CN102361857A - 可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

结构式（I）的新颖化合物为AMP-蛋白激酶的激活剂，并且可以用于AMPK-活化蛋白激酶介导的疾病的治疗、预防和抑制中。本发明化合物可用于2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症的治疗中。

Description

可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物
发明背景
糖尿病的特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高（高血糖症）。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病（IDDM）中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素－依赖型糖尿病（NIDDM）中，胰腺中的胰岛细胞仍然生产胰岛素。2型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织（包括肌肉、肝脏和脂肪组织）中刺激胰岛素和脂类代谢的作用具有抗性。这些患者通常具有正常水平的胰岛素，但是当他们通过分泌升高的胰岛素量而弥补胰岛素的降低作用时，他们可能患有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛素水平）（Polonsky，Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31，2000）。降低的胰岛素受体数量并不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰岛素受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的欠缺导致肌肉中胰岛素介导的葡萄糖吸收、氧化和存储不足，也导致脂肪组织中胰岛素介导的脂解作用抑制作用不足和肝脏中葡萄糖的形成和分泌不足。最终，由于不能适当弥补胰岛素抵抗，患者可能会成为糖尿病患者。在人类中，胰腺胰岛内的β-细胞通过提高胰岛素输出首先补偿胰岛素抵抗。由于相对于非糖尿病性胰岛素抵抗个体产生了升高的β-细胞程序死亡，β-细胞数量的增加不充分（或者实际上降低）显然会导致2型糖尿病的发作（Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003）。
持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与肥胖病、高血压症和脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、中风、末梢血管病、高血压症、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖病和高血压症的有效治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。
患有胰岛素抵抗的患者通常会表现出数种统称为综合症X或者新陈代谢综合症的症状。患有新陈代谢综合症的患者有更高的风险发展为动脉粥样硬化症和冠心病。
治疗2型糖尿病的可用方法有几种，每一种方法都有其自身的局限性和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是通常用于2型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的预糖尿病状况的建议一线疗法。由于充分确立的生活方式和食用过量食物，特别是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此该疗法的适应性通常都非常差。糖尿病的药理学治疗主要集中于三个病理生理学领域：（1）肝脏葡萄糖生产（缩二胍，比如苯乙双胍和二甲双胍），（2）胰岛素抵抗 （PPAR激动剂，比如罗格列酮、曲格列酮、engliazone、balaglitazone、MCC-555、netoglitazone、T-131、LY-300512、LY-818和吡格列酮），（3）胰岛素分泌（磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride）；（4）肠促胰岛素激素模拟物（GLP-1衍生物和类似物，比如exenatide和liraglitide）；和（5）肠促胰岛素激素降解的抑制剂（DPP-4抑制剂，比如西他列汀）。
当前应用的多数糖尿病治疗方法都存在不期望的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用风险，因此被广泛用于处方治疗2型糖尿病。当前市售的PPARγ激动剂在降低血浆葡萄糖和血红蛋白A1C中效果一般，并且不会显著改善脂类代谢或者脂类分布。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促进胰岛素分泌，即使是葡萄糖水平较低时也是如此，这会导致低血糖症，在严重的情形中这会是致命的。因此，必须对胰岛素促泌剂的给药进行谨慎控制。仍然需要通过新颖的作用机制起作用并且表现出较低副作用的治疗糖尿病的方法。
已经确定，AMP-活化蛋白激酶（AMPK）是响应环境和营养压力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代谢作用的调节剂。有证据表明，AMPK的活化作用通过降低葡糖生成作用和更新脂肪生成（脂肪酸和胆固醇合成）和通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂类和葡萄糖代谢作用产生了许多有益的作用。通过AMPK的磷酸化作用，对ACC的抑制作用导致了脂肪酸合成的减少和脂肪酸氧化的增加，同时通过AMPK的磷酸化作用，对HMG-CoA还原酶的抑制作用则导致了胆固醇合成的减少（Carling，D.等人，FEBS Letters 223:217（1987））。
在肝脏中，AMPK活化导致了脂肪酸和胆固醇合成的减少，抑制了肝脏葡萄糖形成和增强了脂肪酸氧化。已经表明，AMP-活化的蛋白激酶经甘油-3-磷酸酯酰基转移酶调节了肝脏和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用（Muoio，D. M.等人，Biochem. J. 338:783（1999））。已经表明，在1型老化发作糖尿病中涉及另一种AMPK底物（substrace）——肝细胞核因子-4α（Leclerc，I.等人，Diabetes 50:1515（2001））。被认为经由AMPK活化受到调节的其他过程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运送和调整脂肪酸中的主要基因和肝脏中的葡萄糖代谢作用（Hardie，D.G.和Hawley，S. A.，Bioessays 23：1112（2001），Kemp，B. E.等人，Biochem. Soc. Transactions 31:162（2003），Musi, N.和Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119（2002）；Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896（2000）；和Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108：1167（2001）)。
体内研究已经表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠类模型中，急性和慢性给药AICAR（一种AMPK激活剂）具有以下有益作用：1）改进胰岛素-抵抗糖尿病性（ob/ob）鼠中的葡萄糖体内平衡； 2）降低ob/ob和db/db鼠中的血糖浓度，和在给药8周之后血糖降低35%；和3）在显示胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中，减少代谢紊乱和降低血压（Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076（2001）；Song, S. M.等人，Diabetologia 45:56（2002）；Halseth, A. E.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798（2002）；和Buhl, E. S.等人，Diabetes 51：2199（2002））。进一步的研究表明，在肥胖的Zucker（fa/fa）大鼠中7周AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少；HDL胆固醇增加；和通过口服葡萄糖耐量试验评估，使葡萄糖代谢作用正常（Minokoshi, Y.等人，Nature 415 : 339(2002)。在转基因鼠骨骼肌中产生的显性阴性AMPK表达已经表明，AICAR对葡萄糖运送的刺激作用取决于AMPK活化（Mu, J.等人，Molecular Cell 7：1085（2001））。
近期数据还表明，在抗糖尿病药物二甲双胍的葡萄糖和脂肪-降低作用中同样涉及AMPK活化作用。已经表明，糖尿病药物二甲双胍在高浓度时可以体内激活AMPK（Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108 : 1167（2001）；Musi, N.等人，Diabetes 51 : 2074(2002)）。
基于这些研究，可以预期，AMPK在肝脏中的体内活化作用可能导致肝葡萄糖排出量的降低、总体葡萄糖体内平衡得到改进、脂肪酸和胆固醇合成的降低以及脂肪酸氧化作用的提高。预期对骨骼肌中AMPK的刺激作用会导致葡萄糖摄取和脂肪酸氧化作用的提高，以及使得葡萄糖体内平衡得到改进和胰岛素作用得到改进。最后，所产生的能量消耗提高应当能够引起体重的减轻。据报道，血压降低同样是AMPK活化作用的结果。
升高的脂肪酸合成是多种肿瘤细胞的特征，因此，经AMPK活化作用降低脂肪酸的合成同样可以用作癌症治疗学方法。AMPK活化作用还可以用于治疗大脑中的缺血性事件（Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73 : 1674(1999)）；预防反应活性氧类物质的损伤（Zhou, M.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 : E622(2000)）；以及改善局部循环系统（Chen, Z.-P.等人，AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443 : 285(1999)）。
预期激活AMPK的化合物可以通过改善葡萄糖和脂类代谢以及通过降低体重用于治疗2型糖尿病、肥胖病、高血压症、血脂异常、癌症和新陈代谢综合症，以及心血管疾病，比如心肌梗塞和中风。因此，需要具有适于用作人类药物的药物动力学和药效性能的有效AMPK激活剂。
苯并咪唑化合物公开以下文献中：WO 93/07124；WO 95/29897；WO 98/39342；WO 98/39343；WO 00/03997；WO 00/14095；WO 01/53272；WO 01/53291；WO 02/092575；WO 02/40019；WO 03/018061；WO 05/002520；WO 05/018672；WO 06/094209；US 6,312,662；US 6,489,476；US 2005/0148643；DE 3 316 095；JP 6 298 731；EP 0 126 030；EP 0 128 862；EP 0 129 506；和EP 0 120 403。AMPK激活剂公开在以下文献中：WO 08/006432；WO 05/051298；WO 05/020892；US 2007/015665；US 2007/032529；US 2006/287356；和US 2005/038068。
发明概述
本发明涉及结构式I的新颖苯并咪唑衍生物：
Figure 2009801472755100002DEST_PATH_IMAGE001
及其药学上可接受的盐。结构式I的化合物及其实施例是AMP-活化蛋白激酶（AMPK）激活剂，并且可以用于治疗、预防和抑制通过AMP-活化蛋白激酶的活化作用介导的疾病、病症和状况，比如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、血脂异常、脂类病症、肥胖病、高血压症、新陈代谢综合症和动脉粥样硬化症。
