MX2011003239A - Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos. - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.

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Abstract

Nuevos compuestos de la fórmula estructural (I) son activadores de la proteína quinasa de AMP y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por la proteína quinasa activada por AMPK. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diabetes de Tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia e hipertensión.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL CÍCLICOS ÚTILES COMO AGENTES ANTI-DIABÉTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral. En la diabetes de Tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de la insulina (DIVIDI), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes de Tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI), las células de los islotes en el páncreas todavía producen insulina. Los pacientes que tienen diabetes de Tipo 2 tienen una resistencia a los efectos de la insulina en la estimulación del metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos sensibles a insulina principales, incluyendo músculo, hígado y tejido adiposo. Estos pacientes con frecuencia tienen niveles normales de insulina y pueden tener hiperinsulinemia (niveles de insulina en plasma elevados), ya que los mismos compensan la eficacia reducida de la insulina secretando cantidades aumentadas de insulina (Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Supl 2: S29-31 , 2000). La resistencia a la insulina no está causada principalmente por un número disminuido de receptores de la insulina sino más bien por un defecto en la unión a receptor post insulina que todavía no se comprende completamente. Esta carencia de sensibilidad a la insulina da como resultado activación de captación mediada por insulina insuficiente, oxidación y almacenamiento de glucosa en músculo y represión mediada por insulina inadecuada de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado. Con el tiempo, un paciente se puede volver diabético debido a la incapacidad de compensar apropiadamente la resistencia a la insulina. En seres humanos, las células beta dentro de los islotes pancreáticos compensan inicialmente la resistencia a la insulina aumentando la producción de insulina. La aparición de diabetes de Tipo 2 debido a aumentos insuficientes (o, en realidad, disminuciones) en la masa de células beta aparentemente se debe a apoptosis de células beta aumentada concerniente a individuos resistentes a insulina no diabéticos (Butler et al., Diabetes 52: 102-1 10, 2003).
La hiperglucemia persistente o descontrolada está asociada con una aumentada y prematura morbilidad y mortalidad. Con frecuencia, la homeostasis de glucosa anormal está asociada tanto directamente como indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, de lipoproteínas y de apopoliproteínas, asi como otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus de Tipo 2 tienen un riesgo considerablemente aumentado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo aterosclerosis, cardiopatia isquémica, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico eficaz de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, la obesidad y la hipertensión son de importancia critica en el manejo clínico y tratamiento de diabetes mellitus.
Los pacientes que tienen resistencia a la insulina con frecuencia muestran varios síntomas que se denominan en conjunto Síndrome X o Síndrome Metabólico. Los pacientes con Síndrome Metabólico tienen un riesgo aumentado de desarrollar aterosclerosis y cardiopatia isquémica.
Existen varios tratamientos disponibles para diabetes de Tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción en la ingesta dietética de calorías con frecuencia mejoran espectacularmente la afección diabética y habitualmente es el tratamiento primario recomendado de diabetes de Tipo 2 y de afecciones prediabéticas asociadas con resistencia a la insulina. El seguimiento de la terapia por parte del paciente de este tratamiento generalmente es muy malo debido a estilos de vida sedentarios muy arraigados y exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa y carbohidratos. Los tratamientos farmacológicos para diabetes se han enfocado en gran parte en tres áreas de patofisiología: (1) producción de glucosa hepática (biguanidas, tales como fenformina y metformina), (2) resistencia a la insulina (agonistas de PPAR, tales como rosiglitazona, troglitazona, engliazona, balaglitazona, MCC-555, netoglitazona, T-13 , LY-300512, LY-818 y pioglitazona), (3) secreción de insulina (sulfonilureas, tales como tolbutamida, glipicida y glimipirida); (4) miméticos de hormona incretina (derivados y análogos de GLP-1 , tales como exenatida y liraglitida); y (5) inhibidores de la degradación de hormona incretina (inhibidores de DPP-4, tales como sitagliptina).
Muchos de los tratamientos acutales para diabetes tienen efectos secundarios indeseados. Fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica, nauseas/vómitos y diarrea. Metformina tiene un riesgo de efectos secundarios menor que fenformina y se receta ampliamente para el tratamiento de diabetes de Tipo 2. Los agonistas de PPAR gamma comercializados actualmente son moderadamente eficaces para reducir la glucosa en plasma y hemoglobina A1 C y no mejoran mucho el metabolismo de lipidos o el perfil de lípidos. Las sulfonilureas y secretagogos de insulina relacionados pueden provocar secreción de insulina incluso si el nivel de glucosa es bajo, dando como resultado hipoglucemia, que puede ser mortal en casos graves. Por lo tanto, la administración de secretagogos de insulina se tiene que controlar cuidadosamente. Allí persiste una necesidad de tratamientos para diabetes que trabajen mediante mecanismos de acción nuevos y que muestren menos efectos secundarios.
La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) se ha identificado como un regulador del metabolismo de carbohidratos y ácidos grasos que ayuda a mantener el equilibrio energético en respuesta a estrés ambiental y nutricional. Existe evidencia de que la activación de AMPK da como resultado varios efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y glucosa reduciendo la glucogénesis y la lipogénesis de novo (síntesis de ácidos grasos y colesterol), y aumentando la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa en músculo esquelético. La inhibición de ACC, mediante fosforilación por AMPK, conduce a una disminución en la síntesis de ácidos grasos y a un aumento en la oxidación de ácidos grasos, mientras que la inhibición de HMG-CoA reductasa, mediante fosforilación por AMPK, conduce a una disminución en la síntesis de colesterol (Carling, D. et.al. , FEBS Letters 223: 217 (1987)).
En el hígado, la activación de AMPK da como resultado una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, inhibiendo la producción de glucosa hepática y aumentando la oxidación de ácidos grasos. Se ha demostrado que la proteina quinasa activada por AMP regula la síntesis de triacilglicerol y oxidación de ácidos grasos en el hígado y músculo a través de la glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio, D. M. et.al., Biochem. J. 338: 783 (1999)). Otro sustrato de AMPK, el factor -4a nuclear de los hepatocitos, ha demostrado estar implicado en la diabetes de aparición en la madurez de Tipo 1 (Leclerc, I. et.al.. Diabetes 50: 1515 (2001)). Los procesos adicionales que se cree que están regulados a través de la activación de AMPK incluyen la estimulación del transporte de glucosa en músculo esquelético y la regulación de genes clave en el metabolismo de ácidos grasos y glucosa en el hígado (Hardie, D. G. and Hawley, S. A., Bioessays 23: 11 12 (2001), Kemp, B. E. et.al., Biochem. Soc. Transactions 31 : 162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J.Current Drug Targets-lmmune, Endocrine and Metabolic Disorders 2: 1 19 (2002); Lochhead, P. A. et.al., Diabetes 49: 896 (2000) y Zhou, G. et.al. , J. of Clin. Invest. 108: 1 167 (2001 ).
Estudios in vivo han demostrado los siguientes efectos beneficiosos de la administración tanto aguda como crónica de AlCAR, un activador de AMPK, en modelos de roedores de obesidad y diabetes de Tipo 2: 1) una mejora en la homeostasis de glucosa en ratones (ob/ob) diabéticos resistentes a la insulina; 2) una disminución en las concentraciones de glucosa en sangre en ratones ob/ob y db/db y una reducción de glucosa en sangre del 35% 8 semanas después de la administración; y 3) una reducción en las alteraciones metabólicas y una reducción de la presión arterial en ratas que presentan características de síndrome de resistencia a la insulina (Bergeron, R. et.al., Diabetes 50: 1076 (2001); Song, S. M. et.al., Diabetologia 45: 56 (2002); Halseth, A. E. et.al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294: 798 (2002) y Buhl, E. S. et.al., Diabetes 51 : 2199 (2002)). Un estudio adicional de administración de AlCAR de 7 semanas en ratas Zucker (fa/fa) obesas condujo a una reducción en triglicéridos en plasma y ácidos grasos libres; un aumento en colesterol HDL y una normalización del metabolismo de glucosa evaluado mediante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi, Y. et.al., Nature 415: 339 (2002)). La expresión de AMPK dominante negativa en músculo esquelético de ratones transgénicos ha demostrado que el efecto de AlCAR sobre la estimulación del transporte de glucosa es dependiente de la activación de AMPK (Mu, J. et.al., Molecular Cell 7: 1085 (2001 )).
Datos recientes también sugieren que la activación de AMPK está implicada en los efectos reductores de glucosa y lípidos del fármaco antidiabético metformina. Se ha demostrado que el fármaco de diabetes metformina puede activar AMPK in vivo en concentraciones altas (Zhou, G. et.al., J. of Clin. Invest. 108: 1 167 (2001); Musí, N. et.al. Diabetes 51 : 2074 (2002)).
Basándose en estos estudios, se espera que la activación in vivo de AMPK en el hígado pueda dar como resultado la reducción de producción de glucosa hepática, una mejora en la homeostasis de glucosa global, una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol y un aumento en la oxidación de ácidos grasos. Se espera que la estimulación de AMPK en músculo esquelético dé como resultado un aumento en la captación de glucosa y oxidación de ácidos grasos con una mejora resultante de la homeostasis de la glucosa y una mejora en la acción de la insulina. Finalmente, el aumento resultante en consumo energético debería conducir a una disminución en el peso corporal. La reducción de presión arterial también se ha indicado que es una consecuencia de la activación de AMPK.
La síntesis de ácidos grasos aumentada es una característica de muchas células tumorales, por lo tanto disminuir la síntesis de ácidos grasos a través de la activación de AMPK también puede ser útil como una terapia de cáncer. La activación de AMPK también puede ser útil para tratar acontecimientos isquémicos en el cerebro (Blazquez, C. et.al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999)); para evitar daños de especies reactivas de oxigeno (Zhou, M. et.al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)); y para mejorar los sistemas circulatorios locales (Chen, Z.-P., et.al. AMP-activated protein kinase fosforilation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)).
Se espera que los compuestos que activan AMPK sean útiles para tratar diabetes mellitus de Tipo 2, obesidad, hipertensión, dislipidemia, cáncer y síndrome metabólico, así como enfermedades cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y apoplejía, mejorando el metabolismo de glucosa y lípidos y reduciendo el peso corporal. Existe una necesidad de activadores de AMPK potentes que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para uso como farmacéuticos humanos.
En los documentos WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/03997; WO 00/14095; WO 01/53272; WO 01/53291 ; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061 ; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6,312,662; US 6,489,476; US 2005/0148643; DE 3 316 095; JP 6 298 731 ; EP 0 126 030; EP 0 128 862; EP 0 129 506 y EP 0 120 403, se describen compuestos de bencimidazol. En los documentos WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356 y US 2005/038068 se describen activadores de AMPK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol de Fórmula estructural I: y sales íarmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula estructural I, y modalidades de los mismos, son activadores de proteina quinasa activada por AMP (AMPK) y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por la activación de la proteina quinasa activada por AMP, tales como diabetes mellitus de Tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, trastornos lipidíeos, obesidad, hipertensión, Síndrome Metabólico y aterosclerosis.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de trastornos, enfermedades y afecciones sensibles a la activación de la proteína quinasa activada por AMP en un sujeto que lo necesita por administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones sensibles a la activación de la proteina quinasa activada por AMP. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas enfermedades, trastornos y afecciones mediante la administración de los compuestos de la presente invención junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se sabe que es útil para tratar la enfermedad, trastorno y afección. La invención también se refiere a procesos para preparar los compuestos de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: X está ausente o se selecciona entre: (1 ) CH2-, (2) CHF-, (3) CF2-, (4) S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(0)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(O)NH-, (1 1) -NHSO2-, (12) -SO2NH-, y (13) -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2> alquilo 0^6, C02H, C02alquilo Ci-6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo Ci.6, C02H, C02alquilo C -6) COalquilo Ci-6l fenilo y -CH2fen¡lo; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3-10, (2) cicloalquenilo 03.10, (3) cicloheteroalquilo C2-10, (4) cicloheteroalquenilo C2.i0, (5) arilo, y (6) heteroarilo, donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R ; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -(CH2)nCO2H, (4) -(CH2)nC02R', (5) -(CH2)nOH, (6) -(CH2)nC(0)NHR9, (7) -(CH2)nNHC(0)alquilo d.6, (8) -(CH2)nNHS02Ri, (9) -(CH2)nS02NHR9, (10) -(CHsJnSOzNHCíC R', (11) -(CH^nSOsNHCOzR1, (12) -(CH2)nS02NHCON(R9)2, (13) -(CH2)nC(0)NHS02Ri> (14) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (15) -(CH2)ncicloalquil C3.10-CO2Re (16) heteroarilo, (17) -cicioheteroalquenilo C2.10> y (18) -cicloheteroalquilo C2.i0, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arito y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R°; 1 2 cada R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo Ci-6, (6) -alquenilo C2-6, (7) -alquinilo C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo C3.i0) (9) -(CH2)pcicloalquil C3-7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquil C3_7-heteroarilo, (11 ) -(CH2)pcicloalquenilo C4--|0, (12) -(CH2)pcicloalquenil C .7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.io, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-i0, (16) -(CH2)Parilo, (17) bifenilo, (18) -(CH2)pheteroarilo, (19) -alquenil C2-6-alquilo, (20) -alquenil C2-6-arilo, (21 ) -alquenil C2-6-heteroar¡lo, (22) -alquenil C2-6-cicloalquilo C3-7, (23) -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3.7, (24) -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7, (25) -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7 l (26) -alquinil C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, (27) -alquinil C2-6-alquilo, (28) -alquinil C2-6-arilo, (29) -alquinil C2-6- eteroarilo, (30) -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, (31 ) -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7, (32) -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7> (33) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, y (34) -C(O)NH-(CH2)0-3fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d-6, -NHalquilo Ci.6, y-N(alquilo d.6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo d-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados g independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6, y con la 1 2 3 4 condición de que si R o R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno; 3 4 cada uno de R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo C-i-6, (4) -alquenilo C2-6, (5) -alquinilo C2-6, (6) -cicloalquilo C3.i0, (7) -cicloalquenilo C3-io, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo Ci.6, (14) -NH2, (15) -NHalquilo C1-6, (16) -N(alquilo C^)2, (17) -Salquilo C1-6, (18) -SOalquilo C1-6, ( 19) -SO2alquilo Ci-6, (20) -NHS02alquilo C -6, (21 ) -NHC(0)alquilo C1-6, (22) -S02NHalquilo C1-6, y (23) -C(O)NHalquilo C1-6; R5 se selecciona entre: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo C1 6, (3) -CH2C02H, y (4) -CH2C02alquilo C1-6; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (5) -(CH2)mN02, (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo Ci-6, (8) -(CH2)mCF3, (9) (CH2)mOCF3, (10) -OCH2Oalquilo C -6, (11) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(RJ)2, (13) -(CH2)mOalquilo C1-6, (14) -(CH2)mO-arilo, (15) -OCH2fenilo, (16) -(CH2)mSalqu¡lo C1-6, (17) -(CH2)mS(0)alquilo C1-6) (18) -(CH2)mS(0)2alquilo C1-6, (19) -(CH2)mNHS(0)2alquilo Ci-6, (20) -(CH2)mC(0)RF, (21) -(CH2)mC(0)N(RJ)2, (22) -(CH2)mN(Rj)C(0)RF, (23) -(0?2)™?(^)0(?)?(^)2? (24) -(CH2)mC02H, (25) -(CH2)mOC(0)H, (26) -(CH^CO.R', (27) -(CH2)mOC(O)RF, (28) -(CH2)mcicloalqu¡lo C3-7, (29) -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, (30) -(CH2)mcicloheteroalquilo C2- (31) -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, (32) -(CH2)mar¡lo, y (33) -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre, oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d.6), -N(alquilo Ci_6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3l -C02H, -C02alquilo Ci.6> -cicloalquilo C3-7 l fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C -6), -N(alquilo C -6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo d-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, (3) -cicloalquilo C3-6, (4) -cicloalquenilo C3-6, (5) -cicioheteroalquilo C (6) arilo, (7) heteroarilo, (8) halógeno, (9) -OH, (10) -N02, (11) -NH2, (12) -NH(alqu¡lo Ci-6), (13) -N(alquilo Ci-6)2, (14) -Oalquilo C1-6, (15) -(CH2)qC02H, (16) -(CH2)qC02alquilo C -6, (17) -CF3, (18) -CN, (19) -S02alquilo C1-6, y (20) -(CH2)qCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 halógenos; cada R° se selecciona independientemente entre: (1) halógeno, (2) 0X0, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)fN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo C-|.6, (7) -CF3, (8) -alquil Ci-6-OH, (9) -OCH2Oalquilo Ci_6, (10) -(CH2)rOalquilo C1-6, (11) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo C^, (13) -(CH2)rC(O)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2),CO2H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo C3.7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, (19) -(CH2)rarilo, y (20) -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C1-5, halógeno, -CH2F, -CHF2> -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, y (2) alquilo Ci-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C,.6) y -N(alquilo C1 -6)2; cada R1 se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) cicloalquilo C3-6, (4) -C(O)R¡, y (5) -SO2R', donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci.6, -Oalquilo Ci-6, -NH2, -NH(alquilo Ci-6) y -N(alquilo C1-6)2; cada R* y R' se selecciona independientemente entre: (1) alquilo C1-6, (2) cicloalquilo C4-7, (3) cicloalquenilo C4-7, (4) cicioheteroalquilo C3-7, (5) cicloheteroalquenilo C3.7, (6) arilo, y (7) heteroarilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2l -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es O, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y r es 0, 1 ó 2.
En una modalidad de la presente invención, X está ausente.
En otra modalidad de la presente invención, X se selecciona entre: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -0-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- y -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo Ci-6, CO2H, CO2alquilo Ci-6, COalquilo C -6, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo Ci-6, CO2H, CO2alquilo C1-6, COalquilo C1-6, fenilo y -CH2fenilo. En una clase de esta modalidad, X se selecciona entre: -CH2-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH- y -C(O)-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C -6, CO2H, C02alquilo d-6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C-i-6, CO2H, CO2alquilo Ci-6, COalquilo Ci.6, fenilo y -CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, X se selecciona entre: -S-, -O-, -0-CH2- y -NH-, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C -6, C02H, C02alquilo Ci-6, COalquilo C1-6, fenilo y -CH2fenilo, y donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C-i-6, C02H, C02alquilo Ci-6, COalquilo d.6. fenilo y -CH2fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, X se selecciona entre. -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- y -CO2-. En una clase de esta modalidad, X se selecciona entre: -CH2-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH- y -C(O)-. En otra clase de esta modalidad, X se selecciona entre: -S-, -O-, -0-CH2- y -NH-.
En otra modalidad de la presente invención, X se selecciona entre: -CH2-, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C1-6, CO2H, CO2alquilo d. 6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es: -CHF. En otra modalidad de la presente invención, X es -CF2-. En otra modalidad de la presente invención, X es -S-. En otra modalidad de la presente invención, X es -O-. En otra modalidad de la presente invención, X es -O-CH2-, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C1-6, CO2H, CO2alquilo Ci. 6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -NH-, donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1-6, CO2H, CO2alquilo C1-6, COalquilo Ci_6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -C(O)-. En otra modalidad de la presente invención, X es -NHC(O)-, donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1-6, CO2H, C02alquilo d-6, COalquilo d.6. fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -C(O)NH-, donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: alquilo Ci-6, CO2H, CO2alquilo C1.6, COalquilo C1-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -NHSO2-, donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C -6, C02H, CO2alquilo d-e, -COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -SO2NH-, donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1-6, CO2H, C02alquilo d.6, -COalquilo C -6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -CO2-.
En otra modalidad de la presente invención, Y se selecciona entre: -cicloalquilo C3.-10, -cicloalquenilo C3-10, -cicioheteroalquilo C2-io, -cicioheteroalquenilo C2-10, arilo y heteroarilo, donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y se selecciona entre: -cicioheteroalquenilo C2.io, arilo y heteroarilo, donde el cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R . En una subclase de esta clase, Y se selecciona entre: benzodihidrofurano, fenilo, benzoimidazol, benzofurano, piridina, indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase de esta modalidad, Y se selecciona entre: benzodihidrofurano, fenilo, piridina, .indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y se selecciona entre: arilo y heteroarilo, donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y se selecciona entre: fenilo, benzoimidazol, benzofurano, piridina, indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y se selecciona entre: fenilo, piridina, indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta subclase, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En una clase de esta modalidad, Y se selecciona entre: arilo y heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y es fenilo o piridina, donde el fenilo y la piridina están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo o piridina, donde el fenilo y la piridina están sin sustituir o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo o piridina, donde el fenilo y la piridina están sin sustituir o sustituidos por 1 sustituyente seleccionado entre Rb. En otra subclase más de esta clase, Y es fenilo o piridina.
En otra clase de esta modalidad, Y es arilo, donde arilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y es fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rb.
En otra clase de esta modalidad, Y es heteroarilo, donde heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y se selecciona entre benzoimidazol, benzofurano, piridina, indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y se selecciona entre piridina, indol y tetrazol, donde Y está sin sustituir o sustituido por , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra subclase de esta clase, Y es piridina, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra clase de esta modalidad, Y es cicloheteroalquenilo C2-io, donde el cicloheteroalquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y es benzodihidrofurano, donde Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloalquilo C3. i o, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloalquenilo 03.10, donde el cicloalquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicioheteroalquilo C2-10, donde el cicioheteroalquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloheteroalquenilo C2-io, donde el cicloheteroalquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es arilo, donde arilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre R . En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es heteroarilo, donde heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre R . En otra clase de esta modalidad, Y está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CN, -(CH2)nC02H, -(CH2)nC02Ri, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)NHR9, -(CH2)nNHC(0)alquilo C1-6, -(CH2)nNHS02R', -(CH2)nS02NHR9, -(CH2)nS02NHC(0)R', -(CH2)nSO2NHC02R¡, -(CH2)nS02NHCON(R9)2, -(CHsJnCfOJNHSO -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)ncicloalquil C3-10-CO2Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo C2.-io y -cicloheteroalquilo C2.io, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6, -OH y -NH2; cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc; y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En una clase de esta modalidad, Z se selecciona entre: oxo, -CN, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2R' -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)NHR9, -(CH2)nNHC(O)alquilo C1-6, -(CH2)nSO2NHR9, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, - -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)ncicloalquil C3-io-CO2Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo C2-i0 y -cicloheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R°. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6, -OH y -NH2; cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc; y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En una subclase de esta clase, Z se selecciona entre: oxo, -CN, -(CH2)nC02H, -(CH2)nC02alquilo C1-5, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)NHR9, -NHC(0)alquilo Ci.6, -S02NHR9, -S02NHC(0)alquilo d.6, -C(O)NHSO2alquilo Ci-6, -C(0)NHS02arilo, -NHC(0)N(R9)2, -cicloalquil C3.10-CO2Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo C2-10 y -cicloheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C-i-6. -OH y -NH2l donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R°. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6l -OH y -NH2; cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rc; y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra subclase de esta clase, Z se selecciona entre: oxo, -CN, -CO2H, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -S02NH2, -SO2NHC(O)CH3, -C(O)NHSO2CH3, -C(O)NHSO2fenilo, -NHC(O)NH2, -ciclopropil-CO2H, -ciclopropil-CO2CH3, tetrazol, dihidro-1 ,3,4-oxadiazol e imidazolidina, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo d-6, -OH y -NH2; cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre R°; y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona entre: - (CH2)nC02H y -(CH2)nC02alquilo C-i-6, donde cada CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, Z se selecciona entre: -(CH2)nCO2H y -(CH2)nCO2alquilo d.6, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C-i-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C-i-6, -OH y - H2.
En otra subclase de esta clase, Z es -(CH2)nCO2H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo d-6, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C -6, -OH y -NH2. En una subclase de esta subclase, Z se selecciona entre: -CO2H, - CH2CO2H y -(Ch ^CC^H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo ? ß, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo d-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta subclase, Z es -CO2H. En otra subclase de esta subclase, Z es -CH2CO2H. En otra subclase de esta subclase, Z es -(CH2)2CO2H.
En otra subclase de esta clase, Z es -(CH2)nCO2alquilo C -6, donde cada CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, Z es -(CH2)nCO2alquilo C1-6, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C-i-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta subclase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta subclase, Z se selecciona entre: -CO2CH3, -CO2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH3, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta subclase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En otra subclase de esta subclase, Z se selecciona entre: -CO2CH3, -CO2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH3.
