JP5760085B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents
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Description
の化合物が開示されている。
本明細書中、化合物(1)またはそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する。
環A'は、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を示し、
R1'は、
(1)
R1a'は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい5〜10員複素環基を示し、
L'は、結合、−S−、−O−、−CO−、置換されていてもよいメチレン基、または−NRa'−(式中、Ra' は水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)を示し、
環B1'は、さらに置換されていてもよい6〜10員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい5〜10員芳香族複素環を示すか、あるいは代わりに、L'およびR1a'が一体となって置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成していてもよい。)、または
(2)
R1b'は、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい5〜10員複素環基を示し、
環B2'は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を示し、
環D'は、さらに置換されていてもよい5または6員環を示す。)を示し、
R2'は、水素原子、または置換基を示し、
X'は、=N−または=CRb'−(式中、Rb'は、水素原子、または置換基を示す。)を示し、
X'が=CRb'−の場合、- - - - -は、Rb'およびR2'が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい5〜7員環を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除外する:
(1) 5-エトキシ-3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(2) 5-エトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3) 式:
Rx1は、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、メチル基、モルホリノスルホニル基、(1-ピペラジニル)スルホニル基、1-ピペラジニル基、4-アセチルピペラジン-1-イル基、モルホリノ基、およびモルホリノカルボニル基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Rx2は、エチル基またはプロピル基を示し、
Rx3は、水素原子または塩素原子を示す。)
で表される化合物、および
(4) 式:
Ry1は、水素原子、メチル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-クロロエチル基、2-ヨードエチル基、2-モルホリノエチル基、または2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル基を示し、
Ry2は、水素原子または塩素原子を示し、
Ry3は、水素原子またはフッ素原子を示す。)
で表される化合物。]
で表される化合物またはその塩。
環Aは、置換されていてもよいピリジン環を示し、
R1は、
(1)
R1aは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい5〜10員複素環基を示し、
Lは、結合、−S−、−O−、−CO−、置換されていてもよいメチレン基、または−NRa−(式中、Raは水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)を示し、
環B1は、さらに置換されていてもよい6〜10員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい5〜10員芳香族複素環を示すか、あるいは代わりに、LおよびR1aが一体となって置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成してもよい。)、または
(2)
R1bは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい5〜10員複素環基を示し、
環B2は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい5または6員環を示す。)を示し、
R2は、水素原子、または置換基を示し、
Xは、=N−または=CRb− (式中、Rb は、水素原子、または置換基を示す。)を示し、
Xが=CRb−の場合、- - - - -は、RbおよびR2が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい5〜7員環を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除外する:
(1) 5-エトキシ-3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(2) 5-エトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3) 式:
Rx1は、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、メチル基、モルホリノスルホニル基、(1-ピペラジニル)スルホニル基、1-ピペラジニル基、4-アセチルピペラジン-1-イル基、モルホリノ基、およびモルホリノカルボニル基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Rx2は、エチル基またはプロピル基を示し、
Rx3は、水素原子または塩素原子を示す。)
で表される化合物、および
(4) 式:
Ry1は、水素原子、メチル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-クロロエチル基、2-ヨードエチル基、2-モルホリノエチル基、または2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル基を示し、
Ry2は、水素原子または塩素原子を示し、
Ry3は、水素原子またはフッ素原子を示す。)
で表される化合物。]
で表される化合物またはその塩。
R1aが、
(1) (a) 2-(トリメチルシリル)エトキシ基、(b) ヒドロキシ基、(c) C1−6 アルコキシ基および(d) ハロゲン原子からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6 アルキル基;
(2) ハロゲン原子;および
(3) シアノ基
からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
B1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Lが、結合、−O−、−CO−または−NH−であるか;あるいは代わりに、LおよびR1aが一体となって
で示される、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[8] 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[9] 6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[10] 1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
[12] ホスホジエステラーゼ10A阻害剤である、上記[11]に記載の医薬。
[13] 統合失調症の予防または治療のための、上記[11]に記載の医薬。
[14] 有効量の上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含む統合失調症の予防または治療方法。
[15] 統合失調症の予防または治療のための医薬の製造における、上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩の使用。
[16] 統合失調症の予防または治療において使用するための、上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。
本発明を以下に詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として1個以上(例、1〜3個)のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
(1)ピロリジン環、ピロリン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、およびチアゼパン環等の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜7員非芳香族複素環;および
(2)フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3−チアジアゾール環、1,2,4−チアジアゾール環、1,3,4−チアジアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環等の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜7員芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(基)」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル(基)を意味し、その例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよび2,2−ジフルオロエチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、ビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イルおよび5−へキセン−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環、2環、または3環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし5個含有する3〜14員の複素環基等であり、非芳香族複素環基でも、芳香族複素環基であってもよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルファニル(基)」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、sec-ブチルスルファニル、およびtert-ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルホニル(基)」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルフィニル(基)」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(基)」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、およびエチルメチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル(基)」としては、例えば、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、および2−ナフチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−5〜7員複素環−カルバモイル(基)」としては、例えば、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、および3−チエニルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ(基)」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「C1−6アルキルスルホニルアミノ(基)」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、プロピルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、およびエチルメチルカルバモイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルアミノ(基)」としては、例えば、フェニルカルバモイルアミノ、1−ナフチルカルバモイルアミノ、および2−ナフチルカルバモイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−5〜7員複素環−カルバモイルアミノ(基)」としては、例えば、2−ピリジルカルバモイルアミノ、3−ピリジルカルバモイルアミノ、4−ピリジルカルバモイルアミノ、2−チエニルカルバモイルアミノ、および3−チエニルカルバモイルアミノが挙げられる。
本明細書中、置換基A群は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ニトロ基;
(3)シアノ基;
(4)エステル化されていてもよいカルボキシ基
[例、
カルボキシ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、
置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル基など];
(5)置換されていてもよいアルキル基;
(6)置換されていてもよいアルケニル基;
(7)置換されていてもよいアルキニル基;
(8)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基;
(9)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基;
(10)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(11)置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(12)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基;
(13)置換されていてもよい複素環基;
(14)ヒドロキシ基;
(15)置換されていてもよいアルコキシ基;
(16)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基;
(17)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(18)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(19)置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基;
(20)置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基;
(21)置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(22)置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(23)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基;
(24)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基;
(25)置換されていてもよい複素環−オキシ基(例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基);
(26)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、置換されていてもよいハロゲノC1−6アルキルスルホニルオキシ基)、
(27)メルカプト基;
(28)置換されていてもよいアルキルスルファニル基;
(29)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基;
(30)置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基;
(31)置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基;
(32)置換されていてもよい複素環−スルファニル基;
(33)ホルミル基;
(34)置換されていてもよいアルキル−カルボニル基;
(35)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基;
(36)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(37)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基;
(38)置換されていてもよい複素環−カルボニル基;
(39)置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
(40)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基;
(41)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
(42)置換されていてもよい複素環−スルホニル基;
(43)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;
(44)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基;
(45)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基;
(46)置換されていてもよい複素環−スルフィニル基;
(47)スルホ基;
(48)スルファモイル基;
(49)スルフィナモイル基;
(50)スルフェナモイル基;
(51)チオカルバモイル基;
(52)置換されていてもよいカルバモイル基
〔例、カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイル基など〕;
(53)置換されていてもよいアミノ基
[例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−7シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基(例、モノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基)、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基
〔例、カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ基など〕、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基];および
(54)オキソ
からなる。
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいハロゲノC1−6アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6-14アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−複素環−カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基B群、および下記の置換基B’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
本明細書中、置換基群B群は、
(a)ハロゲン原子;
(b)ヒドロキシ基;
(c)ニトロ基;
(d)シアノ基;
(e)置換されていてもよいC6−14アリール基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基〕;
(f)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基〕;
(g)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基〕;
(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環基(例えば、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、1−ピペリジニル、4−ピペリジル、ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)〕;
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基、および複素環−アルキルからなる群から選ばれる1、または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(当該「それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基、および複素環−アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(但し、アルキル、およびアルケニルの置換基ではない)、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C3−7シクロアルキルオキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C3−7シクロアルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−7シクロアルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどが挙げられる。当該置換基の数は1個以上(例えば、1〜5個)である。なお、「複素環基」、および「複素環−アルキル」の「複素環−」は前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。)〕;
(j)C3−7シクロアルキル;
(k)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル、トリメチルシリル(TMS)などからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基〕;
(l)ホルミル基;
(m)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル);
(n)C3−7シクロアルキル−カルボニル基;
(o)C6−14アリール−カルボニル基;
(p)C7−16アラルキル−カルボニル基;
(q)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(r)C6−14アリールオキシ−カルボニル基;
(s)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基;
(t)C1−6アルキルスルファニル基;
(u)C1−6アルキルスルフィニル基;
(v)C1−6アルキルスルホニル基;
(w)カルバモイル基;
(x)チオカルバモイル基;
(y)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど);
(z)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
(aa)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);
