KR101889993B1 - Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체 - Google Patents

Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AMPK 활성화제로서 유용한 화합물을 제공한다. 식: 식 (I)(식 중, 식 (II)로 표시되는 부분이 식 (III)이고, R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐 등이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, X는 -O-이고, Y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
Figure 112013030625183-pct00261

Figure 112013030625183-pct00262

Description

ＡＭＰＫ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체{HETERO RING-FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVE HAVING AMPK ACTIVATING EFFECT}
본 발명은 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제(Adenosine monophosphate-activated protein kinase, 이하 AMPK라 함) 활성화 작용을 가져, 의약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
AMPK는, AMP에 의해 활성화하는 세린·트레오닌 키나아제로, 3개의 서브 유닛 α, β, γ를 갖고, 각 서브 유닛에는 복수의 아이소폼(α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3)이 존재한다.
AMPK는, 생체내의 에너지 센서로서, 간장에서의 당 신생 억제나 지방산 합성저해, 골격근에서의 당 수용 및 지방산 산화 항진 등의 다양한 생리 기능에 관여하고 있어, 당뇨병 치료약의 타겟 분자로서 주목받고 있다. 따라서, AMPK 활성화제는, 인슐린 비의존적인 혈당 저하나 지질 개선 작용을 갖는 인슐린 저항성 개선약으로서 당뇨병 치료에 대한 유효성이 기대되고 있다(비특허문헌 1).
특허문헌 1 내지 4에는, AMPK 활성화 작용을 갖는 다양한 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물과 같은 헤테로환 축합 이미다졸 유도체에 대해서는, 그 어디에도 개시되어 있지 않다.
특허문헌 5에는, 제초제로서 고활성인 경엽 처리 능력을 갖는 이하의 이미다조피리딘 유도체에 대해서 기재되어 있다.
Figure 112013030625183-pct00001
그러나, 특허문헌 5에는, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
국제 공개 제2010/036613호 공보 국제 공개 제2010/047982호 공보 국제 공개 제2010/051176호 공보 국제 공개 제2010/051206호 공보 일본 특허 공개 (평)5-339224
Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
본 발명의 목적은 우수한 AMPK 활성화제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, AMPK 활성화 작용을 갖는 우수한 화합물의 합성에 성공하였다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
[1] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00002
(식 중,
Figure 112013030625183-pct00003
으로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00004
이고,
R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 -O-이고,
Y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이되, 단 이하에 나타내는 화합물:
Figure 112013030625183-pct00005
를 제외함)으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[2] Y가
Figure 112013030625183-pct00006
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00007
Figure 112013030625183-pct00008
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [1]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[3] q가 1인, 상기 [2]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[4] R6 및 R7이 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [3]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[5] Z가 -NR9-C(=O)-R11인, 상기 [2] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[6]
Figure 112013030625183-pct00009
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00010
(여기서, R1은 상기 [1]에서와 동일한 의미이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R1X는 할로겐임)인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[7] m이 1 내지 3의 정수이거나, n이 1 또는 2이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[8] m이 1 내지 3의 정수이거나, n이 1 또는 2이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[9]
Figure 112013030625183-pct00011
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00012
(여기서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고, R1X는 할로겐임)인, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[10] R1이 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [9]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[11] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00013
(식 중, 환 A는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 7의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 단결합, -S-, -O-, -NR3-, -C(=O)-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -NR3-SO2-, -SO2-NR3- 또는 -C(=O)-O-이고,
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
[12] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00014
으로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00015
(여기서, R1은 상기 [11]에서와 동일한 의미이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
R1a는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
n은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 [11]에 기재된 의약 조성물.
[13] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00016
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00017
(여기서, R1 및 m은 상기 [12]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [12]에 기재된 의약 조성물.
[14] X가 단결합, -S-, -O- 또는 -NR3-인, 상기 [11] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[15] X가 -S- 또는 -O-인, 상기 [14]에 기재된 의약 조성물.
[16] X가 -O-인, 상기 [15]에 기재된 의약 조성물.
[17] Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 상기 [11] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[18] Y가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [17]에 기재된 의약 조성물.
[19] Y가
Figure 112013030625183-pct00018
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00019
Figure 112013030625183-pct00020
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [17]에 기재된 의약 조성물.
[20] Y가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [11] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[21] Y가 치환 또는 비치환된 알킬이고, 상기 치환 또는 비치환된 알킬이 식: -(CR18R19)r-Z
(식 중, R18은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
R19는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
r은 1 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00021
Figure 112013030625183-pct00022
이고,
R6은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임)로 표시되는 기인, 상기 [11] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[22] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 할로겐인, 상기 [11] 내지 [21] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[23] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [11] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[24] R2가 수소인, 상기 [11] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[25] m이 2이고,
R1의 한쪽이 할로겐이고, 다른 쪽이 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R2가 수소이고,
X가 -O-이고,
Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 상기 [11]에 기재된 의약 조성물.
[26] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
[27] 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 상기 [26]에 기재된 의약 조성물.
[28] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [11] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[29] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
[30] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
[1A] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00023
(식 중,
Figure 112013030625183-pct00024
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00025
이고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 -O-이고,
Y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이되, 단 이하에 나타내는 화합물:
Figure 112013030625183-pct00026
을 제외함)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[2A] Y가
Figure 112013030625183-pct00027
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00028
Figure 112013030625183-pct00029
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [1A]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[3A] q가 1인, 상기 [2A]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[4A] R6 및 R7이 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [3A]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[5A] Z가 -NHC(O)R11인, 상기 [2A] 내지 [4A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[6A]
Figure 112013030625183-pct00030
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00031
(여기서, R1은 상기 [1A]에서와 동일한 의미이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R1X는 할로겐임)인, 상기 [1A] 내지 [5A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[7A] m이 1 내지 3의 정수이거나, n이 1 또는 2이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [1A] 내지 [6A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[8A] m이 1 내지 3의 정수이거나, n이 1 또는 2이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [1A] 내지 [7A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[9A] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00032
(식 중, 환 A는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 7의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 단결합, -S-, -O-, -NR3-, -C(=O)-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -NR3-SO2-, -SO2-NR3- 또는 -C(=O)-O-이고,
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
[10A] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00033
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00034
(여기서, R1은 상기 [9A]에서와 동일한 의미이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
R1a는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
n은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 [9A]에 기재된 의약 조성물.
[11A] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00035
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00036
(여기서, R1 및 m은 상기 [10A]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [10A]에 기재된 의약 조성물.
[12A] X가 단결합, -S-, -O- 또는 -NR3-인, 상기 [9A] 내지 [11A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[13A] X가 -S- 또는 -O-인, 상기 [12A]에 기재된 의약 조성물.
[14A] X가 -O-인, 상기 [13A]에 기재된 의약 조성물.
[15A] Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 상기 [9A] 내지 [14A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[16A] Y가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [15A]에 기재된 의약 조성물.
[17A] Y가
Figure 112013030625183-pct00037
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00038
Figure 112013030625183-pct00039
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [16A]에 기재된 의약 조성물.
[18A] Y가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [9A] 내지 [14A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[19A] Y가 식: -(CR18R19)r-Z
(식 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
r은 0 내지 4의 정수이고, Z는 상기 [17A]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [18A]에 기재된 의약 조성물.
[20A] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 할로겐인, 상기 [9A] 내지 [19A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[21A] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [9A] 내지 [20A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[22A] R2가 수소인, 상기 [9A] 내지 [21A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[23A] m이 2이고,
R1의 한쪽이 할로겐이고, 다른 쪽이 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R2가 수소이고,
X가 -O-이고,
Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 상기 [9A]에 기재된 의약 조성물.
[24A] 상기 [1A] 내지 [8A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
[25A] 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 상기 [24A]에 기재된 의약 조성물.
[26A] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [9A] 내지 [23A] 및 [25A] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[27A] 상기 [1A] 내지 [23A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
[28A] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1A] 내지 [23A] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[1B] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00040
(식 중, 환 A는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 7의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 단결합, -S-, -O-, -NR3-, -C(=O)-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -NR3-SO2-, -SO2-NR3- 또는 -C(=O)-O-이고,
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
[2B] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00041
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00042
(여기서, R1은 상기 [1B]에서와 동일한 의미이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
R1a는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
n은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 [1B]에 기재된 의약 조성물.
[3B] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00043
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00044
(여기서, R1 및 m은 상기 [2B]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [2B]에 기재된 의약 조성물.
[4B] X가 단결합, -S-, -O- 또는 -NR3-인, 상기 [1B] 내지 [3B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[5B] X가 -S- 또는 -O-인, 상기 [4B]에 기재된 의약 조성물.
[6B] X가 -O-인, 상기 [5B]에 기재된 의약 조성물.
[7B] Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 상기 [1B] 내지 [6B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[8B] Y가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [7B]에 기재된 의약 조성물.
[9B] Y가
Figure 112013030625183-pct00045
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00046
Figure 112013030625183-pct00047
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11은 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R12는 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [8B]에 기재된 의약 조성물.
[10B] Y가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [1B] 내지 [6B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[11B] Y가 식: -(CR18R19)r-Z
(식 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
r은 0 내지 4의 정수이고, Z는 상기 [9B]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [10B]에 기재된 의약 조성물.
[12B] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 할로겐인, 상기 [1B] 내지 [11B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[13B] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [1B] 내지 [12B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[14B] R2가 수소인, 상기 [1B] 내지 [13B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[15B] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00048
(식 중,
Figure 112013030625183-pct00049
