CN100455570C - 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途 - Google Patents

喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其可药用盐或其前体药物，其中m、p、q、r、A、E、X、Y、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如文中定义。本发明也提供制备式化合物I方法、含有式化合物I的组合物及其使用式I化合物的方法。

Description

喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
本发明涉及取代的苯并噁嗪酮化合物和相关的组合物，用作治疗剂的方法及其制备方法。
神经递质5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族介导。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT6选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure C20048000657700061
类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了一些5-HT6调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6的化合物。
本发明的一个目的是
(i)、式I化合物及其可药用盐或其前体药物：
Figure C20048000657700071
其中：
m为0到4；
p为1到3；
q为1到3；
r为1到3；
A为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
E为N或C；
X为O、S或-CRaRb-，其中Ra和Rb相互独立地为氢或烷基；
每个R1独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)SRc、-NRcRd、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd-N(Rc-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中s为0到2并且Rc和Rd相互独立地为氢或烷基；
Y为-(CR2R3)n-，其中n为1或2并且R2和R3相互独立地为氢或烷基或X和Y一起形成亚烯基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9相互独立地为氢或烷基；并且
R10为氢、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基或杂环基。
(ii)、(i)中的化合物，其中所述化合物如下式所示：
Figure C20048000657700072
其中m、p、X、Y、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定义；
A为任选取代的亚芳基或亚杂芳基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数、R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且Ra′和Rb′各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
(iii)、(ii)中的化合物，其中所述化合物如下式所示：
其中X、Y、A、E、R1、R10、m如(i)中所定义；
(iv)、(iii)中的化合物，其中
X为O或-CH2-；
Y为-(CH2)n-，其中n为1或2，或-X-Y-为-CH＝CH-；
A为未取代或被(ii)中所述的取代基取代的亚苯基、亚吲哚基或亚嘧啶基；
E为N；
R1为卤素、烷氧基；并且
R10为氢、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基或杂环基。
(v)、权利要求4的化合物，其中R10为氢、甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基、咪唑啉-2-基或嘧啶-2-基；A为未取代或被(ii)中所述的取代基取代的1，3-亚苯基。
(vi)、(v)中的化合物，其中A为卤代亚苯基、卤代烷基亚苯基、烷基亚苯基、烷氧基亚苯基或亚烷基二氧亚苯基。
(vii)、(vi)中的化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-环戊氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-羟基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(7-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700091
-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-{3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄基}-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-苄基]-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-1H-喹啉-2-酮；和
8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苄基)-1H-喹啉-2-酮。
(viii)、(iv)中的化合物，其中X为-CH2-；Y为-CH2-，A为亚吲哚基或亚嘧啶基；R1为氢并且R10为氢。
(ix)、(viii)中的化合物，A为3，5-亚吲哚基或4，6-亚嘧啶基。
(x)、(ix)中的化合物，其中所述化合物选自
1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和
1-(5-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
(xi)、制备下式化合物的方法
Figure C20048000657700101
其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定义，包括：将下式化合物
Figure C20048000657700102
其中m、p、X、Y、A、R1、R4和R5如(i)中所定义，G为离去基团，与下式的杂环胺反应
Figure C20048000657700111
其中r、q、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定义。
(xii)制备下式化合物的方法
其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定义，
包括：将下式化合物脱水
Figure C20048000657700113
其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定义。
(xiii)、通过(xi)或(xii)的方法制备的(i)的式I化合物或其可药用盐。
(xiv)、用于治疗疾病的药物组合物，含有治疗有效量的至少一种(i)到(x)的任一项所述的式I化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体的混合物。
(xv)、用作药物的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
(xvi)、一种或多种(i)的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过5-HT6激动剂缓解的疾病的药物中的应用。
(xvii)、(xvi)的应用，其中所述疾病包括CNS疾病。
(xvii)、(xvii)的应用，其中所述疾病选自精神病、精神分裂症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
