JPH08109130A - セルトラリンおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 哺乳動物における増大されたセロトニン作動
性神経伝達によって治療または予防が促進される疾患を
治療または予防するための薬剤組成物および治療または
予防方法を提供する。 【解決手段】 セロトニン選択的再吸収阻害剤（ＳＳＲ
Ｉ）、好ましくは（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−
メチル−１−ナフタレンアミンおよびセロトニン１（５
−ＨＴ₁）受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを
含む新規組成物並びに該組成物を使用することによって
うつ病、不安障害、記憶障害などの症状を治療または予
防する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、うつ病、季節的情
動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害
およびパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回避的人
格異常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後スト
レス障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害
を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含
む食事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛
み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関
係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パ
ーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパー
キンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血
管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および
分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含
む性的機能不全；並びに薬物依存症から選択される症状
を治療するまたは予防するための、セロトニン選択的再
吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）（１Ｓ−シス）−４−（３，４
−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（以下、セルトラ
リン）およびセロトニン１（５−ＨＴ₁）受容体のアゴ
ニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物並びにこ
のような組成物の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８５年８月２０日発行の米国特許第
４，５３６，５１８号明細書は、セルトラリンおよびそ
の誘導体に関し且つこれらの化合物が抗うつ薬として有
用であることを記載している。

【０００３】１９９０年７月１０日発行の米国特許第
４，９４０，７３１号明細書は、セルトラリンを用いる
早発射精の治療法に関する。

【０００４】１９９０年１０月９日発行の米国特許第
４，９６２，１２８号明細書は、セルトラリンを用いる
不安関連障害の治療法に関する。

【０００５】１９９２年７月１４日発行の米国特許第
５，１３０，３３８号明細書は、セルトラリンを用いる
薬物依存症の治療法に関する。

【０００６】１９８８年１０月１１日発行の米国特許第
４，７７２，２８８号明細書、１９８９年６月１３日発
行の同第４，３８９，１０４号明細書、１９８９年８月
８日発行の同第４，８５５，５００号明細書、１９９２
年１月２１日発行の同第５，０８２，９７０号明細書お
よび１９９３年３月２３日発行の同第５，１９６，６０
７号明細書、並びに１９９２年７月３日出願の米国特許
出願第０８／１７８，２７２号明細書、１９９２年７月
３日出願の同第０８／１７８，２４０号明細書、１９９
１年１２月１３日出願の同第０７／８０６，５１９号明
細書および１９９３年１１月３０日出願の同第０８／１
５９，１５６号明細書はいずれも、セルトラリンの改良
された製造法に関する。

【０００７】１９９３年９月２８日発行の米国特許第
５，２４８，６９９号明細書は、セルトラリンの新規の
多形体に関する。

【０００８】１９９３年３月１６日出願の米国特許出願
第０８／０３２，０４２号明細書は、高血圧症、うつ
病、不安、食事障害、肥満症、薬物濫用、群発性頭痛、
片頭痛、痛み、アルツハイマー病、慢性発作片頭痛およ
び血管障害に関係した頭痛の治療または予防のための、
以下に記載の式Ｉを有する５−ＨＴ_1D受容体アンタゴニ
スト、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物および
それらの使用に関する。

【０００９】１９９３年３月２４日公開の欧州特許出願
第０５３３２６８号明細書は、５−ＨＴ_1D受容体アンタ
ゴニストに関する。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物、
好ましくはヒトにおける増大されたセロトニン作動性神
経伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療
するまたは予防するための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式

【化１３】 （式中、Ｒ₁は、式

【化１４】 を有し；Ｒ２は、−Ｒ₄、−Ｏ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂
−Ｒ₄、−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）
−（ＣＨ₂）_c−、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
−（ＣＨ₂）_c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₄−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）
−（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）ｂ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₄、−Ｃ（ＯＨ）
Ｒ₄Ｒ₅、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ₄、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₄Ｒ
₅、−ＣＮ、−ＮＯ₂、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換若し
くは非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、または置換若しくは非
置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニルであり、前記置換残基は、式−
Ｒ₄、−Ｒ₄Ｒ₅、−Ｏ−Ｒ₄または−Ｓ（Ｏ）_dＲ₄を有す
る残基で置換され；Ｒ₃は、水素、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、または
アリールであり；Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、

【化１５】 、水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキルアリールであり、但し、Ｒ₂が−Ｒ₄または−ＯＲ
₄である場合、Ｒ₄は水素でもＣ₁〜Ｃ₆アルキルでもない
という条件付きであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ
₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は
それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ₂₀、−ＣＮ、−ＯＲ₂₀、−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀
ＳＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ₂₀ＣＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）₂、Ｓ（Ｏ）_eＲ₂₀、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−Ｎ
Ｏ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＲ₂₀、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキニルであ
り；Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₉
およびＲ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ_{1 2}、Ｒ₁₂およびＲ₁₃、Ｒ₁₃お
よびＲ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆、Ｒ₁₆およびＲ₁₇並びにＲ₁₇
およびＲ₁₈は一緒になって、５〜７員アルキル環、６員
アリール環、Ｎ、Ｏ若しくはＳの内１個のヘテロ原子を
有する５〜７員ヘテロアルキル環、またはＮ、Ｏ若しく
はＳの内１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６
員ヘテロアリール環を形成していてよいし；Ｒ₁₉は、水
素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそ
れぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール若
しくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってＣ₄〜Ｃ₇アルキル環を形成していてよいし；Ｒ₂₂
は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルアリールであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ
独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｇ、Ｉ、Ｊ
およびＫはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは
（Ｃ＝Ｏ）であり、但し、一つの環に多くても１個の
Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在するという条件付きであ
り；ＬおよびＺはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであ
り；Ｍは，Ｃ、Ｎまたは

【化１６】 であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；ａは０、１または２
であり；ｅは０、１または２であり；ｄは０、１または
２であり；ｂおよびｃはそれぞれ独立して、０、１、
２、３、４、５または６であり、但し、ｂ＋ｃは多くて
も６であり；破線は、場合により二重結合が存在するこ
とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される
１〜３個の基で置換されていてよい）を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩；並びに （ｃ）５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩を含み；各活性化合物
（すなわち、式Ｉを有する化合物および５−ＨＴ再吸収
阻害剤）の量は、その組合わせが前記症状を治療するま
たは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成
物に関する。

【００１１】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおける増大されたセロトニン作動性神経伝達によっ
て治療または予防が促進される疾患を治療するまたは予
防する方法であって、このような治療または予防を必要
としている該哺乳動物に対して、（ａ）前記に定義の式
Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩；並
びに（ｂ）５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを
含み；各活性化合物（すなわち、式Ｉを有する化合物お
よび５−ＨＴ再吸収阻害剤）の量は、その組合わせが前
記症状を治療するまたは予防する場合に有効であるよう
にある上記方法に関する。

【００１２】本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにお
けるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分
障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安；
広所恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強迫反応
障害；心的外傷後ストレス障害；痴呆、健忘症および加
齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良
および神経性飢餓を含む食事行動の障害；肥満症；群発
性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片
頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴
呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジ
スキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症
などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高
血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管
の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存
症から選択される症状を治療するまたは予防するための
薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）前記に定義の式Ｉを有する化合物およびその薬学
的に許容しうる塩；並びに （ｃ）セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を含み；各活性化合物（すなわち、式Ｉを
有する化合物および５−ＨＴ再吸収阻害剤）の量は、そ
の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する場合に
有効であるようにある上記薬剤組成物に関する。

【００１３】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはに
おけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気
分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不
安；広所恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強迫
反応障害；心的外傷後ストレス障害；痴呆、健忘症およ
び加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲
不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害；肥満症；
群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発
作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の
痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性
ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血
症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；
高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸
管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依
存症から選択される症状を治療するまたは予防する方法
であって、このような治療または予防を必要としている
該哺乳動物に対して、（ａ）請求項１に定義の式Ｉを有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｂ）セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を投与することを含み；各活性化合物（す
なわち、式Ｉを有する化合物および５−ＨＴ再吸収阻害
剤）の量は、その組合わせが前記症状を治療するまたは
予防する場合に有効であるようにある上記方法に関す
る。

【００１４】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安；広所恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強
迫反応障害；心的外傷後ストレス障害；痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害；肥満
症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢
性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系
の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
るための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）セロトニン１（５−ＨＴ₁）受容体拮抗有効量の
前記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許
容しうる塩；および （ｃ）セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を含む上記
薬剤組成物に関する。

【００１５】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安；広所恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強
迫反応障害；心的外傷後ストレス障害；痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害；肥満
症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢
性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系
の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
る方法であって、該哺乳動物に対して、（ａ）セロトニ
ン１（５−ＨＴ₁）受容体拮抗有効量の前記に定義の式
Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩；お
よび（ｂ）セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を投与
することを含む上記方法に関する。

【００１６】本明細書中で用いられる場合の「増大され
たセロトニン作動性神経伝達」とは、興奮によりセロト
ニンがシナプス前細胞によって放出され且つシナプスを
妨げてシナプス後細胞を刺激するかまたは阻害するニュ
ーロンプロセスを増加させるかまたは改良することを意
味する。

【００１７】本明細書中で用いられる「薬物依存症」と
は、薬剤に対する異常な渇望若しくは欲求または嗜癖を
意味する。このような薬剤は、概して、経口、非経口、
鼻からまたは吸入を含む様々な投与手段のいずれかによ
って患者に投与される。本発明の方法によって治療可能
な薬物依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイ
ン、ヘロイン、フェノールバルビトールおよびベンゾジ
アゼピン（例えば、バリウム（Ｖａｌｌｉｕｍ）（商
標））に対する依存症である。本明細書中で用いられる
「薬物依存症の治療」とは、このような依存症の軽減ま
たは緩和を意味する。

【００１８】式Ｉを有する化合物としては、式Ｉを有す
る全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）
並びにそれらのラセミおよびジアステレオマー混合物が
ある。Ｒ₁が

【化１７】 である場合、式Ｉにおいて星印で示されたキラル炭素で
のＲ鏡像異性体が好ましい。これらの化合物は、式Ｉを
有する化合物を製造する場合の中間体として有用であ
る。

【００１９】特に指示しない限り、本明細書中で論及さ
れたアルキル基およびアルケニル基並びに本明細書中で
論及された他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル残
基は直鎖状か若しくは分岐状であってよいし、それらは
環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル）であってもよいし、ま
たは直鎖状若しくは分岐状で且つ環状残基を含んでいて
よい。特に指示しない限り、ハロゲンとしては、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素がある。

【００２０】本明細書中で用いられるセルトラリンであ
る（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナ
フタレンアミンは、化学式Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂を有し且つ
以下の構造式

【化１８】 を有する。その合成は、ファイザー・インコーポレーテ
ッド（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．）に譲渡された米国特許第
４，５３６，５１８号明細書に記載されている。セルト
ラリン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲抑制薬として有用
であり、更に、うつ病、薬物依存症、不安関連障害およ
び早発射精の治療にも有用である。

【００２１】本発明の組合わせ法は、一緒にかまたは別
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。

【００２２】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有す
る化合物であって、Ｒ₁は式ＩＩであり；Ｒ₂は、−
Ｒ₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
（ＣＨ₂）_c−または−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アル
キルであり；Ｒ₄は式ＸＶまたは式ＸＶＩＩであり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立してＣまたはＮ
であり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、
Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；そしてＲ₂₀はＣ₁
〜Ｃ₆アルキルである化合物である該式Ｉを有する化合
物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、５
−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬
剤組成物および投与する方法を含む。

【００２３】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有す
る化合物であって、Ｒ₁は式ＩＩＩであり；Ｒ₂は、−Ｒ
₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（Ｃ
Ｈ₂）_c−または−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₄は式ＸＶまたは式ＸＶＩＩであ
り；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ａ、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立してＣまたはＮであ
り；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ
₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；そしてＲ₂₀はＣ₁〜Ｃ₆アル
キルである化合物である該式Ｉを有する化合物またはこ
れらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、５−ＨＴ再吸
収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬学的に
許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物お
よび投与する方法を含む。

【００２４】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有す
る化合物であって、Ｒ₁は

【化１９】 であり；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ₂）_c−または−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₃は水素または
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₄は式ＸＶまたは式ＸＶＩ
Ｉであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立して
ＣまたはＮであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₅、
Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；そしてＲ
₂₀はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物である該式Ｉを有す
る化合物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩
を、５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に
含む薬剤組成物および投与する方法を含む。

【００２５】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有す
る化合物であって、Ｒ₁は式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式Ｉ
Ｖであり；Ｒ₂は−Ｒ₄であり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ
₆アルキルであり；Ｒ₄は式ＸＶＩＩであり；Ｇ、Ｉ、Ｊ
およびＫはそれぞれ独立してＣ、ＮまたはＯであり；Ｌ
はＣであり；Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独
立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルアリールである化合物である該式Ｉを有する化合物ま
たはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、５−Ｈ
Ｔ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬
学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組
成物および投与する方法を含む。

【００２６】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有す
る以下の化合物、７−ベンズアミド−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−（１−ナフチル
カルボキサミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン；７−ベンズアミド−１−（１−ピペラ
ジニル）ナフタレン；７−アセトアミド−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−ヘキサンア
ミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレ
ン；７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−（３−ニトロ
−２−ピリジニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ナフタレン；７−（５−ニトロ−２−ピリ
ジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ナフタレン；７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−
ブチニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナ
フタレン；７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−
（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ナフタレン；７−（３−メチルアミノ
スルホニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ナフタレン；７−（３−メチルスルホニルアミ
ノフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ナフタレン；７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ナフタレン；７−（３−メトキシカルボ
ニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン；７−（３−フルオロフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−
（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ナフタレン；７−（４−クロロベンゾイルオキ
シ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレ
ン；７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イ
ル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレ
ン；７−（ベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−（５−
シアノベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−（１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７
−（５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−
イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタ
レン；７−（６，７−ジクロロベンズイミダゾール−１
−イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフ
タレン；２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ナフタレン−２−イルオキシメチル］キノリン；１
−メチル−４−｛７−［２−（４−クロロフェニル）チ
アゾール−５−イルメトキシ］ナフタレン−１−イル｝
ピペラジン；１−メチル−４−［７−（５−クロロチオ
フェン−２−イルメトキシ）ナフタレン−１−イル］ピ
ペラジン；８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ
フタレン−２−カルボン酸フェニルアミド；７−アミノ
−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン；
７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン；７−（イミダ
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン；７−（４−ク
ロロベンズアミド−１−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）ナフタレン；７−アミノ−１−（１−メチル−３−
ピペリジニル）ナフタレン；７−（３−ニトロ−２−ピ
リジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリジニ
ル）ナフタレン；７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イル）−１−（１−メチル−３−ピペリジニ
ル）ナフタレン；７−ベンズアミド−１−（１−メチル
−３−ピペリジニル）ナフタレン；７−（４−クロロベ
ンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１−ピペラ
ジニル）ナフタレン；７−（４−クロロベンズアミド）
−１−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ナフタレ
ン；７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン；７−アミノ−１−
（１−メチル−３−ピロリジニル）ナフタレン；７−ベ
ンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）ナ
フタレン；７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）ナフタレン塩酸塩；７−アミノ−
１−（１−ピペラジニル）ナフタレン；７−（イミダゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（１−ピ
ペラジニル）ナフタレン；および７−（１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−ピ
ペラジニル）ナフタレンまたはこれらの化合物の薬学的
に許容しうる塩を、セルトラリンまたはその薬学的に許
容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物およ
び投与する方法を含む。

【００２７】以下の化合物が特に好ましい。

【００２８】７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−１−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イ
ル）ナフタレン；７−（４−クロロベンズアミド）−１
−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）ナフタレ
ン；２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ
フタレン−２−イルオキシ］ニコチノニトリル；１−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリミジン
−５−イル）ナフタレン；７−（５−シアノピリジン−
３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ナフタレン；１−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピ
リミジン−５−イル）ナフタレン；７−（４−クロロベ
ンズアミド−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ナフタレン；７−（３−メトキシフェニル）−１−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；７−（イ
ミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；８−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−
カルボン酸４−クロロベンジルアミド；７−ピリミジン
−２−イルオキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ナフタレン；７−（４−メトキシフェニル）−１
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；７
−（ベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン；および８−（１
−メチルピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−カル
ボン酸４−クロロベンジルアミド。

【００２９】

【課題を解決するための手段】Ｒ₁が式ＩＩを有する場
合の本発明の式Ｉを有する化合物は、式Ｖを有するα−
テトラロンと式ＶＩを有する適当なピペラジンとの以下
の反応によって製造される。

【００３０】

【化２０】 式ＶＩＩを有するいわゆるエナミンは、概して、ｐ−ト
ルエンスルホン酸または四塩化チタンなどの酸触媒存在
下におけるこの反応によって製造される。所望ならば、
反応の副生成物として生成される水を反応から効果的に
除去することができ、それはモレキュラーシーブ若しく
は硫酸カルシウムなどの試薬の使用によってまたはディ
ーンスタークトラップを用いる還流溶媒との共沸除去に
よって行なわれる。反応は、典型的に、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの反
応不活性溶媒中において約−７８℃〜約１５０℃の温度
で行なわれる。四塩化チタンを酸触媒として用いる場
合、反応に好ましい温度は約−７８℃〜約２５℃であ
る。共沸水分離を用いる場合、好ましい反応温度は特定
の反応溶媒の沸騰温度である。

【００３１】概して、式Ｖを有する、例えば、Ｒ₂が−
ＯＨ、−ＮＯ₂または−ＮＨ₂であるα−テトラロンは文
献中で知られており、そして例えば、７−アミノ−α−
テトラロン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１
９，４７２）および７−ヒドロキシ−α−テトラロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８１，２
２，６０３）などは当業者によって容易に製造されう
る。式Ｖを有する他のα−テトラロンは、本明細書中お
よび標準的な合成テキスト、例えば、ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記
載のアルキル化、アシル化および有機金属反応を用いて
容易に製造される。式ＶＩを有するピペラジンは商業的
に入手可能であるしまたは当該技術分野において知られ
ている方法を用いて製造することができる。

【００３２】式ＶＩＩを有するエナミンは、酸化法によ
って式Ｉを有する化合物に変換することができる。反応
は、当該技術分野において知られている種々の方法を用
いて行なうことができる。許容しうる酸化剤には、貴金
属触媒、例えば、所望ならば活性炭上のパラジウムまた
は白金、クロラニルおよび硫黄がある。反応は、反応不
活性溶媒、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、好ましくはトルエンまたはキシ
レン中で行なうことができるが、しかしながら、特に元
素硫黄によって酸化が行なわれる場合、溶媒は必ずしも
必要ではない。概して、酸化反応は約０℃〜約２５０℃
の温度で進行する。酸化反応に好ましい温度は用いられ
る特定の酸化剤に依り、貴金属接触酸化の場合約６０℃
〜約１５０℃、硫黄酸化の場合約１５０℃〜約２５０
℃、そしてクロラニル酸化の場合約０℃〜約１００℃で
ある。１〜５等量、好ましくは２〜４等量の添加剤、例
えば、ジシクロペンタジエンまたは［２，２，２］ビシ
クロオクテンを反応に加えて、所望のナフタレン生成物
と競合して生成することがあるエナミン還元副生成物の
量を減少させることができる。

【００３３】式Ｉを有する更に別の化合物は、式Ｉを有
する他の化合物に対する標準的な化学変換を用いても生
成することができる。例えば、Ｒ₂がＲ₄（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
−またはＲ₄（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である場合、これらの基を
水性酸または塩基存在下において加水分解して、それぞ
れ−ＮＨ₂基および−ＯＨ基を生成することができる。
これらの標準的な加水分解反応は、種々の酸または塩基
（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、好
ましくはアミド加水分解のための酸およびエステル加水
分解のための塩基）のいずれかを含む水中で行なうこと
ができ、そして所望ならば補助溶媒（例えば、メタノー
ルまたはテトラヒドロフラン）を用いて、媒質中のＩの
溶解を促進することができる。反応は約０℃〜約１５０
℃の温度で行なうことができる。好ましい反応温度は、
塩基加水分解の場合約２０℃〜約４０℃、そして酸加水
分解の場合、混合物のほぼ沸騰温度である。

【００３４】

【化２１】 式Ｉを有する更に別の化合物は、アルキル化剤またはア
シル化剤（アルキルハライド、メシレート、トリフレー
ト等またはアリールアルキルハライド、メシレート、ト
リフレート等、或いはアルキル若しくはアリール無水物
またはアルキル若しくはアリールカルボン酸塩化物等）
を、式Ｉ（式中、Ｒ₂＝−ＮＨ₂または−ＯＨ）を有する
化合物と一緒に用いて製造することができる。適当なア
ルキル化剤としては、式Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＹまたはＲ₅
−（ＣＨ₂）_b−Ｙ（式中、ｂは０〜３であり且つＹは適
当な脱離基、例えば、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートなど
である）を有する化合物が挙げられる。適当なアシル化
剤としては、酸塩化物（例えば、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−
（Ｃ＝Ｏ）−ＣｌまたはＲ₅−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｃｌ）または酸無水物（例えば、（Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b
−（Ｃ＝Ｏ））₂−Ｏまたは（Ｒ₅−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ＝
Ｏ））₂−Ｏ、式中、ｂは０〜３である）が挙げられ
る。反応は、アルキル化およびアシル化反応の場合、テ
トラヒドロフランおよびジクロロメタンなどの反応不活
性溶媒中で行なうことができる。好ましい溶媒は試薬の
溶解性に依り、その選択は当業者に知られていると考え
られる。これらのアルキル化またはアシル化反応は、反
応の性質に応じて約０℃〜約２００℃の温度で行なわれ
る。好ましい温度は、アシル化反応の場合約０℃〜約７
５℃であり、アルキル化反応の場合は約２５℃〜約１０
０℃である。

【００３５】式Ｉを有する更に別の化合物は、水素ガス
および白金若しくはパラジウム触媒存在下または水素化
シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下におけるＲ
₂が−ＮＨ₂である式Ｉを有する化合物とアルデヒドおよ
びケトンとの周知の還元アルキル化反応によって製造す
ることができる。

【００３６】式Ｉを有する他の化合物は、活性芳香族ま
たは複素環式化合物を用いて合成することができ、それ
らは商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野にお
いて知られている方法を用いて製造することができる。
更に別の化合物を生成するために、これらの反応物を、
Ｒ₂がＯＨまたはＮＨ₂である式Ｉを有する化合物と反応
させる。以下に示したように、活性芳香族または複素環
式化合物という用語は、式ＶＩＩＩまたはＩＸを有する
環化合物を意味する。

【００３７】

【化２２】 式中、Ｙは適当な脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ）であり、そして環
は、環中の１個若しくはそれ以上の窒素原子の存在によ
りまたは環に結合した１個若しくはそれ以上の電子吸引
基の存在（言いかえると、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃またはＲ₁₄の１個またはそれ以上が、
ハロゲン、−ＣＦ₃、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミドカルボニル等である）により求核攻撃を
受けやすくなる。Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ
並びにＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃お
よびＲ₁₄の意味は、前記のものから選択することができ
る。活性芳香族または複素環式化合物と一緒に用いるの
に適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは塩化メチレンがあ
り、所望ならば、塩基（例えば、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウムまたはカリ
ウム、水素化ナトリウム）を用いて反応工程を促進させ
ることができる。好ましい溶媒は試薬の溶解性に依り、
その選択は当業者に知られていると考えられる。これら
のアルキル化またはアシル化反応は、反応の性質に応じ
て約０℃〜約２００℃の温度で行なわれる。これらの反
応に好ましい温度は約５０℃〜約１２５℃である。

【００３８】前記のアルキル化およびアシル化法は、式
Ｖを有する中間体の合成においても用いることができ
る。

【００３９】Ｒ₂が請求の範囲に記載のアルキル残基、
アルケニル残基またはアルキニル残基の一つである式Ｉ
を有する化合物は、パラジウム触媒の存在下における式
Ｉ（式中、Ｒ₂はＣＦ₃ＳＯ₃である）を有する化合物と
適当なオレフィンまたはアセチレン化合物との反応によ
って製造することができる。適当なオレフィンまたはア
セチレンの選択は、当業者に理解されるように、最終生
成物において望まれるアルキル残基、アルケニル残基ま
たはアルキニル残基に依る。アルケニルおよびアルキニ
ル置換化合物は、以下の反応スキームを用いて製造する
ことができる。

【００４０】

【化２３】 触媒は、いわゆるヘック（Ｈｅｃｋ）反応に典型的に用
いられるもの（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、塩化ビス（アセトニリトル）パラジウム）から選択
することができる。反応はそのままで、またはアセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロ
リジノンなどの反応不活性溶媒中で行なわれる。便宜
上、反応は２０℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１３
０℃で行なわれる。この種類の反応の詳細は、文献中に
十分に記載されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ １９８２，２７，３４５）。

【００４１】請求の範囲に記載のアルキル残基を有する
化合物の合成は、前段落で論及された反応生成物を還元
する追加の工程を必要とする。還元は、当該技術分野に
おいて知られている標準法を用いて行なわれる。

【００４２】ヘック反応は、当該技術分野において知ら
れているように、式Ｖを有する中間体の合成においても
有用でありうる。

【００４３】Ｒ₂がＣＦ₃ＳＯ₃である式Ｉを有する化合
物および式Ｖを有する中間体は、式ＩまたはＶを有する
対応するＲ₂置換ヒドロキシ化合物と、トリフル酸、例
えば、無水トリフル酸、酸塩化物、Ｎ−フェニルトリフ
ルオロメタンスルホンイミド、好ましくは無水トリフル
酸とを、典型的には塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンの存在下で反応させることによって製造するこ
とができる。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンン中において約−７８℃〜約
２５℃、好ましくは約０℃未満の温度で行なうことがで
きる。この手順は、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５４７８に示されたよう
に、当該技術分野において知られている。

【００４４】Ｒ₂がＲ₄またはＲ₄（ＣＨ₂）_b（Ｃ＝Ｏ）
（ＣＨ₂）_c−である式Ｉを有する化合物を製造するため
の方法は、Ｒ₂がトリメチルスタンニルまたはトリブチ
ルスタンニルである式Ｉを有する化合物と、ハロゲン化
アリール若しくはビニルまたはアリール若しくはビニル
トリフレート、或いはアリール若しくはアルキル酸塩化
物またはヘテロアリールハライド若しくはトリフレート
とを、触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウムの存在下において反応させることに
よって達成され、以下の反応スキームで示される。