En otra modalidad de la presente invención, Z es -(CH2)nCO2H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En una clase de esta modalidad, Z es -CO2H. En otra clase de esta modalidad, Z es -CH2CO2H, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo d-6, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C-i.6, -OH y -NH2. En otra clase de esta modalidad, Z es -(CH2)2C02H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2. En una subclase de esta clase, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo Ci_6, -OH y -NH2. En otra clase de esta modalidad, Z es -CH2CO2H. En otra clase más de esta modalidad, Z es -CO2H. 1 2 En otra modalidad de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre, hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -(CH2)pcicloalquilo C3.10, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquil C3.7-heteroarilo, (CH2)pcicloalquenilo C4-10, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2. 10, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-alquilo, -alquenil C2. 6-arilo, -alquenil C2-6-heteroarilo, -alquenil C2-6-cicloalquilo C3.7, -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3.7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7, -alquenil C2_6-cicloheteroalquenilo C2-7, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2 6-arilo, -alquinil C2. 6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7 y -C(O)NH-fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, - Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3> -OH, -NH2, -alquilo C1.6, -Oalquilo Ci-ß, - NHalquilo C -6 y -N(alquilo C-i-e , y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci.6l -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6, y con la 1 2 3 4 condición de que si R o R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno. En una clase de esta modalidad, al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo d-6. En otra clase de esta modalidad, al menos 1 2 uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra clase de esta modalidad, al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6- En otra 1 2 clase de esta modalidad, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6. En otra 1 2 clase de esta modalidad, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: halógeno, -CN, -CF3l -alquilo C-i-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -(CH2)pcicloalquilo C3- 0, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pc¡cloalquil C3.7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo C4- 0, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-ar¡lo, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, (CH2)pcicloheteroalquilo C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-io, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-alquilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquenil C2-6-heteroarilo, -alquenil C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquenil C2.6-cicloalquenilo C3. 7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2. 6-cicloalquilo C3-7, -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7 ) -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, -alquinil C2.6-cicloheteroalquenilo C2.7 y -C(0)NH-fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2l -alquilo Ci.6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C1-6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2) -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C-|.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la 1 2 condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C -6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6. En una clase de esta modalidad, al menos uno de y sólo uno de 1 2 R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y - alquilo C -6. En otra clase de esta modalidad, al menos uno de y sólo uno de 1 2 R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra modalidad de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci-6, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-ar¡lo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2 6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2l -alquilo Ci-6, -Oalquilo C-i-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C1 -6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C-|.6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo d-6 y -N(alqu¡lo Ci-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, 1 2 halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci.6, y con la condición de que si R o R es 3 hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno. En una 1 2 subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra 1 2 subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6. En otra 1 2 subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en. Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C -6, -(CH2)parilo, biíenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroahlo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquinil C2. 6-cicloheteroalquilo C2.7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo d-e, -NHalquilo C1 -6 y - N(alquilo C1-6)2, donde alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C -6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo Ci-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6 En una subclase de esta clase, al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci.6, - (CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3-7 , -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo d-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo C -6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo Ci-e , y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la 1 2 condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci_6, y con la 1 2 3 4 condición de que si R o R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno 1 2 de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de 1 2 R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C-i-6. En otra subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R 2 y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci-6, -(CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2.6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo C -6, -NHalquilo d-6 y -N(alquilo Ci-6)2, cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo d-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo d-6)2 , y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de que al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C-i-6. En una subclase de esta clase, al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo d-6, - (CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-alquilo, -alquinil C2-arilo, -alquinil C2-heteroarilo, -alquinil C2-cicloalquilo .6, -alquinil C2-cicloheteroalquilo C4-5 y -alquinil C2-cicloheteroalquenilo C4-5, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C-i.6, -Oalquilo d-6, -NHalquilo d_G y - N(alquilo cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C 6, - Oalquilo Ci-6, -NHalquilo C-i.6 y -N(alquilo Ci.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados g independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C^. En una subclase de esta clase, al menos 1 2 uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3, y con la condición de que si R o R2 es 3 hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno. En otra 1 2 subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C -6. En otra 1 2 subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C1-6, -(CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-alquilo, -alquinil C2-arilo, - alquinil C2-heteroarilo, -alquinil C2-cicloalquilo C5.6, -alquinil C2- cicloheteroalquilo C4-5 y -alquinil C2-cicloheteroalquenilo C4-5, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci.6l -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo d-6 y - N(alquilo C1-6)2, cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo Ci.6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo Ci-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenílo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6- En una subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno 1 2 de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, Cl, F, Br, -CN, -CF3, -CH3, -(CH2)2fenilo, fenilo, naftaleno, indano, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, bifenilo, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4 d¡hidropirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, -alquenil C2-fenilo, -alquinil C2-isopropilo, -alquinil C2-fenilo, -alquinil C2-naftaleno, -alquinil C2-imidazol, -alquinil C2-piridina, -alquinil C2-ciclopentilo, -alquinil C2-pirrolidina, -alquinil C2-dihidropiridina y 1 ,6-dihidro-piridin-3-iletinilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C^, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C -6)2, cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo d_6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo Ci. 6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la 1 2 condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3, y con la condición 1 2 3 4 de que si R o R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R y 2 R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6. En otra subclase de esta clase, al menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. 1 2 En otra clase de esta modalidad, cada R y R se selecciona independientemente entre: Cl, F, Br, -CN, -CF3, -CH3, -(CH2)2fenilo, fenilo, naftaleno, indano, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, bifenilo, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[ ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid'ina, 3,4 dihidropirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro- 2H-1 ,4-benzoxazina, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 2,3- dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridina, -alquenil C2-fenilo, -alquinil C2-isopropilo, -alquinil C2-fenilo, -alquinil C2-naftaleno, -alquinil C2-imidazol, -alquinil C2-piridina, -alquinil C2- ciclopentilo, -alquinil C2-pirrolidina, -alquinil C2-dihidropiridina y 1 ,6-dihidro- piridin-3-iletinilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, - Oalquilo C -6) -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C1-6)2, cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo Ci-6 y - N(alquilo Ci_6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la 1 2 condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona entre: -(CH2)pcicloalquilo C3.i0, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquil C3.7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo C4.10, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, - (CH2)pcicloalquenil C -7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.io, (CH2)pcicloheteroalquenilo C2-io, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2.6-alquilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquenil C2-6-heteroarilo, -alquenil C2-6-cicloalqu¡lo C3.7 > -alquenil C2-6-cicloalquenilo 03.7, -alquenil C2-6- cicloheteroalquilo C2-7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, -alquinil C2-6- alquilo, -alquinil C2-6-a lo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, - alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7 y -C(0)NH-fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C1. 6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo Ci_6, -NHalquilo y -N(alquilo C -6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R ; y R se selecciona entre el grupo que consiste en. hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 2 y -alquinilo C2-6, y con la condición de que si R es hidrógeno, entonces al 3 4 2 menos uno de R y R no sea hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 2 y -alquilo Ci-6. En otra clase de esta modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra clase de 2 esta modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, - CN, -CF3> -alquilo C -6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6- En otra clase de esta 2 modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, - 2 CF3 y -alquilo C1-6. En otra clase de esta modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 se selecciona entre: -(CH2)pcicloalquilo C3.10, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquil C3-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo C4-io, (CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, -(CH2)pcicloalquenil C4-7-heteroarilo, (CH2)pcicloheteroalquilo C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-10, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-alquilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquenil C2-6-heteroarilo, -alquenil C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3. 7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2. 6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2.6-c¡cloalquenilo C3-7, -alquinil C2_6-cicloheteroalquilo C2-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7 y -C(0)NH-fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci_6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo ^.6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2.6. En una clase de esta modalidad, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C-i.6- En otra clase de esta modalidad, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona entre: -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2.6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2_6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre; halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C1 6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre, halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C-i-6> -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C^ , y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arito y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y - 2 alquilo C -6, y con la condición de que si R es hidrógeno, entonces al menos 3 4 2 uno de R y R no sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y 2 CH3. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C-|.6. En otra subclase de esta 2 clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, R1 se selecciona entre: - (CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-6- alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3l -OH, -NH2, -alquilo C-|.6, -Oalquilo C -6l - NHalquilo C-i.6 y -N(alquilo Ci.6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C -6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C-|.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra¡ y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C1-6. 2 En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona entre: - (CH2)par¡lo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-anlo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, - alquinil C2-6-c¡cloheteroalquilo C2-7 y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C-i-6, -Oalquilo C^, -NHalquilo y -N(alquilo donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C-i^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por a 2 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R ; y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y - 2 alquilo Ci-6, y con la condición de que si R es hidrógeno, entonces al menos 3 4 2 uno de R y R no sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y 2 CH3. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C-i-6- En otra subclase de esta 2 clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona entre: -(CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-ar¡lo, -alquinil C2-6-alquilo, -alquinil C2-6-arilo, -alquinil C2-6-heteroarilo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2. y -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C 1.6, -Oalquilo C1-6, - NHalquilo C1.6 y -N(alquilo C1-6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo Ci-6 y - N(alquilo Ci-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C1-6. 2 En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona entre: - (CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-alquilo, -alquinil C2-arilo, -alquinil C2-heteroarilo, -alquinil C2-cicloalquilo C5-6l -alquinil C2-cicloheteroalquilo C4-5 y -alquinil C2-cicloheteroalquenilo C4.5, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C -6, -NHalquilo C1-6 y - N(alquilo Ci.6)2, donde cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C^, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R ; y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci_6, y con la 2 3 condición de que si R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R no 2 sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra subclase de esta 2 clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y 2 -alquilo C1.6. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona entre: -(CH2)parilo, bifenilo, heteroarilo, -alquenil C2-6-arilo, -alquinil C2-alquilo, -alquinil C2-arilo, -alquinil C2-heteroarilo, -alquinil C2-cicloalquilo C5-6, -alquinil C2-cicloheteroalquilo C4-5 y -alquinil C2-cicloheteroalquenilo C4.5, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo Ci^, donde cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, - alquilo d-6, -Oalquilo Ci-6, -NHalquilo d-e y -N(alquilo Ci_6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R ; y R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6. En una subclase de esta 2 clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona entre: -(CH2)2fenilo, fenilo, naftaleno, indano, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, bifenilo, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4 dihidropirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 2,3-dihidro- H-indol, 2,3-dihidro- H-isoindol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1,2-dihidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, -alquenil C2-fenilo, -alquinil C2-isopropilo, -alquinil C2-fenilo, -alquinil C2-naftaleno, -alquinil C2-imidazol, -alquinil C2-piridina, -alquinil C2-ciclopentilo, -alquinil C2-pirrolidina, -alquinil C2-dihidropiridina y 1 ,6-dihidro-piridin-3-iletinilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C1-6)2, donde cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C-?-ß, -Oalquilo C-i-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alqu¡lo Ci.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 3 2 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R ; y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y 2 CH3, y con la condición de que si R es hidrógeno, entonces al menos uno de 3 4 2 R y R no sea hidrógeno. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo C1-6. En otra 2 subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R se selecciona entre: - (CH2)2fenilo, fenilo, naftaleno, indano, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, bifenilo, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4 dihidropirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dihidro-1H-isoindol, 2,3-dihidrobenzo-imidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, -alquenil C2-fenilo, -alquinil C2-isopropilo,— alquinil C2-fenilo, -alquinil C2-naftaleno, -alquinil C2-imidazol, -alquinil C2-piridina, -alquinil C2-ciclopentilo, -alquinil C2-pirrolidina, -alquinil C2-dihidropir¡dina y 1 ,6-dihidro-piridin-3-iletinilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, - Oalquilo Ci-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alqutlo Ci-6)2, donde cada alquilo y alquenilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo Ci.6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C -6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F , Br, CN, CF3 y CH3. 2 En otra modalidad de la presente invención, R se selecciona entre el grupo que consiste en. halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo Ci-6. En una 2 clase de esta modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra clase de esta modalidad, R2 es 2 halógeno. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, F y Br. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre 2 el grupo que consiste en: Cl o F. En otra subclase de esta clase, R es Cl. En 2 otra subclase de esta clase, R es F. 3 4 En otra modalidad de la presente invención, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C -6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-10, -cicloalquenilo C3. 0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo d-6, -NH2, -NHalquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6)2, -Salquilo Ci.6, -SOalquilo C^ , -S02alquilo Ci-6, -NHS02alquilo Ci-6, - NHC(O)alquilo C1-6, -SO2NHalquilo C1-6 y -C(0)NHalquilo Ci-6. 3 En otra modalidad de la presente invención, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo Ci_6, - alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3-10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C1-6, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C^)2, -Salquilo Ci-6, -SOalquilo Ci-6, -S02alquilo C1-6, -NHS02alquilo Ci-6 y - 3 4 NHC(0)alqu¡lo C1-6. En una clase de esta modalidad, cada uno de R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo d-6, - CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C1-6, -SOalquilo d-e y -S02alquilo Ci-6. En una 3 4 subclase de esta clase, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y halógeno. En otra subclase de esta 3 4 clase, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: 3 4 hidrógeno, Cl, Br y F. En otra subclase de esta clase, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno y F. En otra subclase de esta 3 4 clase, R es hidrógeno o halógeno, y R es hidrógeno. En otra subclase de 3 4 esta clase, R es hidrógeno o Cl, Br, F, y R es hidrógeno. En otra subclase de 3 4 esta clase, R es hidrógeno o F, y R es hidrógeno. 3 En otra modalidad de la presente invención, R se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo Ci-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3. 0, -cicloalquenilo C3-i0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, - Oalquilo C1-6, -NH2> -NHalquilo C1-6, -N(alquilo -Salquilo C1-6, - SOalquilo C1-6, -S02alquilo C1-6, -NHS02alquilo C -6 y -NHC(0)alquilo C1-6. 3 En una clase de esta modalidad, R se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-6, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo Ci-6, -SOalquilo C1-6 y -S02alquilo 3 C1-6. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre: hidrógeno, y 3 halógeno. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre: hidrógeno, 3 Cl, Br y F. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre: hidrógeno y 3 F. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno. En otra subclase de esta 3 3 clase, R es F. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o halógeno, y 4 3 R es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o Cl, Br, F, y 4 3 4 R es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o F, y R es hidrógeno. 4 En otra modalidad de la presente invención, R se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C -6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3.io, -cicloalquenilo C3- 0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, - Oalquilo Ci-6, -NH2, -NHalquilo C -6, -N(alquilo Ci-6)2, -Salquilo Ci-6, - SOalquilo Ci-6, -SO2alquilo C1-6, -NHSO2alquilo d-e y -NHC(0)alquilo Ci-6. 4 En una clase de esta modalidad, R se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo ? -6, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo Ci-e, -SOalquilo C -6 y -SO2alquilo 4 Ci-6. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre: hidrógeno, y 4 halógeno. En otra subclase de esta clase, R y se selecciona entre: hidrógeno, 4 Cl, Br y F. En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre: hidrógeno y 4 F. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno. En otra subclase de esta 4 3 clase, R es F. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o halógeno, y 4 3 R es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o Cl, Br, F, y 4 3 4 R es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R es hidrógeno o F, y R es hidrógeno. 5 En otra modalidad de la presente invención, R se selecciona entre: hidrógeno, -alquilo C -6, -CH2CO2H y -CH2CO2alquilo Ci-6. En una clase de esta modalidad, R5 se selecciona entre: hidrógeno, -CH2CO2H y - CH2C02alquilo C^. En otra clase de esta modalidad, R5 se selecciona entre: hidrógeno, -CH2CO2H y -CH2CO2CH3.
En otra modalidad de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -alquilo C1-6, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo Ci-6, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C1-6, -OCH2fenilo, -(CH2)mSalquilo Ci-6, -(CH2)mS(0)alquilo C-, .6, -(CH2)mS(0)2alquilo C1-6, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (CH2)mN(Rj)C(0)Rf, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOC(0)H, -(CH2)mC02Rf, -(CH2)mOC(O)Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3-7, -(CH2)mcicloalquenilo C3-7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci 6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci.6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(RJ)2, -(CH2)mCN, -alquilo C1-6, - (CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C1-6, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C1-6, -OCH2fenilo, -(CH2)mSalquilo Ci-6, -(CH2)mS(0)alquilo C1-6, -(CH2)mS(O)2alquilo C1-6, -(CH2)mC(0)R', -(CH2)mC(0)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(0)Rf, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOC(0)H, -(CH2)mC02Rf, -(CH2)mOC(0)Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3-7, -(CH2)mcicloalquenilo C3-7l -(CH2)mc¡cloheteroalquilo C2-6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C -6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre, oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6> halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)MN(Rj)2, -(CH2)MNO2, -(CH2)MCN, -alquilo C1-6, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C1-6, -OCH2-arilo, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C1-6, -(CH2)mO-arilo, -OCH2fen¡lo, -(CH2)mSalquílo Ci-6, -(CH2)mS(O)alquilo C1-6, -(CH2)mS(O)2alquilo C1-6, -(CH2)mNHS(O)2alquilo C1-5, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH^CíOJNKR*),, -(CH^N^C^R', (CH^ íR'MOWR'h, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOC(0)H, -(CH2)mC02R', -(CH2)mOC(0)Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3.7> -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroar¡lo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C -6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3l -C02H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-30H, -CN, -NH2, -NH(alquilo d^), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo Ci.6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo d-e, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -alquilo C1-6, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C1-6, -(CH2)mC(=N-OH)N(RJ)2, -(CH2)mOalquilo C1-6, -OCH2fenilo, -(CH2)mSalquilo Ci-6, -(CH2)mS(O)alquilo C 6, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(RJ)2, -(CH^NÍR^O)^ -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOC(O)H, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOC(O)Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3-7, -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-30H, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6l -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci.6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2l -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C -6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, (CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo d-e, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), - N(alqu¡lo C1-6)2l -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci.6, halógeno, -CH2F , -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C -6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2> -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -C02H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo.
En una clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -alquilo C1-6l -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C1-6, -(CH2)mSalquilo C1-6l -(CH2)mS(O)alquilo C1-6, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH2)mC(0)N(Rj)2l -(CH2)mC02H, -(CH2)mOC(O)H, -(CH2)mCO2R,1 -(CH2)mOC(O)Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3-7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci_6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3l -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fen¡lo y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, - Oalquilo C 6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3l -C02H, -C02alquilo C1-6> -cicloalquilo C3.7l fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C-,.6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo d.6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo¡ y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -C02C(CH3)3, y ciclopropilo.
En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -CN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, OCF3, -C(=N-OH)N(R')2, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C -6, -S(O)alquilo Ci-6, -(CH2)mC(O)alquilo Ci.6, -(CH2)mC(O)cicloheteroalquilo C2.6, -C(O)N(RJ)2, -CO2H, -OC(O)H, -C02Rf, -(CH2)mcicloalquilo C3-7, -cicioheteroalquilo C2-6, -cicloheteroalquenilo C2-6, arilo y heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3) -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C 1.6)2, -alquilo Ci-e, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, (CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d.6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C^ , -alquilo C1 6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6> -cicloalquilo C3. , fenilo y CH2fenilo¡ y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H, -CO2alquilo C-i-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 están sin sustituir o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo.
En otra clase de esta modalidad, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, - (CH2)mOH, -(CH^NíR'),, -CN, -alquilo C1-6, -(CH2)mCF3, -OCF3, -C(=N- OH)N(RJ)2, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -S(O)alquilo Ci-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)cicloheteroalquilo C2-6, -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo C^)2, -CO2H, -OC(O)H, -C02alquilo d.6, -OC(0)alquilo Ci-6, -(CH2)mcicloalquilo C3.7, cicioheteroalquilo C2-6, -cicloheteroalquenilo C2-6, arilo y heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C -6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C -6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C^e)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci.6). -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C1-6- -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d_6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C-i_6 y -cicloalquilo C3.7; y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre, oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C-|.6, -Oalquilo 'C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6 y -cicloalquilo C3-7. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo.
En otra clase de esta modalidad, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, oxo, -OH, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2NH2. -N(CH3)2. -CH2N(CH3)2, -CN, metilo, etilo, isopropilo, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -C(=N-OH)NH2, -OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)piperidina, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -CO2H, -OC(O)H, -CO2CH3, - C02C(CH3)3, -OC(0)CH3, -CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -morfolina, pirrolidina, piperazina, [1,6]-dihidropiridina, fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol y benzoxazol, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2> -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-5, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo Ci_6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo y heteroarilo; y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroaiquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2l -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo Ci_6, -cicloalquilo C3- , fenilo, CH2fenilo y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-ß), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo¡ y el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroaiquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2l -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO H, -C02alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7, íenilo y CH2fenilo, y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo d-e , -alquilo Ci-6, -Oalquilo d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d_6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7 , fenilo y CH2fenilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo d-ß, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo; y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -CH2OH, -OH, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, F, Cl, -CH2F, -CO2H, -CO2C(CH3)3, y ciclopropilo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo d.6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C3-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -Oalquilo d-6, - (CH2)qC02H, -(CH2)qC02alquilo C1-6, -CF3, -CN, -S02alquilo C1-6 y -(CH2)qCON(Re)2, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 halógenos.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C -6, halógeno, -OH, -N02, -NH2, -Oalquilo C1-6> -(CH2)qCO2H, -(CH2)qC02alquilo C1-6, -CF3, -CN, -S02alquilo Ci-6 y -(CH2)qCON(Re)2, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C1-6, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-6, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2alquilo Ci_6 y -CN, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente entre: -alquilo d-6, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-6, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2alquilo C1-6 y -CN, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 halógenos. En una subclase de esta clase, cada Rb se selecciona independientemente entre: -CH3, -CH2CH3, cloro, flúor, -OH, -OCH3, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3 y -CN, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra subclase de esta clase, cada Rb se selecciona independientemente entre: -CH3, -CH2CH3, cloro, flúor, -OH, -OCH3, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2CH3 y -CN, donde cada carbono de CH2 y alquilo está sin sustituir o sustituido por , 2 ó 3 halógenos.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente entre: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2l -(CH2)rCN , -alquilo C1-6, -CF3, -alquil d-6-OH, -OCH2Oalquilo C 6, -(CH2)rOalquilo C1-6, -OCH2arilo, -(CH2),Salquilo C1-6, -(CH2)rC(O)R', -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rcicloalquilo C3.7, -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)rarilo y -(CH2),heteroarilo, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F , -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F , -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C-»-6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, Rc se selecciona entre: oxo, -(CH2)rC02H y -(CH2)rCO2alquilo C -6, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo, y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2| -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6 ) -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo. En una subclase de esta clase, Rc se selecciona entre: oxo, -(CH2)rCO2H y -(CH2)rCO2alquilo C1-6, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3.7. En otra subclase de esta clase, Rc se selecciona entre: oxo, -(CH2)rCO2H y -(CH2)rCO2alquilo Ci-6. En otra subclase de esta clase, Rc se selecciona entre: oxo, -CH2CO2H y -CH2CO2CH3, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo d-e, -Oalquilo d-e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo d-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo. En otra subclase de esta clase, Rc se selecciona entre: -CH2CO2H y -CH2CO2CH3, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci_6 y -cicloalquilo C3-7. En otra subclase de esta clase, R° se selecciona entre: oxo, -CH2CO2H y -CH2CO2CH3.
En otra clase de esta modalidad, cada R° se selecciona independientemente entre: -CH2CO2H y -CH2CO2CH3, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo. En una subclase de esta clase, cada Rc se selecciona independientemente entre: -CH2CO2H y -CH2CO2CH3.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, - NH2, -NH(alquilo d-ß), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-OH, -(CH2)rcicloalquilo C3-7, -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, -(CH2)rarilo y -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo d_6, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo C1.6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-OH, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo d-6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo Ci-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo d.6)2, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo d-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo d-ß, -alquil C -6-OH, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo d.6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo C -6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C-|.6l donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo Ci_6, -NH2, -NH(alquilo d-ß) y -N(alquilo Ci-6)2 En una clase de esta modalidad, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo d-6. En otra clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo C-i-6, -??2, -NH(alquilo C-i-6) y -N(alquilo Ci.6)2. En una clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C-i.6. En otra clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6l -NH2, -NH(alquilo Ci-6) y -N(alquilo C -6)2 En una clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo Ci-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo Ci-6> donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo Ci_6> -NH2> -NH(alquilo C-,_6) y -N(alquilo C^¿)2. En una clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C1-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, -C(0)R' y -S02R', donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo C-|.6, -NH2, -NH(alquilo Ci-6) y -N(alquilo d. 6)2. En una clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo d-6, -C(0)R' y -SO2R1, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci.6, -Oalquilo C -6, -NH2l -NH(alqu¡lo Ci-6) y -N(alquilo Ci-6)2. En otra clase de esta modalidad, cada RJ se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C-|.6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1.6) y -N(alquilo C^ - En otra clase de esta modalidad, cada RJ se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo Ci.6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: alquilo Ci-6, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicloheteroalquilo C3-7, cicloheteroalquenilo C3-7, arilo y heteroarilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C -6, - cicloalquilo C3.7 y heteroariio. En una clase de esta modalidad, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: alquilo Ci.6, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4-7, cicloheteroalquilo C3-7, cicloheteroalquenilo C3-7, arilo y heteroariio, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroariio están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo 01-6, halógeno, -CH2F, -CHF2) -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1 -6 y -cicloalquilo C3-7.
En una clase de esta modalidad, cada R* se selecciona independientemente entre: alquilo C-i-6, cicloalquilo C4. , cicloalquenilo C4 7, cicloheteroalquilo C3-7, cicloheteroalquenilo C3-7, arilo y heteroariio, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroariio están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1.6, -cicloalquilo C3 7 y heteroariio. En una subclase de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo d-6, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicloheteroalquilo C3.7, cicloheteroalquenilo C3-7, arilo y heteroariio, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroariio están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C-|.6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C-,-6 y -cicloalquilo C3-7.
En otra subclase de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo C-i.6, y cicloheteroalquilo C3-7, donde el alquilo y el cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre, oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3. 7. En una subclase de esta subclase, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo C1-5 y piperidina, donde el alquilo y la piperidina están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-7. En otra subclase de esta subclase, cada Rf se selecciona independientemente entre: CH3 y piperidina.
En otra clase de esta modalidad, R1 se selecciona independientemente entre: alquilo d-6. cicloalquilo C4-7, cicloalquenilo C4-7, cicloheteroalquilo C3.7, cicloheteroalquenilo C3.7, arilo y heteroarilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C-i-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo. En una subclase de esta clase, R* se selecciona independientemente entre: alquilo C -6, y arilo, donde el alquilo y el arilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, - OH, -CN, -NH2l -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo d-6 y -cicloalquilo C3.7. En una subclase de esta subclase, R' se selecciona independientemente entre: alquilo Ci-6 y fenilo, donde el alquilo y el fenilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C 6 y -cicloalquilo C3-7.
En otra modalidad de la presente invención, n es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, n es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, n es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, n es 0. En otra clase de esta modalidad, n es 1. En otra clase de esta modalidad, n es 2.
En otra modalidad de la presente invención, m es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, m es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, m es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, m es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, m es 0. En otra clase de esta modalidad, m es 1.
En otra modalidad de la presente invención, p es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta modalidad, p es , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, p es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0 ó 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0. En otra clase de esta modalidad, p es 1. En otra clase de esta modalidad, p es 2 En otra modalidad de la presente invención, q es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
En una clase de esta modalidad, q es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, q es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, q es 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, q es 0. En otra clase de esta modalidad, q es 1. En otra clase de esta modalidad, q es 2.
En otra modalidad de la presente invención, r es 0, 1 ó 2. En una clase de esta modalidad, r es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, r es 0. En otra clase de esta modalidad, r es 1. En otra clase de esta modalidad, r es 2.
En otra modalidad de la presente invención, s es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, s es 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0. En otra clase de esta modalidad, s es 1. En otra clase de esta modalidad, s es 2. En otra clase de esta modalidad, s es 3.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural la: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural le: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención refiere a compuestos de fórmula estructural Id: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural le: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención refiere a compuestos de fórmula estructural If: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural Ig: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural Ih: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto de fórmula estructural I incluye los compuestos de fórmulas estructurales la, Ib, le, Id, le, If, Ig y Ih, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos.