(xix)、(xviii)的应用，其中所述疾病包括胃肠道疾病。
除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式也包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即“C1-6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚烯基”是指2-6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R为本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”是指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃部分。芳基可以如文中所述任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文定义。例如，“亚芳基”包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基，1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可以如本文所述任选地被取代。
可互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基并且Rb为本文所定义的芳基；例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基等是芳基烷基的实例，芳基部分可以任选地被取代。
“芳氧基烷基”是指基团-Ra-O-Rb，其中Ra为亚烷基并且Rb为本文所定义的芳基，芳基部分可以任选地被取代。芳氧基烷基的实例包括4-氟苯氧基乙基、4-甲氧基苯氧基乙基等。
“环烷基”意指由单-或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”是指式-R′-R″的部分，其中R′为亚烷基并且R″为本文所定义的环烷基。
“环烷氧基”是指式-O-R″的部分，其中R″为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基并且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环一价基团，其中所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure C20048000657700141
基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基如本文定义。“亚杂芳基”可以如本文所述任选地被取代。“亚杂芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。
可互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基并且其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指单价饱和部分，由1-3个环组成，含有一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如文中所述任选地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure C20048000657700143
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分饱和的衍生物。
当与“芳基”、“亚芳基”“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“亚杂芳基”或“杂环基”结合使用时，“任选取代的”是指任选地被1-4个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基并且Ra′和Rb′各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或条件可以但不是必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或条件发生的情况和其中所述的事件或条件不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽以及人药物用途是可接受的。
化合物的“可药用盐”是指本文所定义的可药用的且具有所期望的母体化合物药理学活性的盐。这些盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或者被铝离子替代时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本文中可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指，当所述前体药物给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个功能基来制备。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“药物前体的设计”，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护基”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文可互换使用，是指那些旨在在合成方法中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去并且能够经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在晶体固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一种水在其中可保持其分子态如H2O的物质组合而形成的，所述组合能够形成一种或多种水合物。
“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任一成员，包括但不仅限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；耕畜例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜例如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。“个体”不指特别的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于个体用于治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的所述治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治的医学或兽医学执业人员的判断以及其它因素而改变。
当提及变量时，术语“以上所定义的”和“本文所定义的”包括变量的宽的定义以及如果存在，优选的、更优选的和最优选的定义。
“治疗”疾病状态包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所示的和/或所期望的产物。应当理解：产生所示的和/或所期望的产物的反应并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可以存在一种或多种在最终导致所示的和/或所期望的产物形成的混合物中生成的中间体。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。为了方便起见，本文中所述的代表性喹啉酮化合物的IUPAC位置编号显示如下：
Figure C20048000657700181
其中X为杂原子的本发明具体实施方案中，本文使用下式所示的苯并噁嗪酮编号系统：
Figure C20048000657700182
本文中所示化学结构式使用ISIS
Figure C20048000657700183
2.2版绘制。在本文的化学结构中，碳、氮或氧原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。
