TWI546302B - 稠合雜環化合物 - Google Patents

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吉川真人
三浦佳世
蓮井智章
本多榮治
今村圭佑
鎌田信
上春陽
約翰Ｆ 奎恩
傑德夫 瑞克
菲特美特 凱麥拉
王毅
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Description

稠合雜環化合物
本發明係關於稠合雜環化合物。
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)為由21個基因編碼而成且根據結構上及功能上的特性再細分為11個不同家族之酶的超級家族。此等酶於新陳代謝上使普遍存在的細胞內第二傳訊者、環腺核苷單磷酸(cAMP)及環鳥核苷單磷酸(cGMP)不活化；PDE選擇性地催化3’酯鍵之水解而形成不活化的5’單磷酸。依據受質專一性，該等PDE家族可進一步分為三類：i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)；ii)cGMP-PDE(PDE5、PDE6及PDE9)，以及iii)雙受質PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10及PDE11)。
cAMP及cGMP幾乎涉及每種生理過程之調控，例如促發炎(pro-inflammatory)媒介之製造及作用、離子通道之功能、肌肉放鬆、學習及記憶形成、分化、細胞凋亡、脂肪合成、肝醣分解及糖質新生。尤其是，於神經元中，此等第二傳訊者於突觸傳導之調控以及神經分化與生存扮演重要的角色(Nat.Rev.Drug Discov.2006,vol.5：660-670)。藉由cAMP及cGMP之對此等過程的調控係伴隨蛋白質激酶A(PKA)及蛋白質激酶G(PKG)之活化，其依序磷酸化多種受質，包含轉錄因子、離子通道及受體以調控多種生理過程。為了及cAMP及cGMP，細胞內cAMP及cGMP濃度似乎藉由回應細胞外訊息傳導之對腺核苷酸環化酶及鳥核 苷酸環化酶的調控以及藉由PDE對cAMP及cGMP的降解而暫時地、空間地，以及功能地分區(Circ.Res.2007,vol.100(7)：950-966)。PDE係提供降解細胞內環核苷酸cAMP及cGMP的唯一手段，因此PDE於環核苷酸訊息傳導中扮演必要角色。故PDE可為多種治療藥物之有前途的目標。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)於1999年由三組獨立團隊發現(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,vol.96：8991-8996,J.Biol.Chem.1999,vol.274：18438-18445,Gene 1999,vol.234：109-117)。對表現的研究顯示PDE10A為所有已知PDE家族中分布最為限制者；該PDE mRNA僅於腦及睪丸中高度表現(Eur.J.Biochem.1999,vol.266：1118-1127,J.Biol.Chem.1999,vol.274：18438-18445)。於腦中，PDE10A之mRNA及蛋白質高度富含於紋狀體(striatum)的中等有棘神經元(medium spiny neuron,MSN)中(Eur.J.Biochem.1999,vol.266：1118-1127,Brain Res.2003,vol.985：113-126)。MSN分為二類：表現D1多巴胺受體之MSN負責直接(紋狀體黑質(striatonigral))途徑及表現D2多巴胺受體之MSN負責間接(紋狀體蒼白球(striatopallidal))途徑。直接途徑之功能為計畫及執行，而間接途徑之功能為扮演行為活化的剎車。由於PDE10A於兩種MSN中都被表現，PDE10A抑制劑可活化該兩種途徑。現今藥物(D2或D2/5-HT2A拮抗劑)之抗精神疾病之效能主要源自其對於紋狀體之間接途徑的活化。當PDE10A抑制劑可活化此途徑時，即建議PDE10A抑制劑可作為有前途之 抗精神疾病藥物。D2拮抗劑所導致之腦內D2受體的過度拮抗作用會造成椎體外徑副作用(extrapyramidal side effect)及高泌乳素血症(hyperprolactinemia)等問題。然而PDE10A之表現受限於腦內該等紋狀體途徑，因此預期PDE10A抑制劑具有較目前的D2拮抗劑弱之副作用。關於高泌乳素血症，由於腦下垂體內缺乏D2受體拮抗作用，PDE10A抑制劑會得到無泌乳素升高。再者，直接途徑中PDE10A之存在將可能使PDE10A抑制作用具有一些較目前D2拮抗劑來得好之優點；該直接途徑被認為促進所欲作用，且藉由PDE10A抑制劑活化此路徑可抵消D2受體的過度拮抗作用所引起的錐體外症狀。此外，此路徑之活化可促使紋狀體-丘腦外流(striatal-thalamic outflow)、促進程序策略之執行。再者，相較於目前之抗精神疾病藥物，在沒有封鎖多巴胺及/或其它神經傳導物質受體下增益第二傳訊者程度亦可提供具有較少有害副作用(例：高泌乳素血症及體重增加)之治療優點。PDE10A於腦內的這個獨特分佈及功能指出其代表於神經性及精神性疾患之治療上為重要且新穎之標的，尤其是精神疾病性疾患如精神分裂症。
作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下列化學式表示者： 係揭示於WO2008/004117小冊。
再者，作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下列化學式表示者： 係揭示於WO2010/0057121小冊。
再者，作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下列化學式表示者： 亦揭示於WO2010/57126小冊。
另，作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下列化學式表示者： 其中Z為 係揭示於WO2006/072828小冊。
又，作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下列通式表示者： 亦揭示於WO2008/001122小冊。
再者，作為一種磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑，化合物以下通式表示者： 係揭示於WO2010/090737小冊。
然而，進一步需要開發新的磷酸二酯酶(PDE)10A抑制劑。
本案發明人發現一種式(I)表示之化合物或其鹽(於本說明書中稱為化合物(I))，其具有PDE 10A抑制性作用，且於密集研究後完成本發明。
於本說明書中，該化合物(I)或其前藥亦於本發明中稱為之化合物。
即，本發明係提供下述者。
[1]下式(I)表示之化合物或其鹽： 其中環A表示視需要經取代之6員環；Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-，其中Rc表示氫原子或取代基；以及R表示(1)以下列化學式表示之基團：
其中R1為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L為硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 其中Ra及Rb為相同或不同且各表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；或者(2)以下列化學式表示之基團：
其中R2為苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D為視需要進一步經取代之5或6員環，限制條件為排除3,3’-苯-1,4-二基雙(1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮)、1-環己基-3-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌-1-基]甲基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、3,3’-苯-1,4-二基雙(1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-酮)，以及3-[8-(4-甲基哌-1-基)萘-2-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[1’]如上述[1]之化合物或其鹽，其中R為(1)以下列化學式表示之基團：
其中各符號之定義與上述[1]中之定義相同，或者(2)以下列化學式表示之基團：
其中環B2為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D為視需要進一步經取代之5或6員環；R2之定義與上述[1]中之定義相同；限制條件為當環B2為苯環時，環D不為苯環。
[1”]如上述[1]之化合物或其鹽，其中R為(1)以下列化學式表示之基團：
其中R1為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L為硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、 -NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 其中Ra及Rb之定義與上述[1]中之定義相同，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；限制條件為當L為氧原子時，R1不為視需要經取代之苯基，或者(2)以下列化學式表示之基團：
其中各符號之定義與上述[1]中之定義相同。
[2]如上述[1]之化合物或其鹽，其中Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=。
[3]如上述[1]之化合物或其鹽，其中該式(I)之部分結構： 為以下列化學式表示之基團： 其中Y1為視需要經取代之亞甲基或-NRc-，其中Rc為氫原子或者取代基；以及環A1為視需要經取代之吡啶環，或者以下列化學式表示之基團： 其中Y2為-NRd-，其中Rd為取代基；以及環A2為視需要經取代之吡啶環。
[4]如上述[1]之化合物或其鹽，其中L為氧原子，或者-NRa-其中Ra為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基。
[5]如上述[3]之化合物或其鹽，其中該式(I)之部分結構： 為以下列化學式表示之基團： 其中A1及Y1之定義與上述[3]中之定義相同。
[6]如上述[3]之化合物或其鹽，其中該式(I)之部分結構： 為以下列化學式表示之基團： 其中該R3'''表示氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-4烷基、或者視需要經取代之C1-4烷氧基；以及Y1之定義與上述[3]中定義相同。
[7]如上述[3]之化合物或其鹽，其中式(I)之部分結構： 為以下列化學式表示之基團： 其中R3a及R3b表示相同或不同之氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-4烷基、或者視需要經取代之C1-4烷氧基；以及R4表示視需要經取代之C1-4烷基，限制條件為當R3a及R3b中之一者為氫原子時，另一者不為氫原子。
[8]如上述[1]之化合物或其鹽，其中環B1為視需要經取代之苯環。
[9]如上述[1]之化合物或其鹽，其中R1為視需要經取代之5至10員雜環基。
[10]如上述[9]之化合物或其鹽，其中該視需要經取代之5至10員雜環基為以下列化學式表示之基團： 其中Rx表示氫原子或是視需要經取代之C1-6烷基。
[11]一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[12]一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[13]一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[14]一種化合物或其鹽，該化合物係6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[15]一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[16]1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[17]一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-7-(羥甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
[18]一種藥劑，其包括如上述[1]之化合物或其鹽。
[19]如上述[18]之藥劑，其為磷酸二酯酶10A之抑制劑。
[20]如上述[18]之藥劑，其為預防或治療精神分裂症之製劑。
[21]一種預防或治療哺乳類精神分裂症之方法，其包括投予哺乳類有效量之下式(I)表示之化合物或其鹽： 其中環A表示視需要經取代之6員環；Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-，其中Rc表示氫原子，或者取代基；以及R表示(1)以下列化學式表示之基團：
其中R1為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L為硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 其中Ra及Rb為相同或不同，且各為氫原子，或者視需要經取代之C1-6烷基；或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代，或者(2)以下列化學式表示之基團：
其中R2為苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2為表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D為視需要進一步經取代之5或6員環。
[22]一種上述[1]之化合物或其鹽於製造預防或治療精神分裂症之製劑之用途： 其中各符號之定義與上述定義相同。
[23]一種用以預防或治療精神分裂症之下式(I)表示之化合物或其鹽： 其中各符號之定義與上述定義相同。
[24]一種下式(I)表示之化合物或其鹽於預防或治療精神分裂症之用途： 其中各符號之定義與上述定義相同。
[25]一種以下式(I’)表示之化合物或其鹽： 其中環A表示視需要經取代之6員環；Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-，其中Rc表示氫原子或取代基；以及R’表示(1)以下列化學式表示之基團：
其中R1為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代L’為硫原子、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 其中 Ra及Rb為相同或不同，且各為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；R1’為視需要經取代之5至10員雜環基，或者L及R1組合而視需要形成二或三環之稠合雜環基，該二或三環之稠合雜環基視需要經1至3個選自(a)鹵素原子，(b)視需要經酯化之羧基，以及(c)視需要經取代之烷基之取代基取代；以及環B1為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代，或者(2)以下列化學式表示之基團：
其中R2為苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D’為視需要進一步經取代之5或6員雜環。
於本說明書中，除非另有界定，否則「鹵素原子」之例包含氟、氯、溴及碘。
於本說明書中，除非另有界定，否則「視需要經鹵化」或「鹵(halogeno)」一詞意指視需要存在之一個或多個(例 如1至3個)鹵素原子作為取代基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基」之例包含C1-6烷基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基」之例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「視需要經鹵化之C1-6烷基」」意指視需要經一個或多個鹵素原子取代之C1-6烷基，以及其實施例包含三氟甲基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烯基」之例包含C2-6烯基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C2-6烯基」之例包含乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「炔基」之例包含C2-6炔基。該「C2-6炔基」之例包含乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基-C2-6炔基」之例包含環丙基乙炔基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基」之例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳-、基」之例包含苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C7-16芳烷基」之例包含苯甲基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、2-聯苯甲基、3-聯苯甲基、4-聯苯甲基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基-C2-6烯基」之例包含苯乙烯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「具有5或6個碳原子之碳環」之例包含C5-6環烷(如環戊烷、環己烷)、C5-6環烯(如環戊烯、環己烯)、C5-6環二烯(如環戊二烯、環己二烯)等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-6環烷」之例包含環丙烷、環丁烷、環己烷及環戊烷。
於本說明書中，除非另有界定，否則「5或6員雜環」之例包含5或6員雜環，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，而其它為碳原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「5或6員雜環，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，而其餘為碳原子」之例包含吡咯啶環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、哌啶環、四氫哌喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、哌環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、吡唑環、1,2,3-二唑環、1,2,4-二唑環、1,3,4-二唑環、呋呫環、1,2,3-噻二唑環、1,2,4-噻二唑環、1,3,4-噻二唑環、1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、四唑環、吡啶環、嗒環、嘧啶環、吡 環、三環等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基」(及取代基之雜環基部分)為非芳香族雜環基或雜芳基(如芳香族雜環基)，且其例包含3至14員雜環基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子。該「雜環基」可為單環、雙環或三環。
於本說明書中，除非另有界定，否則「3至14員雜環基」之例包含3至14員芳香族雜環基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，例如吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、異唑基(如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、唑基(如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異噻唑基(如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(如1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、二唑基(如1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基)、噻二唑基(如1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒基(如3-嗒基、4-嗒基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡基、異吲哚基(如1-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基)、吲哚基(如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、 4-吲哚基、5異吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(如1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(如1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(如1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1,2-苯并異唑基(如1,2-苯并異唑-3-基、1,2-苯并異唑-4-基、1,2-苯并異唑-5-基、1,2-苯并異唑-6-基、1,2-苯并異唑-7-基)、苯并唑基(如2-苯并唑基、4-苯并唑基、5-苯并唑基、6-苯并唑基、7-苯并唑基)、1,2-苯并異噻唑基(如1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基、1,2-苯并異噻唑-7-基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(cinnolinyl)(如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、呔基 (phthalazinyl)(如1-呔基、5-呔基、6-呔基)、喹唑啉基(quinazolinyl)(如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(quinoxalinyl)(如2-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(如吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(如咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)等；以及3至14員飽和或不飽和的非芳香族雜環，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，例如：四氫呋喃基、唑啶基(oxazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)(1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮丙啶基(aziridinyl)(如1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、四氫氮唉基(azetidinyl)(如1-四氫氮唉基、2-四氫氮唉基)、吡咯啶基(如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、氮雜環庚基(azepanyl)(如1-氮雜環庚基、2-氮雜環庚基、3-氮雜環庚基、4-氮雜環庚基)、氮雜環辛基(azocanyl)(如1-氮雜環辛基、2-氮雜環辛基、3-氮雜環辛基、4-氮雜環辛基)、氮雜環壬基(azonanyl)(如1-氮雜環壬基、2-氮雜環壬基、3-氮雜環壬基、4-氮雜環壬基、5-氮雜環壬基)、哌基(如1,4-哌 -1-基、1,4-哌-2-基)、二氮呯基(diazepinyl)(如1,4-二氮呯-1-基、1,4-二氮呯-2-基、1,4-二氮呯-5-基、1,4-二氮呯-6-基)、二氮雜環辛基(如1,4-二氮雜環辛-1-基、1,4-二氮雜環辛-2-基、1,4-二氮雜環辛-5-基、1,4-二氮雜環辛-6-基、1,5-二氮雜環辛-1-基、1,5-二氮雜環辛-2-基、1,5-二氮雜環辛-3-基)、四氫哌喃基(如四氫哌喃-4-基)、嗎啉基(如4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(如4-硫代嗎啉基)、2-唑啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基(如3,4-二氫異喹啉-2-基)等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「芳香族雜環基」(以及取代基之該芳香族雜環基部分)之例包含該等相似於上述「雜環基」例示之「3至14員雜環基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子」。
於本說明書中，除非另有界定，否則「非芳香族雜環基」(以及取代基之該非芳香族雜環基部分)之例包含該等相似於上述「雜環基」例示之「3至14員飽和或不飽和的非芳香族雜環，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子」。
於本說明書中，除非另有界定，否則「飽和雜環基」(以及取代基之飽和雜環基部分)之例包含上述之「非芳香族雜環基」中之飽和雜環基，且其具體實例包含四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「5或6員飽和雜環基」(以及取代基之該5或6員飽和雜環基之部分)之 例包含上述之「飽和雜環基」中的5或6員飽和雜環基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷氧基」之例包含C1-6烷氧基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷氧基」之例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基；戊氧基、己氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷氧基」之例包含環丙烷氧基、環丁烷氧基、環戊烷氧基、環己烷氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳氧基」之例包含苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C7-16芳烷氧基」之例包含苯甲氧基、苯乙氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷-羰氧基」包之例含C1-6烷-羰氧基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷-羰氧基」之例包含乙醯氧基、丙醯氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷氧基-羰氧基」之例包含C1-6烷氧基-羰氧基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷氧基-羰氧基」之例包含甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-烷基-胺甲醯基氧基」之例包含單-C1-6烷基-胺甲醯基氧基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-C1-6烷基-胺甲醯基氧基」之例包含甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「二-烷基-胺甲醯基氧基」之例包含二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基」之例包含二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基-羰氧基」之例包含苯甲醯氧基、萘基羰氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基」之例包含苯胺甲醯基、萘胺甲醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基」之例包含苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-氧基」之雜環部分之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-氧基」之具體實例包含5至14員雜環基氧基，其具有1至5個選自氮原子、硫原子以及氧原子之雜原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「芳香族雜環基-氧基」之芳香族雜環部分之例包含該等相似於上述「雜環基」例示之「芳香族雜環基」。該「芳香族雜環基-氧基」之具體實例包含3至14員芳香族雜環基-氧基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基磺醯氧基」之例包含甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「鹵C1-6烷基磺醯氧基」之例包含鹵甲基磺醯氧基、鹵乙基磺醯氧基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基硫基(alkylsulfanyl)」之例包含C1-6烷基硫基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基硫基」之例包含甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基硫基」之例包含環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基硫基」之例包含苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C7-16芳烷基硫基」之例包含苯甲基硫基、苯乙基硫基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-硫基」之雜環部分之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-硫基」之具體實例包含3至14員雜環基-硫基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基-羰基」之例包含C1-6烷基-羰基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基-羰基」之例包含乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基-羰基」之例包含環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基-羰基」之例包含苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C7-16芳烷基-羰基」之例包含苯乙醯基、3-苯丙醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-羰基」之雜環部分之例包含該等相似於上述“雜環基”者。其具體實例包含3至14員雜環基-羰基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子。其更具體實例包含甲吡啶醯基(picolinoyl)、菸鹼醯基(nicotinoyl)、異菸鹼醯基、2-噻吩甲醯基(thenoyl)、3-噻吩甲醯基、2-呋喃甲醯基(furoyl)、3-呋喃甲醯基、4-嗎啉基羰基、4-硫代嗎啉基羰基、氮丙啶-1-基羰基、氮丙啶-2-基羰基、四氫氮唉-1-基羰基(azetidin-1-ylcarbonyl)、四氫氮唉-2-基羰基、吡咯啶-1-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、氮雜環庚-1-基羰基、氮雜環庚-2-基羰基、氮雜環庚-3-基羰基、氮雜環庚-4-基羰基、氮雜環辛-1-基羰基、氮雜環辛-2-基羰基、氮雜環辛-3-基羰基、氮雜環辛-4-基羰基、1,4-哌-1-基羰基、1,4-哌-2-基羰基、1,4-二氮雜環庚-1-基羰基、1,4-二氮雜環庚-2-基羰基、1,4-二氮雜環庚-5-基羰基、1,4-二氮雜環庚-6-基羰基、1,4-二氮雜環辛-1-基羰基、1,4-二氮雜環辛-2-基羰基、1,4-二氮 雜環辛-5-基羰基、1,4-二氮雜環辛-6-基羰基、1,5-二氮雜環辛-1-基羰基、1,5-二氮雜環辛-2-基羰基、1,5-二氮雜環辛-3-基羰基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「視需要經酯化之羧基」之例包含羧基、視需要經取代之烷氧基-羰基、視需要經取代之C6-14芳氧基-羰基、視需要經取代之C7-16芳烷基氧基-羰基、視需要經取代之矽氧基-羰基(如三甲基矽基氧基羰基(TMS-O-CO-)、三乙基矽基氧基羰基(TES-O-CO-)、第三丁基二甲基矽基氧基羰基(TBS-O-CO)、三異丙基矽基氧基羰基(TIPS-O-CO)、第三丁基二苯基矽基氧基羰基(TBDPS-O-CO)等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷氧基-羰基」之例包含C1-6烷氧基-羰基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷氧基-羰基」之例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳氧基-羰基」之例包含苯氧基羰基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C7-16芳烷基氧基-羰基」之例包含苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基磺醯基」之例包含C1-6烷基磺醯基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基磺醯基」之例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基磺醯基」之例包含環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基磺醯基」之例包含苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-磺醯基」之雜環部分之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-磺醯基」之具體實例包含3至14員雜環基-磺醯基，其包含1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基亞磺醯基」之例包含C1-6烷基亞磺醯基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基亞磺醯基」之例包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基亞磺醯基」之例包含環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基、環己基亞磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基亞磺醯基」之例包含苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-亞磺醯基」之雜環部分之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-亞磺醯基」之具體實例包含3至14員雜環基-亞磺醯基，其包含1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子 之雜原子。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基-胺甲醯基」之例包含單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基」之例包含甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-烷基胺基」之例包含單-或二-C1-6烷基胺基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C1-6烷基胺基」之例包含甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基-羰基胺基」之例包含單-或二-C1-6烷基羰基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C1-6烷基-羰基胺基」之例包含乙醯胺基、丙醯胺基、三甲基乙醯胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-胺基」之「雜環基」之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-胺基」之例包含2-吡啶基-胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-羰基胺基」之「雜環基-羰基」之例包含該等相似於上述「雜環基-羰基」者。該「雜環基-羰基胺基」之例包含吡啶基-羰基胺基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-氧基羰 基胺基」之「雜環基」之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-氧基羰基胺基」之例包含2-吡啶基-氧基羰基胺基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「雜環基-磺醯胺基」之「雜環基」之例包含該等相似於上述「雜環基」者。該「雜環基-磺醯胺基」之例包含2-吡啶基-磺醯胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷氧基-羰基胺基」之例包含C1-6烷氧基-羰基胺基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷氧基-羰基胺基」之例包含甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「烷基磺醯胺基」之例包含C1-6烷基磺醯胺基。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C1-6烷基磺醯胺基」之例包含甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C3-7環烷基胺基」之例包含環丙基胺基、環戊基胺基、環己基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-7環烷基-羰基胺基」之例包含環丙基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-8環烷氧基-羰基胺基」之例包含環丙氧基羰基胺基、環戊氧基羰基胺基、環己氧基羰基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C3-8環烷基磺醯胺基」之例包含環丙基磺醯胺基、環戊基磺醯胺基、環己基磺醯胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C6-14芳基胺基」之例包含苯基胺基、二苯基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「單-或二-C7-16芳烷基胺基」之例包含苯甲基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基-羰基胺基」之例包含苯甲醯基胺基、萘甲醯基胺基等。
於本說明書中，除非另有界定，否則「C6-14芳基磺醯胺基」之例包含苯基磺醯胺基、2-萘基磺醯胺基、1-萘基磺醯胺基等。
[取代基群組A]
(1)鹵素原子；(2)硝基；(3)氰基；(4)視需要經酯化之羧基；(5)視需要經取代之烷基；(6)視需要經取代之烯基；(7)視需要經取代之炔基(如視需要經取代之C3-7環烷基-C2-6炔基)；(8)視需要經取代之C3-7環烷基；(9)視需要經取代之C6-14芳基；(10)視需要經取代之C7-16芳烷基； (11)視需要經取代之C6-14芳基-C2-6烯基；(12)視需要經取代之雜環基；(13)羥基；(14)視需要經取代之烷氧基；(15)視需要經取代之C3-7環烷氧基；(16)視需要經取代之C6-14芳氧基；(17)視需要經取代之C7-16芳烷基氧基；(18)視需要經取代之烷基-羰氧基；(19)視需要經取代之烷氧基-羰氧基；(20)視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基；(21)視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基；(22)視需要經取代之C6-14芳基-羰氧基；(23)視需要經取代之單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基；(24)視視需要經取代之雜環基-氧基(如視需要經取代之芳香族雜環基-氧基)；(25)視需要經取代之C1-6烷基磺醯氧基(如視需要經取代之鹵C1-6烷基磺醯氧基)；(26)巰基；(27)視需要經取代之烷基硫基；(28)視需要經取代之C3-7環烷基硫基；(29)視需要經取代之C6-14芳基硫基；(30)視需要經取代之C7-16芳烷基硫基；(31)視需要經取代之雜環基-硫基；(32)甲醯基； (33)視需要經取代之烷基-羰基；(34)視需要經取代之C3-7環烷基-羰基；(35)視需要經取代之C6-14芳基-羰基；(36)視需要經取代之C7-16芳烷基-羰基；(37)視需要經取代之雜環基-羰基；(38)視需要經取代之烷基磺醯基；(39)視需要經取代之C3-7環烷基磺醯基；(40)視需要經取代之C6-14芳基磺醯基；(41)視需要經取代之雜環基-磺醯基；(42)視需要經取代之烷基亞磺醯基；(43)視需要經取代之C3-7環烷基亞磺醯基；(44)視需要經取代之C6-14芳基亞磺醯基；(45)視需要經取代之雜環基-亞磺醯基；(46)磺酸基；(47)胺磺醯基；(48)胺亞磺醯基；(49)胺硫基；(50)硫代胺甲醯基；(51)視需要經取代之胺甲醯基[如視需要經取代之烷基-胺甲醯基等]；(52)視需要經取之胺基[如胺基、視需要經取代之單-或二-烷基胺基、視需要經取代之單-或二-C3-7環烷基胺基、視需要經取代之單-或二-C6-14芳基胺基、視需要經取代之單-或二-C7-16芳烷基胺基、視需要經取代之雜環基-胺基、視 需要經取代之C6-14芳基-羰基胺基、甲醯胺基、視需要經取代之烷基-羰基胺基(如單-(C1-6烷基-羰基)-胺基)、視需要經取代之C3-7環烷基-羰基胺基、視需要經取代之雜環基-羰基胺基、視需要經取代之烷氧基-羰基胺基、視需要經取代之C3-8環烷氧基-羰基胺基、視需要經取代之雜環基-氧基羰基胺基、視需要經取代之胺甲醯基胺基、視需要經取代之烷基磺醯胺基、視需要經取代之C3-8環烷基磺醯胺基、視需要經取代之雜環基-磺醯胺基、視需要經取代之C6-14芳基磺醯胺基]；(53)視需要經取代之烷氧基-羰基；(54)視需要經取代之C6-14芳氧基-羰基；(55)視需要經取代之C7-16芳烷基氧基-羰基。
該等取代基之數量較佳為0(如未經取代)，或1或2。
該等取代基之數量更佳為0(如未經取代)。
取代基群組A中，「視需要經取代之烷氧基-羰基」、「視需要經取代之烷基」、「視需要經取代之烯基」、「視需要經取代之炔基」、「視需要經取代之烷氧基」、「視需要經取代之烷基-羰氧基」、「視需要經取代之烷氧基-羰氧基」、「視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基」、「視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基」、「視需要經取代之C1-6烷基磺醯氧基」、「視需要經取代之鹵C1-6烷基磺醯氧基」、「視需要經取代之烷基硫基」、「視需要經取代之烷基-羰基」、「視需要經取代之烷基磺醯基」、「視需要經取代之烷基亞磺醯基」、「視需要經取代之烷基-胺甲醯基」、「視需要經取代之單-或二- 烷基胺基」、「視需要經取代之烷基-羰基胺基」、「視需要經取代之單-(C1-6烷基-羰基)-胺基」、「視需要經取代之烷氧基-羰基胺基」及「視需要經取代之烷基磺醯胺基」之取代基之例包含選自下列取代基群組B之取代基。取代基之數量為1至可取代之最大數量，更佳為1至3。
取代基群組A中，「視需要經取代之C6-14芳氧基-羰基」、「視需要經取代之C7-16芳烷基氧基-羰基」、「視需要經取代之C3-7環烷基-C2-6炔基」、「需要視需要經取代之C3-7環烷基」、「視需要經取代之C6-14芳基」、「視需要經取代之C7-16芳烷基」、「視需要經取代之C6-14芳基-C2-6烯基」、「視需要經取代之雜環基」、「視需要經取代之C3-7環烷氧基」、「視需要經取代之C6-14芳氧基」、「視需要經取代之C7-16芳烷基氧基」、「視需要經取代之C6-14芳基-羰氧基」、「視需要經取代之單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基」、「視需要經取代之雜環基-氧基」、「視需要經取代之芳香族雜環基-氧基」、「視需要經取代之C3-7環烷基硫基」、「視需要經取代之C6-14芳基硫基」、「視需要經取代之C7-16芳烷基硫基」、「視需要經取代之雜環基-硫基」、「視需要經取代之C3-7環烷基-羰基」、「視需要經取代之C6-14芳基-羰基」、「視需要經取代之C7-16芳烷基-羰基」、「視需要經取代之雜環基-羰基」、「視需要經取代之C3-7環烷基磺醯基」、「視需要經取代之C6-14芳基磺醯基」、「視需要經取代之雜環基-磺醯基」、「視需要經取代之C3-7環烷基亞磺醯基」、「視需要經取代之C6-14芳基亞磺醯基」、「視需要經取代之雜環基-亞磺醯基」、「視 需要經取代之胺甲醯基」、「視需要經取代之胺基」、「視需要經取代之單-或二-C3-7環烷基胺基」、「視需要經取代之單-或二-C6-14芳基胺基」、「視需要經取代之單-或二-C7-16芳烷基胺基」、「視需要經取代之雜環基-胺基」、「視需要經取代之C6-14芳基-羰基胺基」、「視需要經取代之C3-8環烷基-羰基胺基」、「視需要經取代之雜環基-羰基胺基」、「視需要經取代之C3-8環烷氧基-羰基胺基」、「視需要經取代之雜環基-氧基羰基胺基」、「視需要經取代之胺甲醯基胺基」、「視需要經取代之C3-8環烷基磺醯胺基」、「視需要經取代之雜環基-磺醯胺基」及「視需要經取代之C6-14芳基磺醯胺基」之取代基之例包含選自下列取代基群B及取代基群組B’之取代基。取代基之數量為1至可取代之最大數量，更佳為1至3，再更佳為1。
於本說明書中，取代基群組B由下列者組成：(a)鹵素原子；(b)羥基；(c)硝基；(d)氰基；(e)視需要經取代之C6-14芳基(該C6-14芳基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經1至3個鹵素原子鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基 -羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)；(f)視需要經取代之C6-14芳氧基(該C6-14芳氧基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經1至3個鹵素原子鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)；(g)視需要經取代之C7-16芳烷基氧基(該C7-16芳烷基氧基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經1至3個鹵素原子鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)； (h)視需要經取代之5至10員雜環基，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子(如呋喃基、吡啶基、噻吩基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-哌啶基、哌基、1-嗎啉基、4-硫代碼啉基、1-氮雜環庚基、1-氮雜環辛基、1-氮雜環壬基、3,4-二氫異喹啉-2-基等)(該雜環基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經1至3個鹵素原子鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)；(i)視需要經取代之胺基[如該胺基視需要經1至2個選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、雜環基及雜環基-烷基所組成群組之取代基取代，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、雜環基及雜環基-烷基之各者係視需要經1至5個，較佳為1至3個，更佳為1個，選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經1至3個鹵素原子(非烷基及烯基之取代基)鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C3-7環烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C3-7環烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-7環烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-7環烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代。該「雜環基」及該「雜環基-烷基」之「雜環基-」之例包含該等相似於上述「雜環基」者。]；(j)C3-7環烷基；(k)視需要經取代之C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基、三甲基矽基(TMS)等之取代基取代)；(l)甲醯基；(m)C1-6烷基-羰基(如乙醯基)；(n)C3-7環烷基-羰基；(o)C6-14芳基-羰基；(p)C7-16芳烷基-羰基；(q)C1-6烷氧基-羰基；(r)C6-14芳氧基-羰基； (s)C7-16芳烷基氧基-羰基；(t)C1-6烷基硫基；(u)C1-6烷基亞磺醯基；(v)C1-6烷基磺醯基；(w)胺甲醯基；(x)硫代胺甲醯基；(y)單-C1-6烷基-胺甲醯基(如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)；(z)二-C1-6烷基-胺甲醯基(如二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等)；(aa)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如苯基胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等)(bb)單-或二-(含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之5至7員雜環基)-胺甲醯基(如2-吡啶基胺甲醯基、3-吡啶基胺甲醯基、4-吡啶基胺甲醯基、2-噻吩基胺甲醯基、3-噻吩基胺甲醯基等)；以及(cc)C1-6烷基-羰氧基(如乙醯氧基等)。於本說明書中，取代基群組B’由下列者組成：(a)視需要經取代之C1-6烷基(該C1-6烷基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16 芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)；(b)視需要經取代之C2-6烯基(該C2-6烯基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)；以及(c)視需要經取代之C2-6炔基(該C2-6炔基視需要經1至5個(較佳為1至3個，更佳為1個)選自鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳基胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等之取代基取代)。
式(I)之各符號係解釋如下。
環A為視需要經取代之6員環。
Z1至Z4之任一者或二者(係環A之組成原子)為-N=，以及其它者為-CH=。即，對環A而言，該「視需要經取代之6員環」之「6員環」為吡啶環、嗒環、嘧啶環或吡環，較佳為吡啶環或嘧啶環。
較佳地，Z1或Z2為-N=，以及其它者為-CH=；或是Z1及Z3為-N=而其它者為-CH=。
