TWI285639B - Substituted benzoxazinones and uses thereof - Google Patents

Description

1285639 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之苯并嘮畊化合物及其相關之組合 物，用作治療劑之方法及製法。 【先前技術】 作為大腦中主要神經傳送素之神經傳送素5-羥基色胺 (5_ΗΤ)之作用為經由許多稱之為5_ht1、5_HT2、5__ht3 ' 5-HT4、5-H丁5、5-HT6及5_HT7之受體族調節。以大腦中高 含量之5-HT6受體mRNA為準，曾提出5_HT6受體可在中樞 神經系統疾病之病變及治療中扮演重要之角色。尤其， 5-HT2·選擇性及5-HT6選擇性配位子已經確認可在某些 CNS疾病之治療上作為可能之用途，如帕金森症、 Huntington’s#、焦慮、沮喪、燥狂抑鬱狀態、精神病、癲 癇、強迫性妄想症、心情不適、偏頭痛、阿茲海默症（認知 性記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如缺乏食慾、暴飲暴 食及肥胖、疼痛、恐慌發作、注意力不足之過動疾病（ADHD) 、注意力不足失調（ADD)、戒除藥物濫用如古柯鹼、酒精 、尼古丁及苯并二阿庚因、精神分裂症以及因刺傷之外傷 及/或頭部受損如腦水腫。該化合物亦期望可用於治療某此 月腸（GI)疾病’如功能性腸疾病。例如見bl· 等人， 醫藥實驗理論，1994, 268,第 14030-14120 頁，D. R. Sibley 等人 ’ Mol. Pharmocal·，1993, 43, 320-337, A.J. Sleigh等人 ，神經傳送素，1.995, 1 1，1-5 及 A.J· Sleight 等人之 Ser〇t〇nin ID Research Alert，1997, 2(3)，115-8 〇 88899 -6- 1285639 可用 雖然已經揭示許多5_羥基色胺調節劑，但持續 於調節5-HT2、5-HT6及其他5_HT之化合物。、而 【發明内容】 本發明之一目 其前藥： 的為（i)下式之化合物或其醫 樂接受性鹽或 (rVc)^ < )(cr5r6; (R1)p~if 丄R2，

N I /R D3珍R ^(〇)n 其中： Y為c或s ; 當Y為C時m為1及當γ為s時❿為〕； n為1或2 ; Ρ為0至3 ; q為1至3 ; Z為-(CRaRb)r-或-S〇2-r為0至2 ; 其中各Ra及Rb係獨 立為氫或烧基 X為CH或N ; 各Ri獨立為鹵基、烷基、函烷基、雜烷基、烷氧基、氰 基、-S(0)s-R、-C〇〇)-NReRd、-S〇2-NReRd、-N(Re)-C( = 〇）-

Rd4-C( = 0)-Re，其中各Rc^Rd均獨立為氫或烷基； s為0至2 ; 88899 1285639 之碳 一起 R為，情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基 各R及R4係獨立為氫或烷基或 形成3至6員環烷基環；及 各R 、R6、R7、厌8及R9均獨 j词儿马虱或烷基， ）盥 —與R7、R8及R9之一 一起及苴門夕E 之 ,v '、間之原子可形成5至7員環。 本發明另一目的為： (n) (i)之化合物 其中： γ為c或s ; 1(當Y為C)或m為2(當¥為3); P為0或1 ; q為2 ; Z為-(CR1V，其中各系獨立為氫或烷基； r為1 ; X為N ; R2為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基； 各係獨立為氫或烧基或Rw與其附^之碳—起 形成3至6員環烷基環；及 各R5、R6、R7、R8及R9均獨立為氫或 (iH) ^ ^ ^ ^ Ra^ Rb#^ ^ ^ ^ ： r2^ 視4情况取代之苯基、窠基或視情況取代之吡啶基丨各…及 R係獨立為氫或曱基或…與r4 一起形成環丁基環。 (1V)(⑴）之化合物，其中R2為2__笨基、3_函苯基、4-齒苯 88899 1285639 基、奈-2 -基、3 -氣基苯基、4 -氧基苯基、3 -琐基苯基、3-胺基苯基、3-甲氧基苯基、3-尿素苯基、3-甲基磺醯基胺基 -笨基或说咬-4 -基。 (v) (i)之化合物，其中該化合物為下式之化合物或其醫藥可 接受性鹽或其前藥： R\ R1

其中 Z、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p 均如（i)中之定義。 (vi) (i)之化合物，其中該化合物為下式之化合物或其醫藥 可接受性鹽或其前藥··

其中 Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p 均如（i)中之定義。 (vii) (i)之化合物，其中該化合物為下式之化合物或其醫藥 88899 -9- 1285639 前藥： 可接受性鹽或其

η 丁八 …κ、RR、R8、R9、R、Rb 均如（i)中之定義，且其中〇至4 ;且夂 n、r及p σ 均猶ft 、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、胺基、 為氫 烷磺醯基胺基。 & 尿素或乙 可接受性鹽或其前藥·· <其醫藥 (viii) (i)之化合物，其中該化合物為下式之化合物。

R3 Ibl 其中 R1、E/、I 均如⑴中之定義，且其中{為〇至4;且各r

Ra、Rb ίο η 岣獨 Ρ 88899 立為氫 -10- 1285639 、鹵基、院基、烧氧基、氰基、頌基、胺基、尿素或乙 烧績酿基胺基。 (ix) (i)至（viii)之化合物，其中該化合物係選自以下之化合 物： 4-芊基-6-甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟畊-3-酮； 4-芊基-6-甲氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(2-氟-苄基）-6-甲氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊 -3-酮； 4-(2 -氯-·^基）_6_曱乳基-8 -喊併-1-基- 4H -苯弁[1，4]。亏哨· -3 -酉同， 4-(3-氯-苄基）_6-曱氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊 -3-酮； 4-苄基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； 4-苄基-6-氟-8-哌畊-1-基·4Η-苯并[1，4]哼畊-3-酮； 4-(2•氣—基）-8 -17底 ρ井-1 -基-4 Η -苯弁[1，4 ]17 亏啡-3 - 3同， 4-(4-氟-苄基）-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(4-氯-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(4•氟-芊基）-6-氟-8-哌畊-1_基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4-(2 -氣-卞基）-6 -氣-8-喊啡-1 -基- 4H -苯弁[1，4]p井-3-S同， .4-(2-氣-芊基）-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟畊-3-酮； 4-(4 -氣-·"^基）-6 -氣-8-p辰 17井-1 -基- 4H -苯弁[1，4]σ号 g井-3-嗣， 6 -氣-4-奈-2 -基甲基_8-旅呼-1 -基- 4H -苯弁[1，4]。号p井-3-嗣， 4-(3-氯-苄基）-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮； 3_(3_氧代-8-哌畊-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基甲 88899 -11 - 1285639 基）-爷月膏 4-(3-氟-芊基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]崎畊-3-酮； 4-苄基-2,2-二曱基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； (R) -4-苄基-2-曱基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮； 4·苄基-6-哌呼-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(4-氟-苄基）_6_哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； (S) -4-苄基-2-曱基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮； 8-哌畊-1-基-4^比啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； 4-苄基-6-甲基-8-(4-曱基-哌畊-1-基）-4H-苯并[1，4]哼畊 -3-酮； 4-苄基- 8-(4-甲基-哌畊-1-基）-4H-苯并[I，4]呤畊-3-酮； 4-(1-苯基-乙基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； 4-(3 -甲氧基-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； 4-(3-硝基-苄基）-8-哌畊-1-基-4H·-苯并[1，4>号畊-3-酮； 4 - (3 -胺基—fr 基）-8 -17辰哨* -1 -基-4 Η -苯弁[1，4 ] 5 17井-3 - S同， 3- (3-氧代-8-哌畊-卜基-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基甲 基）-爷月青； Ν-[3-(3 -乳代-8 -17底呼-1 -基-2，3 -二風-苯弁[1，4]崎併-4 -基 曱基）-苯基]-曱烷磺醯胺； 4- (4-氟-苄基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4] 口号 畊-3-酮； 4-(3-氟-芊基）-2,2-二曱基-8-哌畊-1-基-4H_笨并[1，4]吟 畊-3-酮； [3-(3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基甲 88899 -12- 1285639 基）-苯基]-尿素； 4-(3 -氣—基）-2，2-二甲基-8- 口瓜口井-1 -基-4H -本弁[1，4] 口号 畊-3-酮； 4-芊基-8-(3,5-二曱基-哌畊-1-基）-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(4-氯-苄基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟 畊-3-酮； 4-苄基-6-氟-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊 -3-酮； 4-(4-氯-苄基）-6-氟-2,2-二曱基-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]哼畊-3-酮； 6-氣-4-(3 -氣—[r基）-2,2-二甲基-8-p辰p井-1-基-4H-本并 [1，4]呤畊-3-酮； 6-就-4-(2-氣—^基）-2，2 -二曱基-8 -威。井-1 -基-4 Η -本弁 [1，4]呤啩-3-酮； 6-敗-4-(4-氣—fr 基）-2,2-二甲基-8-^ p井-1-基-4H-本弁 [1，4]呤畊-3-酮； 4-(3 -氯—^基）-6-氣-2,2-二甲基-8 -σ底p井-1 -基-4 Η -本并 [1，4]呤畊-3-酮； 4-芊基-8-(3,3-二曱基-哌畊-1-基）-4Η-苯并[1，4]吟畊-3-酮； 1-芊基-5-哌啩-1-基-111-苯并[1，3,4]嘮4畊2,2-二氧化物 ;及 4-苄基-2,2_螺-環丁烷-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3- 88899 -13 - 1285639 酮； (X) —種醫藥組合物，包括有效量之⑴化合物且與醫藥可 接受性載劑預混合。 (xi) 種製備經取代本并$ 17井酮化合物之方法，該方法包 括： 使下式之N-芳基烧基苯并0号p井商同

其中： · A1為離去基； z、Y、R1、R3、 4 2 、 ^ R、m、n&p均如⑴中之定義； R為視情況以（R 1 0、 # )t取代之方基或雜芳基，其中4 〇至 4 ； 各R10均獨办或― 立為虱、鹵素、烷基、烷氧基、氰基、硝 n 月容其 、.土、尿素或乙烷磺醯基胺基； 铃下式之雜壤化合物在把觸媒存在下接觸： R9

I

N (R8R7C)2〈〉(CR5R6)q

N Η g> 其中： q為1至3 ;且 88899 -14- 1285639 各R、R6、R、R及R9均獨立為氫或烷基或R5與R6 ,、之一與R7、…及R9之一—起形成5至7員環； 形成下式之雜環取代之芳基烷基苯并呤畊酮化合物·· (R8R7C)2〈〉CR5R6)q

X (R1)P-ft R2〆 ★3 ν"Υ^(〇)γ (xii)(xi)之方法，其中之方法包括： 使下式之N-芳基烷基苯并吟畊酮 rrN"〇^frR3 A1 r4

與下式之雜環化合物接 觸

V R 7/ ^1. 5 R7 N R5 H h; 獲得下式之雜環取代之N-芳烧基笨并十井 _化合物 88899 -15 - 1285639

及t均如（X i )中所述。 (xiii) (xi)之方法，其中之離去基A1為！|基。 (X1V)任一（i)至（ix)之一種或多種化合物在製造治療或預 防中樞神經系統症狀之醫藥上之應用。 (xv) (xiv)之應用，其中之症狀係選自精神病、精神分裂、 燥鬱症、神經性疾病、記憶失調、注意力不集中、帕金森 症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、阿兹海默症及Huntingt〇n,s 症。 (XVI)任一⑴至之一種或多種化合物在製造治療或預 防腸胃道疾病之醫藥上之應用。 义本發明亦提供製備包括前述化合物組合物之方法及使用 刖述化口物之方法。依其一具體命!，本發明之方法包括： ()使下式之芳基烧基苯并井酮