本发明提供式I化合物及其可药用盐或其前体药物：
Figure C20048000657700191
其中：
m为0-4；
p为1到3；
q为1到3；
r为1到3；
A为亚芳基或亚杂芳基；
E为N或C；
X为O、S或-CRaRb-，其中Ra和Rb相互独立地为氢或烷基；
R1各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)sRc、-NRcRd、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd-N(Rc-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中s为0到2并且Rc和Rd相互独立地为氢或烷基；
Y为-(CR2R3)n-，其中n为1或2并且R2和R3相互独立地为氢或烷基，或X和Y一起形成亚烯基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9相互独立地为氢或烷基；并且
R10为氢、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基或杂环基。
在任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc和Rd为烷基的本发明具体实施方案中，它们优选低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。其中A为未取代或取代的亚苯基的本发明许多具体实施方案中，就邻近喹啉1-位的苄基碳和哌嗪基部分而言，A可以是″间″亚苯基或1，3-亚苯基构型。取代的亚苯基的例子包括卤代亚苯基、卤代烷基亚苯基、烷基亚苯基、烷氧基亚苯基和亚烷基二氧亚苯基。A为亚杂芳基具体实施方案中，亚杂芳基可以是亚嘧啶基(即，二价嘧啶基)或亚吲哚基(二价吲哚基)。
R10为芳基烷基的本发明具体实施方案，R10优选未取代或取代的苯基乙基如2-(4-氟苯基)-乙基或2-(4-甲氧基苯基)-乙基。R10为杂芳基时，优选嘧啶基如嘧啶-2-基。R10为杂环基时，优选咪唑啉基如咪唑啉-2-基。
应当理解，本发明的范围不仅包含各种可能存在的异构体，也包括各种可能形成的异构体混合物。而且，本发明的范围也包括式I化合物的溶剂化物和盐。
Y为-(CR2R3)n-、q为2并且r为2的本发明许多具体实施方案中，所述式I化合物可表示为下式Ie：
其中m、n、p、X、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定义。
式Ie的某些具体实施方案中，p为1并且A为未取代或取代的亚苯基。所述具体实施方案中，本发明化合物可表示为下式If：
其中t为0-4，每个R11独立地为卤素、烷基、卤代烷基、羟基、硝基、氰基或烷氧基，并且m、n、X、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定义。某些具体实施方案中，t为0或1并且R11为卤素、烷基、卤代烷基、环烷氧基或烷氧基，并且在具体实施方案中，R11可以是氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、环己氧基或乙氧基。在某些具体实施方案中，t是2并且一对R11基团一起为亚烷基二氧基或亚乙基二氧基。
某些具体实施方案中，X为-CRaRb，n为1并且E为N，这样本发明化合物可以更具体为式Ig：
Figure C20048000657700211
其中m、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra和Rb如文中定义。
在式I的其他具体实施方案中，X和Y可以任选地形成亚烯基，并且在特定的具体实施方案中，X和Y可形成式-CH＝CH-的亚乙烯基。在该具体实施方案中，所述的化合物可更具体地表示为下式Ih：
Figure C20048000657700212
其中-----表示任选的键，并且m、t、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定义。在式Ih的特定具体实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是氢，并且就邻近喹啉酮环系1-位氮的苄基碳和哌嗪基部分的位置而言，任选取代的亚苯基部分为″间″位构型(即，1，3-亚苯基构型)。在所述具体实施方案中，本发明化合物可表示为下式Ii：
其中-----表示任选的键，并且m、t、R1和R11如文中定义。
表1中显示了本发明代表性的化合物以及质谱M+H和与各个化合物相关的实验性实施例(下文所述)。
表1
Figure C20048000657700222
Figure C20048000657700231
Figure C20048000657700241
Figure C20048000657700251
另一方面，本发明提供一种组合物，它含有治疗有效量的至少一种式I化合物和可药用载体。
再一方面，本发明提供一种治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病的方法，它包括给予个体治疗有效量的式I化合物。所述疾病可包括，例如，精神病、精神分裂症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病。
另一方面，本发明提供一种治疗个体胃肠道疾病的方法，它包括给予个体治疗有效量的式I化合物。
另一方面，本发明提供一种制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过下文举例性合成反应方案中显示和描述的方法来制备。
制备这些化合物使用的原料和试剂通常可商购，例如从Aldrich化学品公司购得，或通过下列文献中描述的本领域技术人员已知的方法来制备，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科学出版社，1989，1-5卷和增补；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，在阅读了本申请中公开的内容后，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行和提出各种修饰。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这些物质可以使用常规方法来确定，包括物理常数和波谱数据。
除非另有说明，本文中所描述的反应优选在惰性气氛中、大气压力下、约-78℃到约150℃，更优选约0℃到约125℃，并且最优选和通常在室温(或环境温度)，例如约20℃下进行。
下文反应方案A举例说明一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中G是离去基团并且在每次出现时可以彼此相同或不同，m、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文中定义。下列实施例部分提供了方案A方法中的具体实例。
合成方案A
许多合成部分的氢化喹啉酮的合成途径是已知的并且可用于制备目的化合物。合成方案A步骤1和2中的合成代表Pavia等人.，J.Org.Chem.(1990)55(2)，560-564页报道的方法。简而言之，步骤1中通过羟醛反应用乙氧羰基亚烷基三苯基膦(未显示)等试剂将邻硝基苯甲醛a烷基化得到醇醛缩合产物b。该步骤中可以使用的各种硝基-取代的苯甲醛可商购或可通过公知技术制备。例如，硝基苯甲酸可使用硼烷等还原剂被还原为相应的苯甲醇，然后苯甲醇通过Pavia等人(同上)所述方法用氯铬酸吡啶选择性氧化为相应的苯甲醛。
步骤2中，还原条件下环化醇醛缩合产物b产生喹啉酮c。环化可以通过在例如，铂催化剂存在下的氢化来完成。
步骤3中，通过在极性质子惰性条件下用强碱如金属氢化物处理喹啉酮c然后与烷化剂d接触进行N-烷基化得到N-烷基化的喹啉酮e。烷化剂d的离去基团G可相同或不同，优选溴或其他卤素。
然后在步骤4中可使用交叉-偶联氨化反应，其中步骤3的N-烷基化的喹啉酮e在钯催化剂存在下用杂环胺f处理来置换离去基团G并产生杂环基-取代的喹啉酮VII。该交叉-偶联反应可以通过在非极性溶剂条件下加热来完成。R10为氢时，可使用BOC保护或其他可离去的保护策略来保护杂环胺f中暴露的氮。
