CN100390157C - 取代的苯并嗪酮及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐或前药，其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和q如本文所定义。本发明还提供了制备包含式(I)化合物的组合物的方法以及使用式(I)化合物的方法。

Description

取代的苯并嗪酮及其用途
本发明涉及取代的苯并嗪酮化合物、相关的组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。
5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要的调节性神经递质，其作用通过众多受体家族进行调节，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，5-HT6受体已经被描述可在中枢神经系统病症的病理学和治疗中扮演一定的角色。具体而言，5-HT2-选择性配体和5-HT6选择性配体已被确定为潜在可用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨庭顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强识别记忆)、睡眠障碍、摄食障碍如厌食症、饮食作乐和肥胖症、惊恐发作、静坐失能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮
Figure C20038010538600081
类戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或颅脑损伤(head injury)有关的病症如脑积水。这些化合物还预期可用于治疗某些胃肠道(GI)病症如功能性肠障碍。参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，I1，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然许多5-羟色胺调节剂已被公开，但仍然需要可用于调节5-HT2、5-HT6和其他5-HT受体的化合物。
本发明的一个目的是：
(i)式I化合物或其可药用盐或前药，
其中：
Y为C或S；
当Y为C时，m为1，当Y为S时，m为2；
n为1或2；
p为0至3；
q为1至3；
Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；
r为0至2；
X为CH或N；
每个R1独立地为卤代、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中每个Rc和Rd独立地为氢或烷基；
s为0至2；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R3和R4独立地为氢或烷基，或R3和R4与它们所共享的碳一起可形成3至6元环烷基；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基，或R5和R6之一与R7、R8和R9之一与其间的原子一起可形成5至7元环。
本发明的其他目的为：
(ii)(i)的化合物，其中
Y为C或S；
当Y为C时，m为1，当Y为S时，m为2；
n为1；
p为0或1；
q为2；
Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；
r为1；
X为N；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R3和R4独立地为氢或烷基，或R3和R4与它们所共享的碳一起可形成3至6元环烷基；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基。
(iii)(ii)的化合物，其中每个Ra和Rb独立地为氢或甲基；R2为任选取代的苯基、萘基或任选取代的吡啶；每个R3和R4独立地为氢或甲基，或R3和R4一起形成环丁基环。
(iv)(iii)的化合物，其中R2为2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基、3-甲基磺酰基氨基-苯基或吡啶-4-基。
(v)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐或前药，
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如(i)中所定义。
(vi)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐或前药，
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如(i)中所定义。
(vii)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐或前药，
Figure C20038010538600112
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如(i)中所定义，且其中t为0至4；且每个R10独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
(viii)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐或前药，
Figure C20038010538600113
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如(i)中所定义，且其中t为0至4；且每个R10独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
(ix)(i)至(viii)的化合物，其中所述化合物选自：
4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-节基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-萘2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈；
4-(3-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
(R)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
(S)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-甲氧基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-硝基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氨基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈；
N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；
4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-脲；
4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(2-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[1，3，4]噻嗪2，2-二氧化物；和
4-苄基-2，2-螺-环丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
(x)包含有效量的(i)的化合物以及可药用载体的药物组合物。
(xi)制备取代的苯并嗪酮化合物的方法，所述方法包括：
在钯催化剂存在下使式i的N-芳基烷基苯并嗪酮
其中：
A1为离去基团；
Z、Y、R1、R3、R4、m、n和p如(i)中所定义；
R2为任选被(R10)t取代的芳基或杂芳基，其中t为0至4；每个R10独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基；
与式g的杂环化合物接触，
Figure C20038010538600141
其中：
q为1至3；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基，或R5和R6之一与R7、R8和R9之一可一起形成5至7元环；
以制备式I的杂环基取代的N-芳基烷基苯并嗪酮化合物：
(xii)(xi)的方法，所述方法包括：
使式j的N-芳基烷基苯并嗪酮
Figure C20038010538600143
与式h的杂环化合物接触，
Figure C20038010538600151
从而杂环基取代的N-芳基烷基苯并嗪酮化合物为式Ic，
Figure C20038010538600152
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、p、r和t如(xi)中所述。
(xiii)(xi)的方法，其中离去基团A1为卤代。
(xiv)一种或多种任意(i)至(ix)的化合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统疾病状态的药物中的用途。
(xv)(xiv)的用途，其中所述疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁郁症、神经系统障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病和亨庭顿舞蹈病。
(xvi)一种或多种任意(i)至(ix)的化合物在制备用于治疗或预防胃肠道病症的药物中的用途。
本发明还提供了制备上述化合物的方法、包含上述化合物的组合物和使用上述化合物的方法。在一项实施方案中，本发明的方法包括：
(a)在钯催化剂存在下使式f的N-芳基烷基苯并嗪酮
Figure C20038010538600153
其中：
A1为离去基团；
n为1或2；
p为0至3；
r为0至2；
t为0至4；
每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；
每个R1独立地为卤代、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、
-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，
其中每个Rc和Rd独立地为氢或烷基且s为0至2；
每个R3和R4独立地为氢或烷基；且
每个R10独立地为卤代、烷基、烷氧基或氰基；
与式g的杂环化合物接触，
Figure C20038010538600161
其中：
q为1至3；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基，或R5和R6之一与R7、R8和R9之一可一起形成5至7元环；