En una clase de las modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales la a Ih de la presente invención: R1 se selecciona entre: bifenilo, arilo, heteroarilo y -alquinil C2-arilo, donde cada fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a 2 3 independientemente entre R ; R es halógeno; R es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; X es -O-; Y es fenilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z es -C02H; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -alquilo C -6, -Oalquilo d-6, -C02H, -cicloalquilo C3.7, -cicloheteroalquilo C2-6, y arilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -IMH2, -NH(alquilo C1.6), -N(alquilo Ci_6)2 > -alquilo Ci-6, -Oalquilo C -6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo d-6, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02alquilo C1-6; cada Rb se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C-i-6, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 halógenos; y s es 0, 1 ó 2. En una subclase de esta clase, R se selecciona entre: bifenilo, arilo, heteroarilo y -alquinil C2-arilo, donde cada fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 1 entre R . En otra subclase de esta clase, R se selecciona entre: bifenilo, fenilo, indol y -alquinil C2-fenilo, donde cada fenilo e indol está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 2 entre R . En otra subclase de esta clase, R es cloro o flúor. En otra subclase 3 a de esta clase, R es hidrógeno o flúor. En otra subclase de esta clase, R está sin sustituir o sustituido por sustituyentes seleccionados entre: -CH2OH y -OH. En otra subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: flúor, -OH, -(CH2)2OH, -C(CH3)2OH, -CH3, -OCH3, -CO2H, ciclopropilo, pirrolidina, y fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0. 3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C 6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C1-6, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C-,-6)2, -alquilo d-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, - CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -CO2alquilo C1-6. En una subclase de esta clase, Ra está sin sustituir o sustituido por sustituyentes seleccionados entre: -CH2OH y -OH. En otra subclase de esta clase, Rb se selecciona entre hidrógeno y -CH3. En otra subclase de esta clase, Rb es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, Rb es -CH3. En otra subclase de esta clase, s es 1. En otra subclase de esta clase, s es 1 ó 2. En otra subclase de esta clase, s es 2.
En otra clase de las modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales la a Ih de la presente invención: R1 se selecciona entre: biíenilo, fenilo, indol y -alquinil C2-fenilo, donde cada fenilo e indol está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 2 3 4 5 entre R ; R es cloro o flúor; R es hidrógeno o flúor; R y R son hidrógeno; X es -O-; Y es fenilo, sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado b a entre R ; Z es -CO2H; cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: flúor, -OH, -(CH2)2OH, -C(CH3)2OH, -CH3, -OCH3, -C02H, ciclopropilo, pirrolidina, y fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -CH2OH y -OH, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -CH2OH y -OH; cada Rb es -CH3; y s es 1.
Son ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos de la presente invención que son útiles como activadores de la proteina quinasa de AMP, los siguientes bencimidazoles. 84 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi o alcanoilo, se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares. En una modalidad de la presente invención, alquenilo es vinilo.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares. En una modalidad de la presente invención, alquinilo es etinilo.
"Cicloalquilo" se refiere a anillos carbocilicos saturados, mono- o biciclicos o enlazados, que tienen cada uno de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y decahidronaftilo y similares. En una modalidad de la presente invención, cicloalquilo se selecciona entre ciclopentilo y ciclohexilo. En otra modalidad de la presente invención, cicloalquilo se selecciona entre ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a anillos carbociclicos, no aromáticos, mono- o bicíclicos o enlazados, donde cada uno tiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooxtenilo, decahidronaftilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo y similares.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a anillos carbociclicos, saturados, no aromáticos, mono- o bicíclicos o enlazados, donde cada uno tiene de 2 a 14 átomos de carbono y contienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S. Los ejemplos de cicloheteroalquilo incluyen tetrahidrofuranoílo, azetidinilo, perhidroazepinilo, dihidrofuranilo, dioxanilo, oxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, ,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, dioxidoisotiazolidinilo, azacicloheptilo, diazobiciclo[3.2.1]-octano y hexahidroindazolilo. El anillo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en los carbonos del anillo y/o en los nitrógenos del anillo. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona entre piperidina, pirrolidina, oxazolidina, 1 ,3-oxazolidina-2,4-diona, tiazolidina, 1 ,3-tiazolidina-2,4-diona, imidazolidina e hidantoina y similares. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona entre: morfolina, pirrolidina, piperazina y piperidina. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo es imidazolidina.
"Cicloheteroalquenilo" se refiere a anillos no aromáticos, mono- o bicíclicos o enlazados, donde cada uno tiene de 2 a 14 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace y que contienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S. Los ejemplos de cicloheteroalquenilo incluyen 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ona, 1 ,2,4-triazol-3-ona y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, dihidro-1 ,3,4-oxadiazol y [1 ,6]-dihidropiridina y similares. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es dihidro-1 ,3,4-oxadiazol. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es [1 ,6]-dihidropiridina.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, biciclico o tricíclico, que contiene 5-14 átomos de carbono, donde al menos uno de Ios-anillos es aromático. Por lo tanto, el arilo incluye sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado con un anillo no aromático, tal como un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno y similares. En una modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En una clase de esta modalidad, el arilo es fenilo y naftaleno. En otra clase de esta modalidad, el arilo es fenilo. En otra clase de esta modalidad, el arilo es naftaleno.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, biciclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono y que contiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S donde al menos uno de los anillos que contienen heteroátomos es aromático. Por lo tanto, el heteroarilo incluye sistemas de anillos en los que un heteroátomo aromático que contiene el anillo está condensado con un anillo no aromático, tal como un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquenilo, y también incluye sistemas de anillos en los que un anillo arilo está condensado con un heteroátomo no aromático que contiene el anillo, tal como un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquenilo. Los ejemplos de heteroarilos incluyen: pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzoisooxazol, oxazol, furano, benzoxazol, isoxazol, indolina, isoindolina, tetrazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, benzotiazol, benzopirazol, imidazopiridina, benzodioxol, dihidropiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrobenzooxazina, benzodioxol, benzodioxina, pirrolopiridina, triazolopiridina, dihidropiridooxazina, dihidrobenzoxazina, dihidroindol, dihidroisoindol, dihidrobenzoimidazol, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrociclopentaindol, tetrahidroquinoxalina, y tetrahidropiridina. En una modalidad de la presente invención, heteroarilo se selecciona entre: imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1 ,6-dihidro-piridina, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4 dihidropirido [3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3- dihidro-1 H-isoindol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalina y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. En otra modalidad de la presente invención, heteroarilo es tetrazol. En otra modalidad, heteroarilo se selecciona entre: pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol y benzoxazol. En otra modalidad de esta invención, el heteroarilo es tetrazol.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En una modalidad de la presente invención, halógeno se selecciona entre flúor, cloro y bromo. 1 a Cuando cualquier variable (por ejemplo, R , R , etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Una línea trazada que cruza un enlace en un sustituyente variable representa el punto de unión.
De conformidad con la nomenclatura convencional usada a lo largo de esta descripción, primero se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino Ci.5-alquilo Ci_6 es equivalente a: O II alquil C 5 - C-NH-alquil C _6- En la elección de compuestos de la presente invención, un especialista en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R1, R2, etc., deben elegirse conforme a principios bien conocidos de conectividad y estabilidad de estructuras químicas.
Se considerará que el término "sustituido" incluye múltiples grados de sustitución por un sustituyente nombrado Cuando se describen o reivindican múltiples porciones sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido independientemente por uno o más de las porciones sustituyentes descritos o reivindicados, de forma individual o colectiva. Por sustituido independientemente se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden aparecer en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende incluir todas estas formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos y, a menos que se especifique lo contrario, pretenden incluirse los isómeros geométricos E y Z.
Los tautómeros se definen como compuestos que experimentan cambios de protones rápidos de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en este documento existen como tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Un ejemplo de los mismos puede ser una cetona y su forma de enol conocidos como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales asi como las mezclas de los mismos se incluyen con los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden separarse en pares diastereoisoméricos de enantiómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo MeOH o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo mediante el uso de una amina ópticamente activa como un agente de resolución o sobre una columna de HPLC quiral.
Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la Fórmula general I puede obtenerse por síntesis estereoespecifica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfos y como tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Dichos solvatos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
En general, se prefiere administrar compuestos de la presente invención en forma de formulaciones enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas pueden separarse en sus enantiómeros individuales por cualquiera de varios métodos convencionales. Éstos incluyen cromatografía quiral, derivatización con un auxiliar quiral seguido de separación por cromatografía o cristalización y cristalización fraccionada de sales diastereoméricas.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,? -dibenciletílendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bítartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, bromuro, nitrato de metilo, edetato cálcico, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, panoato, valerato y similares, que pueden usarse como una forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis o pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida o de profármacos.
Se entenderá que, como se usa en este documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son activadores de la proteina quinasa activada por AMP. Los métodos de tratamiento de esta invención comprenden un método para activar proteina quinasa activada por AMP y tratar enfermedades mediadas por proteína quinasa activada por AMP administrando a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de esta invención que activa la proteina quinasa activada por AMP.
La proteina quinasa activada por AMP (AMPK) es una enzima heterotrimérica compuesta de una subunidad a catalítica y subunidades ß y ? reguladoras . Existen dos genes que codifican isoformas de las subunidades tanto a como ß (<x1 , al, ß1 y ß2) y tres genes que codifican isoformas de la subunidad ? (?1 , ?2 y ?3) que conducen a 12 combinaciones heterotriméricas posibles. La isoforma a2 se encuentra principalmente en AMPK de músculo esquelético y cardiaco; las isoformas tanto oc1 como a2 se encuentran en AMPK hepático, mientras que en las células ß de los islotes pancreáticos predomina la isoforma a1 de AMPK. En particular, los compuestos de fórmula estructural I son activadores de al menos una isoforma heterotrimérica de proteína quinasa activada por AMP.
Un "activador" es un compuesto que aumenta la actividad (fosforilación de sustratos cadena abajo) de AMPK completamente fosforilada o que aumenta la fosforilación de AMPK.
Los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento y prevención de enfermedades, trastornos y afecciones sensibles a la activación de proteína quinasa activada por AMP, que incluyen pero sin limitación: diabetes de Tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, aterosclerosis, Síndrome Metabólico, hipertensión, producción de gluocosa hepática alta, concentraciones de glucosa en sangre altas, esteatohepatitis no alcohólica, protección frente a isquemia y daño por reperfusión y trastornos de lípidos, tales como dislipidemia, niveles elevados de triglicéridos en plasma, niveles elevados de ácidos grasos libres, niveles elevados de colesterol, niveles elevados de lipoproteína de baja densidad (LDL) y niveles elevados de lipoproteína de alta densidad (HDL). Los compuestos también son útiles para el tratamiento de cáncer, hipoxia y apoptosis inducida por glucocorticoides.
Una o más de las siguientes enfermedades se pueden tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita el tratamiento: (1) diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes de Tipo 2); (2) hiperglucemia; (3) Síndrome Metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia; (6) hipertrigliceridemia (niveles elevados de lipoproteínas con alto contenido en triglicéridos); (7) dislipidemia mixta o diabética; (8) colesterol HDL bajo; (9) colesterol LDL alto; (10) aterosclerosis y (1 1) hipertensión. También, los compuestos de Fórmula I se pueden usar para la preparación de un medicamento para tratar una o más de las enfermedades anteriores.
Una modalidad de los usos de los compuestos se refiere a el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades administrando una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que necesita el tratamiento: (1) diabetes de Tipo 2; (2) hiperglucemia; (3) Síndrome Metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia y (6) hipertensión.
Los compuestos también pueden ser útiles para preparar un medicamento para uso en el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriores.
Se espera que los compuestos sean eficaces para reducir glucosa y lipidos en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tienen tolerancia a la glucosa alterada y/o están en una condición prediabética. Los compuestos pueden mejorar hiperinsulinemia, que con frecuencia se encuentra en pacientes diabéticos o prediabéticos, modulando las oscilaciones en el nivel de glucosa en suero que ocurren con frecuencia en estos pacientes. Los compuestos también pueden ser eficaces para tratar o reducir resistencia a la insulina. Los compuestos pueden ser eficaces para tratar o prevenir diabetes gestacional.
Los compuestos, composiciones, métodos y medicamentos descritos en este documento también pueden ser eficaces para reducir los riesgos de secuelas desfavorables asociadas con síndrome metabólico y para reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, retardar la aparición de aterosclerosis y/o reducir el riesgo de secuelas de la aterosclerosis. Las secuelas de la aterosclerosis incluyen angina, claudicación, infarto de miocardio, apoplejía y otros. Al mantener la hiperclicemia bajo control, los compuestos también pueden ser eficaces para retrasar o prevenir la restenosis vascular y retinopatia diabética.
Los compuestos de esta invención también pueden tener utilidad para mejorar o reestablecer la función de células ß, de forma que éstas puedan ser útiles para tratar diabetes de Tipo 1 o para retrasar o prevenir que un paciente con diabetes de Tipo 2 necesite terapia con insulina.
Otros resultados posibles del tratamiento con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación: 1) una disminución en la síntesis de ácidos grasos; 2) un aumento en la oxidación y cetogénesis de ácidos grasos; 3) una disminución en la síntesis de colesterol, lipogénesis y síntesis de triglicéridos; 4) una disminución en los niveles y concentración de glucosa en sangre; 5) una mejora en la homeostasis de la glucosa; 6) una normalización del metabolismo de glucosa; 7) una disminución en la presión arterial; 8) un aumento en HDL; 9) una disminución en triglicéridos en plasma; 10) una disminución en ácidos grasos libres; 1 1 ) una disminución en producción de glucosa hepática; 12) una mejora en la acción de insulina; 13) una disminución en presión arterial; 14) una mejora en la sensibilidad a insulina; 15) una supresión de producción de glucosa hepática; 16) una inhibición de la lipogénesis de novo; 17) estimulación de la captación de glucosa en músculo; 18) modulación de secreción de insulina mediante células ppancreáticas y 19) una disminución en el peso corporal.
Los compuestos generalmente pueden ser eficaces para tratar una o más de las siguientes enfermedades: (1) diabetes de Tipo 2 (también conocida como diabetes mellitus no dependiente de la insulina o DMNDI), (2) hiperglucemia, (3) tolerancia a la glucosa alterada, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos de lipidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (1 1) niveles de HDL bajos, (12) niveles de LDL altos, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) restenosis vascular, (15) obesidad abdominal, (16) retinopatia, (17) síndrome metabólico, (18) presión arterial alta (hipertensión) y (19) resistencia a la insulina.
Un aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento y control de dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles de HDL bajos, niveles de LDL altos, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I. El compuesto se puede usar solo o, provechosamente, se puede administrar con un inhibidor de biosintesis de colesterol, particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina o ZD-4522. El compuesto también se puede usar provechosamente en combinación con otros fármacos reductores de lípidos tales como inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ésteres de estanol, glucósidos de esterol tales como tiquésido y acetidinonas tales como ezetimibe), inhibidores de ACAT (tales como avasimibe), inhibidores de CETP (por ejemplo, torcetrapib y los que se describen en las solicitudes publicadas O2005/100298, W02006/014413 y WO2006/01 357), agonistas de niacina y del receptor de niacina, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de transporte de triglicéridos microsomales e inhibidores de la recaptación de ácidos biliares. Estos tratamientos de combinación pueden ser eficaces para el tratamiento o control de una o más afecciones relacionadas seleccionadas entre el grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, LDL alto y HDL bajo.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de diabetes de Tipo 2 administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de diabetes de Tipo 2 administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con diabetes administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de diabetes en sujetos prediabéticos administrando" los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de obesidad administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas a la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de obesidad administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la obesidad administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de obesidad en sujetos con sobrepeso administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad o trastornos alimenticios asociados con ingesta de alimentos excesiva y complicaciones asociadas con la misma, que incluyen hipertrofia ventricular izquierda, asi como para tratar o prevenir obesidad en otras especies de mamíferos, que incluyen caninos y felinos.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hiperglucemia administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hiperglucemia administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de resistencia a la insulina administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de resistencia a la insulina administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos de lípidos administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos de lípidos administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con dislipidemia y trastornos relacionados con trastorno de lípidos administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de aterosclerosis administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de aterosclerosis administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con aterosclerosis administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hipertensión administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hipertensión administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con hipertensión administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de hipertensión en un sujeto prehipertensivo administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solo o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de Síndrome Metabólico administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para tratar Síndrome Metabólico administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente que se conoce que es útil para tratar la afección.
El término "diabetes," como se usa en este documento, incluye tanto diabetes mellitus dependiente de la insulina (es decir, DMDI, también conocida como diabetes de Tipo 1 ) como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (es decir, DMNDI, también conocida como diabetes de Tipo 2). La diabetes de Tipo 1 o diabetes dependiente de la insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. La diabetes de Tipo 2 o diabetes independiente de la insulina (es decir, diabetes mellitus no dependiente de la insulina), con frecuencia se encuentra frente a niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos de Tipo 2 también son obesos. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar diabetes tanto de Tipo 1 como de Tipo 2. La expresión "diabetes asociada con obesidad" se refiere a diabetes causada por obesidad o que se produce como resultado de obesidad. Las composiciones son especialmente eficaces para tratar diabetes de Tipo 2. Las composiciones de la presente invención también son útiles para tratar y/o prevenir diabetes mellitus gestacional.
La diabetes se caracteriza por un nivel de glucosa en plasma en ayunas de más de o igual a 126 mg/dl. Un sujeto diabético tiene un nivel de glucosa en plasma en ayunas de más de o igual a 126 mg/dl. Un sujeto prediabético es alguien que sufre de prediabetes. La prediabetes se caracteriza por un nivel de glucosa en plasma en ayunas (GPA) alterado de más de o igual a 1 10 mg/dl y menos de 126 mg/dl; o tolerancia a la glucosa alterada; o resistencia a la insulina. Un sujeto prediabético es un sujeto con glucosa en ayunas alterada (un nivel de glucosa en plasma en ayunas (GPA) de más de o igual a 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl); o tolerancia a glucosa alterada (un nivel de glucosa en plasma de 2 horas de >140 mg/dl y <200 mg/dl); o resistencia a la insulina, que da como resultado un riesgo aumentado de desarrollar diabetes.
El tratamiento de diabetes mellitus se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar a un sujeto diabético. Un efecto del tratamiento puede ser disminuir el nivel de glucosa en un sujeto con niveles de glucosa elevados. Otro efecto del tratamiento puede ser disminuir los niveles de insulina en un sujeto con niveles de insulina elevados. Otro efecto del tratamiento puede ser disminuir los triglicéridos en plasma en un sujeto con triglicéridos en plasma elevados. Otro efecto del tratamiento es disminuir el colesterol LDL en un sujeto con niveles de colesterol LDL altos. Otro efecto del tratamiento puede ser aumentar el colesterol HDL en un sujeto con niveles de colesterol HDL bajos. Otro efecto del tratamiento es aumentar la sensibilidad a la insulina. Otro efecto del tratamiento puede ser mejorar la tolerancia a la glucosa en un sujeto con intolerancia a la glucosa. Otro efecto del tratamiento puede ser disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto con resistencia a la insulina aumentada o niveles elevados de insulina. La prevención de diabetes mellitus, en particular diabetes asociada con obesidad, se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para prevenir la aparición de diabetes en un sujeto que necesita el mismo. Un sujeto que necesita prevenir diabetes es un sujeto prediabético que tiene sobrepeso o es obeso.
La expresión "trastornos relacionados con diabetes" se debe apreciar que se refiere a trastornos que están asociados con, causados por o que se producen a partir de diabetes. Los ejemplos de trastornos relacionados con diabetes incluyen daño retiniano, enfermedad del riñon y daño nervioso.
El término "aterosclerosis" como se usa en este documento abarca enfermedades y afecciones vasculares que se reconocen y aprecian por médicos que practican en los campos pertinentes de medicina. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica, cardiopatia isquémica (también conocida como arteriopatía coronaria o enfermedad cardiaca isquémica), enfermedad cardiovascular e insuficiencia venosa periférica todas son manifestaciones clínicas de aterosclerosis y, por lo tanto, están abarcadas por las expresiones "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". Se puede administrar la combinación comprendida de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiobesidad en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo para prevenir o reducir el riesgo de aparición o reaparición donde existe el potencial, de un acontecimiento de cardiopatia isquémica, un acontecimiento cerebrovascular o claudicación intermitente. Los acontecimientos de cardiopatia isquémica tienen por objeto incluir muerte por Cl, infarto de miocardio (es decir, un ataque cardiaco) y procedimientos de revascularización coronaria. Los acontecimientos cerebrovasculares tienen por objeto incluir apoplejía isquémica o hemorrágica (también conocidas como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de insuficiencia venosa periférica. La expresión "acontecimiento de enfermedad aterosclerótica" como se usa en este documento tiene por objeto abarcar acontecimientos de cardiopatía isquémica, acontecimientos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Las personas que han experimentado previamente uno o más acontecimientos de enfermedad ateroesclerótica no mortales son aquellas para las cuales existe el potencial de reaparición de un acontecimiento de este Tipo. La expresión "trastornos relacionados con aterosclerosis" se debe apreciar que se refiere a trastornos asociados con, causados por o que se producen como resultado de aterosclerosis.
El término "hipertensión" como se usa en este documento incluye hipertensión esencial o primaria, en la que no se conoce la causa o donde la hipertensión se debe a más de una causa, tal como cambios en los vasos tanto cardiacos como sanguíneos; e hipertensión secundaria, en la que se conoce la causa. Las causas de hipertensión secundaria incluyen, pero sin limitación obesidad; enfermedad de riñon; trastornos hormonales; uso de determinados fármacos, tales como contraceptivos orales, corticosteroides, ciclosporina y similares. El término "hipertensión" abarca presión arterial alta, en la que los niveles de presión tanto sistólica como diastólica están elevados (>140 mm Hg/>90 mm Hg) e hipertensión sistólica aislada, en la que está elevada sólo la presión sistólica hasta más de o igual a 140 mm Hg, mientras que la presión diastólica es menor de 90 mm Hg. La presión arterial normal se puede definir como sistólica menos de 120 mm Hg y diastólica menos de 80 mm Hg. Un sujeto hipertensivo es un sujeto con hipertensión. Un sujeto prehipertensivo es un sujeto con una presión arterial que está entre 120 mm Hg sobre 80 mm Hg y 139 mm Hg sobre 89 mm Hg. Un efecto del tratamiento es disminuir la presión arterial en un sujeto con presión arterial alta. El tratamiento de hipertensión se refiere a la administración de los compuestos y combinaciones de la presente invención para tratar hipertensión en un sujeto hipertensivo. El tratamiento de trastorno relacionado con hipertensión se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar el trastorno relacionado con hipertensión. La prevención de hipertensión o un trastorno relacionado con hipertensión, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto prehipertensivo para prevenir la aparición de hipertensión o un trastorno relacionado con hipertensión. Los trastornos relacionados con hipertensión en este documento están asociados con, causado por o son el resultado de hipertensión. Los ejemplos de trastornos relacionados con hipertensión incluyen, pero sin limitación: cardiopatia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia renal y apoplejía.
Las dislipidemias y trastornos de lipidos son trastornos del metabolismo de lipidos que incluyen diversas alecciones caracterizadas por concentraciones anormales de uno o más lipidos (es decir, colesterol y triglicéridos) y/o apolipoproteinas (es decir, apolipoproteinas A, B, C y E) y/o lipoproteinas (es decir, los complejos macromoleculares formados por los lipidos y las apolipoproteinas que permiten que los lipidos circulen en sangre, tales como LDL, VLDL e IDL). La hiperlipidemia está asociada con niveles anormalmente altos de lipidos, colesterol LDL y VLDL y/o triglicéridos. El tratamiento de dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto dislipidémico. La prevención de dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto predislipidémico. Un sujeto predislipidémico es un sujeto con niveles de lipidos más altos que los normales, que todavía no es dislipidémico.
Las expresiones "trastornos relacionados con dislipidemia" y "trastornos relacionados con trastornos de lipidos" se debe apreciar que se refieren a trastornos asociados con, causados por o que son el resultado de dislipidemia o trastornos de lipidos. Los ejemplos de trastornos relacionados con dislipidemia y trastornos relacionados con trastorno de lipidos incluyen, pero sin limitación: hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles de lipoproteina de alta densidad (HDL) bajos, niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL) en plasma altos, aterosclerosis y sus secuelas, arteriopatía coronaria o enfermedad de la arteria carótida, infarto de miocardio y apoplejía.
El término "obesidad" como se usa en este documento es una afección en la que existe un exceso de grasa corporal. La definición funcional de obesidad se basa en el índice de Masa Corporal (IMC), que se calcula 2 como peso corporal por altura en metros cuadrados (kg/m ). "Obesidad" se refiere a una afección mediante la cual un sujeto por lo demás sano tiene un 2 Indice de Masa Corporal (IMC) mayor que o igual a 30 kg/m o una afección mediante la cual un sujeto con al menos una co-morbilidad tiene un IMC 2 mayor que o igual a 27 kg/m > Un "sujeto obeso" es un sujeto por lo demás sano con un índice de Masa Corporal (IMC) mayor que o igual a 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co-morbilidad con un IMC mayor que o igual a 27 kg/m2. Un sujeto con sobrepeso es un sujeto en riesgo de obesidad. Un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto por lo demás sano con un IMC de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co-morbilidad con un IMC de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.
Los riesgos aumentados asociados con obesidad aparecen en un índice de Masa Corporal (IMC) inferior en asiáticos. En países asiáticos, incluyendo Japón, "obesidad" se refiere a una afección mediante la cual un sujeto con al menos una co-morbilidad inducida por obesidad o relacionada con obesidad, que requiere reducción de peso o que mejoraría mediante la reducción de peso, tiene un IMC mayor que o igual a 25 kg/m2. En los países asiáticos, incluyendo Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un sujeto con al menos una co-morbilidad inducida por obesidad o relacionada con obesidad que requiere reducción de peso o que mejoraría mediante la reducción de peso, con un IMC mayor que o igual a 25 kg/m2. En Asia-Pacifico, un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto con un IMC de mayor de 23 kg/m2 a menos de 25 kg/m2.
Como se usa en este documento, el término "obesidad" tiene por objeto abarcar todas las definiciones anteriores de obesidad.
Las co-morbilidades inducidas por obesidad o relacionadas con obesidad incluyen, pero sin limitación, diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de la insulina de Tipo 2, diabetes asociada con obesidad, tolerancia a la glucosa alterada, glucosa en ayuna alterada, síndrome de resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, hipertensión asociada con obesidad, hiperuricacidemia, gota, arteriopatia coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Pickwickian, hígado graso; infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emeniopatia e infertilidad. En particular, las co-morbilidades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño y otras afecciones relacionadas con obesidad.
El tratamiento de obesidad y trastornos relacionados con obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Un efecto del tratamiento puede ser reducir el peso corporal de un sujeto obeso con relación al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro efecto del tratamiento puede ser prevenir volver a ganar peso corporal del peso corporal que se ha perdido previamente como resultado de dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otro efecto de tratamiento puede ser disminuir la aparición de y/o la gravedad de enfermedades relacionadas con obesidad. El tratamiento puede dar como resultado adecuadamente una reducción en la ingesta de alimentos o calorías por el sujeto, incluyendo una reducción en la ingesta de alimentos total o una reducción de ingesta de componentes específicos de la dieta tales como carbohidratos o grasas; y/o la inhibición de absorción de nutrientes; y/o la inhibición de la reducción de tasa metabólica y la reducción de peso en pacientes que lo necesitan. El tratamiento también puede dar como resultado una alteración de la tasa metabólica, tal como un aumento en la tasa metabólica, en lugar de o además de una inhibición de la reducción de la tasa metabólica; y/o la minimización de la resistencia metabólica que normalmente se produce como resultado de la pérdida de peso.
