JPH08109130A - セルトラリンおよび5−ht1d受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物 - Google Patents
セルトラリンおよび5−ht1d受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 哺乳動物における増大されたセロトニン作動
性神経伝達によって治療または予防が促進される疾患を
治療または予防するための薬剤組成物および治療または
予防方法を提供する。 【解決手段】 セロトニン選択的再吸収阻害剤(SSR
I)、好ましくは(1S−シス)−4−(3,4−ジク
ロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−
メチル−1−ナフタレンアミンおよびセロトニン1(5
−HT1)受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを
含む新規組成物並びに該組成物を使用することによって
うつ病、不安障害、記憶障害などの症状を治療または予
防する方法。
性神経伝達によって治療または予防が促進される疾患を
治療または予防するための薬剤組成物および治療または
予防方法を提供する。 【解決手段】 セロトニン選択的再吸収阻害剤(SSR
I)、好ましくは(1S−シス)−4−(3,4−ジク
ロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−
メチル−1−ナフタレンアミンおよびセロトニン1(5
−HT1)受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを
含む新規組成物並びに該組成物を使用することによって
うつ病、不安障害、記憶障害などの症状を治療または予
防する方法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、うつ病、季節的情
動障害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害
およびパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人
格異常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後スト
レス障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害
を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含
む食事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛
み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関
係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パ
ーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパー
キンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血
管痙攣(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および
分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含
む性的機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状
を治療するまたは予防するための、セロトニン選択的再
吸収阻害剤(SSRI)(1S−シス)−4−(3,4
−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
−N−メチル−1−ナフタレンアミン(以下、セルトラ
リン)およびセロトニン1(5−HT1)受容体のアゴ
ニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物並びにこ
のような組成物の使用に関する。
動障害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害
およびパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人
格異常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後スト
レス障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害
を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含
む食事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛
み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関
係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パ
ーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパー
キンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血
管痙攣(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および
分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含
む性的機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状
を治療するまたは予防するための、セロトニン選択的再
吸収阻害剤(SSRI)(1S−シス)−4−(3,4
−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
−N−メチル−1−ナフタレンアミン(以下、セルトラ
リン)およびセロトニン1(5−HT1)受容体のアゴ
ニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物並びにこ
のような組成物の使用に関する。
【0002】
【従来の技術】1985年8月20日発行の米国特許第
4,536,518号明細書は、セルトラリンおよびそ
の誘導体に関し且つこれらの化合物が抗うつ薬として有
用であることを記載している。
4,536,518号明細書は、セルトラリンおよびそ
の誘導体に関し且つこれらの化合物が抗うつ薬として有
用であることを記載している。
【0003】1990年7月10日発行の米国特許第
4,940,731号明細書は、セルトラリンを用いる
早発射精の治療法に関する。
4,940,731号明細書は、セルトラリンを用いる
早発射精の治療法に関する。
【0004】1990年10月9日発行の米国特許第
4,962,128号明細書は、セルトラリンを用いる
不安関連障害の治療法に関する。
4,962,128号明細書は、セルトラリンを用いる
不安関連障害の治療法に関する。
【0005】1992年7月14日発行の米国特許第
5,130,338号明細書は、セルトラリンを用いる
薬物依存症の治療法に関する。
5,130,338号明細書は、セルトラリンを用いる
薬物依存症の治療法に関する。
【0006】1988年10月11日発行の米国特許第
4,772,288号明細書、1989年6月13日発
行の同第4,389,104号明細書、1989年8月
8日発行の同第4,855,500号明細書、1992
年1月21日発行の同第5,082,970号明細書お
よび1993年3月23日発行の同第5,196,60
7号明細書、並びに1992年7月3日出願の米国特許
出願第08/178,272号明細書、1992年7月
3日出願の同第08/178,240号明細書、199
1年12月13日出願の同第07/806,519号明
細書および1993年11月30日出願の同第08/1
59,156号明細書はいずれも、セルトラリンの改良
された製造法に関する。
4,772,288号明細書、1989年6月13日発
行の同第4,389,104号明細書、1989年8月
8日発行の同第4,855,500号明細書、1992
年1月21日発行の同第5,082,970号明細書お
よび1993年3月23日発行の同第5,196,60
7号明細書、並びに1992年7月3日出願の米国特許
出願第08/178,272号明細書、1992年7月
3日出願の同第08/178,240号明細書、199
1年12月13日出願の同第07/806,519号明
細書および1993年11月30日出願の同第08/1
59,156号明細書はいずれも、セルトラリンの改良
された製造法に関する。
【0007】1993年9月28日発行の米国特許第
5,248,699号明細書は、セルトラリンの新規の
多形体に関する。
5,248,699号明細書は、セルトラリンの新規の
多形体に関する。
【0008】1993年3月16日出願の米国特許出願
第08/032,042号明細書は、高血圧症、うつ
病、不安、食事障害、肥満症、薬物濫用、群発性頭痛、
片頭痛、痛み、アルツハイマー病、慢性発作片頭痛およ
び血管障害に関係した頭痛の治療または予防のための、
以下に記載の式Iを有する5−HT1D受容体アンタゴニ
スト、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物および
それらの使用に関する。
第08/032,042号明細書は、高血圧症、うつ
病、不安、食事障害、肥満症、薬物濫用、群発性頭痛、
片頭痛、痛み、アルツハイマー病、慢性発作片頭痛およ
び血管障害に関係した頭痛の治療または予防のための、
以下に記載の式Iを有する5−HT1D受容体アンタゴニ
スト、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物および
それらの使用に関する。
【0009】1993年3月24日公開の欧州特許出願
第0533268号明細書は、5−HT1D受容体アンタ
ゴニストに関する。
第0533268号明細書は、5−HT1D受容体アンタ
ゴニストに関する。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物、
好ましくはヒトにおける増大されたセロトニン作動性神
経伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療
するまたは予防するための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)式
好ましくはヒトにおける増大されたセロトニン作動性神
経伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療
するまたは予防するための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)式
【化13】 (式中、R1は、式
【化14】 を有し;R2は、−R4、−O−R4、−O−S(O)2
−R4、−NR4R5、R4−(CH2)b−NH(C=X)
−(CH2)c−、R4−(CH2)b−O(C=O)NH
−(CH2)c−(C=O)NH−、R4−(C=O)N
H−(C=O)NH−、−(CH2)b−NH(C=X)
−(CH2)c−R4、R4−(CH2)b−O(C=O)−
(CH2)c−、−(CH2)b−O(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH(C=X)NH−R4、R4−O
(C=O)O−、−O(C=O)NH−R4、R4−O
(C=O)NH−、−(CH2)b−(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH−S(O)2−R4、−C(OH)
R4R5、−CH(OH)−R4、−(C=O)−NR4R
5、−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキル、置換若し
くは非置換C1〜C6アルケニル、または置換若しくは非
置換C1〜C6アルキニルであり、前記置換残基は、式−
R4、−R4R5、−O−R4または−S(O)dR4を有す
る残基で置換され;R3は、水素、CH3OCH2CH2、
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、または
アリールであり;R4およびR5はそれぞれ独立して、
−R4、−NR4R5、R4−(CH2)b−NH(C=X)
−(CH2)c−、R4−(CH2)b−O(C=O)NH
−(CH2)c−(C=O)NH−、R4−(C=O)N
H−(C=O)NH−、−(CH2)b−NH(C=X)
−(CH2)c−R4、R4−(CH2)b−O(C=O)−
(CH2)c−、−(CH2)b−O(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH(C=X)NH−R4、R4−O
(C=O)O−、−O(C=O)NH−R4、R4−O
(C=O)NH−、−(CH2)b−(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH−S(O)2−R4、−C(OH)
R4R5、−CH(OH)−R4、−(C=O)−NR4R
5、−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキル、置換若し
くは非置換C1〜C6アルケニル、または置換若しくは非
置換C1〜C6アルキニルであり、前記置換残基は、式−
R4、−R4R5、−O−R4または−S(O)dR4を有す
る残基で置換され;R3は、水素、CH3OCH2CH2、
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、または
アリールであり;R4およびR5はそれぞれ独立して、
【化15】 、水素、−CF3、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ア
ルキルアリールであり、但し、R2が−R4または−OR
4である場合、R4は水素でもC1〜C6アルキルでもない
という条件付きであり;R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は
それぞれ独立して、H、ハロゲン、−CF3、−(C=
O)R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20
SO2R22、−N20CO2R22、−N=C−N(C
H3)2、S(O)eR20、−SO2NR20R21、−N
O2、アリール、C1〜C6アルキルアリール、−(C=
O)OR20、−(C=O)NR20R21、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルキニルであ
り;R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9
およびR10、R11およびR1 2、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17並びにR17
およびR18は一緒になって、5〜7員アルキル環、6員
アリール環、N、O若しくはSの内1個のヘテロ原子を
有する5〜7員ヘテロアルキル環、またはN、O若しく
はSの内1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5〜6
員ヘテロアリール環を形成していてよいし;R19は、水
素またはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21はそ
れぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール若
しくはC1〜C6アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってC4〜C7アルキル環を形成していてよいし;R22
は、C1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキ
ルアリールであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ
独立して、C、Nまたは(C=O)であり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立して、C、N、O、Sまたは
(C=O)であり、但し、一つの環に多くても1個の
O、(C=O)またはSが存在するという条件付きであ
り;LおよびZはそれぞれ独立して、CまたはNであ
り;Mは,C、Nまたは
ルキルアリールであり、但し、R2が−R4または−OR
4である場合、R4は水素でもC1〜C6アルキルでもない
という条件付きであり;R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は
それぞれ独立して、H、ハロゲン、−CF3、−(C=
O)R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20
SO2R22、−N20CO2R22、−N=C−N(C
H3)2、S(O)eR20、−SO2NR20R21、−N
O2、アリール、C1〜C6アルキルアリール、−(C=
O)OR20、−(C=O)NR20R21、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルキニルであ
り;R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9
およびR10、R11およびR1 2、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17並びにR17
およびR18は一緒になって、5〜7員アルキル環、6員
アリール環、N、O若しくはSの内1個のヘテロ原子を
有する5〜7員ヘテロアルキル環、またはN、O若しく
はSの内1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5〜6
員ヘテロアリール環を形成していてよいし;R19は、水
素またはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21はそ
れぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール若
しくはC1〜C6アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってC4〜C7アルキル環を形成していてよいし;R22
は、C1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキ
ルアリールであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ
独立して、C、Nまたは(C=O)であり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立して、C、N、O、Sまたは
(C=O)であり、但し、一つの環に多くても1個の
O、(C=O)またはSが存在するという条件付きであ
り;LおよびZはそれぞれ独立して、CまたはNであ
り;Mは,C、Nまたは
【化16】 であり;Xは、OまたはSであり;aは0、1または2
であり;eは0、1または2であり;dは0、1または
2であり;bおよびcはそれぞれ独立して、0、1、
2、3、4、5または6であり、但し、b+cは多くて
も6であり;破線は、場合により二重結合が存在するこ
とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
換フェニルから選択され、該置換フェニルは、C1〜C4
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシから選択される
1〜3個の基で置換されていてよい)を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩;並びに (c)5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩を含み;各活性化合物
(すなわち、式Iを有する化合物および5−HT再吸収
阻害剤)の量は、その組合わせが前記症状を治療するま
たは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成
物に関する。
であり;eは0、1または2であり;dは0、1または
2であり;bおよびcはそれぞれ独立して、0、1、
2、3、4、5または6であり、但し、b+cは多くて
も6であり;破線は、場合により二重結合が存在するこ
とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
換フェニルから選択され、該置換フェニルは、C1〜C4
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシから選択される
1〜3個の基で置換されていてよい)を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩;並びに (c)5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩を含み;各活性化合物
(すなわち、式Iを有する化合物および5−HT再吸収
阻害剤)の量は、その組合わせが前記症状を治療するま
たは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成
物に関する。
【0011】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおける増大されたセロトニン作動性神経伝達によっ
て治療または予防が促進される疾患を治療するまたは予
防する方法であって、このような治療または予防を必要
としている該哺乳動物に対して、(a)前記に定義の式
Iを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩;並
びに(b)5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを
含み;各活性化合物(すなわち、式Iを有する化合物お
よび5−HT再吸収阻害剤)の量は、その組合わせが前
記症状を治療するまたは予防する場合に有効であるよう
にある上記方法に関する。
トにおける増大されたセロトニン作動性神経伝達によっ
て治療または予防が促進される疾患を治療するまたは予
防する方法であって、このような治療または予防を必要
としている該哺乳動物に対して、(a)前記に定義の式
Iを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩;並
びに(b)5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを
含み;各活性化合物(すなわち、式Iを有する化合物お
よび5−HT再吸収阻害剤)の量は、その組合わせが前
記症状を治療するまたは予防する場合に有効であるよう
にある上記方法に関する。
【0012】本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにお
けるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分
障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む不安;
広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強迫反応
障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症および加
齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良
および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満症;群発
性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片
頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴
呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジ
スキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血症
などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系の);高
血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸管
の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに薬物依存
症から選択される症状を治療するまたは予防するための
薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)前記に定義の式Iを有する化合物およびその薬学
的に許容しうる塩;並びに (c)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を含み;各活性化合物(すなわち、式Iを
有する化合物および5−HT再吸収阻害剤)の量は、そ
の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する場合に
有効であるようにある上記薬剤組成物に関する。
けるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分
障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む不安;
広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強迫反応
障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症および加
齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良
および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満症;群発
性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片
頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴
呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジ
スキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血症
などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系の);高
血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸管
の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに薬物依存
症から選択される症状を治療するまたは予防するための
薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)前記に定義の式Iを有する化合物およびその薬学
的に許容しうる塩;並びに (c)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を含み;各活性化合物(すなわち、式Iを
有する化合物および5−HT再吸収阻害剤)の量は、そ
の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する場合に
有効であるようにある上記薬剤組成物に関する。
【0013】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはに
おけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気
分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む不
安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強迫
反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症およ
び加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲
不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満症;
群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発
作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の
痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性
ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血
症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系の);
高血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸
管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに薬物依
存症から選択される症状を治療するまたは予防する方法
であって、このような治療または予防を必要としている
該哺乳動物に対して、(a)請求項1に定義の式Iを有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩;および
(b)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を投与することを含み;各活性化合物(す
なわち、式Iを有する化合物および5−HT再吸収阻害
剤)の量は、その組合わせが前記症状を治療するまたは
予防する場合に有効であるようにある上記方法に関す
る。
おけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気
分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む不
安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強迫
反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症およ
び加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲
不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満症;
群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発
作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の
痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性
ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血
症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系の);
高血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸
管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに薬物依
存症から選択される症状を治療するまたは予防する方法
であって、このような治療または予防を必要としている
該哺乳動物に対して、(a)請求項1に定義の式Iを有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩;および
(b)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を投与することを含み;各活性化合物(す
なわち、式Iを有する化合物および5−HT再吸収阻害
剤)の量は、その組合わせが前記症状を治療するまたは
予防する場合に有効であるようにある上記方法に関す
る。
【0014】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強
迫反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満
症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢
性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系
の);高血圧症;運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
るための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)セロトニン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の
前記に定義の式Iを有する化合物またはその薬学的に許
容しうる塩;および (c)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を含む上記
薬剤組成物に関する。
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強
迫反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満
症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢
性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系
の);高血圧症;運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
るための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)セロトニン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の
前記に定義の式Iを有する化合物またはその薬学的に許
容しうる塩;および (c)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を含む上記
薬剤組成物に関する。
【0015】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強
迫反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満
症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢
性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系
の);高血圧症;運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
る方法であって、該哺乳動物に対して、(a)セロトニ
ン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の前記に定義の式
Iを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩;お
よび(b)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を投与
することを含む上記方法に関する。
トにおけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含
む気分障害;一般的不安障害およびパニック障害を含む
不安;広所恐怖症、回避的人格異常;社会的恐怖症;強
迫反応障害;心的外傷後ストレス障害;痴呆、健忘症お
よび加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食
欲不良および神経性飢餓を含む食事行動の障害;肥満
症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢
性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン
病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩
発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチ
ン血症などの内分泌異常;血管痙攣(特に、脳血管系
の);高血圧症;運動性および分泌の変化が関与してい
る胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全;並びに
薬物依存症から選択される症状を治療するまたは予防す
る方法であって、該哺乳動物に対して、(a)セロトニ
ン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の前記に定義の式
Iを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩;お
よび(b)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリン
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を投与
することを含む上記方法に関する。
【0016】本明細書中で用いられる場合の「増大され
たセロトニン作動性神経伝達」とは、興奮によりセロト
ニンがシナプス前細胞によって放出され且つシナプスを
妨げてシナプス後細胞を刺激するかまたは阻害するニュ
ーロンプロセスを増加させるかまたは改良することを意
味する。
たセロトニン作動性神経伝達」とは、興奮によりセロト
ニンがシナプス前細胞によって放出され且つシナプスを
妨げてシナプス後細胞を刺激するかまたは阻害するニュ
ーロンプロセスを増加させるかまたは改良することを意
味する。
【0017】本明細書中で用いられる「薬物依存症」と
は、薬剤に対する異常な渇望若しくは欲求または嗜癖を
意味する。このような薬剤は、概して、経口、非経口、
鼻からまたは吸入を含む様々な投与手段のいずれかによ
って患者に投与される。本発明の方法によって治療可能
な薬物依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイ
ン、ヘロイン、フェノールバルビトールおよびベンゾジ
アゼピン(例えば、バリウム(Vallium)(商
標))に対する依存症である。本明細書中で用いられる
「薬物依存症の治療」とは、このような依存症の軽減ま
たは緩和を意味する。
は、薬剤に対する異常な渇望若しくは欲求または嗜癖を
意味する。このような薬剤は、概して、経口、非経口、
鼻からまたは吸入を含む様々な投与手段のいずれかによ
って患者に投与される。本発明の方法によって治療可能
な薬物依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイ
ン、ヘロイン、フェノールバルビトールおよびベンゾジ
アゼピン(例えば、バリウム(Vallium)(商
標))に対する依存症である。本明細書中で用いられる
「薬物依存症の治療」とは、このような依存症の軽減ま
たは緩和を意味する。
【0018】式Iを有する化合物としては、式Iを有す
る全ての光学異性体(例えば、RおよびS鏡像異性体)
並びにそれらのラセミおよびジアステレオマー混合物が
ある。R1が
る全ての光学異性体(例えば、RおよびS鏡像異性体)
並びにそれらのラセミおよびジアステレオマー混合物が
ある。R1が
【化17】 である場合、式Iにおいて星印で示されたキラル炭素で
のR鏡像異性体が好ましい。これらの化合物は、式Iを
有する化合物を製造する場合の中間体として有用であ
る。
のR鏡像異性体が好ましい。これらの化合物は、式Iを
有する化合物を製造する場合の中間体として有用であ
る。
【0019】特に指示しない限り、本明細書中で論及さ
れたアルキル基およびアルケニル基並びに本明細書中で
論及された他の基(例えば、アルコキシ)のアルキル残
基は直鎖状か若しくは分岐状であってよいし、それらは
環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル)であってもよいし、ま
たは直鎖状若しくは分岐状で且つ環状残基を含んでいて
よい。特に指示しない限り、ハロゲンとしては、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素がある。
れたアルキル基およびアルケニル基並びに本明細書中で
論及された他の基(例えば、アルコキシ)のアルキル残
基は直鎖状か若しくは分岐状であってよいし、それらは
環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル)であってもよいし、ま
たは直鎖状若しくは分岐状で且つ環状残基を含んでいて
よい。特に指示しない限り、ハロゲンとしては、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素がある。
【0020】本明細書中で用いられるセルトラリンであ
る(1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナ
フタレンアミンは、化学式C17H17NCl2を有し且つ
以下の構造式
る(1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナ
フタレンアミンは、化学式C17H17NCl2を有し且つ
以下の構造式
【化18】 を有する。その合成は、ファイザー・インコーポレーテ
ッド(PfizerInc.)に譲渡された米国特許第
4,536,518号明細書に記載されている。セルト
ラリン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲抑制薬として有用
であり、更に、うつ病、薬物依存症、不安関連障害およ
び早発射精の治療にも有用である。
ッド(PfizerInc.)に譲渡された米国特許第
4,536,518号明細書に記載されている。セルト
ラリン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲抑制薬として有用
であり、更に、うつ病、薬物依存症、不安関連障害およ
び早発射精の治療にも有用である。
【0021】本発明の組合わせ法は、一緒にかまたは別
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。
【0022】本発明の好ましい実施態様は、式Iを有す
る化合物であって、R1は式IIであり;R2は、−
R4、−OR4、R4−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−または−(CH2)b−NH(C=O)−
(CH2)c−R4であり;R3は水素またはC1〜C6アル
キルであり;R4は式XVまたは式XVIIであり;
A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立してCまたはN
であり;R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、
R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、−CNまたは−OR20であり;そしてR20はC1
〜C6アルキルである化合物である該式Iを有する化合
物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5
−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬
剤組成物および投与する方法を含む。
る化合物であって、R1は式IIであり;R2は、−
R4、−OR4、R4−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−または−(CH2)b−NH(C=O)−
(CH2)c−R4であり;R3は水素またはC1〜C6アル
キルであり;R4は式XVまたは式XVIIであり;
A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立してCまたはN
であり;R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、
R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、−CNまたは−OR20であり;そしてR20はC1
〜C6アルキルである化合物である該式Iを有する化合
物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5
−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬
剤組成物および投与する方法を含む。
【0023】本発明の好ましい実施態様は、式Iを有す
る化合物であって、R1は式IIIであり;R2は、−R
4、−OR4、R4−(CH2)b−NH(C=X)−(C
H2)c−または−(CH2)b−NH(C=O)−(CH
2)c−R4であり;R4は式XVまたは式XVIIであ
り;R3は水素またはC1〜C6アルキルであり;A、
B、D、EおよびFはそれぞれ独立してCまたはNであ
り;R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R
18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−
CNまたは−OR20であり;そしてR20はC1〜C6アル
キルである化合物である該式Iを有する化合物またはこ
れらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5−HT再吸
収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬学的に
許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物お
よび投与する方法を含む。
る化合物であって、R1は式IIIであり;R2は、−R
4、−OR4、R4−(CH2)b−NH(C=X)−(C
H2)c−または−(CH2)b−NH(C=O)−(CH
2)c−R4であり;R4は式XVまたは式XVIIであ
り;R3は水素またはC1〜C6アルキルであり;A、
B、D、EおよびFはそれぞれ独立してCまたはNであ
り;R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R
18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−
CNまたは−OR20であり;そしてR20はC1〜C6アル
キルである化合物である該式Iを有する化合物またはこ
れらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5−HT再吸
収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬学的に
許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物お
よび投与する方法を含む。
【0024】本発明の好ましい実施態様は、式Iを有す
る化合物であって、R1は
る化合物であって、R1は
【化19】 であり;R2は、−R4、−OR4、R4−(CH2)b−N
H(C=X)−(CH2)c−または−(CH2)b−NH
(C=O)−(CH2)c−R4であり;R3は水素または
C1〜C6アルキルであり;R4は式XVまたは式XVI
Iであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立して
CまたはNであり;R6、R7、R8、R9、R10、R15、
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であり;そしてR
20はC1〜C6アルキルである化合物である該式Iを有す
る化合物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩
を、5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に
含む薬剤組成物および投与する方法を含む。
H(C=X)−(CH2)c−または−(CH2)b−NH
(C=O)−(CH2)c−R4であり;R3は水素または
C1〜C6アルキルであり;R4は式XVまたは式XVI
Iであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立して
CまたはNであり;R6、R7、R8、R9、R10、R15、
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であり;そしてR
20はC1〜C6アルキルである化合物である該式Iを有す
る化合物またはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩
を、5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に
含む薬剤組成物および投与する方法を含む。
【0025】本発明の好ましい実施態様は、式Iを有す
る化合物であって、R1は式II、式IIIまたは式I
Vであり;R2は−R4であり;R3は水素またはC1〜C
6アルキルであり;R4は式XVIIであり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立してC、NまたはOであり;L
はCであり;R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独
立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキ
ルアリールである化合物である該式Iを有する化合物ま
たはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5−H
T再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬
学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組
成物および投与する方法を含む。
る化合物であって、R1は式II、式IIIまたは式I
Vであり;R2は−R4であり;R3は水素またはC1〜C
6アルキルであり;R4は式XVIIであり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立してC、NまたはOであり;L
はCであり;R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独
立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキ
ルアリールである化合物である該式Iを有する化合物ま
たはこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩を、5−H
T再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリンまたはその薬
学的に許容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組
成物および投与する方法を含む。
【0026】本発明の好ましい実施態様は、式Iを有す
る以下の化合物、7−ベンズアミド−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(1−ナフチル
カルボキサミド)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)ナフタレン;7−ベンズアミド−1−(1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−アセトアミド−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−ヘキサンア
ミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(フェニルアミノカルボニルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−ニトロ
−2−ピリジニルアミノ)−1−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)ナフタレン;7−(5−ニトロ−2−ピリ
ジルアミノ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ナフタレン;7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−
ブチニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナ
フタレン;7−(2−エチルスルホニル)エテニル−1
−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(4−クロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−メチルアミノ
スルホニルフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−(3−メチルスルホニルアミ
ノフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ナフタレン;7−ベンゾイル−1−(4−メチル−1−
ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)ナフタレン;7−(3−フルオロフェニル)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(ベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)ナフタレン;7−(4−クロロベンゾイルオキ
シ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イ
ル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(5−
シアノベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(1,2,
3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7
−(5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−1−
イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタ
レン;7−(6,7−ジクロロベンズイミダゾール−1
−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフ
タレン;2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)ナフタレン−2−イルオキシメチル]キノリン;1
−メチル−4−{7−[2−(4−クロロフェニル)チ
アゾール−5−イルメトキシ]ナフタレン−1−イル}
ピペラジン;1−メチル−4−[7−(5−クロロチオ
フェン−2−イルメトキシ)ナフタレン−1−イル]ピ
ペラジン;8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナ
フタレン−2−カルボン酸フェニルアミド;7−アミノ
−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;
7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−
メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;7−(イミダ
ゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−
メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;7−(4−ク
ロロベンズアミド−1−(1−メチル−4−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−アミノ−1−(1−メチル−3−
ピペリジニル)ナフタレン;7−(3−ニトロ−2−ピ
リジルアミノ)−1−(1−メチル−3−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリ
ジン−1−イル)−1−(1−メチル−3−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−ベンズアミド−1−(1−メチル
−3−ピペリジニル)ナフタレン;7−(4−クロロベ
ンズアミド)−1−(4−メトキシエチル−1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−(4−クロロベンズアミド)
−1−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−エチ
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピロリジニル)ナフタレン;7−ベ
ンズアミド−1−(1−メチル−3−ピロリジニル)ナ
フタレン;7−ホルムアミド−1−(ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)ナフタレン塩酸塩;7−アミノ−
1−(1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(イミダゾ
ロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−ピ
ペラジニル)ナフタレン;および7−(1,2,3−ト
リアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−ピ
ペラジニル)ナフタレンまたはこれらの化合物の薬学的
に許容しうる塩を、セルトラリンまたはその薬学的に許
容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物およ
び投与する方法を含む。
る以下の化合物、7−ベンズアミド−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(1−ナフチル
カルボキサミド)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)ナフタレン;7−ベンズアミド−1−(1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−アセトアミド−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−ヘキサンア
ミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(フェニルアミノカルボニルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−ニトロ
−2−ピリジニルアミノ)−1−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)ナフタレン;7−(5−ニトロ−2−ピリ
ジルアミノ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ナフタレン;7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−
ブチニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナ
フタレン;7−(2−エチルスルホニル)エテニル−1
−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(4−クロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−メチルアミノ
スルホニルフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−(3−メチルスルホニルアミ
ノフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
ナフタレン;7−ベンゾイル−1−(4−メチル−1−
ピペラジニル)ナフタレン;7−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)ナフタレン;7−(3−フルオロフェニル)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−
(ベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)ナフタレン;7−(4−クロロベンゾイルオキ
シ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イ
ル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(5−
シアノベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(1,2,
3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7
−(5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−1−
イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタ
レン;7−(6,7−ジクロロベンズイミダゾール−1
−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフ
タレン;2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)ナフタレン−2−イルオキシメチル]キノリン;1
−メチル−4−{7−[2−(4−クロロフェニル)チ
アゾール−5−イルメトキシ]ナフタレン−1−イル}
ピペラジン;1−メチル−4−[7−(5−クロロチオ
フェン−2−イルメトキシ)ナフタレン−1−イル]ピ
ペラジン;8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナ
フタレン−2−カルボン酸フェニルアミド;7−アミノ
−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;
7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−
メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;7−(イミダ
ゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−
メチル−4−ピペリジニル)ナフタレン;7−(4−ク
ロロベンズアミド−1−(1−メチル−4−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−アミノ−1−(1−メチル−3−
ピペリジニル)ナフタレン;7−(3−ニトロ−2−ピ
リジルアミノ)−1−(1−メチル−3−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリ
ジン−1−イル)−1−(1−メチル−3−ピペリジニ
ル)ナフタレン;7−ベンズアミド−1−(1−メチル
−3−ピペリジニル)ナフタレン;7−(4−クロロベ
ンズアミド)−1−(4−メトキシエチル−1−ピペラ
ジニル)ナフタレン;7−(4−クロロベンズアミド)
−1−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ナフタレ
ン;7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−エチ
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン;7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピロリジニル)ナフタレン;7−ベ
ンズアミド−1−(1−メチル−3−ピロリジニル)ナ
フタレン;7−ホルムアミド−1−(ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)ナフタレン塩酸塩;7−アミノ−
1−(1−ピペラジニル)ナフタレン;7−(イミダゾ
ロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−ピ
ペラジニル)ナフタレン;および7−(1,2,3−ト
リアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−ピ
ペラジニル)ナフタレンまたはこれらの化合物の薬学的
に許容しうる塩を、セルトラリンまたはその薬学的に許
容しうる塩若しくは多形体と一緒に含む薬剤組成物およ
び投与する方法を含む。
【0027】以下の化合物が特に好ましい。
【0028】7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン
−1−イル)−1−(1−メチルピロリジン−3−イ
ル)ナフタレン;7−(4−クロロベンズアミド)−1
−(ピロリジン−2−(R)−イルメチル)ナフタレ
ン;2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナ
フタレン−2−イルオキシ]ニコチノニトリル;1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−7−ピリミジン
−5−イル)ナフタレン;7−(5−シアノピリジン−
3−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)
ナフタレン;1−(ピペラジン−1−イル)−7−(ピ
リミジン−5−イル)ナフタレン;7−(4−クロロベ
ンズアミド−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)
ナフタレン;7−(3−メトキシフェニル)−1−(4
−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7−(イ
ミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;8−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン−2−
カルボン酸4−クロロベンジルアミド;7−ピリミジン
−2−イルオキシ−1−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ナフタレン;7−(4−メトキシフェニル)−1
−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7
−(ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)ナフタレン;および8−(1
−メチルピペリジン−4−イル)ナフタレン−2−カル
ボン酸4−クロロベンジルアミド。
−1−イル)−1−(1−メチルピロリジン−3−イ
ル)ナフタレン;7−(4−クロロベンズアミド)−1
−(ピロリジン−2−(R)−イルメチル)ナフタレ
ン;2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナ
フタレン−2−イルオキシ]ニコチノニトリル;1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−7−ピリミジン
−5−イル)ナフタレン;7−(5−シアノピリジン−
3−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)
ナフタレン;1−(ピペラジン−1−イル)−7−(ピ
リミジン−5−イル)ナフタレン;7−(4−クロロベ
ンズアミド−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)
ナフタレン;7−(3−メトキシフェニル)−1−(4
−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7−(イ
ミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;8−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン−2−
カルボン酸4−クロロベンジルアミド;7−ピリミジン
−2−イルオキシ−1−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ナフタレン;7−(4−メトキシフェニル)−1
−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7
−(ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)ナフタレン;および8−(1
−メチルピペリジン−4−イル)ナフタレン−2−カル
ボン酸4−クロロベンジルアミド。
【0029】
【課題を解決するための手段】R1が式IIを有する場
合の本発明の式Iを有する化合物は、式Vを有するα−
テトラロンと式VIを有する適当なピペラジンとの以下
の反応によって製造される。
合の本発明の式Iを有する化合物は、式Vを有するα−
テトラロンと式VIを有する適当なピペラジンとの以下
の反応によって製造される。
【0030】
【化20】 式VIIを有するいわゆるエナミンは、概して、p−ト
ルエンスルホン酸または四塩化チタンなどの酸触媒存在
下におけるこの反応によって製造される。所望ならば、
反応の副生成物として生成される水を反応から効果的に
除去することができ、それはモレキュラーシーブ若しく
は硫酸カルシウムなどの試薬の使用によってまたはディ
ーンスタークトラップを用いる還流溶媒との共沸除去に
よって行なわれる。反応は、典型的に、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの反
応不活性溶媒中において約−78℃〜約150℃の温度
で行なわれる。四塩化チタンを酸触媒として用いる場
合、反応に好ましい温度は約−78℃〜約25℃であ
る。共沸水分離を用いる場合、好ましい反応温度は特定
の反応溶媒の沸騰温度である。
ルエンスルホン酸または四塩化チタンなどの酸触媒存在
下におけるこの反応によって製造される。所望ならば、
反応の副生成物として生成される水を反応から効果的に
除去することができ、それはモレキュラーシーブ若しく
は硫酸カルシウムなどの試薬の使用によってまたはディ
ーンスタークトラップを用いる還流溶媒との共沸除去に
よって行なわれる。反応は、典型的に、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの反
応不活性溶媒中において約−78℃〜約150℃の温度
で行なわれる。四塩化チタンを酸触媒として用いる場
合、反応に好ましい温度は約−78℃〜約25℃であ
る。共沸水分離を用いる場合、好ましい反応温度は特定
の反応溶媒の沸騰温度である。
【0031】概して、式Vを有する、例えば、R2が−
OH、−NO2または−NH2であるα−テトラロンは文
献中で知られており、そして例えば、7−アミノ−α−
テトラロン(J.Med.Chem.,1976,1
9,472)および7−ヒドロキシ−α−テトラロン
(Tetrahedron Lett.,1981,2
2,603)などは当業者によって容易に製造されう
る。式Vを有する他のα−テトラロンは、本明細書中お
よび標準的な合成テキスト、例えば、OrganicS
ynthesis,Wiley,New Yorkに記
載のアルキル化、アシル化および有機金属反応を用いて
容易に製造される。式VIを有するピペラジンは商業的
に入手可能であるしまたは当該技術分野において知られ
ている方法を用いて製造することができる。
OH、−NO2または−NH2であるα−テトラロンは文
献中で知られており、そして例えば、7−アミノ−α−
テトラロン(J.Med.Chem.,1976,1
9,472)および7−ヒドロキシ−α−テトラロン
(Tetrahedron Lett.,1981,2
2,603)などは当業者によって容易に製造されう
る。式Vを有する他のα−テトラロンは、本明細書中お
よび標準的な合成テキスト、例えば、OrganicS
ynthesis,Wiley,New Yorkに記
載のアルキル化、アシル化および有機金属反応を用いて
容易に製造される。式VIを有するピペラジンは商業的
に入手可能であるしまたは当該技術分野において知られ
ている方法を用いて製造することができる。
【0032】式VIIを有するエナミンは、酸化法によ
って式Iを有する化合物に変換することができる。反応
は、当該技術分野において知られている種々の方法を用
いて行なうことができる。許容しうる酸化剤には、貴金
属触媒、例えば、所望ならば活性炭上のパラジウムまた
は白金、クロラニルおよび硫黄がある。反応は、反応不
活性溶媒、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、好ましくはトルエンまたはキシ
レン中で行なうことができるが、しかしながら、特に元
素硫黄によって酸化が行なわれる場合、溶媒は必ずしも
必要ではない。概して、酸化反応は約0℃〜約250℃
の温度で進行する。酸化反応に好ましい温度は用いられ
る特定の酸化剤に依り、貴金属接触酸化の場合約60℃
〜約150℃、硫黄酸化の場合約150℃〜約250
℃、そしてクロラニル酸化の場合約0℃〜約100℃で
ある。1〜5等量、好ましくは2〜4等量の添加剤、例
えば、ジシクロペンタジエンまたは[2,2,2]ビシ
クロオクテンを反応に加えて、所望のナフタレン生成物
と競合して生成することがあるエナミン還元副生成物の
量を減少させることができる。
って式Iを有する化合物に変換することができる。反応
は、当該技術分野において知られている種々の方法を用
いて行なうことができる。許容しうる酸化剤には、貴金
属触媒、例えば、所望ならば活性炭上のパラジウムまた
は白金、クロラニルおよび硫黄がある。反応は、反応不
活性溶媒、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、好ましくはトルエンまたはキシ
レン中で行なうことができるが、しかしながら、特に元
素硫黄によって酸化が行なわれる場合、溶媒は必ずしも
必要ではない。概して、酸化反応は約0℃〜約250℃
の温度で進行する。酸化反応に好ましい温度は用いられ
る特定の酸化剤に依り、貴金属接触酸化の場合約60℃
〜約150℃、硫黄酸化の場合約150℃〜約250
℃、そしてクロラニル酸化の場合約0℃〜約100℃で
ある。1〜5等量、好ましくは2〜4等量の添加剤、例
えば、ジシクロペンタジエンまたは[2,2,2]ビシ
クロオクテンを反応に加えて、所望のナフタレン生成物
と競合して生成することがあるエナミン還元副生成物の
量を減少させることができる。
【0033】式Iを有する更に別の化合物は、式Iを有
する他の化合物に対する標準的な化学変換を用いても生
成することができる。例えば、R2がR4(C=O)NH
−またはR4(C=O)O−である場合、これらの基を
水性酸または塩基存在下において加水分解して、それぞ
れ−NH2基および−OH基を生成することができる。
これらの標準的な加水分解反応は、種々の酸または塩基
(例えば、HCl、HBr、NaOHまたはKOH、好
ましくはアミド加水分解のための酸およびエステル加水
分解のための塩基)のいずれかを含む水中で行なうこと
ができ、そして所望ならば補助溶媒(例えば、メタノー
ルまたはテトラヒドロフラン)を用いて、媒質中のIの
溶解を促進することができる。反応は約0℃〜約150
℃の温度で行なうことができる。好ましい反応温度は、
塩基加水分解の場合約20℃〜約40℃、そして酸加水
分解の場合、混合物のほぼ沸騰温度である。
する他の化合物に対する標準的な化学変換を用いても生
成することができる。例えば、R2がR4(C=O)NH
−またはR4(C=O)O−である場合、これらの基を
水性酸または塩基存在下において加水分解して、それぞ
れ−NH2基および−OH基を生成することができる。
これらの標準的な加水分解反応は、種々の酸または塩基
(例えば、HCl、HBr、NaOHまたはKOH、好
ましくはアミド加水分解のための酸およびエステル加水
分解のための塩基)のいずれかを含む水中で行なうこと
ができ、そして所望ならば補助溶媒(例えば、メタノー
ルまたはテトラヒドロフラン)を用いて、媒質中のIの
溶解を促進することができる。反応は約0℃〜約150
℃の温度で行なうことができる。好ましい反応温度は、
塩基加水分解の場合約20℃〜約40℃、そして酸加水
分解の場合、混合物のほぼ沸騰温度である。
【0034】
【化21】 式Iを有する更に別の化合物は、アルキル化剤またはア
シル化剤(アルキルハライド、メシレート、トリフレー
ト等またはアリールアルキルハライド、メシレート、ト
リフレート等、或いはアルキル若しくはアリール無水物
またはアルキル若しくはアリールカルボン酸塩化物等)
を、式I(式中、R2=−NH2または−OH)を有する
化合物と一緒に用いて製造することができる。適当なア
ルキル化剤としては、式R4−(CH2)b−YまたはR5
−(CH2)b−Y(式中、bは0〜3であり且つYは適
当な脱離基、例えば、Br、Iまたはトリフレートなど
である)を有する化合物が挙げられる。適当なアシル化
剤としては、酸塩化物(例えば、R4−(CH2)b−
(C=O)−ClまたはR5−(CH2)b−(C=O)
−Cl)または酸無水物(例えば、(R4−(CH2)b
−(C=O))2−Oまたは(R5−(CH2)b−(C=
O))2−O、式中、bは0〜3である)が挙げられ
る。反応は、アルキル化およびアシル化反応の場合、テ
トラヒドロフランおよびジクロロメタンなどの反応不活
性溶媒中で行なうことができる。好ましい溶媒は試薬の
溶解性に依り、その選択は当業者に知られていると考え
られる。これらのアルキル化またはアシル化反応は、反
応の性質に応じて約0℃〜約200℃の温度で行なわれ
る。好ましい温度は、アシル化反応の場合約0℃〜約7
5℃であり、アルキル化反応の場合は約25℃〜約10
0℃である。
シル化剤(アルキルハライド、メシレート、トリフレー
ト等またはアリールアルキルハライド、メシレート、ト
リフレート等、或いはアルキル若しくはアリール無水物
またはアルキル若しくはアリールカルボン酸塩化物等)
を、式I(式中、R2=−NH2または−OH)を有する
化合物と一緒に用いて製造することができる。適当なア
ルキル化剤としては、式R4−(CH2)b−YまたはR5
−(CH2)b−Y(式中、bは0〜3であり且つYは適
当な脱離基、例えば、Br、Iまたはトリフレートなど
である)を有する化合物が挙げられる。適当なアシル化
剤としては、酸塩化物(例えば、R4−(CH2)b−
(C=O)−ClまたはR5−(CH2)b−(C=O)
−Cl)または酸無水物(例えば、(R4−(CH2)b
−(C=O))2−Oまたは(R5−(CH2)b−(C=
O))2−O、式中、bは0〜3である)が挙げられ
る。反応は、アルキル化およびアシル化反応の場合、テ
トラヒドロフランおよびジクロロメタンなどの反応不活
性溶媒中で行なうことができる。好ましい溶媒は試薬の
溶解性に依り、その選択は当業者に知られていると考え
られる。これらのアルキル化またはアシル化反応は、反
応の性質に応じて約0℃〜約200℃の温度で行なわれ
る。好ましい温度は、アシル化反応の場合約0℃〜約7
5℃であり、アルキル化反応の場合は約25℃〜約10
0℃である。
【0035】式Iを有する更に別の化合物は、水素ガス
および白金若しくはパラジウム触媒存在下または水素化
シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下におけるR
2が−NH2である式Iを有する化合物とアルデヒドおよ
びケトンとの周知の還元アルキル化反応によって製造す
ることができる。
および白金若しくはパラジウム触媒存在下または水素化
シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下におけるR
2が−NH2である式Iを有する化合物とアルデヒドおよ
びケトンとの周知の還元アルキル化反応によって製造す
ることができる。
【0036】式Iを有する他の化合物は、活性芳香族ま
たは複素環式化合物を用いて合成することができ、それ
らは商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野にお
いて知られている方法を用いて製造することができる。
更に別の化合物を生成するために、これらの反応物を、
R2がOHまたはNH2である式Iを有する化合物と反応
させる。以下に示したように、活性芳香族または複素環
式化合物という用語は、式VIIIまたはIXを有する
環化合物を意味する。
たは複素環式化合物を用いて合成することができ、それ
らは商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野にお
いて知られている方法を用いて製造することができる。
更に別の化合物を生成するために、これらの反応物を、
R2がOHまたはNH2である式Iを有する化合物と反応
させる。以下に示したように、活性芳香族または複素環
式化合物という用語は、式VIIIまたはIXを有する
環化合物を意味する。
【0037】
【化22】 式中、Yは適当な脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ)であり、そして環
は、環中の1個若しくはそれ以上の窒素原子の存在によ
りまたは環に結合した1個若しくはそれ以上の電子吸引
基の存在(言いかえると、R6、R7、R8、R9、R10、
R11、R12、R13またはR14の1個またはそれ以上が、
ハロゲン、−CF3、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミドカルボニル等である)により求核攻撃を
受けやすくなる。A、B、D、E、F、G、I、J、K
並びにR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13お
よびR14の意味は、前記のものから選択することができ
る。活性芳香族または複素環式化合物と一緒に用いるの
に適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、N−メチルピロリジノンまたは塩化メチレンがあ
り、所望ならば、塩基(例えば、トリエチルアミン、4
−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウムまたはカリ
ウム、水素化ナトリウム)を用いて反応工程を促進させ
ることができる。好ましい溶媒は試薬の溶解性に依り、
その選択は当業者に知られていると考えられる。これら
のアルキル化またはアシル化反応は、反応の性質に応じ
て約0℃〜約200℃の温度で行なわれる。これらの反
応に好ましい温度は約50℃〜約125℃である。
フルオロメタンスルホニルオキシ)であり、そして環
は、環中の1個若しくはそれ以上の窒素原子の存在によ
りまたは環に結合した1個若しくはそれ以上の電子吸引
基の存在(言いかえると、R6、R7、R8、R9、R10、
R11、R12、R13またはR14の1個またはそれ以上が、
ハロゲン、−CF3、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミドカルボニル等である)により求核攻撃を
受けやすくなる。A、B、D、E、F、G、I、J、K
並びにR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13お
よびR14の意味は、前記のものから選択することができ
る。活性芳香族または複素環式化合物と一緒に用いるの
に適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、N−メチルピロリジノンまたは塩化メチレンがあ
り、所望ならば、塩基(例えば、トリエチルアミン、4
−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウムまたはカリ
ウム、水素化ナトリウム)を用いて反応工程を促進させ
ることができる。好ましい溶媒は試薬の溶解性に依り、
その選択は当業者に知られていると考えられる。これら
のアルキル化またはアシル化反応は、反応の性質に応じ
て約0℃〜約200℃の温度で行なわれる。これらの反
応に好ましい温度は約50℃〜約125℃である。
【0038】前記のアルキル化およびアシル化法は、式
Vを有する中間体の合成においても用いることができ
る。
Vを有する中間体の合成においても用いることができ
る。
【0039】R2が請求の範囲に記載のアルキル残基、
アルケニル残基またはアルキニル残基の一つである式I
を有する化合物は、パラジウム触媒の存在下における式
I(式中、R2はCF3SO3である)を有する化合物と
適当なオレフィンまたはアセチレン化合物との反応によ
って製造することができる。適当なオレフィンまたはア
セチレンの選択は、当業者に理解されるように、最終生
成物において望まれるアルキル残基、アルケニル残基ま
たはアルキニル残基に依る。アルケニルおよびアルキニ
ル置換化合物は、以下の反応スキームを用いて製造する
ことができる。
アルケニル残基またはアルキニル残基の一つである式I
を有する化合物は、パラジウム触媒の存在下における式
I(式中、R2はCF3SO3である)を有する化合物と
適当なオレフィンまたはアセチレン化合物との反応によ
って製造することができる。適当なオレフィンまたはア
セチレンの選択は、当業者に理解されるように、最終生
成物において望まれるアルキル残基、アルケニル残基ま
たはアルキニル残基に依る。アルケニルおよびアルキニ
ル置換化合物は、以下の反応スキームを用いて製造する
ことができる。
【0040】
【化23】 触媒は、いわゆるヘック(Heck)反応に典型的に用
いられるもの(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、塩化ビス(アセトニリトル)パラジウム)から選択
することができる。反応はそのままで、またはアセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド若しくはN−メチルピロ
リジノンなどの反応不活性溶媒中で行なわれる。便宜
上、反応は20℃〜160℃、好ましくは60℃〜13
0℃で行なわれる。この種類の反応の詳細は、文献中に
十分に記載されている(Organic Reacti
ons 1982,27,345)。
いられるもの(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、塩化ビス(アセトニリトル)パラジウム)から選択
することができる。反応はそのままで、またはアセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド若しくはN−メチルピロ
リジノンなどの反応不活性溶媒中で行なわれる。便宜
上、反応は20℃〜160℃、好ましくは60℃〜13
0℃で行なわれる。この種類の反応の詳細は、文献中に
十分に記載されている(Organic Reacti
ons 1982,27,345)。
【0041】請求の範囲に記載のアルキル残基を有する
化合物の合成は、前段落で論及された反応生成物を還元
する追加の工程を必要とする。還元は、当該技術分野に
おいて知られている標準法を用いて行なわれる。
化合物の合成は、前段落で論及された反応生成物を還元
する追加の工程を必要とする。還元は、当該技術分野に
おいて知られている標準法を用いて行なわれる。
【0042】ヘック反応は、当該技術分野において知ら
れているように、式Vを有する中間体の合成においても
有用でありうる。
れているように、式Vを有する中間体の合成においても
有用でありうる。
【0043】R2がCF3SO3である式Iを有する化合
物および式Vを有する中間体は、式IまたはVを有する
対応するR2置換ヒドロキシ化合物と、トリフル酸、例
えば、無水トリフル酸、酸塩化物、N−フェニルトリフ
ルオロメタンスルホンイミド、好ましくは無水トリフル
酸とを、典型的には塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンの存在下で反応させることによって製造するこ
とができる。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンン中において約−78℃〜約
25℃、好ましくは約0℃未満の温度で行なうことがで
きる。この手順は、例えば、J.Amer.Chem.