更佳地，Z1為-N=，以及其它者(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或是Z1及Z3為-N=，以及其它者(即Z2及Z4)為-CH=。
尤佳地，Z1為-N=，以及其它者(即Z2、Z3及Z4)為-CH=。
Z1至Z4之-N=之氮原子可經氧化。例如，當Z1為-N=，以及其它者(即Z2、Z3及Z4)各為-CH=時，係下式表示之化合物： 其中各符號之定義與上述式(I)表示之化合物所包含符號的定義相同。尤其是，當Z1為-N=時，Z1之-N=之氮原子較佳被氧化。
環A之「視需要經取代之6員環」的取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為鹵素原子、氰基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基等，更佳為鹵素原子、氰基、 視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基，又更佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經1至3個選自(1)鹵素原子(較佳為氟原子)，(2)羥基及(3)C1-6烷基-羰氧基(較佳為乙醯氧基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基)、以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)，以及尤佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、甲基、羥甲基、乙醯氧基甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
環A之「視需要經取代之6員環」的取代基之數量為0(即未經取代)，或是1至3個，較佳為0，或是1至2個，更佳為0或1個。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
環A較佳為吡啶環或嘧啶環，其各者視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、視需要經取代之烷基及視需要經取代之烷氧基之取代基取代[較佳為鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基及視需要經取代之C1-6烷氧基，更佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經1至3個選自(1)鹵素原子(較佳為氟原子)，(2)羥基以及(3)C1-6烷基-羰氧基(較佳為乙醯氧基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基)、以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)，以及又更佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、甲基、三氟甲基、羥甲基、乙醯氧基甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基，又更佳為氟原子、甲基、羥甲基及甲氧基]。
於另一具體實例中，環A較佳為(1)吡啶環，其視需要經一個選自(i)視需要經1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-6烷基-羰氧基之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、三氟甲基、乙醯氧基甲基、羥甲基)，(ii)鹵素原子(較佳為氯、氟)，(iii)氰基，以及(iv)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)之取代基取代[較佳為吡啶環，其視需要經下述取代：(1)吡啶環，視需要經一個選自(i)視需要經1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、三氟甲基、羥甲基)，(ii)鹵素原子(較佳為氯、氟)，(iii)氰基，以及(iv)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)之取代基取代]，或是(2)嘧啶環。
Y為氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-。
Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為視需要經取代之烷基等。
Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之數量為0(即未經取代)，1或2個。當取代基之數量為2時，各取代基可相同或不同。
作為Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之例，「視 需要經取代之烷基」之「烷基」較佳為C1-6烷基(較佳為甲基)等。
當作為Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之例時，「視需要經取代之烷基」之取代基較佳為鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等。
作為Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之例，「視需要經取代之烷基」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至5，尤佳為0(即未經取代)。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
當Y之「視需要經取代之亞甲基」的取代基之數量為2時，該二取代基視需要與相鄰碳原子形成視需要經取代之C3-6環烷(較佳為環丁烷)。
作為「視需要經取代之C3-6環烷」之取代基，較佳為鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等。
「視需要經取代之C3-6環烷」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至5，尤佳為0(即未經取代)。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
Rc為氫原子或取代基。
Rc之取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7環烷等。
作為Rc之取代基之例，「視需要經取代之烷基」之烷基 較佳為C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)等。
作為Rc之取代基之例，「視需要經取代之烷基」之取代基較佳為鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)等。
作為Rc之取代基之例，「視需要經取代之烷基」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至5，更佳為0(即未經取代)，或是1至3。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
作為Rc之取代基之例，「視需要經取代之C3-7環烷」較佳為環丙基等。
作為Rc之取代基之例，「視需要經取代之C3-7環烷」之取代基，較佳為鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等。
「視需要經取代之C3-7環烷基」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至5，尤佳為0(即未經取代)。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
Y較佳為氧原子、視需要經取代之亞甲基、或是-NRc-，其中Rc較佳為氫原子、視需要經取代之烷基或視需要經取代之C3-7環烷基；更佳為氧原子、視需要經1或2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基(該亞甲基上的二取代基 視需要與相鄰碳原子形成C3-6環烷(較佳為環丁烷)、或是-NRc-，其中Rc為(i)氫原子，(ii)視需要經1至3個(較佳為1至2個)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)，或是(iii)C3-7環烷基(較佳為環丙基)；尤佳為-NRc-，其中Rc較佳為C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)、二C1-6烷基亞甲基(較佳為二甲基亞甲基)等；更佳為-NRc-，其中Rc較佳為C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)。
於另一具體實例中，Y較佳為-NRc-，其中Rc較佳為視需要經取代之C1-6烷基，更佳為視需要經1至3個選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)。
於另一具體實例中，Y較佳為-NRc-，其中Rc較佳為視需要經取代之C1-6烷基，更佳為視需要經取代之C1-4烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)。
於另一具體實例中，Y較佳為視需要經1至2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基，或是-NRc-，其中Rc為(1) 氫原子，(2)視需要經1至3個選自羥基及鹵素原子所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、二氟甲基)，或是(3)C3-7環烷基(較佳為環丙基)。
之部分結構，較佳為例如，以下式表示之基團： 其中Y1視需要經取代之亞甲基，或是-NRc-，其中Rc較佳為氫原子或取代基，以及環A1為視需要經取代之吡啶環，或是以下式表示之基團： 其中，Y2為-NRd-，其中Rd為取代基，以及環A2為視需要經取代之吡啶環。
Y1之「視需要經取代之亞甲基」之例包含該等相似於Y之「視需樣視需要經取代之亞甲基」者。
環A1之「視需要經取代之吡啶環」的「取代基」之例包含該等相似於環A之「視需要經取代之6員環」之「取代基」者。
Rd之「取代基」之例包含該等相似於Rc之「取代基」者。
於其中，較佳為視需要經取代之烷基等。
作為Rd之取代基之例，「視需要經取代之烷基」之「烷基」較佳為C1-6烷基(較佳為C1-4烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)等。
作為Rd之取代基之例，「視需要經取代之烷基」之取代基較佳為鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙烷)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)等，更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)等。
作為Rd之取代基之例，「視需要經取代之烷基」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至5，更佳為0(即未經取代)，或是1至3。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
環A2之「視需要經取代之吡啶環」的「取代基」之例 包含該等相似於環A之「視需要經取代之6員環」之「取代基」者。
之部分結構更佳為以下式表示之基團： 其中各符號之定義與上述定義相同，又更佳為以下式表示之基團： 其中，R3為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基，以及Y1之定義與上述定義相同。
R3之「視需要經取代之C1-6烷基」較佳為視需要經取代之C1-4烷基，更佳為視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟 原子)取代之C1-4烷基(較佳為甲基)。
R3之「視需要經取代之C1-6烷氧基」較佳為視需要經取代之C1-4烷氧基，更佳為視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-4烷基(較佳為甲氧基、乙氧基)。
R3較佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷基(較佳為C1-4烷基，更佳為甲基)、或是視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為C1-4烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基)，尤佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
於另一具體實例中，R3較佳為氫原子、鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經取代之C1-4烷基或視需要經取代之C1-4烷氧基，更佳為氫原子、鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、視需要經取代之C1-4烷基或視需要經取代之C1-4烷氧基。
之部分結構尤佳為以下式表示之基團： 其中，R3'''為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基(較佳為視需要經取代之C1-4烷基)或視需要經取代之C1-6烷氧基(較佳為視需要經取代之C1-4烷氧基)，以及Y1之定義與上述定義相同。
於另一具體實例中，該以下式表示之基團： 較佳為以下式表示之基團： 其中，R4’為視需要經取代之C1-6烷基，以及R3之定義與上述定義相同。R4’之「視需要經取代之C1-6烷基」較佳為視需要經取代之 C1-4烷基，更佳為視需要經1至3個選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(較佳為C1-4烷氧基)(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基))，以及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-4烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)。
R4’較佳為視需要經取代之C1-6烷基，更佳為視需要經取代之C1-4烷基。
於另一具體實例中，式(I)： 之部分結構，較佳係以下式表示之基團： 其中，R3''''及R3'''''表示相同或不同之氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基，以及R4’之定義與上述定義相同。
R3''''或R3'''''之「視需要經取代之C1-6烷基」較佳 為視需要經取代之C1-4烷基，更佳為視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-4烷基(較佳為甲基)。
R3''''或R3'''''之「視需要經取代之C1-6烷氧基」較佳為視需要經取代之C1-4烷氧基，更佳為視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)。
R3''''較佳為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基，更佳為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，又更佳為氫原子或視需要經取代之C1-4烷基(較佳為甲基、羥甲基)。
R3'''''較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基，更佳為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-4烷基或視需要經取代之C1-4烷氧基。
該以下式表示之基團： 較佳為以下式表示之基團： 其中，R3a及R3b表示相同或不同之氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-4烷基或視需要經取代之C1-4烷氧基，以及R4表示視需要經取代之C1-4烷基，限制條件為當R3a及R3b之一者為氫原子時，另一者不是氫原子，以及更佳為以下式表示之基團： 其中，R3’表示氫原子，或是視需要經取代之C1-4烷基(較佳為甲基、羥甲基)，R3”表示氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-4烷基或視需要經取代之C1-4烷氧基，以及R4表示視需要經取代之C1-4烷基，限制條件為當R3’及R3”之一者為氫原子時，另一者不是氫原子。
R3”較佳為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-4烷基(較佳為甲基)或視需要經取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基)。R為(1)以下式表示之基團： (2)以下式表示之基團：
即，式(I)表示之化合物或其鹽包含式(I-1)或式(I-2)表示之化合物：
R之各符號係解釋如下。
其中，R1為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代； L為硫原子(-S-)、氧原子(-O-)、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 其中，Ra及Rb為相同或不同，且各為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基，以及環B1為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代。
R1之「視需要經取代之5至10員雜環基」的「5至10員雜環基」之例包含上述「3至14員雜環基」中例示之5至10員雜環基。
於其中，較佳為5或6員單環雜環基、雙環稠合雜環基(較佳為9至10員雙環稠合雜環基)等。
R1之「視需要經取代之5至10員雜環基」的「5至10員雜環基」所含之氮原子可經氧化。
「5或6員單環雜環基」，較佳為例如，5或6員單環含氮芳香族雜環基如：咪唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、噻二唑基等。於其中，較佳為咪唑基、吡啶基及噻二唑基，更佳為下列基團： 等，尤佳為下列基團：
前述之「雙環稠合雜環基」之例包含(1)苯基與5或6員雜環基縮和形成之稠合雜環基，(2)5或6員雜環基與具有5或6個碳原子之碳環縮和形成之稠合雜環基，以及(3)5或6員雜環基與5或6員雜環縮和形成之稠合雜環基。於其中，較佳為下列基團：
其中Rf不存在或為氫原子(當Rf不存在，-N(Rf)-為=N-；較佳為Rf不存在)等，更佳為下列基團：
R1之「苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代」之取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為(a)鹵素原子；(b)視需要經酯化之羧基；(c)視需要經取代之烷基；(d)視需要經取代之C6-14芳基； (e)視需要經取代之烷基-羰基等，更佳為(a)鹵素原子(較佳為氟、溴、氯)；(b)視需要經取代之C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；(c)視需要經1個或多個(較佳為1至3個)選自所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)：(i)鹵素原子(較佳為氟原子)，(ii)羥基，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基))(d)C6-14芳基(較佳為苯基)；(e)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)等。
R1之「苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
R1較佳為苯基、咪唑基、吡啶基、噻二唑基，較佳為下列基團： 各係視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代基取代：(a)鹵素原子；(b)視需要經酯化之羧基；(c)視需要經取代之烷基；(d)視需要經取代之C6-14芳基；以及(e)視需要經取代之烷基-羰基[較佳為(a)鹵素原子(較佳為氟、溴、氯)；(b)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；(c)視需要經1個或多個(較佳為1至3個)選自下列所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)：(i)鹵素原子(較佳為氟原子)，(ii)羥基，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三 甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基)(d)C6-14芳基(較佳為苯基)；以及(e)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)]。
於另一具體實例中，R1較佳為 其中，Rx為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基(較佳為C1-6烷基)等。
L之「視需要經取代之亞甲基」之取代基包含選自上述取代基群組A之取代基。
L之「視需要經取代之亞甲基」較佳為(未經取代)亞甲基。
Ra之「視需要經取代之C1-6烷基」的取代基之例較佳包含選自上述取代基群組A之取代基。
Ra較佳為氫原子、C1-6烷基等，更佳為氫原子、甲基等。
Rb之「視需要經取代之C1-6烷基」的取代基之例較佳包含選自上述取代基群組A之取代基。
Rb較佳為氫原子、C1-6烷基等，更佳為氫原子、甲基等。
L較佳為氧原子(-O-)、-CO-、-NRa-、-NRaCOO-，其中Ra較佳為氫原子或C1-6烷基(較佳為甲基)，或是 更佳為氧原子或-NRa-，其中Ra為氫原子或C1-6烷基(較佳為甲基)等，又更佳為氧原子等。
該「L及R1組合所形成視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」意指該以下式表示之部分： 為以下式表示之部分： 其中，Ry為視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基，以及B1之定義與上述定義相同。
即，R1之「苯基」或「5至10員雜環基」之構成環的原子上之取代基及L之構成主鏈的原子上之取代基與該構成環的原子及該構成主鏈的原子形成環。於本說明書中，此結構有時以下式表示：
L及R1組合所形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」的「雙環或三環稠合雜環基」之例包含來自前述「3至14員雜環基，其含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子」之雙環或三環基。
該「雙環或三環稠合雜環基」較佳為下列基團： 其中，X為-CH2-、-NH-、氧原子或硫原子，X’為=CH-或=N-，以及Rf不存在或為氫原子(當Rf不存在時，-N(Rf)-為=N-；較佳為Rf不存在)等，更佳為下列基團：
L及R1組合而視需要形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」的取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基及側氧基。
於其中，較佳為(a)鹵素原子；(b)視需要經酯化之羧基；(c)視需要經取代之烷基；(d)側氧基等，更佳為 (a)鹵素原子；(b)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；(c)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)；(d)側氧基等，尤佳為(a)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；(b)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)；以及(c)側氧基。
於另一具體實例中，L及R1組合而視需要形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」之取代基較佳為(a)鹵素原子；(b)視需要經酯化之羧基；(c)視需要經取代之烷基等，更佳為(a)鹵素原子；(b)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；(c)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)等，尤佳為(a)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；以及(b)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)。
L及R1組合而視需要形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
該L及R1組合而視需要形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」較佳為 且各該等基係視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代基取代：(a)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)； (b)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)；以及(c)側氧基。
式(I-1)之部分結構：R1-L-較佳為以下式表示之基團： 其中， Rf不存在或為氫原子(當Rf不存在時，-N(Rf)-為=N-；較佳為Rf不存在)；Rz為(i)氫原子，(ii)視需要經一個選自下列之取代基取代之C1-4烷基(較佳為甲基、乙基、羥乙基、丁基、羥基異丁基)：(1)羥基及(2)視需要經三甲基矽基取代之C1-4烷氧基(較佳為三甲基矽基甲氧基)，或是(iii)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)；Rw1為鹵素原子(較佳為氟)；m為0至2；Rw2為氫原子或甲基；Rw3為氫原子或C1-2烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；Rw4為氫原子或苯甲基；Rw5為氫原子或甲基；Rw6為氫原子、鹵素原子(較佳為氟、氯)，或是視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基(較佳為三氟甲基)；Rw7為C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；Rw8為鹵素原子(較佳為氯、溴)，或者視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基(較佳為三氟甲基)；n為1至2；Rw9為氫原子或鹵素原子(較佳為溴)；更佳為以下式表示之基團： 其中，Rw1為鹵素原子(較佳為氟)；m為0至1；Rz為(i)氫原子，(ii)視需要經一個羥基取代之C1-4烷基(較佳為甲基、羥乙基、羥基異丁基)，以及Rw3為氫原子或C1-2烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)。
於另一具體實例中，式(I-1)之該部分結構：R1-L-較佳為以下式表示之基團： 其中，Rx為視需要經取代之C1-6烷基，各視需要可進一步經取代。
Rx之「視需要經取代之C1-6烷基」較佳為視需要經一個或多個選自由下列所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)： (i)鹵素原子(較佳為氟原子)，(ii)羥基，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基)，更佳為視需要經一個或多個選自由下列所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)：(i)羥基，以及(ii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基)。
如以下式表示之基團之該取代基： 其中，Rx為視需要經取代之C1-6烷基，較佳為視需要進一步具有(a)鹵素原子，(b)視需要經酯化之羧基，(c)視需要經取代之烷基，(d)視需要經取代之C6-14芳基，(e)視需要經取代之烷基-羰基等，以及更佳具有(a)鹵素原子(較佳為氟)，(b)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基) (c)C1-6烷基(較佳為甲基)等。
該等取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個，更佳為0(即未經取代)，或是1。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
該以下式表示之環部分： (即該取代基以外部分)較佳為 等，更佳為
環B1之「苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，各該等環係視需要經取代」的取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為鹵素原子、視需要經取代之烷基等，更佳為鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基等，以及又更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)、C1-6烷基(較佳為甲基)等。
環B1之「苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，各等環係視需要經取代」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個，更佳為0或1。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
環B1較佳為視需要經取代之苯環，更佳為視需要經1至3個選自由鹵素原子及視需要經取代之烷基[更佳為鹵素原子及視需要經取代之C1-6烷基，又更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)及C1-6烷基(較佳為甲基)，尤佳為鹵素原子(較佳為氟原子)]所組成群組之取代基取代之苯環。
式(I-1)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物或其鹽，其中，Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或Z1及Z3為-N=而其他(即Z2及Z4)為-CH=[較佳為Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=]；環A為吡啶環或嘧啶環，各該等環係視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵素原子、氰基、視需要經取代之烷基及視需要經取代之烷氧基[較佳為鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基及視需要經取代之C1-6烷氧基，又更佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經1至3個選自由(1)鹵素原子(較佳為氟原子)，(2)羥基，以及(3)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基)，以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)]；Y為氧原子、視需要經取代之亞甲基、或是-NRc-，其中Rc較佳為氫原子、視需要經取代之烷基或視需要經取代之C3-7環烷基{較佳為 氧原子、視需要經1或2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基(該亞甲基上之2個取代基視需要與鄰近碳原子形成C3-6環烷(較佳為環丁烷))，或是-NRc-，其中Rc較佳為(i)氫原子，(ii)視需要經1至3個選自由鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三甲基矽基-C1-6烷氧基(較佳為三甲基矽基-乙氧基)，以及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)，或是(iii)C3-7環烷基(較佳為環丙基))；R1為苯基或5至10員雜環基[較佳為咪唑基、吡啶基、噻二唑基，較佳為下列基團： 各該等基視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代 基取代：(a)鹵素原子，(b)視需要經酯化之羧基，(c)視需要經取代之烷基，(d)視需要經取代之C6-14芳基，以及(e)視需要經取代之烷基-羰基[較佳為(a)鹵素原子(較佳為氟、氯、溴)，(b)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，(c)視需要經一至多個(較佳為1至3)選自由下列所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)(i)鹵素原子(較佳為氟)，(ii)羥基，以及(iii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基))，(d)視需要經取代之C6-14芳基(較佳為苯基)，以及(e)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)]；L為氧原子(-O-)、-CO-、-NRa-、-NRaCOO-，其中Ra較佳為氫原子或C1-6烷基(較佳為甲基)，或是 [較佳為氧原子，或是-NRa-，其中Ra為氫原子或C1-6烷基(較佳為甲基)]；或是 L及R1組合而視需要形成視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代基取代之二或三環之稠合雜環基：(a)C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，(b)視需要經C6-14芳基(較佳為苯基)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)，以及(c)側氧基(較佳為 )；以及環B1較佳為視需要經取代之苯環，更佳為視需要經1至3個選自由鹵素原子及視需要經取代之烷基[較佳為鹵素原 子及視需要經取代之C1-6烷基，更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)及C1-6烷基(較佳為甲基)]所組成群組之取代基取代之苯環。
於另一具體實例中，式(I-1)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物或其鹽，其中，Z1為-N=，Z2、Z3及Z4為-CH=，Y為-NRc-或二-C1-6烷基亞甲基，Rc為視需要經1至3個選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、三甲基矽基-C1-6烷氧基及C1-6烷氧基-羰基所組成群組之取代基取代之C1-6烷基，R1為視需要經1至3個選自下列之取代基取代之5至10員雜環基：(a)鹵素原子，(b)C1-6烷氧基-羰基，(c)視需要經一個或多個(較佳為1至3個)選自由下列所組成群組之取代基取代之之C1-6烷基：(i)羥基，以及(ii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基)，以及(d)C1-6烷基-羰基；L為氧原子，或是-NRa-，其中，Ra為氫原子或C1-6烷基，或是 L及R1組合而視需要形成視需要經1至3個選自由下列所組成群組之取代基取代之二或三環之稠合雜環基：(a)鹵素原子，(b)視需要經C6-14芳基取代之C1-6烷基，以及(c)側氧基，以及環B1為苯環。
式(I-1)表示之化合物或其鹽更佳為一種化合物或其鹽，其中，Z1為-N=，Z2、Z3及Z4為-CH=，Y為-NRc-，其中Rc為C1-6烷基，或是二-C1-6烷基亞甲基，R1為 其中Rx為氫原子或C1-6烷基，L為氧原子，以及環B1為苯環。
於該式(I-2)之部分結構中： R2為苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代，環B2為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，各該等環視需要經取代，以及 環D為視需要進一步經取代之5至6員環。
R2之「苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代」的「5至10員雜環基」之例包含該等相似於R1之「視需要經取代之5至10員雜環基」的「5至10員雜環基」。
於其中，較佳為5或6員單環雜環基、雙環稠合雜環基(較佳為9或10員雙環稠合雜環基)等。
該「5或6員單環雜環基」較佳為，例如，5或6員單環含氮芳香族雜環基，如咪唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、噻唑基等(較佳為吡啶基、嘧啶基、噻基等)。於其中，較佳為下列基團： ，以及更佳為下列基團：
上述之「雙環稠合雜環基」之例包含(1)經由苯基與5或6員雜環縮合形成之稠合雜環基，(2)經由5或6員雜環基與苯基縮合形成之稠合雜環基，以及(3)經由5或6員雜環基與5或6員雜環縮合形成之稠合雜環基。於其中，較佳為下列基團： 更佳為下列基團：
R2之「苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代」之取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為視需要經取代之烷基等，更佳為C1-6烷基等，又更佳為甲基。
R2之「苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個，更佳為0或1。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
R2較佳為視需要經1至3個(較佳為1個)選自視需要經取代之烷基(較佳為C1-6烷基，更佳為甲基)之取代基取代之5至10員雜環基(較佳為下列基團： 更佳為下列基團： 又更佳為下列基團：
環B2之「苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，各該等基係視需要經取代」之取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
該等取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個，更佳為0。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
環B2較佳為視需要經取代之苯環，更佳為苯環。
環D之「視需要進一步經取代之5或6員環」之「5或6員環」為具有5或6個碳原子之碳環(如苯環)或是5或6員雜環(如吡咯啶、二氫吡咯、二氫吡唑)。
於其中，較佳為吡咯啶環、二氫吡咯環及二氫吡唑環，更佳為吡咯啶環。
環D之「視需要進一步經取代之5或6員環」之取代基之例包含選自上述取代基群組A之取代基。
於其中，較佳為視需要經取代之烷基等，更佳為C1-6烷基等，又更佳為甲基。
環D之「視需要進一步經取代之5或6員環」的取代基之數量較佳為0(即未經取代)，或是1至3個，更佳為0或1，更佳為0。當取代基之數量未少於2時，各取代基可相同或不同。
環D較佳為吡咯啶環、二氫吡咯環或二氫吡唑環，各該等環係視需要經取代，更佳為吡咯啶環、二氫吡咯環及二氫吡唑環。
式(I-2)之部分結構： 較佳為以下式表示之結構： 其中各符號之定義與上述定義相同。
式(I-2)之部分結構： 較佳為 或等 其中，Rx1及Rx2為相同或不同且各為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，Rx3至Rx5各為氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，以及該構成環之原子視需要進一步具有取代基，更佳為 其中，該構成環之原子視需要進一步具有取代基，又更佳為 尤佳為
Rx1及Rx2之「視需要經取代之C1-6烷基」之例包含該等相似於為環D之取代基例示之「視需要經取代之C1-6烷基」。
Rx3至Rx5之「視需要經取代之C1-6烷基」之例包含該等相似於為環D之取代基例示之「視需要經取代之C1-6烷基」。
上述之構成環之原子視需要進一步具有之取代基之例包含該等相似於環B2及環D之取代基者。
式(I-2)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物或其鹽，其中，Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或Z1及Z3為-N=而其他(即Z2及Z4)為-CH=[較佳為Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=]；環A為吡啶環或嘧啶環，各該等環係視需要經1至3個選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素原子、氰基、視需要經取代之烷基及視需要經取代之烷氧基[較佳為鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基及視需要經取代之C1-6烷氧基，更佳為鹵素原子(較佳為氯原子)、氰基、視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)，以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)]；Y為氧原子、視需要經取代之亞甲基，或是-NRc-，其中Rc較佳為氫原子、視需要經取代之烷基或視需要經取代之C3-7環烷基{較佳為氧原子、視需要經1或2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基(該亞甲基上之2取代基視需要與鄰近碳原 子形成C3-6環烷(較佳為環丁烷)、或是-NRc-，其中Rc較佳為(i)氫原子，(ii)視需要經1至3個選自由鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基，較佳為三甲基矽基-乙氧基)，以及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)，或是(iii)C3-7環烷基(較佳為環丙基))；R2為視需要經1至3個選自視需要經取代之烷基(較佳為C1-6烷基，更佳為甲基)之取代基取代之5至10員雜環基(較佳為下列基團： 環B2為視需要經取代之苯環(較佳為苯環)；以及環D為吡咯啶環、二氫吡咯環或二氫吡唑環，各該等環係視需要經取代(較佳為吡咯啶環、二氫吡咯環及二氫吡唑環)。
式(I)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物(W-1)或其鹽，其中，Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或Z1及Z3為-N=而其他(即Z2及Z4)為-CH=；其中，Z1之-N=的氮原子可被氧化；環A為(1)吡啶環，其視需要經一個選自(i)視需要經1至3個選 自鹵素原子、羥基及C1-6烷基-羰基之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、三氟甲基、乙醯氧基甲基、羥甲基)，(ii)鹵素原子(較佳為氯、氟)，(iii)氰基，以及(iv)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)之取代基取代，或是(2)嘧啶環；Y為氧原子、視需要經1或2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基(該亞甲基上之2取代基視需要與鄰近碳原子形成C3-6環烷(較佳為環丁烷)，或是-NRc-，其中Rc為(1)氫原子，(2)視需要經1至3個(較佳為1或2個)選自由(i)視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基，以及(ii)鹵素原子所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、三甲基矽基-乙氧基-甲基、二氟甲基)，或是(3)C3-7環烷基(較佳為環丙基)，R為(1)以下式表示之基團： 其中，該部分結構：R1-L-為以下式表示之基團： 其中，Rf不存在或為氫原子(當Rf不存在時，-N(Rf)-為=N-；較佳 為Rf不存在)；Rz為(i)氫原子，(ii)視需要經一個選自下列之取代基取代之C1-4烷基(較佳為甲基、乙基、羥乙基、丁基、羥基異丁基)：(1)羥基及(2)視需要經三甲基矽基取代之C1-4烷氧基(較佳為三甲基矽基甲氧基)，或是(iii)C1-6烷基-羰基(較佳為乙醯基)；Rw1為鹵素原子(較佳為氟)；m為0至2；Rw2為氫原子或甲基；Rw3為氫原子或C1-2烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；Rw4為氫原子或苯甲基；Rw5為氫原子或甲基；Rw6為氫原子、鹵素原子(較佳為氟、氯)，或是視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基(較佳為三氟甲基)；Rw7為C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；Rw8為鹵素原子(較佳為氯、溴)，或者視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基(較佳為三氟甲基)；n為0至2；以及Rw9為氫原子或鹵素原子(較佳為溴)；以及環B1為視需要經一個鹵素原子(較佳為氟)取代之苯環；或是(2)以下式表示之基團： 其中，R2為視需要經一個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之5至10員雜環基(較佳為下列基團： 環B2為苯環；以及環D為吡咯啶環、二氫吡咯環及二氫吡唑環(即，下式之部分結構： 為
於另一具體實例中，式(I)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物(W-2)或其鹽，其中， Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或Z1及Z3為-N=而其他(即Z2及Z4)為-CH=；環A為(1)吡啶環，其視需要經一個選自下列之取代基取代：(i)視需要經1至3個選自鹵素原子或羥基之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、三氟甲基、乙醯氧基甲基、羥甲基)，(ii)鹵素原子(較佳為氯、氟)，(iii)氰基，以及(iv)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-4烷氧基(較佳為甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)，或是(2)嘧啶環；Y為視需要經1或2個C1-6烷基(較佳為甲基)取代之亞甲基，或是-NRc-，其中Rc為(1)氫原子，(2)視需要經1至3個選自由羥基及鹵素原子所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、二氟甲基)，或是(3)C3-7環烷基(較佳為環丙基)，R為(1)以下式表示之基團： 其中，該部分結構：R1-L-為以下式表示之基團： 其中，Rw1為鹵素原子(較佳為氟)；m為0至1；Rz為(i)氫原子，(ii)視需要經羥基取代之C1-4烷基(較佳為甲基、羥乙基、羥基異丁基)；以及Rw3為氫原子或C1-2烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，以及環B1為苯環；或是(2)以下式表示之基團： 其中，R2為5至10員之雜環基(較佳為下列基團： ，視需要經一個C1-6烷基(較佳為甲基)取代；以及以下式表示之部分結構： 為
於另一具體實例中，式(I)表示之化合物或其鹽較佳為一種下式所示之化合物或其鹽： 其中，R3為氫原子、或是視需要經一個羥基取代之C1-6烷基(亦即，甲基、羥甲基)；R3”為氫原子、鹵素原子(較佳為氟)、C1-6烷基(較佳為甲基)或是C1-6烷氧基(較佳為甲氧基)；R4為C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)。
於另一具體實例中，式(I)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物或其鹽，其中，Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4) 為-CH=；環A為視需要經鹵素原子、氰基、視需要經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基取代之吡啶環[該等取代基較佳為鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基，更佳為鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)、氰基、視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷基(較佳為甲基)，或視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)]；Y為-NRc-，其中Rc較佳為視需要經取代之烷基，更佳為視需要經1至3個選自由鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、C3-7環烷基(較佳為環丙基)、視需要經取代之C1-6烷氧基(如三甲基矽基-C1-6烷氧基，較佳為三甲基矽基-乙氧基)及C1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)；以及R為(1)以下式表示之基團： 其中，該部分結構：R1-L- 為以下式表示之基團： 其中，Rx為視需要經取代之C1-6烷基[較佳為視需要經1至3個選自(i)羥基及(ii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如視需要經三甲基矽基取代之C1-6烷氧基(較佳為乙氧基))所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)]；以及環B1為視需要經取代之苯環[較佳為視需要經1至3個選自鹵素原子及視需要經取代之烷基(較佳為鹵素原子及視需要經取代之C1-6烷基，更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)及C1-6烷基(較佳為甲基))所組成群組之取代基取代之苯環]，或是(2)以下式表示之基團： 其中，R2為視需要經1至3個(較佳為1個)選自視需要經取代之烷基(較佳為C1-6烷基，更佳為甲基)取代之5至10員雜環基(較佳為下列基團： 環B2為視需要經取代之苯環(較佳為苯環)；以及環D為吡咯啶環、吡咯環或吡唑環，各該等環係視需要經取代(較佳為吡咯啶環、吡咯環或吡唑環)。
於另一具體實例中，式(I)表示之化合物或其鹽較佳為一種化合物或其鹽，其中Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=；或Z1及Z3為-N=而其他(即Z2及Z4)為-CH=；或Z1及Z4為-N=而其他(即Z2及Z3)為-CH=；環A為吡啶環、嘧啶環或吡環，各該等環係視需要經1至2個(較佳為1個)選自鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基(較佳為C1-2烷基，如甲基、乙基等)及視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基)之取代基取代[取代基較佳為鹵素原子(較佳為氟原子)及甲基]；Y為-NRc-，其中Rc較佳為C1-3烷基(如甲基、乙基、異丙基)，較佳為-N(-CH2CH3)-；以及R為以下式表示之基團： 其中，該部分結構：R1-L-為以下式表示之基團： 其中，Rx為視需要經取代之C1-6烷基[較佳為視需要經1至3個選自由(i)羥基及(ii)視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基)所組成群組之取代基取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、異丁基)]；以及環B1為視需要經取代之苯環[較佳為視需要經一個選自由鹵素原子及視需要經取代之C1-6烷基所組成群組之取代基取代之苯環，該取代基更佳為鹵素原子(較佳為氟原子)及C1-6烷基(較佳為甲基)]；或吡啶環[較佳為苯環]。
於上述式(I)之具體實例中，較佳為一種其中環A為吡啶環之化合物，其中Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=，且Z3及Z4之-CH=各者具有氫原子以外之取代基，或是Z3及Z4之-CH=其中一者具有氫原子以外之取代基；更佳為一種其中環A為吡啶環之化合物，其中Z1為-N=而其他(即Z2、Z3及Z4)為-CH=，且Z4之-CH=具有氫原子以外之取代基。該等取代基之例包含鹵素原子、視需要經取代之C1-6烷基(較佳為C1-2烷基，如甲基、乙基等)及視需要經取代之C1-6烷氧基(如甲氧基)[取代基之較佳實例包含鹵素原子(較佳為氟原子)及甲基]。