本发明还涉及含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及通过给药本发明的化合物和药物组合物，在需要其的对象中治疗、控制或者预防响应AMP-活化蛋白激酶的活化作用的病症、疾病和状况的方法。本发明还涉及本发明化合物用于制造用于治疗响应AMP-活化蛋白激酶的活化作用的疾病、病症和状况的药物的用途。本发明还涉及通过给药本发明化合物，组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述疾病、病症和状况的试剂来治疗上述这些疾病、病症和状况。本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。
发明详述
本发明涉及结构式I的新颖化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或者其药学上可接受的盐，其中：
X不存在或者选自：
(1) -CH2-,
(2) -CHF-,
(3) -CF2-,
(4) -S-,
(5) -O-,
(6) -O-CH2-,
(7) -NH-,
(8) -C(O)-,
(9) -NHC(O)-,
(10) -C(O)NH-,
(11) -NHSO2-,
(12) -SO2NH-, 和
(13) -CO2-,
其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中各个NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基；
Y选自：
(1) C3-10环烷基，
(2) C3-10环烯基,
(3) C2-10环杂烷基,
(4) C2-10环杂烯基,
(5) 芳基，和
(6) 杂芳基，
其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CN,
(3) -(CH2)nCO2H,
(4) -(CH2)nCO2Ri,
(5) -(CH2)nOH,
(6) -(CH2)nC(O)NHRg,
(7) -(CH2)nNHC(O)C1-6烷基,
(8) -(CH2)nNHSO2Ri,
(9) -(CH2)nSO2NHRg,
(10) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri,
(11) -(CH2)nSO2NHCO2Ri,
(12) -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2,
(13) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri,
(14) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(15) -(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re,
(16) 杂芳基，
(17) -C2-10环杂烯基,和
(18) -C2-10环杂烷基,
其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) -CN,
(4) -CF3,
(5) -C1-6烷基,
(6) -C2-6烯基,
(7) -C2-6炔基,
(8) -(CH2)pC3-10环烷基，
(9) -(CH2)pC3-7环烷基-芳基，
(10) -(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基，
(11) -(CH2)pC4-10环烯基，
(12) -(CH2)pC4-7环烯基-芳基，
(13) -(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基，
(14) -(CH2)pC2-10环杂烷基，
(15) -(CH2)pC2-10环杂烯基，
(16) -(CH2)p芳基,
(17) 联苯基,
(18) -(CH2)p杂芳基,
(19) -C2-6烯基-烷基
(20) -C2-6烯基-芳基，
(21) -C2-6烯基-杂芳基,
(22) -C2-6烯基-C3-7环烷基，
(23) -C2-6烯基-C3-7环烯基，
(24) -C2-6烯基-C2-7环杂烷基，
(25) -C2-6烯基-C2-7环杂烯基，
(26) -C2-6炔基-(CH2)1-3-O-芳基，
(27) -C2-6炔基-烷基，
(28) -C2-6炔基-芳基，
(29) -C2-6炔基-杂芳基，
(30) -C2-6炔基-C3-7环烷基，
(31) -C2-6炔基-C3-7环烯基，
(32) -C2-6炔基-C2-7环杂烷基，
(33) -C2-6炔基-C2-7环杂烯基，和
(34) -C(O)NH-(CH2)0-3苯基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢；
R3和R4各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -C2-6烯基，
(5) -C2-6炔基,
(6) -C3-10环烷基，
(7) -C3-10环烯基,
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) -CN，
(11) -CF3,
(12) -OH,
(13) -OC1-6烷基,
(14) -NH2,
(15) -NHC1-6烷基,
(16) -N(C1-6烷基)2,
(17) -SC1-6烷基,
(18) -SOC1-6烷基,
(19) -SO2C1-6烷基,
(20) -NHSO2C1-6烷基,
(21) -NHC(O)C1-6烷基,
(22) -SO2NHC1-6烷基, 和
(23) -C(O)NHC1-6烷基;
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -CH2CO2H，和
(4) -CH2CO2C1-6烷基；
Ra各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)mOH,
(4) -(CH2)mN(Rj)2,
(5) -(CH2)mNO2,
(6) -(CH2)mCN,
(7) -C1-6烷基,
(8) -(CH2)mCF3,
(9) -(CH2)mOCF3,
(10) -OCH2OC1-6烷基,
(11) -OCH2-芳基,
(12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2,
(13) -(CH2)mOC1-6烷基,
(14) -(CH2)mO-芳基,
(15) -OCH2苯基,
(16) -(CH2)mSC1-6烷基,
(17) -(CH2)mS(O)C1-6烷基,
(18) -(CH2)mS(O)2C1-6烷基,
(19) -(CH2)mNHS(O)2C1-6烷基,
(20) -(CH2)mC(O)Rf,
(21) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(22) -(CH2)mN(Rj)C(O)Rf,
(23) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
(24) -(CH2)mCO2H,
(25) -(CH2)mOC(O)H,
(26) -(CH2)mCO2Rf,
(27) -(CH2)mOC(O)Rf,
(28) -(CH2)mC3-7环烷基，
(29) -(CH2)mC3-7环烯基，
(30) -(CH2)mC2-6环杂烷基，
(31) -(CH2)mC2-6环杂烯基，
(32) -(CH2)m芳基，和
(33) -(CH2)m杂芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、 CH2苯基、杂芳基和 CH2杂芳基；
Rb各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -C3-6环烷基，
(4) -C3-6环烯基，
(5) -C2-6环杂烷基，
(6) 芳基，
(7) 杂芳基，
(8) 卤素，
(9) -OH,
(10) -NO2,
(11) -NH2,
(12) -NH(C1-6烷基),
(13) -N(C1-6烷基)2,
(14) -OC1-6烷基,
(15) -(CH2)qCO2H,
(16) -(CH2)qCO2C1-6烷基,
(17) -CF3,
(18) -CN,
(19) -SO2C1-6烷基，和
(20) -(CH2)qCON(Re)2,
其中各个CH2未被取代或者被1或2个卤素取代，和其中各个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个卤素取代；
Rc各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)rOH,
(4) -(CH2)rN(Re)2,
(5) -(CH2)rCN,
(6) -C1-6烷基,
(7) -CF3,
(8) -C1-6烷基-OH,
(9) -OCH2OC1-6烷基,
(10) -(CH2)rOC1-6烷基,
(11) -OCH2芳基,
(12) -(CH2)rSC1-6烷基,
(13) -(CH2)rC(O)Rf,
(14) -(CH2)rC(O)N(Re)2,
(15) -(CH2)rCO2H,
(16) -(CH2)rCO2Rf,
(17) -(CH2)rC3-7环烷基,
(18) -(CH2)rC2-6环杂烷基，
(19) -(CH2)r芳基，和
(20) -(CH2)r杂芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基；
Re、Rg和Rh各自独立地选自：
(1) 氢，和
(2) C1-6烷基，
其中烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
Rj各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C3-6环烷基，
(4) -C(O)Ri, 和
(5) -SO2Ri,
其中烷基和环烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
Rf和Ri各自独立地选自：
(1) C1-6烷基，
(2) C4-7环烷基，
(3) C4-7环烯基，
(4) C3-7环杂烷基，
(5) C3-7环杂烯基，
(6) 芳基，和
(7) 杂芳基，
其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基；
n为0、1、2、3或者4；
m为0、1、2、3或者4；
p为0、1、2或者3；
q为0、1、2、3或者4；和
r为0、1或者2。
在本发明的一种实施方案中，X不存在。
在本发明的另一实施方案中，X选自：-CH2-、-CHF-、-CF2-、-S-、-O-、-O-CH2-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-SO2NH-和-CO2-，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中各个NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、-CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在一类该实施方案中，X选自：-CH2-、-CF2-、-S-、-O-、-O-CH2-、-NH-和-C(O)-，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中各个NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在另一类该实施方案中，X选自：-S-、-O-、-O-CH2-和-NH-，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。
在本发明的另一实施方案中，X选自：-CH2-、-CHF-、-CF2-、-S-、-O-、-O-CH2-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-SO2NH-和-CO2-。在一类该实施方案中，X选自：-CH2-、-CF2-、-S-、-O-、-O-CH2-、-NH-和-C(O)-。在另一类该实施方案中，X选自：-S-、-O-、-O-CH2-和-NH-。