88899 -16- 1285639 V7其中： A!為離去基； η為1或2 ; Ρ為0至3 ; 『為0至2 ; t為〇至4 ; 各Ra及Rb係獨立為氫或烷基； 各R1獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、雜烷基、 烷氧基、氰基、'S(〇)s-Rc、-C( = 0)-NRcRd、-S〇2-NRcRd 、_N(R = = ，其中各 RlRd均獨立 為氫或烷基，且3為〇至2 ; 各R3及R4均獨立為氫或烷基；且 各R均獨立為齒基、烧基、烧氧基或氰基； 與下式之雜環化合物在鈀觸媒存在下接觸 R9

I

N (R8R7C)2〈 >CR5R6)q

N Η S; 其中： q為1至3 ;且 各R、^、“、：^及“均可獨立為氫或烷基或…及汉6 〜之一可與R7、R8及R9之--起形成5至7員之環； 獲知下式之N-芳基烷基苯并吟畊酮化合物： 88899 -17- 1285639 R9 I N (RSR7C)2<( )(CRV)q

該方法尚包括： (b)使下式之苯并哼畊_

其中η、p、Αι、R1、R3及R4均如以上定義， 與下式之烧化劑接觸 (R10)t ' e 其中： A2為離去基，且可與A!相同或不同；且 I·、t、Ra、Rb&R10均如（a)中之敘述； 獲得下式之N-芳基烷基苯畊呤畊酮

88899 -18- 1285639 【實施方式】 本發明提供經取代之贫# w 弋之本开气畊酮化合物，結合之組合物 ’用作治療劑之方法及其製 呢啡取代之苯并[1，4],畊-3 藥組合物及使用該化合物治 法。 法。本發明之特殊具體例提供 -酮化合物之方法及結合之醫 療CNS疾病及腸胃道疾病之方 示非另有#明，否則本申請案（包含說明書及申請專利範 圍)中均使用下列名詞，且均定義如下。需了解如本說明書 及附屬申請專利範圍中所用之單數形式係包含負數之指示 對象’除非文中另有清楚的指示。 促效’’係指可提升另一化合物或受體位置活性之化合物。 烧基意指單價直鏈或支鏈飽和烴基團，主要包含碳及 氫原子，且具有1至12個碳原子。 低級烧基’’係指1至6個碳原子之烧基。院基之實例包含 (但不限）曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基 、第二丁基、戊基、正己基、辛基、十二烧基等。 Μ申烷基” 1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6個碳 原子之支鏈飽和二價煙基，例如伸曱基、伸乙基、2，2 -二甲 基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。 π烧氧基π意指式- OR之基團，其中R為如本文中定義之烧 基基團。烷氧基基團之實例包含（但不限）甲氧基、乙氧基 、異丙氧基等。 •’拮抗劑”係指可消除或避免另一化合物或受體位置作用 之化合物。 88899 -19- 1285639 π芳基”意指由單-、雙-或三_環芳系環組成之單價環狀芳 系烴基團。芳基可視情況如本文中所定一般取代。芳基基 團之實例包含（但不限）視情況經取代之苯基、萘基、菲基 、芴基、茚滿基、戊搭烯基、奥基、氧二苯基、聯笨基、 伸甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫_基、二苯基石黃酿 基、二苯基異丙叉基、苯并二呤茂基、苯并呋喃基、笨并 二羥氧基、苯并吡喃基、苯并呤畊基、笨并呤啡酮基、笨 并哌啶基、苯并哌啡基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、伸 甲基一氧基笨基、伸乙基二氧基苯基等，且包含其部分氫 化之衍生物。 Π芳基烷基”及π芳基烷基，，（可交互使用）意指-RaRb殘基， 其中Ra為伸烷基且Rb為本文中定義之芳基；例如列舉之芳 燒基為+基、苯乙基、3-(3 -氣苯基）-2 -曱基苯基等。 '•環烷基π意指由單-或雙環環組成之單價飽和碳環基困 。環烷基可視情況以一或多個取代基取代，其中各取代基 係獨立為羥基、烷基、烷氧基、齒基、鹵烷基、胺基、單 燒基胺基或二烷基胺基，除非另有說明。環烷基基團之實 例包含（但不限）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基等，且包含其部分不飽和之衍生物。 %»烧基烧基’’意指不-Rf-R’f之基團’其中R’為伸烧基且r，， 為之前定義之環烷基。 Π雜烷基”意指本文中定義之烷基，且該烷基中之一、二 或三個氫原子已經以獨立選自由-〇Ra、_s(〇)nRd (其中η為0至2之整數）組成之取代基取代，且須了解雜烷基 88899 -20- 1285639 之附接點係經由碳原子，其中之Ra為氫、醯基、烷基、環 烷基或環烷基烷基，Rb及！^係彼此獨立為氫、醯基、烷基 、蜋烷基或環烷基烷基；且當n為〇時，Rd為氫、烷基、環 烷基或壞烷基烷基，且當11為i或2時，Rd為烷基、環烷基、 環烷基烷基、胺基、醯基胺基、胺烷基胺基或二烷基胺基 。代表性實例包含（但不限）2-羥基乙基、弘羥基丙基、2_羥 基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、丨-羥基甲基乙基、 3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2_羥基-：1/甲基丙基、2_胺基 乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基曱基 、胺基績醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯 基乙基、甲基胺基石黃g盘基丙基等。 雜芳基π意指具有至少一芳系環，尤其含有一、二或三 個選自Ν、〇或S之環雜原子，其餘環原子為c之5至12個環 原子之單環或雙環基，但需了解雜芳基之附接點係在芳係 環上。雜芳基可視情況如本文中所述般取代。雜芳基基團 之貝例包含（但不限）視情況取代之σ米σ坐基、^号σ坐基、異口号 唑基、嘍唑基、異嘍唑基、噚二唑基、嘍二σ坐基、比畊基 、Ρ塞吩基、苯并喧吩基、硫苯基、吱喃基、ρ比喃基、吨σ定 基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、ρ奎啉基、異喹啉基、笨并 呋喃基、苯并硫苯基、苯并硫吡喃基、苯并咪唑基、笨并 哼唑基、苯并哼二唑基、苯并嘍唑基、苯并嘍二唑基、笨 并吡喃基、啕哚基、異吲哚基、三唑基、三啡基、喹呤琳 基、σ令基、Ρ奎唾Ρ林基、茶σ定基、σ禁σ定基、味σ坐基、ρ 丫庚 因基、二吖庚因基、吖啶基等，且包含其部分氫化之衍生 88899 -21- 1285639 物。 "s基"及”齒素"可交互使用，且係指取代基氟、氣、溴 鹵烷基’’意指本文中定義之烷基，且該烷基中之一或多 個虱已經以相同或不同之鹵素取代。列舉之鹵烷基包含 -CH2CM、-CH2CF3、CH2CCl3、全氟烷基（例如-CF3)等。 雜環胺基意指飽和環，其中至少一環原子為N、nh或 N-燒基’且其餘環原子形成伸烷基。 ’雜環基π意指由一至三個環組成，且加入一、二或三或 個雜原子（遥自鼠、氧或硫）之單價飽和基團。雜環基可 視情況如本文中所述般取代。雜環基團之實例包含（但不限） 視情況取代之哌啶基、哌畊基、均哌畊基、阿庚因基、吡 σ各啦咬基、吡唑啉啶基、咪唑基、咪唑啉啶基、吡啶基、 達井基、％。定基、$唾ρ林唆基、異ρ号唑琳α定基、嗎淋基、 塞坐林13疋基、異^ σ坐淋σ定基、Ρ查寧環基、峻淋基、異p奎琳 基、苯并咪唑基、嘧二唑啉啶基、苯并嘍唑啉啶基、苯并 氧雜林疋基、一氫咬喃基、四氫咬喃基、二氫ρ比喃基、四 氯Ρ比喃基、噻嗎啉基、嘍嗎啉硫醚、4嗎啉砜、二氫Ρ奎啉 基、二氫異喹Ρ林基、四氫喹琳基、四氫異喹淋基等。 Η視情況取代，，當與”芳基”、”苯基"、”雜芳基，，或，，雜環基,f 併用時思指可視情況獨立以一至四個取代基，較好一或二 個取代基，且此等取代基係選自烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜烧基、羥基烷基、函基、硝基、氰基、羥基、烷氧 基、胺基、醯胺基胺、單-烷基胺基、二-烷基胺基、鹵烷 88899 -22- 1285639 基、鹵烷氧基、雜烷基、-C〇R(其中R為氫、烷基、苯基或 苯基烧基）、_(CR，R，，vc〇〇R(其中η為〇至5之整數，R，及Rf, 均獨立為氫或烷基，且R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基 、苯基或苯基烷基）或_(CR，R”）n_c〇NRaRb(其中n為〇至5之整 數，R’及R”均獨立為氫或烷基，且^及…係彼此獨立為氫 燒基、環烧基、環烧基烧基或苯基烧基）取代之芳基、苯 基、雜芳基或雜環基。 π離去基”意指一般與合成有機化學品併用之群組，亦即 在取代反應條件下置換之原子或基。離去基之實例包含（但 不限素、烷-或伸芳基磺醯基氧基，如甲烷磺醯基氧基 :乙烧《基氧基、硫甲基、苯伽基氧基、甲苯續酿基 ?基及嘧吩基氧基、.二_磷醯基氧基，視情況取代基苄基 氧基、異丙基氧基、酿基氧基等。 "調節劑"意指與標的作用之分子。該作用包含（但不限） 本文中定義之促效、拮抗等。 ”視情況"意指後續敘述之狀況切〈境可能但不—定會發 生’且該敘述包含發生狀況或環境之情況及未發生之情況。 ”疾病症狀”意指認合疾病、症狀、併發症或顯示。 ”惰性有機溶劑”或”惰性溶劑”音 ，合^思指在配合之敘述反應條 件下為惰性之溶劑’包含例如苯、甲苯、乙腊、四氫吱。南 、Ν，Ν-二曱基曱酸胺、氣仿、二氣甲燒、二氣乙烧、乙越 、乙酸乙醋、丙嗣、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、第三丁醇、二噚烷、吡啶等。除非另有說明，本發 明之反應中所用之溶劑惰性溶劑。 88899 -23- ^285639 無毒且非生物性或其 用者’且包含獸醫或 ’’醫藥可接受性"意指一般為安全、 他不必要性質之製備醫藥組合物中所 人類醫藥用途中可接受者。 化合物之”醫藥可接受性趟"音扣士 士丄 ☆ 又f J托本文中定義之醫藥可接 文，且帶有本化合物所需醫藥活性之鹽。該鹽包含： 與無機酸如鹽酸、氫演酸、硫酸、確酸、磷酸等形成之酸 加成鹽或與有機酸如乙酸、苯續酸、$甲酸、樟腦續酸、 檸檬酸、〔料酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷胺酸 、乙醇酸、經基莕酸、2_經基乙烧石黃酸、乳酸、馬來酸、 蘋果酸m爲桃酸、甲科酸、黏康酸、2_茶石黃 i丙酉夂水揚酸、丁二酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三曱 基乙酸等形成之酸加成鹽；或 當本化合物中存在之酸質子以金屬離子例如鹼金屬離子、 臉土金屬離子紐離子取代形成之鹽或與有機或無機驗配 位幵/成之1 ά]·接叉之有機驗實例包含二乙醇胺、乙醇胺 N甲基葡糖胺、二乙醇胺、胺基丁三醇等。可接受之鉦 機驗包含氫氧仙、氫氧㈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氯氧 化鈉。 幸乂仫西某接又性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、曱烧續酸 H果fee +酸、酒石酸、棒樣酸、納、奸、妈、辞及鎖 形成之鹽。 應了解醫藥接受性鹽之所有參考包含相同酸加成鹽之本 t中^義t溶劑加成形式（溶劑化物）或結晶形式（多態）。 則藥 ^思指當該前藥投藥於哺乳動物標的物時，會 88899 -24- 1285639 於活體内釋出式i之活性母體藥物之任何化合物。式ζ化合 物之别藥係藉由使式I之化合物中存在之一或多個官能基 依可在活體内斷裂改質釋出母體化合物之方式改質製備。 前藥包含式I之化合物，其中式合物中之羥基、胺基或 氫硫基係與可於活體内斷裂分別再生游離羥基、胺基或氫 硫基之任何基鍵結。前藥之實例包含（但不限）醋（例如，乙 酸酯、曱酸酯及苯甲酸酯衍生物）、式J化合物中之羥機能 基之胺基甲酸酯（例如，Ν,Ν-二甲基胺基羰基）、胺基官能 基之N-烯基衍生物（例如，N_乙烯基）、氺乂心以仏鹼、沿 鹼及烯胺酮、汙、式I化合物中之酮及醛官能基之乙醛、乙 縮醛及烯醇酯等，見Bundegaard，H·"前藥之設計”，p卜92 ,Elesevier，紐約-牛津（198 5)等。 "保護基”意指選擇性保護多官能基化合物中之一反應位 置之基，使之可在一般結合之合成反應中，於另一未經保 護之反應位置處選擇性進行化學反應。本發明之特定製程 係依賴保護基以保護反應物中存在之反應性氮及/或氧原 子。例如，”胺基保護基”及”氮保護基”在本文中可交互使 用，且係指用於在合成程序中保護氮原子，以對抗不必要 反應之有機基。列舉之氮保護基包含（但不限 、乙醯胺基、爷基（Bn)、爷基氧基幾基（幾羊基Z基， 、對-甲氧基苄基氧基羰基、對-硝基苄基氧基羰基、第三 丁氧基羰基(B0G)等。熟習本技藝者已知如何心可輕： 移除，且可承受下列反應之基。 π溶劑化物”意指含有化學計量或非化學計 丁 I里里之溶劑之 88899 -25- 1285639 溶劑加成形式。某些化 纽 耳比之溶劑分子π …°曰曰固恶中抓取固定莫 冷 因此形成溶劑化物。若溶劑為水，則所 少之令劑化物為水合物，當溶_ & 化物為醇化物。水八物隸^…才料成之各劑 八工&丄 Q物係糟由使一或多個水分子與水以其 刀怨口 h20留存之物質合併形成，該 個水合物。 · 货」仃成一或多 ’·標的’’意指哺聋丨备7 %斗、A 4 1 β 動物類之任何成1哺乳動物°哺乳動物意指哺乳 愛㈣及」 ）人類；非人類靈長類如 J星獲及其他猿類及猴類；飼養之動物如牛 手及豬；家畜動物如兔子、狗及 山 _如老鼠、鼠及天一等"用動物包㈣齒 乳及天二乳寻。非哺乳動物 ":；：："!0 之治療夠Λ里'“當投予標的以治療疾病時，對該疾病 治療之病，：化合物量。”治療有效量”將隨化合物、欲 '、,；正冶療之疾病之嚴重性、標的之年^ _ f+ 康狀況、投藥之路徑.及形式、主…藥（年齡及相對健 他因素而變。 ^之面樂或獸醫業者及其 上述定義者，，及，，本文中定羞去 指變化及較佳、更好及、二，提出供參考上係 秋1土更好及取佳之廣泛定義。 所列疾病之"治療，，或，，處置”包含·· ==亦即使疾病之臨床症狀不在可能暴露 中或有疾病傾向，但並未顯示病症之標的t發展， ⑻抑制病症，亦即引起疾病或其臨床病 (iii)解除病症’亦即使病症或其臨床症暫時或二;。 88899 -26- 1285639 ’’治療”、”接觸”及”反應，，一 ^ μ °在拓化學反應時意指在適當 之條件下添加或混合二種或多 夕種试劑，以製造指示及/或需 要之產物。應了解產生指示及/ 次所而產物之反應併不需要 直接由合併起初添加之二試劑 ^ ^ 〇 &成，亦即其可為一種或多 在敢後會形成顯示及/或所需產物之混合物中形成。 、通常、，本申請案中所用之命名係以AUT0N0M™ ν.4·〇為 準’其為IUPAC系統性命名之β e丨】f · 、 lstein Institute 電腦化系統 。為方便起見，本文中所述代表 ” <八衣性本开，畊酮化合物位置 之IUPAC編號係以下式表示：