於另一具體實例中，式(I)表示之化合物或其鹽較佳為 式(I’)表示之化合物或其鹽。
作為式(I)表示之化合物或其鹽，較佳者為1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽類；6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；以及1-乙基-7-(羥甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
當化合物(I)為鹽時，例如，可包含金屬鹽、銨鹽、有 機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性胺基酸鹽或酸性胺基酸鹽。金屬鹽之較佳例，例如，包含鹼金族鹽如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。有機鹼鹽之較佳例包含三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基伸乙基二胺鹽等。無機酸鹽之較佳例包含氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。有機酸鹽之較佳例包含甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酞酸鹽(phthalic acid)、延胡索酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。鹼性胺基酸鹽類之較佳例包含精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。酸性胺基酸鹽之較佳例包含天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。於其中，較佳為醫學上可接受之鹽類。例如，當酸性官能基存在於該化合物的情形時，較佳為例如無機鹽，包含鹼金族鹽(如納鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)、銨鹽等。反之，當鹼性官能基存在該化合物的情形時，較佳為例如，無機酸鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等或有機酸鹽如乙酸鹽、酞酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。
於後文中，亦介紹化合物(I)及其鹽也稱為本發明之化合物。
該化合物(I)可呈結晶型態獲得。化合物(I)中可包含 單晶形或包含混合晶形。
該式(I)之化合物可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。本文使用之「共結晶」或「共結晶鹽」之詞意指一種由二種或多種獨特固體於室溫下組成之晶形材料，且各固體具有特殊的物理特性如結構、熔點及熔化熱、吸濕性、溶解性、以及安定性。共結晶或共結晶鹽可依據本身已知的共結晶方法獲得。
該化合物(I)可提供為溶劑合物(如水合)或非溶劑合物，且皆包含於化合物(I)。
標記同位素(如2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)化合物亦包含於化合物(I)。
已標記同位素或經同位素取代之化合物(I)可作為，例如，用於正子放射層析術(Positron Emission Tomography,PET)之示蹤劑(PET tracer)且係有效用於醫學診斷領域等。
[製備方法]
化合物(I)之製備方法，以及包含於化合物(I)之化合物(Ia)、化合物(Ia’)及化合物(Ib)之製備方法係例示於後文。
其中，於化合物(Ia)中，L1為硫原子、氧原子、視需要經取代之 亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、 L1之「視需要經取代之亞甲基」意同L之「視需要經取代之亞甲基」；化合物(Ia’)中之L2與R1一起形成視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基，由L2及R1組合所形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」意同L及R1視需要形成之「視需要經取代之雙環或三環稠合雜環基」，且其他符號之定義與上述定義相同。
化合物(I)包括化合物(Ia)、(Ia’)及(Ib)。
本發明之化合物及其起始化合物可經由本身已知手段製造，例如，根據下列方案等所示之方法。於後文中，「室溫」通常意指0至30℃，且於方案中描述之化學結構式中的各個符號，除非另有定義，否則同上述定義。該等式中之化合物亦包含其鹽類形式，且該等鹽類之例係包含相似於化合物(I)之鹽類等。自各步驟獲得之化合物可以反應混合物之形式或作為粗產物用於下個反應。該等化合物亦可依據常見方法自反應混合物中分離出來，且可輕易藉由例如再結晶、蒸餾、層析法等分離手段純化出來。當該等式之化合物為可商購者時，可直接使用該商業上可購得之產物。此外，當式(I)中各環具有取代基時，該相對應之前驅物具有相同之取代基。
當該起始化合物含有胺基、羧基、羥基或雜環基時， 該等基團可被常用於胜肽化學等之保護基保護。於此情況，有必要時，待反應後，該目標化合物可藉由移除該保護基而獲得。藉由本身已知方法，例如Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience Corporation於1999年出版之「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版等所述之方法可導入或移除該保護基。於該式中，P1至P3各為胺基或醯胺基之氮-保護基、羥基-保護基、羧基-保護基，或是氫原子，以及可利用該等本身已知者。
胺基或醯胺基之氮-保護基之例包含甲醯基及C1-6烷基-羰基(如乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷基-氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)等)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯氧基羰基、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、C7-10芳烷基-羰基(如苯甲基羰基等)、C7-10芳烷基-氧基羰基(如苯甲氧基羰基(Z)等)、C7-10芳烷基(如苯甲基等)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、三苯甲基、肽醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、第三丁基胺甲酸酯基(tert-butylcarbamate group)、苯甲基胺甲酸酯基(benzylcarbamate group)等，且各自可具有取代基。該等基團可具有之取代基之例包含苯基、鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。該取代基之數量約為1至3。
羧基-保護基之例包含C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等)、烯丙基、苯甲基、苯基、三苯甲基、三-C1-6烷基矽基等，且各可具有取代基。 該等基團可具有之取代基之例包含鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等)、甲醯基、C1-6烷基-羰基(如乙醯基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。該取代基之數量為約1至3。
羥基-保護基之例包含C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等)、C7-10芳烷基(如苯甲基等)、甲醯基、C1-6烷基-羰基(如乙醯基、乙基羰基等)、苯甲醯基、C7-10芳烷基-羰基(如苯甲基羰基等)、四氫哌喃基、呋喃基、矽基等，且各可具有取代基。該等基團可具有之取代基之例包含鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苯甲基等)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等)、硝基等。該取代基之數量為1至4。
P1至P3之較佳例包含第三丁基胺甲酸酯基、苯甲基胺甲酸酯基、苯甲基、C1-6烷基(如甲基、乙基)等。此外，P1至P3自身有時可作為本發明之化合物之取代基，例如，可提及者有第三丁基胺甲酸酯基、苯甲基胺甲酸酯基、苯甲基、C1-6烷基(如甲基、乙基)等。
作為「脫離基」之X1至X12係使用鹵素原子(如氯原子、溴原子、碘原子等)、視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、三氟乙烷磺醯氧基等)、視需要經1至3個C1-6烷基取代之C6-10芳基磺醯氧基(如苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等)、視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基(如甲基磺醯基、乙基磺醯基、三氟乙基磺醯基等)等。此外，X1至X12亦包含可轉化為脫 離基之取代基，以及該取代基可藉由本身已知之反應於所欲步驟轉化為脫離基。例如，X1至X12可為甲基硫基，其可藉由氧化反應轉化為甲基磺醯基。
當化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、區域異構物、旋轉異構物或互變異構物時，該等異構物亦包含於化合物(I)中，且各者可可藉由本身已知之合成方法及分離方法而呈單一異構物獲得。例如，當化合物(I)為光學活化形式時，其消旋物(racemate)可藉由傳統光學解析方法分離為(+)型式及(-)型式。
該光學解析方法可為本身已知方法，如後文詳述之分次再結晶法(fractional recrystallization)、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。
1)分次再結晶法
一種方法，其中形成消旋物與光學活化化合物之鹽(如(+)-杏仁酸(mandelic acid)、(-)-杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可寧汀(cinchonidine)、馬錢子鹼(brucine)等)，其係藉由分次再結晶法分離，且若有需要，可藉由中和步驟給予其自由光學異構物。
2)掌性管柱法
一種方法，其中將消旋物及其鹽施加至用於分離光學異構物之管柱(掌性管柱)以進行分離。於液相層析法之例中，例如，將光學異構物之混合物施加至如ENANTIO-OVM(由Tosoh Corporation製造)、CHIRAL系列(由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)等之掌性管柱，並且單獨或混合使用水、多種緩衝劑(如磷酸鹽緩衝劑等)及有機溶劑(如乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)展開之，以分離該光學異構物。於氣相層析法之例中，例如，使用如CP-Chirasil-DeX CB(由GL Science Inc.製造)等掌性管柱進行分離。
3)非鏡像異構物法
一種方法，其中藉由與光學活化試劑進行化學反應將消旋物製備於互變異構物混合物中，其係藉由典型的分離手段(如分次再結晶法、層析法等)等製成單一物質，並且遭受如水解反應等化學處理而分離光學活化試劑之部分，以獲得光學異構物。例如，當化合物(I)含有羥基、或是一級或二級胺基於分子中，該化合物及光學活化有機酸(如MTPA、[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)等係各自遭受縮合反應以分別給出酯類化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧基時，此化合物及光學活化胺或光學活化醇試劑係各自遭受縮合反應以分別給出酯類化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。該經分離之非鏡像異構物藉由酸水解或鹼水解轉化為其原始化合物之光學異構物。
後文所述各步驟可於無溶劑下進行，或是藉由溶解或懸浮於適當溶劑中進行，其中可藉由以適當比例混合二種或多種溶劑而使用該適當溶劑。於該等記載為待用於本發明化合物之製備方法中的溶劑之例，係具體使用下列溶劑。 醇：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇、1-戊醇等；醚：二乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香族烴：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴：環己烷、己烷等；醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺(hexamethylphosphoric triamide)、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈：乙腈、丙腈等；亞碸：二甲基亞碸等；芳香族有機鹼：吡啶、二甲吡啶等酯：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
於該等記載為待用於本發明化合物之製備方法中的鹼 或去氧劑之例，係具體使用下列鹼或去氧劑。無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等；鹼性鹽：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡啶、二甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二吖雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑等；金屬烷氧化物：甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鉀等；鹼金屬氫化物：氫化鈉、氫化鉀等；金屬醯胺：胺化鈉、二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)、六甲基二矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)等。
化合物(Ia)可藉由方案1製造。此外，於化合物(Ia)中，後續化合物(Ia-I)及化合物(Ia-II)亦可藉由方案2製造。
化合物(Ia’)可就由方案3製造。此外，於化合物(Ia’)中，後續之化合物(Ia’-I)及化合物(Ia’-II)亦可藉由方案 4製造，以及後續之化合物(Ia’-III)亦可藉由方案5製造。
化合物(Ib)可藉由方案6製造。此外，於化合物(Ib)中，後續之化合物(Ib-I)亦可藉由方案7製造。
化合物(Ia-III)可藉由方案8製造。
於方案1至8所示之式中，當各反應之起始化合物具有羥基、胺基等時，此等基團可適當地遭受一般保護及去保護反應(如步驟2所述反應)。該等保護基團可根據本身已知之方法，例如記載於Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience Corporation於1999年出版之「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版之方法，或是其類似方法等而被選擇、導入或移除。此外，當各反應之起始化合物具有胺基時，以硝基取代胺基導入之化合物可作為起始化合物，且於反應後，該硝基可被還原以給予所欲之胺基(如步驟7所述反應)。
此外，化合物(I)亦可藉由此等方案1至8所示之該反應各步驟之適當組合而製造。
其中，X1-X3各為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
本發明化合物可藉由使化合物(IIa)經歷一系列反應步驟中之步驟1、2、3、2’及6製造。
此外，該化合物亦可藉由使化合物(IIa)歷經一系列反應步驟中之步驟4、2’及6製造。
再者，該化合物亦可藉由使化合物(IIf)歷經一系列反應步驟中之步驟5、2’及6製造。
(步驟1)
化合物(IIc)可藉由使化合物(IIa)及化合物(IIb)經取代反應製造。相對於每1莫耳(mol)化合物(IIb)，一般使用約0.2至5.0mol之化合物(IIa)，較佳為約0.5至2.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香 族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。此外，當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該酸性物質。該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIb)，一般使用約0.05至20mol之去氧劑，較佳為約1至10mol。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟2)
化合物(IId)可藉由移除化合物(IIc)之保護基(P2)製造。當P2為氫原子時，此步驟可省略。該保護基可根據本身已知方法移除，例如記載於Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience Corporation於1999年出版之「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版之方法等。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為0至50℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟3)
化合物(IIe)可藉由使化合物(IId)歷經環化反應製 造。該反應可根據本身已知方法或其類似方法進行，例如可提及使用碳酸化劑之方法。該碳酸化劑之例包含1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、光氣(phosgene)、三光氣、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、二碳酸二第三丁酯等。當使用此等碳酸化劑時，該反應被認為藉由胺之反應性衍生物進行。從化合物(IId)至化合物(IIe)之合成有時藉由化合物(IIc)進行。相對於每1mol化合物(IId)，一般使用約0.2至5.0mol之碳酸化劑，較佳為約0.5至2.0mol。此外，可使用鹼來促進該反應。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺。相對於每1mol化合物(IId)，一般使用約1.0至20mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為0至100℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟4)
化合物(IIe)亦可藉由使化合物(IIa)及化合物(IIb)經縮合反應製造。此反應亦可根據本身已知之製備方法進行，例如記載於2006年之Synlett第13卷第2083頁之方法等。相對於每1mol化合物(IIb)，一般使用約0.2至5.0mol之化合物(IIa)，較佳為約0.5至2.0mol。此反 應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。此外，當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該物質。做為該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽類、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIb)，一般使用約0.05至20mol之去氧劑，較佳為約1至10mol。此外，例如，可使用鹼性鹽、有機鹼等來促進該反應。相對於每1mol化合物(IIb)，一般使用約1.0至20mol，較佳為約1.0至5.0mol之該等鹼性鹽、有機鹼等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至200小時，較佳為30分鐘至48小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟5)
化合物(IIe)亦可藉由使化合物(IIf)及化合物(IIg)經取代反應，或是存在金屬催化劑之耦合反應製造。相對於每1mol化合物(IIf)，一般使用約0.5至20mol之化合物(IIg)，較佳為約0.8至10mol。作為該催化劑，係使用具有多種配位子之金屬錯合物，且可提及例如，鈀化合物[如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(1,1’-bis (diohenylphosphino)ferrocene)之錯合物、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)([1,1’-bis(diohenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))及二氯甲烷之錯合物、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)之錯合物、2-二環己基膦基-2’4’6’-三異丙基聯苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦烷)(Xantphos)、或是二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦烷(SPhos)等]；鎳化合物[如肆(三苯膦)鎳(0)、氯化雙(三乙基膦)鎳(II)、氯化雙(三苯膦)鎳(II)等]；銅化合物[如氧化銅、碘化亞銅(I)、硫酸銅、氯化銅(II)等]等。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約0.0001至5mol，較佳為約0.001至1mol之金屬催化劑。此反應係較佳於鹼存在下進行。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約1.0至20mol，較佳為約1.0至5.0mol之鹼。為了促進該反應，可加入例如，碘化鈉、碘化鉀等。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約0.05至100mol之該碘化鈉、碘化鉀等，較佳為約0.1至50mol。此外，當對氧不安定之金屬催化劑用於此反應時，例如，該反應較佳於惰性氣流如氬氣、氮氣等進行。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、腈、亞碸、酯、水等溶劑或其混合溶劑等。其反應 時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。其反應溫度一般為-10至250℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟2’)
化合物(IIh)可藉由移除化合物(IIe)之保護基(P1)製造。當P1為氫原子時，此步驟可省略。此反應可根據相似於上述之方法(步驟2)進行。
(步驟6)
化合物(Ia)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(IIh)及R1-X3於鹼存在下經歷取代反應製造。相對於每1mol化合物(IIh)，係使用約0.05至100mol之R1-X3，較佳為約0.1至10mol。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬醯胺、鹼金屬氫化物等。相對於每1mol化合物(IIh)，係使用約0.5至10.0mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。為了促進該反應，可加入例如，碘化鈉、碘化鉀等。相對於每1mol化合物(IIh)，係使用約0.05至100mol之該碘化鈉、碘化鉀等，較佳為約0.1至50mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為-20至250℃，較佳為0至230℃。此外，可進行微波照射 以促進該反應。
化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)及R1-X3可為商業上可購得產品或是可根據本身已知方法或其類似方法製造。此外，化合物(IIa)可根據記載於2006年之Synlett第13卷第2083頁等方法或是其類似方法製造。化合物(IIf)亦可根據記載於1993年Tetrahedron Letters第47卷第7567頁、1990年之Journal of Medicinal Chemistry第10卷第2697頁之方法等或是其類似方法製造。化合物(IIh)及R1-X3亦可藉由已知之取代轉化反應、縮合反應、氧化反應、還原反應等製造，該等方法可單獨或以二種或多種方法之組合使用。此等反應可根據例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法進行。
其中，X4為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ia-I)及化合物(Ia-II)，係本發明之化合物，可分別藉由使化合物(IIIa)經一系列反應步驟中之步驟1’、7及3’，以及步驟1’、7、3’及8製造。
(步驟1’)
化合物(IIIb)可藉由使化合物(IIIa)及化合物(IIa’)反應製造。相對於每1mol化合物(IIa’)，一般使用約0.2至5.0mol之化合物(IIIa)，較佳為約0.5至2.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。此外，當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該物質。作為該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIa’)，一般使用約0.05至20mol之去氧劑，較佳為約0.1至10mol。此外，亦可使用例如鹼性鹽、有機鹼等促進該反應。相對於每1mol化合物(IIa’)，一般使用約0.05至20mol之鹼性鹽、有機鹼等，較佳為約0.1至10mol。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟7)
化合物(IIIc)可藉由化合物(IIIb)經還原反應製造。 此反應可根據本身已知方法例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法或是其類似方法進行。例如，可提及使用還原劑之方法。該還原劑之例包含鋅、氯化錫、以及與氫之錯合物例如鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-碳、鉑-碳、雷尼鎳(Raney-nickel)等。相對於每1mol化合物(IIIb)，一般使用約0.0001至100mol之還原劑，較佳為約0.01至10mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。
(步驟3’)
化合物(Ia-I)，為本發明之化合物，其可藉由使化合物(IIIc)歷經環化反應製造。此反應可根據本身已知之製備方法例如記載於1982年之Australian Journal of Chemistry第4卷第775頁；Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法或是其類似方法進行。例如可提及使用碳酸化劑之方法。該碳酸化劑之例包含1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、光氣、三光氣、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、二碳酸二第三丁酯、碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯等。相對於每1mol化合物(IIIc)，一般使用約0.2至5.0mol之碳酸化劑，較佳為約0.5至2.0mol。此外，可使用鹼來促進該反應。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺。相對於每1mol化合物(IIIc)，一般使用約1.0至20mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為0至100℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟8)
化合物(Ia-II)，為本發明之化合物，其可藉由化合物(Ia-I)與Rd-X4於鹼存在下反應製造。相對於每1mol化合物(Ia-I)，一般使用約0.05至100mol之Rd-X4，較佳為約0.1至10mol。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(Ia-I)，一般使用約0.5至10.0mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。為了促 進該反應，可加入例如，碘化鈉、碘化鉀等。相對於每1mol化合物(Ia-I)，係使用約0.05至100mol之該碘化鈉、碘化鉀等，較佳為約0.1至50mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為-20至250℃，較佳為0至230℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
化合物(IIIa)、(IIa’)、(IIIb)及(IIIc)可為商業上可購得產品或是可根據本身已知方法或其類似方法製造。此外，Rd-X4可為商業上可購得產品，或是亦可藉由已知之取代轉化反應、縮合反應、氧化反應、還原反應等製造，該等方法可單獨或以二種或多種方法之組合使用。此等反應可根據例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法進行。
其中，X5為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ia’)，係本發明之化合物，其可藉由使化合物(IVa)歷經步驟5’中之反應步驟製造。
(步驟5’)
化合物(Ia’)，係本發明之化合物，有需要時可藉由使化合物(IIf)及化合物(IVa)於金屬催化劑存在下歷經取代反應製造。相對於每1mol化合物(IVa)，一般使用約0.5至20mol之化合物(IIf)，較佳為約0.8至10mol。作為該催化劑，係使用具有多種配位子之金屬錯合物，且可提及例如，鈀化合物[如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)及及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵之錯合物、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及二氯甲烷之錯合物、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)之錯合物、2-二環己基膦基-2’4’6’-三異丙基聯苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦烷)(Xantphos)、或是二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦烷(SPhos)等]；鎳化合物[如肆(三苯膦)鎳(0)、氯化雙 (三乙基膦)鎳(II)、氯化雙(三苯膦)鎳(II)等]；銠化合物[如氯化參(三苯膦)銠(III)等]；鈷化合物；銅化合物[如氧化銅、碘化亞銅(I)、硫酸銅、氯化銅(II)等]、鉑化合物等。於其中，較佳為鈀化合物及銅化合物。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約0.0001至5mol之金屬催化劑，較佳為約0.001至1mol。此反應係較佳於鹼存在下進行。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約1.0至20mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。此外，當對氧不安定之金屬催化劑用於此反應時，例如，該反應較佳於惰性氣流如氬氣、氮氣等中進行。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、腈、亞碸、酯、水等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。其反應溫度一般為-10至250℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
化合物(IIf)及化合物(IVa)可為商業上可購得產品，或是亦可根據記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」；Heterocycles,vol.4，第799頁(1985)等方法或是其類似方法製造。
其中，W為視需要經取代之亞甲基或羰基，X6-X8各為脫離基，n為1至5的整數，以及其他符號之定義與上述者相同。W之「視需要經取代之亞甲基」的該「亞甲基」之取代基例可包含1或2個選自取代基群組A之取代基。
化合物(Ia’-I)及化合物(Ia’-II)，係本發明之化合物，可分別藉由使化合物(Va)歷經一系列反應步驟中之步驟6’、9、7’、1”、7”及3”，以及步驟6’、9、7’、1”、7”、3”及8’製造。
(步驟6’)
化合物(Vb)可藉由使化合物(Va)及化合物(Vh)歷經取代反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟6)之方法進行。
(步驟9)
化合物(Vd)可藉由使化合物(Vb)及化合物(Vc)歷經取代反應製造。相對於每1mol化合物(Vb)，一般使用約0.5至10.0mol之化合物(Vc)，較佳為約1.0至5.0mol。此反應可於鹼存在下進行以促進該反應。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(Vb)，一般使用約0.5至10.0mol之鹼，較佳為約0.8至5.0mol。此外，為了促進該反應，可加入例如，碘化鈉、碘化鉀等。相對於每1mol化合物(Vc)，係使用約0.05至100mol之該碘化鈉、碘化鉀等，較佳為約0.1至50mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為-20至250℃，較佳為0至230℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟7’)
化合物(Ve)可藉由使化合物(Vd)歷經還原反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟7)之方法進行。
(步驟1”)
化合物(Vf)可藉由使化合物(Ve)及化合物(IIa’)反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟1’)之方法進行。
(步驟7”)
化合物(Vg)可藉由使化合物(Vf)歷經還原反應製造。 此反應可根據相似於上述(步驟7)之方法進行。
(步驟3”)
化合物(Ia’-I)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(Vg)歷經環化反應製造。此反應可根據本身已知之製備方法製造，例如記載於2009年之「Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters」第6卷第1702頁；2009年之「Journal of Medicinal Chemistry」第13卷第3881頁；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法，或是其類似方法，且例如可提及使用碳酸化劑之方法來進行。該碳酸化劑之例包含1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、光氣、三光氣、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、二碳酸二第三丁酯等。相對於每1mol化合物(Vg)，一般使用約0.2至5.0mol之碳酸化劑，較佳為約0.5至2.0mol。當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該物質。做為該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(Vg)，一般使用約0.2至10mol之去氧劑，較佳為約0.5至6.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為 10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為0至100℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟8’)
化合物(Ia’-II)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(Ia’-I)及Rd-X8於鹼存在下反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟8)之方法進行。
化合物(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)及(Vg)可為商業上可購得產品或是可根據本身已知方法或其類似方法製造。此外，化合物(Vc)亦可藉由已知之取代轉化反應、縮合反應、氧化反應、還原反應等製造，該等方法可單獨或以二種或多種方法之組合使用。此等反應可根據例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」；1982年之「Synthesis」第7卷第577頁；2007年之「Journal of Organic Chemistry」第1卷第284頁；2003年之「Russian Journal of General Chemistry」第9卷第1457頁等方法進行。化合物(Vb)亦可根據記載於2006年之「Tetrahedron Letters」第22卷第3747頁等或是其類似方法製造。
其中，X9為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ia’-III)，係本發明之化合物，其可藉由使化合物(IIh’)歷經一系列步驟10及11中之反應步驟製造。
化合物(Ia’-III)亦可藉由使化合物(IIh’)歷經一系列步驟10、5”及11’中之反應步驟製造。
(步驟10)
化合物(VIa)可藉由使化合物(IIh’)與三氟甲烷磺醯化劑反應製造。該三氟甲烷磺醯化劑之例包含三氟甲烷磺醯氯、三氟甲烷磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲烷磺醯胺等。相對於每1mol化合物(IIh’)，一般使用約0.2至5.0mol之三氟甲烷磺醯化劑，較佳為約0.5至2.0mol。此外，鹼如鹼性鹽、有機鹼等可用來促進該反應。相對於每1mol化合物(IIh’)，一般使用約0.2至20.0mol之鹼，較佳為約0.5至10.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。 其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至100℃，較佳為0至70℃。
(步驟5”)
化合物(VIc)可藉由縮合化合物(VIa)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。此縮合反應係藉由化合物(VIa)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷於金屬催化劑存在下反應而進行。相對於每mol之化合物(VIa)，係使用約0.1至10mol之4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，較佳為0.8至2.0mol。作為該金屬催化劑，較佳係鈀化合物[如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)及及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵之錯合物、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及二氯甲烷之錯合物、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)之錯合物、2-二環己基膦基-2’4’6’-三異丙基聯苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦烷)(Xantphos)、或是二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦烷(SPhos)等]。相對於每1mol化合物(VIa)，係使用約0.00001至5.0mol之金屬催化劑，較佳為約0.0001至1.0mol。此反應係較佳於鹼存在下進行。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(VIa)，係使用約1.0至20mol之 鹼，較佳為約1.0至5.0mol。當對氧不穩定之金屬催化劑用於此反應時，例如，該反應較佳於惰性氣流如氬氣、氮氣等中進行。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、酯、水等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為1分鐘至200小時，較佳為5分鐘至100小時。其反應溫度一般為-10至250℃，較佳為0至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟11)
化合物(Ia’-III)，係本發明之化合物，可藉由縮合化合物(VIa)及化合物(VIb)製造。此縮合反應係藉由化合物(VIa)及化合物(VIb)於金屬催化劑存在下反應而進行。相對於每mol之化合物(VIa)，係使用約0.1至10mol之化合物(VIb)，較佳為0.8至2.0mol。作為該金屬催化劑，較佳係鈀化合物[如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)及及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵之錯合物、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及二氯甲烷之錯合物、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)之錯合物、2-二環己基膦基-2’4’6’-三異丙基聯苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦烷)(Xantphos)、或是二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基) 膦烷(SPhos)等]。相對於每1mol化合物(VIa)，係使用約0.000001至5.0mol之金屬催化劑，較佳為約0.0001至1.0mol。此反應係較佳於鹼存在下進行。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽等。相對於每1mol化合物(VIa)，係使用約1.0至20mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。當對氧不穩定之金屬催化劑用於此反應時，例如，該反應較佳於惰性氣流如氬氣、氮氣等中進行。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、酯、水等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為1分鐘至200小時，較佳為5分鐘至100小時。其反應溫度一般為-10至250℃，較佳為0至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟11’)
化合物(Ia’-III)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(VIc)及Ar-X9於鹼及金屬催化劑存在下反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟11)之方法進行。
化合物(IIh’)、(VIa)、(VIb)及(VIc)及Ar-X9可為商業上可購得產品或是可根據本身已知的製備方法或其類似方法製造。
其中，X10為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ib)，係本發明之化合物，其可藉由使化合物(VIIa)歷經步驟5'''中之反應步驟製造。
(步驟5''')
化合物(Ib)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(VIIa)及化合物(IIf)於鹼及金屬催化劑存在下反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟5)之方法進行。
化合物(VIIa)及化合物(IIf)可為商業上可購得產品，或是亦可根據本身已知方法或其類似方法製造。
其中，X11及X12各為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ib-I)，係本發明之化合物，其可藉由使化合 物(VIIIa)歷經步驟4’、8”、2”及6'''中之反應步驟製造。
(步驟4’)
化合物(VIIIb)可藉由使化合物(VIIIa)及化合物(IIa”)歷經縮合反應，或是於存在金屬催化劑下歷經耦合反應製造。此反應亦可藉由本身已知之製備方法進行，該方法係記載於2006年之「Synlett」第13卷第2083頁等或是其類似方法。相對於每mol之化合物(VIIIa)，係使用約0.2至5.0mol之化合物(IIa”)，較佳為0.5至2.0mol。作為該金屬催化劑，係使用具有多種配位子之金屬錯合物，例如，可提及鈀化合物[如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵之錯合物、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及二氯甲烷之錯合物、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)之錯合物、2-二環己基膦基-2’4’6’-三異丙基聯苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦烷)(Xantphos)、或是二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦烷(SPhos)等]；鎳化合物[如肆(三苯膦)鎳(0)、氯化雙(三乙基膦)鎳(II)、氯化雙(三苯膦)鎳(II)等]；銅化合物[如氧化銅、碘化亞銅(I)、硫酸銅、氯化銅(II)等]等。相對於每1mol化合物(IIf)，係使用約0.0001至5mol之金屬催化劑，較佳為約0.001至1mol。此反 應係較佳於鹼存在下進行。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。此外，當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該物質。做為該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(VIIIa)，一般使用約0.05至20mol之去氧劑，較佳為約1至10mol。此外，例如鹼性鹽、有機鹼等可用來促進該反應。相對於每1mol化合物(VIIIa)，一般使用約0.05至20mol之該鹼性鹽、有機鹼等，較佳為約1至10mol。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至200小時，較佳為30分鐘至48小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟8”)
化合物(VIIIc)可藉由使化合物(VIIIa)及Rd-X11於鹼存在下反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟8)之方法進行。
(步驟2”)
化合物(VIIId)可藉由移除化合物(VIIIc)之保護基(P3)製造。當P3為氫原子時，此步驟可省略。此反應可根 據相似於上述(步驟2)之方法進行。
(步驟6”)
化合物(Ib-I)可藉由使化合物(VIIId)及R2-X12於鹼存在下反應製造。此反應可根據相似於上述(步驟6)之方法進行。
化合物(VIIIa)、(IIa”)、(VIIIb)、(VIIIc)及(VIIId)，以及Rd-X11及R2-X12可為商業上可購得產品，或是亦可根據本身已知方法或其類似方法製造。
其中，X13及X14各為脫離基，以及其他符號之定義與上述者相同。
化合物(Ia-III)，係本發明之化合物，其可藉由使化合物(IIIa’)歷經一系列步驟1'''、7'''、3'''、8'''、2'''及6'''中之反應步驟製造。
(步驟1''')
化合物(IIIb’)可藉由使化合物(IIIa’)及化合物(IIa’)反應製造。相對於每1mol化合物(IIa’)，一般使 用約0.2至5.0mol之化合物(IIIa’)，較佳為約0.5至2.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。此外，當酸性物質由該反應釋放時，該反應可於去氧劑存在下進行以從該反應系統移除該物質。做為該去氧劑，係使用例如無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIa’)，一般使用約0.05至20mol之去氧劑，較佳為約0.1至10mol。此外，亦可使用例如鹼性鹽、有機鹼等促進該反應。相對於每1mol化合物(IIa，)，一般使用約0.05至20mol之鹼性鹽、有機鹼等，較佳為約0.1至10mol。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為50至150℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟7''')
化合物(IIIc’)可藉由化合物(IIIb’)歷經還原反應製造。此反應可根據本身已知方法例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法或 是其類似方法進行。例如，可提及使用還原劑之方法。該還原劑之例包含鋅、氯化錫、以及與氫之錯合物等，以及例如鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-碳、鉑-碳、雷尼鎳等。相對於每1mol化合物(IIIb’)，一般使用約0.0001至100mol之還原劑，較佳為約0.01至10mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。
(步驟3''')
化合物(IIIe)可藉由使化合物(IIIc’)歷經環化反應製造。此反應可根據本身已知之製備方法或其類似方法進行，例如記載於1982年之Australian Journal of Chemistry第4卷第775頁；Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法或是其類似方法進行。例如可提及使用碳酸化劑之方法。該碳酸化劑之例包含1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、光氣、三光氣、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、二碳酸二第三丁酯、碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯等。相對於每1mol化合物(IIIc’)，一般使用約0.2至5.0mol之碳酸化劑，較佳為約0.5至2.0mol。 此外，可使用鹼來促進該反應。該鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、金屬醯胺。相對於每1mol化合物(IIIc’)，一般使用約1.0至20mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醇、醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳香族有機鹼等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為0至200℃，較佳為0至100℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟8''')