在本发明的另一实施方案中，X选自：-CH2-，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为：-CHF。在本发明的另一实施方案中，X为-CF2-。在本发明的另一实施方案中，X为-S-。在本发明的另一实施方案中，X为-O-。在本发明的另一实施方案中，X为-O-CH2-，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-NH-，其中NH未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-C(O)-。在本发明的另一实施方案中，X为-NHC(O)-，其中NH未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-C(O)NH-，其中NH未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-NHSO2-，其中NH未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、-COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-SO2NH-，其中NH未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、-COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基。在本发明的另一实施方案中，X为-CO2-。
在本发明的另一实施方案中，Y选自：-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、-C2-10环杂烷基、-C2-10环杂烯基、芳基和杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y选自：-C2-10环杂烯基、芳基和杂芳基，其中环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y选自：苯并二氢呋喃、苯基、苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该亚类的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该实施方案类别的另一亚类中，Y选自：苯并二氢呋喃、苯基、吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该亚类的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类别中，Y选自：芳基和杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y选自：苯基、苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该亚类的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y选自：苯基、吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该亚类的一个亚类中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。
在一类该实施方案中，Y选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y为苯基或者吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基或者吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基或者吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或者被1个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基或者吡啶。
在另一类该实施方案中，Y为芳基，其中芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1个选自Rb的取代基取代。
在另一类该实施方案中，Y为杂芳基，其中杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y选自苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y选自吡啶、吲哚和四唑，其中Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在该类别的另一亚类中，Y为吡啶，其中Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。
在另一类该实施方案中，Y为C2-10环杂烯基，其中环杂烯基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Y为苯并二氢呋喃，其中Y未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，Y为-C3-10环烷基，其中环烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Y为-C3-10环烯基，其中环烯基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Y为-C2-10环杂烷基，其中环杂烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Y为-C2-10环杂烯基，其中环杂烯基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Y为芳基，其中芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Y为杂芳基，其中杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代。在一类该实施方案中，Y未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代。在另一类该实施方案中，Y未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，Z选自：氧代、-CN、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2Ri、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NHRg、-(CH2)nNHC(O)C1-6烷基、-(CH2)nNHSO2Ri、-(CH2)nSO2NHRg、-(CH2)nSO2NHC(O)Ri、-(CH2)nSO2NHCO2Ri、-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、-(CH2)nC(O)NHSO2Ri、-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、-(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re、杂芳基、-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代；和各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1或2个选自Rc的取代基取代。
在一类该实施方案中，Z选自：氧代、-CN、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2Ri、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NHRg、-(CH2)nNHC(O)C1-6烷基、-(CH2)nSO2NHRg、-(CH2)nSO2NHC(O)Ri、-(CH2)nC(O)NHSO2Ri、-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、-(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re、杂芳基、-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代；和各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1或2个选自Rc的取代基取代。
在该类别的一个亚类中，Z选自：氧代、-CN、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NHRg、-NHC(O)C1-6烷基、-SO2NHRg、-SO2NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2芳基、-NHC(O)N(Rg)2、-C3-10环烷基-CO2Re、杂芳基、-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；各个NH未被取代或者被1或2个选自Rc的取代基取代；和各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1或2个选自Rc的取代基取代。
在该类别的另一亚类中，Z选自：氧代、-CN、-CO2H、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-SO2NH2、-SO2NHC(O)CH3、-C(O)NHSO2CH3、-C(O)NHSO2苯基、-NHC(O)NH2、-环丙基-CO2H、-环丙基-CO2CH3、四唑、二氢-1,3,4-
Figure 2009801472755100002DEST_PATH_IMAGE003
二唑和咪唑烷，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代；和各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1或2个选自Rc的取代基取代。
在另一类该实施方案中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nCO2C1-6烷基，其中各个CH2和烷基未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nCO2C1-6烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的另一亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。
在该类别的另一亚类中，Z为-(CH2)nCO2H，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的一个亚类中，Z选自：-CO2H、-CH2CO2H和-(CH2)2CO2H，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Z为-CO2H。在该亚类的另一亚类中，Z为-CH2CO2H。在该亚类的另一亚类中，Z为-(CH2)2CO2H。
在该类别的另一亚类中，Z为-(CH2)nCO2C1-6烷基，其中各个CH2和烷基未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，Z为-(CH2)nCO2C1-6烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Z选自：-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH3，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该亚类的另一亚类中，Z选自：-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH3。