本發明提供以下一般式之化人妨7男甘ga - 版八I化σ物及其醫藥可接受性鹽及 前藥：

I Ν (R8R7C)2〈〉(CR5R6)q

其中： Y為C或S ;較好Y為c ; m為1(當Y為C)或m為2(當Y為S); 88899 -27- 1285639 η為1或2;較好η為i ; Ρ為0至3 ;較好？為！； q為1至3 ;較好q為2 ; Z 為- (CRaRb)rj - s〇2_，其中 基；較好Z為-(CRaRb)r_，且 r為0至2 ;較好r為2 ; 各Ra及Rb係獨立為氫或烷 較好Ra&Rb均為氫； X為CH或N ;較好又為^^; 各Ri係獨立為鹵基、烷基、鹵 雄广欲 凡土 図烷基、雜烷基、烷氧基 、氰基、-S(0)s-RC、_C( = 〇)_NRCRd、_s〇2_NReRd、 N(R )-C(-Q)_Rd或_c(=Q)_Re，其中各尺。及心獨立為 氯或烧基；較好各Rl均獨立為或院氧基； s為0至2 ; R2為芳基或雜芳基；較好r2為芳基，且更好為視情況 取代之苯基或姦基’如2_鹵苯基、3_鹵苯基、4_鹵苯 基、奈-2-基或4-氰基苯基； 各R3及R4係獨立為氫或烧基或RjR4與其附接之碳— 起形成3至6員環烷基環；及 各V、R6、R7、R8及R9均獨立為氫或烷基或rS與…之 :與R、R8及R9之一一起及其間之原子可形成5至7員 較好R5、R6、R^R9均為氫； R9 、 Ra 、 且更好為 一具體例中，R1、R3、r4、r5、r6、r7、r8 …為烷基時，其較好為低級烷基如（(^-(：6)烷基 (CVC4)烷基。 88899 -28- 1285639 應了解本發明之範圍不僅包含可能存在之各種異構物， 亦包含可能形成之異構物之各種混合物。另外，本發明之 範圍亦包含式I化合物之溶劑化物及鹽。 特定具體例中，Z為_(CRaRb)r_，乂為N ’且9為2。該具體 例令之V可包括例如2嗰苯基、3嗰苯基、4_齒苯基、茶_2_ 基、二-氰基苯基、4_氰基苯基、3_頌基苯基、3•胺基苯基、 甲氧基苯基、3_尿素苯基或3_甲基磺烯基胺基·苯基。許 夕具體例中之X可位在苯并十井嗣環系統之位置8處。且他 具體例中，X可位在苯并吟相環系統之6_位置處。-物本發明之部分具體例中’式工之化合物可為下式“之化合

R3 la, 其中y、z、Rl、r2、r3、r4 n 菸认 R、R6、R7、R8、Ν P句如本文中之定義。 特疋具體例中，式i之化合物可炎 可為下式lb之化合物： 88899 -29- ⑽5639

其中 Z、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、 p均如本文中之定義。 某些較佳具體例中，式i之化合物 lb, 、R8、R9、η、r及 可為 下式la 1之化合物： ^VVR6

(Ri〇) 其中 Rl、R3、R4、R5、R6、R7、 及P均如本文中之定義；且 其中： β 4 ;較好t為1 ;且 各RlG係獨立為i基、烷基、烷 石買醯胺基或氰基；較好R10為鹵 又令一具體例中，標的化合物 88899 lal， R8、R9、Ra、Rl 氣基、胺基甲醯基、烷基 基或烷氧基。 可為下式Ibl之化合物： -30- 1285639