化合物(IIIf)可藉由化合物(IIIe)與Rd-X13於鹼存在下反應製造。相對於每1mol化合物(IIIe)，一般使用約0.05至100mol之Rd-X13，較佳為約0.1至10mol。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬醯胺等。相對於每1mol化合物(IIIe)，一般使用約0.5至10.0mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。為了促進該反應，可加入例如，碘化鈉、碘化鉀等。相對於每1mol化合物(IIIe)，係使用約0.05至100mol之該碘化鈉、碘化鉀等，較佳為約0.1至50mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶 劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為-20至250℃，較佳為0至230℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
(步驟2''')
化合物(IIIg)可藉由移除化合物(IIIf)之保護基(P1)製造。當P1為氫原子時，此步驟可省略。此反應可根據相似於上述(步驟2)之方法進行。
(步驟6''')
化合物(Ia-III)，係本發明之化合物，可藉由使化合物(IIIg)及R1-X14於鹼存在下歷經取代反應製造。相對於每1mol化合物(IIIg)，係使用約0.05至100mol之R1-X14，較佳為約0.1至10mol。該鹼之例包含無機鹼、鹼性鹽、有機鹼、金屬醯胺、鹼金屬氫化物等。相對於每1mol化合物(IIIg)，係使用約0.5至10.0mol之鹼，較佳為約1.0至5.0mol。此反應有利地在對反應呈惰性之溶劑中進行。該溶劑無特別限定只要該反應可進行，例如，較佳之溶劑為醚、芳香族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸等溶劑或其混合溶劑等。其反應時間係依據使用試劑及溶劑改變，一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。其反應溫度一般為-20至250℃，較佳為0至230℃。此外，可進行微波照射以促進該反應。
化合物(IIIa’)、(IIa’)、(IIIb’)、(IIIc’)、(IIIe)、(IIIf)及(IIIg)可為商業上可購得產品或是可根據本身已知方法或其類似方法製造。此外，Rd-X13及Rd-X14可為商業 上可購得產品，亦可藉由已知之取代轉化反應、縮合反應、氧化反應、還原反應等製造，該等方法可單獨或以二種或多種方法之組合使用。此等反應可根據例如記載於Shinjikken Kagaku Koza(實驗科學課程)第14及15卷(The Chemical Society of Japan ed.)；由Academic press,INC.於1989年出版之第二版「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」；由VCH Publishers Inc.於1989年出版之「Comprehensive Organic Transformation」等方法進行。
由上述方法所得之化合物(I)可藉由例如一般分離手段如再結晶、蒸餾、層析法等分離及純化。當如此得到之本發明的化合物(I)於自由態時，其可藉由已知方法或可相比較的方法(如中和等)轉化為其鹽。可選擇地，當其所得呈鹽時，可藉由已知方法或可相比較的方法轉化為自由態或其他鹽。
於任何上述製備方法及步驟中，化合物(I)可藉由已知保護及去保護反應、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延伸反應、取代基交換反應等方法合成，該等反應可單獨或以二種或多種反應之組合使用。
化合物(I)可作為前藥使用。化合物(I)之前藥意指於活體之生理條件下因酶、胃酸等反應而轉化為化合物(I)之一種化合物，即因酶藉由氧化、還原、水解等反應轉化為化合物(I)之一種化合物，因胃酸等藉由水解等反應轉化為化合物(I)之一種化合物。
化合物(I)之前藥可為化合物(I)之胺基經醯化、烷化或磷酸化所得之化合物(如化合物(I)之胺基經由二十醯化(eicosanoyltion)、丙胺醯化(alanylation)、戊胺羰化(pentylaminocarbonylation)、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰化、四氫呋喃化、吡咯基甲基化(pyrrolidylmethylation)、三甲基乙醯氧基甲基化(pivaloloxymethylation)或第三丁基化等所得之化合物)；化合物(I)之羥基經由醯化、烷化、磷酸化或硼化所得之化合物(如化合物(I)之羥基經由乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、延胡索醯化、丙胺醯化或二甲胺甲基羰化等所得之化合物)；化合物(I)之羧基經由酯化或醯胺化所得之化合物(如化合物(I)之羧基經由乙酯化、苯酯化、羧酸甲酯化、二甲胺甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化(phthalidyl esterification)、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙酯化或甲醯胺化等所得之化合物)等。任何該等化合物可藉由本身已知方法自化合物(I)製造。此外，化合物(I)之前藥亦可為於生理條件下轉化為化合物(I)之化合物，如該等記載於1990年由HIROKAWA SHOTEN出版之「IYAKUHIN no KAIHATSU」(醫藥品的開發)第7卷「分子之設計」第163至198頁者。
本發明之化合物具有優異之PDE10A抑制性活性及有效用於下列動物(如人類、牛、馬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠等，特別是人類)之疾病及症狀： 精神性失常(psychotic disorder)(如短期精神性失常、共有性精神失常)；因酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、幻覺劑、肥胖、吸入劑、類鴉片、或是苯環己哌啶(phencyclidine)所引起之精神病；妄想症(delusional disorder)；焦慮症(anxiety disorder)；運動障礙(movement disorder)；情感障礙(mood disorder)；重鬱症(major depressive disorder)；重鬱症疊上精神性失常包括妄想症或精神分裂症；輕度、中度或重度重鬱期；躁症(manic)或混合情感期；輕躁(hypomanic)情感期；非典型特徵鬱期；神經質特徵鬱期；僵直型特徵鬱期；產後憂鬱(postpartum onset)之情感期；創傷後憂鬱(post-stroke depression)；低劣性情感症候群(dysthymic disorder)；輕鬱症(minor depressive disorder)；自閉症(autism)；藥物成癮；神經退化症(neurodegenerative disorder)； 與大腦創傷(cerebral trauma)相關之神經退化症；與創傷相關之神經退化症；與大腦梗塞(cerebral infarct)相關之神經性退化症；低血糖症引起之神經退化症；與癲癇發作(epileptic seizure)相關之神經退化症；與神經性毒素中毒相關之神經退化症；多發性系統退化症(multi-system atrophy)；阿茲海默症；失智症(dementia)；多發性梗塞失智症(multi-infarct dementia)；酒精失智症或其他與藥物有關之失智症；與顱內腫瘤或大腦創傷相關之失智症；與亨汀頓氏舞蹈症或帕金森氏症相關之失智症；AIDS相關性失智症；額顳葉失智症(frontoteporal dementia)；譫妄(delirium)；失憶症(amnestic disorder)；創傷後壓力症候群；智能遲緩；學習障礙(如閱讀障礙、計算能力障礙、或是寫作表達障礙)；注意力不足/過動症；年齡相關性認知衰退(age-related cognitive decline)；經前憂鬱症；精神分裂症之後精神憂鬱症；躁鬱症(bipolar disorder)包括躁鬱症I，以及躁鬱症II；循環性情感症候群(cyclothemic disorder)；帕金森氏症；亨汀頓氏舞蹈症；疑心病(paranoid)；精神分裂症(如妄想型精神分裂症、解構型精神分裂症、僵直型精神分裂症、未分類型精神分裂症、殘餘型精神分類症)；似精神分裂症(schizophreniform disorder)；妄想型(delusional)或憂鬱型之感情分裂性精神病(schizoaffective disorder)；妄想型人格違常(personality disorder)；精神分裂型人格違常；肥胖；代謝症候群；非胰島素依賴型尿病(NIDDM)；葡萄糖不耐症；尤其是，本發明之化合物係有效預防或治療精神分裂症。
由於本發明之化合物展現優異的代謝安定性，即使其 以小劑量仍能對上述疾病預期可具有良好的治療效果。
本發明之化合物顯現低毒性，係可安全地經口服或腸道外路徑(如靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、真皮內、眼部滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內、直接至傷口)而以其原有狀態投藥或呈藥劑形式投藥，該藥劑形式係根據用於製備醫藥製劑之本身已知方法(如記載於「Japanese Pharmacoeia」之方法)製備，如錠劑(包含糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑及口含錠劑)、粒劑、粉劑、細粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑及微膠囊劑)、片劑、糖漿、液體形式、乳劑、經控制釋放之製劑(如快速釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠囊劑)、噴霧劑、膜劑(於口腔內可崩解之膜劑、施用於口腔黏膜之貼附膜劑)、注射劑(如皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑)、滴注劑、經皮吸收製劑、軟膏、塗劑、塞劑(如直腸塞劑、陰道塞劑)、丸劑、經鼻投藥製劑、肺用製劑(吸入劑)及眼滴劑。
本發明之化合物可經口服或非口服(如局部、直腸及靜脈路經等)投藥。
於此，醫藥上可接受之載體意指作為製劑原料之常見的有機或無機載體物質。載體為添加於固體製劑之賦形劑(vehicle)、潤滑劑、黏結劑(binder)及崩解劑等；以及添加於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑等。若需要，可使用製劑添加物如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、α-澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈澱粉(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁及鎂鋁矽酸鹽(magnesium metasilicic aluminate)。
潤滑劑之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體氧化矽(colloidal silica)等。
黏結劑之較佳實例包含α-澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及低取代羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包含注射用水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
助溶劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及醋酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包含界面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸酯(laurylamino propionic acid)、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、陽性皂(benzethonium chloride)及單硬脂酸甘油酯；例如親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素等；聚山梨醇酯及聚氧乙烯硬化蓖麻油。
等張劑之實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包含磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑及檸檬酸鹽緩衝劑。
舒緩劑之較佳實例包含苯甲醇。
防腐劑之較佳實例包含對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸酯。
著色劑之較佳實例包含水溶性食用焦油色素(例如食用色素如食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、及食用色素藍色1號及2號)，水不溶性油溶性色素(lake pigments)(例如前述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)，以及天然色素(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅氧化鐵)。
甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、阿斯巴甜及甜菊。
本發明之醫藥組成物可藉由藥物調配技術領域中之常見方法而製造，例如日本藥典中所述之方法。後文將詳細描述藥物調配之特殊製備之方法。
本發明之醫藥組成物中，本發明之化合物的含量係依 劑量形式、本發明之化合物之劑量等而異。例如，該化合物之含量範圍為該組成物之總量約0.01至100重量%，較佳為0.1至95重量%。
本發明之化合物之劑量係依注射目標、投藥(文中亦有稱為投予之情形)途徑、目標疾病、症狀等而異。例如，當該化合物經口服投予至精神分裂症病患(成人，體重約60公斤)時，通常單一劑量較佳約0.1至20毫克/公斤體重，較佳約0.2至10毫克/公斤體重，更佳約0.5至10毫克/公斤體重，且此劑量較佳為每日分一次或多次(如三次)投藥。
此化合物可呈單一活性製劑或與其他醫藥製劑組合投藥，如用於治療精神病之其他製劑，特別是精神分裂症及躁鬱症、強迫症、重鬱症、帕金森氏症、阿茲海默症、認知損傷及/或記憶缺失；該等製劑如菸鹼酸α 7(nicotinic α 7)促效劑、菸鹼酸α 7部分促效劑、菸鹼酸α 7正向異位性調節劑、PDE2抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、其他PDE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、毒蕈鹼(muscarinic)m1及m2調節劑、腺苷受體調節劑、安帕金(ampakine)、甘胺酸轉運蛋白1抑制劑、NMDA-R調節劑、mG1uR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑、三重再吸收抑制劑、大麻鹼(cannabinoid)調節劑、以及膽鹼酯酶(如愛憶欣(donepezil)、卡拉巴汀(rivastigimine)，以及加蘭他敏 (galantamine))。於該等組合中，各活性成分可依照其有用劑量範圍或是以低於有用劑量範圍之劑量投藥，並可同時或依序投藥。
適合與本發明之化合物組合之藥物包含但不限於，其他適合之精神分裂症藥物如氟哌丁苯(Haloperidol)、氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利螺環酮(Risperidone)、阿立唑(Aripiprazole)、齊拉西酮(Ziprasidone)、帕潘立酮(Paliperidone)、以及喹硫平延胡索酸鹽(Quetiapine fumarate)；躁鬱症藥物包含但不限於鋰、奥氮平(Olanzapine)、阿立唑(Aripiprazole)、以及丙基戊酸(Valproic acid)；帕金森氏症藥物包含但不限於左多巴(Levodopa)、溴隱亭(Bromocriptine)、培高利特(Pergolide)、普拉克索(Pramipexole)、托卡朋(Tolcapone)、丙環定(Procyclidine)、苯海索(Trihexyphenidyl)、以及苯札托品(Benztropine)；用於重鬱症治療之試劑包含但不限於，阿米替林(amitriptyline)、普洛替林(Protriptyline)、裂解咪嗪(Desipramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、含曲林(Sertraline)、耐煙盼(Bupropion)、立普能(Escitalopram)、米氮平(Mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、千憂解(Duloxetine)；用於阿茲海默症治療之試劑包含但不限於，加蘭他敏、他克林(Tacrine)、愛憶欣、卡拉巴汀、金剛烷胺(Memantine)、新托平 (Neotropin)、思吉寧(Selegiline)、動情素、雙碘喹啉(Iodoquinol)；失智症治療之試劑包含但不限於甲硫達嗪(Thioridazine)、氟哌丁苯、利螺環酮、他克林、愛憶欣、以及卡拉巴汀；用於癲癇治療之試劑包含但不限於，苯妥英鈉(Phcnytoin)、苯巴比妥(Phenobarbital)、卡馬西平(Carbamazepine)、丙基戊酸、乙琥胺(Ethosuximide)、卡巴番定(Gabapentin)、苯巴比妥、札托洛芬(Solfeton)及非爾氨酯(Felbatol)；用於多發性硬化症治療之試劑包含但不限於，托特樂定(Tolterodine)、奧普布寧(Oxybutynin)、羥考酮(Oxycodone)、干擾素β-1b、干擾素β-1a、氮雜硫代嘌呤(Azathioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)及格拉默(Glatiramer)；用於亨汀頓舞蹈症治療之試劑包含但不限於，阿米替林、普羅替林、裂解咪嗪、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、四苯喹嗪(Tetrabenazine)、氟哌丁苯、氯普馬嗪(Chlorpromazine)、甲硫達嗪、舒必利(Sulpiride)、喹硫平、氯氮平、以及利螺環酮；用於糖尿病治療之試劑包含但不限於，PPAR配位子(例如促效劑、拮抗劑，如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及皮利酮(Pioglitazone))、胰島素促分泌素(例如磺醯脲藥物，如格列苯脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlopropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、以及格列吡嗪(Glipizide)，以及非磺化促分泌素)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、 以及伏格列波糖(Voglibose))、胰島素增敏劑(如PPAR-γ促效劑，例如，格列酮類(glitazones)；雙胍類(biguanides)、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、以及11 β-HSD抑制劑)、肝糖輸出降低化合物(如升糖素拮抗劑及減糖敏(metformin)，例如，格華止(Glucophage)及格華止XR)、胰島素及胰島素衍生物(胰島素之長效及短效型態及製劑)，但並不限制；以及抗肥胖藥物包含但不限於，β-3促效劑、CB-1促效劑、神經胜肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子(Ciliary Neurotrophic Factor)及其衍生物(例如，阿索開(Axokine))、食慾抑制劑(例如，西布曲明(Sibutramine))、以及脂肪酶抑制劑(例如，羅氏鮮(Orlistat))。
本發明之化合物與伴隨藥物之之投藥形式並不特別限制，只要於投藥時，本發明之化合物係與伴隨藥物組合就可接受。例示性投藥形式包含：(1)投予同時調配本發明之化合物與伴隨藥物所製得之單一製劑；(2)藉由同樣投藥途徑而同時投予獨立調配本發明之化合物與伴隨藥物所製得之兩種製劑；(3)藉由相同投藥途徑而於不同時間投予獨立調配本發明之化合物與伴隨藥物所製得之兩種製劑；(4)藉由不同投藥途徑而同時投予獨立調配本發明之化合物與伴隨藥物所製得兩種製劑；(5)藉由不同投藥途徑而於不同時間投予(例如本發明 之化合物接著為伴隨藥物係以此種順序或以相反順序投予)獨立調配本發明之化合物與伴隨藥物所製得之兩種製劑。此等投藥形式於後文係摘述並簡稱為本發明之伴隨劑(concomitant agent)。
當投予本發明之伴隨劑時，可同時投予伴隨藥物與本發明之化合物，但可在投予伴隨藥物後，投予本發明之化合物，或是可在投予本發明之化合物後投予伴隨藥物。當在不同時間投予時，時間差可依待投藥之活性成分、藥物形式及投予方法決定。例如，當先投予伴隨藥物時，於投予伴隨藥物後一分鐘至3天，較佳係10分鐘至1天，更佳係15分鐘至1小時內投予本發明之化合物。然而，若先投予本發明之化合物，可於投予本發明之化合物後1分鐘至1天，較佳係10分鐘至6小時，更佳係15分鐘至1小時內投予伴隨藥物。
只要是伴隨藥物之副作用不會造成問題，其可設定任何劑量。伴隨藥物之每日劑量可依據劑量、投藥標的(subject)、投藥途徑、目標疾病、症狀等決定。例如，當經口服投予至精神分裂症病患(成人，體重約60公斤)時，正常的每日劑量係約0.1至20毫克/公斤體重，較佳係約0.2至10毫克/公斤體重之單位劑量，更加係約0.5至10毫克/公斤。此劑量較佳係每日一次至每日多次(例如三次)投藥。
若本發明之化合物與伴隨藥物組合而使用時，各劑量可在考慮到各藥物之相反效應下降低至安全範圍內。
本發明之伴隨藥劑顯示低毒性。例如，可以根據已知方法將本發明之化合物及/或上述伴隨藥物與醫藥上可接受之載體組合而製得醫藥組成物，如，錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉劑、粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑)、液體、注射劑、塞劑、持續釋放劑等。該等組合物可經口服或非口服(例如，包含局部、直腸或靜脈路徑)安全地投藥。
用於製造本發明之伴隨藥劑之醫藥上可接受之載體可為同樣使用於上述的本發明之醫藥組成物者。
本發明之伴隨藥劑中的本發明之化合物與伴隨藥物之混合比例可依據投藥標的、投藥途徑及疾病適當地選擇。
若二種或多種藥物組合時，上述伴隨藥物可以適當比例組合。
該伴隨藥物之劑量可根據臨床使用之劑量適當地選擇。此外，本發明之化合物與伴隨藥物之混合比例可依據投藥標的、投藥途徑、疾病、症狀、組合等而適當地選擇。例如，若投藥標的為人類，1重量份的本發明之化合物可使用0.01至100重量份之伴隨藥物。
例如，本發明之伴隨藥劑中的本發明之化合物含量係依製劑之藥物型式而異。一般而言，該含量相對於製劑之總量為約0.01至99.9重量%的範圍，較佳約0.1至50重量%，更較佳約0.5至20重量%。
本發明伴隨藥劑中的伴隨藥物用量係依製劑之藥物型式而異。一般而言，該含量相對於製劑之總量為約0.01至99.9重量%的範圍，較佳約0.1至50重量%，更較佳約0.5 至20重量%。
本發明伴隨藥劑中的添加劑如載體之含量係依據製劑之藥物型式而異。一般而言，該含量相對於製劑之總量為約1至99.99重量%的範圍，較佳約10至90重量%。
當本發明化合物與伴隨藥物獨立地調配時，可使用上述含量。
由於劑量可隨著如上述之各種條件波動，因此低於上述劑量之劑量可能已足夠或該劑量必須以超過上述範圍之劑量投予。
實施例
本發明進一步以下述參考例、實施例、製劑例、及試驗例詳細說明，惟該等示例僅作為具體示例，不限制本發明且可於不悖離本發明範疇之下進行修改。
於下述參考例與實施例中，「室溫」一般為約10℃至約35℃。產率百分比意指莫耳/莫耳%，使用於層析之溶劑百分比意指容積百分比，以及其他情況%皆為重量百分比。於質子NMR譜中，由於OH及NH質子等為寬峰無法識別而未記錄於數據中。於矽膠層析法中，使用由Merck & Co.製造之Kiesselgel 60，由Fuji Silysia Chemical Ltd.製造之Chromatorex NH使用於鹼性矽膠層析。
使用於本說明書之其他縮寫係如下述。
s：單峰
d：雙峰
dd：雙雙峰
dt：雙參峰
t：參峰
tt：參參峰
td：參雙鋒
q：四峰
septet：七重峰
m：多重峰
br：寬峰
J：偶合常數
Hz：赫茲
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
HPLC：高效液相層析
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DIEA：二異丙基乙胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
Boc2O：二碳酸二-第三丁基酯
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
TEA：三乙胺
NaHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鈉
mCPBA：間-氯過氧苯甲酸
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽n-水合物(4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride n-hydrate)
CDI：1,1’-羰基雙(1H-咪唑)
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯
Pd(Ph3P)4：肆(三苯膦)鈀(0)
Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
TBAF：四-正丁基氟化銨
TMEDA：四甲基乙二胺
IPE：二異丙醚
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
LC-MS：液相層析-質譜
ESI：電灑離子化法
aq.：水溶液
sat.：飽和
rt：室溫
所有試劑及溶劑為商業用品質且無須更進一步純化。管柱層析係使用Merck矽膠60(230至400篩)。化合物及/或中間物藉由使用Gilson高通量純化系統之製備性高效能液相層析儀(製備性HPLC)純化。
該管柱為逆相之YMC CombiPre Pro C18，S-5μm(微米)，19×50mm(毫米)。使用梯度溶析(流速為20毫升/分 鐘(mL/min)，一般開始使用5%乙腈/95%水，而後進行7分鐘100%乙腈。所有溶劑含有0.1%三氟乙酸(TFA)。
根據液相層析/質譜(LCMS)之方法進行質譜分析。該方法使用Waters LC-MS系統(LCMS儀器為Agilent HP1100 HPLC及Micromass ZMD質譜儀，層析管柱為CAPCELL PAK C18，UG120，S-3μm，1.5×35mm)，以及溶劑系統(於含有0.04% TFA之梯度為5至95%之溶於水的乙腈，3.6分鐘)，流速為0.5mL/min；分子量範圍為200至800；錐孔電壓(cone voltage)為20V；管柱溫度為40℃。所有報告之質量如同該等質子化母離子。
實施例 實施例1 3-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
1a)N-(1,3-苯并唑-2-基)苯-1,4-二胺
將2-氯苯并[d]唑(6.03公克(g))之NMP溶液(50毫升(mL))以0.5小時，逐滴加入1,4-苯二胺(5.0g)之NMP溶液(30mL)。添加完成後，於環境溫度攪拌該混合物1小 時。於此之後，以水(200mL)稀釋該反應混合物且以乙酸乙酯(3×200mL)萃取。以鹵水(150mL)清洗該組合之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且過濾。減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至1：19甲醇/二氯甲烷)純化該所得剩餘物(residue)而製得N-(1,3-苯并唑-2-基)苯-1,4-二胺(9.20g)為米白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 226。
1b)N-(1,3-苯并唑-2-基)-N’-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺
於140℃攪拌N-(1,3-苯并唑-2-基)苯-1,4-二胺(0.5g)及2-氯-3-硝基吡啶(0.352g)於NMP(3.0mL)之混合物1.5小時。之後，冷卻該反應混合物至環境溫度，以水(50mL)稀釋，且以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。以鹵水(100mL)清洗該組合之有機萃取物，以Na2SO4乾燥、過濾且於減壓濃縮。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至1：9乙酸乙酯/二氯甲烷)純化該所得剩餘物而製得N-(1,3-苯并唑-2-基)-N’-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.335g)為紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 348。
1c)N2-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2,3-二胺
將N-(1,3-苯并唑-2-基)-N’-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.330g)之甲醇溶液(20mL)以碳載鈀(0.060g,10wt%於活性碳上)處理，且將該混合物氫化在1大氣壓(atm)H2下處理1小時。之後，以矽藻土(diatomaceous earth)過濾該反應混合物。減壓濃縮該濾液而製得N2-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2,3-二胺(0.294g)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 318。
1d)3-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2酮
將三光氣(0.030g)之THF溶液(0.6mL)於0℃逐滴加入N2-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2,3-二胺(0.080g)及三乙胺(0.0638g)於THF(1.5mL)之混合物。於0℃攪拌該混合物0.5小時。去除冷浴且繼續攪拌0.5小時至環境溫度。之後，加入碳酸氫鈉飽和水溶液。以乙酸乙酯(3×100mL)萃取該有機層。以鹵水(50mL)清洗該組合之有機萃取物，經乾燥(Na2SO4)、過濾，且減壓濃縮。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至0.3：5：95氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷)純化該所得剩餘物而製得3-[4-(1,3-苯并唑-2-基 胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2酮(0.038g)為白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 344。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.08(1H,dd,J=8.0,5.5Hz),7.15(1H,dt,J=7.5,1.0Hz),7.24(1H,dt,J=7.5,1.0Hz),7.39(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.48(1H,d,J=7.5Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.60-7.63(2H,m),7.88-7.91(2H,m),7.93(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),10.79(1H,s),11.34(1H,s)。
實施例2 3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
2a)N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺
於120℃攪拌2-氯苯并咪唑(10.0g)及4-硝苯胺(9.05g)於NMP(30mL)中之混合物3天。之後，冷卻該混合物至環境溫度，以乙酸乙酯(750mL)稀釋且以水(750mL)清洗。以乙酸乙酯(750mL)萃取該水層且以水(3×750mL)接著以鹵水(750mL)清洗該組合之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥， 及過濾且減壓濃縮該濾液。以1：1乙酸乙酯/庚烷(200mL)研製該所得剩餘物及經過濾收集所形成之固體而製得N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(4.00g)為橘色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.06-7.08(2H,m),7.36-7.37(1H,m),7.45-7.46(1H,m),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.23-8.25(2H,m),10.43(1H,brs),11.31(1H,brs)。
2b)1-(4-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
於環境溫度以60%氫化鈉之礦物油懸浮液(393mg)處理N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(1.00g)於DMP(20mL)之混合物，接著攪拌5分鐘。以1,2-溴乙烷(738mg)之DMF溶液(1mL)處理該混合物，接著於環境溫度攪拌1小時。之後，該反應混合物與氯化銨飽和水溶液(10mL)淬火(quench)，以水(80mL)稀釋，且以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。以5%氯化鋰水溶液(2×50mL)接著以鹵水(50mL)清洗該組合之有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，庚烷至1：1乙酸乙酯/庚烷)純化該所得剩餘物而製得1-(4-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑(63mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281。
2c)4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺
1-(4-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑(61mg)經實施例1c)之相同製程而製得4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺(55mg)為米白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 251。
2d)N-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2胺
將4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺(55mg)及2-氯-3-硝基吡啶(35mg)於NMP(3mL)之混合物，於140℃攪拌整晚。之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，以水(50mL)稀釋且以乙酸乙酯(2×75mL)萃取之。以水(50mL)接著以鹵水(50mL)清洗該組合之有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮濾液。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至1：9乙酸乙酯/二氯甲烷)純化該所得剩餘物而製得N-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(34mg)為棕黑色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373。
2e)N2-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺
N-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(34mg)經實施例1c)之相同製程而製得N2-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺(20mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 343。
2f)3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺(20mg)及1,1’-羰基二咪唑(19mg)於THF(5mL)之混合物，於環境溫度攪拌整晚。之後，經過濾收集所形成之固態而製得3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12mg)為米白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 369。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 4.38-4.41(2H,m),4.59-4.63(2H,m),7.06-7.10(3H,m),7.29-7.31(1H,m),7.39(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.43-7.45(1H,m),7.65(2H,d,J=9.0Hz),7.93-7.95(3H,m),11.34(1H,brs)。
實施例3 3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將氫化鈉(62mg)(60%於礦物油中)於0℃加入3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(57mg)及碘甲烷(0.012mL)於DMF(2.0mL)之混合物。將該混合物於0℃攪拌1小時，接著加入水。收集及以MeOH清洗該沉澱物而製得3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg)為白色粉末。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.44(3H,s),4.33-4.46(2H,m),4.53-4.71(2H,m),7.01-7.12(2H,m),7.13-7.22(1H,m),7.24-7.35(1H,m),7.39-7.50(1H,m),7.55-7.74(3H,m),7.82-8.15(3H,m)。
實施例4 1-[4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
4a)1-(4-硝基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
以溴乙醯溴(826mg)之THF(2.0mL)溶液於-78℃滴加處理N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(947mg)及N,N-二異丙基乙胺(1.45g)於THF(10mL)，接著使該所得混合物回溫至環境溫度整晚。之後，以水(50mL)稀釋且以乙酸乙酯(2×100mL)萃取該反應混合物。以鹵水(50mL)清洗該有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮濾液。經層析法(二氧化矽，庚烷至2：3乙酸乙酯/庚烷)純化該所得剩餘物而而製得1-(4-硝基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(92mg)為黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.84(2H,s),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,td,J=7.8,1.2Hz),7.63(1H,d,J=9.6Hz),7.81(1H,d,J=7.5Hz),7.91(2H,d,J=9.3Hz),8.36(2H,d,J=9.0Hz)。
4b)1-(4-胺基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
1-(4-硝基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(92mg)經實施例1c)之相同製程而製得1-(4-胺基 苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(82mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 265。
4c)1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
1-(4-胺基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮經實施例2d)之相同製程而製得1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 387。
4d)1-{4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)經實施例1c)之相同製程而製得1-{4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 357。
4e)1-[4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
1-{4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)經實施例2f)之相同製程而製得1-[4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氫-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(4mg)為黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.80(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.0,5.5Hz),7.33-7.36(3H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.81-7.83(3H,m),7.92(2H,d,J=9.5Hz),8.09(1H,dd,J=5.0,1.0Hz)。
實施例5 1-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
5a)1-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-2(3H)-酮(431mg)、1-溴 -4-硝基苯(778mg)、碘化亞銅(I)(122mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(113mg)及之碘化鉀(1.36g)於1,4-二烷(10mL)之混合物噴灑氩氣5分鐘接著於95℃加熱整晚。之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，經矽藻土過濾且減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，庚烷至1：1乙酸乙酯/庚烷)純化該所得剩餘物而製得1-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(207mg)為白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 256。
5b)1-(4-胺基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
1-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(145mg)經實施例1c)相同製程而製得1-(4-胺基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(120mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 226。
5c)1-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1-(4-胺基苯基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-酮(120mg)及2-氯苯并[d]唑(98mg)經實施例1a)之相同製程而製得1-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(126mg)為黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 343。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 3.80(2H,s),7.08(1H,dd,J=7.5,5.5Hz),7.15(1H,td,J=8.0,1.5Hz),7.24(1H,td,J=7.5,1.0Hz),7.45-7.49(3H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,dd,J=7.0,1.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.08-8.09(1H,m),10.79(1H,brs)。
實施例6 3-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基][1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
6a)3-(4-硝基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
將唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(200mg)之DMF溶液(3.5mL)溶液以60%氫化鈉之礦物油懸浮液(62mg)處理且於環境溫度攪拌該所得混合物5分鐘。以1-氟-4-硝基苯(248mg)處理該混合物接著於100℃攪拌17小時。之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯(100mL)稀 釋，以水(2×50mL)、5%氯化鋰水溶液(50mL)接著是鹵水(50mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，庚烷至1：1乙酸乙酯/庚烷)純化該所得剩餘物而製得3-(4-硝基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(73mg)為黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 258。
6b)3-(4-胺基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
3-(4-硝基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(70mg)經實施例1c)相同製程而製得3-(4-胺基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(55mg)為米白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 228。
6c)3-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基][1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
將3-(4-胺基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50mg)及2-氯苯并[d]唑(40mg)經實施例1a)相同製程而製得3-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基][1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(58mg)為棕色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.15-7.18(1H,m),7.23- 7.27(2H,m),7.49(1H,dd,J=7.5,0.5Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.68-7.71(2H,m),7.81(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.92-7.95(2H,m),8.11(1H,dd,J=5.5,1.5Hz),10.88(1H,s)。
實施例7 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
7a)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺
將2-氯-3-硝基吡啶(2.0g)、4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽(3.6g)、及碳酸鈀(12.3g)於NMP(50mL)之混合物加熱至100℃，歷時5小時。待冷卻至室溫，使該混合物分配於AcOEt及H2O中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥及蒸發。經管柱層析法(SiO2，己烷/AcOEt=1/1)純化該剩餘物而製得N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(3.04g)為棕色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 322.0。
7b)N2-[4-(苯甲氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺
將N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(1.5g)、 鐵(2.6g)、及CaCl2(260mg)於EtOH(30mL)之混合物與H2O(6.0mL)於100℃加熱，歷時6小時。待冷卻至室溫，以矽藻土(Celite)去除該沉澱物，且濃縮該濾液。使該剩餘物分配於AcOEt及飽和NaHCO3水溶液。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥及蒸發。經管柱層析法(SiO2，己烷/AcOEt=3/2至1/1)純化該剩餘物。用iPr2O-己烷潤洗(rinse)該所得固體而製得N2-[4-(苯甲氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺(1.0g)為淡粉紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 292.1。
7c)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-[4-(苯甲氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺(1.0g)、CDI(668mg)、及DBU(1.2mL)於THF(25mL)之混合物於60℃加熱整晚。待冷卻至室溫，使該混合物分配於AcOEt及H2O中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥及蒸發。經管柱層析法(SiO2，己烷/AcOEt=97/3至9/1)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(993mg)為淡棕色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 318.0。
7d)3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(500mg)及Pd-C(100mg)於MeOH(30mL)之混合物於室溫攪拌5.5小時。以矽藻土(Celite)過濾該混合物，及濃縮該濾液。以iPr2O潤洗所得固體而製得3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(370mg)為淡棕色固體。