如上所述，步骤4中产生的取代的喹啉酮VII代表了式I化合物的特定具体实施方案，其中X为-CH2-，Y为-CHR2-，n为1，p是1，A为未取代或取代的亚苯基，并且E为N。
对步骤1-4的方法进行各种变化是可能的并且可用于得到各种式I化合物。可用于制备其中R1对步骤2的还原条件敏感或与其不相容的喹啉酮的一种变化形式包括在三乙胺和甲酸存在下邻硝基苯甲醛a与″Meldrum′s酯″反应产生醇醛缩合产物(未显示)。然后，可将醇醛缩合产物酯化并在连二硫酸钠存在下加热环化得到喹啉酮c。在Synthetic Communications，25卷3067页(1995)中描述了该具体方法。
在另一变化形式中，步骤3的烷基化反应中使用的烷化剂d可包括α-卤代烷基萘基化合物、α-卤代烷基二苯基化合物、α-卤代烷基亚乙二氧基苯基化合物，或其他α-卤代烷基芳基化合物。在其他具体实施方案中，步骤3可以使用α-卤代烷基杂芳基化合物如α-卤代烷基吡啶、α-卤代烷基噻吩、α-卤代烷基吲哚、α-卤代烷基亚乙二氧基苯基化合物等进行。在使用α-卤代烷基杂芳基化合物时，可以采用合适的保护基策略以避免在进行该步骤的过程中发生不需要的杂原子烷基化。
在某些具体实施方案中，杂环胺f可以是下式的哌嗪：
Figure C20048000657700301
(即，q和r均等于2)，这样所述式Ij化合物是上文讨论的式Ig化合物，其中R3表示氢。该类型中许多取代的哌嗪，包括例如N-甲基哌嗪和3，5-二甲基哌嗪，可商购或通过公知技术制备并可用于合成方案A的方法。
在本发明的其他具体实施方案中，步骤4可以省略并可以被步骤5-7所代替。在步骤5中，通过用烷基锂试剂锂化步骤3制备的N-烷基化的喹啉酮e得到锂化的喹啉酮g。
然后可以在步骤6中通过锂化喹啉酮g与杂环基酮h反应进行烷基化形成化合物i。杂环基酮h可以包括，例如，未取代或取代的哌啶酮或未取代或取代的吡咯烷酮，它们均可商购或通过公知的技术制备。当R10为氢时，可以使用BOC、烯丙基或其他保护基来保护酮h的氮杂原子。
然后在步骤7中将化合物i脱水，然后任选地进行还原得到喹啉酮衍生物Ik。在某些具体实施方案中，化合物i的脱水可自行发生。喹啉酮衍生物Ik代表式I化合物的特定具体实施方案，其中X为-CH2-，Y为-(CR2R3)n-，n为1，R3为氢，p为1，A为未取代或取代的亚苯基，并且E为CH。
一下举例说明另一个可用于制备本发明化合物的合成方法：合成方案B，其中G为离去基团，其在每次出现时可以相同或不同，m、n、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如文中定义。
Figure C20048000657700311
合成方案B
苯并噁嗪酮的许多合成途径都是已知的并可用于X为O的式I化合物的制备，步骤1和2例举的合成路线仅仅是示例性的。
在合成方案B的步骤1中，将邻硝基苯酚j还原为苯胺或氨基苯酚k。该还原可以在相对温和的含水条件下，使用连二亚硫酸钠等温和还原剂来进行。
然后在步骤2中进行环化由步骤1中产生的氨基苯酚k得到苯并噁嗪酮化合物m。n为1时，例如，苯并噁嗪酮m为2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，n为2时，化合物m为2，3-二氢-1，5-苯并氮杂
Figure C20048000657700312
-4(5H)-酮。环化可以通过氨基苯酚k与2-卤代酸卤化物1(G为卤素)如氯乙酰氯(得到n＝1并且R3、R4为氢的化合物)、2-氯丙酰氯(得到n＝1、R3为甲基并且R4为氢的化合物)、3-氯丙酰氯(得到n＝2并且R3、R4为氢的化合物)、2-氯异丁酰氯(得到n＝1、R3为异丙基并且R4为氢的化合物)、2-氯-2-甲基丙酰氯(得到n＝1并且R3和R4为甲基的化合物)等反应来完成。以这种方式形成苯并噁嗪酮可以在相对温和的极性条件和弱碱存在下完成，如按Combs等人；J.Med.Chem.；33；380-386 1990所述的方法。环化也可以按Van Hess等人在WO01/14330中描述的方法通过k与2-羟基酯在Mitsunobu反应条件进行反应来完成。取代的苯并噁嗪酮的合成也可参见Heterocycles 1983，20(8)卷，1481-1485页。
步骤3中，苯并噁嗪酮化合物m的N-烷基化通过用强碱在无水极性质子惰性条件下处理化合物m并与α-卤代烷基芳基化合物n反应来进行，得到N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物o。卤代烷基芳基化合物n按所需R4和R5的取代基构型可包括，例如苄基卤化物、3-卤代-3-苯基丙烷、α-甲基苄基卤化物或其他α-卤代烷基苯基卤化物。
步骤3中的烷基化也可以使用α-卤代烷基萘基化合物、α-卤代烷基二苯基化合物或其他α-卤代烷基芳基化合物来进行。在其他具体实施方案中，步骤3可使用α-卤代烷基杂芳基化合物如α-卤代烷基吡啶、α-卤代烷基噻吩、α-卤代烷基亚甲二氧基苯基化合物、α-卤代烷基亚乙二氧基苯基化合物等来进行。使用α-卤代烷基杂芳基化合物时，可使用合适的保护基来避免进行该步骤过程中不需要的杂原子烷基化。
然后在步骤4中进行交叉偶联氨化反应，其中N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物o与含氮杂环f在钯催化剂存在下反应用间杂环基置换离去基团G并提供杂环基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Im。在许多具体实施方案中，q和r为2，从而杂环化合物f为实施例A中所述的哌嗪化合物。R10为氢时，可使用BOC保护基或其他可离去的保护方法来保护杂环胺f中暴露的氮。
杂环基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Im为式I化合物，其中X为O、Y为-(CR2R3)n-、p是1、q和r是2、A为未取代或取代的亚苯基，并且E是N。在合成方案A中，对所述方法进行各种改变是可能的并且可用于制备本发明的其他式I化合物。
在本发明的其他具体实施方案中，合成方案B的步骤4可以省略并可以合成方案A中所描述的方式由步骤5-7代替。因此，在步骤5中，通过用合成方案A中所描述的烷基锂试剂锂化步骤3的N-烷基化苯并噁嗪酮o得到锂化的苯并噁嗪酮p。然后可以在步骤6中通过锂化苯并噁嗪酮p与杂环基酮h反应进行烷基化形成化合物q。杂环基酮h可以是如上所述的未取代或取代的哌啶酮或未取代或取代的吡咯烷酮，并且R10为氢时，可以使用合适的氮杂原子保护基。然后在步骤7中将化合物q脱水，然后任选地进行还原得到苯并噁嗪酮(即，喹啉酮衍生物)In。
化合物In表示X为O、Y为-(CR2R3)n-、p为1、q和r为2、A为未取代或取代的亚苯基，并且E为C的式I化合物。也要注意的是可使用上述方法的变化形式来制备其他式I化合物。这些变化形式本身对本领域技术人员是显而易见的并包含在本公开的范围之中。
在本发明进一步的其他具体实施方案中，特定的式I化合物可按合成方案C所示方法来制备，其中G为离去基团，并且在每次出现时可以相同或不同，并且m、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如文中所定义。
Figure C20048000657700341
合成方案C
在合成方案C的步骤1中，四氢萘酮r被转化为四氢萘酮肟s。这种转化可通过用羟基胺在加热条件和水存在下处理四氢萘酮r来实现。
步骤1的肟s在步骤2中扩环重排得到四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700342
酮t。步骤2的重排可在多磷酸存在下加热肟s来进行。
在步骤3中，步骤2的四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700343
酮t通过用烷化剂n处理来进行N-烷基化得到N-烷基化四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700344
酮u。该步骤的烷基化通过在极性质子惰性条件下用金属氢化物和烷化剂n处理四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700345
酮t来进行。在该步骤中，可根据所需的特定式I化合物使用上文所述的各种烷化剂。