R7 、 R8 、 W 其中 Rl、R3、R4、R5、y 、P&t均如本文中之定義。 ^甲氧基，R3 -起形成環丁 a&Rb各獨立 乱基、胺基 之熔點數據 式4Ibl之特殊具體例巾，R1可為鹵基、甲； 及r可各獨立為氫或甲基或與其所附接之々 A R R、r8、r9可各獨立為氫或甲基 可為氫或甲基’且各Rl。可為氫、齒基、确、 、尿素、甲氧基或甲烷磺醯基胺基。 本發明之代表性化合物列於下表丨中。表 為所示化合物之鹽酸鹽，除非另有標示。 88899 -31- 1285639 、編 % 結楫 么摇ΓΑΝΤΟΝΟΜ) MP， 〇C或 M+H 實例 1 Η 0 Ν cy 4-芊基-6-甲基-8-哌畊 小基-4Η-苯并[1，4] 气畊-3-酮 256.8- 263.9 1 2 ή cy 4-芊基-6-甲氧基-8-略畊-1-基-4Η-苯并 [ί，4]嘮畊-3-酮； 354 1 1 3 Η 0 4-(2-氟-芊基)-6-甲氧| 基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]号畊-3-酮 268.1- 271.0 1 88899 32- 1285639 4 Η 〇 H3〇.0iiCNX 4-(2-氯-爷基)-6-甲氧 基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酉同 286.9- 288.9 1 5 〇 h3^gj0CnX0 sp Cl 4-(3-氯-爷基)-6-甲氧 基-8-0辰_ -1 -基-4H-苯并[1，4]哼畊冬嗣. 55.2- 58.8, M+H = 388 1 6 H 0 όα〇 4-节基-8-喊p井小 ！ 基-4H-苯并[1，4]哼畊 -3-_ 235.9- 236.2 1 7 H 0 fAx "o 4-苄基-6-氟-8-哌呼-1-基-4H-苯并[M]今井 -3-酮 268.2- 268.3 1 88899 -33 - 1285639 8 Η 0 άΧ 4-(2-氣-卞基)-8-17辰口井 -1-基-4H-苯并[1，4] 中井-3-S同 236.0- 244.5 1 9 Η 0 4-(4-氣基)-8-17展啡 -1-基-4H-苯并[1，4] 今*7井-3-酮 240.0- 242.4 1 10 Η 0 όα 4-(4·-氯-宇基)-8-來口井丨 小基-4H-苯并[1，4] 哼口井-3-酮 250.9- 253.8 1 11 Η 〔:〕 κόα 4-(4-^,-8-哌畊小基-4H-苯并 [1，4]哼畊-3-酮 >300 1 88899 -34- 1285639 12 Η 〇 Λχ 4-(2-氟-卞基)-6-氟-8_ 哌畊-1-基-4Η-苯并 [1，4]咩畊-3-酮 282.0- 282.9 1 13 〇 Λχ 4-(2-氯-爷基)-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]哼畊-3-酮 >300 1 14 〇 Λχ 4-(4-氣·卞基)-6-乱-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]呤畊-3-酮 271.7- 272.4 1 15 Η Λ Λχ ^00 6-氣-4-奈-2-基甲基-8_ 哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4?咢口井-3痛 255.8- 256.1 1 88899 -35- 1285639 16 Η 0 Αχ Cl 4-(3-氣-卞基)-6-氟-8_ 哌畊-1-基-4Η-苯并 [1，4]呤畊-3-酮 260.2- 263.1 1 17 Η 0 άΧ Μ Ν 3-(3-氧代-8-哌畊小基 -2,3-二氫-苯并[1，4] 呤畊-4-基甲基)-节腈 285.9- 287.0 1 18 Η 0 άχ F 4-(3- It-爷基)-8-喊呼 +基-4H-苯并[1，4] 口咢呼-3-酮 231.7- 236.5 1 19 Η 0 iVfH“ .¾ 4-芊基-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]呤畊-3-酮 352 3 88899 -36- 1285639 20 ό ά；χ： (R)-4-爷基-2-曱基-8-哌畊-1-基-4Η-苯并 [1，4]噚畊-3-酮 338 3 21 4-卞基基 -4H-苯并[1，4]嘮畊-3 -酮 324 1 22 Η〇 SaF 4-(4-氟-苄基)-6-哌畊 -1-基-4H-苯并[1，4] 口号畊-3_嗣 342 1 23 ό ά；χ： (S)-4-爷基-2-甲基-8_ 哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]巧畊-3-酮 338 3 24 Η 0 6α "ο 8-17展17井-1-基 基甲基-4H-苯并[1，4] 呤畊-3-酮 325 1 88899 -37- * 1285639 25 〒H3 0 N rV°x 4-芊基-6-甲基-8-(4-甲基-哌啩-1-基)·4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮 352 2 26 ?h3 0 &X 4-芊基-8-(4-甲基-哌 畊-1-基)-4H-苯并[1，4] ^号^7井-3-酮 338 2 27 H 0 όα Or1、 4-(1-苯基-乙基)-8- I 哌畊-1-基-4H-苯并 1 [1，4]哼畊-3-酮 338 1 28 H 0 6c：X "9 〇、ch3 4-(3-甲氧基-芊基)-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4] 口咢畊-3-_ 354 1 88899 -38 - 1285639 29 Η 0 &Χ Ν〇2 4-(3-硝基-芊基)-8-哌畊-1-基-4Η-苯并 [1，4]噚畊-3-酮 369 1 30 Η 0 Ν νη2 4-(3-胺基-卞基)-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]呤畊-3-酮 339 1 31 Η 0 όα CN 3-(3-氧代-8-喊呼-1-基 -2,3-二氫-苯并[1，4] 嘮畊-4-基甲基)-节腈 349 1 32 Η 0 Ν (^°Ί 7-叭 N-[3-(3-氧代各哌畊 -1-基-2,3-二氮-苯弁 [1，4]吟畊-4-基甲基） -苯基]-曱烷磺醯胺 417 1 88899 -39- 1285639 33 Η 0 iVfHck "α 4-(4-氟-卞基)-2,2-二甲 基-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]吟畊-3-酮 370 3 34 •Η 0 ά力 V F 4-(3-氟-苄基)-2,2-二曱 基各哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酌 370 3 35 Η 0 όα ην^^νη2 τ [3-(3 -氧代-8-17辰1^井-1 _ 基-2,3-二氫-苯并[1，4] 哼畊-4-基甲基)-苯基] -尿素 382 1 88899 40- ' 1285639 36 Η 0 dee Cl 4-(3-氣-卞基)-2,2-二甲 基-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]呤畊-3-酮 386 3 37 h3c丫 β 丫 ch3 άχ 4-卞基-8-(3,5-二甲基-哌畊-1-基>4Η-苯并 [1，4]哼畊-3-酮 352 1 38 Λ ά；^ 4-(4-氣-芊基)-2,2-二甲 基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟畊-3-嗣 386 3 t 39 Η 0 . ρΑΛνΛ〇 4-芊基-6-氟-2,2-二甲 基-8-哌畊小基-4H-苯并[M]嘮畊-3-S同 370 3 88899 -41 - 1285639 40 ό 4-(4-氣-芊基)-6-氟 -2,2-二甲基-基-4H-苯并[1，4]哼啩 -3-酮 405 3 41 〇 F 6-氟τ4-(3-氟基)-2,2-二曱基各哌畊-1-基-4Η-苯并[1,4]嘮畊 -3-酉同 389 3 42 Η 0 ρΑΑνΛ0 Fbo 6-氟-4-(2-氟-爷基)· 2,2-二甲基-8-哌畊小 基-4H-苯并[1，4]吒畊 -3-酮 389 3 43 Η 0 6-敗-4-(4- It-节基)· 2,2-二甲基-8-哌畊-1· 基-4H-苯并[1，4]噚畊 -3-酮 389 3 88899 -42 - 1285639 44 Η 〔Ν〕 Air CI 4-(3-氯-芊基)-6-氟 -2,2-二子基-8-喊啡-1-基-4Η-苯并[1，4]呤畊 -3-酮 405 3 45 〔尸3 Ν άΧ 4-芊基-8-(3,3-二甲基-哌畊-1-基)-4Η-苯并 [1，4]4 畊-3-酮 352 1 46 ϋ Ν &Λ。 1-卞基-5-喊啡-1-基 -1Η-苯并[1，3,4]-餘井 2,2-二氧化物 360 4 47 ό "ο 4-苄基-2,2-螺-環丁烷 各哌畊-1-基-4Η-苯并 [1，4]呤畊-3-酮 363 3 88899 -43 - 1285639 本發明另_目的 物之至少一# "，、一種包括治療有效量之式I化合 物之至'種以及醫藥可接受性載劑。 本發明另一目t ，)疾病之方法=:;=標的物中樞神_ 人物。玲 ^ ‘的物投予治療有效量之式I化 U病包括例如精神㉟、精神分裂、燥t症、神經 性疾病、記憶失調、注音 脊髓側索硬化症、阿； 帕金森症、肌萎縮性 阿鉍海默症及Huntingtons症。 本Θ又另目的係提供一種治療標的物腸胃道疾病之 方法包括對標的物投予㈣有效量之式I化合物。 本卷月另目的係提供-種式I化合物之製法。 本發明化合物可]^ π & - u ^ 1 乂 乂下所不及敘述之說明用合成反應圖 示敘述之各種方法製備。 製備此等化合物所用之起始物質及試劑一般均為市售， 如由Aldrich Chemical Co供應或由熟習本技藝者已知之方 法製備’如以下參考文獻中所列之程序，如紐約Wiley &

Sons之有機合成用之Fieser及Fieser，s試劑，第1-15冊，1991 ;Elsevier Science Publishers，1989 之碳化合物之 Rodd's 化 學，第1-5冊及補充及紐約Wiiey&Sonsl991年之有機反應 ，第1-40冊。 下列合成反應圖僅用於說明合成本發明化合物之某些方 法，且可對此等合成反應圖進行各種改質，且熟習本技藝 者參考本申請案中之揭示即可進行建議。 合成反應圖之起始物質及中間物所需要可使用一般技術 分離且純化，包含（但不限）過濾、蒸餾、結晶、層析等。 88899 -44 - 1285639

该物質可使用一般設備特性化，包含物理常數及光譜數據。 除非另有說明，本文中所述之反應較好係在惰性氣體中 於大氣壓下及約-78°c至約l5〇°c，更好約0°c至約125°C 且最好且一般約室溫（或周圍溫度）例如約20°C之反應溫 度下進行。 豆以下反應圖A說明用於製備式j特定化合物之合成程序， 〃中各A均獨立為齒基或其他離去基（如三氟曱烷磺酸根） 且在各情況下均可相同或不同，且Rl、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8、R9、 K n、P、q、r及t均如本文中之定義。

反應圖A 、f應圖A之步驟1中，係使磷硝基酚生還原成相對應之苯胺 或胺基酚L還原作用可在相對溫和之水性條件下，使用硫 逐酸鈉等溫和還原劑進行。 —接著於步驟2中，由步驟1產生之胺基酚k進行環化，獲得 苯并化合物時，則苯并十井财為2H，心 本开5呼_3(4H)__，且當η為2時，化合物為2,3_二氫-U5-88899 -45- 1285639 苯并吖庚因-4(5H)-酮。該環化可藉由使胺基酚乜與2_鹵基酸 鹵化物如環乙醯氯反應（條件為n = l及R3 ' R4為氫），與 2-氯丙醯氯反應（條件為n=1，R3為甲基且R4為氫）、與3-氯 丙醎氯反應（條件為！!=2且R3、R4為氫）、與2_氣異丁醯氯反 應（條件為n=：l，R3為異丙基且R4為氫）、2_氯_2_甲基丙醯氣 (條件為n=l ’且R3、R4均為甲基）等。依該方式形成苯并呤 啩酮可在相對溫和之極性條件下，在溫和之鹼存在下達成 ，如 Combs等人；j. Med. Chem. ; 33 ; 38〇 386 199〇所述。 環化亦可在Mitsimobu反應條件下，藉由使k與2-羥基酯反 應製備，如¥&111^361&1丨11评〇 01/14330所述。 步驟3中，苯#十井酮化合物4之^院化係藉由在無水、 極性非質子條件下，以強鹼處理步驟2之化合物达，且與〇_ 處烷基芳基化合物^反應，獲得Ν_芳基烷基苯并嘮畊晒化合 物f。鹵烷基芳基化合物反可包含例如苄基齒化物（條件為r=i ’且RlRb均為氫)、3_鹵基_3_苯基丙烷(條件為㈤，且以 、Rb均為氫）、α-甲基爷基鹵化物（條件為叫，Ra為氯且Rb 為曱基）或其他α-齒烧基苯基_化物，依據期望之R^Rb 取代基結構而定。 步驟3之烷化亦可使用α -鹵烷基萘化八 — 丁匕Ό物、α _鹵烷基辦 本化合物或其他α -鹵烷基芳基化合物谁 運仃。步驟3之其他 具體例可使用α -鹵烷基雜芳基化合物逸〜 ^ 硬仃，如α _鹵烷遵 °疋、α_鹵烷基嘍酚、α_||烷基伸甲臬—^ ^ ^ 〜虱基笨基化合拍 、α -鹵烷基伸乙基二氧基苯基化合物笼 甘 。如果為α -鹵炫 基雜芳基化合物，則可使用適用之保嘴其〜 运教略以避免該步 88899 -46- 1285639 驟：不：要之雜原子烷化。特定之具體例中，步驟3之燒化 :精由芳基-或雜芳基_磺醯作用置換，其中適用之芳基磺 -ώ基齒化物或雜芳基磺醯基鹵化物係與苯并呤畊酮化合物 达之環氮反應。 在於步驟4中進行胺化反應，其中之Ν-芳基烧基-苯并，号 :_化σ物t係在把觸媒存在下與含氮之雜環$反應，以雜 壤基取代離去基A_，且獲得雜環基_n_芳純基·苯并十井 _化合物Ie。許多呈體例中 . k之她合物：中⑷’使仔雜環化合物f為式