7e)3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(370mg)、2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(507mg)及碳酸鈀(1.17g)於DMF(10mL)中以100℃加熱4小時。待冷卻至室溫，使該混合物分配於AcOEt及H2O中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥及蒸發。經管柱層析法(SiO2，己烷/AcOEt=1/1至0/1)純化該剩餘物而製得3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(560mg)為白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 474.0。
7f)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、1M TBAF於THF(6.3mL)、及TMEDA於THF(20mL)之混合物以50℃加熱24小時。待冷卻至室溫，使該混合物分配於AcOEt及H2O中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥及蒸發。經管柱層析法(SiO2，己烷/AcOEt=1/3接著AcOEt/MeOH=95/5)純化該剩餘物。該所得產物自MeOH-iPr2O再結晶而製得3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)為白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 343.9。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.11(3 H,dd,J=5.7,3.8Hz),7.32-7.47(3 H,m),7.54(2 H,d,J=8.0Hz),7.74(2 H,d,J=8.3Hz),7.95(1 H,d,J=4.9Hz),12.04(2 H,brs)。
實施例8 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
將2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并 咪唑(1.861g)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.4g)及氫化鈉(0.263g)於DMF(乾)(10mL)之溶液中。將該混合物以微波照射於200℃加熱1小時。減壓濃縮該反應混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以5%至50% EtOAc於己烷之溶析液(elute))純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.60g)為無色固體。將1-乙基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(194mg)及2M HCl於EtOH(6.0mL)之混合物於70℃攪拌4小時。待冷卻至室溫，於真空中去除該溶劑。該剩餘物自EtOH-乙醚再結晶而製得3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(154mg)鹽酸鹽。
MS(ESI+)：[M+H]+ 372.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17-1.43(3H,m),3.78-4.15(2H,m),7.12-8.06(10H,m),8.62(2H,brs)。
實施例9 1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 二鹽酸鹽
9a)1-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-酮
將4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽(2.21g)、4-甲基苯磺酸水合物(0.178g)、及(2-氯吡啶-3-基)乙酸(Journal of Medicinal Chemistry,1990,33,2697-2706)(1.61g)於1-戊醇(15mL)之混合物於140℃攪拌24小時。待冷卻至室溫，將該混合物加入SiO2，且濃縮該混合物且經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化而製得1-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.39g)為淡黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 317.0。
9b)1-[4-(苯甲氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(350mg)、碘甲烷(0.145mL)、及氫化鈉(49mg)(60%於礦物油中)於DMF(5mL)之混合物自0℃攪拌至室溫整晚。以水於室溫淬火該混合物且以EtOAc萃取。分離該有機層，以鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-[4-(苯甲氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(198mg)為橘色 固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345.4。
9c)1-(4-羥基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1-[4-(苯甲氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(198mg)經實施例1c)之相同製程而製得1-(4-羥基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(139mg)為白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 255.4。
9d)3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1-(4-羥基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(139mg)及2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(155mg)經實施例7e)之相同製程而製得3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(258mg)為白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 501.1。
9e)1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基 -1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 二鹽酸鹽
將3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(258mg)及2N HCl於EtOH(5mL)之混合物於EtOH(5mL)於60℃攪拌10小時。待冷卻至室溫，去除該溶劑。將該剩餘物自EtOH-AcOEt再結晶而製得1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 二鹽酸鹽(152mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 371.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45(6H,s),7.12-7.23(3H,m),7.38-7.48(2H,m),7.49-7.72(4H,m),7.87(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),8.13(1H,dd,J=5.3,1.9Hz),8.67(3H,brs)。
實施例10 3-[4-(1-苯甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
10a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.673mL)於0℃加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)及氫化鈉(0.504g)(60%於礦物油中)於DMF(5.0mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。反應後，以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得白色固體3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.75g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 448.1。
10b)3-(4-羥基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.82g)經實施例7d)之相同製程而製得3-(4-羥基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.23g)為白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 358.4。
10c)4-(2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺 酸鹽
將N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(4.46g)於室溫加入3-(4-羥基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.23g)及三乙胺(8.69mL)於THF(20mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於70℃攪拌該混合物3小時。以飽和NaHCO3水溶液於0℃中和該混合物且以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化剩餘物而製得4-(2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸鹽(2.90g)為淺棕色油(tan oil)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 490.3。
10d)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將4-(2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸鹽(2.6g)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.77mL)、三乙胺(2.23mL)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.218g)及THF(21.2mL)之混合物經微波照射加熱於100℃，歷時3小時。濃縮該混合物於真空中。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)為深黃色油。
MS(ESI+)：[M+H]+ 468.2。
10e)3-[4-(1-苯甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將氯甲苯(1.527mL)於0℃加入4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(1.40g)及氫化鈉(0.531g)於DMF(10mL)之溶液。在乾燥環境中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之5%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-苯甲基-4-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.88g)為淺棕色油。將1-苯甲基-4-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(496mg)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(700mg)、Pd(Ph3P)4(87mg)、碳酸鈉(476mg)及 THF(18mL)-水(0.90mL)之混合物以微波照射於100℃加熱1小時。將該混合物於室溫倒入水中且以EtOAc萃取。分離該有機層，以鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(1-苯甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(450mg)為白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 562.4。
實施例11 3-(4-喹啉-8-基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將4-(2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸鹽(500mg)、8-喹啉基硼酸(265mg)、Pd(Ph3P)4(35.4mg)、2M Na2CO3(1.02mL)及CH3CN(10mL)之該混合物以微波照射在150℃加熱20分鐘。以飽和NaHCO3水溶液於0℃稀釋該混合物且以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以於己烷中之0%至50% EtOA溶析)純化該剩餘物而製得3-(4-喹啉-8-基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(410mg)為白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 469.1。
實施例12 1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
12a)1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將氫化鈉(101mg)(於60%礦物油中)加入攪拌中之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg)於DMF(3.0mL)之溶液且以冰冷卻。於室溫攪拌該混合物30分鐘，且加入1-氟-4-硝基苯(355mg)。待室溫攪拌2小時後，將該混合物加溫至50℃。於50℃攪拌該混合物12小時。加入碳酸銫(821mg)且於100℃攪拌該混合物12小時，以水及AcOEt處理。濾除該不可溶材料。分離該有機層且以AcOEt萃取該水層。組合該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。該剩餘物使用於下一反應。
12b)4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯胺
將得自實施例12a)之1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，經實施例1c)之相同製程而製得4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯胺(50mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 211.1。
12c)3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(120mg)、Pd2(dba)3(21.8mg)、Xantphos(27.5mg)、及第三丁醇鈉(34.3mg)於2-丙醇(8.0mL)及甲苯(2.0mL)之混合物於90℃攪拌16小時，以水處理且以EtOAc萃取。分離該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。以DMSO/CH3CN懸浮該剩餘物及經過濾收集該不可溶材料而製得3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)。濃縮該濾液及於矽膠(以AcOEt/己烷=2/1溶析)上層析。去除溶劑而製得第二次產物(10mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 329.0。
12d)1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)及碘乙烷(10.5μl)之混合物於50℃攪拌30分鐘，以水處理且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以己烷/AcOEt=2/1至1/2溶析)上層析。該產物自AcOEt/ 己烷再結晶而製得1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(13mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 357.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.35-7.48(1H,m),7.64-7.77(1H,m),7.83-7.97(2H,m),7.97-8.07(1H,m),8.39-8.50(3H,m),8.53(1H,s),8.73(1H,dd,J=4.5,1.5Hz)。
實施例13 3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
13a)5-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
將DMAP(0.5g)於室溫加入5-硝基吲哚(5.0g)及Boc2O(7.07mL)於THF(100mL)之攪拌的混合物。於60℃攪拌該混合物3小時。以水將該混合物淬火，以飽和NaHCO3水溶液處理且以EtOAc萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物無需進一步純化便可使用於下個反應。
13b)5-胺基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
在H2環境中，將得自實施例13a)之5-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯及10% Pd-C(5g)於EtOH(100mL)之混合物於室溫攪拌12小時，過濾及於真空中濃縮而製得5-胺基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(6.80g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(9H,s),2.91(2H,t,J=8.5Hz),3.79(2H,t,J=8.5Hz),4.73(2H,brs),6.33(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.43(1H,s),6.95-7.53(1H,m)。
13c)5-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
將5-胺基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.10g)、2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(4.20g)、Pd2(dba)3(0.48g)、Xantphos(0.608g)、及第三丁醇鈉(2.52g)於2-丙醇(64mL)及甲苯(12mL)之混合物於90℃攪拌40小時，以水處理且以EtOAc萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物懸浮於CH3CN且經過濾收集該沉澱物而製得5-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.64g)。蒸乾該濾液接著於矽膠(以AcOEt/己烷=2/1溶析)層析該剩餘物而製得第二次產物(1.4g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 353.3。
13d)5-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
將5-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(900mg)、碘乙烷(418mg)及碳酸銫(1.25g)於DMF(10mL)之混合物於50℃攪拌12小時，以水處理且以EtOAc萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得5-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(830mg)為非晶型固態。
MS(ESI+)：[M+H]+ 381.2。
13e)3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於5-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(100mg)於EtOAc(2mL)之攪拌溶液中加入4N HCl於AcOEt溶液(2.0mL)。於50℃攪拌該混合物2小時且蒸乾。以飽和NaHCO3水溶液處理該剩餘物且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥 該有機層及於真空中濃縮而製得3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。此剩餘物使用於下個反應。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281.2。
13f)3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將得自實施例13e)之3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(108mg)於NMP(2.0mL)之混合物於120℃攪拌12小時，以飽和NaHCO3水溶液處理且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。經製備性HPLC純化該剩餘物且再結晶於AcOEt/己烷而製得3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 397.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.33-3.39(2H,m),3.92-4.03(2H,m),4.24(2H,t,J=8.7Hz),6.96-7.20(3H,m),7.30-7.36(1H,m),7.38-7.48(3H,m),7.56-7.70(1H,m),7.91-8.03(1H,m),8.36(1H,d,J=8.7Hz),11.72(1H,s)。
實施例14 9-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
14a)4-氯-5-硝基嘧啶
將5-硝基嘧啶-4-醇(1.04g)及氧氯化磷(5.66g)於乙腈(10mL)之混合物於回流攪拌2小時。之後，冷卻該反應混合物至環境溫度，以乙酸乙酯(50mL)稀釋，及過濾且減壓濃縮該濾液。以乙酸乙酯(100mL)稀釋該所得剩餘物，以飽和碳酸氫鈉(50mL)水溶液接著以鹵水(50mL)清洗，及過濾且經減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，庚烷至1：3乙酸乙酯/庚烷)純化該所得剩餘物而製得4-氯-5-硝基嘧啶(383mg，33%)為無色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.19(s,1H),9.25(s,1H)。
14b)N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺
將4-氯-5-硝基嘧啶(380mg)及苯-1,4-二胺(257mg)於N-甲基吡咯啶酮(5mL)之混合物於環境溫度攪拌整晚。之後，以水(50mL)稀釋該反應混合物及以乙酸乙酯萃取 (3×50mL)。以飽和碳酸氫鈉(50mL)接著以鹵水(50mL)清洗該組合之有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且經減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至3：97甲醇/二氯甲烷)純化該所得剩餘物而製得N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(260mg)為棕色油。
MS(ESI+)：[M+H]+ 232。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.79(br s,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),8.74(s,1H),9.28(s,1H),9.92(br s,1H)。
14c)N-1,3-苯并唑-2-基-N’-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺
將N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(256mg)、2-氯-1,3-苯并唑基(110mg)於N-甲基吡咯啶酮(3mL)之混合物於120℃攪拌45分鐘。之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，以水(50mL)稀釋且以乙酸乙酯(100mL)萃取。以水(50mL)接著以鹵水(50mL)清洗該有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至1：3乙酸乙酯/二氯甲烷)純化該所得剩餘物而製得N-1,3-苯并唑-2-基-N’-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(107mg)為紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 349。
14d)N4-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-4,5-二 胺
將N-1,3-苯并唑-2-基-N’-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(54mg)及5%鈀之碳載鈀(22mg，50重量%水)於甲醇(5mL)之混合物在氫氣(氣球)環境中攪拌1小時。之後，過濾該反應混合物且減壓濃縮該濾液而製得N4-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(49mg)為棕色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 319。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.14(br s,2H),7.11(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.21(td,J=7.5,0.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.70(s,4H),7.76(s,1H),8.02(s,1H),8.28(br s,1H),10.52(br s,1H)。
14e)9-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
將N4-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(55mg)及雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(53mg)於DMF(5mL)之混合物於80℃攪拌整晚，接著於95℃ 3小時。之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，以水(50mL) 稀釋且以乙酸乙酯(100mL)萃取。以水(50mL)、5%氯化鋰水溶液(50mL)接著以鹵水(50mL)清洗該有機層，經硫酸鈉乾燥，及過濾且減壓濃縮該濾液。經層析法(二氧化矽，二氯甲烷至1：9甲醇/二氯甲烷)純化該所得剩餘物，以乙腈交換溶劑及自乙腈/水冷凍乾燥而製得9-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(19mg)為米白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.16(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),8.33(s,1H),8.56(s,1H),10.84(br s,1H),11.62(br s,1H)。
實施例19 1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(500mg)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(789mg)及NaH(132mg)於DMF(10mL)之溶液。以微波照射加熱該混合物至150℃，1小時。以MeOH將該反應混合物稀釋及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基 -3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(950mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 386.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17-1.45(3H,m),3.76(3H,s),3.92-4.06(2H,m),7.08-7.27(3H,m),7.39-7.53(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.65-7.73(1H,m),7.73-7.84(2H,m),7.96-8.08(1H,m)。
C22H19N5O2之元素分析計算值：C,68.56；H,4.97；N,18.17。
實驗值：C,68.40；H,5.00；N,17.94。
熔點：184至186℃
實施例24 3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將氫化鈉(62mg)(於60%礦物油中)於0℃加入3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)及碘乙烷(0.1mL)於DMF(4.0mL)之混合物。於0℃攪拌該混合物1小時，接著加入H2O。收集沉澱物，以MeOH清洗之而製得3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(23mg)為白色粉末。
MS(API+)：[M+H]+ 397.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.34-4.46(2H,m),4.55-4.67(2H,m),7.03-7.11(2H,m),7.13-7.21(1H,m),7.27-7.35(1H,m),7.40-7.49(1H,m),7.62-7.71(3H,m),7.90-8.01(3H,m)。
實施例31 1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
31a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(12.5g),4-苯甲氧基苯胺鹽酸鹽(19.3g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(2.53g)、Pd2(dba)3(2.0g)及第三醇鈉(12.6g)於甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)之混合物在Ar環境中於100℃攪拌整晚。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12g)為淺棕色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 318.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.18(2H,s),7.02-7.22(3H,m),7.29-7.59(8H,m),7.86-7.94(1H,m),11.11-11.64(1H,m)。
31b)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.50g)、氫化鈉(380mg)及碘乙烷(1.60mL)於DMF(40mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於20℃攪拌1小時。減壓濃縮該混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 346.4.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.02(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),7.01-7.17(3H,m),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.61(2H,m),8.00-8.09(1H,m)。
31c)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)及10%鈀-碳(0.83g)於EtOH(250mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化3小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.42g)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 256.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,q,J=7.2Hz),6.84-6.95(2H,m),7.08-7.18(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.57-7.67(1H,m),7.89-7.99(1H,m),9.67-9.79(1H,m)。
31d)2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
將正丁基鋰(1.6M於己烷中，45.1mL)於-78℃加入2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(10g)於THF(120mL)之溶液。攪拌30分鐘後，將氯甲酸乙酯(7.82g)於THF(10mL)在相同溫度加入該混合物，攪拌1小時接著於室溫10小時。以水淬火該混合物，且以乙酸乙酯萃取，且以鹵水清洗該萃取物，及經硫酸鎂乾燥。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13.20g)為米白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 225.0.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(3 H,m),4.40(2 H, m),7.31(1 H,s),7.66(1 H,s),7.72-7.86(1 H,m),9.17-9.32(1 H,m)。
31e)1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(220mg)、NaH(70mg)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(255mg)於DMF(2mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於100℃攪拌1小時。以MeOH稀釋該混合物且減壓濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 372.4.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.36(3H,m),3.92-4.06(2H,m),6.90-7.00(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.23-7.41(3H,m),7.44-7.54(1H,m),7.60-7.75(4H,m),7.94-8.10(1H,m),8.47-8.60(1H,m)。
實施例39 1-乙基-3-(4-{[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
39a){2-[4-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯
將溴乙酸乙酯(0.240mL)於室溫加入3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(400mg)及氫化鈉(86mg)於DMF(2mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物2小時。以MeOH(5mL)稀釋該反應混合物，及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得{2-[4-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(480mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 458.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.22(2H,q,J=7.0Hz),5.18-5.28(2H,m),7.11-7.25(3H,m),7.42-7.60(4H,m),7.65-7.72(1H,m),7.74-7.83(2H,m),7.96-8.05(1H,m)。
39b)1-乙基-3-(4-{[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將鋁氫化鋰(33.2mg於0℃加入{2-[4-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(200mg)於THF(4mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物30分鐘。以EtOAc淬火該混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-(4-{[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 416.5.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.0Hz),3.75-3.88(2H,m),3.99(2H,q,J=7.0Hz),4.23-4.37(2H,m),4.98-5.07(1H,m),7.09-7.28(3H,m),7.39-7.65(4H,m),7.65-7.87(3H,m),7.95-8.08(1H,m)。
實施例40 1-乙基-3-(4-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將甲基溴化鎂(3M於乙醚中，1.924mL)於0℃加入{2-[4-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(220mg)於THF(40mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌 該混合物3小時。減壓濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-(4-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(130mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 444.4.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24(6H,s),1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,s),4.79(1H,s),7.07-7.26(3H,m),7.37-7.46(1H,m),7.50-7.64(3H,m),7.65-7.81(3H,m),7.96-8.05(1H,m)。
實施例48 1-乙基-3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)及2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(101mg)於NMP(2mL)之混合物於120℃攪拌10小時，以飽和NaHCO3溶液處理且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物溶解於DMF(2mL)，接著加入碘甲烷(0.022mL)及Cs2CO3(0.176g)。於室溫攪拌該混合物3小時，以水處理且 以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物懸浮於CH3CN且濾除該沉澱物。經製備性HPLC該剩餘物純化，接著於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(12mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 411.4.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.77(3H,s),3.96(2H,q,J=6.8Hz),4.20(2H,t,J=8.5Hz),7.06-7.25(4H,m),7.27-7.36(1H,m),7.43-7.54(3H,m),7.59-7.71(1H,m),7.87-8.05(1H,m)。
實施例62 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽
62a){4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}胺甲酸第三丁酯
將2-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(8.7g)、4-羥基苯基胺甲酸第三丁酯(6.4g)及碳酸銫(20g)於DMF(60mL)之混合物於60℃攪拌24小時。待冷卻至室溫，將該混合物加入SiO2，蒸乾該混合物，接著經管柱 層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}胺甲酸第三丁酯(14g)為棕色油。
MS(API+)：[M+H]+ 456.2。
62b)4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
將{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}胺甲酸第三丁酯(14g)及4N HCl/AcOEt(30mL)於EtOAc(30mL)之混合物於室溫攪拌整晚。以1N NaOH水溶液中和該混合物，且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層，及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(5.4g)為橘色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 356.2。
62c)2-氯-4-甲基吡啶基-3-胺
將4-甲基吡啶基-3-胺(0.62g)、12N鹽酸(3.8mL)及30%過氧化氫(0.75mL)之混合物於0℃至室溫攪拌1小時。以K2CO3中和該混合物，且以AcOEt萃取該混合物。經MgSO4 乾燥該有機層，及於真空中濃縮而製得2-氯-4-甲基吡啶基-3-胺(0.75g)為橘色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 143.1。
62d)(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
將六甲基二矽基氮烷鈉鹽(2M於THF，6.1mL)於0℃逐滴加入2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.75g)及二碳酸二第三丁酯(1.3mL)於THF(10mL)之混合物。於0℃至室溫攪拌該混合物整晚。以1N HCl水溶液中和該混合物，且以AcOEt萃取該混合物。經MgSO4乾燥該有機層，及於真空中濃縮而製得(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.2g)為橘色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34(9H,brs),2.15(3H,s),7.23(1H,d,J=4.9Hz),8.05(1H,d,J=4.9Hz),8.79(1H,brs)。
62e)7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-甲基-2-丙醇鈉(0.16g)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.054g)、(2-氯-4-甲基 吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.28g)、4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.41g)及Pd2(dba)3(0.043g)於甲苯(40mL)及2-丙醇(10mL)之混合物在N2中於100℃攪拌整晚。待冷卻至室溫，於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.21g)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 488.3。
62f)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽
將7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.053g)及2N HCl於EtOH(5.0mL)之混合物於60℃攪拌10小時。待冷卻至室溫，去除該溶劑。該剩餘物自EtOH-AcOEt再結晶而製得3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽(0.030g)。
MS(API+)：[M+H]+ 358.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.37(3H,s),4.57(3H,brs),6.97(1H,d,J=5.3Hz),7.15(2H,dd,J=6.1, 3.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.52-7.62(2H,m),7.71-7.80(2H,m),7.85(1H,d,J=5.3Hz),11.54(1H,s)。
實施例64 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽
64a)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.15g)、碘乙烷(0.027mL)及氫化鈉(0.015g)(60%於油中)於DMF(4.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。該混合物加入H2O，且以AcOEt萃取該混合物。乾燥(MgSO4)該有機層及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(90mg)為淡黃色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 516.3。
64b)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽
將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.090g)及2N HCl於EtOH(5.0mL)之混合物於60℃攪拌10小時。待冷卻至室溫，去除該溶劑。自EtOH-AcOEt再結晶該剩餘物而製得3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽(0.040g)。
MS(API+)：[M+H]+ 386.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=5.3Hz),7.20(2H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.40-7.49(2H,m),7.58-7.66(2H,m),7.72-7.81(2H,m),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.12(3H,brs)。
實施例65 1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
65a)3-(4-胺基苯基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(10.0g)、4-硝基苯胺(8.0g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(2.53g)、Pd2(dba)3(2g)及第三丁醇鈉(12.5g)於甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)之混合物在Ar下於100℃攪拌整晚。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.0g)為淡棕色固體。將3-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.50g)、氫化鈉(0.400g)及碘乙烷(2.0mL)於DMF(40mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於20℃攪拌1小時。減壓下濃縮該混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)為棕色固體。將1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)及10%鈀-碳(0.832g)於EtOH(250mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化3小時。以過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得3-(4-胺基苯基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.00g)為棕色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 255.1。
65b)2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑
將2-氯-1H-苯并咪唑(6.10g)、溴代乙醛縮二乙醇(bromoacetaldehyde diethyl acetal)(7.22mL)、EtOH(70mL)及8M NaOH水溶液(10mL)之混合物回流3天。將該反應混合物倒入水中且以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該萃取物，經MgSO4乾燥，且減壓濃縮。經鹼性矽膠管柱層析法(以己烷/AcOEt(10/1)溶析)純化該剩餘物而製得2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(5.50g)。
MS(API+)：[M+H]+ 269.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10(6H,t,J=7.2Hz),3.39(2H,dq,J=9.1,7.2Hz),3.72(2H,dq,J=9.1,7.2Hz),4.29(2H,d,J=5.7Hz),4.72(1H,t,J=5.7Hz),7.23-7.32(2H,m),7.39-7.47(1H,m),7.64-7.72(1H,m)。
