PT701819E

PT701819E - Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d

Info

Publication number: PT701819E
Application number: PT95306249T
Authority: PT
Inventors: David W Schultz; Jeffrey S Sprouse; Bertrand L Chenard; Harry R Howard; John E Macor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-07
Publication date: 2000-12-29
Also published as: EP0701819A2; US5597826A; DE69518373D1; ATE195429T1; DE69518373T2; EP0701819A3; DK0701819T3; JPH08109130A; CA2158108C; EP0701819B1; ES2148445T3; CA2158108A1; GR3034353T3

Description

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-1-DESCR1CÂO

"NOVAS COMPOSIÇÕES CONTENDO SERTRALINA E UM AGONISTA OU ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE 5-HT1D" A presente invenção relaciona-se para novas composições contendo o inibidor de retoma selectiva da serotonina (SSRI) (lS-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-l-naftalenamina (sertralina a seguir) e um agonista ou antagonista do receptor de serotonina 1 (5-HTi) e para a utilização de tais composições para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas. A Patente dos Estados Unidos 4,536,518 publicada em 20 de

Agosto, 1985 refere-se para setralina e seus derivados e estados destes compostos que sejam úteis como agentes antidepressivos.

Patente dos Estados Unidos 4,940,731 publicada em 10 de Julho, 1990 refere-se a um método de tratamento da ejaculação prematura utilizando sertralina.

Patente dos Estados Unidos 4,962,128 publicada em 9 de Outubro, 1990 refere-se a um método de tratamento da ansiedade relacionada com desordens utilizando sertralina.

Patente dos Estados Unidos 5,130,338 publicada em 14 de Julho, 1992 refere-se a um método de tratamento dependências de químicos utilizando sertralina.

Patentes dos Estados Unidos 4,772,288 publicada em 11 de Outubro, 1990, 4,839,104 publicada em 3 de Junho, 1989, 4,855,500 publicada em 8 de Agosto, 1989, 5,082,970 publicada em 21 de Janeiro de 1992 e 5,196,607 publicada em 23 de Março, 1993, e os Pedidos de Patente dos Estados Unidos 08/178,272 arquivada em 3 de Julho, 1992, 08/178,240 arquivada em 3 de Julho, 1992, 07/806,519 arquivada em 13 de Dezembro, 1991, e 08/159,156 arquivada em 30 de Novembro, 1993 todas se referem a melhoramento de processo para a preparação de sertralina.

Patente dos Estados Unidos n° 5,248,699 publicada em 28 de Setembro, 1993 refere-se a novos polimorfos da sertralina.

Pedido Internacional de Patente n° W094/21619 arquivada a 15 de Fevereiro de 1994 refere-se a antagonistas receptores 5-HTiD de fórmula I, descrita abaixo, para métodos para a sua preparação, para composições -3- farmacêuticas contendo-os e suas utilizações para o tratamento ou prevenção da hipertensão, depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, enxaqueca de multidão, enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Descobriu-se agora que a combinação de tais compostos com sertralina melhora os efeitos terapêuticos.

Pedido Europeu de Patente n° 0533268 publicada em 24 de Março, 1993 refere-se a antagonistas receptores 5-HTiD.

Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se para composições farmacêuticas para tratar ou prevenir desordens o tratamento ou prevenção os quais são facilitados pela elevada neurotransmissão serotonérgica num mamífero, preferencialmente um humano, compreendendo: a) um veículo farmaceuticamente aceitável; b) um composto de fórmula

em que Ri é de fórmula

R2 é -R4, -O-R4, -0-S(0)2-R4, -NR4R5, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, R4-(CH2)b- -4- 0(C=0)NH-(CH2)c-(C=0)NH-, R4-(C=0)NH-(C=0)NH-, -(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-R4, R4-(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-R4, -NH(C=X)NH-R4, R4-0(C=0)0-, -0(C=0)NH-R4, R4-0(C=0)NH-, -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4, -NH-S(0)2-R4, -C(OH)R4R5, -CH(0H)-R4, -C(C=0)-NR4R5, -CN, -N02, C, substituído por C6 alquilo, C, substituído ou não substituído por C6 alcenilo, ou Ci substituído ou não substituído por Ce alcinilo, ditos substituídos meios substituídos com um meio de fórmula -R4, -R4R5, -O-R4, ou -S(0)d-R4; R3 é hidrogénio, CH3OCH2CH2, Ci a Ce alquilarilo, ou arilo; R4 e R5 são cada um independentemente

hidrogénio, -CF3, Cj a Có alquilo, Q a C6 alquilarilo, com a condição de que quando R2 é -R4 ou -OR4, R4 não é hidrogénio ou Ci a C6 alquilo;

Re, R7, R9, Rioj Rii> Ri2> Ri3> Ri45 Ri5> Ri6» Rn» e Ris são cada um independentemente H, halogéneo, -CF3, -(C=0)R2o, -CN, -OR2o, -NR2oR2i, -NR20SO2R22, -N20CO2R22, -N=C-N(CH3)2, -S(0)2R2o, -SO2R20R21» -NO2, arilo, -5-

Ci a C6 alquilarilo, -(C=O)OR20,-(C=O)NR20R2i, Ci a C6 alquilo, Q a C6 alcenilo, e Q a Q alcinilo; R^ e R7, R7 e Rg, Rs e R9, R9 e Rio, Rn e Ri2, R12 e R13, R13 e R14, R15 e Riô, Ri6 e R17, e Rj7 e Ri8 podem ser tomados juntos para formar um anel alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroarilo de cinco a sete membros tendo um heteroátomo de N, O, ou S, ou um anel heterocíclico de cinco a seis membros tendo 1 ou heteroátomos de N, O, ou S; R19 é hidrogénio ou Q a C3 alquilo; R20 e R2j são cada um independentemente hidrogénio, Ci a Ce alquilo, arilo, ou Ci a Ce alquilarilo, ou podem ser tomados juntos para formar um C4 a C7 anel alquilo; R22 é Cj a C6 alquilo, arilo, ou Ci a Cô alquilarilo; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C, N, ou (C=0); G, I, J, e K são cada um independentemente C, N, O, S, ou (C=0), com a condição de que há no máximo um de O, (C=0), ou S por anel; L e Z são cada um independentemente C ou N; M é C, N, ou (Q^O); X é O ou S; a é 0, 1 ou 2; e é 0, 1 ou 2; d é 0, 1 ou 2; b e c são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, com b+c sendo no máximo 6; uma linha quebrada indica a presença opcionalmente de uma dupla ligação e os grupos arilo acima e os meios arilo dos grupos alquilarilo acima são independentemente seleccionados de fenil e fenil substituído, em que os ditos fenil substituídos podem ser substituídos com um a três grupos seleccionados de Ci a C4 alquilo, halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxamido, nitro, e Q a C4 alcoxilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e -6- c) um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que as quantidades de cada composto activo (i.e., o composto de fórmula I e inibidor de retoma 5-HT) é tal que a combinação seja eficaz no tratamento ou prevenção de tais condições. A presente invenção também se relaciona para a utilização de uma composição de combinação para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir desordens o tratamento ou prevenção dos quais é facilitada pelo melhoramento neurotransmissor serotonérgico num mamífero, preferencialmente um humano, dita composição: a) um composto de fórmula I definido acima, e sais seus farmaceuticamente aceitáveis; e b) um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; em que as quantidades de cada composto activo (i.e., o composto de fórmula I e o inibidor de retoma 5-HT) seja tal que a combinação seja eficaz no tratamento ou prevenção de tais condições. A presente invenção relaciona-se para uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal -7- crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas nos mamíferos, preferencialmente um humano, compreendendo: a) um veículo farmaceuticamente aceitável; b) um composto de fórmula I definido acima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e c) sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu; em que a quantidade de cada composto activo (i.e., o composto de fórmula I e o inibidor de retoma 5-HT) é tal que a combinação seja eficaz no tratamento ou prevenção de tal condição. A presente invenção também se relaciona para a utilização de um composição de combinação para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vas- -8- culatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas nos mamíferos, preferencialmente um humano, dita composição compreendendo: a) um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e b) sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu; em que a quantidade de cada composto activo (i.e., o composto de fórmula I e o inibidor de retoma 5-HT) é tal que a combinação seja eficaz no tratamento ou prevenção de tal condição. A presente invenção também se relaciona para uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir a condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas nos mamíferos, preferencialmente um humano, compreendendo: -9- a) um veículo farmaceuticamente aceitável; b) uma quantidade eficaz de receptor antagonizante de seratonin (5-HTi) de um composto de fórmula I como definido acima ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; e c) uma quantidade eficaz de inibidor de retoma de serotonina de sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu. A presente invenção também se relaciona para a utilização de uma composição de combinação para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas nos mamíferos, preferencialmente um humano, dita composição compreendendo: a) uma quantidade eficaz inibidora de retoma de serotonina 1 (5-HTj) de um composto de fórmula I como definido acima ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; e b) uma quantidade eficaz de inibidora da retoma da serotonina - 10- de sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu; "Neurotransmissão serotonérgica aumentada" quando utilizada aqui, refere-se a um aumento ou aperfeiçoamento do processo neuronal pelo qual a serotonina é libertada por uma célula pré-sináptica em excitação e oposto à sinapse para estimular ou inibir uma célula pós-sináptica. "Dependência química", como utilizada aqui, significa uma ânsia ou desejo anormal para, ou uma adição a um fármaco. Tais fármacos são geralmente administrados ao indivíduo afectado por qualquer das variedades dos meios de administração, incluindo oral, parenteral, nasal ou por inalação. Exemplos de dependências químicas tratáveis pelos métodos da presente invenção são dependências do álcool, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbitol, e benzodiazepinas (e.g., Vallium (marca registada)). "Tratar um dependência química", como utilizado aqui significa reduzir ou aliviar tal dependência.

Os compostos de fórmula I incluem todos os isómeros ópticos de fórmula I (e.g. enantiómeros R e S) e suas misturas racémicas e diastereoméricas. Quando Ri é

são preferidos os enantiómeros R no carbono quiral designado pelo asterisco na fórmula I. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação dos compostos de fórmula I. A menos que indicado de outra forma, os grupos alquilo e alcenilo referidos para este assunto, como também os meios alquilo de outros grupos - 11 - referidos para este assunto (e.g. alcoxilo), podem ser lineares ou ramificados, e também podem ser cíclicos (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo) ou ser linear ou ramificado e conter meios cíclicos. A menos que indicado de outra forma, halogéneos inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

Sertralina, (1 S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-1-naftalenamina, como utilizado aqui tinha a fórmula química C17H17NCI2 e a seguinte fórmula estrutural

• HCl α A sua síntese é descrita na Patente dos Estados Unidos 4,536,518, atribuída para Pfizer Inc. Cloreto de sertralina é útil como um agente antidepressivo e anoréctico, e também é útil no tratamento da depressão, dependência de químicos, desordens relacionadas com a ansiedade e ejaculação prematura.

Os métodos de combinação da invenção podem ser administrados conjuntamente ou individualmente. Quando os métodos da invenção são administrados individualmente as dosagens relativas dos agentes activos são divididos da mesma maneira como quando os métodos da invenção são administrados conjuntamente.

Formas de realização preferidas da presente invenção incluem - 12- composições farmacêuticas compreendendo métodos de administração de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos seus; em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Ri tem fórmula II; R2 é -R», -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou Q a Cô alquilo; R4 tem fórmula XV ou fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; Re, R7, Rg, R9, Ri0, Rj5, Rió, R17, Ris, e Rj9 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR2o; e R20 é Ci a C6 alquilo.

Formas de realização preferidas da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo métodos de administração de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos seus; em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Rj tem fórmula III; R2 é -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(OX)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R4 tem fórmula XV ou fórmula XVII; R3 é hidrogénio ou Ci a C6 alquilo; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; Rô, R7, R8, R9, R10, Ri5, Ri6, Rj7, Ris, e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR2o", e R2o é Ci a C6 alquilo.

Formas de realização preferidas da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo métodos de administração de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos seus; em que Rj é - 13-

R2 é -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou Q a Ce alquilo; R4 tem fórmula XV ou fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, R7, R8, R9, Rio, R15, Ri6, R17, Ris, e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR2o; e R20 é Cj a C6 alquilo.

Formas de realização preferidas da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo métodos de administração de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos seus; em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Ri tem fórmula II, fórmula III, ou fórmula IV; R2 é -R4; R3 é hidrogénio ou Q a Cé alquilo; R4 tem fórmula XVII; G, I, J, e K são cada um independentemente C, N ou O; L é C; Rn, R12, R13, e R14 são cada um independentemente hidrogénio, Ci a C6 alquilo, ou Q a C6 alquilarilo.

Formas de realização preferidas da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo métodos de administração de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com sertralina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos seus: 7-Benzamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-( 1 -Naftilcarboxamido)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Benzamido-1 -(1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Acetamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; -14-

X

7-Hexanamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-nafitaleno; 7-(Fenilammocarbonilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Benziloxicarbonilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Nitro-2-piridinilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(5-Nitro-2-piridilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-nafitaleno; 7-(3-Hidroxi-3-metil-1 -butinil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(2-Etilsulfonil)etenil-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenziloxi)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Metilaminossulfonilfenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Metilsulfonilaminofenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Benzoil-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-nafitaleno; 7-(3-Metoxicarbonilfenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Fluorofenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Benziloxi)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzoiloxi)-1 -(4-metil-1 -piperazini 1)-n aftaleno; 7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Benzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(5-Cianobenzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(1,2,3 -Triazolo[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(5-Trifluorometilbenzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(6,7-Diclorobenzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 2-[8-(4-Metilpiperazin-1 -il)naftalen-2-iloxiimetil]quinolina; l-Metil-4-{7-[2-(4-clorofenil)tiazol-5-ilmetoxi]naftalen-l-il}piperazina; l-Metil-4-[7-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)naftalen-l-il]piperazina; Ácido 8-(4-metilpiperazin-l-il)naftaleno-2-carboxílico fenilamida; 7-Amino-1 -(1 -metil-4-piperidinil)-naftaleno; 7-(3-Nitro-2-piridilamino)-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftaleno; 7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-1 il)-1 -(1 -metil-4-piperidinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(1 -metil-4-piperidinil)-naftaleno; - 15- 7 - Amino-1-(1 -metil-3 -piperidinil)-naftaleno; 7-(3-Nitro-2-piridilamino)-1 -(1 -metil-3-piperidinil)-naftaleno; 7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-l il)-1 -(1 -metil-3-piperidinil)-naftaleno; 7-Benzamido-1 -(1 -metil-3 -piperidinil)-naftaleno; 7-(Clorobenzamido)-1 -(4-metoxietil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Clorobenzamido)-1 -(4-propil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Clorobenzamido)-1 -(4-etil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Amino-1 -(1 -metil-3-pirrolidinil)-naftaleno; 7-Benzamido-1 -(1 -metil-3-pirrolidinil)-naftaleno;

Clorato de 7-formamido-l-(pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno; 7-Amino-1 -(1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(Imidazolo-[4,5-b]-piridin-1 -il)-1 -(1 -piperazinil)-naftaleno; e 7-(l,2,3-Triazolo-[4,5-b]-piridin-l-il)-l-(l-piperazinil)-naftaleno;

Os seguintes compostos são preferencialmente preferidos: 7-(Imidazolo-[4,5-b]-piridin-1 -il)-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(1 -pirrolidin-2-(R)-ilmetil)naftaleno; 2-[8-(4-Metilpierazin-1 -il)naftalen-2-iloxi]nicotinonitrilo, 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-pirimidin-5-il)naftaleno; 7-(5-Cianopiridin-3-il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 1 -(Piperazin-1 -il)-7-(pirimidin-5-il)naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(3-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(Imidazolo[4,5-b]-piridin-1 -il)-1 -(1 -metilpiperazin-1 -il)naftaleno; Acido 8-(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno-2-carboxílico 4-clorobenilamida; 7-Pirimidin-2-iloxi-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(4-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(Benzimidazol-1 -il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; e Acido 8-( 1 -metilpiperidin-4-il)naftaleno-2-carboxílico 4-clorobenilamida. - 16-

Descrição Detalhada da Invenção

Os compostos de fórmula I desta invenção em que tem a fórmula II são preparados pela reacção seguinte de um α-tetralona de fórmula V com a conveniente piperazina de fórmula VI.

As chamadas enaminas de fórmula VII são geralmente preparadas por esta reacção na presença um catalisador ácido tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico ou tetracloreto de titânio. Se desejado, a água formada como produto secundário da reacção pode ser eficazmente removido da reacção assim que se forma pela utilização de um reagente tal como peneiro molecular ou sulfato de cálcio, ou por remoção azeotrópica empregando uma armadilha de Dean Stark com um solvente refluxante. A reacção decorre tipicamente em solvente inerte tal como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, ou cloreto de metileno, a uma temperatura de desde -78°C a cerca de 150°C. Quando é utilizado tetracloreto de titânio como catalisador ácido, a temperatura preferida para a reacção é de desde -78°C a cerca de 25°C. Quando é empregue a separação - 17- azeotrópica da água, a temperatura de reacção preferida é a temperatura de ebulição do solvente da reacção em particular.

Em geral, as α-tetralonas de fórmula V, por exemplo, em que R2 é -OH, -N02, ou -NH2 são conhecidos na literatura e podem ser rapidamente preparados pelos peritos na técnica, tais como, por exemplo 7-amino-a-tetralona, (J. Med. Chem., 1976,19, 472) e 7-hidroxi-a-tetralona, (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603). Outras α-tetralonas de fórmula V são rapidamente preparadas utilizando a alquilação, acilação, e reacções organometálicas descritas aqui e em textos de síntese padrão, por exemplo Organic Svnthesis. Wiley, New York). As piperazinas de fórmula VI estão disponíveis comercialmente ou podem ser feitas utilizando os métodos conhecidos na técnica.

As enaminas de fórmula VII podem ser convertidas aos compostos de fórmula I por um processo oxidativo. A reacção pode ser levada a cabo utilizando uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Entre os agentes oxidantes aceitáveis estão os catalisadores de metais nobres, tal como, paládio ou platina em carbono activado se desejado, cloranil, e enxofre. As reacções podem ser levadas a cabo em solvente inerte por exemplo, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, preferencialmente tolueno ou xileno, contudo um solvente nem sempre é necessário, especialmente para oxidações levadas a cabo com enxofre elementar. As reacções de oxidação geralmente prosseguem a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 250°C. Temperaturas preferidas para a oxidação dependem do oxidante em particular a ser utilizado e são cerca de 60°C a cerca de 150°C para oxidação catalítica com metal nobre, cerca de 150°C a cerca de 250°C para oxidação com enxofre e cerca de 0°C a cerca de 100°C para oxidações com cloranil. Podem ser adicionados de 1 a 5 equivalentes, preferencialmente 2-4 equivalentes, de um aditivo tal como diciclopentadieno ou [2,2,2]biciclo-octeno à reacção para reduzir a quantidade de produtos secundários -18- da redução da enamina que podem formar competitivamente com o produto naftaleno desejado.

Compostos adicionais de fórmula I também podem ser formados utilizando transformações químicas padrão em outros compostos de fórmula I. por exemplo, quando R2 é R4(C=0)NH- ou R4(C=0)0-, estes grupos podem ser hidrolizados na presença de ácido ou base aquosa para formar grupos -NH2 e -OH, respectivamente. Estas reacções de hidrólise padrão podem ser levadas a cabo em água com qualquer um de uma variedade de ácidos ou bases (por exemplo HC1, HBr, NaOH, ou KOH, preferencialmente ácido para hidrólise da amida e base para hidrólise de éster) e um co-solvente (metanol ou tetra-hidrofurano, por exemplo) podem ser utilizados se desejado para promover a dissolução do I no meio. Reacção pode ser levada a cabo a uma temperatura desde cerca de 0°C a cerca de 150°C. A temperatura de reacção preferida é de cerca de 20°C a cerca de 40°C para hidrólise básica e perto da temperatura de ebulição da mistura para a hidrólise ácida.

i R2 = R4(C=0)0-, r2 = oh, nh2 R4(C=0)NH-

Compostos adicionais de fórmula I podem ser preparados por uma reacção utilizando um agente alquilante ou acilante (haleto de alquilo, mesilato, triflato, etc., ou haleto de arilalquilo, mesilato, triflato, etc., ou um anidrido de alquilo ou arilo, ou um cloreto ácido carboxílico de alquilo ou arilo, etc.) com compostos de fórmula I em que R2 = -NH2 ou -OH. Agentes alquilantes -19- convenientes podem incluir compostos de fórmula R4-(CH2)b-Y ou R5-(CH2)b-Y em que béde0a3eYé um grupo de saída conveniente, tais como, por exemplo, Br, I, ou triflate. Agentes acilantes convenientes podem incluir cloretos ácido (e.g.(R4-(CH2)b-(C=0)-Cl ou R.5-(CH2)b-(C=0)-Cl) ou anidridos ácidos (e.g. (R4-(CH2)b-(C=0))2-0 ou (R5-(CH2)b-(C=0))2-0, em que b é de 0 a 3). A reacção pode ser levada acabo em solvente inerte tal como tetra-hidrofurano e diclorometano para as reacções alquilantes e acilantes. Solventes preferidos dependem da solubilidade dos reagentes e da selecção daí será conhecida pelos peritos na técnica. Estas reacções de alquilação ou acilação são levadas a cabo a temperaturas entre cerca de 0°C até cerca de 200°C dependendo da natureza da reacção. Temperaturas preferidas são entre cerca de 0°C e cerca de 75°C para as reacções de acilação e entre cerca de 25°C e cerca de 100°C para as reacções de alquilação.

Compostos adicionais de fórmula I podem ser preparados pelas bem conhecidas reacções de alquilação dos compostos de fórmula I em que R2 é —NH2 com aldeídos e cetonas na presença de hidrogénio gasoso e um catalisador de paládio ou platina ou na presença de um agente redutor tal como cianoborohidreto de sódio.

Outros compostos de fórmula I podem ser sintetizados utilizando um composto aromático ou hetérocíclico activado, que tanto estão disponíveis comercialmente como podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos na técnica. Para formar os compostos adicionais, estes reagentes reagem com compostos de fórmula I em que R2 é OH ou NH2. Como se mostra a seguir, o termo composto aromático ou heterocíclico activado implica um composto em anel de fórmula VII ou IX. ?6 -20-

R2 = OH, NH2 R7^

"E Rio Rg VIII

IX R2 = OH, NH2

em que Y é um grupo de saída adequado (por exemplo halogéneo ou trifluoro-metanossulfoniloxilo) e o anel é susceptível ao ataque nucleófilo pela presença de um ou mais átomos de azoto no anel ou pela presença de um ou mais electrões no grupo de saída (por outras palavras um ou mais de Re, R7, R8, R9, R10, Ru, R12, Ri3, ou R14 são halogéneos, -CF3, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, amidocarbonilo, etc.) ligados ao anel. Valores para A, B, C, D, E, F, G, I, J, K, e Re, R7, Rg, R9, Rio, Rn, R12, R13, ou R14 podem ser seleccionados daqueles descritos previamente. Solventes convenientes para utilizar com os compostos aromáticos ou heterocíclicos activados incluem, por exemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, ou cloreto de metileno e uma base (por exemplo trietilamina, -21 - 4-dimetilaminopiridina, carbonato de sódio ou potássio, hidreto de sódio) podem ser utilizados para facilitar o processo se desejado. Solventes preferidos dependem da solubilidade dos reagentes e a sua selecção deve ser conhecida para os peritos na técnica. Estas reacções de alquilação ou acilação são levadas a cabo a temperaturas entre cerca de 0°C a cerca de 200°C dependendo da natureza da reacção. Temperaturas preferidas são entre cerca de 50°C até cerca de 125°C para estas reacções.