Soc.,1987,109,5478に示されたよう
に、当該技術分野において知られている。
物および式Vを有する中間体は、式IまたはVを有する
対応するR2置換ヒドロキシ化合物と、トリフル酸、例
えば、無水トリフル酸、酸塩化物、N−フェニルトリフ
ルオロメタンスルホンイミド、好ましくは無水トリフル
酸とを、典型的には塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンの存在下で反応させることによって製造するこ
とができる。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンン中において約−78℃〜約
25℃、好ましくは約0℃未満の温度で行なうことがで
きる。この手順は、例えば、J.Amer.Chem.
Soc.,1987,109,5478に示されたよう
に、当該技術分野において知られている。
【0044】R2がR4またはR4(CH2)b(C=O)
(CH2)c−である式Iを有する化合物を製造するため
の方法は、R2がトリメチルスタンニルまたはトリブチ
ルスタンニルである式Iを有する化合物と、ハロゲン化
アリール若しくはビニルまたはアリール若しくはビニル
トリフレート、或いはアリール若しくはアルキル酸塩化
物またはヘテロアリールハライド若しくはトリフレート
とを、触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウムの存在下において反応させることに
よって達成され、以下の反応スキームで示される。
(CH2)c−である式Iを有する化合物を製造するため
の方法は、R2がトリメチルスタンニルまたはトリブチ
ルスタンニルである式Iを有する化合物と、ハロゲン化
アリール若しくはビニルまたはアリール若しくはビニル
トリフレート、或いはアリール若しくはアルキル酸塩化
物またはヘテロアリールハライド若しくはトリフレート
とを、触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウムの存在下において反応させることに
よって達成され、以下の反応スキームで示される。
【0045】
【化24】 この反応を行なうための手順および条件は、例えば、A
ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,19
86,25,508で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,19
87,109,5478で知られている。一酸化炭素お
よびパラジウム触媒の存在下においてハロゲン化アルキ
ルまたはアリールを用いるこの種類の方法の更に別の変
異体は、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,
1988,110,1557で知られている。
ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,19
86,25,508で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,19
87,109,5478で知られている。一酸化炭素お
よびパラジウム触媒の存在下においてハロゲン化アルキ
ルまたはアリールを用いるこの種類の方法の更に別の変
異体は、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,
1988,110,1557で知られている。
【0046】式Vを有する中間体を製造するのに前記の
カップリング反応を用いてもよいことは当業者に理解さ
れる。
カップリング反応を用いてもよいことは当業者に理解さ
れる。
【0047】スタナン化合物IおよびVは、既知の文献
手順(J.Amer.Chem.Soc.,1987,
109,5478)にしたがって化合物I(R2はCF
3SO3である)から製造することができる。
手順(J.Amer.Chem.Soc.,1987,
109,5478)にしたがって化合物I(R2はCF
3SO3である)から製造することができる。
【0048】R2がR4である式Iを有する化合物を製造
する方法は、R2がブロモ、ヨードまたは−OSO2CF
3である式Iを有する化合物と、アリールスタナン、ア
リールホウ酸、ヘテロアリールホウ酸またはヘテロアリ
ールスタナンとを、不活性溶媒中において触媒、好まし
くはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
存在下で反応させることによって達成され、以下のスキ
ームで示される。
する方法は、R2がブロモ、ヨードまたは−OSO2CF
3である式Iを有する化合物と、アリールスタナン、ア
リールホウ酸、ヘテロアリールホウ酸またはヘテロアリ
ールスタナンとを、不活性溶媒中において触媒、好まし
くはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
存在下で反応させることによって達成され、以下のスキ
ームで示される。
【0049】
【化25】 この反応を行なうための手順および条件は、例えば、A
ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,19
86,25,508で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、J.Am.Chem.Soc.,198
7,109,5478で知られている。必要なアリール
スタナンまたはヘテロアリールスタナンは、例えば、
J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5
478で当業者に知られている方法によって利用可能で
ある。ホウ酸カップリングのための手順および条件は、
J.Org.Chem.1993,58,2208に記
載されている。
ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,19
86,25,508で当業者に知られている。この反応
のトリフレート変異体は、更に、当該技術分野におい
て、例えば、J.Am.Chem.Soc.,198
7,109,5478で知られている。必要なアリール
スタナンまたはヘテロアリールスタナンは、例えば、
J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5
478で当業者に知られている方法によって利用可能で
ある。ホウ酸カップリングのための手順および条件は、
J.Org.Chem.1993,58,2208に記
載されている。
【0050】R2が−O−R4である式Iを有する化合物
および式Vを有する中間体を製造する方法は、R2が−
OHである対応する式Iを有する化合物または式Vを有
する対応する中間体とアルコール、例えば、エタノール
またはベンジルアルコールとを、ミツノブ(Mitsu
nobu)反応においてトリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させることで
ある。ミツノブ反応は、例えば、Synthesis
1981,1に開示されたように、当該技術分野におい
て知られている。
および式Vを有する中間体を製造する方法は、R2が−
OHである対応する式Iを有する化合物または式Vを有
する対応する中間体とアルコール、例えば、エタノール
またはベンジルアルコールとを、ミツノブ(Mitsu
nobu)反応においてトリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させることで
ある。ミツノブ反応は、例えば、Synthesis
1981,1に開示されたように、当該技術分野におい
て知られている。
【0051】R2がR4−(CH2)b−O−(C=O)−
(CH2)c−またはR4(CH2)b−NH−(C=X)
−(CH2)c−であり且つcが0である式Iを有する更
に別の化合物は、R2がOSO2CF3である式Iを有す
る化合物と、アルコールまたはアミンおよび一酸化炭素
とをパラジウム触媒存在下で反応させることによって製
造することができる。得られたエステルまたはアミドの
対応する酸に対する加水分解および欧州特許第0438
230A2号明細書に概説された一般的な方法にしたが
う処理は、R2が−R4であり且つR4が式XVIを有す
る式Iを有する更に別の化合物[例えば、(1,2,4
−オキサジアゾール−5−イル)ナフタレン]の製造を
可能にする。
(CH2)c−またはR4(CH2)b−NH−(C=X)
−(CH2)c−であり且つcが0である式Iを有する更
に別の化合物は、R2がOSO2CF3である式Iを有す
る化合物と、アルコールまたはアミンおよび一酸化炭素
とをパラジウム触媒存在下で反応させることによって製
造することができる。得られたエステルまたはアミドの
対応する酸に対する加水分解および欧州特許第0438
230A2号明細書に概説された一般的な方法にしたが
う処理は、R2が−R4であり且つR4が式XVIを有す
る式Iを有する更に別の化合物[例えば、(1,2,4
−オキサジアゾール−5−イル)ナフタレン]の製造を
可能にする。
【0052】式Iを有する化合物は、当該技術分野にお
いて知られた且つ各種合成化学テキストに開示されてい
る標準的な官能基操作を用いても製造することができ
る。これらの例を以下に論及する。
いて知られた且つ各種合成化学テキストに開示されてい
る標準的な官能基操作を用いても製造することができ
る。これらの例を以下に論及する。
【0053】R2がR4(CH2)b(C=O)(CH2)c
−である場合、それを還元剤と反応させて、対応するア
ルコールを生成することができる。当該技術分野におい
て知られている標準法を用いることができる。有用な還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウムまたはボラン(またはその複合体のいず
れか)がある。
−である場合、それを還元剤と反応させて、対応するア
ルコールを生成することができる。当該技術分野におい
て知られている標準法を用いることができる。有用な還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウムまたはボラン(またはその複合体のいず
れか)がある。
【0054】R2置換基がケトンまたはエステルカルボ
ニル残基を含む式Iを有する化合物は、当該技術分野に
おいて知られている方法を用いて、アルキル−およびア
リールリチウムなどの有機金属物質またはグリニャール
試薬によって処理することができる。この反応において
得られた化合物は第三アルコール(R2=−C(OH)
R4R5)である。
ニル残基を含む式Iを有する化合物は、当該技術分野に
おいて知られている方法を用いて、アルキル−およびア
リールリチウムなどの有機金属物質またはグリニャール
試薬によって処理することができる。この反応において
得られた化合物は第三アルコール(R2=−C(OH)
R4R5)である。
【0055】R2がアミド基を含む場合、既知の方法を
用いる水素化アルミニウムリチウムまたはボランなどの
還元剤による処理は、対応するアルキル化(またはアラ
ルキル化)第二または第三アミンを生じる。
用いる水素化アルミニウムリチウムまたはボランなどの
還元剤による処理は、対応するアルキル化(またはアラ
ルキル化)第二または第三アミンを生じる。
【0056】式Iを有する化合物の相互変換のもう一つ
の例は、ニトロフェニル基またはニトロピリジル基を含
むR2置換基のニトロ基の対応するアミンへの還元であ
る。例えば、以下に示す通りである。
の例は、ニトロフェニル基またはニトロピリジル基を含
むR2置換基のニトロ基の対応するアミンへの還元であ
る。例えば、以下に示す通りである。
【0057】
【化26】 式中、R1およびZは前記に定義の通りであり、反応
は、既知のニトロ基還元剤および方法、例えば、貴金属
触媒(所望ならば炭素などの支持体上のパラジウムまた
は白金)上での水素化を用いてまたは溶解性金属還元に
よって行なうことができる。
は、既知のニトロ基還元剤および方法、例えば、貴金属
触媒(所望ならば炭素などの支持体上のパラジウムまた
は白金)上での水素化を用いてまたは溶解性金属還元に
よって行なうことができる。
【0058】式Iを有する化合物の相互変換のもう一つ
の例において、以下に示したように、前の反応スキーム
の生成物を、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールまたはオルトギ酸トリエチルによって環化し
て、式Iを有する縮合イミダゾール化合物を生じること
ができる。
の例において、以下に示したように、前の反応スキーム
の生成物を、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールまたはオルトギ酸トリエチルによって環化し
て、式Iを有する縮合イミダゾール化合物を生じること
ができる。
【0059】
【化27】 反応は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、
エタノールまたはジメチルスルホキシド、好ましくはジ
メチルホルムアミド中で行なうことができる。反応は約
20℃〜約125℃の温度で行なわれる。所望ならば、
酸触媒、例えば、p−トルエンスルホン酸または樟脳ス
ルホン酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸を用いて
反応を促進させることができる。若干の場合、特に、酸
触媒を用いない場合、式Iを有するアミド化合物を単離
することができる。
エタノールまたはジメチルスルホキシド、好ましくはジ
メチルホルムアミド中で行なうことができる。反応は約
20℃〜約125℃の温度で行なわれる。所望ならば、
酸触媒、例えば、p−トルエンスルホン酸または樟脳ス
ルホン酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸を用いて
反応を促進させることができる。若干の場合、特に、酸
触媒を用いない場合、式Iを有するアミド化合物を単離
することができる。
【0060】前のスキームに示した反応を行なうための
もう一つの方法は、エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル、エトキシメチレンマロンニトリルまたは関連試薬、
好ましくはエトキシメチレンマロンニトリルを環化試薬
として用いる。この反応は、不活性溶媒、例えば、酢
酸、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはイ
ソプロパノールまたは酢酸中で行なうことができる。反
応温度は約25℃〜約150℃であるべきである。好ま
しい温度は、便宜上および反応時間を減少させるため
に、溶媒の還流温度である。
もう一つの方法は、エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル、エトキシメチレンマロンニトリルまたは関連試薬、
好ましくはエトキシメチレンマロンニトリルを環化試薬
として用いる。この反応は、不活性溶媒、例えば、酢
酸、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはイ
ソプロパノールまたは酢酸中で行なうことができる。反
応温度は約25℃〜約150℃であるべきである。好ま
しい温度は、便宜上および反応時間を減少させるため
に、溶媒の還流温度である。
【0061】R1がテトラヒドロピリジン、ピペリジン
またはアザシクロアルキルメチルである式Iを有する化
合物は、以下の反応スキームで示されるように、当該技
術分野において、例えば、米国特許第4,897,40
5号明細書で知られている8−ブロモ−β−テトラロン
から製造することができる。
またはアザシクロアルキルメチルである式Iを有する化
合物は、以下の反応スキームで示されるように、当該技
術分野において、例えば、米国特許第4,897,40
5号明細書で知られている8−ブロモ−β−テトラロン
から製造することができる。
【0062】
【化28】 最初に、8−ブロモ−β−テトラロンを、前の第8頁に
開示されたのと同様の方法を用いて、ジベンジルアミン
などのアミンと反応させてエナミンXを生成する。エナ
ミンXは前の第9頁に記載のように脱水素することがで
き、クロラニルがこれら特定の反応物との好ましい試薬
であり、1−ブロモ−7−アミン置換ナフタレンXIを
生じる。エナミン生成工程に適当なアミンの選択は、当
業者に明らかであり、例えば、ジアリルアミンおよびジ
ベンジルアミンがある。次に、化合物XIを、ビニルス
タナン、例えば、前記スキームに示された1−BOC−
4−トリメチルスタンニル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン(BOC=t−ブチルオキシカルボニル)
によって触媒存在下で処理することができる。パラジウ
ム、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム((Ph3P)4Pd)またはトリス(ジベンジ
リデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)が
好ましい触媒であり、そして反応は、いわゆるスティル
(Stille)およびヘック反応において、R1がテ
トラヒドロピリジンである前の第12〜14頁に記載さ
れたのと同様の方法にしたがう。
開示されたのと同様の方法を用いて、ジベンジルアミン
などのアミンと反応させてエナミンXを生成する。エナ
ミンXは前の第9頁に記載のように脱水素することがで
き、クロラニルがこれら特定の反応物との好ましい試薬
であり、1−ブロモ−7−アミン置換ナフタレンXIを
生じる。エナミン生成工程に適当なアミンの選択は、当
業者に明らかであり、例えば、ジアリルアミンおよびジ
ベンジルアミンがある。次に、化合物XIを、ビニルス
タナン、例えば、前記スキームに示された1−BOC−
4−トリメチルスタンニル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン(BOC=t−ブチルオキシカルボニル)
によって触媒存在下で処理することができる。パラジウ
ム、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム((Ph3P)4Pd)またはトリス(ジベンジ
リデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)が
好ましい触媒であり、そして反応は、いわゆるスティル
(Stille)およびヘック反応において、R1がテ
トラヒドロピリジンである前の第12〜14頁に記載さ
れたのと同様の方法にしたがう。
【0063】R1がピペリジンである式Iを有する化合
物は、当該技術分野において知られている標準法を用い
て、前の段落のテトラヒドロピリジンの接触水素添加に
よって、概して炭素上パラジウムを触媒として用いて製
造することができる。R1がピペリジンまたはテトラヒ
ドロピリジンである式Iを有する化合物は、例えば、適
当な触媒、例えば、水酸化パラジウム、炭素上パラジウ
ムまたは炭素上白金、好ましくは水酸化パラジウムを用
いる接触水素添加によってベンジル基(R2がジベンジ
ルアミノである場合)を除去することにより製造するこ
とができる。反応は、酢酸またはHClなどのプロトン
酸含有かまたは不含の不活性溶媒、例えば、エタノール
または酢酸エチル中で行なわれる。好ましい酸は酢酸で
ある。この場合、得られる化合物は、R2がアミノであ
る式Iを有する。アミノ基は、当該技術分野において知
られている且つ前の第10〜16頁に記載の標準法を用
いて、置換アミンを有する式Iを有する更に別の化合物
を与えるように誘導することができる。
物は、当該技術分野において知られている標準法を用い
て、前の段落のテトラヒドロピリジンの接触水素添加に
よって、概して炭素上パラジウムを触媒として用いて製
造することができる。R1がピペリジンまたはテトラヒ
ドロピリジンである式Iを有する化合物は、例えば、適
当な触媒、例えば、水酸化パラジウム、炭素上パラジウ
ムまたは炭素上白金、好ましくは水酸化パラジウムを用
いる接触水素添加によってベンジル基(R2がジベンジ
ルアミノである場合)を除去することにより製造するこ
とができる。反応は、酢酸またはHClなどのプロトン
酸含有かまたは不含の不活性溶媒、例えば、エタノール
または酢酸エチル中で行なわれる。好ましい酸は酢酸で
ある。この場合、得られる化合物は、R2がアミノであ
る式Iを有する。アミノ基は、当該技術分野において知
られている且つ前の第10〜16頁に記載の標準法を用
いて、置換アミンを有する式Iを有する更に別の化合物
を与えるように誘導することができる。
【0064】前の反応スキームからの式XIを有する化
合物は、更に、以下に示されたように、不活性溶媒中に
おいてアルキルリチウム試薬、例えば、ブチルリチウ
ム、s−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウム、好
ましくはブチルリチウムによって処理することができ
る。
合物は、更に、以下に示されたように、不活性溶媒中に
おいてアルキルリチウム試薬、例えば、ブチルリチウ
ム、s−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウム、好
ましくはブチルリチウムによって処理することができ
る。
【0065】
【化29】 適当な溶媒としては、例えば、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランがある。反
応温度は約−110℃〜約0℃である。次に、このよう
にして生成された式XIIを有する中間体リチウム陰イ
オンを、R1位に望ましい置換基によって選択される適
当な求電子試薬と更に反応させることができる。R1が
式IIIまたはIVである化合物を製造するのに適当な
求電子試薬としては、例えば、カルボニル誘導体または
アルキル化剤(例えば、1−BOC−4−ピペリジン、
1−BOC−プロリナールまたは1−FMOC−2−ク
ロロメチルピロリジン(FMOC=フルオレニルメトキ
シカルボニル))がある。
ドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランがある。反
応温度は約−110℃〜約0℃である。次に、このよう
にして生成された式XIIを有する中間体リチウム陰イ
オンを、R1位に望ましい置換基によって選択される適
当な求電子試薬と更に反応させることができる。R1が
式IIIまたはIVである化合物を製造するのに適当な
求電子試薬としては、例えば、カルボニル誘導体または
アルキル化剤(例えば、1−BOC−4−ピペリジン、
1−BOC−プロリナールまたは1−FMOC−2−ク
ロロメチルピロリジン(FMOC=フルオレニルメトキ
シカルボニル))がある。
【0066】アルデヒドまたはケトンを求電子試薬とし
て用いる場合、生成される中間体XIII、XIVまた
はXXは、以下に示されたように(Phはフェニルを意
味する)式Iを有する化合物を生じるようにヒドロキシ
基が除去される必要がある。
て用いる場合、生成される中間体XIII、XIVまた
はXXは、以下に示されたように(Phはフェニルを意
味する)式Iを有する化合物を生じるようにヒドロキシ
基が除去される必要がある。
【化30】 この工程は、当該技術分野において知られているいくつ
かの標準法の一つによって達成されうる。例えば、チオ
カルボニル誘導体(例えば、キサンチン)を製造するこ
とができるし且つ遊離基反応法によって除去することが
でき、どちらも当業者に知られている。或いは、トリフ
ルオロ酢酸または三フッ化ホウ素などを用いる酸性条件
下において、トリエチルシランなどの水素化物源による
還元によってヒドロキシル基を除去することができる。
還元反応はそのままで、または塩化メチレンなどの溶媒
中で行なうことができる。更に他には、標準法を用いて
最初にヒドロキシル基を適当な脱離基、例えば、トシレ
ートまたは塩化物に変換することが考えられる。次に、
脱離基は、求核性水素化物、例えば、水素化アルミニウ
ムリチウムなどによって除去される。この最後の反応
は、典型的に、エーテルまたはテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒中で行なわれる。更に、還元剤を用いてベ
ンジル置換基を還元除去することができる。適当な還元
剤としては、例えば、エタノール中のラニーニッケルま
たは液体アンモニア中のナトリウム若しくはリチウムが
ある。ヒドロキシル基を除去する更に別の方法は、バー
ジェス(Burgess)塩(J.Org.Che
m.,1973,38,26)などの試薬によって最初
にアルコールXIII、XIVまたはXXを脱水してオ
レフィンにした後、標準的な条件下において炭素上パラ
ジウムなどの触媒を用いて二重結合に接触水素添加する
ことである。アルコールは、p−トルエンスルホン酸な
どの酸による処理によって脱水してオレフィンにしても
よい。XIIIに対しては、キラル中心の立体化学保全
性を保持するために遊離基反応法が好ましい。XIVま
たはXXにはバージェス塩または酸脱水法が好ましい。
かの標準法の一つによって達成されうる。例えば、チオ
カルボニル誘導体(例えば、キサンチン)を製造するこ
とができるし且つ遊離基反応法によって除去することが
でき、どちらも当業者に知られている。或いは、トリフ
ルオロ酢酸または三フッ化ホウ素などを用いる酸性条件
下において、トリエチルシランなどの水素化物源による
還元によってヒドロキシル基を除去することができる。
還元反応はそのままで、または塩化メチレンなどの溶媒
中で行なうことができる。更に他には、標準法を用いて
最初にヒドロキシル基を適当な脱離基、例えば、トシレ
ートまたは塩化物に変換することが考えられる。次に、
脱離基は、求核性水素化物、例えば、水素化アルミニウ
ムリチウムなどによって除去される。この最後の反応
は、典型的に、エーテルまたはテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒中で行なわれる。更に、還元剤を用いてベ
ンジル置換基を還元除去することができる。適当な還元
剤としては、例えば、エタノール中のラニーニッケルま
たは液体アンモニア中のナトリウム若しくはリチウムが
ある。ヒドロキシル基を除去する更に別の方法は、バー
ジェス(Burgess)塩(J.Org.Che
m.,1973,38,26)などの試薬によって最初
にアルコールXIII、XIVまたはXXを脱水してオ
レフィンにした後、標準的な条件下において炭素上パラ
ジウムなどの触媒を用いて二重結合に接触水素添加する
ことである。アルコールは、p−トルエンスルホン酸な
どの酸による処理によって脱水してオレフィンにしても
よい。XIIIに対しては、キラル中心の立体化学保全
性を保持するために遊離基反応法が好ましい。XIVま
たはXXにはバージェス塩または酸脱水法が好ましい。
【0067】R2が、例えば、ジベンジルアミノである
場合、式Iを有する更に別の化合物を、前の第10〜1
6頁に記載の水添分解および誘導によって製造すること
ができる。
場合、式Iを有する更に別の化合物を、前の第10〜1
6頁に記載の水添分解および誘導によって製造すること
ができる。
【0068】最初に論及した8−ブロモ−β−テトラロ
ンを用いて、以下に示されたように式Iを有する他の化
合物を生成することもできる。
ンを用いて、以下に示されたように式Iを有する他の化
合物を生成することもできる。
【0069】
【化31】 最初に、8−ブロモ−β−テトラロンを、例えば、前の
第8頁に記載の元素硫黄またはN−ブロモスクシンイミ
ドなどの酸化試薬を用いて脱水素して1−ブロモ−7−
ヒドロキシナフタレンを生成する。次に、所望ならば適
当な保護基を用いてヒドロキシル基を保護するが、その
生成および選択は当業者の知識の範囲内である(例え
ば、グリーン(Greene)およびワッツ(Wut
s)、Protective Groups in O
rganic Synthesis,第2版,ウィリー
(Wiley)ニューヨーク,1991年)。これに、
前の第16〜18頁に記載の方法を用いてブロモ置換基
を引続き置換する。ブロモ置換基の置換後、ヒドロキシ
ル保護基を標準的な化学を用いて除去することができ、
そして遊離ヒドロキシル基を、前の第10〜14頁に記
載のように、R2が炭素または酸素原子によってナフタ
レン環に結合している式Iを有する化合物を与えるよう
に誘導することができる。若干の場合、保護基は更に別
の変換のための活性化基、例えば、前の第12〜14頁
に記載のCF3SO3として役立ちうるしまたは単純に最
終R2残基であってよい。
第8頁に記載の元素硫黄またはN−ブロモスクシンイミ
ドなどの酸化試薬を用いて脱水素して1−ブロモ−7−
ヒドロキシナフタレンを生成する。次に、所望ならば適
当な保護基を用いてヒドロキシル基を保護するが、その
生成および選択は当業者の知識の範囲内である(例え
ば、グリーン(Greene)およびワッツ(Wut
s)、Protective Groups in O
rganic Synthesis,第2版,ウィリー
(Wiley)ニューヨーク,1991年)。これに、
前の第16〜18頁に記載の方法を用いてブロモ置換基
を引続き置換する。ブロモ置換基の置換後、ヒドロキシ
ル保護基を標準的な化学を用いて除去することができ、
そして遊離ヒドロキシル基を、前の第10〜14頁に記
載のように、R2が炭素または酸素原子によってナフタ
レン環に結合している式Iを有する化合物を与えるよう
に誘導することができる。若干の場合、保護基は更に別
の変換のための活性化基、例えば、前の第12〜14頁
に記載のCF3SO3として役立ちうるしまたは単純に最
終R2残基であってよい。
【0070】特に指定しない限り、前記反応それぞれの
圧力は臨界的でない。概して、反応は約1〜約3気圧の
圧力、好ましくは周囲圧力(約1気圧)で行なわれる。
圧力は臨界的でない。概して、反応は約1〜約3気圧の
圧力、好ましくは周囲圧力(約1気圧)で行なわれる。
【0071】米国特許第4,536,518号明細書
は、うつ病のためのセルトラリンの合成、薬剤組成物お
よび使用を記載しており、本明細書にそのまま援用され
る。セルトラリン塩酸塩は、化学式C17H17NCl2を
有し且つ下記の構造式
は、うつ病のためのセルトラリンの合成、薬剤組成物お
よび使用を記載しており、本明細書にそのまま援用され
る。セルトラリン塩酸塩は、化学式C17H17NCl2を
有し且つ下記の構造式
【化32】 を有する。その合成はファイザー・インコーポレーテッ
ドに譲渡された米国特許第4,536,518号明細書
に記載されている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬ま
たは食欲抑制薬として有用であり、そしてうつ病、薬物
依存症、不安関連障害および早発射精の治療にも有用で
ある。米国特許第4,536,518号明細書は本明細
書にそのまま援用される。
ドに譲渡された米国特許第4,536,518号明細書
に記載されている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬ま
たは食欲抑制薬として有用であり、そしてうつ病、薬物
依存症、不安関連障害および早発射精の治療にも有用で
ある。米国特許第4,536,518号明細書は本明細
書にそのまま援用される。
【0072】天然において塩基性である式Iを有する化
合物は、各種無機酸および有機酸によって種々の異なる
塩を生成することができる。このような塩は、動物に対
する投与に薬学的に許容されるべきであるが、実際に
は、式Iを有する化合物を反応混合物から薬学的に許容
しうる塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試
薬による処理によって遊離塩基化合物に戻して簡単に変
換し、そして引続き遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒媒質中ま
たは適当な有機溶媒、例えば、メタノール若しくはエタ
ノール中において実質的に同等量の選択された無機酸ま
たは有機酸で処理することによって容易に製造される。
溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が
得られる。
合物は、各種無機酸および有機酸によって種々の異なる
塩を生成することができる。このような塩は、動物に対
する投与に薬学的に許容されるべきであるが、実際に
は、式Iを有する化合物を反応混合物から薬学的に許容
しうる塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試
薬による処理によって遊離塩基化合物に戻して簡単に変
換し、そして引続き遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒媒質中ま
たは適当な有機溶媒、例えば、メタノール若しくはエタ
ノール中において実質的に同等量の選択された無機酸ま
たは有機酸で処理することによって容易に製造される。
溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が
得られる。
【0073】式Iを有する塩基化合物の薬学的に許容し
うる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸
付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうる陰イオンを含
む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性ク
エン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラー
ト、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート
[すなわち、1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロ
キシ−3−ナフトエート)]塩を生成するものである。
うる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸
付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうる陰イオンを含
む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性ク
エン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラー
ト、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート
[すなわち、1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロ
キシ−3−ナフトエート)]塩を生成するものである。
【0074】天然において酸性である、例えば、R2が
カルボキシレートを含む式Iを有するこれらの化合物
は、種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと塩基塩を生
成することができる。このような塩の例としては、アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウ
ム塩およびカリウム塩がある。これらの塩はいずれも、
慣用的な技法によって製造される。式Iを有する化合物
の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として
用いられる化学塩基は、本明細書中に記載の式Iを有す
る酸性化合物と無毒性塩基塩を生成するものである。こ
れらの無毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許
容しうる陽イオンに由来するものがある。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しう
る陽イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液
を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容
易に製造することができる。或いは、それらは、酸性化
合物の低アルカノール溶液および所望のアルカリ金属ア
ルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を前と同
様に蒸発乾固させることによっても製造することができ
る。どちらの場合も、所望の最終生成物の収率が最大の
反応を完全にするために、化学量論的量の試薬をもちい
るのが好ましい。
カルボキシレートを含む式Iを有するこれらの化合物
は、種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと塩基塩を生
成することができる。このような塩の例としては、アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウ
ム塩およびカリウム塩がある。これらの塩はいずれも、
慣用的な技法によって製造される。式Iを有する化合物
の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として
用いられる化学塩基は、本明細書中に記載の式Iを有す
る酸性化合物と無毒性塩基塩を生成するものである。こ
れらの無毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許
容しうる陽イオンに由来するものがある。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しう
る陽イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液
を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容
易に製造することができる。或いは、それらは、酸性化
合物の低アルカノール溶液および所望のアルカリ金属ア
ルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を前と同
様に蒸発乾固させることによっても製造することができ
る。どちらの場合も、所望の最終生成物の収率が最大の
反応を完全にするために、化学量論的量の試薬をもちい
るのが好ましい。
【0075】式Iを有する化合物は、好都合に、1種類
またはそれ以上の他の治療薬、例えば、種々の抗うつ
薬、例えば、三環式抗うつ薬(例えば、アミトリピリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
ピリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ンまたはプロトリプチリン)、モノアミンオキキシダー
ゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン
またはトラニルシクロプラミン)または5−HT再吸収
阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチンまたはパロキセチン)および/またはパーキ
ンソン症候群治療薬、例えば、ドパミン作動性パーキン
ソン症候群治療薬(例えば、ベンセラジド若しくはカル
ピドパなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤との組合わ
せが好ましいレボドパ、またはドパミンアゴニスト、例
えば、ブロモクリブチン、リスライド若しくはペルゴリ
ド)と一緒に用いることができる。本発明が、一般式
(I)を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
塩若しくは溶媒化合物を1種類またはそれ以上の他の治
療薬と組合わせて用いることを包含するということは理
解されるべきである。
またはそれ以上の他の治療薬、例えば、種々の抗うつ
薬、例えば、三環式抗うつ薬(例えば、アミトリピリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
ピリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ンまたはプロトリプチリン)、モノアミンオキキシダー
ゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン
またはトラニルシクロプラミン)または5−HT再吸収
阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチンまたはパロキセチン)および/またはパーキ
ンソン症候群治療薬、例えば、ドパミン作動性パーキン
ソン症候群治療薬(例えば、ベンセラジド若しくはカル
ピドパなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤との組合わ
せが好ましいレボドパ、またはドパミンアゴニスト、例
えば、ブロモクリブチン、リスライド若しくはペルゴリ
ド)と一緒に用いることができる。本発明が、一般式
(I)を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
塩若しくは溶媒化合物を1種類またはそれ以上の他の治
療薬と組合わせて用いることを包含するということは理
解されるべきである。
【0076】好ましくは、5−HT再吸収阻害剤(例え
ば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンま
たはパロキセチン)、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体との組合わせの
式Iを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩
(本明細書中において、式Iを有する化合物と5−HT
再吸収阻害剤との組合わせを集合的に「活性化合物」と
称する)は有用な精神療法であり、しかも、うつ病、季
節的情動障害および気分変調を含む気分障害;一般的不
安障害およびパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回
避的人格異常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷
後ストレス障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記
憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢
餓を含む食事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭
痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障
害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬
誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含
むパーキンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異
常;血管痙攣(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性
および分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射
精を含む性的機能不全;並びに薬物依存症から選択され
る症状の治療において用いることができる。
ば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンま
たはパロキセチン)、好ましくはセルトラリンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは多形体との組合わせの
式Iを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩
(本明細書中において、式Iを有する化合物と5−HT
再吸収阻害剤との組合わせを集合的に「活性化合物」と
称する)は有用な精神療法であり、しかも、うつ病、季
節的情動障害および気分変調を含む気分障害;一般的不
安障害およびパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回
避的人格異常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷
後ストレス障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記
憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢
餓を含む食事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭
痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障
害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬
誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含
むパーキンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異
常;血管痙攣(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性
および分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射
精を含む性的機能不全;並びに薬物依存症から選択され
る症状の治療において用いることができる。
【0077】種々のセロトニン1受容体に対する式Iを
有する化合物の親和性は、文献に記載の標準的な放射性
リガンド結合検定を用いて評価される。5−HT1A親和
性は、ホイアー(Hoyer)ら(Brain Re
s.,1986,376,85)の方法を用いて測定さ
れる。5−HT1C親和性は、パゾス(Pazos)ら
(Eur.J.Pharmacol.,1985,10
6,539)の方法を用いて測定される。5−HT1D親
和性は、ホイリング(Heuring)およびペロウト
カ(Peroutka)(J.Neurosci.,1
987,7,894)の方法を用いて測定される。
有する化合物の親和性は、文献に記載の標準的な放射性
リガンド結合検定を用いて評価される。5−HT1A親和
性は、ホイアー(Hoyer)ら(Brain Re
s.,1986,376,85)の方法を用いて測定さ
れる。5−HT1C親和性は、パゾス(Pazos)ら
(Eur.J.Pharmacol.,1985,10
6,539)の方法を用いて測定される。5−HT1D親
和性は、ホイリング(Heuring)およびペロウト
カ(Peroutka)(J.Neurosci.,1
987,7,894)の方法を用いて測定される。
【0078】5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルト
ラリンは、一部分はシナプトソームのセロトニン吸収を
阻止するそれらの能力のために、ヒトを含む哺乳動物に
おけるうつ病;薬物依存症;パニック障害、一般的不安
障害を含む不安障害;広所恐怖症;単純恐怖症;社会的
恐怖症;心的外傷後ストレス障害;強迫反応障害および
回避的人格異常;早発射精に対して正の活性を示す。
ラリンは、一部分はシナプトソームのセロトニン吸収を
阻止するそれらの能力のために、ヒトを含む哺乳動物に
おけるうつ病;薬物依存症;パニック障害、一般的不安
障害を含む不安障害;広所恐怖症;単純恐怖症;社会的
恐怖症;心的外傷後ストレス障害;強迫反応障害および
回避的人格異常;早発射精に対して正の活性を示す。
【0079】抗うつ薬としての活性化合物の組合せの活
性および関連した薬理学的性質は、(1)浴槽から脱出
しようとするマウスの努力に影響を及ぼすそれらの能力
(ポルソルト(Porsolt)マウス「行動絶望」試
験)、(2)インビボでのマウスにおける5−ヒドロキ
シトリプトファン誘発行動症状を強力にするそれらの能
力、(3)インビボでのラット脳におけるp−クロロア
ンフェタミン塩酸塩のセロトニン減少活性に拮抗するそ
れらの能力、(4)コー(Koe),B.,Journ
al of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics,1
99(3),649〜661頁(1976)の方法によ
るインビボでのシナプトソームラット脳細胞によるセロ
トニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの吸収を阻止
するそれらの能力、および(5)インビボでのマウスに
おけるレセルピン低体温に対抗するそれらの能力(米国
特許第4,029,731号明細書を参照されたい)を
研究することによって決定される。
性および関連した薬理学的性質は、(1)浴槽から脱出
しようとするマウスの努力に影響を及ぼすそれらの能力
(ポルソルト(Porsolt)マウス「行動絶望」試
験)、(2)インビボでのマウスにおける5−ヒドロキ
シトリプトファン誘発行動症状を強力にするそれらの能
力、(3)インビボでのラット脳におけるp−クロロア
ンフェタミン塩酸塩のセロトニン減少活性に拮抗するそ
れらの能力、(4)コー(Koe),B.,Journ
al of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics,1
99(3),649〜661頁(1976)の方法によ
るインビボでのシナプトソームラット脳細胞によるセロ
トニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの吸収を阻止
するそれらの能力、および(5)インビボでのマウスに
おけるレセルピン低体温に対抗するそれらの能力(米国
特許第4,029,731号明細書を参照されたい)を
研究することによって決定される。
【0080】本発明の組成物は、慣用的な方法で、1種
類またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて配
合することができる。例えば、活性化合物は、経口、口
腔、鼻内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮
下)または肛門投与用に、或いは吸入または吹入による
投与に適当な形で配合することができる。
類またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて配
合することができる。例えば、活性化合物は、経口、口
腔、鼻内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮
下)または肛門投与用に、或いは吸入または吹入による
投与に適当な形で配合することができる。
【0081】経口投与用の薬剤組成物は、例えば、慣用
的な手段によって薬学的に許容しうる賦形剤、例えば、
結合剤(例えば、プレゲル化トウモロコシデンプン、ポ
リビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース);充填剤(例えば、ラクトース、マイクロク
リスタリンセルロースまたはリン酸カルシウム);滑沢
剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ);崩壊剤(例えば、バレイショデンプンまたは
デンプングリコール酸ナトリウム;または湿潤剤(例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム)と一緒に製造された錠剤
またはカプセル剤の形にすることができる。錠剤は、当
該技術分野において周知の方法によってコーティングす
ることができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液
剤、シロップ剤または懸濁剤の形にすることができる
し、またはそれらを使用前に水若しくは他の適当なビヒ
クルと一緒に構成するための乾燥製品として与えること
ができる。このような液体製剤は、慣用的な手段によっ
て薬学的に許容しうる添加剤、例えば、沈殿防止剤(例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水素化食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチンまたはア
ラビアゴム);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド
油、油状エステルまたはエチルアルコール);および保
存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくは
プロピルまたはソルビド酸(sorbid aci
d))と一緒に製造することができる。
的な手段によって薬学的に許容しうる賦形剤、例えば、
結合剤(例えば、プレゲル化トウモロコシデンプン、ポ
リビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース);充填剤(例えば、ラクトース、マイクロク
リスタリンセルロースまたはリン酸カルシウム);滑沢
剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ);崩壊剤(例えば、バレイショデンプンまたは
デンプングリコール酸ナトリウム;または湿潤剤(例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム)と一緒に製造された錠剤
またはカプセル剤の形にすることができる。錠剤は、当
該技術分野において周知の方法によってコーティングす
ることができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液
剤、シロップ剤または懸濁剤の形にすることができる
し、またはそれらを使用前に水若しくは他の適当なビヒ
クルと一緒に構成するための乾燥製品として与えること
ができる。このような液体製剤は、慣用的な手段によっ
て薬学的に許容しうる添加剤、例えば、沈殿防止剤(例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水素化食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチンまたはア
ラビアゴム);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド
油、油状エステルまたはエチルアルコール);および保
存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくは
プロピルまたはソルビド酸(sorbid aci
d))と一緒に製造することができる。
【0082】口腔投与用の組成物は、慣用的な方法で配
合された錠剤または口中錠の形にすることができる。
合された錠剤または口中錠の形にすることができる。
【0083】活性化合物は、慣用的なカテーテル挿入技
術の使用を含む注射または注入による非経口投与用に配
合することができる。注射用製剤は、追加の保存剤と一
緒に、例えば、アンプル中または複数回分用量容器中の
単位剤形で与えられることができる。組成物は、油状ま
たは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョン
のような形にすることができるし、しかも沈殿防止剤、
安定化剤および/または分散助剤などの配合剤を含んで
いてよい。或いは、活性成分は、滅菌した発熱物質不含
水などの適当なビヒクルによって使用前に再構成するた
めの粉末の形であってよい。
術の使用を含む注射または注入による非経口投与用に配
合することができる。注射用製剤は、追加の保存剤と一
緒に、例えば、アンプル中または複数回分用量容器中の
単位剤形で与えられることができる。組成物は、油状ま
たは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョン
のような形にすることができるし、しかも沈殿防止剤、
安定化剤および/または分散助剤などの配合剤を含んで
いてよい。或いは、活性成分は、滅菌した発熱物質不含
水などの適当なビヒクルによって使用前に再構成するた
めの粉末の形であってよい。
【0084】更に、活性化合物は、例えば、カカオ脂ま
たは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤を含む坐剤
または保持浣腸剤などの肛門用組成物で配合することが
できる。
たは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤を含む坐剤
または保持浣腸剤などの肛門用組成物で配合することが
できる。
【0085】鼻内投与または吸入投与用の活性化合物
は、便宜上、患者によって絞り出されるか若しくはポン
プで送られるポンプ噴霧容器からの液剤若しくは懸濁剤
の形でまたは適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスの
使用による加圧容器若しくは噴霧器からのエアゾル剤噴
霧投与として供給される。加圧エアゾルの場合、用量単
位は、ある一定の計量された量を供給するバルブを与え
ることによって決定することができる。加圧容器または
噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことが
できる。吸入または吹入で用いるための(例えば、ゼラ
チンから製造された)カプセルおよび薬包は、活性化合
物および適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデ
ンプンの粉末配合物を含んで配合されることができる。
は、便宜上、患者によって絞り出されるか若しくはポン
プで送られるポンプ噴霧容器からの液剤若しくは懸濁剤
の形でまたは適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスの
使用による加圧容器若しくは噴霧器からのエアゾル剤噴
霧投与として供給される。加圧エアゾルの場合、用量単
位は、ある一定の計量された量を供給するバルブを与え
ることによって決定することができる。加圧容器または
噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことが
できる。吸入または吹入で用いるための(例えば、ゼラ
チンから製造された)カプセルおよび薬包は、活性化合
物および適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデ
ンプンの粉末配合物を含んで配合されることができる。
【0086】前記のように、式Iを有する化合物との組
合わせでの5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンは、抗うつ薬として治療的使用に容易に適用され
る。概して、5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルト
ラリンおよび式Iを有する化合物を含むこれらの抗うつ
薬組成物は、通常、5−HT再吸収阻害剤、好ましくは
セルトラリンを約0.01mg〜約100mg/kg
(体重)/日、好ましくはセルトラリン約0.3mg〜
約10mg/kg(体重)/日と、式Iを有する化合物
を約0.01mg〜約100mg/kg(体重)/日、
好ましくは式Iを有する化合物約0.1mg〜約3mg
/kg(体重)/日との用量で投与されるが、治療され
る患者の症状および選択された特定の投与経路に応じて
必然的に変化する。
合わせでの5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルトラ
リンは、抗うつ薬として治療的使用に容易に適用され
る。概して、5−HT再吸収阻害剤、好ましくはセルト
ラリンおよび式Iを有する化合物を含むこれらの抗うつ
薬組成物は、通常、5−HT再吸収阻害剤、好ましくは
セルトラリンを約0.01mg〜約100mg/kg
(体重)/日、好ましくはセルトラリン約0.3mg〜
約10mg/kg(体重)/日と、式Iを有する化合物
を約0.01mg〜約100mg/kg(体重)/日、
好ましくは式Iを有する化合物約0.1mg〜約3mg
/kg(体重)/日との用量で投与されるが、治療され
る患者の症状および選択された特定の投与経路に応じて
必然的に変化する。
【0087】前記症状のいずれかが進行している患者の
治療に対する式Iを有する化合物と5−HT再吸収阻害
剤、好ましくはセルトラリンとの使用に関して、これら
の化合物を単独でかまたは薬学的に許容しうる担体と組
合わせて、前記の経路のどちらかによって投与すること
ができること、そしてこのような投与は1回用量でも複
数回分用量でも行なうことができることに留意すべきで
ある。更に詳しくは、活性化合物は、広範囲の異なる剤
形で投与することができる、すなわち、それらは種々の
薬学的に許容しうる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、
口中錠、トローチ、ハンドキャンディー、散剤、スプレ
ー剤、水性懸濁剤、注射可能液剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤等の形で組合わせることができる。このような担
体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質お
よび種々の無毒性有機溶媒等がある。更に、このような
経口製剤は、この種の目的に一般的に用いられる種類の
種々の物質によって適当に甘くするおよび/または風味
を添えることができる。概して、式Iを有する化合物
は、このような剤形中に全組成物の約0.5重量%〜約
90重量%の濃度レベルで、すなわち、所望の単位用量
を与えるのに十分な量で存在し、そして5−HT再吸収
阻害剤、好ましくはセルトラリンは、このような剤形中
に全組成物の約0.5重量%〜約90重量%の濃度レベ
ルで、すなわち、所望の単位用量を与えるのに十分な量
で存在する。本発明の化合物は、異なる多形体、すなわ
ち、異なる結晶形で存在することができる。
治療に対する式Iを有する化合物と5−HT再吸収阻害
剤、好ましくはセルトラリンとの使用に関して、これら
の化合物を単独でかまたは薬学的に許容しうる担体と組
合わせて、前記の経路のどちらかによって投与すること
ができること、そしてこのような投与は1回用量でも複
数回分用量でも行なうことができることに留意すべきで
ある。更に詳しくは、活性化合物は、広範囲の異なる剤
形で投与することができる、すなわち、それらは種々の
薬学的に許容しうる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、
口中錠、トローチ、ハンドキャンディー、散剤、スプレ
ー剤、水性懸濁剤、注射可能液剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤等の形で組合わせることができる。このような担
体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質お
よび種々の無毒性有機溶媒等がある。更に、このような
経口製剤は、この種の目的に一般的に用いられる種類の
種々の物質によって適当に甘くするおよび/または風味
を添えることができる。概して、式Iを有する化合物
は、このような剤形中に全組成物の約0.5重量%〜約
90重量%の濃度レベルで、すなわち、所望の単位用量
を与えるのに十分な量で存在し、そして5−HT再吸収
阻害剤、好ましくはセルトラリンは、このような剤形中
に全組成物の約0.5重量%〜約90重量%の濃度レベ
ルで、すなわち、所望の単位用量を与えるのに十分な量
で存在する。本発明の化合物は、異なる多形体、すなわ
ち、異なる結晶形で存在することができる。
【0088】前記で論及した症状(例えば、片頭痛)の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口、肛門
または口腔投与用組合わせ製剤中における式Iを有する
化合物の提案された用量は、例えば、1日1〜4回投与
されうる単位用量につき、式Iを有する活性成分約0.
01mg〜約2000mg、好ましくは、約0.1mg
〜約200mgである。
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口、肛門
または口腔投与用組合わせ製剤中における式Iを有する
化合物の提案された用量は、例えば、1日1〜4回投与
されうる単位用量につき、式Iを有する活性成分約0.