【００４５】

【化２４】 この反応を行なうための手順および条件は、例えば、Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９
８６，２５，５０８で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
８７，１０９，５４７８で知られている。一酸化炭素お
よびパラジウム触媒の存在下においてハロゲン化アルキ
ルまたはアリールを用いるこの種類の方法の更に別の変
異体は、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１９８８，１１０，１５５７で知られている。

【００４６】式Ｖを有する中間体を製造するのに前記の
カップリング反応を用いてもよいことは当業者に理解さ
れる。

【００４７】スタナン化合物ＩおよびＶは、既知の文献
手順（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，
１０９，５４７８）にしたがって化合物Ｉ（Ｒ２はＣＦ
３ＳＯ３である）から製造することができる。

【００４８】Ｒ₂がＲ₄である式Ｉを有する化合物を製造
する方法は、Ｒ₂がブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ
₃である式Ｉを有する化合物と、アリールスタナン、ア
リールホウ酸、ヘテロアリールホウ酸またはヘテロアリ
ールスタナンとを、不活性溶媒中において触媒、好まし
くはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
存在下で反応させることによって達成され、以下のスキ
ームで示される。

【００４９】

【化２５】 この反応を行なうための手順および条件は、例えば、Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９
８６，２５，５０８で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
７，１０９，５４７８で知られている。必要なアリール
スタナンまたはヘテロアリールスタナンは、例えば、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５
４７８で当業者に知られている方法によって利用可能で
ある。ホウ酸カップリングのための手順および条件は、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２２０８に記
載されている。

【００５０】Ｒ₂が−Ｏ−Ｒ₄である式Ｉを有する化合物
および式Ｖを有する中間体を製造する方法は、Ｒ₂が−
ＯＨである対応する式Ｉを有する化合物または式Ｖを有
する対応する中間体とアルコール、例えば、エタノール
またはベンジルアルコールとを、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕ
ｎｏｂｕ）反応においてトリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させることで
ある。ミツノブ反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
１９８１，１に開示されたように、当該技術分野におい
て知られている。

【００５１】Ｒ₂がＲ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）_c−またはＲ₄（ＣＨ₂）_b−ＮＨ−（Ｃ＝Ｘ）
−（ＣＨ₂）_c−であり且つｃが０である式Ｉを有する更
に別の化合物は、Ｒ₂がＯＳＯ₂ＣＦ₃である式Ｉを有す
る化合物と、アルコールまたはアミンおよび一酸化炭素
とをパラジウム触媒存在下で反応させることによって製
造することができる。得られたエステルまたはアミドの
対応する酸に対する加水分解および欧州特許第０４３８
２３０Ａ２号明細書に概説された一般的な方法にしたが
う処理は、Ｒ₂が−Ｒ₄であり且つＲ₄が式ＸＶＩを有す
る式Ｉを有する更に別の化合物［例えば、（１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）ナフタレン］の製造を
可能にする。

【００５２】式Ｉを有する化合物は、当該技術分野にお
いて知られた且つ各種合成化学テキストに開示されてい
る標準的な官能基操作を用いても製造することができ
る。これらの例を以下に論及する。

【００５３】Ｒ₂がＲ₄（ＣＨ₂）_b（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ₂）_c
−である場合、それを還元剤と反応させて、対応するア
ルコールを生成することができる。当該技術分野におい
て知られている標準法を用いることができる。有用な還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウムまたはボラン（またはその複合体のいず
れか）がある。

【００５４】Ｒ₂置換基がケトンまたはエステルカルボ
ニル残基を含む式Ｉを有する化合物は、当該技術分野に
おいて知られている方法を用いて、アルキル−およびア
リールリチウムなどの有機金属物質またはグリニャール
試薬によって処理することができる。この反応において
得られた化合物は第三アルコール（Ｒ₂＝−Ｃ（ＯＨ）
Ｒ₄Ｒ₅）である。

【００５５】Ｒ₂がアミド基を含む場合、既知の方法を
用いる水素化アルミニウムリチウムまたはボランなどの
還元剤による処理は、対応するアルキル化（またはアラ
ルキル化）第二または第三アミンを生じる。

【００５６】式Ｉを有する化合物の相互変換のもう一つ
の例は、ニトロフェニル基またはニトロピリジル基を含
むＲ₂置換基のニトロ基の対応するアミンへの還元であ
る。例えば、以下に示す通りである。

【００５７】

【化２６】 式中、Ｒ₁およびＺは前記に定義の通りであり、反応
は、既知のニトロ基還元剤および方法、例えば、貴金属
触媒（所望ならば炭素などの支持体上のパラジウムまた
は白金）上での水素化を用いてまたは溶解性金属還元に
よって行なうことができる。

【００５８】式Ｉを有する化合物の相互変換のもう一つ
の例において、以下に示したように、前の反応スキーム
の生成物を、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールまたはオルトギ酸トリエチルによって環化し
て、式Ｉを有する縮合イミダゾール化合物を生じること
ができる。

【００５９】

【化２７】 反応は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、
エタノールまたはジメチルスルホキシド、好ましくはジ
メチルホルムアミド中で行なうことができる。反応は約
２０℃〜約１２５℃の温度で行なわれる。所望ならば、
酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または樟脳ス
ルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて
反応を促進させることができる。若干の場合、特に、酸
触媒を用いない場合、式Ｉを有するアミド化合物を単離
することができる。

【００６０】前のスキームに示した反応を行なうための
もう一つの方法は、エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル、エトキシメチレンマロンニトリルまたは関連試薬、
好ましくはエトキシメチレンマロンニトリルを環化試薬
として用いる。この反応は、不活性溶媒、例えば、酢
酸、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはイ
ソプロパノールまたは酢酸中で行なうことができる。反
応温度は約２５℃〜約１５０℃であるべきである。好ま
しい温度は、便宜上および反応時間を減少させるため
に、溶媒の還流温度である。

【００６１】Ｒ₁がテトラヒドロピリジン、ピペリジン
またはアザシクロアルキルメチルである式Ｉを有する化
合物は、以下の反応スキームで示されるように、当該技
術分野において、例えば、米国特許第４，８９７，４０
５号明細書で知られている８−ブロモ−β−テトラロン
から製造することができる。

【００６２】

【化２８】 最初に、８−ブロモ−β−テトラロンを、前の第８頁に
開示されたのと同様の方法を用いて、ジベンジルアミン
などのアミンと反応させてエナミンＸを生成する。エナ
ミンＸは前の第９頁に記載のように脱水素することがで
き、クロラニルがこれら特定の反応物との好ましい試薬
であり、１−ブロモ−７−アミン置換ナフタレンＸＩを
生じる。エナミン生成工程に適当なアミンの選択は、当
業者に明らかであり、例えば、ジアリルアミンおよびジ
ベンジルアミンがある。次に、化合物ＸＩを、ビニルス
タナン、例えば、前記スキームに示された１−ＢＯＣ−
４−トリメチルスタンニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン（ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）
によって触媒存在下で処理することができる。パラジウ
ム、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ）またはトリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）が
好ましい触媒であり、そして反応は、いわゆるスティル
（Ｓｔｉｌｌｅ）およびヘック反応において、Ｒ₁がテ
トラヒドロピリジンである前の第１２〜１４頁に記載さ
れたのと同様の方法にしたがう。

【００６３】Ｒ₁がピペリジンである式Ｉを有する化合
物は、当該技術分野において知られている標準法を用い
て、前の段落のテトラヒドロピリジンの接触水素添加に
よって、概して炭素上パラジウムを触媒として用いて製
造することができる。Ｒ₁がピペリジンまたはテトラヒ
ドロピリジンである式Ｉを有する化合物は、例えば、適
当な触媒、例えば、水酸化パラジウム、炭素上パラジウ
ムまたは炭素上白金、好ましくは水酸化パラジウムを用
いる接触水素添加によってベンジル基（Ｒ₂がジベンジ
ルアミノである場合）を除去することにより製造するこ
とができる。反応は、酢酸またはＨＣｌなどのプロトン
酸含有かまたは不含の不活性溶媒、例えば、エタノール
または酢酸エチル中で行なわれる。好ましい酸は酢酸で
ある。この場合、得られる化合物は、Ｒ₂がアミノであ
る式Ｉを有する。アミノ基は、当該技術分野において知
られている且つ前の第１０〜１６頁に記載の標準法を用
いて、置換アミンを有する式Ｉを有する更に別の化合物
を与えるように誘導することができる。

【００６４】前の反応スキームからの式ＸＩを有する化
合物は、更に、以下に示されたように、不活性溶媒中に
おいてアルキルリチウム試薬、例えば、ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム、好
ましくはブチルリチウムによって処理することができ
る。

【００６５】

【化２９】 適当な溶媒としては、例えば、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランがある。反
応温度は約−１１０℃〜約０℃である。次に、このよう
にして生成された式ＸＩＩを有する中間体リチウム陰イ
オンを、Ｒ₁位に望ましい置換基によって選択される適
当な求電子試薬と更に反応させることができる。Ｒ₁が
式ＩＩＩまたはＩＶである化合物を製造するのに適当な
求電子試薬としては、例えば、カルボニル誘導体または
アルキル化剤（例えば、１−ＢＯＣ−４−ピペリジン、
１−ＢＯＣ−プロリナールまたは１−ＦＭＯＣ−２−ク
ロロメチルピロリジン（ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキ
シカルボニル））がある。

【００６６】アルデヒドまたはケトンを求電子試薬とし
て用いる場合、生成される中間体ＸＩＩＩ、ＸＩＶまた
はＸＸは、以下に示されたように（Ｐｈはフェニルを意
味する）式Ｉを有する化合物を生じるようにヒドロキシ
基が除去される必要がある。

【化３０】 この工程は、当該技術分野において知られているいくつ
かの標準法の一つによって達成されうる。例えば、チオ
カルボニル誘導体（例えば、キサンチン）を製造するこ
とができるし且つ遊離基反応法によって除去することが
でき、どちらも当業者に知られている。或いは、トリフ
ルオロ酢酸または三フッ化ホウ素などを用いる酸性条件
下において、トリエチルシランなどの水素化物源による
還元によってヒドロキシル基を除去することができる。
還元反応はそのままで、または塩化メチレンなどの溶媒
中で行なうことができる。更に他には、標準法を用いて
最初にヒドロキシル基を適当な脱離基、例えば、トシレ
ートまたは塩化物に変換することが考えられる。次に、
脱離基は、求核性水素化物、例えば、水素化アルミニウ
ムリチウムなどによって除去される。この最後の反応
は、典型的に、エーテルまたはテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒中で行なわれる。更に、還元剤を用いてベ
ンジル置換基を還元除去することができる。適当な還元
剤としては、例えば、エタノール中のラニーニッケルま
たは液体アンモニア中のナトリウム若しくはリチウムが
ある。ヒドロキシル基を除去する更に別の方法は、バー
ジェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７３，３８，２６）などの試薬によって最初
にアルコールＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＸを脱水してオ
レフィンにした後、標準的な条件下において炭素上パラ
ジウムなどの触媒を用いて二重結合に接触水素添加する
ことである。アルコールは、ｐ−トルエンスルホン酸な
どの酸による処理によって脱水してオレフィンにしても
よい。ＸＩＩＩに対しては、キラル中心の立体化学保全
性を保持するために遊離基反応法が好ましい。ＸＩＶま
たはＸＸにはバージェス塩または酸脱水法が好ましい。

【００６７】Ｒ₂が、例えば、ジベンジルアミノである
場合、式Ｉを有する更に別の化合物を、前の第１０〜１
６頁に記載の水添分解および誘導によって製造すること
ができる。

【００６８】最初に論及した８−ブロモ−β−テトラロ
ンを用いて、以下に示されたように式Ｉを有する他の化
合物を生成することもできる。

【００６９】

【化３１】 最初に、８−ブロモ−β−テトラロンを、例えば、前の
第８頁に記載の元素硫黄またはＮ−ブロモスクシンイミ
ドなどの酸化試薬を用いて脱水素して１−ブロモ−７−
ヒドロキシナフタレンを生成する。次に、所望ならば適
当な保護基を用いてヒドロキシル基を保護するが、その
生成および選択は当業者の知識の範囲内である（例え
ば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔ
ｓ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ウィリー
（Ｗｉｌｅｙ）ニューヨーク，１９９１年）。これに、
前の第１６〜１８頁に記載の方法を用いてブロモ置換基
を引続き置換する。ブロモ置換基の置換後、ヒドロキシ
ル保護基を標準的な化学を用いて除去することができ、
そして遊離ヒドロキシル基を、前の第１０〜１４頁に記
載のように、Ｒ₂が炭素または酸素原子によってナフタ
レン環に結合している式Ｉを有する化合物を与えるよう
に誘導することができる。若干の場合、保護基は更に別
の変換のための活性化基、例えば、前の第１２〜１４頁
に記載のＣＦ₃ＳＯ₃として役立ちうるしまたは単純に最
終Ｒ₂残基であってよい。

【００７０】特に指定しない限り、前記反応それぞれの
圧力は臨界的でない。概して、反応は約１〜約３気圧の
圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行なわれる。

【００７１】米国特許第４，５３６，５１８号明細書
は、うつ病のためのセルトラリンの合成、薬剤組成物お
よび使用を記載しており、本明細書にそのまま援用され
る。セルトラリン塩酸塩は、化学式Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂を
有し且つ下記の構造式

【化３２】 を有する。その合成はファイザー・インコーポレーテッ
ドに譲渡された米国特許第４，５３６，５１８号明細書
に記載されている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬ま
たは食欲抑制薬として有用であり、そしてうつ病、薬物
依存症、不安関連障害および早発射精の治療にも有用で
ある。米国特許第４，５３６，５１８号明細書は本明細
書にそのまま援用される。

【００７２】天然において塩基性である式Ｉを有する化
合物は、各種無機酸および有機酸によって種々の異なる
塩を生成することができる。このような塩は、動物に対
する投与に薬学的に許容されるべきであるが、実際に
は、式Ｉを有する化合物を反応混合物から薬学的に許容
しうる塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試
薬による処理によって遊離塩基化合物に戻して簡単に変
換し、そして引続き遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒媒質中ま
たは適当な有機溶媒、例えば、メタノール若しくはエタ
ノール中において実質的に同等量の選択された無機酸ま
たは有機酸で処理することによって容易に製造される。
溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が
得られる。

【００７３】式Ｉを有する塩基化合物の薬学的に許容し
うる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸
付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうる陰イオンを含
む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性ク
エン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラー
ト、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート
［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。

【００７４】天然において酸性である、例えば、Ｒ₂が
カルボキシレートを含む式Ｉを有するこれらの化合物
は、種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと塩基塩を生
成することができる。このような塩の例としては、アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウ
ム塩およびカリウム塩がある。これらの塩はいずれも、
慣用的な技法によって製造される。式Ｉを有する化合物
の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として
用いられる化学塩基は、本明細書中に記載の式Ｉを有す
る酸性化合物と無毒性塩基塩を生成するものである。こ
れらの無毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許
容しうる陽イオンに由来するものがある。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しう
る陽イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液
を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容
易に製造することができる。或いは、それらは、酸性化
合物の低アルカノール溶液および所望のアルカリ金属ア
ルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を前と同
様に蒸発乾固させることによっても製造することができ
る。どちらの場合も、所望の最終生成物の収率が最大の
反応を完全にするために、化学量論的量の試薬をもちい
るのが好ましい。

【００７５】式Ｉを有する化合物は、好都合に、１種類
またはそれ以上の他の治療薬、例えば、種々の抗うつ
薬、例えば、三環式抗うつ薬（例えば、アミトリピリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
ピリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ンまたはプロトリプチリン）、モノアミンオキキシダー
ゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン
またはトラニルシクロプラミン）または５−ＨＴ再吸収
阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチンまたはパロキセチン）および／またはパーキ
ンソン症候群治療薬、例えば、ドパミン作動性パーキン
ソン症候群治療薬（例えば、ベンセラジド若しくはカル
ピドパなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤との組合わ
せが好ましいレボドパ、またはドパミンアゴニスト、例
えば、ブロモクリブチン、リスライド若しくはペルゴリ
ド）と一緒に用いることができる。本発明が、一般式
（Ｉ）を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
塩若しくは溶媒化合物を１種類またはそれ以上の他の治
療薬と組合わせて用いることを包含するということは理
解されるべきである。

【００７６】好ましくは、５−ＨＴ再吸収阻害剤（例え
ば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンま
たはパロキセチン）、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体との組合わせの
式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩
（本明細書中において、式Ｉを有する化合物と５−ＨＴ
再吸収阻害剤との組合わせを集合的に「活性化合物」と
称する）は有用な精神療法であり、しかも、うつ病、季
節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不
安障害およびパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回
避的人格異常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷
後ストレス障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記
憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢
餓を含む食事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭
痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障
害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬
誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含
むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異
常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性
および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射
精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症から選択され
る症状の治療において用いることができる。

【００７７】種々のセロトニン１受容体に対する式Ｉを
有する化合物の親和性は、文献に記載の標準的な放射性
リガンド結合検定を用いて評価される。５−ＨＴ_1A親和
性は、ホイアー（Ｈｏｙｅｒ）ら（Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．，１９８６，３７６，８５）の方法を用いて測定さ
れる。５−ＨＴ_1C親和性は、パゾス（Ｐａｚｏｓ）ら
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，１０
６，５３９）の方法を用いて測定される。５−ＨＴ_1D親
和性は、ホイリング（Ｈｅｕｒｉｎｇ）およびペロウト
カ（Ｐｅｒｏｕｔｋａ）（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１
９８７，７，８９４）の方法を用いて測定される。

【００７８】５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルト
ラリンは、一部分はシナプトソームのセロトニン吸収を
阻止するそれらの能力のために、ヒトを含む哺乳動物に
おけるうつ病；薬物依存症；パニック障害、一般的不安
障害を含む不安障害；広所恐怖症；単純恐怖症；社会的
恐怖症；心的外傷後ストレス障害；強迫反応障害および
回避的人格異常；早発射精に対して正の活性を示す。

【００７９】抗うつ薬としての活性化合物の組合せの活
性および関連した薬理学的性質は、（１）浴槽から脱出
しようとするマウスの努力に影響を及ぼすそれらの能力
（ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）マウス「行動絶望」試
験）、（２）インビボでのマウスにおける５−ヒドロキ
シトリプトファン誘発行動症状を強力にするそれらの能
力、（３）インビボでのラット脳におけるｐ−クロロア
ンフェタミン塩酸塩のセロトニン減少活性に拮抗するそ
れらの能力、（４）コー（Ｋｏｅ），Ｂ．，Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１
９９（３），６４９〜６６１頁（１９７６）の方法によ
るインビボでのシナプトソームラット脳細胞によるセロ
トニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの吸収を阻止
するそれらの能力、および（５）インビボでのマウスに
おけるレセルピン低体温に対抗するそれらの能力（米国
特許第４，０２９，７３１号明細書を参照されたい）を
研究することによって決定される。

【００８０】本発明の組成物は、慣用的な方法で、１種
類またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて配
合することができる。例えば、活性化合物は、経口、口
腔、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮
下）または肛門投与用に、或いは吸入または吹入による
投与に適当な形で配合することができる。

【００８１】経口投与用の薬剤組成物は、例えば、慣用
的な手段によって薬学的に許容しうる賦形剤、例えば、
結合剤（例えば、プレゲル化トウモロコシデンプン、ポ
リビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、マイクロク
リスタリンセルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたは
デンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤（例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム）と一緒に製造された錠剤
またはカプセル剤の形にすることができる。錠剤は、当
該技術分野において周知の方法によってコーティングす
ることができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液
剤、シロップ剤または懸濁剤の形にすることができる
し、またはそれらを使用前に水若しくは他の適当なビヒ
クルと一緒に構成するための乾燥製品として与えること
ができる。このような液体製剤は、慣用的な手段によっ
て薬学的に許容しうる添加剤、例えば、沈殿防止剤（例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはア
ラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド
油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および保
存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくは
プロピルまたはソルビド酸（ｓｏｒｂｉｄ ａｃｉ
ｄ））と一緒に製造することができる。

【００８２】口腔投与用の組成物は、慣用的な方法で配
合された錠剤または口中錠の形にすることができる。

【００８３】活性化合物は、慣用的なカテーテル挿入技
術の使用を含む注射または注入による非経口投与用に配
合することができる。注射用製剤は、追加の保存剤と一
緒に、例えば、アンプル中または複数回分用量容器中の
単位剤形で与えられることができる。組成物は、油状ま
たは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョン
のような形にすることができるし、しかも沈殿防止剤、
安定化剤および／または分散助剤などの配合剤を含んで
いてよい。或いは、活性成分は、滅菌した発熱物質不含
水などの適当なビヒクルによって使用前に再構成するた
めの粉末の形であってよい。

【００８４】更に、活性化合物は、例えば、カカオ脂ま
たは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤を含む坐剤
または保持浣腸剤などの肛門用組成物で配合することが
できる。

【００８５】鼻内投与または吸入投与用の活性化合物
は、便宜上、患者によって絞り出されるか若しくはポン
プで送られるポンプ噴霧容器からの液剤若しくは懸濁剤
の形でまたは適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスの
使用による加圧容器若しくは噴霧器からのエアゾル剤噴
霧投与として供給される。加圧エアゾルの場合、用量単
位は、ある一定の計量された量を供給するバルブを与え
ることによって決定することができる。加圧容器または
噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことが
できる。吸入または吹入で用いるための（例えば、ゼラ
チンから製造された）カプセルおよび薬包は、活性化合
物および適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデ
ンプンの粉末配合物を含んで配合されることができる。

【００８６】前記のように、式Ｉを有する化合物との組
合わせでの５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンは、抗うつ薬として治療的使用に容易に適用され
る。概して、５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくはセルト
ラリンおよび式Ｉを有する化合物を含むこれらの抗うつ
薬組成物は、通常、５−ＨＴ再吸収阻害剤、好ましくは
セルトラリンを約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ
（体重）／日、好ましくはセルトラリン約０．３ｍｇ〜
約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日と、式Ｉを有する化合物
を約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、
好ましくは式Ｉを有する化合物約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ
／ｋｇ（体重）／日との用量で投与されるが、治療され
る患者の症状および選択された特定の投与経路に応じて
必然的に変化する。

【００８７】前記症状のいずれかが進行している患者の
治療に対する式Ｉを有する化合物と５−ＨＴ再吸収阻害
剤、好ましくはセルトラリンとの使用に関して、これら
の化合物を単独でかまたは薬学的に許容しうる担体と組
合わせて、前記の経路のどちらかによって投与すること
ができること、そしてこのような投与は１回用量でも複
数回分用量でも行なうことができることに留意すべきで
ある。更に詳しくは、活性化合物は、広範囲の異なる剤
形で投与することができる、すなわち、それらは種々の
薬学的に許容しうる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、
口中錠、トローチ、ハンドキャンディー、散剤、スプレ
ー剤、水性懸濁剤、注射可能液剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤等の形で組合わせることができる。このような担
体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質お
よび種々の無毒性有機溶媒等がある。更に、このような
経口製剤は、この種の目的に一般的に用いられる種類の
種々の物質によって適当に甘くするおよび／または風味
を添えることができる。概して、式Ｉを有する化合物
は、このような剤形中に全組成物の約０．５重量％〜約
９０重量％の濃度レベルで、すなわち、所望の単位用量
を与えるのに十分な量で存在し、そして５−ＨＴ再吸収
阻害剤、好ましくはセルトラリンは、このような剤形中
に全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の濃度レベ
ルで、すなわち、所望の単位用量を与えるのに十分な量
で存在する。本発明の化合物は、異なる多形体、すなわ
ち、異なる結晶形で存在することができる。

【００８８】前記で論及した症状（例えば、片頭痛）の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口、肛門
または口腔投与用組合わせ製剤中における式Ｉを有する
化合物の提案された用量は、例えば、１日１〜４回投与
されうる単位用量につき、式Ｉを有する活性成分約０．
０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ
〜約２００ｍｇである。

【００８９】前記で論及した症状（例えば、片頭痛）の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Ｉを有する化合
物との組合わせで用いる場合の５−ＨＴ再吸収阻害剤、
好ましくはセルトラリンの提案された用量は、例えば、
１日１〜４回投与されうる単位用量につき、５−ＨＴ再
吸収阻害剤約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましく
は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。

【００９０】前記で論及した症状（例えば、片頭痛）の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Ｉを有する化合
物との組合わせで用いる場合のセルトラリン対式Ｉを有
する化合物の好ましい用量比は、約０．００００５〜約
２０，０００、好ましくは約０．２５〜約２，０００で
ある。

【００９１】平均的な成人の前記で論及した症状（例え
ば、片頭痛）の治療のためのエアゾル組合わせ製剤は、
好ましくは、エアゾル剤の各計量用量または「一服」
が、式Ｉを有する化合物約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍ
ｇ、好ましくは、式Ｉを有する化合物約０．１ｍｇ〜約
２００ｍｇを含むように調整される。投与は、一日数
回、例えば、２、３、４または８回であり、例えば、各
回に１、２または３用量与えられる。

【００９２】平均的な成人の前記で論及した症状（例え
ば、片頭痛）の治療のためのエアゾル製剤は、好ましく
は、エアゾル剤の各計量用量または「一服」が、５−Ｈ
Ｔ再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン約０．０１ｍ
ｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、セルトラリン約１０
ｍｇ〜約２００ｍｇを含むように調整される。投与は、
一日数回、例えば、２、３、４または８回であり、例え
ば、各回に１、２または３用量与えられる。

【００９３】本発明の組合わせ法は、一緒にかまたは別
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。

【００９４】

【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を例
証する。融点は不正確である。ＮＭＲデータはｐｐｍ
（δ）で示され、試料溶媒（特に断らない限り、ジュー
テリオクロロホルム）からのジューテリウム固定シグナ
ルに関する。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９ｎ
ｍ）を用いて室温で測定された。市販の試薬は、更に精
製することなく用いられた。ＴＨＦとはテトラヒドロフ
ランを意味する。ＤＭＦとはジメチルホルムアミドを意
味する。クロマトグラフィーとは、３２〜６３μｍシリ
カゲルを用いて行なわれ且つ窒素圧（フラッシュクロマ
トグラフィー）条件下で実施されたカラムクロマトグラ
フィーを意味する。室温または周囲温度とは２０〜２５
℃を意味する。非水性反応はいずれも、便宜上および収
量を最大限にするために窒素雰囲気下で行なわれた。減
圧濃縮とは、ロータリーエバポレーターの使用を意味す
る。

【００９５】１−ピペラジニルおよびピペラジン−１−
イル、１−ピペリジニルおよびピペリジン−１−イル、
並びに３−ピロリジニルおよびピロリジン−３−イル
は、本文中で同じ意味に用いられる。トリフレートと
は、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＦ₃ＳＯ₃を意味する。