熔點：29至31℃。
C13H17ClN2O2之元素分析計算值：C,58.10；H,6.38；N,10.42。實驗值：C,57.80；H,6.31；N,10.47。
65c)1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(860mg)及3-(4-胺基苯基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(636mg)之混合物於150℃加熱50分鐘。該反應混合物分配於AcOEt/THF(1/1)及1M NaOH水溶液中。分離該有機層，以鹵水清洗，經MgSO4乾燥，且減壓濃縮。經鹼性矽膠管柱層析法(以THF溶析)純化該剩餘物且自THF再結晶而製得1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(311mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 395.3.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,q,J=7.2Hz),7.10(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),7.17-7.22(1H,m),7.29(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.32-7.37(2H,m),7.44(1H,d,J=2.6Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.91-7.96(2H,m),8.08(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),8.15-8.20(2H,m)。
熔點：220至221℃。
C23H18N6O之元素分析計算值：C,70.04；H,4.60；N,21.31。
實驗值：C,70.12；H,4.63；N,21.39。
實施例66 1-乙基-3-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)、2-氯噻唑(48.0mg)及Cs2CO3(174mg)於DMF(3mL)之混合物於100℃攪拌3天，以飽和NaHCO3溶液處理，及以AcOEt萃取。分離該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經製備性HPLC純化該剩餘物且自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(27.0mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 362.0.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.93(1H,d,J=3.4Hz),7.08-7.22(1H,m),7.54-7.64(2H,m),7.65-7.78(2H,m),7.88-8.08(3H,m),8.41-8.52(1H,m)。
實施例69 3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 (100mg)及二氧化錳(439mg)於甲苯(8mL)之混合物於100℃攪拌5小時，過濾，以水處理及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(28.0mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 395.2。
實施例70 1-乙基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
70a)1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺
將60%氫化鈉(129mg)於室溫加入5-硝基-1H-吲唑(500mg)於DMF(10mL)之攪拌溶液。攪拌該混合物30分鐘，且加入5-溴-2-氯吡啶(649mg)。該混合物暴露於微波照射中，於230℃，1小時，以飽和氯化銨溶液處理，且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得1-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物。
將甲基硼酸(141mg)、Pd(Ph3P)4(91mg)、DME(3mL)、及 Cs2CO3(766mg)於H2O(1mL)之溶液依序加入1-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物。該混合物暴露於微波照射中，於140℃，1小時，以水處理，且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮而製得1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物。
將1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物溶解於EtOH(20mL)，且加入10% Pd/C(250mg)。在H2環境中，於室溫攪拌該混合物12小時，過濾及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(76mg)為白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.33(3H,s),5.06(2H,s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.71-7.87(2H,m),8.09(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.38-8.46(1H,m)。
70b)3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在氬氣環境中，將1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(71mg)、2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(80mg)、Pd2(dba)3(29.0mg)、Xantphos(36.6mg)及第三丁醇鈉(33.5mg)於2-丙醇(2mL)及甲苯(0.5mL)之混合物於90℃攪拌24小 時，以水處理及以EtOAc萃取。分離該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(70.0mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 343.3。
70c)1-乙基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(70mg)及碘乙烷(35.1mg)於DMF(2mL)之混合物於50℃攪拌3小時。以水處理且以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。該產物自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(25.0mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 371.0。
實施例71 1-乙基-3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
71a)2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.5g)溶解 於濃HCl(10mL)，接著冷卻該混合物至0℃。於冰浴中，將氯氣以氣泡形態經過該混合物2小時。將該混合物倒至冰，及以銨水溶液中和至pH 7。經過濾收集該沉澱物而製得該標題化合物(1.0g)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 154.0。
71b)1-乙基-3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在氮氣環境中，將3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)及2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60.3mg)於NMP(4mL)之混合物於150℃攪拌2小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。經製備性HPLC純化該剩餘物。自EtOH/H2O結晶而製得該標題化合物(18.0mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 398.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.36-3.41(2H,m),3.97(2H,q,J=7.1Hz),4.19-4.34(2H,m),6.98-7.10(1H,m),7.12-7.20(1H,m),7.39-7.49(2H,m),7.62-7.72(2H,m),7.93-8.01(1H,m),8.02-8.17(1H,m),8.41(1H,d,J=9.1Hz)。
實施例72 3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
72a)5-[1-(1-甲基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
將5-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1480mg)及2-碘丙烷(714mg)於DMF(5mL)之混合物於60℃攪拌4小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(570mg)為白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.44-1.60(15H,m),3.12(2H,t,J=8.7Hz),3.92-4.01(2H,m),4.65-4.74(1H,m),7.07-7.15(1H,m),7.31-7.45(2H,m),7.72-7.79(2H,m),7.90-7.99(1H,m)。
72b)3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將4N HCl(於AcOEt)(4mL)加入5-[1-(1-甲基乙基) -2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯於AcOEt/EtOH(1/1,10mL)攪拌的混合物。於80℃攪拌該混合物2小時，蒸乾，以飽和NaHCO3處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物懸浮於IPE且經過濾收集該懸浮物而製得該標題化合物(313mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 295.1。
72c)3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)及2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(115mg)於NMP(4mL)之混合物於140℃攪拌1.5小時，以飽和NaHCO3處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層，通過覆以活性碳之矽藻土(Celite)墊及於真空中濃縮。經製備性HPLC純化該剩餘物。該產物自EtOH/己烷結晶而製得該標題化合物(15.0mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 412.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.51(6H,d,J=7.2Hz),3.38-3.45(2H,m),4.20-4.35(2H,m),4.72(1H,sep,J=7.2Hz),6.97-7.17(2H,m),7.36-7.50(2H,m),7.60-7.81(2H,m),7.96(1H,d,J=5.3Hz),8.01-8.18 (1H,m),8.34-8.47(1H,m),12.20(1H,brs)。
實施例75 1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
75a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.50g)、氫化鈉(0.378g)及碘乙烷(1.60mL)於DMF(25mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於20℃攪拌1小時。以MeOH(10mL)稀釋該反應混合物且減壓濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 346.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.02(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),7.01-7.17(3H,m),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.61(2H,m),8.00-8.09(1H,m)。
75b)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)及10%鈀-碳(0.832g)於EtOH(250mL)之混合物在氣球壓力下室溫氫化3小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.42g)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 256.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,q,J=7.2Hz),6.84-6.95(2H,m),7.08-7.18(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.57-7.67(1H,m),7.89-7.99(1H,m),9.67-9.79(1H,m)。
75c)1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
將二硫化碳(23mL)於室溫加入吡啶-2,3-二胺(5g)於EtOH(150mL)之溶液。在Ar下於40℃攪拌該混合物10小時。冷卻該混合物至室溫。過濾及清洗該所得白色固體接著製得1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(5.61g)。
MS(API+)：[M+H]+ 152.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.13(1H,m),7.47(1H,d,J=6.8Hz),7.97-8.36(1H,m),12.72(1H,br.s.), 13.13(1H,br.s.)。
75d)2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將MeI(0.910mL)及K2CO3(5.48g)於室溫加入1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(2g)於丙酮(30mL)之溶液。攪拌10小時後，減壓濃縮該混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之10%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 166.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.71(3H,s),6.83-7.34(1H,m),7.68-8.02(1H,m),8.02-8.32(1H,m),12.68-13.33(1H,m)。
75e)2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將mCPBA(1393mg)於0℃加入2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(500mg)於EtOAc(10mL)之溶液。攪拌10小時後，以水淬火該混合物，及以乙酸乙酯萃取，且以鹵水清洗該萃取物，經硫酸鎂乾燥。該粗產物自乙酸乙酯再結晶而製得2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(593mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 198.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.52(3H,s),7.32-7.41 (1H,m),7.50-7.61(1H,m),7.67-7.76(1H,m),8.53-8.63(1H,m)。
75f)2-(甲基磺醯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將氫化鈉(146mg)於室溫加入2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)及[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(609mg)於DMF(3mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該反應混合物1小時。以MeOH(2mL)稀釋該混合物，及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基磺醯基)-1-[{2-(三甲基矽基)乙氧基}甲基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(250mg)為淺黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 328.3。
75g)1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(281mg)、2-(甲基磺醯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(240mg)及NaH(35.2mg)於DMF(乾燥)(3mL)之混合物以微波照射於200℃加熱3小時。以MeOH稀釋該反應混合物，及於真空 中濃縮。以6N HCl稀釋該剩餘物。於0℃以NaHCO3水溶液中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 373.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.99(2H,q,J=7.1Hz),7.10-7.26(2H,m),7.55-7.64(2H,m),7.66-7.72(1H,m),7.73-7.84(3H,m),7.97-8.06(1H,m),8.11-8.23(1H,m)。
實施例85 1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
85a)N-苯甲基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺
將N-甲基苯甲胺(6.085mL)、TEA(13.19mL)及3-氯-2-硝基吡啶(5g)之混合物在N2下於60℃攪拌一晚。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0% 至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得N-苯甲基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺(2.6g)為深黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 244.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.75(3H,s),4.44(2H,s),7.16-7.47(5H,m),7.51-7.62(1H,m),7.72-7.82(1H,m),7.92-8.02(1H,m)。
85b)N3-甲基吡啶-2,3-二胺
將N-苯甲基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺(2.6g)及10% Pd-C(0.569g)於EtOH(50mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化過週末。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得N3-甲基吡啶-2,3-二胺(1.14g)為淡黃色油。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.68(3H,d,J=4.9Hz),4.85(1H,q,J=4.9Hz),5.35(2H,s),6.41-6.58(2H,m),7.21-7.32(1H,m)。
85c)1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將CDI(2.251g)於室溫加入N3-甲基吡啶-2,3-二胺(1.14g)於THF(乾燥)(50mL)之溶液，在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該反應混合物一週。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc 溶析)純化該剩餘物而製得1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.1g)為白色固體。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.29(3H,s),7.02(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),7.40(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.90(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),11.51(1H,brs)。
85d)2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.1g)及氧氯化磷(6.87mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於100℃攪拌5小時。以飽和NaHCO3於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 168.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.83(3H,s),7.34(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.42(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)。
85e)1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將氫化鈉(14.32mg),2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(152mg)於DMF(3mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於180℃攪拌20分鐘。以1N HCl於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 387.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.80(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),7.14-7.28(2H,m),7.60-7.68(2H,m),7.66-7.74(1H,m),7.78-7.86(2H,m),7.87-7.95(1H,m),7.96-8.06(1H,m),8.21-8.35(1H,m)。
實施例86 1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
86a)N-苯甲基-N-甲基-3-硝基吡啶基-2-胺
將2-氯-3-硝基吡啶(15g)、Na2CO3(10.03g)及N-甲基苯甲胺(24.42mL)於THF(150mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於80℃攪拌一晚。以1N HCl中和於0℃該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得N-苯甲基-N-甲基-3-硝基吡啶基-2-胺(19g)為黃色油狀。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.81(3H,s),4.94(2H,s),6.59-6.82(1H,m),7.21-7.44(5H,m),8.09-8.18(1H,m),8.27-8.43(1H,m)。
86b)N2-甲基吡啶-2,3-二胺
將N-苯甲基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(15g)及10% Pd-C(6.56g)於EtOH(300mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化過週末。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得N2-甲基吡啶-2,3-二胺(7.00g)為淺棕色固體。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.81(3H,d,J=4.9Hz),4.60(2H,s),5.56(1H,q,J=4.9Hz),6.32(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),6.64(1H,dd,J=7.2,1.7Hz),7.37(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)。
86c)3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-甲基吡啶-2,3-二胺(7g)及CDI(13.82g)於THF(100mL)溶液回流5小時。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(7g)為淺棕色固體。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.30(3H,s),6.96-7.01(1H,m),7.24-7.34(1H,m),7.90-7.98(1H,m)。
86d)2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.0g)於氧氯化磷(10g)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於100℃攪拌5小時。以飽和NaHCO3於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(230mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 168.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.80(3H,s),7.33(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),8.04(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.39(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
86e)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150mg)於100℃加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(228mg)及NaH(39.4mg)於DMF(2mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於180℃攪拌混合物1小時。以1N HCl於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 387.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),7.14-7.27(2H,m),7.58-7.67(2H,m),7.67-7.74(1H,m),7.76-7.86(3H,m),7.97-8.06(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。
實施例96 3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
96a)3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將MeI(44.7mL)於室溫加入K2CO3(148g)及1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(54g)於DMF(500mL)之混合物。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物整晚。將該混合物於室溫倒入水中及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮而製得3-甲基-2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶為粗產物(12g)。
將3-甲基-2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(12g)及mCPBA(33.0g)於EtOAc(200mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌3小時。以飽和NaHCO3於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(10g)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 212.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.66(3H,s),4.12(3H,s),7.43-7.56(1H,m),8.25-8.38(1H,m),8.56-8.67(1H,m)。
96b)3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)於100℃加入1-(4-羥基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(119mg)及NaH(20.45mg)於DMF(2mL)之溶液。經微波照射加熱該混合物於180℃，30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及減壓濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(120mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 386.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),3.77(3H,s),7.09-7.28(2H,m),7.55-7.69(4H,m),7.75-7.92(2H,m),8.13(1H,m),8.17-8.28(1H,m)。
實施例97 3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
97a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(1.260g)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)及1-碘丙烷(3.07mL)於DMF(50mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)為深黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 360.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.71-1.12(3H,m),1.60-1.88(2H,m),3.76-4.02(2H,m),5.19(2H,s),7.08-7.23(3H,m),7.28-7.58(7H,m),7.59-7.69(1H,m),7.89-8.00(1H,m)。
97b)3-(4-羥基苯基)-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)及10% Pd-C(0.444g)於EtOH(40mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化3小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得3-(4-羥基苯基) -1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.05g)為淺棕色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 270.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.83-0.98(3H,m),1.63-1.82(2H,m),3.77-3.95(2H,m),6.82-6.97(2H,m),7.07-7.20(1H,m),7.29-7.44(2H,m),7.57-7.69(1H,m),7.87-8.00(1H,m),9.21-10.52(1H,m)。
97c)3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(320mg)於100℃加入3-(4-羥基苯基)-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(400mg)及NaH(65.3mg)於DMF(5mL)之溶液。經微波照射加熱該混合物於180℃，30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 401.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.88-1.00(3H,m),1.68-1.86(2H,m),3.78(3H,s),3.86-3.97(2H,m),7.13-7.29(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.67-7.73(1H,m), 7.74-7.86(3H,m),7.95-8.06(1H,m),8.14-8.29(1H,m)。
實施例98 1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
98a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(1.260g)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)及2-碘丙烷(3.15mL)於DMF(50mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)為深黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 360.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.50(6H,d,J=7.2Hz),4.64-4.80(1H,m),5.19(2H,s),7.05-7.24(3H,m),7.28-7.59(7H,m),7.70-7.79(1H,m),7.87-8.00(1H, m)。
98b)3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)及10% Pd-C(0.444g)於EtOH(40mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化5小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(670mg)為淺棕色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 270.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.40-1.59(6H,m),4.62-4.80(1H,m),6.81-6.94(2H,m),7.04-7.19(1H,m),7.29-7.42(2H,m),7.63-7.81(1H,m),7.87-8.02(1H,m),9.52-9.91(1H,m)。
98c)1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(270mg)於100℃加入3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基) -1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(330mg)及NaH(53.9mg)於DMF(5mL)之溶液。經微波照射加熱該混合物於180℃，30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 401.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.67(6H,m),3.81(3H,s),4.64-4.91(1H,m),7.08-7.31(2H,m),7.54-7.70(2H,m),7.70-7.89(4H,m),7.93-8.07(1H,m),8.18-8.28(1H,m)。
實施例99 1-環丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
99a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、環丙基硼酸(731mg)、TEA(1976 μl)，吡啶(1835μl)、乙酸銅(II)(1030mg)及THF(4727μl)之混合物經微波照射加熱於140℃，30分鐘。經過濾去除該固體，及於真空中濃縮該過濾。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 358.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.91-1.01(2H,m),1.01-1.11(2H,m),2.92-3.07(1H,m),5.18(2H,s),7.08-7.21(3H,m),7.30-7.46(3H,m),7.45-7.53(4H,m),7.53-7.62(1H,m),7.89-8.00(1H,m)。
99b)1-環丙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)及10% Pd-C(17.87mg)於EtOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化2小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-環丙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(89mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 268.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.89-1.00(2H,m),1.01-1.11(2H,m),2.92-3.07(1H,m),6.83-6.95(2H,m), 7.07-7.20(1H,m),7.28-7.40(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.87-8.00(1H,m),9.76(1H,brs)。
99c)1-環丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(79mg)於100℃加入1-環丙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)及NaH(17.96mg)於DMF(2mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-環丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(80mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 399.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.03(2H,m),1.03-1.13(2H,m),2.93-3.10(1H,m),3.78(3H,s),7.16-7.27(2H,m),7.58-7.67(3H,m),7.70-7.87(3H,m),7.94-8.06(1H,m),8.15-8.27(1H,m)。
實施例100 1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
100a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將二氟氯乙酸鈉鹽(1.922g)於0℃加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)、溴化鋰(1.095g)及NaH(0.290g)於DMF(20mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於140℃攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(420mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 368.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.20(2H,s),6.99-8.28(13H,m)。
100b)1-(二氟甲基)-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(420mg)及10% Pd-C(60.8mg) 於EtOH(50mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化3小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-(二氟甲基)-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 278.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.85-6.98(2H,m),7.16-7.29(1H,m),7.32-7.45(2H,m),7.60-8.04(2H,m),8.05-8.16(1H,m),9.82(1H,s)。
100c)1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(70mg)於100℃加入1-(二氟甲基)-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(122mg)及NaH(25.2mg)於DMF(3mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(80mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 408.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.77(3H,s),7.08-7.34(3H,m),7.37-7.54(2H,m),7.57-7.67(2H,m),7.66-8.09(4H,m),8.12-8.19(1H,m)。
實施例101 1-(二氟甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)於100℃加入1-(二氟甲基)-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(124mg)及NaH(25.6mg)於DMF(3mL)之溶液。經微波180℃照射加熱該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-(二氟甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 409.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.78(3H,s),7.07-7.37(2H,m),7.54-8.37(9H,m)。
實施例102 3,3-二甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將NaH(17.28mg)於室溫加入1-[4-(1H-苯并咪唑-2- 基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(40mg)及MeI(10.13μl)於DMF(1mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3,3-二甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(35mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 385.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45(6H,s),3.76(3H,s),7.09-7.25(3H,m),7.37-7.52(2H,m),7.53-7.66(4H,m),7.80-7.93(1H,m),8.06-8.20(1H,m)。
實施例103 1-環丙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(15mg)於100℃加入1-環丙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(24.06mg)及NaH(5.40mg)於DMF(1mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-環丙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二 氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5.0mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 398.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.04(2H,m),1.04-1.13(2H,m),2.96-3.08(1H,m),3.77(3H,s),7.10-7.29(3H,m),7.38-7.51(2H,m),7.54-7.67(3H,m),7.67-7.79(2H,m),7.95-8.06(1H,m)。
實施例106 6-氯-1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
106a)(2,5-二氯吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
將Boc2O(17.05mL)於0℃加入2,5-二氯吡啶基-3-胺(11.4g)及NaHMDS(1.9M,81mL)於THF(200mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於0℃攪拌該混合物1小時。以1N HCl於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至20% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得(2,5-二氯吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(15.6g)為無色油。
MS(API+)：無偵測到[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(9H,s),8.20-8.23 (1H,m),8.23-8.26(1H,m),9.07-9.11(1H,m)。
106b)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將(2,5-二氯吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(7.0g)、4-(苯甲氧基)苯胺(7.95g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(1.231g)、Pd2(dba)3(0.974g)及第三丁醇鈉(3.58g)於甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)之混合物在Ar中於100℃攪拌整晚。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得中間產物。將NaH(3.19g)及碘乙烷(20.75g)加入在DMF(100mL)中之中間產物。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 380.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.21-1.36(3H,m),3.88-4.02(2H,m),5.18(2H,s),7.10-7.21(2H,m),7.29-7.56(7H,m),7.85-7.93(1H,m),7.94-8.00(1H,m)。
106c)6-氯-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(500mg)及10% Pd-C(140mg)於EtOAc(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化3小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(70mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 290.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.32(3H,m),3.86-4.01(2H,m),6.83-6.96(2H,m),7.26-7.46(2H,m),7.84-7.94(1H,m),7.92-8.04(1H,m),9.74(1H,s)。
106d)6-氯-1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(50mg)於室溫加入6-氯-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(90mg)及NaH(13.2mg)於DMF(2mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-1-乙 基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 420.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.34(3H,m),3.76(3H,s),3.92-4.04(2H,m),7.09-7.29(2H,m),7.37-7.52(2H,m),7.54-7.65(2H,m),7.69-7.81(2H,m),7.93-7.99(1H,m),7.99-8.07(1H,m)。
C22H18N5O2Cl之元素分析計算值：C,62.93；H,4.32；N,16.68；Cl,8.44。實驗值：C,62.74；H,4.38；N,16.40；Cl,.