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00050
이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 -O-이고,
Y는 치환 또는 비치환된 아릴이되, 단 이하에 나타내는 화합물:
Figure 112013030625183-pct00051
를 제외함)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[16B] Y가
Figure 112013030625183-pct00052
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00053
Figure 112013030625183-pct00054
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11은 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R12는 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [15B]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[17B]
Figure 112013030625183-pct00055
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00056
(여기서, R1은 상기 [15B]에서와 동일한 의미이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R1X는 할로겐임)인, 상기 [15B] 또는 [16B]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[18B] R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [15B] 내지 [17B] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[19B] 상기 [15B] 내지 [18B] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
[20B] 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 상기 [19B]에 기재된 의약 조성물.
[21B] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1B] 내지 [14B] 및 [20B] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[22B] 상기 [1B] 내지 [18B] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
[23B] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1B] 내지 [18B] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[1C] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00057
(식 중, 환 A는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 7의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 단결합, -S-, -O-, -NR3-, -C(=O)-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -NR3-SO2-, -SO2-NR3- 또는 -C(=O)-O-이고,
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
[2C] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00058
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00059
(여기서, R1은 상기 [1C]에서와 동일한 의미이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
R1a는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
n은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 [1C]에 기재된 의약 조성물.
[3C] 식 (I) 중,
Figure 112013030625183-pct00060
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00061
(여기서, R1 및 m은 상기 [2C]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [2C]에 기재된 의약 조성물.
[4C] X가 단결합, -S-, -O- 또는 -NR3-인, 상기 [1C] 내지 [3C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[5C] X가 -S- 또는 -O-인, 상기 [4C]에 기재된 의약 조성물.
[6C] X가 -O-인, 상기 [5C]에 기재된 의약 조성물.
[7C] Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 상기 [1C] 내지 [6C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[8C] Y가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 [7C]에 기재된 의약 조성물.
[9C] Y가
Figure 112013030625183-pct00062
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00063
Figure 112013030625183-pct00064
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11은 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R12는 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [8C]에 기재된 의약 조성물.
[10C] Y가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 [1C] 내지 [6C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[11C] Y가 식: -(CR18R19)r-Z
(식 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
r은 0 내지 4의 정수이고, Z는 상기 [9C]에서와 동일한 의미임)인, 상기 [10C]에 기재된 의약 조성물.
[12C] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 할로겐인, 상기 [1C] 내지 [11C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[13C] m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 [1C] 내지 [12C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[14C] R2가 수소인, 상기 [1C] 내지 [13C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[15C] 식 (I):
Figure 112013030625183-pct00065
(식 중,
Figure 112013030625183-pct00066
로 표시되는 부분이
Figure 112013030625183-pct00067
이고,
파선은 결합의 존재 또는 비존재를 나타내고,
R1은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
X는 -O-이고,
Y는 치환 또는 비치환된 아릴이되, 단 이하에 나타내는 화합물:
Figure 112013030625183-pct00068
을 제외함)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[16C] Y가
Figure 112013030625183-pct00069
(여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
Z는
Figure 112013030625183-pct00070
Figure 112013030625183-pct00071
이고,
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R11은 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R12는 치환 또는 비치환된 아릴이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
p는 0 내지 2의 정수임)인, 상기 [15C]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[17C] 상기 [15C] 또는 [16C]에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
[18C] 아데노신1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 상기 [17C]에 기재된 의약 조성물.
[19C] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1C] 내지 [14C] 및 [18C] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[20C] 상기 [1C] 내지 [16C] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
[21C] 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 [1C] 내지 [16C] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
본 발명 화합물은 AMPK 활성화 작용을 갖기 때문에, 본 발명 화합물을 포함하는 의약 조성물은 의약품, 특히 2형 당뇨병, 고혈당증, 메타볼릭 신드롬, 비만, 고 콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다. 그 밖에, 의약으로서의 유용성을 구비한 화합물이다. 여기서, 의약으로서의 유용성으로는, 대사 안정성이 좋은 점, 약물 대사 효소의 유도도 적은 점, 다른 약제를 대사하는 약물 대사 효소의 저해도 작은 점, 경구 흡수성이 높은 화합물인 점, 클리어런스가 작은 점, 반감기가 약효를 발현하기 위해 충분히 긴 점, 효소 활성이 강한 점, 최대 활성화율이 높은 점, 단백질 결합률이 낮은 점, 표적 조직으로의 이행성이 높은 점, 용해성이 높은 점 또는 안전성이 높은 점 등이 포함된다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다. 또한, 본 명세서 중, 각 용어는 단독으로 사용되는 경우도, 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우도, 동일한 의의를 갖는다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
"알킬"이란, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 알킬이고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다.
"알케닐"이란, 상기 "알킬"에 1개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 의미하며, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1, 3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.
"알키닐"이란, 상기 "알킬"에 1개 또는 그 이상의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 의미하고, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있다. 또한 이중 결합을 가질 수도 있다.
"시클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 가교환식 탄화수소기, 스피로 탄화수소기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 가교환식 탄화수소기를 들 수 있다.
"가교환식 탄화수소기"란, 2개 이상의 환이 2개 또는 그 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 내지 8의 지방족 환에서 수소를 1개 제거하여 생기는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[2.2.1.0]헵틸 등을 들 수 있다.
"스피로 탄화수소기"란, 2개의 탄화수소환이 1개의 탄소 원자를 공유하여 구성되어 있는 환에서 수소를 1개 제거하여 생기는 기를 포함한다. 구체적으로는 스피로[3.4]옥틸 등을 들 수 있다.
"시클로알케닐"이란, 탄소수 3 내지 10의 환상의 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로페닐(예를 들면 1-시클로프로페닐), 시클로부테닐(예를 들면 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐(예를 들면 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐(예를 들면 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐(예를 들면 1-시클로헵테닐), 시클로옥테닐(예를 들면 1-시클로옥테닐) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이다. 시클로알케닐에는, 환 중에 불포화 결합을 갖는 가교환식 탄화수소기 및 스피로 탄화수소기도 포함된다.
"아릴"이란, 단환 방향족 탄화수소기(예: 페닐) 및 다환 방향족 탄화수소기(예: 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등)를 의미한다. 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸)을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, 단환 방향족 복소환식 기 및 축합 방향족 복소환식 기를 의미한다.
"단환 방향족 복소환식 기"란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다.
"축합 방향족 복소환식 기"는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다.
"헤테로아릴"로는, 예를 들면 푸릴(예: 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예: 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예: 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예: 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예: 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예: 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예: 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예: 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴(예: 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴(예: 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소 티아졸릴(예: 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예: 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예: 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐(예: 3-푸라자닐), 피라지닐(예: 2-피라지닐), 옥사디아졸릴(예: 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴(예: 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐(예: 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤조이미다졸릴(예: 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴(예: 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐(예: 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸릴(예: 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴(예: 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐(예: 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴(예: 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐(예: 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐(예: 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴(예: 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐(예: 1-페나지닐, 2-페나지닐) 또는 페노티아지닐(예: 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클릴"이란, 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그와 같은 환에 시클로알칸(5 내지 6원이 바람직함), 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 비방향족 복소환식 기를 의미한다. 또한, "비방향족 복소환식 기"는, 비방향족이면 포화나 불포화라도 좋다. 바람직하게는 5 내지 8원환이다. 예를 들면 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-5-일 등을 들 수 있다.
또한, "헤테로사이클릴"은 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure 112013030625183-pct00072
"아실"이란, 포르밀, 치환 또는 비치환된 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 알케닐카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐카르보닐, 치환 또는 비치환된 아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐을 의미한다. "알킬카르보닐", "알케닐카르보닐", "시클로알킬카르보닐", "시클로알케닐카르보닐", "아릴카르보닐", "헤테로아릴카르보닐", "헤테로사이클릴카르보닐"의 "알킬" 부분, "알케닐" 부분, "시클로알킬" 부분, "시클로알케닐" 부분, "아릴" 부분, "헤테로아릴" 부분, "헤테로사이클릴" 부분은 각각 상기 "알킬", "알케닐", "시클로알킬", "시클로알케닐", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릴"을 의미한다.
"알킬옥시", "알킬티오", "알킬술포닐" 및 "알킬옥시카르보닐"의 알킬 부분은 상기 "알킬"을 의미한다.
"아릴옥시", "아릴티오" 및 "아릴술포닐"의 아릴 부분은 상기 "아릴"을 의미한다.
"헤테로아릴옥시", "헤테로아릴티오" 및 "헤테로아릴술포닐"의 헤테로아릴 부분은 상기 "헤테로아릴"을 의미한다.
"시클로알킬옥시", "시클로알킬티오" 및 "시클로알킬술포닐"의 시클로알킬 부분은 상기 "시클로알킬"을 의미한다.
"시클로알케닐옥시", "시클로알케닐티오" 및 "시클로알케닐술포닐"의 시클로알케닐 부분은 상기 "시클로알케닐"을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시", "헤테로사이클릴티오" 및 "헤테로사이클릴술포닐"의 헤테로사이클릴 부분은 상기 "헤테로사이클릴"을 의미한다.
"방향족 복소환"이란, 예를 들면 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 방향족의 환을 의미한다. 상기 환은 단환 또는 축합환을 포함한다.
"방향족 복소환"의 예시로는, 상기 "헤테로아릴"에 정의하는 기로부터 유도되는 환을 들 수 있으며, 특히 6원환이 바람직하고, 예를 들면 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다.
"비방향족 복소환"이란, 예를 들면 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 비방향족의 환을 의미한다. 상기 환은 포화 또는 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있고, 아릴 또는 방향족 복소환과 축합하고 있을 수도 있는 5 내지 10원환을 의미한다.
"치환 알킬", "치환 알케닐", "치환 알키닐", "치환 아릴", "치환 헤테로아릴", "치환 시클로알킬", "치환 시클로알케닐", "치환 헤테로사이클릴", "치환 알킬옥시", "치환 아릴옥시", "치환 헤테로아릴옥시", "치환 시클로알킬옥시", "치환 시클로알케닐옥시", "치환 헤테로사이클릴옥시", "치환 알킬티오", "치환 아릴티오", "치환 헤테로아릴티오", "치환 시클로알킬티오", "치환 시클로알케닐티오", "치환 헤테로사이클릴티오", "치환 알킬술포닐", "치환 아릴술포닐", "치환 헤테로아릴술포닐", "치환 시클로알킬술포닐", "치환 시클로알케닐술포닐", "치환 헤테로사이클릴술포닐", "치환 아실", "치환 카르바모일", "치환 술파모일", "치환 아미노" 또는 "치환 알킬옥시카르보닐"에서의 치환기로는, 예를 들면
할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노,
치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬, 알킬술포닐, 아실, 알킬옥시카르보닐), 치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시), 치환 또는 비치환된 알킬카르바모일(치환기로는, 히드록시, 알킬아미노), 알킬옥시카르바모일, 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 히드록시, 시아노, 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬)), 알킬옥시, 알킬술포닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 히드록시이미노, 알킬옥시이미노. 예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, CF3),
치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 비닐),
치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 에티닐),
치환 또는 비치환된 아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 알킬옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 카르바모일, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노. 예: 페닐, 나프틸),
치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 알킬옥시, 아실아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일옥시알킬, 아실아미노, 카르바모일, 알킬술포닐아미노. 예: 시클로프로필, 시클로부틸),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아실아미노. 예: 시클로프로페닐),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 카르복시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 알킬아미노, 알킬옥시, 아실아미노),
치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아실아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 알킬), 아실. 예: 메톡시, 에톡시),
치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 페닐옥시),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 벤질),
치환 또는 비치환된 아릴알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 벤질옥시),
치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 실릴옥시,
치환 또는 비치환된 아미노(예: 치환 또는 비치환된 알킬아미노(치환기로는, 알킬옥시, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 히드록시. 예: 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 카르복시. 예: 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아릴아미노, 아릴알킬아미노(예: 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 벤질), 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 술파모일아미노(치환기로는, 알킬)),