01mg〜約2000mg、好ましくは、約0.1mg
〜約200mgである。
【0089】前記で論及した症状(例えば、片頭痛)の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Iを有する化合
物との組合わせで用いる場合の5−HT再吸収阻害剤、
好ましくはセルトラリンの提案された用量は、例えば、
1日1〜4回投与されうる単位用量につき、5−HT再
吸収阻害剤約0.1mg〜約2000mg、好ましく
は、約10mg〜約200mgである。
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Iを有する化合
物との組合わせで用いる場合の5−HT再吸収阻害剤、
好ましくはセルトラリンの提案された用量は、例えば、
1日1〜4回投与されうる単位用量につき、5−HT再
吸収阻害剤約0.1mg〜約2000mg、好ましく
は、約10mg〜約200mgである。
【0090】前記で論及した症状(例えば、片頭痛)の
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Iを有する化合
物との組合わせで用いる場合のセルトラリン対式Iを有
する化合物の好ましい用量比は、約0.00005〜約
20,000、好ましくは約0.25〜約2,000で
ある。
治療のための平均的な成人に対する経口、非経口または
口腔投与用に、本発明の方法によって式Iを有する化合
物との組合わせで用いる場合のセルトラリン対式Iを有
する化合物の好ましい用量比は、約0.00005〜約
20,000、好ましくは約0.25〜約2,000で
ある。
【0091】平均的な成人の前記で論及した症状(例え
ば、片頭痛)の治療のためのエアゾル組合わせ製剤は、
好ましくは、エアゾル剤の各計量用量または「一服」
が、式Iを有する化合物約0.01mg〜約2000m
g、好ましくは、式Iを有する化合物約0.1mg〜約
200mgを含むように調整される。投与は、一日数
回、例えば、2、3、4または8回であり、例えば、各
回に1、2または3用量与えられる。
ば、片頭痛)の治療のためのエアゾル組合わせ製剤は、
好ましくは、エアゾル剤の各計量用量または「一服」
が、式Iを有する化合物約0.01mg〜約2000m
g、好ましくは、式Iを有する化合物約0.1mg〜約
200mgを含むように調整される。投与は、一日数
回、例えば、2、3、4または8回であり、例えば、各
回に1、2または3用量与えられる。
【0092】平均的な成人の前記で論及した症状(例え
ば、片頭痛)の治療のためのエアゾル製剤は、好ましく
は、エアゾル剤の各計量用量または「一服」が、5−H
T再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン約0.01m
g〜約2000mg、好ましくは、セルトラリン約10
mg〜約200mgを含むように調整される。投与は、
一日数回、例えば、2、3、4または8回であり、例え
ば、各回に1、2または3用量与えられる。
ば、片頭痛)の治療のためのエアゾル製剤は、好ましく
は、エアゾル剤の各計量用量または「一服」が、5−H
T再吸収阻害剤、好ましくはセルトラリン約0.01m
g〜約2000mg、好ましくは、セルトラリン約10
mg〜約200mgを含むように調整される。投与は、
一日数回、例えば、2、3、4または8回であり、例え
ば、各回に1、2または3用量与えられる。
【0093】本発明の組合わせ法は、一緒にかまたは別
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。
々に投与することができる。本発明の方法を別々に投与
する場合、活性成分の相対投与量は、本発明の方法を一
緒に投与する場合と同様に配分される。
【0094】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を例
証する。融点は不正確である。NMRデータはppm
(δ)で示され、試料溶媒(特に断らない限り、ジュー
テリオクロロホルム)からのジューテリウム固定シグナ
ルに関する。比旋光度は、ナトリウムD線(589n
m)を用いて室温で測定された。市販の試薬は、更に精
製することなく用いられた。THFとはテトラヒドロフ
ランを意味する。DMFとはジメチルホルムアミドを意
味する。クロマトグラフィーとは、32〜63μmシリ
カゲルを用いて行なわれ且つ窒素圧(フラッシュクロマ
トグラフィー)条件下で実施されたカラムクロマトグラ
フィーを意味する。室温または周囲温度とは20〜25
℃を意味する。非水性反応はいずれも、便宜上および収
量を最大限にするために窒素雰囲気下で行なわれた。減
圧濃縮とは、ロータリーエバポレーターの使用を意味す
る。
証する。融点は不正確である。NMRデータはppm
(δ)で示され、試料溶媒(特に断らない限り、ジュー
テリオクロロホルム)からのジューテリウム固定シグナ
ルに関する。比旋光度は、ナトリウムD線(589n
m)を用いて室温で測定された。市販の試薬は、更に精
製することなく用いられた。THFとはテトラヒドロフ
ランを意味する。DMFとはジメチルホルムアミドを意
味する。クロマトグラフィーとは、32〜63μmシリ
カゲルを用いて行なわれ且つ窒素圧(フラッシュクロマ
トグラフィー)条件下で実施されたカラムクロマトグラ
フィーを意味する。室温または周囲温度とは20〜25
℃を意味する。非水性反応はいずれも、便宜上および収
量を最大限にするために窒素雰囲気下で行なわれた。減
圧濃縮とは、ロータリーエバポレーターの使用を意味す
る。
【0095】1−ピペラジニルおよびピペラジン−1−
イル、1−ピペリジニルおよびピペリジン−1−イル、
並びに3−ピロリジニルおよびピロリジン−3−イル
は、本文中で同じ意味に用いられる。トリフレートと
は、−OSO2CF3またはCF3SO3を意味する。
イル、1−ピペリジニルおよびピペリジン−1−イル、
並びに3−ピロリジニルおよびピロリジン−3−イル
は、本文中で同じ意味に用いられる。トリフレートと
は、−OSO2CF3またはCF3SO3を意味する。
【0096】実施例1 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン 7−アミノ−α−テトラロン(42.15g、0.26
2モル)を乾燥THF(1000mL)中に溶かし、更
にトリエチルアミン(38.3mL、0.288モル)
を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、塩化ベンゾイ
ル(33.4mL、0.288モル)をTHF(10m
L)リンス液と共に滴下して加えた。一晩その混合物を
機械的に撹拌してから、溶媒を窒素流で除去した。残留
物を塩化メチレン中に取り、1N HCl、水、飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで抽出した。更に、有機相を
硫酸カルシウムで乾燥させ、固形物となるまで濃縮し
た。エタノールから再結晶させると、7−ベンズアミド
−α−テトラロン52gが得られた。母液を濃縮する
と、もう6g得られ、全収量は58.9g(85%)で
あった:融点153 − 156℃。C17H14NO2に関
する理論値:C、77.25;H、5.34;N、5.
30。実験値:C、77.05;H、5.57;N、
5.30。
ル)−ナフタレン 7−アミノ−α−テトラロン(42.15g、0.26
2モル)を乾燥THF(1000mL)中に溶かし、更
にトリエチルアミン(38.3mL、0.288モル)
を加えた。その混合物を0℃まで冷却し、塩化ベンゾイ
ル(33.4mL、0.288モル)をTHF(10m
L)リンス液と共に滴下して加えた。一晩その混合物を
機械的に撹拌してから、溶媒を窒素流で除去した。残留
物を塩化メチレン中に取り、1N HCl、水、飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで抽出した。更に、有機相を
硫酸カルシウムで乾燥させ、固形物となるまで濃縮し
た。エタノールから再結晶させると、7−ベンズアミド
−α−テトラロン52gが得られた。母液を濃縮する
と、もう6g得られ、全収量は58.9g(85%)で
あった:融点153 − 156℃。C17H14NO2に関
する理論値:C、77.25;H、5.34;N、5.
30。実験値:C、77.05;H、5.57;N、
5.30。
【0097】7−ベンズアミド−α−テトラロン(5.
0g、18.95ミリモル)を乾燥THF(107m
L)中に溶かし、更にN−メチル−ピペラジン(6.3
mL、56.8ミリモル)を加えた。その混合物を−7
8℃まで冷却し、塩化メチレン(30mL)中三塩化チ
タン(2.5mL、22.75ミリモル)を滴下して加
えた。一晩その混合物を撹拌した。その間、微細な緑色
の沈殿が生成した。溶媒を窒素流の下で除去し、残留物
を、酢酸エチルと5N水酸化アンモニウムとの混合物中
において2時間激しく撹拌した。生成した固体を集め、
酢酸エチルで、次にエーテルで洗浄してから、真空中で
乾燥させた。濾液は廃棄した。固体は、1N水酸化ナト
リウム(100mL)及び塩化メチレン(100mL)
で2時間激しく撹拌した。溶解しなかった固体は濾過し
て取り除いた。濾液から相を分離し、有機相をブライン
で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、次に濃縮して生
成物1.01gを得た。その固体をジメチルスルホキシ
ド(DMSO,150mL)と共に2時間撹拌し、再び
濾過した。未溶解の物質は廃棄した。DMSOは減圧下
で除去し、残留物を塩化メチレン中に取り出した。この
有機溶液をブラインで処理して、有機相からDMSOの
最後の痕跡を除去し、直ちに沈殿させ、それを集め乾燥
させて、2.29g以上の生成物を得た。次に、濾液か
ら相を分離した。硫酸カルシウムで有機相を乾燥させ、
濃縮すると、明るい淡褐色の固体生成物2.13gが残
った。このようにして、7−ベンズアミド−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−3,4−ジヒドロナフタ
レン5.43g,83%が得られた;1H NMR(CD
Cl3)δ7.88(dd,J=1.5,8Hz,2H)、
7.77(br s,1H)、7.59(d,J=2Hz,
1H)、7.56 − 7.46(m,4H)、7.16
(d,J=8Hz,1H)、5.32(t,J=4.5H
z,1H)、2.88(br s,4H)、2.69 −
2.55(m,6H)、2.36(s,3H)、2.2
7 − 2.17(m,2H)。
0g、18.95ミリモル)を乾燥THF(107m
L)中に溶かし、更にN−メチル−ピペラジン(6.3
mL、56.8ミリモル)を加えた。その混合物を−7
8℃まで冷却し、塩化メチレン(30mL)中三塩化チ
タン(2.5mL、22.75ミリモル)を滴下して加
えた。一晩その混合物を撹拌した。その間、微細な緑色
の沈殿が生成した。溶媒を窒素流の下で除去し、残留物
を、酢酸エチルと5N水酸化アンモニウムとの混合物中
において2時間激しく撹拌した。生成した固体を集め、
酢酸エチルで、次にエーテルで洗浄してから、真空中で
乾燥させた。濾液は廃棄した。固体は、1N水酸化ナト
リウム(100mL)及び塩化メチレン(100mL)
で2時間激しく撹拌した。溶解しなかった固体は濾過し
て取り除いた。濾液から相を分離し、有機相をブライン
で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、次に濃縮して生
成物1.01gを得た。その固体をジメチルスルホキシ
ド(DMSO,150mL)と共に2時間撹拌し、再び
濾過した。未溶解の物質は廃棄した。DMSOは減圧下
で除去し、残留物を塩化メチレン中に取り出した。この
有機溶液をブラインで処理して、有機相からDMSOの
最後の痕跡を除去し、直ちに沈殿させ、それを集め乾燥
させて、2.29g以上の生成物を得た。次に、濾液か
ら相を分離した。硫酸カルシウムで有機相を乾燥させ、
濃縮すると、明るい淡褐色の固体生成物2.13gが残
った。このようにして、7−ベンズアミド−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−3,4−ジヒドロナフタ
レン5.43g,83%が得られた;1H NMR(CD
Cl3)δ7.88(dd,J=1.5,8Hz,2H)、
7.77(br s,1H)、7.59(d,J=2Hz,
1H)、7.56 − 7.46(m,4H)、7.16
(d,J=8Hz,1H)、5.32(t,J=4.5H
z,1H)、2.88(br s,4H)、2.69 −
2.55(m,6H)、2.36(s,3H)、2.2
7 − 2.17(m,2H)。
【0098】キシレン(500mL)と炭素上10%パ
ラジウム(2.0g)を一晩還流し、4Åモレキュラー
シーブを含むディーン・スタークトラップによって、水
を共沸除去した。その混合物を室温まで冷却し、7−ベ
ンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
3,4−ジヒドロナフタレン(5.44g、15.67
ミリモル)を加えた。混合物を2時間還流して加熱して
から、冷却し、セライトパッド(Celite pad)で濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、それをシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー(1.5 x 4 インチ)によっ
て精製した。50 − 85%酢酸エチル/ヘキサンによ
って溶出すると、7−ベンズアミド−α−テトラロン
(0.636g)が得られた。95%酢酸エチル/ヘキ
サン及び純粋な酢酸エチルによって引き続き溶出する
と、タイトル生成物1.37g、続いて、タイトル生成
物と7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンと
の2:1混合物1.95gが得られた。混合物1.95
gを上記のようにして再びクロマトグラフィーを行い、
更に純粋なタイトル生成物を得た。このようにして、
2.37g、43%が得られた:融点173 − 175
℃。C22H23N3Oに関する理論値:C、76.49;
H、6.71;N、12.16。実験値:C、75.9
4;H、6.39;N、11.95。
ラジウム(2.0g)を一晩還流し、4Åモレキュラー
シーブを含むディーン・スタークトラップによって、水
を共沸除去した。その混合物を室温まで冷却し、7−ベ
ンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
3,4−ジヒドロナフタレン(5.44g、15.67
ミリモル)を加えた。混合物を2時間還流して加熱して
から、冷却し、セライトパッド(Celite pad)で濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、それをシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー(1.5 x 4 インチ)によっ
て精製した。50 − 85%酢酸エチル/ヘキサンによ
って溶出すると、7−ベンズアミド−α−テトラロン
(0.636g)が得られた。95%酢酸エチル/ヘキ
サン及び純粋な酢酸エチルによって引き続き溶出する
と、タイトル生成物1.37g、続いて、タイトル生成
物と7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンと
の2:1混合物1.95gが得られた。混合物1.95
gを上記のようにして再びクロマトグラフィーを行い、
更に純粋なタイトル生成物を得た。このようにして、
2.37g、43%が得られた:融点173 − 175
℃。C22H23N3Oに関する理論値:C、76.49;
H、6.71;N、12.16。実験値:C、75.9
4;H、6.39;N、11.95。
【0099】実施例2 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(実施例1の生成物、3.75g、1
0.87ミリモル)を、6N HCl[濃縮HCl(25
mL)とエタノール(25mL)との混合物](50m
L)中にスラリーにし、3.5時間還流した。その混合
物を冷却し、1N水酸化ナトリウムでpH10にした。
その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮
して、精製せずとも更なる反応に用いるのに適するタイ
トル生成物2.44g(92%)を得た。分析するため
に、イソプロピルアルコールからサンプルを再結晶させ
た:融点157 − 159℃;1H NMR δ7.65
(d,J=8.5Hz,1H)、7.44(d,J=8H
z,1H)、7.35(d,J=2Hz,1H)、7.17
(t,J=8Hz,1H)、7.04(広範囲なカップリ
ングを有するd,J=7Hz,1H)、6.94(dd,
J=2.5,8.5Hz,1H)、3.88(br s,3
H)、3.12(br s,4H)、2.42(s,3
H)。C15H19N3に関する理論値:C、74.65;
H、7.94;N、17.41。実験値:C、74.7
9;H、8.14;N、17.41。
ナフタレン 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(実施例1の生成物、3.75g、1
0.87ミリモル)を、6N HCl[濃縮HCl(25
mL)とエタノール(25mL)との混合物](50m
L)中にスラリーにし、3.5時間還流した。その混合
物を冷却し、1N水酸化ナトリウムでpH10にした。
その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮
して、精製せずとも更なる反応に用いるのに適するタイ
トル生成物2.44g(92%)を得た。分析するため
に、イソプロピルアルコールからサンプルを再結晶させ
た:融点157 − 159℃;1H NMR δ7.65
(d,J=8.5Hz,1H)、7.44(d,J=8H
z,1H)、7.35(d,J=2Hz,1H)、7.17
(t,J=8Hz,1H)、7.04(広範囲なカップリ
ングを有するd,J=7Hz,1H)、6.94(dd,
J=2.5,8.5Hz,1H)、3.88(br s,3
H)、3.12(br s,4H)、2.42(s,3
H)。C15H19N3に関する理論値:C、74.65;
H、7.94;N、17.41。実験値:C、74.7
9;H、8.14;N、17.41。
【0100】実施例3 7−(2−ナフチルカルボキシアミド)−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(10mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.19
7g、0.817ミリモル)とトリエチルアミン(0.
217mL、1.63ミリモル)との溶液を0℃まで冷
却し、2−塩化ナフトイル(0.311g、1.63ミ
リモル)を加え、一晩その溶液を還流した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。その混
合物を、飽和重炭酸ナトリウムと共に2時間激しく撹拌
し、相に分離させた。有機層を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、それをシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 3 インチ)によって精製し
て、淡褐色のフォーム(foam)を得た。25:75 −
75:25の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に5%エ
タノール/酢酸エチルによる溶出によって、明黄色のフ
ォーム0.31gを得た。ヘキサンと共に粉砕して、非
晶質固体としてタイトル生成物0.235g(72%)
を得た:融点95 − 130℃。C26H25N3Oに関す
る高分解能質量スペクトル(HRMS)m/e理論値:
395.1994。m/e観測値:395.1981。
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(10mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.19
7g、0.817ミリモル)とトリエチルアミン(0.
217mL、1.63ミリモル)との溶液を0℃まで冷
却し、2−塩化ナフトイル(0.311g、1.63ミ
リモル)を加え、一晩その溶液を還流した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。その混
合物を、飽和重炭酸ナトリウムと共に2時間激しく撹拌
し、相に分離させた。有機層を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、それをシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 3 インチ)によって精製し
て、淡褐色のフォーム(foam)を得た。25:75 −
75:25の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に5%エ
タノール/酢酸エチルによる溶出によって、明黄色のフ
ォーム0.31gを得た。ヘキサンと共に粉砕して、非
晶質固体としてタイトル生成物0.235g(72%)
を得た:融点95 − 130℃。C26H25N3Oに関す
る高分解能質量スペクトル(HRMS)m/e理論値:
395.1994。m/e観測値:395.1981。
【0101】実施例4 7−(3−ニトロベンズアミド)−1−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.15g、0.622ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.09mL、0.68ミリ
モル)及び3−ニトロベンゾイルクロリド(0.127
mL、0.684ミリモル)から、一晩還流してタイト
ル生成物を調製した。その生成物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー及び酢酸エチルから再結晶させ
ることによって精製して、タイトル生成物を0.116
g(47%)得た:融点182 − 184℃。C22H22
N4O3に関する理論値:C、67.68;H、5.6
8;N、14.35。実験値:C、67.47;H、
5.64;N、14.08。
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.15g、0.622ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.09mL、0.68ミリ
モル)及び3−ニトロベンゾイルクロリド(0.127
mL、0.684ミリモル)から、一晩還流してタイト
ル生成物を調製した。その生成物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー及び酢酸エチルから再結晶させ
ることによって精製して、タイトル生成物を0.116
g(47%)得た:融点182 − 184℃。C22H22
N4O3に関する理論値:C、67.68;H、5.6
8;N、14.35。実験値:C、67.47;H、
5.64;N、14.08。
【0102】実施例5 7−(1−ナフチルカルボキシアミド)−1−(4−メ
チル−1− ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.227g、0.94ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.133mL、1.32ミ
リモル)及び1−ナフタレンカルボン酸クロリド(0.
25g、1.32ミリモル)から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物を精製し、クロ
マトグラフィー後に、酢酸エチルから再結晶させて、タ
イトル生成物を0.213g(57%)得た:融点21
7 − 218℃。C26H25N3Oに関する理論値:C、
78.96;H、6.37;N、10.62。実験値:
C、78.66;H、6.33;N、10.48。
チル−1− ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.227g、0.94ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.133mL、1.32ミ
リモル)及び1−ナフタレンカルボン酸クロリド(0.
25g、1.32ミリモル)から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物を精製し、クロ
マトグラフィー後に、酢酸エチルから再結晶させて、タ
イトル生成物を0.213g(57%)得た:融点21
7 − 218℃。C26H25N3Oに関する理論値:C、
78.96;H、6.37;N、10.62。実験値:
C、78.66;H、6.33;N、10.48。
【0103】実施例6 7−(3−クロロベンズアミド)−1−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.24g、0.995ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.146mL、1.09ミ
リモル)及び3−クロロベンゾイルクロリド(0.13
8mL、1.09ミリモル)から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物に関してフラッ
シュクロマトグラフィーを行い、ヘキサンと共に粉砕
し、更に酢酸エチルから再結晶(種結晶を用いて)させ
て単離し、タイトル化合物0.076g(20%)を得
た:融点147 − 148℃。C22H22ClN3Oに関す
るHRMS m/e理論値:379.1448。m/e
観測値:379.14473。C22H22ClN3Oに関す
る理論値:C、69.56;H、5.84;N、11.
06。実験値:C、68.95;H、5.81;N、1
0.96。
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.24g、0.995ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.146mL、1.09ミ
リモル)及び3−クロロベンゾイルクロリド(0.13
8mL、1.09ミリモル)から、室温で一晩撹拌して
タイトル生成物を調製した。その生成物に関してフラッ
シュクロマトグラフィーを行い、ヘキサンと共に粉砕
し、更に酢酸エチルから再結晶(種結晶を用いて)させ
て単離し、タイトル化合物0.076g(20%)を得
た:融点147 − 148℃。C22H22ClN3Oに関す
るHRMS m/e理論値:379.1448。m/e
観測値:379.14473。C22H22ClN3Oに関す
る理論値:C、69.56;H、5.84;N、11.
06。実験値:C、68.95;H、5.81;N、1
0.96。
【0104】実施例7 7−(3,5−ジニトロベンズアミド)−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.15g、0.622ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.09mL、0.68ミリ
モル)及び3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(0.
158g、0.684ミリモル)から、室温で一晩撹拌
してタイトル生成物を調製した。その生成物を、クロマ
トグラフィー及びアセトニトリルからの再結晶によって
精製して、タイトル化合物0.17g(63%)を得
た:融点254 − 256℃。C22H21N5O5に関する
理論値:C、60.68;H、4.86;N、16.0
8。実験値:C、60.59;H、4.73;N、1
5.88。
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.15g、0.622ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.09mL、0.68ミリ
モル)及び3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(0.
158g、0.684ミリモル)から、室温で一晩撹拌
してタイトル生成物を調製した。その生成物を、クロマ
トグラフィー及びアセトニトリルからの再結晶によって
精製して、タイトル化合物0.17g(63%)を得
た:融点254 − 256℃。C22H21N5O5に関する
理論値:C、60.68;H、4.86;N、16.0
8。実験値:C、60.59;H、4.73;N、1
5.88。
【0105】実施例8 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−ナフタレン(0.249g、1.03ミリモル)、ト
リエチルアミン(0.151mL、1.14ミリモル)
及び4−クロロベンゾイルクロリド(0.241g、
1.14ミリモル)から、室温で一晩撹拌してタイトル
生成物を調製した。その生成物を、クロマトグラフィー
及び酢酸エチルからの再結晶によって精製し、白色固体
として融点174 − 175℃のタイトル化合物0.1
7g(43%)を得た。C22H22ClN3Oに関するHR
MSm/e理論値:379.1448。m/e観測値:
379.1465。C22H22ClN3Oに関する理論値:
C、69.56;H、5.84;N、11.06。実験
値:C、69.38;H、5.80;N、10.96。
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、アセトニトリル(10mL)
中7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−ナフタレン(0.249g、1.03ミリモル)、ト
リエチルアミン(0.151mL、1.14ミリモル)
及び4−クロロベンゾイルクロリド(0.241g、
1.14ミリモル)から、室温で一晩撹拌してタイトル
生成物を調製した。その生成物を、クロマトグラフィー
及び酢酸エチルからの再結晶によって精製し、白色固体
として融点174 − 175℃のタイトル化合物0.1
7g(43%)を得た。C22H22ClN3Oに関するHR
MSm/e理論値:379.1448。m/e観測値:
379.1465。C22H22ClN3Oに関する理論値:
C、69.56;H、5.84;N、11.06。実験
値:C、69.38;H、5.80;N、10.96。
【0106】実施例9 7−(3−シアノベンズアミド)−1−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、2時間還流しながら撹拌し、
次に室温で一晩撹拌して、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.213g、0.883ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.258mL、1.94ミ
リモル)及び3−シアノベンゾイルクロリド(0.32
2g、1.94ミリモル)からタイトル生成物を調製し
た。その混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取
った。その有機溶液を0.5N水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー及びイソプロピルアルコ
ールからの再結晶によって、生成物を単離して、タイト
ル化合物0.184g(60%)を得た:融点220−
222℃。C23H22N4Oに関する理論値:C、74.
57;H、5.99;N、15.12。実験値:C、7
4.42;H、5.78;N、14.96。
1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例3の手順に従って、2時間還流しながら撹拌し、
次に室温で一晩撹拌して、アセトニトリル(10mL)
中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.213g、0.883ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.258mL、1.94ミ
リモル)及び3−シアノベンゾイルクロリド(0.32
2g、1.94ミリモル)からタイトル生成物を調製し
た。その混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取
った。その有機溶液を0.5N水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー及びイソプロピルアルコ
ールからの再結晶によって、生成物を単離して、タイト
ル化合物0.184g(60%)を得た:融点220−
222℃。C23H22N4Oに関する理論値:C、74.
57;H、5.99;N、15.12。実験値:C、7
4.42;H、5.78;N、14.96。
【0107】実施例10 7−(4−ヒドロキシベンズアミド)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(10mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.11
8g、0.489ミリモル)とトリエチルアミン(0.
13mL、0.98ミリモル)との混合物を0℃まで冷
却し、直ちに、塩化メチレン中に溶かした4−トリイソ
プロピルシリルオキシベンゾイルクロリド(0.16
g、0.51ミリモル)を全て加えた。一晩その混合物
を穏やかに還流した;次に、7−アミノ−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.038
g、0.16ミリモル)、4−トリイソプロピルシリル
オキシベンゾイルクロリド(0.5g、1.6ミリモ
ル)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.93ミ
リモル)を加えた。更に24時間反応を還流してから冷
却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレ
ンと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配し、5時間激し
く撹拌した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、
硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮して、淡褐色のフ
ォームを得た。それをシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー(1 x 3.5インチ)で精製した。
25%酢酸エチル/ヘキサンによる25:75 − 7
5:25の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に5%エタ
ノール/酢酸エチルによる溶出によって、未計量の回収
された酸塩化物を除去した。更に、1:3 − 3:1の
勾配溶出及び100%酢酸エチルによる溶出によって、
粘性で淡褐色のオイルとして7−(4−トリイソプロピ
ルシリルオキシベンズアミド)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレンを0.238g得た。
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(10mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.11
8g、0.489ミリモル)とトリエチルアミン(0.
13mL、0.98ミリモル)との混合物を0℃まで冷
却し、直ちに、塩化メチレン中に溶かした4−トリイソ
プロピルシリルオキシベンゾイルクロリド(0.16
g、0.51ミリモル)を全て加えた。一晩その混合物
を穏やかに還流した;次に、7−アミノ−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.038
g、0.16ミリモル)、4−トリイソプロピルシリル
オキシベンゾイルクロリド(0.5g、1.6ミリモ
ル)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.93ミ
リモル)を加えた。更に24時間反応を還流してから冷
却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレ
ンと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配し、5時間激し
く撹拌した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、
硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃縮して、淡褐色のフ
ォームを得た。それをシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー(1 x 3.5インチ)で精製した。
25%酢酸エチル/ヘキサンによる25:75 − 7
5:25の勾配溶出、酢酸エチル、及び最後に5%エタ
ノール/酢酸エチルによる溶出によって、未計量の回収
された酸塩化物を除去した。更に、1:3 − 3:1の
勾配溶出及び100%酢酸エチルによる溶出によって、
粘性で淡褐色のオイルとして7−(4−トリイソプロピ
ルシリルオキシベンズアミド)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレンを0.238g得た。
【0108】上記反応の生成物を乾燥THF(10m
L)中に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド
(0.47mL、0.47ミリモル、THF中1M)を
滴下して加えた。溶液は暗色となった。その溶液に対し
て更にテトラブチルアンモニウムフルオリドを0.2m
L加えて2時間撹拌した。更に3時間撹拌した後、溶媒
を除去し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃
縮して、白色のフォームを得た。そのフォームに関し
て、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)を行った。酢酸エチル/ヘキサン
1:3 − 3:1の勾配溶出を行っても何も得られなか
った。その後に、5%エタノール/酢酸エチルによって
溶出を続けると、最初に、純度約80%のタイトル生成
物(0.04g)が得られ、その後に、純粋な生成物が
更に0.02g得られた。エーテル/ヘキサンと共にサ
ンプル0.02gを粉砕し、淡褐色固体としてタイトル
生成物0.006g(1.9%)が得られた:融点:1
56 − 160℃。C22H23N3O2に関するHRMS
m/e理論値:361.1789。m/e観測値:36
1.1787。
L)中に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド
(0.47mL、0.47ミリモル、THF中1M)を
滴下して加えた。溶液は暗色となった。その溶液に対し
て更にテトラブチルアンモニウムフルオリドを0.2m
L加えて2時間撹拌した。更に3時間撹拌した後、溶媒
を除去し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を水
及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃
縮して、白色のフォームを得た。そのフォームに関し
て、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)を行った。酢酸エチル/ヘキサン
1:3 − 3:1の勾配溶出を行っても何も得られなか
った。その後に、5%エタノール/酢酸エチルによって
溶出を続けると、最初に、純度約80%のタイトル生成
物(0.04g)が得られ、その後に、純粋な生成物が
更に0.02g得られた。エーテル/ヘキサンと共にサ
ンプル0.02gを粉砕し、淡褐色固体としてタイトル
生成物0.006g(1.9%)が得られた:融点:1
56 − 160℃。C22H23N3O2に関するHRMS
m/e理論値:361.1789。m/e観測値:36
1.1787。
【0109】実施例11 7−ベンズアミド−1−(1−ピペラジニル)−ナフタ
レン 実施例1のタイトル生成物(0.50g、1.45ミリ
モル)を塩化メチレン(10mL)中に溶かし、0℃ま
で冷却した。そこに、シリンジを用いて、1−クロロエ
チルクロロホルメート(0.156mL、1.45ミリ
モル)を加えた。その混合物を室温にしてから3時間還
流した。その後に、更に1−クロロエチルクロロホルメ
ート(0.1mL、0.93ミリモル)を加え、その混
合物を更に一晩還流した。メタノール(10mL)を加
え、反応を2時間還流した。その混合物を濃縮し、残留
物を塩化メチレン中に取り、1N水酸化ナトリウム及び
ブラインで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲル上
へ濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 4
インチ シリカゲル)を行った。1:1の酢酸エチル/
ヘキサンから100%酢酸エチルによる勾配溶出、及び
その後の、2 − 10%エタノール/0.1%水酸化ア
ンモニウム/酢酸エチルによる溶出によって、未計量の
出発原料が回収された。更に、15%エタノール/0.
1%水酸化アンモニウム/酢酸エチルによる溶出によ
り、静置時に部分的に結晶化した明澄な無色オイルとし
てタイトル生成物0.32gを得た。それをエーテルと
共に粉砕して、白色結晶としてタイトル化合物0.13
g(27%)を得た:融点141.5 − 144℃;1
H NMR δ8.58(br s,1H)、8.04(br
s,1H)、7.95(dd,J=8,1.5Hz,2
H)、7.84(d,J=9Hz,1H)、7.68(d
d,J=2,9Hz,1H)、7.62 − 7.49
(m,4H)、7.37(t,J=8Hz,1H)、
7.12(d,J=7Hz,1H)、3.32 − 3.2
2(m,5H)、3.16(br s,3H)、2.40
(brs,1H,D2Oと交換)、C21H21N3Oに関する
HRMS m/e理論値:331.1680。m/e観
測値:331.1682。
レン 実施例1のタイトル生成物(0.50g、1.45ミリ
モル)を塩化メチレン(10mL)中に溶かし、0℃ま
で冷却した。そこに、シリンジを用いて、1−クロロエ
チルクロロホルメート(0.156mL、1.45ミリ
モル)を加えた。その混合物を室温にしてから3時間還
流した。その後に、更に1−クロロエチルクロロホルメ
ート(0.1mL、0.93ミリモル)を加え、その混
合物を更に一晩還流した。メタノール(10mL)を加
え、反応を2時間還流した。その混合物を濃縮し、残留
物を塩化メチレン中に取り、1N水酸化ナトリウム及び
ブラインで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲル上
へ濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 4
インチ シリカゲル)を行った。1:1の酢酸エチル/
ヘキサンから100%酢酸エチルによる勾配溶出、及び
その後の、2 − 10%エタノール/0.1%水酸化ア
ンモニウム/酢酸エチルによる溶出によって、未計量の
出発原料が回収された。更に、15%エタノール/0.
1%水酸化アンモニウム/酢酸エチルによる溶出によ
り、静置時に部分的に結晶化した明澄な無色オイルとし
てタイトル生成物0.32gを得た。それをエーテルと
共に粉砕して、白色結晶としてタイトル化合物0.13
g(27%)を得た:融点141.5 − 144℃;1
H NMR δ8.58(br s,1H)、8.04(br
s,1H)、7.95(dd,J=8,1.5Hz,2
H)、7.84(d,J=9Hz,1H)、7.68(d
d,J=2,9Hz,1H)、7.62 − 7.49
(m,4H)、7.37(t,J=8Hz,1H)、
7.12(d,J=7Hz,1H)、3.32 − 3.2
2(m,5H)、3.16(br s,3H)、2.40
(brs,1H,D2Oと交換)、C21H21N3Oに関する
HRMS m/e理論値:331.1680。m/e観
測値:331.1682。
【0110】実施例12 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン 実施例8のタイトル生成物(1.69g、4.62ミリ
モル)及び1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
(3.47g、16.2ミリモル)を、ジクロロエタン
(160mL)中に溶かし、0℃まで冷却した。そこ
に、1−クロロエチルクロロホルメート(0.8mL、
7.4ミリモル)加え、その溶液を一晩還流した。その
混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィー(2 x 3インチ)を行った。10 − 25
%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出により、まず最初
に、未計量の不純物が溶出し、次に1,8−ビス(ジメ
チルアミノ)ナフタレンとウレタン中間物との混合物
(比 1:1.2)1.56gが得られた。その混合物
を塩化メチレン中に溶かしてから、pH5.8の緩衝液
で繰り返し抽出した。得られた有機層を硫酸カルシウム
で乾燥させ、更に濃縮して、その後の反応に適する塩基
無含有ウレタン中間物0.98gを得た。
ニル)−ナフタレン 実施例8のタイトル生成物(1.69g、4.62ミリ
モル)及び1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
(3.47g、16.2ミリモル)を、ジクロロエタン
(160mL)中に溶かし、0℃まで冷却した。そこ
に、1−クロロエチルクロロホルメート(0.8mL、
7.4ミリモル)加え、その溶液を一晩還流した。その
混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィー(2 x 3インチ)を行った。10 − 25
%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出により、まず最初
に、未計量の不純物が溶出し、次に1,8−ビス(ジメ
チルアミノ)ナフタレンとウレタン中間物との混合物
(比 1:1.2)1.56gが得られた。その混合物
を塩化メチレン中に溶かしてから、pH5.8の緩衝液
で繰り返し抽出した。得られた有機層を硫酸カルシウム
で乾燥させ、更に濃縮して、その後の反応に適する塩基
無含有ウレタン中間物0.98gを得た。
【0111】上記中間物をメタノール(40mL)中に
溶かし、5時間還流した。その混合物を濃縮し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を0.5N水酸化ナ
トリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥
させ、更に濃縮した。残留物に関してシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)を
行った。5 − 15%メタノール/0.1%水酸化アン
モニウム/酢酸エチルによる溶出により、油状固体0.
667gが得られた。メタノールから再結晶された半固
体からは、2つの(two crops)淡褐色結晶としてタイ
トル化合物が0.54g(32%)得られた:融点21
0 − 211℃。C21H20ClN3Oに関するHRMS
m/e理論値:365.1290。m/e観測値:36
5.1294。
溶かし、5時間還流した。その混合物を濃縮し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を0.5N水酸化ナ
トリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥
させ、更に濃縮した。残留物に関してシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)を
行った。5 − 15%メタノール/0.1%水酸化アン
モニウム/酢酸エチルによる溶出により、油状固体0.
667gが得られた。メタノールから再結晶された半固
体からは、2つの(two crops)淡褐色結晶としてタイ
トル化合物が0.54g(32%)得られた:融点21
0 − 211℃。C21H20ClN3Oに関するHRMS
m/e理論値:365.1290。m/e観測値:36
5.1294。
【0112】実施例13 7−(1−ナフチルメチルアミノ)−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−ナフタレン THF(5mL)中水素化リチウムアルミニウム(0.
012g、0.316ミリモル)の冷(−78℃)混合
物に対して、直ちに、実施例5の生成物(0.10g、
0.256ミリモル)を全て加えた。その混合物を周囲
温度まで温め、5時間撹拌し、一晩還流した。次に0℃
まで冷却し、更に水素化リチウムアルミニウム(0.0
14g、0.368ミリモル)を加え、もう5時間還流
した。その混合物を再び0℃まで冷却し、水で注意深く
急冷して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に取
り、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に、シリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
2.5インチ)を行った。50− 85%酢酸エチル/
ヘキサンの勾配溶出によって、タイトル生成物0.05
gが得られた。エーテルから再結晶させると、白色固体
としてタイトル生成物が0.018g(18.5%)得
られた:融点140 − 141℃。C26H27N3に関す
るHRMS m/e理論値:381.2199。m/e
観測値:381.2217。
−1−ピペラジニル)−ナフタレン THF(5mL)中水素化リチウムアルミニウム(0.
012g、0.316ミリモル)の冷(−78℃)混合
物に対して、直ちに、実施例5の生成物(0.10g、
0.256ミリモル)を全て加えた。その混合物を周囲
温度まで温め、5時間撹拌し、一晩還流した。次に0℃
まで冷却し、更に水素化リチウムアルミニウム(0.0
14g、0.368ミリモル)を加え、もう5時間還流
した。その混合物を再び0℃まで冷却し、水で注意深く
急冷して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に取
り、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に、シリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
2.5インチ)を行った。50− 85%酢酸エチル/
ヘキサンの勾配溶出によって、タイトル生成物0.05
gが得られた。エーテルから再結晶させると、白色固体
としてタイトル生成物が0.018g(18.5%)得
られた:融点140 − 141℃。C26H27N3に関す
るHRMS m/e理論値:381.2199。m/e
観測値:381.2217。
【0113】実施例14 7−(1−ベンジルアミノ)−1−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−ナフタレン 実施例1のタイトル生成物(0.12g、0.348ミ
リモル)をトルエン(4mL)中に溶かし、ボラン-ジ
メチルスルフィド(0.3mL、3ミリモル)を加え
た。その混合物を3時間還流し、冷却した。6N HCl
及び酢酸エチルを加え、その混合物を、全ての固体が溶
解するまで還流した。有機相を分離し、その有機相は廃
棄した。4N水酸化ナトリウムで水性相を塩基性にし、
塩化メチレンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(0.5x 4インチ)によって精製した。50%次に
75%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、生成物0.0
53gを得た。この物質を、ヘキサンと共に粉砕するこ
とによって精製して、淡褐色粉末としてタイトル生成物
0.03g(26%)を得た:融点115 − 117
℃;1H NMR δ7.64(d,J=8.5Hz,1
H)、7.46 − 7.24(m,6H)、7.14
(t,J=7.5Hz,1H)、7.07(d,J=2.
5Hz,1H)、7.00(ss,J=1,7.5Hz,1
H)、6.94(dd,J=2.5,8.5Hz,1
H)、4.50(brs,2H)、4.34(br m,1
H)、3.01(br s,4H)、2.53(br s,
4H)、2.38(s,3H)。C22H25N3・0.5
H2Oに関する理論値:C、77.61;H、7.7
0;N、12.34。実験値:C、77.78;H、
7.48;N、12.07。
ピペラジニル)−ナフタレン 実施例1のタイトル生成物(0.12g、0.348ミ
リモル)をトルエン(4mL)中に溶かし、ボラン-ジ
メチルスルフィド(0.3mL、3ミリモル)を加え
た。その混合物を3時間還流し、冷却した。6N HCl
及び酢酸エチルを加え、その混合物を、全ての固体が溶
解するまで還流した。有機相を分離し、その有機相は廃
棄した。4N水酸化ナトリウムで水性相を塩基性にし、
塩化メチレンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(0.5x 4インチ)によって精製した。50%次に
75%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、生成物0.0
53gを得た。この物質を、ヘキサンと共に粉砕するこ
とによって精製して、淡褐色粉末としてタイトル生成物
0.03g(26%)を得た:融点115 − 117
℃;1H NMR δ7.64(d,J=8.5Hz,1
H)、7.46 − 7.24(m,6H)、7.14
(t,J=7.5Hz,1H)、7.07(d,J=2.
5Hz,1H)、7.00(ss,J=1,7.5Hz,1
H)、6.94(dd,J=2.5,8.5Hz,1
H)、4.50(brs,2H)、4.34(br m,1
H)、3.01(br s,4H)、2.53(br s,
4H)、2.38(s,3H)。C22H25N3・0.5
H2Oに関する理論値:C、77.61;H、7.7
0;N、12.34。実験値:C、77.78;H、
7.48;N、12.07。
【0114】実施例15 7−トリフルオロアセトアミド−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−ナフタレン(0.25g、1.04ミリ
モル)とトリエチルアミン(0.15mL、1.14ミ
リモル)との溶液を0℃まで冷却し、トリフルオロ無水
酢酸(0.16mL、1.14ミリモル)で処理した。
その混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。トリエ
チルアミン(0.25mL、1.88ミリモル)及びト
リフルオロ無水酢酸(0.16mL、1.14ミリモ
ル)を加え、その溶液をもう24時間撹拌した。更に、
トリエチルアミン(0.15mL、1.14ミリモル)
を加え、その溶液をもう2時間撹拌した。減圧下で溶媒
を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。その生成物を、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)で精製
した。1:1 − 3:1の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶
出により、油状生成物0.15gが得られた。ヘキサン
と共に粉砕して、タイトル生成物0.11g(31%)
を得た。メチルシクロヘキサンから再結晶されたサンプ
ルを分析した:融点159 − 160℃。C17H18F3
N3Oに関するHRMS m/e理論値:337.140
0。m/e観測値:337.13867。C17H18F3
N3Oに関する理論値:C、60.53;H、5.3
8;N、12.46。実験値:C、60.04;H、
5.27;N、12.05。
−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−ナフタレン(0.25g、1.04ミリ
モル)とトリエチルアミン(0.15mL、1.14ミ
リモル)との溶液を0℃まで冷却し、トリフルオロ無水
酢酸(0.16mL、1.14ミリモル)で処理した。
その混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。トリエ
チルアミン(0.25mL、1.88ミリモル)及びト
リフルオロ無水酢酸(0.16mL、1.14ミリモ
ル)を加え、その溶液をもう24時間撹拌した。更に、
トリエチルアミン(0.15mL、1.14ミリモル)
を加え、その溶液をもう2時間撹拌した。減圧下で溶媒
を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。その生成物を、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)で精製
した。1:1 − 3:1の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶
出により、油状生成物0.15gが得られた。ヘキサン
と共に粉砕して、タイトル生成物0.11g(31%)
を得た。メチルシクロヘキサンから再結晶されたサンプ
ルを分析した:融点159 − 160℃。C17H18F3
N3Oに関するHRMS m/e理論値:337.140
0。m/e観測値:337.13867。C17H18F3
N3Oに関する理論値:C、60.53;H、5.3
8;N、12.46。実験値:C、60.04;H、
5.27;N、12.05。
【0115】実施例16 7−アセトアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン アセトニトリル(12mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.23
8g、0.986ミリモル)とトリエチルアミン(0.
144mL、1.08ミリモル)との溶液を0℃まで冷
却した後、直ちに、塩化アセチル(0.077mL、
1.08ミリモル)を全て加えた。その混合物を加熱し
7時間還流してから、室温まで冷却した。(40%メタ
ノール/酢酸エチルによるTLCは、反応が完了したこ
とを示した。)減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム
及びブラインで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮して、明るい淡褐色の固体(0.115g)を
得た。ヘキサンと共に粉砕し、淡褐色固体としてタイト
ル生成物0.09g(33%)を得た:融点173 −
177℃。酢酸エチルから再結晶させたサンプルを分析
した:融点177 − 180℃。C17H21N3Oに関す
るHRMS m/e理論値:283.1682。m/e
観測値:283.1678。
ル)−ナフタレン アセトニトリル(12mL)中、7−アミノ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.23
8g、0.986ミリモル)とトリエチルアミン(0.
144mL、1.08ミリモル)との溶液を0℃まで冷
却した後、直ちに、塩化アセチル(0.077mL、
1.08ミリモル)を全て加えた。その混合物を加熱し
7時間還流してから、室温まで冷却した。(40%メタ
ノール/酢酸エチルによるTLCは、反応が完了したこ
とを示した。)減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム
及びブラインで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮して、明るい淡褐色の固体(0.115g)を
得た。ヘキサンと共に粉砕し、淡褐色固体としてタイト
ル生成物0.09g(33%)を得た:融点173 −
177℃。酢酸エチルから再結晶させたサンプルを分析
した:融点177 − 180℃。C17H21N3Oに関す
るHRMS m/e理論値:283.1682。m/e
観測値:283.1678。
【0116】実施例17 7−ヘキサンアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン 実施例16の手順に従って、アセトニトリル(10m
L)中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン(0.182g、0.755ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.201mL、1.51ミ
リモル)及び塩化ヘキサノイル(0.211mL、1.
51ミリモル)から、一晩還流してタイトル生成物を調
製した。その生成物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結
晶させることによって精製して、タイトル化合物0.0
97g(37%)を得た:融点144− 146℃。C
21H29N3Oに関する理論値:C、74.30;H、
8.61;N、12.38。実験値:C、73.91;
H、8.52;N、12.22。
ニル)−ナフタレン 実施例16の手順に従って、アセトニトリル(10m
L)中、7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン(0.182g、0.755ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.201mL、1.51ミ
リモル)及び塩化ヘキサノイル(0.211mL、1.