以制得式Id的杂环基取代的N-芳基烷基苯并嗪酮化合物：
Figure C20038010538600162
该方法还可包括：
(b)使式d的苯并嗪酮
Figure C20038010538600171
其中n、p、A1、R1、R3和R4如上所定义，
与式e的烷基化剂接触，
Figure C20038010538600172
其中：
A2为离去基团且可以与A1相同或不同；且
r、t、Ra、Rb和R10如(a)中所述；
以制得式f的N-芳基烷基苯并嗪酮
Figure C20038010538600173
本发明提供了取代的苯并嗪酮化合物、相关的组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。在具体实施方案中，本发明提供了哌嗪基取代的苯并[1，4]嗪-3-酮化合物和相关的药物组合物以及使用它们治疗CNS疾病和胃肠道病症的方法。
除非另外指明，在本申请、包括说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下所给定义。必须注意的是：在说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数指代，除非上下文明确地另外指出。
“激动剂”是指可增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”意指单价直链或支链饱和烃部分，仅由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子。
“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意指式-OR部分，其中R为如本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”是指可降低或防止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”意指由单环、双环或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。该芳基可任选如本文所定义被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)、氧联二苯基、联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra为本文所定义的亚烷基且Rb为本文所定义的芳基，芳基烷基的实例例如有苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“环烷基”意指由单环或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基、氨基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特别指明。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R′-R″部分，其中R′为本文所定义的亚烷基且R″为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”意指其中一个、两个或三个氢原子已被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基替代的如本文所定义的烷基，应理解该杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或双环基团，具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余环原子为C，应理解，该杂芳基的连接点将在芳族环上。该杂芳基环可任选如本文所定义被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure C20038010538600191
基、二氮杂
Figure C20038010538600192
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
术语“卤代”和“卤素”可互换使用，指的是取代基氟代、氯代、溴代或碘代。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢原子已被相同或不同的卤素替代的本文所定义的烷基。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指单价饱和部分，由1至3个环组成，包含一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。该杂环基环可任选如本文所定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure C20038010538600201
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“任选取代的”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”联合使用时，意指任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”意指具有合成有机化学中常规与其相关含义的基团，即在取代反应条件下可替代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代氧膦基(phosphinoyl)氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选”意指随后所描述的事件或情形可以但无须发生，且该表述包括其中事件或情形发生及其中事件或情形不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在所述的与其相关联的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、氯化亚甲基或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非相反指示，本发明反应中所用溶剂为惰性溶剂。
“可药用”意指可用于制备通常安全、无毒且在生物学和其他方面都不是不可取的药物组合物，且包括对于兽医用以及人药用可接受的。
化合物的“可药用盐”意指如本文所定义的药学可接受的且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这种盐包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与如下有机酸形成的酸加成盐：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子、例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代所形成的盐；或与有机或无机碱的配合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应该理解：所有对可药用盐的指代均包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“前体药物”或“前药”在此可互换使用，指的是当该前药施用于哺乳动物对象时于体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药是通过修饰式I化合物中存在的一个或多个功能基而制备，修饰的方式是该修饰可在体内裂解以释放母体化合物。前药包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任何可在体内裂解以再生游离羟基、氨基或巯基的基团键合的式I化合物。前药的实例包括但不限于式I化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物中酮或醛功能基的肟、缩醛、缩酮和烯醇等，参见Bundegaard，H.“前药的设计”，1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护性基团”或“保护基”意指在合成化学中常规与其相关意义上的、选择性阻断多功能化合物中的一个反应位点从而使化学反应可选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团。本发明的一些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在此可互换使用，指的是那些用于保护氮原子以免在合成过程中发生不期望反应的那些有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员可以了解如何选择易于除去且能够经受随后反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有捕获固定摩尔比例的溶剂分子于其结晶固体状态中的倾向，从而形成溶剂合物。如果该溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是通过联合一个或多个水分子与水分子于其中保持其分子状态H2O的一种物质形成，这种联合能够形成一种或多种水合物。
“对象”意指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不表示特定的年龄和性别。
“治疗有效量”意指当施用于对象以治疗疾病状态时足以对该疾病状态实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状态、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。
术语“以上所定义”和“本文所定义”当指变量时，其包括该变量的宽泛定义以及如果有的话优选、更优选或最优选的定义。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即在可能暴露于或易患该疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态症状的对象中使该疾病状态的临床症状不发生。
(ii)抑制疾病状态，即阻遏疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即致使疾病状态或其临床症状短暂或持久消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”当指示化学反应时意指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所示和/或所需的产物。应该理解，生成所示和/或所需产物的反应可不必直接由最初加入的两种试剂的联合生成，即可以有一个或多个中间体生成于混合物中，该混合物最终导致所示和/或所需产物的形成。
一般而言，本申请中所使用的命名法是基于AUTONOMTM4.0版，这是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为方便起见，本文所述代表性苯并嗪酮化合物的IUPAC位置编号由下式显示：