La prevención de la obesidad y trastornos relacionados con obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad. Un efecto de la prevención puede ser reducir el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad con relación al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro efecto de prevención puede ser prevenir volver a ganar peso corporal del peso corporal que se ha perdido previamente como resultado de dieta, ejercicio o íarmacoterapia. Otro efecto de prevención puede ser prevenir que ocurra la obesidad si el tratamiento se administra antes de la aparición de obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Otro efecto de prevención puede ser disminuir la aparición y/o gravedad de trastornos relacionados con obesidad si el tratamiento se administra antes de la aparición de obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Además, si el tratamiento se ha comenzado en sujetos ya obesos, tal tratamiento puede prevenir la aparición, progresión o gravedad de trastornos relacionados con obesidad, tales como, pero sin limitación, aterosclerosis, diabetes de Tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis.
Los trastornos relacionados con obesidad en este documento están asociados con, causados por o son el resultado de obesidad. Los ejemplos de trastornos relacionados con obesidad incluyen comida excesiva y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones de insulina en plasma elevadas y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, mamario, prostático y de colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatia, ritmo cardiaco anormal y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatia isquémica, muerte súbita, apoplejía, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, el Síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos con falta de GH, variante normal de baja estatura, síndrome de Turner y otros procesos patológicos que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el consumo de energía en reposo como un porcentaje de grasa total-masa libre, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda. Los ejemplos adicionales de trastornos relacionados con obesidad son síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, disfunción sexual y reproductiva, tal como infertilidad, hipogonadismo en machos e hirsutismo en hembras, trastornos de motilidad gastrointestinal, tales como reflujo gastroesofágico relacionado con obesidad, trastornos respiratorios, tales como síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwickian), trastornos cardiovasculares, inflamación, tal como inflamación sistémica de la vasculatura, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricaemia, dolor de espalda baja, enfermedad de vesícula biliar, gota y cáncer de riñon. Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de efectos secundarios de obesidad, tal como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda.
Los compuestos de fórmula I también son útiles para tratar o prevenir obesidad y trastornos relacionados con obesidad en perros y gatos. Propiamente dicho, el término "mamífero" incluye animales de compañía tales como gatos y perros.
La expresión "síndrome metabólico", también conocido como síndrome X, se define en el Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001 , Publicación NIH N° 01-3670, E.S. Ford et al. , JAMA, vol. 287 (3), 16 de enero de 2002, págs. 356-359. En resumen, se define que una persona tiene síndrome metabólico si la persona tiene tres o más de los siguientes trastornos: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión arterial alta y glucosa en plasma en ayuna alta. Los criterios para los mismos se definen en ATP-lll. El tratamiento de síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con síndrome metabólico. La prevención de síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico. Un sujeto con dos de los trastornos que definen síndrome metabólico es un sujeto que ha desarrollado dos de los trastornos que definen síndrome metabólico, pero todavía no ha desarrollado tres o más de los trastornos que definen síndrome metabólico.
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se identifica basándose en el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y el espesor relativo de la pared (ERP). El índice de masa ventricular izquierda se define como la masa ventricular izquierda en gramos dividida entre el área de superficie corporal en metros2. El espesor relativo de la pared se define como 2 x espesor de pared posterior/diámetro diastólico ventricular izquierdo final. Los valores de IMVI normales son típicamente 85 y ERP normal aproximadamente 0.36. Un sujeto macho con HVI tiene un IMVI mayor de 131 g/m2; un sujeto hembra con HVI tiene un IMVI mayor de 100 g/m2. Un sujeto con un valor de IMVI elevado es un sujeto macho con un IMVI entre 85 g/m2 y 131 g/m2 o un sujeto hembra con un IMVI entre 85 g/m2 y 100 g/m2.
El tratamiento de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda. La prevención de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención para disminuir o mantener el IMVI en un sujeto con un valor de IMVI elevado o para prevenir el aumento de IMVI en un sujeto con un valor de IMVI normal.
Un efecto del tratamiento de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en la masa ventricular. Otro efecto del tratamiento de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en el índice de aumento de masa ventricular. Otro efecto de tratamiento de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en espesor de pared ventricular. Otro efecto de tratamiento de hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser la disminución en el índice de aumento en espesor de pared ventricular.
Las expresiones "administración de" y o "administrar un" compuesto se debe apreciar que se refieren a proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo o mamífero que necesita el tratamiento.
La administración del compuesto de fórmula estructural I para practicar los presentes métodos de terapia se realiza administrando una cantidad eficaz del compuesto de fórmula estructural I al mamífero que necesita tal tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de conformidad con los métodos de la presente invención se determina a través del uso de factores de riesgo conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual la determina, en el análisis final, el médico o veterinario a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad precisa que se tiene que tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que sufre el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda necesitar conjuntamente y otros factores a juicio del médico.
La utilidad de los presentes compuestos en estas enfermedades o trastornos se puede demostrar en modelos de enfermedad animales que se han presentado en la bibliografía.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de Fórmula I variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección que se tiene que tratar y con el compuesto particular de Fórmula I y su vía de administración. También variará de conformidad con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diario está dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario usar dosis fuera de estos limites.
Para uso cuando se emplea una composición para administración intravenosa, un intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, en una modalidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg y en otra modalidad de 0 1 mg a 10 mg de un compuesto de Fórmula I por kg de peso corporal por día.
En el caso en el que se emplee una composición oral, un intervalo de dosis adecuado es, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de Fórmula I por día. En una modalidad, el intervalo es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en forma de comprimidos que contienen de 0.01 a 1 ,000 mg, preferiblemente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se tiene que tratar.
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", en composición farmacéutica, tiene por objeto abarcar un producto que comprende el ingrediente o los ingredientes activos y el ingrediente o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que forman el vehículo, asi como cualquier producto que se produzca como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de Fórmula I, ingrediente o ingredientes activos adicionales y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, particularmente un ser humano o un animal de compañía tal como un perro o gato, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear las vías de administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar y nasal y similares. Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el receptor de los mismos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de pulverización) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se estén tratando y de la naturaleza del ingrediente activo. Las mismas se pueden presentar de manera práctica en forma farmacéutica unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia.
Para administración mediante inhalación, los compuestos de la presente invención se administran de manera práctica en forma de una presentación de pulverización con un aerosola partir de envases presurizados o nebulizadores o como polvos que se pueden formular y la composición en polvo se puede inhalar con ayuda de un dispositivo inhalador de polvo de insuflación. Los sistemas de administración preferidos para inhalación son aerosoles de inhalación de dosis medida (IDM), que se puede formular como una suspensión o solución de un compuesto de Fórmula I en propulsores adecuados, tales como fluorocarbonos o hidrocarburos y aerosoles de inhalación de polvo seco (IPS), que se puede formular como un polvo seco de un compuesto de Fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, soluciones, pomadas, geles, lociones, polvos de uso externo y similares. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente invención normalmente incluyen aproximadamente del 0.005% al 5% en peso del compuesto activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches de piel transdérmicos útiles para administrar los compuestos de la presente invención incluyen los conocidos por los especialistas en la técnica.
Durante el funcionamiento práctico, los compuestos de Fórmula I se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla intima con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Para preparar las composiciones para forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más provechosa en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Además de las formas farmacéuticas comunes expuestas anteriormente, los compuestos de Fórmula I también se pueden administrar por medios y/o dispositivos de administración de liberación controlada tales como los que se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación controlada y liberación sostenida), pildoras, obleas, polvos, granulos o comprimidos, conteniendo cada uno de los mismos una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un liquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión liquida de agua en aceite, incluyendo elíxires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tales composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e intimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, darle forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos obtenidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un tensioactivo o un agente de dispersión. Los comprimidos obtenidos por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada oblea de comprimido o cápsula contiene de aproximadamente 0.01 a 1000 mg, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 y 1.000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se tiene que tratar.
Los medios adecuados adicionales para administración de los compuestos de la presente invención incluyen inyección, bolo intravenoso o infusión, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intranasal y tópica, con o sin oclusión.
Ilustrando la invención está una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando también la invención está una composición farmacéutica preparada combinando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dosis se pueden administrar en una dosis diaria única o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dia. Además, basándose en las propiedades del compuesto individual seleccionado para administración, la dosis se puede administrar con menor frecuencia, por ejemplo, semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etc. La dosis unitaria será, por supuesto, proporcionalmente más grande para la administración menos frecuente.
Cuando se administra a través de vías intranasal, vías transdérmicas, mediante supositorios rectal o vaginal o a través de una solución intravenosa continua, la administración de dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente por todo el régimen de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas farmacéuticas representativas para los compuestos de Fórmula I: Suspensión Inyectable (I.M.) mg/ml Comprimido mg/pastilla Compuesto de Fórmula I 10 Compuesto de Fórmula I 25 Metilcelulosa 5.0 Celulosa Microcristalina 415 Tween 80 0.5 Povidona 14.0 Alcohol bencílico 9.0 Almidón Pregelatinizado 43.5 Cloruro de benzalconio 1.0 Estearato de Magnesio 2.5 Agua para inyección hasta un volumen 500 total de 1 mi Cápsula mg/cápsula Aerosol Por cartucho Compuesto de 25 Compuesto de Fórmula I 24 mg Fórmula I Polvo de Lactosa 573.5 Lecitina, NF Liq. Conc. 1.2 mg Estearato de 1.5 Triclorofluorometano, NF 4.025 g Magnesio 600 Diclorodifluorometano 12.15 g Se pueden usar compuestos de Fórmula I en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades, trastornos o afecciones para las cuales son útiles los compuestos de Fórmula I. Tales fármacos diferentes se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para lo mismo, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I contemporáneamente con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales fármacos diferentes además del compuesto de Fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto o Fórmula I. Los ejemplos de ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de Fórmula I incluyen, pero sin limitación, otros agentes antidiabéticos, agentes antidislipidémicos y agentes antihipertensivos, agentes antiobesidad y agentes anorécticos, que se pueden administrar por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por proteína quinasa activada por AMPK (AMPK), método que comprende la administración a un paciente que necesita ta! tratamiento o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad mediada por AMPK de una cantidad de un activador de AMPK y una cantidad de uno o más ingredientes activos, de forma que los mismos proporcionen, en conjunto, alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK Por lo tanto, en un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. Una preparación combinada de este tipo puede estar, por ejemplo, en forma de un envase doble.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, Síndrome Metabólico, dislipidemia, cáncer, ateroesclerosis y trastornos relacionados de los mismos, se puede usar un compuesto de la presente invención junto con otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, Síndrome Metabólico, dislipidemia, cáncer, ateroesclerosis y trastornos relacionados de los mismos, método que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno, de forma que proporcionen, juntos, alivio eficaz.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, Síndrome Metabólico, dislipidemia, cáncer, ateroesclerosis y trastornos relacionados de los mismos, método que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico útil para tratar esa afección particular, de forma que en conjunto proporcionen alivio eficaz.
Los agentes farmacéuticos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, pero sin limitación: (a) agentes anti-diabéticos tales como (1) agonistas de PPARytales como glitazonas (por ejemplo, ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona (ACTOS); rosiglitazona (AVANDIA); troglitazona; rivoglitazona, BRL49653; CLX-0921 ; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641 , R483 y LY-300512 y similares y compuestos descritos en los documentos WO97/10813, 97/27857, 97/281 15, 97/28137, 97/27847, 03/000685 y 03/0271 12 y SPPARMS (moduladores de PPAR gamma selectivos) tales como T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), netoglitazona y metaglidasen; (2) biguanidas tales como buformina; metíormina y feníormina y similares; (3) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) tales como ISIS 1 13715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1 y los agentes descritos en los documentos WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570 y US 2004/167183; (4) sulfonilureas tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizide; glyburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida y tolbutamida y similares, (5) meglitinidas tales como repaglinida, metiglinida (GLUFAST) y nateglinida y similares; (6) inhibidores de alfa glucósido hidrolasa tales como acarbosa; adiposina; camiglibosa; emiglitate; miglitol; voglibosa; pradimicina-Q; salbostatina; CKD-711 ; MDL-25,637; MDL-73,945 y MOR 14 y similares; (7) inhibidores de alfa-amilasa tales como tendamistat, trestatina y AI-3688 y similares; (8) secretagogos de insulina tales como linoglirida nateglinida, mitiglinida (GLUFAST), ID1 01 A-4166 y similares; (9) inhibidores de oxidación de ácidos grasos, tales como clomoxir y etomoxir y similares; (10) antagonistas de A2, tales como midaglizol; isaglidol, deriglidol; idazoxano; earoxano y fluparoxano y similares; (11) miméticos de la insulina o insulina, tales como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensión de insulina cinc (lente y ultrájente); insulina Lys-Pro, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (insulinotropina); GLP-1 (7-36)-NH2) exenatida/Exendina-4, Exenatida LAR, Linaglutida, AVE0010, CJC 1131 , BIM51077, CS 872, THO318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 fusionado a albúmina), HGX-007 (agonista Epac), S-23521 y compuestos descritos en los documentos WO 04/022004, WO 04/37859 y similares; (12) no tiazolidinadionas tales como JT-501 y farglitazar (GW-2570/GI-262579) y similares; (13) agonistas dobles de PPARqytales como AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), farglitazar, naveglitazar, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar (GALIDA), reglitazar (JT-501), chiglitazar y los descritos en los documentos WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481 , WO 03/033450, WO 03/033453 y (14), insulina, miméticos de la insulina y otros fármacos sensibilizantes a insulina; (15) agonistas de receptor de VPAC2; (16)moduladores de GLK, tales como PSN105, RO 281675, RO 274375 y los descritos en los documentos WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614,, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645 y similares; (17) moduladores retinoides tales como los descritos en el documento WO 03/000249; (18) inhibidores de GSK 3beta/GSK 3 tales como 4-[2-(2- bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1H-imidazol-5-il]piridina, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB4101 11 , SB-675236, CP-70949, XD4241 y los compuestos descritos en los documentos WO 03/037869, 03/03877, 03/037891 , 03/024447, 05/000192, 05/019218 y similares; (19) inhibidores de glucógeno fosforilasa (HGLPa), tales como AVE 5688, PSN 357, GPi-879, los descritos en los documentos WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981 , US 2004/0220229 y JP 2004-196702 y similares; (20) promotores de consumo de ATP tales como los descritos en el documento WO 03/007990; (21) combinaciones fijas de agonistas de PPARD y metformina tales como AVANDAMET; (22) pan agonistas de PPAR tales como GSK 677954; (23) GPR40 (Receptor acoplado a proteína G 40) denominados también SNORF 55 tales como BG 700 y los descritos en los documentos WO 04/041266, 04/022551 y 03/099793; (24) GPR 19 (Receptor acoplado a proteína G 1 19, denominado también RUP3 y SNORF 25) tales como RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) antagonistas del receptor de adenosina 2B tales como ATL-618, ATI-802, E3080 y similares; (26) inhibidores de carnitina palmitoil transferasa tales como ST 1327 y ST 1326 y similares; (27) inhibidores de fructosa 1 ,6-bifosfatasa tales como CS-917, MB7803 y similares; (28) antagonistas de glucagón tales como AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501 y los descritos en los documentos WO 03/064404, WO 05/00781 , US 2004/0209928, US 2004/029943 y similares; (30) inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; (31 ) inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), (32) activadores de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK); (33) agonistas de RXR tales como MC1036, CS00018, JNJ 10166806 y los descritos en los documentos WO 04/089916, US 6759546 y similares; (34) inhibidores de SGLT tales como AVE 2268, KGT 1251 , T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) inhibidores de alfa glucosidasa; (37) agonistas del receptor de glucagón; (38) activadores de glucoquinasa; (39) GIP-1 y (40) secretagogos de insulina; (b) agentes anti-dislipidémicos tales como (1) secuestrantes de ácidos biliares tales como, colestiramina, colesevelam, colestipol, derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; Colestid®; LoCholest® y Questran® y similares; (2) inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina, itavastatina, pitavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, rosuvastatina (ZD-4522) y otras estatinas, particularmente simvastatina; (3) inhibidores de HMG-CoA sintetasa; (4) inhibidores de la absorción de colesterol tales como FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 ( otobuki Pharmaceutical), F -VA12 (Forbes edi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), ésteres de estanol, beta-sitosterol, glicósidos de esterol tales como tiquesida y azetidinonas tales como ezetimibe y los descritos en el documento WO 04/005247 y similares; (5) inhibidores de acil coenzima A -colesterol acil transferasa (ACAT) tales como avasimibe, eflucimibe, pactimibe (KY505), SMP 797 (Sumitomo), SM32504 (Sumitomo) y los descritos en el documento WO 03/091216 y similares; (6) inhibidores de CETP tales como JTT 705 (Japan Tobacco), torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591 , SC 795 y similares; (7) inhibidores de escualeno sintetasa; (8) anti-oxidantes tales como probucol y similares; (9) agonistas de PPARD tales como beclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno y gemfibrozilo, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP- 01 (Kyorin), DRF 10945 (Dr. Reddy), NS-220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Tau) MC3001/MC3004 ( axoCore Pharmaceuticals), gemcabene de calcio, otros derivados de ácido fibrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor® y los descritos en el documento US 6,548,538 y similares; (10) moduladores de receptor de FXR tales como GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401 , LN-6691 (Lion Bioscience) y los descritos en los documentos WO 02/064125, WO 04/04551 1 y similares; (11 ) moduladores de receptor de LXR tales como GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137 y XTCO179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo) y los descritos en los documentos WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041 y similares; (12) inhibidores de síntesis de lipoproteinas tales como niacina; (13) inhibidores del sistema de renina angiotensina; (14) agonistas parciales de PPAR6, tales como los descritos en el documento WO 03/024395; (15) inhibidores de reabsorción de ácidos biliares, tales como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921 , AZD7706 y similares y secuestrantes de ácidos biliares tales como colesevelam (WELCHOL/ CHOLESTAGEL), colestipol, colestiramina y derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado, (16) agonistas de PPARDtales como GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen/Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk) y los descritos en los documentos WO 97/28149, WO 01/79197, WO 02/1429 , WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291 , WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439 y JP10237049 y similares; (17) inhibidores de síntesis de triglicéridos; (18) inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales (MTTP), tales como implitapide, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086 y los descritos en el documento WO 03/072532 y similares; (19) moduladores de transcripción; (20) inhibidores de escualeno epoxidasa; (21 ) inductores de receptor de lipoproteinas de baja densidad (LDL); (22) inhibidores de la agregación plaquetaria; (23) inhibidores de 5-LO o FLAP y (24) agonistas de receptor de niacina incluyendo agonistas de receptor de H 74A; (25) moduladores de PPAR tales como los descritos en los documentos WO 01/25181 , WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453; (26) cromo unido a niacina, como se describe en el documento WO 03/039535; (27) derivados de ácido sustituido descritos en el documento WO 03/0401 14; (28) HDL infundidas tales como LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 ilano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), ApoA1 sintética trimérica, Bioral Apo A1 dirigido a células espumosas y similares; (29) inhibidores de IBAT tales como BARI143/HMR145A HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei) y similares; (30) inhibidores de Lp-PLA2 tales como SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 6771 16 (GlaxoSmithkline) y similares; (31 ) otros agentes que influyen en la composición de lipidos incluyendo ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amylin), AZD4619 (AstrZeneca); y (c) agentes anti-hipertensivos tales como (1) diuréticos, tales como tiazidas, incluyendo clorthalidona, clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida y hidroclorotiazida; diuréticos de asa, tales como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida y torsemida; agentes moderadores de potasio, tales como amilorida y triamtereno y antagonistas de aldosterona, tales como spironolactona, epirenona y similares; (2) bloqueantes beta-adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol y timolol y similares; (3) bloqueantes del canal de calcio tales como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, ba nidipina, benidipina, bepridilo, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, gallopamilo, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina y verapamilo y similares; (4) inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril; captopril; cilazapril; delapril; enalapril; fosinopril, imidapril; losinopril; moexipril; quinapril; quinaprilat; ramipril; perindopril; perindropril; quanipril; espirapril; tenocapril; trandolaprilo y zofenoprilo y similares; (5) inhibidores neutros de endopeptidasa tales como omapatrilat, cadoxatrilo y ecadotrilo, fosidotrilo, sampatrilat, AVE7688, ER4030 y similares; (6) antagonistas de endotelina tales como tezosentan, A308165, e YM62899 y similares; (7) vasodilatadores tales como hidralazina, clonidina, minoxidilo y alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o sales de los mismos y similares; (8) antagonistas de receptor de angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsarían y EXP-3137, FI6828K y RNH6270 y similares;. (9) bloqueantes adrenérgicos a/ß como nipradilol, arotinolol y amosulalol y similares; (10) bloqueantes alfa 1 , tales como terazosina, urapidilo, prazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidilo, indoramina, WHIP 164 y XEN010 y similares; (11 ) agonistas alfa 2 tales como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina y guanobenz y similares; (12) inhibidores de aldosterona y similares; (13) agentes de unión a angiopoyetina-2 tales como los descritos en el documento WO 03/030833; y (d) agentes anti-obesidad, tales como (1) inhibidores de transportador de 5HT (serotonina), tales como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina e imipramina y los descritos en el documento WO 03/00663, así como inhibidores de recaptación de serotonina/noradrenalina tales como sibutramina (MERIDIA/REDUCTIL) e inhibidor de captación de dopamina/inhibidores de captación de Norepinefrina tales como clorhidrato de radafaxina, 353162 (GlaxoSmithkIine) y similares; (2) inhibidores de transportador de NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (3) antagonista/agonistas inversos de CB1 (receptor cannabinoide-1), tales como taranabant, rimonabant (ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), 01691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Univ of Sassari/Univ of Cagliari) y los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 4,973,587, 5,013,837, 5,081 ,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941 , 6,028,084 y 6,509,367 y los documentos WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061 , WO98/41519, WO98/43635, W098/43636, WO99/02499, WOOO/10967, WOOO/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/1 1 1039, WO 04/1 1 033, WO 04/1 1 1034, WO 04/1 1 1038, WO 04/013120, WO 05/000301 , WO 05/016286, WO 05/066126 y EP-658546 y similares; (4) agonistas/antagonistas de grelina, tales como BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), grelina no acetilada (TheraTechnologies) y los descritos en los documentos WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331 y similares; (5) antagonista/agonistas inversos de H3 (histamina H3), tales como tioperamida, 3-(1 /-/-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)carbamato), clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y A331440 y los descritos en el documento WO 02/15905 y O-[3-(1/- -imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharrnazie, 55: 349-55 (2000)), antagonistas de receptor de histamina H3- que contiene piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56 927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334: 45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos sustituidos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)) y derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43: 3335-43 (2000)) y moduladores de receptor de histamina H3 tales como los descritos en los documentos WO 03/024928 y WO 03/024929; (6) antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina 1 (MCH1 R), tales como T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkline), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361 -17 (Saitama Medical School/University of California Irvine) y los descritos en los documentos WO 01/21 169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641 , WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611 , WO 04/004726, WO 04/01 1438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680 y Solicitudes de Patente Japonesa N° JP 13226269, JP 1437059, JP200431551 1 y similares; (7) agonista/antagonistas de MCH2R (hormona concentradora de melanina 2R); (8) antagonistas de NPY1 (neuropéptido Y Y1 ), tales como BMS205749, BIBP3226, J-1 15814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 y GI-264879A y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6,001 ,836 y los documentos WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 y WO 01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropéptido Y Y5), tales como 152,804, S2367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-5481 18X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, S2367 (Shionogi), JCF- 04 y H409/22 y los compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6,140,354, 6,191 ,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395 y 6,340,683 y los documentos EP-01010691 , EP-01044970 y FR252384 y Publicaciones PCT N° WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201 , WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493 y Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); (10) leptina, tal como leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y metionil leptina humana recombinante (Amgen); (1 1 ) derivados de leptina, tales como los descritos en las Patentes N° 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521 ,283 y los documentos WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519 y WO 96/23520; (12) antagonistas opioides, tales como nalmefeno (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona y los descritos en el documento WO 00/21509; (13) antagonistas de orexina, tales como SB-334867-A (GlaxoSmithkIine) y los descritos en los documentos WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561 , 03/032991 , 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791 , 04/085403 y similares; (14) agonistas de BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3); (15) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A), tales como AR-R 15849, Gl 181771 , JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131 , SR125180, butabindida y los descritos en el documento US 5,739,106; (16) CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como GI-181771 (GlaxoSmithkIine); SR146131 (Sanof'i Synthelabo); butabindida y PD170,292, PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de CNTF, tales como axokina (Regeneron) y los descritos en los documentos WO 94/09134, WO 98/22128 y WO 99/43813; (18) agonistas de GHS (receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento), tales como NN703, hexarelina, K-0677, S -130686, CP-424,391 , L-692,429 y L-163,255 y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6,358,951 , Solicitudes de Patente de Estados Unidos N° 2002/049196 y 2002/022637 y los documentos WO 01/56592 y WO 02/32888; (19) agonistas de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), tales como APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Alhersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY16 503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348 y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 3,914,250 y Publicaciones PCT 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849 y similares; (20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortina 3); (21 ) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4), tales como CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech) y los descritos en las Publicaciones PCT WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/0591 17, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951 , 05/000339 y los documentos EP 1460069 y US 2005049269 y JP2005042839 y similares; (22) inhibidores de recaptación de monoamina, tales como sibutramina (Meridia®/Reductil®) y sales de los mismos y los compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 4,746,680, 4,806,570 y 5,436,272 y Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2002/0006964 y los documentos WO 01/27068 y WO 01/62341 ; (23) inhibidores de recaptación de serotonina, tales como dexíenfluramina, fluoxetina y los de la Patente de Estados Unidos N° 6,365,633 y los documentos WO 01/27060 y WO 01/162341 ; (24) agonistas de GLP-1 (péptido similar a glucagón 1 ); (25) Topiramato (Topimax®); (26) compuesto fitofarm 57 (CP 644.673); (27) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (28) agonistas