51ミリモル)から、一晩還流してタイトル生成物を調
製した。その生成物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結
晶させることによって精製して、タイトル化合物0.0
97g(37%)を得た:融点144− 146℃。C
21H29N3Oに関する理論値:C、74.30;H、
8.61;N、12.38。実験値:C、73.91;
H、8.52;N、12.22。
【0117】実施例18 7−(p−トルエンスルホンアミド)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF(3mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.205g、
0.85ミリモル)とトリエチルアミン(0.124m
L、0.935ミリモル)との溶液を0℃まで冷却し、
直ちに、パラトルエンスルホニルクロリド(0.178
g、0.935ミリモル)を全て加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。(40%メタノール/酢
酸エチルによるTLCは反応が完了したことを示し
た。)減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中
に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラ
インで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1 x
3 インチ)及び50 − 100%の酢酸エチル/ヘキ
サン勾配溶出により、明るい淡褐色の固体0.21gが
得られた。酢酸エチルからの2回の再結晶によって、そ
の固体を更に精製して、タイトル生成物0.07g(2
0%)を得た:融点180 − 181.5℃。C22H25
N3O2Sに関する理論値:C、66.81;H、6.3
7;N、10.62。実験値:C、66.55;H、
6.31;N、10.20。
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF(3mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.205g、
0.85ミリモル)とトリエチルアミン(0.124m
L、0.935ミリモル)との溶液を0℃まで冷却し、
直ちに、パラトルエンスルホニルクロリド(0.178
g、0.935ミリモル)を全て加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。(40%メタノール/酢
酸エチルによるTLCは反応が完了したことを示し
た。)減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中
に取った。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラ
インで抽出し、次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1 x
3 インチ)及び50 − 100%の酢酸エチル/ヘキ
サン勾配溶出により、明るい淡褐色の固体0.21gが
得られた。酢酸エチルからの2回の再結晶によって、そ
の固体を更に精製して、タイトル生成物0.07g(2
0%)を得た:融点180 − 181.5℃。C22H25
N3O2Sに関する理論値:C、66.81;H、6.3
7;N、10.62。実験値:C、66.55;H、
6.31;N、10.20。
【0118】実施例19 7−(フェニルアミノカルボニルアミノ)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.216g、0.896ミリモル)と、
フェニルイソシアネート(0.222g、1.86ミリ
モル)とを、アセトニトリル(14mL)中で混合し、
一晩還流した。更にフェニルイソシアネート(0.10
6g、0.896ミリモル)を加え、2時間反応を還流
した。冷却すると淡褐色の固体が沈殿し、それを集めて
メタノール/酢酸エチルから再結晶させると、タイトル
生成物が0.202g(62%)得られた:融点213
− 214℃。C22H24N4Oに関する理論値:C、7
3.31;H、6.71;N、15.54;実験値:
C、73.03;H、6.55;N、15.22。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.216g、0.896ミリモル)と、
フェニルイソシアネート(0.222g、1.86ミリ
モル)とを、アセトニトリル(14mL)中で混合し、
一晩還流した。更にフェニルイソシアネート(0.10
6g、0.896ミリモル)を加え、2時間反応を還流
した。冷却すると淡褐色の固体が沈殿し、それを集めて
メタノール/酢酸エチルから再結晶させると、タイトル
生成物が0.202g(62%)得られた:融点213
− 214℃。C22H24N4Oに関する理論値:C、7
3.31;H、6.71;N、15.54;実験値:
C、73.03;H、6.55;N、15.22。
【0119】実施例20 7−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.2225g、0.933ミリモル)、
ベンジルクロロホルメート(0.147mL、1.03
ミリモル)及び炭酸カリウム(0.142g、1.03
ミリモル)を、塩化メチレン(10mL)と水(3m
L)との二相混合物中で混合し、その混合物を室温で一
晩撹拌した。ベンジルクロロホルメート(0.147m
L、1.03ミリモル)を加え、反応を更に5時間撹拌
した。反応を塩化メチレンで希釈し、相を分離させた。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー(1 x 4インチ)を行って褐色のオイルを得
た。50 − 100%の酢酸エチル/ヘキサンによる勾
配溶出、その後の、5 − 10%のエタノール/酢酸エ
チルによる勾配溶出によって、褐色フォームが0.29
g得られた。この残留物を酢酸エチルから再結晶させ
て、タイトル生成物を2つの塊で0.095g(27
%)得た:融点143− 144℃。C23H25N3O2に
関する理論値:C、73.58;H、6.71;N、1
1.19;実験値:C、73.46;H、6.71;
N、11.05。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.2225g、0.933ミリモル)、
ベンジルクロロホルメート(0.147mL、1.03
ミリモル)及び炭酸カリウム(0.142g、1.03
ミリモル)を、塩化メチレン(10mL)と水(3m
L)との二相混合物中で混合し、その混合物を室温で一
晩撹拌した。ベンジルクロロホルメート(0.147m
L、1.03ミリモル)を加え、反応を更に5時間撹拌
した。反応を塩化メチレンで希釈し、相を分離させた。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー(1 x 4インチ)を行って褐色のオイルを得
た。50 − 100%の酢酸エチル/ヘキサンによる勾
配溶出、その後の、5 − 10%のエタノール/酢酸エ
チルによる勾配溶出によって、褐色フォームが0.29
g得られた。この残留物を酢酸エチルから再結晶させ
て、タイトル生成物を2つの塊で0.095g(27
%)得た:融点143− 144℃。C23H25N3O2に
関する理論値:C、73.58;H、6.71;N、1
1.19;実験値:C、73.46;H、6.71;
N、11.05。
【0120】実施例21 7−[(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−アセ
トアミド]−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン N−ベンジルオキシカルボニルグリシン(0.69g、
3.32ミリモル)を塩化メチレン(10mL)中に溶
かし、カルボニルジイミダゾール(0.54g、3.3
2ミリモル)を加えた。その溶液を2時間撹拌し;7−
アミノ−1−(4−メチル−1−ピペリジンイル)−ナ
フタレン(0.2g、0.83ミリモル)を加え、その
溶液を一晩撹拌した。飽和水性炭酸カリウム及びブライ
ンで反応を抽出し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃
縮して、白色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶させ
て、白色結晶としてタイトル生成物0.187g(52
%)を得た:融点187 − 188℃。C25H28N4O3
に関する理論値:C、69.42;H、6.52;N、
12.95;実験値:C、69.21;H、6.50;
N、12.79。
トアミド]−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン N−ベンジルオキシカルボニルグリシン(0.69g、
3.32ミリモル)を塩化メチレン(10mL)中に溶
かし、カルボニルジイミダゾール(0.54g、3.3
2ミリモル)を加えた。その溶液を2時間撹拌し;7−
アミノ−1−(4−メチル−1−ピペリジンイル)−ナ
フタレン(0.2g、0.83ミリモル)を加え、その
溶液を一晩撹拌した。飽和水性炭酸カリウム及びブライ
ンで反応を抽出し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に濃
縮して、白色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶させ
て、白色結晶としてタイトル生成物0.187g(52
%)を得た:融点187 − 188℃。C25H28N4O3
に関する理論値:C、69.42;H、6.52;N、
12.95;実験値:C、69.21;H、6.50;
N、12.79。
【0121】実施例22 7−(ベンゾイルアミノチオカルボニルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトン(5mL)中アンモニウムチオシアネート
(0.376g、4.94ミリモル)の混合物に対し
て、塩化ベンゾイル(0.57mL、4.94ミリモ
ル)を滴下して加えた。その混合物(白色沈殿)を45
分間還流すると、黄色の不均質溶液が生じた。その溶液
に、アセトン(25mL)中7−アミノ−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(1.0g、
4.14ミリモル)溶液を滴下して加えた(アセトンリ
ンス液10mLも加えた)。その混合物を4時間還流
し、周囲温度で一晩撹拌した。次にその混合物をシリカ
ゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2
x 3.5インチ)を行った。50 − 100%の酢酸
エチル/ヘキサンによる勾配溶出により未計量の前溶出
液(unweighed forerun)が溶出した。更に続けて、1
0 − 40%エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出に
よって、更に精製せずとも利用することができる、黄色
フォームのタイトル生成物1.3g(77%)が得られ
た。その化合物は室温でゆっくり分解することを発見し
た。分析するために、酢酸エチル/塩化メチレンからサ
ンプルを再結晶させた:融点160 − 250℃;1H
NMR(DMSOd6,D2O)δ 8.74(s,1
H)、7.97(d,J=7.5Hz,1H)、7.91
(d,J=9Hz,1H)、7.70 − 7.51(m,
5H)、7.42(t,J=8Hz,1H)、7.12
(d,J=7Hz,1H)、3.11(m,4H)、2.
79(br s,4H)、2.39(s,3H)。C23H24
N4OSに関するHRMS m/e理論値:404.16
61。m/e観測値:404.1633。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトン(5mL)中アンモニウムチオシアネート
(0.376g、4.94ミリモル)の混合物に対し
て、塩化ベンゾイル(0.57mL、4.94ミリモ
ル)を滴下して加えた。その混合物(白色沈殿)を45
分間還流すると、黄色の不均質溶液が生じた。その溶液
に、アセトン(25mL)中7−アミノ−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(1.0g、
4.14ミリモル)溶液を滴下して加えた(アセトンリ
ンス液10mLも加えた)。その混合物を4時間還流
し、周囲温度で一晩撹拌した。次にその混合物をシリカ
ゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2
x 3.5インチ)を行った。50 − 100%の酢酸
エチル/ヘキサンによる勾配溶出により未計量の前溶出
液(unweighed forerun)が溶出した。更に続けて、1
0 − 40%エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出に
よって、更に精製せずとも利用することができる、黄色
フォームのタイトル生成物1.3g(77%)が得られ
た。その化合物は室温でゆっくり分解することを発見し
た。分析するために、酢酸エチル/塩化メチレンからサ
ンプルを再結晶させた:融点160 − 250℃;1H
NMR(DMSOd6,D2O)δ 8.74(s,1
H)、7.97(d,J=7.5Hz,1H)、7.91
(d,J=9Hz,1H)、7.70 − 7.51(m,
5H)、7.42(t,J=8Hz,1H)、7.12
(d,J=7Hz,1H)、3.11(m,4H)、2.
79(br s,4H)、2.39(s,3H)。C23H24
N4OSに関するHRMS m/e理論値:404.16
61。m/e観測値:404.1633。
【0122】実施例23 7−(アミノチオカルボニルアミノ)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル )−ナフタレン 実施例22のタイトル生成物(1.09g、2.7ミリ
モル)をエタノール(10mL)中でスラリーにし、水
(14mL)中水酸化ナトリウム1.4g溶液を加え
た。その混合物を3時間還流し;次に窒素流でエタノー
ルを除去し、塩化メチレンで水性残留物を抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、
濃縮して、タイトル生成物0.39g(48%)を得
た。分析するために、アセトニトリルからサンプルを再
結晶させた:融点194 − 195℃。C16H20N4S
・CH3CN・0.5H2Oに関する理論値:C、62.
96;H、6.67;N、19.32。実験値:C、6
2.86;H、6.71;N、19.69。
ル−1−ピペラジニル )−ナフタレン 実施例22のタイトル生成物(1.09g、2.7ミリ
モル)をエタノール(10mL)中でスラリーにし、水
(14mL)中水酸化ナトリウム1.4g溶液を加え
た。その混合物を3時間還流し;次に窒素流でエタノー
ルを除去し、塩化メチレンで水性残留物を抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、
濃縮して、タイトル生成物0.39g(48%)を得
た。分析するために、アセトニトリルからサンプルを再
結晶させた:融点194 − 195℃。C16H20N4S
・CH3CN・0.5H2Oに関する理論値:C、62.
96;H、6.67;N、19.32。実験値:C、6
2.86;H、6.71;N、19.69。
【0123】実施例24 4−ベンジル−2−[−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−7−ナフチルアミノ]−チアゾール イソプロパノール(6mL)中、実施例23のタイトル
生成物(0.225g、0.75ミリモル)と1−クロ
ロ−3−フェニルアセトン(0.188g、1.12ミ
リモル)との混合物を、3時間還流した。溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和水
性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、更にフラッシュクロマトグラフィー(1
x 3インチ)のためにシリカゲル上へと濃縮した。5
0 − 100%の酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出
により未計量の前溶出液が溶出した。更に続けて、酢酸
エチルによる溶出によって、黄色フォーム0.283g
が得られた。酢酸エチルと共に粉砕して、黄色結晶とし
てタイトル生成物0.137g(44%)を得た:融点
157 − 160℃。C25H26N4Sに関する理論値:
C、72.43;H、6.32;N、13.51;実験
値:C、72.55;H、6.51;N、13.72。
ジニル)−7−ナフチルアミノ]−チアゾール イソプロパノール(6mL)中、実施例23のタイトル
生成物(0.225g、0.75ミリモル)と1−クロ
ロ−3−フェニルアセトン(0.188g、1.12ミ
リモル)との混合物を、3時間還流した。溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和水
性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、更にフラッシュクロマトグラフィー(1
x 3インチ)のためにシリカゲル上へと濃縮した。5
0 − 100%の酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出
により未計量の前溶出液が溶出した。更に続けて、酢酸
エチルによる溶出によって、黄色フォーム0.283g
が得られた。酢酸エチルと共に粉砕して、黄色結晶とし
てタイトル生成物0.137g(44%)を得た:融点
157 − 160℃。C25H26N4Sに関する理論値:
C、72.43;H、6.32;N、13.51;実験
値:C、72.55;H、6.51;N、13.72。
【0124】実施例25 7−(3−ニトロ−2−ピリジンイルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.247g、1.02ミリモル)、2−
クロロ−3−ニトロピリジン(0.325g、2.05
ミリモル)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.0
62g、0.51ミリモル)を、乾燥DMF(0.15
mL)中で混合した。その溶液を4時間還流し、更にD
MFを0.5mL加えた。その混合物を周囲温度で一晩
撹拌した。2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.10
5g、0.69ミリモル)、及び4−ジメチルアミノピ
リジン(0.062g、0.51ミリモル)を加え、そ
の混合物を更に2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。この有機相を
0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し;次に
硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して赤色オイルとし、
更にシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)を行った。50 − 75%酢酸エチ
ル/ヘキサンによる勾配溶出、及びその後の、100%
酢酸エチルによる溶出により、暗色オイルが得られた。
その暗色オイルに、エーテル(2mL)を添加し結晶化
させて、暗赤色の固体0.19g(51%)を得た:融
点127.5− 129℃。C20H21N5O2に関する理
論値:C、66.10;H、5.82;N、19.2
7。実験値:C、66.04;H、5.81;N、1
9.02。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.247g、1.02ミリモル)、2−
クロロ−3−ニトロピリジン(0.325g、2.05
ミリモル)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.0
62g、0.51ミリモル)を、乾燥DMF(0.15
mL)中で混合した。その溶液を4時間還流し、更にD
MFを0.5mL加えた。その混合物を周囲温度で一晩
撹拌した。2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.10
5g、0.69ミリモル)、及び4−ジメチルアミノピ
リジン(0.062g、0.51ミリモル)を加え、そ
の混合物を更に2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。この有機相を
0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し;次に
硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して赤色オイルとし、
更にシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)を行った。50 − 75%酢酸エチ
ル/ヘキサンによる勾配溶出、及びその後の、100%
酢酸エチルによる溶出により、暗色オイルが得られた。
その暗色オイルに、エーテル(2mL)を添加し結晶化
させて、暗赤色の固体0.19g(51%)を得た:融
点127.5− 129℃。C20H21N5O2に関する理
論値:C、66.10;H、5.82;N、19.2
7。実験値:C、66.04;H、5.81;N、1
9.02。
【0125】実施例26 7−(2,4−ジニトロフェニルアミノ)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥DMF(2mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.05g、
0.207ミリモル)と2,4−ジニトロクロロベンゼ
ン(0.75g、0.373ミリモル)との混合物を2
時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び
ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。残留物をエーテルから再結晶させて、タイトル化合
物を0.045g(54%)得た:融点153 − 15
4℃。C21H21N5O4に関する理論値:C、61.9
1;H、5.20;N、17.19。実験値:C、6
1.42;H、5.10;N、16.79。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥DMF(2mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.05g、
0.207ミリモル)と2,4−ジニトロクロロベンゼ
ン(0.75g、0.373ミリモル)との混合物を2
時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び
ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。残留物をエーテルから再結晶させて、タイトル化合
物を0.045g(54%)得た:融点153 − 15
4℃。C21H21N5O4に関する理論値:C、61.9
1;H、5.20;N、17.19。実験値:C、6
1.42;H、5.10;N、16.79。
【0126】実施例27 7−(5−ニトロ−2−ピリジイルアミノ)−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥DMF(2mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.212g、
0.88ミリモル)と、5−ニトロ−2−クロロピリジ
ン(0.314g、1.98ミリモル)と、4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.085g、0.7ミリモル)と
の混合物を8時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残
留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和0.5N
水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲル
を用いてフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4 イ
ンチ)を行った。50 − 90%の酢酸エチル/ヘキサ
ンによる勾配溶出により未計量の前溶出液が溶出した。
更に続けて、酢酸エチルによる溶出によって、橙色オイ
ル0.136gが得られた。イソプロパノールから再結
晶させ、更に、ニトロメタンから再結晶させて、橙色の
結晶としてタイトル生成物0.005g(1.4%)を
得た:融点121 − 125℃。C20H21N5O2・H2
Oに関する理論値:C、62.98;H、6.08;
N、18.36。実験値:C、62.86;H、5.8
4;N、18.13。
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥DMF(2mL)中、7−アミノ−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.212g、
0.88ミリモル)と、5−ニトロ−2−クロロピリジ
ン(0.314g、1.98ミリモル)と、4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.085g、0.7ミリモル)と
の混合物を8時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残
留物を塩化メチレン中に取った。有機相を飽和0.5N
水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲル
を用いてフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4 イ
ンチ)を行った。50 − 90%の酢酸エチル/ヘキサ
ンによる勾配溶出により未計量の前溶出液が溶出した。
更に続けて、酢酸エチルによる溶出によって、橙色オイ
ル0.136gが得られた。イソプロパノールから再結
晶させ、更に、ニトロメタンから再結晶させて、橙色の
結晶としてタイトル生成物0.005g(1.4%)を
得た:融点121 − 125℃。C20H21N5O2・H2
Oに関する理論値:C、62.98;H、6.08;
N、18.36。実験値:C、62.86;H、5.8
4;N、18.13。
【0127】実施例28 7−(2−ニトロフェニルアミノ)−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例27の手順に従って、乾燥DMF(5mL)中、
7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.225g、0.93ミリモル)と、2
−フルオロニトロベンゼン(0.255g、1.8ミリ
モル)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.167
g、1.37ミリモル)とを一晩還流しながら反応させ
て、タイトル生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー及び酢酸エチル/エーテルからの再結晶
によって生成物を単離して、橙色の結晶としてタイトル
化合物を0.024g(7%)得た:融点87 − 94
℃;1H NMR δ 9.70(br s,1H)、8.2
6(dd,J=1.5,8.5Hz,1H)、8.07
(d,J=2Hz,1H)、7.87(d,J=8.5H
z,1H)、7.57(s,J=8Hz,1H)、7.4
4 − 7.32(9m,4H)、7.16(dd,J=
1,7.5Hz,1H)、6.82(dd,J=2,6.
5,8.5Hz,1H)、3.15(br s,4H)、
2.70(br s,4H)、2.41(s,3H)。C21
H22N4O2に関するHRMS m/e理論値:362.
1738。m/e観測値:362.1736。
−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例27の手順に従って、乾燥DMF(5mL)中、
7−アミノ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.225g、0.93ミリモル)と、2
−フルオロニトロベンゼン(0.255g、1.8ミリ
モル)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.167
g、1.37ミリモル)とを一晩還流しながら反応させ
て、タイトル生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー及び酢酸エチル/エーテルからの再結晶
によって生成物を単離して、橙色の結晶としてタイトル
化合物を0.024g(7%)得た:融点87 − 94
℃;1H NMR δ 9.70(br s,1H)、8.2
6(dd,J=1.5,8.5Hz,1H)、8.07
(d,J=2Hz,1H)、7.87(d,J=8.5H
z,1H)、7.57(s,J=8Hz,1H)、7.4
4 − 7.32(9m,4H)、7.16(dd,J=
1,7.5Hz,1H)、6.82(dd,J=2,6.
5,8.5Hz,1H)、3.15(br s,4H)、
2.70(br s,4H)、2.41(s,3H)。C21
H22N4O2に関するHRMS m/e理論値:362.
1738。m/e観測値:362.1736。
【0128】実施例29 7−(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン エタノール(30mL)中炭素上10%パラジウム
(0.56g)のスラリーに対して、エタノール(20
mL)とメタノール(50mL)と酢酸エチル(100
mL)との混合物中に溶かした実施例25のタイトル生
成物(3.38g、9.3ミリモル)を加えた。その混
合物を3時間50psiで水素化した。合計で36ps
iのH2が吸収された(理論値は35psiである)。
セライトで混合物を濾過し、フィルターパッドを酢酸エ
チルで十分にすすいだ。濾液を濃縮して、精製せずとも
更に反応させることができる、タイトル生成物のエタノ
レートである褐色結晶3.4g(100%)を得た。エ
タノールから再結晶させたサンプルを分析した:融点1
98 − 200℃。C20H23N5に関する理論値:C、
72.04;H、6.95;N、21.00。実験値:
C、71.72;H、6.87;N、20.84。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン エタノール(30mL)中炭素上10%パラジウム
(0.56g)のスラリーに対して、エタノール(20
mL)とメタノール(50mL)と酢酸エチル(100
mL)との混合物中に溶かした実施例25のタイトル生
成物(3.38g、9.3ミリモル)を加えた。その混
合物を3時間50psiで水素化した。合計で36ps
iのH2が吸収された(理論値は35psiである)。
セライトで混合物を濾過し、フィルターパッドを酢酸エ
チルで十分にすすいだ。濾液を濃縮して、精製せずとも
更に反応させることができる、タイトル生成物のエタノ
レートである褐色結晶3.4g(100%)を得た。エ
タノールから再結晶させたサンプルを分析した:融点1
98 − 200℃。C20H23N5に関する理論値:C、
72.04;H、6.95;N、21.00。実験値:
C、71.72;H、6.87;N、20.84。
【0129】実施例30 7−(3−ベンズアミド−2−ピリジルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.2g、0.6ミリモ
ル)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.1ミリ
モル)をTHF(8mL)中に溶かし、その溶液を0℃
まで冷却した。その溶液に塩化ベンゾイル(0.09m
L、0.78ミリモル)を加え、その混合物を室温で2
4時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン
中に取った。有機相を1N水酸化ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し;次に、相分離ペーパーで乾燥させ、フラッ
シュクロマトグラフィーのためにシリカゲル上へと濃縮
した(1 x 3.5インチ)。塩化メチレン、次に3%
メタノール/塩化メチレンによる溶出では何も溶出しな
かった。続いて、6%メタノール/塩化メチレンによる
溶出によっては、まず最初に、不純物0.108g、第
二番目には、淡褐色フォームとしてエチル生成物0.1
28gが溶出した。そのフォームを酢酸エチルから再結
晶させて更に精製して、淡褐色結晶としてタイトル生成
物0.078g(30%)を得た:融点205 − 20
7℃。C27H27N5Oに関する理論値:C、74.1
2;H、6.22;N、16.01。実験値:C、7
3.59;H、5.93;N、15.54。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.2g、0.6ミリモ
ル)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.1ミリ
モル)をTHF(8mL)中に溶かし、その溶液を0℃
まで冷却した。その溶液に塩化ベンゾイル(0.09m
L、0.78ミリモル)を加え、その混合物を室温で2
4時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン
中に取った。有機相を1N水酸化ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し;次に、相分離ペーパーで乾燥させ、フラッ
シュクロマトグラフィーのためにシリカゲル上へと濃縮
した(1 x 3.5インチ)。塩化メチレン、次に3%
メタノール/塩化メチレンによる溶出では何も溶出しな
かった。続いて、6%メタノール/塩化メチレンによる
溶出によっては、まず最初に、不純物0.108g、第
二番目には、淡褐色フォームとしてエチル生成物0.1
28gが溶出した。そのフォームを酢酸エチルから再結
晶させて更に精製して、淡褐色結晶としてタイトル生成
物0.078g(30%)を得た:融点205 − 20
7℃。C27H27N5Oに関する理論値:C、74.1
2;H、6.22;N、16.01。実験値:C、7
3.59;H、5.93;N、15.54。
【0130】実施例31 7−(3−アセトアミド−2−ピリジルアミノ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例30の手順に従って、テトラヒドロフラン(8m
L)中、実施例29の生成物(0.25g、0.75ミ
リモル)、塩化アセチル(0.045mL、0.80ミ
リモル)、及びトリエチルアミン(0.11mL、0.
803ミリモル)から、室温で3時間撹拌してタイトル
化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー及び
塩化メチレンからの再結晶によって、生成物を単離し
て、タイトル化合物0.18g(64%)を得た:融点
110 − 114℃(dec.)。1HNMR(DMS
Od6)δ 9.47(s,1H)、8.65(d,J=
1.5Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.03
(dd,J=1.5,5Hz,1H)、7.77 − 7.
70(m,2H)、7.53(dd,J=2,9Hz,1
H)、7.46(d,J=8Hz,1H)、7.22
(t,J=8Hz,1H)、7.00(d,J=7.5
Hz,1H)、6.88(dd,J=5,8Hz,1H)、
3.07(br s,4H)、2.63(br s,4H)、
2.29(s,3H)、2.14(s,3H)。C22H25
N5Oに関するHRMS m/e理論値:375.205
4。m/e観測値:375.2023。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例30の手順に従って、テトラヒドロフラン(8m
L)中、実施例29の生成物(0.25g、0.75ミ
リモル)、塩化アセチル(0.045mL、0.80ミ
リモル)、及びトリエチルアミン(0.11mL、0.
803ミリモル)から、室温で3時間撹拌してタイトル
化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー及び
塩化メチレンからの再結晶によって、生成物を単離し
て、タイトル化合物0.18g(64%)を得た:融点
110 − 114℃(dec.)。1HNMR(DMS
Od6)δ 9.47(s,1H)、8.65(d,J=
1.5Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.03
(dd,J=1.5,5Hz,1H)、7.77 − 7.
70(m,2H)、7.53(dd,J=2,9Hz,1
H)、7.46(d,J=8Hz,1H)、7.22
(t,J=8Hz,1H)、7.00(d,J=7.5
Hz,1H)、6.88(dd,J=5,8Hz,1H)、
3.07(br s,4H)、2.63(br s,4H)、
2.29(s,3H)、2.14(s,3H)。C22H25
N5Oに関するHRMS m/e理論値:375.205
4。m/e観測値:375.2023。
【0131】実施例32 1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−(1−ピ
リドトリア ゾロ)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.219g、0.65
7ミリモル)を5%硫酸(1.5mL)中に溶かし、0
℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.048g、
0.69ミリモル)を水(0.25mL)中に溶かし、
水リンス液と共に滴下した(2 x 0.25mL)。そ
の混合物を一晩撹拌した。反応を氷上に注ぎ、1N水酸
化ナトリウムで中和した。水性混合物を塩化メチレンで
3回抽出し、組合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及
びブラインで洗浄した。有機相を相分離ペーパーに通し
て乾燥させ、濃縮して褐色フォームとし、そのフォーム
をメタノールから再結晶させて、淡褐色結晶としてタイ
トル生成物0.124g(55%)を得た:融点162
− 164℃。1H NMR δ 9.28(d,J=2H
z,1H)、8.82(dd,J=1.5,4.5Hz,1
H)、8.52(dd,J=1.5,8.5Hz,1
H)、8.39(dd,J=2,9Hz,1H)、8.0
5(d,J=9Hz,1H)、7.63(d,J=8Hz,
1H)、7.52− 7.45(m,2H)、7.19
(d,J=7.5Hz,1H)、3.27(br s,4
H)、2.80(br s,4H)、2.45(s,3
H)。C20H20N6に関する理論値:C、69.75;
H、5.85;N、24.40。実験値:C、69.6
9;H、5.72;N、24.15。
リドトリア ゾロ)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.219g、0.65
7ミリモル)を5%硫酸(1.5mL)中に溶かし、0
℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.048g、
0.69ミリモル)を水(0.25mL)中に溶かし、
水リンス液と共に滴下した(2 x 0.25mL)。そ
の混合物を一晩撹拌した。反応を氷上に注ぎ、1N水酸
化ナトリウムで中和した。水性混合物を塩化メチレンで
3回抽出し、組合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及
びブラインで洗浄した。有機相を相分離ペーパーに通し
て乾燥させ、濃縮して褐色フォームとし、そのフォーム
をメタノールから再結晶させて、淡褐色結晶としてタイ
トル生成物0.124g(55%)を得た:融点162
− 164℃。1H NMR δ 9.28(d,J=2H
z,1H)、8.82(dd,J=1.5,4.5Hz,1
H)、8.52(dd,J=1.5,8.5Hz,1
H)、8.39(dd,J=2,9Hz,1H)、8.0
5(d,J=9Hz,1H)、7.63(d,J=8Hz,
1H)、7.52− 7.45(m,2H)、7.19
(d,J=7.5Hz,1H)、3.27(br s,4
H)、2.80(br s,4H)、2.45(s,3
H)。C20H20N6に関する理論値:C、69.75;
H、5.85;N、24.40。実験値:C、69.6
9;H、5.72;N、24.15。
【0132】実施例33 7−(イミダゾール−2−オノ−[4,5−b]ピリジ
ン−1−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン 塩化メチレン(12mL)中、実施例29のタイトル生
成物(0.260g、0.78ミリモル)とトリエチル
アミン(0.21mL、1.56ミリモル)との混合物
を0℃まで冷却し、直ちにトリホスゲン(0.09g、
0.30ミリモル)を全て加えた。混合物は均質とな
り、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物に、追加のト
リホスゲン(0.02g、0.07ミリモル)を加え、
更に4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反
応を30分間撹拌し、未反応トリホスゲンを分解させ
た。相を分離して、その有機層をブラインで洗浄し、相
分離ペーパーに通して乾燥させた。その溶液を濃縮し、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1
x 4インチ)を行った。60 − 100%塩化メチレ
ン/ヘキサンによる勾配溶出では何も溶出しなかった。
続いて、2 − 4%メタノール/塩化メチレンによる勾
配溶出ではオイル0.032gが溶出したが廃棄した。
更に、4 − 7%メタノール/塩化メチレンによる勾配
溶出からは、結晶質固体生成物0.23gが得られた。
その固体を塩化メチレンと共に粉砕し、濾過して、白色
粉末としてタイトル生成物0.079g(28%)を得
た:融点260 − 262℃(dec.)。1H NMR(D
MSOd6)δ 11.44(br s,1H)、8.49
(d,J=1.5Hz,1H)、8.01(d,J=9H
z,1H)、7.97(dd,J=1.5,5Hz,1
H)、7.86(dd,J=2,9Hz,1H)、7.6
4(d,J=8Hz,1H)、7.49 − 7.42
(m,2H)、7.16 − 7.11(m,2H)、
3.10(br s,4H)、2.58(br s,4H)、
2.25(s,3H)。C21H21N5Oに関するHRMS
m/e理論値:359.1742。m/e観測値:3
59.1705。C21H21N5O・H2Oに関する理論
値:C、68.46;H、6.02;N、19.01。
実験値:C、68.38;H、5.47;N、18.6
6。
ン−1−イル)−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン 塩化メチレン(12mL)中、実施例29のタイトル生
成物(0.260g、0.78ミリモル)とトリエチル
アミン(0.21mL、1.56ミリモル)との混合物
を0℃まで冷却し、直ちにトリホスゲン(0.09g、
0.30ミリモル)を全て加えた。混合物は均質とな
り、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物に、追加のト
リホスゲン(0.02g、0.07ミリモル)を加え、
更に4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反
応を30分間撹拌し、未反応トリホスゲンを分解させ
た。相を分離して、その有機層をブラインで洗浄し、相
分離ペーパーに通して乾燥させた。その溶液を濃縮し、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1
x 4インチ)を行った。60 − 100%塩化メチレ
ン/ヘキサンによる勾配溶出では何も溶出しなかった。
続いて、2 − 4%メタノール/塩化メチレンによる勾
配溶出ではオイル0.032gが溶出したが廃棄した。
更に、4 − 7%メタノール/塩化メチレンによる勾配
溶出からは、結晶質固体生成物0.23gが得られた。
その固体を塩化メチレンと共に粉砕し、濾過して、白色
粉末としてタイトル生成物0.079g(28%)を得
た:融点260 − 262℃(dec.)。1H NMR(D
MSOd6)δ 11.44(br s,1H)、8.49
(d,J=1.5Hz,1H)、8.01(d,J=9H
z,1H)、7.97(dd,J=1.5,5Hz,1
H)、7.86(dd,J=2,9Hz,1H)、7.6
4(d,J=8Hz,1H)、7.49 − 7.42
(m,2H)、7.16 − 7.11(m,2H)、
3.10(br s,4H)、2.58(br s,4H)、
2.25(s,3H)。C21H21N5Oに関するHRMS
m/e理論値:359.1742。m/e観測値:3
59.1705。C21H21N5O・H2Oに関する理論
値:C、68.46;H、6.02;N、19.01。
実験値:C、68.38;H、5.47;N、18.6
6。
【0133】実施例34 1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−(3−
(3,3−ジメチルホルムアミジノ)−2−ピリジルア
ミノ)−ナフタレン 乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中実施例29のタ
イトル生成物(0.453g、1.36ミリモル)溶液
に対して、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
(5mL、35.4ミリモル)を加えた。その溶液を4
時間還流し、室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物に関して、シリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー(1 x 7インチ)を行った。50
− 100%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出、次
に1 − 6%エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出か
ら、更なる反応に適する、黄色フォームのタイトル生成
物0.352g(67%)を得た。エーテルからサンプ
ルを再結晶させて、分析用に、明黄色の結晶質タイトル
生成物を得た:融点108 − 111℃。1H NMRδ
9.00(d,J=2Hz,1H)8.03 − 7.9
7(m,2H)、7.73(d,J=9Hz,1H)、
7.53 − 7.42(sym m,2H)、7.23
(t,J=8Hz,1H)、7.05 − 6.98(sy
m m,2H)、6.69(dd,J=5,7.5Hz,
1H)、3.24(br s,4H)、3.13(br s,
6H)、2.80(br s,4H)、2.46(s,3
H)。C23H28N6に関する理論値:C、71.10;
H、7.26;N、21.63。実験値:C、71.1
6;H、7.17;N、21.59。
(3,3−ジメチルホルムアミジノ)−2−ピリジルア
ミノ)−ナフタレン 乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中実施例29のタ
イトル生成物(0.453g、1.36ミリモル)溶液
に対して、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
(5mL、35.4ミリモル)を加えた。その溶液を4
時間還流し、室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去
し、残留物に関して、シリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィー(1 x 7インチ)を行った。50
− 100%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出、次
に1 − 6%エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出か
ら、更なる反応に適する、黄色フォームのタイトル生成
物0.352g(67%)を得た。エーテルからサンプ
ルを再結晶させて、分析用に、明黄色の結晶質タイトル
生成物を得た:融点108 − 111℃。1H NMRδ
9.00(d,J=2Hz,1H)8.03 − 7.9
7(m,2H)、7.73(d,J=9Hz,1H)、
7.53 − 7.42(sym m,2H)、7.23
(t,J=8Hz,1H)、7.05 − 6.98(sy
m m,2H)、6.69(dd,J=5,7.5Hz,
1H)、3.24(br s,4H)、3.13(br s,
6H)、2.80(br s,4H)、2.46(s,3
H)。C23H28N6に関する理論値:C、71.10;
H、7.26;N、21.63。実験値:C、71.1
6;H、7.17;N、21.59。
【0134】実施例35 7−(イミダ ゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例34のタイトル生成物(0.25g、0.64ミ
リモル)をトルエン中スラリーにし、パラトルエンスル
ホン酸を触媒量(2個の結晶)加えた。その混合物を4
時間還流してから、冷却し、濃縮した。残留物を塩化メ
チレン中に取り、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで
洗浄し;次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して黄色
オイル(0.165g)を得た。そのオイルを、エーテ
ルから再結晶させることによって更に精製して、黄色結
晶のタイトル生成物0.057g(26%)を得た:融
点107 − 112℃;1H NMR δ 8.65(d,
J=2Hz,1H)、8.52 − 8.48(m,2
H)、8.21(dd,J=1.5,8Hz,1H)、
8.04(d,J=8.5Hz,1H)、7.87(d
d,J=2,8Hz,1H)、7.64(d,J=8Hz,
1H)、7.46(t,J=8Hz,1H)、7.36
(dd,J=5,8Hz,1H)、7.20(d,J=7
Hz,1H)、3.24(br s,4H)、2.75(br
s,4H)、2.43(s,3H)。C21H21N5・H2
Oに関する理論値:C、71.57;H、6.29;
N、19.87。実験値:C、71.32;H、6.3
2;N、19.44。
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例34のタイトル生成物(0.25g、0.64ミ
リモル)をトルエン中スラリーにし、パラトルエンスル
ホン酸を触媒量(2個の結晶)加えた。その混合物を4
時間還流してから、冷却し、濃縮した。残留物を塩化メ
チレン中に取り、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで
洗浄し;次に硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して黄色
オイル(0.165g)を得た。そのオイルを、エーテ
ルから再結晶させることによって更に精製して、黄色結
晶のタイトル生成物0.057g(26%)を得た:融
点107 − 112℃;1H NMR δ 8.65(d,
J=2Hz,1H)、8.52 − 8.48(m,2
H)、8.21(dd,J=1.5,8Hz,1H)、
8.04(d,J=8.5Hz,1H)、7.87(d
d,J=2,8Hz,1H)、7.64(d,J=8Hz,
1H)、7.46(t,J=8Hz,1H)、7.36
(dd,J=5,8Hz,1H)、7.20(d,J=7
Hz,1H)、3.24(br s,4H)、2.75(br
s,4H)、2.43(s,3H)。C21H21N5・H2
Oに関する理論値:C、71.57;H、6.29;
N、19.87。実験値:C、71.32;H、6.3
2;N、19.44。
【0135】実施例36 7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.217g、0.65
ミリモル)を酢酸(3mL)中に溶かし、ジエチルエト
キシメチレンマロネート(0.138mL、0.68ミ
リモル)を加えた。その混合物を55℃で5時間撹拌し
た。反応を冷却し、更にジエチルエトキシメチレンマロ
ネート(0.04mL、0.2ミリモル)を加え、反応
を一晩100℃で加熱した。次に、真空中で溶媒を除去
し、残留物をクロロホルム中に取り、氷冷飽和重炭酸ナ
トリウムで中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸
カルシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5インチ)を
行った。塩化メチレン、次に2%メタノール/0.05
%水酸化アンモニウム/塩化メチレンを用いて溶出を行
うと、未計量の前溶出液が溶出した。続いて、4%メタ
ノール/0.05%水酸化アンモニウム/塩化メチレン
を用いて溶出すると、淡褐色オイルが溶出し、引掻く
(scratching)と結晶化した。その結晶を集め、エーテ
ルですすぎ、乾燥させて、タイトル化合物0.066g
(30%)を得た:融点107 − 112℃;1H NM
R δ 8.65(d,J=2Hz,1H)、8.52 −
8.48(m,2H)、8.21(dd,J=1.5,
8Hz,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,1H)、
7.87(dd,J=2,8Hz,1H)、7.64
(d,J=8Hz,1H)、7.46(t,J=8Hz,
1H)、7.36(dd,J=5,8Hz,1H)、7.
20(d,J=7Hz,1H)、3.24(br s,4
H)、2.75(br s,4H)、2.43(s,3
H)。
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例29のタイトル生成物(0.217g、0.65
ミリモル)を酢酸(3mL)中に溶かし、ジエチルエト
キシメチレンマロネート(0.138mL、0.68ミ
リモル)を加えた。その混合物を55℃で5時間撹拌し
た。反応を冷却し、更にジエチルエトキシメチレンマロ
ネート(0.04mL、0.2ミリモル)を加え、反応
を一晩100℃で加熱した。次に、真空中で溶媒を除去
し、残留物をクロロホルム中に取り、氷冷飽和重炭酸ナ
トリウムで中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸
カルシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5インチ)を
行った。塩化メチレン、次に2%メタノール/0.05
%水酸化アンモニウム/塩化メチレンを用いて溶出を行
うと、未計量の前溶出液が溶出した。続いて、4%メタ
ノール/0.05%水酸化アンモニウム/塩化メチレン
を用いて溶出すると、淡褐色オイルが溶出し、引掻く
(scratching)と結晶化した。その結晶を集め、エーテ
ルですすぎ、乾燥させて、タイトル化合物0.066g
(30%)を得た:融点107 − 112℃;1H NM
R δ 8.65(d,J=2Hz,1H)、8.52 −
8.48(m,2H)、8.21(dd,J=1.5,
8Hz,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,1H)、
7.87(dd,J=2,8Hz,1H)、7.64
(d,J=8Hz,1H)、7.46(t,J=8Hz,
1H)、7.36(dd,J=5,8Hz,1H)、7.
20(d,J=7Hz,1H)、3.24(br s,4
H)、2.75(br s,4H)、2.43(s,3
H)。
【0136】実施例37 7−(ベンズイミダゾル−1−イル)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン エタノール(5mL)中炭素上10%パラジウム(0.
022g)のスラリーに対して、実施例28の生成物
(0.091g、ジオキサン25mL中0.25ミリモ
ル)を加えた。メタノール(5mL)を加え、その混合
物を6時間50psiで水素化した。セライトで反応を
濾過し、濃縮して、精製せずとも用いることができる残
留物を得た。
ル−1−ピペラジニル)−ナフタレン エタノール(5mL)中炭素上10%パラジウム(0.
022g)のスラリーに対して、実施例28の生成物
(0.091g、ジオキサン25mL中0.25ミリモ
ル)を加えた。メタノール(5mL)を加え、その混合
物を6時間50psiで水素化した。セライトで反応を
濾過し、濃縮して、精製せずとも用いることができる残
留物を得た。
【0137】上記残留物を酢酸(1.5mL)中に溶か
し、ジエチルエトキシメチレンマロネート(0.058
mL、0.29ミリモル)を加え、その混合物を95℃
で2時間撹拌した。次にその混合物を0℃まで冷却し、
1N水酸化ナトリウムで中和した。塩化メチレンで混合
物を抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、相分離ペ
ーパーに通して乾燥させ、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)のために濃縮
した。50 − 100%酢酸エチル/ヘキサンによる勾
配溶出では何も溶出しなかった。続いて、4 − 15%
エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出では、褐色のオ
イル0.083gが溶出した。そのオイルをエーテルか
ら再結晶させて、タイトル化合物を淡褐色結晶として
0.039g(47%)得た:融点148 − 150
℃。1H NMR δ 8.35(d,J=2Hz,1H)、
8.25(s,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,
1H)、7.94(sym m,1H)、7.69 −
7.60(m,3H)、7.52(t,J=8Hz,1
H)、7.38(sym m,2H)、7.24(d,
J=7.5Hz,1H)、3.19(br s,4H)、
2.70(br s,4H)、2.40(s,3H)。C22
H22N4に関するHRMS m/e理論値:342.18
40。m/e観測値:342.1863。
し、ジエチルエトキシメチレンマロネート(0.058
mL、0.29ミリモル)を加え、その混合物を95℃
で2時間撹拌した。次にその混合物を0℃まで冷却し、
1N水酸化ナトリウムで中和した。塩化メチレンで混合
物を抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、相分離ペ
ーパーに通して乾燥させ、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 2インチ)のために濃縮
した。50 − 100%酢酸エチル/ヘキサンによる勾
配溶出では何も溶出しなかった。続いて、4 − 15%
エタノール/酢酸エチルによる勾配溶出では、褐色のオ
イル0.083gが溶出した。そのオイルをエーテルか
ら再結晶させて、タイトル化合物を淡褐色結晶として
0.039g(47%)得た:融点148 − 150
℃。1H NMR δ 8.35(d,J=2Hz,1H)、
8.25(s,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,
1H)、7.94(sym m,1H)、7.69 −
7.60(m,3H)、7.52(t,J=8Hz,1
H)、7.38(sym m,2H)、7.24(d,
J=7.5Hz,1H)、3.19(br s,4H)、
2.70(br s,4H)、2.40(s,3H)。C22
H22N4に関するHRMS m/e理論値:342.18
40。m/e観測値:342.1863。
【0138】実施例38 7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチニル)−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
p−トルエンスルホネート 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.285
g、0.761ミリモル)、3−ヒドロキシ−3−メチ
ルブチン(0.12mL、1.24ミリモル)、トリエ
チルアミン(0.52mL、3.73ミリモル)及びビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド
(0.03g、0.04ミリモル)を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド(3mL)中で混合し、70 − 80℃まで
加熱した。40分後、反応を冷却し、1N水性塩化リチ
ウム30mL中に注ぎ、エーテル(3 x 15mL)で
抽出した。混合エーテル層を水及びブラインで洗浄し;
次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色の
オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)によって
精製した。酢酸エチル及びヘキサンによる勾配溶出、及
びその後の100%酢酸エチルによる溶出によって、橙
色の油状生成物(65%)0.15gを得た。そのオイ
ルをエーテル(5mL)中に溶かし、p−トルエンスル
ホン酸(エーテル中0.093g、0.489ミリモ
ル)を加えた。生成した橙色固体を集め、エーテル及び
酢酸エチルで十分にすすいだ。エタノール/エーテルか
ら再結晶させて、暗橙色固体としてタイトル生成物0.
113g(30%)を得た:融点194.5 − 19
5.5℃。13CNMR(DMSO d6)δ 147.4
6、145.70、137.86、133.54、12
8.99、128.66、128.17、127.7
5、126.90、125.59、125.53、12
4.23、120.07、116.59、96.66、
81.06、63.78、53.02、42.33、3
1.70、20.80。
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
p−トルエンスルホネート 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.285
g、0.761ミリモル)、3−ヒドロキシ−3−メチ
ルブチン(0.12mL、1.24ミリモル)、トリエ
チルアミン(0.52mL、3.73ミリモル)及びビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド
(0.03g、0.04ミリモル)を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド(3mL)中で混合し、70 − 80℃まで
加熱した。40分後、反応を冷却し、1N水性塩化リチ
ウム30mL中に注ぎ、エーテル(3 x 15mL)で
抽出した。混合エーテル層を水及びブラインで洗浄し;
次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色の
オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)によって
精製した。酢酸エチル及びヘキサンによる勾配溶出、及
びその後の100%酢酸エチルによる溶出によって、橙
色の油状生成物(65%)0.15gを得た。そのオイ
ルをエーテル(5mL)中に溶かし、p−トルエンスル
ホン酸(エーテル中0.093g、0.489ミリモ
ル)を加えた。生成した橙色固体を集め、エーテル及び
酢酸エチルで十分にすすいだ。エタノール/エーテルか
ら再結晶させて、暗橙色固体としてタイトル生成物0.
113g(30%)を得た:融点194.5 − 19
5.5℃。13CNMR(DMSO d6)δ 147.4
6、145.70、137.86、133.54、12
8.99、128.66、128.17、127.7
5、126.90、125.59、125.53、12
4.23、120.07、116.59、96.66、
81.06、63.78、53.02、42.33、3
1.70、20.80。
【0139】実施例39 7−(2−エチルスルホニル)エテニル−1−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(L)タルトレ
ート 実施例1の手順に従って、ジメチルホルムアミド(10
mL)中、7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.25g、0.67ミリモル)、2−エチルスルホ
ニル−1−クロロエタン(0.11g、0.7ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.47mL、3.37ミリ
モル)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ムクロリド(0.025g、0.036ミリモル)か
ら、タイトル生成物を調製した。前記の反応は、4時間
還流し、周囲温度で一晩撹拌して行った。その生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)によって精製した。50 − 75%
酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出することによって、
出発原料(0.07g、28%)が回収された。続い
て、酢酸エチル、次に10%メタノール/酢酸エチルに
よる溶出によって、生成物0.06g(26%)を得
た;1H NMR δ 8.31(d,J=1Hz,1H)、
7.85 − 7.77(m,2H)、7.62 − 7.
44(m,3H)、7.15(dd,J=1.3,7.
2Hz,1H)、6.90(d,J=15.5Hz,1
H)、3.19 − 3.10(m,6H)、2.75
(m,4H)、2.45(s,3H)、1.42(t,
J=7.5Hz,3H)。(L)タルトレート塩は、メ
タノール中で(L)酒石酸1当量を用いて生成させた。
メタノール溶液の濃縮、及び酢酸エチル/エーテルから
の再結晶から、明黄色の吸湿性の固体タイトル生成物
0.035gが得られた:融点110 − 120℃。C
19H24N2O2S・C4H6O6・2H2Oに関する理論値:
C、52.07;H、6.46;O、5.27。実験
値:C、51.70;H、5.89;N、5.11。
チル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(L)タルトレ
ート 実施例1の手順に従って、ジメチルホルムアミド(10
mL)中、7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.25g、0.67ミリモル)、2−エチルスルホ
ニル−1−クロロエタン(0.11g、0.7ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.47mL、3.37ミリ
モル)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ムクロリド(0.025g、0.036ミリモル)か
ら、タイトル生成物を調製した。前記の反応は、4時間
還流し、周囲温度で一晩撹拌して行った。その生成物
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
(1 x 4インチ)によって精製した。50 − 75%
酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出することによって、
出発原料(0.07g、28%)が回収された。続い
て、酢酸エチル、次に10%メタノール/酢酸エチルに
よる溶出によって、生成物0.06g(26%)を得
た;1H NMR δ 8.31(d,J=1Hz,1H)、
7.85 − 7.77(m,2H)、7.62 − 7.