치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 알킬옥시, 알킬아미노, 디메틸아미노), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C2H4OH, 알킬옥시. 예: 알킬카르바모일(예: 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐에틸카르바모일, 디메틸아미노에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 히드록시에틸카르바모일), 알킬술포닐카르바모일, 헤테로아릴알킬카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르바모일),
치환 또는 비치환된 카르바모일옥시(치환기로는, 할로겐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아실(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 포르밀, 아세틸),
치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 메탄술포닐, 에탄술포닐),
치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로는, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C2H4OH),
치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),
치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬옥시아릴(치환기로는, 아실아미노),
알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐,
니트로소,
알케닐옥시(예: 비닐옥시, 알릴옥시),
아지드,
이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 머캅토,
알킬티오(예: 메틸티오),
Figure 112013030625183-pct00073
포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 옥소 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 1 내지 4개의 해당 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.
"치환 카르바모일", "치환 술파모일" 또는 "치환 아미노"의 치환기로는, 바람직하게는
치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아실(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 시클로알케닐옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클릴옥시카르보닐,
치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알케닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐, 아미노 등을 들 수 있다.
"알킬아미노", "아릴알킬아미노", "알킬옥시카르보닐아미노", "알킬술포닐아미노", "알킬카르바모일", "알킬술포닐카르바모일", "헤테로아릴알킬카르바모일", "알킬옥시카르바모일", "알킬카르보닐", "히드록시알킬", "알킬옥시알킬", "알킬옥시이미노", "카르바모일옥시알킬", "알킬옥시아릴", "알킬카르보닐옥시" 및 "알킬술피닐"의 알킬 부분은, 상기 "알킬"을 의미한다.
"알케닐옥시"의 알케닐 부분은, 상기 "알케닐"을 의미한다.
"아릴알킬", "아릴알킬옥시", "아릴아미노", "아릴알킬아미노", "아릴술포닐아미노", "아릴카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "알킬옥시아릴" 및 "아릴술피닐"의 아릴 부분은, 상기 "아릴"을 의미한다.
"헤테로아릴술포닐아미노", "헤테로아릴알킬카르바모일", "헤테로아릴카르보닐", "헤테로아릴옥시카르보닐" 및 "헤테로아릴술피닐"의 헤테로아릴 부분은, 상기 "헤테로아릴"을 의미한다.
"시클로알킬술피닐" 및 "시클로알킬옥시카르보닐"의 시클로알킬 부분은, 상기 "시클로알킬"을 의미한다.
"시클로알케닐옥시카르보닐"의 시클로알케닐 부분은, 상기 "시클로알케닐"을 의미한다.
"헤테로사이클릴카르보닐아미노", "헤테로사이클릴알킬", "헤테로사이클릴카르보닐", "헤테로사이클릴옥시카르보닐" 및 "헤테로사이클릴술피닐"의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 "헤테로사이클릴"을 의미한다.
본 발명 화합물 중, 이하의 양태의 화합물이 바람직하다.
환 A로는, 인접하는 5원환에 축합하는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환을 들 수 있다.
식 (I) 중의 환 A로는, 인접하는 5원환에 축합하는 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환을 들 수 있다. 환 A에는, 단환뿐만 아니라 축합환(2 내지 3개의 축합환)도 포함되지만, 특히 단환이 바람직하다. 환 A는, 치환 가능한 임의의 위치가 1 내지 7개의 R1로 치환되어 있을 수도 있다.
환 A의 바람직한 양태로는, 예를 들면 이하의 환을 들 수 있다. 또한, 환 A는, 치환 가능한 임의의 위치가 1 내지 3개의 R1로 치환되어 있을 수도 있다.
Figure 112013030625183-pct00074
(여기서, R1a는 상기에서와 동일한 의미임)
R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
m은 0 내지 7의 정수이다. 바람직하게는, 0 내지 3의 정수이다. 특히, m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 할로겐인 경우나, m이 1 내지 2의 정수이고, R1의 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 경우가 바람직하다. 또한, m이 2이고, 한쪽의 R1이 할로겐이고, 다른 쪽의 R1이 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 경우가 바람직하다.
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
X는 단결합, -S-, -O-, -NR3-, -C(=O)-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -NR3-SO2-, -SO2-NR3- 또는 -C(=O)-O-이고, 바람직하게는 단결합, -S- 또는 -O-이다. 더욱 바람직하게는 -O-이다.
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
Y는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
더욱 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R1a는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
n은 0 내지 6의 정수이다. 바람직하게는, 0 내지 2의 정수이다.
R4는 식: -(CR6R7)q-Z이다.
R6은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
R6으로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R7로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬이다.
q는 0 내지 4의 정수이다. 바람직하게는 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 1이다.
Z는
Figure 112013030625183-pct00075
Figure 112013030625183-pct00076
Figure 112013030625183-pct00077
이다.
바람직하게는,
Figure 112013030625183-pct00078
이다.
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
바람직하게는, 수소이다.
R11은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
바람직하게는, 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이다.
R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
p는 0 내지 2의 정수이다.
R18은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
R19는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
r은 1 내지 4의 정수이다. 바람직하게는 1이다.
R1X는 할로겐이다.
본 발명 화합물 중, R2가 수소인 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (I')로 표시되는 화합물 또는 식 (I")로 표시되는 화합물이다.
Figure 112013030625183-pct00079
본 발명의 식 (I)의 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다.
예를 들면 식 (I)의 화합물은, 식 (I)의 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 식 (I)의 화합물의 그와 같은 "방사성 표지화", "방사성 표지체" 등은, 각각이 본 발명에 포함되어, 대사 약물 동태 연구 및 결합 어세이에서의 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 본 발명의 식 (I)의 화합물에 삽입될 수 있는 동위체의 예로는, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소가 포함된다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은, 해당 기술분야에서 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 식 (I)의 트리튬 표지 화합물은, 예를 들면 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해서, 식 (I)의 특정한 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하에, 염기의 존재 또는 비존재하에서, 식 (I)의 화합물이 적절히 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함할 수도 있다. 다른 트리튬 표지 화합물을 제조하기 위한 적절한 방법으로는, 문서 [Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)]을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 이용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로는, 이하의 염이 포함된다.
염기성염으로서, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 스트론튬염 등의 알칼리토류 금속염; 베릴륨염, 마그네슘염, 아연염, 전이 금속염 등의 금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 브로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염 또는 에틸렌디아민염 등의 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민, 베네타민염 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소퀴놀린염 등의 헤테로환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등이 포함된다.
산성염으로는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 아스코르브산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산 등이 포함된다.
용매화물이란, 본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 의미하며, 예를 들면 알코올(예: 에탄올)화물이나 수화물 등을 들 수 있다. 수화물로는 1수화물, 2수화물 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은 프로드러그를 형성하는 경우가 있어, 본 발명은 그와 같은 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 문헌 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985]에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자체가 활성을 갖는 경우가 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 히드록실기를 갖는 경우에는, 예를 들면 히드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐클로라이드, 적당한 술포닐안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시킴으로써 또는 축합제를 이용하여 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들면 CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
"활성화"라는 용어는, 본 발명 화합물이 AMPK의 작용을 활성화하는 것을 의미한다.
"제약상 허용된다"라는 용어는, 예방상 또는 치료상 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 발명 화합물의 일반적 제조법을 이하에 예시한다. 또한, 추출, 정제 등은 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
식 (I-H)로 표시되는 화합물은 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00080
(식 중, 각 기호는 상기에서와 동일한 의미이고, 식 (I-1)로 표시되는 화합물은 공지된 화합물을 이용할 수도 있고, 공지된 화합물로부터 통상법에 의해 유도된 화합물을 이용할 수도 있으며, "ak"는 탄소수 1 내지 3의 알킬, "Hal"은 할로겐, Pro는 보호기를 의미하고, Pro로는 벤질기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸) 등을 들 수 있음)
제1 공정
식 (I-1)로 표시되는 화합물을 환원하여, 식 (I-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), 포화 탄화수소류(예, 시클로헥산, 헥산 등), 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 케톤류(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등), 물 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 또는 물을 이용하면 된다.
반응은 Fe, Pd/C, Sn 등의 존재하에, 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
산을 이용할 수도 있지만, 이용하지 않아도 된다. 산으로서 바람직하게는, 염산, 염화암모늄 등을 들 수 있다.
본 공정은, 수소 첨가 반응으로서 알려져 있는 반응 조건을 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면 Pd/C의 존재하에서 환원을 행하면 된다.
또한, 니트로기의 환원 방법으로서 알려져 있는 유기 화학 반응을 이용하여, 본 공정을 행할 수도 있다.
본 공정은, 적절하게 A환상의 치환기를 보호하여 행할 수도 있다.
제2 공정
식 (I-2)로 표시되는 화합물과, 식: (akO)3CH로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (I-3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 들 수 있다.
산을 이용할 수도 있지만, 이용하지 않아도 된다. 산으로서 바람직하게는, 염산, NH3SO3 등을 들 수 있다.
실온 내지 150℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
식: (akO)3CH로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 (MeO)3CH, (EtO)3CH 등을 들 수 있다.
제3 공정
식 (I-3)으로 표시되는 화합물로부터, 식 (I-4)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들면 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 금속 나트륨, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등) 또는 피리딘 등을 이용하면 된다.
0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
제4 공정
식 (I-4)로 표시되는 화합물을 할로겐화하여, 식 (I-5)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등)를 사용할 수 있다.
염기로는, 제3 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 아미드, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
-78 내지 50℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
할로겐화제로는, I2, Br2, NIS(N-요오드숙신이미드), NBS(N-브로모숙신이미드) 또는 NCS(N-클로로숙신이미드)를 이용하면 된다.
식 (I-6)으로 표시되는 화합물 중, X가 -S-, -O- 또는 -NR3-인 화합물은 이하와 같이 합성할 수 있다.
제5 공정
식 (I-5)로 표시되는 화합물과, 식: H-X-Y로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (I-6)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
X가 -O-인 경우, 식: H-O-Y로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 페놀, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
X가 -S-인 경우, 식: H-S-Y로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 티오페놀, 메탄티올, 에탄티올 등을 들 수 있다.
X가 -NR3-인 경우, 식: H-NR3-Y로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 아닐린, 메틸아민, 에틸아민 등을 들 수 있다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
염기로는, 제3 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 이용하면 된다.
0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
(Hal이 브롬 또는 요오드인 경우)
울만 반응으로서 알려져 있는 반응 조건을 이용하여 행할 수 있다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
염기로는, 제3 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 이용하면 된다.
촉매로는, 요오드화구리를 이용하면 된다.
실온 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
제6 공정
식 (I-6)으로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-H)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 들 수 있다.
반응은, 염산, TFA(트리플루오로아세트산) 또는 TBAF(테트라부틸암모늄플루오라이드) 등의 존재하에, 0 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R2가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물은, 예를 들면 식 (I-H)로 표시되는 화합물로부터 수소화나트륨과 알킬할라이드를 이용한 알킬화 반응에 의해 합성할 수 있다.
식 (I-12)로 표시되는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00081
(식 중, 각 기호는 상기에서와 동일한 의미이고, 식 (I-7)로 표시되는 화합물은 공지된 화합물을 이용할 수도 있고, 공지된 화합물로부터 통상법에 의해 유도된 화합물을 이용할 수도 있고, "Hal"은 할로겐, Pro'는 보호기를 의미하며, Pro'로는 벤질기 등을 들 수 있음)
제7 공정
식 (I-7)로 표시되는 화합물과, 식: H2N-Pro'로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (I-8)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 들 수 있다.
염기로는, 제3 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등) 등을 들 수 있다.
실온에서부터 사용하는 용매가 환류하는 온도에서, 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
식: H2N-Pro'로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 벤질아민 등을 들 수 있다.
제8 공정
식 (I-8)로 표시되는 화합물을 환원하여, 식 (I-9)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 반응이 가능한 용액을 형성할 수 있는 임의의 양이 사용 가능하다. 이와 같이 하여 제조한 용액에 불균일 촉매를 가하여, 수소 가스의 존재하에서 접촉 환원을 행하면 된다.
불균일 촉매는, 예를 들면 수산화팔라듐, 팔라듐/탄소 촉매, 산화 백금, 플래튬/탄소 촉매 등을 사용할 수 있다.
실온 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
제9 공정
식 (I-9)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-10)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 반응이 가능한 용액을 형성할 수 있는 임의의 양이 사용 가능하다. 이와 같이 하여 제조한 용액에 불균일 촉매를 가하여, 수소 가스의 존재하에서 접촉 환원을 행하면 된다.
불균일 촉매는, 예를 들면 수산화팔라듐, 팔라듐/탄소 촉매, 산화 백금, 플래튬/탄소 촉매 등을 사용할 수 있다.
실온 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
제10 공정
식 (I-10)으로 표시되는 화합물과, 카르보닐디이미다졸(CDI)을 반응시켜, 식 (I-11)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 반응은 카르보닐디이미다졸(CDI) 대신에 포스겐, 트리포스겐 등을 사용할 수도 있다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
0℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
제11 공정
식 (I-11)로 표시되는 화합물과 할로겐화제를 반응시켜, 식 (I-12)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있지만, 이용하지 않아도 된다.
할로겐화제로는, 옥시염화인, 5염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐, 술푸릴클로라이드 또는 디클로로트리페닐포스포란 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 옥시염화인, 5염화인, 옥살릴클로라이드 또는 염화티오닐이다.
0℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
환 A의 치환기 R1은, 이하와 같이 하여 도입할 수 있다. 치환기 R1의 도입은, 상기 제1 내지 제11 공정 중 어느 공정에서도 행할 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00082
(식 중, 각 기호는 상기에서와 동일한 의미이고, 식 (I-1-1)로 표시되는 화합물은 공지된 화합물을 이용할 수도 있고, 공지된 화합물로부터 통상법에 의해 유도된 화합물을 이용할 수도 있으며, "Hal"은 할로겐을 의미함)
제12 공정
식 (I-1-1)로 표시되는 화합물과, 식: R1-B(OH)2로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매하에서 반응시켜, 식 (I-1-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 또한, 식: R1-B(OH)2로 표시되는 화합물에 대해서는, 보론산에스테르를 이용할 수도 있다.