Figure C20038010538600231
本发明提供了通式I化合物及其可药用盐或前药，
Figure C20038010538600241
其中：
Y为C或S；优选Y为C；
当Y＝C时，m为1，当Y＝S时，m为2；
n为1或2；优选n为1；
p为0至3；优选p为1；
q为1至3；优选q为2；
Z为-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；优选Z为-(CRaRb)r-且优选Ra和Rb为氢；
r为0至2；优选r为2；
X为CH或N；优选X为N；
每个R1独立地为卤代、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中每个Rc和Rd独立地为氢或烷基；优选每个R1独立地为卤代、烷基或烷氧基；
s为0至2；
R2为芳基或杂芳基；优选R2为芳基，且更优选为任选取代的苯基或萘基如2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、萘-2-基或4-氰基苯基；
每个R3和R4独立地为氢或烷基，或R3和R4与它们所共享的碳一起形成3至6元环烷基；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基，或R5和R6之一与R7、R8和R9之一以及其间的原子一起可形成5至7元环；
优选R5、R6、R7、R8和R9为氢；
在其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb为烷基的实施方案中，它们优选为低级烷基如(C1-C6)烷基、且更优选为(C1-C4)烷基。
应该理解，本发明的范围不休包括可能存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂合物和盐。
在某些实施方案中，Z为-(CRaRb)r-，X为N，且q为2。该实施方案中的R2可包括例如2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基或3-甲基磺酰基氨基-苯基。X在许多实施方案中可位于苯并嗪酮环系的8位。在其他实施方案中，X可位于苯并嗪酮环系的6位。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物可以为式Ia化合物：
Figure C20038010538600251
其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如本文所定义。
在某些实施方案中，式I化合物可以为式Ib化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n、r和p如本文所定义。
在某些优选实施方案中，式I化合物可以为式Ia1化合物：
Figure C20038010538600261
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如本文所定义，且其中：
t为0至4；优选t为1；且
每个R10独立地为卤代、烷基、烷氧基、氨甲酰基、烷基磺酰氨基或氰基；优选R10为卤代或烷氧基。
在其他实施方案中，主题化合物可以是式Ib1化合物：
Figure C20038010538600262
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、n、r、p和t如本文所定义。
在式Ib1的具体方案中，R1可以是卤代、甲基或甲氧基，R3和R4可各自独立地为氢或甲基或与它们所共享的碳一起形成环丁基，R6、R7、R8、R9可各自独立地为氢或甲基，Ra和Rb可各自独立地为氢或甲基，且每个R10可以是氢、卤代、硝基、氰基、氨基、脲、甲氧基或甲磺酰氨基。
根据本发明的代表性化合物示于表1。除非另外指明，表1中的熔点数据是指所示化合物盐酸盐的数据。
表1
Figure C20038010538600271
Figure C20038010538600281
Figure C20038010538600291
Figure C20038010538600311
Figure C20038010538600321
Figure C20038010538600331
Figure C20038010538600341
Figure C20038010538600351
Figure C20038010538600361
本发明的另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式I化合物和可药用载体的组合物。
本发明的再一方面提供了治疗对象的中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物。所述疾病状态可包括例如精神病、精神分裂症、躁郁、神经系统障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病或亨庭顿舞蹈病。
本发明的再一方面提供了治疗对象的胃肠道病症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过以下所显示和描述的说明性合成反应方案中描述的各种方法制备。
制备这些化合物所用的原料和试剂通常可得自供应商如AldrichChemical Co.或通过本领域技术人员熟知的方法、按照如以下参考文献中所示出的程序制备：“Fieser及Fieser′s有机合成试剂”；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；“Rodd′s碳化合物化学”，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷以及增刊；和“有机反应”，Wiley&Sons：纽约，1991，1-40卷。
以下合成反应方案仅仅说明了可合成本发明化合物的一些方法，本领域技术人员参考本申请所公开的内容后，可以想到并对这些合成反应方案进行各种改变。
如果需要，可使用常规的技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。所述材料可使用常规手段、包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非相反指定，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压力下、在约-78℃至约150℃的反应温度范围内、更优选约0℃至约125℃、且最优选和便利地在约室(环境)温、例如约20℃下进行。
以下方案A阐明了可用于制备特定式I化合物的合成程序，其中每个A独立地为卤代或其他离去基团(如三氟甲磺酸酯)且在每次出现时可以相同或不同，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、n、p、q、r和t如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，将邻硝基苯酚a还原为相应的苯胺或氨基酚b。该还原可在相对温和的水性条件下使用连二亚硫酸钠或类似的温和还原剂进行。
然后，在步骤2中进行环化作用，以由步骤1中生成的氨基酚b得到苯并嗪酮化合物d。当n为1时，例如苯并嗪酮d为2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮，当n为2时，化合物d为2，3-二氢-1，5-苯并氧氮杂
Figure C20038010538600372
-4(5H)-酮。环化作用可通过氨基酚b和2-卤代酰卤c的反应来完成，所述2-卤代酰卤c如氯乙酰氯(如n＝1且R3、R4为氢)、2-氯丙酰氯(如n＝1，R3为甲基且R4为氢)、3-氯丙酰氯(如n＝2且R3、R4为氢)、2-氯异丁酰氯(如n＝1，R3为异丙基且R4为氢)、2-氯-2-甲基丙酰氯(如n＝1且R3和R4为甲基)等。以该方式形成苯并嗪酮可在相对温和的极性条件下、在弱碱存在下实现，如Combs等人，J.Med.Chem.；33；380-3861990所述。该环化作用也可以通过使b与2-羟基酯在Mitsunobu反应条件下反应而实现，如Van Hes等人在WO 01/14330中所述。
在步骤3中，苯并嗪酮化合物d的N-烷基化这样进行；用强碱在干燥、极性非质子条件下处理步骤2的化合物d并与α-卤代烷基芳基化合物e反应以提供N-芳基烷基-苯并嗪酮化合物f。卤代烷基芳基化合物e可包括例如苄基卤(如r＝1且Ra和Rb为氢)、3-卤代-3-苯基丙烷(如r＝2且Ra、Rb为氢)、α-甲基苄基卤(如r＝1，Ra为氢且Rb为甲基)或其他根据所需Ra和Rb取代基构型的α-卤代烷基苯基卤。
步骤3的烷基化也可以使用α-卤代烷基萘基化合物、α-卤代烷基联苯基化合物或其他α-卤代烷基芳基化合物进行。在其他实施方案中，步骤3的进行可使用α-卤代烷基杂芳基化合物，如α-卤代烷基吡啶、α-卤代烷基噻吩、α-卤代烷基亚甲二氧基苯基化合物、α-卤代烷基亚乙二氧基苯基化合物等。对于α-卤代烷基杂芳基化合物，可以采用适宜的保护基策略以避免在该步骤中不期望的杂原子烷基化。在某些实施方案中，步骤3的烷基化可由芳基-或杂芳基磺酰化替代，其中使适宜的芳基磺酰卤或杂芳基磺酰卤与苯并嗪酮化合物d的环氮反应。
然后于步骤4中进行氨基化反应，其中使N-芳基烷基-苯并嗪酮化合物e与含氮杂环f在钯催化剂存在下反应，以用杂环基替代离去基团A-并提供杂环基-N-芳基烷基-苯并嗪酮化合物Ie。在许多实施方案中，q为1，从而杂环基化合物f为式h的哌嗪化合物，
Figure C20038010538600381
且式Id的杂环基-N-芳基烷基-苯并嗪酮化合物为如上所讨论的式Ie化合物：
Figure C20038010538600391
若干烷基取代的哌嗪化合物商购可得或易于根据已知方法制备且可用于该步骤中。步骤4的氨基化在类似反应条件下于8位和6位均可进行。
在R9为氢的情形下，BOC保护或其他适宜的保护策略可用于保护相应的式f化合物的环氮原子。当存在BOC保护基时，在该步骤中通过用弱酸溶液处理杂环基-N-芳基烷基-苯并嗪酮化合物Id可进行脱保护。
本领域技术人员在阅读本公开内容后，可以想到许多对上述步骤的改变。在一些情况下，氨基化可先于1位上N-烷基化进行。可以选择R1取代基的数量、官能度和/或位置以活化苯并嗪酮环的特定位置(即5位至8位的任何位置)，从而促进选定位置的氨基化，如对主题化合物的特定实施方案所述。
制备式I化合物的更具体的细节在以下实施例部分中描述。
本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT6具有选择性亲和性，因此期望可用于治疗某些CNS疾病如帕金森病、亨庭顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁郁、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强识别记忆)、睡眠障碍、摄食障碍如厌食症、饮食作乐和肥胖症、惊恐发作、静坐失能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure C20038010538600392
类戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或颅脑损伤有关的病症如脑积水。这些化合物还期望用于治疗某些GI(胃肠道)疾病如功能性肠病和肠易激惹综合征。
本发明化合物的药理学通过本领域公认的方法测定。用放射配体结合和功能性检测法测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术在实施例4中描述。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂合物，以及至少一种可药用载体，并任选含有其他治疗和/或预防性成分。
一般而言，本发明的化合物以治疗有效量、通过任何发挥类似效用的活性剂所接受的施用方式施用。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg、优选每天1-100mg且最优选每天1-30mg，这取决于各种因素如待治疗疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能、施用途径和形式、施用所针对的适应症、涉及其中的从业医师的偏好和经验。治疗该类疾病的本领域技术人员无需多余的实验且凭借个人的知识和本申请的公开，将能够确定对于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明的化合物可以作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或为适合于通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式通常为口服，采用方便的可根据患病程度进行调节的每日剂量方案。
本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂可被制成药物组合物和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可由常规成分以常规比例、含有或不含有其他活性化合物或成分组成，且单位剂量形式可含有与待施用的预定日剂量相当的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物可以以以下形式应用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末剂、缓释制剂，或液体如溶液、悬液、乳剂、酏剂或口服用填充胶囊剂；或用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或用于胃肠外使用的无菌注射溶液形式。含有约一(1)毫克活性成分或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可配制为多样的口服施用剂量形式。药物组合物和剂量形式可包含一种或多种本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固态或液态的。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常为精细分散的固体，其与精细分散的活性组分相混合。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合性能的载体以适宜的比例混合并压制为所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”应包括活性化合物与作为载体的包封材料的配制物，提供了其中活性成分任选与载体被与其相关的载体包绕的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服施用的固体形式。
其他适合于口服施用的形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，或应于使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可于溶液中制备，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水悬液可通过将精细分散的活性组分分散于含有粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂的水中而制备。固体形式制剂包括溶液、悬剂和乳剂且除了活性组分外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如快速浓注或连续输注)且可呈单位剂量形式安瓿剂、预填充注射剂、小容量输液，或于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取如下形式：油性或水性赋形剂中的悬液、溶液剂或乳剂，例如水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射有机酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以为粉末形式，其通过无菌分离无菌固体获得或通过冻干液体而获得，以于用前以适宜赋形剂例如无菌无热原的水复原。
本发明的化合物可配制为软膏剂、霜剂或洗剂或为透皮帖剂以局部施用于表皮。软膏剂和霜剂可例如用水性或油性基质、加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制且通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于局部施用于口的制剂包括于经调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂(lozenge)、于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂(pastille)以及于适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可配制为栓剂进行施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均质混合物倾至适宜大小的模具中、令其冷却并固化。
本发明的化合物可配制用于阴道施用。除了活性成分外还含有本领域已知的适合载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明的化合物可配制用于经鼻施用。通过常规方法、例如用点滴器、吸管或喷射器直接将溶液或悬液应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在点滴器或吸管的后一种情况下，这可以由患者施用适当预定体积的溶液或悬液来实现。对于喷射器而言，这可借助例如计量雾化喷射泵来实现。
本发明化合物可配制用于气雾剂施用、尤其是施用于呼吸道且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒径，例如5微米或更小级别的粒径。这样一种粒径可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化而获得。将活性成分提供于含有适宜发射剂的加压包装中，所述发射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他适宜气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀进行控制。作为替代选择，活性成分可以以干粉末形式提供，例如化合物与适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以呈单位剂量形式、例如于例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可借助吸入器由该包装施用。
需要时，可制备具有适用于持续或控制释放施用活性成分的肠包衣的制剂。例如，可将本发明的化合物配制于透皮或皮下药物递送装置中。当有必要持续释放化合物且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有优势的。透皮递送系统中的化合物常常附着在皮肤粘附性固体载体上。所讨论的化合物也可以与渗透增强剂，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)联合。持续释放递送系统通过手术或注射被皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解聚合物、例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适当量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是有包装的制剂，该包装含有分立量的制剂，如有包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂量形式可为胶囊、片剂、扁囊或锭剂自身，或其可以是适当数量的有包装形式的它们中任意一种。
其他适宜的药物载体和它们的制剂描述于“Remington：药学科学与实践”1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本发明化合物的代表性药物制剂描述于实施例6-12。
实施例
提供以下制剂和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解并实践本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是作为本发明的示例和代表。
实施例1
4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐
本实施例中所述的合成过程依照方案B中所示的方法进行，其中R1和R10如本文所定义。
Figure C20038010538600441
方案B
步骤1：2-氨基-6-溴-4-氟苯酚
Figure C20038010538600442
将连二亚硫酸钠(58g，335mmol)溶于温水(300mL)中并缓慢加至于蒸汽浴中加热的6-溴-4-氟-2-硝基苯酚(11.8g，50mmol)于250mL乙醇中的溶液中。反应混合物从深橙色变为浅黄色。用水稀释该悬液直至获得澄清黄色溶液。在旋转蒸发仪上进行部分浓缩，诱导结晶。然后将该混合物冷却至室温，形成结晶。过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体(5.04g，产率49％)。MS 207(M+H)+。
步骤2：8-溴-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure C20038010538600443
该实施例中的反应按照文献中报道的类似过程进行，参见例如Combs，Donald W.；Rampulla，Marianne S.；Bell，Stanley C.；Klaubert，Dieter H.；Tobia，Alfonso J.等人，J.Med.Chem.；33；1990；380-386。