在该本发明的另一实施方案中，Z为-(CH2)nCO2H，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在一类该实施方案中，Z为-CO2H。在另一类该实施方案中，Z为-CH2CO2H，其中CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在另一类该实施方案中，Z为-(CH2)2CO2H，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在该类别的一个亚类中，各个CH2未被取代或者被1个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代。在另一类该实施方案中，Z为-CH2CO2H。在另一类该实施方案中，Z为-CO2H。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)pC3-10环烷基、-(CH2)pC3-7环烷基-芳基、-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基、-(CH2)pC4-10环烯基、-(CH2)pC4-7环烯基-芳基、-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基、-(CH2)pC2-10环杂烷基、-(CH2)pC2-10环杂烯基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6烯基-C3-7环烷基、-C2-6烯基-C3-7环烯基、-C2-6烯基-C2-7环杂烷基、-C2-6烯基-C2-7环杂烯基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C3-7环烯基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在另一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。在另一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)pC3-10环烷基、-(CH2)pC3-7环烷基-芳基、-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基、-(CH2)pC4-10环烯基、-(CH2)pC4-7环烯基-芳基、-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基、-(CH2)pC2-10环杂烷基、-(CH2)pC2-10环杂烯基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6烯基-C3-7环烷基、-C2-6烯基-C3-7环烯基、-C2-6烯基-C2-7环杂烷基、-C2-6烯基-C2-7环杂烯基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C3-7环烯基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH-苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。在一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的一个亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类实施方案中，R1和R2各自独立地选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的一个亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2炔基-烷基、-C2炔基-芳基、-C2炔基-杂芳基、-C2炔基-C5-6环烷基、-C2炔基-C4-5环杂烷基和-C2炔基-C4-5环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2炔基-烷基、-C2炔基-芳基、-C2炔基-杂芳基、-C2炔基-C5-6环烷基、-C2炔基-C4-5环杂烷基和-C2炔基-C4-5环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、Cl、F、Br、-CN、-CF3、-CH3、-(CH2)2苯基、苯基、萘、茚满、5,6,7,8-四氢化萘、联苯基、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure 629543DEST_PATH_IMAGE003
唑、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
Figure 484367DEST_PATH_IMAGE003
嗪、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[1,4]二
Figure 264104DEST_PATH_IMAGE003
英、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 659313DEST_PATH_IMAGE003
嗪、3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并咪唑、1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,6-四氢吡啶、-C2烯基-苯基、-C2炔基异丙基、-C2炔基-苯基、-C2炔基-萘、-C2炔基-咪唑、-C2炔基-吡啶、-C2炔基-环戊基、-C2炔基-吡咯烷、-C2炔基-二氢吡啶和1,6-二氢-吡啶-3-基乙炔基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，各个烷基和烯基未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1和R2各自独立地选自：Cl、F、Br、-CN、-CF3、-CH3、-(CH2)2苯基、苯基、萘、茚满、5,6,7,8-四氢化萘、联苯基、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure 732366DEST_PATH_IMAGE003
唑、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
Figure 999400DEST_PATH_IMAGE003
嗪、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[1,4]二
Figure 135983DEST_PATH_IMAGE003
英、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶、3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 804862DEST_PATH_IMAGE003
嗪、3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure 735909DEST_PATH_IMAGE003
嗪、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并咪唑、1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,6-四氢吡啶、-C2烯基-苯基、-C2炔基-异丙基、-C2炔基-苯基、-C2炔基-萘、-C2炔基-咪唑、-C2炔基-吡啶、-C2炔基-环戊基、-C2炔基-吡咯烷、-C2炔基-二氢吡啶和1,6-二氢-吡啶-3-基乙炔基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：-(CH2)pC3-10环烷基、-(CH2)pC3-7环烷基-芳基、-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基、-(CH2)pC4-10环烯基、-(CH2)pC4-7环烯基-芳基、-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基、-(CH2)pC2-10环杂烷基、-(CH2)pC2-10环杂烯基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6烯基-C3-7环烷基、-C2-6烯基-C3-7环烯基、-C2-6烯基-C2-7环杂烷基、-C2-6烯基-C2-7环杂烯基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C3-7环烯基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH-苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在一类该实施方案中，R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在另一类该实施方案中，R2选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。在另一类该实施方案中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在本发明的另一实施方案中，各个R1选自：-(CH2)pC3-10环烷基、-(CH2)pC3-7环烷基-芳基、-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基、-(CH2)pC4-10环烯基、-(CH2)pC4-7环烯基-芳基、-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基、-(CH2)pC2-10环杂烷基、-(CH2)pC2-10环杂烯基、-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6烯基-C3-7环烷基、-C2-6烯基-C3-7环烯基、-C2-6烯基-C2-7环杂烷基、-C2-6烯基-C2-7环杂烯基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C3-7环烯基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH-苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。在一类该实施方案中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在一类该实施方案中，R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类的一个亚类中，R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在该类别的另一亚类中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、-(CH2)p杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各个R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的一个亚类中，R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在该类别的另一亚类中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各个R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6炔基-烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-7环烷基、-C2-6炔基-C2-7环杂烷基和-C2-6炔基-C2-7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各个R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2炔基-烷基、-C2炔基-芳基、-C2炔基-杂芳基、-C2 炔基-C5-6环烷基、-C2炔基-C4-5环杂烷基和-C2 炔基-C4-5环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的一个亚类中，R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在该类别的另一亚类中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各个R1选自：-(CH2)p芳基、联苯基、杂芳基、-C2-6烯基-芳基、-C2炔基-烷基、-C2炔基-芳基、-C2炔基-杂芳基、-C2炔基-C5-6环烷基、-C2炔基-C4-5环杂烷基和-C2炔基-C4-5环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各R1选自：-(CH2)2苯基、苯基、萘、茚满、5,6,7,8-四氢化萘、联苯基、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure 490238DEST_PATH_IMAGE003
唑、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
Figure 227250DEST_PATH_IMAGE003
嗪、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[1,4]二
Figure 688318DEST_PATH_IMAGE003
英、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶、3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 118163DEST_PATH_IMAGE003