용매로는, 공정 1에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등) 또는 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)를 이용하면 된다.
염기로는, 제3 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등)을 이용하면 된다.
반응은, 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2 등)와 포스핀 배위자(예: PPh3, BINAP 등)의 존재하에, 사용하는 용매가 환류하는 온도에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
마이크로파를 이용하여 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 1시간 반응시키면 된다.
식: R1-B(OH)2로 표시되는 화합물로는, 예를 들면 페닐보론산 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 각종 치환기는, (1) 문헌 [Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry] (2) 문헌 [Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II] (3) 문헌 [RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS] 등을 참고로 하여, 도입할 수 있다.
본 발명 화합물은, 우수한 AMPK 활성화 작용을 갖는다. 따라서, AMPK가 관여하는 질환, 특히 2형 당뇨병, 고혈당증, 메타볼릭 신드롬, 비만, 고 콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압 등의 질환 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 특히, 2형 당뇨병, 고혈당증, 메타볼릭 신드롬 및 비만의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.
본 발명에 사용되는 화합물은, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 의한 경우, 본 발명에 사용되는 화합물은 통상의 제제, 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형제; 수제; 유성 현탁제; 또는 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 액제 중 어느 제형으로도 사용할 수 있다. 비경구 투여에 의한 경우, 본 발명에 사용되는 화합물은, 수성 또는 유성 현탁 주사제, 점비액으로서 사용할 수 있다. 그의 제조에 있어서는, 관용의 부형제, 결합제, 활택제, 수성 용제, 유성 용제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 안정제 등을 임의로 사용할 수 있다. 특히, 경구제로서 사용하는 경우가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 화합물의 제제는, 치료 유효량의 본 발명에 사용되는 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조합함(예: 혼합함)으로써 제조된다. 본 발명에 사용되는 화합물의 제제는, 주지의, 용이하게 입수할 수 있는 성분을 이용하여 기지의 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 사용되는 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환의 종류에 따라서도 다르지만, 통상 경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.05mg 내지 3000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 1000mg을, 필요하다면 분할해서 투여하면 된다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.01mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.05mg 내지 500mg을 투여한다. 또한 투여에 있어서는 다른 치료제와 병용할 수도 있다.
본 발명 화합물은, 상기 화합물의 작용의 증강 또는 상기 화합물의 투여량의 감소 등을 목적으로, 인슐린 분비 촉진약(예를 들면 술포닐요소(SU)약), 속효형 인슐린 분비 촉진약(예를 들면 페닐알라닌 유도체약), 포도당 흡수 저해약(예를 들면 α 글루코시다아제 저해약(αGI약)), 인슐린 저항성 개선약(예를 들면 비그아나이드 계약제(BG약), 티아졸리딘계 유도체(TZD약)), 인슐린 제제, 펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT1) 저해약, 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT2) 저해약 등(이하, 병용 약제라 약기함)과 조합시켜 사용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않아, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여할 수도 있고, 시간 차를 두고 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종의 제제로서 투여될 수도 있고, 양쪽의 활성 성분을 포함하는 단일한 제제로서 투여될 수도 있다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 이용하면 된다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
본 발명 화합물 및 그의 중간체의 NMR 스펙트럼 데이터를 나타내었다. 각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz 또는 400MHz에서 행하고, CDCl3 또는 디메틸술폭시드(d6-DMSO)를 이용하여 측정하였다.
LC/MS는 이하의 조건에서 측정하였다.
(방법 A)
칼럼: 액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18(1.7㎛ i.d. 2.1×50mm)(워터스(Waters))
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3.5분간에서 10%-100% 용매 [B]의 선형 구배를 행하여, 0.5분간, 100% 용매 [B]를 유지하였다.
(방법 B)
칼럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(2.2㎛, i.d. 50×3.0mm)(시마즈(Shimadzu))
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3분간에서 10%-100% 용매 [B]의 선형 구배를 행하고, 1분간, 100% 용매 [B]를 유지하였다.
또한, 실시예 중의 각 용어의 의미는 이하와 같다.
SEMCl: 트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드
THF: 테트라히드로푸란
LiHMDS: 리튬헥사메틸디실라지드
PdCl2(PPh3)2: 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
RuPhos: 2-디시클로헥실포스포노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-디페닐
DMF: 디메틸포름아미드
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
TBS: t-부틸디메틸실릴
TFA: 트리플루오로아세트산
NaHMDS: 나트륨헥사메틸디실라지드
DPPA: 디페닐인산아지드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TMSCH2CH2OH: 2-트리메틸실릴에탄올
DCM: 디클로로메탄
AcCl: 아세틸클로라이드
DOX: 1,4-디옥산
CDI: 카르보닐디이미다졸
실시예 1
Figure 112013030625183-pct00083
6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 1(20g, 115mmol)의 무수에탄올(970mL) 현탁액을 교반하면서, 염소 가스를 0℃에서 1시간에 걸쳐 버블링하였다. 그 후, 반응액을 교반하면서, 질소 가스를 실온에서 1시간에 걸쳐 버블링한 후, 0℃에서 30분 교반하였다. 반응 현탁액을 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여, 석출된 고체를 여취하고, 그 후, 디이소프로필에테르로 세정함으로써 개체를 더 얻었다. 상기 2개의 여과 취출한 고체를 합침으로써, 화합물 2(18.1g, 76%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00084
화합물 2(36.2g, 174mmol)의 에탄올(775mL), 물(310mL) 용액에 철(48.6g, 870mmol)과 염화암모늄(46.5g, 870mmol)을 가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정, 여액의 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 헥산을 가하여, 여과 취출하고, 헥산으로 세정함으로써 화합물 3(28.46g, 92%)을 차색 개체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00085
화합물 3(28.1g, 158mmol)의 메탄올(840mL) 용액에 술파민산(765mg, 7.88mmol), 오르토포름산트리에틸(39.3mL, 236mmol)을 순차 가하고, 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응 현탁액을 여과, 메탄올로 세정하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 가하여, 여과 취출하고, 헥산으로 세정함으로써 화합물 4(24.3g, 82%)를 회색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00086
화합물 4(15g, 80mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(20.9mL, 120mmol), SEMCl(17.0mL, 96mmol)을 순차 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 5(11.6g, 46%)를 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00087
화합물 5(6.5g, 20.4mmol)의 무수 THF(65mL) 용액에, 질소 기류하, -60℃에서 LiHMDS의 THF 용액(1M, 42.8mL, 42.8mmol)을 20분에 걸쳐 적하하였다. 그 후 -60℃에서 30분 교반한 후, 요오드(25.9g, 102mmol)를 가하고, -60℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 화합물 6을 차색 고체의 조 생성물로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00088
상기에서 얻어진 화합물 6의 조 생성물의 1,4-디옥산(90ml) 용액에 5-히드록실-2-메틸벤젠산 t-부틸에스테르(4.67g, 22.4mmol), 요오드화구리(I)(582mg, 3.1mmol), 2-디메틸아미노아세트산(1.26g, 12.2mmol), 탄산세슘(13.3g, 40.8mmol)을 순차 가하고, 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 현탁액에 물 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 7(5.33g, 50%, 2 공정)을 백색 개체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00089
화합물 7(300mg, 0.57mmol)의 에탄올(3mL) 용액에, 4-모르폴리노벤젠보론산(130mg, 0.63mmol), PdCl2(PPh3)2(20.1mg, 0.029mmol), 탄산칼륨 수용액(2M, 0.72ml, 1.43mmol)을 가하여, 마이크로파 조사하에, 130℃에서 10분 교반하였다. 반응 현탁액에 물 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로써 정제함으로써 화합물 8(258mg, 69%)을 황색 개체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00090
화합물 8(250mg, 0.38mmol)의 염화메틸렌(1.3mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1.3ml)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH10으로 하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 대하여 2N 염산을 가함으로써 pH4로 하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 물, 아세트산에틸로 순차 세정함으로써 화합물 A-1(97mg, 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00091
이하에 나타낸 화합물도 마찬가지로 하여 합성하였다.
실시예 2
Figure 112013030625183-pct00092
Figure 112013030625183-pct00093
실시예 3
Figure 112013030625183-pct00094
화합물 5(4.23g, 13.29mmol)의 에탄올(43mL) 용액에, 4-모르폴리노벤젠보론산(2.75g, 13.29mmol), PdCl2(PPh3)2(467mg, 0.67mmol), 탄산칼륨 수용액(2M, 16.6ml, 33.23mmol)을 가하여, 마이크로파 조사하에, 130℃에서 15분 교반하였다. 반응 현탁액에 물, 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9(5.51g, 93%)를 황색 개체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00095
화합물 9(4.7g, 10.56mmol)의 무수 THF(47mL) 용액에, TMEDA(4.8ml, 31.70mmol)를 가하고, 질소 기류하, -60℃에서 LiHMDS의 THF 용액(1M, 22.2mL, 22.2mmol)을 15분에 걸쳐 적하하였다. 그 후 -60℃에서 45분 교반한 후, 요오드(13.4g, 52.8mmol)를 가하고, -60℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 잔사에 헥산을 가하여, 여취하고, 헥산으로 세정함으로써 화합물 10(4.69g, 78%)을 황색 개체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00096
실시예 4
Figure 112013030625183-pct00097
화합물 10(25.0mg, 0.044mmol)의 무수 DMF(0.5ml) 용액에, 탄산세슘(21.4mg, 0.066mmol), 메틸 3-히드록시벤조에이트(7.33mg, 0.048mmol)를 가하여, 마이크로파 조사하에, 130℃에서 30분 교반하였다. 반응 현탁액에 물, 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 화합물 11을 무색 오일로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응을 행하였다.
상기 화합물 11에, THF 중 1M TBAF(0.439ml, 0.439mmol)를 가하여, 질소 기류하, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 KHSO4 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피(10mM 탄산암모늄 함유 수용액/아세토니트릴; 구배 15-35%, 10분)로 정제함으로써, 화합물 B-1(3.3mg, 0.007mmol, 17%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 B-1;
MS(ESI)m/z=450.9(M+H)+.
LC/MS 보유 시간=1.74분.
방법 B
실시예 5
Figure 112013030625183-pct00098
수소화나트륨(60중량%, 15.4mg, 0.39mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150ml) 현탁액에, 질소 기류하, 0℃에서 3-부틴-2-올(30μL, 0.39mmol)을 가하고, 실온에서 5분 교반하였다. 그 후 실온에서 화합물 10(100mg, 0.18mmol)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 12(54mg, 60%)를 황색 유상물로서 얻었다.
화합물 12(52mg, 0.10mmol)에 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(1M, 1mL, 1.0mmol)을 실온에서 가하여, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 가하여 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 B-2(9mg, 23%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00099
실시예 6
Figure 112013030625183-pct00100
화합물 7(15.0mg, 0.029mmol)의 무수톨루엔(0.5mL) 용액에, 피페리딘(0.0042ml, 0.043mmol), Pd2(dba)3(1.3mg, 0.0014mmol), RuPhos(1.3mg, 0.0028mmol), NaOtBu(5.5mg, 0.057mmol)를 가하여, 마이크로파 조사하에, 120℃에서 15분 교반하였다. 반응 현탁액에 물, 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 화합물 13을 무색 오일로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응을 행하였다.
상기 화합물 13의 염화메틸렌(0.500ml) 용액에, TFA(0.500ml, 6.49mmol)를 가하여, 질소 기류하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피(10mM 탄산암모늄 함유 수용액/아세토니트릴; 구배20-40%, 10분)로 정제함으로써, 화합물 B-3(2.0mg, 0.005mmol, 18%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 B-3;
MS(ESI)m/z=386.9(M+H)+.
LC/MS 보유 시간=2.04분.
방법 B
실시예 7
Figure 112013030625183-pct00101
화합물 14는 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 2795-2811]의 화합물 52에 기재되어 있다.
화합물 14(9g, 33.9mmol)의 아세트산에틸(180mL) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(180mL)을 가하여, 격렬하게 교반하면서, 염화아세틸(4.84mL, 67.8mmol)을 적하하고 실온에서 40분 교반하였다.
반응액을 분액한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 화합물 15(11.7g, 정량(quant.))를 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00102
화합물 15(9.26g, 30.1mmol)의 THF(90mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(15.75g, 60.2mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M HCl, 및 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 수층을 200mL의 아세트산에틸로 1회, 100mL로 2회 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체에 헥산을 가하고, 여취하고, 헥산으로 세정함으로써 화합물 16(3.92g, 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00103
실시예 8
Figure 112013030625183-pct00104
화합물 10(1g, 1.75mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(100ml) 용액에 탄산세슘(0.856g, 2.63mmol)과, 화합물 16(0.406g, 2.10mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여, 분액, 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 17(1.10g, 99%)을 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00105
화합물 17(1g, 1.75mmol)의 염화메틸렌(5ml) 용액에 트리플루오로아세트산(5ml, 54.9mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산으로 세정함으로써 화합물 C-119(0.78g, 89%)를 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00106
실시예 9
Figure 112013030625183-pct00107
이소부티르산에틸(3.86ml, 28.6mmol)의 톨루엔(50mL) 용액에, 1.9M NaHMDS 톨루엔 용액(27.3ml, 52.0mmol)을 빙냉하에 적하하여 15분 교반한 후, 화합물 18(5g, 26.0mmol)을 분말인 상태로 가하여 0℃에서 5시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc=10:1)로 2회 정제함으로써 화합물 19(6.18g, 87%)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00108
화합물 19(2.09g, 7.68mmol)의 에탄올(20mL) 용액에 2N NaOH 수용액(4.22ml, 8.45mmol)을 가하여, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 클로로포름 20ml를 가하여 현탁시켜 여과 취출하여, 화합물 20(1.81g, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 Na염 20(1.81g, 6.80mmol)을 증류수 15ml에 용해한 후 빙냉하에 2N HCl 수용액(3.4ml, 6.80mmol)을 적하하여 실온에서 10분 교반하였다. 생긴 고체를 여과 취출하고, 얼음물로 3회 세정함으로써 화합물 21(1.5g, 90%)을 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00109
화합물 21(1.49g, 6.10mmol)의 톨루엔(15ml) 용액에 DPPA(1.44ml, 6.71mmol), DIPEA(2.35ml, 13.43mmol)를 실온에서 순차 가하여 20분 교반한 후, 70℃로 승온하고 1.5시간 더 교반하였다. 실온으로 방냉한 후 2-트리메틸실릴에탄올(8.75ml, 61mmol)을 가하여 110℃에서 10시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 증류수를 20ml 가하여, 아세트산에틸로 추출해서 포화 식염수 세정을 거쳐, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1:4)로 정제하여, 화합물 22(1.44g, 66%)를 무색의 오일로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00110
화합물 22(600mg, 1.67mmol)의 DCM(3ml) 용액에 TFA(3ml, 38.9mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 톨루엔 공비로 TFA를 증류 제거한 후, 잔사를 증류수로 희석하고 포화 중조수로 중화하였다. 이것을 클로로포름으로 3회 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이 농축 잔사를 THF(3ml)에 용해하고, 빙냉하에 DIPEA(0.437ml, 2.51mmol), AcCl(0.125ml, 1.75mmol)를 순차 가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 증류수와 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 포화 식염수 세정을 거쳐, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 24(385mg, 90%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00111
화합물 24(340mg, 1.32mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에 요오드화구리(I)(25.2mg, 0.13mmol), 탄산세슘(646mg, 1.98mmol), 벤질알코올(1.38ml, 13.22mmol), 1,10-페난트롤린(48mg, 0.26mmol)을 가하고 마이크로파 조사하에 130℃에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수 세정을 거쳐, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:4, 다시 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 25를 10% 정도의 화합물 24와의 혼합물로서 얻었다(376mg, 100%).