(bb)窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有するモノ−またはジ−5〜7員複素環−カルバモイル基(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど);および
(cc)オキソ
からなる。
本明細書中、置換基B’群は、
(a)置換されていてもよいC1−6アルキル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基〕;
(b)置換されていてもよいC2−6アルケニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基〕;および
(c)置換されていてもよいC2−6アルキニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、およびモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される1個以上(例えば、1〜5個)の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基〕;
からなる。
式(1’)中、環A’は、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す。
環Aおよび環A’で表される「置換されていてもよいピリジン環」、並びに環A’で表される「置換されていてもよいピリダジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
より好ましくは、(i) C1−6アルキル基、(ii) C1−6アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、
特に好ましくは、1〜4個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリジン環である。
環A’は、好ましくは、(i) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、(ii) 置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環、(無置換の)ピリミジン環、または(無置換の)ピラジン環であり、
より好ましくは、(i) C1−6アルキル基、(ii) C1−6アルコキシ基、(iii) ハロゲン原子、および(iv) シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環、(無置換の)ピリミジン環、または(無置換の)ピラジン環であり、
特に好ましくは、1〜4個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリジン環、(無置換の)ピリミジン環、または(無置換の)ピラジン環である。
環Aおよび環A’のピリジン環の置換基としての「置換されていてもよいC1−6アルキル基」および「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基としては、例えば、前記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
(1)
Lは、結合、−S−、−O−、−CO−、置換されていてもよいメチレン基、または−NRa−(式中、Raは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す)を表し、
環B1は、さらに置換されていてもよい6〜10員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい5〜10員芳香族複素環を表すか、
あるいは、LおよびR1aは一体となって、置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成してもよい。)、または、
(2)
環B2は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を表し、
環Dは、さらに置換されていてもよい5または6員環を表す。)
を表す。
(1)
L’は、結合、−S−、−O−、−CO−、置換されていてもよいメチレン基、または−NRa’−(Ra’は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す。)を表し、
環B1’は、さらに置換されていてもよい6〜10員芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい5〜10員芳香族複素環を表すか、あるいは、L’およびR1a’は一体となって置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成してもよい。)、または
(2)
環B2’は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピラジン環、または置換されていてもよいピリダジン環を表し、
環D’は、さらに置換されていてもよい5または6員環を表す。)
を表す。
なかでも、好ましくは、5または6員単環性複素環基、2環性縮合複素環基(好ましくは、9または10員の2環性縮合複素環基)などである。
前記「5または6員の複素環基」としては、具体的に好ましくは、ピリジルであり、特に好ましくは、2−ピリジルである。
下記の基:
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、1個、または2個である。
Lで表される−NRa−およびL’で表される−NRa’−において、RaおよびRa’は、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す。
RaおよびRa’は、好ましくは、それぞれ、水素原子などである。
「LおよびR1aが一体となって置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成してもよい」または「L’およびR1a’が一体となって置換されていてもよい2または3環性縮合複素環基を形成してもよい」とは、式(1)または(1’)中の、
式:
であることを意味する。
言い換えれば、R1またはR1’の「フェニル基」または「5〜10員複素環基」の環構成原子上の置換基と、LまたはL’の主鎖構成原子上の置換基とが、当該環構成原子および当該主鎖構成原子とともに、それぞれ環を形成する。本明細書中、この形態を式:
当該「2または3環性縮合複素環基」は、好ましくは、例えば、下記の基:
Yは、−CH2−、−NH−、酸素原子または硫黄原子を表し、
Y’は、=CH−または=N−を表す。)
などである。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜3個である。
環B1または環B1’で表される「置換されていてもよい6〜10員芳香族炭化水素環」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜3個である。
当該「5または6員複素環」としては、例えば、前記した「5〜7員複素環」のうち、5または6員のものが挙げられる。
環B1または環B1’で表される「置換されていてもよい5〜10員芳香族複素環」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜3個である。
R1bまたはR1b’で表される「置換されていてもよい5〜10員複素環基」の「5〜10員複素環基」としては、例えば、前記した「窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する3〜14員複素環基」のうち、5〜10員の複素環基が挙げられる。
なかでも、好ましくは、5または6員単環性複素環基、2環性縮合複素環基(好ましくは、9または10員の2環性縮合複素環基)などである。
R1bおよびR1b’の好ましい態様は、上記R1aおよびR1a’と同様である。
環B2または環B2’で表される「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」、「置換されていてもよいピリミジン環」、「置換されていてもよいピラジン環」、および「置換されていてもよいピリダジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
環Dまたは環D’で表される「さらに置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」としては、例えば、炭素数5または6の炭化水素環、および5または6員複素環が挙げられる。
当該「炭素数5または6の炭化水素環」としては、前記した「炭素数5〜7の炭化水素環」のうち炭素数5または6のものが挙げられる。
当該「5または6員複素環」としては、前記した「5〜7員複素環」のうち5または6員のものが挙げられる。
環Dまたは環D’で表される「さらに置換されていてもよい5または6員環」のさらなる置換基(すなわち、R1b以外の置換基)としては、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
Rx1およびRx2は、同一または異なって、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表し、
Rx3、Rx3およびRx5は、それぞれ、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表し、
環構成原子は更に置換基を有していてもよい。)
などである。
Rx1またはRx2で表される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「置換基」としては、例えば、前記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
Rx3、Rx3またはRx5で表される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
前記環構成原子が更に有していてもよい置換基としては、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
R1aが、
(1)(a)2−(トリメチルシリル)エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(3)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
環B1が、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Lが、結合、−O−、−CO−、または−NH−(好ましくは、−O−)であるか、あるいは
LおよびR1aが一体となって、
で表される基、または式:
R1bが、5〜10員複素環基(例、ベンズイミダゾリル基)であり、
環B2が、ベンゼン環であり、
環Dが、5または6員環(例、ピロリジン環)である。)
で表される基などである。
R1aが、
(1)(a)2−(トリメチルシリル)エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(3)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
環B1が、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
Lが、結合、−O−、−CO−、または−NH−(好ましくは、−O−)
であるか、あるいは
LおよびR1aが一体となって、
で表される基である。
R1a’が、
(1)(a)2−(トリメチルシリル)エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)C1−6アルコキシ基および(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(3)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
環B1’が、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソで置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であり、
L’は、結合、−O−、−CO−、または−NH−(好ましくは、−O−)
であるか、あるいは
L’およびR1a’が一体となって、
で表される基、または式:
R1b’が、5〜10員複素環基(例、ベンズイミダゾリル基)であり、
環B2’が、ベンゼン環であり、
環D’が、5または6員環(例、ピロリジン環)である。)
で表される基などである。
R2またはR2’で表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基などであり、より好ましくは1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基(例、シクロブチル基)などである。
式(1’)中、X’は、=N−または=CRb’−(Rb’は、水素原子または置換基を表す。)を表す。
RbまたはRb’で表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
Xは、好ましくは、=N−または=CH−などである。
X’は、好ましくは、=N−または=CH−などである。
式(1’)中、- - - - -(すなわち、X’とR2’とを結ぶ点線)は、X’が=CRb’−である場合において、Rb’およびR2’が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に、置換されていてもよい5〜7員環を形成してもよいことを意味する。
式(1)中の部分構造式
(1)
(2)
である。
式(1’)中の部分構造式
(1)
(2)
である。
環E’、すなわち、Rb’およびR2’が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と共に形成した「置換されていてもよい5〜7員環」の「5〜7員環」としては、例えば、5〜7員含窒素複素環が挙げられる。
当該「5〜7員含窒素複素環」としては、前記「5〜7員複素環」のうち環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を含むものが挙げられる。
当該「5〜7員含窒素複素環」としては、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、ピロール環等が挙げられ、ピロリジン環またはピペリジン環が好ましい。
環Eまたは環E’で表される「置換されていてもよい5〜7員環」の置換基としては、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
[化合物(1−A)]
前記化合物(1)であって、
環Aが、1〜4個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリジン環であり、
R1が、式:
R1aが、
(1)(a)2−(トリメチルシリル)エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(3)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
Lが、結合、−O−、−CO−、または−NH−であり、
環B1が、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であるか、あるいは
LおよびR1aが一体となって、
で表される基、または式:
R1bが、5〜10員複素環基(好ましくは、ベンズイミダゾリル)であり、
環B2が、ベンゼン環であり、
環Dが、5または6員環(好ましくは、ピロリジン環である。)
で表される基であり、
R2が、水素原子、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、2,2−ジフルオロエチル)、またはC3−7シクロアルキル基(例、シクロブチル)であり、かつ
Xが、=N−または=CH−であるか、または
Xが=CRb−である場合において、RbおよびR2は、それぞれ、隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、
化合物。
[化合物(1’−A)]
前記化合物(1’)であって、
環A’が、1〜4個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいピリジン環、(無置換の)ピリミジン環、または(無置換の)ピラジン環であり、
R1’が、式:
R1a’が、
(1)(a)2−(トリメチルシリル)エトキシ基、(b)ヒドロキシ基、(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(3)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基であり、
L’が、結合、−O−、−CO−、または−NH−であり、
環B1’が、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、またはピラゾール環であるか、あるいは
L’およびR1a’が一体となって、
で表される基、または式:
R1b’が、5〜10員複素環基(好ましくは、ベンズイミダゾリル)であり、
環B2’が、ベンゼン環であり、
環D’が、5または6員環(好ましくは、ピロリジン環)である。)
で表される基であり、
R2’が、水素原子、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、2,2−ジフルオロエチル)、またはC3−7シクロアルキル基(例、シクロブチル)であり、かつ
X’が、=N−または=CH−であるか、または
X’が=CRb’−である場合において、Rb’およびR2’は、それぞれが隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する
化合物。
[化合物(1’−B)]
前記化合物(1’)であって、
環A’が、
(a)置換基B群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−5アルキル基、
(b)置換基B群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−5アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、および
(d)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、
R1’が、式:
R1a’が、下記式
で表される基であり、
L’が、−O−であり、
環B1’が、
で表される基、または式:
R1b’が、R1a’と同義である。)
で表される基であり、
R2’が、置換基B群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−5アルキル基であり、かつ
X’が、=N−を示す、
化合物。
式(1)または(1')の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(1)および(1')は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(1)または(1')に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)で標識された化合物も、化合物(1)または(1')に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(1)または(1')は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET) において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
以下、本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
化合物(1)および(1’)は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する反応式1から反応式3、反応式6から反応式8、反応式11、反応式12および反応式14で示される製造法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
以下の各製造法において、化合物(1)および(1’)の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物(1)および(1’)の塩と同様のものが挙げられる。
カルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基の場合、例えば、アシル化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
ヒドロキシ基の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化(オキシム化、ヒドラゾン化を含む)、(チオ)ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
メルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、またはC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
ハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル等)、フェニルカルボニル基、C1−6アルキル−オキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)等)、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、C7−10アラルキル−オキシカルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル(Z)等)、C7−10アラルキル基(例、ベンジル等)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基、トリチル基、フタロイル基および/またはN,N−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル等)、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基および/またはトリアルキルシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル等)、C7−10アラルキル基(例、ベンジル等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル等)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、テトラヒドロピラニル基、フラニル基および/またはシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル等)、フェニル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
これらの保護基の導入または除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法:ラセミ体と光学活性な化合物(例、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)の塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法:ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENALTIO−OVM(トーソー社製)または、CHIRALシリーズ(ダイセル社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独または混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法:ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(1)または化合物(1’)が分子内にヒドロキシ基または1級、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(1) または化合物(1’)がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
「溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「炭化水素類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「ニトリル類」、「ケトン類」、「エステル類」、「スルホキシド類」等が挙げられる。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール等が挙げられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等が挙げられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が挙げられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル等が挙げられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、「有機酸類」、「鉱酸類」、「ルイス酸類」等を用いることができる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
「鉱酸類」としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
「ルイス酸類」としては、例えば、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられる。
「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」、「アルカリ金属水素化物類」、「アルカリ金属類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等が挙げられる。
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「アルカリ金属類」としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。
化合物(1)中、R1が
である化合物(1a)は、例えば、以下の反応式1で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(2)と(3)は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(6)は、例えば、以下の反応式4および5で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(3)は、化合物(2)1モルに対して、通常約0.1〜10モル、好ましくは0.2〜5モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(2)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜12時間、好ましくは1〜5時間である。
反応温度は、通常−20〜300℃、好ましくは0〜150℃である。
ビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルは、化合物(4)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
ビス(ピナコラト)ジボロンを用いる場合、本反応は、通常パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物(4)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(4)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒1モルに対して、通常2モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜72時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは20〜100℃である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは0.5〜4時間である。
反応温度は、通常−100〜100℃、好ましくは−80〜40℃である。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、後記で説明する化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、後記で説明する化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
化合物(6)は、化合物(5)1モルに対して、通常約0.1〜10モル、好ましくは0.2〜5モルの量で用いられる。
本反応は、通常、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物(5)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(5)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒1モルに対して、通常2モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜72時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常−20〜300℃、好ましくは0〜150℃である。
本反応は、化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
である化合物(1b)は、例えば、以下の反応式2で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(10)の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物(例、酸塩化物、酸臭化物)、酸アミド(例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド)、酸無水物(例、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のC1−6脂肪族カルボン酸との酸無水物)、酸アジド、活性エステル(例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、N−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンとのエステル)、活性チオエステル(例、2−ピリジルチオエステル、2−ベンゾチアゾリルチオエステル)等が挙げられる。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩は、化合物(10)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
化合物(10)の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、発生するハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下で反応を行うことができる。脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類等が好ましい。これらの脱酸剤は、化合物(10)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
また、化合物(11)は、化合物(10)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを適当な縮合剤の存在下で直接反応させることによって製造することもできる。
縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチルカルボジイミドまたはその塩酸塩等のN,N’−ジ置換カルボジイミド類;N,N’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤;ヨウ化2−クロロメチルピリジニウム、ヨウ化2−フルオロ−1−メチルピリジニウム等の2−ハロゲノピリジニウム塩;シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等のリン酸エステル類;等が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物(10)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。これらの縮合剤の使用量は、化合物(10)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
縮合剤として前記N,N’−ジ置換カルボジイミド類を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド)を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として前記リン酸エステル類を用いる場合、通常芳香族アミン類、第3級アミン類等を添加することにより反応効率を向上させることができる。これらの縮合促進剤、芳香族アミン類、第3級アミン類等の使用量は、化合物(10)1モルに対して、通常0.1〜10モル、好ましくは0.3〜3モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜72時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜60℃である。
化合物(12)または化合物(13)は、化合物(11)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応温度は、通常−100〜100℃、好ましくは−80〜40℃である。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(11)と化合物(12)または化合物(13)との反応と同様にして行われる。
である化合物(1c)は、例えば、以下の反応式3で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
含金属基としては、リチウム、含ホウ素基(例、B(OH)2、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)、含マグネシウム基(例、MgCl、MgBr、MgI等)、含亜鉛基(例、ZnCl、ZnBr、ZnI等)、含スズ基(例、Sn(n−Bu)3等)等が挙げられる。
脱離基を有する化合物を他の化合物と反応させる場合、脱離基を有する化合物は、当該「他の化合物」1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、通常パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物(16)または化合物(17)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で用いられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(16)または化合物(17)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルの量で用いられる。
本反応は、所望によりホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒1モルに対して、通常2モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜72時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは20〜100℃である。
本反応は、所望により、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(16)または化合物(17)1モルに対して、通常約1〜20モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜72時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度は、通常0〜300℃、好ましくは20〜200℃である。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(16)と化合物(17)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、通常塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(22)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜72時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
N−ブロモスクシンイミドは、化合物(22)1モルに対して、通常約1〜5モル、好ましくは1〜2モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜24時間、好ましくは0.1〜4時間である。
反応温度は、通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)と化合物(23)との反応と同様にして行われる。
である化合物(6c)は、例えば、以下の反応式5で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(26)は、化合物(25)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、通常、パラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、化合物(25)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、ホスフィン配位子や銅触媒を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのホスフィン配位子は、パラジウム触媒1モルに対して、通常2モルの量で用いられる。銅触媒としては、例えば、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)等が挙げられる。これらの銅触媒は、化合物(25)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、第3級アミン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1〜96時間、好ましくは2〜48時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(27)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
である化合物(1a’)は、例えば、以下の反応式6で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(2’)と(3’)は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(6’)は、例えば、以下の反応式9、10および15で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
である化合物(1b’)は、例えば、以下の反応式7で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(10)またはその反応性誘導体とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(11)と化合物(12)または化合物(13)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(11)と化合物(12)または化合物(13)との反応と同様にして行われる。
である化合物(1c’)は、例えば、以下の反応式8で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(16)と化合物(17)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンまたはボロン酸エステルとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(16)と化合物(17)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)と化合物(23)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)と化合物(23)との反応と同様にして行われる。
である化合物(6c’)は、例えば、以下の反応式10で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(25)と化合物(26)との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(27)と塩基との反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(10)またはその反応性誘導体とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩との反応と同様にして行われる。
化合物(31)は、化合物(30)1モルに対して、通常1〜15モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、金属アミド類、アルキル金属類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(30)1モルに対して、通常1〜15モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜24時間、好ましくは1〜5時間である。
反応温度は、通常−100〜100℃、好ましくは−100〜30℃である。
化合物(33)は、化合物(32)1モルに対して、通常1〜15モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、芳香族アミン類、第3級アミン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1〜72時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常0〜250℃、好ましくは50〜250℃である。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
本反応は、化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行われる。
である化合物(1e’)は、例えば、以下の反応式12で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
である化合物(9a’)は、例えば、以下の反応式13で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(22)と化合物(23)との反応と同様にして行われる。
トリブチルスズは、化合物(39)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、通常、ラジカル開始剤の存在下で行われる。ラジカル開始剤としては、例えば、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。これらのラジカル開始剤は、化合物(39)1モルに対して、通常0.01〜0.5モル、好ましくは0.05〜0.25モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1〜96時間、好ましくは2〜24時間である。
反応温度は、通常20〜200℃、好ましくは50〜150℃である。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
である化合物(1j’)は、例えば、以下の反応式14で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
ホスホノ酢酸トリエチルは、化合物(14a’)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(14a’)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜96時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度は、通常−100〜200℃、好ましくは−50〜100℃である。
本反応は、化合物(5)と化合物(6)との反応と同様にして行われる。
還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。これらの還元剤は、化合物(1f’)1モルに対して、通常0.5〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜24時間、好ましくは0.5〜4時間である。
反応温度は、通常−100〜200℃、好ましくは−50〜100℃である。
臭素化剤としては、例えば、N−ブロモコハク酸イミド、四臭化炭素等が挙げられる。これらの臭素化剤は、化合物(1f’)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、通常、トリフェニルホスフィンの存在下で行われる。トリフェニルホスフィンは、化合物(1f’)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜24時間、好ましくは0.5〜4時間である。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜40℃である。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective基s inまたはganic Synthesis, 3rd ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(1i’)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.1〜96時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
である化合物(6d’)は、例えば、以下の反応式15で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、化合物(22)と化合物(23)との反応と同様にして行われる。
還元剤としては、例えば、水素源、金属、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられる。水素源としては、例えば、水素、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウム、1,4−シクロヘキサジエン等が挙げられる。金属としては、例えば、鉄、亜鉛等が挙げられる。
水素源として水素を用いる場合、その使用圧力は、通常1〜10気圧、好ましくは1〜3気圧である。水素源としてヒドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウムを用いる場合、これらの水素源は、化合物(43)1グラムに対して、通常1〜500グラム、好ましくは5〜100グラムの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、エステル類、有機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜24時間である。
本反応は、通常、酸の存在下で行われる。酸としては、例えば、有機酸類、鉱酸類等が挙げられる。これらの酸は、化合物(43)1グラムに対して、通常1〜100グラム、好ましくは5〜30グラムの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常30分〜100時間、好ましくは1〜24時間である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常30分〜100時間、好ましくは1〜24時間である。