熔點：208至210℃
實施例107 6-氯-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)於室溫加入6-氯-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127mg)及NaH(18.74mg)於DMF(2mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 421.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.41(3H,m),3.77(3H,s),3.93-4.03(2H,m),7.15-7.28(1H,m),7.60-7.68(2H,m),7.72-7.86(3H,m),7.94-7.99(1H,m),7.99-8.08(1H,m),8.18-8.27(1H,m)。
實施例108 1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
108a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1g)、氰化鋅(2.474g),2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯基(0.216g)、Pd2(dba)3(0.241g)及DMF(20mL)之混合物經微波照射150℃加熱1小時。經過濾去除該固體，及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶 析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(710mg)為無色油。
MS(API+)：[M+H]+ 371.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.35(3H,m),3.85-4.09(2H,m),5.19(2H,s),7.08-7.24(2H,m),7.28-7.57(7H,m),8.11-8.22(1H,m),8.38-8.50(1H,m)。
108b)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(500mg)及10% Pd-C(71.8mg)於EtOAc(50mL)之混合物在氣球壓力於室溫氫化1小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(90mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 281.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.34(3H,m),3.90-4.01(2H,m),6.81-6.99(2H,m),7.29-7.39(2H,m),8.12-8.19(1H,m),8.38-8.48(1H,m),9.71-9.84(1H,m)。
108c)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(45mg)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(61.5mg)及NaH(9.0mg)於DMF(1mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及減壓濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(11mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 412.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.40(3H,m),3.78(3H,s),3.94-4.08(2H,m),7.14-7.26(1H,m),7.60-7.71(2H,m),7.71-7.88(3H,m),8.18-8.30(2H,m),8.44-8.54(1H,m)。
實施例109 1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
將2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(15mg)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(25.5mg)及氫化鈉(4.0mg)於DMF(1.0mL)之溶液。經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(5mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 411.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.36(3H,m),3.77(3H,s),3.92-4.09(2H,m),7.08-7.33(2H,m),7.38-7.53(2H,m),7.55-7.67(2H,m),7.68-7.82(2H,m),8.12-8.31(1H,m),8.41-8.59(1H,m)。
實施例112 1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
112a)2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑
將K2CO3(1344mg)及MeI(0.223mL)於室溫加入4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-硫醇(500mg)於丙酮(5mL)之溶液。攪拌1小時候，以水淬火該混合物，且以乙酸乙酯萃取，以鹵水清洗該萃取物及經硫酸鎂乾燥。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之40%至90% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(545mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 169.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.69(4 H,br.s.),2.47-2.65(4 H,m),3.33(3 H,s),11.43-11.98(1 H,m)。
112b)2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑
將mCPBA(766mg)於0℃加入2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(280mg)於EtOAc(5mL)之溶液。攪拌10小時後，以水淬火該混合物，且以乙酸乙酯萃取，以鹵水清洗該萃取物，及經硫酸鎂乾燥。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之20%至80% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(200mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 201.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.88(4H,m),2.51- 2.65(4H,m),3.23(3H,s),13.17(1H，無)。
112c)1-甲基-2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑
將氫化鈉(55.8mg)(於60%礦物油中)於室溫加入2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(233mg)及MeI(0.080mL)於DMF(乾燥)(10mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物(2mL)，及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，溶析以己烷中之0%至30% EtOAc)純化該剩餘物而製得1-甲基-2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(200mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 215.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.59-1.93(3H,m),2.50(5H,br.s.),3.18-3.43(6H,m)。
112d)1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將1-甲基-2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(84mg)加入微波容器中之1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3- 二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)及NaH(18.8mg)(於60%礦物油中)於DMA(3mL)之溶液。密封該容器並於Biotage Initiator 60EXP經微波照射(由紅外線(IR)感應器設置於120℃，固定維持時間：開、吸收等級：高)1小時。將該混合物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹵水清洗該萃取物，經硫酸鎂乾燥，及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之20%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(8.90mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 390.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(4H,s),1.64-1.83(5H,m),2.31-2.40(3H,m),2.42-2.47(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.90-4.03(2H,m),7.11-7.22(1H,m),7.28-7.39(1H,m),7.59-7.72(3H,m),7.93-8.02(1H,m。
實施例115 1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
115a)1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇
將二硫化碳(10mL)於室溫加入吡啶-3,4-二胺(5g)於EtOH(80mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於40℃攪拌該混合物10小時。冷卻該混合物至室溫。經過濾收集該所得白色固體接著以乙醚清洗而製得1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(6.1g)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 152.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.17(1 H,d,J=5.29Hz),8.25(1 H,d,J=5.67Hz),8.38(1 H,s),12.87(2 H,br.s.)。
115b)2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將碳酸鉀(11g)及MeI(1.8mL)加入1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(4g)於丙酮(50mL)之溶液。攪拌3小時後，過濾該混合物。減壓濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至70% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.07g)為黃色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 166.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.72(3H,s),7.42-7.52(1H,m),8.09-8.27(1H,m),8.77(1H,s)。
115c)2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將mCPBA(11.14g)於0℃加入2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4g)於EtOAc(50mL)之溶液。攪拌10小時後，以水淬火該混合物，且以乙酸乙酯萃取，以鹵水清洗該萃取物，及以硫酸鎂乾燥。該粗製材料自乙酸乙酯再結晶而製得2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.100g)為白色固體。MS(API+)：[M+H]+ 198.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.39(3H,s),7.76-8.03(1H,m),8.21-8.31(1H,m),9.23(1H,s),13.93-14.52(1H,m)。
115d)2-(甲基磺醯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將NaH(122mg)(於60%礦物油中)於室溫加入2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500mg)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.538mL)於DMF(3mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物(2mL)，及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(甲基磺醯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(330mg)為淺棕色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 328.1。
115e)1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基) 苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-(甲基磺醯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(350mg)加入微波容器中之1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(220mg)及NaH(41.4mg)(於60%礦物油中)於THF(1mL)之溶液。密封該容器並於Biotage Initiator 60EXP經微波照射(由紅外線(IR)感應器設置於120℃，固定維持時間：開、吸收等級：高)30分鐘。將該混合物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取，以鹵水清洗該萃取物，經硫酸鎂乾燥，及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以EtOAc中之0%至20% MeOH溶析)純化該剩餘物而製得中間產物(230mg)為白色固體。將TBAF(0.955mL)加入微波容器中之該中間產物(120mg)於THF(2mL)之溶液。密封該容器並於Biotage Initiator 60EXP經微波照射(由紅外線(IR)感應器設置於100℃，固定維持時間：開、吸收等級：普通)1小時。將該混合物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取，以鹵水(20mL×2)清洗該萃取物，經硫酸鎂乾燥，及減壓濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc中之0%至5%甲醇溶析；接著，矽膠，以EtOAc中之0%至5%甲醇溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(32.8mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 373.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,none),3.91-4.10(2H,m),7.13-7.26(1H,m),7.43-7.56(3H,m),7.62-7.77(3H,m),7.95-8.03(1H,m),8.03-8.14(1H,m),8.54-8.67(1H,m)。
實施例118 1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
118a)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
將TEA(7.27mL)於室溫加入4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽(4.10g)及2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(3.0g)於DMF(30mL)之混合物，且於室溫攪拌該混合物2小時。加熱該混合物60℃。攪拌於60℃整晚後，將K2CO3(4.81g)加入該混合物。加熱該混合物至100℃及攪拌於100℃整晚。將該混合物倒入水中及以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該組合之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(乾燥填充，矽膠，以己烷中之5%至30% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.33g)為紅色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.26(3H,s),5.11(2H,s),6.96-7.05(2H,m),7.29-7.54(7H,m),8.32-8.38(2H,m),9.78(1H,s)。
118b)N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺
將鋅(2.59g)於0℃加入N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶基-2-胺(1.33g)於乙酸(10mL)及THF(10mL)之溶液，且於0℃攪拌該混合物2小時。於室溫攪拌整晚後，過濾該混合物及於真空中濃縮該濾液。以AcOEt稀釋該剩餘物，以飽和NaHCO3清洗，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之5%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺(0.63g)為藍色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 306.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.08(3H,s),4.93(2H,s),5.04(2H,s),6.70(1H,d,J=1.9Hz),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.23-7.54(9H,m)。
118c)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺 (0.63g)及CDI(0.67g)於THF(20mL)之溶液回流整晚。於真空中濃縮該混合物。以AcOEt清洗該剩餘固體而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.64g)為米白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 332.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.30(3H,s),5.18(2H,s),7.09-7.78(11H,m),11.23(1H,brs)。
118d)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.64g)、碘乙烷(0.20mL)及碳酸銫(1.26g)於DMF(5mL)之混合物於50℃攪拌4小時。於室溫攪拌過週末後，將該混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.68g)為棕色油。
MS(API+)：[M+H]+ 360.2。
118e)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.68g)及10%鈀之碳載鈀(0.30g)於MeOH(15mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化2小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.50g)為淡黃色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 270.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),3.92(2H,q,J=7.2Hz),6.83-6.91(2H,m),7.31-7.39(2H,m),7.48(1H,d,J=1.5Hz),7.74-7.81(1H,m)。
118f)1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(30mg)於室溫加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(156mg)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(166mg)於DMF(3mL)之溶液，且該混合物經微波照射150℃攪拌2小時。將該混合物分配於水及AcOEt中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(乾燥填充，NH矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶 析)及經管柱層析法(乾燥填充，矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶析)純化該剩餘物，且自MeOH再結晶而製得1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 401.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),3.77(3H,s),3.96(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.54-7.66(3H,m),7.75-7.87(4H,m),8.21(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
熔點：217至219℃
C22H20N6O2之元素分析計算值：C,65.99；H,5.03；N,20.99。
實驗值：C,65.93；H,5.16；N,20.89。
實施例119 1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
119a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(190mg)、Pd2dba3(23mg)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(48mg)及KOH(145mg)於二烷(3mL)及水(3mL)之混合物在Ar環境中於100℃攪拌6小時。將該混合物冷卻至室溫，及加入十六基三甲基溴化銨(50mg)及碘甲烷(0.034mL)。於100℃攪拌2小時後，將該混合物冷卻至室溫。將碘甲烷(0.034mL)加入該混合物。於室溫攪拌後，將該混合物倒入水中，且以AcOEt萃取該混合物。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之5%至40% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(125mg)為深黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 376.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.88(3H,s),3.98(2H,q,J=7.4Hz),5.11(2H,s),6.90(1H,d,J=2.3Hz),7.06-7.15(2H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.62(2H,m),7.73(1H,d,J=2.6Hz)。
119b)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)及10%鈀之碳載鈀 (40mg)於MeOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化2小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 286.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.89(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.76(2H,d,J=8.7Hz),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.16(1H,brs),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.3Hz)。
119c)1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(13mg)於室溫加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(67mg)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)於DMF(3mL)之溶液，且該混合物經微波照射150℃攪拌2小時。將該混合物分配於水及AcOEt中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(乾燥填充，NH矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶析)及經管柱層析法(乾燥填充，矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶析)純化該剩餘物，且自MeOH再結晶而製得 1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(17mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 417.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),3.86(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.58-7.65(2H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.76-7.84(3H,m),8.21(1H,dd,J=4.9,1.3Hz)。
C22H20N6O3之元素分析計算值：C,63.45；H,4.84；N,20.18。
實驗值：C,63.52；H,4.86；N,20.12。
熔點：197至198℃
實施例120 1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
方法A 120a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(2.00g)、4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽(2.91g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(381mg)、第三丁醇鈉(1.90g)及Pd2(dba)3(302mg)於2-丙醇(6mL)及甲苯(24mL)之混合物在N2環境中於100℃攪拌24小時。於真空中濃縮該反應混合物。將該剩餘物溶解於MeOH，且經過濾去除該沉澱物。濃縮該濾液且經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之15%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(988mg)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 332.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.39(3H,s),5.12(2H,s),6.87(1H,d,J=5.3Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.28-7.50(5H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=5.3Hz),9.93(1H,brs)。
120b)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將碘乙烷(0.289mL)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(998mg)及碳酸鈀(1.96g)於DMF(10mL)之混合物。於50℃攪拌該混合物4小時。以水於室溫稀釋該混合物及以AcOEt萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中 濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之15%至30% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(801mg)為米白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 360.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),6.81(1H,d,J=5.3Hz),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.30-7.47(5H,m),7.53(2H,d,J=9.1Hz),7.91(1H,d,J=5.3Hz)。
120c)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(800mg)及10% Pd-C(118mg)於EtOH(20mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化整晚。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮為無色固體。將60%氫化鈉(58.9mg)於100℃加入此固體及3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(480mg)於DMF(10mL)之混合物。該混合物經微波照射180℃加熱30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及減壓濃縮。 經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中30%至50% AcOEt溶析及矽膠，以己烷中之15%至30% AcOEt溶析)純化該剩餘物。經HPLC(C18，以含有0.1%三氟乙酸之H2O/MeCN溶析)純化該粗製材料。將飽和NaHCO3水溶液加入所得溶液，以AcOEt萃取該混合物，且經MgSO4乾燥該萃取物及於真空中濃縮而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(119mg)為無色結晶(A型態)。
MS(API+)：[M+H]+ 401.3。
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之替代方法(方法B至F)詳述於後文。
方法B 120d)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(21.4g)及10% Pd-C(3.17g)於EtOH(400mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化2小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。以THF-己烷清洗該固體而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.90g)為固體。
MS(API+)：[M+H]+ 270.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(3H,d,J=6.9Hz),2.65(3H,s),4.21(2H,q,J=6.9Hz),6.74(2H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=5.3Hz),7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=5.3Hz)。
120e)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將60% NaH(0.23g)於室溫加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)於DMF(10mL)之溶液，經微波照射該混合物180℃攪拌30分鐘。將EtOH(10mL)加入該混合物。經過濾收集該形成之結晶及以EtOH清洗。與同量之起始材料另重複此微波反應2次。將組合之結晶自含有5%蒸餾水之EtOH(270mL)再結晶及減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.3g)為白色結晶(A型態)。
MS(API+)：[M+H]+ 401.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),3.77(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=5.7Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.58-7.66(2H,m),7.71-7.78(2H,m),7.80(1H, dd,J=7.9,1.1Hz),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H20N6O2之元素分析計算值：C,65.99；H,5.03；N,20.99。
實驗值：C,65.76；H,5.07；N,20.85。
X光粉末繞射(Powder X-ray Diffraction(PXRD))分析：使用CuK α X光輻射，以PXRD圖形定性A形態，其具有選自下表所組成之波峰：9.302埃(angstrom)；中8.1102埃；中5.6255埃；高5.487埃；中4.8439埃；高4.371埃；高3.7479埃；低3.6043埃；高3.5092埃；中3.2178埃；高d-值。
方法D 1201)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態結晶)
將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-酮(100mg,A形態)之結晶於80℃溶解於EtOH(20mL)並使該溶液冷卻至室溫。於室溫攪拌該混合物350小時。經過濾收集該固體而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)為結晶(G形態)。
將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40.0g,A形態)之結晶於95℃溶解於DMSO(400mL)並使該溶液冷卻至85℃。於85℃將EtOH(400mL)緩慢加入該溶液，接著使該混合物冷卻至80℃。於80℃將晶種(G形態：50mg)加入該溶液。攪拌該混合物且保持於73℃，歷時20小時。經過濾收集該固體及以EtOH(500mL)清洗而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(19.5g)為白色結晶(G形態)。
方法E 120m)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態之結晶)
將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(600mg,A形態)之結晶於室溫EtOH(60mL)攪拌168小時。經過濾收集該固體而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3- 二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(350mg)為結晶(G形態)。
MS(API+)：[M+H]+ 401.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.38(3H,m),2.61(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.18(2H,m),6.96-7.04(1H,m),7.17-7.25(1H,m),7.59-7.66(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.78-7.83(1H,m),7.85-7.91(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。
C22H20N6O2之元素分析計算值：C,65.99；H,5.03；N,20.99。
實驗值：C,65.73；H,5.12；N,20.85。
方法F 120n)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(形態G之結晶)
將120s’)中所得之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.0g)之結晶於90℃溶解於DMSO(33mL)。將EtOH(30mL)於80至90℃緩慢加入該溶液。將120m)中所得之結晶(G形態)作為晶種於80至90℃加入該溶液。攪拌該混合物於60至65℃歷時6小時及於室溫歷時18小時。經過濾收集該固體及以EtOH(15mL)清洗而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)為白色結晶(G形態)。
方法G 120p)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態之結晶)
將120s’)中所得之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.0g)之結晶於90至95℃溶解於DMSO(33mL)。將AcOEt(30mL)於70至90℃緩慢加入該溶液。將120n)中所得之結晶(G形態)作為晶種於80至90℃加入該溶液。攪拌該混合物於45至50℃歷時25分鐘及於70至75℃歷時3小時。該混合物漸冷卻至0至5℃且攪拌1小時。經過濾收集該固體及以AcOEt(15mL)清洗而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.6g)為白色結晶(G形態)。
方法H 120q)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態之結晶)
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20.4g,96.55mmol)於DMA(117mL)之溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(26.0g,96.55mmol)及第三丁醇鉀(11.4g)於DMA(96mL)之溶液。於95至100℃攪拌該混合物 1.5小時。於80至100℃加入水(221mL)。於室溫收集該沉澱物及減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(35.8g)為粗產物。將所得之粗的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g)於90至100℃溶解於DMSO(150mL)。經濾紙過濾該溶液及以DMSO(10mL)清洗。將組合之濾液於5至30℃緩慢加入120p)中所得之結晶(形態G：100mg)(作為晶種)於AcOEt(100mL)之混合物。於室溫攪拌17小時後，於70℃攪拌該混合物1小時。該混合物漸冷卻至25℃且攪拌2小時。該混合物攪拌於0至10℃歷時1小時及於室溫歷時1小時。經過濾收集該等固體及於50℃減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(8.0g)為白色結晶(G形態)。
方法I 120r)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態之結晶)
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40.8g,193.09mmol)於DMA(234mL)之溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.0g,193.09mmol)及第三丁醇鉀 (22.8g)於DMA(192mL)之溶液。於90至100℃攪拌該混合物1小時。於80至100℃加入水(442mL)。於室溫收集該沉澱物及減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(72.4g)為粗產物。該粗的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(60.0g)於90至100℃溶解於DMSO(900mL)。經濾紙過濾該溶液及以DMSO(60mL)清洗。將組合之濾液於0至30℃緩慢加入120q)中所得之結晶(形態G：600mg)(作為晶種)於AcOEt(600mL)之混合物。於70℃攪拌該混合物0.5小時並冷卻至室溫。攪拌於室溫1小時後，該混合物攪拌於0至10℃歷時1小時及於室溫歷時1小時。經過濾收集該等固體及於50℃乾燥減壓而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(47.9g)為白色結晶(G形態)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 401.2。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t),2.62(3H,s),3.84(3H,s),4.15-4.27(2H,m),6.81-6.92(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.52-7.61(2H,m),7.73-7.80(1H,m),7.82-7.87(2H,m),7.91-7.95(1H,m),8.20-8.29(1H,m)。
方法J 120s)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G形態之結晶)
120s’)將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(78.4g,371.33mmol)於DMA(420mL)之溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100.0g,371.33mmol)及第三丁醇鉀(51.5g)於DMA(370mL)之溶液。於90至100℃該混合物攪拌1小時。於90至100℃加入水(780mL)。於室溫收集該沉澱物及減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127.7g)為結晶。該所得結晶(125.0g)於90至95℃溶解於DMSO(1375mL)。將EtOH(1250mL)於80至95℃緩慢加入該溶液，接著使該混合物冷卻至室溫。經過濾收集該固體及以EtOH(625mL)清洗而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(103.9g)為結晶。
120s”)將所得結晶(55.0g)之混合物於DMSO(275mL)及EtOH(275mL)溶液於70至75℃攪拌0.5小時，接著使該混合物冷卻至室溫。經過濾收集該固體及以EtOH(165mL)清洗而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.2g)為結晶(A形態)。將所得結晶 (5.0g)於95℃溶解於DMSO(50mL)。經濾紙過濾該溶液及以DMSO(5mL)清洗。將EtOH(50mL)於73至95℃緩慢加入組合之濾液。將120p)中所得之結晶(形態G：5mg)(作為晶種)於73℃加入該溶液。使該混合物冷卻至室溫。於70至75℃攪拌7小時後，該混合物冷卻至室溫。於70至75℃攪拌8小時後，該混合物冷卻至室溫。於70至75℃攪拌2小時後，該混合物於室溫攪拌1小時，及於0至10℃攪拌1小時。經過濾收集該等固體及於50℃減壓乾燥而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.5g)為白色結晶(G形態)。
X光粉末繞射(PXRD)分析：使用CuK α X光輻射，以PXRD圖形定性G形態，其具有選自下表所組成之波峰：9.2245埃；中7.8796埃；高6.763埃；中6.2059埃；中6.1289埃；中5.7268埃；高5.1275埃；中4.638埃；中4.267埃；中3.9939埃；中 3.9345埃；中3.7921埃；高3.7479埃；高3.0579埃；中d-值。
實施例121 7-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
121a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(360mg)、2-碘丙烷(0.217mL)及碳酸鉀(180mg)於DMF(10mL)之懸浮液於室溫攪拌整晚。將該反應混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。以水及鹵水清洗該萃取物，經MgSO4乾燥及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之15%至20% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得該標題化合物(218mg)為無色油。
MS(API+)：[M+H]+ 374.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.68(6H,d,J=6.8Hz),2.60(3H,s),4.72-4.88(1H,m),5.11(2H,s),6.78(1H,d,J=5.3Hz),7.06-7.13(2H,m),7.28-7.47(5H,m),7.47-7.55(2H,m),7.88(1H,d,J=5.3Hz)。
121b)7-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(215mg)及10% Pd-C(30.6mg)於EtOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化1小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮為無色固體。將氫化鈉(27.8mg)及3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(164mg)於100℃加入此固體於DMF(10mL)之溶液。該混合物經微波照射180℃加熱30分鐘。經過濾收集該沉澱物及以AcOEt及MeOH清洗而製得該標題化合物(175mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 415.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.60(6H,d,J=6.8Hz),2.62(3H,s),3.78(3H,s),4.83(1H,quin,J=6.8Hz),6.98(1H,d,J=5.3Hz),7.20(1H,dd,J=7.9, 4.9Hz),7.57-7.64(2H,m),7.68-7.75(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.84(1H,d,J=5.3Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
熔點：270至271℃。
實施例122 6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
122a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(84mg)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(346mg)及2-碘丙烷(0.208mL)於DMF(乾燥)(4mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。將該混合物倒入水中，及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(283mg)為黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 374.2。
122b)3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(283mg)及10%鈀之碳載鈀(濕度為50%)(87mg)於MeOH(4.2mL)及EtOAc(4.2mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化整晚。過濾該固體及以MeOH(10mL)清洗而去除觸媒。於真空中濃縮該濾液而製得該標題化合物(210mg)為灰色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.59(5H,d,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.82(1H,t,J=7.0Hz),6.60-6.90(2H,m),7.25(2H,s),7.27-7.32(2H,m),7.87(1H,s)。
122c)6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(40.0mg)加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(198mg)及3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(177mg)於DMF(1.5mL)之混合物，且於100℃攪拌該混合物1小時。該混合物經微波照射180℃加熱30分鐘。將該混 合物倒入水中，及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以鹵水清洗，經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(125mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 415.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.52(6H,d,J=7.2Hz),2.36(3H,s),3.77(3H,s),4.71(1H,quin,J=6.9Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.53-7.71(3H,m),7.71-7.86(4H,m),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H22N6O2之元素分析計算值：C,66.65；H,5.35；N,20.28。
實驗值：C,66.55；H,5.44；N,20.23。
熔點：252℃
實施例123 1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
123a)1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(2.00g)於100℃加入對-溴酚(1.617g)及NaH(0.427g)於DMF(乾燥) (10mL)之溶液。在乾燥環境中於100℃攪拌該混合物整晚。以MeOH稀釋該反應混合物，及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g)為無色固體及2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(530mg)為無色固體。將2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(410mg)、1,3-二氫-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮(164mg)、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(174mg)、碘化亞銅(I)(116mg)、K2CO3(338mg)及THF(乾燥)(5mL)之混合物經微波照射180℃加熱3小時。經過濾去除該固體，及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(72mg)為橘色固體(與1,3-二氫-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮之混合物，約20%純度)。
此產物無需進一步純化便可使用於下個反應。
MS(API+)：[M+H]+ 343.1。
123b)1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(72mg，與1,3-二氫-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮之混合物，約20%純度)、碘甲烷(0.110mL)、及氫化鈉(70.8mg)於DMF(1mL)之混合物於0 ℃至室溫攪拌整晚。以水於室溫淬火該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)及管柱層析法(NH矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(7.40mg)為無色油。
MS(API+)：[M+H]+ 371.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46-1.55(6H,m),6.81(1H,t,J=6.2Hz),7.02(1H,dd,J=7.6,5.3Hz),7.12(1H,s),7.14-7.22(1H,m),7.29-7.41(2H,m),7.48-7.59(4H,m),8.03(1H,d,J=6.8Hz),8.17(1H,dd,J=5.3,1.5Hz)。
實施例124 1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
124a)2-[4-(1-乙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
將2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(504mg)、1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-酮(302mg)及NaH(67.3mg)於DME(4mL)之混合物50℃加熱1小時。經微波照射該混合物200℃加熱3小時。將該混合物倒入飽和NaHCO3，及以EtOAc該混合物萃取。分離該有機層，以鹵水清洗，經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(62.0mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 458.2。
124b)1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將氫氧化鈉(1.084mL)加入2-[4-(1-乙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(62mg)於EtOH(4mL)之溶液。於50℃攪拌該混合物2小時。將鹽酸(2.168mL)加入該混合物，且於60℃攪拌該混合物10小時。減壓濃縮該混合物。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(42.0mg)為無色油。
MS(API+)：[M+H]+ 386.2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.76-6.86(1H,m),7.10(2H,s),7.13-7.22(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.51(1H,d,J=9.1Hz),7.68-7.75(2H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,d,J=6.4Hz)。
C22H19N5O2-0.5 H2O之元素分析計算值：C,67.06；H,5.11；N,17.77。實驗值：C,67.25；H,5.16；N,17.71。
實施例125 7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
125a)2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
將三乙胺(18mL)於室溫加入2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(7.2g)及對-溴酚(22.5g)之混合物。於120℃攪拌該混合物6小時。以水於室溫淬火該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以1N NaOH水溶液及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之10%至15% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(3.2g)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 304.92。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.73(3H,s),7.13-7.35(5H,m),7.50-7.61(3H,m)。
125b)N-(二苯基亞甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
將二苯甲酮亞胺(benzophenone imine)(0.83mL)加入2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(1.0g)、Pd2(dba)3(0.076g)、第三丁醇鈉(0.48g)及Xantphos(0.19g)於二烷(10mL)之懸浮液，且在Ar環境中於100℃攪該混合物6小時。於室溫攪拌整晚，將該混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及於真空中濃縮。以AcOEt清洗該剩餘結晶而獲得N-(二苯基亞甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.81g)為淡黃色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 404.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.67(3H,s),6.74-6.82(2H,m),7.07-7.26(6H,m),7.33-7.59(8H,m),7.64-7.71(2H,m)。
125c)4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
將1N HCl水溶液(10mL)於室溫加入N-(二苯基亞甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(810mg)於THF(10mL)之懸浮液，且於室溫攪拌該混合物1小時。以飽和NaHCO3水溶液中和該混合物及以AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及於真空中濃縮。該剩餘物經管柱層 析法(矽膠，以己烷中之5%至100% AcOEt溶析)純化而製得4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(440mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 240.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.68(3H,s),5.06(2H,s),6.55-6.64(2H,m),6.99-7.18(4H,m),7.30-7.43(2H,m)。
125d)6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶基-4-胺
將4,6-二氯-5-硝基嘧啶(0.24g)於室溫加入4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.30g)及TEA(0.26mL)於THF(15mL)之溶液，且於室溫攪拌該混合物2小時。將該混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(乾燥填充，矽膠，以己烷中之5%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺(0.24g)為黃色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 397.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.75(3H,s),7.17-7.26(3H,m),7.43-7.51(2H,m),7.54-7.65(3H,m),8.48(1H,s),9.22(1H,s)。
125e)N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺
將6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺(240mg)及10%鈀之碳載鈀(160mg)於MeOH(10mL)及THF(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化整晚。將TEA(0.50mL)加入該混合物。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以AcOEt中之0%至5% MeOH溶析)純化該剩餘物而製得N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺(80mg)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 333.4。
125f)9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
將N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺(80mg)及CDI(39mg)於THF(20mL)之溶液回流3小時。將CDI(39mg)加入該混合物。回流整晚後，於真空中濃縮該混合物。以AcOEt清洗該剩餘固體而製得9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(56mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 359.3。
125g)7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
將9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(56mg)、碘乙烷(20μL)及碳酸銫(120mg)於DMF(3mL)之混合物於50℃攪拌4小時。將該混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。該剩餘結晶再結晶自AcOEt而製得7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(40mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 387.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),7.11-7.24(2H,m),7.40-7.51(2H,m),7.58-7.66(2H,m),7.72-7.79(2H,m),8.64(1H,s),8.65(1H,s)。
熔點：242至243℃
C21H18N6O2之元素分析計算值：C,65.27；H,4.70；N,21.75。
實驗值：C,64.99；H,4.77；N,21.70。
實施例126 6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
126a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將二碳酸二第三丁酯(17.05mL)於0℃加入2,5-二氯吡啶基-3-胺(11.4g)與NaHMDS(81mL)於THF(乾燥)(200mL)之溶液。在乾燥環境中於0℃該混合物攪拌1小時。以1N HCl於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至20% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得2,5-二氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(15.6g)為無色油。在Ar中於100℃攪拌2,5-二氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(7.5g)、4-苯甲氧基苯胺鹽酸鹽(10.08g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(1.319g)、Pd2(dba)3(1.044g)及第三丁醇鈉(6.57g)於甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)之混合物整晚。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得中間產物。將2-碘丙烷(5.69mL)及NaH(2.280g)加入於DMF(100mL)中之該中間產物，及在 乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物1小時。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(560mg)為無色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 394.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.41-1.57(6H,m),4.57-4.78(1H,m),5.18(2H,s),7.09-7.21(2H,m),7.26-7.60(7H,m),7.81-8.08(2H,m)。
126b)6-氯-3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(600mg)及10% Pd-C(162mg)於EtOAc(50mL)之混合物在氣球壓力於室溫氫化1小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)為白色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 304.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.65(6H,m),4.54- 4.82(1H,m),6.84-6.96(2H,m),7.30-7.41(2H,m),7.89-7.94(1H,m),7.93-7.98(1H,m),9.74(1H,s)。
126c)6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg)於室溫加入6-氯-3-(4-羥基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(148mg)及NaH(20.83mg)於DMF(3mL)之溶液。該混合物經微波照射180℃加熱30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 435.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.64(6H,m),3.77(3H,s),4.71(1H,s),7.15-7.28(1H,m),7.57-7.67(2H,m),7.69-7.86(3H,m),7.90-8.10(2H,m),8.16-8.27(1H,m)。
實施例127 6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
127a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-羥基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.72g)、Pd2dba3(0.21g)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(0.44g)及KOH(1.10g)於二烷(15mL)及水(15mL)之混合物在Ar環境中於100℃攪拌3小時。於室溫攪拌整晚後，以1N HCl水溶液(11mL)酸化該混合物且以水稀釋。以AcOEt萃取該混合物。經MgSO4乾燥該有機層，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至70% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-羥基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.31g)為淡黃色固體。
MS(API+)：[M+H]+ 362.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.90(2H,q,J=7.2Hz),5.17(2H,s),7.08-7.17(3H,m),7.30-7.56(8H,m),9.58(1H,brs)。
127b)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-羥基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、氯二氟乙酸鈉(253mg)、K2CO3(172mg)、DMF(3mL)之混合物，與水(0.60mL)回流整晚。將該反應混合物倒入水中，及以AcOEt萃取該混合物。以鹵水清洗該萃取物，經MgSO4乾燥，及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至40% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(110mg)為淡黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 412.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),5.10(2H,s),6.50(1H,t,J=73.3Hz),7.04-7.17(3H,m),7.27-7.49(5H,m),7.50-7.61(2H,m),7.92(1H,d,J=2.3Hz)。
127c)6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基 -1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(110mg)及10%鈀之碳載鈀(40mg)於MeOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化2小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86mg)為淡黃色油。
MS(API+)：[M+H]+ 322.3。
127d)6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(13mg)於室溫加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(62mg)及6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86mg)於DMF(3mL)之溶液，經微波照射於180℃攪拌該混合物30分鐘。將該混合物分配於水及AcOEt中。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及於真空中濃縮。經管柱層析法(乾燥填充，NH矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶析)純化該剩餘物且自AcOEt/己烷再結晶而製得6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(56mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 453.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.24(1H,t,J=74.0Hz),7.59-7.67(2H,m),7.73-7.84(4H,m),7.92(1H,d,J=2.3Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H18N6O3F2之元素分析計算值：C,58.41；H,4.01；N,18.58。實驗值：C,58.30；H,4.15；N,18.43。