鲷化合物為下 且使得式I d之雜環基_ N _芳隸基·苯并Μ 式 Ie ··

其时論於上。許多、掠其&上 夕烷基-取代之哌畊化合物 據已知之程序輕易的製備， ·"、市=或可 備且了用於該步驟中。步驟4之 88899 •47- 1285639 化在類似反應條件下於8-及6-位置處進行β 當R9為氫時，可使用B〇c保護或其他適用之保護策略保 護化合物f之相對應環氮。當存在B〇c保護基時，可在該步 驟中藉由以溫和之酸溶液處理雜環基_N_芳基垸基-苯并号 畊酮化合物Id，於該步驟_進行去保護。 上述程序之許多改變在熟f本技藝者檢視該揭示均可座 建議。部分例中，胺化作用可位置處之^烧化前進型 R取代基之數1、官能度及/或位置均可經選擇使苯并号 相環之特殊位置（亦即位置5_至8_之任—位置）活化，因此 如標第化合物特定具體例之期望般協助在選定之位置處胺 化。 製造式I化合物更詳細之細節敘述於實例段中。 本發明之化合物具有選擇性5_HT6受體親核性，且期望可 用於治療料之㈣病，如帕金森症、HuntingtQn，s症、焦 慮、注喪、燥鬱症、精神病、瘤癇、破壞妄想症、偏頭痛 、阿兹海默症(認知記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如 暴飲暴食、恐慌性發作、注意力不集中之過動失調（adhd) ^主意力不集中失調（add)、戒除藥物上癌如古柯驗、酒 本月、尼古丁及苯并二U 丫庚因 '精神分裂症以及因尖物刺傷 產生之疾病及/或頭部受損如腦水腫。該化合物亦希望可用 於治療特定之G 1(腸胃）疾病如功能性腸疾病。 ^本發明化合物之藥理係由技藝中已知之程序決定。測定 試驗化合物在輻射配位鍵結中之5_HT6受體處之親合力及 功能性分析之活體外技術係敘述於實例4中。 88899 -48 - 1285639 本發明包含醫藥組合物，該組合物包括本發明化合物或 獨立之異構物、異構物之消旋體或非消旋混合物或其醫藥 接受性鹽或溶劑化物之至少一種，以及至少一種醫藥接受 性載劑及選用之其他治療及/或預防成分。 通#本發明之化合物係以任一種可賦予類似用提之藥 d投藥之可接受模式，以治療有效之量投藥。適用之劑量 :般為每日卜500毫克，較好為每日1-100毫克，且最好為 每日克，依序多因素而定，如治療之症狀之嚴重性 、標/的之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及投藥 之路徑及形式，其投藥之指標為直接，且包含藥劑師之參 考及I驗。治療該疾病之熟習本技藝者並不需許多經驗以 •十本申明案之可罪個人知識及揭示，均可對.給定之病患 確定之治療有效量之本發明化合物。 通名’本發明之化合物可以以包含該化合物之醫藥調配 物投樂’供口服(包含頰内及舌下）、直腸、鼻内、局部、 、陰逼或非腸胃（包含肌肉内、動脈内、囊内、皮下及 靜脈内)投藥，或以適用於吸入或吹氣投藥之形式。較佳之 投藥量-般為使用便利之每日劑型口❿，其可依據不舒服 之^^度调整。 本發明之化合物可與一種 釋劑一起成為醫藥組合物及 及單位劑型可依一般之比例 外之活性化合物或成分，且 量範圍同量之任何適合有效 或多種一般之佐藥、載劑或稀 單位劑型之形式。醫藥組合物 包括一般之成分，含或不含額 單位劑型可含與所用之每曰劑 里活性成分。醫藥組合物可以 88899 -49- 1285639 固體使用，如錠劑或填充之膠囊、半固體、粉末、持續釋 出之调配物或液恶如溶液、懸浮液或乳液、甘草劑或口服 用填充膠囊或供直腸或陰道投藥.之栓劑形式或供非經腸胃 使用之無菌可注射溶液。每旋含約一（1)毫克活性成分或更 廣泛含約0.01至約100毫克之調配物因此為適用之代表性 單位劑型。 本發明之化合物可以各種口服調配劑型調配。 樂組 合物及劑型可包括本發明之化合物或其醫藥接受性鹽作為 活性成分。該醫藥接受性載劑可為固態或液態。固態製劑 包含粉末、錠劑、藥丸、膠囊、帛包、栓劑及可分散之細 粒。固態載劑可為-種或多種物質，其亦可作為稀釋劑、 加味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、欽 劑崩解劑或包封物質。粉末中之載劑_般為細微固體，其 係與細微活化成分混合。鍵劑中之活化成分一般係與具有 所需結合性質之載劑依適用之比例混合，且廢、缩成所需形 狀及尺寸。粉末及錠劑較好含約—⑴至約七十（㈣百分比 之活!·生化合物。適甩之載劑包含“旦不限)碳酸鎂、硬脂酸 鎮、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精”殿粉、明膠、特拉加 康斯膝、甲基纖維素、缓基甲基纖維素鈉、低炫點壤、可 可亞奶油等m包含活性化合物與作為載劑之包 封物=之調配物，獲得其中之活性成分（具有或不具有載劑） ::載劑包狀膠囊。同樣的，包含藥包及藥键。鍵劑、 物膠t H丸、樂包及藥旋均可為適用於口服投藥用 之固體。 88899 -50- 1285639 適用於口服投藥之其他形式包含液態製劑， 糖衆、、甘^劑、水性溶液、水性懸浮液或可在使用前立之即 轉化成液悲製劑之固態製劑。乳液可於溶液中製備 於水性丙二醇溶液中或可含乳化劑，例如即^、山= 醇酐單油酸醋或阿拉伯膠。.水溶液可藉由將活性成分2 水中:且添加適用之調色劑、加味劑、安定劑及增祠劑。、 水性懸汁液可藉由將細微活性成分分散於具有黏稠物質之 水中，如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、 臭 維素納及其他習知之懸浮劑。液態製劑包含溶液、縣= 及礼液，且除活性成分外可含調色劑、加味劑、安定巧、 緩衝劑、人工及天然增甜劑、分散劑、增稠劑、溶解；等。 本發明之化合物可經調配以供非經腸胃投藥(例如注射 。’。例如樂丸注射或連續注射），且可在安瓶、預充填之注射 益中、小體積注射或多劑量容器中以單位劑量存在，且界 力:防腐劑。組合物可在油中或在水性載劑中成為懸浮液:、 -液或乳液之形式，例如水性聚乙二醇之溶液。油狀、非 水性載劑、稀釋劑、溶劑或載劑之實例包含丙二醇、聚乙 广植物油(例如撖欖油)及可注射之有機醋類(例如：酸 —s旨），、且可含調配劑如防腐劑、濕潤劑、乳化或懸浮、安 :及/或分散劑。另外，活性成分可為粉末狀，其係藉由消 :固體之無菌分離或藉由自溶液凍乾製備’在使用前盥適 用之載劑例如無菌、非高熱之水構成。 Λ t發明之化合物可蛭調配供局部投藥於表皮，如軟膏、 礼霜或乳液，或經皮貼片。軟膏及乳霜可例如與水性^油 88899 -51 - 1285639 基質調配，且添加適用之增稠劑 水性或油質基質調配，且通常亦含劑。乳液可與 定劑、分散劑、分散劑、懸浮劑、增㈣^種乳化劑、安 於口部局部投荜之巧配物^人 9 y或凋色劑。適用 I杈糸之凋配物包含在加味基 阿拉伯朦或特拉加康斯踢” 、二…庶糖及 性基質(如明膠及甘油龜及阿拉:之膠= 水包括在適用之液態载劑二: 如脂二供检_。先溶化低_ 由例如攪拌均句八埒s收 且使活性成分藉 寸之模H 再㈣化之μ混合物倒人-般尺 寸之杈具中，使其冷卻且固化。 本發明之化合物可經調配供 該載劑之陰道荜栓、棉a ^ 除活性成分外含 喷霧劑均為技藝中已知之適用者。 ι包-或 本發明之化合物可錄;士两 H夕 了、，“周配供鼻部投藥。藉由-般裝置如 滴官、移液營或喑雲收i I直戈口 次噴務將洛液或懸浮液直接加 調配物可以單一或多劑 ‘ Τ月工中。该 d i k仏。在後者之滴管或 ，此可藉由對病患投予適I、箱6祕社 仗S中 .。V 、里預疋體積之溶液或懸浮液達 成 右為喷務劑，則可丨l θ 、了稭由例如劑量霧化喷霧泵浦達成。 本务明之化合物可經調配供氣溶膠投藥，尤其是呼吸、曾 „且包3經鼻内投藥。化合物-般具有小粒徑，例如五(5) 微米或更低。該粒經可 米化。活性成分传之裝置獲得，例如微 ^ '於加壓包中，且以適當之推進劑如氣 _(CFC)’例如二氣二氟曱烷、三氯氟曱烷或二氯四氟曱 88899 . •52- 1285639 烷或-氧化碳或其他適用之氣體提供。氣溶膠一般亦可含 界面活性劑如捧旨。藥物之劑量可藉由計量閥控制。立 他活性成分均可以乾粉之形式提供，例如化合物在適用粉 末狀基質（如乳糖、殿粉、澱粉衍生物如經基丙基曱基纖維 素及聚乙烯基七各。定酮（pvp))中之粉末混合物。粉末載劑 會1鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在’例 如膠囊或藥包’例如可藉由吸入器投予粉末之明膠或氣泡。 若需要’可將調配物製備成適用於維持或控制活性成分 釋出投藥之腸内包衣錠。例如’本發明之化合物可以經皮 或皮下藥物輸送裝置投藥。此等輸送系統在需要維持化人 物之釋出時及在病患服從治療之攝取為重要時較佳。經皮 輸送系統之化合物通常係與皮膚黏附之固態支撐物附接。 受矚目之化合物液與渗人提昇劑併用，例如Αζ_⑴十二 烧基疊氮環m酮）。維持釋出之輸送系統係藉由外科手 術或注射皮下插入皮下層。皮下質入物包封在脂mm 薄膜例如石夕膝或生物可降解之聚合物例如聚乳酸中之化合 物。 〇 、，藥製劑較好為單位劑型。該劑型中，製劑可細分成含 適量活化成分之單位劑量。該單位劑型可為包裝之製/ 含不連續量之製劑之包裝，如藥瓶或安瓶中之包裝錠二 膠囊及粉末。而且，單位劑型可為膠囊、錠劑、藥鍵或鍵 片本身或可為適當數量之任何包裝形式。 其他適用之醫藥載劑及其調配物均敘述於，賓州 之Mack出版公司之Ε· w•黯如出版之加·醫^: 88899 -53- 1285639 學及實務，第19版中。含本發明化合物之代表性醫藥調配 物含敘述於實例6-12中。 _ 實例 以下製備例及實例可使熟習本技藝者更清楚的了解及執 行本發明。其不應視同本發明之限制，僅為說明用及其代 表例。 實例1 4-芊基-8-哌畊-1-基-4H-笨并「1,41噚畊-3-酮鹽酸鹽 該實例中所述之合成程序係依據反應圖B中所示之方法 進行，其中R1及R1G均如本文中之定義。 OH 步驟1

Br NO,還原

R Αγ0Η 麵2 環化

反應圖B 步驟1 : 2 _月安基_ 6 -漠-4 _乱驗 R1

步驟1 還原

Br

88899 -54- 1285639 將一硫逐酸鈉（58克，335毫莫耳）溶於溫水（3 〇〇毫升）中， 且緩k添加於在蒸汽浴中加熱之含6_漠冬氣叾肖基酚 (11.8克，5〇耄莫耳）之250毫升乙醇溶液中。懸浮液以水稀 釋直到獲得透明黃色溶液為止。在旋轉蒸發器上部分濃縮 產生結晶。混合物再冷卻至室溫且形成結晶。過濾且乾燥 獲得白色固態化合物（5.04克，49%產率）。^^ 207 (1^+11)+。 步騍2j_ 基_4H-茉共「1，仆咢口井丄叫 Br 步驟2 Br

該實例中之反應係遵循文獻中所述類似之程序進行。例 如見 Combs，Donald W· ; Rampulla，Marianne S. ; Bell，

Stanley C. ； Klaubert, Dieter H. ； Tobia, Alfonso J. ； et al. ;J. Med. Chem. ; 33 ; 1990 ; 380-3 86。 將含NaHC〇3之飽和水（20毫升）溶液添加於含2 -胺基- 6_ 溴-4 -曱氧基紛（9·8克，45毫莫耳）之300毫升2-丁_溶液中。 在室溫下滴加氯乙驢氣（6 · 1克，5 4毫莫耳），且使混合物回 流同時授拌2小時。冷卻至室溫後，添加水及乙酸乙g旨，分 離有機層且以NaaSO4脫水，經過濾且濃縮，獲得淡棕色固 體。自EtOAc再結晶，獲得2.2克淡紅色固態標題化合物· β 母液在矽膠上使用EtOAc/Hex (1 : 4)再結晶，獲得另外2 6 克淡紅色固體。MP= 236.1-237.5°C。 以下化合物係依相同方式製備： 88899 -55- 1285639 8->臭-4H-苯并[i，4]p 号畊-3_ 酮，MP= 243.5-244.9 °C 8-漠-6-氯-4H-笨并[i，4]噚畊 _3_ 酮，副 247 (M + H)H 步驟3 : 4-主基-8-溴_4jj^并「丨，41咩咕