ホルムアミジン酢酸塩は、化合物(44)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(44)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃である。
塩素化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。これらの塩素化剤は、化合物(45)1モルに対して、通常1〜100モル、好ましくは1〜20モルの量で用いられる。
本反応は、所望により、溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃である。
本反応は、水素源を用いた化合物(43)の還元反応と同様にして行われる。
本反応は、化合物(22)とN−ブロモスクシンイミドとの反応と同様にして行われる。
精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害);
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病;
妄想性障害;
不安障害;
運動障害;
気分障害;
大うつ病性障害;
妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害;
軽度、中程度または重度のタイプの大うつ病エピソード;
躁病または混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode);
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode);
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード;
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード;
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード;
産後発症した気分エピソード;
脳卒中後うつ病;
気分変調障害;
軽症うつ病性障害;
自閉症;
薬物依存症;
神経変性障害;
脳外傷に関連する神経変性;
脳卒中に関連する神経変性;
脳梗塞に関連する神経変性;
低血糖によって誘発される神経変性
てんかん性発作に関連する神経変性;
神経性中毒に関連する神経変性;
多系統萎縮症;
アルツハイマー病;
認知症;
多発梗塞性認知症;
アルコール性認知症または他の薬物関連認知症;
頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;
ハンチントン病またはパーキンソン病に関連する認知症;
AIDS関連認知症;
前頭側頭型認知症;
せん妄;
健忘障害;
心的外傷後ストレス障害;
精神発達遅滞;
学習障害(例、読書障害、数学障害、または書字表出障害);
注意欠陥/多動性障害;
加齢関連認知機能低下;
月経前不快気分障害;
統合失調症の精神病後うつ病性障害;
双極性I型障害、双極性II型障害を含む双極性障害;
気分循環性障害;
パーキンソン病;
ハンチントン病;
妄想;
統合失調症(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症);
統合失調症様障害;
妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;
妄想型の人格障害;
統合失調型の人格障害;
肥満症;
メタボリックシンドローム;
インスリン非依存性糖尿病(NIDDM);
耐糖能障害。
本発明の化合物は、低毒性を示し、そのまま、または医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法)に従って製造される剤形、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、直接的な病巣への投与)に、安全に投与することができる。
本発明の化合物は、経口的または非経口的(例、局所ルート、直腸ルートおよび静脈ルート)に投与することができる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびコロイドシリカが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームおよびステビアが挙げられる。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なる。例えば、含量は、組成物全量に対して、概ね、0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜95重量%の範囲内である。
本発明の化合物との併用に適した薬物としては、他の適切な統合失調症薬、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、およびクエチアピンのフマル酸塩が挙げられるが、これに限定されない;双極性障害薬、例えば、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、およびバルプロ酸が挙げられるが、これに限定されない;パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、パラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、およびベンズトロピンが挙げられるが、これに限定されない;大うつ病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エスシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチンが挙げられるが、これに限定されない;アルツハイマー病の治療に使用される薬剤、例えば、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲンおよびヨードキノールが挙げられるが、これに限定されない;認知症の治療に使用される薬剤、例えば、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、およびリバスチグミンが挙げられるが、これに限定されない;てんかんの治療に使用される薬剤、例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトンおよびフェルバトールが挙げられるが、これに限定されない;多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロン・ベータ-1b、インターフェロン・ベータ-1a、アザチオプリン、メトトレキサートおよびグラチラマーが挙げられるが、これに限定されない;ハンチントン病の治療に使用される薬剤、例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンが挙げられるが、これに限定されない;糖尿病の治療に使用される薬剤、例えば、PPARリガンド(例、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト)、インスリン分泌促進剤(例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドのようなスルホニルウレア剤、および非スルホニル分泌促進剤)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース)、インスリン抵抗性改善剤(例えば、PPAR-γアゴニスト(例、グリタゾン類、ビグアナイド類)PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、および11ベータ-HSD阻害剤)、肝グルコース放出低下化合物(例えば、グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン(例、グルコファージおよびグルコファージXR))、インスリンおよびインスリン誘導体(長時間作用型インスリンおよび短時間作用型インスリンの両方およびその製剤)が挙げられるが、これに限定されない;抗肥満薬、例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体(例、アクソカイン)、食欲抑制剤(例、シブトラミン)、およびリパーゼ阻害剤(例、オルリスタット)が挙げられるが、これに限定されない;が挙げられる。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。
上記併用薬物は、2種またはそれ以上の薬物を組み合わせる場合、適切な割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いることができる。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードバンドで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
s: シングレット
d: ダブレット
dd: ダブレット オブ ダブレッツ
dt: ダブレット オブ トリプレッツ
t: トリプレット
tt: トリプレット オブ トリプレッツ
td: トリプレット オブ ダブレッツ
q: カルテット
septet: セプテット
m: マルチプレット
br: ブロード
J: カップリング定数
Hz: ヘルツ
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
API: 大気圧イオン化法
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
Rt: 保持時間
dec.: 分解
AcOEt: 酢酸エチル
AIBN: 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
CH3CN: アセトニトリル
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA: N-エチルジイソプロピルアミン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMTMM: 塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムn水和物
DPPA: ジフェニルホスホリルアジド
dppb: 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
dppf: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et3N: トリエチルアミン
EtOH: エタノール
HATU: ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
HMPA: ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPE: ジイソプロピルエーテル
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOAc: 酢酸カリウム
KOtBu: カリウム tert-ブトキシド
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
MeOH: メタノール
MOMCl: クロロメチルメチルエーテル
NaH: 水素化ナトリウム
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NMP: N-メチルピロリドン
Pd-C: パラジウム炭素
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3: 塩化ホスホリル
Selectfluor: 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)
SEMCl: クロロメチル2-(トリメチルシリル)エチルエーテル
TBAF: フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TMSCl: 塩化トリメチルシリル
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos: 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
EGTA: エチレングリコール四酢酸
BSA: ウシ血清アルブミン
カラムは逆相YMC CombiPrep Pro C18、S-5 μm、19 x 50 mm、またはL-カラム2,S-5 μm,20×150 mmであった。
質量分析は、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)法に従って行った。この方法は、ウォーターズ社LC-MSシステム(LCMS装置として、Agilent HP1100 HPLCおよびMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラムとして、CAPCELL PAK C18、UG120、S-3 μm、1.5 x 35 mm、溶媒系として、0.04% TFAを含有するアセトニトリル/水の5-95%グラジエントを3.60分間(流速0.5 mL/min 分子量範囲 200-800;コーン電圧20 V;カラム温度40℃)を使用した。全ての質量はプロトン化親イオンの質量として記録した。
N-[4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-1,3-ベンゾキサゾール-2-アミン塩酸塩
3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (450 mg) のDMF (5 mL)中の混合物を、NaH (60%油性, 100 mg)で処理し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。混合物を 0 ℃に冷却し、MeI (324 mg)で処理し、次に1 時間かけて室温に昇温し、その後、反応を水 (100 mL)で希釈し、AcOEt (3 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を、水 (50 mL)、5% LiCl 水溶液 (50 mL)次いで食塩水 (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタンからAcOEt)で精製し、標題化合物 (408 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (200 mg)、(4-ニトロフェニル)ボロン酸 (175 mg)、Pd(PPh3)4 (95 mg) およびNa2CO3 (201 mg) のDME (4 mL) および水 (2 mL)の混合物を、100 ℃で19 時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、AcOEt (100 mL) で希釈し、水 (100 mL) および食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタンから1:1 AcOEt/ヘプタン)で精製し、標題化合物 (89 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.27-8.29 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.56-8.59 (2H, m).
1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (85 mg) および10% Pd-C (50%含水, 100 mg) のMeOH (4 mL) およびAcOEt (4 mL)中の混合物を、H2 雰囲気 (バルーン) 下で 4 時間撹拌した。その後、反応をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (74 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 224.
4-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)アニリン (70 mg) および2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(57 mg) の1-メチルピロリジノン (2 mL)中の混合物を、120 ℃で30 分間撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、AcOEt (50 mL) で希釈し、飽和NaHCO3水溶液 (50 mL)、水 (2 × 50 mL) 次いで食塩水 (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 から 1:19 MeOH/CH2Cl2) で精製し、1,4-ジオキサン (2 mL) に溶解し、4 M HCl / 1,4-ジオキサン (0.500 mL, 2.00 mmol) で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を沸騰CH3CN で粉末化し、標題化合物 (60 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.
1-エチル-3-{4-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (2.22 g)、EtI (1.08 mL)、およびK2CO3 (2.32 g) のDMF (15 mL)懸濁液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (1.90 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 227.0.
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (904 mg)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(690 mg)、Pd(PPh3)4 (139 mg)、Na2CO3 (1.48 g)、DME (17.5 mL)、およびH2O (3.5 mL)の混合物を終夜Ar 雰囲気下で還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt) で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (353 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 240.2.
NaH (60%油性, 59 mg) を、4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (335 mg) のDMF (3.5 mL)溶液に室温で少しずつ加えた。30 分間撹拌後、2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール (416 mg) を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下2 時間150 ℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、ヘキサン/AcOEtで結晶化させて、標題化合物 (530 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 486.6.
3-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (ESI+): [M+H]+ 356.1.
1-エチル-3-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (ESI+): [M+H]+ 370.2.
(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 (10.05 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.35 g)、WSC (9.32 g)、HOBt (6.57 g)およびTEA (6.21 mL) のDMF (80 mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (7.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.2.
1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.06 g) のTHF (50 mL) 溶液にLiHMDS (1 M THF溶液, 30 mL) を0 ℃で滴下した。1 時間撹拌後、N-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (7.10 g) のTHF (50 mL)溶液を滴下し、混合物を0 ℃で1 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt) で精製し、ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (6.20 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.11 (9H, s), 0.84-0.91 (2H, m), 1.37 (12H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 6.03 (2H, s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.91-7.98 (3H, m), 8.22-8.26 (2H, m).
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン (478 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (225 mg)、Pd(PPh3)4 (57.8 mg)、Na2CO3(212 g)、DME (5 mL)およびH2O (1 mL) の混合物を、終夜 Ar 雰囲気下で還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、粗製の[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノンを黄色油状物として得た。
得られた[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン、EtOH (5 mL)および6 M 塩酸 (5 mL) の混合物を、2 時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、1 M NaOH 水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHFで再結晶し、標題化合物 (285 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.2.
[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル](1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
3-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ブロモインドリン (1 g) および2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.770 g) のDMA/DMF (5 mL, 3/2) 中の混合物を150 ℃で12 時間撹拌した。水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.1 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 314.0.