【００９６】実施例１ ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン ７−アミノ−α−テトラロン（４２．１５ｇ、０．２６
２モル）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に溶かし、更
にトリエチルアミン（３８．３ｍＬ、０．２８８モル）
を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、塩化ベンゾイ
ル（３３．４ｍＬ、０．２８８モル）をＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）リンス液と共に滴下して加えた。一晩その混合物を
機械的に撹拌してから、溶媒を窒素流で除去した。残留
物を塩化メチレン中に取り、１Ｎ ＨＣl、水、飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで抽出した。更に、有機相を
硫酸カルシウムで乾燥させ、固形物となるまで濃縮し
た。エタノールから再結晶させると、７−ベンズアミド
−α−テトラロン５２ｇが得られた。母液を濃縮する
と、もう６ｇ得られ、全収量は５８．９ｇ（８５％）で
あった：融点１５３ − １５６℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＮＯ₂に関
する理論値：Ｃ、７７．２５；Ｈ、５．３４；Ｎ、５．
３０。実験値：Ｃ、７７．０５；Ｈ、５．５７；Ｎ、
５．３０。

【００９７】７−ベンズアミド−α−テトラロン（５．
０ｇ、１８．９５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０７ｍ
Ｌ）中に溶かし、更にＮ−メチル−ピペラジン（６．３
ｍＬ、５６．８ミリモル）を加えた。その混合物を−７
８℃まで冷却し、塩化メチレン（３０ｍＬ）中三塩化チ
タン（２．５ｍＬ、２２．７５ミリモル）を滴下して加
えた。一晩その混合物を撹拌した。その間、微細な緑色
の沈殿が生成した。溶媒を窒素流の下で除去し、残留物
を、酢酸エチルと５Ｎ水酸化アンモニウムとの混合物中
において２時間激しく撹拌した。生成した固体を集め、
酢酸エチルで、次にエーテルで洗浄してから、真空中で
乾燥させた。濾液は廃棄した。固体は、１Ｎ水酸化ナト
リウム（１００ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）
で２時間激しく撹拌した。溶解しなかった固体は濾過し
て取り除いた。濾液から相を分離し、有機相をブライン
で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、次に濃縮して生
成物１．０１ｇを得た。その固体をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ，１５０ｍＬ）と共に２時間撹拌し、再び
濾過した。未溶解の物質は廃棄した。ＤＭＳＯは減圧下
で除去し、残留物を塩化メチレン中に取り出した。この
有機溶液をブラインで処理して、有機相からＤＭＳＯの
最後の痕跡を除去し、直ちに沈殿させ、それを集め乾燥
させて、２．２９ｇ以上の生成物を得た。次に、濾液か
ら相を分離した。硫酸カルシウムで有機相を乾燥させ、
濃縮すると、明るい淡褐色の固体生成物２．１３ｇが残
った。このようにして、７−ベンズアミド−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナフタ
レン５．４３ｇ，８３％が得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl₃）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz,２Ｈ）、
７．７７（ｂr s，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,
１Ｈ）、７．５６ − ７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈ
z,１Ｈ）、２．８８（ｂr s，４Ｈ）、２．６９ −
２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．３６（s，３Ｈ）、２．２
７ − ２．１７（ｍ，２Ｈ）。

【００９８】キシレン（５００ｍＬ）と炭素上１０％パ
ラジウム（２．０ｇ）を一晩還流し、４Åモレキュラー
シーブを含むディーン・スタークトラップによって、水
を共沸除去した。その混合物を室温まで冷却し、７−ベ
ンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３，４−ジヒドロナフタレン（５．４４ｇ、１５．６７
ミリモル）を加えた。混合物を２時間還流して加熱して
から、冷却し、セライトパッド（Celite pad）で濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、それをシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（１．５ ｘ ４ インチ）によっ
て精製した。５０ − ８５％酢酸エチル／ヘキサンによ
って溶出すると、７−ベンズアミド−α−テトラロン
（０．６３６ｇ）が得られた。９５％酢酸エチル／ヘキ
サン及び純粋な酢酸エチルによって引き続き溶出する
と、タイトル生成物１．３７ｇ、続いて、タイトル生成
物と７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンと
の２：１混合物１．９５ｇが得られた。混合物１．９５
ｇを上記のようにして再びクロマトグラフィーを行い、
更に純粋なタイトル生成物を得た。このようにして、
２．３７ｇ、４３％が得られた：融点１７３ − １７５
℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏに関する理論値：Ｃ、７６．４９；
Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．１６。実験値：Ｃ、７５．９
４；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．９５。

【００９９】実施例２ ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（実施例１の生成物、３．７５ｇ、１
０．８７ミリモル）を、６Ｎ ＨＣl［濃縮ＨＣl（２５
ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）との混合物］（５０ｍ
Ｌ）中にスラリーにし、３．５時間還流した。その混合
物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０にした。
その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮
して、精製せずとも更なる反応に用いるのに適するタイ
トル生成物２．４４ｇ（９２％）を得た。分析するため
に、イソプロピルアルコールからサンプルを再結晶させ
た：融点１５７ − １５９℃；¹Ｈ ＮＭＲ δ７．６５
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
z,１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．１７
（ｔ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．０４（広範囲なカップリ
ングを有するｄ，Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，
Ｊ＝２．５，８．５Ｈz,１Ｈ）、３．８８（ｂr s，３
Ｈ）、３．１２（ｂr s，４Ｈ）、２．４２（s，３
Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃に関する理論値：Ｃ、７４．６５；
Ｈ、７．９４；Ｎ、１７．４１。実験値：Ｃ、７４．７
９；Ｈ、８．１４；Ｎ、１７．４１。

【０１００】実施例３ ７−（２−ナフチルカルボキシアミド）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン アセトニトリル（１０ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１９
７ｇ、０．８１７ミリモル）とトリエチルアミン（０．
２１７ｍＬ、１．６３ミリモル）との溶液を０℃まで冷
却し、２−塩化ナフトイル（０．３１１ｇ、１．６３ミ
リモル）を加え、一晩その溶液を還流した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。その混
合物を、飽和重炭酸ナトリウムと共に２時間激しく撹拌
し、相に分離させた。有機層を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、それをシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー（１ ｘ ３ インチ）によって精製し
て、淡褐色のフォーム（foam）を得た。２５：７５ −
７５：２５の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に５％エ
タノール／酢酸エチルによる溶出によって、明黄色のフ
ォーム０．３１ｇを得た。ヘキサンと共に粉砕して、非
晶質固体としてタイトル生成物０．２３５ｇ（７２％）
を得た：融点９５ − １３０℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏに関す
る高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）ｍ／ｅ理論値：
３９５．１９９４。ｍ／ｅ観測値：３９５．１９８１。

【０１０１】実施例４ ７−（３−ニトロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．１５ｇ、０．６２２ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６８ミリ
モル）及び３−ニトロベンゾイルクロリド（０．１２７
ｍＬ、０．６８４ミリモル）から、一晩還流してタイト
ル生成物を調製した。その生成物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー及び酢酸エチルから再結晶させ
ることによって精製して、タイトル生成物を０．１１６
ｇ（４７％）得た：融点１８２ − １８４℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂
Ｎ₄Ｏ₃に関する理論値：Ｃ、６７．６８；Ｈ、５．６
８；Ｎ、１４．３５。実験値：Ｃ、６７．４７；Ｈ、
５．６４；Ｎ、１４．０８。

【０１０２】実施例５ ７−（１−ナフチルカルボキシアミド）−１−（４−メ
チル−１− ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２２７ｇ、０．９４ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、１．３２ミ
リモル）及び１−ナフタレンカルボン酸クロリド（０．
２５ｇ、１．３２ミリモル）から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物を精製し、クロ
マトグラフィー後に、酢酸エチルから再結晶させて、タ
イトル生成物を０．２１３ｇ（５７％）得た：融点２１
７ − ２１８℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏに関する理論値：Ｃ、
７８．９６；Ｈ、６．３７；Ｎ、１０．６２。実験値：
Ｃ、７８．６６；Ｈ、６．３３；Ｎ、１０．４８。

【０１０３】実施例６ ７−（３−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２４ｇ、０．９９５ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０９ミ
リモル）及び３−クロロベンゾイルクロリド（０．１３
８ｍＬ、１．０９ミリモル）から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物に関してフラッ
シュクロマトグラフィーを行い、ヘキサンと共に粉砕
し、更に酢酸エチルから再結晶（種結晶を用いて）させ
て単離し、タイトル化合物０．０７６ｇ（２０％）を得
た：融点１４７ − １４８℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣlＮ₃Ｏに関す
るＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３７９．１４４８。ｍ／ｅ
観測値：３７９．１４４７３。Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣlＮ₃Ｏに関す
る理論値：Ｃ、６９．５６；Ｈ、５．８４；Ｎ、１１．
０６。実験値：Ｃ、６８．９５；Ｈ、５．８１；Ｎ、１
０．９６。

【０１０４】実施例７ ７−（３，５−ジニトロベンズアミド）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．１５ｇ、０．６２２ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６８ミリ
モル）及び３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（０．
１５８ｇ、０．６８４ミリモル）から、室温で一晩撹拌
してタイトル生成物を調製した。その生成物を、クロマ
トグラフィー及びアセトニトリルからの再結晶によって
精製して、タイトル化合物０．１７ｇ（６３％）を得
た：融点２５４ − ２５６℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅に関する
理論値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、４．８６；Ｎ、１６．０
８。実験値：Ｃ、６０．５９；Ｈ、４．７３；Ｎ、１
５．８８。

【０１０５】実施例８ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（０．２４９ｇ、１．０３ミリモル）、ト
リエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．１４ミリモル）
及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．２４１ｇ、
１．１４ミリモル）から、室温で一晩撹拌してタイトル
生成物を調製した。その生成物を、クロマトグラフィー
及び酢酸エチルからの再結晶によって精製し、白色固体
として融点１７４ − １７５℃のタイトル化合物０．１
７ｇ（４３％）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣlＮ₃Ｏに関するＨＲ
ＭＳｍ／ｅ理論値：３７９．１４４８。ｍ／ｅ観測値：
３７９．１４６５。Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣlＮ₃Ｏに関する理論値：
Ｃ、６９．５６；Ｈ、５．８４；Ｎ、１１．０６。実験
値：Ｃ、６９．３８；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．９６。

【０１０６】実施例９ ７−（３−シアノベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３の手順に従って、２時間還流しながら撹拌し、
次に室温で一晩撹拌して、アセトニトリル（１０ｍＬ）
中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２１３ｇ、０．８８３ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．９４ミ
リモル）及び３−シアノベンゾイルクロリド（０．３２
２ｇ、１．９４ミリモル）からタイトル生成物を調製し
た。その混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取
った。その有機溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー及びイソプロピルアルコ
ールからの再結晶によって、生成物を単離して、タイト
ル化合物０．１８４ｇ（６０％）を得た：融点２２０−
２２２℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏに関する理論値：Ｃ、７４．
５７；Ｈ、５．９９；Ｎ、１５．１２。実験値：Ｃ、７
４．４２；Ｈ、５．７８；Ｎ、１４．９６。

【０１０７】実施例１０ ７−（４−ヒドロキシベンズアミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン アセトニトリル（１０ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１１
８ｇ、０．４８９ミリモル）とトリエチルアミン（０．
１３ｍＬ、０．９８ミリモル）との混合物を０℃まで冷
却し、直ちに、塩化メチレン中に溶かした４−トリイソ
プロピルシリルオキシベンゾイルクロリド（０．１６
ｇ、０．５１ミリモル）を全て加えた。一晩その混合物
を穏やかに還流した；次に、７−アミノ−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０３８
ｇ、０．１６ミリモル）、４−トリイソプロピルシリル
オキシベンゾイルクロリド（０．５ｇ、１．６ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ミ
リモル）を加えた。更に２４時間反応を還流してから冷
却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレ
ンと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配し、５時間激し
く撹拌した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、
硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮して、淡褐色のフ
ォームを得た。それをシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー（１ ｘ ３．５インチ）で精製した。
２５％酢酸エチル／ヘキサンによる２５：７５ − ７
５：２５の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に５％エタ
ノール／酢酸エチルによる溶出によって、未計量の回収
された酸塩化物を除去した。更に、１：３ − ３：１の
勾配溶出及び１００％酢酸エチルによる溶出によって、
粘性で淡褐色のオイルとして７−（４−トリイソプロピ
ルシリルオキシベンズアミド）−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ナフタレンを０．２３８ｇ得た。

【０１０８】上記反応の生成物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（０．４７ｍＬ、０．４７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を
滴下して加えた。溶液は暗色となった。その溶液に対し
て更にテトラブチルアンモニウムフルオリドを０．２ｍ
Ｌ加えて２時間撹拌した。更に３時間撹拌した後、溶媒
を除去し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃
縮して、白色のフォームを得た。そのフォームに関し
て、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
（１ ｘ ４インチ）を行った。酢酸エチル／ヘキサン
１：３ − ３：１の勾配溶出を行っても何も得られなか
った。その後に、５％エタノール／酢酸エチルによって
溶出を続けると、最初に、純度約８０％のタイトル生成
物（０．０４ｇ）が得られ、その後に、純粋な生成物が
更に０．０２ｇ得られた。エーテル／ヘキサンと共にサ
ンプル０．０２ｇを粉砕し、淡褐色固体としてタイトル
生成物０．００６ｇ（１．９％）が得られた：融点：１
５６ − １６０℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂に関するＨＲＭＳ
ｍ／ｅ理論値：３６１．１７８９。ｍ／ｅ観測値：３６
１．１７８７。

【０１０９】実施例１１ ７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）−ナフタ
レン 実施例１のタイトル生成物（０．５０ｇ、１．４５ミリ
モル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶かし、０℃ま
で冷却した。そこに、シリンジを用いて、１−クロロエ
チルクロロホルメート（０．１５６ｍＬ、１．４５ミリ
モル）を加えた。その混合物を室温にしてから３時間還
流した。その後に、更に１−クロロエチルクロロホルメ
ート（０．１ｍＬ、０．９３ミリモル）を加え、その混
合物を更に一晩還流した。メタノール（１０ｍＬ）を加
え、反応を２時間還流した。その混合物を濃縮し、残留
物を塩化メチレン中に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム及び
ブラインで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲル上
へ濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４
インチ シリカゲル）を行った。１：１の酢酸エチル／
ヘキサンから１００％酢酸エチルによる勾配溶出、及び
その後の、２ − １０％エタノール／０．１％水酸化ア
ンモニウム／酢酸エチルによる溶出によって、未計量の
出発原料が回収された。更に、１５％エタノール／０．
１％水酸化アンモニウム／酢酸エチルによる溶出によ
り、静置時に部分的に結晶化した明澄な無色オイルとし
てタイトル生成物０．３２ｇを得た。それをエーテルと
共に粉砕して、白色結晶としてタイトル化合物０．１３
ｇ（２７％）を得た：融点１４１．５ − １４４℃；¹
Ｈ ＮＭＲ δ８．５８（ｂr s，１Ｈ）、８．０４（ｂr
s，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈz,２
Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．６８（ｄ
ｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、７．６２ − ７．４９
（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、
７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、３．３２ − ３．２
２（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｂr s，３Ｈ）、２．４０
（ｂrs，１Ｈ，Ｄ₂Ｏと交換）、Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏに関する
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３３１．１６８０。ｍ／ｅ観
測値：３３１．１６８２。

【０１１０】実施例１２ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 実施例８のタイトル生成物（１．６９ｇ、４．６２ミリ
モル）及び１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
（３．４７ｇ、１６．２ミリモル）を、ジクロロエタン
（１６０ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却した。そこ
に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．８ｍＬ、
７．４ミリモル）加え、その溶液を一晩還流した。その
混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィー（２ ｘ ３インチ）を行った。１０ − ２５
％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出により、まず最初
に、未計量の不純物が溶出し、次に１，８−ビス（ジメ
チルアミノ）ナフタレンとウレタン中間物との混合物
（比 １：１．２）１．５６ｇが得られた。その混合物
を塩化メチレン中に溶かしてから、ｐＨ５．８の緩衝液
で繰り返し抽出した。得られた有機層を硫酸カルシウム
で乾燥させ、更に濃縮して、その後の反応に適する塩基
無含有ウレタン中間物０．９８ｇを得た。

【０１１１】上記中間物をメタノール（４０ｍＬ）中に
溶かし、５時間還流した。その混合物を濃縮し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥
させ、更に濃縮した。残留物に関してシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２インチ）を
行った。５ − １５％メタノール／０．１％水酸化アン
モニウム／酢酸エチルによる溶出により、油状固体０．
６６７ｇが得られた。メタノールから再結晶された半固
体からは、２つの（two crops）淡褐色結晶としてタイ
トル化合物が０．５４ｇ（３２％）得られた：融点２１
０ − ２１１℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣlＮ₃Ｏに関するＨＲＭＳ
ｍ／ｅ理論値：３６５．１２９０。ｍ／ｅ観測値：３６
５．１２９４。

【０１１２】実施例１３ ７−（１−ナフチルメチルアミノ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（０．
０１２ｇ、０．３１６ミリモル）の冷（−７８℃）混合
物に対して、直ちに、実施例５の生成物（０．１０ｇ、
０．２５６ミリモル）を全て加えた。その混合物を周囲
温度まで温め、５時間撹拌し、一晩還流した。次に０℃
まで冷却し、更に水素化リチウムアルミニウム（０．０
１４ｇ、０．３６８ミリモル）を加え、もう５時間還流
した。その混合物を再び０℃まで冷却し、水で注意深く
急冷して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に取
り、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に、シリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ
２．５インチ）を行った。５０− ８５％酢酸エチル／
ヘキサンの勾配溶出によって、タイトル生成物０．０５
ｇが得られた。エーテルから再結晶させると、白色固体
としてタイトル生成物が０．０１８ｇ（１８．５％）得
られた：融点１４０ − １４１℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃に関す
るＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３８１．２１９９。ｍ／ｅ
観測値：３８１．２２１７。

【０１１３】実施例１４ ７−（１−ベンジルアミノ）−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン 実施例１のタイトル生成物（０．１２ｇ、０．３４８ミ
リモル）をトルエン（４ｍＬ）中に溶かし、ボラン-ジ
メチルスルフィド（０．３ｍＬ、３ミリモル）を加え
た。その混合物を３時間還流し、冷却した。６Ｎ ＨＣl
及び酢酸エチルを加え、その混合物を、全ての固体が溶
解するまで還流した。有機相を分離し、その有機相は廃
棄した。４Ｎ水酸化ナトリウムで水性相を塩基性にし、
塩化メチレンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
（０．５ｘ ４インチ）によって精製した。５０％次に
７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、生成物０．０
５３ｇを得た。この物質を、ヘキサンと共に粉砕するこ
とによって精製して、淡褐色粉末としてタイトル生成物
０．０３ｇ（２６％）を得た：融点１１５ − １１７
℃；¹Ｈ ＮＭＲ δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１
Ｈ）、７．４６ − ７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．１４
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈz,１Ｈ）、７．００（ｓｓ，Ｊ＝１，７．５Ｈz,１
Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈz,１
Ｈ）、４．５０（ｂrs，２Ｈ）、４．３４（ｂr ｍ，１
Ｈ）、３．０１（ｂr ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｂr ｓ，
４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃・０．５
Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７７．６１；Ｈ、７．７
０；Ｎ、１２．３４。実験値：Ｃ、７７．７８；Ｈ、
７．４８；Ｎ、１２．０７。

【０１１４】実施例１５ ７−トリフルオロアセトアミド−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ナフタレン 乾燥ＴＨＦ中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−ナフタレン（０．２５ｇ、１．０４ミリ
モル）とトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１４ミ
リモル）との溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ無水
酢酸（０．１６ｍＬ、１．１４ミリモル）で処理した。
その混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。トリエ
チルアミン（０．２５ｍＬ、１．８８ミリモル）及びト
リフルオロ無水酢酸（０．１６ｍＬ、１．１４ミリモ
ル）を加え、その溶液をもう２４時間撹拌した。更に、
トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１４ミリモル）
を加え、その溶液をもう２時間撹拌した。減圧下で溶媒
を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。その生成物を、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２インチ）で精製
した。１：１ − ３：１の酢酸エチル／ヘキサン勾配溶
出により、油状生成物０．１５ｇが得られた。ヘキサン
と共に粉砕して、タイトル生成物０．１１ｇ（３１％）
を得た。メチルシクロヘキサンから再結晶されたサンプ
ルを分析した：融点１５９ − １６０℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｆ₃
Ｎ₃Ｏに関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３３７．１４０
０。ｍ／ｅ観測値：３３７．１３８６７。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｆ₃
Ｎ₃Ｏに関する理論値：Ｃ、６０．５３；Ｈ、５．３
８；Ｎ、１２．４６。実験値：Ｃ、６０．０４；Ｈ、
５．２７；Ｎ、１２．０５。

【０１１５】実施例１６ ７−アセトアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン アセトニトリル（１２ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２３
８ｇ、０．９８６ミリモル）とトリエチルアミン（０．
１４４ｍＬ、１．０８ミリモル）との溶液を０℃まで冷
却した後、直ちに、塩化アセチル（０．０７７ｍＬ、
１．０８ミリモル）を全て加えた。その混合物を加熱し
７時間還流してから、室温まで冷却した。（４０％メタ
ノール／酢酸エチルによるＴＬＣは、反応が完了したこ
とを示した。）減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム
及びブラインで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮して、明るい淡褐色の固体（０．１１５ｇ）を
得た。ヘキサンと共に粉砕し、淡褐色固体としてタイト
ル生成物０．０９ｇ（３３％）を得た：融点１７３ −
１７７℃。酢酸エチルから再結晶させたサンプルを分析
した：融点１７７ − １８０℃。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏに関す
るＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：２８３．１６８２。ｍ／ｅ
観測値：２８３．１６７８。

【０１１６】実施例１７ ７−ヘキサンアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 実施例１６の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍ
Ｌ）中、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン（０．１８２ｇ、０．７５５ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．５１ミ
リモル）及び塩化ヘキサノイル（０．２１１ｍＬ、１．
５１ミリモル）から、一晩還流してタイトル生成物を調
製した。その生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶させることによって精製して、タイトル化合物０．０
９７ｇ（３７％）を得た：融点１４４− １４６℃。Ｃ
₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏに関する理論値：Ｃ、７４．３０；Ｈ、
８．６１；Ｎ、１２．３８。実験値：Ｃ、７３．９１；
Ｈ、８．５２；Ｎ、１２．２２。

【０１１７】実施例１８ ７−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２０５ｇ、
０．８５ミリモル）とトリエチルアミン（０．１２４ｍ
Ｌ、０．９３５ミリモル）との溶液を０℃まで冷却し、
直ちに、パラトルエンスルホニルクロリド（０．１７８
ｇ、０．９３５ミリモル）を全て加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。（４０％メタノール／酢
酸エチルによるＴＬＣは反応が完了したことを示し
た。）減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中
に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラ
インで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ
３ インチ）及び５０ − １００％の酢酸エチル／ヘキ
サン勾配溶出により、明るい淡褐色の固体０．２１ｇが
得られた。酢酸エチルからの２回の再結晶によって、そ
の固体を更に精製して、タイトル生成物０．０７ｇ（２
０％）を得た：融点１８０ − １８１．５℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₅
Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する理論値：Ｃ、６６．８１；Ｈ、６．３
７；Ｎ、１０．６２。実験値：Ｃ、６６．５５；Ｈ、
６．３１；Ｎ、１０．２０。

【０１１８】実施例１９ ７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（０．２１６ｇ、０．８９６ミリモル）と、
フェニルイソシアネート（０．２２２ｇ、１．８６ミリ
モル）とを、アセトニトリル（１４ｍＬ）中で混合し、
一晩還流した。更にフェニルイソシアネート（０．１０
６ｇ、０．８９６ミリモル）を加え、２時間反応を還流
した。冷却すると淡褐色の固体が沈殿し、それを集めて
メタノール／酢酸エチルから再結晶させると、タイトル
生成物が０．２０２ｇ（６２％）得られた：融点２１３
− ２１４℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏに関する理論値：Ｃ、７
３．３１；Ｈ、６．７１；Ｎ、１５．５４；実験値：
Ｃ、７３．０３；Ｈ、６．５５；Ｎ、１５．２２。

【０１１９】実施例２０ ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（０．２２２５ｇ、０．９３３ミリモル）、
ベンジルクロロホルメート（０．１４７ｍＬ、１．０３
ミリモル）及び炭酸カリウム（０．１４２ｇ、１．０３
ミリモル）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）と水（３ｍ
Ｌ）との二相混合物中で混合し、その混合物を室温で一
晩撹拌した。ベンジルクロロホルメート（０．１４７ｍ
Ｌ、１．０３ミリモル）を加え、反応を更に５時間撹拌
した。反応を塩化メチレンで希釈し、相を分離させた。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー（１ ｘ ４インチ）を行って褐色のオイルを得
た。５０ − １００％の酢酸エチル／ヘキサンによる勾
配溶出、その後の、５ − １０％のエタノール／酢酸エ
チルによる勾配溶出によって、褐色フォームが０．２９
ｇ得られた。この残留物を酢酸エチルから再結晶させ
て、タイトル生成物を２つの塊で０．０９５ｇ（２７
％）得た：融点１４３− １４４℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂に
関する理論値：Ｃ、７３．５８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１
１．１９；実験値：Ｃ、７３．４６；Ｈ、６．７１；
Ｎ、１１．０５。

【０１２０】実施例２１ ７−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
トアミド］−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．６９ｇ、
３．３２ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶
かし、カルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ、３．３
２ミリモル）を加えた。その溶液を２時間撹拌し；７−
アミノ−１−（４−メチル−１−ピペリジンイル）−ナ
フタレン（０．２ｇ、０．８３ミリモル）を加え、その
溶液を一晩撹拌した。飽和水性炭酸カリウム及びブライ
ンで反応を抽出し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃
縮して、白色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶させ
て、白色結晶としてタイトル生成物０．１８７ｇ（５２
％）を得た：融点１８７ − １８８℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃
に関する理論値：Ｃ、６９．４２；Ｈ、６．５２；Ｎ、
１２．９５；実験値：Ｃ、６９．２１；Ｈ、６．５０；
Ｎ、１２．７９。