44(m,3H)、7.15(dd,J=1.3,7.
2Hz,1H)、6.90(d,J=15.5Hz,1
H)、3.19 − 3.10(m,6H)、2.75
(m,4H)、2.45(s,3H)、1.42(t,
J=7.5Hz,3H)。(L)タルトレート塩は、メ
タノール中で(L)酒石酸1当量を用いて生成させた。
メタノール溶液の濃縮、及び酢酸エチル/エーテルから
の再結晶から、明黄色の吸湿性の固体タイトル生成物
0.035gが得られた:融点110 − 120℃。C
19H24N2O2S・C4H6O6・2H2Oに関する理論値:
C、52.07;H、6.46;O、5.27。実験
値:C、51.70;H、5.89;N、5.11。
【0140】実施例40 7−(4−クロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、4−クロロベンジルブロミド(1.27
g、6.18ミリモル)、及び炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を、アセトン(50mL)中で
混合し、4.5時間還流した。その混合物を室温まで冷
却してから、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。それ
をエーテルから再結晶させて、明るい黄色固体として7
−(4−クロロベンジルオキシ)−α−テトラロン1.
28g(72%)を得た:融点91− 92℃。C17H
15ClO2に関する理論値:C、71.20;H、5.2
7。実験値:C、71.22;H、5.20。
−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、4−クロロベンジルブロミド(1.27
g、6.18ミリモル)、及び炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を、アセトン(50mL)中で
混合し、4.5時間還流した。その混合物を室温まで冷
却してから、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。それ
をエーテルから再結晶させて、明るい黄色固体として7
−(4−クロロベンジルオキシ)−α−テトラロン1.
28g(72%)を得た:融点91− 92℃。C17H
15ClO2に関する理論値:C、71.20;H、5.2
7。実験値:C、71.22;H、5.20。
【0141】上記反応の生成物(1.0g、3.49ミ
リモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF 50m
L)中N−メチルピペラジン(1.25mL、11.2
7ミリモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メ
チレン(2mL)中四塩化チタン(0.52mL、4.
74ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加え
て、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて
2.5時間撹拌し;次に、水と水酸化アンモニウムとの
2/1混合物50mLで急冷した。THFを窒素流で除
去した。残留水性相を酢酸エチルで抽出した(2x)。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して、明るい黄色の固体として7−(4−クロロベン
ジルオキシ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−3,4−ジヒドロナフタレン1.22g(95%)を
得た:融点115 − 116.5℃。C22H25ClN2O
に関する理論値:C、71.63;H、6.83;N、
7.59。実験値:C、71.54;H、6.56;
N、6.95。
リモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF 50m
L)中N−メチルピペラジン(1.25mL、11.2
7ミリモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メ
チレン(2mL)中四塩化チタン(0.52mL、4.
74ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加え
て、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて
2.5時間撹拌し;次に、水と水酸化アンモニウムとの
2/1混合物50mLで急冷した。THFを窒素流で除
去した。残留水性相を酢酸エチルで抽出した(2x)。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して、明るい黄色の固体として7−(4−クロロベン
ジルオキシ)−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−3,4−ジヒドロナフタレン1.22g(95%)を
得た:融点115 − 116.5℃。C22H25ClN2O
に関する理論値:C、71.63;H、6.83;N、
7.59。実験値:C、71.54;H、6.56;
N、6.95。
【0142】上記反応の生成物(1.2g)を、乾燥ト
ルエン(50mL)中炭素上10%パラジウム(0.6
2g、予備乾燥した)と混合し、還流した。数時間還流
した後、触媒を更に0.5g加え、更に反応を一晩還流
した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過した。そ
のパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮すると、
橙色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)で精製し
た。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出により未計
量の出発原料が回収された。上記のようにして続けて溶
出を行うと、7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−ナフタレン0.54gが得られた。更
に、酢酸エチルで溶出を行うと、タイトル生成物(0.
06g)が得られた。そのタイトル生成物をエーテルか
ら再結晶させると、明るい黄色の固体0.033g
(2.7%)が得られた:融点111.5 − 112
℃。C22H23ClN2Oに関する理論値:C、72.0
2;H、6.32;N、7.64。実験値:C、71.
92;H、6.27;N、7.69。
ルエン(50mL)中炭素上10%パラジウム(0.6
2g、予備乾燥した)と混合し、還流した。数時間還流
した後、触媒を更に0.5g加え、更に反応を一晩還流
した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過した。そ
のパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮すると、
橙色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)で精製し
た。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出により未計
量の出発原料が回収された。上記のようにして続けて溶
出を行うと、7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−ナフタレン0.54gが得られた。更
に、酢酸エチルで溶出を行うと、タイトル生成物(0.
06g)が得られた。そのタイトル生成物をエーテルか
ら再結晶させると、明るい黄色の固体0.033g
(2.7%)が得られた:融点111.5 − 112
℃。C22H23ClN2Oに関する理論値:C、72.0
2;H、6.32;N、7.64。実験値:C、71.
92;H、6.27;N、7.69。
【0143】実施例41 7−(3−メチルアミノスルホニルフェニル)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモ
ル)、3−メチルアミノスルホニル−1−ブロモベンゼ
ン(0.18g、0.72ミリモル)、トリエチルアミ
ン(0.45mL、3.23ミリモル)、塩化リチウム
(0.088g、2.07ミリモル)及びビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.025
g、0.036ミリモル)を、DMF(12.5mL)
中で混合し、110℃で45分間加熱した。反応を室温
まで冷却してから、1N水性塩化リチウム(20mL)
を加えた。その混合物をエーテルで抽出した(2x)。
組合せた有機層を1N塩化リチウム及びブラインで洗浄
し;次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙
色のオイルを得た。次に、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)を行い、50
− 75%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出、続い
て酢酸エチルによる溶出、最後に5%メタノール/酢酸
エチルによる溶出によってタイトル生成物0.11g
(42%)を得た。分析するために、サンプルを酢酸エ
チルから再結晶させた:融点147.5 − 148℃。
C22H25N3O2Sに関する理論値:C、66.81;
H、6.31;N、10.62。実験値C、66.3
2;H、6.16;N、10.41。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモ
ル)、3−メチルアミノスルホニル−1−ブロモベンゼ
ン(0.18g、0.72ミリモル)、トリエチルアミ
ン(0.45mL、3.23ミリモル)、塩化リチウム
(0.088g、2.07ミリモル)及びビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.025
g、0.036ミリモル)を、DMF(12.5mL)
中で混合し、110℃で45分間加熱した。反応を室温
まで冷却してから、1N水性塩化リチウム(20mL)
を加えた。その混合物をエーテルで抽出した(2x)。
組合せた有機層を1N塩化リチウム及びブラインで洗浄
し;次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙
色のオイルを得た。次に、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)を行い、50
− 75%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出、続い
て酢酸エチルによる溶出、最後に5%メタノール/酢酸
エチルによる溶出によってタイトル生成物0.11g
(42%)を得た。分析するために、サンプルを酢酸エ
チルから再結晶させた:融点147.5 − 148℃。
C22H25N3O2Sに関する理論値:C、66.81;
H、6.31;N、10.62。実験値C、66.3
2;H、6.16;N、10.41。
【0144】実施例42 7−(3−メチルスルホニルアミノフェニル)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、1.5時間加熱して、DM
F(12.5mL)中、7−トリメチルスタニル−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.
25g、0.67ミリモル)、3−メチルスルホニルア
ミノ−1−ブロモベンゼン(0.18g、0.72ミリ
モル)、トリエチルアミン(0.45mL、3.23ミ
リモル)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリ
モル)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
クロリド(0.025g、0.036ミリモル)からタ
イトル生成物を調製した。生成物は収率35%で得られ
た。分析するために、酢酸エチルから再結晶させてサン
プルを得た:融点100−101℃。C22H25N3O2S
・1.5H2Oに関する理論値:C、62.54;H、
6.68;N、9.94。実験値:C、62.70;
H、6.46;N、9.89。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、1.5時間加熱して、DM
F(12.5mL)中、7−トリメチルスタニル−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.
25g、0.67ミリモル)、3−メチルスルホニルア
ミノ−1−ブロモベンゼン(0.18g、0.72ミリ
モル)、トリエチルアミン(0.45mL、3.23ミ
リモル)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリ
モル)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
クロリド(0.025g、0.036ミリモル)からタ
イトル生成物を調製した。生成物は収率35%で得られ
た。分析するために、酢酸エチルから再結晶させてサン
プルを得た:融点100−101℃。C22H25N3O2S
・1.5H2Oに関する理論値:C、62.54;H、
6.68;N、9.94。実験値:C、62.70;
H、6.46;N、9.89。
【0145】実施例43 7−ベンゾイル−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)ナフタレン 7−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン(0.1g、0.27ミリモ
ル)、塩化ベンゾイル(0.031mL、0.27ミリ
モル)及びビス(アセトニトリル)パラジウムクロリド
(0.007g、0.027ミリモル)を、クロロホル
ム(5mL)中で混合し、60 − 65℃で15分間加
熱した。反応を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニ
ウム(10mL)とクロロホルム(10mL)とを加え
た。相が分離し、その有機層をブラインで洗浄し、次に
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、乳白色のオイ
ルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1x 6インチ)によって精製
した。5%メタノール/酢酸エチルによって溶出して、
黄色オイルとして生成物(0.07g、79%)を得
た。そのオイルをエーテルから再結晶させて、明るい黄
色固体を得た:融点124 − 124.5℃。C22H22
N2Oに関する理論値:C、79.97;H、6.7
1;N、8.48。実験値:C、79.74;H、6.
69;N、8.46。
ル)ナフタレン 7−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン(0.1g、0.27ミリモ
ル)、塩化ベンゾイル(0.031mL、0.27ミリ
モル)及びビス(アセトニトリル)パラジウムクロリド
(0.007g、0.027ミリモル)を、クロロホル
ム(5mL)中で混合し、60 − 65℃で15分間加
熱した。反応を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニ
ウム(10mL)とクロロホルム(10mL)とを加え
た。相が分離し、その有機層をブラインで洗浄し、次に
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、乳白色のオイ
ルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー(1x 6インチ)によって精製
した。5%メタノール/酢酸エチルによって溶出して、
黄色オイルとして生成物(0.07g、79%)を得
た。そのオイルをエーテルから再結晶させて、明るい黄
色固体を得た:融点124 − 124.5℃。C22H22
N2Oに関する理論値:C、79.97;H、6.7
1;N、8.48。実験値:C、79.74;H、6.
69;N、8.46。
【0146】実施例44 7−(α−ヒドロキシベンジル)−1−(4−メチル−
1−ピペラジニル)ナフタレン 実施例43のタイトル生成物(0.121g、0.36
6ミリモル)をエタノール(3mL)中に溶かし、硼水
素化ナトリウム(0.025g、0.66ミリモル)を
加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、40℃
において減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し;次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して明る
い黄色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)に
よって精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶
出によって、同定していない速く移動する成分を除去し
た。引き続いて、酢酸エチルで溶出すると、明るい淡褐
色オイルとしてタイトル生成物0.066mgが得られ
た。凝固したそのオイルをクロロホルム/エーテルから
再結晶させて、明るい淡褐色の固体としてタイトル生成
物0.033mg(27%)を得た:融点162.5
− 163℃。C22H24N2O・0.25H2Oに関する
理論値:C、78.42;H、7.33;N、8.3
1。実験値:C、78.52;H、7.06;N、8.
31。
1−ピペラジニル)ナフタレン 実施例43のタイトル生成物(0.121g、0.36
6ミリモル)をエタノール(3mL)中に溶かし、硼水
素化ナトリウム(0.025g、0.66ミリモル)を
加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、40℃
において減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し;次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して明る
い黄色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)に
よって精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶
出によって、同定していない速く移動する成分を除去し
た。引き続いて、酢酸エチルで溶出すると、明るい淡褐
色オイルとしてタイトル生成物0.066mgが得られ
た。凝固したそのオイルをクロロホルム/エーテルから
再結晶させて、明るい淡褐色の固体としてタイトル生成
物0.033mg(27%)を得た:融点162.5
− 163℃。C22H24N2O・0.25H2Oに関する
理論値:C、78.42;H、7.33;N、8.3
1。実験値:C、78.52;H、7.06;N、8.
31。
【0147】実施例45 7−(ジフェニルヒドロキシメチル)−1−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン 実施例43のタイトル生成物(0.072g、0.21
8ミリモル)を乾燥THF(10mL)中に溶かし、0
℃まで冷却した。フェニルマグネシウムブロミド(エー
テル中3M、0.08mL、0.24ミリモル)を滴下
して加えた。その混合物は緑色になり、次に黄色へと変
色した。反応を30分間室温で温め、45分間撹拌し
た。追加のフェニルマグネシウムブロミド(0.1m
L、0.26ミリモル)を加え、その混合物を更に1時
間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、その混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、明
るい黄色オイルを得た。その生成物を、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)
によって精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる
溶出によって、続いて酢酸エチルによる溶出によって、
タイトル生成物0.082g(92%)を得た。分析す
るために、サンプルをクロロホルム/エーテルから再結
晶させた:融点217.5 − 218.5℃。C28H28
N2O・0.5H2Oに関する理論値:C、80.54;
H、7.00;N、6.71。実験値:C、80.4
7;H、6.63;N、6.78。
ル−1−ピペラジニル)ナフタレン 実施例43のタイトル生成物(0.072g、0.21
8ミリモル)を乾燥THF(10mL)中に溶かし、0
℃まで冷却した。フェニルマグネシウムブロミド(エー
テル中3M、0.08mL、0.24ミリモル)を滴下
して加えた。その混合物は緑色になり、次に黄色へと変
色した。反応を30分間室温で温め、45分間撹拌し
た。追加のフェニルマグネシウムブロミド(0.1m
L、0.26ミリモル)を加え、その混合物を更に1時
間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、その混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、明
るい黄色オイルを得た。その生成物を、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)
によって精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる
溶出によって、続いて酢酸エチルによる溶出によって、
タイトル生成物0.082g(92%)を得た。分析す
るために、サンプルをクロロホルム/エーテルから再結
晶させた:融点217.5 − 218.5℃。C28H28
N2O・0.5H2Oに関する理論値:C、80.54;
H、7.00;N、6.71。実験値:C、80.4
7;H、6.63;N、6.78。
【0148】実施例46 7−(p−ビフェニル)−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、100 − 115℃におい
て1時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7−ト
リメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモル)、
4−ブロモビフェニル(0.17g、0.73ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.45mL、3.23ミリ
モル)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリモ
ル)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムク
ロリド(0.025g、0.036ミリモル)からタイ
トル生成物を調製した。生成物は収量0.14g(56
%)で得られた。分析するために、エーテル/ヘキサン
から再結晶させることによって、サンプルを得た:融点
138.5 − 139.5℃。C27H26N2に関する理
論値:C、85.67;H、6.92;N、7.40。
実験値:C、85.12;H、6.97;N、7.4
4。
ラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、100 − 115℃におい
て1時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7−ト
リメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモル)、
4−ブロモビフェニル(0.17g、0.73ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.45mL、3.23ミリ
モル)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリモ
ル)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムク
ロリド(0.025g、0.036ミリモル)からタイ
トル生成物を調製した。生成物は収量0.14g(56
%)で得られた。分析するために、エーテル/ヘキサン
から再結晶させることによって、サンプルを得た:融点
138.5 − 139.5℃。C27H26N2に関する理
論値:C、85.67;H、6.92;N、7.40。
実験値:C、85.12;H、6.97;N、7.4
4。
【0149】実施例47 7−(3−メトキシカルボニルフェニル)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、120 − 130℃におい
て1.5時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7
−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモ
ル)、3−メトキシカルボニル−1−ブロモベンゼン
(0.16g、0.74ミリモル)、トリエチルアミン
(0.45mL、3.23ミリモル)、塩化リチウム
(0.088g、2.07ミリモル)及びビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.025
g、0.036ミリモル)からタイトル生成物を調製し
た。生成物はオイルとして収量0.15g(63%)で
得られた。そのオイルを、エーテル中HClガスによっ
て塩酸塩(hydrochloride salt)へと転化させた。その
固体を窒素雰囲気下で集め、分析のために、クロロホル
ム/エーテルから再結晶させた:融点201 − 203
℃。13C NMR δ 167.05、147.37、1
41.78、137.80、134.08、131.8
7、130.89、129.57、129.07、12
8.63、128.47、126.28、125.7
6、125.02、120.59、116.85、5
4.30、52.33、49.75、43.70。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、120 − 130℃におい
て1.5時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7
−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモ
ル)、3−メトキシカルボニル−1−ブロモベンゼン
(0.16g、0.74ミリモル)、トリエチルアミン
(0.45mL、3.23ミリモル)、塩化リチウム
(0.088g、2.07ミリモル)及びビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.025
g、0.036ミリモル)からタイトル生成物を調製し
た。生成物はオイルとして収量0.15g(63%)で
得られた。そのオイルを、エーテル中HClガスによっ
て塩酸塩(hydrochloride salt)へと転化させた。その
固体を窒素雰囲気下で集め、分析のために、クロロホル
ム/エーテルから再結晶させた:融点201 − 203
℃。13C NMR δ 167.05、147.37、1
41.78、137.80、134.08、131.8
7、130.89、129.57、129.07、12
8.63、128.47、126.28、125.7
6、125.02、120.59、116.85、5
4.30、52.33、49.75、43.70。
【0150】実施例48 7−(3−フルオロフェニル)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、120 − 130℃におい
て2時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7−ト
リメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモル)、
3−フルオロ−1−ブロモベンゼン(0.13g、0.
74ミリモル)、トリエチルアミン(0.45mL、
3.23ミリモル)、塩化リチウム(0.088g、
2.07ミリモル)及びビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムクロリド(0.025g、0.036ミ
リモル)からタイトル生成物を調製した。生成物は収量
0.13g(59%)で得られた。分析のために、エー
テル/ヘキサンから再結晶させてサンプルを得た:融点
116 − 116.5℃。C22H21FN2に関する理論
値:C、79.49;H、6.37;N、8.43。実
験値:C、79.07;H、6.46;N、8.66。
−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例41の手順に従って、120 − 130℃におい
て2時間加熱して、DMF(12.5mL)中、7−ト
リメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.25g、0.67ミリモル)、
3−フルオロ−1−ブロモベンゼン(0.13g、0.
74ミリモル)、トリエチルアミン(0.45mL、
3.23ミリモル)、塩化リチウム(0.088g、
2.07ミリモル)及びビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムクロリド(0.025g、0.036ミ
リモル)からタイトル生成物を調製した。生成物は収量
0.13g(59%)で得られた。分析のために、エー
テル/ヘキサンから再結晶させてサンプルを得た:融点
116 − 116.5℃。C22H21FN2に関する理論
値:C、79.49;H、6.37;N、8.43。実
験値:C、79.07;H、6.46;N、8.66。
【0151】実施例49 7−(ベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、臭化ベンジル(0.80mL、6.73ミ
リモル)及び炭酸カリウム(1.7g、12.3ミリモ
ル)を、アセトン(50mL)中で混合し、22時間還
流した。その混合物を室温まで冷却してから、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナ
トリウムとに分配した。相を分離し、有機層を水及びブ
ラインで洗浄し;次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して、薄い黄色固体を得た。それをエーテル/ヘキ
サンから再結晶させて、クリーム色の固体として7−ベ
ンジルオキシ−α−テトラロン0.80g(51%)を
得た:融点84 − 84.5℃。C17H16O2に関する
理論値:C、80.93;H、6.39。実験値:C、
80.39;H、6.11。
ラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、臭化ベンジル(0.80mL、6.73ミ
リモル)及び炭酸カリウム(1.7g、12.3ミリモ
ル)を、アセトン(50mL)中で混合し、22時間還
流した。その混合物を室温まで冷却してから、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナ
トリウムとに分配した。相を分離し、有機層を水及びブ
ラインで洗浄し;次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して、薄い黄色固体を得た。それをエーテル/ヘキ
サンから再結晶させて、クリーム色の固体として7−ベ
ンジルオキシ−α−テトラロン0.80g(51%)を
得た:融点84 − 84.5℃。C17H16O2に関する
理論値:C、80.93;H、6.39。実験値:C、
80.39;H、6.11。
【0152】上記反応の生成物(0.75g、2.97
ミリモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF、50
mL)中N−メチルピペラジン(1.06mL、9.5
6ミリモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メ
チレン(2mL)中四塩化チタン(0.44mL、4.
01ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加
え、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、
一晩撹拌し;次に、水と水酸化アンモニウムとの2/1
混合物50mLで急冷した。THFを窒素流で除去し、
残留水性相を酢酸エチルで抽出した(2x)。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、
更に精製せずとも用いることができる、橙色オイルの7
−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−3,4−ジヒドロナフタレン0.93g(94
%)を得た:1H NMR δ 7.48− 7.28
(m,5H)、7.08 − 7.05(m,2H)、
6.79(dd,J=2.7,8.2Hz,1H)、5.
30(t,J=4.7Hz)、5.10(s,2H)、
2.84(br s,4H)、2.64 − 2.50
(t,J=7.5,δ2.54に集中されたbr sと重
なっている、トータル6H)、2.37(s,3H)、
2.25 − 2.17(m,2H)。
ミリモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF、50
mL)中N−メチルピペラジン(1.06mL、9.5
6ミリモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メ
チレン(2mL)中四塩化チタン(0.44mL、4.
01ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加
え、乳緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、
一晩撹拌し;次に、水と水酸化アンモニウムとの2/1
混合物50mLで急冷した。THFを窒素流で除去し、
残留水性相を酢酸エチルで抽出した(2x)。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、
更に精製せずとも用いることができる、橙色オイルの7
−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−3,4−ジヒドロナフタレン0.93g(94
%)を得た:1H NMR δ 7.48− 7.28
(m,5H)、7.08 − 7.05(m,2H)、
6.79(dd,J=2.7,8.2Hz,1H)、5.
30(t,J=4.7Hz)、5.10(s,2H)、
2.84(br s,4H)、2.64 − 2.50
(t,J=7.5,δ2.54に集中されたbr sと重
なっている、トータル6H)、2.37(s,3H)、
2.25 − 2.17(m,2H)。
【0153】上記反応の生成物(0.93g、2.78
ミリモル)を、乾燥トルエン(30mL)中炭素上10
%パラジウム(0.62g、予備乾燥した)と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、黄色オイルが生成し、それをシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)で
精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によ
り未計量の出発原料が回収された。続けて75%酢酸エ
チル/ヘキサンによる溶出を行うと、無色オイルとして
7−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン0.18gが得られた。エーテルか
ら再結晶させると、白色固体の生成物0.09g(9.
8%)が得られた:融点81.5 − 82.5℃。C22
H24N2Oに関する理論値:C、79.48;H、7.
28;N、8.43。実験値:C、79.29;H、
7.41;N、8.30。酢酸エチルによる更なる溶出
により、7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.47gが得られた。
ミリモル)を、乾燥トルエン(30mL)中炭素上10
%パラジウム(0.62g、予備乾燥した)と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、黄色オイルが生成し、それをシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)で
精製した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によ
り未計量の出発原料が回収された。続けて75%酢酸エ
チル/ヘキサンによる溶出を行うと、無色オイルとして
7−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン0.18gが得られた。エーテルか
ら再結晶させると、白色固体の生成物0.09g(9.
8%)が得られた:融点81.5 − 82.5℃。C22
H24N2Oに関する理論値:C、79.48;H、7.
28;N、8.43。実験値:C、79.29;H、
7.41;N、8.30。酢酸エチルによる更なる溶出
により、7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.47gが得られた。
【0154】実施例50 7−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、3,4−ジクロロベンジルブロミド(1.
48g、6.18ミリモル)及び炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を、アセトン(50mL)中で
混合し、21.5時間還流した。その混合物を室温まで
冷却してから、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は酢
酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配した。相を分
離し、有機層を水及びブラインで洗浄し;次に硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して、薄い黄色の固体を得
た。それをエーテルから再結晶させて、白色(fluffy w
hite)の固体として7−(3,4−ジクロロベンジルオ
キシ)−α−テトラロン1.04g(53%)を得た:
融点122.5 − 123℃。C17H14Cl2O2に関す
る理論値:C、63.57;H、4.39。実験値:
C、63.36;H、4.21。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル)、3,4−ジクロロベンジルブロミド(1.
48g、6.18ミリモル)及び炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を、アセトン(50mL)中で
混合し、21.5時間還流した。その混合物を室温まで
冷却してから、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は酢
酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配した。相を分
離し、有機層を水及びブラインで洗浄し;次に硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して、薄い黄色の固体を得
た。それをエーテルから再結晶させて、白色(fluffy w
hite)の固体として7−(3,4−ジクロロベンジルオ
キシ)−α−テトラロン1.04g(53%)を得た:
融点122.5 − 123℃。C17H14Cl2O2に関す
る理論値:C、63.57;H、4.39。実験値:
C、63.36;H、4.21。
【0155】上記反応の生成物(0.90g、2.8ミ
リモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF、50m
L)中N−メチルピペラジン(1.0mL、9.01ミ
リモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メチレ
ン(2mL)中四塩化チタン(0.42mL、3.83
ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加え、乳
緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、一晩撹
拌し;次に水と水酸化アンモニウムとの2/1混合物5
0mLで急冷した。THFを窒素流で除去した。残留水
性相を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、更に精製
せずとも用いることができる、黄色オイルの7−(3,
4−ジクロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−3,4−ジヒドロナフタレン1.0
8g(96%)を得た:1H NMRδ 7.55(d,
J=2Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,1
H)、7.29 − 7.25(m,1H)、7.07
(d,J=8.2Hz,1H)、7.00(d,J=2.
7Hz,1H)、6.75(dd,J=2.7,8.2H
z,1H)5.30(t,J=4.7Hz,1H),5.
05(s,2H)、2.80(br s,4H)、2.63
− 2.43(m,6H)、2.36(s,3H)、
2.30 − 2.16(m,2H)。
リモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF、50m
L)中N−メチルピペラジン(1.0mL、9.01ミ
リモル)と混合し、−78℃まで冷却した。塩化メチレ
ン(2mL)中四塩化チタン(0.42mL、3.83
ミリモル)溶液を、3分間にわたって滴下して加え、乳
緑色の溶液を得た。反応を周囲温度まで温めて、一晩撹
拌し;次に水と水酸化アンモニウムとの2/1混合物5
0mLで急冷した。THFを窒素流で除去した。残留水
性相を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、更に精製
せずとも用いることができる、黄色オイルの7−(3,
4−ジクロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−3,4−ジヒドロナフタレン1.0
8g(96%)を得た:1H NMRδ 7.55(d,
J=2Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,1
H)、7.29 − 7.25(m,1H)、7.07
(d,J=8.2Hz,1H)、7.00(d,J=2.
7Hz,1H)、6.75(dd,J=2.7,8.2H
z,1H)5.30(t,J=4.7Hz,1H),5.
05(s,2H)、2.80(br s,4H)、2.63
− 2.43(m,6H)、2.36(s,3H)、
2.30 − 2.16(m,2H)。
【0156】上記反応の生成物(1.08g、2.68
ミリモル)を、乾燥トルエン(30mL)中炭素上10
%パラジウム(0.62g、予備乾燥した)と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、褐色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)
で精製した。75%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出に
より未計量の前溶出液が溶出した。続けて酢酸エチルに
よる溶出を行うと、明るい黄色固体0.22gが得られ
た。エーテルから再結晶させると、淡黄色固体としてタ
イトル生成物0.148g(14%)が得られた:融点
113 − 114℃。C22H22Cl2N2Oに関する理論
値:C、65.84;H、5.53;N、6.98。実
験値:C、66.18;H、5.63;N、7.02。
ミリモル)を、乾燥トルエン(30mL)中炭素上10
%パラジウム(0.62g、予備乾燥した)と混合し、
一晩還流した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過
した。そのパッドを酢酸エチルで十分にすすいだ。濃縮
すると、褐色のオイルが生成し、それをシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 4インチ)
で精製した。75%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出に
より未計量の前溶出液が溶出した。続けて酢酸エチルに
よる溶出を行うと、明るい黄色固体0.22gが得られ
た。エーテルから再結晶させると、淡黄色固体としてタ
イトル生成物0.148g(14%)が得られた:融点
113 − 114℃。C22H22Cl2N2Oに関する理論
値:C、65.84;H、5.53;N、6.98。実
験値:C、66.18;H、5.63;N、7.02。
【0157】実施例51 7−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−1−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF(4mL)中、7−ヒドロキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.20
g、0.83ミリモル)、トリフェニルホスフィン
(0.32g、1.22ミリモル)及び4−トリフルオ
ロメチルベンジルアルコール(0.17mL、1.26
ミリモル)の混合物に対して、THF(1mL)中ジエ
チルアゾジカルボキシレートを加えた。その混合物を周
囲温度で一晩撹拌し;次に、減圧下で濃縮した。残留物
を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配した。有
機層を水及びブラインで洗浄し;次に、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー精製のた
めにシリカゲル上へと濃縮した(1 x 6インチ)。7
5%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によって、ほとん
ど無色のオイルとしてタイトル生成物0.24g(72
%)が得られた。そのオイルをエーテル中HClで処理
して、塩酸塩(0.23g)を生成させ、それを、クロ
ロホルム/エーテルから再結晶させて、白色固体0.1
4gを得た:融点205 − 206℃。C23H23F3N2
O・HCl・0.25H2Oに関する理論値:C、62.
58;H、5.59;N、6.35。実験値:C、6
2.59;H、5.63;N、6.40。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 乾燥THF(4mL)中、7−ヒドロキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.20
g、0.83ミリモル)、トリフェニルホスフィン
(0.32g、1.22ミリモル)及び4−トリフルオ
ロメチルベンジルアルコール(0.17mL、1.26
ミリモル)の混合物に対して、THF(1mL)中ジエ
チルアゾジカルボキシレートを加えた。その混合物を周
囲温度で一晩撹拌し;次に、減圧下で濃縮した。残留物
を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配した。有
機層を水及びブラインで洗浄し;次に、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー精製のた
めにシリカゲル上へと濃縮した(1 x 6インチ)。7
5%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によって、ほとん
ど無色のオイルとしてタイトル生成物0.24g(72
%)が得られた。そのオイルをエーテル中HClで処理
して、塩酸塩(0.23g)を生成させ、それを、クロ
ロホルム/エーテルから再結晶させて、白色固体0.1
4gを得た:融点205 − 206℃。C23H23F3N2
O・HCl・0.25H2Oに関する理論値:C、62.
58;H、5.59;N、6.35。実験値:C、6
2.59;H、5.63;N、6.40。
【0158】実施例52 7−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン 塩化メチレン(1mL)中、7−ヒドロキシ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.06
5g、0.268ミリモル)と、塩化ベンゾイル(0.
035mL、0.302ミリモル)との混合物、及び飽
和重炭酸ナトリウム(1mL)を室温で撹拌した。数時
間後、塩化ベンゾイルの第二当量を加えて一晩撹拌し
た。反応を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層
を1N水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し;次
に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、凝固したオ
イル(0.065g、69%)を得た。分析するため
に、エタノール/ヘキサンから再結晶させて、明るいピ
ンク色の固体のサンプルを得た:融点82 − 82.5
℃。C22H22N2O2・0.25H2Oに関する理論値:
C、75.30;H、6.46;N、7.98。実験
値:C、75.51;H、6.29;N、7.97。
ニル)−ナフタレン 塩化メチレン(1mL)中、7−ヒドロキシ−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.06
5g、0.268ミリモル)と、塩化ベンゾイル(0.
035mL、0.302ミリモル)との混合物、及び飽
和重炭酸ナトリウム(1mL)を室温で撹拌した。数時
間後、塩化ベンゾイルの第二当量を加えて一晩撹拌し
た。反応を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層
を1N水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し;次
に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、凝固したオ
イル(0.065g、69%)を得た。分析するため
に、エタノール/ヘキサンから再結晶させて、明るいピ
ンク色の固体のサンプルを得た:融点82 − 82.5
℃。C22H22N2O2・0.25H2Oに関する理論値:
C、75.30;H、6.46;N、7.98。実験
値:C、75.51;H、6.29;N、7.97。
【0159】実施例53 7−ベンジルオキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−ナフタレン 実施例30の手順に従って、塩化メチレン(1mL)及
び飽和重炭酸ナトリウム(1mL)中、7−ヒドロキシ
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.065g、0.268ミリモル)と、4−クロロ
ベンゾイルクロリド(0.035mL、0.275ミリ
モル)とを室温で数時間撹拌した後、更に4−クロロベ
ンゾイルクロリドの第二当量を加えて、タイトル生成物
を得た。タイトル生成物は、エーテル/ヘキサンからの
再結晶後に、収量0.058g(57%)で得られた:
融点110 − 111℃。C22H21ClN2O2に関する
理論値:C、69.38;H、5.56;N、7.3
6。実験値:C、69.31;H、5.61;N、7.
35。
ニル)−ナフタレン 実施例30の手順に従って、塩化メチレン(1mL)及
び飽和重炭酸ナトリウム(1mL)中、7−ヒドロキシ
−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.065g、0.268ミリモル)と、4−クロロ
ベンゾイルクロリド(0.035mL、0.275ミリ
モル)とを室温で数時間撹拌した後、更に4−クロロベ
ンゾイルクロリドの第二当量を加えて、タイトル生成物
を得た。タイトル生成物は、エーテル/ヘキサンからの
再結晶後に、収量0.058g(57%)で得られた:
融点110 − 111℃。C22H21ClN2O2に関する
理論値:C、69.38;H、5.56;N、7.3
6。実験値:C、69.31;H、5.61;N、7.
35。
【0160】実施例54 7−(3−クロロベンジルオキシ)−1−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトン(50mL)中、3−クロロベンジルブロミド
(1.27g、6.18ミリモル)、7−ヒドロキシ−
α−テトラロン(1.0g、6.17ミリモル)及び炭
酸カリウム(1.7g、12.3ミリモル)を一晩還流
した。反応を冷却してから濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物は酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配し
た。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。それをエー
テル/ヘキサンから再結晶させて、クリーム色の固体と
して7−(3−クロロベンジルオキシ)−α−テトラロ
ン0.87g(49%)を得た:融点77 − 78℃。
C17H15ClO2に関する理論値:C、71.20;H、
5.27。実験値:C、71.25;H、5.09。
−1−ピペラジニル)−ナフタレン アセトン(50mL)中、3−クロロベンジルブロミド
(1.27g、6.18ミリモル)、7−ヒドロキシ−
α−テトラロン(1.0g、6.17ミリモル)及び炭
酸カリウム(1.7g、12.3ミリモル)を一晩還流
した。反応を冷却してから濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物は酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムとに分配し
た。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。それをエー
テル/ヘキサンから再結晶させて、クリーム色の固体と
して7−(3−クロロベンジルオキシ)−α−テトラロ
ン0.87g(49%)を得た:融点77 − 78℃。
C17H15ClO2に関する理論値:C、71.20;H、
5.27。実験値:C、71.25;H、5.09。
【0161】乾燥THF(50mL)中7−(3−クロ
ロベンジルオキシ)−α−テトラロン(0.8g、2.
79ミリモル)と1−メチルピペラジン(1.0mL、
4.0ミリモル)との溶液を−78℃まで冷却し、塩化
メチレン(2mL)中四塩化チタン(0.42mL、
3.83ミリモル)で処理した。反応を−78℃で10
分間撹拌してから、室温まで温め、一晩撹拌した。次
に、その混合物を5Nアンモニア50mLで急冷し、酢
酸エチルで抽出した(2x)。組合せた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、次に濃縮して、無色のオイル
(0.98g、95%)を得た。このエナミンを次の工
程で直接用いた。
ロベンジルオキシ)−α−テトラロン(0.8g、2.
79ミリモル)と1−メチルピペラジン(1.0mL、
4.0ミリモル)との溶液を−78℃まで冷却し、塩化
メチレン(2mL)中四塩化チタン(0.42mL、
3.83ミリモル)で処理した。反応を−78℃で10
分間撹拌してから、室温まで温め、一晩撹拌した。次
に、その混合物を5Nアンモニア50mLで急冷し、酢
酸エチルで抽出した(2x)。組合せた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、次に濃縮して、無色のオイル
(0.98g、95%)を得た。このエナミンを次の工
程で直接用いた。
【0162】デカリン(10mL)中エナミン(1.0
g、2.71ミリモル)と硫黄(1.1g、34.31
ミリモル)との混合物を、170℃まで予備加熱した油
浴中に降ろした。その混合物を20分間撹拌し;次に、
冷却してから、短流路(short path)蒸留によってデカ
リンを除去した。残留物を二硫化炭素中に溶かし、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
6インチ)を行った。二硫化炭素による溶出によって、
残留硫黄を除去した。続いて、50%酢酸エチル/ヘキ
サンによる溶出、最後に純粋な酢酸エチルによる溶出を
行って、褐色のオイルを0.09g得た。その生成物
を、先に調製された生成物0.03gと組合せ、更に、
エーテル中脱色炭素で処理した。次に、ヘキサンから再
結晶させて、明るい黄色固体としてタイトル生成物0.
026g(2.6%)を得た:融点67.5 − 68
℃。C22H23ClN2Oに関する理論値:C、72.0
2;H、6.32;N、7.64。実験値:C、71.
95;H、6.32;N、7.47。
g、2.71ミリモル)と硫黄(1.1g、34.31
ミリモル)との混合物を、170℃まで予備加熱した油
浴中に降ろした。その混合物を20分間撹拌し;次に、
冷却してから、短流路(short path)蒸留によってデカ
リンを除去した。残留物を二硫化炭素中に溶かし、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
6インチ)を行った。二硫化炭素による溶出によって、
残留硫黄を除去した。続いて、50%酢酸エチル/ヘキ
サンによる溶出、最後に純粋な酢酸エチルによる溶出を
行って、褐色のオイルを0.09g得た。その生成物
を、先に調製された生成物0.03gと組合せ、更に、
エーテル中脱色炭素で処理した。次に、ヘキサンから再
結晶させて、明るい黄色固体としてタイトル生成物0.
026g(2.6%)を得た:融点67.5 − 68
℃。C22H23ClN2Oに関する理論値:C、72.0
2;H、6.32;N、7.64。実験値:C、71.
95;H、6.32;N、7.47。
【0163】実施例55 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(4.1g、16.9ミリモル)及び
トリエチルアミン(12.8mL、91.8ミリモル)
を塩化メチレン(150mL)中に溶かし、−78℃ま
で冷却した。シリンジを用いて、トリフリック無水物
(triflic anhydride)(3.04mL、18.1ミリ
モル)を加え、その反応を室温まで温め、一晩撹拌し
た。再び、反応を−78℃まで冷却し、追加のトリフリ
ック無水物(1mL)及びトリエチルアミン(2mL)
を加えたが、2時間後に、周囲温度で撹拌しても更なる
反応は起こらなかった。飽和塩化アンモニウムを加え、
その混合物を濃縮した。残留物は酢酸エチルと水とに分
配した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイル得た後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2 x 6イ
ンチ)で精製した。75%酢酸エチル/ヘキサンによる
溶出を行い、明るい褐色固体としてタイトル生成物4.
49g(71%)を得た:融点70 − 71℃。C16H
17F3N2O3Sに関する理論値:C、51.33;H、
4.58;N、7.48。実験値:C、51.35;
H、4.46;N、7.49。
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン 7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(4.1g、16.9ミリモル)及び
トリエチルアミン(12.8mL、91.8ミリモル)
を塩化メチレン(150mL)中に溶かし、−78℃ま
で冷却した。シリンジを用いて、トリフリック無水物
(triflic anhydride)(3.04mL、18.1ミリ
モル)を加え、その反応を室温まで温め、一晩撹拌し
た。再び、反応を−78℃まで冷却し、追加のトリフリ
ック無水物(1mL)及びトリエチルアミン(2mL)
を加えたが、2時間後に、周囲温度で撹拌しても更なる
反応は起こらなかった。飽和塩化アンモニウムを加え、
その混合物を濃縮した。残留物は酢酸エチルと水とに分
配した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイル得た後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2 x 6イ
ンチ)で精製した。75%酢酸エチル/ヘキサンによる
溶出を行い、明るい褐色固体としてタイトル生成物4.
49g(71%)を得た:融点70 − 71℃。C16H
17F3N2O3Sに関する理論値:C、51.33;H、
4.58;N、7.48。実験値:C、51.35;
H、4.46;N、7.49。
【0164】実施例56 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−3,4−ジヒドロナフタレン(0.795g、
2.29ミリモル、実施例1の中間物)、蒸留された新
鮮なジシクロペンタジエン(1トルで70℃、0.90
9g、6.87ミリモル)、及び炭素上10%パラジウ
ム(0.2g、予備乾燥した)を、キシレン(25m
L)中で混合し、4時間還流した。その混合物を冷却
し、追加の炭素上パラジウム(0.3g)を加えた。反
応を激しく還流し、反応の体積が約10mLまで減少す
るまで、キシレンを反応から蒸留して除いた。その反応
を一晩還流し、冷却し、セライトで濾過した。濾液をシ
リカゲルで濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 2.5インチ)を行った。50
−100%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出を行うと、
未計量の7−ベンズアミド−α−テトラロンを含む前溶
出液が出て来た。引き続いて、2 − 10%メタノール
/酢酸エチルによる勾配溶出を行うと、タイトル生成物
0.49g(62%)が得られた:融点172 − 17
3.5℃。
ル)−ナフタレン 7−ベンズアミド−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−3,4−ジヒドロナフタレン(0.795g、
2.29ミリモル、実施例1の中間物)、蒸留された新
鮮なジシクロペンタジエン(1トルで70℃、0.90
9g、6.87ミリモル)、及び炭素上10%パラジウ
ム(0.2g、予備乾燥した)を、キシレン(25m
L)中で混合し、4時間還流した。その混合物を冷却
し、追加の炭素上パラジウム(0.3g)を加えた。反
応を激しく還流し、反応の体積が約10mLまで減少す
るまで、キシレンを反応から蒸留して除いた。その反応
を一晩還流し、冷却し、セライトで濾過した。濾液をシ
リカゲルで濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 2.5インチ)を行った。50
−100%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出を行うと、
未計量の7−ベンズアミド−α−テトラロンを含む前溶
出液が出て来た。引き続いて、2 − 10%メタノール
/酢酸エチルによる勾配溶出を行うと、タイトル生成物
0.49g(62%)が得られた:融点172 − 17
3.5℃。
【0165】別法として、上記脱水素反応において、ジ
シクロペンタジエンの代わりに、[2,2,2]ビシク
ロオクテンを用いて、酢酸エチル/ヘキサンからの再結
晶後に、収率66%でタイトル生成物を生成させた。
シクロペンタジエンの代わりに、[2,2,2]ビシク
ロオクテンを用いて、酢酸エチル/ヘキサンからの再結
晶後に、収率66%でタイトル生成物を生成させた。
【0166】実施例57 7−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−
ナフタレン 以下の反応は並行して行われ、調製及び精製するために
粗生成物を組合せた。テトラヒドロフラン(200m
L)中8−ブロモ−2−(ジベンジルアミノ)−ナフタ
レン(10.0g、24.9ミリモル、調製4から得
た)溶液を機械的に撹拌し、−95℃(ヘキサン/液体
窒素)まで冷却して、そこに、ブチルリチウム(10.
39mL、24.9ミリモル、2.4M)を滴下して加
えた。橙色の溶液を7分間撹拌し、10mLテトラヒド
ロフランすすぎ液と共に、10分間にわたって、1−メ
チル−4−ピペリドン(2.82g、24.9ミリモ
ル)を滴下して加えた。−100℃で20分間撹拌を続
けていると、橙色が消失して来た。反応を室温まで温
め、水で急冷した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレ
ンと水とに分配した(この時点で、2つの反応を組合せ
た)。相を分離して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(4 x 4インチ シリカゲル)は以下のよ
うにして行った:塩化メチレン(1L)、及び2%メタ
ノール/塩化メチレン(1.6L)により未計量の白色
固体7−ジベンジルアミノナフタレン;15%メタノー
ル/塩化メチレン(1L)、25%メタノール/塩化メ
チレン(1L)及び30%メタノール/塩化メチレン/
0.2%水酸化アンモニウム(4L)により水で汚染さ
れた生成物が溶出した。組合せた溶出液を濃縮し、塩化
メチレン中に再び溶かした。その溶液を乾燥させ、濃縮
して、明るい淡黄色のフォームとして7−ジベンジルア
ミノ−1−(4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−ナフタレン15.09g(69%)を得た。
酢酸エチルから再結晶させたサンプルは融点173−
174℃を有していた。C30H32N2Oに関する理論
値:C、82.53;H、7.39;N、6.42。実
験値:C、82.42;H、7.44;N、6.38。
ナフタレン 以下の反応は並行して行われ、調製及び精製するために
粗生成物を組合せた。テトラヒドロフラン(200m
L)中8−ブロモ−2−(ジベンジルアミノ)−ナフタ
レン(10.0g、24.9ミリモル、調製4から得
た)溶液を機械的に撹拌し、−95℃(ヘキサン/液体
窒素)まで冷却して、そこに、ブチルリチウム(10.
39mL、24.9ミリモル、2.4M)を滴下して加
えた。橙色の溶液を7分間撹拌し、10mLテトラヒド
ロフランすすぎ液と共に、10分間にわたって、1−メ
チル−4−ピペリドン(2.82g、24.9ミリモ
ル)を滴下して加えた。−100℃で20分間撹拌を続
けていると、橙色が消失して来た。反応を室温まで温
め、水で急冷した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレ
ンと水とに分配した(この時点で、2つの反応を組合せ
た)。相を分離して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(4 x 4インチ シリカゲル)は以下のよ
うにして行った:塩化メチレン(1L)、及び2%メタ
ノール/塩化メチレン(1.6L)により未計量の白色
固体7−ジベンジルアミノナフタレン;15%メタノー
ル/塩化メチレン(1L)、25%メタノール/塩化メ
チレン(1L)及び30%メタノール/塩化メチレン/
0.2%水酸化アンモニウム(4L)により水で汚染さ
れた生成物が溶出した。組合せた溶出液を濃縮し、塩化
メチレン中に再び溶かした。その溶液を乾燥させ、濃縮
して、明るい淡黄色のフォームとして7−ジベンジルア
ミノ−1−(4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−ナフタレン15.09g(69%)を得た。
酢酸エチルから再結晶させたサンプルは融点173−
174℃を有していた。C30H32N2Oに関する理論
値:C、82.53;H、7.39;N、6.42。実
験値:C、82.42;H、7.44;N、6.38。
【0167】上記反応の生成物(15.0g、34.3
8ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(7.85g、
41.26ミリモル)及びトルエン(500mL)を混
合し、4時間還流し、水を共沸除去した。その混合物を
室温で48時間静置してから、追加のp−トルエンスル
ホン酸(1.4g)を加え、更に5時間還流した。反応
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
その有機相を1N水酸化ナトリウム(2x)及びブライ
ンで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮すると、
褐色のオイルとして7−ジベンジルアミノ−1−(1−
メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−4−イ
ル)−ナフタレンが得られ、静置すると結晶化した(1
3.8g、96%)。この物質は、次の反応で用いるの
に適当であった。酢酸エチルから再結晶させたサンプル
は融点124 − 126℃を有していた。分析するため
に、イソプロパノールからサンプルを再結晶させた。C
30H30N2・0.5H2Oに関する理論値:C、84.2
7;H、7.31;N、6.69。実験値:C、83.
85;H、6.97;N、6.39。
8ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(7.85g、
41.26ミリモル)及びトルエン(500mL)を混
合し、4時間還流し、水を共沸除去した。その混合物を
室温で48時間静置してから、追加のp−トルエンスル
ホン酸(1.4g)を加え、更に5時間還流した。反応
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
その有機相を1N水酸化ナトリウム(2x)及びブライ
ンで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮すると、
褐色のオイルとして7−ジベンジルアミノ−1−(1−
メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−4−イ
ル)−ナフタレンが得られ、静置すると結晶化した(1
3.8g、96%)。この物質は、次の反応で用いるの
に適当であった。酢酸エチルから再結晶させたサンプル
は融点124 − 126℃を有していた。分析するため
に、イソプロパノールからサンプルを再結晶させた。C
30H30N2・0.5H2Oに関する理論値:C、84.2
7;H、7.31;N、6.69。実験値:C、83.