ß3 (receptor beta adrenérgico 3), tales como rafebergron/AD9677ATAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals) GW 427353 (clorhidrato de solabegron), Trecadrina, Zeneca D7 14, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A y los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5,705,515, US 5,451 ,677 y los documentos WO 94/18161 , WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 WO 98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/0141 13, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881 , WO 04/108674 y similares; (29) inhibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1); (30) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); (31) inhibidores de FAS (sintetasa de ácidos grasos), tales como Cerulenina y C75; (32) inhibidores de PDE (íosfodiesterasa), tales como theofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast, así como los descritos en los documentos WO 03/037432 y WO 03/037899; (33) agonistas de hormona tiroidea ß, tales como KB-261 1 (KaroBioBMS) y los descritos en el documento WO 02/15845 y Solicitud de Patente Japonesa N° JP 2000256190; (34) activadores de UCP-1 (proteína de desacoplamiento 1 ), 2 ó 3, tales como ácido titánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf1alen¡l)-1-propenil]benzoico (TTNPB) y ácido retinoico y los descritos en el documento WO 99/00123; (35) acil-estrógenos, tales como oleoil-estrona, descritos en del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001 ); (36) antagonistas de receptor de glucocorticoides, tales como CP472555 (Pfizer), KB 3305 y los descritos en los documentos WO 04/000869, WO 04/075864 y similares; (37) inhibidores de 1 1 ß HSD-1 (1 1-beta hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipo 1), tales como BVT 3498 (AMG 331 ), BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4/-/-1 ,2,4-triazol, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-adamantanil-4, 5,6,7, 8,9, 10,1 1 ,12, 3a-decahidro-1 , 2,4-triazolo[4,3-a][1 1]anuleno y los compuestos descritos en los documentos WO 01/90091 , 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/01 1410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351 , 04/089415, 04/037251 y similares; (38) inhibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa-1); (39) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), tales como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, sitagliptina (Januvia), saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptina), P93/01 , TSL 225, TMC-2A 2B/2C, FE 999011 , P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021 , SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201 , CR 14023, PHX 1004, PHX 1 149, PT-630, SK-0403 y los compuestos descritos en los documentos WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271 , WO 03/000180, WO 03/000181 , WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531 , WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881 , WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292 y EP 1 258 476; (40) inhibidores de lipasa, tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina y dietilumbeliferil fosfato, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267 y los descritos en los documentos WO 01/77094 y WO 04/1 11004 y las Patentes de Estados Unidos N° 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391 ,571 , 5,602,151 , 4,405,644, 4, 189,438 y 4,242,453 y similares; (41) inhibidores de transportador de ácidos grasos; (42) inhibidores de transportador de dicarboxilato; (43) inhibidores de transportador de glucosa y (44) inhibidores de transportador de fosfato; (45) compuestos anorécticos biciclicos tales como 1426 (Aventis) y 1954 (Aventis) y los compuestos descritos en los documentos WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 y WO 03/015769; (46) agonistas de péptido YY y PYY tales como ???336 (Nastech/Merck), AC162352 (IC Innovations/Curis/Amylin), TM30335/TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisphere Tehcnologies), péptido pegilado YY3-36, los descritos en los documentos WO 03/026591 , 04/089279 y similares; (47) moduladores del metabolismo de lipidos tales como ácido maslínico, eritrodiol, ácido ursólico, uvaol, ácido betulinico, betulina y similares y compuestos descritos en el documento WO 03/0 1267; (48) moduladores del factor de transcripción tales como los descritos en el documento WO 03/026576; (49) moduladores de Mc5r (receptor de melanocortina 5 ), tales como los descritos en los documentos WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041 y similares; (50) Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), (51) moduladores de Mc1 r (receptor de melanocortina 1 ) tales como LK-184 (Procter & Gamble) y similares; (52) antagonistas de 5HT6 tales como BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche) y similares; (53) proteína 4 de transporte de ácidos grasos (FATP4); (54) inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tales como CP640186, CP610431 , CP640188 (Pfizer); (55) fragmentos C-terminal de hormona del crecimiento tales como AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals) y similares; (56) oxintomodulina; (57) antagonistas de receptor de neuropéptido FF tales como los descritos en el documento WO 04/083218 y similares; (58) agonistas de amilina tales como Symlin/pramlintida/AC 37 (Amilina); (59) extractos de Hoodia y trichocaulon; (60) BVT74713 y otros supresores de apetito de lipidos intestinales; (61) agonistas de dopamina tales como bupropion (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) zonisamida (ZONEGRAN/Dainippon/Elan) y similares; y (e) los agentes anorécticos adecuados para uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aminorex, amfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, /V-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de agente anoréctico son los derivados de anfetamina halogenada, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de anfetamina halogenada particulares de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos específicos de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: simvastatina, mevastatina, ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina y losartan, losarían con hidroclorotiazida. Los antagonistas/agonistas inversos específicos de CB1 de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: los descritos en el documento WO03/077847, incluyendo: A/-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-1 (S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida, A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3- c¡anofenil)-1-met¡lprop¡l]-2-(5-trifluoromet¡l-2^irid¡lox¡)-2-metilpropanam¡da, ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-met'ilpropanamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; asi como los del documento WO 05/000809, que incluye los siguientes: 3-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]a2etidin-3-ilideno}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo, 1 -{1 -[ 1 -(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il}- 1 -(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol. 3-((S)-(4-clorofenil){3-[( 1 S)- 1 -(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1 -il}metil)benzonitrilo, 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((1 S)-1-{1-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrilo y 5-((4-clorofenil){3-[(1 S)-1-(3,5-d¡fluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)tiofeno-3-carbonitrilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; así como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{( S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetid¡n-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1 S)-1-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil} azetidin-1-il)(4-clorofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azet¡din-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1 S)- 1-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil} azetidin-1-il)(4-cianofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{( S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-meti!propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 5-(3-{1-(1-(diienilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-1/-/-tetrazol, 5 (3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-1-metil-1H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-2-metil-2H-letrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil- H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-1-(3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 5-{3-[(S)-{3-[(1 S)-1 -(3-bromo-5-fluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}(4-clorofenil)metil]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitn'lo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-rnetilpropil]-5- fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-((1 S)-1 -{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-((1 S)-1 -{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-((1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-1-il}metil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)fenil]"1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[( 1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}[3-(5-oxo-4,5-dihidro- 1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)fenil]metil}-benzonitrilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas específicos de NPY5 de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzof uran-1 (3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro-[isobenzof uran-1(3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, írans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimid¡nil)espiro[ciclohexano-1 ,1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida, írans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano-1 ,1 '(3'H)- ¡sobenzofuran]-4-carboxamida, frans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaiso-benzofuran- 1 (3H),1 -ciclohexano]-4'-carboxamida, rrans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, /rans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, frans-N-[1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclo exano]-4'-carboxamida, /rans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, rrans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, frans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans- 3-oxo-N-(2-fenil-1 , 2, 3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzof uran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
Los inhibidores específicos de ACC-1/2 de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: 1'-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbon¡l]-6-(1H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; (5-{1 '-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxospiro(croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metil pivalato; ácido 5-{1 '-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxospiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}n¡cotinico; 1 '-(8-metoxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(1/-/-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona y 1 '-[(4-etoxi-8-etilquinol¡n-2-il)carbonil]-6-(1 /-/-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
Los compuestos antagonistas específicos de MCH1 R de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: 1 -{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}-4-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(4-fluorobencil)oxi]-1-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1H)-ona, 1 -[4-(azetidin-3-iloxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-etilazetidin 3 il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-propilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona y 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1 -(4-{[(2S)-1-etilazetidin-2-il]metoxi}fenil)piridin-2( 1 ^ ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los inhibidores específicos de DP-IV de uso junto con un compuesto de la presente invención se seleccionan entre 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7l8-tetrahidro-1 >2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. En particular, el compuesto de fórmula I se combina favorablemente con 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los antagonistas/agonistas inversos específicos de H3 (histamina H3) de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: los descritos en el documento WO05/077905, ¡ncluyendo:3-{4-((1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridol2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 3-{4-[(1-c¡clobutil-4-piperid¡nil)ox¡]fenil}-2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[( 1 -ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1 -ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-5-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-{(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5-fluoro-2-rnetil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-7-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1 -ciclopentil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[( 1 -ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1 -piperidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1 -pirrolidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2,5-dimetil-3-{4-[3-( 1-pirro idin'il)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-{4-[3-(1 -pirrolidinil)propoxi]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2-metil-3-{4-[3-(1 -piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpipendin-1 -il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-met¡lp¡peridin-1 -il]propoxi}fen¡l)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi}fenil)pirido[4,3- d]pinmidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metílpirrolid¡n-1 -il]propoxi}fenil)-4(3H)-qu¡nazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrorid¡n-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazol¡nona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas específicos de CCK1 R de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: ácido 3-(4-{[1 -(3-etoxifenil)-2-(4-met¡lfenil)- H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 /-/ -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1 -naftoico; ácido 3-(4-{[1 -(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)- H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico y ácido 3-(4-{[1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 -/-imidazol-4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1-naftoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas específicos de MC4R de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen: 1 ) (5S)-1 '-{[(3 4f?)-1-/erc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1 -metil-1-(1 -metil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-í)]piridina-7,4'-piperidina]¡ 2) (5R)-V-{((3R,4R)-1 -terc-buti^ cloro-2-met¡l-5-[1-metil-1 -(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 3) 2-(1 ,-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofeníl)pirrolidin-3-il]carbon¡l}-3-cloro-2-metil-5/-/-espiro[furo[3,4-to]piridina-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitrilo; 4) 1 '-{[(3S,4 )-1 -/erc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 - - 1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5/-/-espiro[furo[3,4-i)]piridina-7,4'-piperidina]; 5) ?/-[(3 4R)-3-({3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 V-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-1 'H,5H-espiro[furo-[3,4-£)]piridina-7,4'-piperidin]-1 '-il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-/V-metiltetrahidro-2 -/-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1 '-({(1 /?,2/?)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)amino]-ciclopentil}-carbonil)-2-metil-5/-/-espiro[furo[3,4-fa]piridina-7,4'-piperidin]-5-il]-2-metil-propano-nitrilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas adecuados del receptor de neuroquinina-1 (NK-1 ) se pueden emplear favorablemente con los activadores de AMP-quinasa de la presente invención. Los antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención se describen con detalle en la técnica Los antagonistas de receptor de neuroquinina-1 específicos de uso en la presente invención incluyen: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-c¡clopropoxi-5-(trifluorometoxí)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxí)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 /-/,4/-/-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina; aperpitant; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; RO67319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328 y T2763 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto de fórmula estructural I que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas del trastorno que se esté tratando. Los métodos nuevos de tratamiento de esta invención son para trastornos conocidos por los especialistas en la técnica. El término "mamífero" incluye seres humanos y animales de compañía tales como perros y gatos.
La proporción en peso del compuesto de la Fórmula I al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula I se combina con un inhibidor de DPIV la proporción en peso del compuesto de la Fórmula I al inhibidor de DPIV generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000 y preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la Fórmula I y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula estructural I de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los procedimientos de los siguientes Esquemas, Intermedios y Ejemplos, usando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos en la descripción contenida en este documento, un especialista en la técnica puede preparar fácilmente otros compuestos de la presente invención reivindicados en este documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como el único género que se considera como la invención. Los Ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos. Los compuestos de la presente invención se aislan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas previamente en este documento. El uso de grupos protectores para las funcionalidades amina y ácido carboxílico para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones indeseadas está bien documentado. Las condiciones requeridas para retirar los grupos protectores se encuentran en libros de texto convencionales, tales como Greene, T, y Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. Habitualmente, se usan CBZ BOC como grupos protectores en la síntesis orgánica, y sus condiciones de retirada se conocen por los especialistas en la técnica. Todas las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique otra cosa. Los espectros de masas (MS) se midieron por espectroscopia de masas de iones por pulverización de electrones.
Abreviaturas usadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención: AcOH es ácido acético; C es carbono; DIBAL-H es hidruro de di-isobutil aluminio, DCM es diclorometano; DME es 1 ,2-dimetoxietano; D F es dimetil formamida; DMSO es dimetilsulfóxido; Et2Ü es éter dietílico; EtOAc es acetato de etilo; dppf es 1 ,1 '-Bis(difenil-fosfino)ferroceno; EtOH es etanol; Et3N es trietil amina; h es hora(s); HPLC es cromatografía liquida a alta presión; KOAc es acetato potásico; I es litro; LC/MS es cromatografía liquida/espectroscopia de masas; M es molar; mi es mililitro; MeCN es acetonitrilo; Mel es yoduro de metilo; MeOH es metanol; min es minutos; mmoles es milimol(es); m-CPBA es ácido meta cloro per benzoico; N es normal; NaOAc es acetato sódico; NBS es N-bromo succinamida; NIS es i-yodo succinamida; PPh3 es trifenilo fosfina; % en peso es porcentaje en peso; psi es libras por pulgada cuadrad; Rt es tiempo de retención; Sal de Rochelles es tartrato de sodio y potasio; SEM es 2-(trimetilsilil)etoximetilo; SEMCI es cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; TBAF es fluoruro de tetrabutil amonio; TFA es ácido trifluoro acético; y THF es tetrahidrofurano.
Las reacciones de microondas (MO) se realizaron con un Biotage Emrys Optimizer que funcionaba en modo simple en viales de reacción cerrados herméticamente a la temperatura fija indicada mantenida constante durante el tiempo de reacción designado. Las purificaciones por cromatografía liquida a media presión (MPLC) se realizaron con columnas de fase normal Teiedyne ISCO RediSep pre-cargadas con gel de sílice de 35-60 micrómetros. El sistema de LC-MS contenía un Applied Biosystems API 150EX MS que funcionaba en modo de iones positivos recibiendo un caudal de 0, 1 ml/min con un detector de UV Shimadzu que recibía un caudal de 0.1 ml/min. A menos que se especifique otra cosa, las condiciones d LC fueron disolvente A = TFA al 0.03% en acetonitrilo; disolvente B = TFA al 0.05% en agua; caudal = 10 ml/min; columna: Chromolith Performance RP-18e, 100 x 4.6 mm; programa de gradiente: min (% de B) 0 (95), 1.6 (5), 2.6 (5), 2.7 (95), 3.0 (95). A menos que se especifique otra cosa, las H RMN se obtuvieron en DMSO-d6 a 300 ó 500 MHz y los espectros se registraron en unidades d con CD2HS(O)CD3 (d 2,504) como patrón interno lineal de referencia. Los microanálisis de C, H, N se realizaron por Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos que pueden emplearse para la síntesis de los compuestos de fórmula estructural I descritos en esta invención. Todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa. Pueden emplearse diversas estrategias basadas en transformaciones sintéticas conocidas en la bibliografía de la síntesis orgánica para la preparación de los compuestos del título de fórmula general I.
INTERMEDIO 1 A 6-cloro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol Paso A 5-cloro-4-vodo-2-nitroanilina.
A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (25 g, 145 mmoles) en AcOH (250 mi) se le añadió N-yodosuccinimida (32.6 g 145 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche a 50°C, se enfrió a ta y se filtró. El residuo sólido se lavó con AcOH, agua, NaHCO3 acuoso saturado y agua y después se secó para producir el producto deseado en forma de un sólido de color pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina.
A una suspensión de 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina (36.5 g, 122 mmoles) en EtOH (800 mi) y agua (150 mi) se le añadieron polvo de hierro (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles). La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante una noche. Se añadieron más cantidad de polvo de hierro (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles) y el calentamiento se continuó durante 45 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido de color gris, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C 5-cloro-6-yodo-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona.
Se añadió KOH (15.7 g, 238 mmoles) en agua (50 mi), seguido de disulfuro de carbono (14.4 mi, 238 mmoles), a una solución de 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina (50 g, 198 mmoles) en EtOH (300 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se filtró. Al filtrado se le añadió agua (300 mi) y después AcOH (25 mi) en agua (50 mi). El precipitado se recogió, se lavó con agua y una pequeña cantidad de EtOH y se secó para producir el producto deseado en forma de un polvo de color pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso D 6-cloro-5-vodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol.
Se añadió K2CO3 (0.22 g, 1.61 mmoles), seguido de yodometano (0.1 mi, 1.61 mmoles), a una solución de 5-cloro-6-yodo-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-tiona (1 g, 3.22 mmoles) en acetona (20 mi) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron más cantidad de K2CO3 (1.61 mmoles) y yodometano (1.61 mmoles) y la agitación se continuó a ta durante una noche. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La concentración produjo el producto deseado en forma de una espuma de color blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso E 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
Se añadió ácido m-cxloroperbenzoico (1.4 g, 6.16 mmoles) a una suspensión de 6-cloro-5-yodo-2-(metiltio)-1H-bencimidazol (1 .0 g, 3.08 mmoles) en DCM (50 mi). La reacción se agitó a ta durante 10 min y después se lavó con NaHC03 acuoso al 10%. La fase orgánica se concentró. El residuo se trituró con MeOH (3 mi) y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. LC-MS: calculado para C8H6CII 2O2S 356.57, observado m/e 357.30 (M + H)+ (R, 1.21/2 min).
RMN (CD3OD): 8.3 (1 H, s), 7.9 (1 H, s), 3.3 (3H, s).
INTERMEDIO 1B 6-fluoro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 /-/-bencimidazol.
El Intermedio 1 B se preparó mediante los mismos procedimientos descritos para el Intermedio 1A, partiendo con el material de partida apropiado. LC-MS: calculado para C8H6FIN2O2S 340.1 1 , observado m/e 341 0 (M + H)+ (R, 2,45/4 min).
RMN (D6-ACETONA). 8.22 (1 H, s), 7.60 (1H, d), 3.45 (3H, s).
INTERMEDIO 2A 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1-{f2-(trimetilsilil)etoxnmetil)-1 /-/-bencimidazol.
Se añadieron Et3N (20.95 mi, 150 mmoles) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi metilo (17.29 mi, 98 mmoles) a una solución del Intermedio 1A (26.8 g, 75 mmoles) en THF (200 mi). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con HCI acuoso 2 N y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido de color neo. LC-MS: calculado para C14H20CIN2O3SSÍ 485.97, observado m/e .83 ( + H)+ (R, 2.30 min).
INTERMEDIO 2B 6-fluoro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil>-1 H-bencimidazol.
El Intermedio 2B se preparó mediante los mismos procedimientos descritos para el Intermedio 2A, partiendo con el material de partida apropiado. LC-MS: calculado para C 4H2oFIN203SSi 470.37, observado m/e 413 (M-Me3SiH + O + H)4 (R, 2.25 min).
RMN (CDCI3): 8.20 (1/2H, s), 8.03 (1/2H, s); 7.50 (1/2H, d), 7.33 (1/2H, d); 5.89(2H, s); 3.65 (2H, m); 3.55 (3H, s); 0.95 (2H, m); -0.98 (9H, s).
INTERMEDIO 2C 1 -(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-yodo-2-(melilsulfonil)-1 /-/-bencimidazol Paso A A/-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-2-ni1roanilina.
Se añadió carbonato potásico (10.9 g, 79 mmoles) a una solución de 1 ,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno y 1-bifen¡l-4-ilmetanamina en THF (200 mi). La mezcla se agitó a ta durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido de color naranja oscuro.
Paso B /\/-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-vodo-2-nitroanilina.
Se añadió NIS (7.9 g, 35.1 mmoles) a una solución de /V-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-2-nitroanilina (10.86 g, 31.9 mmoles) en AcOH (150 mi). Después de calentar a 70°C durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S03) y se concentró. La recristalización en DCM/hexanos produjo el producto deseado en forma de un sólido de color rojo.
Paso C /V-(b¡fenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodobenceno-1 ,2-diamina.
Una solución al 20% de AcOH (6.7 ml, 1 7 mmoles) en agua se añadió a una suspensión de hierro (10.89 g, 195 mmoles) en una solución de A/-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodo-2-nitroanilina (12.12 g, 26 mmoles) en EtOH (70 ml). Después de calentar a 76°C durante 2 h, los volátiles se retiraron. El residuo se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de Celite®, se lavaron con hidróxido de amonio acuoso y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10-50%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
Paso D 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-vodo- ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona.
Se añadió 1 , 1 '-tiocarbonildiimidazol (4.75 g, 26.6 mmoles) a una solución de /V-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodobenceno-1 ,2-diamina (9.68 g, 22.19 mmoles) en DMSO (30 ml). Después de agitar a ta durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y el sólido precipitado se recogió para producir el producto deseado.
Paso E 1 -(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-vodo-2-(metiltio)-1H-bencimidazol.
Se añadió yodometano (2 M en metil-terc-butil éter, 22.87 mi, 45.7 mmoles) a una solución de carbonato de cesio (14.9 g, 45.7 mmoles) y 1 -(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-yodo-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-tiona (10.94 g, 22.87 mmoles) en THF (100 mi). Después de agitar a ta durante una noche, los volátiles se retiraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 15-60%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un sólido de color beige.
Paso F 1-(bifenil-4-ilmetil)-4l6-difluoro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 /-/-bencimidazol.
Se añadió m-CPBA (10 g, 44.6 mmoles) en DCM (200 mi) a 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-d¡fluoro-5-yodo-2-(metiltio)-1 /-/-bencimidazol (10.98 g, 22.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h Se añadieron 3 g más de m-CPBA y la agitación se continuó durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 15-30%/hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C2iH15F2l 202S 523.99, observado m/e 525.00 (M + H)+ (R, 2.15 min).
INTERMEDIO 3 5-Hidroxi-2-metilbenzoato de metilo Paso A 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo.
A una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (60 g, 331 mmoles) en MeOH (400 mi) se le añadió HCI (4 M en dioxano) (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para producir el producto deseado en forma de un polvo de color blanco.
Paso B 5-Amino-2-metilbenzoato de metilo.
A una solución de 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (60 g, 307 mmoles) en MeOH (600 mi) se le añadió Pd (al 10% en peso sobre carbono) (1.6 g). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (206.84-344.74 kPa (30-50 psi)) durante 1 h, se filtró a través de una capa de celite y se concentró para producir el producto deseado en forma de una pasta de color rojo, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso C 5-Hidroxi-2-metilbenzoato de metilo.
Una solución a 0°C de ácido sulfúrico (89 g, 908 mmoles) en agua (700 mi) se añadió a un matraz que contenia 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (50 g, 303 mmoles) en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se agitó hasta que la mezcla se convirtió en una solución turbia. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (21 g, 303 mmoles) en agua fría (200 mi) y la agitación se continuó durante 1 h a 0°C y después a 100°C durante 1 h más. La reacción se enfrió y el sólido se recogió por filtración y se aclaró con agua. El sólido de color rojo oscuro resultante se disolvió de nuevo en MeOH (500 mi). Se añadió carbón vegetal (2 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C9H10O3 166.17, observado m/e: sin ionización (Rt 0.89/2 min).
R N (CDCI3): 7.48 (1H, s), 7.15 (1 H, d); 6.95 (1 H, d), 6.04 (1 H, s); 3.95 (3H, s); 2.53 (3H, s).
INTERMEDIO 4 H-(4-bromofenil)ciclopropil1metanol.
Se añadió LiAIH4 (2 M en THF) (1 .6 mi, 3.20 mmoles) a una solución de ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbox¡lico (480 mg, 1.991 mmoles) en THF (12 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min y después se inactivo con agua (3 mi) a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y tartrato de sodio y potasio acuoso 1 N y se agitó a ta durante 2 h. La capa orgánica se retiró. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. LC-MS calculado para C10H1 1 BrO 226. Sin ionización. Rt : 2.85/5.5 min.
INTERMEDIO 5 5-Hidroxi-2,4-dimetilbenzoato de metilo Paso A 5-Amino-2,4-dimetilbenzoato de metilo.
Un matraz que contenía 2,4-dimetilbenzoato de metilo (1 .48 g, 9.01 mmoles) se enfrió con un baño de hielo. Se añadió cuidadosamente una mezcla de H2S04 (1.5 mi, 28.1 mmoles) y HN03 (1 .5 mi, 23.5 mmoles). Después de 50 min, la mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en 30 mi de metanol. Se añadió Pd (al 10% en peso sobre C) (120 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (344.74 kPa (50 psi)) durante 1 h. La reacción se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50-75%/hexano produjo el producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.34 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.05 (s a, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Paso B 5-Hidroxi-2,4-dimetilbenzoato de metilo.
Se enfrió 5-amino-2,4-dimetilbenzoato de metilo (0.752 g, 4.20 mmoles) en 5 mi de agua con un baño de hielo. Se añadió H2SO4 (1.1 mi, 21 mmoles) seguido de una solución de nitrito sódico (0.301 g, 4.4 mmoles) en 3 mi de agua. La reacción se agitó en un baño de hielo durante 30 min y después en un baño de aceite a 00°C durante 60 min. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.95 (s a, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
INTERMEDIO 6 2-Etil-5-hidroxibenzoato de metilo.
El Intermedio 6 se preparó mediante los mismos procedimientos descritos para el Intermedio 5, partiendo con el material de partida apropiado. 1 H RMN (CDCI3) d 7.41 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.2 Hz), 6.3 (s a, 1 H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (c, 2H, J = 7.3 Hz), 1 .21 (t, 1 H, 7.5 Hz).
INTERMEDIO 7 5-Hidroxi-2,3-dimetilbenzoato de metilo.
El Intermedio 7 se preparó por el mismo procedimiento descrito para el Intermedio 5, partiendo con el material de partida apropiado. 1H RMN (CDCI3) d 7.12 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.90 (s a, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
INTERMEDIO 8 A/-[(3-hidroxifenil)sulfoninacetamida Paso A AM(3-metoxifenil)sulfonil1acetamida.
A una solución de 3-metoxibencenosulfonamida (2 g, 10.68 mmoles) y anhídrido acético (1.51 mi, 16.0 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) se le añadieron 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se calentó a 60°C durante 1 h, después se enfrió y se concentró. Se añadió agua (15 mi) y el sólido precipitado se recogió y se secó para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso B A/-í(3-hidroxifenil)sulfonil1acetamida.
A una solución de /V-[(3-metoxifenil)sulfonil]acetamida (0.4 g, 1.75 mmoles) en DCM a 0°C se le añadió BBr3 y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La reacción se interrumpió con tampón a pH = 4 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para producir el compuesto del título. LC-MS: m/e 216 (M + H)+ (0.5 min).
INTERMEDIO 9 (3-Hidrox¡fenil)metilfosfinato de etilo Paso A (3- etoxifenil)metilfosfinato de etilo.
Una mezcla de 1-yodo-3-metoxibenceno (2.75 g, 1 1.75 mmoles) y NiCI2 (0.076 g, 0.588 mmoles) se añadió a dimetilfosfinito de etilo (2.08 g, 15.3 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 170°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 66- 100%/hexano produjo el producto deseado.
Paso B (3-Hidroxifenil)metilfosfinato de etilo.
Se añadió BBr3 (3.16 mi, solución 1 M en DCM) a una solución de (3-metoxifenil)metilfosfinato de etilo (0.169 g, 0.789 mmoles) en DCM a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 15 h y después se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo. 1 H RMN (500 MHz, CD30D): d 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.6 Hz), 3.85 - 4.05 (m, 2H), 1.69 (d, 3H, J = 14.6 Hz), 1 .29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
INTERMEDIO 10 |5-(3-Hidroxifenil)-2H-tetrazol-2-illacetato de metilo.