嗪、3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure 359788DEST_PATH_IMAGE003
嗪、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并咪唑、1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,6-四氢吡啶、-C2烯基-苯基、-C2炔基-异丙基、-C2炔基-苯基、-C2炔基-萘、-C2炔基-咪唑、-C2炔基-吡啶、-C2炔基-环戊基、-C2炔基-吡咯烷、-C2炔基-二氢吡啶和1,6-二氢吡啶-3-基乙炔基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3、和CH3，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢。在该类别的一个亚类中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在另一类该实施方案中，各个R1选自：-(CH2)2苯基、苯基、萘、茚满、5,6,7,8-四氢化萘、联苯基、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure 74059DEST_PATH_IMAGE003
唑、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[1,4]二英、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 719302DEST_PATH_IMAGE003
嗪、3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure 798116DEST_PATH_IMAGE003
嗪、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并咪唑、1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,6-四氢吡啶、-C2烯基-苯基、-C2炔基-异丙基、-C2炔基-苯基、-C2炔基-萘、-C2炔基-咪唑、-C2炔基-吡啶、-C2炔基-环戊基、-C2炔基-吡咯烷、-C2炔基-二氢吡啶和1,6-二氢-吡啶-3-基乙炔基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基和烯基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；和R2选自：Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基。在一类该实施方案中，R2选自：氢、Cl、F、Br、CN、CF3和CH3。在另一类该实施方案中，R2为卤素。在该类别的一个亚类中，R2选自：Cl、F和Br。在该类别的另一亚类中，R2选自：Cl或者F。在该类别的另一亚类中，R2为Cl。在该类别的另一亚类中，R2为F。
在本发明的另一实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基和-NHC(O)C1-6烷基。在一类该实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-SOC1-6烷基和-SO2C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R3和R4各自独立地选自：氢和卤素。在该类别的另一亚类中，R3和R4各自独立地选自：氢、Cl、Br和F。在该类别的另一亚类中，R3和R4各自独立地选自：氢和F。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者卤素，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者Cl、Br、F，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者F，和R4为氢。
在本发明的另一实施方案中，R3选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基和-NHC(O)C1-6烷基。在一类该实施方案中，R3选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-SOC1-6烷基和-SO2C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R3选自：氢和卤素。在该类别的另一亚类中，R3选自：氢、Cl、Br和F。在该类别的另一亚类中，R3选自：氢和F。在该类别的另一亚类中，R3为氢。在该类别的另一亚类中，R3为F。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者卤素，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者Cl、Br、F，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者F，和R4为氢。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基和-NHC(O)C1-6烷基。在一类该实施方案中，R4选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-SOC1-6烷基和-SO2C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，R4选自：氢和卤素。在该类别的另一亚类中，R4选自：氢、Cl、Br和F。在该类别的另一亚类中，R4选自：氢和F。在该类别的另一亚类中，R4为氢。在该类别的另一亚类中，R4为F。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者卤素，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者Cl、Br、F，和R4为氢。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者F，和R4为氢。
在本发明的另一实施方案中，R5选自：氢、-C1-6烷基、-CH2CO2H和-CH2CO2C1-6烷基。在一类该实施方案中，R5选自：氢、-CH2CO2H和-CH2CO2C1-6烷基。在另一类该实施方案中，R5选自：氢、-CH2CO2H和-CH2CO2CH3。
在本发明的另一实施方案中，Ra独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-(CH2)mCN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-(CH2)mOCF3、-OCH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(= N-OH)N(Rj)2、-(CH2)mOC1-6烷基、-OCH2苯基、-(CH2)mSC1-6烷基、-(CH2)mS(O)C1-6烷基、-(CH2)mS(O)2C1-6烷基、-(CH2)mC(O)Rf、-(CH2)mC(O)N(Rj)2、-(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mOC(O)H、-(CH2)mCO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC3-7环烯基、-(CH2)mC2-6环杂烷基、-(CH2)mC2-6环杂烯基、-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，Ra独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-(CH2)mCN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-(CH2)mOCF3、-OCH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(= N-OH)N(Rj)2、-(CH2)mOC1-6烷基、-OCH2苯基、-(CH2)mSC1-6烷基、-(CH2)mS(O)C1-6烷基、-(CH2)mS(O)2C1-6烷基、-(CH2)mC(O)Rf、-(CH2)mC(O)N(Rj)2、-(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mOC(O)H、-(CH2)mCO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC3-7环烯基、-(CH2)mC2-6环杂烷基、-(CH2)mC2-6环杂烯基、-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。
在本发明的另一实施方案中，Ra各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-(CH2)mNO2、-(CH2)mCN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-(CH2)mOCF3、-OCH2OC1-6烷基、-OCH2-芳基、-(CH2)mC(= N-OH)N(Rj)2、-(CH2)mOC1-6烷基、-(CH2)mO-芳基、-OCH2苯基、-(CH2)mSC1-6烷基、-(CH2)mS(O)C1-6烷基、-(CH2)mS(O)2C1-6烷基、-(CH2)mNHS(O)2C1-6烷基、-(CH2)mC(O)Rf、-(CH2)mC(O)N(Rj)2、-(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mOC(O)H、-(CH2)mCO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC3-7环烯基、-(CH2)mC2-6环杂烷基、-(CH2)mC2-6环杂烯基、-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，Ra各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-(CH2)mCN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-(CH2)mOCF3、-OCH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(= N-OH)N(Rj)2、-(CH2)mOC1-6烷基、-OCH2苯基、-(CH2)mSC1-6烷基、-(CH2)mS(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)Rf、-(CH2)mC(O)N(Rj)2、-(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mOC(O)H、-(CH2)mCO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC3-7环烯基、-(CH2)mC2-6环杂烷基、-(CH2)mC2-6环杂烯基、-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基；和烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基。
在一类该实施方案中，Ra各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-(CH2)mCN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-(CH2)mOCF3、-(CH2)mC(= N-OH)N(Rj)2、-(CH2)mOC1-6烷基、-(CH2)mSC1-6烷基、-(CH2)mS(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)Rf、-(CH2)mC(O)N(Rj)2、-(CH2)mCO2H、-(CH2)mOC(O)H、-(CH2)mCO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC2-6环杂烷基、-(CH2)mC2-6环杂烯基、-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基。