Figure 112013030625183-pct00112
화합물 25(376mg, 1.32mmol)의 메탄올(4ml) 용액에 10% Pd/C(50%wet)(281mg, 0.132mmol)를 가하여 수소 분위기하에, 실온에서 2시간 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 조 결정 26을 얻었다. 정제는 더 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 10
Figure 112013030625183-pct00113
화합물 10(100mg, 0.175mmol)의 DMF(1ml) 용액에 화합물 26(45mg, 0.210mmol(90중량%로서 시산)), 탄산세슘(74.2mg, 0.228mmol)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 증류수 3회, 포화 중조수 1회의 세정을 거쳐, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 27(112mg, 100%)을 무색의 비정질로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00114
화합물 27(110mg, 0.173mmol)의 DCM(0.5ml) 용액에 TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반한 후에 메탄올(0.5ml)을 가하고 1시간 더 교반하였다. 톨루엔 공비로 TFA를 증류 제거한 후, 2N NaOH 수용액으로 중화하고 아세트산에틸로 2회 추출하여, 포화 식염수 세정을 거쳐 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 클로로포름/헥산으로 결정화함으로써 화합물 D-1(53mg, 61%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00115
실시예 11
Figure 112013030625183-pct00116
화합물 28은, 문헌 [Tetrahedron 65(2009) 757-764]의 화합물 23a에 기재되어 있다.
화합물 28(3.7g, 16.0mmol)의 THF(40ml) 용액에 1M LiHMDS THF 용액(48ml, 48.0mmol)을 -60℃에서 적하하여 30분 교반한 후, MeI(3.0ml, 48.0mmol)를 가하여, 실온으로 승온하면서 2시간 교반하였다. 재차 -60℃로 냉각한 후 1M LiHMDS THF 용액(32ml, 32.0mmol)을 적하하여 30분 교반한 후, MeI(3.0ml, 48.0mmol)를 가하고, 실온으로 승온하면서 2시간 교반하였다. 0℃로 냉각하여 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 화합물 29(3.85g, 93%)를 황색오일로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00117
화합물 29(3.8g, 14.67mmol)의 MeOH(40ml) 용액에 2N NaOH 수용액(8.07ml, 16.13mmol)을 가하고, 50℃에서 교반하였다. 3시간 후, 2N NaOH 수용액(1.5ml, 3.0mmol)을 추가하여 50℃에서 3시간 더 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 건조 고화시켜, 이것을 증류수 20ml에 용해시키고, 빙냉하에 2N HCl 수용액으로 pH=5로 조정하여, 생긴 고체를 여과 취출하고, 수세 3회를 거쳐 화합물 30(3.35g, 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00118
화합물 30(2g, 8.16mmol)의 톨루엔(20ml) 현탁액에 DIPEA(3.14ml, 17.95mmol), DPPA(1.93ml, 8.98mmol)를 가하여 실온에서 50분 교반한 후, 70℃로 승온하여 90분 더 교반하였다. 일단 실온으로 방냉한 후, 2-트리메틸실릴에탄올(11.7ml, 82mmol)을 가해서 110℃로 승온하여 40시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1×2)로 정제하여 화합물 31(1.95g, 66%)을 무색의 오일로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00119
화합물 31(800mg, 2.22mmol)의 DCM(4ml) 용액에 TFA(4ml, 51.9mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 톨루엔 공비로 TFA를 증류 제거한 후, 잔사를 증류수로 희석하고 포화 중조수로 중화하였다. 이것을 클로로포름으로 3회 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이 농축 잔사를 THF(4ml)에 용해하고, 빙냉하에 DIPEA(0.437ml, 2.51mmol), AcCl(0.125ml, 1.75mmol)를 순차 가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 증류수와 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 포화 식염수 세정을 거쳐 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 32(488mg, 85%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00120
화합물 32(450mg, 1.74mmol)의 톨루엔(7.5ml) 용액에 요오드화구리(I)(33.2mg, 0.17mmol), 탄산세슘(852mg, 2.62mmol), 벤질알코올(0.90ml, 8.72mmol), 1,10-페난트롤린(63mg, 0.35mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하에 130℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수 세정을 거쳐 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:10, 다시 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 33을 10% 정도의 화합물 32와의 혼합물로서 얻었다(448mg, 81%).
Figure 112013030625183-pct00121
화합물 33(440mg, 1.54mmol)의 메탄올(5ml) 용액에 10% Pd/C(50%wet)(328mg, 0.154mmol)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 조 결정 34를 얻었다. 정제는 더 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 12
Figure 112013030625183-pct00122
화합물 10(100mg, 0.175mmol)의 DMF(1ml) 용액에 화합물 34(51mg, 0.210mmol(80중량%로서 시산)), 탄산세슘(74.2mg, 0.228mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하 130℃에서 30분 교반하였다. 화합물 34(51mg, 0.210mmol(80중량%로서 시산))를 추가하여 마이크로파 조사하 130℃에서 20분 더 교반하였다. 반응액에 증류수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 증류수 3회, 포화 중조수 1회의 세정을 거쳐 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 35(75mg, 67%)를 황색의 비정질로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00123
화합물 35(70mg, 0.110mmol)의 DCM(0.5ml) 용액에 TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후에 메탄올(0.5ml)을 가하여 1시간 더 교반하였다. 톨루엔 공비로 TFA를 증류 제거한 후, 포화 중조수로 중화하여, 클로로포름으로 3회 추출하고, 포화 식염수 세정을 거쳐 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 클로로포름/헥산으로 결정화함으로써 화합물 D-2(39mg, 70%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00124
실시예 13
Figure 112013030625183-pct00125
2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘 36(1.378g, 7.81mmol)의 THF(10ml) 용액에 DIPEA(4.09ml, 23.42mmol), 벤질아민(1.71ml, 15.61mmol)을 순차 가하여, 가열 환류하에 7시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 증류수를 20ml 가하여, 아세트산에틸 20ml로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc=10:1)로 정제하여, 화합물 37을 벤질아민과의 혼합물로서 얻었다.
정제 후의 농축 잔사를 메탄올(10mL)과 THF(10ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 산화 백금(177mg, 0.781mmol)을 가하여, 수소 분위기하에 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 화합물 38(1.52g, 90%)을 갈색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00126
Figure 112013030625183-pct00127
화합물 38(1.46g, 6.72mmol)의 MeOH(10ml)와 THF(10ml)의 혼합 용액에 5% Pd/C(715mg, 0.336mmol)를 가하고, 수소 분위기하에 2시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 2-트리메틸실릴에탄올(8.75ml, 61mmol)을 가하여 110℃에서 10시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름으로 현탁시켜 여과 취출하여 화합물 39(800mg, 94%)를 백색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00128
화합물 39(795mg, 6.25mmol)의 MeCN(70ml) 용액에 CDI(1.52g, 9.38mmol)를 가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 방냉하여 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름 50ml를 가하여 30분 교반하고, 고체를 여과 취출함으로써 화합물 40(738mg, 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00129
화합물 40(730mg, 4.77mmol)의 아세트산(20ml) 용액에 아세트산나트륨(782mg, 9.54mmol), 브롬(990mg, 6.20mmol)을 가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 증류수 20ml를 가하여, 1시간 교반한 후에 생긴 고체를 여과 취출하여, 화합물 41(810mg, 73%)을 갈색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00130
화합물 41(400mg, 1.72mmol)의 에탄올(3ml) 용액에 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(565mg, 2.07mmol), PdCl2(PPh3)2(85mg, 0.121mmol), 2M K2CO3 aq.(2.15ml, 4.31mmol)를 가하여, 마이크로파 조사하에 130℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(300ml)에 희석한 후 40℃에서 1시간 교반하고, 불용물의 셀라이트 여과, 포화 식염수 세정을 거쳐서 황산나트륨 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 아세트산에틸(10ml), 클로로포름(10ml)의 혼합 용매 중에서 30분 교반한 후, 여과 취출함으로써 화합물 42(225mg, 44%)를 갈색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00131
화합물 42(130mg, 0.436mmol)의 옥시염화인(2.5ml, 26.9mmol) 현탁액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 염화테트라메틸암모늄(47.8mg, 0.436mmol), 옥시염화인(1ml, 10.76mmol)을 가하여, 100℃에서 7시간 교반하였다. 빙냉하에, 메탄올로 켄칭한 후, 증류수로 희석하고, 2N NaOH 수용액으로 중화하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 화합물 43(42mg, 30%)을 차색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00132
화합물 43(40mg, 0.126mmol)의 DMF(0.4ml) 용액에 빙냉하 DIPEA(28.7μl, 0.164mmol), SEMCl(24μl, 0.133mmol)을 가하여, 0℃에서 40분 교반하였다. 증류수 1ml로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 건조를 거쳐 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1 내지 2:1)로 정제하여, 화합물 44a(31.2mg, 55%) 및 44b(9.2mg, 16%)를 각각 황색의 오일, 황색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00133
Figure 112013030625183-pct00134
실시예 14
Figure 112013030625183-pct00135
화합물 44a(30mg, 0.067mmol)의 DMF(600μl) 용액에 탄산세슘(33mg, 0.101mmol), tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(21mg, 0.087mmol)를 70℃에서 1시간 교반하였다. 증류수 1ml로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 건조를 거쳐 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 화합물 45(36mg, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00136
화합물 45(34mg, 0.053mmol)의 DCM(600μl) 용액에 TFA(600μl, 7.79mmol)를 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 증류수(1ml)로 희석하고, 2N NaOH 수용액으로 pH=5로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사에 아세트산에틸 15ml를 가하고, 생긴 고체 잔사를 여과 취출하여 화합물 C-39(18mg, 74%)를 황색의 고체로서 얻었다.
Figure 112013030625183-pct00137
이하에 나타낸 화합물도 마찬가지로 하여 합성하였다. 각 화합물에 대해서는, NMR 또는 LC/MS의 측정 결과를 나타내었다.
Figure 112013030625183-pct00138
Figure 112013030625183-pct00139
Figure 112013030625183-pct00140
Figure 112013030625183-pct00141
Figure 112013030625183-pct00142
Figure 112013030625183-pct00143
Figure 112013030625183-pct00144
Figure 112013030625183-pct00145
Figure 112013030625183-pct00146
Figure 112013030625183-pct00147
Figure 112013030625183-pct00148
Figure 112013030625183-pct00149
Figure 112013030625183-pct00150
Figure 112013030625183-pct00151
Figure 112013030625183-pct00152
Figure 112013030625183-pct00153
Figure 112013030625183-pct00154
Figure 112013030625183-pct00155
Figure 112013030625183-pct00156
Figure 112013030625183-pct00157
Figure 112013030625183-pct00158
Figure 112013030625183-pct00159
Figure 112013030625183-pct00160
Figure 112013030625183-pct00161
Figure 112013030625183-pct00162
Figure 112013030625183-pct00163
Figure 112013030625183-pct00164
Figure 112013030625183-pct00165
Figure 112013030625183-pct00166
Figure 112013030625183-pct00167
Figure 112013030625183-pct00168
Figure 112013030625183-pct00169
Figure 112013030625183-pct00170
Figure 112013030625183-pct00171
Figure 112013030625183-pct00172
Figure 112013030625183-pct00173
Figure 112013030625183-pct00174
Figure 112013030625183-pct00175
Figure 112013030625183-pct00176
Figure 112013030625183-pct00177
Figure 112013030625183-pct00178
Figure 112013030625183-pct00179
Figure 112013030625183-pct00180
Figure 112013030625183-pct00181
Figure 112013030625183-pct00182
Figure 112013030625183-pct00183
Figure 112013030625183-pct00184
Figure 112013030625183-pct00185
Figure 112013030625183-pct00186
Figure 112013030625183-pct00187
Figure 112013030625183-pct00188
Figure 112013030625183-pct00189
Figure 112013030625183-pct00190
Figure 112013030625183-pct00191
Figure 112013030625183-pct00192
Figure 112013030625183-pct00193
Figure 112013030625183-pct00194
Figure 112013030625183-pct00195
Figure 112013030625183-pct00196
Figure 112013030625183-pct00197
Figure 112013030625183-pct00198
Figure 112013030625183-pct00199
Figure 112013030625183-pct00200
Figure 112013030625183-pct00201
Figure 112013030625183-pct00202
Figure 112013030625183-pct00203
Figure 112013030625183-pct00204
Figure 112013030625183-pct00205
Figure 112013030625183-pct00206
Figure 112013030625183-pct00207
Figure 112013030625183-pct00208
Figure 112013030625183-pct00209
Figure 112013030625183-pct00210
Figure 112013030625183-pct00211
Figure 112013030625183-pct00212
Figure 112013030625183-pct00213
Figure 112013030625183-pct00214
Figure 112013030625183-pct00215
Figure 112013030625183-pct00216
Figure 112013030625183-pct00217
Figure 112013030625183-pct00218
Figure 112013030625183-pct00219
Figure 112013030625183-pct00220
Figure 112013030625183-pct00221
Figure 112013030625183-pct00222
Figure 112013030625183-pct00223
Figure 112013030625183-pct00224
상기 실시예와 마찬가지로, 본 발명 화합물로서, 예를 들면 이하의 화합물도 합성할 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00225
Figure 112013030625183-pct00226
Figure 112013030625183-pct00227
또한, 본 발명 화합물로서, 이하의 화합물도 합성할 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00228
여기서, X로는 -O- 또는 -S-를 들 수 있다.
여기서, R1로는 이하의 치환기를 들 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00229
Figure 112013030625183-pct00230
Figure 112013030625183-pct00231
여기서, R1 *로는 F, Cl을 들 수 있다.
여기서, Y로는 이하의 치환기를 들 수 있다.
Figure 112013030625183-pct00232
Figure 112013030625183-pct00233
Figure 112013030625183-pct00234
특히, 이하의 화합물이 바람직하다.
Figure 112013030625183-pct00235
(여기서, R1로는 상기에 예시한 치환기를 들 수 있음)
Figure 112013030625183-pct00236
(여기서, Y로는 상기에 예시한 치환기를 들 수 있음)
Figure 112013030625183-pct00237
(여기서, Y로는 상기에 예시한 치환기를 들 수 있음)
AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법
(시험예 1)
50mM HEPES-NaOH 완충액(pH7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1% 소혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나딘(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세로인산2나트륨, 2mM 디티오트레이톨을 포함하는 완충액에 2시간 반응으로 약 10%의 전환율을 제공하는 양의 인간 AMPKα1β1γ1 효소(카르나 바이오사이언스사 제조)를 첨가하여, DMSO에 용해한 화합물을 1% DMSO 농도가 되도록 가하고, 10분간 정치하였다.
그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1% 소혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나딘(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세로인산2나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3μM FL-펩티드 7(캘리퍼 라이프사이언스사 제조)을 포함하는 기질 용액을 등량 가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가하여 반응을 정지시켰다.
인산화된 형광 기질을 검출하기 위해 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용하여 형광 검출하는 측정기 캘리퍼 사이언스사 제조 랩칩 이지 리더(LabChip EZ Reader) II에 반응액을 제공하였다. 장치의 설정 조건은 압력을 -1.5PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 쉽타임을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크오더를 프러덕트 퍼스트(Product First)라 설정하였다.
얻어진 기질과 생성물의 피크 높이로부터 전환율을 산출해서, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 대조군으로 하여, 화합물의 각 농도에서의 대조군에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 작성하였다. 대조군(100%)에 대하여 150%를 나타내는 화합물 농도를 EC150치로 하고, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 하였다.
시험예 1의 결과를 이하에 나타내었다.
Figure 112013030625183-pct00238
Figure 112013030625183-pct00239
Figure 112013030625183-pct00240
Figure 112013030625183-pct00241
인간 AMPKα2β2γ1의 조정법