在步骤4中，使用交叉-偶联氨化反应，其中，在上文合成方案A和B中所述的碱、三烷基膦和钯催化剂的存在下用杂环胺f处理N-烷基化的四氢苯并氮杂酮u而获得四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700347
酮Io。在该步骤中，可以按照上文所述方法使用各种杂环胺得到本发明的各种式I化合物。
四氢苯并氮杂酮Io是X为-CH2-、Y为-(CH2)2-、p为1、A为未取代或取代的苯基并且E为N的本发明式I化合物。
通过用步骤5-7替换而省略步骤4可以制备本发明的其他化合物。以类似于上文所述的合成方案A和合成方案B的方式，在步骤5中通过用烷基锂试剂处理而将N-烷基化的四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700352
酮u锂化得到锂化四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700353
酮v。然后可在步骤6中将锂化四氢苯并氮杂酮v与杂环基酮h反应进行烷基化得到化合物w，然后将其在步骤7中脱水，再任选地进行还原得到四氢苯并氮杂
Figure C20048000657700355
酮Ip。
化合物Ip是X为-CH2、Y为-(CH2)2-、n为2、R2和R3是氢、p为1、A为未取代或取代的苯基并且E是C的式I化合物。也要注意的是可使用上述方法的变化形式来制备其他式I化合物，这些变化形式对本领域技术人员是显而易见的。
制备式I化合物更为具体的描述见下文的实施例部分。
本发明化合物具有选择性5-HT6受体亲和性并因此预计可用于治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure C20048000657700356
类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。这些化合物也有希望用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病。
通过本领域认可的方法来确定本发明化合物的药理作用。用于在放射性配体结合和功能分析中测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术如实施例4中所述。
本发明包括药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物，或各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
一般来说，本发明化合物将以治疗有效量通过给予类似用途活性剂所公认的方式来给药。合适的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于各种因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、所使用化合物的作用强度、给药的途径和形式、给药所针对的适应症和主治医生的偏爱和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般来说，本发明化合物以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式或适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为口服，使用方便的日剂量方案，并可根据疾病的程度来调节。
可以将本发明的一种或多种化合物，以及一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物形式和单位剂型。药物组合物和单位剂型可含有常规配比的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可含有任何合适的有效量活性成分，其量相当于每日使用的剂量范围。药物组合物可以作为下列剂型来使用，口服使用的固体形式如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或直肠或阴道给药的栓剂形式；或非胃肠道使用的无菌注射液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或更广范围的，约0.01到约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明化合物可以被配制为各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉末中，载体通常为与细分散的活性成分混合的细分散固体。片剂中，活性成分通常以合适的配比与具有所需粘合能力的载体混合并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选含有约百分之一(1)到约七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括由活性化合物与作为载体的包囊材料形成的制剂，由此得到其中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬液可通过将细分散的活性成分用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，用前用合适的载体，例如无菌、无热原的水配制。
本发明化合物可被制成软膏、乳膏或洗剂，或透皮贴剂用于表皮局部给药。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括含有位于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄着胶中的活性成分的锭剂；含有位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及含有位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明化合物可被配制为给药栓剂。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适的有形模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制为阴道给药用的。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、止血垫、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻给药。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂给药，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮
Figure C20048000657700391
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂、含有离散量制剂的成套包装，如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下文实施例中所述。
实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性的说明。
制备例1
3-溴-5-甲氧基-苄基溴
按照合成方案D显示的方法进行该制备例的合成过程。
Figure C20048000657700401
合成方案D
步骤1：3-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯
将10.5克(55mmol)3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯溶于80ml甲醇，并在室温下滴加3.0ml溴(55mmol)的20ml乙酸溶液。将溶液室温搅拌3小时并减压蒸发溶剂。残余物用碳酸氢钠溶液处理，过滤产物并晾干得到16.5克3-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯。
步骤2：3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure C20048000657700403