将NaHCO3于水(20mL)中的饱和溶液加入到2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚(9.8g，45mmol)于300mL 2-丁酮中的溶液中。在室温下滴加氯乙酰氯(6.1g，54mmol)，并使该混合物在搅拌下回流2小时。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，分离有机层，经Na2SO4于燥，过滤，浓缩，得到浅棕色固体。由EtOAc重结晶，得到2.2g标题化合物，为浅红色固体。将母液于硅胶上使用EtOAC/己烷(1∶4)进行层析，得到另外2.6g浅红色固体。MP＝236.1-237.5℃。
以类似方式制备以下化合物：
8-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MP＝243.5-244.9℃
8-溴-6-氟-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS 247(M+H)+。
步骤3：4-苄基-8-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure C20038010538600451
在0℃下向8-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(343mg，1.5mmol)于10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氢化钠(120mg矿物油中的60％悬液，3.0mmol)。将该溶液用磁力搅拌器于0℃搅拌20分钟，此时最初的气体逸出终止。一次性加入苄基溴(0.22ml，1.8mmol)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将溶液温至室温并使反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，水层用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并的有机部分用水(2×25ml)和盐水(2×25ml)洗涤。经MgSO4干燥后，将有机部分真空浓缩并将所得棕色残余物通过快速色谱法(30分钟内5％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到402mg 4-苄基-8-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为黄色固体(84％)。MS：318(M+H)+。
从商购可得或文献中已知的适当的溴苯并[1，4]嗪酮和各种芳基烷基溴和芳基烷基氯开始，以类似方式制备以下化合物：
4-苄基-8-溴-6-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：334.0。
4-苄基-8-溴-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：350.0。
8-溴-4-(2-氟-苄基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：367.9。
8-溴-4-(2-氯-苄基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，1H NMR(CDC13，300MHz)δ：3.66(s，3H)，4.79(s，2H)，5.22(s，2H)，6.29(d，1H，J＝2.83Hz)，6.74(d，1H，J＝2.83Hz)，7.00(m，1H)，7.20(m，2H)，7.42(m，1H)。
8-溴-4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；MS(M+H)+：382.9。
4-苄基-8-溴-6-氟-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：335.0。
8-溴-4-(2-氟-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：338.1。
8-溴-4-(4-氟-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：334.9。
8-溴-4-(4-氯-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：354.0。
8-溴-6-氟-4-(4-氟-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：352.9。
8-溴-6-氟-4-(2-氟-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，1H NMR(CDC 13，300MHz)δ：4.79(s，2H)，5.18(s，2H)，6.63(dd，1H，J＝2.64Hz，9.42Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.83Hz，7.73Hz)，7.10(m，3H)，7.28(m，1H)。
8-溴-6-氟-4-(2-氯-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：371.0。
8-溴-6-氟-4-(4-氯-苄基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：370.9。
8-溴-6-氟-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS(M+H)+：384.9。
步骤4：4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐
Figure C20038010538600471
将4-苄基-8-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(402mg，1.26mmol)和1-Boc-哌嗪(285mg，1.53mmol)于3mL甲苯中的溶液加入到Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基)(41mg，0.066mmol)、NaOt-Bu(175mg，1.82mmol)的混合物中。搅拌下将溶液加热至95℃-100℃达1小时并令其冷却至室温。将反应混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×15ml)和盐水(1×15ml)洗涤。经MgSO4干燥后，将有机部分真空浓缩并将所得棕色残余物通过快速色谱法(30分钟内10％-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到168mg boc-保护的化合物，为黄色固体(32％)。将4-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.168g，0.4mmol)溶于4ml乙醇。向该溶液中加入2M盐酸乙醇溶液(3ml)。将该混合物在100℃(蒸汽浴)加热20分钟，此时结晶固体形成。令溶液冷却至室温并在过滤和真空炉中干燥后收集0.115g 4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，为浅黄色粉末。MS：324(M+H)+，mp＝235.9-236.2℃。
以类似方式从适当的取代的溴苯并[1，4]嗪酮制备以下化合物：
4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+338，mp＝256.8-263.9℃。
4-苄基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+354。
4-(2-氟-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+372，mp＝268.1-271.0℃。
4-(2-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+388，mp＝286.9-288.9℃。
4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+388，mp＝55.2-58.8℃。
4-苄基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+342，mp＝268.2-268.3℃。
4-(2-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+342，mp＝236.0-244.5℃。
4-(3-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，mp＝231.7-236.5℃。
4-(4-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+342，mp＝240.0-242.4℃。
4-(4-氯-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+358，mp＝250.9-253.8℃。
4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+360，mp＝＞300℃。
4-(2-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+360，mp＝282.0-282.9℃。
4-(2-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+376，mp＝＞300℃。
4-(4-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+376，mp＝271.7-272.4℃。
6-氟-4-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+392，mp＝255.8-256.1℃。
4-(3-甲氧基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+354。
4-(3-硝基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+369。
4-(3-氨基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+339。
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈盐酸盐，MS：(M+H)+349。