在另一类该实施方案中，Ra各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-CN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、OCF3、-C(= N-OH)N(Rj)2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)C2-6环杂烷基、-C(O)N(Rj)2、-CO2H、-OC(O)H、-CO2Rf、-(CH2)mOC(O)Rf、-(CH2)mC3-7环烷基、-C2-6环杂烷基、-C2-6环杂烯基、芳基和杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基。
在另一类该实施方案中，Ra各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rj)2、-CN、-C1-6烷基、-(CH2)mCF3、-OCF3、-C(= N-OH)N(Rj)2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6环杂烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-CO2H、-OC(O)H、-CO2C1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-(CH2)mC3-7环烷基、-C2-6环杂烷基、-C2-6环杂烯基、芳基和杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基，和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基。
在另一类该实施方案中，Ra各自独立地选自：F、Cl、氧代、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CN、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-C(=N-OH)NH2、-OCH3、-SCH3、-S(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)哌啶、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-CO2H、-OC(O)H、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-OC(O)CH3、-CH2-环丙基、环丙基、环戊基、环己基、-吗啉、吡咯烷、哌嗪、[1,6]-二氢吡啶、苯基、吡唑、吡啶、嘧啶、异
Figure 296093DEST_PATH_IMAGE003
唑、咪唑、
Figure 5423DEST_PATH_IMAGE003
唑、三唑、四唑、
Figure 956062DEST_PATH_IMAGE003
二唑、噻唑、噻二唑和苯并唑，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基；和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基和杂芳基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基。在另一类该实施方案中，CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基；和烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：氧代、-CH2OH、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、F、Cl、-CH2F、-CO2H、-CO2C(CH3)3和环丙基。
在本发明的另一实施方案中，Rb各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基、卤素、-OH、-NO2、-NH2、-OC1-6烷基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-6烷基、-CF3、-CN、-SO2C1-6烷基和-(CH2)qCON(Re)2，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或3个卤素取代。
在本发明的另一实施方案中，Rb各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、卤素、-OH、-NO2、-NH2、-OC1-6烷基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-6烷基、-CF3、-CN、-SO2C1-6烷基和-(CH2)qCON(Re)2，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或3个卤素取代。在一类该实施方案中，Rb各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-6烷基和-CN，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或3个卤素取代。在另一类该实施方案中，Rb各自独立地选自：-C1-6烷基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCO2C1-6烷基和-CN，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或3个卤素取代。在该类别的一个亚类中，Rb各自独立地选自：-CH3、-CH2CH3、氯、氟、-OH、-OCH3、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3和-CN，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或者3个卤素取代。在该类别的另一亚类中，Rb各自独立地选自：-CH3、-CH2CH3、氯、氟、-OH、-OCH3、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2CH3和-CN，其中各个CH2和烷基碳未被取代或者被1、2或者3个卤素取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc各自独立地选自：卤素、氧代、-(CH2)rOH、-(CH2)rN(Re)2、-(CH2)rCN、-C1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基-OH、-OCH2OC1-6烷基、-(CH2)rOC1-6烷基、-OCH2芳基、-(CH2)rSC1-6烷基、-(CH2)rC(O)Rf、-(CH2)rC(O)N(Re)2、-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2Rf、-(CH2)rC3-7环烷基、-(CH2)rC2-6环杂烷基、-(CH2)r芳基和-(CH2)r杂芳基，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在一类该实施方案中，Rc选自：氧代、-(CH2)rCO2H和-(CH2)rCO2C1-6烷基，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基，和其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在该类别的一个亚类中，Rc选自：氧代、-(CH2)rCO2H和-(CH2)rCO2C1-6烷基，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在该类别的另一亚类中，Rc选自：氧代、-(CH2)rCO2H和-(CH2)rCO2C1-6烷基。在该类别的另一亚类中，Rc选自：氧代、-CH2CO2H和-CH2CO2CH3，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在该类别的另一亚类中，Rc选自：-CH2CO2H和-CH2CO2CH3，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在该类别的另一亚类中，Rc选自：氧代、-CH2CO2H和-CH2CO2CH3。
在该实施方案的另一亚类中，Rc各自独立地选自：-CH2CO2H和-CH2CO2CH3，其中CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在该类别的一个亚类中，Rc各自独立地选自：-CH2CO2H和-CH2CO2CH3。
在本发明的另一实施方案中，Rd各自独立地选自：氢、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-(CH2)rC3-7环烷基、-(CH2)rC2-6环杂烷基、-(CH2)r芳基和-(CH2)r杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基。在一类该实施方案中，Rd各自独立地选自：氢、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基。在另一类该实施方案中，Rd各自独立地选自：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2，其中烷基未被取代或者被1、2或者3个选自-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基的取代基取代。在另一类该实施方案中，Rd各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH，其中烷基未被取代或者被1、2或3个选自-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，Re、Rg和Rh各自独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在一类该实施方案中，Re、Rg和Rh各自独立地选自：氢和C1-6烷基。在另一类该实施方案中，Re各自独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在一类该实施方案中，Re各自独立地选自：氢和C1-6烷基。在另一类该实施方案中，Rg各自独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在一类该实施方案中，Rg各自独立地选自：氢和C1-6烷基。在另一类该实施方案中，Rh各自独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在一类该实施方案中，Rh各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，Rj各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基和环烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在一类该实施方案中，Rj各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在另一类该实施方案中，Rj各自独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在另一类该实施方案中，Rj各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，Rf和Ri各自独立地选自：C1-6烷基、C4-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环杂烷基、C3-7环杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在一类该实施方案中，Rf和Ri各自独立地选自：C1-6烷基、C4-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环杂烷基、C3-7环杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。
在一类该实施方案中，Rf各自独立地选自：C1-6烷基、C4-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环杂烷基、C3-7环杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在该类别的一个亚类中，Rf各自独立地选自：C1-6烷基、C4-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环杂烷基、C3-7环杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。