85;H、6.97;N、6.39。
【0168】氷酢酸(60mL)中、7−ジベンジルア
ミノ−1−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−4−イル)−ナフタレン(2.85g、6.
81ミリモル)と水酸化パラジウム(炭素上20%、
2.06g)溶液を22時間水素化した(開始圧力 約
50psi)。追加の水酸化パラジウム(1g)を加
え、水素化を更に13時間続けた。セライトで反応を濾
過し、濾液を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチ
レンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、更に濃縮して、褐色オイル1.3gを得た。次に、
イソプロパノールから再結晶させて、7−アミノ−1−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン0.5
44g(33%)を明るい褐色の結晶として得た。融点
169.5 −171℃。C16H20N2に関する理論値:
C、79.96;H、8.39;N、11.66。実験
値:C、80.14;H、8.42;N、11.52。
ミノ−1−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−4−イル)−ナフタレン(2.85g、6.
81ミリモル)と水酸化パラジウム(炭素上20%、
2.06g)溶液を22時間水素化した(開始圧力 約
50psi)。追加の水酸化パラジウム(1g)を加
え、水素化を更に13時間続けた。セライトで反応を濾
過し、濾液を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチ
レンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、更に濃縮して、褐色オイル1.3gを得た。次に、
イソプロパノールから再結晶させて、7−アミノ−1−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン0.5
44g(33%)を明るい褐色の結晶として得た。融点
169.5 −171℃。C16H20N2に関する理論値:
C、79.96;H、8.39;N、11.66。実験
値:C、80.14;H、8.42;N、11.52。
【0169】実施例58 7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン ジメチルホルムアミド(6mL)中、実施例57(0.
388g、1.4ミリモル)、2−クロロ−3−ニトロ
ピリジン(0.446g、2.81ミリモル)及び4−
ジメチルアミノピリジン(0.172g、1.4ミリモ
ル)を5時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を1N水酸化ナトリ
ウム及びブラインで洗浄し、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィーを行った(1 x 4
インチ シリカゲル)。溶出は以下のようにして行っ
た:75%塩化メチレン/ヘキサン(175mL)では
得られなかった;塩化メチレン(250mL)により未
計量の過剰の2−クロロ−3−ニトロピリジン;2%メ
タノール/塩化メチレン(200mL)では得られなか
ったが、4−ジメチルアミノピリジンで汚染された粗生
成物(550mL)0.373gが得られた。この物質
をエーテルと共に粉砕し、濾過して、橙色の結晶として
タイトル生成物0.17gを得た。1H NMR δ 1
0.34(br s,1H)、8.59(dd,J=2,
8.5Hz,1H)、8.54 − 8.50(m,2
H)、7.88(d,J=9Hz,1H)、7.72 −
7.70(m,1H)、7.66(dd,J=2,9H
z,1H)、7.45 − 7.41(m,2H)、6.8
9(dd,J=4.5,8.5Hz,1H)、3.27
(tt,J=4,11.5Hz,1H)、3.11(広
範囲でカップリングした d,J=11.5Hz,1
H)、2.41(s,3H)、2.27(dt,J=
2.5,11.5Hz,2H)、2.09 − 1.89
(m,4H)。
メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン ジメチルホルムアミド(6mL)中、実施例57(0.
388g、1.4ミリモル)、2−クロロ−3−ニトロ
ピリジン(0.446g、2.81ミリモル)及び4−
ジメチルアミノピリジン(0.172g、1.4ミリモ
ル)を5時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物
を塩化メチレン中に取った。有機相を1N水酸化ナトリ
ウム及びブラインで洗浄し、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィーを行った(1 x 4
インチ シリカゲル)。溶出は以下のようにして行っ
た:75%塩化メチレン/ヘキサン(175mL)では
得られなかった;塩化メチレン(250mL)により未
計量の過剰の2−クロロ−3−ニトロピリジン;2%メ
タノール/塩化メチレン(200mL)では得られなか
ったが、4−ジメチルアミノピリジンで汚染された粗生
成物(550mL)0.373gが得られた。この物質
をエーテルと共に粉砕し、濾過して、橙色の結晶として
タイトル生成物0.17gを得た。1H NMR δ 1
0.34(br s,1H)、8.59(dd,J=2,
8.5Hz,1H)、8.54 − 8.50(m,2
H)、7.88(d,J=9Hz,1H)、7.72 −
7.70(m,1H)、7.66(dd,J=2,9H
z,1H)、7.45 − 7.41(m,2H)、6.8
9(dd,J=4.5,8.5Hz,1H)、3.27
(tt,J=4,11.5Hz,1H)、3.11(広
範囲でカップリングした d,J=11.5Hz,1
H)、2.41(s,3H)、2.27(dt,J=
2.5,11.5Hz,2H)、2.09 − 1.89
(m,4H)。
【0170】実施例59 7−(イミダ ゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン エタノール(35mL)及び酢酸エチル(15mL)
中、実施例58の生成物(0.18g、0.5ミリモ
ル)と炭素上10%パラジウム(0.04g)との混合
物を、4時間45psiで水素化した。その混合物をセ
ライトで濾過し、濃縮して、更なる反応に適する7−
(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−ナフタレンを得た;1H NM
R δ 8.07(d,J=2Hz,1H)、7.89(d
d,J=1.5,5Hz,1H)、7.79(d,J=9
Hz,1H)、7.64(d,J=7.5Hz,1H)、
7.45(dd,J=2,9Hz,1H)、7.36 −
7.26(m、NMR溶媒オーバーラッピングから、C
HCl3で2H)、7.07(dd,J=1.5,7.5
Hz,1H)、6.82(dd,J=5,7.5Hz,1
H)、6.51(br s,1H)、3.49(br s,2
H)、3.18(tt,J=4,12Hz,1H)、
3.03(広範囲でカップリングした d,J=13.
5Hz,2H)、2.39(s,3H)、2.23(d
t,J=2.5,11.5Hz,2H)、2.08 −
1.87(m,4H)。C21H24N4に関するHRMS
m/e理論値:332.1996。m/e観測値33
2.2003。
−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−ナフタレン エタノール(35mL)及び酢酸エチル(15mL)
中、実施例58の生成物(0.18g、0.5ミリモ
ル)と炭素上10%パラジウム(0.04g)との混合
物を、4時間45psiで水素化した。その混合物をセ
ライトで濾過し、濃縮して、更なる反応に適する7−
(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−ナフタレンを得た;1H NM
R δ 8.07(d,J=2Hz,1H)、7.89(d
d,J=1.5,5Hz,1H)、7.79(d,J=9
Hz,1H)、7.64(d,J=7.5Hz,1H)、
7.45(dd,J=2,9Hz,1H)、7.36 −
7.26(m、NMR溶媒オーバーラッピングから、C
HCl3で2H)、7.07(dd,J=1.5,7.5
Hz,1H)、6.82(dd,J=5,7.5Hz,1
H)、6.51(br s,1H)、3.49(br s,2
H)、3.18(tt,J=4,12Hz,1H)、
3.03(広範囲でカップリングした d,J=13.
5Hz,2H)、2.39(s,3H)、2.23(d
t,J=2.5,11.5Hz,2H)、2.08 −
1.87(m,4H)。C21H24N4に関するHRMS
m/e理論値:332.1996。m/e観測値33
2.2003。
【0171】上記反応からの生成物とエトキシメチレン
マロニトリル(0.079g、0.646ミリモル)と
を氷酢酸(7mL)中で混合し、4時間還流した。減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相を1N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、
次に乾燥させ、濃縮した。この残留物に関してシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 3.
5インチ)を行った。50%酢酸エチル/ヘキサンから
純粋な酢酸エチルによる勾配溶出、次に2 −5%メタ
ノール/酢酸エチルによる勾配溶出によっては生成物は
得られなかった。15 − 40%メタノール/塩化メチ
レンによる勾配溶出によって淡黄色フォーム生成物が得
られた。塩化メチレン中木炭で処理し、濾過し、更に濃
縮して生成物0.155gを得た。更に、酢酸エチルか
ら再結晶させて、灰白色の結晶としてタイトル化合物
0.04g(23%)を得た:融点118 − 120
℃。C22H22N4に関する理論値:C、77.16;
H、6.48;N、16.36。実験値:C、76.9
9;H、6.45;N、16.27。
マロニトリル(0.079g、0.646ミリモル)と
を氷酢酸(7mL)中で混合し、4時間還流した。減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相を1N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、
次に乾燥させ、濃縮した。この残留物に関してシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x 3.
5インチ)を行った。50%酢酸エチル/ヘキサンから
純粋な酢酸エチルによる勾配溶出、次に2 −5%メタ
ノール/酢酸エチルによる勾配溶出によっては生成物は
得られなかった。15 − 40%メタノール/塩化メチ
レンによる勾配溶出によって淡黄色フォーム生成物が得
られた。塩化メチレン中木炭で処理し、濾過し、更に濃
縮して生成物0.155gを得た。更に、酢酸エチルか
ら再結晶させて、灰白色の結晶としてタイトル化合物
0.04g(23%)を得た:融点118 − 120
℃。C22H22N4に関する理論値:C、77.16;
H、6.48;N、16.36。実験値:C、76.9
9;H、6.45;N、16.27。
【0172】実施例60 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−ナフタレン 実施例57の生成物(0.202g、0.845ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.124mL、0.93ミ
リモル)及び4−クロロベンゾイルクロリド(0.11
8mL、0.93ミリモル)を0℃においてアセトニト
リル(10mL)中で混合した。その混合物を室温にし
て、一晩撹拌した。次に、その反応を0℃まで冷却し
て、塩酸及びトリエチルアミンさらに1当量を加えた。
その混合物を90℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相をブラ
インで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー(0.5 x 3.5イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:塩化メ
チレン(1L)によって、次に2%メタノール/塩化メ
チレン(1.6L)によって行ったが生成物は得られな
かった。続いて、4− 6%メタノール/塩化メチレン
による溶出によって、白色フォーム0.214gが得ら
れた。クロロホルム/エーテルから再結晶させると、淡
黄色結晶としてタイトル化合物0.115gが得られ
た。融点162 − 164℃を有していた。前記化合物
は、エーテル中HClによって、その塩酸塩へと転化し
た。C23H23ClN2O・HClに関する理論値:C、6
6.51;H、5.82;N、6.74。実験値:C、
66.12;H、5.76;N、6.41。
4−ピペリジニル)−ナフタレン 実施例57の生成物(0.202g、0.845ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.124mL、0.93ミ
リモル)及び4−クロロベンゾイルクロリド(0.11
8mL、0.93ミリモル)を0℃においてアセトニト
リル(10mL)中で混合した。その混合物を室温にし
て、一晩撹拌した。次に、その反応を0℃まで冷却し
て、塩酸及びトリエチルアミンさらに1当量を加えた。
その混合物を90℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相をブラ
インで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー(0.5 x 3.5イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:塩化メ
チレン(1L)によって、次に2%メタノール/塩化メ
チレン(1.6L)によって行ったが生成物は得られな
かった。続いて、4− 6%メタノール/塩化メチレン
による溶出によって、白色フォーム0.214gが得ら
れた。クロロホルム/エーテルから再結晶させると、淡
黄色結晶としてタイトル化合物0.115gが得られ
た。融点162 − 164℃を有していた。前記化合物
は、エーテル中HClによって、その塩酸塩へと転化し
た。C23H23ClN2O・HClに関する理論値:C、6
6.51;H、5.82;N、6.74。実験値:C、
66.12;H、5.76;N、6.41。
【0173】実施例61 7−アミノ−1−(1−メチル−3−ピペリジニル)−
ナフタレン テトラヒドロフラン(270mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(9.75g、2
4.3ミリモル、調製4の生成物)溶液を−78℃まで
冷却し、ブチルリチウム(9.72mL、24.4ミリ
モル、2.4M)を滴下して加えた。その橙色の溶液を
20分間撹拌し、次にテトラヒドロフランすすぎ液5m
Lと共に、1−t−ブトキシカルボニル−3−ピペリド
ン(4.84g、24.3ミリモルをテトラヒドロフラ
ン5mL中に溶解した)を滴下して加えた。反応を−7
8℃で30分間撹拌し、次に室温まで温めてから、1時
間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンと水
とに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(3 x 3インチ
シリカゲル)は以下のようにして行った:5%酢酸エ
チル/ヘキサン(1.4L)及び10%酢酸エチル/ヘ
キサン(1L)による溶出により、未計量の白色固体7
−ジベンジルアミノナフタレン;25%酢酸エチル/ヘ
キサン(1.5L)による溶出により、更に精製せずと
も用いることができる7−ジベンジルアミノ−1−(1
−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−3−ピペ
リジニル)−ナフタレン6.46g(51%)が得られ
た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させたサンプルの
融点は145 − 147℃であった。
ナフタレン テトラヒドロフラン(270mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(9.75g、2
4.3ミリモル、調製4の生成物)溶液を−78℃まで
冷却し、ブチルリチウム(9.72mL、24.4ミリ
モル、2.4M)を滴下して加えた。その橙色の溶液を
20分間撹拌し、次にテトラヒドロフランすすぎ液5m
Lと共に、1−t−ブトキシカルボニル−3−ピペリド
ン(4.84g、24.3ミリモルをテトラヒドロフラ
ン5mL中に溶解した)を滴下して加えた。反応を−7
8℃で30分間撹拌し、次に室温まで温めてから、1時
間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンと水
とに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(3 x 3インチ
シリカゲル)は以下のようにして行った:5%酢酸エ
チル/ヘキサン(1.4L)及び10%酢酸エチル/ヘ
キサン(1L)による溶出により、未計量の白色固体7
−ジベンジルアミノナフタレン;25%酢酸エチル/ヘ
キサン(1.5L)による溶出により、更に精製せずと
も用いることができる7−ジベンジルアミノ−1−(1
−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−3−ピペ
リジニル)−ナフタレン6.46g(51%)が得られ
た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させたサンプルの
融点は145 − 147℃であった。
【0174】上記反応の生成物(1.0g、1.9ミリ
モル)及び乾燥ベンゼン(20mL)を0℃まで冷却
し、バージェス(Burgess)塩(0.958g、4.0
2ミリモル)を加えた。その混合物を55℃で2時間加
熱し、周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、更に15分
間撹拌した後、相が分離した。有機層をブラインで洗浄
し、組合せた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。組
合せた有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを行っ
た(1 x 3インチ)。2 − 4%酢酸エチル/ヘキサ
ンによる溶出により、共に脱水可能な生成物である7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−1,4,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−
ナフタレンと7−ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブ
トキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ド−3−イル)−ナフタレンとの混合物0.68g(7
0%)が得られた。生成物は、注意深いクロマトグラフ
ィーによって分離することができたが、この場合には混
合物とした。
モル)及び乾燥ベンゼン(20mL)を0℃まで冷却
し、バージェス(Burgess)塩(0.958g、4.0
2ミリモル)を加えた。その混合物を55℃で2時間加
熱し、周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、更に15分
間撹拌した後、相が分離した。有機層をブラインで洗浄
し、組合せた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。組
合せた有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを行っ
た(1 x 3インチ)。2 − 4%酢酸エチル/ヘキサ
ンによる溶出により、共に脱水可能な生成物である7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−1,4,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−
ナフタレンと7−ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブ
トキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ド−3−イル)−ナフタレンとの混合物0.68g(7
0%)が得られた。生成物は、注意深いクロマトグラフ
ィーによって分離することができたが、この場合には混
合物とした。
【0175】テトラヒドロフラン(20mL)中水素化
リチウムアルミニウム(0.172g、4.52ミリモ
ル)のスラリーを0℃まで冷却し、上記反応の生成物
(テトラヒドロフラン5mL中0.568g、1.13
ミリモル)を、テトラヒドロフランすすぎ液(2 x
2.5mL)と共に加えた。その混合物を4時間還流
し、0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム・10H2Oで急
冷した。反応を濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで十
分にすすいだ。濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中
に取った。この有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ、濃縮すると、NMRスペクトル(2.52ppm
− メージャー及び2.27ppm − マイナー)にお
けるメチルシグナルの積分から判断して、オレフィン生
成物である7−ジベンジルアミノ−1−(1−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−ナ
フタレンと7−ジベンジルアミノ−1−(1−メチル−
1,2,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−ナ
フタレンとの2:1混合物0.455gが得られた。更
に精製を行ったり、又は特性を調べたりせずに、この物
質を続けて用いた。
リチウムアルミニウム(0.172g、4.52ミリモ
ル)のスラリーを0℃まで冷却し、上記反応の生成物
(テトラヒドロフラン5mL中0.568g、1.13
ミリモル)を、テトラヒドロフランすすぎ液(2 x
2.5mL)と共に加えた。その混合物を4時間還流
し、0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム・10H2Oで急
冷した。反応を濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで十
分にすすいだ。濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中
に取った。この有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ、濃縮すると、NMRスペクトル(2.52ppm
− メージャー及び2.27ppm − マイナー)にお
けるメチルシグナルの積分から判断して、オレフィン生
成物である7−ジベンジルアミノ−1−(1−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−ナ
フタレンと7−ジベンジルアミノ−1−(1−メチル−
1,2,5,6−テトラヒドロピリド−3−イル)−ナ
フタレンとの2:1混合物0.455gが得られた。更
に精製を行ったり、又は特性を調べたりせずに、この物
質を続けて用いた。
【0176】氷酢酸(141mL)及びエタノール(1
41mL)中上記反応の生成物混合物(4.0g、9.
56ミリモル)と水酸化パラジウム(炭素上20%、
3.75g)を、4時間水素化した(開始圧力約50p
si)。追加の水酸化パラジウム(0.8g)を加え、
水素化を更に5時間続けた。セライトで反応を濾過し
た。濾液を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレ
ンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲルへと濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー(2 x 3インチ)を行った。溶出は以下のように
して行った:75%酢酸エチル/ヘキサン(400m
L)、酢酸エチル(400mL)、及び2%メタノール
/酢酸エチル(400mL)では、何も得られなかっ
た;2%トリエチルアミン/5%メタノール/酢酸エチ
ル(400mL)では、未同定の褐色フォーム0.45
g;2%トリエチルアミン/6%メタノール/酢酸エチ
ル(500mL)及び3%トリエチルアミン/8%メタ
ノール/酢酸エチル(500mL)では、褐色フォーム
のタイトル生成物1.35g(54%)が得られた。次
に、活性木炭で処理することによって更に精製し、続い
て、エーテル中で粉砕して、融点117 − 120℃を
有するピンク色の結晶としてタイトル化合物0.362
gを得た。C16H20N2に関するHRMS m/e理論
値:240.1622。m/e観測値:240.163
2。C16H20N2に関する理論値:C、79.96;
H、8.39;N、11.66。実験値:C、80.0
2;H、8.22;N、11.10。
41mL)中上記反応の生成物混合物(4.0g、9.
56ミリモル)と水酸化パラジウム(炭素上20%、
3.75g)を、4時間水素化した(開始圧力約50p
si)。追加の水酸化パラジウム(0.8g)を加え、
水素化を更に5時間続けた。セライトで反応を濾過し
た。濾液を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレ
ンで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲルへと濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー(2 x 3インチ)を行った。溶出は以下のように
して行った:75%酢酸エチル/ヘキサン(400m
L)、酢酸エチル(400mL)、及び2%メタノール
/酢酸エチル(400mL)では、何も得られなかっ
た;2%トリエチルアミン/5%メタノール/酢酸エチ
ル(400mL)では、未同定の褐色フォーム0.45
g;2%トリエチルアミン/6%メタノール/酢酸エチ
ル(500mL)及び3%トリエチルアミン/8%メタ
ノール/酢酸エチル(500mL)では、褐色フォーム
のタイトル生成物1.35g(54%)が得られた。次
に、活性木炭で処理することによって更に精製し、続い
て、エーテル中で粉砕して、融点117 − 120℃を
有するピンク色の結晶としてタイトル化合物0.362
gを得た。C16H20N2に関するHRMS m/e理論
値:240.1622。m/e観測値:240.163
2。C16H20N2に関する理論値:C、79.96;
H、8.39;N、11.66。実験値:C、80.0
2;H、8.22;N、11.10。
【0177】実施例62 7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−(1−
メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン ジメチルホルムアミド(10mL)中、7−アミノ−1
−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン
(0.252g、1.05ミリモル、実施例61か
ら)、2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.333
g、2.1ミリモル)及びコリジン(0.139mL、
1.05ミリモル)を一晩還流した。反応を減圧下で濃
縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を0.
5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(1 x 3インチ)を行った。溶出は以下のよう
にして行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(500m
L)により、未計量の前溶出液;75%酢酸エチル/ヘ
キサン(400mL)及び酢酸エチル(100mL)に
より、赤色オイル生成物0.151g(51%)が得ら
れた。エーテルから再結晶させたサンプルは、赤色結晶
のタイトル化合物であった:融点107 − 108℃。
C21H22N4O2に関する理論値:C、69.56;H、
6.12;N、15.46。実験値:C、69.30;
H、5.91;N、14.92。
メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン ジメチルホルムアミド(10mL)中、7−アミノ−1
−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン
(0.252g、1.05ミリモル、実施例61か
ら)、2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.333
g、2.1ミリモル)及びコリジン(0.139mL、
1.05ミリモル)を一晩還流した。反応を減圧下で濃
縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を0.
5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(1 x 3インチ)を行った。溶出は以下のよう
にして行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(500m
L)により、未計量の前溶出液;75%酢酸エチル/ヘ
キサン(400mL)及び酢酸エチル(100mL)に
より、赤色オイル生成物0.151g(51%)が得ら
れた。エーテルから再結晶させたサンプルは、赤色結晶
のタイトル化合物であった:融点107 − 108℃。
C21H22N4O2に関する理論値:C、69.56;H、
6.12;N、15.46。実験値:C、69.30;
H、5.91;N、14.92。
【0178】実施例63 7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
−1−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン エタノール(10mL)及びメタノール(20mL)
中、7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−
(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン(0.
12g、0.33ミリモル、実施例62から)と炭素上
10%パラジウム(0.03g)との混合物を、4時間
50psiで水素化した。反応をセライトで濾過し、濃
縮して、更に精製せずとも用いることができる褐色のオ
イル生成物7−(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−
1−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレンを
得た;1H NMR δ 7.89 − 7.83(m,2
H)、7.78(d,J=9Hz,1H)、7.64(d
d,J=2,9Hz,2H)、7.33 − 7.23
(m,2H,NMR溶媒によって部分的に不明瞭)、
7.02(dd,J=1.5,7.5Hz,1H)、6.
78(dd,J=5,7.5Hz,1H)、6.55(b
r s,1H)、3.54(広範囲でカップリングした
t,J=11.5Hz,1H)、3.18(広範囲でカ
ップリングした dd,J=1.5,11Hz,1H)、
2.99(広範囲でカップリングした d,J=10.
5Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.17 −
1.97(m,3H)、1.94 − 1.81(sym
m,2H)、1.69 − 1.51(m,1H)。C
21H24N4に関するHRMS m/e理論値:332.2
000。m/e観測値:332.2002。
−1−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン エタノール(10mL)及びメタノール(20mL)
中、7−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)−1−
(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン(0.
12g、0.33ミリモル、実施例62から)と炭素上
10%パラジウム(0.03g)との混合物を、4時間
50psiで水素化した。反応をセライトで濾過し、濃
縮して、更に精製せずとも用いることができる褐色のオ
イル生成物7−(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−
1−(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレンを
得た;1H NMR δ 7.89 − 7.83(m,2
H)、7.78(d,J=9Hz,1H)、7.64(d
d,J=2,9Hz,2H)、7.33 − 7.23
(m,2H,NMR溶媒によって部分的に不明瞭)、
7.02(dd,J=1.5,7.5Hz,1H)、6.
78(dd,J=5,7.5Hz,1H)、6.55(b
r s,1H)、3.54(広範囲でカップリングした
t,J=11.5Hz,1H)、3.18(広範囲でカ
ップリングした dd,J=1.5,11Hz,1H)、
2.99(広範囲でカップリングした d,J=10.
5Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.17 −
1.97(m,3H)、1.94 − 1.81(sym
m,2H)、1.69 − 1.51(m,1H)。C
21H24N4に関するHRMS m/e理論値:332.2
000。m/e観測値:332.2002。
【0179】氷酢酸(5mL)中、7−(3−アミノ−
2−ピリジルアミノ)−1−(1−メチル−3−ピペリ
ジニル)−ナフタレン(0.104g、0.313ミリ
モル)とエトキシメチレンマロノニトリル(0.056
g、0.459ミリモル)との混合物を6時間還流し
た。その反応を冷却し、4N水酸化ナトリウムで中和
し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 2イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(200mL)、75%酢酸エチ
ル/ヘキサン(200mL)、酢酸エチル(200m
L)及び1%メタノール/1%トリエチルアミン/酢酸
エチル(300mL)では、何も得られなかった;3%
メタノール/3%トリエチルアミン/酢酸エチル(30
0mL)では、薄緑色のオイルとして7−(イミダゾロ
[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−メチ
ル−3−ピペリジニル)−ナフタレン0.075g(7
0%)が得られた。それを、イソプロパノールから再結
晶させて、塩酸塩とした。融点>250℃。1H NMR
(D2O)δ 9.30(brs,1H)、8.51(d,
J=5Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.32
(d,J=7.5Hz,1H)、8.11(d,J=9H
z,1H)、7.94(d,J=8Hz,1H)、7.73
(dd,J=2,9Hz,1H)、7.68 − 7.53
(m,3H)、3.77(広範囲でカップリングした
t,J=11.5Hz,1H)、3.62(br t,J
=10.5Hz,2H)、3.22(t,J=12.5
Hz,1H)、3.07(sym m,1H)、2.87
(s,3H)、2.23 − 2.05(m,2H)、
2.04 − 1.78(sym m,2H)。C22H22
N4・2HCl・H2Oに関する理論値:C、60.9
7;H、6.05;N、12.93。実験値:C、6
0.89;H、6.00;N、12.61。
2−ピリジルアミノ)−1−(1−メチル−3−ピペリ
ジニル)−ナフタレン(0.104g、0.313ミリ
モル)とエトキシメチレンマロノニトリル(0.056
g、0.459ミリモル)との混合物を6時間還流し
た。その反応を冷却し、4N水酸化ナトリウムで中和
し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 2イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(200mL)、75%酢酸エチ
ル/ヘキサン(200mL)、酢酸エチル(200m
L)及び1%メタノール/1%トリエチルアミン/酢酸
エチル(300mL)では、何も得られなかった;3%
メタノール/3%トリエチルアミン/酢酸エチル(30
0mL)では、薄緑色のオイルとして7−(イミダゾロ
[4,5−b]ピリジン−1−イル)−1−(1−メチ
ル−3−ピペリジニル)−ナフタレン0.075g(7
0%)が得られた。それを、イソプロパノールから再結
晶させて、塩酸塩とした。融点>250℃。1H NMR
(D2O)δ 9.30(brs,1H)、8.51(d,
J=5Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.32
(d,J=7.5Hz,1H)、8.11(d,J=9H
z,1H)、7.94(d,J=8Hz,1H)、7.73
(dd,J=2,9Hz,1H)、7.68 − 7.53
(m,3H)、3.77(広範囲でカップリングした
t,J=11.5Hz,1H)、3.62(br t,J
=10.5Hz,2H)、3.22(t,J=12.5
Hz,1H)、3.07(sym m,1H)、2.87
(s,3H)、2.23 − 2.05(m,2H)、
2.04 − 1.78(sym m,2H)。C22H22
N4・2HCl・H2Oに関する理論値:C、60.9
7;H、6.05;N、12.93。実験値:C、6
0.89;H、6.00;N、12.61。
【0180】実施例64 7−ベンズアミド−1−(1−メチル−3−ピペリジニ
ル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン(0.
203g、0.845ミリモル、実施例61から)とト
リエチルアミン(0.141mL、1.01ミリモル)
との混合物を0℃まで冷却し、塩化ベンゾイル(0.1
18mL、1.01ミリモル)を加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。次に、その反応を減圧下
で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を
0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで抽出し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマト
グラフィー(1 x 2インチ)を行った。溶出は以下の
ようにして行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(22
5mL)、75%酢酸エチル/ヘキサン(150mL)
では、何も得られなかった;75%酢酸エチル/ヘキサ
ン(400mL)及び酢酸エチル(200mL)では、
ピンク色のフォーム0.198gが得られた。この生成
物を、メタノール中において塩酸塩へと転化させ、それ
を活性炭で処理し、濾過した。その濾液を濃縮し、エー
テルと共に粉砕して、非晶質固体としてタイトル化合物
0.091g(31%)を得た:融点140 − 170
℃。1H NMR(DMSO d6)δ 10.59(s,1
H)、10.34(br s,1H)、8.73(s,1
H)、8.06(d,J=7Hz,2H)、7.94(歪
んだt,J=10Hz,2H)、7.82(d,J=7
Hz,1H)、7.63 − 7.53(m,3H)、7.
47 − 7.39(m,2H)、3.78(br t,J
=12Hz,1H)、3.56(br t,J=11Hz,
2H)、3.05(brs,1H)、2.83(br s,
3H)、2.15 − 1.97(m,2H)、1.71
(br s,1H)。C23H24N2Oに関するHRMS m
/e理論値:344.1883。m/e観測値:34
4.1886。
ル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピペリジニル)−ナフタレン(0.
203g、0.845ミリモル、実施例61から)とト
リエチルアミン(0.141mL、1.01ミリモル)
との混合物を0℃まで冷却し、塩化ベンゾイル(0.1
18mL、1.01ミリモル)を加えた。その混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。次に、その反応を減圧下
で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を
0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで抽出し、乾燥
させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマト
グラフィー(1 x 2インチ)を行った。溶出は以下の
ようにして行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(22
5mL)、75%酢酸エチル/ヘキサン(150mL)
では、何も得られなかった;75%酢酸エチル/ヘキサ
ン(400mL)及び酢酸エチル(200mL)では、
ピンク色のフォーム0.198gが得られた。この生成
物を、メタノール中において塩酸塩へと転化させ、それ
を活性炭で処理し、濾過した。その濾液を濃縮し、エー
テルと共に粉砕して、非晶質固体としてタイトル化合物
0.091g(31%)を得た:融点140 − 170
℃。1H NMR(DMSO d6)δ 10.59(s,1
H)、10.34(br s,1H)、8.73(s,1
H)、8.06(d,J=7Hz,2H)、7.94(歪
んだt,J=10Hz,2H)、7.82(d,J=7
Hz,1H)、7.63 − 7.53(m,3H)、7.
47 − 7.39(m,2H)、3.78(br t,J
=12Hz,1H)、3.56(br t,J=11Hz,
2H)、3.05(brs,1H)、2.83(br s,
3H)、2.15 − 1.97(m,2H)、1.71
(br s,1H)。C23H24N2Oに関するHRMS m
/e理論値:344.1883。m/e観測値:34
4.1886。
【0181】実施例65 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−メトキシ
エチル−3−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(7mL)中、7−(4−クロロベンズ
アミド)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.15g、0.41ミリモル、実施例12の生成
物)と、沃化ナトリウム(0.064g、0.431ミ
リモル)と、トリエチルアミン(0.164mL、0.
431ミリモル)と、2−ブロモエチルメチルエーテル
(0.040mL、0.431ミリモル)との混合物を
一晩還流した。その反応を冷却し、減圧下で濃縮した。
残留物を塩化メチレン中に取り、1N水酸化ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(100mL)及び75%酢酸エ
チル/ヘキサン(100mL)では、何も得られなかっ
た;75%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)及び酢
酸エチル(150mL)では、オイルとして7−(4−
クロロベンズアミド)−1−(4−メトキシエチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレン0.121g(69%)
が得られた。そのオイルを、エーテル溶液から塩酸塩へ
と転化させた。タイトル化合物の非晶質白色粉末塩酸塩
が得られた。融点134 − 148℃。1H NMR δ
8.54(br s,1H)、8.05(br s,1H)、
7.84(広範囲でカップリングした t,J=9Hz,
3H)、7.66(dd,J=2,9Hz,1H)、7.
55 − 7.43(m,3H)、7.36(t,J=8
Hz,1H)、7.11(dd,J=1,7.5Hz,1
H)、3.57(t,J=5.5Hz,2H)、3.3
8(s,3H)、3.19(br s,4H)、2.83
(br s,4H)、2.70(t,J=5.5Hz,2
H)。C24H26ClN3O2・2HCl・1.5H2Oに関
する理論値:C、55.02;H、5.96;N、8.
02。実験値:C、55.53;H、6.31;N、
7.78。
エチル−3−ピペラジニル)−ナフタレン アセトニトリル(7mL)中、7−(4−クロロベンズ
アミド)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.15g、0.41ミリモル、実施例12の生成
物)と、沃化ナトリウム(0.064g、0.431ミ
リモル)と、トリエチルアミン(0.164mL、0.
431ミリモル)と、2−ブロモエチルメチルエーテル
(0.040mL、0.431ミリモル)との混合物を
一晩還流した。その反応を冷却し、減圧下で濃縮した。
残留物を塩化メチレン中に取り、1N水酸化ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(100mL)及び75%酢酸エ
チル/ヘキサン(100mL)では、何も得られなかっ
た;75%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)及び酢
酸エチル(150mL)では、オイルとして7−(4−
クロロベンズアミド)−1−(4−メトキシエチル−1
−ピペラジニル)−ナフタレン0.121g(69%)
が得られた。そのオイルを、エーテル溶液から塩酸塩へ
と転化させた。タイトル化合物の非晶質白色粉末塩酸塩
が得られた。融点134 − 148℃。1H NMR δ
8.54(br s,1H)、8.05(br s,1H)、
7.84(広範囲でカップリングした t,J=9Hz,
3H)、7.66(dd,J=2,9Hz,1H)、7.
55 − 7.43(m,3H)、7.36(t,J=8
Hz,1H)、7.11(dd,J=1,7.5Hz,1
H)、3.57(t,J=5.5Hz,2H)、3.3
8(s,3H)、3.19(br s,4H)、2.83
(br s,4H)、2.70(t,J=5.5Hz,2
H)。C24H26ClN3O2・2HCl・1.5H2Oに関
する理論値:C、55.02;H、5.96;N、8.
02。実験値:C、55.53;H、6.31;N、
7.78。
【0182】実施例66 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−プロピル
−1−ピペラジニル)−ナフタレン メタノール(12mL)及び酢酸(1.2mL)中、7
−(4−クロロベンズアミド)−1−(1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.20g、0.547ミリモル、
実施例12の生成物)と、プロピオンアルデヒド(0.
041mL、0.563ミリモル)と、シアノ硼水素化
ナトリウム(0.103g、1.64ミリモル)との混
合物を20時間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナトリウ
ムとに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー(1 x 3インチ)を行った。溶出
は以下のようにして行った:酢酸エチル(50mL)で
は、未計量の前溶出液が溶出し;酢酸エチル(250m
L)では黄色のフォーム0.164gが得られた。その
フォームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイ
トル化合物0.079g(28%)を集めた。融点13
0 − 132℃。C24H26ClN3Oに関する理論値:
C、70.66;H、6.42;N、10.30。実験
値:C、70.91;H、6.66;N、10.50。
−1−ピペラジニル)−ナフタレン メタノール(12mL)及び酢酸(1.2mL)中、7
−(4−クロロベンズアミド)−1−(1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.20g、0.547ミリモル、
実施例12の生成物)と、プロピオンアルデヒド(0.
041mL、0.563ミリモル)と、シアノ硼水素化
ナトリウム(0.103g、1.64ミリモル)との混
合物を20時間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナトリウ
ムとに分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー(1 x 3インチ)を行った。溶出
は以下のようにして行った:酢酸エチル(50mL)で
は、未計量の前溶出液が溶出し;酢酸エチル(250m
L)では黄色のフォーム0.164gが得られた。その
フォームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイ
トル化合物0.079g(28%)を集めた。融点13
0 − 132℃。C24H26ClN3Oに関する理論値:
C、70.66;H、6.42;N、10.30。実験
値:C、70.91;H、6.66;N、10.50。
【0183】実施例67 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(4−エチル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(14mL)中7−(4−クロロベ
ンズアミド)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.197g、5.39ミリモル、実施例12の生成
物)溶液を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(0.
454mL、1.13ミリモル,2.5M)を3回に分
けて加えた。その黄色の溶液を5分間撹拌し、次に沃化
エチル(0.045mL、0.566ミリモル)を加
え、反応を室温まで温めた。その混合物を、飽和水性塩
化アンモニウムで処理してから、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物を塩化メチレン中に取り、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで抽出し、乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1
x 2.5インチ)を行った。溶出は以下のようにして
行った:75%酢酸エチル/ヘキサン(150mL)で
は、何も得られなかった;90%酢酸エチル/ヘキサン
(200mL)及び酢酸エチル(200mL)では、明
るい黄色のフォーム0.135gが得られた。このフォ
ームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイトル
化合物0.112g(52%)が得られた。融点173
− 174.5℃。C23H24ClN3Oに関する理論値:
C、70.13;H、6.14;N、10.67。実験
値:C、70.21;H、6.32;N、10.79。
1−ピペラジニル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(14mL)中7−(4−クロロベ
ンズアミド)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.197g、5.39ミリモル、実施例12の生成
物)溶液を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(0.
454mL、1.13ミリモル,2.5M)を3回に分
けて加えた。その黄色の溶液を5分間撹拌し、次に沃化
エチル(0.045mL、0.566ミリモル)を加
え、反応を室温まで温めた。その混合物を、飽和水性塩
化アンモニウムで処理してから、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物を塩化メチレン中に取り、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで抽出し、乾燥させ、シリカゲル
上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1
x 2.5インチ)を行った。溶出は以下のようにして
行った:75%酢酸エチル/ヘキサン(150mL)で
は、何も得られなかった;90%酢酸エチル/ヘキサン
(200mL)及び酢酸エチル(200mL)では、明
るい黄色のフォーム0.135gが得られた。このフォ
ームをペンタンと共に粉砕し、白色固体としてタイトル
化合物0.112g(52%)が得られた。融点173
− 174.5℃。C23H24ClN3Oに関する理論値:
C、70.13;H、6.14;N、10.67。実験
値:C、70.21;H、6.32;N、10.79。
【0184】実施例68 7−アミノ−1−(1−メチル−3−ピロリジニル)−
ナフタレン テトラヒドロフラン(50mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(2.035g、
5.07ミリモル、調製4)溶液を−78℃まで冷却
し、ブチルリチウム(2.03mL、5.07ミリモ
ル、2.5M)を滴下して加えた。その暗色の溶液を1
0分間撹拌し、次に、テトラヒドロフランすすぎ液4m
Lと共に、1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリジ
ン(テトラヒドロフラン4mL中0.939g、5.0
7ミリモル)を滴下して加えた。反応を室温まで温めて
から、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン中に取
り、水、飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシ
ウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー(1.5 x 3インチ)を行った。
溶出は以下のようにして行った:5%酢酸エチル/ヘキ
サン(700mL)では、未計量の前溶出液が溶出し;
10%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)では、何も
得られなかった;25%酢酸エチル/ヘキサン(300
mL)では、更に精製せずとも用いることができる7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−3−ヒドロキシ−3−ピロリジニル)−ナフタレンが
黄色オイルとして0.94g得られた。酢酸エチルから
再結晶させたサンプルの融点は114 − 117℃であ
った。1HNMR δ 7.69(d,J=9Hz,1
H)、7.63(d,J=8Hz,1H)、7.51
(d,J=2Hz,1H)、7.42 − 7.33(m,
8H)、7.32 − 7.22(m,3H,NMR溶媒
により部分的に不明瞭)、7.21− 7.06(m,
2H)、4.81(t,J=21Hz,4H)、3.9
9(sym m,1H)、3.75(sym m,1
H)、3.58 − 3.35(m,1H)、3.34
− 3.17(m,1H)、2.29 − 2.10
(m,1H)、2.02 − 1.88(m,1H)、
1.90(s,1H)、1.49(s,9H)。
ナフタレン テトラヒドロフラン(50mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(2.035g、
5.07ミリモル、調製4)溶液を−78℃まで冷却
し、ブチルリチウム(2.03mL、5.07ミリモ
ル、2.5M)を滴下して加えた。その暗色の溶液を1
0分間撹拌し、次に、テトラヒドロフランすすぎ液4m
Lと共に、1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリジ
ン(テトラヒドロフラン4mL中0.939g、5.0
7ミリモル)を滴下して加えた。反応を室温まで温めて
から、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン中に取
り、水、飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性重炭酸ナ
トリウム及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシ
ウムで乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー(1.5 x 3インチ)を行った。
溶出は以下のようにして行った:5%酢酸エチル/ヘキ
サン(700mL)では、未計量の前溶出液が溶出し;
10%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)では、何も
得られなかった;25%酢酸エチル/ヘキサン(300
mL)では、更に精製せずとも用いることができる7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−3−ヒドロキシ−3−ピロリジニル)−ナフタレンが
黄色オイルとして0.94g得られた。酢酸エチルから
再結晶させたサンプルの融点は114 − 117℃であ
った。1HNMR δ 7.69(d,J=9Hz,1
H)、7.63(d,J=8Hz,1H)、7.51
(d,J=2Hz,1H)、7.42 − 7.33(m,
8H)、7.32 − 7.22(m,3H,NMR溶媒
により部分的に不明瞭)、7.21− 7.06(m,
2H)、4.81(t,J=21Hz,4H)、3.9
9(sym m,1H)、3.75(sym m,1
H)、3.58 − 3.35(m,1H)、3.34
− 3.17(m,1H)、2.29 − 2.10
(m,1H)、2.02 − 1.88(m,1H)、
1.90(s,1H)、1.49(s,9H)。
【0185】ベンゼン(20mL)中7−ジベンジルア
ミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロ
キシ−3−ピロリジニル)−ナフタレン(1.0g、
1.97ミリモル)溶液を湿潤氷で冷却し(沈殿)、直
ちにバージェス塩(0.89g、3.74ミリモル)を
全て加えた。その混合物を55℃で2時間加熱した。次
に反応を冷却し、水及びブラインで抽出した。組合せた
水性相を酢酸エチルで逆抽出し、組合せた有機層を硫酸
カルシウムで乾燥さた。有機層をシリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィーを行った(1 x
2.5インチ)。5%酢酸エチル/ヘキサン(1300
mL)で溶出すると、次の反応で直接用いられる2つの
脱水生成物の混合物である褐色固体0.764g(79
%)が得られた。
ミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロ
キシ−3−ピロリジニル)−ナフタレン(1.0g、
1.97ミリモル)溶液を湿潤氷で冷却し(沈殿)、直
ちにバージェス塩(0.89g、3.74ミリモル)を
全て加えた。その混合物を55℃で2時間加熱した。次
に反応を冷却し、水及びブラインで抽出した。組合せた
水性相を酢酸エチルで逆抽出し、組合せた有機層を硫酸
カルシウムで乾燥さた。有機層をシリカゲル上へと濃縮
して、フラッシュクロマトグラフィーを行った(1 x
2.5インチ)。5%酢酸エチル/ヘキサン(1300
mL)で溶出すると、次の反応で直接用いられる2つの
脱水生成物の混合物である褐色固体0.764g(79
%)が得られた。
【0186】テトラヒドロフラン(220mL)中水素
化リチウムアルミニウム(1.78g、46.92ミリ
モル)のスラリーを0℃まで冷却し、上記反応の生成物
(5.75g、11.73ミリモル)をテトラヒドロフ
ラン(10mL、2 x 10mLすすぎ)中に加えた。
その混合物を5時間還流し、0℃まで冷却し、硫酸ナト
リウム・10H2Oで注意深く急冷した。反応を濾過
し、濾過ケークを塩化メチレンで十分にすすいだ。濾液
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、N
MRスペクトルにおける、2.48ppm(メージャ
ー)及び2.31ppm(マイナール)でのメチル一重
線の積分から判断して、オレフィン生成物の2:1混合
物である褐色オイル4.58gが得られた。前記混合物
は、次の工程で直接用いた。
化リチウムアルミニウム(1.78g、46.92ミリ
モル)のスラリーを0℃まで冷却し、上記反応の生成物
(5.75g、11.73ミリモル)をテトラヒドロフ
ラン(10mL、2 x 10mLすすぎ)中に加えた。
その混合物を5時間還流し、0℃まで冷却し、硫酸ナト
リウム・10H2Oで注意深く急冷した。反応を濾過
し、濾過ケークを塩化メチレンで十分にすすいだ。濾液
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、N
MRスペクトルにおける、2.48ppm(メージャ
ー)及び2.31ppm(マイナール)でのメチル一重
線の積分から判断して、オレフィン生成物の2:1混合
物である褐色オイル4.58gが得られた。前記混合物
は、次の工程で直接用いた。
【0187】エタノール(161mL)及び酢酸(16
1mL)中上記反応の生成物(4.58g)と炭素上2
0%水酸化パラジウム(4.7g)との混合物を、5.
5時間約50psiで水素化した。セライトで反応を濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を4N水酸化ナ
トリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。その有機
相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ
ー(2 x 3.25インチ)を行った。溶出は以下のよ
うにして行った:酢酸エチル(200mL)では、何も
得られなかった;1%トリエチルアミン/1%メタノー
ル/酢酸エチル(500mL)及び2%トリエチルアミ
ン/2%メタノール/酢酸エチル(500mL)では、
何も得られなかった;5%トリエチルアミン/5%メタ
ノール/酢酸エチル(500mL)及び10%トリエチ
ルアミン/10%メタノール/酢酸エチル(400m
L)では、褐色固体としてタイトル化合物0.90gが
得られた。1H NMR δ 7.66(d,J=8.5H
z,1H)、7.56(d,J=8Hz,1H)、7.41
(d,J=7Hz,1H)、7.24(s,1H,NMR
溶媒により部分的に不明瞭)、7.19(t,J=7.
5Hz,1H)、6.94(dd,J=2.5,8.5
Hz,1H)、4.20 − 3.96(m,1H)、3.
87(br s,2H)、3.08(t,J=8.5Hz,
1H)、2.91 − 2.70(m,3H)、2.45
(s,3H)。この物質は、更に精製せずとも利用に適
していた。
1mL)中上記反応の生成物(4.58g)と炭素上2
0%水酸化パラジウム(4.7g)との混合物を、5.
5時間約50psiで水素化した。セライトで反応を濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を4N水酸化ナ
トリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。その有機
相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ
ー(2 x 3.25インチ)を行った。溶出は以下のよ
うにして行った:酢酸エチル(200mL)では、何も
得られなかった;1%トリエチルアミン/1%メタノー
ル/酢酸エチル(500mL)及び2%トリエチルアミ
ン/2%メタノール/酢酸エチル(500mL)では、
何も得られなかった;5%トリエチルアミン/5%メタ
ノール/酢酸エチル(500mL)及び10%トリエチ
ルアミン/10%メタノール/酢酸エチル(400m
L)では、褐色固体としてタイトル化合物0.90gが
得られた。1H NMR δ 7.66(d,J=8.5H
z,1H)、7.56(d,J=8Hz,1H)、7.41
(d,J=7Hz,1H)、7.24(s,1H,NMR
溶媒により部分的に不明瞭)、7.19(t,J=7.
5Hz,1H)、6.94(dd,J=2.5,8.5
Hz,1H)、4.20 − 3.96(m,1H)、3.
87(br s,2H)、3.08(t,J=8.5Hz,
1H)、2.91 − 2.70(m,3H)、2.45
(s,3H)。この物質は、更に精製せずとも利用に適
していた。
【0188】実施例69 7−ベンズアミド−1−(1−メチル−3−ピロリジニ
ル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピロリジニル)−ナフタレン(0.