在0C下’於含8-溴_4H-苯并[I，4]咩畊-3_酮pa毫克，15 毫莫耳）之1 0毫升無水二曱基甲醯胺溶液中滴加氫化鈉 (120毫克含於礦物油中之6〇%懸浮液，3〇毫莫耳）。容易在 0 C下以磁石攪拌20分鐘，此時起始氣體停止釋出。一次添 加苄基溴（0.22毫升，h8毫莫耳），且使反應混合物在〇艺下 攪拌3 0分鐘。使溶液升溫至室溫，且使反應混合物分配在 水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。水層以乙酸乙酯（2 X 25 毫升）萃取，且合併之有機餾份以水（2 χ 25毫升）及食鹽水（2 X 25毫升）洗滌、以MgSCU脫水後，真空濃縮有機餾份，所 得棕色殘留物以快速層析（5%_15%乙酸乙酯/己烷，3〇分鐘） 純化，獲得402毫克黃色固態心苄基-8-溴_4H_苯并号畊 -3-酮（84%)。MS : 3 18 (M+H)+。 以下化合物係依類似方式，以適當之溴苯并[丨，4]呤啼调 及各種芳基烷基溴化物與芳烷基氣（其為市售或為文獻中 已知）起始製備： 4-苄基-8-溴_6_曱基-4H-苯并π，4]咩畊·3-酮。Ms (m + h广 88899 -56- 1285639 ：334.0 〇 4-爷基-8 -溴-6-甲氧基·4Η-苯并[1，4]巧ρ井-3 -酮。MS (M + H)+ ·· 350.0。 8 -漠-4-(2 -氟-爷基）-6 -甲氧基-4H -苯并[1，4]。咢p井-3 -酮。 MS (M + H)+ : 367.9。 8 -漠-4-(2 -氯-爷基）-6 -曱氧基- 4H -苯并[1，4] p号口井-3-g同。1h NMR (CDCI3，300 MHz) δ · 3.66 (s，3H)，4.79 (s 2H) 5 22 (s 2Η)，6·29 (d，1H，J = 2·83 Hz)，6·74 (d，1 η J= 2 83 Hz) 7.00 (m，1H)，7.20 (m，2H)，7.42 (m，1H)。 8-漠_4-(3_氣-苄基)-6-甲氧基-4H-笨并[L4]崎p井-3_酮。 MS (M+H)+ : 382.9。 4-苄基 _8_溴-6_ 氟-4H-苯并[1，4]噚呼 鲷。MS (M + H)+ : 335.0 〇 8-漠-4-(2-氣字基）-4H-苯并 Π，4]噚唯_3·_。MS (M + H) + ：338.1 〇 8_溴-4-(4_氟·字基）_4Η_苯并[M]十井：嗣。ms (μ + η) + :334.9 ° -3，。MS (Μ + Η) + 8 -漠·4-(4 -氣-爷基）-4Η -笨并[ι，4]ρ号a井 354.0 〇 8-漠…6-氟-4-(4-氣-爷基）-4Η-笨并[u]个井_3_酮。MS (M + H)+ ： 352.9 〇 8-漠 NMR(CDC 13,300 MHz)6：4.79 (s, 2H)j 5.! 8 (s, 2H), 6.63 (dd，1H，J= 2.64 Hz，9.42 Hz)，6,96 (dd，1H，J= 2 83Hz， 88899 -57- 1285639 7.73 Hz)，7.10 (m，3H)，7.28 (m, 1H)。

畊-3-酮。MS 畊-3 -酮。MS 8 -溴_6 -氟-4-(2 -氯-芊基）_4H_笨并[丨，4] 口号 (M+H)+ : 371.0。 8-溴-6 -氟-4-(4_氣-苄基）_4H-笨并[ι，4]ρ号 (M + H)+ : 370·9。 8-溴-6 -氟-4-莕-2-基甲基_4H_苯并「1 41咹仏，

开 Li，4j 了畊-3_ 酮。MS (M + H)+ : 384·9。 步驟4 : 4 f - 8 - 口辰 口井-1 -基-4 Η -苯并「14

Pd2(dba)3

3 口井-3 -

於含4_苄基-8-溴_4H-苄基[1，4]呤畊_3_酮（402毫克，1.26 毫莫耳）及l_Boc-哌畊（285毫克，1.53毫莫耳）之3毫升甲苯 溶液中添加Pd2(dba)3(2 8毫克，0·03毫莫耳）、BINAP(2,2,-雙（二笨基遴基）_1，1’_聯莕）（41毫克，0.066毫莫耳）、Na〇t-Bu (175毫克，182毫莫耳）之混合物。在攪拌下使溶液在95t： -1 〇〇°C下加熱1小時，且使之冷卻至室溫。反應混合物經矽 藻土過濾，且以乙酸乙酯洗滌。濾液以水（2 X 1 5毫升）及食 鹽水（1 X 15毫升）洗滌。以MgS04脫水後，真空濃縮有機餾 份，所得棕色殘留物以快速層析（1()%_40%乙酸乙酯/己烷， 30分鐘）純化，獲得168毫克黃色固態經BOO保護之化合物 88899 -58- 1285639 (32%)。將4-(仁芊基_3_氧代·3,‘二氫_2H-苯并π，4]啰畊·8_ 基）-哌4-1-羧酸第三丁酯（0·168克，〇·4毫莫耳）溶於4毫升 乙酵中。泫〉谷液中添加2Μ乙醇之鹽酸鹽溶液（3毫升）使混合 物在1 0 0 C (蒸汽浴）中加熱2 〇分鐘，此時形成結晶固體。使 溶液冷卻至室溫，且於過濾及真空烘箱中乾燥後收集〇 ·丨j 5 克淡黃色粉末狀之4-芊基-8-喊畊-1-基-4Η-笨并[1，4]哼畊 -3-酮鹽酸鹽。Ms : 324 (M + H) +，^ = 235.9-236.21。 以下化合物係依類似方式，以適當之經取代溴苯并[丨，4] 17号畊酮起始製備： 4-苄基-6-甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]喝畊-3-酮鹽酸 鹽。MS : (M + H)+ 33 8, mp= 256.8-263.9t：。 4_苄基·6-曱氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]咩畊-3-酮鹽 酸鹽。MS : (M+H)+ 345。 4_(2 -氟-芊基）-6-甲氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 372, mp= 268.1-271.〇°C。 4_(2-氣-苄基）-6 -曱氧基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]崎畊 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 388，11^= 286.9-288.9。(：。 4-(3-氯-芊基）-6-甲氧基-8-哌畊-1-基-4H-笨并[1，4]哼畊 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 3 88, mp= 55.2-58.8°C。 苄基-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽 。MS : (m + H)+ 342, mp= 268.2-268.3。。。 一 4-(2•氟-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟畊-3-酮鹽酸 鹽。MS : (M+H)+ 342, mp =236.0-244.5°C。 4-(3 -氟-爷基）-8 -喊_ -1-基- 4H -苯并[1,4]17号17井-3-酮鹽酸 88899 -59- 1285639 鹽 ° mp =23 1.7-236.5〇C 0 4-(4-氟-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮鹽酸 鹽。MS : (M + H)+ 342, mp =240.4-242.4〇C 〇 4-(4-氣-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮鹽酸 鹽。MS : (M + H)+ 358, mp =250.9-253.8°C。 4-(4 -氣—^基）-6 -氣-8-17底啡-1 -基- 4H -苯弁[1，4] p亏^井-3 -画同 鹽酸鹽。MS : (M + H)+ 360, mp= >300°C。 4-(2-氟-苄基）-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]吟畊-3-酮 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 360, mp= 282.0-282.9°C。 4-(2-氯-苄基）-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 鹽酸鹽。MS : (M + H)+ 376, mp= >300°C。 4-（4 -氣—^基）-6 -氣-8•喊呼-1 -基- 4H -苯弁[1，4] 0亏p井-3 -酉同 鹽酸鹽。MS : (M + H)+ 376, mp= 271.7-272.4°C。 6-氟-4-萘-2-基曱基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 392, mp= 255.8-256.lt：。 4-(3_甲氧基-芊基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 354。 4-(3-硝基-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮鹽 酸鹽。MS : (M + H)+ 369。 4-(3-胺基-苄基）-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮鹽 酸鹽。MS : (M + H)+ 339。 - 3- (3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基甲 基）-苄腈，鹽酸鹽。MS : (M + H)+ 349。 4- (3 -氧代-8-派啡-1-基-2,3-二鼠-苯弁[1，4]崎味-4-基曱 88899 -60 * 1285639 基）-苄腈，鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 349。 N-[3-(3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3-二氫-笨并[1，4]吟畊-4-基 甲基）-苯基]-甲烷磺醯胺鹽酸鹽。MS ·· (M + H)+ 417。 [3-(3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基甲 基）-苯基]-尿素，鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 3 82。 4-(3 -氣—κ基）-6 -亂-8-喊p井-1 -基- 4H -苯弁[1，4]吟1:7井-3 -嗣 鹽酸鹽。mp= 260.2-263.1 °C。 使用上述程序，但以步驟3中之4-溴甲基吡啶置換苄基溴 ’製備8-p辰喷· 1 -基-4-咐°定-4-基甲基- 4H_苯并[1，4]17号啡-3 _ 酮，鹽酸鹽。MS : (M + H)+ 325。 使用上述程序，但以步驟3中之1 -溴乙基苯置換笮基漠， 製備4_(1_本基-乙基）-8_口底喷-1 -基-4H-苯弁[1，4]17号p井-3 - _ ，鹽酸鹽。MS : (M+H)+ 338。 使用上述程序，但步驟4中以boc-保護之3,5-二甲基-喊呼 置換boc-保護之p辰p井’獲得4 -爷基- 8- (3,5-二甲基- π辰味· 基）-411_苯并[1，4]»7号^7井-3-酮，鹽酸鹽。]\48:(]\/1+11)+ 352。 同樣的，使用步驟4中經boo保護之3,3-二曱基-喊$，獲 得4-芊基- 8-(3,3-二甲基-成畊-1-基）-4H-笨并[1，4]巧口井-3-酮，鹽酸鹽。MS : (Μ + Η)+ 352。

同樣的，但使用步驟2中之2-胺基-6-溴-4-甲氧基驗取代 步驟3中之6-溴-4Η-苯并[1，4p号畊-3-嗣，製備以下化合物J 4-苄基-6-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]呤啡-3-酮，鹽酸鹽。 MS : (Μ + Η)+ 324。 4-(4_氟-苄基）-6-喊畊-1-基-4Η-苯并[1，4]气畊_3-_，鹽酸 88899 -61 - 1285639 鹽。MS : (M + H)+ 342。 實例2 4-卞基-6-曱基-8-(4-甲基-成啡-1-基 酉同

於含實例1之4-苄基_6·曱基-8-喊畊-1-基-4H-苯并[ι，4]噚 畊-3-酮（140毫克，0·42毫莫耳）之CHfi2 (5毫升）溶液中添 加甲搭（37%之水溶液，50微升，〇·67毫莫耳）及NaBH(〇Ac)3 。>谷液在至 >孤下以磁石搜拌器授拌2小時，在分配於ch2C12

(20毫升）及飽和NaHC03溶液（2〇毫升）。水層以ch2C12 (2 X 20毫升）卒取。以MgSCU脫水後，真空濃縮有機餾份，獲得 黃色固態4-芊基-6-曱基-8.-(4-甲基-哌畊-1-基>4Η·苯并[1，4] 哼畊-3-酮（140毫克，95%)。MS : (Μ+Η)+ 352。 如製備4-芊基-8-哌畊_1_基_4Η_笨并[丨⑷,号啩-3-酮般製 備4-芊基-8-(4-曱基-哌畊_丨_基）_4Η-苯并[丨，4]噚畊酮。 MS : (M+H)+ 338 〇 一 t例3 t节基-2，？-;甲基-8二基“Η-茉莽「1，41哼畊-3-酮 該實例中所述之合成程序係依據反應圖C中所示之製程

88899 -62- 1285639 進行，其中R1及R10均如本文之定義

Br

燒化

〇 步驟2 環化

步驟3 烷化

反應圖 步驟1 ......—....... .....— --…·

Br

N 0 步驟1.Br __

Br

烷化

將口比啶（1·8毫升，22 3毫莫耳V灭丄 r41QR, ^ 3毫其耳）恭加於含2-胺基-6U 22.3毫莫耳）之無水CJ^CI2 (2〇〇毫升）溶液中。混 合物古於冰中冷卻，再緩慢添加於2|2_甲基·丙醯基漠化物 (2.8毫升，22.6毫莫耳）溶液中。混合物在室溫下攪拌h】、時 ’且倒入CH2C12及水中。有機層以水洗滌，經脫水且真空 濃縮，獲得粗2-溴_N-(3-溴-2-羥基-苯基）_2_曱基-丙醯胺， 其可直接用於步驟2中。 88899 -63- 1285639 步驟2 二甲篡-4H-茉 #「1.41 崎畊-3-酮 Br Br