【０１２１】実施例２２ ７−（ベンゾイルアミノチオカルボニルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン アセトン（５ｍＬ）中アンモニウムチオシアネート
（０．３７６ｇ、４．９４ミリモル）の混合物に対し
て、塩化ベンゾイル（０．５７ｍＬ、４．９４ミリモ
ル）を滴下して加えた。その混合物（白色沈殿）を４５
分間還流すると、黄色の不均質溶液が生じた。その溶液
に、アセトン（２５ｍＬ）中７−アミノ−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（１．０ｇ、
４．１４ミリモル）溶液を滴下して加えた（アセトンリ
ンス液１０ｍＬも加えた）。その混合物を４時間還流
し、周囲温度で一晩撹拌した。次にその混合物をシリカ
ゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２
ｘ ３．５インチ）を行った。５０ − １００％の酢酸
エチル／ヘキサンによる勾配溶出により未計量の前溶出
液（unweighed forerun）が溶出した。更に続けて、１
０ − ４０％エタノール／酢酸エチルによる勾配溶出に
よって、更に精製せずとも利用することができる、黄色
フォームのタイトル生成物１．３ｇ（７７％）が得られ
た。その化合物は室温でゆっくり分解することを発見し
た。分析するために、酢酸エチル／塩化メチレンからサ
ンプルを再結晶させた：融点１６０ − ２５０℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d6，Ｄ₂Ｏ）δ ８．７４（s，１
Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、７．９１
（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．７０ − ７．５１（ｍ，
５Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．１２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．
７９（ｂr s，４Ｈ）、２．３９（s，３Ｈ）。Ｃ₂₃Ｈ₂₄
Ｎ₄ＯＳに関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：４０４．１６
６１。ｍ／ｅ観測値：４０４．１６３３。

【０１２２】実施例２３ ７−（アミノチオカルボニルアミノ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル ）−ナフタレン 実施例２２のタイトル生成物（１．０９ｇ、２．７ミリ
モル）をエタノール（１０ｍＬ）中でスラリーにし、水
（１４ｍＬ）中水酸化ナトリウム１．４ｇ溶液を加え
た。その混合物を３時間還流し；次に窒素流でエタノー
ルを除去し、塩化メチレンで水性残留物を抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、
濃縮して、タイトル生成物０．３９ｇ（４８％）を得
た。分析するために、アセトニトリルからサンプルを再
結晶させた：融点１９４ − １９５℃。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｓ
・ＣＨ₃ＣＮ・０．５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、６２．
９６；Ｈ、６．６７；Ｎ、１９．３２。実験値：Ｃ、６
２．８６；Ｈ、６．７１；Ｎ、１９．６９。

【０１２３】実施例２４ ４−ベンジル−２−［−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−７−ナフチルアミノ］−チアゾール イソプロパノール（６ｍＬ）中、実施例２３のタイトル
生成物（０．２２５ｇ、０．７５ミリモル）と１−クロ
ロ−３−フェニルアセトン（０．１８８ｇ、１．１２ミ
リモル）との混合物を、３時間還流した。溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和水
性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、更にフラッシュクロマトグラフィー（１
ｘ ３インチ）のためにシリカゲル上へと濃縮した。５
０ − １００％の酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出
により未計量の前溶出液が溶出した。更に続けて、酢酸
エチルによる溶出によって、黄色フォーム０．２８３ｇ
が得られた。酢酸エチルと共に粉砕して、黄色結晶とし
てタイトル生成物０．１３７ｇ（４４％）を得た：融点
１５７ − １６０℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｓに関する理論値：
Ｃ、７２．４３；Ｈ、６．３２；Ｎ、１３．５１；実験
値：Ｃ、７２．５５；Ｈ、６．５１；Ｎ、１３．７２。

【０１２４】実施例２５ ７−（３−ニトロ−２−ピリジンイルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（０．２４７ｇ、１．０２ミリモル）、２−
クロロ−３−ニトロピリジン（０．３２５ｇ、２．０５
ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０
６２ｇ、０．５１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（０．１５
ｍＬ）中で混合した。その溶液を４時間還流し、更にＤ
ＭＦを０．５ｍＬ加えた。その混合物を周囲温度で一晩
撹拌した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．１０
５ｇ、０．６９ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピ
リジン（０．０６２ｇ、０．５１ミリモル）を加え、そ
の混合物を更に２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。この有機相を
０．５Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し；次に
硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して赤色オイルとし、
更にシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー
（１ ｘ ４インチ）を行った。５０ − ７５％酢酸エチ
ル／ヘキサンによる勾配溶出、及びその後の、１００％
酢酸エチルによる溶出により、暗色オイルが得られた。
その暗色オイルに、エーテル（２ｍＬ）を添加し結晶化
させて、暗赤色の固体０．１９ｇ（５１％）を得た：融
点１２７．５− １２９℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂に関する理
論値：Ｃ、６６．１０；Ｈ、５．８２；Ｎ、１９．２
７。実験値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、５．８１；Ｎ、１
９．０２。

【０１２５】実施例２６ ７−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０５ｇ、
０．２０７ミリモル）と２，４−ジニトロクロロベンゼ
ン（０．７５ｇ、０．３７３ミリモル）との混合物を２
時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び
ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。残留物をエーテルから再結晶させて、タイトル化合
物を０．０４５ｇ（５４％）得た：融点１５３ − １５
４℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄に関する理論値：Ｃ、６１．９
１；Ｈ、５．２０；Ｎ、１７．１９。実験値：Ｃ、６
１．４２；Ｈ、５．１０；Ｎ、１６．７９。

【０１２６】実施例２７ ７−（５−ニトロ−２−ピリジイルアミノ）−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−アミノ−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２１２ｇ、
０．８８ミリモル）と、５−ニトロ−２−クロロピリジ
ン（０．３１４ｇ、１．９８ミリモル）と、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．０８５ｇ、０．７ミリモル）と
の混合物を８時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残
留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和０．５Ｎ
水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲル
を用いてフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４ イ
ンチ）を行った。５０ − ９０％の酢酸エチル／ヘキサ
ンによる勾配溶出により未計量の前溶出液が溶出した。
更に続けて、酢酸エチルによる溶出によって、橙色オイ
ル０．１３６ｇが得られた。イソプロパノールから再結
晶させ、更に、ニトロメタンから再結晶させて、橙色の
結晶としてタイトル生成物０．００５ｇ（１．４％）を
得た：融点１２１ − １２５℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・Ｈ₂
Ｏに関する理論値：Ｃ、６２．９８；Ｈ、６．０８；
Ｎ、１８．３６。実験値：Ｃ、６２．８６；Ｈ、５．８
４；Ｎ、１８．１３。

【０１２７】実施例２８ ７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例２７の手順に従って、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、
７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（０．２２５ｇ、０．９３ミリモル）と、２
−フルオロニトロベンゼン（０．２５５ｇ、１．８ミリ
モル）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．１６７
ｇ、１．３７ミリモル）とを一晩還流しながら反応させ
て、タイトル生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー及び酢酸エチル／エーテルからの再結晶
によって生成物を単離して、橙色の結晶としてタイトル
化合物を０．０２４ｇ（７％）得た：融点８７ − ９４
℃；¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．７０（ｂr s，１Ｈ）、８．２
６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz,１Ｈ）、８．０７
（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
z,１Ｈ）、７．５７（ｓ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．４
４ − ７．３２（９ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝
１，７．５Ｈz,１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２，６．
５，８．５Ｈz,１Ｈ）、３．１５（ｂr s，４Ｈ）、
２．７０（ｂr s，４Ｈ）、２．４１（s，３Ｈ）。Ｃ₂₁
Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３６２．
１７３８。ｍ／ｅ観測値：３６２．１７３６。

【０１２８】実施例２９ ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン エタノール（３０ｍＬ）中炭素上１０％パラジウム
（０．５６ｇ）のスラリーに対して、エタノール（２０
ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００
ｍＬ）との混合物中に溶かした実施例２５のタイトル生
成物（３．３８ｇ、９．３ミリモル）を加えた。その混
合物を３時間５０ｐｓｉで水素化した。合計で３６ｐｓ
ｉのＨ₂が吸収された（理論値は３５ｐｓｉである）。
セライトで混合物を濾過し、フィルターパッドを酢酸エ
チルで十分にすすいだ。濾液を濃縮して、精製せずとも
更に反応させることができる、タイトル生成物のエタノ
レートである褐色結晶３．４ｇ（１００％）を得た。エ
タノールから再結晶させたサンプルを分析した：融点１
９８ − ２００℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅に関する理論値：Ｃ、
７２．０４；Ｈ、６．９５；Ｎ、２１．００。実験値：
Ｃ、７１．７２；Ｈ、６．８７；Ｎ、２０．８４。

【０１２９】実施例３０ ７−（３−ベンズアミド−２−ピリジルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例２９のタイトル生成物（０．２ｇ、０．６ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ミリ
モル）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶かし、その溶液を０℃
まで冷却した。その溶液に塩化ベンゾイル（０．０９ｍ
Ｌ、０．７８ミリモル）を加え、その混合物を室温で２
４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン
中に取った。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し；次に、相分離ペーパーで乾燥させ、フラッ
シュクロマトグラフィーのためにシリカゲル上へと濃縮
した（１ ｘ ３．５インチ）。塩化メチレン、次に３％
メタノール／塩化メチレンによる溶出では何も溶出しな
かった。続いて、６％メタノール／塩化メチレンによる
溶出によっては、まず最初に、不純物０．１０８ｇ、第
二番目には、淡褐色フォームとしてエチル生成物０．１
２８ｇが溶出した。そのフォームを酢酸エチルから再結
晶させて更に精製して、淡褐色結晶としてタイトル生成
物０．０７８ｇ（３０％）を得た：融点２０５ − ２０
７℃。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏに関する理論値：Ｃ、７４．１
２；Ｈ、６．２２；Ｎ、１６．０１。実験値：Ｃ、７
３．５９；Ｈ、５．９３；Ｎ、１５．５４。

【０１３０】実施例３１ ７−（３−アセトアミド−２−ピリジルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３０の手順に従って、テトラヒドロフラン（８ｍ
Ｌ）中、実施例２９の生成物（０．２５ｇ、０．７５ミ
リモル）、塩化アセチル（０．０４５ｍＬ、０．８０ミ
リモル）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．
８０３ミリモル）から、室温で３時間撹拌してタイトル
化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー及び
塩化メチレンからの再結晶によって、生成物を単離し
て、タイトル化合物０．１８ｇ（６４％）を得た：融点
１１０ − １１４℃（dec.）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ_d6）δ ９．４７（s，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈz,１Ｈ）、８．３５（s，１Ｈ）、８．０３
（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈz,１Ｈ）、７．７７ − ７．
７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１
Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．２２
（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈz,１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈz,１Ｈ）、
３．０７（ｂr s，４Ｈ）、２．６３（ｂr s，４Ｈ）、
２．２９（s，３Ｈ）、２．１４（s，３Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₅
Ｎ₅Ｏに関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３７５．２０５
４。ｍ／ｅ観測値：３７５．２０２３。

【０１３１】実施例３２ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（１−ピ
リドトリア ゾロ）−ナフタレン 実施例２９のタイトル生成物（０．２１９ｇ、０．６５
７ミリモル）を５％硫酸（１．５ｍＬ）中に溶かし、０
℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０４８ｇ、
０．６９ミリモル）を水（０．２５ｍＬ）中に溶かし、
水リンス液と共に滴下した（２ ｘ ０．２５ｍＬ）。そ
の混合物を一晩撹拌した。反応を氷上に注ぎ、１Ｎ水酸
化ナトリウムで中和した。水性混合物を塩化メチレンで
３回抽出し、組合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及
びブラインで洗浄した。有機相を相分離ペーパーに通し
て乾燥させ、濃縮して褐色フォームとし、そのフォーム
をメタノールから再結晶させて、淡褐色結晶としてタイ
トル生成物０．１２４ｇ（５５％）を得た：融点１６２
− １６４℃。¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
z,１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈz,１
Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz,１
Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、８．０
５（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,
１Ｈ）、７．５２− ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１９
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、３．２７（ｂr s，４
Ｈ）、２．８０（ｂr s，４Ｈ）、２．４５（s，３
Ｈ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₆に関する理論値：Ｃ、６９．７５；
Ｈ、５．８５；Ｎ、２４．４０。実験値：Ｃ、６９．６
９；Ｈ、５．７２；Ｎ、２４．１５。

【０１３２】実施例３３ ７−（イミダゾール−２−オノ−［４，５−ｂ］ピリジ
ン−１−イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン 塩化メチレン（１２ｍＬ）中、実施例２９のタイトル生
成物（０．２６０ｇ、０．７８ミリモル）とトリエチル
アミン（０．２１ｍＬ、１．５６ミリモル）との混合物
を０℃まで冷却し、直ちにトリホスゲン（０．０９ｇ、
０．３０ミリモル）を全て加えた。混合物は均質とな
り、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物に、追加のト
リホスゲン（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）を加え、
更に４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反
応を３０分間撹拌し、未反応トリホスゲンを分解させ
た。相を分離して、その有機層をブラインで洗浄し、相
分離ペーパーに通して乾燥させた。その溶液を濃縮し、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１
ｘ ４インチ）を行った。６０ − １００％塩化メチレ
ン／ヘキサンによる勾配溶出では何も溶出しなかった。
続いて、２ − ４％メタノール／塩化メチレンによる勾
配溶出ではオイル０．０３２ｇが溶出したが廃棄した。
更に、４ − ７％メタノール／塩化メチレンによる勾配
溶出からは、結晶質固体生成物０．２３ｇが得られた。
その固体を塩化メチレンと共に粉砕し、濾過して、白色
粉末としてタイトル生成物０．０７９ｇ（２８％）を得
た：融点２６０ − ２６２℃（dec.）。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ_d6）δ １１．４４（ｂr s，１Ｈ）、８．４９
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈz,１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
z,１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈz,１
Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、７．６
４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．４９ − ７．４２
（ｍ，２Ｈ）、７．１６ − ７．１１（ｍ，２Ｈ）、
３．１０（ｂr s，４Ｈ）、２．５８（ｂr s，４Ｈ）、
２．２５（s，３Ｈ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏに関するＨＲＭＳ
ｍ／ｅ理論値：３５９．１７４２。ｍ／ｅ観測値：３
５９．１７０５。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏに関する理論
値：Ｃ、６８．４６；Ｈ、６．０２；Ｎ、１９．０１。
実験値：Ｃ、６８．３８；Ｈ、５．４７；Ｎ、１８．６
６。

【０１３３】実施例３４ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（３−
（３，３−ジメチルホルムアミジノ）−２−ピリジルア
ミノ）−ナフタレン 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中実施例２９のタ
イトル生成物（０．４５３ｇ、１．３６ミリモル）溶液
に対して、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（５ｍＬ、３５．４ミリモル）を加えた。その溶液を４
時間還流し、室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物に関して、シリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー（１ ｘ ７インチ）を行った。５０
− １００％酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出、次
に１ − ６％エタノール／酢酸エチルによる勾配溶出か
ら、更なる反応に適する、黄色フォームのタイトル生成
物０．３５２ｇ（６７％）を得た。エーテルからサンプ
ルを再結晶させて、分析用に、明黄色の結晶質タイトル
生成物を得た：融点１０８ − １１１℃。¹Ｈ ＮＭＲδ
９．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）８．０３ − ７．９
７（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、
７．５３ − ７．４２（ｓｙｍ ｍ，２Ｈ）、７．２３
（ｔ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．０５ − ６．９８（ｓｙ
ｍ ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈz,
１Ｈ）、３．２４（ｂr s，４Ｈ）、３．１３（ｂr s，
６Ｈ）、２．８０（ｂr s，４Ｈ）、２．４６（s，３
Ｈ）。Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆に関する理論値：Ｃ、７１．１０；
Ｈ、７．２６；Ｎ、２１．６３。実験値：Ｃ、７１．１
６；Ｈ、７．１７；Ｎ、２１．５９。

【０１３４】実施例３５ ７−（イミダ ゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）
−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３４のタイトル生成物（０．２５ｇ、０．６４ミ
リモル）をトルエン中スラリーにし、パラトルエンスル
ホン酸を触媒量（２個の結晶）加えた。その混合物を４
時間還流してから、冷却し、濃縮した。残留物を塩化メ
チレン中に取り、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで
洗浄し；次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して黄色
オイル（０．１６５ｇ）を得た。そのオイルを、エーテ
ルから再結晶させることによって更に精製して、黄色結
晶のタイトル生成物０．０５７ｇ（２６％）を得た：融
点１０７ − １１２℃；¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．６５（ｄ，
Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、８．５２ − ８．４８（ｍ，２
Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz,１Ｈ）、
８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ）、７．８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２，８Ｈz,１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,
１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．３６
（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈz,１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７
Ｈz,１Ｈ）、３．２４（ｂr s，４Ｈ）、２．７５（ｂr
s，４Ｈ）、２．４３（s，３Ｈ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅・Ｈ₂
Ｏに関する理論値：Ｃ、７１．５７；Ｈ、６．２９；
Ｎ、１９．８７。実験値：Ｃ、７１．３２；Ｈ、６．３
２；Ｎ、１９．４４。

【０１３５】実施例３６ ７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）
−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例２９のタイトル生成物（０．２１７ｇ、０．６５
ミリモル）を酢酸（３ｍＬ）中に溶かし、ジエチルエト
キシメチレンマロネート（０．１３８ｍＬ、０．６８ミ
リモル）を加えた。その混合物を５５℃で５時間撹拌し
た。反応を冷却し、更にジエチルエトキシメチレンマロ
ネート（０．０４ｍＬ、０．２ミリモル）を加え、反応
を一晩１００℃で加熱した。次に、真空中で溶媒を除去
し、残留物をクロロホルム中に取り、氷冷飽和重炭酸ナ
トリウムで中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸
カルシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２．５インチ）を
行った。塩化メチレン、次に２％メタノール／０．０５
％水酸化アンモニウム／塩化メチレンを用いて溶出を行
うと、未計量の前溶出液が溶出した。続いて、４％メタ
ノール／０．０５％水酸化アンモニウム／塩化メチレン
を用いて溶出すると、淡褐色オイルが溶出し、引掻く
（scratching）と結晶化した。その結晶を集め、エーテ
ルですすぎ、乾燥させて、タイトル化合物０．０６６ｇ
（３０％）を得た：融点１０７ − １１２℃；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、８．５２ −
８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，
８Ｈz,１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ）、
７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈz,１Ｈ）、７．６４
（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，
１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈz,１Ｈ）、７．
２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、３．２４（ｂr s，４
Ｈ）、２．７５（ｂr s，４Ｈ）、２．４３（s，３
Ｈ）。

【０１３６】実施例３７ ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン エタノール（５ｍＬ）中炭素上１０％パラジウム（０．
０２２ｇ）のスラリーに対して、実施例２８の生成物
（０．０９１ｇ、ジオキサン２５ｍＬ中０．２５ミリモ
ル）を加えた。メタノール（５ｍＬ）を加え、その混合
物を６時間５０ｐｓｉで水素化した。セライトで反応を
濾過し、濃縮して、精製せずとも用いることができる残
留物を得た。

【０１３７】上記残留物を酢酸（１．５ｍＬ）中に溶か
し、ジエチルエトキシメチレンマロネート（０．０５８
ｍＬ、０．２９ミリモル）を加え、その混合物を９５℃
で２時間撹拌した。次にその混合物を０℃まで冷却し、
１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。塩化メチレンで混合
物を抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、相分離ペ
ーパーに通して乾燥させ、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（１ ｘ ２インチ）のために濃縮
した。５０ − １００％酢酸エチル／ヘキサンによる勾
配溶出では何も溶出しなかった。続いて、４ − １５％
エタノール／酢酸エチルによる勾配溶出では、褐色のオ
イル０．０８３ｇが溶出した。そのオイルをエーテルか
ら再結晶させて、タイトル化合物を淡褐色結晶として
０．０３９ｇ（４７％）得た：融点１４８ − １５０
℃。¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、
８．２５（s，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,
１Ｈ）、７．９４（ｓｙｍ ｍ，１Ｈ）、７．６９ −
７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１
Ｈ）、７．３８（ｓｙｍ ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、３．１９（ｂr s，４Ｈ）、
２．７０（ｂr s，４Ｈ）、２．４０（s，３Ｈ）。Ｃ₂₂
Ｈ₂₂Ｎ₄に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３４２．１８
４０。ｍ／ｅ観測値：３４２．１８６３。

【０１３８】実施例３８ ７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン
ｐ−トルエンスルホネート ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２８５
ｇ、０．７６１ミリモル）、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチン（０．１２ｍＬ、１．２４ミリモル）、トリエ
チルアミン（０．５２ｍＬ、３．７３ミリモル）及びビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
（０．０３ｇ、０．０４ミリモル）を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（３ｍＬ）中で混合し、７０ − ８０℃まで
加熱した。４０分後、反応を冷却し、１Ｎ水性塩化リチ
ウム３０ｍＬ中に注ぎ、エーテル（３ ｘ １５ｍＬ）で
抽出した。混合エーテル層を水及びブラインで洗浄し；
次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色の
オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ６インチ）によって
精製した。酢酸エチル及びヘキサンによる勾配溶出、及
びその後の１００％酢酸エチルによる溶出によって、橙
色の油状生成物（６５％）０．１５ｇを得た。そのオイ
ルをエーテル（５ｍＬ）中に溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸（エーテル中０．０９３ｇ、０．４８９ミリモ
ル）を加えた。生成した橙色固体を集め、エーテル及び
酢酸エチルで十分にすすいだ。エタノール／エーテルか
ら再結晶させて、暗橙色固体としてタイトル生成物０．
１１３ｇ（３０％）を得た：融点１９４．５ − １９
５．５℃。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ １４７．４
６、１４５．７０、１３７．８６、１３３．５４、１２
８．９９、１２８．６６、１２８．１７、１２７．７
５、１２６．９０、１２５．５９、１２５．５３、１２
４．２３、１２０．０７、１１６．５９、９６．６６、
８１．０６、６３．７８、５３．０２、４２．３３、３
１．７０、２０．８０。

【０１３９】実施例３９ ７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（Ｌ）タルトレ
ート 実施例１の手順に従って、ジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）中、７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン
（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）、２−エチルスルホ
ニル−１−クロロエタン（０．１１ｇ、０．７ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３７ミリ
モル）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムクロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ミリモル）か
ら、タイトル生成物を調製した。前記の反応は、４時間
還流し、周囲温度で一晩撹拌して行った。その生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
（１ ｘ ４インチ）によって精製した。５０ − ７５％
酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出することによって、
出発原料（０．０７ｇ、２８％）が回収された。続い
て、酢酸エチル、次に１０％メタノール／酢酸エチルに
よる溶出によって、生成物０．０６ｇ（２６％）を得
た；¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１Ｈz,１Ｈ）、
７．８５ − ７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６２ − ７．
４４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．
２Ｈz,１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz,１
Ｈ）、３．１９ − ３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．７５
（ｍ，４Ｈ）、２．４５（s，３Ｈ）、１．４２（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈz，３Ｈ）。（Ｌ）タルトレート塩は、メ
タノール中で（Ｌ）酒石酸１当量を用いて生成させた。
メタノール溶液の濃縮、及び酢酸エチル／エーテルから
の再結晶から、明黄色の吸湿性の固体タイトル生成物
０．０３５ｇが得られた：融点１１０ − １２０℃。Ｃ
₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆・２Ｈ₂Ｏに関する理論値：
Ｃ、５２．０７；Ｈ、６．４６；Ｏ、５．２７。実験
値：Ｃ、５１．７０；Ｈ、５．８９；Ｎ、５．１１。

【０１４０】実施例４０ ７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ、６．１７
ミリモル）、４−クロロベンジルブロミド（１．２７
ｇ、６．１８ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．７
ｇ、１２．３ミリモル）を、アセトン（５０ｍＬ）中で
混合し、４．５時間還流した。その混合物を室温まで冷
却してから、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。それ
をエーテルから再結晶させて、明るい黄色固体として７
−（４−クロロベンジルオキシ）−α−テトラロン１．
２８ｇ（７２％）を得た：融点９１− ９２℃。Ｃ₁₇Ｈ
₁₅ＣlＯ₂に関する理論値：Ｃ、７１．２０；Ｈ、５．２
７。実験値：Ｃ、７１．２２；Ｈ、５．２０。

【０１４１】上記反応の生成物（１．０ｇ、３．４９ミ
リモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ５０ｍ
Ｌ）中Ｎ−メチルピペラジン（１．２５ｍＬ、１１．２
７ミリモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。塩化メ
チレン（２ｍＬ）中四塩化チタン（０．５２ｍＬ、４．
７４ミリモル）溶液を、３分間にわたって滴下して加え
て、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて
２．５時間撹拌し；次に、水と水酸化アンモニウムとの
２／１混合物５０ｍＬで急冷した。ＴＨＦを窒素流で除
去した。残留水性相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して、明るい黄色の固体として７−（４−クロロベン
ジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−３，４−ジヒドロナフタレン１．２２ｇ（９５％）を
得た：融点１１５ − １１６．５℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣlＮ₂Ｏ
に関する理論値：Ｃ、７１．６３；Ｈ、６．８３；Ｎ、
７．５９。実験値：Ｃ、７１．５４；Ｈ、６．５６；
Ｎ、６．９５。

【０１４２】上記反応の生成物（１．２ｇ）を、乾燥ト
ルエン（５０ｍＬ）中炭素上１０％パラジウム（０．６
２ｇ、予備乾燥した）と混合し、還流した。数時間還流
した後、触媒を更に０．５ｇ加え、更に反応を一晩還流
した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過した。そ
のパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮すると、
橙色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４インチ）で精製し
た。５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出により未計
量の出発原料が回収された。上記のようにして続けて溶
出を行うと、７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン０．５４ｇが得られた。更
に、酢酸エチルで溶出を行うと、タイトル生成物（０．
０６ｇ）が得られた。そのタイトル生成物をエーテルか
ら再結晶させると、明るい黄色の固体０．０３３ｇ
（２．７％）が得られた：融点１１１．５ − １１２
℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣlＮ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７２．０
２；Ｈ、６．３２；Ｎ、７．６４。実験値：Ｃ、７１．
９２；Ｈ、６．２７；Ｎ、７．６９。

【０１４３】実施例４１ ７−（３−メチルアミノスルホニルフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−トリメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン（０．２５ｇ、０．６７ミリモ
ル）、３−メチルアミノスルホニル−１−ブロモベンゼ
ン（０．１８ｇ、０．７２ミリモル）、トリエチルアミ
ン（０．４５ｍＬ、３．２３ミリモル）、塩化リチウム
（０．０８８ｇ、２．０７ミリモル）及びビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０２５
ｇ、０．０３６ミリモル）を、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）
中で混合し、１１０℃で４５分間加熱した。反応を室温
まで冷却してから、１Ｎ水性塩化リチウム（２０ｍＬ）
を加えた。その混合物をエーテルで抽出した（２ｘ）。
組合せた有機層を１Ｎ塩化リチウム及びブラインで洗浄
し；次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙
色のオイルを得た。次に、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（１ ｘ ６インチ）を行い、５０
− ７５％酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出、続い
て酢酸エチルによる溶出、最後に５％メタノール／酢酸
エチルによる溶出によってタイトル生成物０．１１ｇ
（４２％）を得た。分析するために、サンプルを酢酸エ
チルから再結晶させた：融点１４７．５ − １４８℃。
Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する理論値：Ｃ、６６．８１；
Ｈ、６．３１；Ｎ、１０．６２。実験値Ｃ、６６．３
２；Ｈ、６．１６；Ｎ、１０．４１。