2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (162 mg)、Pd(dppf)2Cl2(46.6 mg) およびKOAc (187 mg) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆シリカゲルパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(145 mg)、Pd(PPh3)4 (37.0 mg)、Na2CO3 (136 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を150 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/IPEで結晶化させて、標題化合物 (73 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 381.2.
1-エチル-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン塩酸塩
エチル 2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキシレート (2.00 g) を p-ブロモフェノール (1.617 g) およびNaH (0.427 g) のDMF (10 mL) 溶液に100 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気 (CaCl2チューブ)下100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.88-7.03 (1H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.23-7.39 (1H, m), 7.41-7.71 (4H, m), 8.42-8.56 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 289.0.
2-(4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (370 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (487 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (52.6 mg) およびKOAc (377 mg) のTHF (10 mL)-DMSO (0.500 mL)中の混合物を80 ℃で Ar下 3 時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 6.88-7.01 (1H, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.41-7.56 (1H, m), 7.63 (3H, s), 8.41-8.56 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 337.1.
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン (232 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (130 mg)、Pd(PPh3)4 (33.2 mg)、2 M Na2CO3 水溶液 (0.288 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を150 ℃で 1 時間加熱した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、続いて、2 M HCl/AcOEt で再結晶し、標題化合物 (170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.29 (1H, m), 7.36-7.94 (6H, m), 8.22-8.35 (1H, m), 8.46-8.75 (4H, m).
MS (API+): [M+H]+ 356.2.
1-エチル-3-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88-2.07 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31 (1H, s), 7.14-7.34 (3H, m), 7.67-7.84 (1H, m), 8.36-8.49 (2H, m), 8.58-8.69 (1H, m).
MS (API+): [M+H]+ 360.2.
3-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ブロモピリジン-2-オール (500 mg) のDMF (10 mL) 中の撹拌混合物にNaH (60%油性, 115 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (813 mg) を加えた。混合物を200 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、2-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (336 mg) および5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (170 mg) を得た。
2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11 (9H, s), 0.78-0.87 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 5.55 (2H, s), 7.15-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.19-8.31 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
5-ブロモ-1-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.09 (9H, s), 0.69-0.86 (2H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 5.47 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.47 (2H, m), 7.68-7.91 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz).
2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール(336 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (203 mg)、Pd(dppf)2Cl2(58.5 mg) およびKOAc (235 mg) の1,4-ジオキサン (5 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆シリカゲルパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(181 mg)、Pd(PPh3)4 (92.0 mg)、Cs2CO3 (521 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を120 ℃で40 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt/EtOH (5 mL, 3/2)に溶解し、4 M HCl/AcOEt (1.5 mL) を加えた。混合物を70℃で4 時間撹拌し、濃縮し、NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (16 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.4
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
MS (API+): [M+H]+ 357.4
5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
MS (API+): [M+H]+ 371.3.
10-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン
2-クロロピリジン-3-アミン(2571 mg)、K2CO3 (8292 mg)、Pd(OAc)2 (180 mg)、dppb (682 mg) およびCH3CN (25 mL) の混合物をAr 雰囲気下室温で30 分間撹拌した。6-クロロヘキサ-1-イン (2565 mg) を混合物に加え、混合物をAr 雰囲気下 80 ℃で 24 時間撹拌した。混合物をろ過し、不溶性物質をCH3CNで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 209.3.
2-(6-クロロヘキサ-1-イニル)ピリジン-3-アミン (300 mg) のCH3CN (3 ml)溶液を0 ℃でKOtBu (387 mg)のTHF (3.5 mL)溶液に加えた。混合物を0 ℃で 30 分間撹拌した。混合物を0 ℃で水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (170 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 173.0.
6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン (170 mg) のDMF (3 mL)溶液にNBS (193 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で 30 分間撹拌した。混合物 に0 ℃で飽和NaHCO3 水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (217 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 250.9.
2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (5.6 g)、4-ブロモフェノール(24.69 g) およびTEA(19.89 mL)の混合物を120 ℃で15 時間撹拌した。混合物に8 M NaOH 水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、標題化合物の第一ロット(5.77 g)を得た。ろ液を濃縮し、沈殿物をろ取し、標題化合物の第二ロット(0.92 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 289.0.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (8.81 g)、KOAc (6.81 g) および2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.69 g) のTHF (180 mL) およびDMSO (9 mL)中の混合物にPd(dppf)2Cl2 ジクロロメタン錯体 (0.945 g, 1.16 mmol)を加えた。混合物をAr 雰囲気下80 ℃で15 時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/THFで再結晶し、標題化合物 (1.32 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 337.1.
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (320 mg)、10-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,3-b]インドリジン (217 mg) およびK2CO3(119 mg) のDME (4 mL) および水 (1 mL) 中の懸濁液にPd(PPh3)4 (100 mg)を加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で40 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (43.4 mg)を得た。
mp 264 ℃(dec.)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.96 (2H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.05-7.19 (3H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 7.81-7.98 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 12.34 (1H, s).
MS (API+): [M+H]+381.2.
Anal. Calcd for C24H20N4O・0.1H2O: C, 75.41; H, 5.44; N, 14.66. Found: C, 75.29; H, 5.41; N, 14.43.
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(13 g)のアセトン(200 mL)溶液に室温でMeI(5.8 ml)およびK2CO3(35 g)を加えた。10時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 180.2.
3-メチル-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(3.0 g)のAcOEt(50 mL)溶液にmCPBA (7.7 g)を0 ℃で加えた。一日撹拌後、溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製し、標題化合物(3.1 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 212.0.
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (2.0 g)、4-ブロモフェノール (4.9 g) およびTEA (4.0 ml)の混合物を120 ℃で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を1 M NaOH 水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残留結晶をAcOEtで再結晶し、標題化合物 (1.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (3.8 g)、KOAc (2.9 g)、2-(4-ブロモフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (3.0 g) およびPd(dppf)2Cl2ジクロロメタン錯体 (0.41 g) のTHF (30 mL) およびDMSO (1.5 mL)中の混合物をAr 雰囲気下80 ℃で4 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(1.3 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 352.1.
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(217 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(140 mg)、Pd(PPh3)4 (21 mg) およびNa2CO3 (230 mg) のDME (5 mL) および水 (1 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (103 mg)を得た。
mp 176-177 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.57-8.63 (2H, m), 8.66 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 371.3.
Anal. Calcd for C21H18N6O: C, 68.09; H, 4.90; N, 22.69. Found: C, 67.83; H, 4.92; N, 22.39.
3,3'-ベンゼン-1,4-ジイルビス(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン)
MS (API+): [M+H]+ 369.2.
3-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
溶出物をTHF (2 mL)に溶解し、次いで1 M TBAF/THF (2 mL)を加えた。混合物を4 時間還流しながら撹拌し、次いで100 ℃で1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(14.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 330.4.
1-エチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 344.2.
1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (200 mg)のDMF (10 mL)溶液に2-ヨードプロパン (0.20 mL) およびK2CO3 (168 mg)を室温で加えた。終夜撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(147 mg)を得た。
MS (ESI+): found: 240.1, 242.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.81 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(215 mg)、3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(147 mg)、Pd(PPh3)4 (21 mg) およびNa2CO3 (227 mg)のDME (5 mL) および水 (1 mL)中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(225 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.87 (1H, dt, J = 13.3, 6.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.80 (2H, ddd, J = 7.3, 5.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.61-8.69 (3H, m).
mp 163-164 ℃.
Anal. Calcd for C22H20N6O: C, 68.73; H, 5.24; N, 21.86. Found: C, 68.78; H, 5.28; N, 21.84.
1-シクロブチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200 mg)のDMF (10 mL)溶液にシクロブチルブロミド (0.19 mL) およびCs2CO3(395 mg)を室温で加えた。終夜60 ℃で撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(181 mg)を得た。
MS (ESI+): found: 252.1, 254.1.
3-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(252 mg)、3-ブロモ-1-シクロブチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(181 mg)、Pd(PPh3)4 (25 mg) およびNa2CO3 (266 mg)のDME (5 mL) および水 (1 mL)中の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.4.
1-エチル-3-[4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(5.0 g)のアセトン(75 mL)溶液にMeI (2.3 mL)およびK2CO3(18 g)を室温で加えた。一日撹拌後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.4 Hz), 13.05 (1H, brs).
2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.7 g)のAcOEt (100 mL)溶液にmCPBA (4.6 g)を0 ℃で加えた。4 時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留固体をAcOEtで洗浄し標題化合物(1.8 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 197.9.
2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (1.8 g) およびSEMCl (1.9 mL)のDMF (30 mL)溶液にNaH (60%油性, 0.43 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1 時間撹拌した後、混合物を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.45 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 328.1.
2-(メチルスルホニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(315 mg)、4-ブロモフェノール(166 mg)およびTEA (268 μL)の混合物を120 ℃で3 時間撹拌した。混合物にTEA (268 μL)を加え、混合物を120 ℃で3 時間撹拌した。混合物を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (212 mg)を得た。
MS (API+): found 420.1, 422.0.
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(212 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (192 mg)、Pd(dppf)2Cl2・CH2Cl (38 mg) およびKOAc (148 mg)のTHF (5 mL)-DMSO (0.25 mL)中の混合物をAr 雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 468.2.
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (100 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(140 mg)、Pd(PPh3)4(7 mg)、Na2CO3 (79 mg)、DME (5 mL)および水(1 mL)の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製しAcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 487.1.
1-エチル-3-[4-(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90 mg)、1 M TBAF/THF (0.74 mL) およびTHF (2 mL)の混合物を100 ℃で3 時間マイクロウェーブ照射下で加熱した。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(18 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.2.
1-エチル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-ブロモフェノール (200 mg) のDMF (3 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 46.2 mg)を室温で加えた。混合物を30 分間撹拌し、2-クロロピリジン (131 mg) を加えた。混合物を230 ℃で 1 時間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 249.8.