在顶部装有搅拌器的500ml圆底烧瓶中加入16.5克(55mmol)3-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯在80ml乙醇、15ml硫酸和20ml乙酸中的溶液。将溶液在冰浴中冷冻并在保持温度低于10℃的同时，滴加6.6克(95mmol)亚硝酸钠的30ml水溶液。另外再搅拌25分钟后，加入100ml 50％连二磷酸并将混合物冷却搅拌2小时。反应混合物用500ml水稀释、用乙醚萃取然后减压蒸发得到13.5克红色油状3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
步骤3：3-溴-5-甲氧基苄基醇
Figure C20048000657700411
将13.5克(55mmol)3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯溶于乙醚中并在冰浴中冷却。滴加33ml的1M氢化锂铝溶液。然后，通过小心加入十水硫酸钠终止反应，再加入水，滤出固体残余物。分离乙醚层并减压蒸发得到11克白色固体状3-溴-5-甲氧基苄基醇。
步骤4：3-溴-5-甲氧基-苄基溴
Figure C20048000657700412
将11克(51mmol)3-溴-5-甲氧基苄基醇溶于100ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。室温下向该溶液中滴加2.0ml(20mmol)三溴化磷，将混合物搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，混合物用乙醚萃取并用碳酸氢钠溶液洗涤。蒸发乙醚得到12克白色固体状3-溴-5-甲氧基-苄基溴。
按实施例1的方法用适宜取代的苯甲酸甲酯，也可制备下列代表性的苄基溴化物：
3-溴-5-羟基-苄基溴；
3-溴-5-乙氧基-苄基溴；
3-溴-5-三氟甲基-苄基溴；
3-溴-5-甲基-苄基溴；
3-溴-4-甲氧基-苄基溴；
3-溴-5-环戊氧基-苄基溴；
3-溴-2-氯-苄基溴；和
7-溴-5-溴甲基-12，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯。
实施例1
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
按照合成方案E显示的方法进行该实施例中描述的合成过程。
Figure C20048000657700421
合成方案E
步骤1
4-(3-溴-5-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure C20048000657700431
3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮购自Aldrich化学品公司(目录号41，593-6)且不用纯化即可用于该步骤中。将0.45克3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(3.0mmol)溶于15ml二甲基甲酰胺中并在冰浴中冷却。向该溶液中加入0.2克(4.5mmol)氢化钠(60％wt.的油溶液)，5分钟后立即一次性加入0.84克3-溴-5-甲氧基-苄基溴(3mmol)。混合物在冰浴温度下搅拌1小时，然后加入1％盐酸终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取并减压蒸发得到油状物，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液中压洗脱进行色谱纯化得到0.8克固体状4-(3-溴-5-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
步骤2
1-(3-甲氧基-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure C20048000657700432
将0.8克(2.2mmol)4-(3-溴-5-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮以及0.44克1-Boc-哌嗪、0.025克(0.11mmol)乙酸钯(II)、0.023克(0.011mmol)三-叔丁基膦和0.23克叔丁醇钠加入到20ml二甲苯中。将溶液在氩气下加热到110℃4小时。所得黑色混合物用硅藻土过滤，蒸发溶剂，并将残余物用20％乙酸乙酯的己烷溶液中压洗脱进行色谱层析得到0.4克白色固体状1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
步骤3
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure C20048000657700441
通过将0.4克步骤2的产物与5ml三氟乙酸一起温热，从1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮上除去Boc-保护基。减压蒸发过量的三氟乙酸并用乙酸乙酯/乙醚将三氟乙酸盐结晶，得到0.35克1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，M+H＝352。
使用上述方法，但用制备例1中制备的适宜苄基溴化物代替步骤1中的3-溴-5-甲氧基-苄基溴，制备下列化合物：
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-环戊氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-羟基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(7-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用1-甲基哌嗪代替步骤2中的哌嗪，制备1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用按Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2000)，10(14)卷，1559-1562页描述的方法制备的5-氯-3，4-二氢喹啉-1-酮代替步骤1中的3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮并在步骤1中使用3-溴-2-氯-苄基溴来制备化合物6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
使用实施例1的方法，但用按Journal of Organic Chemistry(1990)，55(2)卷，560-564页中描述的方法制备的8-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1-酮代替步骤1的3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮来制备化合物8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
也利用实施例1的方法，但分别用5-溴-3-溴甲基-1H-吲哚和4-溴-6-溴甲基-2-氯-嘧啶代替3-溴-5-甲氧基-苄基溴来制备化合物1-(5-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用适宜的取代的哌嗪代替步骤2的哌嗪来制备下列化合物：
1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-{3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄基}-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-苄基]-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-1H-喹啉-2-酮；和
8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苄基)-1H-喹啉-2-酮。
实施例2