4-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈盐酸盐。MS：(M+H)+349。
N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐，MS：(M+H)+417。
[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-脲盐酸盐，MS：(M+H)+382。
4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，mp＝260.2-263.1℃。
采用以上程序，但在步骤3中用4-溴甲基吡啶代替苄基溴，制备8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。MS：(M+H)+325。
采用上述程序，但在步骤3中用1-溴乙基苯代替苄基溴，制备4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。MS：(M+H)+338。
采用以上程序，但在步骤4中用boc保护的3，5-二甲基-哌嗪代替boc-保护的哌嗪，得到4-苄基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。MS：(M+H)+352。类似地，在步骤4中使用boc-保护的3，3-二甲基-哌嗪，得到4-苄基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。MS：(M+H)+352。
类似地，但在步骤2中使用2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚，在步骤3中得到6-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，制备以下化合物：
4-苄基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。MS：(M+H)+324。
4-(4-氟-苄基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)+342。
实施例2
4-苄基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure C20038010538600501
向得自实施例1的4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(140mg，0.42mmol)于CH2C12(5ml)中的溶液中加入甲醛(37wt％水溶液，50μl，0.67mmol)和NaBH(OAc)3。将该溶液用磁力搅拌器在室温下搅拌2小时，然后在CH2C12(20ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)之间分配。水层用CH2C12(2×20ml)萃取。经MgSO4干燥后，真空浓缩有机部分，得到4-苄基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为黄色固体(140mg，95％)。MS：(M+H)+352。
类似地由4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮制备4-苄基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮：MS：(M+H)+338。
实施例3
4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
该实施例所述的合成过程依照方案C中所示方法进行，其中R1和R10如本文所定义。
Figure C20038010538600502
方案C
步骤1：2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺
Figure C20038010538600511
将吡啶(1.8ml，22.3mmol)加入到2-氨基-6-溴-苯酚(4.198g，22.3mmol)于干CH2C12(200ml)中的溶液中。于冰中冷却该混合物，然后缓慢加入2-溴-2-甲基-丙酰溴溶液(2.8ml，22.6mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时并倾至CH2Cl2和水中。有机层用水洗涤、干燥并真空浓缩，得到粗2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺，其直接用于步骤2。
步骤2：8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure C20038010538600512
将步骤1的2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺溶于DMF(200ml)，并将该DMF溶液加至K2CO3(6.3g，45.58mmol)。将混合物在150℃加热过夜，然后冷却，倾至水/乙酸乙酯混合物中。有机部分用盐水洗涤。经MgSO4干燥后，真空浓缩有机部分并将所得棕色残余物通过快速色谱法纯化，得到8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为白色固体(84.6％)。MS：(M-H)-256。
类似地，制备8-溴-6-氟-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮：MS：(M-H)-272。
步骤3：4-苄基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
该步骤中8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的N-苄基化采用如上所述实施例1步骤3的程序进行，得到4-苄基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。MS：(M+H)347。
步骤4：4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure C20038010538600521
该步骤中4-苄基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氨基化和随后的脱保护采用如上所述实施例1步骤4的程序进行，得到4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐。
采用实施例3的程序、使用适当的取代的苄基溴，还制备了以下化合物：
4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)370。
4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)370。
4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)386。
4-(4-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)386。
4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)370。
4-(4-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)405。
6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)389。
6-氟-4-(2-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)389。
6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)389。
4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)405。
采用上述程序，但在步骤1中用(R)-和(S)-2-溴-丙酰溴代替2-溴-2-甲基-丙酰溴，得到以下化合物：
(R)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)338；和
(S)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)338。
类似地，但用(1-溴-环丁基)-乙酰溴代替步骤1中的2-溴-2-甲基-丙酰溴，制备4-苄基-2，2-螺-环丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，MS：(M+H)363。
实施例4
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[1，3，4]噻2，2-二氧化物该实施例中所描述的合成程序依照方案D中所示的方法进行。
Figure C20038010538600541
方案D
步骤1：4-(2-苄氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure C20038010538600542
向干燥的圆底烧瓶中加入2-苄氧基-1-溴-3-硝基-苯(9.24g，30mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.15g，33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.09g，1.2mmol)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.86g，3mmol)。将烧瓶用氮吹扫、充入甲苯(60mL)并温至90℃达2.5小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并用100mL乙酸乙酯洗涤硅藻土。真空浓缩滤液，将所得残余物通过快速色谱法(30％至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到870mg 4-(2-苄氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为红色油(9％)。(M+H)+＝324。
步骤2：4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向盛有10mg分散于炭(5％)上的铂的烧瓶中加入4-(2-苄氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.65mmol)和乙醇(5mL)。通过交替应用真空和氢气，用氢气吹扫该系统。将所得悬液在室温下搅拌2小时，然后经硅藻土过滤。用45mL乙酸乙酯漂洗硅藻土，合并有机溶液并真空浓缩，得到280mg 4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为棕色泡沫(58％)。(M+H)+＝294。