Os procedimentos de alquilação e acilação descritos acima podem também ser úteis na síntese de intermediários de fórmula V.

Compostos de fórmula I em que R2 é um dos meios alquilo, alcenilo, ou alcinilo reivindicados podem ser preparados pela reacção dos compostos de fórmula I em que R2 seja CF3S03 com um composto olefina ou acetileno apropriado dependendo do meio alquilo, alcenilo, ou alcinilo desejado no produto final, como deve ser avaliado pelos peritos na técnica. Os compostos alcenilo e alcinilo substituídos podem ser produzidos utilizando o seguinte esquema de reacção:

R-2 = CF3SO3-

Alceno, ou Alcino catalizador

R2 = substituído ou não substituído alcenilo ou alcinilo Cj_6 como definifo acima -22- O catalisador pode ser seleccionado dos tipicamente empregues para a chamada reacção Heck (acetato de paládio, cloreto de paládio, cloreto de bis(acetonitrilo paládio, por exemplo). A reacção é levada a cabo sem mistura ou em solvente inerte tal como acetonitrilo, dimetilformamida, ou N-metilpirroli-dinona. A reacção ocorre convenientemente de 20°C a 160°C, preferencialmente de 60°C a 130°C. Os detalhes de reacções deste tipo têm sido descritos na literatura (Organic Reactions 1982,27, 345). A síntese de compostos tendo os meios alquilo reivindicados requerem o passo adicional de redução do produto da reacção discutida no parágrafo anterior. A redução é levada acabo utilizando métodos padrão conhecidos na técnica. A reacção Heck pode também ser útil na síntese de intermediários de fórmula V, como é conhecido na técnica.

Os compostos de fórmula I e intermediários de fórmula V em que R2 é CF3SO3 podem ser preparados fazendo reagir os correspondentes compostos hidroxi substituídos em R2 de fórmula I ou V com um ácido tríflico na forma activada, por exemplo, anidrido tríflico, cloreto ácido, N-feniltrifluorometa-nossulfonimida, preferencialmente anidrido tríflico, tipicamente na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina, preferencialmente trietilamina. A reacção pode decorrer em solvente inerte, tal como, tetra-hidrofurano ou cloreto de metileno, a uma temperatura de desde cerca de -78°C até cerca de 25°C, preferencialmente abaixo de cerca de 0°C. Este procedimento é conhecido na técnica, como mostrado, por exemplo, no J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109 5478.

Um método para preparar os compostos de fórmula I em que R2 é -23- R4 ou R4(CH2)b(C=0)(CH2)c- é perfeito fazendo reagir compostos de fórmula I em que R2 é trimetilestanhilo ou tributilestanhilo com um haleto de arilo ou vinilo, ou um triflato de arilo ou vinilo, ou um cloreto ácido de arilo ou alquilo ou um haleto de heteroarilo ou triflato na presença de um catalisador, preferencialmente tetraquis(trifenilfosfma)-paládio ou tris(dibenzilidenacetona)-dipaládio, e é mostrado no seguinte esquema de reacção: -23-

ácido clorídrico, + haleto ou triflato de arilo, haleto triflato de heteroarilo R.2 = Me3Sn-, BU3S11- R2

I R2 = R4 R4(CH2)b(00)(CH2)c-em que C=0 e R4 é como definido acima

Os procedimentos e condições para levar a cabo esta reacção são conhecidos dos da técnica, por exemplo, em Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. A variante triflato desta reacção é também conhecida na técnica, por exemplo, no J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Uma variação suplementar deste tipo de processo que utiliza um haleto de alquilo ou de arilo na presença de monóxido de carbono gasoso e de um catalisador de paládio também é conhecido, por exemplo, no J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 1557.

Será reconhecido pelos peritos na técnica que as reacções de acoplamento descritas acima também podem ser utilizadas para preparar os intermediários de fórmula V.

Os compostos de estanho I e V podem ser preparados a partindo composto I (R2 sendo CF3SO3) seguindo os procedimentos conhecidos da literatura (J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478).

Um método para preparar compostos de fórmula I em que R2 é R4 é perfeito fazendo reagir compostos de fórmula I em que R2 é bromo, iodo, ou -0S02CF3 com um arilestanano, ácido arilborónico, ácido heteroarilborónico, ou heteroarilestanano na presença de um catalisador, preferencialmente tetraquis(trifenilfosfma)paládio, em solvente inerte, e mostrado no seguinte esquema:

R.2 = Br, I, ou -OSO2CF3 arilestanhano ou heteroarilestanhano ou os correspondentes ácidos bóricos

Os procedimentos e condições para levar a cabo esta reacção são conhecidos dos da técnica, por exemplo, em Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. A variante triflato desta reacção é também conhecida na técnica, por exemplo, no J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Os arilestananos ou heteroarilestananos estão disponíveis pelos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, no J. Amer. Chem. Soc., 1993, 58,2208.

Um método de preparação de compostos de fórmula I e intermediários de fórmula V em que R2 é -O-R4 é reagir compostos de fórmula I ou intermediários de fórmula V em que R2 é -OH com álcoois, por exemplo, -25- etanol ou álcool benzílico, na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato dietílico numa reacção Mitsunobu. As reacções Mitsunobu são conhecidas na técnica, por exemplo, como revelado em Syntheis 1981, 1.

Compostos suplementares de fórmula I em que R2 é R4-(CH2)b-0-(C=0)-(CH2)c- ou ]^(CH2)b-NH-(C=X)-(CH2)c- e c é 0 podem ser preparados pela reacção de compostos de fórmula I em que R2 é 0S02CF3 com um álcool ou uma amina e monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio. A hidrólise dos ésteres ou amidas resultantes aos ácidos correspondentes e tratamento seguindo os procedimentos gerais traçados na EP 0 438 230 A2 posterior permite a preparação dos compostos adicionais de fórmula I em que R2 é R4 e R4 é de fórmula XVI [e.g., um (l,2,4-oxadiazol-5-il)-naftaleno].

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados utilizando manipulações de grupo funcional padrão conhecida na técnica e que são reveladas em vários textos de síntese químicas padrão. Exemplos destes são discutidos abaixo.

Quando R2 é R4(CH2)b(C=0)(CH2)c-, pode fazer-se reagir com um agente redutor, para render o correspondente álcool. Podem ser utilizados métodos padrão conhecidos na técnica. Agentes redutores úteis incluem boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio, ou borano (ou qualquer dos seus complexos).

Compostos de fórmula I em que os substituintes R2 incluem um meio cetona ou carboniléster podem ser tratados com agentes organometálicos, tais como alquil- e aril- lítios, ou reagentes de Grignard utilizando métodos conhecidos na técnica. Nesta reacção, os compostos resultantes serão álcoois terciários (R2 = -C(OH)R4R5). -26-

Quando R2 contém um grupo amida, o tratamento com um agente redutor, tal como, por exemplo, hidreto de alumínio lítio ou borano utilizando métodos conhecidos, produzem as correspondentes aminas alquiladas (ou aralquiladas) secundárias ou terciárias.

Outro exemplo da interconversão de compostos de fórmula I é a redução do grupo nitro de um substituinte R2 incluindo um grupo nitrofenilo ou nitropiridilo à correspondente amina. Por exemplo, como se mostra a seguir,

em que Ri, e Z são como definido acima, a reacção pode ser levada a cabo utilizando agentes e métodos redutores do grupo nitro conhecidos, por exemplo, hidrogenação com catalisador de metais nobres (paládio ou platina num suporte, tal como carbono, se desejado) ou por dissolução do metal de redução.

Num exemplo posterior de uma interconversão de compostos de fórmula I, o produto do esquema da reacção prévia pode ser ciclizado com, por exemplo, acetato de dimetilformamida dimetilo ou ortoformato de trietilo para produzir compostos imidazole fundidos de fórmula I, como mostrado abaixo,

ortoformato de trialquilo ou DMF - acetal -► ou dietilo etoximetileno malonato, ou etoximetileno-malononitril· N-=r .N, -27- A reacção pode ser levada a cabo em solvente inerte, tal como, por exemplo, dimetilformamida, etanol, ou dimetilsulfóxido, preferencialmente dimetilformamida. A reacção pode decorrer a uma temperatura de desde cerca de 20°C até cerca de 125°C. Se desejado, também pode ser utilizado para facilitar a reacção, um catalisador ácido, tal como, ácido p-toluenossulfónico ou ácido sulfónico de cânfora, preferencialmente ácido p-toluenossulfónico. Em alguns casos os compostos amidina de fórmula I podem ser isolados, especialmente quando não é utilizado o catalisador ácido.

Outro método para levar a cabo a reacção mostrada no esquema prévio emprega dietiletoximetilenomalonato, etoximetilenomalononitrilo, ou reagentes relacionados preferencialmente etoximetilinomalononitrilo, como reagente de ciclização. Esta reacção pode decorrer em solvente inerte, tal como, ácido acético, etanol, ou isopropanol, preferencialmente isopropanol ou ácido acético. A temperatura da reacção deve ser entre cerca de 25°C e 150°C. A temperatura preferida é a temperatura de refluxo do solvente por conveniência e para diminuir o tempo da reacção.

Compostos de fórmula I em que Ri é tetra-hidropiridina, piperidina, ou azacicloalquilmetilo podem ser preparados a partir de 8-bromo-β-tetraiona, que é conhecido na técnica, por exemplo na Patente U.S. N° 4,897,405, como se mostra no seguinte esquema reaccional:

Q

(PhCH2)2NH Br Br

XI

Primeiro faz-se reagir o 8-bromo-P-tetralona com uma amina, por exemplo, dibenzilamina para formar uma enamina X utilizando o mesmo procedimento previamente revelado na página 8. A enamina X pode ser desidrogenado como descrito acima na página 9, sendo cloranilo o reagente preferido com estes reagentes específicos, para produzir naftalenos substituídos l-bromo-7-amina XI. A selecção de uma amina apropriada para o passo de formação da enamina pode ser aparente a um especializado na técnica, por exemplo, dialilamina e dibenzilaminas por exemplo. Os compostos XI podem ser tratados com vinilestananos, por exemplo, l-BOC-4-trimetilestanhilo-l,2,5,6-tetra-hidropiridina (BOC = tert-butiloxicarbonilo), mostrado no esquema acima, -29-

na presença de um catalisador. 0 catalisador preferido é paládio, por exemplo tetraquis(trifenilfosfma)paládio, ((Ph3P)4Pd), ou tris(dibenzilideno acetona)di-paládio, (Pd2(dba)3), e a reacção segue os mesmos procedimentos como descrito acima nas páginas 12 a 14, em que Rj é tetra-hidropiridina numas reacções chamadas Stille e Heck.

Compostos de fórmula I em que Ri é piperidina podem ser preparados por hidrogenação catalítica de tetra-hidropiridina do parágrafo anterior, utilizando métodos padrão conhecidos na técnica, geralmente com paládio em carbono como o catalisador.

Compostos I em que Ri é piperidina ou tetrahidropiridina podem ser produzidos, por exemplo, por remoção dos grupos benzilo (quando R2 é dibenzilamina) por hidrogenação, utilizando um catalisador conveniente tal como hidróxido de paládio, paládio em carbono, ou platina em carbono, preferencialmente hidróxido de paládio. Realizada em solvente inerte, tal como etanol ou acetato de etilo, tanto com ou sem um ácido prótico, tal como ácido acético ou HC1. O ácido preferido é ácido acético. Neste caso, os compostos resultantes são de fórmula I em que R2 é amino. O grupo amino pode ser derivatizado utilizando técnicas conhecidas na técnica e descritas previamente nas páginas 10 a 16 para dar compostos adicionais de fórmula I com aminas substituídas.

Compostos de fórmula XI do esquema reaccional prévio podem também ser tratados com reagentes alquilo lítio, por exemplo, butil lítio, sec-butil lítio ou tert-butil lítio, preferencialmente butil lítio em solvente inerte, como se mostra a seguir, -30- Br

I Rj = Fórmula ΙΠ ou IV

Butil lítc

Solventes convenientes incluem, por exemplo, éter ou tetra-hidrofurano, preferencialmente tetra-hidrofurano. A gama das temperaturas de reacção vai desde -110°C a 0°C. Os aniões de lítio intermediários de fórmula XII assim formados podem reagir posteriormente com um electrófilo conveniente, a selecção dos quais depende do substituinte desejado na posição Ri. Os electrófilos adequados para preparar compostos I em que R! tem a fórmula III ou IV incluem, por exemplo, derivados carbonilo ou agentes alquilantes (e.g., 1-BOC-4-piperidona, 1-BOC-prolinal ou l-FMOC-2-clorometilpirrolidina (FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo)).

No caso em que é utilizada uma cetona ou aldeído como electrófilo, -31 - os intermediários XIII, XIV, ou XX que são formados requerem que o grupo hidroxi seja removido de modo que resulte em compostos de fórmula I como mostrado a seguir (Ph refere-se a fenilo), -31 -

(PhCH^N.

I Rj = Fórmula IV

(PhCH2)2N.

I Rj = Fórmula Π1

>> (PhCH2)2N.

I Rj = Fórmula V

Este passo pode ser acabado por um dos vários métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, um derivado tiocarbonilo (por exemplo um xantano) pode ser preparado e removido por um processo de radicais livres, ambos os quais são conhecidos dos peritos na técnica. Altemativamente, o grupo hidroxilo pode ser removido por redução com uma fonte de hidreto tal como trietilsilano sob condições ácidos, utilizando tais como, por exemplo, ácido trifluoroacético ou trifluoreto de boro. A reacção de redução pode ser realizada a seco ou num solvente, tal como o cloreto de metileno. Uma outra alternativa será primeiro converter o grupo hidroxilo a um grupo de saída adequado, tal como tosilato ou cloreto, utilizando métodos padrão. O grupo de saída é então removido com um hidreto nucleófilo, tal como, hidreto de alumínio lítio. Esta última reacção é tipicamente realizada em solvente inerte, tal como, éter ou tetra-hidrofiirano. Também pode ser utilizado um agente redutor para remover redutivamente o substituinte benzílico. Agentes redutores adequados incluem, por exemplo, níquel Raney em etanol, ou sódio ou lítio em amónia líquida. Outro método alternativo para remover o grupo hidroxilo é primeiro desidratar o álcool XIII, XIV, ou XX a uma olefina com um reagente tal como sal Burgess (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) seguida por hidrogenação catalítica da ligação dupla sob condições padrão com catalisador tal como paládio ou carbono. O álcool pode também ser desidratado a uma olefina por tratamento com ácido tal como ácido p-toluenossulfónico. Para XIII é preferido o procedimento com radical livre porque ele conversa a integridade estereoquímica do centro quiral. Para XIV ou XX são preferidos os procedimentos do sal Burgess ou da desidratação ácida.

No caso em que R2 é, por exemplo, dibenzilamina, compostos adicionais de fórmula I podem ser preparados por hidrogenação e derivatização como descrito acima nas páginas 10 a 16.

Também pode ser utilizado 8-bromo-P-tetralona para formar outros compostos de fórmula I, como mostrado abaixo, -33 - -33 -

R1 = Fórmula III ou IV I Rj = fórmula III ou IV r2 = R4O, R4, alcenilo alcinilo (substituído e não sibstituido)

Primeiro o 8-bromo-p-tetralona é desidrogenado para formar 1-bromo-7-hidroxinaftaleno utilizando um reagente oxidante, tal como, por exemplo, enxofre elementar como descrito acima na página 8 ou N-bromossuccinimida. É então utilizado um grupo protector adequado para proteger o grupo hidroxilo desejado, estando a formação e selecção dentro do conhecimento dos peritos na técnica (e.g., Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, Wiley, New York, 1991). Isto é seguido por substituição subsequente do substituinte bromo utilizando métodos descritos previamente nas páginas 16 a 18. Após substituição do substituinte bromo, o grupo protector hidroxilo pode ser removido utilizando química padrão, e o grupo hidroxilo livre pode ser derivatizado como descrito acima nas páginas 10 a 14 para dar compostos de fórmula I em que R2 é ligado ao anel naftaleno por um átomo de carbono ou oxigénio. Em alguns casos o grupo protector também pode servir como um grupo activador para transformações posteriores, por exemplo CF3SO3, como descrito anteriormente nas páginas 12 a 14 ou podem simplesmente ser o meio R2 final. A menos que indicado de outra forma, a pressão de cada uma das reacções acima não é crítica. Geralmente, as reacções devem ser conduzidas a uma pressão de cerca de uma a três atmosferas, preferencialmente à pressão ambiente (cerca de uma atmosfera). A Patente dos Estados Unidos descreve a síntese 4,536,518, composição farmacêutica e utilização de sertralina para a depressão e é aqui incorporada por referência na sua integridade. Clorato de sertralina tem fórmula química C17H17 NC12 e a seguinte fórmula estrutural

• HCl α A sua síntese é descrita na Patente dos Estados Unidos 4,536,518, atribuída para Pfizer Inc. Clorato de sertralina é útil como um agente antidepressivo ou anorético, e é útil no tratamento da depressão, dependência química, desordens relacionadas com a ansiedade e ejaculação prematura. A Patente dos Estados Unidos 4,536,518 é aqui incorporada por referência na sua integridade. -35-

Os compostos de fórmula I que são básicos na natureza são capazes de formar uma variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Se bem que tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática de inicialmente isolar um composto de fórmula I da mistura reaccional como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois simplesmente convertê-lo a um composto básico livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre a um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ou ácido orgânico escolhido em meio de solvente aquoso ou em solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Com evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido desejado.

Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos de fórmula I são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato epamoato [i.e., l,l’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-nafitoato)].

Estes compostos de fórmula I que são também de natureza acídica, e.g., em que R2 contém um carboxilato, são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e em particular, os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos -36- farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com os compostos de fórmula I acídicos aqui descritos. Estes sais básicos não tóxicos incluem aqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos respectivos compostos acídicos com uma solução aquosa contendo os catiões farmacologicamente aceitáveis, e depois evaporando a solução resultante à secura, preferencialmente sob pressão reduzida. Altemativamente, também podem ser preparados por mistura de soluções alcanólicas baixas de compostos acídicos com os alcóxidos de metais alcalinos desejados, e depois evaporar a solução resultante à secura do mesmo modo que anteriormente. Em qualquer caso, são preferencialmente empregues quantidades estequiométricas dos reagentes de modo a assegurar a reacção completa com um máximo de rendimento do produto final desejado

Os compostos de fórmula I podem vantajosamente ser utilizados em conjunção com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, diferentes agentes antidepressivos tais como antidepressivos tricíclicos (e.g., amitripilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, despramina, imipramina, iprindole, lofepramina, nortriptilina ou protiptilina), inibidores monoamina oxidase (e.g., isocarboxazida, fenelzina ou tranilciclopramina) ou inibidores de rertoma 5-HT (e.g., fluvoxamina, sertralina, fluoxetina ou paroxetina), e/ou agentes antiparkinsonianos tais como os agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (e.g., levodopa, preferencialmente em combinação com um inibidor de descarboxilase periférico e.g. benserazida ou carbidopa, ou um agonista dopamina e.g. bromocriptina, lisuride ou pergolide). Fica subentendido que a presente invenção abrange a utilização de um composto de fórmula geral (I) ou um sal fisiologicamente aceitável ou solvato seu em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. -37-

Preferencialmente os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um inibidor de retoma 5-HT (e.g., fluvoxamina, sertralina, fluoxetina ou paroxetina), preferencialmente sertralina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos (aqui, a combinação de um composto de fórmula I com um inibidor de retoma 5-HT é referido colectivamente de como "os compostos activos") são psicoterapêuticos úteis e podem ser utilizados no tratamento de uma condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico; agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas. Os compostos podem também ser utilizados como anti-hipertensivos e vaso-dilatadores actuando centralmente.

As afinidades dos compostos de fórmula I para os vários receptores de serotonina 1 são avaliados utilizando ensaios padrão de ligação de radio-ligandos como descrito na literatura. A afinidade 5-HTJA é medida utilizando o procedimento de Hoyer et al. (Brain. Res., 1986, 376, 85). A afinidade 5-HTlc é medida utilizando o procedimento de Pazos et al. (Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, -38- 539). A afinidade 5-HTiD é medida utilizando o procedimento de Heuring e Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894).

Inibidores de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, exibem actividade positiva contra a depressão, dependências químicas, desordens de ansiedade incluindo desordem de pânico, desordem de ansiedade generalizada, agorafobia, fobias simples, fobia social, desordem de tensão pós-traumática, desordem compulsiva obsessiva e desordem de personalidade enganosa; ejaculação prematura em mamíferos, incluindo humanos, devidas em parte à sua capacidade para bloquear a retoma sinaptosomal da serotonina. A actividade da combinação de compostos activos como antide-pressivos e propriedades farmacológicas relacionadas são determinadas estudando (1) a sua capacidade de afectar o esforço dos ratos para escapar do swim-tank (teste de "comportamento de desespero" de ratos Prosolt), (2) sua capacidade para potenciar sintomas de comportamento 5-hidroxitriptofano induzido em ratos in vivo. (3) sua capacidade para antagonizar a actividade de esgotamento da serotonina de clorato de p-cloro-anfetamina em cérebros de ratazana m vivo. (4) sua capacidade para bloquear a retoma da serotonina norepinefrina e dopamina por céluclas de cérebro de ratazana in vitro pelo método de Koe, B., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 199 (3), pp. 649-661 (1976), e (5) sua capacidade para contrariar a hipotermia reserpina em ratos in vivo (ver U.S.Pat.n° 4,029,731).

As composições da presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos activos podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e.g., intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou rectal ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas de meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (e.g. amido de milho pré-gelatinisado, polivinilpirrolidona ou metil-celulose de hidroxipropilo); enchimentos (e.g. lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e.g. estearato de magnésio, talco ou sílica), desintegrantes (e.g. amido de batata ou glicolato de amido de sódio); agentes molhantes (e.g. laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou ouro veículo adequado antes de utilizar. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e.g. xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (e.g. lecitina ou acácia); veículos não aquosos (e.g. óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (e.g. p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).

Para administração bucal a composição ode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de modo convencional.