2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン(76 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (81 mg)、Pd(dppf)2Cl2 (22.24 mg) およびK2CO3 (59.6 mg)の1,4-ジオキサン(3 mL)中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。残渣をDME (4 mL)に溶解し、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(67.8 mg)、Pd(PPh3)4 (34.7 mg)、Cs2CO3 (195 mg) および水(1 mL) を加えた。混合物を120 ℃で40 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(30.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 317.0.
3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 351.1.
6-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]ピリジン-3-カルボニトリル
MS (API+): [M+H]+ 342.1.
3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン (1.0 g) をトリエチルホスホノアセテート (0.498 mL)およびNaH (60%油性, 0.109 g)のTHF (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.09 (9H, s), 0.72-0.82 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (12H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.28-7.41 (4H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m).
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300 mg)、エチル 3-{4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート(1456 mg)、Pd(PPh3)4(77 mg)、2 M Na2CO3 水溶液 (1.991 mL) およびTHF (4 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で30 分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (670 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.19 (9H, s), 0.66-0.80 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23-3.36 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.42-7.96 (7H, m), 8.47-8.61 (2H, m).
エチル 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート (100 mg) および10% Pd-C (18.74 mg)のEtOH (10 mL)中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(91 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 570.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.23 (9H, s), 0.58-0.72 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.14 (1H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87-5.05 (1H, m), 5.39-5.55 (1H, m), 5.53-5.73 (1H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 8.15-8.29 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.55-8.66 (1H, m).
LiAlH4 (11.99 mg)をエチル3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパノエート (90 mg) のTHF (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 528.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.10 (9H, s), 0.76-0.90 (2H, m), 1.51-1.58 (3H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.57-2.73 (1H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.62-3.88 (2H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.55 (2H, m), 4.62-4.79 (1H, m), 5.22-5.37 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 8.33-8.44 (2H, m), 8.59-8.66 (1H, m).
3-{4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オール (80 mg) およびPPh3(43.7 mg)のDMF (2 mL)溶液にNBS (27.0 mg)を室温で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液で0 ℃で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (75 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 591.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.13(9H, s), 0.78-0.88 (2H, m), 1.50-1.60 (3H, m), 2.61-2.79 (1H, m), 2.98-3.16 (1H, m), 3.29-3.58 (3H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.31-5.39 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 8.33-8.45 (2H, m), 8.60-8.67 (1H, m).
3-[4-{3-ブロモ-1-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル}フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (75 mg) および2 M HCl/AcOEt (0.063 mL)の混合物を乾燥雰囲気下60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。
残渣のDMF (2 mL)溶液にNaH (60%油性, 10.16 mg)を室温で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1 時間撹拌した。混合物を室温でMeOHに注ぎ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (8.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.86 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.26-4.38 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57-4.67 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 8.40-8.50 (2H, m), 8.58-8.67 (1H, m).
9-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
NaH (60%油性, 4.00 g)を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (11.00 g) のDMF (125 mL)溶液に0 ℃で少しずつ加えた。10 分間撹拌後、MOMCl (7.60 mL)を滴下し、混合物を1 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (8.86 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 3.47 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m).
Xphos(0.695 g)、3-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(3.59 g)、2-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (4.81 g) およびCs2CO3 (11.86 g) のDME (50 mL)および水 (10 mL)中の懸濁液にPd2(dba)3(0.334 g)を加えた。混合物をAr雰囲気下で終夜還流した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.650 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.1.
3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (650 mg)の溶液にNaH (60%油性, 153 mg)を0 ℃で加えた。室温で1 時間撹拌後、混合物を1,3-ジブロモプロパン(0.778 mL)に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (486 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.1.
1-(3-ブロモプロピル)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (486 mg)、トリ-n-ブチルチンハライド (0.697 mL)およびAIBN (21.27 mg)のトルエン (25 mL)溶液を110 ℃で終夜加熱した。混合物にAIBN (21.27 mg)を加え、混合物を110 ℃で2 時間加熱した。混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(88 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 295.1.
9-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン(200 mg)のTHF (4 mL)溶液に1 M 塩酸 (1 mL)を加えた。混合物を70 ℃で2 時間加熱した。混合物を1 M NaOH 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物を50% AcOEt/ヘキサンで洗浄し、ろ取し標題化合物 (154 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 251.0.
4-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン-9-イル)フェノール (154 mg)のDMF (2.5 mL)溶液に、NaH (60%油性, 34.5 mg)を加えた。混合物を100℃で5分間撹拌した。2-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (174 mg)を混合物に加え、混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1.5 時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (199 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 497.2.
9-[4-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン(199 mg)のEtOH (2 mL)溶液に6 M 塩酸 (2 mL)を加え、混合物を70 ℃で2 時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をろ取し、AcOEtで洗浄し、標題化合物 (135 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 367.1.
9-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)オキシ]フェニル}-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン
9-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b]ピロリジン (70 mg) およびK2CO3 (79 mg)のDMF (1 mL)中の混合物にMeI (0.024 mL)を加えた。混合物を40 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (38.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 381.2.
1-エチル-3-{4-[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 331.1.
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
3-クロロピラジン-2-カルボン酸(5.46 g)のTHF (100 mL)懸濁液にCDI (6.14 g)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌し、50 ℃に加熱した。50 ℃で1 時間撹拌後、混合物を室温に冷却した。混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.04 g)およびDIPEA (9.02 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.05 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 202.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.58 (3H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド (2.05 g)のTHF (50 mL)溶液に、[4-(ベンジルオキシ)フェニル]マグネシウムブロミド/THF (12 mL)を0 ℃で滴下した。0 ℃で 2 時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.47 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.15 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-クロロピラジン-2-イル)メタノン (1.23 g)のEtOH (20 mL)溶液にヒドラジン水和物(0.37 mL)を室温で加え、混合物を2 時間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt/THF (1/1)と飽和NaHCO3 水溶液とで分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留結晶をTHF/AcOEtで再結晶し、標題化合物 (0.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30-7.56 (5H, m), 8.38 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 14.05 (1H, brs).
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン (0.58 g)、EtI (0.18 mL)およびK2CO3(0.39 g) のDMF (5 mL)懸濁液を室温で3 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.61 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.40 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(570 mg) および10% Pd-C (50%含水, 200 mg)のMeOH (8 mL) およびAcOEt (8 mL) 中の混合物を、バルーン圧下室温で2 時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.74 (1H, s).
4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)フェノール (100 mg) および3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(88 mg)のDMF (3 mL)溶液にNaH (60%油性, 17 mg)を室温で加え、混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1.5 時間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (98 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 161-162 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N7O: C, 64.68; H, 4.61; N, 26.40. Found: C, 64.52; H, 4.59; N, 26.39.
2-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(10 g) およびNaH (60%油性, 3.15 g) のDMF (150 mL)溶液にエチルブロモアセテート (11.0 mL)を0 ℃で加えた。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (12 g)を得た。
MS (ESI+), found: 239.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m).
エチル2-(2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセテート(11.0 g) およびp-ブロモフェノール (23.9 g)の混合物にTEA (19.2 mL)を室温で加えた。終夜120 ℃で撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH 水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (11.0 g)を得た。
MS (ESI+), found: 375.2, 377.8.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 7.08-7.34 (5H, m), 7.49-7.63 (3H, m).
エチル [2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセテート (1.3 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.3 g)、Pd(dppf)2Cl2 (38 mg) およびKOAc (1.02 g)のTHF (20 mL)-DMSO (1.0 mL)中の混合物をN2 雰囲気下で80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.29 (3H, m), 1.34 (12H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.86 (2H, s), 7.11-7.24 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53-7.62 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz).
エチル {2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}アセテート (540 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (289 mg)、Pd(PPh3)4 (44.3 mg)、Na2CO3(474 mg)のDME (10 mL) および水 (2 mL)中の混合物をAr雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.59 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.17-7.24 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
LiAlH4 (24.8 mg) をエチル 2-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}アセテート(144 mg)のTHF (3.5 mL)溶液に0 ℃で加えた。同じ温度で1時間撹拌後、Na2SO4・10H2Oを反応混合物に0 ℃で加え、30 分間撹拌した。Na2SO4 を該混合物に加え、その後、沈殿物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。固体をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (81 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.08-7.23 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz).
mp 183-184 ℃.
Anal. Calcd for C23H21N5O2: C, 69.16; H, 5.30; N, 17.53. Found: C, 69.04; H, 5.48; N, 17.13.
1-エチル-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ヒドロキシピコリン酸 (5.00 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.86 g)、TEA (11.1 mL)、WSC (7.58 g) およびHOBt (5.34 g) のDMF (100 mL) 中の混合物を室温で24 時間撹拌した。混合物を5% NaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した(10回)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.13 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 183.1.
5-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド(7.51 g)、K2CO3 (6.27 g) およびベンジルブロミド (2.83 mL) のアセトン (70 mL)中の混合物を、50 ℃で14 時間撹拌し濃縮し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で標題化合物(4.87 g) に精製した。
MS (API+): [M+H]+ 273.4.
ジイソプロピルアミン (2.08 g) の THF (50 mL)溶液に1.6 M n-BuLi /ヘキサン (12.3 mL) を-5 ℃で加えた。混合物を15 分間撹拌した。混合物を-78 ℃に冷却し、3-フルオロピリジン (1.74 g) のTHF (10 mL)溶液を加えた。混合物を1 時間撹拌した。混合物に 5-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド (4.87 g) のTHF (5 mL)溶液を加えた。混合物を-78 ℃で 2 時間撹拌した。混合物を飽和 NH4Cl 水溶液で-78 ℃でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.87 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 309.4.
[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (2.85 g) およびヒドラジン一水和物 (1.348 mL) のEtOH (10 mL)中の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。冷却後、不溶性物質をろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.232 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
K2CO3(212 mg, 1.53 mmol)、3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (232 mg) のDMF (3 mL) 中の混合物にEtI (0.064 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に加え、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (224 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.4.