4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
按合成方案F显示的方法进行该实施例中描述的合成过程。在该实施例中，步骤1使用的7-甲氧基-1，4-苯并噁嗪-3-酮通过Heterocycles(1983)，20(8)卷，1481-1485页所述的公知方法来制备。
Figure C20048000657700461
合成方案F
步骤1
4-(3-溴-5-甲氧基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure C20048000657700462
将0.5克7-甲氧基-1，4-苯并噁嗪-3-酮(2.8mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺并在冰浴中冷却。加入0.17克(3.5mmol)氢化钠(60％wt.在油中)，5分钟后，一次性加入0.8克(2.9mmol)3-溴-5-氯-苄基溴。混合物在冰浴温度下搅拌1小时，然后通过加入1％盐酸终止反应。产物用乙酸乙酯萃取，减压蒸发得到油状物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行中压色谱，得到0.9克白色固体状4-(3-溴-5-氯-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
步骤2
4-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苄基]-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure C20048000657700471
利用实施例1，步骤2中描述的方法进行4-(3-溴-5-甲氧基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮与1-Boc-哌嗪的反应。
步骤3
4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure C20048000657700472
利用实施例1步骤3中描述的方法将4-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪1-基)-苄基]-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮脱保护，得到0.55克4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，M+H＝389。
实施例3
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700473
-2-酮按合成方案G中描述的方法进行该实施例中描述的合成过程。
Figure C20048000657700481
合成方案G
步骤1
1-四氢萘酮肟
Figure C20048000657700482
向5ml(37.5mmol)1-四氢萘酮的25ml乙醇溶液中加入2.7ml(40mmol)50％羟胺水溶液。将反应混合物加热回流2小时，然后在室温下搅拌16小时。将溶液减压浓缩。残余物在甲苯/己烷中重结晶，得到3.86克1-四氢萘酮肟(3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟)，m.p.101-102℃。
步骤2
1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700483
-2-酮
Figure C20048000657700484
将1.0g(6.2mmol)1-四氢萘酮肟和10g多磷酸的混合物在105℃下加热1小时。将该温热的混合物在搅拌下倾入100ml水中。通过加入固体碳酸氢钠将pH小心地调至6-7，混合物用60ml乙醚萃取。有机相用10ml饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物在乙醚/己烷中重结晶得到0.682g的1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700485
-2-酮，m.p.141-142℃。
步骤3
1-(3-溴-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700491
-2-酮
Figure C20048000657700492
向搅拌中的0.1g(4mmol)氢化钠和0.75g(3.0mmol)3-溴苄基溴的5ml二甲基甲酰胺混合物中加入0.438g(2.72mmol)1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700493
-2-酮固体。混合物在水浴中冷却，然后在23℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物在30ml乙酸乙酯和5mL水之间分配。有机相用5mL水、5mL饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物在己烷中重结晶得到0.658g标题化合物，m.p.81-82℃。
步骤4
4-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700494
-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure C20048000657700495
将0.5g(1.51mmol)1-(3-溴-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700496
-2-酮、0.203g叔丁醇钠、0.04g(0.16mmol)三-叔丁基膦、0.04g(0.16mmol)乙酸钯(II)和0.3g哌嗪-1-基甲酸叔丁酯在5mL二甲苯中的混合物在105℃和N2中加热1.5小时。混合物用5ml乙醚稀释，然后通过10g的230-400目硅胶垫过滤。用20％乙酸乙酯/己烷洗脱4-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯得到0.64g浓稠糖浆。M+H＝436。
步骤5
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮
Figure C20048000657700502
将0.6g(1.38mmol)4-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700503
-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的3ml三氟乙酸溶液减压浓缩。残余物在含有1ml 5％氢氧化钠的10mL饱和碳酸钠和35mL乙酸乙酯之间分配。有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物转化为马来酸盐并且用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到0.346g的1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure C20048000657700504
-2-酮的马来酸盐，m.p.149-150℃。
实施例4
制剂
如下表所述配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装到各含有约100mg组合物的胶囊中；一粒胶囊接近一个总的日剂量。
口服给药的组合物
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
合并各成分并利用溶剂如甲醇制粒。然后，将所述配方干燥并用适宜的压片机制备片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药的组合物
  成分  量
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  羟苯甲酸甲酯  0.15g