【０１４４】実施例４２ ７−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例４１の手順に従って、１．５時間加熱して、ＤＭ
Ｆ（１２．５ｍＬ）中、７−トリメチルスタニル−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．
２５ｇ、０．６７ミリモル）、３−メチルスルホニルア
ミノ−１−ブロモベンゼン（０．１８ｇ、０．７２ミリ
モル）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２３ミ
リモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ、２．０７ミリ
モル）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
クロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ミリモル）からタ
イトル生成物を調製した。生成物は収率３５％で得られ
た。分析するために、酢酸エチルから再結晶させてサン
プルを得た：融点１００−１０１℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ
・１．５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、６２．５４；Ｈ、
６．６８；Ｎ、９．９４。実験値：Ｃ、６２．７０；
Ｈ、６．４６；Ｎ、９．８９。

【０１４５】実施例４３ ７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン ７−トリメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン（０．１ｇ、０．２７ミリモ
ル）、塩化ベンゾイル（０．０３１ｍＬ、０．２７ミリ
モル）及びビス（アセトニトリル）パラジウムクロリド
（０．００７ｇ、０．０２７ミリモル）を、クロロホル
ム（５ｍＬ）中で混合し、６０ − ６５℃で１５分間加
熱した。反応を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニ
ウム（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）とを加え
た。相が分離し、その有機層をブラインで洗浄し、次に
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、乳白色のオイ
ルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（１ｘ ６インチ）によって精製
した。５％メタノール／酢酸エチルによって溶出して、
黄色オイルとして生成物（０．０７ｇ、７９％）を得
た。そのオイルをエーテルから再結晶させて、明るい黄
色固体を得た：融点１２４ − １２４．５℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂
Ｎ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７９．９７；Ｈ、６．７
１；Ｎ、８．４８。実験値：Ｃ、７９．７４；Ｈ、６．
６９；Ｎ、８．４６。

【０１４６】実施例４４ ７−（α−ヒドロキシベンジル）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ナフタレン 実施例４３のタイトル生成物（０．１２１ｇ、０．３６
６ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に溶かし、硼水
素化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６６ミリモル）を
加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、４０℃
において減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し；次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して明る
い黄色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４インチ）に
よって精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶
出によって、同定していない速く移動する成分を除去し
た。引き続いて、酢酸エチルで溶出すると、明るい淡褐
色オイルとしてタイトル生成物０．０６６ｍｇが得られ
た。凝固したそのオイルをクロロホルム／エーテルから
再結晶させて、明るい淡褐色の固体としてタイトル生成
物０．０３３ｍｇ（２７％）を得た：融点１６２．５
− １６３℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏに関する
理論値：Ｃ、７８．４２；Ｈ、７．３３；Ｎ、８．３
１。実験値：Ｃ、７８．５２；Ｈ、７．０６；Ｎ、８．
３１。

【０１４７】実施例４５ ７−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン 実施例４３のタイトル生成物（０．０７２ｇ、０．２１
８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かし、０
℃まで冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（エー
テル中３Ｍ、０．０８ｍＬ、０．２４ミリモル）を滴下
して加えた。その混合物は緑色になり、次に黄色へと変
色した。反応を３０分間室温で温め、４５分間撹拌し
た。追加のフェニルマグネシウムブロミド（０．１ｍ
Ｌ、０．２６ミリモル）を加え、その混合物を更に１時
間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、その混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、明
るい黄色オイルを得た。その生成物を、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ６インチ）
によって精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサンによる
溶出によって、続いて酢酸エチルによる溶出によって、
タイトル生成物０．０８２ｇ（９２％）を得た。分析す
るために、サンプルをクロロホルム／エーテルから再結
晶させた：融点２１７．５ − ２１８．５℃。Ｃ₂₈Ｈ₂₈
Ｎ₂Ｏ・０．５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、８０．５４；
Ｈ、７．００；Ｎ、６．７１。実験値：Ｃ、８０．４
７；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．７８。

【０１４８】実施例４６ ７−（ｐ−ビフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン 実施例４１の手順に従って、１００ − １１５℃におい
て１時間加熱して、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中、７−ト
リメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）、
４−ブロモビフェニル（０．１７ｇ、０．７３ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２３ミリ
モル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ、２．０７ミリモ
ル）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ミリモル）からタイ
トル生成物を調製した。生成物は収量０．１４ｇ（５６
％）で得られた。分析するために、エーテル／ヘキサン
から再結晶させることによって、サンプルを得た：融点
１３８．５ − １３９．５℃。Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂に関する理
論値：Ｃ、８５．６７；Ｈ、６．９２；Ｎ、７．４０。
実験値：Ｃ、８５．１２；Ｈ、６．９７；Ｎ、７．４
４。

【０１４９】実施例４７ ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例４１の手順に従って、１２０ − １３０℃におい
て１．５時間加熱して、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中、７
−トリメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン（０．２５ｇ、０．６７ミリモ
ル）、３−メトキシカルボニル−１−ブロモベンゼン
（０．１６ｇ、０．７４ミリモル）、トリエチルアミン
（０．４５ｍＬ、３．２３ミリモル）、塩化リチウム
（０．０８８ｇ、２．０７ミリモル）及びビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０２５
ｇ、０．０３６ミリモル）からタイトル生成物を調製し
た。生成物はオイルとして収量０．１５ｇ（６３％）で
得られた。そのオイルを、エーテル中ＨＣlガスによっ
て塩酸塩（hydrochloride salt）へと転化させた。その
固体を窒素雰囲気下で集め、分析のために、クロロホル
ム／エーテルから再結晶させた：融点２０１ − ２０３
℃。¹³Ｃ ＮＭＲ δ １６７．０５、１４７．３７、１
４１．７８、１３７．８０、１３４．０８、１３１．８
７、１３０．８９、１２９．５７、１２９．０７、１２
８．６３、１２８．４７、１２６．２８、１２５．７
６、１２５．０２、１２０．５９、１１６．８５、５
４．３０、５２．３３、４９．７５、４３．７０。

【０１５０】実施例４８ ７−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例４１の手順に従って、１２０ − １３０℃におい
て２時間加熱して、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中、７−ト
リメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）、
３−フルオロ−１−ブロモベンゼン（０．１３ｇ、０．
７４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、
３．２３ミリモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ、
２．０７ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムクロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ミ
リモル）からタイトル生成物を調製した。生成物は収量
０．１３ｇ（５９％）で得られた。分析のために、エー
テル／ヘキサンから再結晶させてサンプルを得た：融点
１１６ − １１６．５℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＦＮ₂に関する理論
値：Ｃ、７９．４９；Ｈ、６．３７；Ｎ、８．４３。実
験値：Ｃ、７９．０７；Ｈ、６．４６；Ｎ、８．６６。

【０１５１】実施例４９ ７−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ、６．１７
ミリモル）、臭化ベンジル（０．８０ｍＬ、６．７３ミ
リモル）及び炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ミリモ
ル）を、アセトン（５０ｍＬ）中で混合し、２２時間還
流した。その混合物を室温まで冷却してから、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナ
トリウムとに分配した。相を分離し、有機層を水及びブ
ラインで洗浄し；次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して、薄い黄色固体を得た。それをエーテル／ヘキ
サンから再結晶させて、クリーム色の固体として７−ベ
ンジルオキシ−α−テトラロン０．８０ｇ（５１％）を
得た：融点８４ − ８４．５℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ₂に関する
理論値：Ｃ、８０．９３；Ｈ、６．３９。実験値：Ｃ、
８０．３９；Ｈ、６．１１。

【０１５２】上記反応の生成物（０．７５ｇ、２．９７
ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０
ｍＬ）中Ｎ−メチルピペラジン（１．０６ｍＬ、９．５
６ミリモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。塩化メ
チレン（２ｍＬ）中四塩化チタン（０．４４ｍＬ、４．
０１ミリモル）溶液を、３分間にわたって滴下して加
え、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、
一晩撹拌し；次に、水と水酸化アンモニウムとの２／１
混合物５０ｍＬで急冷した。ＴＨＦを窒素流で除去し、
残留水性相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、
更に精製せずとも用いることができる、橙色オイルの７
−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３，４−ジヒドロナフタレン０．９３ｇ（９４
％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．４８− ７．２８
（ｍ，５Ｈ）、７．０８ − ７．０５（ｍ，２Ｈ）、
６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈz,１Ｈ）、５．
３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈz）、５．１０（s，２Ｈ）、
２．８４（ｂr s，４Ｈ）、２．６４ − ２．５０
（ｔ，Ｊ＝７．５，δ２．５４に集中されたｂr sと重
なっている、トータル６Ｈ）、２．３７（s，３Ｈ）、
２．２５ − ２．１７（ｍ，２Ｈ）。

【０１５３】上記反応の生成物（０．９３ｇ、２．７８
ミリモル）を、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中炭素上１０
％パラジウム（０．６２ｇ、予備乾燥した）と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、黄色オイルが生成し、それをシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４インチ）で
精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出によ
り未計量の出発原料が回収された。続けて７５％酢酸エ
チル／ヘキサンによる溶出を行うと、無色オイルとして
７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン０．１８ｇが得られた。エーテルか
ら再結晶させると、白色固体の生成物０．０９ｇ（９．
８％）が得られた：融点８１．５ − ８２．５℃。Ｃ₂₂
Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７９．４８；Ｈ、７．
２８；Ｎ、８．４３。実験値：Ｃ、７９．２９；Ｈ、
７．４１；Ｎ、８．３０。酢酸エチルによる更なる溶出
により、７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン０．４７ｇが得られた。

【０１５４】実施例５０ ７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ、６．１７
ミリモル）、３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．
４８ｇ、６．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（１．７
ｇ、１２．３ミリモル）を、アセトン（５０ｍＬ）中で
混合し、２１．５時間還流した。その混合物を室温まで
冷却してから、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は酢
酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配した。相を分
離し、有機層を水及びブラインで洗浄し；次に硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して、薄い黄色の固体を得
た。それをエーテルから再結晶させて、白色（fluffy w
hite）の固体として７−（３，４−ジクロロベンジルオ
キシ)−α−テトラロン１．０４ｇ（５３％）を得た：
融点１２２．５ − １２３℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｃl₂Ｏ₂に関す
る理論値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、４．３９。実験値：
Ｃ、６３．３６；Ｈ、４．２１。

【０１５５】上記反応の生成物（０．９０ｇ、２．８ミ
リモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍ
Ｌ）中Ｎ−メチルピペラジン（１．０ｍＬ、９．０１ミ
リモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。塩化メチレ
ン（２ｍＬ）中四塩化チタン（０．４２ｍＬ、３．８３
ミリモル）溶液を、３分間にわたって滴下して加え、乳
緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、一晩撹
拌し；次に水と水酸化アンモニウムとの２／１混合物５
０ｍＬで急冷した。ＴＨＦを窒素流で除去した。残留水
性相を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、更に精製
せずとも用いることができる、黄色オイルの７−（３，
４−ジクロロベンジルオキシ)−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナフタレン１．０
８ｇ（９６％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲδ ７．５５（ｄ，
Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１
Ｈ）、７．２９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz,１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈz,１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈ
z,１Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈz，１Ｈ），５．
０５（s，２Ｈ）、２．８０（ｂr s，４Ｈ）、２．６３
− ２．４３（ｍ，６Ｈ）、２．３６（s，３Ｈ）、
２．３０ − ２．１６（ｍ，２Ｈ）。

【０１５６】上記反応の生成物（１．０８ｇ、２．６８
ミリモル）を、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中炭素上１０
％パラジウム（０．６２ｇ、予備乾燥した）と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、褐色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ４インチ）
で精製した。７５％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出に
より未計量の前溶出液が溶出した。続けて酢酸エチルに
よる溶出を行うと、明るい黄色固体０．２２ｇが得られ
た。エーテルから再結晶させると、淡黄色固体としてタ
イトル生成物０．１４８ｇ（１４％）が得られた：融点
１１３ − １１４℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｃl₂Ｎ₂Ｏに関する理論
値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、５．５３；Ｎ、６．９８。実
験値：Ｃ、６６．１８；Ｈ、５．６３；Ｎ、７．０２。

【０１５７】実施例５１ ７−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２０
ｇ、０．８３ミリモル）、トリフェニルホスフィン
（０．３２ｇ、１．２２ミリモル）及び４−トリフルオ
ロメチルベンジルアルコール（０．１７ｍＬ、１．２６
ミリモル）の混合物に対して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ジエ
チルアゾジカルボキシレートを加えた。その混合物を周
囲温度で一晩撹拌し；次に、減圧下で濃縮した。残留物
を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配した。有
機層を水及びブラインで洗浄し；次に、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー精製のた
めにシリカゲル上へと濃縮した（１ ｘ ６インチ）。７
５％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出によって、ほとん
ど無色のオイルとしてタイトル生成物０．２４ｇ（７２
％）が得られた。そのオイルをエーテル中ＨＣlで処理
して、塩酸塩（０．２３ｇ）を生成させ、それを、クロ
ロホルム／エーテルから再結晶させて、白色固体０．１
４ｇを得た：融点２０５ − ２０６℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂
Ｏ・ＨＣl・０．２５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、６２．
５８；Ｈ、５．５９；Ｎ、６．３５。実験値：Ｃ、６
２．５９；Ｈ、５．６３；Ｎ、６．４０。

【０１５８】実施例５２ ７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 塩化メチレン（１ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０６
５ｇ、０．２６８ミリモル）と、塩化ベンゾイル（０．
０３５ｍＬ、０．３０２ミリモル）との混合物、及び飽
和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を室温で撹拌した。数時
間後、塩化ベンゾイルの第二当量を加えて一晩撹拌し
た。反応を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層
を１Ｎ水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し；次
に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、凝固したオ
イル（０．０６５ｇ、６９％）を得た。分析するため
に、エタノール／ヘキサンから再結晶させて、明るいピ
ンク色の固体のサンプルを得た：融点８２ − ８２．５
℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏに関する理論値：
Ｃ、７５．３０；Ｈ、６．４６；Ｎ、７．９８。実験
値：Ｃ、７５．５１；Ｈ、６．２９；Ｎ、７．９７。

【０１５９】実施例５３ ７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 実施例３０の手順に従って、塩化メチレン（１ｍＬ）及
び飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）中、７−ヒドロキシ
−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン
（０．０６５ｇ、０．２６８ミリモル）と、４−クロロ
ベンゾイルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．２７５ミリ
モル）とを室温で数時間撹拌した後、更に４−クロロベ
ンゾイルクロリドの第二当量を加えて、タイトル生成物
を得た。タイトル生成物は、エーテル／ヘキサンからの
再結晶後に、収量０．０５８ｇ（５７％）で得られた：
融点１１０ − １１１℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₂に関する
理論値：Ｃ、６９．３８；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．３
６。実験値：Ｃ、６９．３１；Ｈ、５．６１；Ｎ、７．
３５。

【０１６０】実施例５４ ７−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン アセトン（５０ｍＬ）中、３−クロロベンジルブロミド
（１．２７ｇ、６．１８ミリモル）、７−ヒドロキシ−
α−テトラロン（１．０ｇ、６．１７ミリモル）及び炭
酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ミリモル）を一晩還流
した。反応を冷却してから濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物は酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し
た。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。それをエー
テル／ヘキサンから再結晶させて、クリーム色の固体と
して７−（３−クロロベンジルオキシ）−α−テトラロ
ン０．８７ｇ（４９％）を得た：融点７７ − ７８℃。
Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣlＯ₂に関する理論値：Ｃ、７１．２０；Ｈ、
５．２７。実験値：Ｃ、７１．２５；Ｈ、５．０９。

【０１６１】乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中７−（３−クロ
ロベンジルオキシ）−α−テトラロン（０．８ｇ、２．
７９ミリモル）と１−メチルピペラジン（１．０ｍＬ、
４．０ミリモル）との溶液を−７８℃まで冷却し、塩化
メチレン（２ｍＬ）中四塩化チタン（０．４２ｍＬ、
３．８３ミリモル）で処理した。反応を−７８℃で１０
分間撹拌してから、室温まで温め、一晩撹拌した。次
に、その混合物を５Ｎアンモニア５０ｍＬで急冷し、酢
酸エチルで抽出した（２ｘ）。組合せた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、次に濃縮して、無色のオイル
（０．９８ｇ、９５％）を得た。このエナミンを次の工
程で直接用いた。

【０１６２】デカリン（１０ｍＬ）中エナミン（１．０
ｇ、２．７１ミリモル）と硫黄（１．１ｇ、３４．３１
ミリモル）との混合物を、１７０℃まで予備加熱した油
浴中に降ろした。その混合物を２０分間撹拌し；次に、
冷却してから、短流路（short path）蒸留によってデカ
リンを除去した。残留物を二硫化炭素中に溶かし、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ
６インチ）を行った。二硫化炭素による溶出によって、
残留硫黄を除去した。続いて、５０％酢酸エチル／ヘキ
サンによる溶出、最後に純粋な酢酸エチルによる溶出を
行って、褐色のオイルを０．０９ｇ得た。その生成物
を、先に調製された生成物０．０３ｇと組合せ、更に、
エーテル中脱色炭素で処理した。次に、ヘキサンから再
結晶させて、明るい黄色固体としてタイトル生成物０．
０２６ｇ（２．６％）を得た：融点６７．５ − ６８
℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣlＮ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７２．０
２；Ｈ、６．３２；Ｎ、７．６４。実験値：Ｃ、７１．
９５；Ｈ、６．３２；Ｎ、７．４７。

【０１６３】実施例５５ ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（４．１ｇ、１６．９ミリモル）及び
トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．８ミリモル）
を塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に溶かし、−７８℃ま
で冷却した。シリンジを用いて、トリフリック無水物
（triflic anhydride）（３．０４ｍＬ、１８．１ミリ
モル）を加え、その反応を室温まで温め、一晩撹拌し
た。再び、反応を−７８℃まで冷却し、追加のトリフリ
ック無水物（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）
を加えたが、２時間後に、周囲温度で撹拌しても更なる
反応は起こらなかった。飽和塩化アンモニウムを加え、
その混合物を濃縮した。残留物は酢酸エチルと水とに分
配した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイル得た後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２ ｘ ６イ
ンチ）で精製した。７５％酢酸エチル／ヘキサンによる
溶出を行い、明るい褐色固体としてタイトル生成物４．
４９ｇ（７１％）を得た：融点７０ − ７１℃。Ｃ₁₆Ｈ
₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓに関する理論値：Ｃ、５１．３３；Ｈ、
４．５８；Ｎ、７．４８。実験値：Ｃ、５１．３５；
Ｈ、４．４６；Ｎ、７．４９。

【０１６４】実施例５６ ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３，４−ジヒドロナフタレン（０．７９５ｇ、
２．２９ミリモル、実施例１の中間物）、蒸留された新
鮮なジシクロペンタジエン（１トルで７０℃、０．９０
９ｇ、６．８７ミリモル）、及び炭素上１０％パラジウ
ム（０．２ｇ、予備乾燥した）を、キシレン（２５ｍ
Ｌ）中で混合し、４時間還流した。その混合物を冷却
し、追加の炭素上パラジウム（０．３ｇ）を加えた。反
応を激しく還流し、反応の体積が約１０ｍＬまで減少す
るまで、キシレンを反応から蒸留して除いた。その反応
を一晩還流し、冷却し、セライトで濾過した。濾液をシ
リカゲルで濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー（１ ｘ ２．５インチ）を行った。５０
−１００％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出を行うと、
未計量の７−ベンズアミド−α−テトラロンを含む前溶
出液が出て来た。引き続いて、２ − １０％メタノール
／酢酸エチルによる勾配溶出を行うと、タイトル生成物
０．４９ｇ（６２％）が得られた：融点１７２ − １７
３．５℃。

【０１６５】別法として、上記脱水素反応において、ジ
シクロペンタジエンの代わりに、［２，２，２］ビシク
ロオクテンを用いて、酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶後に、収率６６％でタイトル生成物を生成させた。

【０１６６】実施例５７ ７−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
ナフタレン 以下の反応は並行して行われ、調製及び精製するために
粗生成物を組合せた。テトラヒドロフラン（２００ｍ
Ｌ）中８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタ
レン（１０．０ｇ、２４．９ミリモル、調製４から得
た）溶液を機械的に撹拌し、−９５℃（ヘキサン／液体
窒素）まで冷却して、そこに、ブチルリチウム（１０．
３９ｍＬ、２４．９ミリモル、２．４Ｍ）を滴下して加
えた。橙色の溶液を７分間撹拌し、１０ｍＬテトラヒド
ロフランすすぎ液と共に、１０分間にわたって、１−メ
チル−４−ピペリドン（２．８２ｇ、２４．９ミリモ
ル）を滴下して加えた。−１００℃で２０分間撹拌を続
けていると、橙色が消失して来た。反応を室温まで温
め、水で急冷した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレ
ンと水とに分配した（この時点で、２つの反応を組合せ
た）。相を分離して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（４ ｘ ４インチ シリカゲル）は以下のよ
うにして行った：塩化メチレン（１Ｌ）、及び２％メタ
ノール／塩化メチレン（１．６Ｌ）により未計量の白色
固体７−ジベンジルアミノナフタレン；１５％メタノー
ル／塩化メチレン（１Ｌ）、２５％メタノール／塩化メ
チレン（１Ｌ）及び３０％メタノール／塩化メチレン／
０．２％水酸化アンモニウム（４Ｌ）により水で汚染さ
れた生成物が溶出した。組合せた溶出液を濃縮し、塩化
メチレン中に再び溶かした。その溶液を乾燥させ、濃縮
して、明るい淡黄色のフォームとして７−ジベンジルア
ミノ−１−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−ナフタレン１５．０９ｇ（６９％）を得た。
酢酸エチルから再結晶させたサンプルは融点１７３−
１７４℃を有していた。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏに関する理論
値：Ｃ、８２．５３；Ｈ、７．３９；Ｎ、６．４２。実
験値：Ｃ、８２．４２；Ｈ、７．４４；Ｎ、６．３８。

【０１６７】上記反応の生成物（１５．０ｇ、３４．３
８ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（７．８５ｇ、
４１．２６ミリモル）及びトルエン（５００ｍＬ）を混
合し、４時間還流し、水を共沸除去した。その混合物を
室温で４８時間静置してから、追加のｐ−トルエンスル
ホン酸（１．４ｇ）を加え、更に５時間還流した。反応
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
その有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ）及びブライ
ンで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮すると、
褐色のオイルとして７−ジベンジルアミノ−１−（１−
メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−ナフタレンが得られ、静置すると結晶化した（１
３．８ｇ、９６％）。この物質は、次の反応で用いるの
に適当であった。酢酸エチルから再結晶させたサンプル
は融点１２４ − １２６℃を有していた。分析するため
に、イソプロパノールからサンプルを再結晶させた。Ｃ
₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂・０．５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、８４．２
７；Ｈ、７．３１；Ｎ、６．６９。実験値：Ｃ、８３．
８５；Ｈ、６．９７；Ｎ、６．３９。

【０１６８】氷酢酸（６０ｍＬ）中、７−ジベンジルア
ミノ−１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−４−イル）−ナフタレン（２．８５ｇ、６．
８１ミリモル）と水酸化パラジウム（炭素上２０％、
２．０６ｇ）溶液を２２時間水素化した（開始圧力 約
５０ｐｓｉ）。追加の水酸化パラジウム（１ｇ）を加
え、水素化を更に１３時間続けた。セライトで反応を濾
過し、濾液を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチ
レンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、更に濃縮して、褐色オイル１．３ｇを得た。次に、
イソプロパノールから再結晶させて、７−アミノ−１−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレン０．５
４４ｇ（３３％）を明るい褐色の結晶として得た。融点
１６９．５ −１７１℃。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂に関する理論値：
Ｃ、７９．９６；Ｈ、８．３９；Ｎ、１１．６６。実験
値：Ｃ、８０．１４；Ｈ、８．４２；Ｎ、１１．５２。

【０１６９】実施例５８ ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレン ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、実施例５７（０．
３８８ｇ、１．４ミリモル）、２−クロロ−３−ニトロ
ピリジン（０．４４６ｇ、２．８１ミリモル）及び４−
ジメチルアミノピリジン（０．１７２ｇ、１．４ミリモ
ル）を５時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム及びブラインで洗浄し、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィーを行った（１ ｘ ４
インチ シリカゲル）。溶出は以下のようにして行っ
た：７５％塩化メチレン／ヘキサン（１７５ｍＬ）では
得られなかった；塩化メチレン（２５０ｍＬ）により未
計量の過剰の２−クロロ−３−ニトロピリジン；２％メ
タノール／塩化メチレン（２００ｍＬ）では得られなか
ったが、４−ジメチルアミノピリジンで汚染された粗生
成物（５５０ｍＬ）０．３７３ｇが得られた。この物質
をエーテルと共に粉砕し、濾過して、橙色の結晶として
タイトル生成物０．１７ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ １
０．３４（ｂr s，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，
８．５Ｈz,１Ｈ）、８．５４ − ８．５０（ｍ，２
Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．７２ −
７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈ
z,１Ｈ）、７．４５ − ７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．８
９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈz,１Ｈ）、３．２７
（ｔｔ，Ｊ＝４，１１．５Ｈz，１Ｈ）、３．１１（広
範囲でカップリングした ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈz,１
Ｈ）、２．４１（s，３Ｈ）、２．２７（ｄｔ，Ｊ＝
２．５，１１．５Ｈz,２Ｈ）、２．０９ − １．８９
（ｍ，４Ｈ）。

【０１７０】実施例５９ ７−（イミダ ゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）
−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレン エタノール（３５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）
中、実施例５８の生成物（０．１８ｇ、０．５ミリモ
ル）と炭素上１０％パラジウム（０．０４ｇ）との混合
物を、４時間４５ｐｓｉで水素化した。その混合物をセ
ライトで濾過し、濃縮して、更なる反応に適する７−
（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−ナフタレンを得た；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈz,１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９
Ｈz,１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、
７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、７．３６ −
７．２６（ｍ、ＮＭＲ溶媒オーバーラッピングから、Ｃ
ＨＣl₃で２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５
Ｈz,１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈz,１
Ｈ）、６．５１（ｂr s，１Ｈ）、３．４９（ｂr s，２
Ｈ）、３．１８（ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈz，１Ｈ）、
３．０３（広範囲でカップリングした ｄ，Ｊ＝１３．
５Ｈz，２Ｈ）、２．３９（s，３Ｈ）、２．２３（ｄ
ｔ，Ｊ＝２．５，１１．５Ｈz,２Ｈ）、２．０８ −
１．８７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄に関するＨＲＭＳ
ｍ／ｅ理論値：３３２．１９９６。ｍ／ｅ観測値３３
２．２００３。