Os compostos activos podem ser formulados para administração parentérica por injecção, incluindo utilização de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. Formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, e.g. em ampolas ou em recipientes de multi-dose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem -40- conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Altemativamente, o ingrediente activo pode ser na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, e.g. água estéril livre de pirogéneos, antes de utilizar.

Os compostos activos podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou retenção de enemas, e.g., contendo bases supositórias convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos são convencionalmente distribuídos na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de bomba de pulverizar que seja espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de pulverização de aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, e.g. dicloro-difluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para entregar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilizar no inalador ou insuflador pode ser formulado contendo uma mistura em pó de um composto activo ou um pó adequado à base de lactose ou amido.

Como indicado anteriormente, um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, em combinação com compostos de fórmula I são prontamente adaptados para utilização terapêutica como agentes antidepressivos. Em geral, estas composições antidepressivas contendo um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, e um composto de fórmula I são normalmente -41 - administrados em dosagens de gama de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia de um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, preferencialmente de cerca de 0,3 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal por dia de sertralina; com desde cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia de um composto de fórmula I, preferencialmente desde cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg por kg de peso corporal por dia de um composto de fórmula I. também ocorrerão necessariamente variações dependendo das condições do sujeito a ser tratado e da via de administração em particular escolhida.

Em conexão com a utilização dos compostos de fórmula I com um inibidor de retoma 5-HT, preferencialmente sertralina, para o tratamento de sujeitos possuindo qualquer das condições acima, é de notar que estes compostos possam ser administrados tanto individualmente como em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das vias previamente indicadas, e que tal administração pode ser levada a cabo tanto em doses únicas como múltiplas. Mais particularmente, os compostos activos podem ser administrados numa larga variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocisco, rebuçados rijos, pós, pulverizadores, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e outros. Tais veículos incluem diluentes sólidos ou enchimentos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além do mais, tais formulações farmacêuticas orais podem ser adocicadas e/ou aromatizadas por meio de vários agentes do tipo vulgarmente empregues para tais propósitos. Em geral, os compostos de fórmula I estão presentes em tais formas de dosagem a níveis de concentração variando de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso da composição total, i.e., em compostos de fórmula I estão presentes em tais formas de dosagem a níveis de concentração variando de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso do total da composição, i.e., em quantidades que são suficientes para proporcionar a dosagem unitária desejada e um inibidor de retoma de 5-HT, preferencialmente sertralina, está presente em tais formas de dosagem e níveis de concentração variando de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso do total da composição, i.e., em quantidades que são suficientes para proporcionar a dosagem unitária desejada. Os compostos da invenção podem existir em diferentes formas polimórficas, i.e., diferentes formas cristalinas.

Uma dose proposta de compostos de fórmula I na formulação de combinação para administração oral, parentérica, rectal ou bucal para um humano adulto médio para o tratamento das condições referidas acima (e.g., enxaqueca) é de cerca de 0,01 mg a cerca de 2000 mg, preferencialmente desde cerca de 0,1 a cerca de 200 mg do ingrediente activo de fórmula I por dose unitária que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Uma dose proposta de um inibidor de retoma de 5-HT, preferencialmente sertralina, quando utilizada em combinação com um composto de fórmula I de acordo com os métodos da invenção, para administração oral, parentérica ou bucal para um humano adulto médio para o tratamento das condições referidas acima (e.g., enxaqueca) é de cerca de 0,1 mg a cerca de 2000 mg, preferencialmente desde cerca de 10 a cerca de 200 mg do inibidor de retoma de 5-HT por dose unitária que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Uma razão de dose preferida de sertralina para um composto de fórmula I, quando utilizada em combinação com um composto de fórmula I de acordo com os métodos da invenção, para administração oral, parentérica ou bucal para um humano adulto médio para o tratamento das condições referidas acima (e.g., enxaqueca) é de cerca de 0,00005 mg a cerca de 20000, preferencialmente desde cerca de 0,25 a cerca de 2000. -43- -43-

Formulações de combinação aerossol para o tratamento das condições referidas acima (e.g., enxaqueca) num humano adulto médio são preferencialmente arranjadas de modo que cada dose de medida ou "lufada" do aerossol contenha de cerca de 0,01 mg a cerca de 2000 mg do composto de fórmula I, preferencialmente desde cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg do composto de fórmula I. A administração pode ser de diversas vezes por dia, por exemplo 4 a 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

Formulações de aerossol para o tratamento das condições referidas acima (e.g., enxaqueca) num humano adulto médio são preferencialmente arranjadas de modo que cada dose de medida ou "lufada" do aerossol contenha de cerca de 0,01 mg a cerca de 2000 mg do inibidor de retoma de 5-HT, preferencialmente sertralina, preferencialmente de desde cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de sertralina. A administração pode ser de diversas vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os dados de NMR estão relatados em partes por milhão (δ) e são referenciados ao sinal de "lock" de deutério do solvente da amostra (deuteroclorofórmio a menos que seja especificado de outra forma). Rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente utilizando a risca D do sódio (589 nm). Foram utilizados reagentes

I -44- comerciais sem nenhuma purificação adicional. THF refere-se a tetra-hidrofurano. DMF refere-se a dimetilformamida. Cromatografia refere-se a coluna de cromatografia realizada utilizando 32-63 pm de sílica gel e executada sob condições de pressão de azoto (cromatografia "flash"). Temperatura ambiente refere-se a 20-25°C. Todas a reacções não aquosas decorreram sob atmosfera de azoto por comodidade e para maximizar os rendimentos. Concentração a pressão reduzida implica a utilização de um evaporador rotativo.

Os termos 1-piperazinilo e piperazin-l-ilo, 1-piperidinilo e piepridin-l-ilo, e 3-pirrolidinilo e pirrolidin-3-ilo são utilizados alternadamente do principio ao fim deste documento. Triflate refere-se a -0S02CF3 ou CF3SO3.

Exemplo 1 7-Benzamido-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno 7-Amino-a-tetralona (42,15 g, 0,288 mol) foi dissolvido em THF (1000 mL) e foi adicionado trietilamina (38,3 mL, 0,288 mol). A mistura foi gelada a 0°C e foi adicionado gota a gota cloreto de benzoílo (33,4 mL, 0,288 mol) com uma lavagem de THF (10 mL). A mistura foi agitada mecanicamente durante toda a noite, depois o solvente foi removido com uma corrente de azoto. Os resíduos foram colocados em cloreto de metileno e extraídos com HC1 IN, água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânica foi posteriormente seca com sulfato de cálcio e concentrada a uma massa sólida. A recristalização de etanol (650 mL) rendeu 52 g de 7-benzamido-a-tetralona. A concentração das águas-mães rendeu mais 6 g para um total de 58,9 g (85%): pf 153-156°C. Análise calculada para C17H14NO2: C, 77,25; H, 5,34; N, 5,30. Encontrado: C, 77,05; H, 5,57; N, 5,30.

Foi dissolvido 7-benzamido-a-tetralona (5,0 g, 18,95 mmol) em -45- THF seco (107 mL) e foi adicionado N-metil-piperazina (6,3 mL, 56,8 mmol). A solução foi arrefecida a -78°C e foi adicionado gota a gota tetracloreto de titânio (2,5 mL, 22,75 mmol) em cloreto de metileno (30 mL). A mistura foi agitada por toda a noite e durante esse tempo formou-se um precipitado verde fino. O solvente foi evaporado sob uma corrente de azoto e o resíduo foi agitado vigorosamente numa mistura de acetato de etilo e hidróxido de amónio 5N por 2 horas. O sólido que se formou foi recolhido, lavado com acetato de etilo e depois éter, e seco em vácuo. O filtrado foi desperdiçado. O sólido foi vigorosamente agitado com hidróxido de sódio IN (100 mL) e cloreto de metileno (100 mL) por 2 horas. O sólido que não se dissolveu foi removido por filtração. As fases foram separadas do filtrado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob sulfato de cálcio e concentrada para dar 1,01 g de produto. O sólido foi então agitado com dimetilsulfóxido (DMSO, 150 mL) por 2 horas e filtrado de novo. O material que não se dissolveu foi posto de lado. O DMSO foi removido a pressão reduzida e o resíduo recolhido em cloreto de metileno. Esta solução orgânica foi tratada com salmoura que removeu os últimos traços de DMSO da fase orgânica e causou a precipitação imediata de mais 2,29 g de produto que foi recolhido e seco. As fases foram separadas do filtrado. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio e concentrada para deixar 2,13 g de um produto sólido de cor clara. Desta maneira 5,43 g, foram obtidos 83% do 7-benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno; *H NMR (CDC13) δ 7,88 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H), 7,77 (s 1, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,88 (s 1,4H), 2,69-2,55 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H).

Uma mistura de xileno (500 mL) e 10% de Paládio em carbono (2,0 g) foi refluxada durante toda a noite com remoção azeotrópica da água por meio de trape de Dean-Stark contendo peneiros moleculares de 4 Â. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 7-benamido-l-(4-metil-l- -46- piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno (5,44 g, 15,67 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas, arrefecida, e filtrada por um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1,5 x 4 polegadas). A eluição com 50 a 85% de acetato de etilo / hexano deu 7-benzamido-a-tetralona (0,636 g). A eluição continuou com 95% de acetato de etilo / hexano e acetato de etilo puro deu 1,37 g do composto em epígrafe seguido por 1,95 g de 2:1 duma mistura do compostos em epígrafe e 7-benzamido-l-(4-metilpiperazinil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno. As 1,95 g da mistura foram recromatografadas como acima para render mais 1,0 g do composto em epígrafe puro. Deste modo foi obtido 2,37 g, 43%: pf 173-175°C. Análise calculada para C22H23N3O: C, 76,49; H, 6,71; N, 12,16. Encontrado: C, 75,94; H, 6,39; N, 11,95.

Exemplo 2 7-Benzamido-l-f4-metil-l-piperazinil)-naftaleno 7-Benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (o produto do exemplo 1, 3,75 g, 10,87 mmol) foi empapado em HC1 6N (uma mistura de HC1 concentrado (25 mL) e etanol (25 mL)) (50 mL) e foi refluxado por 3,5 horas. A mistura foi arrefecida e levada a pH 10 com hidróxido de sódio 1 N. A mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar 2,44 g (92%) do produto em epígrafe que foi conveniente para utilizar nas reacções posteriores sem purificação. A amostra foi recristalizada de álcool isopropílico para análise: pf 157-159°C; !H NMR δ 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d com acoplamento a longa distância, J = 7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s 1, 3H), 3,12 (s 1, 4H), 2,42 (s, 3H). Análise calculada para Ci5Hi9N3: C, 74,65; H, 7,94; N, 17,41. Encontrado: C, 74,79; H, 8,14; N, 17,41. -47-

Exemolo 3 7-(2-Naftilcarboxamida)- 1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno

Uma solução de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,197 g, 0,817 mmol) e trietilamina (0,217 mL, 1,63 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi gelada a 0°C e foi adicionado cloreto de 2-naftoílo (0,311 g, 1,63 mmol). A solução foi refluxada por toda a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A mistura foi agitada vigorosamente com bicarbonato de sódio por 2 horas e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada a uma espuma acastanhada que foi purificada por uma cromatografia "flash" em sílica gel (1 x 3 polegadas). Gradiente de eluição acetato de etilo / hexano de 25:75 a 75:25 seguido por acetato de etilo e finalmente 5% etanol / acetato de etilo deram 0,31 g de uma espuma amarelo claro. A trituração com hexano rendeu 0,235 g (72%) do produto em epígrafe como um sólido amorfo: pf 95-130°C. Espectrometria de massa de alta resolução (HRMS) calculado m/e para C26H25N3O: 395,1994. m/e observado: 395,1981.

Exemplo 4 7-(3 -Nitrobenzamido)-1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,15 g, 0,622 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,68 mmol) e cloreto de 3-nitrobenzoílo (0,127 mL, 0,684 mmol) em acetonitrilo (10 mL) durante toda a noite a refluxo. O produto foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel seguida por recristalização de acetato de etilo para render 0,116 g (47%) do produto em epígrafe: pf 182-184°C. Análise calculada para C22H22N4O3: C, 67,68; H, 5,68; N, 14,35. Encontrado: C, 67,47; H, 5,64; N, 14,08. -48-

Exemplo 5 7-( 1 -Naftilcarboxamido)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-nafitaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,227 g, 0,94 mmol) e trietilamina (0,133 mL, 0,132 mmol) e cloreto de ácido de 1-naftalenocarboxílico (0,25 mL, 1,32 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com agitação durante toda a noite à temperatura ambiente. O produto foi purificado e após cromatografia e recristalização de acetato de etilo rendeu 0,213 g (57%) do composto em epígrafe e tinha: pf 217-218°C. Análise calculada para C26H25N3O: C, 78,96; H, 6,37; N, 10,62. Encontrado: C, 78,66; H, 6,33; N, 10,48.

Exemplo 6 7-(3-Clorobenzamido)-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naflaleno (0,24 g, 0,995 mmol) e trietilamina (0,146 mL, 1,09 mmol) e cloreto de 3-clorobenzoílo (0,138 mL, 1,09 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com agitação durante toda a noite à temperatura ambiente. O produto foi isolado utilizando cromatografia e trituração em hexano e recristalização de acetato de etilo (com um cristal para semente) para render 0,076 g (20%) do composto em epígrafe: pf 147-148°C. HRMS m/e calculado para C22H22CIN3O: 379,1448. m/e observado: 379,14473. Análise calculada para C22H22CIN3O: C, 69,56; H, 5,84; N, 11,06. Encontrado: C, 68,95; H, 5,81; N, 10,96.

Exemplo 7 7-(3,5-DinitrobenzamidoVl-(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,15 g, 0,622 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,68 mmol) e cloreto de 3,5-dinitrobenzoílo (0,158 mL, 0,684 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com agitação durante toda a noite à temperatura ambiente. O produto foi purificado utilizando cromatografia e recristalização de acetonitrilo para render 0,17 g (63%) do composto em epígrafe: pf 254-256°C. Análise calculada para C22H21N505: C, 60,68; H, 4,86; N, 16,08. Encontrado: C, 60,59; H, 4,73; N, 15,88.

Exemplo 8 7-(4-ClorobenzamidoV 1 -(4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l -(4-metil- l-piperazinil)-naftaleno (0,249 g, 1,03 mmol) e trietilamina (0,151 mL, 1,14 mmol) e cloreto de 4-clorobenzoílo (0,241 mL, 1,14 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com agitação durante toda a noite à temperatura ambiente. O produto foi purificado utilizando cromatografia e recristalização de acetato de etilo para render 0,17 g (43%) do composto em epígrafe como um sólido branco pf 174-175°C. HRMS m/e calculado para C22H22C1N30: 379,1448. m/e observado: 379,1465. Análise calculada para C22H22C1N30: C, 69,56; H, 5,84; N, 11,06. Encontrado: C, 69,38; H, 5,80; N, 10,96.

Exemplo 9 7-(3- Cianobenzamidol -1 - (4-metil-1 -piperazinil Vnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,213 g, 0,883 mmol) e trietilamina (0,258 mL, 1,94 mmol) e cloreto de 3-cianobenzoílo (0,322 mL, 1,94 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com agitação ao refluxo por 2 horas e -50- depois à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. Esta solução orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5 N, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O produto foi isolado utilizando cromatografia "flash" de sílica gel e recristalização de álcool isopropílico para render 0,184 g (60%) do composto em epígrafe: pf 220-222°C. Análise calculada para C23H22N4O: C, 74,57; H, 5,99; N, 15,12. Encontrado: C, 74,42; H, 5,78; N, 14,96.

Exemplo 10 7-(4-Hidroxibenzamido)-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,118 g, 0,489 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,98 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi gelada a 0°C e foi adicionado de uma vez só cloreto de 4- tri-isopropilsililoxi-benzoílo (0,16 g, 0,51 mmol) dissolvido em cloreto de metileno. A mistura foi suavemente refluxada durante toda a noite; depois foi adicionado 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,038 g 0,16 mmol), cloreto de 4-tri-isopropilsi-liloxibenzoílo (0,5 g, 1,6 mmol), e trietilamina (0,13 mL, 0,93 mmol). A reacção foi refluxada por mais 24 horas, arrefecida e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre cloreto de etileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado vigorosamente por 5 horas. As fases foram separadas e a camada orgânica foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel (1 x 3,5 polegadas). A eluição com 25% acetato de etilo / hexano removeu o cloreto ácido recuperado e não pesado. Eluição contínua com um gradiente acetato de etilo / hexano de 1:3 a 3:1 seguida por 100% acetato de etilo deu 0,238 g de 7-(4-tri-isopropilsililoxibenzamido)-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno como um óleo viscoso acastanhado. O produto da reacção acima foi dissolvido em THF seco (10 mL) e -51 - foi adicionado gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (0,47 mL, 0,47 mmol, 1M em solução de THF). A solução escurecida foi agitada por 2 horas seguida pela adição de 0,2 mL de mais fluoreto de tetrabutilamónio. Após agitação por mais 3 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi tomado em acetato de etilo. Esta fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrado a uma espuma branca. Esta espuma sofreu cromatografia "flash" em sílica gel (1 x 4 polegadas). A eluição gradiente com acetato de etilo / hexano de 1:3 a 3:1 não deu nada. A eluição contínua com 5% de etanol / acetato de etilo deu primeiro o produto em epígrafe (0,04 g) que era cerca de 80% puro seguido por mais 0,02 g do produto puro. As 0,02g de amostra forma trituradas com éter / hexano e rendeu 0,006 g (1,9%) do produto em epígrafe como um sólido acastanhado: pf 156-160°C. HRMS m/e calculado para C22H23N3O2: 361,1789. m/e observado: 361,1787.

Exemplo 11 7-Benzamido-1 -(1 -piperaziniD-naftaleno O composto em epígrafe do exemplo 1 (0,50 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e gelado a 0°C. Foi adicionado por meio de seringa cloroformato de 1-cloroetilo (0,156 g, 1,45 mmol). Permitiu-se que a mistura retomasse a temperatura ambiente e depois refluxasse por 3 horas. Foi adicionado mais cloroformato de 1-cloroetilo (0,1 mL, 0,93 mmol) e a mistura foi posteriormente refluxada por toda a noite. Foi adicionado metanol (10 mL) e a reacção foi refluxada por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno e extraído com NaOH IN e salmoura. A fase orgânica foi seca, concentrada em sílica gel, e cromatografada em "flash" (1x4 polegadas de sílica gel). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano de 1:1 a 100% acetato de etilo seguido por eluição com etanol 2 a 10% / hidróxido de amónio 0,1% / acetato de etilo deu 0 material de partida não pesado recuperado. -52-

Eluição contínua com metanol 15% / hidróxido de amónio 0,1% / acetato de etilo deu 0,32 g do produto em epígrafe como um óleo límpido e incolor que parcialmente cristalizou em repouso. A trituração com éter deu 0,13 g (27%) do composto em epígrafe como cristais brancos: pf 141,5-144°C; ’H NMR δ 8,58 (s 1, 1H), 7,95 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,32-3,22 (m, 5H), 3,16 (s 1, 3H), 2,40 (s 1, 1H, troca com D20). HRMS m/e calculado para C21H21N3O: 331,1680. m/e observado: 331,1682.

Exemplo 12 7-(4-Clorobenzamido> l-/l-piperazinilVnaftaleno O composto em epígrafe do exemplo 8 (1,69 g, 4,62 mmol) e 1,8-bis-(dimetilamino)-naftaleno (3,47 g, 16,2 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (160 mL) e gelados a 0°C. foi adicionado cloroformato de 1-cloroetilo (0,8 mL, 7,4 mmol) e a solução foi refluxada durante toda a noite. A mistura foi concentrada e cromatografada em "flash" de sílica gel (2x3 polegadas). A eluição com 10 a 25% de acetato de etilo / hexano deu primeiro uma impureza não pesada e depois 1,56 g de uma mistura de 1,8-bis-(dimetilamino)-naftaleno e o intermediário uretano (razão 1:1,2). A mistura foi dissolvida em cloreto de metileno e extraído repetidamente com tampão pH 5,8. A fase orgânica foi seca sob sulfato de cálcio e concentrado para dar 0,98 g da base livre do intermediário uretano adequado para a reacção subsequente. O intermediário foi dissolvido em metanol (40 mL) e refluxado por 5 horas. A mistura foi concentrada e os resíduos foram tomados em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com NaOH 0,5 N e salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel (1 x 2 polegadas). Eluição com metanol 5 a 15% / hidróxido de amónio -53- 0,1% / acetato de etilo deu 0,667 g de um sólido oleoso. Este semi-sólido recristalizou de metanol para dar 0,54 g (32%) do composto em epígrafe como uns cristais acastanhados em duas colheitas: pf 210-211°C. HRMS m/e calculado para C21H20CIN3O: 365,1290. m/e observado: 365,1294.

Exemplo 13 7-( 1 -Naftilmetilamino)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-nafitaleno A uma mistura fria (-78°C) de hidreto de alumínio lítio (0,012 g, 0,316 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o produto do exemplo 5 (0,10 g, 0,256 mmol) de uma só vez. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitou-se por 5 horas. A mistura foi refluxada por toda a noite. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado mais hidreto de alumínio lítio (0,014 g, 0,368 mmol) e a mistura ficou a refluxar por mais 5 horas. A mistura foi de novo arrefecida a 0°C e cuidadosamente parada com água e o solvente foi removido. O resíduo foi tomado em acetato de etilo, seco com sulfato de sódio, concentrado, e cromatografado em "flash" de sílica gel (1 x 2,5 polegadas). Eluição com um gradiente de acetato de etilo 50 a 85% / hexano deu 0,05 g do produto em epígrafe. A recristalização de éter deu 0,018 g (18,5%) do produto em epígrafe como um sólido branco: pf 140-141 °C; HRMS m/e calculado para C26H27N3: 381,2199. m/e observado: 381,2217.

Exemplo 14 7-(Benzamido)-1 -f 4-metil-1 -piperazinil Vnaftaleno O produto em epígrafe do exemplo 1 (0,12 g, 0,348 mmol) foi dissolvido em tolueno (4 mL) e foi adicionado sulfito de borano-dimetilo (0,3 mL, 3 mmol). A mistura foi refluxada por 3 horas e arrefecida. Foi adicionado HC1 6 N e acetato de etilo e a mistura foi refluxada até todo 0 sólido se dissolver. - 54- A fase orgânica foi separada e abandonada. A fase aquosa foi tomada básica com NaOH 4 N e extraída com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O produto bmto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (0,5 x 4 polegadas). Eluição com acetato de etilo / hexano 50% e depois 75% deu 0,053 g do produto. Este material foi posteriormente purificado por trituração com hexano para dar 0,03 g, (26%) do produto em epígrafe como um pó acastanhado: pf 115-117°C; ’H NMR δ 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,24 (m, 6H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,00 (ss, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,50 (s 1, 2H), 4,34 (m 1, 1H), 3,01 (s 1, 4H), 2,53 (s 1, 4H), 2,38 (s, 3H). Análise calculada para C22H25N3»0,5H2O: C, 77,61; H, 7,70; N, 12,34. Encontrado: C, 77,78; H, 7,48; N, 12,07.