將步驟1之2-溴-Ν-(3-溴-2-羥基-苯基）-2 -曱基·丙醯胺溶 於DMF (200毫升）中，且將DMF溶液添加於K2C03 (6·3克， 45.58毫莫耳）中。混合物在i5〇°c下加熱隔夜，接著冷卻且 倒入水/乙酸乙酯混合物中。有機餾份以食鹽水洗滌。以 MgS〇4脫水後，真空濃縮有機餾份，且快速層析純化所得 棕色殘留物，獲得白色固態8-溴-2,2-二甲基-4H-苯并[1，4] 口号畊-3-酮（84·6%)。MS : (M-H)· 25 6。 同樣的製備8 -溴-6 -氟-2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噚畊-3_ 酮。MS : (M-H)- 272。 步驟3 臭-2,2-二甲皋

该步驟中之8-溴-2,2-二甲基_4Η•笨并[w]噚啡_3_酮之ν· 辛激化係使用如上述實例丨步驟3之程序，獲得4_罕基_8_溴 -2,2-二曱基專苯并[U4]十井 。ms : (μ + η) 347。 88899 -64- 1285639 步驟4 4-+ 基-2，2 祕一—甲農8 - 口庀口it _ 1 _ i /1 UT ^ rf Γ 1 A1 ^ _xi

酮之胺化及後續之去保護係使用上述實例1步驟4之裎序進 行，獲得4-芊基-2,2-二甲基-8_哌畊]_基_411-苯并以，4]吟畊 -3-酮，鹽酸鹽。 使用實例3之程序，使用適當經取代之苄基溴，亦製備以 下化合物·· 4-（4_氟·苄基）·2,2-二曱基_8•哌畊-^基_4H-苯并[ijp号 畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 370。 4-(3 -氟-苄基）·2,2_二甲基_8_哌畊q•基_4H-苯并[I*] 口号 啩-3-_，鹽酸鹽。MS : (M+H) 370。 4-(3·氣-苄基>2,2-二甲基-8-哌畊_1-基-4H-笨并[ι，4ρ号 畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 386。 4-(4-氣·笮基）-2,2_二甲基-8-旅啡-1-基-4H-笨并[ι，4],号 畊-3_酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 386。 4-卞基-6-鼠-2,2-二甲基_8-口底11井_1-基-411-苯并[1，4]今口井 -3-酮，鹽酸鹽。ms : (M+H) 370。 4-(4-氣_爷基氟-2,2-二甲基-8-味啡-1-基_41笨并 88899 -65- 1285639 [1，4]嘮畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M + H) 405。 6-氟-4-(3 -氟-芊基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-笨并 [1，4]嘮畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 389。 6_氟-4-(2-氟-芊基）_2,2_二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]嘮畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 389。 6-氟-4-(4-氟-芊基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并 [1，4]咩畊-3_酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 389。 4-(3 -氣-苄基）_6_氟-2,2_二甲基-8-哌畊一卜基笨并 [1，4]嘮畊-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M + H) 405。 使用上述程序，但以（R)_及（S)-2-溴-丙醯溴置換步驟1中 之2_溴-2-甲基-丙醯溴，獲得以下化合物： (R) -4-苄基—2-曱基-8-哌畊_1-基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 ，鹽酸鹽。MS : (M+H) 33 8 ;及 (S) -4_苄基-2-甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 ，鹽酸鹽。MS : (M+H) 338。 同樣的，但以（1-溴-環丁基）-乙醯基溴置換步驟1中之2_ ^ 溴-2-曱基-丙醯基溴，製備4-苄基-2,2-螺-環丁烷-8-肽畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚啡-3-酮，鹽酸鹽。MS : (M+H) 363。 實例4 1-芊基-5-畋畊-1-篡-1H-笨并「1,3,41喳嘍畊2.2-二1化^ 該實例中敘述之合成程序係依反應圖D中所示之方法進 行0 88899 -66- 1285639

於烘乾圓底瓶中添加2-芊基氧基-1-溴-3-硝基-苯（9·24克 ，30毫莫耳）、哌畊-1-羧被第三丁酯（6· 15克，33毫莫耳）、 三（二苄叉丙酮）二鈀（0)(1·〇9克，1.2毫莫耳）及消旋_2,2，_雙 (一苯基遴）-1，1-聯萘（1.86克，3毫莫耳）。且於該瓶中沖氮 88899 -67- 1285639 氣’加入甲苯（60毫升），且升溫至90°C 2.5小時。反應混合 物將石夕藻土過濾，且矽藻土以1 00毫升乙酸乙酯洗滌。真空 7農縮滤、液’所得殘留物以快速層析（3〇%至5〇。/()乙酸乙酯/己 烧）純化’獲得870毫克紅色油狀4-(2-苄基氧基-3-硝基-苯基） -略畊-1-羧酸第三丁酯（9%)。（m+H) + = 324。 步驟2 胺基茉某）-哌畊·1_羧酸笫三丁酯

於含10毫克把/碳（5%)之瓶中添加4_(2-苄基氧基-3-硝基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯（680毫克，165毫莫耳）及乙酵 (5毫升）。系統藉由交互施加真空及氫氣充以氫氣。所得懸 浮液在室溫下攪拌2小時，再經矽藻土過濾。矽藻土以45 毫升乙酸乙酯洗滌，合併有機溶液，且真空濃縮獲得28〇 宅克棕色發泡狀4-(3-胺基-2-經基_苯基）_喊__卜叛酸第三 丁酯（58%)。（M + H)+=294。 至驟3 iii.3 -_.iL Hi黃醢基胺基基-茉基）_成畊-丨_跆醅第三丁

IL 88899 -68- 1285639

在氮氣下，於無水圓底瓶中，將4-(3-胺基-2-羥基-苯基）-哌畊-1*"羧酸第三丁酯（293毫克，1毫莫耳）溶於無水丁 HF (3 毫升）中。攪拌的同時於10分鐘内滴加氯-甲烷磺醯氯（149 毫克，1毫莫耳），且使溶液攪拌30分鐘。接著於5分鐘内滴 加吡啶（0.121¾升，1.5毫莫耳），且使溶液攪拌18小時。反 應混合物以40毫升Ete稀釋，且以4〇毫升1〇% HC1水溶液 50¾升水及50¾升食鹽水洗滌。有機餾份以MgS〇4脫水且 真空濃縮。殘留物以快速層析（20。/。至4〇。/。Et0Ac/己烷）純化 ，獲得190毫克琥珀色4-(3-氯甲烷磺醯基胺基-2_羥基·苯基） -哌畊-1-羧酸第三丁酯（45%)。（M-HV = 404。 步驟4 心（1_苄基Ί二一氧代二氫_1.廷^并ί4,2,η嘮破畊_5_ 某V歧畊-卜羧酸第三丁酷

88899 •69 1285639 於含7毫升曱醇之瓶中添加4_(3-氣曱烷磺醯基胺基羥 基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯（19〇毫克，〇·471毫莫耳）及 碳酸鉀（195毫克，丨.4毫莫耳）。懸浮液再氮氣中回流二小時 ，且使之冷卻至室溫。於反應混合物中添加苄基溴㈧ 毫升，0.7毫莫耳）及碳酸鉀（87毫克，〇·7毫莫耳），且使反 應在室溫下攪拌4小時。真空濃縮反應混合物，且將所得殘 留固體溶於乙酸乙酯中。溶液以5〇毫升水及5〇毫升食鹽水 洗滌，且真空移除乙酸乙酯。所得殘留物以快速層析純化 獲仔57¾:克&备、色油狀4-(1_爷基—2,2 -二氧代_2,3 -二氫 -1H-苯并[4,2，1]噚嘍畊—5_基）-哌畊·ι_羧酸第三丁醋（26%) 0 (Μ + Η) + = 460 〇 步驟5 基-5-略呼-1-基-1Η·苯啶「七2，η噚破畊_2 2_二氫化物_ 酸鹽

將4-(1-苄基-2,2-二氧代-2,3-二氫_1Η_苯并[4,2，1]嘮嶁畊 -5-基）-喊畊-叛酸第三丁酯溶於1毫升甲醇中，且添加1毫升 乙醇HC1。溶液在100°C下加熱3小時，此時適當的添加2毫 升EkO。冷卻至室溫後，沉澱出3〇毫克白色固態卜芊基-5- 88899 -70- 1285639 氧化物鹽酸鹽（610/。) 口展喷苯并[4,2，1]嘮嘍畊2,2-二 。（M + H)、360 〇 調配物 藉由各 。表中所 之化合物 種路畊輸送之醫藥調配物係如 示π活性成份π或π活性化合物，，

下表中所示般調配 意指一種或多種式I gL服投藥之細 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合諸成份且分配於約100毫克各成份之膠囊中；其一膠 囊約為全部之每曰劑量。 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 · ' 0.5% 交聯縮甲基纖維素鈉 -----—-__ 乳糖 2.0% 76.5% 卩从？（聚乙烯基峨17各17定^ -----—----- 1.0% 合併諸成伤且使用溶劑如甲醇研磨。調配物在經乾燥且 88899 -71- 1285639 以適當之打錠機形成錠劑（含約20毫克活性化合物）。 口服投藥之組合物 成份 i 活性化合物 1.0 g 富馬酸 ^---- - 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 經研磨之糠 25.5 g 山梨糖醇（70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 調色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至1 00 ml 混合諸成份形成口服投藥用懸浮液。 非經腸胃調

88899 -72- 1285639 氣匕納使岭液成等滲虔。溶液添加其餘注射用水 ，經〇·2微米薄膜過據器過遽，且於無菌條件下充填。 U彳調配物 成份 % wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 使成份一起溶解且於蒸汽浴上混合，接著倒入總量含25 毫克之模具中。 局部調配物 成份 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石油腦 10 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 對羥基笨甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基曱醚） 0.01 水 適量100 合併除水外之所有成份且在授拌下加熱至約60 c接著 88899 -73· 1285639 於約60°C及劇烈攪拌下添加足量之水，使成份乳化，接著 添加約100克之水。 鼻腔嗆霧用調配物 製備數種含約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液作為 鼻腔喷霧調配物。該調配物可視情況含步活化成份例如微 結晶纖維素、羧基曱基纖維素鈉、糊精等。可添加鹽酸調 整pH。鼻腔喷霧調配物可經由每次作動一般輸送約50-100 微升調配物之鼻腔喷霧計量泵浦輸送。一般之計量時程為 每4-12小時2-4次喷霧。 實例6 賴射配位子結合研究 該實例說明式I化合物之活體外輻射配位子研究。 本發明化合物之活體外結合活性係如下列般測定。配位 子親合力之雙重測定係藉由擷取穩定表現重組人類5-HT6 受體之HEK293細胞衍生之細胞薄膜中之[3H]LSD之結合進 行。 所有測量均在37°C下，於250微升反應體積之含50 mM Tris-HCl、10 mM MgS04、0·5 mM EDTA、1 mM抗壞血酸 ，pH 7.4之3 7°C分析用緩衝液中進行。含[3H] LSD (5 nM) 之分析管、對抗配位子及薄膜均在3 7 °C下於搖晃之水浴中 培養60分鐘’在使用Packard 96洞細胞收取器之Packard GF-B板（預浸泡〇·3% PEI)上過濾，且以冰冷之50 mM Tris-HCl洗滌3次。使用TopCount測定[3H] LSD作為每分鐘 之輻射活性次數。 88899 -74- 1285639 藉由將濃度-結合數據導入以下4-參數自然對數方程^ 中量化結合位置之[3H] LSD之置換·· 結合=基準準 ） U +1 (Γ施(1〇g[配位子H〇g/C50 j 其中之Hill為Hill斜率。[配位子]為對抗輻射配位子之濃度 ，且1C5〇為輻射產生之最大值一半之輻射配位子之特定姅 合。特定之結合窗為Bmax與基準參數間之差異。 使用該實例之程序，試驗式丨之化合物且發現選擇性 5-HT6拮抗劑。本發明化合物之代表性親和性值列於表2中。 表2 化合物 · pKi 4-(2-氟-卞基)各喊f 1-基_4H-苯并[1，4]十井-3-酮 9.04 4-(2-氟-爷基)·6-IL各喊苯并口，4]十井冬酮 9.17 9.13 4_爷基_2,2_二甲基各哌冬1备4H_苯并[i沖号畊_3·酮 ⑸冰爷基-2-甲基各喊_-1备4H_苯并口，仆号,井各3同 9.12 4-(3-氣-亨基)-2,2-二甲基如展味^基-仙苯并 9.12 實例7 辨知接昇 本發明化合物之便知提昇性可為動物辨知之模型：目標 逐知作業模型。使用4個月大之wister鼠（Chades River，The Netherlands)。每日製備化合物，且溶於生理食鹽水中，且 液二種劑量試驗。投藥通常係在耵前進型i p•(注射體積1毫 克/公斤）60分鐘。化合物注射後3〇分鐘注射良菪胺氫溴化 88899 -75- 1285639 物。對24隻老鼠進行等量之試驗 。劑量之試驗順序係、無規測定且以二試驗者試驗 。所有老鼠均以各劑量條件處理係使用雙f方法進行