【０１７１】上記反応からの生成物とエトキシメチレン
マロニトリル（０．０７９ｇ、０．６４６ミリモル）と
を氷酢酸（７ｍＬ）中で混合し、４時間還流した。減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、
次に乾燥させ、濃縮した。この残留物に関してシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ３．
５インチ）を行った。５０％酢酸エチル／ヘキサンから
純粋な酢酸エチルによる勾配溶出、次に２ −５％メタ
ノール／酢酸エチルによる勾配溶出によっては生成物は
得られなかった。１５ − ４０％メタノール／塩化メチ
レンによる勾配溶出によって淡黄色フォーム生成物が得
られた。塩化メチレン中木炭で処理し、濾過し、更に濃
縮して生成物０．１５５ｇを得た。更に、酢酸エチルか
ら再結晶させて、灰白色の結晶としてタイトル化合物
０．０４ｇ（２３％）を得た：融点１１８ − １２０
℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄に関する理論値：Ｃ、７７．１６；
Ｈ、６．４８；Ｎ、１６．３６。実験値：Ｃ、７６．９
９；Ｈ、６．４５；Ｎ、１６．２７。

【０１７２】実施例６０ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−ナフタレン 実施例５７の生成物（０．２０２ｇ、０．８４５ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．９３ミ
リモル）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．１１
８ｍＬ、０．９３ミリモル）を０℃においてアセトニト
リル（１０ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温にし
て、一晩撹拌した。次に、その反応を０℃まで冷却し
て、塩酸及びトリエチルアミンさらに1当量を加えた。
その混合物を９０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相をブラ
インで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー（０．５ ｘ ３．５イン
チ）を行った。溶出は以下のようにして行った：塩化メ
チレン（１Ｌ）によって、次に２％メタノール／塩化メ
チレン（１．６Ｌ）によって行ったが生成物は得られな
かった。続いて、４− ６％メタノール／塩化メチレン
による溶出によって、白色フォーム０．２１４ｇが得ら
れた。クロロホルム／エーテルから再結晶させると、淡
黄色結晶としてタイトル化合物０．１１５ｇが得られ
た。融点１６２ − １６４℃を有していた。前記化合物
は、エーテル中ＨＣlによって、その塩酸塩へと転化し
た。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣlＮ₂Ｏ・ＨＣlに関する理論値：Ｃ、６
６．５１；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．７４。実験値：Ｃ、
６６．１２；Ｈ、５．７６；Ｎ、６．４１。

【０１７３】実施例６１ ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−
ナフタレン テトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）中８−ブロモ−２−
（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（９．７５ｇ、２
４．３ミリモル、調製４の生成物）溶液を−７８℃まで
冷却し、ブチルリチウム（９．７２ｍＬ、２４．４ミリ
モル、２．４Ｍ）を滴下して加えた。その橙色の溶液を
２０分間撹拌し、次にテトラヒドロフランすすぎ液５ｍ
Ｌと共に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリド
ン（４．８４ｇ、２４．３ミリモルをテトラヒドロフラ
ン５ｍＬ中に溶解した）を滴下して加えた。反応を−７
８℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温めてから、１時
間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンと水
とに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（３ ｘ ３インチ
シリカゲル）は以下のようにして行った：５％酢酸エ
チル／ヘキサン（１．４Ｌ）及び１０％酢酸エチル／ヘ
キサン（１Ｌ）による溶出により、未計量の白色固体７
−ジベンジルアミノナフタレン；２５％酢酸エチル／ヘ
キサン（１．５Ｌ）による溶出により、更に精製せずと
も用いることができる７−ジベンジルアミノ−１−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−ピペ
リジニル）−ナフタレン６．４６ｇ（５１％）が得られ
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させたサンプルの
融点は１４５ − １４７℃であった。

【０１７４】上記反応の生成物（１．０ｇ、１．９ミリ
モル）及び乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）を０℃まで冷却
し、バージェス（Burgess）塩（０．９５８ｇ、４．０
２ミリモル）を加えた。その混合物を５５℃で２時間加
熱し、周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、更に１５分
間撹拌した後、相が分離した。有機層をブラインで洗浄
し、組合せた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。組
合せた有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを行っ
た（１ ｘ ３インチ）。２ − ４％酢酸エチル／ヘキサ
ンによる溶出により、共に脱水可能な生成物である７−
ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１，４，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−
ナフタレンと７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ド−３−イル）−ナフタレンとの混合物０．６８ｇ（７
０％）が得られた。生成物は、注意深いクロマトグラフ
ィーによって分離することができたが、この場合には混
合物とした。

【０１７５】テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化
リチウムアルミニウム（０．１７２ｇ、４．５２ミリモ
ル）のスラリーを０℃まで冷却し、上記反応の生成物
（テトラヒドロフラン５ｍＬ中０．５６８ｇ、１．１３
ミリモル）を、テトラヒドロフランすすぎ液（２ ｘ
２．５ｍＬ）と共に加えた。その混合物を４時間還流
し、０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム・１０Ｈ₂Ｏで急
冷した。反応を濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで十
分にすすいだ。濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中
に取った。この有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ、濃縮すると、ＮＭＲスペクトル（２．５２ｐｐｍ
− メージャー及び２．２７ｐｐｍ − マイナー）にお
けるメチルシグナルの積分から判断して、オレフィン生
成物である７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−ナ
フタレンと７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−ナ
フタレンとの２：１混合物０．４５５ｇが得られた。更
に精製を行ったり、又は特性を調べたりせずに、この物
質を続けて用いた。

【０１７６】氷酢酸（１４１ｍＬ）及びエタノール（１
４１ｍＬ）中上記反応の生成物混合物（４．０ｇ、９．
５６ミリモル）と水酸化パラジウム（炭素上２０％、
３．７５ｇ）を、４時間水素化した（開始圧力約５０ｐ
ｓｉ）。追加の水酸化パラジウム（０．８ｇ）を加え、
水素化を更に５時間続けた。セライトで反応を濾過し
た。濾液を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレ
ンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲルへと濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（２ ｘ ３インチ）を行った。溶出は以下のように
して行った：７５％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍ
Ｌ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）、及び２％メタノール
／酢酸エチル（４００ｍＬ）では、何も得られなかっ
た；２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチ
ル（４００ｍＬ）では、未同定の褐色フォーム０．４５
ｇ；２％トリエチルアミン／６％メタノール／酢酸エチ
ル（５００ｍＬ）及び３％トリエチルアミン／８％メタ
ノール／酢酸エチル（５００ｍＬ）では、褐色フォーム
のタイトル生成物１．３５ｇ（５４％）が得られた。次
に、活性木炭で処理することによって更に精製し、続い
て、エーテル中で粉砕して、融点１１７ − １２０℃を
有するピンク色の結晶としてタイトル化合物０．３６２
ｇを得た。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論
値：２４０．１６２２。ｍ／ｅ観測値：２４０．１６３
２。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂に関する理論値：Ｃ、７９．９６；
Ｈ、８．３９；Ｎ、１１．６６。実験値：Ｃ、８０．０
２；Ｈ、８．２２；Ｎ、１１．１０。

【０１７７】実施例６２ ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、７−アミノ−１
−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン
（０．２５２ｇ、１．０５ミリモル、実施例６１か
ら）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．３３３
ｇ、２．１ミリモル）及びコリジン（０．１３９ｍＬ、
１．０５ミリモル）を一晩還流した。反応を減圧下で濃
縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を０．
５Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（１ ｘ ３インチ）を行った。溶出は以下のよう
にして行った：５０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ
Ｌ）により、未計量の前溶出液；７５％酢酸エチル／ヘ
キサン（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に
より、赤色オイル生成物０．１５１ｇ（５１％）が得ら
れた。エーテルから再結晶させたサンプルは、赤色結晶
のタイトル化合物であった：融点１０７ − １０８℃。
Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂に関する理論値：Ｃ、６９．５６；Ｈ、
６．１２；Ｎ、１５．４６。実験値：Ｃ、６９．３０；
Ｈ、５．９１；Ｎ、１４．９２。

【０１７８】実施例６３ ７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）
−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン エタノール（１０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）
中、７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−
（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（０．
１２ｇ、０．３３ミリモル、実施例６２から）と炭素上
１０％パラジウム（０．０３ｇ）との混合物を、４時間
５０ｐｓｉで水素化した。反応をセライトで濾過し、濃
縮して、更に精製せずとも用いることができる褐色のオ
イル生成物７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−
１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレンを
得た；¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．８９ − ７．８３（ｍ，２
Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．６４（ｄ
ｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,２Ｈ）、７．３３ − ７．２３
（ｍ，２Ｈ，ＮＭＲ溶媒によって部分的に不明瞭）、
７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈz,１Ｈ）、６．
７８（ｄｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈz,１Ｈ）、６．５５（ｂ
r s，１Ｈ）、３．５４（広範囲でカップリングした
ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈz，１Ｈ）、３．１８（広範囲でカ
ップリングした ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１Ｈz,１Ｈ）、
２．９９（広範囲でカップリングした ｄ，Ｊ＝１０．
５Ｈz,１Ｈ）、２．３４（s，３Ｈ）、２．１７ −
１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９４ − １．８１（ｓｙｍ
ｍ，２Ｈ）、１．６９ − １．５１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ
₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３３２．２
０００。ｍ／ｅ観測値：３３２．２００２。

【０１７９】氷酢酸（５ｍＬ）中、７−（３−アミノ−
２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリ
ジニル）−ナフタレン（０．１０４ｇ、０．３１３ミリ
モル）とエトキシメチレンマロノニトリル（０．０５６
ｇ、０．４５９ミリモル）との混合物を６時間還流し
た。その反応を冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和
し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２イン
チ）を行った。溶出は以下のようにして行った：５０％
酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、７５％酢酸エチ
ル／ヘキサン（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）及び１％メタノール／１％トリエチルアミン／酢酸
エチル（３００ｍＬ）では、何も得られなかった；３％
メタノール／３％トリエチルアミン／酢酸エチル（３０
０ｍＬ）では、薄緑色のオイルとして７−（イミダゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（１−メチ
ル−３−ピペリジニル）−ナフタレン０．０７５ｇ（７
０％）が得られた。それを、イソプロパノールから再結
晶させて、塩酸塩とした。融点＞２５０℃。¹Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ₂Ｏ）δ ９．３０（ｂrs，１Ｈ）、８．５１（ｄ，
Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ）、８．４０（s，１Ｈ）、８．３２
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
z,１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．７３
（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、７．６８ − ７．５３
（ｍ，３Ｈ）、３．７７（広範囲でカップリングした
ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈz，１Ｈ）、３．６２（ｂr ｔ，Ｊ
＝１０．５Ｈz，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．５
Ｈz，１Ｈ）、３．０７（ｓｙｍ ｍ，１Ｈ）、２．８７
（s，３Ｈ）、２．２３ − ２．０５（ｍ，２Ｈ）、
２．０４ − １．７８（ｓｙｍ ｍ，２Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₂
Ｎ₄・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、６０．９
７；Ｈ、６．０５；Ｎ、１２．９３。実験値：Ｃ、６
０．８９；Ｈ、６．００；Ｎ、１２．６１。

【０１８０】実施例６４ ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピペリジニ
ル）−ナフタレン テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、７−アミノ−１−
（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（０．
２０３ｇ、０．８４５ミリモル、実施例６１から）とト
リエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１ミリモル）
との混合物を０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（０．１
１８ｍＬ、１．０１ミリモル）を加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。次に、その反応を減圧下
で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を
０．５Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで抽出し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマト
グラフィー（１ ｘ ２インチ）を行った。溶出は以下の
ようにして行った：５０％酢酸エチル／ヘキサン（２２
５ｍＬ）、７５％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）
では、何も得られなかった；７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）では、
ピンク色のフォーム０．１９８ｇが得られた。この生成
物を、メタノール中において塩酸塩へと転化させ、それ
を活性炭で処理し、濾過した。その濾液を濃縮し、エー
テルと共に粉砕して、非晶質固体としてタイトル化合物
０．０９１ｇ（３１％）を得た：融点１４０ − １７０
℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ _d6）δ １０．５９（s，１
Ｈ）、１０．３４（ｂr s，１Ｈ）、８．７３（s，１
Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ）、７．９４（歪
んだｔ，Ｊ＝１０Ｈz，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７
Ｈz,１Ｈ）、７．６３ − ７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．
４７ − ７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂr ｔ，Ｊ
＝１２Ｈz，１Ｈ）、３．５６（ｂr ｔ，Ｊ＝１１Ｈz，
２Ｈ）、３．０５（ｂrs，１Ｈ）、２．８３（ｂr s，
３Ｈ）、２．１５ − １．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７１
（ｂr s，１Ｈ）。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏに関するＨＲＭＳ ｍ
／ｅ理論値：３４４．１８８３。ｍ／ｅ観測値：３４
４．１８８６。

【０１８１】実施例６５ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシ
エチル−３−ピペラジニル）−ナフタレン アセトニトリル（７ｍＬ）中、７−（４−クロロベンズ
アミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン
（０．１５ｇ、０．４１ミリモル、実施例１２の生成
物）と、沃化ナトリウム（０．０６４ｇ、０．４３１ミ
リモル）と、トリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、０．
４３１ミリモル）と、２−ブロモエチルメチルエーテル
（０．０４０ｍＬ、０．４３１ミリモル）との混合物を
一晩還流した。その反応を冷却し、減圧下で濃縮した。
残留物を塩化メチレン中に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２．５イン
チ）を行った。溶出は以下のようにして行った：５０％
酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）及び７５％酢酸エ
チル／ヘキサン（１００ｍＬ）では、何も得られなかっ
た；７５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）及び酢
酸エチル（１５０ｍＬ）では、オイルとして７−（４−
クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１
−ピペラジニル）−ナフタレン０．１２１ｇ（６９％）
が得られた。そのオイルを、エーテル溶液から塩酸塩へ
と転化させた。タイトル化合物の非晶質白色粉末塩酸塩
が得られた。融点１３４ − １４８℃。¹Ｈ ＮＭＲ δ
８．５４（ｂr s，１Ｈ）、８．０５（ｂr s，１Ｈ）、
７．８４（広範囲でカップリングした ｔ，Ｊ＝９Ｈz，
３Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈz,１Ｈ）、７．
５５ − ７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８
Ｈz，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１，７．５Ｈz,１
Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２Ｈ）、３．３
８（s，３Ｈ）、３．１９（ｂr s，４Ｈ）、２．８３
（ｂr s，４Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２
Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣlＮ₃Ｏ₂・２ＨＣl・１．５Ｈ₂Ｏに関
する理論値：Ｃ、５５．０２；Ｈ、５．９６；Ｎ、８．
０２。実験値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、６．３１；Ｎ、
７．７８。

【０１８２】実施例６６ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−プロピル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン メタノール（１２ｍＬ）及び酢酸（１．２ｍＬ）中、７
−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．２０ｇ、０．５４７ミリモル、
実施例１２の生成物）と、プロピオンアルデヒド（０．
０４１ｍＬ、０．５６３ミリモル）と、シアノ硼水素化
ナトリウム（０．１０３ｇ、１．６４ミリモル）との混
合物を２０時間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナトリウ
ムとに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー（１ ｘ ３インチ）を行った。溶出
は以下のようにして行った：酢酸エチル（５０ｍＬ）で
は、未計量の前溶出液が溶出し；酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ）では黄色のフォーム０．１６４ｇが得られた。その
フォームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイ
トル化合物０．０７９ｇ（２８％）を集めた。融点１３
０ − １３２℃。Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣlＮ₃Ｏに関する理論値：
Ｃ、７０．６６；Ｈ、６．４２；Ｎ、１０．３０。実験
値：Ｃ、７０．９１；Ｈ、６．６６；Ｎ、１０．５０。

【０１８３】実施例６７ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中７−（４−クロロベ
ンズアミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン
（０．１９７ｇ、５．３９ミリモル、実施例１２の生成
物）溶液を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（０．
４５４ｍＬ、１．１３ミリモル，２．５Ｍ）を３回に分
けて加えた。その黄色の溶液を５分間撹拌し、次に沃化
エチル（０．０４５ｍＬ、０．５６６ミリモル）を加
え、反応を室温まで温めた。その混合物を、飽和水性塩
化アンモニウムで処理してから、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物を塩化メチレン中に取り、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで抽出し、乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１
ｘ ２．５インチ）を行った。溶出は以下のようにして
行った：７５％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）で
は、何も得られなかった；９０％酢酸エチル／ヘキサン
（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）では、明
るい黄色のフォーム０．１３５ｇが得られた。このフォ
ームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイトル
化合物０．１１２ｇ（５２％）が得られた。融点１７３
− １７４．５℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＣlＮ₃Ｏに関する理論値：
Ｃ、７０．１３；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．６７。実験
値：Ｃ、７０．２１；Ｈ、６．３２；Ｎ、１０．７９。

【０１８４】実施例６８ ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−
ナフタレン テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中８−ブロモ−２−
（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（２．０３５ｇ、
５．０７ミリモル、調製４）溶液を−７８℃まで冷却
し、ブチルリチウム（２．０３ｍＬ、５．０７ミリモ
ル、２．５Ｍ）を滴下して加えた。その暗色の溶液を１
０分間撹拌し、次に、テトラヒドロフランすすぎ液４ｍ
Ｌと共に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジ
ン（テトラヒドロフラン４ｍＬ中０．９３９ｇ、５．０
７ミリモル）を滴下して加えた。反応を室温まで温めて
から、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン中に取
り、水、飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシ
ウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー（１．５ ｘ ３インチ）を行った。
溶出は以下のようにして行った：５％酢酸エチル／ヘキ
サン（７００ｍＬ）では、未計量の前溶出液が溶出し；
１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）では、何も
得られなかった；２５％酢酸エチル／ヘキサン（３００
ｍＬ）では、更に精製せずとも用いることができる７−
ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）−ナフタレンが
黄色オイルとして０．９４ｇ得られた。酢酸エチルから
再結晶させたサンプルの融点は１１４ − １１７℃であ
った。¹ＨＮＭＲ δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１
Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．５１
（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．４２ − ７．３３（ｍ，
８Ｈ）、７．３２ − ７．２２（ｍ，３Ｈ，ＮＭＲ溶媒
により部分的に不明瞭）、７．２１− ７．０６（ｍ，
２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝２１Ｈz，４Ｈ）、３．９
９（ｓｙｍ ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓｙｍ ｍ，１
Ｈ）、３．５８ − ３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４
− ３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２９ − ２．１０
（ｍ，１Ｈ）、２．０２ − １．８８（ｍ，１Ｈ）、
１．９０（s，１Ｈ）、１．４９（s，９Ｈ）。

【０１８５】ベンゼン（２０ｍＬ）中７−ジベンジルア
ミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシ−３−ピロリジニル）−ナフタレン（１．０ｇ、
１．９７ミリモル）溶液を湿潤氷で冷却し（沈殿）、直
ちにバージェス塩（０．８９ｇ、３．７４ミリモル）を
全て加えた。その混合物を５５℃で２時間加熱した。次
に反応を冷却し、水及びブラインで抽出した。組合せた
水性相を酢酸エチルで逆抽出し、組合せた有機層を硫酸
カルシウムで乾燥さた。有機層をシリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィーを行った（１ ｘ
２．５インチ）。５％酢酸エチル／ヘキサン（１３００
ｍＬ）で溶出すると、次の反応で直接用いられる２つの
脱水生成物の混合物である褐色固体０．７６４ｇ（７９
％）が得られた。

【０１８６】テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中水素
化リチウムアルミニウム（１．７８ｇ、４６．９２ミリ
モル）のスラリーを０℃まで冷却し、上記反応の生成物
（５．７５ｇ、１１．７３ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ、２ ｘ １０ｍＬすすぎ）中に加えた。
その混合物を５時間還流し、０℃まで冷却し、硫酸ナト
リウム・１０Ｈ₂Ｏで注意深く急冷した。反応を濾過
し、濾過ケークを塩化メチレンで十分にすすいだ。濾液
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、Ｎ
ＭＲスペクトルにおける、２．４８ｐｐｍ（メージャ
ー）及び２．３１ｐｐｍ（マイナール）でのメチル一重
線の積分から判断して、オレフィン生成物の２：１混合
物である褐色オイル４．５８ｇが得られた。前記混合物
は、次の工程で直接用いた。

【０１８７】エタノール（１６１ｍＬ）及び酢酸（１６
１ｍＬ）中上記反応の生成物（４．５８ｇ）と炭素上２
０％水酸化パラジウム（４．７ｇ）との混合物を、５．
５時間約５０ｐｓｉで水素化した。セライトで反応を濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を４Ｎ水酸化ナ
トリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。その有機
相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ
ー（２ ｘ ３．２５インチ）を行った。溶出は以下のよ
うにして行った：酢酸エチル（２００ｍＬ）では、何も
得られなかった；１％トリエチルアミン／１％メタノー
ル／酢酸エチル（５００ｍＬ）及び２％トリエチルアミ
ン／２％メタノール／酢酸エチル（５００ｍＬ）では、
何も得られなかった；５％トリエチルアミン／５％メタ
ノール／酢酸エチル（５００ｍＬ）及び１０％トリエチ
ルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）では、褐色固体としてタイトル化合物０．９０ｇが
得られた。¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
z,１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．４１
（ｄ，Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、７．２４（s，１Ｈ，ＮＭＲ
溶媒により部分的に不明瞭）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈz，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５
Ｈz,１Ｈ）、４．２０ − ３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．
８７（ｂr s，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈz，
１Ｈ）、２．９１ − ２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４５
（s，３Ｈ）。この物質は、更に精製せずとも利用に適
していた。

【０１８８】実施例６９ ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニ
ル）−ナフタレン テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、７−アミノ−１−
（１−メチル−３−ピロリジニル）−ナフタレン（０．
１３９ｇ、０．６１５ミリモル、実施例６８の生成物）
とトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７３８ミリ
モル）との溶液を０℃まで冷却してから、塩化ベンゾイ
ル（０．０８６ｍＬ、０．７３８ミリモル）を加えた。
その混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー（１ ｘ ２インチ）を行った。次
に、以下のようにして溶出を行った：５０ − ７５％酢
酸エチル／ヘキサン（３７５ｍＬ）では、何も得られな
かった；酢酸エチル（２００ｍＬ）でも、何も得られな
かった；２％トリエチルアミン／２％メタノール／酢酸
エチル（２００ｍＬ）では、部分的に結晶化した褐色オ
イル０．１４ｇが得られた。酢酸エチルから再結晶させ
ると、白色結晶としてタイトル化合物０．０５８ｇ（２
８％）が得られた。融点１３７ − １４５℃；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、８．０６（ｂ
r s，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz,２
Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．７１ −
７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５９ − ７．４９（ｍ，４
Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈz，１Ｈ）、４．１
５（ｓｙｍ ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈz，１
Ｈ）、２．９３ − ２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０
−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６ − ２．５０（ｍ，
１Ｈ）、２．４７（s，３Ｈ）、２．０８ − １．９６
（ｍ，１Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７
９．９７；Ｈ、６．７１；Ｎ、８．４８。実験値：Ｃ、
７９．３６；Ｈ、６．７２；Ｎ、７．９４。

【０１８９】実施例７０ ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロ
リジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中８−ブロモ−２−
（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（５．０ｇ、１２．
０ミリモル、調製４）溶液を−７８℃まで冷却し、ブチ
ルリチウム（５．０ｍＬ、１２．５ミリモル、２．５
Ｍ）を滴下しながら加えて、暗赤色溶液を生成させた。
次に、テトラヒドロフランすすぎ液１０ｍＬと共に、１
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｒ−ピロリナール（２．６
１ｇ、１３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（４０
ｍＬ）を滴下して加えた。反応を更に１０分間撹拌して
から、二硫化炭素（０．９５ｍＬ、１６ミリモル、硫酸
カルシウムで予備乾燥した）を加えた。反応の色は、緑
色から褐色へと、最終的には橙色へと変化した。−７８
℃で３０分間撹拌した後、沃化メチル（０．８２ｍＬ、
１３ミリモル）を加え、反応を周囲温度まで温めてか
ら、２時間撹拌した。水性塩化アンモニウム及びエーテ
ルを加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（２ ｘ ６イ
ンチ）を行った。溶出は以下のようにして行った：２％
エーテル／ヘキサン（１Ｌ）では、未計量の不純物が溶
出し；５％エーテル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、１０
％エーテル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、及び２０％エ
ーテル／ヘキサン（１０００ｍＬ）では、次の工程で直
接用いられるジアステレオマーの混合物としてキサント
ゲン酸塩中間物５．７４ｇ（７８％）が得られた。

【０１９０】トルエン（３００ｍＬ）中上記反応のキサ
ントゲン酸塩（５．７４ｇ、９．３７ミリモル）溶液を
加熱して還流し、アゾ（ビス）イソブチロニトリル（Ａ
ＩＢＮ）（０．２６ｇ）と水素化トリブチル錫（１１．
７ｍＬ、４３．５ミリモル）を、最初は還流の初期に、
次に還流の１時間及び２時間後に、３回に分けて加え
た。反応を更に１．５時間還流し、室温まで冷却し、一
晩撹拌した。反応をシリカゲル上へと濃縮して、フラッ
シュクロマトグラフィー（２ ｘ ８インチ）を行った。
溶出は以下のようにして行った：ヘキサン（１０００ｍ
Ｌ）では、未計量の錫不純物が溶出した；２％エーテル
／ヘキサン（２Ｌ）及び３％エーテル／ヘキサン（２
Ｌ）では、未計量の不純物が溶出した；５％エーテル／
ヘキサン（３Ｌ）では、硬い黄緑色フォームとして７−
ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン
３．０７ｇ（６５％）が得られた。

【０１９１】エタノール（２０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍ
Ｌ）中、７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）
−ナフタレン（０．６８ｇ、１．３４ミリモル）と炭素
上２０％水酸化パラジウム（０．２５ｇ）との混合物
を、８時間５０ｐｓｉで水素化した。更に、追加の炭素
上２０％水酸化パラジウム（０．２５ｇ）を加え、水素
化を一晩続けた。触媒（０．３ｇ）を３回加え、水素化
を更に２４時間続けた。セライトで反応を濾過し、パッ
ドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、エタノー
ル中に取った。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム、水
及びブラインで抽出し、次に乾燥させ、濃縮して、淡黄
色フォームとしてタイトル化合物０．３６８ｇ（８４
％）を得た。エーテル／ヘキサンから再結晶させたサン
プルは、融点１５７ − １５８．５℃を有していた。Ｃ
₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂に関する理論値：Ｃ、７３．５９；Ｈ、
８．０３；Ｎ、８．５８。実験値：Ｃ、７３．４７；
Ｈ、７．９３；Ｎ、８．３７。