A una solución de 3-(2H-tetrazol-5-il)fenol (250.8 mg, 1 .547 mmoles) en MeCN (10 mi) a ta se le añadió Et3N (0.237 mi, 1.701 mmoles) seguido de bromoacetato de metilo (260 mg, 1.701 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 6 h. Los volátiles se retiraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30-60%/hexanos produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. 1 H R N (500 MHz, CDCI3): d 7.75 (d, 1 H, J = 7 5 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.3 Hz), 5.53 (s a, 1 H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
INTERMEDIO 11A 5-[(6-Cloro-5-vodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadió K2C03 (2.3 g, 16.64 mmoles) a una solución del Intermedio 3 (1 g, 6.57 mmoles) y el Intermedio 2A (2.1 g, 4.31 mmoles) en DMF (30 mi). La reacción se agitó a ta durante 24 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se acidificó con HCI acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo, que se usó sin purificación adicional. LC-MS: calculado para C21 H24CIN2O4SÍ 558.02, observado m/e 558.82 (M + H)+ (R, 2.26 min).
INTERMEDIO 11 B 5-f(6-Fluoro-5-vodo-1-{[2-ítrimetilsilil)etoxilmetilM H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo.
El Intermedio 11 B se preparó por el mismo procedimiento descrito para el Intermedio 11 A, partiendo con el material de partida apropiado. LC-MS: calculado para C21 H24CIN204SÍ 558.02, observado m/e 558.82 (M + H)+ (Rt 2.26 min).
INTERMEDIO 12 5-[(6-Cloro-5-vodo-1 H-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoato de metilo.
El Intermedio 1 A (7.5 g, 13.1 mmoles) se disolvió en HCI (4 M en dioxano) (250 mi) y se agitó a ta durante 65 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se concentró para producir el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco. LCMS: calculado para C 6H12CIIN203 442.64 , observado m/e 443.9 (M+H)\ (Rt 2.05/4 min).
INTERMEDIO 13 5-[(6-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(í2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoato de metilo.
Una solución del Intermedio 11A (15.98 g, 27.9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (7.22 g, 28.5 mmoles), KOAc (8.21 g, 84 mmoles) y PdCI2(dppf) (0.612 g, 0.837 mmoles) en DMSO (100 mi) se desgasificó y después se lavó abundantemente con nitrógeno. Este ciclo se repitió 4 veces. Después, la reacción calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con Et2O. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 4: 1 de hexanos:EtOAc produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo rojizo, que se usó sin purificación adicional. LC-MS: calculado para C28H38BCI 206S¡ 572.23, observado m/e 572.96 (M + H)+ (R, 2.54 min). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 5 7.92 (s, 1 H), 7.75 (s, 1/2H), 7.55 (S.1/2H), 7.47 (m,1 H), 7.40 (s, 1 H) 7.35 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.51 (s,1 H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t,2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s,6H), 1.37 (s, 6H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 2-bromo-5-fenilpiridina.
Se añadió Na2C03 (1.1 17 mi, 2.234 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (51.6 mg, 0.045 mmoles) a una solución de yodobenceno (0.1 mi, 0 894 mmoles) y ácido 2-bromopiridina-5-borónico (271 mg, 1.340 mmoles) en DMF (4 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 4 h, se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 4:1 de hexanos: EtOAc produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: calculado para CnH8BrN 234.09, observado m/e 236.5 (M + H)+ (R, 1.72 min).
INTERMEDIO 15 5-bromo-1-melil-1 l-indolo-3-carbonitrilo.
A una solución de 5-bromo-1H-indolo-3-carbon¡tr¡lo (240 mg, 1.086 mmoles) en DMF (2 mi) a 0°C se le añadió NaH (130 mg, 3.26 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se añadió Mel (0.102 mi, 1.629 mmoles). Después de que se completara tal como se determinó por LCMS, la reacción se interrumpió con agua. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtAOc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó sin purificación adicional. LC-MS: calculado para C10H7BrN2 235.08, observado m/e 236 97 (M + H)+ (R, 1 .04/2 min).
Los Intermedios 16-30 del cuadro I se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Intermedio 15 sustituyendo 5-bromo-1H-indolo-3-carbonitrilo por la amina, alcohol, ácido o heterociclo apropiado de fuentes comerciales o de entre los Intermedios; y sustituyendo Mel por el agente de alquilación apropiado de fuentes comerciales.
CUADRO I Intermedios preparados de conformidad con los métodos descritos en el Intermedio 15 INTERMEDIO 29 6-bromo-3-metil-1/-/ -indol Paso A 6-bromo-3-hidroxi-3-metil-1 ,3-dihidro-2/-/ -indol-2-ona. Se añadió CH3 gBr (2 M en THF) (14.6 mi, 29.2 mmoles) a una solución de 6-bromo-1H-indolo-2,3-diona (2.2 g, 9.73 mmoles) en THF (50 mi). La reacción se agitó a la durante 16 h y después se repartió entre NH4CI acuoso saturado (100 mi) y EtOAc (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir el compuesto deseado, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B 6-bromo-3-metil-1H -indol.
Una mezcla de 6-bromo-3-hidroxi-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.25 g, 1.0 mmoles) y BH3-S(CH3)2 (5.16 mi. 1.0 M, 5.16 mmoles) en THF (20 mi) se calentó a 60°C. La reacción se interrumpió con MeOH. Los volátiles se retiraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 4:1 de hexano:EtOAc produjo el compuesto del título. LC-MS: calculado para C9H8BrN 210.07, observado m/e 21 1 .0 (M + H)+ (R, 1.14 min).
INTERMEDIO 30 4-bromo-2-fluoro-/V,A/-dimetilanilina.
A una solución de 2-fluoro-4-bromoan¡lina ( 0 g, 5.26 mmoles) en AcOH (20 mi) a ta se le añadió NaCNBH3 (1 .654 g, 26.3 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante una noche (-17 h). La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua (10 mi), seguido de KOH sólido hasta que se alcanzó pH > 1 1 . La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el compuesto del titulo, que se usó sin purificación adicional. LC-MS: calculado para C8H9BrFN 218.07, observado m/e 219.99 ( + H)+ (R, 0.96 min).
INTERMEDIO 31 1 -(4-bromofenil)-N,N-dimetiletanamina.
Una solución de 1-(4-bromofenil)etilamina (1 .65 g, 8.25 mmoles), formaldehido acuoso (1.8 mi, al 37% en peso en agua, 24.74 mmoles) y NaOAc (2.71 g, 33.0 mmoles) en MeOH (15 mi) se agitó a ta durante 5 minutos. Se añadió NaCNBH3 (1.04 g, 16.5 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir el compuesto del titulo, que se usó sin purificación adicional.
INTERMEDIO 32 (5-bromo-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol.
Se añadió LiAIH4 (0.4 mi, 0.800 mmoles) a una solución del Intermedio 24 (100 mg, 0.373 mmoles) en THF (4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min y se inactivo con hielo-agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del titulo, que se usó sin purificación adicional. LC-MS: calculado para C 0H10BrNO 240.1 , observado m/e 242.1 (M+H)+ Rt (3.04/4 min). 4-bromo-7-¡sopropil-1 H-indol Paso A 4-bromo-1-isopropil-2-nitrobenceno.
Se disolvieron 1 -isopropil-2-nitrobenceno (5 g, 30.3 mmoles) y NBS (5.39 g, 30.3 mmoles) en TFA (150 mi) y H2S04 (15 mi). La reacción se agitó a ta durante 15 h y después se vertió en agua enfriada con hielo (200 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para producir el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B 4-bromo-7-isopropil-1 H-indol.
Se añadió bromuro de vinil magnesio (1 M en THF) (98 mi, 98 mmoles) a 4-bromo-1-isopropil-2-nitrobenceno (4 g, 16.39 mmoles) en THF (60 mi) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter. Los extractos etéreos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 1-20%/hexanos produjo el compuesto del título.
LC-MS: calculado para CnH12BrN 237.02, observado m/e 238.2 (M+H)+ Rt (1.96/4 min).
INTERMEDIO 34 Ácido 4-bromo- 1 H-indolo-7-carboxilico.
El Intermedio 34 se preparó por el procedimiento del Paso B del Intermedio 33, partiendo del material de partida apropiado.
INTERMEDIO 35 5-bromo-2-ciclopropilfenol.
Una solución enfriada con hielo de H2SO4 (0.23 mi, 4.31 mmoles) en agua (2 mi) se añadió a 5-bromo-2-ciclopropilanilina (300 mg, 1.42 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó durante 10 min y después se añadió gota a gota nitrito sódico (98 mg, 1 .415 mmoles) en 2 mi de agua fría. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y después se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del titulo, que se usó sin purificación adicional. LC-MS calculado para C9H9BrO 21 1.98, sin ionización, (Rt: 1.57/4 min).
INTERMEDIO 36 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina.
Se disolvieron 6-bromo-2-metoxiquinolina (400 mg, 1.68 mmoles), bis(pinacolato)diboro (482 mg, 1.90 mmoles), PdC ídppf) (41 mg, 0.050 mmoles) y NaOAc (413 mg, 5.04 mmoles) en DMF (10 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 h. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para Ci6H2oBN03 285.15, observado m/e 286.2 (M + H)+ (R, 2.06 min).
INTERMEDIO 37 1 -etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol.
A una suspensión a 0°C de NaH (43 mg, 1.81 mmoles) en THF (4 mi) se le añadió una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-indol (400 mg, 1.65 mmoles, Aldrich) en THF (4 mi). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 15 min, se añadió yodoetano (0.200 mi, 2.47 mmoles) y la reacción se calentó a 50°C durante 30 min. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 1-8%/hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C16H22BNO2 271 .16, observado m/e 273.2 (M + H)+ (R, 2.09 min).
INTERMEDIO 38 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol.
Paso A 4'-bromobifenil-2-ol.
Se añadieron fosfato potásico (2 M en agua) (5.5 ml, 10.9 mmoles) y Pd(PPh3) 4 (209 mg, 0.18 mmoles) a una solución de 1 -bromo-4-yodobenceno (2.05 g, 7.25 mmoles) y ácido 2-hidroxibencenoborónico (1 g, 7.25 mmoles) en dioxano (50 ml). La reacción se calentó a 100°C durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexano para producir el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo claro.
Paso B 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol. Se añadieron acetato potásico (366 mg, 3.73 mmoles) y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio II y DCM (25.4 mg, 31 pmoles) a una solución de 4'-bromobifenil-2-ol (310 mg, 1.24 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (348 mg, 1 .37 mmoles) en DME (3 ml). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexano para formar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco.
INTERMEDIO 39 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenill-1 H-tetrazol. A una solución de ácido 4-cianofenil)borónico (220 mg, 1 497 mmoles) en DME (1.5 mi) se le añadieron pinacol (186 mg, 1.574 mmoles) y MgS04 (660 mg, 5.48 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró, aclarando con DME (1 mi). Al filtrado se le añadieron azidotrimetilsilano (0 4 mi, 3 01 mmoles) y óxido de dibutilestaño (37 mg, 0.149 mmoles). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 50:50 de EtOAc:hexanos produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C13H17BN4O2 272.14, observado m/e 273.3 (M+H)4 Rt (1.61/4 min).
INTERMEDIO 40 1-metil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenillpiridin-2(1 /-/)-ona.
A una solución de 5-bromo-1 -metilpiridina-2-( 1 /-/)-ona (250 mg, 1.330 mmoles) en dioxano (16 mi) se le añadieron Pd(PPh3)4 ( 100 mg, 0.087 mmoles), dipinacol éster del ácido 1 -4-bencenodiborónico (1.23 g, 3.73 mmoles) y K2CO3 acuoso 1 M (4.8 mi). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 30 minutos, se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20-50%/hexanos produjo el compuesto del título. LC-MS calculado para C18H22BN03 31 1 .17, observado míe 312.5 (M+H)+ (Rt: 1.75 14 min).
ESQUEMA 1 Intermedio 1 )A I B En el Esquema 1 , el Intermedio 1 se hace reaccionar con un ácido borónico, ésler boronato o estannano (R - ) en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio para producir el compuesto 1A. Como alternativa, el Intermedio 1 se hace reaccionar con un acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) para producir el compuesto 1A. La reacción posterior del compuesto 1A con H-X-Y-Z (donde X-H es un alcohol, tiol o amina) y, cuando es apropiado, la hidrólisis del éster Z, produce el bencimidazol 2-sustituido 1 B.
EJEMPLO 1 Ácido 5-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxfl-2-metilbenzoico Paso A 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1 /-/-bencimidazol.
A una solución de fosfato potásico tribásico (solución 2 M en agua) (63 mi, 126 mmoles), Pd(PPh3)4 (2 g, 1 .7 mmoles), ácido 4-bifenilborónico (12 5 g, 63.1 mmoles) y el Intermedio 1A (15 g, 42.1 mmoles) en dioxano (300 mi) se calentó a 100°C durante 5 h. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró, se diluyó con EtOAc y DCM, se filtró y se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B 5-[(5-Bifenil-4-il-6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo.
Se concentró una solución de 5-bifenil-4-il-6-cloro-2- (metilsulfonil)-IH-bencimidazol (6.08 g, 36.6 mmoles) y el Intermedio 5 (7 g, 18.28 mmoles) en DCM (100 mi). El sólido resultante se puso en una atmósfera de nitrógeno en un recipiente cerrado herméticamente, se calentó a 130°C durante 3 h, después se enfrió y se extrajo con EtOAc y agua. La mezcla se filtró y la fase orgánica se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexano produjo el producto deseado en forma de una espuma de color blanco.
Paso C Ácido 5-|(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)ox¡1-2-metilbenzoico.
A una solución de 5-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 -/-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (1 1 g, 23.46 mmoles) en MeOH/agua (1 :1 ) (250 mi) se le añadió NaOH (5 M en agua) (23.46 mi, 117 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se acidificó con HCI acuoso 2 M. El sólido precipitado de color blanco se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. LCMS: calculado para C27H19CIN2O3 454.90, observado m/e 455.5 (M+H)+ (Rt 2.27/4 min). 1H RMN (500 MHz, CD30D): d 7.98-7.35 (m, 14H), 2.62 (s, 3H). Los Ejemplos 2-65 del cuadro 1 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 1 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 1 y en el Esquema 1 ESQUEMA 2 Intermedio 1 En el Esquema 2, el Intermedio 1 se hace reaccionar con H-X-Y-Z (donde X-H es un alcohol, tiol o amina) para producir el bencimidazol 2-sustituido 2A. La reacción posterior de 2A con un ácido borónico, éster boronato o estannano (R1-M) en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio y, cuando es apropiado, la hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 2B. Como alternativa, la reacción de 2A con un acetileno (R -H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, cuando es apropiado, la hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 2B.
EJEMPLO 66 Ácido 5-{[6-cloro-5-(2-naftil)-1/-/-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-{r6-Cloro-5-(2-naftil)-1H-bencimidazol-2-inoxi)-2-metilbenzoato de metilo.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 12 (95 mg, 0.215 mmoles), pinacol éster del ácido 2-naftilenoborónico (79 mg, 0.31 1 mmoles), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmoles), DMF (2.1 mi) y K2C03 acuoso 1 M (0.64 mi). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 8 min. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo-naranja.
Paso B Ácido 5-{f6-cloro-5-(2-naftil)-1 H-bencimidazol-2-¡lloxi)-2-metilbenzoico.
A una solución de 5-{[6-cloro-5-(2-naftil)-1 /-/-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo en MeOH (3 mi) se le añadió NaOH (2.5 M en agua) (0.5 mi, 1 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C y se controló por LC-MS. Cuando la reacción se completó, se repartió entre EtOAc y HCI acuoso 2 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN:H2O produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C25H 7CIN2O3 428.87, observado m/e 429.5 (M + H)+ (R, 2.19 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.92-7.84 (m, 5H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 2.62 (s, 3H).
EJEMPLO 67 Ácido 5-({6-cloro-5-[(2-fluorofenil)etinill-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)- 2-metilbenzoico Paso A 5-((6-Cloro-5-f (2-fluorofen¡l)et¡nin- 1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo.
Una mezcla del Intermedio 12 (930 mg, 2.1 mmoles), 1-etinil-2-fluorobenceno (278 mg, 2.3 mmoles), amoniaco (3 ml, 21 mmoles), yoduro de cobre (I) (40 mg, 0.2 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (147 mg, 0.2 mmoles) en 10 ml de DMF se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 1 hora. Los volátiles se retiraron. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc y se lavó con NaHC03. La cromatografía sobre sílice produjo el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
Paso B Ácido 5-({6-cloro-5-[(2-fluorofenil)etinil1-1 H-bencimidazol- 2-il)oxi)-2-metilbenzoico.
Una solución de 5-({6-cloro-5-[(2-fluorofenil)-etinil]-1 H-bencimidazol-2-il}oxi)-2-metilbenzoato de metilo (910 mg, 2.1 mmoles) y 4.2 ml de NaOH acuoso 5 M en 15 ml de MeOH y 15 ml de agua se calentó a 70°C durante 30 min. Los volátiles se retiraron. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se acidificó con HCI acuoso 2 N y el sólido precipitado se filtró (aclarando con agua) y se secó para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. LC/MS: calculado para C23H14CIFN203 420, observado m/e 421 (M+H)+ (2.1/4 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 67.88-7.16(9H, m), 2.61 (3H, s).
EJEMPLO 68 Ácido 5-({6-cloro-5-[4-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡rid¡n-3-il)fenill-1H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-((6-Cloro-5-r4-( 1 -metil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)feniH-1H-bencimidazol-2-il}oxi)-2-metilbenzoato de metilo.
El Intermedio 12 (140 mg, 0.316 mmoles), el Intermedio 40 ( 18 mg, 0.38 mmoles) y Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmoles) se disolvieron en DMF (1.4 ml). Se añadió K2C03 (1 M en agua) (0.95 ml, 0.950 mmoles) y la reacción se sometió a microondas a 120°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC dirigida a MS eluyendo con acetonitrilo al 20-80:agua produjo el producto.
Paso B Ácido 5-({6-cloro-5-[4-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)fen¡n-1 /-/-bencimidazol-2-¡l)oxi)-2-metilbenzo¡co.
Se disolvió 5-({6-cloro-5-[4-(1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)fenil]- H-bencimidazol-2-il}oxi)-2-metilbenzoato de metilo (43 mg, 0.086 mmoles) en MeOH (1.7 mi). Después, se añadió NaOH acuoso 2.5 M (0.5 mi, 1 .250 mmoles) y la reacción se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con HCI acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: calculado para C27H2oCIN3O4 485.1 1 , observado m/e 486.25 (M+H) + ( t: 1 .85 min). 1H RMN (500 MHz, C2D6OS): d 8.20 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 3.5 (s, 3H). 2.55 (s, 3H).
Los Ejemplos 69-181 del cuadro 2 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 66-68 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 2 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos 66-68 y el Esquema 2 Ácido 5-[6-cloro-5-(4- piridin-3-il-fenil)-1 7- 169 benzoimidazol-2-iloxi]-2- 456.5 metil-benzoico Ester metílico del ácido 5- I {6-cloro-5-[4-(1-metil-6- 170 oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3- 500.4 il)-fenil]- 1 /i-benzoimidazol- 2-iloxi}-2-metil-benzoico Ester metílico del ácido 5- [6-cloro-5-(4-piridin-3-il- 171 fenil)-1 >benzoimidazol-2- 470.21 iloxi]-2-metil-benzoico Ácido 5-[6-cloro-5-(4'- metoxi-bifenil-4-il)-1 h- 172 benzoimidazol-2-iloxi]-2- 484.96 metil-benzoíco Ácido 5-[6-cloro-5-(6- morfolin-4-il-piridin-3-il)- 173 1 /7-benzoimidazol-2-iloxi]- 465.9 2-metil-benzoico Ácido 5-[6-cloro-5-(6- piperazin-1 -il-piridin-3-il)- 174 1 /?-benzoimidazol-2-iloxi]- 464.1 2-metil-benzoico Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[2-(3-carboxi-4- metil-fenoxi)-6-cloro-1 ?- 175 benzoimidazol-5-il]-piridin- 564.1 2-il}-piperazina-1- carboxílico Ácido 5-{6-cloro-5-[4-(1/ tetrazol-5-il)-fenil]-1 7- 176 benzoimidazol-2-iloxi}-2- metil-benzoico EJEMPLO 182 Ácido 5-((6-cloro-5-[4-(1-hidroxietil)fenill-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-(f 5-(4-Acetilfenil)-6-cloro- 1 rt-bencimidazol-2-¡nox¡)-2-metilbenzoato de metilo.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 12 (176 mg, 0.398 mmoles), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (147 mg, 0.596 mmoles), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmoles), dioxano (2 mi) y K2C03 acuoso 1 M (1.2 mi). La reacción se cerró herméticamente y se sometió a microondas a 120°C durante 25 min. Se añadieron 40 mg más de Pd(PPh3)4 y la reacción se sometió a microondas durante 30 min más. La reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos produjo el compuesto deseado.
Paso B 5-({6-Cloro-5-f4-(1-hidroxietil)fenill-1 H -bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo.
A una solución a 0°C de 5-{[5-(4-acetilfenil)-6-cloro-1/-/-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo (50 mg, 0.1 15 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadió NaBH4 (6.5 mg, 0.172 mmoles). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 15 min. Se añadió agua (5-6 gotas) y la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre Et2O y agua. La fase acuosa se extrajo con Et20. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C Ácido 5-({6-cloro-5-[4-(1-hidroxietil)fenill-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-met¡lbenzoico.
Se añadió NaOH 2.5 M (0.2 mi, 0.500 mmoles) a una solución de 5-({6-cloro-5-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1 H-bencimidazol-2-il}oxi)-2-metilbenzoato de metilo en MeOH (2.5 mi). Se añadió más cantidad de NaOH 2.5 M (0.250 mi, 0.625 mmoles) y la reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 mi) y se lavó con 10 mi de HCI acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado. LC-MS: calculado para C23H19CIN2O4 422.86, observado m/e 423.8 (M+H) + (R,: 1.74 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.85 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44- 7.36 (m, 6H), 7.30 (s, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
EJEMPLO 183 Ácido 5-((6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenin-1H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico Paso A Ácido 5-{f5-(4-acetilfenil)-6-cloro-1H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico.
Se disolvió 5-{[5-(4-acetilfenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo (174 mg, 0.4 mmoles, del Ejemplo 182 Paso A) en 5 mi de MeOH y se trató con 1.0 mi de NaOH 2.5 N. La mezcla se calentó a 45°C durante 4 h. Se añadió éter (50 mi). Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con HCI acuoso 1 M (10 mi). La fase acuosa se extrajo con Et2Ü. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN:H20 produjo el producto deseado.
Paso B Ácido 5-({6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-1-metiletinfenill-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico.
A una suspensión a 0°C de ácido 5-{[5-(4-acetilfenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoico (52 mg, 0.124 mmoles) y CeCI3 (244 mg, 0.988 mmoles) en THF (4 mi) se le añadió gota a gota MeMgBr (1.4 M en THF) (0.618 mi, 0.865 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se agitó a ta durante 30 min, se diluyó con Et2O (50 mi) y se lavó con HCI 1 M (10 mi). La fase acuosa se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN:H20 produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. LC- S: calculado para C24H2iCI 204 436.89, observado m/e 437.2 (M+H) + (Rt: 1.81 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.89 (d, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
ESQUEMA 3 En el Esquema 3, el Intermedio 1 1A u 1 1B se hace reaccionar con ácido para-bromofenilborónico en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio para producir el bencimidazol fenil-sustituido 3A. La reacción posterior de 3A con un ácido borónico, éster boronato o estannano (R1-M) en presencia de tetraquistrifenil-fosfina paladio y, cuando es apropiado, la hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 3B. Como alternativa, la reacción de 3A con un acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, cuando es apropiado, la hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 3B.
EJEMPLO 184 Ácido 4'-[2-(3-carboxi-4-metilfenoxi)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-¡nbifenil-4-carboxílico Paso A 5-í(5-(4-bromofenil)-6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil)- H-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadieron fosfato potásico tribásico (solución 2 en agua) (9.5 mi, 19 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.7 g, 0.6 mmoles) a una solución de ácido 4-bromofenilborónico (1.4 g, 7 mmoles) y el Intermedio 1 1 B (3.5 g, 6.3 mmoles) en dioxano (100 mi). La reacción se calentó a 10°C durante 1 h. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso B Etilo, 4'-(6-fluoro-2-[3-(metoxicarbonil)-4-metilfenoxn-1-{[2-(trimetilsilil)-etoxilmetil)-1 /-/-bencimidazol-5-il)bifenil-4-carboxilato.
Se añadieron fosfato potásico tribásico (solución 2 M en agua) (3.2 mi, 6.3 mmoles) y Pd(PPh3) (0.12 g, 0.1 mmoles) a una solución de ácido [4-(etoxicarbonil)fenil]borónico (0.5 g, 2.5 mmoles) y 5-[(5-(4-bromofenil)-6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (1.23 g, 2.1 mmoles) en dioxano (100 mi). La reacción se calentó a 110°C durante 2 h. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexano produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso C Etilo, 4'-{6-fluoro-2-f3-(metoxicarbonil)-4-metilfenox¡1-1 -/-bencimidazol-5-il)bifenil-4-carboxilato.
Se disolvió etilo, 4'-(6-fluoro-2-[3-(metoxicarbonil)-4-metilfenoxi]-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)bifenil-4-carboxilato (0.94 g, 1.44 mmoles) en HCI 4 M en dioxano (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Los volátiles se retiraron y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexano produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso D Ácido 4'-[2-(3-carboxi-4-metilfenoxi)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-illbifenil-4-carboxílico.
Se añadió NaOH acuoso 5 M (3 mi) a una solución de etilo, 4'-{6-fluoro-2-(3-(metoxicarbonil)-4-metilfenoxi]-1H-bencimidazol-5-il}bifenil-4-carboxilato (750 mg, 1.43 mmoles) en MeOH (30 mi). La solución se diluyó con agua hasta que se hizo turbia y se calentó a 70°C durante 20 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en 20 mi de agua y se acidificó con HCI acuoso 2 N. El sólido de color blanco precipitado se filtró y se secó para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C28Hi9FN205 482.46, observado m/e 483.1 (M + H)+ (R, 1.91/4.0 min). 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.18-7.25 (m, 13H,), 2.62 (s, 3H).
EJEMPLO 185 Ácido 5-(|6-cloro-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-1 /- -bencimidazol-2-inoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-{[5-(4-Bromofenil)-6-cloro-1 /-/-bencimidazol-2-¡noxi}-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadió K2C03 (1 M en agua) (17 mi, 17.60 mmoles) a una solución del Intermedio 12 (2 g, 4.52 mmoles), ácido para-bromofenilborónico (1.9 g, 9.49 mmoles) y Pd(PPh3)4 (470 mg, 0.407 mmoles) en dioxano (65 mi). La reacción se sometió a microondas a 120°C durante 40 minutos. Los volátiles se retiraron. El residuo se repartió entre EtOAc (100 mi), y agua (100 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos produjo el producto deseado.