ErmaeuiAyDelacoubj 1988$'次。目標認知試驗係如 ·，1988所述般進行。老鼠1記情之 伸經生物研究用之新一次仃老执。己巴之 β D 人忒誤成驗：行為數據。

Brain Res. 3 1，47-59 〇 雖然本發明已經參考其特定具體例敘述，但熟習本技藝 者應了解可進行各種改憂’且其對等物可經取代而不離本 發明之^精神及範圍。另外，可對本發明之目標精神及 範圍進行許多改質以適合特殊之狀況、物質、物質之組成 方法、步驟或諸步驟之製程。所有該改質均在本附屬申 請專利範圍之範圍中。 88899 76-

Claims (1)

1. f842號專利申請案 γ /〇 f $專利範圍替換本月Λ 0修(更)正本 -一^請專利範圍： 種下式之化合物，

   (R8R7C)2〈〉cr5r6> (R1)P-t /γ0^κ3 八(〇)n Z R2 一 或其醫藥可接受性鹽或前藥， 其中： Y為c或s ; 當Y為C時m為1及當Y為S時m為2 ; n為1或2 ; Ρ為0至3 ; q為1至3 ; Z為-(CRaRb)r-或-SCV，其中各Ra及Rb係獨立為氮或 C 1 烧基； r為0至2 ; X為N ; 各R1獨立為鹵基、CVC6·烷基、Ci-C6_鹵烷基、或 CVCV烷氧基； R2為苯基、萘基或吨咬基’其視情況經（RiG)t取代， 其中t為0至4 ; 各R10係獨立為鹵基，CVCV烷基，Ci_c6_烷氧基，氰 88899-951005.doc 1285639 基、確基、胺基、尿素或甲磺醯基胺基； 各R3及R4係獨立為氫或Ci-cv烷基或&3及R4與其附 接之碳一起形成3至6員環烷基環；及 各R、R、{^、：^及…獨立為氫或匕—匕-烷基。 2· 如申請專利範圍第1項之化合物， 其中： η為1 ; ρ為0或1 ; q為2 ; r為1 ;及 X為N。 3. 如:請專利職第2項之化合物，纟中各以^係獨立 為氫或甲基；各R3Ar4係獨立為曼或甲基，或^與^ 一起形成環丁基環。 Μ 4. 5. 如申請專利範圍第3 jg 间禾j項之化合物，其中&2為2_鹵苯基 3 -鹵苯基、4 -鹵裳其 f 四本基、奈_2_基、3-氰基苯基、4_f 基、3-硝基苯基、^ w 乳丞； 3-胺基本基、3_甲氧基苯基、夂 苯基、3-甲磺醯基美 冰^ 妝卷-本基或峨唆_4_基。 如申請專利範圍第1 j & 弟1項之化合物，其中該化合物 之化合物或其醫藥可始、☆ ’、、、下5 曾杂可接又性鹽或其前藥： 88899-951005.doc -2 - !285639

   其中 Z、R1、R2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、、 ^均如申請專利範圍第1項之定義。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 <化合物或其醫藥可接受性鹽或其前藥： η及p 下式

   其中 z、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r8、R 均如申請專利範圍第1項中之定義。

   η及ρ 下式 如申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物 之化合物或其醫藥可接受性鹽或其前藥： 88899-951005.doc 1285639

   其中 R1、R3、R4、、R6、r7、r8、r9、Ra 、 八、n、！ 、P&t均如申請專利範圍第i項中之定義。 8 •申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為下 之化合物或其醫藥可接受性鹽或其前藥·· ^

   '、中 R、R、R4、r5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r 、^均如申請專利範圍第1項中之定義。 如申叫專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中該化 合物係選自以下之化合物： 4下基甲基·8_哌畊_1-基_411·苯并[1，4]嘮畊-3_酮； 4 -字 JL ft 沿/- 、土 - _甲氧基-8-哌啩基-4H苯并[]L，4]嘮畊-3-酮； 88899-951005.doc 1285639 4-(2_氟-爷基）-6 -甲氧基_8·喊哨-1-基- 4H -苯弁[l，4]ff号呼 _ 3 - 0¾， 4_(2_氣-卞基）-6 -甲氧基- 8-0底喷-1-基- 4H -苯并[1，4]3^ _3_ 酮； 4-（3_氣基）-6_甲乳基_8-喊喷-1_基- 4H -苯弁[1，4]5^ _3_ 酮； 4-芊基_8_哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊_3_酮； 4_芊基-6-氟-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊-3_酮； 4_(2_氟-苄基）-8-哌畔-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4_(4-氟-苄基）_8_哌啡-1_基-4H_苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4_(4_氣-芊基）_8_哌畊-1_基-4H-苯并[1，4]噚啡-3-酮； 4-(4-氟-芊基）-6-氟-8-哌畊-1-基_4Η·苯并[1，4]嘮啡-3· 酮； 4-(2-氟-苄基）_6_氟-8_哌畊-1-基_4Η_苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4-(2氯-爷基）·6·氣-8_喊啡-1-基-4Η·苯弁[1，4]0亏呼-3-酮； 4-（4-氯-苄基）-6-氟-8-哌畊-1-基_4Η·苯并[1，4]嘮啡-3-酮； 6_氟-4-莕-2-基甲基-8-哌畊-1_基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4_(3_氣-苄基）-6-氟-8_哌畊-1·基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 3-(3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3_二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基曱 88899-951005.doc 1285639 基）-爷月膏； 4-(3-氟-苄基）-8-哌畊-1-基·4Η-苯并[1，4]嘮畊·3·酮； 4-苄基-2,2-二甲基_8_哌啩-1-基_4Η·苯并[1，4]崎畊_3·酮； (R) -4·卞基 _2·甲基-8_17底呼-1-基- 4Η -苯弁 4-苄基-6-哌啡-1-基-4H-苯并[1，4]嘮啡-3-酮； 4-(4 -氣-卞基）-6 -17底p井-1 基_ 4 Η -苯弁[1，4 ]17亏12井-3 -綱； (S) -4-芊基-2-曱基-8-哌畊-1-基-4Η_苯并[1，4]噚畊-3-酮； 8-哌畊-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4 -卞基-6 -甲基_ 8 - (4 -甲基-喊11井-1 基）_ 4 Η -苯弁[1，4 ]。亏喷 _3_ 酮； 4_苄基_8-(4-甲基-哌畊-1-基）-4Η-苯并[1，4]嘮啩-3-酮； 4-(1-苯基-乙基）-8•哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 4-(3-甲氧基·苄基）-8•哌啩-1-基-4H-苯并[1，4]呤畊_3·酮； 4-(3-硝基-芊基）-8-哌呼-1-基·4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 4_(3 _胺基-卞基） 8_喊p井-1 -基- 4Η_苯并[1，4]”亏呼-3-嗣， 3·(3·氧代-8_哌畊-1_基·2,3·二氫-苯并[1，4]嘮畊_4·基甲 基）-苄腈； Ν_[3·(3-氧代-8-哌畊-1·基-2,3_二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基甲基）_苯基]_甲烷磺醯胺； 4-(4•氟-苄基）_2,2_二甲基-8-哌畊-1_基-4Η_苯并[1，4]嘮 畊-3-酮； 4-(3-氟-苄基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4Η-苯并[1，4]呤 畊-3-酮； [3-(3-氧代-8-哌畊-1-基-2,3·二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基 88899-951005.doc -6- 1285639 甲基）-苯基]-尿素； 4-(3_氯-苄基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]噚 畊-3-酮； 4_苄基-8_(3,5-二甲基·哌畊-1·基）·4Η-苯并[1，4]嘮畊-3- 酮； 4-(4-氯·芊基）·2,2_二甲基-8-哌畊_1_基-4Η-苯并[1，4]嘮 畊-3-酮； 4-芊基-6-氟-2,2-二曱基-8-哌畊-1_基-4Η-苯并[1，4]哼畊 -3-酮； 4-(4 -氣-爷基）-6 -氣-2,2-二甲基-8-17底哨* -1 -基-4 Η -苯弁 [1，4]嘮啩-3-酮； 6_敦-4_(3 -氣--^基）·2,2·二甲基-8-喊ρ井-1 _基 4 Η -苯弁 [1，4]哼畊-3-酮； 6 -氣-4-(2 -氣-辛基）_2,2_二曱基-8-喊哨*-1-基-4Η-苯弁 [1，4]嘮畊-3-酮； 6 -氣-4_(4 -氣-爷基）_2,2·二甲基- 8-0辰啡-1_基-4H-苯弁 [1，4]嘮畊-3-酮； 4_(3 -氣·爷基）-6-^-2,2-二甲基- 8-p底p井-1-基-4H_苯并 [1，4]嘮畊-3-酮； 4-苄基-8_(3,3-二甲基-哌畊-1-基）-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 1-苄基-5-哌畊-1-基-1H-苯并[1，3,4]嘮噻畊2,2二氧化物 ;及 4-苄基-2,2-螺-環丁烷-8-哌畊-1-基-4H-苯并[1，4]嘮畊 88899-951005.doc 1285639 -3 -嗣。 ίο 11. -種用於治療或預防中樞神經系統症狀之醫藥組合物 二其包括有效量之如申請專利範圍第!項之化合物與醫 樂可接党性載劑預混合。 -種製備經取代苯并噚啡酮化合物之方法，該方法包 使下式之N-芳基烷基苯并呤畊酮

   其中： A1為離去基； z、Y、R1、R3、R4、m、n及p均如申請專利範圍第1 項中之定義； 2、 R為苯基、萘基或吡啶基，其視情況經（RlG)t取代， 其中t為0至4 ; 各R獨立為鹵素、Ci-C6·烧基、Ci-CV烧氧基、 氰基、硝基、胺基、尿素或曱磺醯基胺基； 與下式之雜環化合物在把觸媒存在下接觸： 88899-951005.doc Π85639 N (R8R7C)2〈〉(CR5R6)q g> 其中： q為l至3 ;且 形成各R、R、r7、r8&r9獨立為氫或c「c6-烧基； 弋之雜％取代之N-芳基烷基苯并噚p井酮化合物 N (R8R7C)2<( )(CRV)q R2-^2 12. (〇)m 如申請專利範圍第U項之 ,,^ , 方法，該方法包括 下式之N-芳基烷基苯并嗶畊_ A1 4 (R1v~f^Y〇v^rR3 與下式之雜環化合物接觸 88899-951005.doc 1285639

   h; 獲得下式之雜環取代 之芳基烷基苯并嘮畊酮化合物：

   r及t均如申睛專利範圍第11項中所述。 如申明專利範圍第叫之方法，纟中該離去基^ 13. 14. 15. 16. 基。 一種一或多種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化 口物在製造治療或預防中樞神經系統症狀之藥劑上之 用途。 - 如申請專利範圍第14項之用途，其中該症狀係選自精神 病、精神分裂、燥鬱症、神經性疾病、記憶失調、注意 力不集中、帕金森症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、阿茲 海默症及Huntington，s症。 一種一或多種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化 合物在製造治療或預防腸胃道疾病之醫藥上之用途。 88899-951005.doc -10-