Exemplo 15 7-T rifluoroacetamido- l-í 4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno

Uma solução de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,25 g, 1,04 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,14 mmol) em THF seco foi gelada a 0°C e tratada com anidrido trifluoroacético (0,16 mL, 1,14 mmol). Permitiu-se que a mistura aquecesse até temperatura ambiente e agitou-se por toda a noite. Foram adicionados trietilamina (0,25 mL, 1,88 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,16 mL, 1,14 mmol) e a solução foi agitada por mais 24 horas. Foi adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,14 mmol) e a solução foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, depois foi seco com sulfato de cálcio e concentrado. O produto foi purificado em cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 2 polegadas). Eluição gradiente de acetato de etilo / hexano de 1:1 a 3:1 deu 0,15 g de produto oleoso. A trituração com hexano deu 0, í 1 g (31%) do produto em epígrafe. A amostra

I -55- recristalizada de metilciclohexano foi submetida por análise: pf 159-160°C; HRMS m/e calculado para Ci7H18F3N30: 337,1400. m/e observado: 337,13867. Análise calculada para Ci7Hi8F3N30: C, 60,53; H, 5,38; N, 12,46. Encontrado: C, 60,04; H, 5,27; N, 12,05.

Exemplo 16 7- Acetamido-1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno

Uma solução de 7-amino-l-(4-metil- l-piperazinil)-naftaleno (0,238 g, 0,986 mmol) e trietilamina (0,144 mL, 1,08 mmol)em acetonitrilo (12 mL) foi gelado a 0°C e foi adicionado cloreto de acetilo (0,077 mL, 1,08 mmol) de uma vez só. A mistura foi aquecida ao refluxo por 7 horas e arrefecida à temperatura ambiente. (TLC com 40% metanol / acetato de etilo indicam que a reacção foi completa). O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo tomado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, depois foi seca com sulfato de cálcio e concentrada a um sólido castanho claro (0,115 g). A trituração com hexano deu 0,09 g (33%) do composto em epígrafe como um sólido castanho claro: pf 173-177°C. Uma amostra recristalizada de acetato de etilo foi submetida para análise: 177-180°C. HRMS m/e calculado para Ci7H2iN30: 283,1682. m/e observado: 283,1678.

Exemplo 17 7-Hexanamido-1 -f4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O composto em epígrafe foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 16 a partir de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,182 g, 0,755 mmol) e trietilamina (0,201 mL, 1,51 mmol) e cloreto de hexanoílo (0,211 mL, 1,51 mmol) em acetonitrilo (10 mL) com refluxo durante toda a noite. O produto foi purificado por recristalização de acetato de etilo / hexano para render -56- 0,097 g (37%) do composto em epígrafe: pf 144-146°C. Análise calculada para C21H29N3O: C, 74,30; H, 8,61; N, 12,38. Encontrado: C, 73,91 H, 8,52; N, 12,22.

Exemplo 18 7-(p-T oluenossulfonamidaV 1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno

Uma solução de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,205 g, 0,85 mmol) e trietilamina (0,124 mL, 0,935 mmol) em THF seco (3 mL) foi gelada a 0°C e foi adicionado de uma só vez cloreto de para toluenossulfonilo (0,178 g, 0,935 mmol). Permitiu-se que a mistura aquecesse até temperatura ambiente foi agitada por toda a noite (TLC com 40% metanol / acetato de etilo indicaram que a reacção estava completa). O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, depois foi seca com sulfato de cálcio e concentrada. Cromatografia "flash" em sílica gel (1 x 3 polegadas) com gradiente de acetato de etilo / hexano de 50% a 100% deu 0,21 g de um sólido castanho claro. O sólido foi posteriormente purificado por duas recristalizações de acetato de etilo para render 0,07 g (20%) do produto em epígrafe: pf 180-181,5°C; Análise calculada para C22H25N3O2S: C, 66,81; H, 6,37; N, 10,62. Encontrado: C, 66,55; H, 6,31; N, 10,20.

Exemplo 19 7-ÍFenilaminocarbonilaminoV 1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno 7-Amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,216 g, 0,896 mmol) e fenilisocianato (0,222 g, 1,86 mmol) foram combinados em acetonitrilo (14 mL) e refluxados por toda a noite. Foi adicionado fenilisocianato (0,106 g, 0,896 mmol) e a reacção refluxou por mais 2 horas. No arrefecimento formou-se um precipitado sólido castanho que foi recolhido e recristalizado de metanol / acetato -57- de etilo para dar 0,202 g (62%) de produto em epígrafe; pf 213-214°C. Análise calculada para C22H24N4O: C, 73,31; H, 6,71; N, 15,54. Encontrado: C, 73,03; H, 6,55; N, 15,22.

Exemplo 20 7-ÍBenziloxicarbonilamino)-1 -(4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno 7-Amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,225 g, 0,933 mmol), cloroformato de benzilo (0,147 g, 1,03 mmol), e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram combinados numa mistura de duas fases de cloreto de metileno (10 mL) e água (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Foi adicionado cloroformato de benzilo (0,147 g, 1,03 mmol) e a reacção foi agitada por mais 5 horas. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada a um óleo castanho que foi cromatografado em "flash" de sílica gel (1x4 polegadas). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano de 50% a 100% seguido de gradiente etanol / acetato de etilo de 5% a 10% deu 0,29 g de uma espuma castanha. Este resíduo foi recristalizado de acetato de etilo para dar 0,095 g (27%) de produto em epígrafe por duas tomas; pf 143-144°C. Análise calculada para C23H25N3O2: C, 73,58; H, 6,71; N, 11,19. Encontrado: C, 73,46; H, 6,71; N, 11,05.

Exemplo 21 7-r(2-Benziloxicarbonilamino)-acetamidal-1 -f 4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno

Dissolveu-se N-benziloxicarbonilglicina (0,69 g, 3,32 mmol) e adicionou-se carbonilo di-imidazole (0,54 g, 3,32 mmol). A solução foi agitada por 2 horas; depois foi adicionado 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno -58- (0,2 g, 0,83 mmol). A solução foi agitada por toda a noite. A reacção foi extraída com carbonato de potássio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar cristais brancos. Recristalização com acetato de etilo deu 0,187 g (52%) de produto em epígrafe como cristais brancos: pf 187-188°C. Análise calculada para C25H28N4O3: C, 69,42; H, 6,52; N, 12,95. Encontrado: C, 69,21; H, 6,50; N, 12,79.

Exemplo 22 7-fBenzoilaminotiocarbonilamino)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno A uma mistura de tiocianato de amónio (0,376 g, 4,94 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de benzoílo (0,57 mL, 4,94 mmol). A mistura (precipitado branco) foi refluxada durante 45 minutos o que resultou numa solução heterogénia amarela. Foi adicionada gota a gota uma solução de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (1,0 g, 4,14 mmol) em acetona (25 mL) (também foram adicionados 10 mL de acetona de lavagem). A mistura foi refluxada por 4 horas e deixou-se a agitar durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (2 x 3,5 polegadas). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano de 50% a 100% deu um precedente não pesado. A continuação da eluição gradiente com 10% a 40% etanol / acetato de etilo deu 1,3 g (77%) do produto em epígrafe como uma espuma amarela que era adequada para utilização sem purificação posterior. O composto decompunha-se lentamente à temperatura ambiente. Uma amostra foi recristalizada de acetato de etilo / cloreto de metileno para análise: pf 160-250°C; 'H NMR (DMSOd6, D20) δ 8,74 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70-7,51 (m, 5H), 7,42 (t, J = 8Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s 1, 4H), 2,39 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C23H24N4OS: 404,1661. m/e observado: 404,1633. -59-

Exemplo 23 7-f AminotiocarbonilaminoV 1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe do exemplo 22 (1,09 g, 2,7 mmol) foi empapado em etanol (10 mL) e foi adicionado uma solução de 1,4 g de NaOH em água (14 mL). A mistura foi refluxada por 3 horas; depois o etanol foi removido por corrente de azoto. O resíduo aquoso foi extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar 0,39 g, (48%) do produto em epígrafe. Uma amostra foi recristalizada de acetonitrilo para análise: pf 194-195°C. Análise calculada para Ci6H2oN4S»CH3CN*0,5 H20: C, 62,96; H, 6,67; N, 19,32. Encontrado: C, 62,86; H, 6,71; N, 19,69.

Exemplo 24 4-Benzil-2-f-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-7-naftilaminol-tiazolo

Uma mistura do produto em epígrafe do exemplo 23 (0,225 g, 0,75 mmol) e l-cloro-3-fenilacetona (0,188 g, 1,12 mmol) em isopropanol (6 mL) foi refluxada por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio, e concentrada em sílica gel para cromatografia "flash" (1x3 polegadas). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano 50% a 100% deu um precedente não pesado. A eluição continuada com acetato de etilo deu 0,283 g de uma espuma amarela. Trituração com acetato de etilo deu 0,137 g, (44%) do produto em epígrafe como cristais amarelos: pf 157-160°C. Análise calculada para C25H26N4S: C, 72,43; H, 6,32; N, 13,51. Encontrado: C, 72,55; H, 6,51; N, 13,72. -60-

Exemplo 25 7-(3 -Nitro-2-piridinilaminoV 1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno 7-Amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,247 g, 1,02 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (0,325 g, 2,05 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,062 g, 0,51 mmol) foram combinados em DMF seco (0,15 mL). A solução foi refluxada por 4 horas e depois foram adicionados mais 0,5 mL de DMF e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por toda a noite. Foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (0,105 g, 0,69 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,062 g, 0,51 mmol) e a mistura foi refluxada por mais 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5N e salmoura; depois foi seca com sulfato de cálcio e concentrada a um óleo vermelho que foi cromatografia em "flash" de sílica gel para (1x4 polegadas). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano 50% a 75% seguida de eluição com acetato de etilo 100% deu um óleo de cor escura que cristalizou com a adição de éter (2 mL) para render 0,19 g (51%) como um sólido vermelho escuro: pf 127,5-129°C. Análise calculada para C20H21N5O2: C, 66,10; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 66,04; H, 5,81; N, 19,02.

Exemplo 26 7-(2.4-Dinitrofenilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(4-metil- l-piperazinil)-naftaleno (0,05 g, 0,207 mmol), e 2,4-dinitroclorobenzeno (0,75 g, 0,373 mmol), em DMF seco (2 mL) foi refluxada por 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi recristalizado de éter para dar 0,045 g (54%) do composto em epígrafe: pf -61 - 153-154°C. Análise calculada para C21H21N5O4: C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19. Encontrado: C, 61,42; H, 5,10; N, 16,79.

Exemplo 27 7-( 5-Nitro-2-piridinilaminoV 1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,212 g, 0,88 mmol), 5-nitro-2-cloropiridina (0,314 g, 1,98 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (0,085 g, 0,7 mmol) em DMF seco (2 mL) foi refluxada por 8 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com NaOH 0,5 N e salmoura, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel para (1x4 polegadas). Eluição gradiente com acetato de etilo / hexano 50% a 90% deu um precedente não pesado. Eluição continuada com acetato de etilo deu 0,136 g de um óleo cor de laranja. A recristalização de isopropanol seguida de recristalização de nitrometano deu 0,005 g (1,4%) do produto em epígrafe como uns cristais cor de laranja: pf 121-125°C. Análise calculada para C2oH21N502»H20: C, 62,98; H, 6,08; N, 18,36. Encontrado: C, 62,86; H, 5,84; N, 18,13.

Exemplo 28 l-( 2-NitrofenilaminoV1 -f4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe foi obtido seguindo o procedimento do exemplo 27 fazendo reagir 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,225 g, 0,93 mmol), 2-fluoronitrobenzeno (0,255 g, 1,8 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,167 g, 1,37 mmol) em DMF seco (5 mL) com refluxo por toda a noite. O solvente foi isolado por cromatografia "flash" de sílica gel e a recristalização de acetato de etilo / éter rendeu 0,024 g (7 %) do produto em epígrafe como uns -62- cristais cor de laranja: pf 87-94°C; 'H NMR δ 9,70 (s 1, 1H), 8,26 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, J = 8 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2, 6,5, 8,5 Hz, 1H), 3,15 (s 1, 4H), 2,70 (s 1, 4H), 2,41 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C21H22N4O2: 362,1738. m/e observado: 362,1736.

Exemplo 29 7-f3-Amino-2-piridilaminol-1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno A uma papa de 10% de paládio em carbono (0,56 g) em etanol (30 mL) foi adicionado o produto em epígrafe do exemplo 25 (3,38 g, 9,3 mmol) foi dissolvido numa mistura de etanol (20 mL), metanol (50 mL), e acetato de etilo (100 mL). A mistura foi hidrogenada a 50 psi por 3 horas. Foi tomado um total de 36 psi de H2 (35 psi é teoria). A mistura foi filtrada por celite e o tampão de filtro foi bem lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado para dar 3,4 g (100%) de cristais castanhos que eram um etanolato do produto em epígrafe que era adequado para a reacção posterior sem purificação. Uma amostra recristalizada de etanol para análise: pf 198-200°C. Análise calculada para C20H23N5: C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Encontrado: C, 71,72; H, 6,87; N, 20,84.

Exemplo 30 7-f3-Benzamido-2-piridilaminoV 1 -/4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe do exemplo 29 (0,2 g, 0,6 mmol) e trietil-amina (0,15 mL, 1,1 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL) e a solução foi gelada a 0°C. foi adicionado cloreto de benzoílo (0,09 mL, 0,78 mmol) e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com NaOH 1 N e salmoura; depois foi seca através de papel separador de fase e -63- concentrado em sílica gel para cromatografía "flash" (1 x 3,5 polegadas). Eluição com cloreto de metileno depois com 3% metanol / cloreto de metileno não foi produtiva. Continuação da eluição com 6% metanol / cloreto de metileno deu primeiro 0,108 g de uma impureza e em segundo lugar 0,128 g do produto como uma espuma acastanhada. A espuma foi depois purificada por recristalização de acetato de etilo para render 0,078 g (30%) do produto em epígrafe como uns cristais castanhos: pf 205-207°C. Análise calculada para C27H27N5O: C, 74,12; H, 6,22; N, 16,01. Encontrado: C, 73,59; H, 5,93; N, 15,54.

Exemplo 31 7-(3-Acetamido-2-piridilamino)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 0 composto em epígrafe foi preparado segundo o procedimento do exemplo 30 a partir do produto do exemplo 29 (0,25 g, 0,75 mmol), cloreto de acetilo (0,045 mL, 0,80 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,803 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) com agitação à temperatura ambiente por 3 horas. O produto foi isolado por cromatografía "flash" e recristalização de cloreto de metileno para render 0,18 g (64%) do composto em epígrafe: pf 110-114°C (dec.). !H NMR (DMSOd6) δ 9,47 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3,07 (s 1, 4H), 2,63 (s 1, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C22H25N5O: 375,2054. m/e observado: 375,2023.

Exemplo 32 1 -(4-Metil-1 -piperazinil)-7-( 1 -piridotriazolo)-naftaleno O composto em epígrafe do exemplo 29 (0,219 g, 0,657 mmol) foi dissolvido em ácido sulfurico a 5% (1,5 mL) e gelado a 0°C. Dissolveu-se nitrito -64- de sódio (0,048 g, 0,69 mmol) em água (0,25 mL) e adicionou-se gota a gota com uma lavagem de água (2 x 0,25 mL). A mistura ficou em agitação por toda a noite. A reacção foi vertida em gelo e neutralizada com NaOH IN. A mistura aquosa foi extraída 3 vezes com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca através de papel separador de fase e concentrado a uma espuma castanha. A espuma foi recristalizada de metanol para dar 0,124 g (55%) do produto em epígrafe como uns cristais castanhos: pf 162-164°C. ’H NMR δ 9,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27 (s 1, 4H), 2,80 (s 1, 4H), 2,45 (s, 3H). Análise calculada para C2oH2oN6: C, 69,75; H, 5,85; N, 24,40. Encontrado: C, 69,69; H, 5,72; N, 24,15.

Exemplo 33 7-(lmidazol-2-ono-r4,5-b1piridin-1 -ilV 1 -(4-Metil-1 -piperaziniD-naftaleno

Uma mistura do produto em epígrafe do exemplo 29 (0,260 g, 0,78 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,56 mmol) em cloreto de metileno (12 mL) foi gelado a 0°C e foi adicionado trifosgénio (0,09 g, 0,30 mmol) de uma só vez. A mistura tomou-se homogénea e foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado mais tirfosgénio (0,02 g, 0,07 mmol) e a mistura foi agitada por mais 4 horas. Foi adicionado bicarbonato de sódio saturado e a reacção foi agitada por 30 minutos para decompor qualquer trifosgénio não decomposto. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de papel separador de fase. A solução foi concentrada e cromatografada em "flash" de sílica gel (1x4 polegadas). Eluição gradiente com 60% a 100% cloreto de metileno / hexano não foi produtiva. A continuação da eluição com um gradiente de 2 a 4% metanol / cloreto de metileno deu 0,032 g de -65 um óleo que foi desprezado. Eluição posterior com gradiente de 4 a 7% metanol / cloreto de metileno deu 0,23 g de um produto sólido cristalino. O sólido foi triturado com cloreto de metileno e filtrado para dar 0,079 g (28%) do produto em epígrafe como um pó branco: pf 260-262°C (dec.). 'H NMR (DMSOdõ) δ 11,44 (s 1, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,10 (s 1, 4H), 2,58 (s 1, 4H), 2,25 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C21H21N5O: 359,1742. m/e observado: 359,1705. Análise calculada para C21H21N5OH2O: C, 68,46; H, 6,02; N, 19,01. Encontrado: C, 68,38; H, 5,47; N, 18,66.

Exemplo 34 7-('4-Metil-1 -piperazinir)-7-f3-f3.3-dimetilformamidino)-2-piridilamino')-naftaleno A uma solução do produto em epígrafe do exemplo 29 (0,453 g, 1,36 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado dimetilformamida dimetil acetal (5 mL, 35,4 mmol). A solução resultante foi refluxada por 4 horas e foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi cromatografada em "flash" de sílica gel (1x7 polegadas). Eluição gradiente com 50% a 100% acetato de etilo / hexano depois com um gradiente de 1 a 6% etanol / acetato de etilo deu 0,352 g (67%) do produto em epígrafe como uma espuma amarela adequada para a reacção posterior. Uma amostra recristalizada de éter deu o produto em epígrafe cristalino amarelo claro para análise: pf 108-111°C. *H NMR δ 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m sim, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m sim, 2H), 6,69 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 3,24 (s 1, 4H), 3,13 (s 1, 6H), 2,80 (s 1, 4H), 2,46 (s, 3H). Análise calculada para C23H28N6: C, 71,10; H, 7,26; N, 21,63. Encontrado: C, 71,16; H, 7,17; N, 21,59. - 66 -

Exemplo 35 7-(Imidazolo[ 4.5-blpiridin-1 -iD-1 -(4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno O produto em epígrafe do exemplo 34 (0,25 g, 0,64 mmol) foi empapado e foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido para toluenossulfó-nico (alguns cristais). A mistura foi refluxada por 4 horas, arrefecida e concentrada, o resíduo foi tomado em cloreto de metileno e lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura; depois foi seca com sulfato de sódio e concentrada a um óleo amarelo (0,165 g). o óleo foi posteriormente purificado por recristalização de éter para dar 0,057 g (26%) do produto em epígrafe como cristais amarelos: pf 107-112°C; ‘H NMR δ 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,24 (s 1, 4H), 2,75 (s 1, 4H), 2,43 (s, 3H). Análise calculada para €2ΐΗ2ιΝ5·Η20: C, 71,57; H, 6,29; N, 19,87. Encontrado: C, 71,32; H, 6,32; N, 19,44.

Exemplo 36 7-Qmi dazolo Γ4.5 -blpiri din-1 -ilV 1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe do exemplo 29 (0,217 g, 0,65 mmol) foi dissolvido em ácido acético (3 mL) e foi etoximetilenomalonato de dietilo (0,138 mL, 0,68 mmol). A mistura foi agitada a 55°C por 5 horas. A reacção foi arrefecida e foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (0,04 mL, 0,2 mmol). A reacção foi aquecida a 100°C por toda a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tomado em clorofórmio e neutralizado com bicarbonato de sódio saturado gelado e lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio, concentrada e cromatografada em "flash" de sílica gel (1 x 2,5 -67-

polegadas). Eluição com cloreto de metileno e depois 2% de metanol / 0,05% de hidróxido de amónio / cloreto de metileno deu o precedente não pesado. Continuação de eluição com 4% de metanol / 0,05% hidróxido de amónio / cloreto de metileno deu um óleo castanho que cristalizou com um raspar. Os cristais foram recolhidos, lavados com éter, e secos para 0,066 g, (30%) do composto em epígrafe: pf 107-112°C; TH NMR δ 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J -2, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,24 (s 1, 4H), 2,75 (s 1, 4H), 2,43 (s, 3H).

Exemplo 37 7-(Benzimidazol-1 -ill-1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno A uma papa de 10% de paládio em carbono (0,022 g) em etanol (5 mL) foi adicionado o produto do exemplo 28 (0,091 g, 0,25 mmol em 25 mL de dioxano). Foi adicionado metanol (5 mL) e a mistura foi hidrogenada a 50 psi por 6 horas. A reacção foi filtrada por celite e concentrada para dar um resíduo que foi utilizado sem purificação. O resíduo acima foi dissolvido em ácido acético (1,5 mL) e foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (0,058 mL, 0,29 mmol). A mistura foi agitada a 95°C por 2 horas. A mistura foi gelada a 0°C e neutralizada com NaOH 1 N. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e esta fase orgânica foi lavada com salmoura, seca através de papel separador de fase, e concentrada por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x2 polegadas). A eluição gradiente 50 a 100% acetato de etilo / hexano não foi produtiva. A continuação da eluição com 1 a 2% etanol / acetato de etilo deu um precedente não pesado. Eluição posterior com gradiente de 4 a 15% etanol / acetato de etilo deu 0,083 g de um óleo castanho. O óleo foi recristalizado de éter para render 0,039 g (47%) do composto -68- em epígrafe como cristais castanhos: pf 148-150°C. *H NMR δ 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (m sim, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (m sim, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,19 (s 1, 4H), 2,70 (s 1, 4H), 2,40 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C22H22N4: 342,1840. m/e observado: 342,1863.