Paso B 5-(f6-Cloro-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-1/-/-bencim¡dazol-2-¡noxi)-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadió K2CO3 (1 M en agua) (0.16 mi, 0.162 mmoles) a una solución de 5-{[5-(4-bromofenil)-6-cloro- H-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo (25.5 mg, 0.054 mmoles), ácido 3-fluorofenilborónico (9 mg, 0.068 mmoles) y Pd(PPh3)4 (6 mg) en dioxano (1 mi). La reacción se sometió a microondas a 150°C durante 8 minutos. Los volátiles se retiraron. El residuo se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC eluyendo con eCN al 10-90%:agua produjo el producto deseado.
Paso C Ácido 5-{[6-cloro-5-(3'-fluorobifenil-4-iQ- 1 H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió NaOH (5 M en agua) (0,12 mi, 0.600 mmoles) a una solución de 5-{[6-cloro-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-1 /-/-bencimidazol-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo (8.5 mg, 0.017 mmoles) en MeOH (1 mi). La reacción se agitó a 50°C durante 2 h. Los volátiles se retiraron. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con HCI acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado. LC-MS: calculado para C27H18CIFN203 472,10, observado m/e 473.2 (M+H) + (R»: 2.28 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 87.90 (d, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 9H), 7.05 (t, 1 H), 2.61 (s, 3H).
Los Ejemplos 186-205 del cuadro 3 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 184-185 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 3 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos 184-185 y el Esquema 3 ESQUEMA 4 En el Esquema 4, el Intermedio 1 se hace reaccionar con un ácido borónico, éster boronato o estannano (R1-M) en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio seguido de reacción con SEMCI y base para producir el compuesto 4A. Como alternativa, el Intermedio 1 se hace reaccionar con un acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), seguido de reacción con SEMCI y base para producir el compuesto 4A. La reacción posterior del compuesto 4A con H-X-Y-Z (donde X-H es un alcohol, tiol o amina), seguido de retirada del grupo SEM y, cuando es apropiado, la hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 2-sustituido 4B.
EJEMPLO 206 Intermedio 1 4A 4B A/-Acetil-3-(5-bifenil-4-il-6-cloro-1/-/-benzoimidazol-2-iloxi)-bencenosulfonamida Paso A 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol. Una mezcla de K3PO4 acuoso 2 M (63 mi, 126 mmoles), Pd(PPh3)4 (1.0 g, 0.865 mmoles), ácido 4-bifenilborónico (11.9 g, 60.1 mmoles) y el Intermedio 1A (15.0 g, 42.1 mmoles) en dioxano (200 mi) se calentó a 120°C durante 1.5 h. La capa acuosa se retiró. Los volátiles se retiraron para dar un sólido, que se lavó con EtOAc y CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso B 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-(metilsulfonilV1-(f2- (trimetilsiril)etoxi1metil)-1 H-bencimidazol.
Se añadió SEMCI (2.28 mi, 12.87 mmoles) a una solución de 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-(metílsulfonil)-1 H-bencimidazol (3.79 g, 9.9 mmoles) y base de Hunig (2.08 mi, 11.88 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 3 h, después se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 5-25%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso C A/-((3-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 f2-grimetilsilil)etoxi1-metil)-1 H-bencimidazol-2-il)ox¡lfenil)sulfonil)acetamida.
Una mezcla de CS2CO3 (193 mg, 0.59 mmoles), el Intermedio 8 (96 mg, 0.44 mmoles) y 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-(met¡lsulfon¡l)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]met¡l}-1 H-benc¡m¡dazol (190 mg, 0.37 mmoles) en DMF se calentó a 42°C durante 16 h. Los volátiles se retiraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 6-25%/hexanos produjo el producto deseado.
Paso D A/-Acetil-3-(5-bifenil-4-il-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-iloxQ-bencenosulfonamida.
Una solución de /V-({3-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1-{[2-(trimetilsil¡l)etoxi]metil}-1 - -bencimidazol-2-il)oxi]fenil}sulfonil)acetamida (38 mg, 0.059 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonío (1 M en THF) (0.234 mi) en THF (3 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se purificó por HPLC inversa eluyendo con MeCN/agua para dar el compuesto del titulo. LC-MS: calculado para C27H20CIN3O4S 517.09, observado m/e 518 (M + H)+ (R, 3.77 min).
Los Ejemplos 207-227 del cuadro 4 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 206 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 4 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 206 y el Esquema 4 ESQUEMA 5 Intermedio 2A. 2B o 2C En el Esquema 5, el Intermedio 2A, 2B (protegido con un grupo protector adecuado (PG) tal como SEM o para-fenilbencilo) o el Intermedio 2C se hace reaccionar con H-X-Y-Z (donde X-H es un alcohol, tiol o amina) para producir el bencimidazol 2-sustituido 5A. La reacción posterior de 5A con un ácido borónico, éster boronato o estannano (R1-M) en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio, seguido de retirada del grupo protector PG y, cuando es apropiado, hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 5B. Como alternativa, la reacción de 5A con un acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), seguido de retirada del grupo protector y, cuando es apropiado, del éster Z, produce el bencimidazol 5B.
EJEMPLO 228 Ácido 5-[4,6- ?????G?-5-(1-G?ß1??-1 ?-?????-5-??)-1 -/- ß????G???8???-2-iloxiV2-metil-benzoico Paso A 1-Bifenil-4-ilmetil-4,6-difluoro-2-metanosul†onil-5-(1-rnetil-1 H-indol-5-il)-1 - -benzoimidazol.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 2C (1550 mg, 2.9 mmoles), ácido N-metilindolo-5-borónico (1550 mg, 8.9 mmoles), PdCI2[P(Ph-o-Me)3]2 (204 mg, 0.29 mmoles) y Cs2C03 (2830 mg, 8.7 mmoles) en DMF (15 mi) y agua (3.75 mi). La reacción se calentó a 130°C con irradiación con microondas durante 10 min. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo-naranja.
Paso B Ester metílico del ácido 5-[1-bifenil-4-ilmetil-4,6-difluoro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1/-/-benzoimidazol-2-iloxn-2-metil-benzoico.
Una solución de 1-bifenil-4-ilmetil-4,6-difluoro-2-metanosulfonil-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol (1088 mg, 2.1 mmoles), éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-metil-benzoico (513 mg, 3.1 mmoles) y carbonato potásico (580 mg, 4.2 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 18 h, la mezcla de reacción se transfirió a un vial para microondas y se calentó en el microondas a 130°C durante 10 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con cloruro de amonio saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto deseado en forma de una espuma incolora.
Paso C Ester metílico del ácido 5-[4,6-difluoro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-benzoico.
Una solución de éster metílico del ácido 5-[1-bifenil-4-ilmetíl-4,6-difluoro-5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-benzoico (900 mg, 1.467 mmoles) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2 al 20% sobre carbono) (180 mg) en EtOAc-EtOH (2:1 , 7 mi) se trató con ciciohexadieno (2351 mg) y la mezcla de reacción resultante se calentó en el microondas a 130°C durante 10 min y después a 130°C durante 10 min más. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de una capa de Celite (se lavó con MeOH al 10%-CH2CI2) y el filtrado se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ISCO ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de una espuma de color blanco.
Paso D Ácido 5-[4.6-Difluoro-5-(1-metil-1 H-indol-5-¡n-1H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-benzoico.
Una solución de éster metílico del ácido 5-[4,6-dífluoro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 /-/-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-benzoico (655 mg, 1.464 mmoles) en THF:MeOH:H2O (7 mi) se trató con hidróxido sódico (1 N, 3 mi) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadieron 3 mi más de hidróxido sódico (1 N) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h más y a 50°C durante 1.5 h más. la solución de reacción enfriada se concentró en un evaporador rotatorio y la solución acuosa resultante se neutralizó con cloruro de hidrógeno 1 N (6 mi) y el sólido de color blanco resultante se recogió por filtración (se lavó con agua) y se secó a alto vacio para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C24H17F2N3O3 434.41 , observado m/e 434.6 (M + H)+ (R, 1.52 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.78-7.15 (m, 8H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
EJEMPLO 229 Ácido 5-{f6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-bencimidazol-2- illoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-í(6-Cloro-5-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -02- (trimet¡lsilil)etoxilmetil)-1H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo.
Un matraz de 500 mi se cargó con el Intermedio 11A (5.0 g, 8.73 mmoles), pinacol éster de ácido 1-metilindolo-5-borónico (2.92 g, 1 1.4 mmoles), Pd(PPh3)4 (1.51 g, 1.31 mmoles), DMF (97 mi) y K2C03 acuoso 1 M (26.2 mi). La reacción se desgasificó con N2 y después se calentó a 120°C durante 45 min. La reacción se concentró y después se repartió entre H2O (100 mi) y EtOAc (200 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10-30%/hexanos produjo el producto deseado en forma de una espuma de color amarillo-naranja.
Paso B 5-f[6-Cloro-5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-bencimidazol-2-inoxi)-2-metilbenzoato de metilo.
A una solución de 5-[(6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-¡l)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (3.35 g, 5.81 mmoles) en THF (60 mi) se le añadió gota a gota TBAF (1.0 M en THF) (26 mi, 26.1 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se calentó a 80°C durante 45 min. Se añadió TBAF (3 mi) y el calentamiento se continuó durante 4 h. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (200 mi) y KHSO4 acuoso saturado (pH de ~3). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (100 mi) y se trató con NaOH acuoso 2.5 N (46 mi, 115 mmoles). La reacción se calentó a 45°C durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en H2O (150 mi). La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 mi), se acidificó a un pH de ~1 con HCI acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La trituración del residuo sólido con Et20 y la filtración produjeron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: m/e 432.6 ( + H)+ (2.0 min).
H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.85 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.35 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
EJEMPLO 230 Ácido 5-{[6-cloro-5-(4-ciclopropilfenil)-1H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-[(6-Cloro-5-(4-ciclopropilfenil)-1-([2- (trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H-bencimidazol-2-il)metill-2-metilbenzoato de metilo.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 11A (200 mg, 0.349 mmoles), pinacol éster del ácido 4-ciclopropilfenilborónico (111 mg, 0.454 mmoles), Pd(PPh3)4 (61 mg, 0.052 mmoles), DMF (4.4 ml) y K2C03 1 M (1.0 ml). La reacción se cerró herméticamente y se sometió a microondas a 150°C durante 8 min. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 12%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
Paso B Ácido 5-{[6-cloro-5-(4-ciclopropilfenil)-1 /-/-bencimidazol-2-illoxiV2-metilbenzoico.
A una solución de 5-[(6-cloro-5-(4-ciclopropilfenil)-1-{[2-(trimetilsil¡l)etoxí]metil}-1 -/-bencimidazol-2-il)metil]-2-metilbenzoato de metilo (160 mg, 0.284 mmoles) en THF (3.0 mi) se le añadió TBAF (1 M en THF) (1.5 mi, 1.5 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante 1 h. Se añadió más cantidad de TBAF (1 M en THF) (1.5 mi, 1.5 mmoles) y el calentamiento se continuó durante 45 min más. Los volátiles se retiraron. El residuo se disolvió en MeOH (6 mi) y se trató con NaOH acuoso 2.5 N (1.1 mi, 2.75 mmoles). La reacción se calentó a 45°C durante 2 h. Los volátiles se retiraron. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI acuoso 1 M, H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La trituración del residuo con hexano y Et2O y la filtración produjeron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: m/e 420.2 (M + H)+ (2.13 min). LC-MS: calculado para C24H19CIN2O3 418.87, observado m/e 420.2 (M + H)+ (R, 2.13 min). 4 H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.85 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43- 7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.1 1 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.01- 0.95 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H).
Paso A Ácido 5-r(6-cloro-5-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1-{[2- (trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoico.
Se añadió K2C03 (2 M en agua) (0.215 mi, 0.429 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (4.96 mg, 4.29 gmoles) a una solución de 1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (45.0 mg, 0.165 mmoles, Maybridge) y el Intermedio 1 1A (80 mg, 0.143 mmoles) en DMF (2 mi). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 10 min. Los volátiles se retiraron para producir el producto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS: calculado para 577,22, observado m/e 578,06 (M + H)+ (R, 2,41 min).
Paso B Ácido 5-{[6-cloro-5-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1 /-/-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0.5 ml, 0.5 mmoles) a una solución de ácido 5-[(6-cloro-5-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 -/-bencimidazol-2-il)oxí]-2-metilbenzoico en dioxano (3 ml). La reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con HCI 2 N seguido de agua y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN al 10-90%:agua) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: calculado para C25H22CIN303 447.13, observado m/e 448.04 (M + H)+ (Rt 1.80 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.87 (s, 1 H) 7.48 (s,1 H) 7.42 (m,2H) 7.28 (s,1 H) 7.22 (m,2H) 6.75 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 3.31 (m, 2H) 2.61 (s, 3H) 2.03 (m, 2H).
EJEMPLO 232 Ácido 5-(f6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)- 1 H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-f(6-Fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1-(f2-(tfimetilsilil)etoxi]metil)- H-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadieron fosfato potásico (2 M en agua) (270 µ?, 0.54 mmoles) y Pd(PPh3)4 (6.3 mg, 5.4 µp???ße) a una solución del Intermedio 11 B (100 mg, 0.18 mmoles) y el Intermedio 38 (80 mg, 0.27 mmoles) en dioxano (2 mi). La reacción se calentó a 140°C con irradiación con microondas durante 20 min, después se filtró a través de una jeringa de membrana y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en 2 mi de metanol, se filtró y se purificó por HPLC eluyendo con MeCN al 20-80%:agua para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso B Ácido 5-{[6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-¡l)-1H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0,63 mi, 0.63 mmoles) a una solución de 5-[(6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-2-¡l)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (75 mg, 0.125 mmoles) en THF (10 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 6 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con MeCN al 20-80%: agua. El sólido de color blanco resultante se disolvió en MeOH (3 mi) y agua (2 mi). Se añadió NaOH acuoso 5 M (250 µ?). La solución se calentó a 70°C durante 30 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió de nuevo en 10 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un producto sólido de color blanco. LC/MS: calculado para C27H19FN204 454.45, observado m/e 455(M+H)+ (1 ,97/4 min). 1 H RMN (500 MHz, D6-acetona): 8.02-6.98 (13H, m), 2.62 (3H, s).
Los Ejemplos 233-260 en el cuadro 5 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 228-232 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 5 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos 228-232 y el Esquema 5 ESQUEMA 6 En el Esquema 6, el Intermedio 2A, 2B (protegido con un grupo protector adecuado (PG) tal como SEM o para-fenilbencilo) o el Intermedio 2C se hace reaccionar con H-X-Y-2 (donde X-H es un alcohol, tiol o amina) y base seguido de reacción con bis(pinacolato)diboro en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio para producir el éster boronato 6A. La reacción posterior de 6A con un haluro, triflato o sal diazonio de R1 (R1-Hal) en presencia de tetraquistrifenil-fosfina paladio, seguido de retirada del grupo protector PG, y cuando es apropiado hidrólisis de éster Z, produce el bencimidazol 2-sustituido 6B.
EJEMPLO 261 Ácido 5-{|6-cloro-5-(2-metil-1 /-/-indol-5-il)-1 -/-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico Paso A 5-[(6-Cloro-5-(2-metil-1H-indol-5-il)-1-f[2-(trimetilsilil)etoxi1metil 1 H-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadió K2C03 (1 M en agua) (0.26 mi, 0.260 mmoles) a una solución de 5-bromo-2-metil-1 /-/-indol (21.5 mg, 0.096 mmoles), el Intermedio 13 (50 mg, 0.087 mmoles) y Pd(PPh3)4 (8 mg) en DMF (1 ,5 mi). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 10 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC eluyendo con MeCN al 20-80%:agua produjo el producto deseado.
Paso B Ácido 5-{[6-doro-5-(2-metil- H-indol-5-il)-1-bencimidazol-2-inoxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0.2 mi, 0.2 mmoles) a una solución de 5-[(6-cloro-5-(2-metil-1 /-/-indol-5-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (30 mg, 0.052 mmoles) en THF (0.5 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 4 h. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se diluyó con eOH (1 mi) y NaOH acuoso 2.5 N (1 mi) y se calentó a 50°C durante 1 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCI (1 M en agua). La fase orgánica se lavó con HCI (1 M en agua), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C25H20CIN3O3 431 ,1 , observado m/e 432.7 (M+H) + (R,: 1.95 min).
EJEMPLO 262 Ácido 5-f(6-cloro-5-(4-[1-(hidroximetil)ciclopropillfenil)-1 - -bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoico Paso A 5-f(6-Cloro-5-(4-[1 -(h¡droximetinciclopropillfenil|-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil}- 1 /-/-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo.
Se añadió K2CO3 (1 M en agua) (2.79 mi, 2.79 mmoles) a una solución del Intermedio 13 (800 mg, 1.396 mmoles), [1-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol (330 mg, 1.453 mmoles, Intermedio 4) y Pd(PPh3)4 (129 mg, 0.1 12 mmoles) en DMF (14 mi). La reacción se calentó a 50°C con irradiación con microondas durante 8 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10-60%/Hexanos produjo el producto deseado.
Paso B Ácido 5-[(6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropinfenil)- 1 H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0.35 mi, 0.35 mmoles) a una solución de 5-[(6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1-{[2- (trimetilsilíl)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (275 mg, 0.464 mmoles) en dioxano (5 mi) y mezcla de reacción se calentó a 80°C. Los volátiles se retiraron. El residuo en bruto resultante se disolvió en MeOH (2 mi) y NaOH acuoso 2.5 N (2 mi) y se agitó a 50°C durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 1 con HCI acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 10-100%:agua produjo el compuesto del título. LC-MS calculado para C25H21CIN2O4 448.12, observado m/e 448.7 (M+H)+. Rt : 1.81/4 min. 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.85 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (s, 1 H), 3.65 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 0.85-0.95 (c, 4H).
EJEMPLO 263 Ácido 55-((6-cloro-5-| 1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-ill-1 H-bencimidazol-2-il) oxi)-2-metilbenzoico Paso A (5-Bromo-1H-indol-1-il)acetato de metilo.
Una solución de 5-bromo-1 /-/-indol (1.0 g, 5.10 mmoles) en THF (10 mi) se añadió gota a gota a una suspensión a 0°C de NaH (155 mg, 6.12 mmoles) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 15 min y después se añadió bromoacetato de metilo (0.705 mi, 7.65 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre H2O y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso B 2-(5-bromo-1 H-indol-1-il)etanol.
Se añadió DIBAL-H (1 M en hexanos) (6.1 mi, 6.1 mmoles) a una solución a 0°C de (5-bromo-1 /-/-indol-1-il)acetato de metilo (660 mg, 2.46 mmoles) en THF anhidro (12 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en sal de Rochelle acuosa saturada (25 mi) y Et2O (25 mi). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Paso C 5-r(6-Cloro-5-n-(2-hidroxietil)-1/-/-indol-5-in-1-(f2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-bencimidazol-2-il)oxfl-2-metilbenzoato de metilo.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 13 (170 mg, 0.297 mmoles), 2-(5-bromo-1 H-indol-1-il)etanol (100 mg, 0.415 mmoles), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.045 mmoles), DMF (4.3 mi), y K2C03 (1 M en agua) (0.89 mi). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 8 min. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
Paso D Ácido 5-g6-cloro-5-[1-(2-hidroxietin-1 H-indol-5-ill-1H-bencimidazol-2-il) oxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0.9 mi, 0.9 mmoles) a una solución de 5-[(6-cloro-5-[1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1/-/-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo (105 mg, 0.173 mmoles) en THF (2 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 1 h. Se añadió TBAF (1 M en THF) (0.2 mi, 0.2 mmoles) y el calentamiento se continuó durante 1 h más. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en MeOH (3 mi) y se trató con NaOH acuoso 2.5 N (1 mi). La mezcla se agitó a 45°C durante 1.5 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCI acuoso 1 M, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 8%/DCM que contenía AcOH (60 gotas en 200 mi) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: calculado para C25H2oCIN3O4 461.90, observado m/e 462.3 (M + H)+ (R, 1 ,77 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.86 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.34, (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.29 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.61 (s, 3H).
Los Ejemplos 264-318 del cuadro 6A se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 261-262 sustituyendo el ácido borónico, éster boronato, estannano o acetileno apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios o de fuentes comerciales.
CUADRO 6A Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos 261-262 y el Esquema 6 EJEMPLO 319 Ácido 5-({6-cloro-5-f1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-in-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió NaBH4 (22 mg, 0.585 mmoles) a una solución de ácido 5-({6-cloro-5-[1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il]-1/-/-bencimidazol-2-il} ox¡)-2-metilbenzoico (30 mg, 0.065 mmoles, Ejemplo 263) en AcOH (1 mi). La reacción se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente, se interrumpió con HCI acuoso 2 N y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo resultante por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN al 35-100%/agua) produjo el compuesto del título. LC-MS: calculado para C25H22CIN3O4 463.91 , observado m/e 464,3 (M + H)+ (R, 1.60 min).
Los Ejemplos 320-324 del cuadro 6B se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 319.
CUADRO 6B Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 319 Acido 5-{[6-cloro-5-(1- etil-2,3-dihidro-1 7- 322 indol-5-il)-1h- ( I 448.3 bencimidazol-2-il]oxi}- H 2-metilbenzoico Acido 5-{[6-cloro-5-(7- isopropil-1-metil-2,3- 323 dihidro-1/i-indol-4-il)- 475.8 1/?-bencimidazol-2- il]oxi}-2-metilbenzoico Acido 5-{[6-cloro-5-(1- isopropil-2,3-dihidro- 324 1h-indol-4-il)-1 h- 462.1 bencimidazol-2-il]oxi}- 2-metilbenzoico EJEMPLO 325 Ácido 5- 6-cloro-5-f6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-in-1H-bencimidazol-2-il}oxi)-2-metilbenzoico Paso A 4-bromo-5-fluoro-2-yodoanilina.
Se añadió NIS (2.5 g, 11 ,1 mmoles) a una solución de 4-bromo-5-fluoroanilina (2.0 g, 10.5 mmoles) en AcOH (26 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1.5 h, se diluyó con 20 ml de tolueno y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH acuoso 2 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 2-10%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Paso B 4-bromo-5-fluoro-2-f(trimetilsilil)etinillanilina.
Se añadieron gota a gota trietilamina (44 mi) seguido de trimetilsililacetileno (0.737 mi, 5.32 mmoles) a una suspensión de 4-bromo-5-fluoro-2-yodoanilina (1.4 g, 4.43 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (0.156 g, 0.222 mmoles) y Cul (0.042 g, 0.222 mmoles) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se concentró, se diluyó con Et2O y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 2-8%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Paso C 5-bromo-6-fluoro- H-indol.
Se añadió Cul (0.932 g, 4.89 mmoles) a una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-[(trimetilsilil)etinil]anilina (0.700 g, 2.45 mmoles) en DMF (25 mi). La suspensión resultante se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre Na2S2O3 acuoso al 10% y Et2O. La capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 5 N y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso D (5-Bromo-6-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de etilo.
Se añadió NaH (81 mg, 3.21 mmoles) a una solución a 0°C de 5-bromo-6-fluoro- H-indol (0.343 g, 1 60 mmoles) en THF (16 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min y después se añadió bromoacetato de etilo (0.535 mi, 4.81 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso E 2-(5-Bromo-6-fluoro-1 - -indol-1-il)etanol.
Se añadió DIBAL-H (1 M en hexanos) (4 mi, 4 mmoles) a una solución a 0°C de (5-bromo-6-fluoro-1 /-/-indol-1-il)acetato de etilo (0.480 g, 1.60 mmoles) en THF anhidro (10 mi). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se trató con sal de Rochelle acuosa saturada y Et20. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 60%/hexanos produjo el compuesto deseado en forma de un aceite.
Paso F 5-K6-Cloro-5-[6-fluoro-1-(2-hidroxieti))-1 /-/-indol-5-in-1-[í2-(trimetilsilil)etox¡1metil)-1 H-be^ de metilo.
Un vial para microondas se cargó con el Intermedio 13 (200 mg, 0.349 mmoles), 2-(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-1-il)etanol (144 mg, 0.559 mmoles), Pd(PPh3)4 (61 mg, 0.052 mmoles), DMF (4,3 mi) y K2C03 acuoso 1 M (0,70 mi). La reacción se calentó a 150°C con irradiación con microondas durante 8 min. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos produjo el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Paso G Ácido 5-((6-cloro-5-r6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1/-/-indol-5-ill-1 H-bencimidazol-2-il)oxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (2 mi, 2 mmoles) a una solución de 5-[(6-cloro-5-[6-fluoro-1-(2-hidroxíetil)-1 H-¡ndol-5-il]-1-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metilo en THF (2 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en MeOH (4 mi) y se trató con NaOH acuoso 2.5 N (1.5 mi). La reacción se agitó a 45°C durante 1 h y después a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI acuoso 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 8%/DCM produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color beige.
H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 7.86 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.25 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.61 (s, 3H). LC-MS: m/e 480.2 (M + H)+ (1.79 min).
ESQUEMA 7 En el Esquema 7, el Intermedio 2A, 2B (protegido con un grupo protector adecuado (PG) tal como SEM o para-fenilbencilo) o el Intermedio 2C se hace reaccionar con H-X-Y-Z (donde X-H es un alcohol, tiol o amina y Z es un éster) y una base, seguido de reacción con bis(pinacolato)diboro en presencia de tetraquistrifenil-fosfina paladio para producir el éster boronato 7A. Después, el éster Z se hidroliza para dar el ácido. La reacción posterior del ácido 7A con un haluro, triflato o sal diazonio o R1 (R1-Hal) en presencia de tetraquistrifenilfosfina paladio, seguido de retirada del grupo protector PG, produce el bencimidazol 2-sustituido 7B.
EJEMPLO 326 Ácido 5-{[6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-2-illoxi)-2-metilbenzoico Paso A Ácido 5-[(6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1-([2-(trimetilsilil)etoxnmetilV1H-bencimidazol-2-il)oxn-2-me Una solución del Intermedio 13 (5 g, 8.73 mmoles) en MeOH (50 mi) y NaOH acuoso 2 N (20 mi) se agitó a ta durante una noche. Los volátiles se retiraron. El residuo se repartió entre EtOAc y HCI acuoso 2 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso B Ácido 5-r(6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(í2-(tr¡metilsilil)-etoxilmetil)-1/-/-bencimidazol-2-il)oxil-2-metilbenzoico.