인간 AMPKβ2(NM_005399.3)와 인간 AMPKα2(NM_006252.3)의 전장 cDNA를 pETDuet-1 벡터의 MCS1, MCS2에 삽입하여, 인간 AMPKβ2와 인간 AMPKα2(5' 말단에 6xHis 태그 부가) 발현 플라스미드를 제작하였다. 인간 AMPKγ1(NM_002733.3) 전장 cDNA를 pET28b(+)에 삽입한 발현 플라스미드와 합쳐서 BL21 코돈플러스(CodonPlus)(DE3)-RIL에 모두 도입하여 발현 균주를 얻었다. 발현 균주를 TB 배지로 배양한 후, 0.5mM IPTG 유도하여, 25℃ 3시간 배양한 후 집균하였다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수하여 히스트랩(Histrap) 칼럼(GE), 리소스(RESOUECE) Q 6ml 칼럼(GE)에 제공하여, 1.8L 배양액으로부터 3종의 서브 유닛을 포함하는 정제 시료 12.5mg을 제조하였다.
AMPK에 활성을 부여하기 위해 사용하는 인간 CaMKK2의 제조법
인간 CAMKKβ 전장 cDNA(NM_172226.1)를 pGEX-6P-3에 삽입한 발현 벡터를 BL21 스타(Star)(DE3)에 도입하였다. 발현 균주를 TB 배지에서 배양한 후, 0.5mM IPTG 유도하여, 25℃ 3시간 배양한 후에 집균하였다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수해서, GSTrapFF 칼럼(GE)에 제공하여, 720ml 배양액으로부터 14mg의 GST 융합 CAMKKβ를 제조하였다.
AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법
(시험예 2)
대장균으로 제조된 인간 AMPKα2β2γ1은 인산화되어 있지 않아 활성을 나타내지 않기 때문에, 전처리로서 인산화 처리를 행하였다.
2시간 반응으로 약 10%의 전환율을 제공하는 양의 인간 AMPKα2β2γ1과 1시간에 AMPK에 충분한 활성을 부여할 수 있는 양의 CaMKK2를 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH7.0), 100mM NaCl, 5mM 염화마그네슘, 0.1% 소혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나딘(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세로인산2나트륨, 1mM 디티오트레이톨, 0.2mM ATP를 포함하는 완충액 중에 혼합해서, 25℃에서 1 내지 1.5시간 정치하여, 충분히 AMPK의 인산화를 행하였다.
다음으로 인산화 처리를 행한 효소액에 DMSO에 용해한 화합물을 1% DMSO 농도가 되도록 가하고, 10분간 정치하였다.
그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1% 소혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나딘(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세로인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3μM FL-펩티드 7(캘리퍼 라이프사이언스사 제조)을 포함하는 기질 용액을 등량 가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가하여 반응을 정지시켰다.
인산화된 형광 기질을 검출하기 위해 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용하여 형광 검출하는 측정기 캘리퍼 사이언스사 제조 랩칩 이지 리더 II에 반응액을 제공하였다. 장치의 설정 조건은 압력을 -1.5PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 쉽타임을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크오더를 프러덕트 퍼스트라 설정하였다.
얻어진 기질과 생성물의 피크 높이로부터 전환율을 산출해서, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 대조군으로 하여, 화합물의 각 농도에서의 대조군에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 제조하였다. 대조군(100%)에 대하여 150%를 나타내는 화합물 농도를 EC150치로 하여, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 하였다.
시험예 2의 결과를 이하에 나타내었다.
Figure 112013030625183-pct00242
이상의 시험예로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은 AMPKα1 3량체, AMPKα2 3량체 중 어느 것에 대해서도 우수한 활성화 작용을 갖는다.
의약으로서의 유용성에 대해서는, 이하의 시험 등으로 조사할 수 있다.
CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4형광 MBI 시험은, 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험으로, 효소에 대장균 발현 CYP3A4를 이용하여, 7-벤질옥시트리플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화하여, 형광을 발하는 대사물 7-히드록시트리플루오로메틸쿠마린(HFC)을 생성하는 반응을 지표로 해서 행하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6㎛ol/L 7-BFC; 프리 반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리 반응시 62.5pmol/mL, 반응시 6.25pmol/mL(10배 희석시); 피검 약물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20㎛ol/L(6점).
96구멍 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액(pH7.4) 중에 효소, 피검 약물 용액을 상기한 프리 반응의 조성으로 가하고, 별도의 96구멍 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그의 일부를 이행하여, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리 반응무), 소정의 시간 반응한 후, 아세토니트릴/0.5mol/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 가함으로써 반응을 정지시켰다. 또한 나머지 프리 반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리 반응을 개시하고(프리 반응유), 소정 시간 프리 반응시킨 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시시켰다. 소정의 시간 반응시킨 후, 아세토니트릴/0.5mol/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 가함으로써 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광치를 측정하였다. (Ex=420nm, Em=535nm)
약물을 용해시키는 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100%)로 하여, 피검 약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다. IC50치의 차가 5μM 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μM 이하인 경우를 (-)로 하였다.
CYP 저해 시험
시판되고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레소루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5㎛ol/L 에톡시레소루핀(CYP1A2), 100㎛ol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50㎛ol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5㎛ol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1㎛ol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 피검 약물 농도, 1, 5, 10, 20㎛ol/L(4점).
96구멍 플레이트에 반응 용액으로서, 50mM Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 피검 약물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시해서, 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레소루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로, 톨부타미드수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량하였다.
약물을 용해시키는 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100%)로 하여, 피검 약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다.
FAT 시험
동결 보존하고 있는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium TA 98주, TA 100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% 옥소이드 영양 배지 No.2)에 접종하여 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양하였다. TA 98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거하고, 9mL의 마이크로(Micro) F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산3나트륨2수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하여, 110mL의 익스포져(Exposure) 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL를 포함하는 마이크로 F 완충액)에 첨가하고, TA 100주는 3.16mL 균액에 대하여 익스포져 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 제조하였다. 피검 물질 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2배 공비로 8단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건으로는 TA 98주에 대해서는 50μg/mL의 4-니트로퀴놀린-1-옥시드 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건으로는 TA98 주에 대하여 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건으로서는 시험 균액 498μL와 S9믹스(mix) 90μL의 혼합액)를 혼화하여, 37℃에서 90분간, 진탕 배양하였다. 피검 물질을 폭로한 균액 460μL를, 인디케이터(Indicator) 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL, 브로모크레졸퍼풀: 37.5μg/mL를 포함하는 마이크로 F 완충액) 2300μL에 혼화하여 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하여, 37℃에서 3일간, 정치 배양하였다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연 변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 따라 보라색에서 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가하였다.
용해성 시험
화합물의 용해도는, 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정하였다. DMSO로 10mM 화합물 용액을 제조하여, 화합물 용액 6μL를 pH6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산2수소칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 함) 594μL에 첨가하였다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼합액을 흡인 여과하였다. 여액을 메탄올/물=1/1로 2배 희석하여, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정하였다.
대사 안정성 시험
시판되고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 대상 화합물을 일정시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 간에서 대사되는 정도를 평가하였다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L tris-HCl pH7.4, 150mmol/L 염화칼륨, 10mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하여, 3000rpm으로 15분간 원심하였다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하여, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응시의 화합물량을 100%로서 계산하였다. 또한, 가수분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루클론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mM UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 동일한 조작을 실시하였다.
hERG 시험
심전도 QT 간격 연장의 리스크 평가를 목적으로, 휴먼 에테르-에이-고-고-릴레이티드 진(hERG; human ether-a-go-go related gene) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 작용을 검토하였다.
전자동 패치 클램프 시스템(패치엑스프레스(PatchXpress) 7000A, 엑손 인스트루먼츠사(Axon Instruments Inc.))을 이용하여, 홀셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막 전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 또한 -50mV의 재분극 자극을 2초간 제공했을 때에 유발되는 IKr을 기록하였다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피검 물질을 목적하는 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH2PO4: 0.3mmol/L, CaCl2·2H2O: 1.8mmol/L, MgCl2·6H2O: 1mmol/L, 글루코오스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(데이터엑스프레스(DataXpress) ver.1, 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여, 유지 막 전위에서의 전류치를 기준으로 최대 테일 전류의 절대치를 계측하였다. 또한, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 디메틸술폭시드 용액)과 비교하여, 피검 물질의 IKr에 대한 영향을 평가하였다.
분말 용해도 시험
적당한 용기에 검체를 적량 넣고, JP-1액(염화나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 함), JP-2액(pH6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가함), 20mmol/L TCA(타우로콜산나트륨)/JP-2액(TCA 1.08g에 물을 가하여 100mL로 함)을 200μL씩 첨가하였다. 시험액 첨가 후에 용해된 경우에는, 적절하게 원료 분말을 추가하였다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕하였다. 여과하여, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행하였다. 희석 배율은, 필요에 따라서 변경하였다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕하였다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 정량을 행하였다.
BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 래트를 사용하였다.
(2) 사육 조건: 마우스 및 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나눔의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여하였다. 이하와 같이 군을 설정하였다. (화합물마다 투여량은 변경 있음)
경구 투여 1 내지 30mg/kg(n=2 내지 3)
정맥내 투여 0.5 내지 10mg/kg(n=2 내지 3)
(4) 투여액의 제조: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여하였다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여하였다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여하였다. 정맥내 투여는, 주사 바늘이 달린 시린지에 의해 꼬리 정맥으로 투여하였다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장중 약물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 농도 추이에 대해서, 비선형 최소 제곱법 프로그램 윈논린(WinNonlin)(등록상표)을 이용해서 혈장중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하여, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 생체 이용률(BA)을 산출하였다.
변동 에임스 시험(Fluctuation Ames Test)
동결 보존하고 있는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium TA 98주, TA 100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% 옥소이드 영양 배지 No.2)에 접종하여 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양한다. TA 98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거한다. 9mL의 마이크로 F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산3나트륨2수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 익스포져 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL를 포함하는 마이크로 F 완충액)에 첨가한다. TA 100주는 3.16mL 균액에 대하여 익스포져 배지 120mL에 첨가해서 시험 균액을 제조한다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2 내지 3배 공비로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건으로는 TA 98주에 대해서는 50μg/mL의4-니트로퀴놀린-1-옥시드 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건으로는 TA 98주에 대하여 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건으로는 시험 균액 498μL와 S9믹스 90μL의 혼합액)를 혼화하여, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, 인디케이터 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL, 브로모크레졸퍼풀: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하여 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하여, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연 변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 따라 보라색에서 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로서 나타낸다.
(제제예 1)
경질 젤라틴 캡슐은 다음 성분을 이용하여 제조한다:
용량
( mg /캡슐)
활성 성분 250
전분(건조) 200
스테아르산마그네슘 10
합계 460mg
(제제예 2)
정제는 하기의 성분을 이용하여 제조한다:
용량
( mg /정제)
활성 성분 250
셀룰로오스(미결정) 400
이산화규소(흄) 10
스테아르산 5
합계 665mg
성분을 혼합하고 압축해서 각 중량 665mg의 정제로 한다.
(제제예 3)
이하의 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
중량
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
프로펠런트 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
합계 100.00
활성 성분과 에탄올을 혼합하고, 이 혼합물을 프로펠런트 22의 일부에 가하여, -30℃로 냉각해서, 충전 장치에 옮긴다. 이어서 필요량을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 프로펠런트로 희석한다. 버블 유닛을 용기에 부착한다.
(제제예 4)
활성 성분 60mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 60mg
전분 45mg
미결정성 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액) 4mg
나트륨카르복시메틸전분 4.5mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
활석 1 mg
합계 150mg
활성 성분, 전분, 및 셀룰로오스는 No.45 메쉬 U.S.의 체로 쳐서 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 수용액을 얻어진 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 No.14 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 이와 같이 하여 얻은 과립을 50℃에서 건조하고 No.18 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 미리 No.60 메쉬 U.S.체에 통과시킨 나트륨카르복시메틸전분, 스테아르산마그네슘, 및 활석을 이 과립에 가하여, 혼합한 후, 타정기로 압축하여 각 중량 150mg의 정제를 얻는다.
(제제예 5)
활성 성분 80mg을 포함하는 캡슐제는 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 80mg
전분 59mg
미결정성 셀룰로오스 59mg
스테아르산마그네슘 2 mg
합계 200mg
활성 성분, 전분, 셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, No.45 메쉬 U.S.의 체를 통해서 경질 젤라틴 캡슐에 200mg씩 충전한다.
(제제예 6)
활성 성분 225mg을 포함하는 좌약제는 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 225mg
포화 지방산글리세리드 2000 mg
합계 2225mg
활성 성분을 No.60 메쉬 U.S.의 체에 통과시켜, 미리 필요 최소한으로 가열해서 융해시킨 포화 지방산글리세리드에 현탁한다. 이어서 이 혼합물을, 겉보기 2g의 형에 넣어 냉각한다.
(제제예 7)
활성 성분 50mg을 포함하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 50mg
나트륨카르복시메틸셀룰로오스 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향료 적당량
색소 적당량
정제수를 가하여 합계 5ml
활성 성분을 No.45 메쉬 U.S.의 체에 쳐서, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트로 한다. 벤조산 용액 및 향료를 물의 일부로 희석해서 가하여 교반한다. 이어서 물을 충분량 가하여 필요한 부피로 한다.
(제제예 8)
정맥용 제제는 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 100mg
포화 지방산글리세리드 1000ml
상기 성분의 용액은 통상, 1분간에 1ml의 속도로 환자에게 정맥내 투여된다.
이상의 시험예로부터 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 AMPK 활성화 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 2형 당뇨병, 고혈당증, 메타볼릭 신드롬, 비만, 고 콜레스테롤 혈증 및 고혈압 치료약으로서 매우 유용하다.