在该类别的另一亚类中，Rf各自独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在该亚类的一个亚类中，Rf各自独立地选自：C1-6烷基和哌啶，其中烷基和哌啶未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在该亚类的另一亚类中，Rf各自独立地选自：CH3和哌啶。
在另一类该实施方案中，Ri独立地选自：C1-6烷基、C4-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环杂烷基、C3-7环杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基。在该类别的一个亚类中，Ri独立地选自：C1-6烷基和芳基，其中烷基和芳基未被取代或者被1、2或者3个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。在该亚类的一个亚类中，Ri独立地选自：C1-6烷基和苯基。其中烷基和苯基未被取代或者被1、2或者3个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。
在本发明的另一实施方案中，n为0、1、2、3或者4。在一类该实施方案中，n为1、2或者3。在另一类该实施方案中，n为0、1或者2。在另一类该实施方案中，n为0。在另一类该实施方案中，n为1。在另一类该实施方案中，n为2。
在本发明的另一实施方案中，m为0、1、2、3或者4。在一类该实施方案中，m为1、2或者3。在另一类该实施方案中，m为0、1或者2。在另一类该实施方案中，m为0或者1。在另一类该实施方案中，m为0。在另一类该实施方案中，m为1。
在本发明的另一实施方案中，p为0、1、2或者3。在一类该实施方案中，p为1、2或者3。在另一类该实施方案中，p为0、1或者2。在另一类该实施方案中，p为0或者2。在另一类该实施方案中，p为0。在另一类该实施方案中，p为1。在另一类该实施方案中，p为2。
在本发明的另一实施方案中，q为0、1、2、3或者4。在一类该实施方案中，q为1、2或者3。在另一类该实施方案中，q为0、1或者2。在另一类该实施方案中，q为1或者2。在另一类该实施方案中，q为0。在另一类该实施方案中，q为1。在另一类该实施方案中，q为2。
在本发明的另一实施方案中，r为0、1或者2。在一类该实施方案中，r为0或者1。在另一类该实施方案中，r为0。在另一类该实施方案中，r为1。在另一类该实施方案中，r为2。
在本发明的另一实施方案中，s为0、1、2、3或者4。在一类该实施方案中，s为0、1、2或者3。在一类该实施方案中，s为0、1或者2。在另一类该实施方案中，s为0或者1。在另一类该实施方案中，s为1或者2。在另一类该实施方案中，s为0或者2。在另一类该实施方案中，s为0。在另一类该实施方案中，s为1。在另一类该实施方案中，s为2。在另一类该实施方案中，s为3。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
;
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物：
Figure 2009801472755100002DEST_PATH_IMAGE005
;
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
;
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物：
;
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ie的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
,
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式If的化合物：
,
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ig的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
;
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ih的化合物：
Figure 2009801472755100002DEST_PATH_IMAGE011
;
或者其药学上可接受的盐。
结构式I的化合物，包括结构式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
在本发明结构式Ia～Ih化合物的一类实施方案中：R1选自：联苯基、芳基、杂芳基和-C2炔基-芳基，其中各个苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代；R2为卤素；R3为氢或者卤素；R4为氢；R5为氢；X为-O-；Y为苯基，其未被取代或者被1或者2个选自Rb的取代基取代；Z为-CO2H；Ra各自独立地选自：卤素、-(CH2)mOH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CO2H、-C3-7环烷基、-C2-6环杂烷基和芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基；各个Rb选自氢和-C1-6烷基，其未被取代或者被1或2个卤素取代；和s为0、1或者2。在该类别的一个亚类中，R1选自：联苯基、芳基、杂芳基和-C2炔基-芳基，其中各个苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代。在该类别的另一亚类中，R1选自：联苯基、苯基、吲哚和-C2炔基-苯基，其中各个苯基和吲哚未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代。在该类别的另一亚类中，R2为氯或者氟。在该类别的另一亚类中，R3为氢或者氟。在该类别的另一亚类中，Ra未被取代或者被选自以下的取代基取代：-CH2OH和-OH。在该类别的另一亚类中，Ra各自独立地选自：氟、-OH、-(CH2)2OH、-C(CH3)2OH、-CH3、-OCH3、-CO2H、环丙基、吡咯烷和苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和苯基未被取代或者被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该类别的一个亚类中，Ra未被取代或者被选自以下的取代基取代：-CH2OH和-OH。在该类别的另一亚类中，Rb选自氢和-CH3。在该类别的另一亚类中，Rb为氢。在该类别的另一亚类中，Rb为-CH3。在该类别的另一亚类中，s为1。在该类别的另一亚类中，s为1或者2。在该类别的另一亚类中，s为2。
在本发明结构式Ia～Ih化合物的另一类实施方案中：R1选自：联苯基、苯基、吲哚和-C2炔基-苯基，其中各个苯基和吲哚未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；R2为氯或者氟；R3为氢或者氟；R4和R5为氢；X为-O-；Y为苯基，其未被取代或者被1个选自Rb的取代基取代；Z为-CO2H；Ra各自独立地选自：氟、-OH、-(CH2)2OH、-C(CH3)2OH、-CH3、-OCH3、-CO2H、环丙基、吡咯烷和苯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：-CH2OH和-OH，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和苯基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：-CH2OH和-OH；各个Rb为-CH3；和s为1。
可以用作AMP-蛋白激酶活化剂的本发明例证性但非限制性的化合物的实例为以下苯并咪唑化合物。
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Figure 2009801472755100002DEST_PATH_IMAGE013
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及其药学上可接受的盐。
“烷基”以及其他具有前缀“烷”的基团，比如烷氧基、烷酰基，是指可以为直链或者支链或者其组合的至多10个碳的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且可以为直链或者支链或者其组合的至多10个碳的碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。在本发明的一种实施方案中，烯基为乙烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且可以为直链或者支链或者其组合的至多10个碳的碳链。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基和2－庚炔基等等。在本发明的一种实施方案中，炔基为乙炔基。
“环烷基”是指各自具有3～14个碳原子的单环或者二环或者桥接饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基等等。在本发明的一种实施方案中，环烷基选自环戊基和环己基。在本发明的另一种实施方案中，环烷基选自环丙基、环戊基和环己基。
“环烯基”是指各自具有3～14个碳原子和含有至少一个双键的非芳族单环或者二环或者桥接碳环。环烷基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、cyclooxtenyl、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基等等。
“环杂烷基”是指非芳族的单环或者二环或者桥接饱和碳环，其各自具有2～14个碳原子并且含有1、2、3、4或者5个选自N、NH、O和S的杂原子。环杂烷基的实例包括四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、全氢氮杂
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、二氢呋喃基、二氧杂环己基、环氧乙烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、dithiolanyl、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己基、硫代吗啉基、dioxidoisothiazolidinyl、氮杂环庚基、二氮杂二环[3.2.1]-辛烷和六氢吲唑基。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮上被取代。在本发明的一种实施方案中，环杂烷基选自哌啶、吡咯烷、
Figure 680797DEST_PATH_IMAGE003
唑烷、1,3-
Figure 561029DEST_PATH_IMAGE003
唑烷-2,4-二酮、噻唑烷、1,3-噻唑烷-2,4-二酮、咪唑烷和乙内酰脲等等。在本发明的另一实施方案中，环杂烷基选自：吗啉、吡咯烷、哌嗪和哌啶。在本发明的另一实施方案中，环杂烷基为咪唑烷。
“环杂烯基”是指非芳族的单环或者二环或者桥接饱和碳环，其各自具有2～14个碳原子、含有至少一个双键并且含有1、2、3、4或者5个选自N、NH、O和S的杂原子。环杂烯基的实例包括1,2,4-
Figure 998963DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-酮、1,2,4-噻二唑-5-酮、1,2,4-三唑-3-酮和1,2,3,6-四氢吡啶、二氢-1,3,4-
Figure 855798DEST_PATH_IMAGE003
二唑和[1,6]-二氢吡啶等等。 在本发明的一种实施方案中，环杂烯基为二氢-1,3,4-
Figure 328368DEST_PATH_IMAGE003
二唑。在本发明的另一种实施方案中，环杂烯基为[1,6]-二氢吡啶。
“芳基”是指其中至少一个环是芳族的含有5-14个碳原子的单环、二环或者三环系统。由此，芳基包括一种芳环与非芳环（比如环烷基或者环烯基环）稠合的环状系统。芳基的实例包括苯基、萘、联苯基、茚满和5,6,7,8-四氢化萘等等。在本发明的一种实施方案中，芳基为苯基、萘、联苯基、茚满和5,6,7,8-四氢化萘。在本发明的另一种实施方案中，芳基为苯基、萘、茚满和5,6,7,8-四氢化萘。在一类该实施方案中，芳基为苯基和萘。在另一类该实施方案中，芳基为苯基。在另一类该实施方案中，芳基为萘。