Se añadieron K2C03 (0.293 mi, 0.585 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (6.76 mg, 5.85 moles) a una solución de 4-bromo 3-fluoro anisol (0.027 mi, 0.195 mmoles) y ácido 5-[(6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoico (122 mg, 0.219 mmoles) en DMF (2 mi). La reacción se calentó a 1 50°C con irradiación con microondas durante 10 min. Los volátiles se retiraron para producir el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C Ácido 5-(f6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-2-inoxi)-2-metilbenzoico.
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0,5 mi) a una solución de ácido 5-[(6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-2-il)oxi]-2-metilbenzoico en dioxano (3 mi). La reacción se calentó a 80°C durante 16 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se acidificó con HCI acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa eluyendo con MeCN al 15-90%:agua produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C27H36CIFN2O4 426.08, observado míe 427.00 (M + H)+ (R, 1.90 min).
H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.87 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.42 (m,2H) 7.28 (s, 1 H) 7.20 (m,1 H) 6.80 (dd,1 H) 6.75 (dd, 1 H) 3.84 (s, 3H) 2.61 (s, 3H).
Los Ejemplos 327-364 del cuadro 7 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 326 sustituyendo el haluro o triflato apropiado de los Intermedios, o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles apropiados de los Intermedios, o de fuentes comerciales.
CUADRO 7 Compuestos preparados de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 326 y el Esquema 7 EJEMPLO 365 Ácido 5-[(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)oxi1-2-metilbenzoico Paso A 5-Fluoro-4-vodo-2-nitro-fenilamina (2).
Se disolvió 5-fluoro-2-nitroanilina (10 g, 64 mmoles) en 150 mi de ácido acético. Después, se añadió A/-yodosuccinimida (15.85 g, 70 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, y después se vertió en 1 ,5 I de H2O fría. Después, el precipitado de color amarillo resultante se recogió por filtración al vacío para dar el compuesto del título 2.
Paso B 2-Fluoro-5-nitro-í1 ,r;4'1 "lterfenil-4-ilamina (3).
Se suspendieron ácido 4-bifenilborónico (737 mg, 2.4 mmoles), K2CO3 (995 mg, 7.2 mmoles), Pd(PPh3)4 (139 mg, 0.12 mmoles) y 2 (700 mg, 2.4 mmoles) en 10 mi de tolueno, 2 mi de DMF y 2 mi de H20 en un vial para reactor de microondas y se calentaron a 130°C durante 10 min en un reactor de microondas. Después, la solución de color oscuro resultante se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó tres veces con porciones de 50 mi de NH4CI acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre ISCO (EtOAc /Hexanos = 6/4) para dar el compuesto del título 3.
Paso C 6-Fluoro-|1 ,1 ';4'1 "1terfenil-3,4-diamina (4).
A una solución de EtOH (40 mi), H2O (10 mi) y 3 (663 mg, 2.1 mmoles) se le añadieron hierro (889 mg, 16 mmoles) y NH4CI (562 mg, 10.5 mmoles). La suspensión resultante se dejó en agitación durante 18 h a 50°C. La suspensión en bruto se diluyó con cantidades copiosas de EtOAc y se filtró sobre una capa de Celite. La solución de color amarillo resultante se concentró al vacío y después se purificó sobre ISCO (EtOAc/Hexanos = 7/3) para dar el compuesto del título 4.
Paso D 5-Bifenil-4-il-6-fluoro-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona (5).
A una solución de EtOH (20 mi), H2O (4 mi) y KOH (593 mg, 11 mmoles) se le añadió 4 (2.46 g, 8.8 mmoles). Después, se añadió CS2 (0.65 mi, 11 mmoles) y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y después se añadieron 40 mi de H2O y 0.8 mi de ácido acético, dando como resultado un precipitado de color castaño. El precipitado se recogió por filtración al vacío, dando como resultado el compuesto del título 5, que no requirió purificación adicional.
Paso E 5-Bifenil-4-il-6-fluoro-2-metilsulfanil-1 H-benzoimidazol Í6}- A una solución de 5 (2,23 g, 6.9 mmoles) en 40 mi de THF se le añadió trietilamina (2.2 mi) seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilo (0.43 mi, 6.9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con porciones de 100 mi de cloruro de amonio acuoso saturado y una porción de 100 mi de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. Después, se añadieron 150 mi de CH2CI2 y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para dar el compuesto del título 6.
Paso F 5-Bifenil-4-il-6-fluoro-2-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol ÍZ).
A 32 mi de ácido acético se le añadió 6 (2.34, 6.4 mmoles), dando como resultado una suspensión. En un matraz separado, se disolvió K n04 (2.48 g, 15.7 mmoles) en 40 mi de H20. Después, la solución de KMn04 se añadió a la solución de 6 en ácido acético y se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color oscuro se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó tres veces con porciones de 150 mi de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, después se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título 7 en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Paso G Ester metílico del ácido 5-(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-iloxi)-2-metil-benzoico (8) A una solución de 7 (454 mg, 1 .2 mmoles) en piridina se le añadieron 10 mi de éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-metil-benzoico (412 mg, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 días. Cuando se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó dos veces con porciones de 100 mi de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite en bruto de color pardo. El aceite resultante se purificó sobre ISCO (EtOAc/Hexanos = 2/3) para dar el compuesto del título 8 en forma de un aceite de color amarillo.
Paso H Ácido 5-[(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-¡l)oxil-2-metilbenzoico A una solución de 8 (31 mg, 0.069 mmoles) en 1 mi de THF se le añadió NaOH 1 M (0.28 mi, 0.28 mmoles) y la solución resultante se dejó en agitación durante 48 h a temperatura ambiente. Después, se añadió HCI 1 M para ajusfar la mezcla a un pH de -1. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se recogió en 1.3 mi de DMSO y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de CH3CN al 30-80% con ácido trifluoroacético al 0.05% durante 20 min. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: calculado para C27H19FN203 438.14, observado m/e 439 (M + H)+- 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 13.10 (s, 1H) 12.63 (s, 1 H) 7.79-7.37 (m,14H) 2.50 (s, 3H).
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 AMPKSAMSF (ensayo de activación por AMPK in vitro) El complejo 1 de AMPK humana recombinante (que contiene a1 ß1?1) se obtuvo a partir de sistemas de expresión de baculovirus. Los virus recómbinantes se generaron por cotransfección de clones AMPK/pBacPak9 con ADN de baculovirus Baculogold (Pharmingen) en células de spodoptera frugiperda 21 de conformidad con las instrucciones del fabricante. Cada ciclo de amplificación de virus se realizó durante 5 días en medio de Grace que contiene suero al 10%. Los virus que se habían sometido a los tres ciclos de amplificación se usaron para todos los procedimientos de producción de proteína. Para expresar el complejo de AMPK, las células sf21 se adaptaron a medio sin suero (SF900 II, Invitrogen) mediante dilución secuencial a partir de reservas que contenían suero en medio SF900II y se mantuvieron en matraces agitadores a 90 rpm a 27°C. El complejo de enzima AMPK recombinante se produjo mediante infección triple, un virus recombinante para cada una de las subunidades, en células sf21 en condiciones sin suero. Las células se infectaron en fase logarítmica, 1 x 106 células/ml, a una multiplicidad de infección de ~5. Las células se recogieron por centrifugación a 10.000 x g durante 15 minutos después de 72 horas de infección con virus. El sedimento de células de insecto de 2 litros de cultivo se resuspendió en 50 mi de tampón de lisis (Tris-HCI 20 mM, NaCI 50 mM, NaF 50 mM, Na PPi 30 mM, sacarosa 0.25 M, ZnCt2 10 mM, DTT 2 mM y 0,4 mg/ml de digitonina) y se sometió a dos ciclos de lisis por congelación-descongelación en un baño de etanol en hielo seco. El material insoluble se retiró por centrifugación a 10.000 x g y el sobrenadante se fraccionó con el uso de polietilenglicol (PEG). La fracción de proteína que precipita entre 2.5 y 6% PEG se usó para purificación adicional usando una etapa de Blue-Sepharose (Zhou et al, J. Clin. Invest. 108, 1 167-1174, 2001 ).
El volumen total del ensayo de activación por AMPK in vitro es 50 µ? en una placa de 96 pocilios. La mezcla de reacción contenia ATP 100 µ? (33P-ATP 0.5 µ?? por reacción) y SAMS 50 µ? (HMRSAMSGLHLVKRR) en un tampón (HEPES 20 mM, pH 7.0, MgCI2 5 mM y Brij35 al 0.01 %). La reacción se inició con adición de la enzima. Después de incubación de 30 minutos a 30°C, la reacción se detuvo mediante adición de 80 µ? de H3PO_i al 1 %. Se transfirieron alícuotas (100 µ?) a placas de 96 pocilios MultiScreen (MAPHNOB50; Millipore Corp., Bedford, Massachusetts, EE.UU.). La placa se lavó tres veces con H3PO4 al 1 % seguido de detección en un Top-count. Los recuentos por minuto a partir de la actividad basal (la reacción sin activador) se restaron de cada pocilio y los datos se expresaron como % de activación máxima de AMP seguido de cálculo de CE50. El % de activación máxima de AMP para compuestos seleccionados se proporciona en el cuadro más adelante.
Los compuestos de la presente invención tienen más del 50% de activación máxima de AMP de complejo 1 de AMPK humana (que contiene a1ß1?1) y valores de CE50 de menos de 10 micromolar.
Los compuestos de los Ejemplos 1-365 se ensayaron en el ensayo de activación por AMPK in vitro usando complejo 1 de AMPK humana recombinante (que contiene a1 ß1?1) y se observó que tienen valores de CE50 de menos de 10 micromolar y más del 80% de activación máxima de AMP. Se observó que los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores de CE50 de menos de 0.1 micromolar en el ensayo de activación por AMPK in vitro usando complejo 1 de AMPK humana recombinante.
Activación Máxima de AMP para Compuestos Seleccionados N° de % de Activación CE50 (nM) Ejemplo Máxima de AMP de Complejo 1 de AMPK humana 1 238 8 183 207 16 230 160 9 325 181 5 229 241 3 232 187 1 67 184 3 228 159 2 326 213 10 231 203 7 184 185 8 262 162 3 68 245 7 236 206 10 151 212 22 168 161 5 365 140 9 EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Inhibición de Síntesis de Ácidos Grasos (FAS) por activadores de AMPK en Ratones db/+: Para determinar el efecto de activadores de AMPK sobre la Síntesis de Ácidos Grasos (FAS) en el hígado, se determina el efecto de predosificacíón oral de compuestos sobre la cantidad de 3H incorporado en triglicérídos hepáticos como se ha descrito por Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y y T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19; 360 (3): 275-88). En resumen, se dosifican por vía oral ratones (db/+, Jackson Laboratory, Maine) con activadores de AMPK en el momento = -8 h. Después en el momento = -1 h, a los ratones se inyectan 0.5 mi de NaCI 0.15 M que contenía 0.2 mCi de agua 3H por 100 g de peso corporal. En el momento 0, los ratones se sacrifican a través de dislocación cervical y los hígados se recogen para análisis de FAS. Para analizar los hígados para determinar FAS, las muestras de hígado se calientan a 90°C durante 5 horas en una solución de KOH 4 M/etanol al 50%. Después el hidrolizado alcalino de hígado se extrae con hexano y se acidifica hasta un pH<2 con H2SO4 10 M. Los ácidos grasos del hígado después se extraen a partir de hidrolizado acidificado con hexano adicional, se secan con un chorro de aire caliente, después se resuspenden en líquido de centelleo y se recuentan en un contador beta. La cantidad de ácidos grasos sintetizados por gramo de hígado se calcula basándose en la cantidad de 3H incorporado en triglicéridos hepáticos. La cantidad de ácidos grasos marcados radiactivamente con 3H sintetizados en ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente menor que la cantidad de ácidos grasos marcados radiactivamente con 3H sintetizados en los ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Estudio i'n vivo para terapia con un activador de AMPK en Ratones (Ensayo de Tolerancia a la Glucosa): Ratones OID se tratan simultáneamente con una dosis eficaz de un activador de proteína quinasa activada por AMPK.
Materiales y Métodos: Se usan ratones C57BL/6NT macho (Taconic, de 16-18 semanas de edad al comienzo de la administración de fármaco). A los ratones se proporciona agua y dieta alta en grasas D12492 (Research Diet Inc.) a discreción. Los mismos se mantienen en una habitación para animales que se mantiene a temperatura de 23 ± 2°C, humedad relativa del 55 ± 15% y en un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (7:00-19:00) durante un período de cuarentena y aclimatación de 1 semana. Después a los animales se administra vehículo (5 ml/kg de metilcelulosa al 0.5% en agua destilada) medíante sonda oral dos veces al día a las 9 AM y 5 PM. Después de 9 días, se observa peso corporal estable. Al día siguiente (día -1 ), los ratones se dejan en ayunas durante 4 horas y se toma muestra de sangre de la cola para determinar los niveles de glucosa e insulina. Los animales se separan en grupos basándose en niveles de glucosa e insulina en plasma y peso corporal (n=8). El peso corporal y alimentos en la tolva se registran el día 0 antes de iniciar la dosificación del compuesto. A uno de los grupos se administra por vía oral vehículo mientras que al segundo grupo se administra un activador de proteína quinasa activada por AMPK de la presente invención a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) dos veces al día durante 12 días por sonda. El peso corporal y la ingesta de alimentos se mide un día sí y otro no. El día 5, los animales se dejan en ayunas 4 horas para medir los niveles de glucosa e insulina en plasma después de la dosis de la mañana. El día 12, se miden el peso corporal y la ingesta de alimentos y los animales reciben su última dosis de la mañana. De nuevo los ratones se dejan en ayunas 4 horas, se recoge sangre en un punto de tiempo establecido (t = 0 min) y después se exponen por vía oral a dextrosa (2 g/kg). Se determinan los niveles de glucosa e insulina en plasma de las muestras de sangre de la cola tomadas 20 y 90 minutos después de la exposición a dextrosa. Se usa el perfil de excursión de glucosa e insulina en plasma de t = 0 a t = 90 min para integrar un área bajo la curva (ABC) para cada tratamiento. Los valores de porcentaje de inhibición para cada tratamiento se generan a partir de los datos de ABC normalizados para los ratones C57BL/6NT alimentados con D7012. Los compuestos preferidos de la presente invención reducen significativamente el ABC de glucosa y/o insulina del dia 12 durante el Ensayo de Tolerancia a la Glucosa Oral después de una dosis oral en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Estudios de ingesta de alimentos aguda en ratones Obesos Inducidos por Dieta (OID): Procedimiento General En estos estudios se usan ratones OID adultos. Después de al menos 2 días de aclimatación a las condiciones del vivero (humedad y temperatura controlada, luces encendidas durante 12 horas de 24 horas) se retira el alimento (D12492 (Research Diet Inc.) de las jaulas de los roedores. Se administra un activador de AMPK de la presente invención o el vehículo por vía oral, ¡ntraperitoneal, subcutánea o intravenosa antes del regreso de una cantidad conocida de alimento a la jaula. El intervalo óptimo entre la dosificación y la presentación de alimentos se basa en la semivida del compuesto basándose en el momento en que las concentraciones en cerebro del compuesto son las más altas. El alimento restante se mide en varios intervalos. La ingesta de alimentos se calcula como gramos de alimento ingeridos por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo y el efecto supresor de apetito del activador de AMPK se compara con el efecto del vehículo. La ingesta de alimentos de ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente menor que la ingesta de alimentos de ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Estudios de reducción de peso crónica en ratones Obesos Inducidos por Dieta (OID): Procedimiento General En estos estudios se usan ratones OID adultos. Al destete o poco después del destete, ratas o ratones se hacen obesos debido a acceso exclusivo a dietas que contienen grasa y sacarosa en proporciones mayores que la dieta de control. La dieta usada para inducir obesidad es pienso Research Diets D12451 (45% de grasa). Los roedores ingieren pienso hasta que son significativamente más pesados y tienen una proporción mayor de grasa corporal que las ratas en dieta de control, con frecuencia 9 semanas. Los roedores reciben inyecciones (1 a 4 por día) o infusiones continuas de un activador de AMPK de la presente invención o el vehículo por vía oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. La ingesta de alimento y pesos corporales se miden diariamente o con más frecuencia. La ingesta de alimentos se calcula como gramos de alimento ingeridos por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo y el efecto supresor del apetito y de pérdida de peso del activador de AMPK de la presente invención se compara con el efecto del vehículo. La pérdida de peso de ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente mayor que la pérdida de peso de ratones de control.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a determinadas modalidades particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones a la misma sin alejarse del ánimo y el alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosis eficaces diferentes a las dosis particulares expuestas en este documento anteriormente como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que se esté tratando para cualquiera de las indicaciones para los compuestos de la invención indicados anteriormente. Análogamente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de conformidad con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de conformidad con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X está ausente o se selecciona entre: (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(0)NH-, (1 1 ) - NHS02-, (12) -S02NH-, y (13) -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C^, C02H, C02alquilo COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo ^e, CO2H, C02alquilo d-6, COalquilo C-i-6, fenilo y -CH2fenilo¡ Y se selecciona entre: (1 ) cicloalquilo C3.i0, (2) cicloalquenilo C3.i0, (3) cicloheteroalquilo C2.-io, (4) cicloheteroalquenilo C2-i0, (5) arilo, y (6) heteroarilo, donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -(CH2)nC02H, (4) -(CH2)nCO2R,1 (5) -(CH2)nOH, (6) -(CH2)nC(0)NHR9, (7) -(CH2)nNHC(0)alquilo C1-6, (8) -(CH^NHSOzR1, (9) -(CH2)nS02NHR9, (10) -(CHzJnSOsNHCíOJR1, (1 1 ) -(CH2)nS02NHC02RÍ, (12) -(CH2)nS02NHCON(R9)2, (13) (CH2)nC(O)NHSO2R', (14) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (15) -(CH2)ncicloalquil C3.10-C02Re, (16) heteroarilo, (17) -cicloheteroalquenilo C2-io, y (18) -cicloheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6l -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo d-6, (6) -alquenilo C2-6, (7) -alquinilo C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo C3.10, (9) -(CH2)pcicloalquil C3-7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquil C3.7-heteroahlo, (11 ) -(CH2)pcicloalquenilo C4-io, (12) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.10, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-io, (16) -(CH2)parilo, (17) bifenilo, (18) -(CH2)pheteroarilo, (19) -alquenil C2-6-alquilo, (20) -alquenil C2-6-arilo, (21) -alquenil C2-6-heteroarilo, (22) -alquenil C2-6-cicloalquilo C3.7, (23) -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3-7, (24) -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, (25) -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, (26) -alquinil C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, (27) -alquinil C2-6-alqu¡lo, (28) -alquinil C2.6-arilo, (29) -alquinil C2.6-heteroarilo, (30) -alquinil C2-6-cicloalqu¡lo C3.7, (31) -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7, (32) -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, (33) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, y (34) -C(0)NH-(CH2)o-3fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci.6l -Oalquilo Ci.6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C-i-6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, - Oalquilo Ci-6, -NHalquilo C-i-6 y -N(alquilo Ci.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo Ci-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2.6, y con la 1 2 3 condición de que si R o R es hidrógeno, entonces al menos uno de R y R 3 4 no sea hidrógeno; R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo Ci-6, (4) -alquenilo C2-6, (5) -alquinilo C2-6, (6) -cicloalquilo C3-10. (7) -cicloalquenilo C3-10. (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo C1-6, (14) -NH2, (15) -NHalquilo d-6, (16) -N(alquilo C 6)2, (17) -Salquilo C1-6, (18) -SOalquilo C1-6, (19) -SO2alquilo Ci-6, (20) -NHSO2alquilo C1-6, (21) -NHC(O)alquilo C1-6, (22) -SO2NHalquilo C1-6, y (23) -C(O)NHalquilo Ci-6; R5 se selecciona entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Cv6. (3) -CH2C02H, y (4) -CH2C02alquilo C1-6; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2l(5) -(CH2)mN02, (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo C1-6, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -OCH2Oalquilo C1-6l (11) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(RJ)2, (13) -(CH2)mOalquilo C1-6, (14) -(CH2)mO-arilo, (15) -OCH2fenilo, (16) -(CH2)mSalquilo C1-6, (17) -(CH2)mS(0)alquilo C1-6, (18) -(CH2)mS(0)2alquilo d_ 6, (19) -(CH2)mNHS(0)2alquilo C1-6, (20) -(CH2)mC(0)R', (21) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (22) -(CH2)mN(Rj)C(0)Rf, (23) -(CH2)mN(Rj)C(0)N(Rj)2l (24) -(CH2)mC02H, (25) -(CH2)mOC(O)H, (26) -(CH2)rT)C02Rf, (27) -(CH2)mOC(0)R', (28) -(CH2)mcicloalquilo C3.7, (29) -(CH2)mcicloalquenilo C3.7l (30) -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, (31) -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, (32) -(CH2)marilo, y (33) -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo Ci-ß), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C -6, -Oalquilo C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d-6), -N(alquilo d-6)2, -alquilo d-6, -Oalquilo d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo d-6, (3) -cicloalquilo C3. 6, (4) -cicloalquenilo C3-6, (5) -cicloheteroalquilo C2-6, (6) arilo, (7) heteroarilo, (8) halógeno, (9) -OH, (10) -NO2, (11) -NH2, (12) -NH(alquilo C1-6), (13) -N(alquilo Ci-6)2, (14) -Oalquilo C1-6, (15) -(CH2)qCO2H, (16) -(CH2)qCO2alquilo C1-6, (17) -CF3, (18) -CN, (19) -SO2alquilo C1-6, y (20) -(CH2)qCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2 ó 3 halógenos, cada Rc se selecciona independientemente entre: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo C1-6, (7) -CF3, (8)-alquil Ci-6-OH, (9) -OCH2Oalquilo (10) -(CH2)rOalquilo C1-6, (11) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo C1-6, (13) -(CH2)rC(O)Rf, (14) -(CH2)rC(O)N(Re)2, (15) -(CH2)rCO2H, (16) -(CH2)rCO2Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo C3-7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, (19) -(CH2)rarilo, y (20) -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo Ci.6) -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, y (2) alquilo Ci-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C -6, -Oalquilo Ci-6, -NH2l -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo Ci-6)2; cada RJ se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo d_6, (3) cicloalquilo C3-6, (4) -C(O)R', y (5) -SO2R', donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6> -Oalquilo C-i-6, -NH2, -NH(alquilo C -6) y -N(alquilo C -6)2; cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: (1) alquilo Ci-6, (2) cicloalquilo C4.7, (3) cicloalquenilo C4-7, (4) cicloheteroalquilo C3-7, (5) cicloheteroalquenilo C3-7, (6) arilo, y (7) heteroarilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y r es 0, 1 ó 2
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre: (1) -(CH2)parilo, (2) bifenilo, (3) heteroarilo, (4) -alquenil C2-6-arilo, (5) -alquinil C2.6-alquilo, (6) -alquinil C2-6-arilo, (7) -alquinil C2.6-heteroarilo, (8) -alquinil C2-6-cicloalquilo C3- 7, (9) -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, y (10) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2. ) donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, - Oalquilo d.6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo Ci-6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci_6, -Oalquilo d-6, - NHalquilo C1-6 y -N(alquilo Ci-6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos a 2 por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 2 y -alquilo Ci-6) y con la condición de que si R es hidrógeno, entonces al 3 4 menos uno de R y R no sea hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -CN, (6) -alquilo C1-6, (7) -(CH2)mCF3, (8) -OCF3, (9) -C(=N-OH)N(RJ)2, (10) -Oalquilo C1-6, (11) -Salquilo C1-6, (12) -S(O)alquik) Ci-6, (13) -C(O)alquilo Ci-6, (14) -C(O)cicloheteroalquilo C2.6, (15) -C(O)NH2, (16) -C(O)N(alquilo C1-6)2, (17) -CO2H, -OC(O)H, (18) -CO2alquilo C1-6, (19) -OC(O)alquilo Ci-6, (20) -(CH2)mcicloalquilo C3-7, (21) -cicloheteroalquilo C2-6, (22) -cicioheteroalquenilo C2-6, (23) arilo, y (24) heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C1-6, - cicloalquilo C3.7, fenilo y CH2fenilo, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci.6), -N(alquilo Ci-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo y CH2fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X se selecciona entre: (1) -S-, (2)-0-, (3)-0-CH2-, y (4) -NH-, donde CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C -6, C02H, C02alquilo Ci-6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y donde NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C -6, C02H, C02alquilo C-i.6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y se selecciona entre: (1) -cicloheteroalquenilo C2.io, (2) arilo, y (3) heteroarilo, donde el cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Y es fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -(CH2)nC02H, (4) -(CH2)nCO2R' (5) -(CH2)nOH, (6) -(CH2)nC(0)NHR9, (7) -(CH2)nNHC(0)alquilo C1-6, (8) -(CH2)nSO2NHR9, (9) -(CH2)nSO2NHC(O)R¡, (10) -(CH2)nC(0)NHS02Ri, (1 1 ) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (12) -(CH2)ncicloalquil C3.10-CO2Re, (13) heteroarilo, (14) -cicloheteroalquenilo C2.io, y ( 15) -cicloheteroalquilo C2-10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C -6, -OH y -NH2l donde cada NH está sin sustituir o sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Z es -(CH2)nCO2H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6> -OH y -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 3 4 caracterizado además porque R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo C1-6, (4) -CN, (5) -CF3, (6) -OH, (7) -Oalquilo C1-6, (8) -SOalquilo C1-6, y (9) -SO2alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, 3 4 caracterizado además porque R es hidrógeno o halógeno, y R es hidrógen o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de fórmula estructural la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R se selecciona entre: (1) bifenilo, (2) arilo, (3) heteroarilo, y (4) -alquinil C2-arilo, donde cada fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 a 2 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R ; R es halógeno; R 4 5 es hidrógeno o halógeno; R y R son hidrógeno; X es -O-; Z es -CO2H; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) -(CH2)mOH, (3) -alquilo C1-6, (4) -Oalquilo Ci-6, (5) -CO2H, (6) -cicloalquilo C3.7, (7) -cicloheteroalquilo C2-6, y (8) arilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o-3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02alquilo Ci-6, y donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo están sin sustituir o sustituidos por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-3OH,
-CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-6), -N(alquilo C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02alquilo Ci-6; cada Rb se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 halógenos; y s es 0, 1 ó 2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se selecciona entre: 308 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
14. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un compuesto seleccionado entre simvastatina, ezetimibe, taranabant y sitagliptina; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
15. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad sensible a la activación de la proteína quinasa activada por AMP en un mamífero que lo necesita.
16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno, afección o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: diabetes de Tipo 2, hiperglucemia, Síndrome Metabólico, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y cáncer.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno, afección o enfermedad es diabetes de Tipo 2.
18 - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno, afección o enfermedad es obesidad.
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