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (224 mg) および10% Pd-C (50%含水, 78 mg) のMeOH (3 mL) およびAcOEt (3 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。固体をろ過し、MeOH (50 mL x 3)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、25% AcOEt/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (137 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.3.
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (90 mg) および6-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-オール (68 mg) のDMF (1 mL) 中の混合物にNaH (60%油性, 18.11 mg)を加え、混合物を100 ℃で 1 時間撹拌した。混合物をマイクロウェーブ照射下で180 ℃で30 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt /ヘキサン) で精製した。溶出液を濃縮し、残渣をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (38.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.1.
1-(1-メチルエチル)-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (100 mg)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(96 mg)、Pd(OAc)2 (9.35 mg)およびXphos(39.7 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(271 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で30分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 269.3.
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100 mg)、MeOH (10 mL) およびconc. HCl (3 mL) の混合物を24 時間還流しながら撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPE中に懸濁させ、ろ取し、標題化合物 (76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.4.
5-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-オール (76 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に、NaH (60%油性, 12.6 mg) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (76 mg) を加えた。混合物を180 ℃ で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (23.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.2.
1-エチル-3-{6-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (120 mg)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(122 mg)、Pd(OAc)2 (11.92 mg) およびXphos (50.6 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (346 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 269.3.
1-エチル-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(120 mg)、MeOH (10 mL) およびconc. HCl (5 mL) の混合物を24 時間還流しながら撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を IPEで懸濁させ、ろ取し標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 241.3.
5-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-オール (80 mg) のDMF (4 mL)撹拌溶液にNaH (60%油性, 13.98 mg) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73.9 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (51.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.4.
1-(1-メチルエチル)-3-{5-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (237 mg)、K2CO3 (217 mg) のDMF (3 mL)中の混合物に2-ヨードプロパン (0.102 mL)を加え、室温で72 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (219 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.1.
3-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (219 mg) および10% Pd-C (50%含水, 73.1 mg) のMeOH (3 mL) およびAcOEt (3 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。固体をろ過し、MeOH (10 mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (140 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 255.2.
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (174 mg) および6-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-3-オール (140 mg) のDMF (1.5 mL) 中の混合物にNaH (60%油性, 35.2 mg)を加え、混合物を100 ℃で 1 時間撹拌した。混合物をマイクロウェーブ照射下180 ℃で 30 分間加熱した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。溶出液を濃縮し、残渣を分取HPLC (C18, 溶出液: H2O/CH3CN (10 mM NH4HCO3))により精製した。溶出液を濃縮し標題化合物 (68.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.3.
1-エチル-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (400 mg) および1-ブロモ-2-メトキシエタン (370 mg) のDMF (7 mL) 中の混合物を80 ℃で 3 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (200 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 224.2.
3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg) のAcOEt (5 mL) 撹拌溶液にmCPBA (423 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 3 時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (200 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 256.0.
4-ブロモフェノール (149 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 36.0 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌した。混合物に3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (243 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 348.2
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(120 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (88 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (28.4 mg) およびKOAc (50.7 mg) のTHF/DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (77 mg)、Pd(PPh3)4(39.3 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(166 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (44.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 415.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75-3.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.31 (1H, m), 7.44-7.66 (3H, m), 7.73-7.88 (1H, m), 8.19-8.37 (2H, m), 8.52-8.74 (3H, m).
3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
残渣3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (82 mg)、Pd(PPh3)4(39.3 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3(166 mg) のH2O (1 mL) 溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (48.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.11 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 7.14-7.28 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.76-7.87 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.49-8.72 (3H, m).
1-{2-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルプロパン-2-オール
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (10 g)、4-ブロモフェノール(56.7 g) およびTEA (45.5 mL) の混合物を150 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水を用いてクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液を1 M NaOH 水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物を AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (11.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 291.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (2H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.7 Hz).
2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (5.72 g) のDMF (60 mL)溶液にNaH (60%油性, 950 mg) を0 ℃で加えた。5 分間撹拌した後、クロロアセトン (2.36 mL) を0 ℃で混合物に加えた。混合物を室温で 5 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン) で精製し、THF/Et2Oで再結晶し、標題化合物 (3.47 g) を得た。
MS (API+), found: 345.2, 347.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.03-7.12 (1H, m), 7.15-7.31 (4H, m), 7.48-7.66 (3H, m).
1-[2-(4-ブロモフェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル]プロパン-2-オン (155 mg) のTHF (3 mL) 溶液を、メチルマグネシウムブロミド (3 M ジエチルエーテル溶液, 0.539 mL) および塩化セリウム(III) (133 mg) (80 ℃で減圧下にて1 時間乾燥したもの) のTHF (2 mL) 溶液に-78 ℃で加えた。混合物を0 ℃で水でクエンチしろ過し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカパッドでろ過した。ろ液、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (174 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (4.89 mg) およびKOAc (134 mg) のTHF (5 mL)-DMSO (0.25 mL) 中の混合物をN2 雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (104 mg)、Pd(PPh3)4 (16.0 mg)、Na2CO3(171 mg)、DME (4 mL)および水 (0.8 mL) の混合物をN2 雰囲気下6 時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン) で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (120 mg) を得た。固体を AcOEt/ヘキサンで結晶化させた。
MS (API+): [M+H]+ 428.3.
mp 152-153 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (1H, s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.56 (3H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3.0 Hz).
1-エチル-6-フルオロ-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3,5-ジフルオロピコリン酸 (3.5 g) のTHF (70 mL)懸濁液にCDI (3.92 g) を室温で加えた。混合物を室温で30 分間および50 ℃で1 時間撹拌した。室温に冷却後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.22 g) およびDIPEA (5.76 mL) を加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 3.52 (3H, s), 8.03-8.17 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3,5-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (2.5 g) のTHF (50 mL) 撹拌溶液に[4-(ベンジルオキシ)フェニル](ブロモ)マグネシウム (1 M THF溶液, 12.3 mL) を-78 ℃で加えた。混合物を-78 ℃で 3 時間撹拌し、飽和 NH4Cl 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (2H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.27-7.54 (5H, m), 7.76-7.92 (2H, m), 8.10-8.26 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (400 mg)、エチルヒドラジン(369 mg) および2-プロパノール(5 mL) の混合物を室温で 30 分間および90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (40 mL) に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 400 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をAcOEt/IPEに懸濁させ、ろ取し、標題化合物 (220 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 258.1.
4-(1-エチル-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (200 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 31.1 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(164 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (165 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.25 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.26-8.33 (1H, m), 8.48-8.58 (2H, m), 8.67 (1H, s).
1-エチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン
メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (5.0 g)、EtI (2.8 mL) およびK2CO3 (8.1 g) のアセトン(50 mL) 中の混合物を50 ℃で4 時間撹拌した。室温で終夜撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, s).
メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (2.2 g) および10% Pd-C (0.60 g) のMeOH (30 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (1.8 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 170.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.09 (2H, brs), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (1.75 g)、ホルムアミジンアセテート (1.615 g)、n-ブタノール(20 mL) およびDIPEA (20 mL) の混合物を120 ℃で 3 時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留結晶をAcOEt/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.47 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 165.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s), 12.04 (1H, brs).
1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール (2.91 g) およびPOCl3(30 mL) の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, s).
7-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン (105 mg)、TEA (0.088 mL) および10% Pd-C (30 mg) のAcOEt (5 mL) 中の混合物をバルーン圧下室温で2 時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し標題化合物 (80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 149.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.26 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.15 (1H, s).
1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン (300 mg) のDMF (6 mL) 溶液にNBS (721 mg) を室温で加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (310 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 9.14 (1H, s), 9.17 (1H, s).
3-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(309 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(200 mg)、Pd(PPh3)4 (61 mg)、Na2CO3 (327 mg)、DME (4 mL)および水 (0.8 mL) の混合物をAr 雰囲気下で終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留結晶をAcOEtで洗浄し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (71.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 372.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 8.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.17 (1H, s), 9.60 (1H, s).
mp 218-220 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N7O: C, 64.68; H, 4.61; N, 26.40. Found: C, 64.58; H, 4.70; N, 26.12.
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-フルオロピコリン酸 (17.7 g)のTHF (300 mL)懸濁液にCDI (22.4 g)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、50℃に加熱した。50 ℃で1 時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (18.4 g)およびDIPEA (32.9 mL)を室温で加え、混合物を室温で12 時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製し、標題化合物(21.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.40 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.56 (1H, m), 8.42-8.50 (1H, m).
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (4.8 g)のTHF (100 mL)溶液に[4-(ベンジルオキシ)フェニル]マグネシウムブロミド(1 M THF溶液, 27.4 mL)を0 ℃で滴下した。0 ℃で2時間撹拌後、混合物を室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 308.3.
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (3.0 g) およびヒドラジン水和物 (5.0 mL)のEtOH (90 mL)の混合物を4 日間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水とAcOEtとで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.83 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 302.3.
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (300 mg) およびCs2CO3 (649 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (234 mg) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (8 mL)に溶解し、10% Pd-C (200 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で30 分間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (142 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 276.1.
4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (142 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液に NaH (60%油性, 20.63 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(109 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 407.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 5.08 (2H, td, J = 15.4, 3.4 Hz), 6.29-6.77 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.53-7.59 (1H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.56-8.63 (2H, m), 8.69-8.73 (1H, m).
6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (100 mg) およびヒドラジン水和物 (77 mg) の2-プロパノール(5 mL) 中の混合物を室温で 30 分間および90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をDMF (5 mL)で溶解し、次いでCs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol) および2-ブロモプロパン (50.5 mg) を連続的に加えた。混合物を12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (70.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 362.2.
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (130 mg) および10% Pd-C (100 mg) のEtOH (20 mL) 中の混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (76 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 272.0.
4-[6-フルオロ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (76 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 11.2 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (59.2 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (60.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 5.05 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.50-8.57 (2H, m), 8.67 (1H, s).