Exemplo 38 p-Toluenossulfonato de 7-(3-hidroxi-3-metil-l -butinill-l -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 7-Trifluorometilsulfoniloxi-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno (0,285 g, 0,761 mmol), 3-hidroxi-3-metilbutino (0,12 mL, 1,24 mmol), trietilamina (0,52 mL, 3,73 mmol), e cloreto de bis (trifenilfosfma) paládio (0,03 g, 0,04 mmol) foram combinados em dimetilformamida seca (3 mL) e aquecidos a 70 a 80°C. após 40 minutos de reacção foi arrefecido e vertido em 30 mL de cloreto de lítio aquoso 1 N e extraído com éter (3 x 15 mL). A fase etérea combinada foi lavada com água e salmoura, depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a um óleo cor de laranja. O óleo foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 6 polegadas). A eluição gradiente de acetato de etilo e hexano e seguida por acetato de etilo 100% deu 0,15 g de um produto oleoso cor de laranja (65%). O óleo foi dissolvido em éter (5 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (0,093 g, 0,489 mmol). Formou-se um sólido cor de laranja que foi recolhido, bem lavado com éter e acetato de etilo. A recristalização de etanol / éter deu 0,113 g (30%) do produto em epígrafe como um sólido cor de laranja escuro; pf 194,5-195,5°C. 13C NMR (DMSO d6) δ 147,46, 145,70, 137,86, 133,54, 128,99, 128,66, 128,17, 127,75, 126,90, 125,59, 125,53, 124,23, 120,07, 116,59, 96,66, 81,06, 63,78, 53,02, 42,33,31,70, 20,80. -69-

Exemplo 39 ÍL) Tartarato 7-f2-etilsulfonil)etenil-1 -C4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno O produto em epígrafe foi preparado segundo os procedimentos do exemplo 1 a partir de 7-trifhiorometilsulfoniloxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftle-no (0,25 g, 0,67 mmol), 2-etilsulfonil-l-cloroetano (0,11 g, 0,7 mmol), trietil-amina (0,47 mL, 3,37 mmol), e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (0,025 g, 0,036 mmol) em dimetilformamida (10 mL), a reacção sendo levada a cabo com refluxo por 4 horas seguida por agitação à temperatura ambiente por toda a noite. O produto foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 4 polegadas). A eluição 50 e 75% acetato de etilo / hexano recuperou o material de partida (0,07 g, 28%). A continuação da eluição com acetato de etilo e depois 10% metanol / acetato de etilo deu 0,06 g (26%) do produto; 'H NMR δ 8,31 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,62-7,44 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,19-3,10 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). O sal (L) tartarato forma-se em metanol com 1 equivalente de ácido (L) tartárico. A concentração da solução metanólica e recristalização de acetato de etilo/éter deu 0,035 g de um sólido higroscópico amarelo claro do composto em epígrafe: pf 110-120°C. Análise calculada para C\9H24N2O2S·04Η6θ6«2H20: C, 52,07; H, 6,46; O, 5,27. Encontrado: C, 51,70; H, 5,89; N, 5,11.

Exemplo 40 7-(4-ClorobenziloxiV 1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1,0 g, 6,17 mmol), brometo de 4-clorobenzilo (1,27 g, 6,18 mmol), e carbonato de potássio (1,7 mL, 12,3 mmol), foram combinados em acetona (50 mL), e refluxaram por 4,5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a um sólido -70- amarelo. Este material foi recristalizado de éter para render 1,28 g (72%) de 7-(4-clorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido amarelo claro: pf 91-92°C. Análise calculada para Ci7H15C102: C, 71,20; H, 5,27. Encontrado: C, 71,22; H, 5,20. O produto da reacção acima (1,0 g, 3,49 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1,2 mL, 11,27 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 50 mL) e gelada a -78°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de tetracloreto de titânio (0,52 mL, 4,74 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) por 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2,5 horas; depois foi parada com 5 mL de uma mistura 2/1 de água e hidróxido de amónio. O THF foi removido com corrente de azoto. A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2x). O extracto orgânico foi seco com sulfato de magnésio e concentrado em vácuo para dar 1,22 g (95%) de 7-(4-clorobenziloxi)-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno como um solido amarelo claro: pf 115-116,5°C. Análise calculada para C22H25CIN2O: C, 71,63; H, 6,83; N, 7,59. Encontrado: C, 71,54; H, 6,56; N, 6,95. O produto da reacção acima (1,2 g) foi combinado com 10% de paládio em carbono (0,62 g, pré-seco) em tolueno seco (50 mL) e refluxada. Após algumas horas de refluxo, foram adicionados mais 0,5 g de catalisador e a reacção foi posteriormente refluxada por toda a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por celite. O tampão foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração deu um óleo cor de laranja que foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 4 polegadas). Eluição com 50% de acetato de etilo / hexano deu material de partida recuperado e não pesado. A continuação da eluição como acima deu 0,54 g de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno. Posterior eluição com acetato de etilo deu o produto em epígrafe (0,06 g). O produto em epígrafe foi recristalizado de éter para dar 0,033 g (2,7%) de um sólido amarelo claro: pf 111,5-112°C. Análise calculada para C22H23CIN2O: C, 72,02; H, 6,32; N, 7,64. Encontrado: C, 71,92; H, 6,27; N, 7,69. -71 -

Exemplo 41 7-í3-Metilaminossulfonilfenil)-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno 7-Trimetilestanhil-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftleno (0,25 g, 0,67 mmol), 3-metilaminossulfonil-l-bromobenzeno (0,18 g, 0,72 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), e cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol) e cloreto de bis (tirfenilfosfma) paládio (0,025g, 0,036 mmol) foram combinados em DMF (12,5 mL) e aquecidos a 110°C por 45 minutos. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado cloreto de lítio aquoso IN (20 mL). A mistura foi extraída com éter (2x). a fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de lítio IN e salmoura; depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a um óleo cor de laranja. Cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 6 polegadas) com um gradiente acetato de etilo / hexano de 50 a 75% seguido de continuação de eluição com acetato de etilo e finalmente 5% metanol / acetato de etilo deu 0,11 g (42%) do produto em epígrafe. A amostra foi recristalizada de acetato de etilo para análise: pf 147,5-148°C. Análise calculada para C22H24N3O2S: C, 66,81; H, 6,31; N, 10,62. Encontrado: C, 66,32; H, 6,16; N, 10,41.

Exemplo 42 7-(3-Metilsulfonilaminofenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanhil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftleno (0,25 g, 0,67 mmol), 3-metilsulfonilamino-l-bromobenzeno (0,18 g, 0,72 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), e cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol) e cloreto de bis (tirfenilfosfma) paládio (0,025g, 0,036 mmol) em DMF (12,5 mL) com um aquecimento por 1,5 horas. O produto foi obtido com um rendimento de 35%. A amostra foi obtida por recristalização de acetato de etilo para análise: pf -72- 100-101°C. Análise calculada para C^í^NsC^S-l^HhO: C, 62,54; H, 6,68; N, 9,94. Encontrado: C, 62,70; H, 6,46; N, 9,89.

Exemplo 43 7 -Benzoil-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno 7-Trimetilestanhil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftleno (0,1 g, 0,27 mmol), cloreto de benzoílo (0,031 mL, 0,27 mmol) e cloreto de bis (acetonitrilo) paládio (0,007g, 0,027 mmol) foram combinados em clorofórmio (5 mL) e aquecidos a 60 a 65°C por 15 minutos. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foram adicionados cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e clorofórmio (10 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, e concentrada a um óleo leitoso. O óleo foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1x6 polegadas), o produto eluído com 5% metanol / acetato de etilo como um óleo amarelo (0,07 g, 79%). O óleo foi recristalizado de éter para obter um sólido amarelo claro: pf 100-101 °C. Análise calculada para C22H22N2O: C, 79,97; H, 6,71; N, 8,48. Encontrado: C, 79,74; H, 6,69; N, 8,46.

Exemplo 44 l-( a-HidroxibenziD-1 -(4~metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe do exemplo 43 (0,121 g, 0,366 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,025 g, 0,66 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, depois foi concentrada a pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura; depois foi seca com sulfato de sódio e concentrada a um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1x4 -73 - polegadas). Eluição com 50% acetato de etilo/hexano removeram um componente de migração rápida que não foi identificado. A continuação da eluição com acetato de etilo deu 0,066 mg do produto em epígrafe como um óleo castanho que solidificou. Este sólido foi recristalizado de clorofórmio/éter para dar 0,033 mg (27%) do produto em epígrafe como um sólido castanho claro: pf 162,5-163°C. Análise calculada para C22H24N2O2*0,25 H20: C, 78,42; H, 7,33; N, 8,31. Encontrado: C, 78,52; H, 7,06; N, 8,31.

Exemplo 45 7-ÍDifeni1-hidroximetil)-l-(4-metil-l-piperazini1Vnaftaleno O produto em epígrafe do exemplo 43 (0,072 g, 0,218 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 mL) e gelado a 0°C. Foi adicionado gota a gota brometo de fenil magnésio (3 M em éter, 0,08 mL, 0,24 mmol). A mistura tomou-se esverdeada e depois ficou amarela. Permitiu-se que a reacção aquecesse até temperatura ambiente por 30 minutos e depois refluxasse por 45 minutos. Foi adicionado mais brometo de fenil magnésio (0,1 mL, 0,26 mmol) e a mistura refluxou por mais 1 hora. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada a um óleo amarelo claro. O produto foi purificado em cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 6 polegadas). Eluição com 50% acetato de etilo / hexano seguida de acetato de etilo deu 0,082 g (92%) do produto em epígrafe. Uma amostra foi recristalizada de clorofórmio / éter para análise: pf 217,5-218,5°C. Análise calculada para C28H28N2O»0,5 H20: C, 80,54; H, 7,00; N, 6,71. Encontrado: C, 80,47; H, 6,63; N, 6,78.

Exemplo 46 7-íp-BifenilVl -('4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado segundo os procedimentos do -74- exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanhil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,25 g, 0,67 mmol), 4-bromobifenil (0,17 g, 0,73 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol), e cloreto de bis (trifenilfosfma) paládio (0,025 g, 0,036 mmol) em DMF (12,5 mL) com um tempo de aquecimento de 1 hora entre 100 e 115°C. O produto obtido tinha 0,14 g (56%) em rendimento. Foi obtida uma amostra por recristalização de éter / hexano para análise: pf 138,5-139,5°C. Análise calculada para C27H26N2: C, 85,67; H, 6,92; N, 7,40. Encontrado: C, 85,12; H, 6,97; N, 7,44.

Exemplo 47 7-13 -Metoxicarbonilfenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil Vnaftaleno O produto em epígrafe foi preparado segundo os procedimentos do exemplo 41a partir de 7-trimetilestanhil-l -(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,25 g, 0,67 mmol), 3-metoxicarbonil-l-bromobenzeno (0,16 g, 0,74 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol), e cloreto de bis (trifenilfosfma) paládio (0,025 g, 0,036 mmol) em DMF (12,5 mL) com um tempo de aquecimento de 1,5 hora entre 120 e 130°C. O produto obtido tinha 0,15 g (63%) em rendimento como um óleo que foi convertido ao sal cloreto com HC1 gasoso em éter. O sólido foi recolhido sob atmosfera de azoto e recristalizado de clorofórmio / éter para análise: pf 201-203°C. 13C NMR δ 167,05, 147,37, 141,78, 137,80, 134,08, 131,87, 130,89, 129,57, 129,07, 128,63, 128,47, 126,28, 125,76, 125,02, 120,59, 116,85, 54,30, 52,33, 49,75, 43,70.

Exemplo 48 7-f 3-FluorofenilV 1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe foi preparado segundo os procedimentos do exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanhil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,25 -75-

g, 0,67 mmol), 3-fluoro-l-bromobenzeno (0,13 g, 0,74 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol), e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (0,025 g, 0,036 mmol) em DMF (12,5 mL) com um tempo de aquecimento de 2 horas entre 120 a 130°C. O produto obtido tinha 0,13 g (59%) em rendimento. Foi obtida uma amostra por recristalização de éter / hexano para análise: pf 116-116,5°C. Análise calculada para C22H21FN2: C, 79,49; H, 6,37; N, 8,43. Encontrado: C, 79,07; H, 6,46; N, 8,66.

Exemplo 49 7-(Benziloxi)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1,0 g, 6,17 mmol), brometo de benzoílo (0,80 mL, 6,73 mmol), e carbonato de potássio (1,7 g, 12,3 mmol) foram combinados em acetona (50 mL) e refluxados por 22 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1 N. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura; depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a um sólido amarelo pálido. O material foi recristalizado de éter / hexano para render 0,80 g (51%) de 7-benziloxi-a-tetralona como um sólido creme: pf 84-84,5°C. Análise calculada para Ci7H1602: C, 80,93; H, 6,39. Encontrado: C, 80,39; H, 6,11. O produto da reacção acima (0,75 g, 2,97 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1,06 mL, 9,56 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF, 50 mL) e gelado a -78°C. Foi adicionado gota a gota uma solução de tetracloreto de titânio (0,44 mL, 4,01 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite; depois foi parada com 50 mL de uma mistura 2/1 de água e hidróxido de amónio. O THF foi removido com corrente de azoto. -76- A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2 x). Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para dar 0,93 g (94%) de 7-benziloxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno como um óleo cor de laranja que era adequado para utilização sem purificação adicional. !H NMR δ 7,48-7,28 (m, 5H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,84 (s 1, 4H), 2,64-2,50 (t, J = 7,5 Hz sobrepondo com s 1 centrado a Ô 2,54, 6H no total), 2,37 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 2H). O produto da reacção acima (0,93 g, 2,78 mmol) foi combinado com 10% de paládio em carbono (0,65 g, pré-seco) em tolueno seco (30 mL) e refluxado por toda a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por celite. O tampão foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração rendeu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1x4 polegadas). Eluição com 50% acetato de etilo / hexano deu 0,18 g de 7-benziloxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno como um óleo incolor. A recristali-zação de éter deu 0,09 g (9,8%) do produto em epígrafe como um sólido branco: pf 81,5-82,5°C. Análise calculada para C22H24N2O: C, 79,48; H, 7,28; N, 8,43. Encontrado: C, 79,29; H, 7,41; N, 8,30. Eluição posterior com acetato de etilo 0,47 g de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno.

Exemplo 50 7-f 3,4-Diclorobenziloxí)-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1,0 g, 6,17 mmol), brometo de 3,4-dicloro-benzilo (1,48, 6,18 mmol), e carbonato de potássio (1,7 g, 12,3 mmol) foram combinados em acetona (50 mL) e refluxados por 21,5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1 N. As fases -77- foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura; depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a um sólido amarelo pálido. Este material foi recristalizado de éter para render 1,04 g (53%) de 7-(3,4-diclorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido branco muito leve: pf 122,5-123°C. Análise calculada para C17H14CI2O2: C, 63,57; H, 4,39. Encontrado: C, 63,36; H, 4,21. O produto da reacção acima (0,90 g, 2,8 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1,0 mL, 9,01 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF, 50 mL) e gelado a -78°C. Foi adicionado gota a gota uma solução de tetracloreto de titânio (0,42 mL, 3,83 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite; depois foi parada com 50 mL de uma mistura 2/1 de água e hidróxido de amónio. O THF foi removido com corrente de azoto. A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2 x). Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para dar 1,08 g (96%) de 7-(3,4-diclorobenziloxi)-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno como um óleo amarelo que era adequado para utilização sem purificação adicional. *H NMR Ô 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,80 (s 1, 4H), 2,63-2,43 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,16 (m, 2H). O produto da reacção acima (1,08 g, 2,68 mmol) foi combinado com 10% de paládio em carbono (0,65 g, pré-seco) em tolueno seco (30 mL) e refluxado por toda a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por celite. O tampão foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração rendeu um óleo castanho que foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 4 polegadas). Eluição com 75% acetato de etilo / hexano deu um -78- precedente não pesado. A continuação da eluição com acetato de etilo deu 0,22 g de um sólido amarelo claro. A recristalização de éter deu 0,148 g (14%) do produto em epígrafe como um sólido cor de palha: pf 113-114°C. Análise calculada para C22H22CI2N2O: C, 65,84; H, 5,53; N, 6,98. Encontrado: C, 66,18; H, 5,63; N, 7,02.

Exemplo 51 7-(4-Trifluorometilbenziloxi)-l -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno A uma mistura de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,20 g, 0,83 mmol), trifenilfosfina (0,32 g, 1,22 mmol), e álcool trifluorometil-benzilo (0,17 mL, 1,26 mmol) em THF seco (4 mL) foi adicionado azodicarboxilato de dietilo em THF (1 mL). A mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente; depois foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1 N. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura; depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada em sílica gel para purificação em cromatografia "flash" (1x6 polegadas). Eluição com 75% de acetato de etilo / éter deu 0,24 g (72%) do composto em epígrafe como um óleo quase incolor. O óleo foi tratado com HC1 em éter para formar o sal cloridrato (0,23 g) que foi recristalizado de clorofórmio / éter para render 0,14 g de um sólido branco disso: pf 205-206°C. Análise calculada para C23H23F2N2O*HCl*0,25 H20: C, 62,58; H, 5,59; N, 6,35. Encontrado: C, 62,59; H, 5,63; N, 6,40.

Exemplo 52 7-Benziloxi-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,065 g, 0,268 mmol), e cloreto de benzoílo (0,035 mL, 0,302 mmol), em cloreto -79- de metileno (1 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 mL) foi agitada à temperatura. Após algumas horas, foi adicionada outra dose equivalente de cloreto de benzoílo com agitação contínua por toda a noite. A reacção foi diluída com acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N, água e salmoura; depois foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a uma óleo que solidificou (0,065 g, 69%). A amostra foi recristalizada de éter / hexano como um sólido rosado claro que foi submetido para análise: pf 82-82,5°C. Análise calculada para C22H22N2O2«0,25 H20: C, 75,30; H, 6,46; N, 7,98. Encontrado: C, 75,51; H, 6,29; N, 7,97.

Exemplo 53 7-( 4-ClorobenzoiloxiV 1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno O produto em epígrafe foi obtido segundo os procedimentos do exemplo 30 a partir de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,065 g, 0,268 mmol), e cloreto de 4-clorobenzoílo (0,035 mL, 0,275 mmol), em cloreto de metileno (1 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 mL) com a adição de um segundo equivalente de cloreto de 4-clorobenzoílo após algumas horas de agitação à temperatura ambiente. O produto em epígrafe foi obtido num rendimento de 0,058 g (57%) após recristalização de éter / hexano: pf 110-111°C. Análise calculada para C22H21CIN2O2: C, 69,38; H, 5,56; N, 7,36. Encontrado: C, 69,31; H, 5,61; N, 7,35.

Exemplo 54 7-('3-Clorobenziloxil-1 -(4-metil-1 -piperazinill-naftaleno

Uma mistura de brometo de 3-clorobenzilo (1,27 g, 6,18 mmol), 7-hidroxi-a-tetralona (1,0 g, 6,17 mmol), e carbonato de potássio (1,7 g, 12,3 mmol) em acetona (30 mL) foi refluxado por toda a noite. A reacção foi -80- arrefecida, filtrada, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de magnésio, e concentrada a um sólido amarelo. A recristalização de éter / hexano deu 0,87 g (49%) de 7-(3-clorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido de cor creme: pf 77-78°C. Análise calculada para C17H15CIO2: C, 71,20; H, 5,27. Encontrado: C, 71,25; H, 5,09.

Uma solução de 7-(3-clorobenzoloxi)-cc-tetralona (0,8 g, 2,79 mmol), e 1-metilpiperazina (1,0 mL, 4,0 mmol) em THF seco (50 mL) foi arrefecida -78°C e tratada com tetracloreto de titânio (0,42 mL, 3,83 mmol) em cloreto de metileno (2 mL). A reacção foi agitada 10 minutos a -78°C, depois aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura foi parada com 50 mL de amónia 5 N e extraída com acetato de etilo (2x). Esta fase orgânica combinada foi seca sob sulfato de magnésio e concentrada a um óleo incolor (0,98 g, 95%). Esta enamina foi utilizada directamente no passo seguinte.

Uma mistura da enamina (1,0 g, 2,71 mmol) e enxofre (1,1 g, 34,31 mmol) em decalina (10 mL) foi reduzida num banho de óleo pré-aquecido a 170°C. A mistura foi agitada 20 minutos; depois foi arrefecida e a decalina foi removida por destilação percurso curto. O resíduo foi dissolvido em dissulfito de carbono e cromatografado em "flash" de sílica gel (1x6 polegadas), a eluição com dissulfito de carbono removeu o enxofre residual. A continuação da eluição com 50% acetato de etilo / hexano e finalmente com acetato de etilo puro deu 0,09 g de um óleo castanho. O produto foi combinado com 0,03 g de produto de uma preparação prévia e tratado com carbono descolorante em éter. Recristalização de hexano deu 0,026 g (2,6%) do produto em epígrafe como um sólido amarelo claro: pf 67,5-68°C. Análise calculada para C22H23CIN2O: C, 72,02; H, 6,32; N, 7,64. Encontrado: C, 71,95; H, 6,32; N, 7,47. - 81 -

Exemplo 55 7-Trifluorometilsulfoniloxi-1 -(4-metil-1 -piperazinilVnaftaleno 7-Hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (4,1 g, 16,9 mmol), e trietilamina (12,8 mL, 91,8 mmol), foram dissolvidos em cloreto de metileno (150 mL) e arrefecidos a -78°C. Foi adicionado anidrido tríflico (3,04 mL, 18,1 mmol) através de uma seringa e a reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A reacção foi de novo gelada a -78°C e foi adicionado mais anidrido tríflico (1 mL) e trietilamina (2 mL) mas após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, não ocorreu mais reacção. Foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura foi concentrada, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada a um óleo castanho que foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (2x6 polegadas), eluição com 75% acetato de etilo / hexano deu 4,49 g (71%) do produto em epígrafe como um sólido castanho claro: pf 70-71°C. Análise calculada para Ci6H17F3N202S: C, 51,33; H, 4,58; N, 7,48. Encontrado: C, 51,35; H, 4,46; N, 7,49.

Exemplo 56 7-Benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno 7-Benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-di-hidronaftaleno (0,795 g, 2,29 mmol, um intermediário do exemplo 1), diciclopentadieno destilado de fresco (70°C a 1 Torr, 0,909 mL, 6,87 mmol), e 10% de paládio em carbono (0,2 g, pré-seco) foram combinados em xileno (25 mL) e refluxados por 4 horas. A mistura foi arrefecida e foi adicionado mais paládio em carbono (0,3 g). A reacção foi refluxada vigorosamente e o xileno foi destilado da reacção até o volume da reacção ser reduzido para cerca de 10 mL. A reacção foi refluxada por toda a noite, arrefecida, e filtrada por celite. O filtrado foi concentrado em sílica -82- gel e cromatografado em "flash" de sílica gel. Eluição gradiente com 50% a 100% de acetato de etilo / hexano deu um precedente contendo uma quantidade de 7-benzamido-a-tetralona não pesada. A continuação da eluição gradiente com 2% a 10% metanol / acetato de etilo deu 0,49 g (62%) do produto em epígrafe: pf 172-173,5°C.