Claims (30)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
    Figure 112018053787632-pct00264

    식 중,
    Figure 112018053787632-pct00244

    로 표시되는 부분이
    Figure 112018053787632-pct00273

    이고,
    여기서 R1은 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    R1X는 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R2는 수소이고,
    X는 -O-이고,
    Y는 치환 또는 비치환된 아릴이고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 아미노의 치환기는:
    할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노,
    치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬, 알킬술포닐, 아실, 또는 알킬옥시카르보닐), 치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 또는 알킬옥시), 치환 또는 비치환된 알킬카르바모일(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬아미노), 알킬옥시카르바모일, 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 히드록시, 시아노, 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬)), 알킬옥시, 알킬술포닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 히드록시이미노, 또는 알킬옥시이미노),
    치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 카르바모일, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 또는 아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 알킬옥시, 아실아미노, 알킬아미노, 또는 알킬카르보닐옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일옥시알킬, 아실아미노, 카르바모일, 또는 알킬술포닐아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 카르복시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 알킬아미노, 알킬옥시, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아실아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 알킬), 또는 아실),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 실릴옥시,
    치환 또는 비치환된 알킬아미노(치환기로는, 알킬옥시, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 또는 히드록시), 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 카르복시), 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 벤질), 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 술파모일아미노(치환기로는, 알킬),
    치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 알킬옥시, 알킬아미노, 또는 디메틸아미노), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C2H4OH, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 카르바모일옥시(치환기로는, 할로겐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아실(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로는, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 또는 C2H4OH),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시아릴(치환기로는, 아실아미노),
    알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐,
    니트로소,
    알케닐옥시,
    아지드,
    이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 머캅토,
    알킬티오,
    Figure 112018053787632-pct00274

    포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 또는 옥소이고,
    상기 알킬은 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기이고,
    상기 알케닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐이고,
    상기 알키닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐이고,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    상기 헤테로 아릴은 단환 방향족 복소환식 기 또는 축합 방향족 복소환식 기이고, 여기서 단환 방향족 복소환식 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이며, 축합 방향족 복소환 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이고,
    상기 시클로 알킬은 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기이고,
    상기 시클로 알케닐은 탄소수 3 내지 10의 환상의 불포화 지방족 탄화수소기이고,
    상기 헤테로 사이클릴은 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그와 같은 환에 5 내지 6 원의 시클로알칸, 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 비방향족 복소환식 기임
  2. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112018053787632-pct00266