139g、0.615ミリモル、実施例68の生成物)
とトリエチルアミン(0.103mL、0.738ミリ
モル)との溶液を0℃まで冷却してから、塩化ベンゾイ
ル(0.086mL、0.738ミリモル)を加えた。
その混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機層を0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー(1 x 2インチ)を行った。次
に、以下のようにして溶出を行った:50 − 75%酢
酸エチル/ヘキサン(375mL)では、何も得られな
かった;酢酸エチル(200mL)でも、何も得られな
かった;2%トリエチルアミン/2%メタノール/酢酸
エチル(200mL)では、部分的に結晶化した褐色オ
イル0.14gが得られた。酢酸エチルから再結晶させ
ると、白色結晶としてタイトル化合物0.058g(2
8%)が得られた。融点137 − 145℃;1H NM
R δ 8.57(d,J=2Hz,1H)、8.06(b
r s,1H)、7.95(dd,J=1.5,8Hz,2
H)、7.86(d,J=9Hz,1H)、7.71 −
7.64(m,2H)、7.59 − 7.49(m,4
H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、4.1
5(sym m,1H)、3.04(t,J=9Hz,1
H)、2.93 − 2.81(m,2H)、2.80
−2.68(m,1H)、2.66 − 2.50(m,
1H)、2.47(s,3H)、2.08 − 1.96
(m,1H)。C22H22N2Oに関する理論値:C、7
9.97;H、6.71;N、8.48。実験値:C、
79.36;H、6.72;N、7.94。
ル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−メチル−3−ピロリジニル)−ナフタレン(0.
139g、0.615ミリモル、実施例68の生成物)
とトリエチルアミン(0.103mL、0.738ミリ
モル)との溶液を0℃まで冷却してから、塩化ベンゾイ
ル(0.086mL、0.738ミリモル)を加えた。
その混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に取った。
有機層を0.5N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュ
クロマトグラフィー(1 x 2インチ)を行った。次
に、以下のようにして溶出を行った:50 − 75%酢
酸エチル/ヘキサン(375mL)では、何も得られな
かった;酢酸エチル(200mL)でも、何も得られな
かった;2%トリエチルアミン/2%メタノール/酢酸
エチル(200mL)では、部分的に結晶化した褐色オ
イル0.14gが得られた。酢酸エチルから再結晶させ
ると、白色結晶としてタイトル化合物0.058g(2
8%)が得られた。融点137 − 145℃;1H NM
R δ 8.57(d,J=2Hz,1H)、8.06(b
r s,1H)、7.95(dd,J=1.5,8Hz,2
H)、7.86(d,J=9Hz,1H)、7.71 −
7.64(m,2H)、7.59 − 7.49(m,4
H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、4.1
5(sym m,1H)、3.04(t,J=9Hz,1
H)、2.93 − 2.81(m,2H)、2.80
−2.68(m,1H)、2.66 − 2.50(m,
1H)、2.47(s,3H)、2.08 − 1.96
(m,1H)。C22H22N2Oに関する理論値:C、7
9.97;H、6.71;N、8.48。実験値:C、
79.36;H、6.72;N、7.94。
【0189】実施例70 7−アミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル−ピロ
リジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(300mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(5.0g、12.
0ミリモル、調製4)溶液を−78℃まで冷却し、ブチ
ルリチウム(5.0mL、12.5ミリモル、2.5
M)を滴下しながら加えて、暗赤色溶液を生成させた。
次に、テトラヒドロフランすすぎ液10mLと共に、1
−t−ブトキシカルボニル−R−ピロリナール(2.6
1g、13ミリモル)のテトラヒドロフラン溶液(40
mL)を滴下して加えた。反応を更に10分間撹拌して
から、二硫化炭素(0.95mL、16ミリモル、硫酸
カルシウムで予備乾燥した)を加えた。反応の色は、緑
色から褐色へと、最終的には橙色へと変化した。−78
℃で30分間撹拌した後、沃化メチル(0.82mL、
13ミリモル)を加え、反応を周囲温度まで温めてか
ら、2時間撹拌した。水性塩化アンモニウム及びエーテ
ルを加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(2 x 6イ
ンチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:2%
エーテル/ヘキサン(1L)では、未計量の不純物が溶
出し;5%エーテル/ヘキサン(1000mL)、10
%エーテル/ヘキサン(1000mL)、及び20%エ
ーテル/ヘキサン(1000mL)では、次の工程で直
接用いられるジアステレオマーの混合物としてキサント
ゲン酸塩中間物5.74g(78%)が得られた。
リジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(300mL)中8−ブロモ−2−
(ジベンジルアミノ)−ナフタレン(5.0g、12.
0ミリモル、調製4)溶液を−78℃まで冷却し、ブチ
ルリチウム(5.0mL、12.5ミリモル、2.5
M)を滴下しながら加えて、暗赤色溶液を生成させた。
次に、テトラヒドロフランすすぎ液10mLと共に、1
−t−ブトキシカルボニル−R−ピロリナール(2.6
1g、13ミリモル)のテトラヒドロフラン溶液(40
mL)を滴下して加えた。反応を更に10分間撹拌して
から、二硫化炭素(0.95mL、16ミリモル、硫酸
カルシウムで予備乾燥した)を加えた。反応の色は、緑
色から褐色へと、最終的には橙色へと変化した。−78
℃で30分間撹拌した後、沃化メチル(0.82mL、
13ミリモル)を加え、反応を周囲温度まで温めてか
ら、2時間撹拌した。水性塩化アンモニウム及びエーテ
ルを加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(2 x 6イ
ンチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:2%
エーテル/ヘキサン(1L)では、未計量の不純物が溶
出し;5%エーテル/ヘキサン(1000mL)、10
%エーテル/ヘキサン(1000mL)、及び20%エ
ーテル/ヘキサン(1000mL)では、次の工程で直
接用いられるジアステレオマーの混合物としてキサント
ゲン酸塩中間物5.74g(78%)が得られた。
【0190】トルエン(300mL)中上記反応のキサ
ントゲン酸塩(5.74g、9.37ミリモル)溶液を
加熱して還流し、アゾ(ビス)イソブチロニトリル(A
IBN)(0.26g)と水素化トリブチル錫(11.
7mL、43.5ミリモル)を、最初は還流の初期に、
次に還流の1時間及び2時間後に、3回に分けて加え
た。反応を更に1.5時間還流し、室温まで冷却し、一
晩撹拌した。反応をシリカゲル上へと濃縮して、フラッ
シュクロマトグラフィー(2 x 8インチ)を行った。
溶出は以下のようにして行った:ヘキサン(1000m
L)では、未計量の錫不純物が溶出した;2%エーテル
/ヘキサン(2L)及び3%エーテル/ヘキサン(2
L)では、未計量の不純物が溶出した;5%エーテル/
ヘキサン(3L)では、硬い黄緑色フォームとして7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン
3.07g(65%)が得られた。
ントゲン酸塩(5.74g、9.37ミリモル)溶液を
加熱して還流し、アゾ(ビス)イソブチロニトリル(A
IBN)(0.26g)と水素化トリブチル錫(11.
7mL、43.5ミリモル)を、最初は還流の初期に、
次に還流の1時間及び2時間後に、3回に分けて加え
た。反応を更に1.5時間還流し、室温まで冷却し、一
晩撹拌した。反応をシリカゲル上へと濃縮して、フラッ
シュクロマトグラフィー(2 x 8インチ)を行った。
溶出は以下のようにして行った:ヘキサン(1000m
L)では、未計量の錫不純物が溶出した;2%エーテル
/ヘキサン(2L)及び3%エーテル/ヘキサン(2
L)では、未計量の不純物が溶出した;5%エーテル/
ヘキサン(3L)では、硬い黄緑色フォームとして7−
ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキシカルボニル
−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン
3.07g(65%)が得られた。
【0191】エタノール(20mL)及び酢酸(20m
L)中、7−ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキ
シカルボニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)
−ナフタレン(0.68g、1.34ミリモル)と炭素
上20%水酸化パラジウム(0.25g)との混合物
を、8時間50psiで水素化した。更に、追加の炭素
上20%水酸化パラジウム(0.25g)を加え、水素
化を一晩続けた。触媒(0.3g)を3回加え、水素化
を更に24時間続けた。セライトで反応を濾過し、パッ
ドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、エタノー
ル中に取った。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム、水
及びブラインで抽出し、次に乾燥させ、濃縮して、淡黄
色フォームとしてタイトル化合物0.368g(84
%)を得た。エーテル/ヘキサンから再結晶させたサン
プルは、融点157 − 158.5℃を有していた。C
20H26N2O2に関する理論値:C、73.59;H、
8.03;N、8.58。実験値:C、73.47;
H、7.93;N、8.37。
L)中、7−ジベンジルアミノ−1−(1−t−ブトキ
シカルボニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)
−ナフタレン(0.68g、1.34ミリモル)と炭素
上20%水酸化パラジウム(0.25g)との混合物
を、8時間50psiで水素化した。更に、追加の炭素
上20%水酸化パラジウム(0.25g)を加え、水素
化を一晩続けた。触媒(0.3g)を3回加え、水素化
を更に24時間続けた。セライトで反応を濾過し、パッ
ドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、エタノー
ル中に取った。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム、水
及びブラインで抽出し、次に乾燥させ、濃縮して、淡黄
色フォームとしてタイトル化合物0.368g(84
%)を得た。エーテル/ヘキサンから再結晶させたサン
プルは、融点157 − 158.5℃を有していた。C
20H26N2O2に関する理論値:C、73.59;H、
8.03;N、8.58。実験値:C、73.47;
H、7.93;N、8.37。
【0192】1−t−ブトキシカルボニル−(S)−ピ
ロリナールを1−t−ブトキシカルボニル−(R)−ピ
ロリナールの代わりに用いた以外は、実施例70と同じ
手順を用いて、実施例70のタイトル化合物のS鏡像異
性体を調製した。
ロリナールを1−t−ブトキシカルボニル−(R)−ピ
ロリナールの代わりに用いた以外は、実施例70と同じ
手順を用いて、実施例70のタイトル化合物のS鏡像異
性体を調製した。
【0193】実施例71 7−(4−クロロベンズアミド)−1−(ピロリジン−
2−(R)−イルメチル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)−ナフタレン(0.10g、0.
306ミリモル、実施例70の生成物)とトリエチルア
ミン(0.085mL、6.1ミリモル)との溶液を0
℃まで冷却し、4−クロロベンゾイルクロリド(0.0
43mL、0.338ミリモル)を加えた。その混合物
を室温まで温め、2時間撹拌した。エタノールを加え、
飽和水性重炭酸ナトリウム、水及びブラインで反応を抽
出した。有機相をシリカゲル上へと濃縮して、フラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)を行った。溶
出は以下のようにして行った:20%エーテル/ヘキサ
ンでは、未計量の前溶出液が溶出し;30%エーテル/
ヘキサン(200mL)では、白色粉末として7−(4
−クロロベンズアミド)−1−(1−t−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフ
タレン0.096g(68%)が得られた。エーテル/
ヘキサンから再結晶させたサンプルは融点136.5
− 137℃;[α]D=−75.4度、c=0.195
(クロロホルム)を有していた。C27H29ClN2O3に
関する理論値:C、69.74;H、6.29;N、
6.02。実験値:C、69.75;H、6.00;
N、6.00。
2−(R)−イルメチル)−ナフタレン テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)−ナフタレン(0.10g、0.
306ミリモル、実施例70の生成物)とトリエチルア
ミン(0.085mL、6.1ミリモル)との溶液を0
℃まで冷却し、4−クロロベンゾイルクロリド(0.0
43mL、0.338ミリモル)を加えた。その混合物
を室温まで温め、2時間撹拌した。エタノールを加え、
飽和水性重炭酸ナトリウム、水及びブラインで反応を抽
出した。有機相をシリカゲル上へと濃縮して、フラッシ
ュクロマトグラフィー(1 x 6インチ)を行った。溶
出は以下のようにして行った:20%エーテル/ヘキサ
ンでは、未計量の前溶出液が溶出し;30%エーテル/
ヘキサン(200mL)では、白色粉末として7−(4
−クロロベンズアミド)−1−(1−t−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフ
タレン0.096g(68%)が得られた。エーテル/
ヘキサンから再結晶させたサンプルは融点136.5
− 137℃;[α]D=−75.4度、c=0.195
(クロロホルム)を有していた。C27H29ClN2O3に
関する理論値:C、69.74;H、6.29;N、
6.02。実験値:C、69.75;H、6.00;
N、6.00。
【0194】エーテル(10mL)中7−(4−クロロ
ベンズアミド)−1−(1−t−ブトキシカルボニル−
ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン
(0.09g、0.19ミリモル)溶液に対して、塩化
水素ガス(27mL)で飽和されたエーテルを、数時間
にわたって、分けて加えた。その混合物を一晩撹拌し、
濃縮した。残留物をエーテルと共に粉砕して、淡いピン
ク色の塩としてタイトル化合物0.063g(80%)
を得た。融点230 − 231.5℃;[α]D=−4
6.8度、c=0.280(メタノール)。C22H21C
lN2O・HCl・0.5H2Oに関する理論値:C、6
4.39;H、5.90;N、6.83。実験値:C、
64.49;H、5.38;N、6.70。
ベンズアミド)−1−(1−t−ブトキシカルボニル−
ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタレン
(0.09g、0.19ミリモル)溶液に対して、塩化
水素ガス(27mL)で飽和されたエーテルを、数時間
にわたって、分けて加えた。その混合物を一晩撹拌し、
濃縮した。残留物をエーテルと共に粉砕して、淡いピン
ク色の塩としてタイトル化合物0.063g(80%)
を得た。融点230 − 231.5℃;[α]D=−4
6.8度、c=0.280(メタノール)。C22H21C
lN2O・HCl・0.5H2Oに関する理論値:C、6
4.39;H、5.90;N、6.83。実験値:C、
64.49;H、5.38;N、6.70。
【0195】7−アミノ−1−(1−t−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−2−(S)−イルメチル)−ナフ
タレンを、7−(4−クロロベンズアミド)−1−(1
−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−(R)−
イルメチル)−ナフタレンの代わりに用いた以外は、実
施例71と同じ手順を用いて、実施例71のタイトル化
合物のS鏡像異性体を調製した。
ボニル−ピロリジン−2−(S)−イルメチル)−ナフ
タレンを、7−(4−クロロベンズアミド)−1−(1
−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−(R)−
イルメチル)−ナフタレンの代わりに用いた以外は、実
施例71と同じ手順を用いて、実施例71のタイトル化
合物のS鏡像異性体を調製した。
【0196】実施例72 7−ホルムアミド−1−(ピロリジン−2−(R)−イ
ルメチル)−ナフタレン塩酸塩 テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)−ナフタレン(0.096g、
0.294ミリモル、実施例70の生成物)とトリエチ
ルアミン(0.055mL、0.395ミリモル)とア
セチルホルミル無水物(0.050mL、0.373ミ
リモル)との混合物を2時間還流した。追加のアセチル
ホルミル無水物(0.020mL)を加え、反応を更に
1時間撹拌した。反応をエーテルで希釈し、水及びブラ
インで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、更にシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
4インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:
10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)では、何も
得られなかった:20%酢酸エチル/ヘキサン(350
mL)でも、何も得られなかった;25%酢酸エチル/
ヘキサン(750mL)では、淡いピンク色のオイルと
して7−ホルムアミド−1−(1−t−ブトキシカルボ
ニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタ
レン0.076g(73%)が得られた。
ルメチル)−ナフタレン塩酸塩 テトラヒドロフラン(5mL)中、7−アミノ−1−
(1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−
(R)−イルメチル)−ナフタレン(0.096g、
0.294ミリモル、実施例70の生成物)とトリエチ
ルアミン(0.055mL、0.395ミリモル)とア
セチルホルミル無水物(0.050mL、0.373ミ
リモル)との混合物を2時間還流した。追加のアセチル
ホルミル無水物(0.020mL)を加え、反応を更に
1時間撹拌した。反応をエーテルで希釈し、水及びブラ
インで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、更にシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1 x
4インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:
10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)では、何も
得られなかった:20%酢酸エチル/ヘキサン(350
mL)でも、何も得られなかった;25%酢酸エチル/
ヘキサン(750mL)では、淡いピンク色のオイルと
して7−ホルムアミド−1−(1−t−ブトキシカルボ
ニル−ピロリジン−2−(R)−イルメチル)−ナフタ
レン0.076g(73%)が得られた。
【0197】上記反応から得られたオイル(0.076
g、0.214ミリモル)をエーテル中に溶かし、次に
塩化水素(10mL)で飽和させたエーテルを1時間に
わたって2mLずつ加えた。その混合物を周囲温度で一
晩撹拌し、次に窒素流の下で濃縮し、残留物をエーテル
(20mL)中スラリーにした。そのスラリーを1時間
穏やかに還流し、得られた物質を粉砕して、明るい淡黄
色の粉末としてタイトル化合物を得た。融点223.5
− 224℃;[α]D=−51.5度、c=0.29
5(メタノール)。C16H18N2O・HCl・1.5H2
Oに関する理論値:C、60.47;H、6.98;
N、8.81。実験値:C、60.65;H、6.6
9;N、8.72。
g、0.214ミリモル)をエーテル中に溶かし、次に
塩化水素(10mL)で飽和させたエーテルを1時間に
わたって2mLずつ加えた。その混合物を周囲温度で一
晩撹拌し、次に窒素流の下で濃縮し、残留物をエーテル
(20mL)中スラリーにした。そのスラリーを1時間
穏やかに還流し、得られた物質を粉砕して、明るい淡黄
色の粉末としてタイトル化合物を得た。融点223.5
− 224℃;[α]D=−51.5度、c=0.29
5(メタノール)。C16H18N2O・HCl・1.5H2
Oに関する理論値:C、60.47;H、6.98;
N、8.81。実験値:C、60.65;H、6.6
9;N、8.72。
【0198】実施例73 7−アミノ−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン 実施例11の生成物、即ち7−ベンズアミド−1−(1
−ピペラジニル)−ナフタレン(0.063g、0.1
9ミリモル)を、エタノール(4mL)中塩酸と混合
し、16時間還流した。反応を減圧下で濃縮し、残留物
を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、更に濃縮
して、淡黄色固体(0.041g)を得た。その固体を
酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、明るい淡黄色
の結晶としてタイトル化合物0.020g(47%)を
得た:融点184 − 186℃。C14H17N3に関する
HRMS m/e理論値:227.1419。m/e観
測値:227.1405。
−ピペラジニル)−ナフタレン(0.063g、0.1
9ミリモル)を、エタノール(4mL)中塩酸と混合
し、16時間還流した。反応を減圧下で濃縮し、残留物
を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、更に濃縮
して、淡黄色固体(0.041g)を得た。その固体を
酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、明るい淡黄色
の結晶としてタイトル化合物0.020g(47%)を
得た:融点184 − 186℃。C14H17N3に関する
HRMS m/e理論値:227.1419。m/e観
測値:227.1405。
【0199】実施例74 7−(イミダゾーロ−[4,5−b]−ピリジン−1−
イル)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン 塩化メチレン(50mL)と、7−アミノ−1−(1−
ピペラジニル)−ナフタレン(5.05g、22.23
ミリモル)及び炭酸ナトリウム(2.36g、22.2
3ミリモル)を含む水との二相混合物を、塩化メチレン
リンス液10mLを滴下しながら、ジ−第三ブチルジカ
ーボネート(塩化メチレン40mL中に4.85g、2
2.23ミリモル)で処理した。反応を一晩撹拌し、相
を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
(1.5 x 3.5インチ)を行った。溶出は以下のよ
うにして行った:10%酢酸エチル/ヘキサン(700
mL)では、黄色のフォームとして7−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−1−(4−第三ブトキシカルボニル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン1.62gが得られ
た:10%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)及び3
0%酢酸エチル/ヘキサン(500mL)では、褐色フ
ォームとして7−アミノ−1−(4−第三ブトキシカル
ボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン4.18gが
得られ、1H NMR δ 7.67(d,J=8.5Hz,
1H)、7.46(d,J=8Hz,1H)、7.35
(d,J=2.5Hz,1H)、7.17(t,J=7.
5Hz,1H)、7.01(dd,J=1,7.5Hz,
1H)、6.95(dd,J=2.5,8.5Hz,1
H)、3.90(br s,2H)、3.05(br s,8
H)、1.51(s,9H)を有していた。
イル)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタレン 塩化メチレン(50mL)と、7−アミノ−1−(1−
ピペラジニル)−ナフタレン(5.05g、22.23
ミリモル)及び炭酸ナトリウム(2.36g、22.2
3ミリモル)を含む水との二相混合物を、塩化メチレン
リンス液10mLを滴下しながら、ジ−第三ブチルジカ
ーボネート(塩化メチレン40mL中に4.85g、2
2.23ミリモル)で処理した。反応を一晩撹拌し、相
を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、シ
リカゲル上へと濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
(1.5 x 3.5インチ)を行った。溶出は以下のよ
うにして行った:10%酢酸エチル/ヘキサン(700
mL)では、黄色のフォームとして7−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−1−(4−第三ブトキシカルボニル−
1−ピペラジニル)−ナフタレン1.62gが得られ
た:10%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)及び3
0%酢酸エチル/ヘキサン(500mL)では、褐色フ
ォームとして7−アミノ−1−(4−第三ブトキシカル
ボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン4.18gが
得られ、1H NMR δ 7.67(d,J=8.5Hz,
1H)、7.46(d,J=8Hz,1H)、7.35
(d,J=2.5Hz,1H)、7.17(t,J=7.
5Hz,1H)、7.01(dd,J=1,7.5Hz,
1H)、6.95(dd,J=2.5,8.5Hz,1
H)、3.90(br s,2H)、3.05(br s,8
H)、1.51(s,9H)を有していた。
【0200】エタノール(40mL)中、7−アミノ−
1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.523g、1.60ミリモル、
上記反応の生成物)と、2−クロロ−3−ニトロピリジ
ン−N−オキシド(0.335g、1.92ミリモル、
調製5の生成物)と、及び4−ジメチルアミノピリジン
(0.195g、1.60ミリモル)との混合物を、2
時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウ
ム及びブラインで洗浄し、その水性洗浄液を塩化メチレ
ンで逆抽出した(5x)。組合せた有機相を乾燥させ、
シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフ
ィー(1 x 3インチ)を行った。溶出は以下のように
して行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(200m
L)及び75%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)で
は、何も得られなかった;70%酢酸エチル/ヘキサン
(100mL)及び酢酸エチル(300mL)では、更
に精製せずとも用いることができる暗赤色のフォームと
して7−(3−ニトロ−1−オキシド−2−ピリジルア
ミノ)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.458g(61%)が得ら
れた。エーテル/ヘキサンから再結晶させて得られた橙
色結晶のサンプルは融点191 − 193℃を有してい
た。C24H27N5O5関する理論値:C、61.92;
H、5.85;N、15.04。実験値:C、61.5
9;H、5.79;N、14.54。
1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.523g、1.60ミリモル、
上記反応の生成物)と、2−クロロ−3−ニトロピリジ
ン−N−オキシド(0.335g、1.92ミリモル、
調製5の生成物)と、及び4−ジメチルアミノピリジン
(0.195g、1.60ミリモル)との混合物を、2
時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メ
チレン中に取った。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウ
ム及びブラインで洗浄し、その水性洗浄液を塩化メチレ
ンで逆抽出した(5x)。組合せた有機相を乾燥させ、
シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロマトグラフ
ィー(1 x 3インチ)を行った。溶出は以下のように
して行った:50%酢酸エチル/ヘキサン(200m
L)及び75%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)で
は、何も得られなかった;70%酢酸エチル/ヘキサン
(100mL)及び酢酸エチル(300mL)では、更
に精製せずとも用いることができる暗赤色のフォームと
して7−(3−ニトロ−1−オキシド−2−ピリジルア
ミノ)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.458g(61%)が得ら
れた。エーテル/ヘキサンから再結晶させて得られた橙
色結晶のサンプルは融点191 − 193℃を有してい
た。C24H27N5O5関する理論値:C、61.92;
H、5.85;N、15.04。実験値:C、61.5
9;H、5.79;N、14.54。
【0201】エタノール(30mL)中、7−(3−ニ
トロ−1−オキシド−2−ピリジルアミノ)−1−(4
−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフ
タレン(0.40g、0.86ミリモル、上記反応の生
成物)と、蟻酸アンモニウム(1.0g、17.2ミリ
モル)と、及び炭素上10%パラジウム(0.15g)
との混合物を、昇華した蟻酸アンモニウムを反応に連続
して戻しながら、4時間還流した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機溶液を水及
びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に
濃縮した。その残留物に関してシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 3インチ)を行っ
た。溶出は以下のようにして行った:25%酢酸エチル
/ヘキサン(100mL)では、何も得られなかった;
35%酢酸エチル/ヘキサン(250mL)では、生成
物0.25gが得られた。得られた生成物を活性炭で処
理し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/エーテ
ルから再結晶させて、空気に対して敏感で(空気に暴露
されると褐色に変わる)、融点183 − 184℃を有
する白色結晶として7−(3−アミノ−2−ピリジルア
ミノ)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.11g(30%)を得た。
C24H29N5O2関する理論値:C、68.71;H、
6.97;N、16.69。実験値:C、68.76;
H、6.58;N、16.56。
トロ−1−オキシド−2−ピリジルアミノ)−1−(4
−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフ
タレン(0.40g、0.86ミリモル、上記反応の生
成物)と、蟻酸アンモニウム(1.0g、17.2ミリ
モル)と、及び炭素上10%パラジウム(0.15g)
との混合物を、昇華した蟻酸アンモニウムを反応に連続
して戻しながら、4時間還流した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物を塩化メチレン中に取った。有機溶液を水及
びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、更に
濃縮した。その残留物に関してシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 3インチ)を行っ
た。溶出は以下のようにして行った:25%酢酸エチル
/ヘキサン(100mL)では、何も得られなかった;
35%酢酸エチル/ヘキサン(250mL)では、生成
物0.25gが得られた。得られた生成物を活性炭で処
理し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/エーテ
ルから再結晶させて、空気に対して敏感で(空気に暴露
されると褐色に変わる)、融点183 − 184℃を有
する白色結晶として7−(3−アミノ−2−ピリジルア
ミノ)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.11g(30%)を得た。
C24H29N5O2関する理論値:C、68.71;H、
6.97;N、16.69。実験値:C、68.76;
H、6.58;N、16.56。
【0202】イソプロパノール(7mL)中7−(3−
アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(4−第三ブトキ
シカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.
124g、0.296ミリモル、上記反応の生成物)と
エトキシメチレンマロノニトリル(0.47g、0.3
85ミリモル)との混合物を4時間還流した。更に、追
加のエトキシメチレンマロノニトリル(0.035g)
を加え、反応を一晩還流した。反応をシリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1x 3.
5インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:
10%酢酸エチル/ヘキサン(400mL)では、何も
得られなかった;20%酢酸エチル/ヘキサン(300
mL)では、未計量のイソプロキシメチレンマロノニト
リルが溶出した;20%酢酸エチル/ヘキサン(50m
L)及び40%酢酸エチル/ヘキサン(300mL)で
は、用いるのに適当な、淡黄色オイル状フォームとして
7−(イミダゾーロ−[4,5−b]−ピリジン−1−
イル)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.082g(65%)が得ら
れた。前記化合物は1H NMR δ 8.76(d,J=
2Hz,1H)、8.51 − 8.48(m,2H)、
8.20(dd,J=1.5,8Hz,1H)、8.04
(d,J=9Hz,1H)、7.84(dd,J=5,8
Hz,1H)、7.65(d,J=8Hz,1H)、7.4
9(t,J=8Hz,1H)、7.36(dd,J=
5,8Hz,1H)、7.17(d,J=7.5Hz,1
H)、4.20 − 3.30(幅広のコエレスト(coele
sced)シグナル,4H)、3.16(br s,4H)、
1.51(s,9H)。
アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(4−第三ブトキ
シカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(0.
124g、0.296ミリモル、上記反応の生成物)と
エトキシメチレンマロノニトリル(0.47g、0.3
85ミリモル)との混合物を4時間還流した。更に、追
加のエトキシメチレンマロノニトリル(0.035g)
を加え、反応を一晩還流した。反応をシリカゲル上へと
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(1x 3.
5インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:
10%酢酸エチル/ヘキサン(400mL)では、何も
得られなかった;20%酢酸エチル/ヘキサン(300
mL)では、未計量のイソプロキシメチレンマロノニト
リルが溶出した;20%酢酸エチル/ヘキサン(50m
L)及び40%酢酸エチル/ヘキサン(300mL)で
は、用いるのに適当な、淡黄色オイル状フォームとして
7−(イミダゾーロ−[4,5−b]−ピリジン−1−
イル)−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン0.082g(65%)が得ら
れた。前記化合物は1H NMR δ 8.76(d,J=
2Hz,1H)、8.51 − 8.48(m,2H)、
8.20(dd,J=1.5,8Hz,1H)、8.04
(d,J=9Hz,1H)、7.84(dd,J=5,8
Hz,1H)、7.65(d,J=8Hz,1H)、7.4
9(t,J=8Hz,1H)、7.36(dd,J=
5,8Hz,1H)、7.17(d,J=7.5Hz,1
H)、4.20 − 3.30(幅広のコエレスト(coele
sced)シグナル,4H)、3.16(br s,4H)、
1.51(s,9H)。
【0203】エタノール(6mL)中7−(イミダゾー
ロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)−1−(4
−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフ
タレン(0.076g、0.177ミリモル)溶液を、
塩化水素で飽和したジオキサン(4mL)で処理した。
その混合物を室温で10時間撹拌し、微細な沈殿が生成
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
で溶かした。沸騰させて濾液を約4mLまで濃縮し、エ
タノール(3mL)で処理した。冷却して生成した白色
結晶を集め、冷エタノールで洗浄して、タイトル化合物
のジヒドロクロリド0.022g(33%)を得た。融
点>250℃。C20H19N5・2HClに関する理論値:
C、59.71;H、5.26;N、17.41。実験
値:C、59.72;H、5.29;N、16.62。
ロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)−1−(4
−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフ
タレン(0.076g、0.177ミリモル)溶液を、
塩化水素で飽和したジオキサン(4mL)で処理した。
その混合物を室温で10時間撹拌し、微細な沈殿が生成
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
で溶かした。沸騰させて濾液を約4mLまで濃縮し、エ
タノール(3mL)で処理した。冷却して生成した白色
結晶を集め、冷エタノールで洗浄して、タイトル化合物
のジヒドロクロリド0.022g(33%)を得た。融
点>250℃。C20H19N5・2HClに関する理論値:
C、59.71;H、5.26;N、17.41。実験
値:C、59.72;H、5.29;N、16.62。
【0204】実施例75 7−(1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]−ピリ
ジン−1−イル)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタ
レン 5%硫酸(1.5mL、0℃まで予備冷却した)中7−
(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(4−第三
ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.038g、0.0906ミリモル、実施例74の
中間物)混合物を、水リンス液(2 x 0.1mL)と
共に、水中硝酸ナトリウム(0.0066g、0.09
5ミリモル)で処理した。得られた不均質混合物を0℃
で40分間撹拌した。反応を氷で希釈し、1N水酸化ナ
トリウムで中和した。塩化メチレンで反応を抽出し、有
機相を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、更に濃縮して、褐色オイルとして、精製
せずとも用いることができる7−(1,2,3−トリア
ゾロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)−1−
(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.034g、87%)を得た。塩化メチ
レン中活性炭で処理し、エーテル/ヘキサンから再結晶
させたサンプルは、融点173 − 175℃であった。
C24H26N6O2に関する理論値:C、69.96;H、
6.09;N、19.52。実験値:C、66.61;
H、6.18;N、19.28。
ジン−1−イル)−1−(1−ピペラジニル)−ナフタ
レン 5%硫酸(1.5mL、0℃まで予備冷却した)中7−
(3−アミノ−2−ピリジルアミノ)−1−(4−第三
ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−ナフタレン
(0.038g、0.0906ミリモル、実施例74の
中間物)混合物を、水リンス液(2 x 0.1mL)と
共に、水中硝酸ナトリウム(0.0066g、0.09
5ミリモル)で処理した。得られた不均質混合物を0℃
で40分間撹拌した。反応を氷で希釈し、1N水酸化ナ
トリウムで中和した。塩化メチレンで反応を抽出し、有
機相を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、更に濃縮して、褐色オイルとして、精製
せずとも用いることができる7−(1,2,3−トリア
ゾロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)−1−
(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−
ナフタレン(0.034g、87%)を得た。塩化メチ
レン中活性炭で処理し、エーテル/ヘキサンから再結晶
させたサンプルは、融点173 − 175℃であった。
C24H26N6O2に関する理論値:C、69.96;H、
6.09;N、19.52。実験値:C、66.61;
H、6.18;N、19.28。
【0205】エタノール(4mL)中7−(1,2,3
−トリアゾロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)
−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.075g、0.174ミリモ
ル、上記反応の生成物)を、塩化水素飽和ジオキサン
(4mL)で処理し、その混合物を室温で10時間撹拌
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
に溶かした。メタノール溶液を温かいまま濾過し、濾液
を沸騰させて約1mLまで濃縮した。冷却すると、黄色
の結晶が生成した。これらの結晶を集めると、塩酸塩で
あるタイトル化合物が0.031g(48%)得られ
た。融点>250℃。C19H18N6HClに関する理論
値:C、62.21;H、5.22;N、22.91。
実験値:C、62.11;H、5.11;N、22.5
3。
−トリアゾロ−[4,5−b]−ピリジン−1−イル)
−1−(4−第三ブトキシカルボニル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン(0.075g、0.174ミリモ
ル、上記反応の生成物)を、塩化水素飽和ジオキサン
(4mL)で処理し、その混合物を室温で10時間撹拌
した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を温メタノール中
に溶かした。メタノール溶液を温かいまま濾過し、濾液
を沸騰させて約1mLまで濃縮した。冷却すると、黄色
の結晶が生成した。これらの結晶を集めると、塩酸塩で
あるタイトル化合物が0.031g(48%)得られ
た。融点>250℃。C19H18N6HClに関する理論
値:C、62.21;H、5.22;N、22.91。
実験値:C、62.11;H、5.11;N、22.5
3。
【0206】実施例76 1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7−(ピリ
ミド−5−イル)ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(0.250
g、0.67ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム[II]クロリド(0.025g、0.
036ミリモル)、5−トリメチルスタニルピリミジン
(0.178g、0.74ミリモル、調製6の生成
物)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリモ
ル)、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール
(約0.01g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド
(12.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100
− 115℃において45分間加熱した。得られた混合
物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリ
カゲル(約25g)を用いたカラムクロマトグラフィー
を行った。次に、[塩化メチレン/メタノール/水酸化
アンモニウム]9:1:0.1で溶出を行うと、淡黄色
のフォームとしてタイトル化合物(0.060g、0.
20ミリモル、29%)が得られた:酢酸エチル中20
%メタノールにおいてRf値=0.15;13C NMR
(CDCl3)δ 157.3、155.0、149.
8、134.6、134.5、130.8、129.
9、129.0、127.1、124.0、123.
4、122.1、116.0、55.4、52.7、4
5.9;LRMS(m/z、相対強度)304(M+,
7)、240(100)、225(15)、196(1
6)、169(44)、155(33)、141(1
6);C19H20N4に関するHRMS m/e理論値:3
04.1690。m/e観測値:304.1689。
ミド−5−イル)ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(0.250
g、0.67ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム[II]クロリド(0.025g、0.
036ミリモル)、5−トリメチルスタニルピリミジン
(0.178g、0.74ミリモル、調製6の生成
物)、塩化リチウム(0.088g、2.07ミリモ
ル)、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール
(約0.01g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド
(12.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100
− 115℃において45分間加熱した。得られた混合
物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリ
カゲル(約25g)を用いたカラムクロマトグラフィー
を行った。次に、[塩化メチレン/メタノール/水酸化
アンモニウム]9:1:0.1で溶出を行うと、淡黄色
のフォームとしてタイトル化合物(0.060g、0.
20ミリモル、29%)が得られた:酢酸エチル中20
%メタノールにおいてRf値=0.15;13C NMR
(CDCl3)δ 157.3、155.0、149.
8、134.6、134.5、130.8、129.
9、129.0、127.1、124.0、123.
4、122.1、116.0、55.4、52.7、4
5.9;LRMS(m/z、相対強度)304(M+,
7)、240(100)、225(15)、196(1
6)、169(44)、155(33)、141(1
6);C19H20N4に関するHRMS m/e理論値:3
04.1690。m/e観測値:304.1689。
【0207】実施例77 7−(5−シアノピリド−3−イル)−1−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(0.525
g、1.53ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム[II]クロリド(0.537g、0.
77ミリモル)、5−シアノ−3−トリメチルスタニル
ピリジン(0.450g、1.69ミリモル、調製7の
生成物)、トリエチルアミン(1.02mL、7.34
ミリモル)塩化リチウム(0.194g、4.59ミリ
モル)、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノー
ル(約0.01g)、及びN,N−ジメチルホルムアミ
ド(6mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100 − 1
15℃において1.5時間加熱した。得られた混合物を
減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカゲ
ル(約25g)を用いたカラムクロマトグラフィーを行
った。次に、酢酸エチル中5%メタノールで溶出を行う
と、淡黄色のフォームとしてタイトル化合物(0.17
0g、0.52ミリモル、34%)が得られた:酢酸エ
チル中5%メタノールにおいてRf値=0.40;1H
(CD3OD)δ 9.08(d,J=2.2Hz,1
H)、8.82(d,J=2.2Hz,1H)、8.43
(t,J=2.0Hz,1H)、8.36(br s,1
H)、7.92(d,J=8.5Hz,1H)、7.70
(dd,J=1.8及び8.5Hz,1H)、7.57
(br d,J=8.2Hz,1H)、7.44(t,J
=7.8Hz,1H)、7.17(d,J=7.3Hz,
1H)、3.20 − 3.00(br s,4H)、2.
85 −2.65(br s,4H)、2.40(s,3
H);LRMS(m/z、相対強度)328(M+,1
00);C21H20N4に関するHRMS m/e理論値:
328.1690。m/e観測値:328.1715。
ルピペラジン−1−イル)ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(0.525
g、1.53ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム[II]クロリド(0.537g、0.
77ミリモル)、5−シアノ−3−トリメチルスタニル
ピリジン(0.450g、1.69ミリモル、調製7の
生成物)、トリエチルアミン(1.02mL、7.34
ミリモル)塩化リチウム(0.194g、4.59ミリ
モル)、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノー
ル(約0.01g)、及びN,N−ジメチルホルムアミ
ド(6mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100 − 1
15℃において1.5時間加熱した。得られた混合物を
減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカゲ
ル(約25g)を用いたカラムクロマトグラフィーを行
った。次に、酢酸エチル中5%メタノールで溶出を行う
と、淡黄色のフォームとしてタイトル化合物(0.17
0g、0.52ミリモル、34%)が得られた:酢酸エ
チル中5%メタノールにおいてRf値=0.40;1H
(CD3OD)δ 9.08(d,J=2.2Hz,1
H)、8.82(d,J=2.2Hz,1H)、8.43
(t,J=2.0Hz,1H)、8.36(br s,1
H)、7.92(d,J=8.5Hz,1H)、7.70
(dd,J=1.8及び8.5Hz,1H)、7.57
(br d,J=8.2Hz,1H)、7.44(t,J
=7.8Hz,1H)、7.17(d,J=7.3Hz,
1H)、3.20 − 3.00(br s,4H)、2.
85 −2.65(br s,4H)、2.40(s,3
H);LRMS(m/z、相対強度)328(M+,1
00);C21H20N4に関するHRMS m/e理論値:
328.1690。m/e観測値:328.1715。
【0208】実施例78 (1−ピペラジニル)ナフチル−7−イルエーテル合成
の一般的手順 火炎乾燥させた丸底フラスコの中に、7−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン
(0.30g、1.23ミリモル)、無水N,N−ジメ
チルホルムアミド(3mL)、及び鉱油中水素化ナトリ
ウム(0.060g;1.47ミリモル、1.2当量)
の60%分散液を入れた。得られた懸濁液を40℃で2
0分間加熱してから、その反応混合物を室温まで冷却し
た。次に、適当なアルキル化剤又は適当な親電子物質
(1.35ミリモル、1.1当量)、無水DMF(1m
L)及び60%水素化ナトリウム(0.075g、0.
00183モル)を、前記反応混合物に対して、30分
間にわたり3回に分けてゆっくりと加えてから、80℃
で加熱した。反応の進行はTLCでモニターした。反応
の完了は、TLCによって測定される7−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレンの消
費によって決定した。反応が完了したら、DMFを真空
中で除去し、残留物を、塩化メチレン(40mL)と飽
和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)とに分配した。有
機層を除去し、乾燥させ(Na2SO4)、更に真空中で
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル(15g)を
用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、次に[CH2Cl2:メタノール/NH4OH]1
2:1:0.04で溶出を行って、タイトル化合物を得
た。
の一般的手順 火炎乾燥させた丸底フラスコの中に、7−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレン
(0.30g、1.23ミリモル)、無水N,N−ジメ
チルホルムアミド(3mL)、及び鉱油中水素化ナトリ
ウム(0.060g;1.47ミリモル、1.2当量)
の60%分散液を入れた。得られた懸濁液を40℃で2
0分間加熱してから、その反応混合物を室温まで冷却し
た。次に、適当なアルキル化剤又は適当な親電子物質
(1.35ミリモル、1.1当量)、無水DMF(1m
L)及び60%水素化ナトリウム(0.075g、0.
00183モル)を、前記反応混合物に対して、30分
間にわたり3回に分けてゆっくりと加えてから、80℃
で加熱した。反応の進行はTLCでモニターした。反応
の完了は、TLCによって測定される7−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−1−ピペラジニル)ナフタレンの消
費によって決定した。反応が完了したら、DMFを真空
中で除去し、残留物を、塩化メチレン(40mL)と飽
和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)とに分配した。有
機層を除去し、乾燥させ(Na2SO4)、更に真空中で
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル(15g)を
用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、次に[CH2Cl2:メタノール/NH4OH]1
2:1:0.04で溶出を行って、タイトル化合物を得
た。
【0209】上記の一般的手順を用いて、以下の化合物
を調製した: A.2−[8−(メチルピペラジン−1−イル)ナフタ
レン−2−イルオキシ]ニコチノニトリル 2−クロロ−3−シアノピリジンは親電子物質であっ
た。クロマトグラフィーによって、非晶質固体としてタ
イトル化合物(33%)が得られた:C21H20N4Oに
関するHRMS m/e理論値:344.1637。m
/e観測値:344.1618;13C NMR(CDCl
3)δ 46.2、52.9、55.6、97.7、11
4.6、115.0、115.7、118.1、12
1.1、123.4、125.8、129.9、13
0.1、132.7、143.5、149.6、15
0.0、151.5、163.9。
を調製した: A.2−[8−(メチルピペラジン−1−イル)ナフタ
レン−2−イルオキシ]ニコチノニトリル 2−クロロ−3−シアノピリジンは親電子物質であっ
た。クロマトグラフィーによって、非晶質固体としてタ
イトル化合物(33%)が得られた:C21H20N4Oに
関するHRMS m/e理論値:344.1637。m
/e観測値:344.1618;13C NMR(CDCl
3)δ 46.2、52.9、55.6、97.7、11
4.6、115.0、115.7、118.1、12
1.1、123.4、125.8、129.9、13
0.1、132.7、143.5、149.6、15
0.0、151.5、163.9。
【0210】実施例79 8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン−
2−カルボン酸フェニルアミド 火炎乾燥させた三つ口丸底フラスコの中に、7−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン(0.95g、2.54
ミリモル)、アニリン(0.35mL、3.81ミリモ
ル)、及びトリエチルアミン(0.39mL、2.79
ミリモル)を入れた。一酸化炭素の気球によって、還流
冷却器を介して、反応混合物上に一酸化炭素雰囲気を提
供した。反応内容物を100℃で10分間加熱した。次
に、その溶液を70℃まで冷却し、ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.036
g、0.05ミリモル、2モル%)を加えた。得られた
反応混合物を100℃で19時間撹拌した。次に、一酸
化炭素気球を一酸化炭素で再充填し、追加のトリエチル
アミン(約0.5mL)を加えた。その混合物を100
℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)を、冷却
した反応混合物に加え、その反応混合物をセライト(登
録商標)で濾過した。濾液は、真空中で濃縮した。残留
物を、シリカゲル(30g)を用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中5%
メタノールで溶出して、非晶質固体としてタイトル化合
物(0.090g、10%)を得た:塩化メチレン/メ
タノール/水酸化アンモニウム9:1:0.1における
Rf値=0.42;C22H23N3Oに関するHRMS m
/e理論値:345.1843。m/e観測値:34
5.1873;13C NMR(CDCl3)δ 46.0、
52.9、55.4、115.9、120.3、12
3.2、123.3、123.7、124.6、12
8.0、128.1、129.1、131.5、13
6.2、138.1、150.5、167.0。
2−カルボン酸フェニルアミド 火炎乾燥させた三つ口丸底フラスコの中に、7−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン(0.95g、2.54
ミリモル)、アニリン(0.35mL、3.81ミリモ
ル)、及びトリエチルアミン(0.39mL、2.79
ミリモル)を入れた。一酸化炭素の気球によって、還流
冷却器を介して、反応混合物上に一酸化炭素雰囲気を提
供した。反応内容物を100℃で10分間加熱した。次
に、その溶液を70℃まで冷却し、ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.036
g、0.05ミリモル、2モル%)を加えた。得られた
反応混合物を100℃で19時間撹拌した。次に、一酸
化炭素気球を一酸化炭素で再充填し、追加のトリエチル
アミン(約0.5mL)を加えた。その混合物を100
℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)を、冷却
した反応混合物に加え、その反応混合物をセライト(登
録商標)で濾過した。濾液は、真空中で濃縮した。残留
物を、シリカゲル(30g)を用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中5%
メタノールで溶出して、非晶質固体としてタイトル化合
物(0.090g、10%)を得た:塩化メチレン/メ
タノール/水酸化アンモニウム9:1:0.1における
Rf値=0.42;C22H23N3Oに関するHRMS m
/e理論値:345.1843。m/e観測値:34
5.1873;13C NMR(CDCl3)δ 46.0、
52.9、55.4、115.9、120.3、12
3.2、123.3、123.7、124.6、12
8.0、128.1、129.1、131.5、13
6.2、138.1、150.5、167.0。
【0211】実施例80 8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン−
2−カルボン酸4−クロロベンジルアミド 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(9.0g、
24ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウムクロリド(0.36g、0.51ミリモル)及び
メタノール(90mL)の混合物を、一酸化炭素の気球
の下で96時間60時間温めた。反応を室温まで冷却
し、追加の触媒(0.28g、0.396ミリモル)を
入れた。再び、その混合物を、一酸化炭素雰囲気の下に
置き、40時間還流した。次に、反応を冷却濾過し、濃
縮して褐色のオイルを得た。この残留物に関して、シリ
カゲル(300g)を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーを行った。酢酸エチル、メタノール、水酸化アンモ
ニウム 30:1:0.03で溶出させて、明るい黄色
の固体としてメチル8−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ナフタレン−2−カルボキシレート2.7g(3
9.5%)を得た:tlc:Rf値=0.32(酢酸エ
チル、メタノール、水酸化アンモニウム 10:0.