Altemativamente, foi utilizado [2,2,2]-biciclo-octeno em vez de diciclopentadieno na reacção de desidrogenação acima para produzir o produto em epígrafe em 66% de rendimento após recristalização de acetato de etilo / hexano.

Exemplo 57 7-Amino-1 -(1 -metil-4-piperidinilVnaftaleno A seguinte reacção decorreu em duas reacções paralelas e os produtos brutos foram combinados para processamento e purificação. A solução mecanicamente agitada de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (10,0 g, 24,9 mmol da preparação 4) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi arrefecida a -95°C (hexano / azoto líquido) e foi adicionado gota a gota butil-lítio (10,39 mL, 24,9 mmol). A solução cor de laranja foi agitada por 7 minutos, depois foi adicionado gota a gota l-metil-4-piperidona (2,82 g, 24,9 mmol) durante 10 minutos com uma lavagem de tetra-hidrofurano. A cor laranja esbateu-se durante a agitação contínua de 20 minutos a -100°C. Deixou-se a reacção aquecer até temperatura ambiente e parou-se com água o solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água (neste ponto as duas reacções foram combinadas). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, e concentrada em sílica gel. A cromatografia "flash" (4x4 polegadas) originou o seguinte: cloreto de metileno (1 L) e 2% metanol / cloreto de metileno (1,6 L) sólido branco não pesado 7-dibenzilaminonaftaleno; 15% metanol / cloreto de -83- metileno (1 L), 25% metanol / cloreto de metileno (1 L) e 30% metanol / cloreto de metileno / 0,2% hidróxido de amónio (4 L) produto contaminado com água. Os eluentes combinados foram concentrados e redissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi seca e concentrada para dar 15,09 g (69%) de 7-dibenzilamino-l-(4-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-naftaleno como uma espuma castanho clara. Uma amostra recristalizada de acetato de etilo tinha pf de 173-174°C. Análise calculada para C3oH32N20: C, 82,53; H, 7,39; N, 6,42. Encontrado: C, 82,42; H, 7,44; N, 6,38. O produto da reacção acima (15,0 g, 34,38 mmol), ácido p-toluenossulfónico (7,85 g, 41,26 mmol) e tolueno (500 mL) foram combinados e refluxados 4 horas com remoção azeotrópica da água. Permitiu-se deixar a mistura em repouso à temperatura ambiente por 48 horas, depois foi adicionado mais ácido p-toluenossulfónico (1,4 g) e a mistura foi refluxada por mais 5 horas. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio IN (2 x) e salmoura, depois foi seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar 7-dibenzilamino-l-(l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)-naftaleno como um óleo que cristalizou em repouso (13,8 g, 96%). Este material era adequado para utilizar na reacção seguinte. Uma amostra recristalizada de acetato de etilo tinha pf 124-126°C. A amostra analítica foi recristalizada de isopropanol. Análise calculada para C30H30N2*0,5 H20: C, 84,27; H, 7,31; N, 6,69. Encontrado: C, 83,85; H, 6,97; N, 6,39.

Uma mistura de 7-dibenzilamino-l-(l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropi-rid-4-il)-naftaleno (2,85 g, 6,81 mmol) e hidróxido de paládio (20% em carbono, 2,06 g) em ácido acético glacial (60 mL) foi hidrogenada por 22 horas (começando a uma pressão aproximadamente 50 psi). Foi adicionado mais hidróxido de paládio (1 g) e continuou-se a hidrogenação por mais 13 horas. A -84- reacção foi filtrada por celite. O filtrado foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada a 1,3 g de óleo castanho, a cristalização de isopropanol deu 0,544 g (33%) de 7-amino-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftaleno como cristais castanhos claros. Pf 169,5-171°C. Análise calculada para Ci6H2oN2: C, 79,96; H, 8,39; N, 11,66. Encontrado: C, 80,14; H, 8,42; N, 11,52.

Exemplo 58 7-('3-nitro-2-piridilamino)-1 -(1 -metil-4-piperidinil)-naftaleno

Uma mistura do produto do Exemplo 57 (0,338 g, 1,4 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (0,446 g, 2,81 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,172 g, 1,4 mmol) em dimetilformamida (6 mL) foram refluxados por 5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio IN e salmoura, depois foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x4 polegadas de sílica gel). A eluição deu o seguinte: 75% cloreto de metileno / hexano (175 mL) não deu nada; cloreto de metileno (250 mL) excesso de 2-cloro-3-nitropiridina não pesado; 2% metanol / cloreto de metileno (200 mL) não deu nada, (550 mL) 0,373 g de produto bruto contaminado com 4-dimetilaminopiridina. Este material foi triturado com éter e filtrado para dar 0,17 g (71%) do produto em epígrafe como cristais cor de laranja. ]H NMR δ 10,34 (s 1, 1H), 8,59 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 8,54-8,50 (m, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 1H), 3,27 (tt, J = 4, 11,5 Hz, 1H), 3,11 (acoplamento a longa distância d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 2H), 2,09-1,89 (m, 4H)r

Exemplo 59 7-(Imidazolor4,5-b1piridin-1 41)-1-( 1 -metil-4-piperidinilVnaftaleno

Uma mistura do produto do Exemplo 58 (0,18 g, 0,5 mmol) e 10% de paládio em carbono (0,04 g) em etanol (15 mL) foram hidrogenados a 45 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada por celite e concentrada para dar 7-(3-amino-2-piridilamino)-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftaleno que era adequado para a reacção posterior; *H NMR δ 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H com sobreposição do CHCI3 do solvente de NMR), 7,07 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 6,51 (s 1, 1H), 3,49 (s 1, 2H), 3,18 (tt, J = 4, 12 Hz, 1H), 3,03 (acoplamento a longa distância d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 2 H), 2,08-1,87 (m, 4H). HRMS m/e calculado para C21H24N4: 332,1996. m/e observado: 332,2003. O produto da reacção acima e etoximetilelnomalononitrilo (0,079 g, 0,646 mmol) foram combinados em ácido acético glacial (7 mL) e foram refluxados por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio IN e salmoura, depois foi seca e concentrada, o resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel (1 x3,5 polegadas). Eluição gradiente de 50% acetato de etilo / hexano a acetato de etilo puro e depois com 2% a 5% metanol /acetato de etilo não deu nenhum produto. A continuação da eluição com 15% a 40% metanol / acetato de etilo deu um produto espumoso castanho. Tratamento com carvão em cloreto de metileno, filtração e concentração deu 0,155 g do produto. A recristalização de acetato de etilo deu 0,04 g (23%) do composto em epígrafe como uns cristais brancos. Pf 118-120°C. Análise calculada para C22H22N4: C, 77,16; H, 6,48; N, 16,36. Encontrada: C, 76,99; H, 6,45; N, 16,27. -86-

Exemplo 60 7-(4-Clorobenzamido')-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftaleno O produto do Exemplo 57 (0,202 g, 0,845 mmol), trietilamina (0,124 mL, 0,93 mmol) cloreto de 4-clorobenzoílo (0,118 mL, 0,93 mmol) foram combinados em acetonitrilo (10 mL) a 0°C. A mistura subiu à temperatura ambiente e ficou a agitar por toda a noite. A reacção foi gelada de novo a 0°C e foi adicionada uma segunda dose equivalente de ácido clorídrico e de trietilamina. A mistura foi aquecida a 90°C por toda a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (0,5 x 3,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: cloreto de metileno depois eluição gradiente com 2% a 4% metanol / cloreto de metileno não foi produtiva. A continuação da eluição com 4% a 6% metanol / cloreto de metileno deu 0,214 g de uma espuma branca. A recristalização de clorofórmio / éter deu 0,115 g do composto em epígrafe como uns cristais castanhos. Pf 162-164°C. O composto foi convertido ao seu sal cloridrato com HC1 em éter. Análise calculada para C23H23CIN2O HC1: C, 66,51; H, 5,82; N, 6,74. Encontrada: C, 66,12; H, 5,76; N, 6,41.

Exemplo 61 7-Amino-1 -(1 -metil-3-piperidinilVnaftaleno

Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (9,75 g, 24,3 mmol do produto da preparação 4) em tetra-hidrofurano (270 mL) foi arrefecida a -78°C e foi adicionado gota a gota butil lítio (9,72 mL, 24,4 mmol, 2,4 Μ). A solução cor de laranja foi agitada por 20 minutos, depois foi adicionado gota a gota l-t-butoxicarbonil-3-piperidona (4,84 g, 24,3 mmol dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano) com uma lavagem de 5 mL de tetra-hidrofurano. A reacção foi -87- agitada por 30 minutos a -78-C, depois deixou-se aquecer até temperatura ambiente e agitou-se 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio, e concentrada em sílica gel. A cromatografia "flash" (3x3 polegadas de sílica gel) resultou no seguinte: 5% de acetato de etilo / hexano (1,4 L) e 10% acetato de etilo / hexano (1L) sólido não pesado 7-dibenzilaminonaftaleno; 25% acetato de etilo / hexano (1,5 L) 6,46 g (51%) de 7-dibenzilamino-l-(l-t-butoxicarbonil-3-piperidinil)-naftaleno que era adequado para utilizar sem purificação adicional. Uma amostra recristalizada de acetato de etilo / hexano tinha pf 145-147°C. O produto da reacção acima (1,0 g, 1,9 mmol) e benzeno seco (20 mL) foram gelados a 0°C foi adicionado sal Burgess (0,958 g, 4,02 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C por 2 horas, depois deixou-se a agitar à temperatura ambiente por toda a noite. Foi adicionada água e após agitação por mais 15 minutos, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e combinadas as lavagens aquosas foram de novo extraídas com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de cálcio, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x3 polegadas). Eluição com 2% a 4% acetato de etilo / hexano deu 0,68 g (70%) de uma mistura dos produtos de desidratação possíveis (7-dibenzilamino-l-(l-t-butoxicarbonil-l,4,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-naftaleno e 7-dibenzilamino-1 -(1 -t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-naftaleno). Os produtos podiam ser separados por cromatografia cuidadosa mas foram usados como uma mistura nesta sequência.

Uma papa de hidreto de alumínio lítio (0,172 g, 4,52 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi gelada a 0°C e foi adicionado o produto da reacção acima (0,568 g, 1,13 mmol em 5 mL de tetra-hidrofurano) com uma lavagem de tetra-hidrofurano (2 x 2,5 mL). A mistura foi refluxada por 4 horas, gelada a 0°C -88- e parada com sulfato de sódio deca-hidratado. A reacção foi filtrada e bolo filtrado foi devidamente lavado com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada para dar 0,455 g de uma mistura 2:1 de produtos olefmicos (7-dibenzilamino-l-(l-metil-l,4,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-naftaleno e 7-dibenzilamino-1 -(1 -metil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-naftaleno) como decidido pela integração dos sinais dos metilo no espectro de NMR (2,52 ppm - maior e 2,27 ppm - menor). Este material prosseguiu sem purificação ou caracterização adicional. O produto mistura da reacção acima (4,0 g, 9,56 mmol) e hidróxido de paládio (20% em carbono, 3,75 g) em ácido acético glacial (141 mL) e etanol (141 mL) foi hidrogenado por 4 horas (pressão inicial aproximadamente 50 psi). Foi adicionado mais hidróxido de paládio (0,8 g) e a hidrogenação continuou por mais 5 horas. A reacção foi filtrada por celite. O filtrado foi neutralizado com hidróxido de sódio e extraído com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (2x3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 75% acetato de etilo / hexano (400 mL), acetato de etilo (400 mL), e 2% metanol / acetato de etilo (400 mL), não deu nada; 2% trietilamina / 5% metanol / acetato de etilo (400 mL), 0,45 g de uma espuma branca não identificada; 2% trietilamina / 6% metanol / acetato de etilo (500 mL) e 3% trietilamina / 8% metanol / acetato de etilo (500 mL), 1,35 g (54%) de uma espuma castanha do produto em epígrafe. A posterior purificação por tratamento com carvão activado seguido por trituração em éter deu 0,362 g do composto em epígrafe como cristais cor de rosa que tinham pf 117-120°C. HRMS m/e calculado para Ci6H2oN2: 240,1622. m/e observado: 240,1623. Pf 118-120°C. Análise calculada para Ci6H20N2: C, 79,96; H, 8,39; N, 11,66. Encontrada: C, 80,02; H, 8,22; N, 11,10. -89-

Exemplo 62 7-í3-Nitro-2-piridi1aminoV 1-Γ1 -metil-3 -piperi dinil Vnaftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0,252 g, 1,05 mmol do exemplo 61), 2-cloro-3-nitropiridina (0,333 g, 2,1 mmol), e colidina (0,139 g, 1,05 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foram refluxados por toda a noite. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5 N e salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo / hexano (500 mL) de precedente não pesado; 75% acetato de etilo / hexano (400 mL) e acetato de etilo (100 mL) 0,151 g (51%) de um produto oleoso vermelho. Uma amostra recristalizada de éter deu o composto em epígrafe como uns cristais vermelhos. Pf 107-108°C. Análise calculada para C21H22N2O2: C, 69,59; H, 6,12; N, 15,46. Encontrada: C, 69,30; H, 5,91; N, 14,92.

Exemplo 63 7-íími dazolor4,5-blpiridin-1 -ilV 1 -(1 -metil-3-piperidinilVnaftaleno

Uma mistura 7-(3-nitro-2-piridilamino)-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0,12 g, 0,33 mmol do exemplo 62) e 10% de paládio em carbono (0,03 g) em etanol (10 mL) e metanol (20 mL) foram hidrogenados a 50 psi por 4 horas. A reacção foi filtrada por celite concentrada a um produto oleoso castanho (7-(3-amino-2-piridilamino)-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftaleno) que era adequado para utilização sem purificação adicional. !H NMR δ 7,89-7,83 (m, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2, 9 Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo solvente de NMR), 7,02 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 6,55 (s 1, 1H), 3,54 (acoplamento a longa distância t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,18 (acoplamento a longa distância dd, J = 1,5, 11 Hz, 1H), 2,99 -90- (acoplamento a longa distância d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,17-1,97 (m, 3H), 1,94-1,81 (m sim, 2H), 1,69-1,51 (m, 1H). HRMS m/e calculado para C21H24N4: 332,2000. m/e observado: 332,2002.

Uma mistura de 7-(3-amino-2-piridilamino)-l-(l-metil-3-piperidi-nil)-naftaleno (0,104 g, 0,313 mmol) e etoximetilenomalononitrilo (0,056 g, 0,459 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foram refluxados por 6 horas. A reacção foi arrefecida, neutralizada com hidróxido de sódio 4 N e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x2 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo hexano )200 mL), 75% acetato de etilo / hexano (200 mL), acetato de etilo (200 mL) e 1% metanol /1% trietilamina / acetato de etilo (300 mL) não deu nada; 3% metanol /3% trietilamina / acetato de etilo (300 mL) 0,075 g (70%) de 7-imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftaleno como um óleo verde desmaiado. O produto foi caracterizado como o seu sal de HC1 que cristalizou de isopropanol. Pf > 250°C. *H NMR (D20) δ 9,30 (s 1, 1H), 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H), 3,77 (acoplamento a longa distância t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,62 (t 1, J = 10,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 (m sim, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,23-2,05 (m,2H), 2,04-1,78 (m sim, 2H). Análise calculada para C22H22N4-2HC1H20: C, 60,976; H, 6,05; N, 12,93. Encontrada: C, 60,89; H, 6,00; N, 12,61.

Exemplo 64 7-Benzamido-1-Π -metil-3 -piperidiniD-naftaleno

Uma mistura 7-amino-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0,203 g, -91 - 0,845 mmol, produto do exemplo 61), e trietilamina (0,141 mL, 1,01 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram gelados a 0°C e foi adicionado cloreto de benzoílo (0,118 mL, 1,01 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi extraída com hidróxido de sódio 0,5 N e salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x2 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo / hexano (225 mL), 75% acetato de etilo / hexano (150 mL) não deu nada; 75% acetato de etilo / hexano (400 mL) e acetato de etilo (200 mL) 0. 198 g de uma espuma cor de rosa. Este produto foi convertido a um sal de HC1 em metanol, tratado com carvão activado, e filtrado. O filtrado foi concentrado e triturado com éter para dar 0,091 g (31%) do composto em epígrafe como um sólido amorfo com uma gama de fusão de 140-170°C. ]H NMR (DMSO dó) δ 10,59 (s, 1H), 10,34 (s 1, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,94 (distorcido t, J = 10 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 2H), 3,78 (t 1, J = 12 Hz, 1H), 3,56 (t 1, J = 11 Hz, 2H), 3,05 (s 1, 1H), 2,83 (s 1, 3H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,71 (s 1, 1H). HRMS m/e calculado para C23H24N2O: m/e 344,1883. m/e observado: 344,1886.

Exemplo 65 l-( 4-Clorobenzamido V1 -(4-metoxietil-1 -piperazinil Vnaftaleno

Uma mistura 7-(4-clorobenzamido)-1 -(1 -piperazinil)-naftaleno (0,15 g, 0,41 mmol, produto do exemplo 12), iodeto de sódio (0,064 g, 0,431 mmol), trietilamina (0,164 mL, 0,431 mmol) e éter 2-bromoetilo metilo 80,040 mL, 0431 mmol) em acetonitrilo (7 mL) foram refluxados por toda a noite. A reacção foi arrefecida e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno e lavado com hidróxido de sódio 1 N e salmoura, seco concentrado em sílica gel e cromatografado em "flash" (1 x 2,5 polegadas), a -92- eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo / hexano (100 mL) e 75% acetato de etilo / hexano (100 mL), não deu nada; 75% acetato de etilo /hexano (100 mL) e acetato de etilo (150 mL), 0,121 g (69%) de 7-(clorobenzamido)-l-(4-metoxietil-l-piperazinil)-naftaleno como um óleo. Este óleo foi convertido ao sal de HC1 de uma solução de éter. Foi obtido um pó branco amorfo de sal cloridrato do composto em epígrafe. Pf 134-148°C. !H NMR δ 8,54 (s 1, 1H), 8,05 (s 1, 1H), 7,84 (acoplamento a longa distância t, J = 9 Hz, 3H), 7,66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J - 1, 7,5, 1H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,19 (s 1,4H), 2,83 (s 1,4H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

Análise calculada para C24H26C1N302*2HCM,5H20: C, 55,02; H, 5,96; N, 8,02. Encontrada: C, 55,53; H, 6,31; N, 7,78.

Exemplo 66 7-(4-ClorobenzamidoV 1 -(4-propil-1 -piperazinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-(clorobenzamido)-l-(l-piperazinil)-naftaleno (0,20 g, 0,547 mmol, o produto do exemplo 12), propionaldeído (0,041 mL, 0,563 mmol), e cianoborohidreto de sódio (0,103 g, 1,64 mmol) em metanol (12 mL) e ácido acético (1,2 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: acetato de etilo (50 mL) precedente não pesado; acetato de etilo (250 mL) 0,164 g de uma espuma amarela. A espuma foi triturada com pentano e foi recolhido O, 079 g (28%) do composto em epígrafe como um sólido branco. Pf 130-132°C. Análise calculada para C24H26C1N30: C, 70,66; H, 6,42; N, 10,30. Encontrada: C, 70,91; H, 6,66; N, 10,50. -93 -

Exemplo 67 7-(4-ClorobenzamidoV 1 -(4-etil-1 -piperaziniD-naftaleno

Uma solução de 7-(clorobenzamido)-l-(l-piperazinil)-naftaleno (0,197 g, 5,39 mmol, o produto do exemplo 12), em tetra-hidrofurano (14 mL) foi gelada a -78°C e foi adicionado butil lítio (0,454 mL, 1,13 mmol, 2,5 M) em três porções. A solução amarela foi agitada por 5 minutos, depois foi adicionado iodeto de metilo (0,045 mL, 0,566 mmol) e deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno e extraído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seco, concentrado em sílica gel e cromatografado em "flash" (1 x 2,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 75% de acetato de etilo / hexano (150 mL), não deu nada; 90% acetato de etilo / hexano (200 mL) e acetato de etilo (200 mL), 0,135 g de uma espuma amarela. Esta espuma foi triturada com pentano e foi recolhido 0,112 g (52%) do composto em epígrafe como um pó branco. Pf 173-174,5°C. Análise calculada para C23H24CIN3O: C, 70,13; H, 6,14; N, 10,67. Encontrada: C, 70,21; H, 6,32; N, 10,79.

Exemplo 68 7-Amino-1 -(1 -metil-3-pirrolidinilVnaftaleno

Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (2,035 g, 5,07 mmol, preparação 4), em tetra-hidrofurano (50 mL) foi gelada a -78°C e foi adicionado gota a gota butil lítio (2,03 mL, 5,07 mmol, 2,5 Μ). A solução escura foi agitada por 10 minutos, depois foi adicionado gota a gota 1-t-butoxicarbonilo-3-pirrolidona (0,939 g, 5,07 mmol em 4 mL de tetra-hidrofurano) com uma lavagem de 4 mL de tetra-hidrofurano. Deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente e 0 solvente foi removido. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno e lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1,5 x 3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 5% de acetato de etilo / hexano (700 mL), precedente não pesado; 10% acetato de etilo / hexano (200 mL), nada; 25% acetato de etilo / hexano (300 mL), 0,94 g de 7-dibenzilamino-l-(l-butoxicarbonilo-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftale-no como um óleo amarelo que era adequado para utilização sem purificação adicional. Uma amostra cristalizada de acetato de etilo tinha pf 114-117°C. 'H NMR δ 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 8H), 7,32-7,22 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo solvente de NMR), 7,21-7,06 (m, 2H), 4,81 (t, J = 21 Hz, 4H), 3,99 (m sim, 1H), 3,75 (m sim, 1H), 3,58-3,35 (m, 1H), 3,34-3,17 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).

Uma solução de 7-dibenzillamino-l-(l-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftaleno (1,0 g, 1,97 mmol) em benzeno (20 mL) foi gelada em gelo seco(precipitado) e foi adicionado de uma só vez sal de Burgess (0,89 g, 3,74 mol). A mistura foi aquecida a 55°C por 2 horas. A reacção foi arrefecida e extraída com água e salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas de novo com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de cálcio. A fase orgânica foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1 x 2,5 polegadas). A eluição com 5% acetato de etilo / hexano (1300 mL) deu 0,764 g (79%) de um sólido castanho que era uma mistura de dois produtos desidratados que foram utilizados directamente na reacção seguinte.

Uma papa de hidreto de alumínio lítio (1,78 g, 46, 92 mmol) em tetra-hidrofurano (220 mL) foram gelados a 0°C e foi adicionado o produto da reacção acima (5,75 g, 11,73 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL com 2x10 mL de lavagens). A mistura foi refluxada por 5 horas, gelada a 0°C e cuidadosamente -95- parada com sulfato de sódio deca-hidratado. A reacção foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com cloreto de metileno o filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, e concentrada para dar 4,58 g de um óleo castanho que era uma mistura 2:1 de produtos olefínicos como avaliado pela integração dos singuletos dos metilos a 2,48 ppm (maior) e 2,31 ppm (menor) do espectro de NMR. A mistura foi utilizada directamente no passo seguinte.