    (여기서, R4는 식: -(CR6R7)q-Z이고,
    R6은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    R7은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    q는 0 내지 4의 정수이고,
    Z는 -COOH, -COOR8, -OH, -C(=O)-NR9R10, -NR9-C(=O)-R11, -NR9-SO2-R8, -SO2-NR9R10, -SO2-NR9-C(=O)-R8, -SO2-NR9-COOR8, -SO2-NR9-C(=O)-NR9R10, -C(=O)-NR9-SO2-R8, -NR9-C(=O)-NR9R10, -P(=O)(-OH)2, -P(=O)H(-OH), -P(=O)(-R11)2, -P(=O)(-OR11)2, -P(=O)(-OH)(-R11), -P(=O)(-OH)(-OR11), -P(=O)(-R11)(-OR11), -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)0-4-R12), -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOH)2, -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)2, -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOH), -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOR11), -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)(-O-R8), -P(=O)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11)2, -P(=O)(-OH)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11), -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11), -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11)2, -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11), -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11)2, -NR9-C(=O)-O-R11, 또는
    Figure 112018053787632-pct00248
    이고,
    R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
    R17은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
    R5는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    p는 0 내지 2의 정수이고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 아미노의 치환기는 제1항의 정의에 따르고, 상기 치환된 알킬옥시, 치환된 알킬술포닐 및 치환된 카르바모일의 치환기는 제1항에 정의된 R1의 치환된 알킬의 치환기와 동일함)인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, q가 1인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  5. 제2항에 있어서, Z가 -NR9-C(=O)-R11인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, R1X가 할로겐인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, R1X가 할로겐이고 R1이 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  10. 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물을 함유하는,
    2형 당뇨병, 고혈당증, 메타볼릭 신드롬, 비만, 고 콜레스테롤 혈증 또는 고혈압의 치료, 또는 예방을 위한 의약 조성물.
    Figure 112018053787632-pct00253

    식 중,
    Figure 112018053787632-pct00267

    로 표시되는 부분이
    Figure 112018053787632-pct00275

    이고,
    여기서 R1은 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    R1X는 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R2는 수소이고,
    X는 -O-이고,
    Y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 아미노의 치환기는:
    할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노,
    치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬, 알킬술포닐, 아실, 또는 알킬옥시카르보닐), 치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 또는 알킬옥시), 치환 또는 비치환된 알킬카르바모일(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬아미노), 알킬옥시카르바모일, 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 히드록시, 시아노, 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬)), 알킬옥시, 알킬술포닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 히드록시이미노, 또는 알킬옥시이미노),
    치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 카르바모일, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 또는 아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 알킬옥시, 아실아미노, 알킬아미노, 또는 알킬카르보닐옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일옥시알킬, 아실아미노, 카르바모일, 또는 알킬술포닐아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 카르복시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 알킬아미노, 알킬옥시, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아실아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 알킬), 또는 아실),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 실릴옥시,
    치환 또는 비치환된 알킬아미노(치환기로는, 알킬옥시, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 또는 히드록시), 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 카르복시), 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 벤질), 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 술파모일아미노(치환기로는, 알킬),
    치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 알킬옥시, 알킬아미노, 또는 디메틸아미노), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C2H4OH, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 카르바모일옥시(치환기로는, 할로겐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아실(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로는, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 또는 C2H4OH),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시아릴(치환기로는, 아실아미노),
    알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐,
    니트로소,
    알케닐옥시,
    아지드,
    이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 머캅토,
    알킬티오,
    Figure 112018053787632-pct00276

    포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 또는 옥소이고,
    상기 알킬은 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기이고,
    상기 알케닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐이고,
    상기 알키닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐이고,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    상기 헤테로 아릴은 단환 방향족 복소환식 기 또는 축합 방향족 복소환식 기이고, 여기서 단환 방향족 복소환식 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이며, 축합 방향족 복소환 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이고,
    상기 시클로 알킬은 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기이고,
    상기 시클로 알케닐은 탄소수 3 내지 10의 환상의 불포화 지방족 탄화수소기이고,
    상기 헤테로 사이클릴은 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그와 같은 환에 5 내지 6 원의 시클로알칸, 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 비방향족 복소환식 기임
  11. 제10항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 아릴인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, Y가 식:
    Figure 112018053787632-pct00269
    이고,
    R4가 식: -(CR6R7)q-Z이고,
    R6이 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    R7이 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    q가 0 내지 4의 정수이고,
    Z가 -COOH, -COOR8, -OH, -C(=O)-NR9R10, -NR9-C(=O)-R11, -NR9-SO2-R8, -SO2-NR9R10, -SO2-NR9-C(=O)-R8, -SO2-NR9-COOR8, -SO2-NR9-C(=O)-NR9R10, -C(=O)-NR9-SO2-R8, -NR9-C(=O)-NR9R10, -P(=O)(-OH)2, -P(=O)H(-OH), -P(=O)(-R11)2, -P(=O)(-OR11)2, -P(=O)(-OH)(-R11), -P(=O)(-OH)(-OR11), -P(=O)(-R11)(-OR11), -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)0-4-R12), -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOH)2, -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)2, -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOH), -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOR11), -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)(-O-R8), -P(=O)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11)2, -P(=O)(-OH)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11), -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11), -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11)2, -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11), -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11)2, -NR9-C(=O)-O-R11, 또는
    Figure 112018053787632-pct00270
    이고,
    R8이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    R9 및 R10이 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    R13 및 R14가 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R15 및 R16이 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH-이고,
    R17이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
    R5가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    p가 0 내지 2의 정수이고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 아미노의 치환기는 제10항의 정의에 따르고, 상기 치환된 알킬옥시, 치환된 알킬술포닐 및 치환된 카르바모일의 치환기는 제10항에 정의된 R1의 치환된 알킬의 치환기와 동일한 것인 의약 조성물.
  13. 제10항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 의약 조성물.
  14. 제10항에 있어서, R1X가 할로겐인 의약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 의약 조성물.
  16. 제10항에 있어서,
    R1X가 할로겐이고, R1이 치환 또는 비치환된 아릴이고,
    Y가 치환 또는 비치환된 아릴인 의약 조성물.
  17. 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
    Figure 112018053787632-pct00271

    식 중,
    Figure 112018053787632-pct00272

    로 표시되는 부분이
    Figure 112018053787632-pct00277

    이고,
    여기서 R1은 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이고,
    R1X는 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R2는 수소이고,
    X는 -O-이고,
    Y는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 헤테로사이클릴, 및 치환된 아미노의 치환기는:
    할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노,
    치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬, 알킬술포닐, 아실, 또는 알킬옥시카르보닐), 치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 또는 알킬옥시), 치환 또는 비치환된 알킬카르바모일(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬아미노), 알킬옥시카르바모일, 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 히드록시, 시아노, 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로는, 알킬)), 알킬옥시, 알킬술포닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 히드록시이미노, 또는 알킬옥시이미노),
    치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 또는 알킬옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 카르바모일, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 또는 아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 알킬옥시, 아실아미노, 알킬아미노, 또는 알킬카르보닐옥시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일옥시알킬, 아실아미노, 카르바모일, 또는 알킬술포닐아미노),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 카르복시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 알킬아미노, 알킬옥시, 또는 아실아미노),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아실아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 알킬), 또는 아실),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬옥시(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 실릴옥시,
    치환 또는 비치환된 알킬아미노(치환기로는, 알킬옥시, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 또는 히드록시), 치환 또는 비치환된 아실아미노(치환기로는, 카르복시), 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 카르바모일아미노(치환기로는, 벤질), 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 또는 비치환된 술파모일아미노(치환기로는, 알킬),
    치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로는, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시, 알킬옥시, 알킬아미노, 또는 디메틸아미노), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C2H4OH, 또는 알킬옥시),
    치환 또는 비치환된 카르바모일옥시(치환기로는, 할로겐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아실(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로는, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로는, 히드록시), 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, 또는 C2H4OH),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴),
    치환 또는 비치환된 알킬옥시아릴(치환기로는, 아실아미노),
    알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐,
    니트로소,
    알케닐옥시,
    아지드,
    이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 머캅토,
    알킬티오,
    Figure 112018053787632-pct00278

    포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 또는 옥소이고,
    상기 알킬은 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기이고,
    상기 알케닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐이고,
    상기 알키닐은 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐이고,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    상기 헤테로 아릴은 단환 방향족 복소환식 기 또는 축합 방향족 복소환식 기이고, 여기서 단환 방향족 복소환식 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이며, 축합 방향족 복소환 기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기이고,
    상기 시클로 알킬은 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기이고,
    상기 시클로 알케닐은 탄소수 3 내지 10의 환상의 불포화 지방족 탄화수소기이고,
    상기 헤테로 사이클릴은 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그와 같은 환에 5 내지 6 원의 시클로알칸, 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 비방향족 복소환식 기임
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY165585A (en) 2010-06-24 2018-04-05 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
CN105001219A (zh) * 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US9567330B2 (en) 2011-07-15 2017-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888008B1 (en) * 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9556193B2 (en) 2012-08-22 2017-01-31 Merck Shapr & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
EP2888007B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
WO2014031515A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
WO2014031445A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014069426A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体
JP6278472B2 (ja) * 2013-02-27 2018-02-14 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6372891B2 (ja) * 2013-04-24 2018-08-15 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体
EA029312B1 (ru) * 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
PL3022210T3 (pl) 2013-07-17 2018-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nowy pochodne azabenzimidazolu
WO2016023789A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azabenzimidazole derivatives as amp protein kinase agonistes
CA2959293A1 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having ampk-activating effect
KR20170077131A (ko) * 2014-10-28 2017-07-05 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ampk 활성화 작용을 갖는 복소환 유도체
EP3230279A1 (en) * 2014-12-10 2017-10-18 Massachusetts Institute of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
BR112018016133A2 (pt) 2016-02-16 2019-01-02 Massachusetts Inst Technology aglutinantes de max como moduladores de myc e usos dos mesmos
EP3421467A4 (en) 2016-02-26 2019-08-07 Shionogi & Co., Ltd 5-PHENYLAZAINDOLE DERIVATIVE HAVING AMPK ACTIVATION EFFECT
CN109311912A (zh) * 2016-04-26 2019-02-05 盐野义制药株式会社 具有ampk活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物
CN109476661A (zh) 2016-05-20 2019-03-15 盐野义制药株式会社 具有ampk活化作用的5-取代苯并咪唑及5-取代氮杂苯并咪唑衍生物
JP2023525047A (ja) 2020-05-06 2023-06-14 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
CN116323608A (zh) 2020-05-19 2023-06-23 卡尔优普公司 Ampk活化剂
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
US12043632B2 (en) 2020-12-23 2024-07-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
EP4430042A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
TW202329944A (zh) * 2021-11-23 2023-08-01 美商克力歐普股份有限公司 Ampk活化劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039297A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
WO2007040439A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Astrazeneca Ab New compounds ii
WO2008121063A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab New imidazo[ 4,5-b]pyridine-7-carboxamides 704
WO2009100130A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05339224A (ja) 1992-06-10 1993-12-21 Tokuyama Soda Co Ltd シアノケトン誘導体の製造方法
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
AU2003235741B8 (en) 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
DE60327628D1 (de) 2002-06-12 2009-06-25 Hoffmann La Roche Amid substituierte xanthin derivate mit gluconeogenesis modulierender wirkung
CA2502356A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7468377B2 (en) * 2003-10-01 2008-12-23 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
JP5095216B2 (ja) * 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
JP2008515935A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 腫瘍疾病の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのフェニル尿素誘導体
PT1910384E (pt) * 2005-08-04 2013-01-23 Sirtris Pharmaceuticals Inc Derivados de imidazo[2,1-b]tiazole como compostos moduladores da sirtuína
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AR055669A1 (es) * 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
JP2009525955A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
JP2011518200A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイル−補酵素ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な置換複素環式芳香族化合物
WO2009134750A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles as prolyl hydroxylase inhibitors
MX2011003239A (es) 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
AU2009307884B2 (en) * 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004505A (es) * 2008-10-29 2011-05-31 Merck Sharp & Dohme Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR20130026410A (en) * 2009-09-28 2013-03-13 Intermune Inc Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MY165585A (en) 2010-06-24 2018-04-05 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
JP5760085B2 (ja) * 2010-08-04 2015-08-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CN105001219A (zh) * 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US9567330B2 (en) * 2011-07-15 2017-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007040439A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Astrazeneca Ab New compounds ii
WO2007039297A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
WO2008121063A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab New imidazo[ 4,5-b]pyridine-7-carboxamides 704
WO2009100130A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators

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