5:0.05)。1 3C NMR δ 167.36、15
0.32、136.85、128.64、128.3
9、127.83、126.58、125.89、12
5.19、123.37、115.57、55.22、
52.33、52.17、45.54。C17H20N2O2
に関するHRMS m/e理論値:284.152。m
/e観測値:284.1513。
2−カルボン酸4−クロロベンジルアミド 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン(9.0g、
24ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウムクロリド(0.36g、0.51ミリモル)及び
メタノール(90mL)の混合物を、一酸化炭素の気球
の下で96時間60時間温めた。反応を室温まで冷却
し、追加の触媒(0.28g、0.396ミリモル)を
入れた。再び、その混合物を、一酸化炭素雰囲気の下に
置き、40時間還流した。次に、反応を冷却濾過し、濃
縮して褐色のオイルを得た。この残留物に関して、シリ
カゲル(300g)を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーを行った。酢酸エチル、メタノール、水酸化アンモ
ニウム 30:1:0.03で溶出させて、明るい黄色
の固体としてメチル8−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ナフタレン−2−カルボキシレート2.7g(3
9.5%)を得た:tlc:Rf値=0.32(酢酸エ
チル、メタノール、水酸化アンモニウム 10:0.
5:0.05)。1 3C NMR δ 167.36、15
0.32、136.85、128.64、128.3
9、127.83、126.58、125.89、12
5.19、123.37、115.57、55.22、
52.33、52.17、45.54。C17H20N2O2
に関するHRMS m/e理論値:284.152。m
/e観測値:284.1513。
【0212】上記のエステル(1.56g、5.48ミ
リモル)、メタノール(50mL)及び水酸化リチウム
(1.15g、27.4ミリモル)の混合物を22時間
還流した。反応を濃縮し、残留固体をジオキサン中塩酸
(32.9mL、32.9ミリモル、1N)で処理し
た。水(3mL)を加えて明澄な溶液とし、真空中で濃
縮して、塩酸リチウムも含む8−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)ナフタレン−2−カルボン酸塩酸塩を固
体として得た。この物質は精製せずに用い、定量的収量
反応物であると仮定された。C16H18N2O2に関するH
RMS m/e理論値:270.1370。m/e観測
値:270.1360。
リモル)、メタノール(50mL)及び水酸化リチウム
(1.15g、27.4ミリモル)の混合物を22時間
還流した。反応を濃縮し、残留固体をジオキサン中塩酸
(32.9mL、32.9ミリモル、1N)で処理し
た。水(3mL)を加えて明澄な溶液とし、真空中で濃
縮して、塩酸リチウムも含む8−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)ナフタレン−2−カルボン酸塩酸塩を固
体として得た。この物質は精製せずに用い、定量的収量
反応物であると仮定された。C16H18N2O2に関するH
RMS m/e理論値:270.1370。m/e観測
値:270.1360。
【0213】上記の酸(0.25g、0.82ミリモ
ル)、塩化メチレン(4mL)、N−メチルモルホリン
(0.31mL、2.87ミリモル)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物(0.12g、0.9ミリモ
ル)、4−クロロベンジルアミン(0.1mL、0.8
2ミリモル)及び1−シクロヘキシル−3−(7−モル
ホリノエチル)カルボジイミドp−トルエンスルホネー
ト(0.69g、1.62ミリモル)の混合物を、周囲
温度で17時間撹拌した。次に、反応を水(10mL)
及び塩化メチレン(10mL)で希釈し、飽和水性炭酸
ナトリウムを添加することによってpHを9に調節し
た。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して黄色固体を得た。この物質を、シリカゲル(6
g)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。塩化メチレン、メタノール、水酸化アンモニウム
12:1:0.04で溶出して、固体としてタイトル化
合物0.07g(21.8%)を得た:融点72 − 7
4℃;tlc:Rf値=0.28(塩化メチレン、メタ
ノール、水酸化アンモニウム 12:1:0.04);
13C NMR δ 168.04、150.69、13
7.09、136.16、133.17、130.8
2、129.01、128.90、128.77、12
8.18、127.91、123.84、123.3
0、123.07、115.61、55.47、53.
10、46.13、43.34。C23H24ClN3Oに関
するHRMS m/e理論値:393.1607。m/
e観測値:393.1642。
ル)、塩化メチレン(4mL)、N−メチルモルホリン
(0.31mL、2.87ミリモル)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物(0.12g、0.9ミリモ
ル)、4−クロロベンジルアミン(0.1mL、0.8
2ミリモル)及び1−シクロヘキシル−3−(7−モル
ホリノエチル)カルボジイミドp−トルエンスルホネー
ト(0.69g、1.62ミリモル)の混合物を、周囲
温度で17時間撹拌した。次に、反応を水(10mL)
及び塩化メチレン(10mL)で希釈し、飽和水性炭酸
ナトリウムを添加することによってpHを9に調節し
た。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して黄色固体を得た。この物質を、シリカゲル(6
g)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。塩化メチレン、メタノール、水酸化アンモニウム
12:1:0.04で溶出して、固体としてタイトル化
合物0.07g(21.8%)を得た:融点72 − 7
4℃;tlc:Rf値=0.28(塩化メチレン、メタ
ノール、水酸化アンモニウム 12:1:0.04);
13C NMR δ 168.04、150.69、13
7.09、136.16、133.17、130.8
2、129.01、128.90、128.77、12
8.18、127.91、123.84、123.3
0、123.07、115.61、55.47、53.
10、46.13、43.34。C23H24ClN3Oに関
するHRMS m/e理論値:393.1607。m/
e観測値:393.1642。
【0214】実施例81 7−(3−メトキシフェニル)−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン ジメチルホルムアミド(12mL)中、3−メトキシ−
1−ブロモベンゼン(0.089mL、0.71ミリモ
ル)、7−トリメチルスタニル−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン(0.25g、0.64
ミリモル)、ビス(アセトニトリル)パラジウムクロリ
ド(0.0085g、0.032ミリモル)、トリ(3
−メトキシフェニル)ホスフィン(0.023g、0.
064ミリモル)、及びブチルヒドロキシトルエン(B
HT、約0.001g、酸化防止剤)の混合物を、11
0℃で2時間温めた。反応を室温まで冷却し、1N水性
塩化リチウム(25mL)及び1N水酸化ナトリウム
(2mL)で希釈し;次に、エーテル(3x)で抽出し
た。組合せたエーテル層を1N水性塩化リチウム及びブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮した。その残留物を、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5インチ)で精
製した。溶出は以下のようにして行った:75%酢酸エ
チル/ヘキサン(200mL)では、何も得られなかっ
た;2%メタノール/酢酸エチル(200mL)及び1
0%メタノール/酢酸エチル(200mL)では、オイ
ル0.084gが得られた。そのオイルを、kugelrohr
蒸留(1mmHg)によって更に精製した。蒸留は次の
ようにして行った:110 − 130℃、タイトル生成
物と7−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)ナフタレンとの混合物0.014g:200 − 2
20℃、黄色オイルとしてタイトル化合物0.062g
(23%):1H NMR δ 8.43(不完全に分裂し
た dd,J=1.2Hz,1h)、7.90(d,J=
9Hz,1H)、7.74(dd,J=2,8.5Hz,1
H)、7.58(d,J=8Hz,1H)、7.43(s
ym m,2H)、7.34(dt,J=1.5,7.5
Hz,1H)、7.29(5,J=2Hz,1H)、7.1
4(dd,J=1,7.5Hz,1H)、6.96(dd
d,J=1,2.5,8Hz,1H)、3.92(s,3
H)、3.20(br s,4H)、2.75(br s,4
H)、2.44(s,3H)。生成物をクロロホルム中
に溶かし、HCLガスを溶液中に泡立たせて、塩酸塩を
生成させた。この溶液を沸騰させて1mLまで濃縮し、
エーテル約1mLを添加して、白色結晶質生成物を沈殿
させた。塩酸塩の重量は0.057gであった:融点2
36 − 238℃。C22H24N2O・HClに関する理論
値:C、71.63;H、6.83;N、7.59。実
験値:C、71.31;H、6.92;N、7.59。
ラジン−1−イル)ナフタレン ジメチルホルムアミド(12mL)中、3−メトキシ−
1−ブロモベンゼン(0.089mL、0.71ミリモ
ル)、7−トリメチルスタニル−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン(0.25g、0.64
ミリモル)、ビス(アセトニトリル)パラジウムクロリ
ド(0.0085g、0.032ミリモル)、トリ(3
−メトキシフェニル)ホスフィン(0.023g、0.
064ミリモル)、及びブチルヒドロキシトルエン(B
HT、約0.001g、酸化防止剤)の混合物を、11
0℃で2時間温めた。反応を室温まで冷却し、1N水性
塩化リチウム(25mL)及び1N水酸化ナトリウム
(2mL)で希釈し;次に、エーテル(3x)で抽出し
た。組合せたエーテル層を1N水性塩化リチウム及びブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥さ
せ、濃縮した。その残留物を、シリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィー(1 x 2.5インチ)で精
製した。溶出は以下のようにして行った:75%酢酸エ
チル/ヘキサン(200mL)では、何も得られなかっ
た;2%メタノール/酢酸エチル(200mL)及び1
0%メタノール/酢酸エチル(200mL)では、オイ
ル0.084gが得られた。そのオイルを、kugelrohr
蒸留(1mmHg)によって更に精製した。蒸留は次の
ようにして行った:110 − 130℃、タイトル生成
物と7−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)ナフタレンとの混合物0.014g:200 − 2
20℃、黄色オイルとしてタイトル化合物0.062g
(23%):1H NMR δ 8.43(不完全に分裂し
た dd,J=1.2Hz,1h)、7.90(d,J=
9Hz,1H)、7.74(dd,J=2,8.5Hz,1
H)、7.58(d,J=8Hz,1H)、7.43(s
ym m,2H)、7.34(dt,J=1.5,7.5
Hz,1H)、7.29(5,J=2Hz,1H)、7.1
4(dd,J=1,7.5Hz,1H)、6.96(dd
d,J=1,2.5,8Hz,1H)、3.92(s,3
H)、3.20(br s,4H)、2.75(br s,4
H)、2.44(s,3H)。生成物をクロロホルム中
に溶かし、HCLガスを溶液中に泡立たせて、塩酸塩を
生成させた。この溶液を沸騰させて1mLまで濃縮し、
エーテル約1mLを添加して、白色結晶質生成物を沈殿
させた。塩酸塩の重量は0.057gであった:融点2
36 − 238℃。C22H24N2O・HClに関する理論
値:C、71.63;H、6.83;N、7.59。実
験値:C、71.31;H、6.92;N、7.59。
【0215】実施例82 1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−ナフタ
レンカルボン酸4−クロロベンジルアミド 1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシナフタレン(1.0g、
2.69ミリモル)、4−クロロベンジルアミン(0.
59mL、4.84ミリモル)、ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウムクロリド(0.095g、0.1
3ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.56mL、
4.04ミリモル)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下に
置き(気球を用いて)、110℃ − 120℃で2時間
加熱した。追加の4−クロロベンジルアミン(0.2m
L)を加え、一酸化炭素雰囲気下で更に17時間加熱し
た。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取った。そ
の混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで
乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1.5 x 2.5
インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:酢
酸エチル350mLでは、何も得られなかった;2%メ
タノール/酢酸エチル(300mL)でも、何も得られ
なかった;4%メタノール/1%トリエチルアミン/酢
酸エチル、200mLでは、純粋でない生成物が得られ
た。引き続いて、4%メタノール/1%トリエチルアミ
ン/酢酸エチル、200mLで溶出すると、黄色のオイ
ルとしてタイトル化合物0.266g(25%)が得ら
れた。1H NMR(DMSO d6)δ 8.74(s,1
H)、7.90(d,J=8.5Hz,1H)、7.73
(dt,J=1.5,8.5Hz,2H)、7.58 −
7.48(m,2H)、7.35(s,4H)、6.6
3(br t,J=6Hz,1H)、4.70(d,J=
6Hz,2H)、3.42(五重線,J=8Hz,1
H)、3.05(br d,J=12Hz,2H)、2.
38(s,3H)、2.23(sym m,2H)、1.
99 − 1.92(m,4H)。C24H25ClN2Oに関
するHRMS m/e理論値:393.1733。m/
e観測値:393.1747。
レンカルボン酸4−クロロベンジルアミド 1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシナフタレン(1.0g、
2.69ミリモル)、4−クロロベンジルアミン(0.
59mL、4.84ミリモル)、ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウムクロリド(0.095g、0.1
3ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.56mL、
4.04ミリモル)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下に
置き(気球を用いて)、110℃ − 120℃で2時間
加熱した。追加の4−クロロベンジルアミン(0.2m
L)を加え、一酸化炭素雰囲気下で更に17時間加熱し
た。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取った。そ
の混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで
乾燥させ、濃縮した。残留物に関して、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー(1.5 x 2.5
インチ)を行った。溶出は以下のようにして行った:酢
酸エチル350mLでは、何も得られなかった;2%メ
タノール/酢酸エチル(300mL)でも、何も得られ
なかった;4%メタノール/1%トリエチルアミン/酢
酸エチル、200mLでは、純粋でない生成物が得られ
た。引き続いて、4%メタノール/1%トリエチルアミ
ン/酢酸エチル、200mLで溶出すると、黄色のオイ
ルとしてタイトル化合物0.266g(25%)が得ら
れた。1H NMR(DMSO d6)δ 8.74(s,1
H)、7.90(d,J=8.5Hz,1H)、7.73
(dt,J=1.5,8.5Hz,2H)、7.58 −
7.48(m,2H)、7.35(s,4H)、6.6
3(br t,J=6Hz,1H)、4.70(d,J=
6Hz,2H)、3.42(五重線,J=8Hz,1
H)、3.05(br d,J=12Hz,2H)、2.
38(s,3H)、2.23(sym m,2H)、1.
99 − 1.92(m,4H)。C24H25ClN2Oに関
するHRMS m/e理論値:393.1733。m/
e観測値:393.1747。
【0216】上記実施例で用いた中間物の合成について
は以下の製造例で説明する。
は以下の製造例で説明する。
【0217】製造例1 7−ヒドロキシ−1−(4−メチル1−ピペラジニル)
−3,4−ジヒドロナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル、Corey andEstreicher, Tetrahedron Lett.,
1981, 22, 603)及び1−メチルピペラジン(2.2m
L、19.83ミリモル)を乾燥THF(90mL)中
に溶かし、0℃まで冷却した。四塩化チタン(0.91
mL、8.3ミリモル)を、シリンジを介して、反応容
器の側面から反応中に注入して、激しく反応させ、溶液
を赤橙色へと変化させた。その混合物を周囲温度まで温
め、1.5時間撹拌した。水と濃縮された水酸化アンモ
ニウム(90mL)との2:1混合物を加え、得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、特性決定せずに直ちに用いら
れた粗エナミン1.48gを得た。(このエナミンは、
クロマトグラフィーに対して安定ではないが、1H NM
Rでは、5.28ppmにおいて、4.7Hzカップリ
ング定数を有するエナミンビニルプロトンの特性シグナ
ルを示した)。
−3,4−ジヒドロナフタレン 7−ヒドロキシ−α−テトラロン(1.0g、6.17
ミリモル、Corey andEstreicher, Tetrahedron Lett.,
1981, 22, 603)及び1−メチルピペラジン(2.2m
L、19.83ミリモル)を乾燥THF(90mL)中
に溶かし、0℃まで冷却した。四塩化チタン(0.91
mL、8.3ミリモル)を、シリンジを介して、反応容
器の側面から反応中に注入して、激しく反応させ、溶液
を赤橙色へと変化させた。その混合物を周囲温度まで温
め、1.5時間撹拌した。水と濃縮された水酸化アンモ
ニウム(90mL)との2:1混合物を加え、得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸カルシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、特性決定せずに直ちに用いら
れた粗エナミン1.48gを得た。(このエナミンは、
クロマトグラフィーに対して安定ではないが、1H NM
Rでは、5.28ppmにおいて、4.7Hzカップリ
ング定数を有するエナミンビニルプロトンの特性シグナ
ルを示した)。
【0218】製造例2 7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−ナフタレン 炭素上10%パラジウム(1.16g)及び7−ヒドロ
キシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2,3
−ジヒドロナフタレン(1.48g、6.06ミリモ
ル)をトルエン(100mL)中スラリーにし、16.
5時間還流した。その混合物を冷却し、濾過し、更に濃
縮した。生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 6インチ)によって精製した。
50%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)、続いて1
00%酢酸エチルによる溶出により、明るいピンク色の
フォームとしてタイトル生成物0.51g(34%)が
得られた。分析のために、エーテルから再結晶させて、
クリーム色の固体であるサンプルを得た:融点184
− 185℃。C15H18N2Oに関する理論値:C、7
4.35;H、7.49;N、11.56。実験値:
C、74.05;H、7.03;N、11.42。
ル)−ナフタレン 炭素上10%パラジウム(1.16g)及び7−ヒドロ
キシ−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2,3
−ジヒドロナフタレン(1.48g、6.06ミリモ
ル)をトルエン(100mL)中スラリーにし、16.
5時間還流した。その混合物を冷却し、濾過し、更に濃
縮した。生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー(1 x 6インチ)によって精製した。
50%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)、続いて1
00%酢酸エチルによる溶出により、明るいピンク色の
フォームとしてタイトル生成物0.51g(34%)が
得られた。分析のために、エーテルから再結晶させて、
クリーム色の固体であるサンプルを得た:融点184
− 185℃。C15H18N2Oに関する理論値:C、7
4.35;H、7.49;N、11.56。実験値:
C、74.05;H、7.03;N、11.42。
【0219】製造例3 7−トリメチルスタニル−1−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(2.0g、
5.34ミリモル)、ヘキサメチル二錫(1.92g、
5.86ミリモル)、塩化リチウム(0.68g、16
ミリモル)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0.24g、0.21ミリモル)、及びブチルヒ
ドロキシトルエン(数個の結晶、酸化防止剤)を乾燥ジ
オキサン(50mL)中で混合し、45分間還流した。
その混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム(50m
L)で急冷した。その混合物をエーテル(2x)で抽出
し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイルを得た。次に、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(2
x 4インチ)を行い、50%酢酸エチル/ヘキサン
(100mL)で溶出して、明るい褐色のオイルとして
タイトル生成物0.77g(37%)を得た。前記タイ
トル生成物は、ゆっくりと凝固した。得られた生成物は
その後の反応で用いるのには適しているが、分析すると
純粋ではなかった:1H NMR δ 8.36(Snカッ
プリングを有する s ,1H)、7.80(d,J=8
Hz,1H)、7.61 − 7.51(m,2H)、7.
40(t,J=8Hz,1H)、7.09(dd,J=
1,7.5Hz,1H)、3.2(br s,4H)、2.
75(br s,4H)、2.46(s,3H)、0.39
(55.0Hz及び52.5HzのSnカップリングを有
するs,9H)。
ラジニル)−ナフタレン 7−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−ナフタレン(2.0g、
5.34ミリモル)、ヘキサメチル二錫(1.92g、
5.86ミリモル)、塩化リチウム(0.68g、16
ミリモル)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0.24g、0.21ミリモル)、及びブチルヒ
ドロキシトルエン(数個の結晶、酸化防止剤)を乾燥ジ
オキサン(50mL)中で混合し、45分間還流した。
その混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム(50m
L)で急冷した。その混合物をエーテル(2x)で抽出
し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して褐色のオイルを得た。次に、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(2
x 4インチ)を行い、50%酢酸エチル/ヘキサン
(100mL)で溶出して、明るい褐色のオイルとして
タイトル生成物0.77g(37%)を得た。前記タイ
トル生成物は、ゆっくりと凝固した。得られた生成物は
その後の反応で用いるのには適しているが、分析すると
純粋ではなかった:1H NMR δ 8.36(Snカッ
プリングを有する s ,1H)、7.80(d,J=8
Hz,1H)、7.61 − 7.51(m,2H)、7.
40(t,J=8Hz,1H)、7.09(dd,J=
1,7.5Hz,1H)、3.2(br s,4H)、2.
75(br s,4H)、2.46(s,3H)、0.39
(55.0Hz及び52.5HzのSnカップリングを有
するs,9H)。
【0220】製造例4 8−ブロモ−2−(ジベンジルアミノ)−ナフタレン ジベンジルアミノ(70.8mL、0.368モル)、
8−ブロモ−2−テトラロン(82.86g、0.36
8ミリモル、米国特許第4,897,405号A)、乾
燥トルエン(1000mL)、p−トルエンスルホン酸
(0.83g、4.36ミリモル)の混合物を2日間還
流し、水を共沸除去した。ほとんどのトルエンを蒸留し
て反応から除き、残留物は真空中で約12時間乾燥させ
た。粗エナミンは橙色のオイルとして得られ、次の工程
で直接用いた。1H NMR δ 7.41 − 7.17
(m,13H)、6.97(d,J=7.3Hz,1
H)、6.72(t,J=7.6Hz,1H)、5.8
3(s,1H)、4.54(s,4H)、2.86(t,
J=7.8Hz,2H)、2.55(dd,J=8.
5,6.6Hz,2H)。
8−ブロモ−2−テトラロン(82.86g、0.36
8ミリモル、米国特許第4,897,405号A)、乾
燥トルエン(1000mL)、p−トルエンスルホン酸
(0.83g、4.36ミリモル)の混合物を2日間還
流し、水を共沸除去した。ほとんどのトルエンを蒸留し
て反応から除き、残留物は真空中で約12時間乾燥させ
た。粗エナミンは橙色のオイルとして得られ、次の工程
で直接用いた。1H NMR δ 7.41 − 7.17
(m,13H)、6.97(d,J=7.3Hz,1
H)、6.72(t,J=7.6Hz,1H)、5.8
3(s,1H)、4.54(s,4H)、2.86(t,
J=7.8Hz,2H)、2.55(dd,J=8.
5,6.6Hz,2H)。
【0221】上記反応から得られたエナミンをテトラヒ
ドロフラン(2000mL)中に溶かし、0℃まで冷却
した。10分間にわたって、クロラニル(90.48
g、0.368ミリモル)を少しずつ加えた。黒色溶液
を0℃で1.45時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去
した。残留物を塩化メチレン(750mL)中に取り、
セライトで濾過して不溶性の黄色物質を除去し廃棄し
た。濾液に対して飽和炭酸ナトリウム(500mL)を
加え、二相混合物を15分間激しく撹拌した。再び、そ
の混合物をセライトで濾過し、緑色の固体を除去し廃棄
した。濾液から相を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウ
ム、次にブラインで洗浄した。溶液を硫酸カルシウムで
乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロ
マトグラフィーカラム(4 x 4インチ シリカゲル)
に対して適用した。溶出は以下のようにして行った:ヘ
キサン(500mL、無し);5%エーテル/ヘキサン
(2L、無し);5%エーテル/ヘキサン(12L、未
計量の橙色オイル生成物)。そのオイルを50%エーテ
ル/ヘキサン(500mL)と共に粉砕して、淡黄色生
成物である8−ブロモ−2−(ジベンジルアミノ)−ナ
フタレン(72.15g)を得た。粉砕から得られた残
留物に関して、上記のようにして再びクロマトグラフィ
ーを行って、生成物を更に18.95g得た。合計収量
は、91.1g、61%であった。融点102.5 −
103℃;1H NMR δ 7.64 − 7.60(m,
3H)、7.37 − 7.24(m,11H)、7.1
3(dd,J=9,2.5Hz,1H)、7.00(t,
J=7.8Hz,1H)、4.80(s,4H)。C24H
20BrNに関する理論値:C、71.65;H、5.0
1;N、3.48。実験値:C、71.24;H、4.
65;N、3.49。
ドロフラン(2000mL)中に溶かし、0℃まで冷却
した。10分間にわたって、クロラニル(90.48
g、0.368ミリモル)を少しずつ加えた。黒色溶液
を0℃で1.45時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去
した。残留物を塩化メチレン(750mL)中に取り、
セライトで濾過して不溶性の黄色物質を除去し廃棄し
た。濾液に対して飽和炭酸ナトリウム(500mL)を
加え、二相混合物を15分間激しく撹拌した。再び、そ
の混合物をセライトで濾過し、緑色の固体を除去し廃棄
した。濾液から相を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウ
ム、次にブラインで洗浄した。溶液を硫酸カルシウムで
乾燥させ、シリカゲル上へと濃縮して、フラッシュクロ
マトグラフィーカラム(4 x 4インチ シリカゲル)
に対して適用した。溶出は以下のようにして行った:ヘ
キサン(500mL、無し);5%エーテル/ヘキサン
(2L、無し);5%エーテル/ヘキサン(12L、未
計量の橙色オイル生成物)。そのオイルを50%エーテ
ル/ヘキサン(500mL)と共に粉砕して、淡黄色生
成物である8−ブロモ−2−(ジベンジルアミノ)−ナ
フタレン(72.15g)を得た。粉砕から得られた残
留物に関して、上記のようにして再びクロマトグラフィ
ーを行って、生成物を更に18.95g得た。合計収量
は、91.1g、61%であった。融点102.5 −
103℃;1H NMR δ 7.64 − 7.60(m,
3H)、7.37 − 7.24(m,11H)、7.1
3(dd,J=9,2.5Hz,1H)、7.00(t,
J=7.8Hz,1H)、4.80(s,4H)。C24H
20BrNに関する理論値:C、71.65;H、5.0
1;N、3.48。実験値:C、71.24;H、4.
65;N、3.49。
【0222】製造例5 2−クロロ−3−ニトロピリジン−N−オキシド 2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.69g、4.3
5ミリモル)を0℃まで冷却し、四弗化酢酸(9mL)
をゆっくり加え、次に30%過酸化水素(1mL)を加
えた。その溶液を70℃で1.5時間温め、次に0℃ま
で冷却してから、ジメチルスルフィド(1mL)を滴下
して加えて0.5時間撹拌することによって、過剰の過
酸化物を分解させた。反応を減圧下でシリカゲル上へと
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 3イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(175mL)では、何も得られ
なかった;75%酢酸エチル/ヘキサン(175mL)
では、更に精製せずとも用いることができる、2−クロ
ロ−3−ニトロピリジン−N−オキシドが橙色固体とし
て0.589g(77%)得られた。酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶させたサンプルは融点98 − 100℃
であった。C5H3ClN2O3に関する理論値:C、3
4.41;H、1.73;N、16.05。実験値:
C、34.75;H、1.67;N、15.80。
5ミリモル)を0℃まで冷却し、四弗化酢酸(9mL)
をゆっくり加え、次に30%過酸化水素(1mL)を加
えた。その溶液を70℃で1.5時間温め、次に0℃ま
で冷却してから、ジメチルスルフィド(1mL)を滴下
して加えて0.5時間撹拌することによって、過剰の過
酸化物を分解させた。反応を減圧下でシリカゲル上へと
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1 x 3イン
チ)を行った。溶出は以下のようにして行った:50%
酢酸エチル/ヘキサン(175mL)では、何も得られ
なかった;75%酢酸エチル/ヘキサン(175mL)
では、更に精製せずとも用いることができる、2−クロ
ロ−3−ニトロピリジン−N−オキシドが橙色固体とし
て0.589g(77%)得られた。酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶させたサンプルは融点98 − 100℃
であった。C5H3ClN2O3に関する理論値:C、3
4.41;H、1.73;N、16.05。実験値:
C、34.75;H、1.67;N、15.80。
【0223】製造例6 5−トリメチルスタニルピリミジン 5−ブロモピリミジン(4.00g、25.16ミリモ
ル)と、ヘキサメチル二錫(9.06g、27.67ミ
リモル)と、塩化リチウム(1.27g、30.19ミ
リモル)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(1.13g、0.981ミリモル)と、2,
6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール(約0.0
1g)と、及びジオキサン(45mL)との混合物を、
窒素雰囲気下で7時間加熱し還流した。得られた混合物
を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカ
ゲル(約200g)を用いたカラムクロマトグラフィー
を行い、酢酸エチル/ヘキサン[1:1]によって溶出
して、明澄な無色液体としてタイトル化合物(4.75
g、19.6ミリモル、78%)を得た:酢酸エチル/
ヘキサン[1:1]におけるRf値=0.6;1H NM
R(CDCl3) δ9.11(s,1H)、8.70
(s,2H)、0.38(s,9H);13C NMR(C
DCl3) δ 162.8、158.5、134.4、−
9.6。
ル)と、ヘキサメチル二錫(9.06g、27.67ミ
リモル)と、塩化リチウム(1.27g、30.19ミ
リモル)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(1.13g、0.981ミリモル)と、2,
6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール(約0.0
1g)と、及びジオキサン(45mL)との混合物を、
窒素雰囲気下で7時間加熱し還流した。得られた混合物
を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関して、シリカ
ゲル(約200g)を用いたカラムクロマトグラフィー
を行い、酢酸エチル/ヘキサン[1:1]によって溶出
して、明澄な無色液体としてタイトル化合物(4.75
g、19.6ミリモル、78%)を得た:酢酸エチル/
ヘキサン[1:1]におけるRf値=0.6;1H NM
R(CDCl3) δ9.11(s,1H)、8.70
(s,2H)、0.38(s,9H);13C NMR(C
DCl3) δ 162.8、158.5、134.4、−
9.6。
【0224】製造例7 5−シアノ−3−トリメチルスタニルピリジン 3−ブロモ5−シアノピリジン(5.84g、31.9
1ミリモル)と、ヘキサメチル二錫(11.49g、3
5.10ミリモル)と、塩化リチウム(1.62g、3
8.29ミリモル)と、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(1.44g、1.24ミリモル)
と、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール
(約0.01g)と、及びジオキサン(60mL)との
混合物を、窒素雰囲気下で8時間加熱し還流した。得ら
れた混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関し
て、シリカゲル(約200g)を用いたカラムクロマト
グラフィーを行い、エーテル/ヘキサン[1:1]で溶
出して、淡黄色固体としてタイトル化合物(1.98
g、7.41ミリモル、23%)を得た:融点77.0
− 79.0℃;エーテル/ヘキサン[1:1]におけ
るRf値=0.65;1HNMR(CDCl3) δ 8.8
0(dd,J=1.5及び2.4Hz,2H)、8.03
(dd,J=1.5及び2.1Hz,1H)、0.39
(s,9H)。
1ミリモル)と、ヘキサメチル二錫(11.49g、3
5.10ミリモル)と、塩化リチウム(1.62g、3
8.29ミリモル)と、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(1.44g、1.24ミリモル)
と、2,6−ジ−第三ブチル−4−メチルフェノール
(約0.01g)と、及びジオキサン(60mL)との
混合物を、窒素雰囲気下で8時間加熱し還流した。得ら
れた混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物に関し
て、シリカゲル(約200g)を用いたカラムクロマト
グラフィーを行い、エーテル/ヘキサン[1:1]で溶
出して、淡黄色固体としてタイトル化合物(1.98
g、7.41ミリモル、23%)を得た:融点77.0
− 79.0℃;エーテル/ヘキサン[1:1]におけ
るRf値=0.65;1HNMR(CDCl3) δ 8.8
0(dd,J=1.5及び2.4Hz,2H)、8.03
(dd,J=1.5及び2.1Hz,1H)、0.39
(s,9H)。
【0225】上記手順を用いて、上記実施例で説明した
本発明の式Iの化合物を5−HT1A及び5−HT1D親和
性に関して検定した結果、上記親和性の少なくとも1つ
に関して0.60μM未満のIC50を示した。
本発明の式Iの化合物を5−HT1A及び5−HT1D親和
性に関して検定した結果、上記親和性の少なくとも1つ
に関して0.60μM未満のIC50を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 ADR AED 31/40 AAE 31/435 AAM 31/44 AAB 31/445 AAH 31/505 ACN // C07D 207/09 211/08 235/06 239/26 295/12 A 401/10 211 471/04 101 107 (72)発明者 ハリー・アール・ハワード,ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06340,グ ロートン,イースタン・ポイント・ロード (番地なし),ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 ジョン・イー・マコー アメリカ合衆国コネチカット州06340,グ ロートン,イースタン・ポイント・ロード (番地なし),ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 デーヴィッド・ダブリュー・シュルツ アメリカ合衆国コネチカット州06340,グ ロートン,イースタン・ポイント・ロード (番地なし),ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 ジェフリー・エス・スプラウス アメリカ合衆国コネチカット州06340,グ ロートン,イースタン・ポイント・ロード (番地なし),ファイザー・セントラル・ リサーチ内
Claims (13)
- 【請求項1】 哺乳動物における増大されたセロトニン
作動性神経伝達によって治療または予防が促進される疾
患を治療するまたは予防するための薬剤組成物であっ
て、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)式 【化1】 (式中、R1は、式 【化2】 を有し;R2は、−R4、−O−R4、−O−S(O)2−
R4、−NR4R5、R4−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−、R4−(CH2)b−O(C=O)NH−
(CH2)c−(C=O)NH−、R4−(C=O)NH
−(C=O)NH−、−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−R4、R4−(CH2)b−O(C=O)−
(CH2)c−、−(CH2)b−O(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH(C=X)NH−R4、R4−O
(C=O)O−、−O(C=O)NH−R4、R4−O
(C=O)NH−、−(CH2)b−(C=O)−(CH
2)c−R4、−NH−S(O)2−R4、−C(OH)R4
R5、−CH(OH)−R4、−(C=O)−NR4R5、
−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキル、置換若しく
は非置換C1〜C6アルケニル、または置換若しくは非置
換C1〜C6アルキニルであり、前記置換残基は、式−R
4、−R4R5、−O−R4または−S(O)dR4を有する
残基で置換され;R3は、水素、CH3OCH2CH2、C
1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、またはア
リールであり;R4およびR5はそれぞれ独立して、 【化3】 、水素、−CF3、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ア
ルキルアリールであり、但し、R2が−R4または−OR
4である場合、R4は水素でもC1〜C6アルキルでもない
という条件付きであり;R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は
それぞれ独立して、H、ハロゲン、−CF3、−(C=
O)R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20
SO2R22、−N20CO2R22、−N=C−N(C
H3)2、S(O)eR20、−SO2NR20R21、−N
O2、アリール、C1〜C6アルキルアリール、−(C=
O)OR20、−(C=O)NR20R21、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルキニルであ
り;R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9
およびR10、R11およびR1 2、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17並びにR17
およびR18は一緒になって、5〜7員アルキル環、6員
アリール環、N、O若しくはSの内1個のヘテロ原子を
有する5〜7員ヘテロアルキル環、またはN、O若しく
はSの内1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5〜6
員ヘテロアリール環を形成していてよいし;R19は、水
素またはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21はそ
れぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール若
しくはC1〜C6アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってC4〜C7アルキル環を形成していてよいし;R22
は、C1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキ
ルアリールであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ
独立して、C、Nまたは(C=O)であり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立して、C、N、O、Sまたは
(C=O)であり、但し、一つの環に多くても1個の
O、(C=O)およびSが存在するという条件付きであ
り;LおよびZはそれぞれ独立して、CまたはNであ
り;Mは,C、Nまたは(C=O)であり;Xは、Oま
たはSであり;aは0、1または2であり;eは0、1
または2であり;dは0、1または2であり;bおよび
cはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または
6であり、但し、b+cは多くても6であり;破線は、
場合により二重結合が存在することを示し、そして前記
アリール基および前記アルキルアリール基のアリール残
基は独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、該置換フェニルは、C1〜C4アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびC
1〜C4アルコキシから選択される1〜3個の基で置換さ
れていてよい)を有する化合物;およびその薬学的に許
容しうる塩;並びに (c)5−HT再吸収阻害剤またはその薬学的に許容し
うる塩を含み;各活性化合物の量は、(b)および
(c)の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する
場合に有効であるようにある上記薬剤組成物。 - 【請求項2】 哺乳動物における増大されたセロトニン
作動性神経伝達によって治療または予防が促進される疾
患を治療するまたは予防する方法であって、このような
治療または予防を必要としている該哺乳動物に対して、 (a)式 【化4】 (式中、R1は、式 【化5】 を有し;R2は、−R4、−O−R4、−O−S(O)2−
R4、−NR4R5、R4−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−、R4−(CH2)b−O(C=O)NH−
(CH2)c−(C=O)NH−、R4−(C=O)NH
−(C=O)NH−、−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−R4、R4−(CH2)b−O(C=O)−
(CH2)c−、−(CH2)b−O(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH(C=X)NH−R4、R4−O
(C=O)O−、−O(C=O)NH−R4、R4−O
(C=O)NH−、−(CH2)b−(C=O)−(CH
2)c−R4、−NH−S(O)2−R4、−C(OH)R4
R5、−CH(OH)−R4、−(C=O)−NR4R5、
−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキル、置換若しく
は非置換C1〜C6アルケニル、または置換若しくは非置
換C1〜C6アルキニルであり、前記置換残基は、式−R
4、−R4R5、−O−R4または−S(O)dR4を有する
残基で置換され;R3は、水素、CH3OCH2CH2、C
1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、またはア
リールであり;R4およびR5はそれぞれ独立して、 【化6】 、水素、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキ
ルアリールであり、但し、R2が−R4または−OR4で
ある場合、R4は水素でもC1〜C6アルキルでもないと
いう条件付きであり;R6、R7、R8、R9、R10、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18
はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CF3、−(C
=O)R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR
20SO2R22、−N20CO2R22、−N=C−N(C
H3)2、S(O)eR20、−SO2NR20R21、−N
O2、アリール、C1〜C6アルキルアリール、−(C=
O)OR20、−(C=O)NR20R21、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルキニルであ
り;R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9
およびR10、R11およびR1 2、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17並びにR17
およびR18は一緒になって、5〜7員アルキル環、6員
アリール環、N、O若しくはSの内1個のヘテロ原子を
有する5〜7員ヘテロアルキル環、またはN、O若しく
はSの内1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5〜6
員ヘテロアリール環を形成していてよいし;R19は、水
素またはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21はそ
れぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール若
しくはC1〜C6アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってC4〜C7アルキル環を形成していてよいし;R22
は、C1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキ
ルアリールであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ
独立して、C、Nまたは(C=O)であり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立して、C、N、O、Sまたは
(C=O)であり、但し、一つの環に多くても1個の
O、(C=O)またはSが存在するという条件付きであ
り;LおよびZはそれぞれ独立して、CまたはNであ
り;Mは,C、Nまたは 【化7】 であり;Xは、OまたはSであり;aは0、1または2
であり;eは0、1または2であり;dは0、1または
2であり;bおよびcはそれぞれ独立して、0、1、
2、3、4、5または6であり、但し、b+cは多くて
も6であり;破線は、場合により二重結合が存在するこ
とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
換フェニルから選択され、該置換フェニルは、C1〜C4
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシから選択される
1〜3個の基で置換されていてよい)を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩;並びに (b)5−HT再吸収阻害剤またはその薬学的に許容し
うる塩を投与することを含み;各活性化合物の量は、そ
の組合わせが前記症状を治療するまたは予防する場合に
有効であるようにある上記方法。 - 【請求項3】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害およ
びパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人格異
常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後ストレス
障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;ア
ルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した
頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
ン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣
(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および分泌の
変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的
機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状を治療
するまたは予防するための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)式 【化8】 (式中、R1は、式 【化9】 を有し;R2は、−R4、−O−R4、−O−S(O)2−
R4、−NR4R5、R4−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−、R4−(CH2)b−O(C=O)NH−
(CH2)c−(C=O)NH−、R4−(C=O)NH
−(C=O)NH−、−(CH2)b−NH(C=X)−
(CH2)c−R4、R4−(CH2)b−O(C=O)−
(CH2)c−、−(CH2)b−O(C=O)−(C
H2)c−R4、−NH(C=X)NH−R4、R4−O
(C=O)O−、−O(C=O)NH−R4、R4−O
(C=O)NH−、−(CH2)b−(C=O)−(CH
2)c−R4、−NH−S(O)2−R4、−C(OH)R4
R5、−CH(OH)−R4、−(C=O)−NR4R5、
−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキル、置換若しく
は非置換C1〜C6アルケニル、または置換若しくは非置
換C1〜C6アルキニルであり、前記置換残基は、式−R
4、−R4R5、−O−R4または−S(O)dR4を有する
残基で置換され;R3は、水素、CH3OCH2CH2、C
1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、またはア
リールであり;R4およびR5はそれぞれ独立して、 【化10】 、水素、−CF3、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ア
ルキルアリールであり、但し、R2が−R4または−OR
4である場合、R4は水素でもC1〜C6アルキルでもない
という条件付きであり;R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は
それぞれ独立して、H、ハロゲン、−CF3、−(C=
O)R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20
SO2R22、−N20CO2R22、−N=C−N(C
H3)2、S(O)eR20、−SO2NR20R21、−N
O2、アリール、C1〜C6アルキルアリール、−(C=
O)OR20、−(C=O)NR20R21、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルキニルであ
り;R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9
およびR10、R11およびR1 2、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17並びにR17
およびR18は一緒になって、5〜7員アルキル環、6員
アリール環、N、O若しくはSの内1個のヘテロ原子を
有する5〜7員ヘテロアルキル環、またはN、O若しく
はSの内1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5〜6
員ヘテロアリール環を形成していてよいし;R19は、水
素またはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21はそ
れぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール若
しくはC1〜C6アルキルアリールであるかまたは一緒に
なってC4〜C7アルキル環を形成していてよいし;R22
は、C1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキ
ルアリールであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ
独立して、C、Nまたは(C=O)であり;G、I、J
およびKはそれぞれ独立して、C、N、O、Sまたは
(C=O)であり、但し、一つの環に多くても1個の
O、(C=O)またはSが存在するという条件付きであ
り;LおよびZはそれぞれ独立して、CまたはNであ
り;Mは,C、Nまたは 【化11】 であり;Xは、OまたはSであり;aは0、1または2
であり;eは0、1または2であり;dは0、1または
2であり;bおよびcはそれぞれ独立して、0、1、
2、3、4、5または6であり、但し、b+cは多くて
も6であり;破線は、場合により二重結合が存在するこ
とを示し、そして前記アリール基および前記アルキルア
リール基のアリール残基は独立して、フェニルおよび置
換フェニルから選択され、該置換フェニルは、C1〜C4
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシから選択される
1〜3個の基で置換されていてよい)を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩;並びに (c)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を含み;各活性化合物の量は、その組合わ
せが前記症状を治療するまたは予防する場合に有効であ
るようにある上記薬剤組成物。 - 【請求項4】 前記5−HT再吸収阻害剤がセルトラリ
ンまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体であ
る、請求項1に記載の増大されたセロトニン作動性神経
伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療す
るまたは予防するための薬剤組成物。 - 【請求項5】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害およ
びパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人格異
常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後ストレス
障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;ア
ルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した
頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
ン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣
(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および分泌の
変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的
機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状を治療
するまたは予防する方法であって、このような治療また
は予防を必要としている該哺乳動物に対して、 (a)請求項1に定義の式Iを有する化合物またはその
薬学的に許容しうる塩;および (b)セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩若
しくは多形体を投与することを含み;各活性化合物の量
は、その組合わせが前記症状を治療するまたは予防する
場合に有効であるようにある上記方法。 - 【請求項6】 前記5−HT再吸収阻害剤がセルトラリ
ンまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体であ
る、請求項2に記載の増大されたセロトニン作動性神経
伝達によって治療または予防が促進される疾患を治療す
るまたは予防する方法。 - 【請求項7】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害およ
びパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人格異
常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後ストレス
障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;ア
ルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した
頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
ン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣
(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および分泌の
変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的
機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状を治療
するまたは予防するための薬剤組成物であって、 (a)薬学的に許容しうる担体; (b)セロトニン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の
請求項1に定義の式Iを有する化合物またはその薬学的
に許容しうる塩;および (c)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を含む上記
薬剤組成物。 - 【請求項8】 哺乳動物におけるうつ病、季節的情動障
害および気分変調を含む気分障害;一般的不安障害およ
びパニック障害を含む不安;広所恐怖症、回避的人格異
常;社会的恐怖症;強迫反応障害;心的外傷後ストレス
障害;痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含
む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む食
事行動の障害;肥満症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;ア
ルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した
頭痛;パーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬誘導パーキン
ソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソ
ン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣
(特に、脳血管系の);高血圧症;運動性および分泌の
変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的
機能不全;並びに薬物依存症から選択される症状を治療
するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
て、 (a)セロトニン1(5−HT1)受容体拮抗有効量の
請求項1に定義の式Iを有する化合物またはその薬学的
に許容しうる塩;および (b)セロトニン再吸収阻害有効量のセルトラリンまた
はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体を投与する
ことを含む上記方法。 - 【請求項9】 式Iを有する前記化合物が、R1は式I
Iであり;R2は、−R4、−OR4、R4−(CH2)b−
NH(C=X)−(CH2)c−または−(CH2)b−
NH(C=O)−(CH2)c−R4であり;R3は水素ま
たはC1〜C6アルキルであり;R4は式XVまたは式X
VIIであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立
してCまたはNであり;R6、R7、R8、R9、R10、R
15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であり;そして
R20はC1〜C6アルキルである化合物である請求項3に
記載の組成物。 - 【請求項10】 式Iを有する前記化合物が、R1は式
IIIであり;R2は、−R4、−OR4、R4−(C
H2)b−NH(C=X)−(CH2)c−または−(CH
2)b−NH(C=O)−(CH2)c−R4であり;R4は
式XVまたは式XVIIであり;R3は水素またはC1〜
C6アルキルであり;A、B、D、EおよびFはそれぞ
れ独立してCまたはNであり;R6、R7、R8、R9、R
10、R15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立
して、水素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であり;
そしてR20はC1〜C6アルキルである化合物である請求
項3に記載の組成物。 - 【請求項11】 式Iを有する前記化合物が、R1は 【化12】 であり;R2は、−R4、−OR4、R4−(CH2)b−N
H(C=X)−(CH2)c−または−(CH2)b−NH
(C=O)−(CH2)c−R4であり;R3は水素または
C1〜C6アルキルであり;R4は式XVまたは式XVI
Iであり;A、B、D、EおよびFはそれぞれ独立して
CまたはNであり;R6、R7、R8、R9、R10、R15、
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であり;そしてR
20はC1〜C6アルキルである化合物である請求項3に記
載の組成物。 - 【請求項12】 式Iを有する前記化合物が、R1は式
II、式IIIまたは式IVであり;R2は−R4であ
り;R3は水素またはC1〜C6アルキルであり;R4は式
XVIIであり;G、I、JおよびKはそれぞれ独立し
てC、NまたはOであり;LはCであり;R11、R12、
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、C1〜C6ア
ルキルまたはC1〜C6アルキルアリールである化合物で
ある請求項3に記載の組成物。 - 【請求項13】 式Iを有する前記化合物が、 7−(イミダゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
−1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ナフタレ
ン;7−(4−クロロベンズアミド)−1−(ピロリジ
ン−2−(R)−イルメチル)ナフタレン;2−[8−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン−2−
イルオキシ]ニコチノニトリル;1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)−7−ピリミジン−5−イル)ナフ
タレン;7−(5−シアノピリジン−3−イル)−1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;1−
(ピペラジン−1−イル)−7−(ピリミジン−5−イ
ル)ナフタレン;7−(4−クロロベンズアミド−1−
(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7−
(3−メトキシフェニル)−1−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)ナフタレン;7−(イミダゾロ[4,5
−b]ピリジン−1−イル)−1−(4−メチルピペラ
ジン−1−イル)ナフタレン;8−(4−メチルピペラ
ジン−1−イル)ナフタレン−2−カルボン酸4−クロ
ロベンジルアミド;7−(4−メトキシフェニル)−1
−(4−メチルピペラジン−1−イル)ナフタレン;7
−ピリミジン−2−イルオキシ−1−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)ナフタレン;7−(ベンズイミダゾ
ール−1−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ナフタレン;および8−(1−メチルピペリジン
−4−イル)ナフタレン−2−カルボン酸4−クロロベ
ンジルアミドから選択される化合物である請求項3に記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/306,230 US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1994-09-14 | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
US306230 | 1999-05-06 |
Publications (1)
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---|---|
JPH08109130A true JPH08109130A (ja) | 1996-04-30 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7236951A Pending JPH08109130A (ja) | 1994-09-14 | 1995-09-14 | セルトラリンおよび5−ht1d受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む新規組成物 |
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