Uma mistura do produto da reacção acima (4,58 g) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (4,7 g) em etanol (161 mL) e ácido acético (161 mL) foi hidrogenada a cerca de 50 psi por 5,5 horas. A reacção foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de cálcio, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (2 x 3,25 polegadas). A eluição resultou como a seguir: acetato de etilo (200 mL), nada; 1% trietilamina /1% metanol / acetato de etilo (500 mL) 2% trietilamina / 2% metanol / acetato de etilo (500 mL), nada; 5% trietilamina / 5%metanol / acetato de etilo (500 mL) e 10% trietilamina /10% metanol / acetato de etilo (400 mL), 0,90 g do composto em epígrafe como um óleo castanho. ‘H NMR δ 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1 H, parcialmente obscurecido pelo solvente de NMR), 7,19 (t, J - 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,20-3,96 (m, 1H), 3,87 (s 1, 2H), 3,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,91-2,70 (m, 3H), 2,45 (s, 3H). Este material era adequado para utilizar sem purificação posterior.

Exemplo 69 7-Benzamido-1 -(1 -metil-3 -pirrolidinilVnaftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(l-metil-3-pirrolidinil)-naftaleno (0,139 -96- g, 0,615 mmol, o produto do exemplo 68), e trietilamina (0,103 mL, 0,738 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram gelados a 0°C e foi adicionado cloreto de benzoílo (0,086 mL, 0,738 mmol). A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5 N, e salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x2 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% a 70% acetato de etilo / hexano (375 mL), nada; acetato de etilo (200 mL), nada; 2% trietilamina /2% metanol / acetato de etilo (200 mL), 0,14 g de óleo castanho que foi parcialmente cristalizado. A recristalização de acetato de etilo deu 0,058 g (28%) do composto em epígrafe como uns cristais brancos. Pf 137-145°C. !H NMR δ 8,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (s 1, 1H), 7,95 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (m sim, 1H), 3,04 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 1H). Análise calculada para C22H22N2O: C, 79,97; H, 6,71; N, 8,48. Encontrada: C, 79,36; H, 6,72; N, 7,94.

Exemplo 70 7-Amino-1-Π -t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(RVilmetilVnaftaleno

Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (5,0 g, 12,0 mmol, preparação 4), em tetra-hidrofurano (300 mL) foi gelada a -78°C e foi adicionado gota a gota butil lítio (5,0 mL, 12,5 mmol, 2,5 M) para gerar uma solução vermelho escura. Foi adicionada gota a gota uma solução de tetra-hidrofurano (40 mL) de 1-t-butoxicarbonil-R-prolinal (2,6lg 13 mmol) com uma lavagem de 10 mL de tetra-hidrofurano. A reacção foi agitada por mais 10 minutos, depois foi adicionado dissulfito de carbono (0,95 mL, 16 mmol, pré-secos com sulfato de cálcio). A cor da reacção mudou de verde para castanho e -97- finalmente para laranja. Após agitação por 30 minutos a -78°C, foi adicionado iodeto de metilo 80,82 mL, 13 mmol) e deixou-se aquecer a reacção à temperatura ambiente e agitou-se por duas horas. Foi adicionado cloreto de amónio e éter e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (2x6 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 2% éter / hexano (1 L) impureza não pesada; 5% éter / hexano (1000 mL), 10% éter / hexano (1000 mL), 5,74 g (78%) do intermediário xantano como uma mistura de diestereo-isómeros que foram utilizados directamente no passo seguinte.

Uma solução do xantano da reacção acima (5,74 g, 9,37 mmol) em tolueno (300 mL) foi aquecida ao refluxo e foram adicionados AIBN (0,26 g) (AIBN = azo(bis)isobutinitrilo) e hidreto de tributilestanho (11,7 mL, 43,5 mmol) em três porções primeiro no início do refluxo e depois após 1 e 2 horas de refluxo. A reacção foi refluxada por mais 1,5 horas, arrefecida à temperatura ambiente e ficou em agitação por toda a noite. A reacção foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (2x8 polegadas). A eluição resultou como a seguir: hexano (1000 mL), impurezas coradas não pesadas; 2% éter / hexano (2 L) e 3% éter / hexano 82 L), impurezas não pesadas, 5% éter / hexano (3 L), 3,07 g (65%) de 7-dibenzilamino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como uma espuma amarelo-esverdeado.

Uma mistura de 7-dibenzilamino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)- ilmetil)-naftaleno 0,68 g, 1,34 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (0,25 g) em etanol (20 mL) e ácido acético (20 mL) foram hidrogenados a 50 psi por 8 horas. Foi adicionado mais hidróxido de paládio em carbono (0,25 g) e a hidrogenação continuou por toda a noite. O catalisador (0,3 g) foi adicionado uma terceira vez e a hidrogenação continuou por mais 24 horas. A -98- reacção foi filtrada por celite e o tampão foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tomado em éter. Esta fase orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura, depois foi seca e concentrada para dar 0,368 g (84%) do composto em epígrafe como uma espuma acastanhada. Uma amostra recristalizada de éter / hexano como um sólido acastanhado claro tinha pf 157-158,5°C. Análise calculada para C20H26N2O2: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58. Encontrada: C, 73,47; H, 7,93; N, 8,37. O enantiómero S do composto em epígrafe do exemplo 70 foi preparado utilizando os mesmos procedimentos apresentados no exemplo 70, excepto que foi utilizado l-t-butoxicarbonil-(S)-prolinal em vez de 1-t-butoxicarbonil-(R)-prolinal.

Exemplo 71 7-í4-ClorobenzamidoV 1 -('pirrolidin-2-(RVilmetilVnaftaleno

Uma solução de 7-amino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0,10 g, 0,306 mmol, 0 produto do exemplo 70), e trietilamina (0,085 mL, 6,1 mmol), em tetra-hidrofurano (5 mL) foi gelada 0°C e foi adicionado cloreto de 4-clorobenzoílo (0,043 mL, 0,338 mmol). Deixou-se a reacção aquecer à temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas. Foi adicionado éter e a reacção foi extraída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x6 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 20% éter / hexano, precedente não pesado; 30% éter / hexano (200 mL) 0,096 g (68%) de 7-(4-clorobenzamido)-1 -(1 -t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como um pó branco. Uma amostra recristalizada de éter / hexano tinha pf 136,5-137°C; [ct]D = -75,4°, c = 0,195 (clorofórmio). Análise calculada para C27H29CIN2O3: C, 69,74; H, 6,29; N, 6,02. Encontrada: C, 69,75; H, 6,00; N, 6,00. -99- A uma solução de 7-(4-clorobenzamido)-l-(l-t-butoxicarbonil-pir-rolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0,09 g, 0,19 mmol) em éter (10 mL) foi adicionado éter saturado com cloreto de hidrogénio gasoso (27 mL) em porções por algumas horas. A mistura foi agitada por toda a noite e concentrada, o resíduo foi triturado com éter e foi recolhido 0,063 g (80%) do composto em epígrafe como um sal sólido cor de rosa pálido. Pf 230-231,5°C; [a]D = -46,8°, c = 0,280 (metanol). Análise calculada para C22H2iClN2OHC10,5H2O: C, 64,39; H, 5,90; N, 6,83. Encontrada: C, 64,49; H, 5,38; N, 6,70. O enantiómero S do composto em epígrafe do exemplo 71 foi preparado utilizando os mesmos procedimentos apresentados no exemplo 71, excepto que foi utilizado 7-amino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(S)-ilmetil)-naftaleno em vez de 7-amino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno.

Exemplo 72

Clorato de 7-formamido-l-(pirrolidin-2-ÍRVilmetil)-naftaleno

Uma mistura de 7-amino-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0,096 g, 0,294 mmol, o produto do exemplo 70), trietilamina (0,055 mL, 0,395 mmol), e anidrido acetilformilo (0,050 mL, 0,373 mmol) em tetra-hidrofiirano (5 mL) foram refluxados por 2 horas. Foi adicionado mais anidrido acetilformilo (0,020 mL) e a reacção foi agitada por mais 1 hora. A reacção foi diluída com éter e extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi seca, concentrada, e cromatografada em "flash" de sílica gel (1x4 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 10% acetato de - 100 - etilo / hexano (100 mL), nada; 20% acetato de etilo / hexano (350 mL), nada; 25% acetato de etilo / hexano (750 mL), 0,076 g (73%) de 7-formamido-l-(l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como um óleo cor de rosa pálido. O óleo da reacção acima (0,076 g, 0,214 mmol) foi dissolvido em éter e foi adicionado em porções de 2 mL éter saturado com cloreto de hidrogénio (10 mL) durante uma hora. A mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob corrente de azoto e o resíduo foi empapado em éter (20 mL). A papa foi cuidadosamente refluxada por 1 hora e o material foi triturado para render o composto em epígrafe como um pó castanho claro. Pf 223,5-224°C; [a]D= -51,5°, c = 0,295 (metanol). Análise calculada para Ci6Hi8N2O HCl l,5 H20: C, 60,47; H, 6,98; N, 8,81. Encontrada: C, 60,65; H, 6,69; N, 8,72.

Exemplo 73 7- Amino-1 -(1 -piperazinilVnaftaleno O produto do exemplo 11 (7-benzamido-l-(l-piperazinil)-naftaleno) (0,063 g, 0,19 mmol) foi combinado com ácido clorídrico em etanol (4 mL) e refluxado por 16 horas. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada a um sólido castanho (0,041 g). O sólido foi recristalizado de acetato de etilo /hexano para dar 0,020 g (47%) do composto em epígrafe como uns cristais castanhos claros. Pf 184-186°C. HRMS m/e calculado para C14H17N3: m/e 227,1419. m/e observado: 227,1405. - 101 -

Exemplo 74 7-(lmidazolo-r4.5-bl-piridin-1 -ilV 1 -(1 -piperaziniD-naftaleno

Uma mistura de duas fases de cloreto de metileno (50 mL) e água (100 mL) contendo 7-amino-l-(l-piperazinil)-naftaleno (5,05 g, 22,23 mmol) e carbonato de sódio (2,36 g, 22,23 mmol) foi tratada gota a gota com dicarbonato de di-tert-butilo (4,85 g, 22,23 mmol, em 40 mL de cloreto de metileno) com uma lavagem de 10 mL de cloreto de metileno. A reacção foi agitada por toda a noite, depois as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" 81,5 x 3,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 10% acetato de etilo / hexano (700 mL), 1,62 g de 7-tert-butoxicarbonilamino-1 -(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-naftaleno como uma espuma amarela; 10% acetato de etilo / hexano (200 mL) e 30% acetato de etilo / hexano(500 mL), 4,18 g de 7-amino-l-(4-tert-butoxicarbonil-l-piperazinil)-naftaleno como uma espuma castanha que tinha *H NMR δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s 1, 2H), 3,05 (s 1, 8H), 1,51 (m, 9H).

Uma mistura de 7-amino-l-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0,523 g, 1,60 mmol, produto da reacção anterior), 2-cloro-3-nitropiridina-N-oxido (0,335 g, 1,92 mmol, produto da preparação 5) e 4-dimetilaminopiridina (0,195 g, 1,60 mmol) em etanol (40 mL) foi refluxada por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e os aquosos foram extraídos de novo (5x) com cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi seca, concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1x3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo / hexano (200 mL) e 75% acetato de etilo / hexano - 102- (200 mL), nada; 70% acetato de etilo / hexano (100 mL) e acetato de etilo (300 mL), 0,458 g (61%) de 7-(3-nitro-l-oxido-2-piridilamino)-l-(4-tert-butoxicarbo-nil-l-piperazinil)-naftaleno como uma espuma vermelho escura que era adequada para utilizar sem purificação adicional. Uma amostra recristalizada de éter / hexano como uns cristais cor de laranja tinha pf 191-193°C. Análise calculada para C24H27N5O5: C, 61,92; H, 5,85; N, 15,04. Encontrada: C, 61,59; H, 5,79; N, 14,54.

Uma mistura de 7-(3-nitro-l-oxido-2-piridilamino)-l-(4-tert-buto-xicarbonil-l-piperazinil)-naftaleno (0,40 g, 0,86 mmol, produto da reacção acima), formato de amónio (1,0 g, 17,2 mmol), e 10% paládio em carbono (0,15 g) em etanol (30 mL) foram refluxados por 4 horas enquanto havia o retomo contínuo à reacção do formato de amónio sublimado. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de cálcio, e concentrada, o resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel (1 x 3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 25% acetato de etilo / hexano (100 mL), nada; 35% acetato de etilo / hexano (250 mL), 0,25 g de produto. O produto foi tratado com carvão activado, filtrado, e concentrado. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo / éter para dar 0,11 g (30%) de 7-(3-amino-2-piridilamino)-1 -(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-naftaleno como cristais brancos que eram sensíveis ao ar (ficavam castanhos com a exposição ao ar) e tinham pf 183-184°C. Análise calculada para C24H29N5O2: C, 68,71; H, 6,97; N, 16,69. Encontrada: C, 68,76; H, 6,58; N, 16,56.

Uma mistura de 7-(3-amino-2-piridilamino)-l-(4-tert-butoxicar-bonil-l-piperazinil)-naftaleno (0,124 g, 0,296 mmol, produto da reacção acima) e etoximetilenomalononitrilo (0,47 g, 0,385 mmol) em isopropanol (7 mL) foi refluxada por 4 horas. Foi adicionado mais etoximetilenomalononitrilo (0,035 g) - 103 - e a reacção ficou a refluxar por toda a noite. A reacção foi concentrada em sílica gel e cromatografada em "flash" (1 x 3,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 10% acetato de etilo / hexano (400 mL), nada; 20% acetato de etilo / hexano (300 mL), isopropoximetilenomalononitrilo não pesado; 20% acetato de etilo /hexano (50 mL) e 40% acetato de etilo /hexano (300 mL), 0,082 g (65%) de 7-(imidazolo- [4,5-b]-piridin-1 -il)-1 -(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-naftaleno como uma espuma oleosa castanha que era adequada para utiliza como obtido e que tinha Ή NMR δ 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51-8,48 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 4,20-3,30 (sinal largo coalescido, 4H), 3,16 (s 1, 4H), 1,51 (s, 9H).

Uma solução de 7-(imidazolo-[4,5-b]-piridin-l-il)-l-(4-tert-butoxi-carbonil-l-piperazinil)-naftaleno (0,076 g, 0,177 mmol) em etanol (6 mL) foi tratada com dioxano saturado com cloreto de hidrogénio (4 mL). A mistura foi agitada por 10 horas à temperatura ambiente e formou-se um precipitado fino. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol quente e filtrado. O filtrado foi concentrado a cerca de 4 mL com ebulição e tratado com etanol (3 mL). Os cristais brancos obtidos no arrefecimento foram recolhidos e lavados com etanol para dar 0,022 g (33%) do diclorato do composto em epígrafe. Pf > 250°C. Análise calculada para C2oHi9N5-2HCl: C, 59,71; H, 5,26; N, 17,41. Encontrada: C, 59,726; H, 5,29; N, 16,5626.

Exemplo 75 Ί-( 1.2.3-Triazolo-r4.5-bl-piridin-1 -ill-1 -(1 -piperazinill-naftaleno

Uma mistura de 7-(3-amino-2-piridilamino)-l-(4-tert-butoxicarbonil-l-piperazinil)-naftaleno (0,038 g, 0,0906 mmol, intermediário do exemplo 74) em ácido sulfurico a 5% (1,5 mL, pré arrefecido a 0°C) foi tratada com nitrito de - 104- sódio (0,0066 g, 0,095 mmol) em água (0,1 mL) com lavagem de água (2 x 0,1 mL). A mistura heterogénea foi agitada 40 minutos a 0°C. A reacção foi diluída com gelo e neutralizada com hidróxido de sódio 1 N. A reacção foi extraída com cloreto de metileno e esta fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca e concentrada para render 7-(l,2,3-triazolo-[4,5-bj-piridin-1 -il)-1 -(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-naftaleno como um óleo castanho (0,034 g, 87%) que era adequado para utilização sem purificação. Uma amostra tratada com carvão activado em cloreto de metileno e recristalizada de éter / hexano tinha pf 173-175°C. Análise calculada para C24H26N6O2: C, 66,96; H, 6,09; N, 19,52. Encontrada: C, 66,61; H, 6,18; N, 19,28.

Uma solução de 7-(l,2,3-triazolo-[4,5-b]-piridin-l-il)-l-(4-tert-butoxi-carbonil-l-piperazinil)-naftaleno (0,075 g, 0,174 mmol, produto da reacção acima) em etanol (4 mL) foi tratado com dioxano saturado com cloreto de hidrogénio (4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol quente. A solução de metanol foi filtrada a quente e o filtrado foi concentrado à ebulição para cerca de 1 mL. Formaram-se cristais amarelos no arrefecimento. Estes cristais foram recolhidos para dar 0,031 g (48%) do clorato do composto em epígrafe. Pf >250°C. Análise calculada para CigHigNó-HCl: C, 62,21; H, 5,22; N, 22,91. Encontrada: C, 62,11; H, 5,11; N, 22,53.

Exemplo 76 1 -(4-Metilpiperazin-1 -ilV7-('pirimid-5-ill-naftaleno

Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-l-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno (0,250 g, 0,67 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio[II] (0,025 g, 0,036 mmol), 5-trimetilestanhilpirimidina (0,178 g, 0,74 mmol, da - 105 - preparação 6), trietilamina (0,45 mL, 3,23 mmol), cloreto de lítio (0,088 g, 2,07 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0,01 g), e N,N- dimetilformamida (12,5 mL) foi aquecida entre 100°C e 115°C sob azoto por 45 minutos. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 25 g) e a eluição com 9:1:0,1 [cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio] deu o composto em epígrafe (0,060 g, 0,20 mmol, 29%) como uma espuma amarela: Rf = 0,15 em 20% metanol em acetato de etilo; C NMR (CDC13) δ 157,3, 155,0, 149,8, 134,6, 134,5, 130,8, 129,9, 129,0, 127,1, 124,0, 122,1, 116,0, 55,4, 52,7, 45,9; LRMS (m/z, intensidade relativa) 304 (M+, 7), 240 (100), 225 (15), 196 (16), 169 (44), 155 (33), 141 (16); HRMS m/e calculado para Ci9H2oN4: m/e 304,1690. m/e observado: 304,1689.

Exemplo 77 l-( 5-Cianopirid-3-iD-1 -(4-metilpiperazin-1 -ilVnaftaleno

Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-l-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (0,527 g, 1,53 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio[II] (0,537 g, 0,77mmol), 5-ciano-3-trimetilestanhilpiridina (0,0450 g, 1,69 mmol), da preparação 7), trietilamina (1,02 mL, 7,34 mmol)cloreto de lítio (0,194 g, 4,59 mmol), 2.6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0,01 g), e N,N- dimetilformamida (6 mL) foi aquecida entre 100°C a 115°C sob azoto por 1,5 horas. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 25 g) e a eluição com 5% metanol em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,170 g, 0,52 mmol, 34%) como uma espuma amarelo pálido: Rf = 0,40 em 5% metanol em acetato de etilo; ’H (CD3OD) δ 9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (s 1, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, - 106 - 1Η), 7,70 (dd, J = 1,8 e 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d 1, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,20-3,00 (s 1, 4H), 2,85-2,65 (s 1, 4H), 2,40 (s, 3H); LRMS (m/z, intensidade relativa) 328 (M+, 100); HRMS m/e calculado para C21H20N4: m/e 328,1690. m/e observado: 328,1715.

Exemplo 78

Procedimento geral para a síntese de éteres n-piperazinilVnaftil-7-il A um balão de fundo redondo seco à chama foi adicionado 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno (0,30 g, 1,23 mmol), N,N-dimetilformamida anidro (3 mL), e uma dispersão 60% de hidreto de sódio e óleo mineral 80,060 g; 1,47 mmol, 1,2 eq.). A suspensão resultante foi aquecida por vinte minutos a 40°C, e deixou-se então a mistura reaccional resultante arrefecer até temperatura ambiente. A suspensão do agente alquilante apropriado ou electrófilo apropriado (1,35 mmol, 1,1 eq), DMF anidro (1 mL) e hidreto de sódio 60% (0,075 gramas 0,00183 moles) foi então adicionado lentamente durante 30 minutos em três porções à mistura reaccional, e a mistura resultante foi aquecida a 80°C. O progresso da reacção foi controlada por TLC, e o final da reacção foi determinado pelo consumo de 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftaleno como determinado por TLC. Na determinação do final da reacção, o DMF foi então removido in vacuo. e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (40 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado (40 mL). A fase orgânica foi removida, seca (Na2S04), e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica gel (15 gramas) e eluição com 12:1:0,04 [CH2CI2metanol:NH4OH] para dar o composto em epígrafe. - 107 -

Utilizando o procedimento geral acima, foram preparados os seguintes compostos: A. 2- Γ 8-(Metilpiperazin-1 il)-naftalen-2-iloxi1nicotinonitrilo 2-Cloro-3-cianopiridina foi o electrófilo. A cromatografla deu o composto em epígrafe. (33%) como um sólido amorfo: HRMS m/e calculado para C21H20N4O: m/e 344,1637. m/e observado: 344,1618; 13C NMR (CDCI3) δ 46,2, 52,9, 55,6, 97,7, 114,6, 115,0, 115,7, 118,1, 121,1, 123,4, 125,8, 129,9, 130,1, 132,7, 143,5, 149,6, 150,0, 151,5, 163,9.

Exemplo 79 Ácido 8-(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno-2-carboxílico fenilamida A um balão de três tobuladuras seco à chama foi adicionado 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno (0,95 g, 2,54 mmol), anilina (0,35 mL, 3,81 mmol), e trietilamina (0,39 mL, 2,79 mmol). Um balão de monóxido de carbono forneceu uma atmosfera de CO acima da mistura reaccional através do condensador de refluxo. O conteúdo da reacção foi aquecido a 100°C por dez minutos. A solução foi então arrefecida a 70°C, e foi adicionado à solução da reacção cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (0,036 g, 0,05 mmol, 2 mol%). A mistura reaccional resultante foi agitada a 100°c por 19 horas. Depois o balão de CO foi cheio de novo com CO, foi adicionada mais trietilamina (aprox. 0,5 mL), e esta mistura foi agitada a 100°C por 5 horas. Foi adicionado acetato de etilo (25 mL) à mistura reaccional arrefecida, e esta mistura foi então filtrada por Celite®. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografla de coluna "flash" utilizando sílica gel (30 g) -108- e eluição com 5% metanol em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,090 g, 10%) como um sólido amorfo: Rf = 0,42 em 9:1:0,1 cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio; HRMS m/e calculado para C22H23N3O 345,1843. m/e observado: 345,1873; 13C NMR (CDC13) δ 46,0, 52,9, 55,4, 115,9, 120,3, 123,2, 123,3, 123,7, 124,6, 128,0, 128,1, 129,1, 131,5, 136,2, 138,1, 150,5, 167,0.