  羟苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合制备口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等渗。该溶液用剩余的注射用水加至足量，通过0.2微米薄膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分一起在蒸汽浴中融化并混合，然后倾入总容量为2.5g的模子中。
局部用制剂
  成分  g
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  凡士林  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁化羟基苯甲醚)  0.01
  水  适量至100
合并除水外的所有成分并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量约60℃的水以便乳化各成分，再加入适量水至约100g。
鼻腔喷雾剂制剂
制备含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬浮液作为鼻腔喷雾剂。制剂可任选地含有非活性成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻腔喷雾剂可通过鼻腔喷雾计量泵释放，通常每次释放约50-100微升制剂。给药时间通常为每4-12小时喷雾2-4次。
实施例5
放射性配体结合研究
该实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行配体亲和性测定。该细胞系按Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327页(1993)所述方法来制备。
所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH 7.4的含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液中进行。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在振摇的水浴中于37℃下保温60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至PackardGF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[3H]LSD从结合位点的置换：
Figure C20048000657700541
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗为Bmax和基础参数之差。
使用该实施例的方法试验了式I化合物并发现它们是选择性5-HT6拮抗剂，如下所示：
实施例6
认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。总是在T1前60分钟进行i.p.施用(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体辨识试验。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和替换等同方案(物)。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法中的一个步骤或多个步骤适合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (11)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure C2004800065770002C1
其中：
m为0到4；
p为1；
q为2；
r为2；
A为任选地被选自C1-C12烷基、卤素、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基或C3-C7环烷氧基的取代基取代的1，3-亚苯基；
E为N；
X为-CRaRb-，其中Ra和Rb为氢；
每个R1独立地为卤素、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基或C1-C12烷氧基；
Y为-(CR2R3)n-，其中n为1或2并且R2和R3为氢，或X和Y一起形成-CH＝CH-；
R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢；并且
R10为氢、C1-C12烷基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基、4-氟苯氧基-乙基、咪唑啉基或嘧啶基。
2.权利要求1的化合物，其中
X为-CH2-；
Y为-(CH2)n-，其中n为1或2，或-X-Y-为-CH＝CH-；并且
R1为卤素或C1-C12烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为氯或甲氧基；R10为氢、甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基、4-氟苯氧基-乙基、咪唑啉-2-基或嘧啶-2-基；A为未取代的或被权利要求1中所述的取代基取代的1，3-亚苯基。
4.权利要求1的化合物，其中A为卤代-1，3-亚苯基、C1-C12卤代烷基-1，3-亚苯基、C1-C12烷基-1，3-亚苯基或C1-C12烷氧基-1，3-亚苯基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-环戊氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-羟基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
1-(3-哌嗪-1-基-苄基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure C2004800065770003C1
-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基苄基)-1H-喹啉-2-酮；
1-{3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄基}-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-苄基]-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-苄基)-1H-喹啉-2-酮；和
8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苄基)-1H-喹啉-2-酮。
6.制备下式化合物的方法
Figure C2004800065770004C1
其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义，包括：将下式化合物
Figure C2004800065770004C2
其中m、p、X、Y、A、R1、R4和R5如权利要求1所定义，G为离去基团，与下式的杂环胺反应
Figure C2004800065770005C1
其中r、q、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义。
7.用于治疗疾病的药物组合物，含有治疗有效量的至少一种如权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体的混合物。
8.权利要求1中所定义的一种或多种式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过5-HT6激动剂缓解的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病为CNS疾病。
10.权利要求9的用途，其中所述疾病选自精神病、精神分裂症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
11.权利要求8的用途，其中所述疾病为胃肠道疾病。
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