步骤3：4-(3-氯甲磺酰氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure C20038010538600552
在干燥的圆底烧瓶中，将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(293mg，1mmol)于氮气下溶于干THF(3mL)中。在搅拌的同时，于10分钟内滴加氯甲磺酰氯(149mg，1mmol)并将该溶液搅拌30分钟。然后于5分钟内滴加吡啶(0.121mL，1.5mmol)并将溶液搅拌18小时。将反应混合物用40mL Et2O稀释并用40mL 10％HC1水溶液、50mL水和50mL盐水洗涤。有机部分经MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(20％至40％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到190mg 4-(3-氯甲磺酰氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为琥珀色油(45％)。(M-H)-=404。
步骤4：4-(1-苄基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[4，2，1]噻嗪-5-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
Figure C20038010538600561
向盛有7mL甲醇的烧瓶中加入4-(3-氯甲磺酰氨基-2-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.471mmol)和碳酸钾(195mg，1.4mmol)。将该悬液在氮气下回流2小时并令其冷却至室温。向反应混合物中加入苄基溴(0.083mL，0.7mmol)和碳酸钾(87mg，0.7mmol)，并将反应在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物并将所得粗制固体溶于乙酸乙酯。用50mL水和50mL盐水洗涤溶液，真空除去乙酸乙酯。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到57mg 4-(1-苄基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[4，2，1]噻嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为浅紫色油(26％)。(M+H)+＝460。
步骤5：1-苄基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[4，2，1]噻嗪2，2-二氧化物盐酸盐
Figure C20038010538600562
将4-(1-苄基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[4，2，1]噻嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于1mL甲醇并加入1mL 2N HC1乙醇溶液。将该溶液在100℃加热30分钟，此时加入约2mL Et2O。冷却至室温时，沉淀出30mg1-苄基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[4，2，1]噻嗪2，2-二氧化物盐酸盐，为白色固体(61％)。(M+H)+＝360。
实施例5：制剂
如下表所示配制通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性组分”意指一种或多种式I化合物。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装于胶囊中，每粒胶囊含有100mg，一粒胶囊近似于每日总剂量。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各成分合并并用溶剂如甲醇制粒。然后将配制物干燥并用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  调味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合，制成口服施用的悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后于搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗，用剩余的注射用水将溶液补足重量，经0.2微米的膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分熔融在一起并于蒸汽浴上混合，并倾至含2.5g总重的模具中。
局部制剂
  成分   g
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  土温60   2
  矿物油   5
  石蜡油   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除水以外的所有成分合并并加热至约60℃，同时搅拌。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水，以乳化各成分，然后加水适量至约100g。
鼻喷雾制剂
制备了若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬液作为鼻喷雾制剂。该制剂任选含有非活性成分如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以加入盐酸调节pH。该鼻喷雾制剂可经由鼻喷雾计量泵递送，通常每次喷射递送约50-100微升制剂。通常的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例6：放射配体结合研究
该实施例说明了式I化合物的体外放射配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合得自稳定表达重组人5-HT6受体HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD，一式两份测定配体亲和性。
所有测定均于37℃下于测试缓冲液中进行，该缓冲液含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，反应体积为250微升。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争配体和膜的测试管在振荡水浴中于37℃孵育60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至Packard GF-B板上(用0.3％PEI预浸)并用冰冷的50mM Tris-HCl洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定所结合的[3H]LSD。
将浓度-结合数据代入4-参数逻辑斯谛方程，对[3H]LSD自结合位点的置换进行定量：
Figure C20038010538600591
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生半数最大放射性配体特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗是Bmax和基线参数之差。
使用该实施例的程序，对式I化合物进行了检测并发现其为选择性5-HT6拮抗剂。本发明化合物的代表性亲和性数据示于表2。
表2
  化合物   pKi
  4-(2-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮   9.04
  4-(2-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮   9.17
  4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮   9.13
  (S)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮   9.12
  4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮   9.12
实施例7：识别增强
本发明化合物的识别增强性质可于动物识别模型即对物识别任务模型(obj ect recogniation task model)中验证。使用了4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，The Netherlands)。每日制备化合物，溶于生理盐水中并以三种剂量检测。于T1前60分钟腹膜内施用(注射体积1ml/kg)。于化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个平行实验组由24只大鼠组成，并由两位实验人员进行实验。随机确定剂量实验次序。采用双盲方案进行实验。所有大鼠用每一剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1：Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59所述进行对物识别实验。
尽管本发明已经参考具体实施方案进行描述，但本领域技术人员应该理解，可以进行各种改变和等价物替代，只要不偏离本发明的真正精神和范围即可。此外，可以进行各种修饰以适应于特定情形、材料、组合物质、方法、方法步骤或步骤以及本发明的目标精神和范围。所有这些改变均应处于所附权利要求的范围内。

Claims (16)

1.式I化合物或其可药用盐，
其中：
Y为C或S；
当Y为C时，m为1，当Y为S时，m为2；
n为1；
p为0或1；
q为2；
Z为-(CRaRb)r-，其中每个Ra和Rb独立地为氢或C1-12烷基；
r为1；
X为N；
每个R1独立地为卤代、C1-12烷基或C1-12烷氧基；
R2为任选取代的单环或双环芳基或单环杂芳基；
每个R3和R4独立地为氢或C1-12烷基，或R3和R4与它们所共享的碳一起可形成3至6元环烷基；且
每个R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或C1-12烷基。
2.权利要求1的化合物，其中每个Ra和Rb独立地为氢或甲基；每个R3和R4独立地为氢或甲基，或R3和R4一起形成环丁基环。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基、3-甲基磺酰基氨基-苯基或吡啶-4-基。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐，
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐，