【０１９２】１−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ピ
ロリナールを１−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−ピ
ロリナールの代わりに用いた以外は、実施例７０と同じ
手順を用いて、実施例７０のタイトル化合物のＳ鏡像異
性体を調製した。

【０１９３】実施例７１ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−
２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、７−アミノ−１−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（０．１０ｇ、０．
３０６ミリモル、実施例７０の生成物）とトリエチルア
ミン（０．０８５ｍＬ、６．１ミリモル）との溶液を０
℃まで冷却し、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０
４３ｍＬ、０．３３８ミリモル）を加えた。その混合物
を室温まで温め、２時間撹拌した。エタノールを加え、
飽和水性重炭酸ナトリウム、水及びブラインで反応を抽
出した。有機相をシリカゲル上へと濃縮して、フラッシ
ュクロマトグラフィー（１ ｘ ６インチ）を行った。溶
出は以下のようにして行った：２０％エーテル／ヘキサ
ンでは、未計量の前溶出液が溶出し；３０％エーテル／
ヘキサン（２００ｍＬ）では、白色粉末として７−（４
−クロロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフ
タレン０．０９６ｇ（６８％）が得られた。エーテル／
ヘキサンから再結晶させたサンプルは融点１３６．５
− １３７℃；［α］_D＝−７５．４度、ｃ＝０．１９５
（クロロホルム）を有していた。Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣlＮ₂Ｏ₃に
関する理論値：Ｃ、６９．７４；Ｈ、６．２９；Ｎ、
６．０２。実験値：Ｃ、６９．７５；Ｈ、６．００；
Ｎ、６．００。

【０１９４】エーテル（１０ｍＬ）中７−（４−クロロ
ベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン
（０．０９ｇ、０．１９ミリモル）溶液に対して、塩化
水素ガス（２７ｍＬ）で飽和されたエーテルを、数時間
にわたって、分けて加えた。その混合物を一晩撹拌し、
濃縮した。残留物をエーテルと共に粉砕して、淡いピン
ク色の塩としてタイトル化合物０．０６３ｇ（８０％）
を得た。融点２３０ − ２３１．５℃；［α］_D＝−４
６．８度、ｃ＝０．２８０（メタノール）。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃ
lＮ₂Ｏ・ＨＣl・０．５Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、６
４．３９；Ｈ、５．９０；Ｎ、６．８３。実験値：Ｃ、
６４．４９；Ｈ、５．３８；Ｎ、６．７０。

【０１９５】７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）−ナフ
タレンを、７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−
イルメチル）−ナフタレンの代わりに用いた以外は、実
施例７１と同じ手順を用いて、実施例７１のタイトル化
合物のＳ鏡像異性体を調製した。

【０１９６】実施例７２ ７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イ
ルメチル）−ナフタレン塩酸塩 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、７−アミノ−１−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（０．０９６ｇ、
０．２９４ミリモル、実施例７０の生成物）とトリエチ
ルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９５ミリモル）とア
セチルホルミル無水物（０．０５０ｍＬ、０．３７３ミ
リモル）との混合物を２時間還流した。追加のアセチル
ホルミル無水物（０．０２０ｍＬ）を加え、反応を更に
１時間撹拌した。反応をエーテルで希釈し、水及びブラ
インで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、更にシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ
４インチ）を行った。溶出は以下のようにして行った：
１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）では、何も
得られなかった：２０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０
ｍＬ）でも、何も得られなかった；２５％酢酸エチル／
ヘキサン（７５０ｍＬ）では、淡いピンク色のオイルと
して７−ホルムアミド−１−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタ
レン０．０７６ｇ（７３％）が得られた。

【０１９７】上記反応から得られたオイル（０．０７６
ｇ、０．２１４ミリモル）をエーテル中に溶かし、次に
塩化水素（１０ｍＬ）で飽和させたエーテルを１時間に
わたって２ｍＬずつ加えた。その混合物を周囲温度で一
晩撹拌し、次に窒素流の下で濃縮し、残留物をエーテル
（２０ｍＬ）中スラリーにした。そのスラリーを１時間
穏やかに還流し、得られた物質を粉砕して、明るい淡黄
色の粉末としてタイトル化合物を得た。融点２２３．５
− ２２４℃；［α］_D＝−５１．５度、ｃ＝０．２９
５（メタノール）。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣl・１．５Ｈ₂
Ｏに関する理論値：Ｃ、６０．４７；Ｈ、６．９８；
Ｎ、８．８１。実験値：Ｃ、６０．６５；Ｈ、６．６
９；Ｎ、８．７２。

【０１９８】実施例７３ ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例１１の生成物、即ち７−ベンズアミド−１−（１
−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０６３ｇ、０．１
９ミリモル）を、エタノール（４ｍＬ）中塩酸と混合
し、１６時間還流した。反応を減圧下で濃縮し、残留物
を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、更に濃縮
して、淡黄色固体（０．０４１ｇ）を得た。その固体を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、明るい淡黄色
の結晶としてタイトル化合物０．０２０ｇ（４７％）を
得た：融点１８４ − １８６℃。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃に関する
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：２２７．１４１９。ｍ／ｅ観
測値：２２７．１４０５。

【０１９９】実施例７４ ７−（イミダゾーロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−
イル）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 塩化メチレン（５０ｍＬ）と、７−アミノ−１−（１−
ピペラジニル）−ナフタレン（５．０５ｇ、２２．２３
ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２．３６ｇ、２２．２
３ミリモル）を含む水との二相混合物を、塩化メチレン
リンス液１０ｍＬを滴下しながら、ジ−第三ブチルジカ
ーボネート（塩化メチレン４０ｍＬ中に４．８５ｇ、２
２．２３ミリモル）で処理した。反応を一晩撹拌し、相
を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（１．５ ｘ ３．５インチ）を行った。溶出は以下のよ
うにして行った：１０％酢酸エチル／ヘキサン（７００
ｍＬ）では、黄色のフォームとして７−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（４−第三ブトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン１．６２ｇが得られ
た：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）及び３
０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）では、褐色フ
ォームとして７−アミノ−１−（４−第三ブトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン４．１８ｇが
得られ、¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,
１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．３５
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz,１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈz，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１，７．５Ｈz,
１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈz,１
Ｈ）、３．９０（ｂr s，２Ｈ）、３．０５（ｂr s，８
Ｈ）、１．５１（s，９Ｈ）を有していた。

【０２００】エタノール（４０ｍＬ）中、７−アミノ−
１−（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．５２３ｇ、１．６０ミリモル、
上記反応の生成物）と、２−クロロ−３−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキシド（０．３３５ｇ、１．９２ミリモル、
調製５の生成物）と、及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１９５ｇ、１．６０ミリモル）との混合物を、２
時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウ
ム及びブラインで洗浄し、その水性洗浄液を塩化メチレ
ンで逆抽出した（５ｘ）。組合せた有機相を乾燥させ、
シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフ
ィー（１ ｘ ３インチ）を行った。溶出は以下のように
して行った：５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍ
Ｌ）及び７５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）で
は、何も得られなかった；７０％酢酸エチル／ヘキサン
（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）では、更
に精製せずとも用いることができる暗赤色のフォームと
して７−（３−ニトロ−１−オキシド−２−ピリジルア
ミノ）−１−（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン０．４５８ｇ（６１％）が得ら
れた。エーテル／ヘキサンから再結晶させて得られた橙
色結晶のサンプルは融点１９１ − １９３℃を有してい
た。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₅関する理論値：Ｃ、６１．９２；
Ｈ、５．８５；Ｎ、１５．０４。実験値：Ｃ、６１．５
９；Ｈ、５．７９；Ｎ、１４．５４。

【０２０１】エタノール（３０ｍＬ）中、７−（３−ニ
トロ−１−オキシド−２−ピリジルアミノ）−１−（４
−第三ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフ
タレン（０．４０ｇ、０．８６ミリモル、上記反応の生
成物）と、蟻酸アンモニウム（１．０ｇ、１７．２ミリ
モル）と、及び炭素上１０％パラジウム（０．１５ｇ）
との混合物を、昇華した蟻酸アンモニウムを反応に連続
して戻しながら、４時間還流した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機溶液を水及
びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に
濃縮した。その残留物に関してシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ３インチ）を行っ
た。溶出は以下のようにして行った：２５％酢酸エチル
／ヘキサン（１００ｍＬ）では、何も得られなかった；
３５％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）では、生成
物０．２５ｇが得られた。得られた生成物を活性炭で処
理し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／エーテ
ルから再結晶させて、空気に対して敏感で（空気に暴露
されると褐色に変わる）、融点１８３ − １８４℃を有
する白色結晶として７−（３−アミノ−２−ピリジルア
ミノ）−１−（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン０．１１ｇ（３０％）を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂関する理論値：Ｃ、６８．７１；Ｈ、
６．９７；Ｎ、１６．６９。実験値：Ｃ、６８．７６；
Ｈ、６．５８；Ｎ、１６．５６。

【０２０２】イソプロパノール（７ｍＬ）中７−（３−
アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−第三ブトキ
シカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．
１２４ｇ、０．２９６ミリモル、上記反応の生成物）と
エトキシメチレンマロノニトリル（０．４７ｇ、０．３
８５ミリモル）との混合物を４時間還流した。更に、追
加のエトキシメチレンマロノニトリル（０．０３５ｇ）
を加え、反応を一晩還流した。反応をシリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１ｘ ３．
５インチ）を行った。溶出は以下のようにして行った：
１０％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）では、何も
得られなかった；２０％酢酸エチル／ヘキサン（３００
ｍＬ）では、未計量のイソプロキシメチレンマロノニト
リルが溶出した；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍ
Ｌ）及び４０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）で
は、用いるのに適当な、淡黄色オイル状フォームとして
７−（イミダゾーロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−
イル）−１−（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン０．０８２ｇ（６５％）が得ら
れた。前記化合物は¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝
２Ｈz,１Ｈ）、８．５１ − ８．４８（ｍ，２Ｈ）、
８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz,１Ｈ）、８．０４
（ｄ，Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５，８
Ｈz,１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．４
９（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝
５，８Ｈz,１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz,１
Ｈ）、４．２０ − ３．３０（幅広のコエレスト(coele
sced)シグナル，４Ｈ）、３．１６（ｂr s，４Ｈ）、
１．５１（s，９Ｈ）。

【０２０３】エタノール（６ｍＬ）中７−（イミダゾー
ロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イル）−１−（４
−第三ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフ
タレン（０．０７６ｇ、０．１７７ミリモル）溶液を、
塩化水素で飽和したジオキサン（４ｍＬ）で処理した。
その混合物を室温で１０時間撹拌し、微細な沈殿が生成
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
で溶かした。沸騰させて濾液を約４ｍＬまで濃縮し、エ
タノール（３ｍＬ）で処理した。冷却して生成した白色
結晶を集め、冷エタノールで洗浄して、タイトル化合物
のジヒドロクロリド０．０２２ｇ（３３％）を得た。融
点＞２５０℃。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₅・２ＨＣlに関する理論値：
Ｃ、５９．７１；Ｈ、５．２６；Ｎ、１７．４１。実験
値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、５．２９；Ｎ、１６．６２。

【０２０４】実施例７５ ７−（１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリ
ジン−１−イル）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタ
レン ５％硫酸（１．５ｍＬ、０℃まで予備冷却した）中７−
（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−第三
ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン
（０．０３８ｇ、０．０９０６ミリモル、実施例７４の
中間物）混合物を、水リンス液（２ ｘ ０．１ｍＬ）と
共に、水中硝酸ナトリウム（０．００６６ｇ、０．０９
５ミリモル）で処理した。得られた不均質混合物を０℃
で４０分間撹拌した。反応を氷で希釈し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムで中和した。塩化メチレンで反応を抽出し、有
機相を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、更に濃縮して、褐色オイルとして、精製
せずとも用いることができる７−（１，２，３−トリア
ゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イル）−１−
（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（０．０３４ｇ、８７％）を得た。塩化メチ
レン中活性炭で処理し、エーテル／ヘキサンから再結晶
させたサンプルは、融点１７３ − １７５℃であった。
Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂に関する理論値：Ｃ、６９．９６；Ｈ、
６．０９；Ｎ、１９．５２。実験値：Ｃ、６６．６１；
Ｈ、６．１８；Ｎ、１９．２８。

【０２０５】エタノール（４ｍＬ）中７−（１，２，３
−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イル）
−１−（４−第三ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（０．０７５ｇ、０．１７４ミリモ
ル、上記反応の生成物）を、塩化水素飽和ジオキサン
（４ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１０時間撹拌
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
に溶かした。メタノール溶液を温かいまま濾過し、濾液
を沸騰させて約１ｍＬまで濃縮した。冷却すると、黄色
の結晶が生成した。これらの結晶を集めると、塩酸塩で
あるタイトル化合物が０．０３１ｇ（４８％）得られ
た。融点＞２５０℃。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₆ＨＣlに関する理論
値：Ｃ、６２．２１；Ｈ、５．２２；Ｎ、２２．９１。
実験値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、５．１１；Ｎ、２２．５
３。

【０２０６】実施例７６ １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピリ
ミド−５−イル）ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（０．２５０
ｇ、０．６７ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム［ＩＩ］クロリド（０．０２５ｇ、０．
０３６ミリモル）、５−トリメチルスタニルピリミジン
（０．１７８ｇ、０．７４ミリモル、調製６の生成
物）、塩化リチウム（０．０８８ｇ、２．０７ミリモ
ル）、２，６−ジ−第三ブチル−４−メチルフェノール
（約０．０１ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１２．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００
− １１５℃において４５分間加熱した。得られた混合
物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリ
カゲル（約２５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー
を行った。次に、［塩化メチレン／メタノール／水酸化
アンモニウム］９：１：０．１で溶出を行うと、淡黄色
のフォームとしてタイトル化合物（０．０６０ｇ、０．
２０ミリモル、２９％）が得られた：酢酸エチル中２０
％メタノールにおいてＲ_f値＝０．１５；¹³Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣl₃）δ １５７．３、１５５．０、１４９．
８、１３４．６、１３４．５、１３０．８、１２９．
９、１２９．０、１２７．１、１２４．０、１２３．
４、１２２．１、１１６．０、５５．４、５２．７、４
５．９；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３０４（Ｍ⁺，
７）、２４０（１００）、２２５（１５）、１９６（１
６）、１６９（４４）、１５５（３３）、１４１（１
６）；Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３
０４．１６９０。ｍ／ｅ観測値：３０４．１６８９。

【０２０７】実施例７７ ７−（５−シアノピリド−３−イル）−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（０．５２５
ｇ、１．５３ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム［ＩＩ］クロリド（０．５３７ｇ、０．
７７ミリモル）、５−シアノ−３−トリメチルスタニル
ピリジン（０．４５０ｇ、１．６９ミリモル、調製７の
生成物）、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３４
ミリモル）塩化リチウム（０．１９４ｇ、４．５９ミリ
モル）、２，６−ジ−第三ブチル−４−メチルフェノー
ル（約０．０１ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００ − １
１５℃において１．５時間加熱した。得られた混合物を
減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカゲ
ル（約２５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーを行
った。次に、酢酸エチル中５％メタノールで溶出を行う
と、淡黄色のフォームとしてタイトル化合物（０．１７
０ｇ、０．５２ミリモル、３４％）が得られた：酢酸エ
チル中５％メタノールにおいてＲ_f値＝０．４０；¹Ｈ
（ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz,１
Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz,１Ｈ）、８．４３
（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ）、８．３６（ｂr s，１
Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ）、７．７０
（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び８．５Ｈz,１Ｈ）、７．５７
（ｂr ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈz，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈz,
１Ｈ）、３．２０ − ３．００（ｂr s，４Ｈ）、２．
８５ −２．６５（ｂr s，４Ｈ）、２．４０（s，３
Ｈ）；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３２８（Ｍ⁺，１
００）；Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：
３２８．１６９０。ｍ／ｅ観測値：３２８．１７１５。

【０２０８】実施例７８ （１−ピペラジニル）ナフチル−７−イルエーテル合成
の一般的手順 火炎乾燥させた丸底フラスコの中に、７−ヒドロキシ−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン
（０．３０ｇ、１．２３ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３ｍＬ）、及び鉱油中水素化ナトリ
ウム（０．０６０ｇ；１．４７ミリモル、１．２当量）
の６０％分散液を入れた。得られた懸濁液を４０℃で２
０分間加熱してから、その反応混合物を室温まで冷却し
た。次に、適当なアルキル化剤又は適当な親電子物質
（１．３５ミリモル、１．１当量）、無水ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）及び６０％水素化ナトリウム（０．０７５ｇ、０．
００１８３モル）を、前記反応混合物に対して、３０分
間にわたり３回に分けてゆっくりと加えてから、８０℃
で加熱した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。反応
の完了は、ＴＬＣによって測定される７−ヒドロキシ−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレンの消
費によって決定した。反応が完了したら、ＤＭＦを真空
中で除去し、残留物を、塩化メチレン（４０ｍＬ）と飽
和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）とに分配した。有
機層を除去し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、更に真空中で
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（１５ｇ）を
用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、次に［ＣＨ₂Ｃl₂：メタノール／ＮＨ₄ＯＨ］１
２：１：０．０４で溶出を行って、タイトル化合物を得
た。

【０２０９】上記の一般的手順を用いて、以下の化合物
を調製した： Ａ．２−［８−（メチルピペラジン−１−イル）ナフタ
レン−２−イルオキシ］ニコチノニトリル ２−クロロ−３−シアノピリジンは親電子物質であっ
た。クロマトグラフィーによって、非晶質固体としてタ
イトル化合物（３３％）が得られた：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏに
関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３４４．１６３７。ｍ
／ｅ観測値：３４４．１６１８；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl
₃）δ ４６．２、５２．９、５５．６、９７．７、１１
４．６、１１５．０、１１５．７、１１８．１、１２
１．１、１２３．４、１２５．８、１２９．９、１３
０．１、１３２．７、１４３．５、１４９．６、１５
０．０、１５１．５、１６３．９。

【０２１０】実施例７９ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸フェニルアミド 火炎乾燥させた三つ口丸底フラスコの中に、７−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン（０．９５ｇ、２．５４
ミリモル）、アニリン（０．３５ｍＬ、３．８１ミリモ
ル）、及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９
ミリモル）を入れた。一酸化炭素の気球によって、還流
冷却器を介して、反応混合物上に一酸化炭素雰囲気を提
供した。反応内容物を１００℃で１０分間加熱した。次
に、その溶液を７０℃まで冷却し、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３６
ｇ、０．０５ミリモル、２モル％）を加えた。得られた
反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。次に、一酸
化炭素気球を一酸化炭素で再充填し、追加のトリエチル
アミン（約０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を１００
℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を、冷却
した反応混合物に加え、その反応混合物をセライト（登
録商標）で濾過した。濾液は、真空中で濃縮した。残留
物を、シリカゲル（３０ｇ）を用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中５％
メタノールで溶出して、非晶質固体としてタイトル化合
物（０．０９０ｇ、１０％）を得た：塩化メチレン／メ
タノール／水酸化アンモニウム９：１：０．１における
Ｒ_f値＝０．４２；Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏに関するＨＲＭＳ ｍ
／ｅ理論値：３４５．１８４３。ｍ／ｅ観測値：３４
５．１８７３；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ ４６．０、
５２．９、５５．４、１１５．９、１２０．３、１２
３．２、１２３．３、１２３．７、１２４．６、１２
８．０、１２８．１、１２９．１、１３１．５、１３
６．２、１３８．１、１５０．５、１６７．０。

【０２１１】実施例８０ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（９．０ｇ、
２４ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムクロリド（０．３６ｇ、０．５１ミリモル）及び
メタノール（９０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素の気球
の下で９６時間６０時間温めた。反応を室温まで冷却
し、追加の触媒（０．２８ｇ、０．３９６ミリモル）を
入れた。再び、その混合物を、一酸化炭素雰囲気の下に
置き、４０時間還流した。次に、反応を冷却濾過し、濃
縮して褐色のオイルを得た。この残留物に関して、シリ
カゲル（３００ｇ）を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーを行った。酢酸エチル、メタノール、水酸化アンモ
ニウム ３０：１：０．０３で溶出させて、明るい黄色
の固体としてメチル８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ナフタレン−２−カルボキシレート２．７ｇ（３
９．５％）を得た：ｔｌｃ：Ｒ_f値＝０．３２（酢酸エ
チル、メタノール、水酸化アンモニウム １０：０．
５：０．０５）。^{1 3}Ｃ ＮＭＲ δ １６７．３６、１５
０．３２、１３６．８５、１２８．６４、１２８．３
９、１２７．８３、１２６．５８、１２５．８９、１２
５．１９、１２３．３７、１１５．５７、５５．２２、
５２．３３、５２．１７、４５．５４。Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂
に関するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：２８４．１５２。ｍ
／ｅ観測値：２８４．１５１３。

【０２１２】上記のエステル（１．５６ｇ、５．４８ミ
リモル）、メタノール（５０ｍＬ）及び水酸化リチウム
（１．１５ｇ、２７．４ミリモル）の混合物を２２時間
還流した。反応を濃縮し、残留固体をジオキサン中塩酸
（３２．９ｍＬ、３２．９ミリモル、１Ｎ）で処理し
た。水（３ｍＬ）を加えて明澄な溶液とし、真空中で濃
縮して、塩酸リチウムも含む８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸塩酸塩を固
体として得た。この物質は精製せずに用い、定量的収量
反応物であると仮定された。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂に関するＨ
ＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：２７０．１３７０。ｍ／ｅ観測
値：２７０．１３６０。

【０２１３】上記の酸（０．２５ｇ、０．８２ミリモ
ル）、塩化メチレン（４ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．３１ｍＬ、２．８７ミリモル）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（０．１２ｇ、０．９ミリモ
ル）、４−クロロベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．８
２ミリモル）及び１−シクロヘキシル−３−（７−モル
ホリノエチル）カルボジイミドｐ−トルエンスルホネー
ト（０．６９ｇ、１．６２ミリモル）の混合物を、周囲
温度で１７時間撹拌した。次に、反応を水（１０ｍＬ）
及び塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸
ナトリウムを添加することによってｐＨを９に調節し
た。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して黄色固体を得た。この物質を、シリカゲル（６
ｇ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。塩化メチレン、メタノール、水酸化アンモニウム
１２：１：０．０４で溶出して、固体としてタイトル化
合物０．０７ｇ（２１．８％）を得た：融点７２ − ７
４℃；ｔｌｃ：Ｒ_f値＝０．２８（塩化メチレン、メタ
ノール、水酸化アンモニウム １２：１：０．０４）；
¹³Ｃ ＮＭＲ δ １６８．０４、１５０．６９、１３
７．０９、１３６．１６、１３３．１７、１３０．８
２、１２９．０１、１２８．９０、１２８．７７、１２
８．１８、１２７．９１、１２３．８４、１２３．３
０、１２３．０７、１１５．６１、５５．４７、５３．
１０、４６．１３、４３．３４。Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＣlＮ₃Ｏに関
するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３９３．１６０７。ｍ／
ｅ観測値：３９３．１６４２。

【０２１４】実施例８１ ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、３−メトキシ−
１−ブロモベンゼン（０．０８９ｍＬ、０．７１ミリモ
ル）、７−トリメチルスタニル−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン（０．２５ｇ、０．６４
ミリモル）、ビス（アセトニトリル）パラジウムクロリ
ド（０．００８５ｇ、０．０３２ミリモル）、トリ（３
−メトキシフェニル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．
０６４ミリモル）、及びブチルヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ、約０．００１ｇ、酸化防止剤）の混合物を、１１
０℃で２時間温めた。反応を室温まで冷却し、１Ｎ水性
塩化リチウム（２５ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム
（２ｍＬ）で希釈し；次に、エーテル（３ｘ）で抽出し
た。組合せたエーテル層を１Ｎ水性塩化リチウム及びブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮した。その残留物を、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ２．５インチ）で精
製した。溶出は以下のようにして行った：７５％酢酸エ
チル／ヘキサン（２００ｍＬ）では、何も得られなかっ
た；２％メタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１
０％メタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）では、オイ
ル０．０８４ｇが得られた。そのオイルを、kugelrohr
蒸留（1ｍｍＨｇ）によって更に精製した。蒸留は次の
ようにして行った：１１０ − １３０℃、タイトル生成
物と７−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ナフタレンとの混合物０．０１４ｇ：２００ − ２
２０℃、黄色オイルとしてタイトル化合物０．０６２ｇ
（２３％）：¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．４３（不完全に分裂し
た ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈz,１ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝
９Ｈz,１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈz,１
Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ）、７．４３（ｓ
ｙｍ ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄt，Ｊ＝１．５，７．５
Ｈz,１Ｈ）、７．２９（５，Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ）、７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝１，７．５Ｈz,１Ｈ）、６．９６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，２．５，８Ｈz,１Ｈ）、３．９２（s，３
Ｈ）、３．２０（ｂr s，４Ｈ）、２．７５（ｂr s，４
Ｈ）、２．４４（s，３Ｈ）。生成物をクロロホルム中
に溶かし、ＨＣＬガスを溶液中に泡立たせて、塩酸塩を
生成させた。この溶液を沸騰させて１ｍＬまで濃縮し、
エーテル約１ｍＬを添加して、白色結晶質生成物を沈殿
させた。塩酸塩の重量は０．０５７ｇであった：融点２
３６ − ２３８℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣlに関する理論
値：Ｃ、７１．６３；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．５９。実
験値：Ｃ、７１．３１；Ｈ、６．９２；Ｎ、７．５９。