Exemplo 80 Ácido 8-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno-2-carboxílico 4-clorobenzilamida

Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-l-(4-metilpiperazin-l-il)naftaleno (9,0 g, 24 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0,36 g, 0,51 mmol) e metanol (90 mL) foi aquecida a 60°C sob balão de monóxido de carbono por 96 horas. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e carregada com mais catalisador (0,28 g, 0,396 mmol). A mistura foi colocada de novo sob atmosfera de azoto e refluxada por 40 horas. A reacção foi filtrada arrefecida e concentrada a um óleo castanho. O resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel (300 g). A eluição foi 30: 1: 0,03 acetato de etilo, metanol, hidróxido de amónio para dar 2,7 g (39,5%) de 8-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno-2-carboxilato de metilo como um sólido amarelo claro: tlc: Rf = 0,32 (10: 0,5: 0,05, acetato de etilo, metanol, hidróxido de amónio), 13C NMR δ 167, 36, 150,32, 136,85, 128,64, 128,39, 127,83, 126,58, 125,89, 125,19, 123,7, 115,57, 55, 22, 52,33, 52,17, 45,54, HRMS m/e calculado para C17H2oN202: 284,152. m/e observado: 284,1513.

Uma mistura do éster acima (1,56 g, 5,48 mmol), metanol (50 mL) e hidróxido de lítio (1,15 g, 27,4 mmol) foi refluxada por 22 horas. A reacção foi concentrada e 0 resíduo sólido foi tratado com ácido clorídrico em dioxano (32,9 - 109- mL, 32,9 mmol, IN). Foi adicionada água (3 mL) para obter uma solução límpida que foi concentrada em vácuo para dar o cloreto do ácido 8-(4-metilpiperazin-l-il)-nafialeno-2-carboxílico como um sólido que também continha clorato de lítio. Este material foi utilizado sem purificação e assumido como sendo uma reacção de rendimento quantitativo. HRMS m/e calculado para Ci6Hi8N202: 270,1370. m/e observado: 270,1360.

Uma mistura do ácido acima (0,25 g, 0,82 mmol), cloreto de metileno (4 mL), N-metilmorfolina (0,31 mL, 2,87 mmol), hidreto de 1-hidroxibenzotriazolo (0,12 g, 0,9 mmol), 4-clorobenzilamina (0,1 mL, 0,82 mmol) e l-ciclohexil-3-(7-morfolinoetil)-carbodi-imida p-toluenosulfonato (0,69 g, 1,62 mmol) foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com água (10 mL) e cloreto de metileno (10 mL) e ajustada a pH 9 pela adição de carbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada a um sólido amarelo. Este material foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (6 g). A eluição com 12: 1: 0,04, cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio deu 0,07 g (21,8%) do composto em epígrafe como um sólido: pf 72-74°C; tlc: Rf = 0,28 (12: 1: 0,04, cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio); C NMR δ 168,04, 150,69, 137,09, 136,16, 133,17, 130,82, 129,01, 128,90, 128,77, 128,18, 127,91, 123,84, 123,30, 123,07, 115,61, 55,47, 53,10, 46,13, 43,34. HRMS m/e calculado para C23H24CIN3O: m/e 393,1607. m/e observado: 393,1642.

Exemplo 81 7-(3-MetoxifenilV 1 -(4-metilpiperazin-1 -ilVnaftaleno

Uma mistura de 3-metoxi-l-bromo benzeno (0,089 mL, 0,71 mmol), 7-trimetilestanhil-l-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno 80,25 g, 0,64 mmol), cloreto de bis(acetonitrilo)paládio (0,0085 g, 0,032 mmol), tri(3- - 110- metoxifenil)fosfína (0,023 g, 0,064 mmol), e hidroxitolueno butilado (BHT, cerca de 0,001 g, antioxidante) em dimetilformamida (112 mL) foi aquecida a 110°C por 2 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com cloreto de lítio aquoso 1 N (25 mL) e hidróxido de sódio 1 N (2 mL); depois extraído com etérea (3x). A fase etérea combinada foi lavada com cloreto de lítio 1 N e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 2,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 75% acetato de etilo / hexano, 200 mL, nada; 2% metanol / acetato de etilo 200 mL e 10% metanol / acetato de etilo, 200 mL, 0. 084 g de um óleo. Este óleo foi posteriormente purificado por destilação Kugelrohr (1 mm Hg). A destilação resultou como a seguir: 110-130°C, 0,014 g de uma mistura do produto em epígrafe e 7-metil-l-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno: 200-220°C, 0,062 g (23%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo: ’H NMR δ 8,43 (não completamente resolvido dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,43 (m sim, 2H), 7,34 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 1, 2,5, 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (s 1, 4H), 2,75 (s 1, 4H), 2,44 (s, 3H).o produto foi dissolvido em clorofórmio e foi borbulhado HC1 gasoso na solução para formar o sal cloreto. A concentração desta solução a cerca de 1 mL com ebulição e adição de cerca de 1 mL de éter causando a precipitação do produto cristalino branco. O sal cloreto pesava 0,057 g: pf 236-238°C. Análise calculada para C22H24N2OHCI: C, 71,63; H, 6,83; N, 7,59. Encontrada: C, 71,31; H, 6,92; N, 7,59.

Exemplo 82 Ácido l-n-metilpiperidin-4-ilV7-naftaleno carboxílico 4-clorobenzilamida

Uma mistura de l-(l-metilpiperidin-4-il)-7-trifhiorometilsulfonilo-xinaftaleno (1,0 g, 2,69 mmol), 4-clorobenzilamina (0,59 mL, 4,84 mmol) e - 111 - cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (0,095 g, 0,13 mmol), e trietilamina (0,56 mL, 4,04 mmol) e coberto com uma atmosfera de monóxido de carbono (com a ajuda de um balão) e aquecida a 110~120°C por 2 horas. Foi adicionado mais 4-clorobenzilamina (0,2 mL) e a reacção foi aquecida sob monóxido de carbono por mais 17 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e tomada em acetato de etilo. A mistura foi extraída com água e salmoura, seca com sulfato de cálcio, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em "flash" de sílica gel (1,5 x 2,5 polegadas). A eluição resultou como a seguir: acetato de etilo, 350 mL, nada; 2% metanol / acetato de etilo, 300 mL, nada; 4% metanol /1% trietilamina / acetato de etilo, 200 mL, 0,085 g do produto impuro. A continuação da eluição com 4% metanol / 1% acetato de etilo, 200 mL, 0,266 g (25%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. 'H NMR (DMSOdô) δ 8,74 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,5, 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 6,63 (t 1, J = 6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (quintupleto, J = 8 Hz, 1H), 3,05 (d 1, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (m sim, 2H), 1,99-1,92 (m, 4H). HRMS m/e calculado para C24H25CIN2O: 393,1733. m/e observado: 393,1747.

As síntese dos intermediários utilizados nos exemplos acima são descritos nas preparações seguintes.

Preparação 1 7-Hidroxi-1 -(4-metil-1 -piperazinilV3.4-di-hidronaftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1,0 g, 6,17 mmol, Corey e Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) e 1-metilpiperazina (2,2 mL, 19,83 mmol) foram dissolvidos em THF seco (90 mL) e gelados a 0°C. Deixou-se escorrer pelas paredes do balão de reacção e introduzido por uma seringa tetracloreto de - 112 - titânio (0,91 mL, 8,3 mmol) para dar uma vigorosa reacção que causou a mudança de cor da reacção de laranja para vermelho. Deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente e agitou-se por 1,5 horas. Foi adicionada uma mistura 2:1 de água e hidróxido de amónio concentrado (90 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar 1,48 g de produto bruto enamina que foi utilizado imediatamente sem caracterização. (Esta. enamina não era estável para cromatografia mas mostrava um sinal característico no *Η NMR para o protão vinílico da enamina a 5,28 ppm com uma constante de acoplamento).

Preparação 2 7-Hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinilVnafta1eno 10% de Paládio em carbono (1,16 g) e 7-hidroxi-l-(4-metil-1-piperazinil)-2,3-di-hidronaftaleno (1,48 g, 6,06 mmol) foram empapados em tolueno (100 mL) e refluxados por 16,5 h. A mistura foi arrefecida, filtrada, e concentrada, o produto foi purificado por cromatografia "flash" de sílica gel (1 x 6 polegadas), a eluição com 50% acetato de etilo / hexano seguida de 100% acetato de etilo deu 0,51 g (34%) do produto e epígrafe como uma espuma cor de rosa claro. Uma amostra foi recristalizada de éter para dar um sólido de cor creme para análise: pf 184-185°C. . Análise calculada para Ci5H18N20: C, 74,35; H, 7,49; N, 11,56. Encontrada: C, 74,05; H, 7,03; N, 11,42.

Preparação 3 7-Trimetilestanhil-1 -(4-metil-1 -piperaziniO-naftaleno 7-Trifluorometilsulfoliloxi-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno (2,0 g, 5,34 mmol), hexametildi-estanho (1,92 g, 5,86 mmol), cloreto de lítio (0,68 g, -113- 16 mmol), tetra(trifenilfosfina)paládio (0,24 g, 0,21 mmol) e hidroxitolueno butilato (alguns cristais, antioxidante) foram combinados em dioxano seco (50 mL) e refluxados 45 minutos. A mistura foi arrefecida e parada com cloreto de amónio saturado (50 mL). A mistura foi extraída com éter (2x) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, e concentrado a um óleo castanho. A cromatografía "flash" de sílica gel (2x4 polegadas) com eluição de 50% acetato de etilo / hexano deu 0,77 g (37%) do produto em epígrafe como um óleo castanho claro que solidificou lentamente. O produto era adequado para utilizar nas reacções subsequentes mas não estava analiticamente puro: *H NMR 6 8,36 (s com acoplamento com o Sn, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 4H), 3,2 (s 1, 4H), 2,75 (s 1, 4H), 2,46 (s, 3H), 0,39 (s com acoplamento com Sn de 55,0 e 52,5 Hz, 9H).

Preparação 4 8-bromo-2-fdibenzilamino)-naftaleno

Uma mistura de dibenzilamino (70,8 mL, 0,368 mol), 8-bromo-2-tetralona (82,86 g, 0,368 mol, patente U.S. 4,897,405 A), tolueno seco (1000 mL), e ácido p-toluenossulfónico (0,83 g, 4,36 mmol) foram refluxados 2 dias com remoção azeotrópica da água. A maior parte do tolueno foi retirado da reacção por destilação e o resíduo foi seco em vácuo por cerca de 12 horas. A enamina bruta foi obtida como um óleo cor de laranja e foi directamente utilizada no passo seguinte. *H NMR δ 7,41-7,17 (m, 13H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,54 (s, 4H), 2,86 (t, J - 7,8 Hz, 2H), 2,55 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H). A enamina da reacção acima foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2000 mL) e gelada a 0°C. Foi adicionado cloranil (90,48 g, 0,368 mol) em - 114 - porções por 10 minutos. A solução preta foi agitada por 1,45 horas a 0°C, depois o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno (750 mL) e filtrado por celite para remover um material amarelo insolúvel (desperdiçado). Foi adicionado carbonato de sódio saturado (500 mL) ao filtrado e a mistura de duas fases foi vigorosamente agitada por 15 minutos. A mistura foi de novo filtrada por celite para remover um sólido esverdeado (desperdiçado). As fases foram separadas do filtrado e a camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio saturado de depois salmoura. A solução foi seca com sulfato de cálcio e concentrada em sílica gel e aplicada a uma cromatografia "flash" em coluna (4x4 polegadas), a eluição resultou como a seguir: hexano (500 mL, nada); 5% éter / hexano (2 L, nada); 5% éter / hexano (12 L, produto oleoso cor de laranja não pesado). O óleo foi triturado com 50% éter:hexano (500 mL) para render o produto castanho, 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (72,15 g ). Os resíduos da trituração foram recromatografados como acima para dar mais 18,95 g do produto. O rendimento combinado foi 91,1 g, 61%. Pf 102,5-103°C. !H NMR δ 7,64-7,60 (m, 3H), 7,37-7,24 (m, 11H), 7,13 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 4H). Análise calculada para C24H2oBrN: C, 71,65; H, 5,01; N, 3,48. Encontrada: C, 71,24; H, 4,65; N, 3,49.

Preparação 5 2-Cloro-3-nitropiridina-N-óxido 2-Cloro-3-nitropiridina (0,69 g, 4,35 mmol) foi gelado a 0°C e foi adicionado lentamente ácido trifluoro-acético (9 mL) seguido de peróxido de hidrogénio a 30% (1 mL). A solução foi aquecida a 70°C por 1,5 horas, arrefecida a 0°C e o excesso de peróxido de hidrogénio foi decomposto pela adição gota a gota de dimetilsulfido (1 mL) e agitação por 0,5 horas. A reacção - 115 - - 115 - <>.<(>· foi concentrada a pressão reduzida em sílica gel e cromatografada em "flash" (1 x 3 polegadas). A eluição resultou como a seguir: 50% acetato de etilo / hexano (175 mL), nada; 75% acetato de etilo /hexano (175 mL), 0,589 g (77%) de 2-cloro-3-nitropiridina-N-óxido como um sólido cor de laranja adequado para utilizar sem purificação adicional. Uma amostra recristalizada de acetato de etilo / hexano tinha pf 98-100°C. Análise calculada para C5H3CIN2O3: C, 34,41; H, 1,73; N, 16,05. Encontrada: C, 34,75; H, 1,67; N, 15,80.

Preparação 6 5-Trimetilestanhilpirmidina

Uma mistura de 5-bromopirimidina (4,00 g, 25,165 mmol), hexametildi-estanho (9,06 g, 27,67 mmol), cloreto de lítio (1,27 g, 30,19 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,13 g, 0,981 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0,01 g), e dioxano (45 mL) foram aquecidos ao refluxo sob azoto por 7 horas. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi cromatografado em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 200 g) com eluição de acetato de etilo / hexanos [1:1] para dar o composto em epígrafe (4,75 g, 19,6 mmol, 78%) como um líquido incolor e límpido: Rf = 0,6 em acetato de etilo / hexanos [1:1]; ]H NMR (CDCI3) δ 9,11 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H); 13C NMR (CDC13) δ 162,8, 158,5, 134,4, -9,6.

Preparação 7 5 -Ciano-3 -trimetilestanhilniridina

Uma mistura de 3-bromo-5-cianopiridina (5,84 g, 31,91 mmol), hexametildi-estanho 811,49 g, 35,10 mmol), cloreto de lítio (1,62 g, 38,29 - 116 - mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,44 g, 1,24 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0,01 g), e dioxano (60 mL) foram aquecidos ao refluxo sob azoto por 8 horas. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 200 g) e eluição com éter / hexanos [1:1] para dar o composto em epígrafe (1,98 g, 7,41 mmol, 23%) como um sólido amarelo pálido: pf, 77,0-79,0°C; Rf = 0,65 em éter / hexanos [1:1]; NMR (CDC13) δ 8,80 (dd, J = 1,5 e 2,4 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,5 e 2,1 Hz, 1H), 0,39 (s, 9H).

Os compostos de fórmula I da presente invenção descritos nos exemplos acima foram ensaiados para a afinidade de 5-HT]A e 5-HT1D utilizando os procedimentos supracitados com IC50s de pelo menos 0,60 μΜ para pelo menos uma das afinidades acima.

Lisboa, 4 de Outubro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica para o tratar ou prevenir desordens de tratamento ou prevenção o que é facilitado pelo aumento da neurotransmissão serotonérgica num mamífero, compreendendo: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um composto de fórmula

R2 é -R4, -O-R4, -0-S(0)2-R4, -NR4R5, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, R4-(CH2)b-0(C=0)NH-(CH2)c-(C=0)-NH-, R4(C-0)NH-(C=0)NH, (CH2)b-NH(C=X)- (CH2)c-R4, R4-(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-R4, -NH(C=X)NH-R4, R4-0(C=0)0-, -0(C=0)NH-R4, R4-0(C=0)NH-, -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4, -NH-S(0)2-R4, -C(OH)R4R5j -CH(OH)-R4, -(C=0)-NR4R5j -CN, -N02, alquilo Cj a Cb substituído, alcenilo Ci a C(, substituído ou não substituído, ou alcinilo Ci a Cb substituído ou não substituído, dito meios substituintes substituídos com um meio de fórmula -R4, -R4R5, -O-R4, ou -S(0)d-R4; R3 é hidrogénio, CH3OCH2CH2, alquilo Q a C6, alquilarilo Ci a C6, ou arilo; -2- R* e R5 são cada um, independentemente,

hidrogénio, -CF3, alquilo Q a C6, ou alquilarilo Ci a C6, com a condição de que quando R2 é -R4 ou -OR4, R4 não é hidrogénio ou alquilo Q a Ce, Rg, R7, Rg, R9, Rjo, Rn, R12, Ri3> Ri4> Ri5> Rió> Ri7> e Rie são cada um independentemente H, halogéneo, -CF3, -(C=0)R2o, -CN, -OR2o, -NR20R21, -NR20SO2R225 -N20CO2R225 -N=C-N(CH3)2, -S(O)2R20j -SO2NR20R21» -NO2, arilo, alquilarilo Ci a C6, -(C=0)OR2o, -(C=0)NR2oR2i, alquilo Ci a C6, alcenilo Ci a C6, e alcinilo Ci a Ce', Ró e R7, R7 e Rg, Rg e R9, R9 e Rio, Rn e R12, R12 e Ri3, R]3, e R14, R15 e Rio, Ri6 e Rn, e Rj7 e Ri8 podem ser tomados juntos para formar um anel alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalquilo de cinco a sete membros tendo um heteroátomo de N, O, ou S, ou um anel hateroarilo de cinco a sete membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O, ou S; R19 é hidrogénio ou alquilo Ci a C3; R2o e R2i são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci a Cô, arilo, ou alquiarilo Ci a Cô, ou podem ser tomados juntos para formar um anel alquilo C4 a C7; R22 é alquilo Ct a Ce, arilo, ou alquilarilo Ci a C6; A, B, D, E, e F são cada um, independentemente, C, N, ou (C=0); G, I, J, e K são cada um, independentemente, C, N, O, S, ou (C=0), com a condição de que existe pelo um O, (C=0), e S por anel; L e Z são cada um, independentemente, C ou N; M é C, N, ou (C=0); X é O ou S; a é 0, 1 ou 2; e é 0, 1 ou 2; d é 0,1 ou 2; b e c são cada um, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6, com b+c sendo no máximo 6; uma linha quebrada indica a presença opcional de uma dupla ligação e os grupos arilo acima e os meios arilo dos grupos alquilarilo são independentemente seleccionados dos grupos fenilo e substituintes fenilo, em que os ditos substituin-tes fenilo podem ser substituídos por com um a três grupos seleccionados de alquilo Ci a C4, halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxamido, nitro, e alcoxilo Q a C4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (c) um inibidor de retoma 5-HT ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que as quantidades de cada composto activo seja tal que a combinação de "b" e "c" seja eficaz no tratamento ou prevenção de tal condição.
2. Uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo -4- desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas num mamífero, compreendendo: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (c) sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu; em que as quantidades de cada composto activo seja tal que a combinação seja eficaz no tratamento ou prevenção de tal condição.
3. Uma composição farmacêutica para o tratar ou prevenir desordens o tratamento ou prevenção do qual é facilitado pelo aumento da neurotransmissão serotonérgica de acordo com a reivindicação 1 em que o dito inibidor de retoma 5-HT seja sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu.
4. Uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição seleccionada de desordens do estado de espírito, incluindo depressão, desordens de afectividade sazonal e distmia, desordens de ansiedade incluindo -5- desordens de ansiedade generalizada e desordem de pânico, agorafobia, desordem de personalidade enganosa; fobia social; desordem compulsiva obsessiva; desordem de tensão pós-traumática; desordens de memória incluindo demência, desordens amnésicas e enfraquecimento da memória associada à idade; desordens de comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa; obesidade; enxaqueca de multidão; enxaqueca; dor; doença de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; dor de cabeça associada com desordens vasculares; doença de Parkinson, incluindo demência na doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido e disquinésia tardia; desordens endócrinas tais como hiperprolactinemia; vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral); hipertensão; desordens no trato gastrointestinal onde são envolvidas mudanças na mobilidade e secreção; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura; e dependências químicas num mamífero, compreendendo: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) uma quantidade eficaz de um receptor antagonizante de serotonina 1 (5-HTi) de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (c) uma quantidade eficaz de um inibidor de retoma serotonina de sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo seu.
5. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Rj é de fórmula II; R2 é —R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo Ci a C6; R4 é fórmula XV ou fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; Ró, R7, R8, R9, Rio, R15, Rió, R17, Ris, e Ri9 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR2o; e R20 é alquilo Q a C6.
6. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o -6-

dito composto de fórmula I é um composto em que Rj é de fórmula III; R2 é -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R4 é fórmula XV ou fórmula XVII; R3 é hidrogénio ou alquilo Q a C6; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R^, R7, R8, R9, Rio, R15, Ri6, R17, Ris, e Ri9 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR20; e R20 é alquilo Q a C6.
7. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Ri é

R2 é -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo Q a C6; R4 é fórmula XV ou fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R$, R7, Rg, R9, Rio, R15, Ri6, Ri7, Ris, e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, ou -OR2o; e R20 é alquilo Q a Cô-
8, Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto de fórmula I é um composto em que Ri é de fórmula II, fórmula III, ou fórmula IV; R2 é -R4; R3 é hidrogénio ou alquilo Q a Cb; R4 é fórmula XVII; G, I, J, e K são cada um independentemente C, N ou O; L é C; Rn, R}2, Ri3, e R14 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci a Ce ou alquilarilo Ci a C6.
9. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto de fórmula I é um composto seleccionado de: -7- 7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-1 -il)-1-(1 -metilpirrolidin-3-il)-nafitaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno; 2- [8-(4-Metilpiperazin-1 -il)-naftalen-2-iloxo]nicotinonitrilo; 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-(pirimidin-5-il)-naftaleno; 7-(Cianopiridin-3-il)- l-(4-metilpiperazin- l-il)-naftaleno; l-(Piperazm-3-il)-7-(pirimidin-5-il)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(3-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(Cianopiridin-3-il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metilpirrolidin-1 -il)-naftaleno; Ácido 8-(4-metilpiperazin-l-il)-naftaleno-2-carboxílico 4-clorobenzilamida; 7-(4-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-Pirimidin-2-iloxi-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; 7-(Benzimidazol-1 -il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)-naftaleno; e Ácido 8-( 1 -metilpiperidin-4-il)-naftaleno-2-carboxílico 4-clorobenzilamida. Lisboa, 4 de Outubro de 2000

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