Figure C2003801053860003C2
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐，
Figure C2003801053860003C3
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如权利要求1中所定义，且其中t为0至4；且每个R10独立地为氢、卤代、C1-12烷基、C1-12烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可药用盐，
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如权利要求1中所定义，且其中t为0至4；且每个R10独立地为氢、卤代、C1-12烷基、C1-12烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-苄基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氟-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(2-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈；
4-(3-氟-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
(R)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氟-苄基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
(S)-4-苄基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-甲氧基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-硝基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氨基-苄基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苄腈；
N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；
4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基甲基)-苯基]-脲；
4-(3-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(3-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(2-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-氟-4-(4-氟-苄基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(3-氯-苄基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-苄基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[1，3，4]噻嗪2，2-二氧化物；和
4-苄基-2，2-螺-环丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
9.包含有效量的权利要求1至8任一项的化合物以及可药用载体的药物组合物。
10.制备权利要求1至8任一项的化合物的方法，所述方法包括：在钯催化剂存在下使式i的N-芳基烷基苯并嗪酮
Figure C2003801053860006C1
其中：
A1为离去基团；
Z、Y、R1、R2、R3、R4、m、n和p如权利要求1中所定义；与式g的杂环化合物接触，
其中：
q、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义；
以制备式I的杂环基取代的N-芳基烷基苯并嗪酮化合物：
Figure C2003801053860006C3
11.权利要求10的方法，所述方法包括：
使式j的N-芳基烷基苯并嗪酮
Figure C2003801053860007C1
与式h的杂环化合物接触，
Figure C2003801053860007C2
从而杂环基取代的N-芳基烷基苯并嗪酮化合物为式Ic
Figure C2003801053860007C3
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、p、r和t如权利要求10中所述。
12.权利要求10或11的方法，其中离去基团A1为卤代。
13.一种或多种权利要求1至8任一项的化合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统疾病状态的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病状态选自精神病、躁郁、神经系统障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病和亨庭顿舞蹈病。
15.权利要求13的用途，其中的精神病是精神分裂症。
16.一种或多种权利要求1至8任一项的化合物在制备用于治疗或预防胃肠道病症的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021238587A1 (zh) * 2020-05-29 2021-12-02 四川大学华西医院 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
NZ535239A (en) 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
RU2354651C2 (ru) 2003-12-09 2009-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензоксазина и их применение
BRPI0516749B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Hoffmann La Roche composições compreendendo antagonistas dos receptores 5-ht2a e 5-ht6 e uso destes para o tratamento de distúrbios cognitivos
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
JP2009501184A (ja) * 2005-07-13 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６、５−ｈｔ２４としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP1954689A4 (en) * 2005-09-15 2009-09-02 Korea Res Inst Chem Tech SUBSTITUTED 1H-QUINOLINE-2,4-DIONES N, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
RU2624978C2 (ru) * 2015-07-27 2017-07-11 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения умеренного когнитивного снижения
EP3649124B1 (en) * 2017-08-07 2021-03-03 Suven Life Sciences Limited Fluoropiperidine compounds as pure 5-ht6 receptor antagonists
CN112047898A (zh) * 2020-10-14 2020-12-08 兰州大学 一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0478446A1 (fr) * 1990-09-26 1992-04-01 Adir Et Compagnie Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
WO2001014330A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
AU708053B2 (en) 1996-03-29 1999-07-29 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
US20020013314A1 (en) 2000-02-01 2002-01-31 Bing-Yan Zhu 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine inhibitors of factor Xa
AU2001249398A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor xa
DE10031391A1 (de) 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
CZ20031163A3 (cs) * 2000-10-26 2004-04-14 Smithkline Beecham P. L. C. Deriváty benzoxazinonu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
RU2268884C2 (ru) * 2001-08-10 2006-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения
WO2003095434A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0478446A1 (fr) * 1990-09-26 1992-04-01 Adir Et Compagnie Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
WO2001014330A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021238587A1 (zh) * 2020-05-29 2021-12-02 四川大学华西医院 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用

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