【０２１５】実施例８２ １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタ
レンカルボン酸４−クロロベンジルアミド １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシナフタレン（１．０ｇ、
２．６９ミリモル）、４−クロロベンジルアミン（０．
５９ｍＬ、４．８４ミリモル）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリド（０．０９５ｇ、０．１
３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、
４．０４ミリモル）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下に
置き（気球を用いて）、１１０℃ − １２０℃で２時間
加熱した。追加の４−クロロベンジルアミン（０．２ｍ
Ｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下で更に１７時間加熱し
た。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取った。そ
の混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで
乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー（１．５ ｘ ２．５
インチ）を行った。溶出は以下のようにして行った：酢
酸エチル３５０ｍＬでは、何も得られなかった；２％メ
タノール／酢酸エチル（３００ｍＬ）でも、何も得られ
なかった；４％メタノール／１％トリエチルアミン／酢
酸エチル、２００ｍＬでは、純粋でない生成物が得られ
た。引き続いて、４％メタノール／１％トリエチルアミ
ン／酢酸エチル、２００ｍＬで溶出すると、黄色のオイ
ルとしてタイトル化合物０．２６６ｇ（２５％）が得ら
れた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ _d6）δ ８．７４（s，１
Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ）、７．７３
（ｄt，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz,２Ｈ）、７．５８ −
７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（s，４Ｈ）、６．６
３（ｂr ｔ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝
６Ｈz,２Ｈ）、３．４２（五重線，Ｊ＝８Ｈz，１
Ｈ）、３．０５（ｂr ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，２Ｈ）、２．
３８（s，３Ｈ）、２．２３（ｓｙｍ ｍ，２Ｈ）、１．
９９ − １．９２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣlＮ₂Ｏに関
するＨＲＭＳ ｍ／ｅ理論値：３９３．１７３３。ｍ／
ｅ観測値：３９３．１７４７。

【０２１６】上記実施例で用いた中間物の合成について
は以下の製造例で説明する。

【０２１７】製造例１ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル１−ピペラジニル）
−３，４−ジヒドロナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ、６．１７
ミリモル、Corey andEstreicher, Tetrahedron Lett.,
1981, 22, 603）及び１−メチルピペラジン（２．２ｍ
Ｌ、１９．８３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中
に溶かし、０℃まで冷却した。四塩化チタン（０．９１
ｍＬ、８．３ミリモル）を、シリンジを介して、反応容
器の側面から反応中に注入して、激しく反応させ、溶液
を赤橙色へと変化させた。その混合物を周囲温度まで温
め、１．５時間撹拌した。水と濃縮された水酸化アンモ
ニウム（９０ｍＬ）との２：１混合物を加え、得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、特性決定せずに直ちに用いら
れた粗エナミン１．４８ｇを得た。（このエナミンは、
クロマトグラフィーに対して安定ではないが、¹Ｈ ＮＭ
Ｒでは、５．２８ｐｐｍにおいて、４．７Ｈzカップリ
ング定数を有するエナミンビニルプロトンの特性シグナ
ルを示した）。

【０２１８】製造例２ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン 炭素上１０％パラジウム（１．１６ｇ）及び７−ヒドロ
キシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３
−ジヒドロナフタレン（１．４８ｇ、６．０６ミリモ
ル）をトルエン（１００ｍＬ）中スラリーにし、１６．
５時間還流した。その混合物を冷却し、濾過し、更に濃
縮した。生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー（１ ｘ ６インチ）によって精製した。
５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、続いて１
００％酢酸エチルによる溶出により、明るいピンク色の
フォームとしてタイトル生成物０．５１ｇ（３４％）が
得られた。分析のために、エーテルから再結晶させて、
クリーム色の固体であるサンプルを得た：融点１８４
− １８５℃。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏに関する理論値：Ｃ、７
４．３５；Ｈ、７．４９；Ｎ、１１．５６。実験値：
Ｃ、７４．０５；Ｈ、７．０３；Ｎ、１１．４２。

【０２１９】製造例３ ７−トリメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（２．０ｇ、
５．３４ミリモル）、ヘキサメチル二錫（１．９２ｇ、
５．８６ミリモル）、塩化リチウム（０．６８ｇ、１６
ミリモル）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．２４ｇ、０．２１ミリモル）、及びブチルヒ
ドロキシトルエン（数個の結晶、酸化防止剤）を乾燥ジ
オキサン（５０ｍＬ）中で混合し、４５分間還流した。
その混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍ
Ｌ）で急冷した。その混合物をエーテル（２ｘ）で抽出
し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイルを得た。次に、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２
ｘ ４インチ）を行い、５０％酢酸エチル／ヘキサン
（１００ｍＬ）で溶出して、明るい褐色のオイルとして
タイトル生成物０．７７ｇ（３７％）を得た。前記タイ
トル生成物は、ゆっくりと凝固した。得られた生成物は
その後の反応で用いるのには適しているが、分析すると
純粋ではなかった：¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３６（Ｓnカッ
プリングを有する s ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈz,１Ｈ）、７．６１ − ７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．
４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝
１，７．５Ｈz,１Ｈ）、３．２（ｂr s，４Ｈ）、２．
７５（ｂr s，４Ｈ）、２．４６（s，３Ｈ）、０．３９
（５５．０Ｈｚ及び５２．５ＨzのＳnカップリングを有
するｓ，９Ｈ）。

【０２２０】製造例４ ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン ジベンジルアミノ（７０．８ｍＬ、０．３６８モル）、
８−ブロモ−２−テトラロン（８２．８６ｇ、０．３６
８ミリモル、米国特許第４，８９７，４０５号Ａ）、乾
燥トルエン（１０００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（０．８３ｇ、４．３６ミリモル）の混合物を２日間還
流し、水を共沸除去した。ほとんどのトルエンを蒸留し
て反応から除き、残留物は真空中で約１２時間乾燥させ
た。粗エナミンは橙色のオイルとして得られ、次の工程
で直接用いた。¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．４１ − ７．１７
（ｍ，１３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈz,１
Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈz，１Ｈ）、５．８
３（s，１Ｈ）、４．５４（s，４Ｈ）、２．８６（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈz，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．
５，６．６Ｈz，２Ｈ）。

【０２２１】上記反応から得られたエナミンをテトラヒ
ドロフラン（２０００ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却
した。１０分間にわたって、クロラニル（９０．４８
ｇ、０．３６８ミリモル）を少しずつ加えた。黒色溶液
を０℃で１．４５時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去
した。残留物を塩化メチレン（７５０ｍＬ）中に取り、
セライトで濾過して不溶性の黄色物質を除去し廃棄し
た。濾液に対して飽和炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を
加え、二相混合物を１５分間激しく撹拌した。再び、そ
の混合物をセライトで濾過し、緑色の固体を除去し廃棄
した。濾液から相を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウ
ム、次にブラインで洗浄した。溶液を硫酸カルシウムで
乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロ
マトグラフィーカラム（４ ｘ ４インチ シリカゲル）
に対して適用した。溶出は以下のようにして行った：ヘ
キサン（５００ｍＬ、無し）；５％エーテル／ヘキサン
（２Ｌ、無し）；５％エーテル／ヘキサン（１２Ｌ、未
計量の橙色オイル生成物）。そのオイルを５０％エーテ
ル／ヘキサン（５００ｍＬ）と共に粉砕して、淡黄色生
成物である８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナ
フタレン（７２．１５ｇ）を得た。粉砕から得られた残
留物に関して、上記のようにして再びクロマトグラフィ
ーを行って、生成物を更に１８．９５ｇ得た。合計収量
は、９１．１ｇ、６１％であった。融点１０２．５ −
１０３℃；¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．６４ − ７．６０（ｍ，
３Ｈ）、７．３７ − ７．２４（ｍ，１１Ｈ）、７．１
３（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈz,１Ｈ）、７．００（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ）、４．８０（s，４Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ
₂₀ＢrＮに関する理論値：Ｃ、７１．６５；Ｈ、５．０
１；Ｎ、３．４８。実験値：Ｃ、７１．２４；Ｈ、４．
６５；Ｎ、３．４９。

【０２２２】製造例５ ２−クロロ−３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド ２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．６９ｇ、４．３
５ミリモル）を０℃まで冷却し、四弗化酢酸（９ｍＬ）
をゆっくり加え、次に３０％過酸化水素（１ｍＬ）を加
えた。その溶液を７０℃で１．５時間温め、次に０℃ま
で冷却してから、ジメチルスルフィド（１ｍＬ）を滴下
して加えて０．５時間撹拌することによって、過剰の過
酸化物を分解させた。反応を減圧下でシリカゲル上へと
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１ ｘ ３イン
チ）を行った。溶出は以下のようにして行った：５０％
酢酸エチル／ヘキサン（１７５ｍＬ）では、何も得られ
なかった；７５％酢酸エチル／ヘキサン（１７５ｍＬ）
では、更に精製せずとも用いることができる、２−クロ
ロ−３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドが橙色固体とし
て０．５８９ｇ（７７％）得られた。酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させたサンプルは融点９８ − １００℃
であった。Ｃ₅Ｈ₃ＣlＮ₂Ｏ₃に関する理論値：Ｃ、３
４．４１；Ｈ、１．７３；Ｎ、１６．０５。実験値：
Ｃ、３４．７５；Ｈ、１．６７；Ｎ、１５．８０。

【０２２３】製造例６ ５−トリメチルスタニルピリミジン ５−ブロモピリミジン（４．００ｇ、２５．１６ミリモ
ル）と、ヘキサメチル二錫（９．０６ｇ、２７．６７ミ
リモル）と、塩化リチウム（１．２７ｇ、３０．１９ミ
リモル）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（１．１３ｇ、０．９８１ミリモル）と、２，
６−ジ−第三ブチル−４−メチルフェノール（約０．０
１ｇ）と、及びジオキサン（４５ｍＬ）との混合物を、
窒素雰囲気下で７時間加熱し還流した。得られた混合物
を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカ
ゲル（約２００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー
を行い、酢酸エチル／ヘキサン［１：１］によって溶出
して、明澄な無色液体としてタイトル化合物（４．７５
ｇ、１９．６ミリモル、７８％）を得た：酢酸エチル／
ヘキサン［１：１］におけるＲ_f値＝０．６；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣl₃） δ９．１１（s，１Ｈ）、８．７０
（s，２Ｈ）、０．３８（s，９Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣl₃） δ １６２．８、１５８．５、１３４．４、−
９．６。

【０２２４】製造例７ ５−シアノ−３−トリメチルスタニルピリジン ３−ブロモ５−シアノピリジン（５．８４ｇ、３１．９
１ミリモル）と、ヘキサメチル二錫（１１．４９ｇ、３
５．１０ミリモル）と、塩化リチウム（１．６２ｇ、３
８．２９ミリモル）と、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（１．４４ｇ、１．２４ミリモル）
と、２，６−ジ−第三ブチル−４−メチルフェノール
（約０．０１ｇ）と、及びジオキサン（６０ｍＬ）との
混合物を、窒素雰囲気下で８時間加熱し還流した。得ら
れた混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関し
て、シリカゲル（約２００ｇ）を用いたカラムクロマト
グラフィーを行い、エーテル／ヘキサン［１：１］で溶
出して、淡黄色固体としてタイトル化合物（１．９８
ｇ、７．４１ミリモル、２３％）を得た：融点７７．０
− ７９．０℃；エーテル／ヘキサン［１：１］におけ
るＲ_f値＝０．６５；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ ８．８
０（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び２．４Ｈz,２Ｈ）、８．０３
（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び２．１Ｈz,１Ｈ）、０．３９
（s，９Ｈ）。

【０２２５】上記手順を用いて、上記実施例で説明した
本発明の式Ｉの化合物を５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ_1D親和
性に関して検定した結果、上記親和性の少なくとも１つ
に関して０．６０μＭ未満のＩＣ₅₀を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＲ ＡＥＤ 31/40 ＡＡＥ 31/435 ＡＡＭ 31/44 ＡＡＢ 31/445 ＡＡＨ 31/505 ＡＣＮ // Ｃ０７Ｄ 207/09 211/08 235/06 239/26 295/12 Ａ 401/10 ２１１ 471/04 １０１ １０７ (72)発明者 ハリー・アール・ハワード，ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロード （番地なし），ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 ジョン・イー・マコー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロード （番地なし），ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 デーヴィッド・ダブリュー・シュルツ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロード （番地なし），ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 ジェフリー・エス・スプラウス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロード （番地なし），ファイザー・セントラル・ リサーチ内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物における増大されたセロトニン
   作動性神経伝達によって治療または予防が促進される疾
   患を治療するまたは予防するための薬剤組成物であっ
   て、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式 【化１】 （式中、Ｒ₁は、式 【化２】 を有し；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−Ｏ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−
   Ｒ₄、−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−
   （ＣＨ₂）_c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₄−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
   −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−Ｒ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
   （ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
   Ｈ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
   ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₄、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₄
   Ｒ₅、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ₄、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₄Ｒ₅、
   −ＣＮ、−ＮＯ₂、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換若しく
   は非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、または置換若しくは非置
   換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニルであり、前記置換残基は、式−Ｒ
   ₄、−Ｒ₄Ｒ₅、−Ｏ−Ｒ₄または−Ｓ（Ｏ）_dＲ₄を有する
   残基で置換され；Ｒ₃は、水素、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ
   ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、またはア
   リールであり；Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、 【化３】 、水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆ア
   ルキルアリールであり、但し、Ｒ₂が−Ｒ₄または−ＯＲ
   ₄である場合、Ｒ₄は水素でもＣ₁〜Ｃ₆アルキルでもない
   という条件付きであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ
   ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は
   それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−（Ｃ＝
   Ｏ）Ｒ₂₀、−ＣＮ、−ＯＲ₂₀、−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀
   ＳＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ₂₀ＣＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｃ
   Ｈ₃）₂、Ｓ（Ｏ）_eＲ₂₀、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−Ｎ
   Ｏ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＯＲ₂₀、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキニルであ
   り；Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₉
   およびＲ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ_{1 2}、Ｒ₁₂およびＲ₁₃、Ｒ₁₃お
   よびＲ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆、Ｒ₁₆およびＲ₁₇並びにＲ₁₇
   およびＲ₁₈は一緒になって、５〜７員アルキル環、６員
   アリール環、Ｎ、Ｏ若しくはＳの内１個のヘテロ原子を
   有する５〜７員ヘテロアルキル環、またはＮ、Ｏ若しく
   はＳの内１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６
   員ヘテロアリール環を形成していてよいし；Ｒ₁₉は、水
   素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそ
   れぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール若
   しくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであるかまたは一緒に
   なってＣ₄〜Ｃ₇アルキル環を形成していてよいし；Ｒ₂₂
   は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルアリールであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ
   独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｇ、Ｉ、Ｊ
   およびＫはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは
   （Ｃ＝Ｏ）であり、但し、一つの環に多くても１個の
   Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）およびＳが存在するという条件付きであ
   り；ＬおよびＺはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであ
   り；Ｍは，Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｘは、Ｏま
   たはＳであり；ａは０、１または２であり；ｅは０、１
   または２であり；ｄは０、１または２であり；ｂおよび
   ｃはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または
   ６であり、但し、ｂ＋ｃは多くても６であり；破線は、
   場合により二重結合が存在することを示し、そして前記
   アリール基および前記アルキルアリール基のアリール残
   基は独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
   れ、該置換フェニルは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、
   ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびＣ
   ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される１〜３個の基で置換さ
   れていてよい）を有する化合物；およびその薬学的に許
   容しうる塩；並びに （ｃ）５−ＨＴ再吸収阻害剤またはその薬学的に許容し
   うる塩を含み；各活性化合物の量は、（ｂ）および
   （ｃ）の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する
   場合に有効であるようにある上記薬剤組成物。
2. 【請求項２】 哺乳動物における増大されたセロトニン
   作動性神経伝達によって治療または予防が促進される疾
   患を治療するまたは予防する方法であって、このような
   治療または予防を必要としている該哺乳動物に対して、 （ａ）式 【化４】 （式中、Ｒ₁は、式 【化５】 を有し；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−Ｏ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−
   Ｒ₄、−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−
   （ＣＨ₂）_c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₄−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
   −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−Ｒ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
   （ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
   Ｈ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
   ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₄、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₄
   Ｒ₅、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ₄、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₄Ｒ₅、
   −ＣＮ、−ＮＯ₂、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換若しく
   は非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、または置換若しくは非置
   換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニルであり、前記置換残基は、式−Ｒ
   ₄、−Ｒ₄Ｒ₅、−Ｏ−Ｒ₄または−Ｓ（Ｏ）_dＲ₄を有する
   残基で置換され；Ｒ₃は、水素、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ
   ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、またはア
   リールであり；Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、 【化６】 、水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルアリールであり、但し、Ｒ₂が−Ｒ₄または−ＯＲ₄で
   ある場合、Ｒ₄は水素でもＣ₁〜Ｃ₆アルキルでもないと
   いう条件付きであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
   Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈
   はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−（Ｃ
   ＝Ｏ）Ｒ₂₀、−ＣＮ、−ＯＲ₂₀、−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ
   ₂₀ＳＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ₂₀ＣＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｃ
   Ｈ₃）₂、Ｓ（Ｏ）_eＲ₂₀、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−Ｎ
   Ｏ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＯＲ₂₀、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキニルであ
   り；Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₉
   およびＲ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ_{1 2}、Ｒ₁₂およびＲ₁₃、Ｒ₁₃お
   よびＲ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆、Ｒ₁₆およびＲ₁₇並びにＲ₁₇
   およびＲ₁₈は一緒になって、５〜７員アルキル環、６員
   アリール環、Ｎ、Ｏ若しくはＳの内１個のヘテロ原子を
   有する５〜７員ヘテロアルキル環、またはＮ、Ｏ若しく
   はＳの内１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６
   員ヘテロアリール環を形成していてよいし；Ｒ₁₉は、水
   素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそ
   れぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール若
   しくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであるかまたは一緒に
   なってＣ₄〜Ｃ₇アルキル環を形成していてよいし；Ｒ₂₂
   は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルアリールであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ
   独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｇ、Ｉ、Ｊ
   およびＫはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは
   （Ｃ＝Ｏ）であり、但し、一つの環に多くても１個の
   Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在するという条件付きであ
   り；ＬおよびＺはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであ
   り；Ｍは，Ｃ、Ｎまたは 【化７】 であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；ａは０、１または２
   であり；ｅは０、１または２であり；ｄは０、１または
   ２であり；ｂおよびｃはそれぞれ独立して、０、１、
   ２、３、４、５または６であり、但し、ｂ＋ｃは多くて
   も６であり；破線は、場合により二重結合が存在するこ
   とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
   リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ₁〜Ｃ₄
   アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
   ミド、ニトロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される
   １〜３個の基で置換されていてよい）を有する化合物お
   よびその薬学的に許容しうる塩；並びに （ｂ）５−ＨＴ再吸収阻害剤またはその薬学的に許容し
   うる塩を投与することを含み；各活性化合物の量は、そ
   の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する場合に
   有効であるようにある上記方法。
3. 【請求項３】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
   害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およ
   びパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回避的人格異
   常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス
   障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
   む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
   事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；ア
   ルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した
   頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
   ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
   ン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣
   （特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の
   変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的
   機能不全；並びに薬物依存症から選択される症状を治療
   するまたは予防するための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式 【化８】 （式中、Ｒ₁は、式 【化９】 を有し；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−Ｏ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−
   Ｒ₄、−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−
   （ＣＨ₂）_c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₄−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
   −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−
   （ＣＨ₂）_c−Ｒ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−
   （ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
   Ｈ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ₄、Ｒ₄−Ｏ
   （Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
   ₂）_c−Ｒ₄、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₄、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₄
   Ｒ₅、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ₄、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₄Ｒ₅、
   −ＣＮ、−ＮＯ₂、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換若しく
   は非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、または置換若しくは非置
   換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニルであり、前記置換残基は、式−Ｒ
   ₄、−Ｒ₄Ｒ₅、−Ｏ−Ｒ₄または−Ｓ（Ｏ）_dＲ₄を有する
   残基で置換され；Ｒ₃は、水素、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ
   ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、またはア
   リールであり；Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、 【化１０】 、水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆ア
   ルキルアリールであり、但し、Ｒ₂が−Ｒ₄または−ＯＲ
   ₄である場合、Ｒ₄は水素でもＣ₁〜Ｃ₆アルキルでもない
   という条件付きであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ
   ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は
   それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−（Ｃ＝
   Ｏ）Ｒ₂₀、−ＣＮ、−ＯＲ₂₀、−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀
   ＳＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ₂₀ＣＯ₂Ｒ₂₂、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｃ
   Ｈ₃）₂、Ｓ（Ｏ）_eＲ₂₀、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−Ｎ
   Ｏ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＯＲ₂₀、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキニルであ
   り；Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₉
   およびＲ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ_{1 2}、Ｒ₁₂およびＲ₁₃、Ｒ₁₃お
   よびＲ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆、Ｒ₁₆およびＲ₁₇並びにＲ₁₇
   およびＲ₁₈は一緒になって、５〜７員アルキル環、６員
   アリール環、Ｎ、Ｏ若しくはＳの内１個のヘテロ原子を
   有する５〜７員ヘテロアルキル環、またはＮ、Ｏ若しく
   はＳの内１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６
   員ヘテロアリール環を形成していてよいし；Ｒ₁₉は、水
   素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそ
   れぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール若
   しくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであるかまたは一緒に
   なってＣ₄〜Ｃ₇アルキル環を形成していてよいし；Ｒ₂₂
   は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルアリールであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ
   独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｇ、Ｉ、Ｊ
   およびＫはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは
   （Ｃ＝Ｏ）であり、但し、一つの環に多くても１個の
   Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在するという条件付きであ
   り；ＬおよびＺはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであ
   り；Ｍは，Ｃ、Ｎまたは 【化１１】 であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；ａは０、１または２
   であり；ｅは０、１または２であり；ｄは０、１または
   ２であり；ｂおよびｃはそれぞれ独立して、０、１、
   ２、３、４、５または６であり、但し、ｂ＋ｃは多くて
   も６であり；破線は、場合により二重結合が存在するこ
   とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
   リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ₁〜Ｃ₄
   アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
   ミド、ニトロおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される
   １〜３個の基で置換されていてよい）を有する化合物お
   よびその薬学的に許容しうる塩；並びに （ｃ）セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
   しくは多形体を含み；各活性化合物の量は、その組合わ
   せが前記症状を治療するまたは予防する場合に有効であ
   るようにある上記薬剤組成物。
4. 【請求項４】 前記５−ＨＴ再吸収阻害剤がセルトラリ
   ンまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体であ
   る、請求項１に記載の増大されたセロトニン作動性神経
   伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療す
   るまたは予防するための薬剤組成物。
5. 【請求項５】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
   害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およ
   びパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回避的人格異
   常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス
   障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
   む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
   事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；ア
   ルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した
   頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
   ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
   ン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣
   （特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の
   変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的
   機能不全；並びに薬物依存症から選択される症状を治療
   するまたは予防する方法であって、このような治療また
   は予防を必要としている該哺乳動物に対して、 （ａ）請求項１に定義の式Ｉを有する化合物またはその
   薬学的に許容しうる塩；および （ｂ）セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
   しくは多形体を投与することを含み；各活性化合物の量
   は、その組合わせが前記症状を治療するまたは予防する
   場合に有効であるようにある上記方法。
6. 【請求項６】 前記５−ＨＴ再吸収阻害剤がセルトラリ
   ンまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体であ
   る、請求項２に記載の増大されたセロトニン作動性神経
   伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療す
   るまたは予防する方法。
7. 【請求項７】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
   害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およ
   びパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回避的人格異
   常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス
   障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
   む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
   事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；ア
   ルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した
   頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
   ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
   ン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣
   （特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の
   変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的
   機能不全；並びに薬物依存症から選択される症状を治療
   するまたは予防するための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）セロトニン１（５−ＨＴ₁）受容体拮抗有効量の
   請求項１に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的
   に許容しうる塩；および （ｃ）セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
   はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を含む上記
   薬剤組成物。
8. 【請求項８】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
   害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およ
   びパニック障害を含む不安；広所恐怖症、回避的人格異
   常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス
   障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
   む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
   事行動の障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；ア
   ルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した
   頭痛；パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
   ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
   ン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣
   （特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の
   変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的
   機能不全；並びに薬物依存症から選択される症状を治療
   するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
   て、 （ａ）セロトニン１（５−ＨＴ₁）受容体拮抗有効量の
   請求項１に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的
   に許容しうる塩；および （ｂ）セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
   はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を投与する
   ことを含む上記方法。
9. 【請求項９】 式Ｉを有する前記化合物が、Ｒ₁は式Ｉ
   Ｉであり；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−
   ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ₂）ｃ−または−（ＣＨ₂）_b−
   ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₃は水素ま
   たはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₄は式ＸＶまたは式Ｘ
   ＶＩＩであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立
   してＣまたはＮであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ
   ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立して、
   水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；そして
   Ｒ₂₀はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物である請求項３に
   記載の組成物。
10. 【請求項１０】 式Ｉを有する前記化合物が、Ｒ₁は式
    ＩＩＩであり；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（Ｃ
    Ｈ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ₂）_c−または−（ＣＨ
    ₂）_b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₄は
    式ＸＶまたは式ＸＶＩＩであり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜
    Ｃ₆アルキルであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞ
    れ独立してＣまたはＮであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ
    ₁₀、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立
    して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；
    そしてＲ₂₀はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物である請求
    項３に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 式Ｉを有する前記化合物が、Ｒ₁は 【化１２】 であり；Ｒ₂は、−Ｒ₄、−ＯＲ₄、Ｒ₄−（ＣＨ₂）_b−Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ₂）_c−または−（ＣＨ₂）_b−ＮＨ
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_c−Ｒ₄であり；Ｒ₃は水素または
    Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₄は式ＸＶまたは式ＸＶＩ
    Ｉであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立して
    ＣまたはＮであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₅、
    Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉はそれぞれ独立して、水
    素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ₂₀であり；そしてＲ
    ₂₀はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物である請求項３に記
    載の組成物。
12. 【請求項１２】 式Ｉを有する前記化合物が、Ｒ₁は式
    ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶであり；Ｒ₂は−Ｒ₄であ
    り；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₄は式
    ＸＶＩＩであり；Ｇ、Ｉ、ＪおよびＫはそれぞれ独立し
    てＣ、ＮまたはＯであり；ＬはＣであり；Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、
    Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
    ルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールである化合物で
    ある請求項３に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 式Ｉを有する前記化合物が、 ７−（イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）
    −１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ナフタレ
    ン；７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジ
    ン−２−（Ｒ）−イルメチル）ナフタレン；２−［８−
    （４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−
    イルオキシ］ニコチノニトリル；１−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）−７−ピリミジン−５−イル）ナフ
    タレン；７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−
    （４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；１−
    （ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−５−イ
    ル）ナフタレン；７−（４−クロロベンズアミド−１−
    （４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；７−
    （３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）ナフタレン；７−（イミダゾロ［４，５
    −ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）ナフタレン；８−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ
    ロベンジルアミド；７−（４−メトキシフェニル）−１
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン；７
    −ピリミジン−２−イルオキシ−１−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）ナフタレン；７−（ベンズイミダゾ
    ール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）ナフタレン；および８−（１−メチルピペリジン
    −４−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロロベ
    ンジルアミドから選択される化合物である請求項３に記
    載の組成物。