熔點：195至197℃
實施例128 6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
128a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(213mg)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-羥基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)及碳酸鉀(229mg)於DMF (5mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於環境溫度攪拌該混合物3小時。以水於室溫淬火該混合物及以AcOEt萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之15%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(301mg)為無色油。
MS(API+)：[M+H]+ 426.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(3H,d,J=7.3Hz),3.98(2H,q,J=7.3Hz),4.24(2H,td,J=13.0,4.0Hz),5.11(2H,s),6.10(1H,tt,J=55.0,4.0Hz),6.96(1H,d,J=2.6Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.48(5H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.6Hz)。
128b)6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4.5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)及10% Pd-C(37.5mg)於EtOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫 氫化整晚。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮為無色固體。將氫化鈉(34.1mg)於100℃加入此產物及3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(153mg)於DMF(5mL)之溶液，且經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。以水於室溫淬火該混合物及以AcOEt萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之15%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(264mg)為無色固體。該固體自AcOEt-己烷結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 467.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.84(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),4.26(2H,td,J=13.0,4.1Hz),6.12(1H,tt,J=55.0,4.0Hz),6.98(1H,d,J=2.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.72-7.82(2H,m),7.88(2H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H20N6O3F2-0.5H2O之元素分析計算值：C,58.10；H,4.45；N,17.68；F,8.15。實驗值：C,58.20；H,4.39；N,17.65。
熔點：171至172℃
實施例129 1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
129a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(0.144mL)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-羥基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)及碳酸鉀(229mg)於DMF(5mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於環境溫度攪拌該混合物3小時。以水於室溫淬火該混合物及以AcOEt萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之15%至50% AcOE溶析)純化該剩餘物而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(308mg)為無色油狀。
MS(API+)：[M+H]+ 444.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,d,J=7.2Hz), 3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.40(2H,q,J=7.9Hz),5.11(2H,s),6.99(1H,d,J=2.3Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.49(5H,m),7.55(2H,d,J=9.1Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz)。
129b)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(305mg)及10% Pd-C(36.6mg)於EtOH(10mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化整晚。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基-2(3H)-酮為無色固體。將氫化鈉(33.1mg)於100℃加入此產物及3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(149mg)於DMF(5mL)之溶液，且經微波照射180℃°加熱該混合物30分鐘。以水於室溫淬火該混合物及以AcOEt萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之15%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(262mg)為無色固體。該固體自AcOEt-己烷結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 485.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.01(2H,q,J=7.3Hz),4.43(2H,q,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.75-7.82(2H,m),7.87(2H,d,J=9.4Hz),8.25(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H19N6O3F3-0.5H2O之元素分析計算值：C,55.98；H,4.09；N,17.03。實驗值：C,55.88；H,4.19；N,16.94。
熔點：178至179℃
實施例130 1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
130a)2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
將MeI(0.317mL)加入2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧 酸(1.06g)及K2CO3(0.701g)於DMF(乾燥)(10mL)之混合物。於室溫攪拌該混合物3小時。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)直接純化該混合物而製得該標題化合物(1.13g，含有EtOAc及己烷，約75%純度)。
MS(API+)：[M+H]+ 224.0。
130b)2-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
將4-(苯甲氧基)苯胺(1010mg)、DIEA(1.771mL)及2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(1130mg)於NMP(10mL)之混合物於150℃攪拌2小時及經微波照射於200℃ 1小時。將該混合物倒入水中，及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(225mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 403.3。
130c)2-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸
將1N NaOH(2.54mL)加入2-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(255mg)於MeOH(5mL)之混合物，且於60℃攪拌該混合物3小時。MeOH蒸發後，將 1N HCl(pH=約2)加入該水相。經過濾收集該沉澱物而製得該標題化合物(221mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 389.3。
130d)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(0.245mL)於室溫加入2-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(221mg)及Et3N(0.238mL)於甲苯(15mL)之溶液。於110℃攪拌該混合物4小時。冷卻後，蒸發該溶劑，且沉澱物經過濾收集該而製得該標題化合物(197mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 386.2。
130e)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將碘乙烷(0.082mL)加入NaH(40.9mg)、3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(197mg)於DMF(乾燥)(3mL)之混合物，且於室溫攪拌該混合物3小時。將飽和NaHCO3水溶液加入該混合物及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以鹵水清洗，經 Na2SO4乾燥及於真空中濃縮而製得該標題化合物(197mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 414.1。
130f)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(197mg)及10%鈀之碳載鈀(50%濕度，68mg)於MeOH(6.5mL)及EtOAc(6.5mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化4小時。過濾該固體及以MeOH(10mL)清洗而去除觸媒。於真空中濃縮該濾液而製得該標題化合物(103mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 324.2。
130g)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將NaH(19.12mg)加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(81mg)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(103mg)於DMF(乾燥)(1.5mL)之混合物，且於100℃攪拌該混合物1小時。經微波照射180℃加熱該混合物30分鐘。將該混 合物倒入水中，及以EtOAc萃取該混合物。分離該有機層，以鹵水清洗，經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(矽膠，EtOAc/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(62.2mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 455.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),3.78(3H,s),4.00-4.10(2H,m),7.21(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.48(1H,d,J=5.3Hz),7.60-7.69(2H,m),7.72-7.78(2H,m),7.81(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.17(1H,d,J=5.7Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H17N6O2F3之元素分析計算值：C,58.15；H,3.77；N,18.49。實驗值：C,58.05；H,3.84；N,18.33。
熔點：244至246℃
實施例132 1-乙基-6-氟-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
132a)N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺
將4-(苯甲氧基)苯胺(2.26g)、2-氯-5-氟-3-硝基吡 啶(2g)及K2CO3(3.13g)於DMF(20mL)之混合物於120℃攪拌5小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。使該剩餘物懸浮於IPE及經過濾收集。將上述所得之固體溶解於EtOH(20mL)，且加入Pt/C(2g)。在H2環境中，攪拌該混合物1小時，過濾及蒸發。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(0.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.04(2H,s),5.39(2H,s),6.69-6.80(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.29-7.50(8H,m),7.54(1H,s)。
132b)1-乙基-6-氟-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺(0.85g)及1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(0.45g)於DME(10mL)之混合物於100℃攪拌4小時，接著依序加入Cs2CO3(0.90g)及1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(0.892g)。於100℃攪拌該混合物10分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於DMF(10mL)，接著依序加入Cs2CO3(3.58g)及碘乙烷(1.29g)。於100℃攪拌該混合物2小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於EtOH (30mL)，且加入Pd/C(1.5g)。在H2環境中，於室溫攪拌該混合物30分鐘，過濾及蒸發。該剩餘物於矽膠(以己烷/AcOEt溶析)層析而製得該標題化合物(0.52g)。
MS(API+)：[M+H]+ 274.3。
132c)1-乙基-6-氟-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將60%氫化鈉(13.2mg)於室溫加入1-乙基-6-氟-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)於DMF(4mL)攪拌的溶液。於室溫攪拌該混合物30分鐘，接著加入2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(67.1mg)。將該混合物暴露於微波照射於180℃，30分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於NH矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(104mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 404.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.09-7.25(2H,m),7.39-7.52(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.73-7.79(2H,m),7.83-7.91(1H,m),7.96-8.01(1H,m)。
實施例133 1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
133a)N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺
將4-(苯甲氧基)苯胺(2.26g)、2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2g)及K2CO3(3.13g)於DMF(20mL)之混合物於120℃攪拌5小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。使該剩餘物懸浮於IPE及經過濾收集。將該所得固體溶解於EtOH(20mL)，及加入Pt/C(2g)。在H2環境中，攪拌該混合物1小時，過濾及蒸發。該剩餘物於矽膠(以己烷/AcOEt溶析)層析而製得該標題化合物(0.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.04(2H,s),5.39(2H,s),6.69-6.80(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.29-7.50(8H,m),7.54(1H,s)。
133b)1-乙基-6-氟-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將N2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺 (0.85g)及1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(0.45g)於DME(10mL)之混合物於100℃攪拌4小時，接著依序加入Cs2CO3(0.90g)及1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(0.892g)。於100℃攪拌該混合物10分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於DMF(10mL)，接著依序加入Cs2CO3(3.58g)及碘乙烷(1.29g)。於100℃攪拌該混合物2小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於EtOH(30mL)，及加入Pd/C(1.5g)。在H2環境中，於室溫攪拌該混合物30分鐘，過濾及蒸發。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(0.52g)。
MS(API+)：[M+H]+ 274.3。
133c)1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將60%氫化鈉(13.2mg)於室溫加入1-乙基-6-氟-3-(4-羥基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)於DMF(4mL)之攪拌的溶液。於室溫攪拌該混合物30分鐘，接著加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(85mg)。該混合物暴露於微波照射於180℃，30分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於NH矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(96mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 405.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.57-7.66(2H,m),7.72-7.91(4H,m),7.95-8.05(1H,m),8.18-8.24(1H,m)。
實施例134 3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
134a)N-(3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸乙酯
將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(28.7g)及三乙胺(28.9mL)於室溫加入2-氯-3-硝基吡啶(25.3g)於EtOH(300mL)之溶液，且回流該混合物1天。減壓濃縮該混合物。經過濾去除剩餘結晶及以AcOEt清洗。減壓濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之20%至70% AcOEt溶析)純化該剩餘物。經過濾去除剩餘結晶及以IPE清洗。減壓濃縮該濾液而製得該標題化合物(26.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.38(2H,d,J=5.3Hz),6.72(1H,dd,J=8.3,4.5Hz),8.40(1H,dd,J=4.5,1.9Hz),8.44(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),8.50(1H,brs)。
134b)N-(3-胺基吡啶-2-基)甘胺酸乙酯
將N-(3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸乙酯(26g)及10%鈀之碳載鈀(50%溼度，7.3g)於AcOEt(250mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化8小時。經過濾去除觸媒。將三乙胺(5.0mL)及10%鈀之碳載鈀(50%溼度，7.3g)加入該濾液。該混合物在氣球壓力下於室溫氫化整晚。減壓濃縮該混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至50% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得該標題化合物(18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t,J=7.2Hz),3.98-4.13(4H,m),4.72(2H,s),6.07(1H,t,J=6.0Hz),6.38(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),6.70(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.31(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
134c)(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯
將CDI(15g)於室溫加入N-(3-胺基吡啶-2-基)甘胺酸乙酯(18g)於THF(200mL)之溶液，且於室溫攪拌該混合物整晚。減壓濃縮該混合物。以AcOEt清洗剩餘結晶而製得該標題化合物(5.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.77(2H,s),7.02(1H,dd,J=7.6,5.3Hz),7.31(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),8.05(1H,dd,J=5.3,1.1Hz),9.70(1H,brs)。
134d)(2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯
將(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯(14.5g)及氯化磷醯(phosphoryl chloride)(100mL)之混合物於100℃攪拌整晚。將該混合物倒入冰中，以飽和碳酸氫鈉溶液中和及以AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及減壓濃縮。以AcOEt稀釋該剩餘物且經過濾去除不可溶結晶。減壓濃縮該濾液。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之10%至40% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得該標題化合物(5.46g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.07(2H,s),7.23-7.32(1H,m),7.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.36(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
134e){2-[(4-硝基苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -3-基}乙酸乙酯
將(2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.8g)及4-硝基苯胺(1.6g)之混合物於150℃攪拌1小時而製得該標題化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22(3H,t,J=7.2Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.21(2H,s),7.20(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.85(1H,d,J=7.6Hz),8.06-8.20(3H,m),8.23-8.34(2H,m),9.98(1H,brs)。
134f)2-{2-[(4-硝基苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙醇
將硼氫化鋰(0.77g)於室溫加入{2-[(4-硝基苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙酸乙酯(3.6g)於THF(120mL)之懸浮液，且回流該混合物2小時。該混合物冷卻至室溫，以水淬火及以AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及減壓濃縮。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之50%至100% AcOEt溶析)純化該剩餘物而製得該標題化合物(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.80(2H,t,J=5.5Hz),4.45(2H,t,J=5.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.82(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),8.06-8.19(3H,m),8.23-8.33(2H,m)。
134g)1-(4-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶
將甲磺醯氯(1.1mL)於0℃加入2-{2-[(4-硝基苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙醇(2.2g)及三乙胺(10mL)於THF(100mL)之溶液，且於0℃攪拌該混合物2小時。將該混合物倒入水中及以AcOEt萃取。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。於100℃攪拌該剩餘物及碳酸鉀(3.1g)於NMP(30mL)之混合物整晚。冷卻至室溫後，以水稀釋該混合物。經過濾收集已形成之結晶而製得該標題化合物(1.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.40-4.51(2H,m),4.64-4.75(2H,m),7.16(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.03(2H,d,J=9.1Hz),8.09(1H,d,J=4.9Hz),8.35(2H,d,J=9.1Hz)。
134h)4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯胺
將1-(4-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶(1.7g)及10%鈀之碳載鈀(50%濕度，1.0g)於MeOH(150mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化1天。經過濾去除觸媒及減壓濃縮該濾液而製得該標題化合物(1.2g)。
MS(API+)：[M+H]+ 252.4。
134i)3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將2-氯-3-硝基吡啶(189mg)、4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯胺(300mg)及DIPEA(1.0mL)於DMSO(5mL)混合物於120℃攪拌4小時。以AcOEt及THF稀釋該混合物，及以水清洗。經Na2SO4乾燥該有機層，過濾及減壓濃縮。
將該剩餘物及10%鈀之碳載鈀(50%溼度，0.20g)於MeOH(30mL)之混合物在氣球壓力下於室溫氫化1天。經過濾去除觸媒及減壓濃縮該濾液。
將該剩餘物及CDI(193mg)於THF(15mL)之溶液回流整晚。將CDI(193mg)加入該混合物，且回流該混合物5小時。 冷卻至室溫後，經過濾收集已形成之沉澱物而製得該標題化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.38-4.49(2H,m),4.58-4.70(2H,m),7.05-7.14(2H,m),7.40(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.67(2H,d,J=9.1Hz),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.91-7.99(3H,m),8.02(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),11.36(1H,s。
134j)3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(2,3-二氫-1H-咪唑并[2’,1’：2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(165mg)、碘乙烷(0.054mL)及碳酸銫(291mg)於DMF(3mL)之混合物於50℃攪拌6小時。將該混合物倒入水中及以AcOEt萃取。以鹵水清洗該有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。將該剩餘結晶溶解於THF，且經NH-矽膠過濾該溶液。減壓濃縮該濾液。該剩餘結晶自EtOH再結晶而製得該標題化合物(94mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.37-4.49(2H,m),4.57-4.71(2H,m),7.10(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.17(1H,dd, J=7.7,5.1Hz),7.62-7.71(3H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.91-8.06(4H,m)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 398.1。
熔點：255至256℃
C22H19N7O之元素分析計算值：C,66.49；H,4.82；N,24.67。
實驗值：C,66.24；H,4.85；N,24.41。
實施例135 1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
135a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將MeI(0.377mL)於20℃加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)及NaH(0.362g)於DMF(20mL)之溶液。在乾燥環境中於20℃攪拌該混合物1小時。以飽和NaHCO3於20℃稀釋該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮而製得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)。此 產物無需進一步純化便可使用於下個反應。
135b)3-(4-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)及10% Pd-C(0.308g)於DMF(10mL)-EtOAc(100mL)之混合物在氣球壓力下於20℃氫化1小時。經過濾去除觸媒及於真空中濃縮該濾液。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之50%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得3-(4-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.30g)為淺棕色固體。此產物無需進一步純化便可使用於下個反應。
135c)1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)於20℃加入3-(4-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(725mg)及第三丁醇鉀(351mg)於DMA(4ml)之溶液。在乾燥環境中於150℃攪拌該 混合物30分鐘。以MeOH稀釋該反應混合物及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至50% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 387.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.59-2.69(3H,s),3.66(3H,s),3.78(3H,s),6.91-7.06(1H,m),7.13-7.28(1H,m),7.56-7.66(2H,m),7.70-7.76(2H,m),7.77-7.83(1H,m),7.83-7.89(1H,m),8.15-8.28(1H,m)。
實施例136 1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物
將三異丙基矽烷氯(2.384mL)於20℃加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)及NaH(0.594g)於DMF(20mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於20℃攪拌該混合物1小時。將該混合物於0℃倒入飽和NaHCO及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層 析法(NH矽膠，以己烷中之0%至25% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.0g)為淺棕色結晶。
將三氟乙酸酐(3.92mL)於0℃加入1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4g)及過氧化脲(2.74g)於EtOAc(20mL)之懸浮液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物整晚。以飽和NaHCO3於0℃中和該混合物及以EtOAc萃取。分離該有機層，以水及鹵水清洗，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(250mg)為無色結晶。
將四丁基氟化銨(0.566mL)於室溫加入1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(250mg)於THF(5mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫攪拌該混合物30分鐘。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(170mg)為無色固體。將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(126mg)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(170mg)及NaH(23.83mg)於DMA(1mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於150℃攪拌該混合物30分鐘。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之50%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.40(3H,m),2.58(3H,s),3.77(3H,s),4.01-4.19(2H,m),6.96-7.05(1H,m),7.15-7.29(1H,m),7.40-7.57(4H,m),7.75-7.90(2H,m),8.15-8.29(1H,m)。
實施例137 乙酸(1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯
將1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(500mg)於乙酸酐(10mL)之混合物在乾燥環境(CaCl2試管)中於80℃攪拌2小時。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之0%至30% EtOAc溶析)純化該 剩餘物而製得乙酸[1-乙基-2-側氧基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(300mg)為無色油。
將四丁基氟化銨(1.241mL)於室溫加入乙酸[1-乙基-2-側氧基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(300mg)於THF(乾燥)(1mL)溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於室溫該攪拌混合物30分鐘。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(矽膠，以己烷中之20%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得乙酸[1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(170mg)為白色固體。
將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(110mg)於室溫加入乙酸[1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(170mg)及第三丁醇鉀(69.9mg)於DMA(1mL)之溶液。在乾燥環境(CaCl2試管)中於100℃攪拌該混合物30分鐘。於真空中濃縮該反應混合物。經管柱層析法(NH矽膠，以己烷中之0%至100% EtOAc溶析)純化該剩餘物而製得乙酸(1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(10mg)為無色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 459.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.41(3H,m),2.14(3H, s),3.78(3H,s),4.00-4.18(2H,m),5.40(2H,s),7.15-7.26(2H,m),7.56-7.87(5H,m),7.95-8.04(1H,m),8.12-8.28(1H,m)。
實施例138 1-乙基-7-(羥基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將1N NaOH(2mL)於0℃加入乙酸[1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(150mg)及EtOH(3mL)之攪拌的混合物。於0℃攪拌該混合物30分鐘，以飽和NH4Cl溶液處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於DMA(4mL)及於室溫加入KOtBu(52mg)。攪拌該混合物2分鐘，接著加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(97mg)。於150℃攪拌該混合物30分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於NH-矽膠(以AcOEt/MeOH=20/1溶析)層析。該產物自AcOEt/己烷結晶而製得1-乙基-7-(羥基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(46mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.80(2H,d,J=5.5Hz),5.67(1H,t,J=5.5Hz),7.14-7.26(2H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.87(3H,m),7.97(1H,d,J=5.3Hz),8.17-8.28(1H,m)。
1-乙基-7-(羥基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之替代途徑係描述於後文。
138a)1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將三異丙基矽烷氯(9.54mL)於0℃加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10g)及1H-咪唑(3.79g)於DMF(100mL)之攪拌的混合物。於室溫攪拌該混合物3天，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。經矽膠管柱層析法(AcOEt/己烷=1/10)純化該剩餘物而製得該標題化合物(11.5g)。
MS(API+)：[M+H]+ 426.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.19(18H,m),1.23-1.37(6H,m),2.59(3H,s),4.08(2H,d,J=7.2Hz),6.89-7.05(3H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.80-7.86 (1H,m)。
138b)1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物
將三氟乙酸酐(3.32mL)於0℃1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)及過氧化脲(2.32g)於CH2Cl2(50mL)之攪拌的混合物。於室溫攪拌該混合物12小時，及以飽和NaHCO3溶液處理。分離該有機層且以AcOEt萃取該水層。組合該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。經矽膠管柱層析法(NH，AcOEt)純化該剩餘物而製得該標題化合物(1.0g)。
MS(API+)：[M+H]+ 442.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.99-1.17(18H,m),1.22-1.36(6H,m),2.56(3H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),6.82-6.91(2H,m),6.92-7.00(1H,m),7.14-7.24(2H,m),7.73(1H,d,J=6.8Hz)。
138c)[1-乙基-2-側氧基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲基乙酸酯
將1-乙基-7-甲基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(1g)及Ac2O(20mL)之混合物於80℃攪拌2小時，及於真空中濃縮。經矽膠管柱層析法(AcOEt/己烷)純化該剩餘物而製得該標題化合物(0.49g)。
MS(API+)：[M+H]+ 484.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.03-1.15(18H,m),1.24-1.39(6H,m),2.13(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.37(2H,s),6.91-7.09(2H,m),7.07-7.29(1H,m),7.45-7.50(2H,m),7.95(1H,d,J=5.3Hz)。
138d)乙酸[1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯
將四丁基氟化銨(778mg)於THF(2mL)之溶液於0℃加入乙酸[1-乙基-2-側氧基-3-(4-{[參(1-甲基乙基)矽基]氧基}苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(480mg)於THF(5mL)之攪拌的溶液。於0℃攪拌該混合物30分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。經矽膠管柱層析法(AcOEt/己烷=1/1)純化該剩餘物而製得該標題化合物(276mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 328.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.12(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.36(2H,s), 6.80-6.95(2H,m),7.12(1H,d,J=5.3Hz),7.28-7.41(2H,m),7.93(1H,d,J=5.3Hz),9.71(1H,s)。
138e)1-乙基-7-(羥基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將1N NaOH(2mL)於0℃加入乙酸[1-乙基-3-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(150mg)及EtOH(3mL)之攪拌的混合物。於0℃攪拌該混合物30分鐘，以飽和NH4Cl溶液處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。將該剩餘物溶解於DMA(4mL)及於室溫加入KOtBu(52mg)。攪拌該混合物2分鐘，接著加入3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(97mg)。於150℃攪拌該混合物30分鐘，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。經矽膠管柱層析法(NH，AcOEt/MeOH=20/1)純化該剩餘物及自AcOEt/己烷結晶而製得該標題化合物(46mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.80(2H,d,J=5.5Hz),5.67(1H,t,J=5.5Hz),7.14-7.26(2H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.87(3H,m),7.97(1H, d,J=5.3Hz),8.17-8.28(1H,m)。
實施例139 1-乙基-3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
139a)1-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-胺
將60%氫化鈉(129mg)於室溫加入5-硝基-1H-吲唑(500mg)於DMF(10mL)之攪拌的溶液。攪拌該混合物30分鐘，且加入5-溴-2-氯吡啶(649mg)。該混合物暴露於微波照射於230℃，1小時，以飽和氯化銨溶液處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得1-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑混合物。
將甲基硼酸(141mg)、Pd(Ph3P)4(91mg)、DME(3mL)及Cs2CO3(766mg)於H2O(1mL)之溶液依序加入1-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-溴吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物。將該混合物暴露於微波照射於140℃，1小時，以水處理，及以AcOEt萃取。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮而製得1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物。
將1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑及2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑之混合物溶解於EtOH(20mL)，且加入10% Pd/C(250mg)。在H2環境下，於室溫攪拌該混合物12小時，過濾及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物(61mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.36(3H,s),5.04(2H,s),6.58(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.44(1H,d,J=9.1Hz),7.75-7.90(1H,m),7.95-8.06(1H,m),8.35(1H,d,J=2.3Hz),8.72(1H,d,J=0.8Hz)。
139b)3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在氬氣環境下，將1-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-胺(60mg)、2-氯吡啶-3-基胺甲酸第三丁酯(67.3mg)、Pd2(dba)3(24.5mg)、Xantphos(31.0mg)及第三丁醇鈉(28.3mg)於2-丙醇(2mL)及甲苯(0.5mL)之混合物於90℃攪拌24小時，以水處理且以EtOAc萃取。分離該有機層，經MgSO4乾燥及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析而製得該標題化合物為白色結晶(31mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 343.3。
139c)1-乙基-3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基] -1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(31mg)及碘乙烷(15.5mg)於DMF(2mL)之混合物於50℃攪拌3小時，以水處理，及以萃取AcOEt。經MgSO4乾燥該有機層及於真空中濃縮。該剩餘物於矽膠(以AcOEt/己烷溶析)層析。該產物自AcOEt/己烷再結晶而製得該標題化合物(5.4mg)為白色結晶。
MS(API+)：[M+H]+ 371.0。
下列表1至12所示之化合物實施例(包含上述實施例中所述之化合物)係藉由本身已知方法、或與上述實施例之方法相似者、或其類似者獲得。
特別是，表1至12之「參考實施例編號」欄中所述之實施例化合物係根據參考實施例中所述之合成方法製造。
此外，表1至12之各實施例之化合物係使用「原料」欄所述之化合物而合成。
[參考實施例]
具有PDE10A抑制性活性之化合物之實施例包含下列表13至39之參考實施例1至223所述之化合物。參考實施例1至223之化合物可根據本發明之實施例所述之合成方法或其類似者而製造。再者，參考實施例之化合物可根據WO2008/004117、WO2010/0057121、WO2010/57126、WO2006/072828、WO2008/001182或WO2010/090737所述化合物之合成方法，或是其類似方法而製造。
參考實施例1至223之化合物係有效作為PDE10A抑制劑或藥物以預防或治療精神疾病如精神分裂症等，且其投藥對象、標的疾病、投藥路徑、劑型等與含有化合物(I)或其前藥之藥物所闡述者相同。
測試例1 PDE酶之抑制
人類PDE10A酶係自轉染其全長基因之Sf9或COS-7細胞產生。被選殖之酶係萃取自經均質之細胞團塊(pellets)。自Sf9細胞萃取之酶係使用組胺酸標誌親和性(His-tag affinity)管柱部分純化。該酶貯存於-70℃直至使用時。PDE活性係使用SPA(鄰近閃爍分析，Scintillation Proximity Assay)(GE Healthcare)測定。將10μL之一系列經稀釋化合物與20μL之試驗緩衝液(50mM HEPES-NaOH,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA,0.1% BSA(pH 7.4))中的PDE酶於室溫培養30分鐘，以評價抑制活性。當於96-孔盤(Cornig)之一半區域2重複測試化合物時，此試驗中之DMSO最終濃度為1%。加入10μL之[3H]cGMP 受質(25或50nM；分別為GE Healthcare之SPA套組所附或自PerkinElmer購買)，使最終試驗容積為40μL以開始反應。於室溫培養60分鐘後，加入含有硫酸鋅之釔(yttrium)SPA珠子(20μL，6mg/mL)以終止PDE反應。於放置60分鐘後，用閃爍計數機(PerlinElmer)計數試驗盤以計算抑制率。抑制率之計算係以含DMSO之0%控制組孔及不含酶之100%控制組孔為基準。其結果顯示於表40。
測試例2 (1)動物
公的ICR小鼠由CLEA Japan,Inc(日本)提供。抵達動物飼養所後，讓動物適應環境超過1週。他們在一個控制溫度及濕度之實驗室中以12小時-12小時光/暗週期及食物與水採取任意餵食方式(ad libitum)圈養。此研究所使 用之動物的照護與使用以及實驗流程步驟係由Takeda Pharmaceutical Company,Ltd之實驗動物照護與使用委員會(大阪，日本)所認可。
(2)投藥
該等化合物懸浮於0.5%(w/v)於水中之甲基纖維素中，且該懸浮物係經口投藥。MK-801順丁烯二酸鹽((5R,10S)-(+)-5-甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5,10-亞胺氫化順丁烯二酸鹽，Sigma-Aldrich,St Louis,MO)溶解於生理食鹽水中，且經皮下(s.c.)投藥。所有藥物劑量為20mL/小鼠體重(kg)之體積。
(3)紋狀組織(striatal tissue)環狀核苷酸測量
投予該等化合物後，公的ICR小鼠(28至42g)以集中微波照射大腦60分鐘之方式犧牲。將紋狀體取出及均質於0.5N HCl中，接著離心。上清液環狀核苷酸之濃度係使用酶免疫試驗套組(Csyman Chemical,Ann Arbor,MI)測量。以載體-經處理樣本之平均值%顯示該數值。所有數據係以平均值加平均標準差(n=8)表示。數據之變異數係以Bartlett’s測驗決定。統計顯著性則以Dunnett氏t-測驗(同源性數據)或Steel氏測驗(非同源性數據)決定，顯著性定為#P<0.05。
(4)MK-801誘發之高移動(hyperlocomotion)之抑制
廣用之精神病動物模組係測量藉由精神性興奮劑(如安非他命、古柯鹼、N-甲安非他命、MK-801及苯環己哌啶誘發鼠類之高移動程度(Schizophrenia Bulletin 2010, vol.36：1066-1072；Psychopharmacology 1999,vol.145：237-250)。該等化合物係測驗其拮抗小鼠中MK-801誘發之高移動的能力。使公的ICR小鼠(28至42g)習慣於具有紅外線感應器(Brain Science Idea Co.,Ltd.日本)之移動小室中超過60分鐘。將動物移出各小室，以載體或測驗化合物處理(p.o.)並立即放回小室中。60分鐘後，將動物再自小室移出並以生理食鹽水或MK-801(0.3mg/kg,s.c.)處理，接著立即放回該測驗小室。活性計數係每分鐘分格記錄一次。而活性之總量係於經MK-801處理後的120分鐘期間測量。數據係以平均值加平均標準差(n=8至9)表示。統計分析則進行Welch氏t-測驗，其係控制組及經MK-801+載體處理組間之比較，顯著性定為***P<0.001；及Dunnett氏測驗，其係與載體(vehicle)-處理組之比較，顯著性定為＃P<0.05。
圖(第1圖及第2圖)中之化合物對應下列實施例之化合物。
化合物A：實施例118
化合物B：實施例119
化合物C：實施例120
化合物D：實施例122
化合物E：實施例133
化合物F：實施例135
化合物G：實施例138
製劑例1
10.0g的實施例1之化合物及3.0g的硬脂酸鎂於70mL可溶性澱粉之水溶液(7.0g可溶性澱粉)成顆粒狀接著乾燥後，將所得混合物與70.0g乳糖及50.0g玉米澱粉混合(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂皆為遵照日本藥典第14版之產品)。該混合物係壓縮為錠劑。
第1圖係顯示經由口腔投予化合物，小鼠紋狀體內的cAMP(第1A圖)及cGMP(第1B圖)之增加量。口腔投予化合物60分鐘後自小鼠分離出紋狀體，然後使用ELISA套組測量cAMP和cGMP含量。
第2圖係顯示在小鼠體內化合物對於MK-801誘發之高移動之抑制作用。在MK-801(0.3毫克/公斤，s.c.)處理前60分鐘，以口腔投予的化合物產生MK-801誘發的高移動之抑制作用。
由於本案的圖為試驗結果數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (22)

  1. 一種下式(I)表示之化合物或其鹽： 其中，環A表示視需要經取代之6員環；選自Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；該Z1至Z4之-N=之氮原子可經氧化；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-；Rc表示氫原子、視需要經取代之烷基或者視需經取代之C3-7環烷基；以及R表示(1)以下列化學式表示之基團： 其中R1表示苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L表示硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、 -NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-或者-CONRa-；Ra及Rb為相同或不同，且各自表示氫原子，或者視需要經取代之C1-6烷基，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；或者(2)以下列化學式表示之基團： 其中R2表示苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D表示視需要進一步經取代之5或6員環；限制條件為排除3,3’-苯-1,4-二基雙(1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮)、1-環己基-3-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌-1-基]甲基}苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、3,3’-苯-1,4-二基雙(1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮)、以及3-[8-(4-甲基哌-1-基)萘-2-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中Z1至Z4之任一者為-N=，以及其它者為-CH=。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中式(I)之部分結構： 為下列化學式表示之基團： 其中Y1表示視需要經取代之亞甲基或-NRc-，Rc表示氫原子、視需要經取代之烷基或者視需經取代之C3-7環烷基，以及環A1表示視需要經取代之吡啶環，或者以下列化學式表示之基團： 其中 Y2表示-NRd-，Rd表示視需要經取代之烷基或者視需經取代之C3-7環烷基，以及環A2表示視需要經取代之吡啶環。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中L為氧原子，或者-NRa-，其中Ra表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中式(I)之部分結構： 為以下列化學式表示之基團： 其中各符號之定義與申請專利範圍第3項中之定義相同。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中式(I)之部分結構： 為以下化學式表示之基團： 其中R3'''表示氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-4烷基、或者視需要經取代之C1-4烷氧基，以及Y1之定義與申請專利範圍第3項中之定義相同。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中式(I)之部分結構： 為以下化學式表示之基團： 其中 R3a及R3b表示相同或不同為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-4烷基、或者視需要經取代之C1-4烷氧基，以及R4表示視需要經取代之C1-4烷基，限制條件為當R3a及R3b中之一者為氫原子，則另一者不為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B1為視需要經取代之苯環。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為可經取代之5至10員雜環基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其鹽，其中該可經取代之5至10員雜環基為以下列化學式表示之基團： 其中Rx表示氫原子或是視需要經取代之C1-6烷基。
  11. 一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  12. 一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基} -1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  14. 一種化合物或其鹽，該化合物係6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  15. 一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  16. 一種化合物或其鹽，該化合物係1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  17. 一種化合物或其鹽，該化合物係1-乙基-7-(羥甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  18. 一種藥劑，其包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之藥劑，其為磷酸二酯酶10A抑制劑。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之藥劑，其為預防或治療精神分裂症、自閉症、阿茲海默症、躁鬱症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肥胖、藥物成癮或注意力不足/過動症之製劑。
  21. 一種式(I)所示之化合物或其鹽於製造預防或治療精神分裂症、自閉症、阿茲海默症、躁鬱症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肥胖、藥物成癮或注意力不足/過動 症之製劑之用途： 其中環A表示視需要經取代之6員環；選自Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；該Z1至Z4之-N=之氮原子可經氧化；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-；Rc表示氫原子、視需要經取代之烷基或者視需經取代之C3-7環烷基；以及R表示(1)以下列化學式表示之基團： 其中R1表示苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L表示硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-或者-CONRa-； Ra及Rb為相同或不同，且各自表示氫原子，或者視需要經取代之C1-6烷基，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；或者(2)以下列化學式表示之基團： 其中R2表示苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D表示視需要進一步經取代之5或6員環。
  22. 一種用以預防或治療精神分裂症、自閉症、阿茲海默症、躁鬱症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肥胖、藥物成癮或注意力不足/過動症之下式(I)表示之化合物，或其鹽： 其中環A表示視需要經取代之6員環；選自Z1至Z4之任一者或二者表示-N=，以及其它者表示-CH=；該Z1至Z4之-N=之氮原子可經氧化；Y表示氧原子、硫原子、視需要經取代之亞甲基或-NRc-；Rc表示氫原子、視需要經取代之烷基或者視需經取代之C3-7環烷基；以及R表示(1)以下列化學式表示之基團： 其中R1表示苯基或5至10員雜環基，各該等基係視需要經取代；L表示硫原子、氧原子、視需要經取代之亞甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-或者-CONRa-；Ra及Rb為相同或不同，且各自表示氫原子，或者視需要經取代之C1-6烷基，或者L及R1組合而視需要形成視需要經取代之二或三環之稠合雜環基；以及環B1表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；或者 (2)以下列化學式表示之基團： 其中R2表示苯基或5至10員雜環基，且各該等基係視需要經取代；環B2表示苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環，且各該等環係視需要經取代；以及環D表示視需要進一步經取代之5或6員環。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101889993B1 (ko) * 2010-09-10 2018-08-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
CN103476258B (zh) * 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
JP5973990B2 (ja) * 2011-03-16 2016-08-23 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9806270B2 (en) * 2011-03-25 2017-10-31 Udc Ireland Limited 4H-imidazo[1,2-a]imidazoles for electronic applications
TWI570122B (zh) * 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
AR105025A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-30 Astellas Pharma Inc Compuesto de imidazodiazepina
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
EP3747884B1 (en) * 2018-01-29 2022-11-02 Medshine Discovery Inc. Crystal form of 1h-imidazo[4,5-b]pyridine-2(3h)-one compound and preparation method therefor
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
CR20220178A (es) * 2019-10-25 2022-06-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de glp-1r
EP3901152A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Kv3 enhancers for the treatment of cognitive disorders
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
CA3216163A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE422799B (sv) 1975-05-28 1982-03-29 Merck & Co Inc Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner
EP0689536B1 (en) * 1993-03-16 2001-05-23 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1196391A1 (en) 1999-07-21 2002-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US20040166137A1 (en) 2002-11-08 2004-08-26 Lackey John William Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
JP2008515872A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ファイザー・プロダクツ・インク 抗増殖剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
ES2346674T3 (es) 2005-01-07 2010-10-19 Pfizer Products Inc. Compuestos heteroaromaticos de quinolina y su uso como inhibidores de pde10.
TW200800908A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Sanofi Aventis Novel azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
JP2009541481A (ja) 2006-06-26 2009-11-26 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての三環式ヘテロアリール化合物
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
NZ576279A (en) * 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
EP2143724B1 (en) * 2007-04-18 2013-12-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
BRPI0917394A2 (pt) 2008-08-18 2019-09-24 Univ Yale moduladores de mif
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
TW201030001A (en) 2008-11-14 2010-08-16 Amgen Inc Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
MX2011008305A (es) 2009-02-05 2012-08-15 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridazinona.
CA2802897A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
KR101889993B1 (ko) 2010-09-10 2018-08-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체

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