3-(4-{[3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (600 mg) および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (816 mg) のDMF (7 mL) 中の混合物を80 ℃で 3 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(400 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 230.2.
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルファニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(400 mg) のAcOEt (5 mL) 撹拌溶液にmCPBA (825 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 3 時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (360 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (3H, s), 5.08 (2H, td, J = 14.6, 3.6 Hz), 6.29-6.76 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 8.33-8.43 (1H, m), 8.59-8.75 (1H, m).
4-ブロモフェノール (238 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 55.1 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (387 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, td, J = 15.5, 3.2 Hz), 6.31-6.78 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.19-8.27 (1H, m).
2-(4-ブロモフェノキシ)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(180 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、Pd(dppf)2Cl2ジクロロメタン付加体 (41.8 mg) およびK2CO3(74.8 mg) のTHF/DMSO (20/1, 3.15 mL) 中の混合物をAr 雰囲気下100 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭被覆セライトパッドに通し、減圧下で濃縮した。
残渣、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (115 mg)およびPd(PPh3)4 (58.9 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (249 mg) のH2O (1 mL) 溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (65.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 421.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, td, J = 15.6, 3.2 Hz), 6.35-6.81 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.79-7.91 (1H, m), 8.21-8.34 (2H, m), 8.57-8.71 (3H, m).
3-(4-{[3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
残渣、3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (122 mg)、Pd(PPh3)4 (58.9 mg) のTHF (3 mL) 中の混合物にCs2CO3 (249 mg) のH2O (1 mL)溶液を加えた。混合物を100 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (43.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 435.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.74 (2H, td, J = 15.6, 3.2 Hz), 5.11 (1H, spt), 6.34-6.81 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.27-8.34 (1H, m), 8.56-8.70 (3H, m).
2-メチル-1-(2-{4-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
MS (API+): [M+H]+ 442.4.
1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン (300 mg) およびCs2CO3 (649 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に MeI (0.093 mL) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (20 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 200 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 226.3.
4-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (76 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 13.5 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (71.3 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をAcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (40.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 8.17-8.27 (2H, m), 8.54-8.64 (2H, m), 8.65-8.70 (1H, m).
6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (300 mg)、メチルヒドラジン(212 mg) および2-プロパノール(5 mL) の混合物を室温で 30 分間続いて 90 ℃で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH (20 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 98 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下1 時間撹拌しろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (125 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 244.1.
4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェノール (120 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 11.84 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(104 mg) を加えた。混合物を180 ℃で30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73-7.86 (1H, m), 8.16-8.32 (2H, m), 8.49-8.58 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 2.6 Hz).
1-エチル-3-{3-フルオロ-4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (700 mg)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(0.399 mL) およびNaH (60%油性, 159 mg) の懸濁液をマイクロウェーブ照射下180 ℃ 30 分間加熱した。混合物を水で室温でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (691 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 322.3, 324.2.
2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(685 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (810 mg)、Pd(dppf)2Cl2(22.7 mg) およびKOAc (626 mg) のTHF (10 mL)-DMSO (0.5 mL) 中の混合物をN2 雰囲気下80 ℃で 5 時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、AcOEtでコンディショニングしたシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)精製し、標題化合物 (781 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 370.1.
2-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (350 mg)、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(214 mg)、Pd(PPh3)4 (32.9 mg、Cs2CO3 (618 mg)、DME (5 mL)および水 (1 mL) の混合物を140 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (264 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2.
3-{3-フルオロ-4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 403.1.
1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 433.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.39-4.57 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 8.51-8.57 (2H, m), 8.65-8.69 (1H, m).
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル](3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタノン (41 mg)、ヒドラジン水和物 (31.5 mg) および2-プロパノール (10 mL) の混合物を90 ℃で12 時間撹拌し、飽和NaHCO3 水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (32.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.56 (5H, m), 7.86-8.00 (1H, m), 8.34-8.42 (2H, m), 8.60 (1H, s), 13.39 (1H, brs).
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100 mg) およびCs2CO3 (204 mg) のDMF (4 mL) 中の撹拌混合物に2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (73.8 mg) を0 ℃で加えた。混合物を室温で12 時間撹拌し、水で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH (8 mL)に溶解し、10% Pd-C (50%含水, 100 mg) を加えた。混合物をH2 雰囲気下室温で 1 時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (47.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 294.2.
4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノール (47 mg) のDMF (4 mL) 撹拌溶液にNaH (60%油性, 4.23 mg) を室温で加えた。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで3-(2-メトキシエチル)-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(52 mg) を加えた。混合物を180 ℃で 30 分間マイクロウェーブ照射し、水で処理し、AcOEtで濃縮した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物 (32.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 469.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.05 (2H, td, J = 15.3, 3.4 Hz), 6.32-6.74 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.28-8.35 (1H, m), 8.51-8.57 (2H, m), 8.72-8.75 (1H, m).
6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 419.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.13 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 8.19-8.28 (2H, m), 8.50-8.58 (2H, m), 8.66-8.70 (1H, m).
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 425.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 5.05 (2H, td, J = 15.3, 3.4 Hz), 6.30-6.77 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.29-8.36 (1H, m), 8.50-8.58 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
MS (API+): [M+H]+ 451.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, td, J = 15.5, 3.4 Hz), 6.32-6.75 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.18-8.24 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.60 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.69-8.73 (1H, m).
1-(2-{4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル]フェノキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
MS (API+): [M+H]+ 464.2.
PDE酵素阻害
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子を導入したSf9又はCOS-7細胞から作製した。ホモジナイズした細胞ペレットからクローン化酵素を抽出した。Sf9細胞からの抽出酵素は、His-tagアフィニティーカラムを用いて部分精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二連測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。10μLの基質 [3H] cGMP (25又は50 nM; それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに同梱、又はパーキンエルマー社から購入した)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)で測定し、阻害率を計算した。阻害率は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。結果を表10に示す。
MK−801誘発された自発運動量亢進の阻害
動物
雄性ICRマウスを日本クレア株式会社(日本)から購入した。飼育施設に到着後、動物を最低限1週間順化させた。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。この研究で使用した動物の管理と使用および実験プロトコルは、武田薬品工業株式会社(大阪、日本)の実験動物委員会により承認された。
化合物を0.5% (w/v) メチルセルロース(蒸留水中)に懸濁し、経口投与した。(+)-MK-801マレイン酸水素塩(シグマアルドリッチ、ミズーリ州セントルイス)を生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)した。全ての薬物を、マウスに対して20 mL/kg体重の容量で投薬した。
げっ歯動物において精神刺激薬(例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801およびフェンシクリジン)で誘発される運動量亢進の測定が精神病の動物モデルとして広く使われている(Schizophrenia Bulletin 2010, vol. 36: 1066-1072; Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおけるMK−801誘発運動量亢進に対する拮抗作用について化合物を試験した。雄性ICRマウス(30〜43 g)を、赤外線センサーの付いた運動チャンバー(株式会社ブレインサイエンス・イデア、日本)に60分間以上順化させた。順化後、動物を各チャンバーから取り出し、動物を媒体または試験化合物のいずれかで処置(p.o.)し、すぐにチャンバーに戻した。60分後、動物を再びチャンバーから取り出し、生理食塩水またはMK-801(0.3 mg/kg, s.c.)のいずれかで処置し、直ぐに試験チャンバーに戻した。運動量カウントを1分間隔ごとに記録した。運動総量をMK-801処置後120分間測定した。データは平均値プラス平均値の標準誤差(n=10-12)として表す。統計分析をコントロール群およびMK-801+媒体処置の比較のためのWelchのt-検定 (***P < 0.001で有意差あり)、並びに媒体処置群と比較するためのSteelの検定(#P < 0.05で有意差あり)を用いて行った。
図(図1)中の化合物は以下の実施例に対応する。
化合物A (実施例 36)
化合物B (実施例 37)
化合物C (実施例 39)
化合物D (実施例 45)
化合物E (実施例 48)
(1)実施例1の化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml(可溶性デンプンとして7.0g)中で顆粒化した後、乾燥し、得られた混合物を、乳糖70.0gおよびコーンスターチ50.0gと混合する(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本発明がその好ましい態様を参照して提示または記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示されまたは参照されたすべての特許、特許公報およびその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
Claims (11)
- 式(1’):
[式中、
環A’は、
(1) ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環(ただし、当該ピリジン環の4位の位置は置換されていない)、または
(2) ピリミジン環
を示し、
R 1 ’は、式:
(式中、
R 1a ’は、
(1)(a) 2−(トリメチルシリル)エトキシ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C 1−6 アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(2) ハロゲン原子、および
(3) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員複素環基(環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし5個含有するもの)を示し、
L’は、結合、−O−、−CO−、または−NH−を示し、
環B 1 ’は、
(1) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジン環、または
(4) ピラゾール環を示すか、或いは
L’およびR 1a ’が一体となって、
を形成する。)
で表される基、または式:
(式中、
R 1b ’は、5〜10員複素環基(環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし5個含有するもの)を示し、
環B 2 ’は、ベンゼン環を示し、
環D’は、炭素数5または6の炭化水素環、または5または6員複素環(環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有するもの)を示す。)
で表される基を示し、
R 2 ’は、
(1) 水素原子、
(2) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、または
(3) C 3−7 シクロアルキル基を示し、
X’が、=N−または=CH−であるか、或いはX’が=CR b ’−であって、R b ’およびR 2 ’が、それぞれが隣接する炭素原子および窒素原子と共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。]
で表される化合物またはその塩。 - 環A’が、ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジン環(ただし、当該ピリジン環の4位の位置は置換されていない)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- L’が、−O−である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
- 6-フルオロ-1-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
- 1-エチル-6-フルオロ-3-(4-{[3-(2-メトキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩を含む医薬。
- ホスホジエステラーゼ10A阻害剤である、請求項7に記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療のための、請求項7に記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
- 統合失調症の予防または治療において使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
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