“杂芳基”是指含有5-14个碳原子和含有1、2、3、4或者5个选自N、NH、O和S的杂原子的单环、二环或者三环系统，其中至少一个含杂原子的环是芳族的。由此，杂芳基包括其中芳族的含杂原子的环与非芳族环（比如环烷基、环烯基、环杂烷基或者环杂烯基环）稠合的环状系统，并且还包括其中芳环与非芳族的含杂原子的环（比如环杂烷基或者环杂烯基环）稠合的环状系统。所述杂芳基的实例包括：吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并异
Figure 441818DEST_PATH_IMAGE003
唑、唑、呋喃、苯并
Figure 529039DEST_PATH_IMAGE003
唑、异
Figure 590536DEST_PATH_IMAGE003
唑、二氢吲哚、异二氢吲哚、四唑、咪唑、
Figure 812570DEST_PATH_IMAGE003
二唑、噻二唑、三唑、苯并噻唑、苯并吡唑、咪唑并吡啶、苯并间二氧杂环戊烯、二氢吡啶、二氢吡咯并吡啶、二氢苯并嗪、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二
Figure 253096DEST_PATH_IMAGE003
英、吡咯并吡啶、三唑并吡啶、二氢吡啶并
Figure 372362DEST_PATH_IMAGE003
嗪、二氢苯并
Figure 562034DEST_PATH_IMAGE003
嗪、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并咪唑、二氢喹啉、四氢异喹啉、四氢环戊并吲哚、四氢喹喔啉和四氢吡啶。在本发明的一种实施方案中，杂芳基选自：咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咔唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure DEST_PATH_IMAGE026
唑、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
Figure 838688DEST_PATH_IMAGE003
嗪、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[1,4]二
Figure 404799DEST_PATH_IMAGE003
英、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1,6-二氢吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 706467DEST_PATH_IMAGE003
嗪、3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并咪唑、1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚、1,2,3,4-四氢喹喔啉和1,2,3,6-四氢吡啶。在本发明的另一实施方案中，杂芳基为四唑。在另一实施方案中，杂芳基选自：吡唑、吡啶、嘧啶、异
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唑、咪唑、
Figure 378626DEST_PATH_IMAGE003
唑、三唑、四唑、
Figure 765745DEST_PATH_IMAGE003
二唑、噻唑、噻二唑和苯并
Figure 135546DEST_PATH_IMAGE003
唑。在本发明的另一实施方案中，杂芳基为四唑。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在本发明的一种实施方案中，卤素选自氟、氯和溴。
当任何变量（例如，R1、Ra等等）在任何结构部分或者在式I中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。在取代基变量中，穿过键的曲线表示连接点。
在整个申请文件中使用的标准命名中，首先描述指定侧链的末端部分，随后描述指向连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等于：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
在选择本发明化合物时，本领域普通技术人员应当认识到，各个取代基（即R1、R2等等）应当依照公知的化学结构可连接性和稳定性原则进行选择。
术语“取代”应当理解为包括被指定的取代基取代多种程度。当多个取代基部分被公开或者要求保护时，取代的化合物可以独立地被一个或者多个公开或者要求的取代基部分取代一次或者多次。独立地取代，意味着（两个或者更多个）取代基可以相同或者不同。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单一非对映异构体存在。本发明意图包括式I化合物的所有上述异构形式。
一些在此所述的化合物含有烯族双键，除非另有明确说明，是指包括E和Z几何异构体。
互变异构体的定义为存在质子从化合物的一个原子向化合物的另一原子快速转移的化合物。在此描述的一些化合物可以作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。这种实例可以是酮和它的烯醇形式，公知为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都包括在式I化合物中。
式I化合物可以通过，例如在适宜的溶剂（例如MeOH或者乙酸乙酯或者其混合物）中进行分级结晶，分离成对映异构体的非对映异构体对。由此获得的一对对映异构体可以通过常规方法分离成单个立体异构体，例如通过使用旋光活性胺作为拆分试剂或者在手性HPLC柱上进行分离。
另外地，通式I化合物的任何对映异构体都可以利用光学纯的已知构型原料或者试剂通过立体有择合成得到。
此外，本发明化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，它们同样意图包括在本发明范围内。此外，一些本发明化合物可以与水或者常规有机溶剂形成溶剂化物。所述溶剂化物同样包括在本发明范围内。
通常优选给药为光学纯制剂的本发明化合物。可以将外消旋混合物通过任何已知的多种常规方法分离成它们的单一对映异构体。这些方法包括手性色谱法，用手性助剂进行衍生化，随后通过色谱或者结晶分离，和分级结晶非对映异构体的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或者酸（包括无机或者有机碱和无机或者有机酸）制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺盐（包括天然存在的取代胺盐）、环胺盐和阳离子离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基－吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。术语“药学上可接受的盐”进一步包括所有可接受的盐，比如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、甲基硫酸盐、右旋樟脑磺酸盐、半乳糖二酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸化物、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、estolate、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、葡庚糖酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酸盐、碱式醋酸盐、哈胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘化物、乳酸盐、panoate、戊酸盐等等可以用作改进溶解性或者水解性能的剂型或者用于缓释制剂或者前药制剂。
应当理解，正如本文中所应用，提及式I化合物时还意指包括药学上可接受的盐。
本发明化合物为AMP-活化蛋白激酶的活化剂。本发明的治疗方法包括，通过给药需要所述治疗的患者无毒的治疗有效量的激活AMPK-活化蛋白激酶的本发明化合物来激活AMPK-活化蛋白激酶和治疗AMPK-活化蛋白激酶介导的疾病的方法。
AMP-活化蛋白激酶（AMPK）是由催化α亚单位和调节β和γ亚单位组成的杂三聚酶。存在两种编码α和β亚单位的同工型的基因（α1、α2、β1和β2），和三种编码γ亚单位同工型的基因（γ1、γ2和γ3），由此导致12种可能的杂三聚组合。α2同工型主要发现于骨骼和心肌AMPK中；α1和α2同工型都发现于肝脏AMPK中；在胰岛β-细胞中，α1同工型AMPK占优势。特别是，结构式I的化合物是AMP-活化蛋白激酶中至少一种杂三聚同工型的激活剂。
“激活剂”是促进完全磷酸化的AMPK的活性（下游基质的磷酸化作用）或者促进AMPK磷酸化作用的化合物。
本发明化合物在治疗和预防对AMP-活化蛋白激酶响应的疾病、病症和状况中是有效的，包括但不限于：2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖病、高胰岛素血症、葡萄糖不耐性、动脉粥样硬化症、新陈代谢综合症、高血压症、高肝葡萄糖排出量、高血糖浓度、nonalcoholic steatohepatitis、防止局部缺血和再输注损伤和脂类病症（比如血脂异常、升高的血浆甘油三酯水平、升高的游离脂肪酸水平、升高的胆固醇水平、高的低密度脂蛋白（LDL）水平和低的高密度脂蛋白水平（HDL））。所述化合物还可以用于治疗癌症、低氧症和肾上腺糖皮质激素-诱发的细胞程序死亡。
通过给药需要其治疗的患者治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐，一种或者多种以下疾病可以得到治疗：（1）非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）；（2）高血糖症；（3）新陈代谢综合症；（4）肥胖病；（5）高胆固醇血症；（6）高甘油三酯血症（升高的甘油三酸酯-富集-脂蛋白水平）；（7）混合或者糖尿病性的血脂异常；（8）低HDL胆固醇；（9）高LDL胆固醇；（10）动脉粥样硬化症；和（11）高血压症。
同时，式I化合物可以用于制造治疗一种或多种以上疾病的药物。
应用本发明化合物的一种实施方案涉及通过给药需要其的患者治疗有效量的化合物来治疗一种或者多种以下疾病：（1）2型糖尿病；（2）高血糖症；（3）新陈代谢综合症；（4）肥胖病；（5）高胆固醇血症；和（6）高血压症。
所述化合物还可以用于制造治疗一种或者多种以上疾病的药物。
预期所述化合物可以有效降低糖尿病性患者和具有降低的葡萄糖耐量和/或处于预糖尿病性状况的非糖尿病性患者的葡萄糖和脂类。本发明化合物可以缓解通常存在于糖尿病性或者预糖尿病性患者中的高胰岛素血症，通过调节通常存在于这些患者中的血清葡萄糖水平的涨落。所述化合物还可以有效治疗或者降低胰岛素抵抗。所述化合物可以有效治疗或者预防妊娠期糖尿病。
在此所述的化合物、组合物、方法和药物还可以有效降低与新陈代谢综合症相关的不利后遗症的危险，降低发展动脉粥样硬化症的危险，延迟动脉粥样硬化症发作和/或降低动脉粥样硬化症后遗症的危险。动脉粥样硬化症的后遗症包括心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等等。通过保持对高血糖症的控制，所述化合物还可以有效延迟或者预防血管再狭窄和糖尿病性视网膜病。
本发明化合物还可以用于改良或者恢复β-细胞功能，从而使得它们可以用于治疗1型糖尿病或者延迟或预防2型糖尿病患者需要胰岛素疗法。
其他用本发明化合物治疗的可能结果包括但不限于：1）减少脂肪酸合成；2）提高脂肪酸氧化和酮生成；3）减少胆固醇合成、脂肪生成和甘油三酸酯合成；4）降低血糖水平和浓度；5）改进葡萄糖体内平衡；6）使葡萄糖代谢作用正常化；7）降低血压；8）增加HDL；9）减少血浆甘油三酯；10）减少游离脂肪酸；11）减少肝葡萄糖排出量；12）改进胰岛素作用；13）降低血压；14）改进胰岛素敏感性；15）抑制肝葡萄糖排出量；15）抑制脱氮脂肪生成；16）刺激肌肉葡萄糖摄取；17）调节胰腺β细胞的胰岛素分泌；和18）减轻体重。
本发明化合物通常可以有效治疗一种或者多种以下疾病：（1）2型糖尿病（亦称非胰岛素依赖型糖尿病，或者NIDDM），（2）高血糖症，（3）削弱的葡萄糖耐受性，（4）胰岛素抵抗，（5）肥胖病，（6）脂类疾病，（7）血脂异常，（8）高脂血症，（9）高甘油三酯血症，（10）高胆固醇血症，（11）低HDL水平，（12）高LDL水平，（13）动脉粥样硬化症及其后遗症，（14）血管再狭窄，（15）腹部肥胖病，（16）视网膜病，（17）新陈代谢综合症，（18）高血压症，和（19）胰岛素抵抗。
本发明的一方面提供了治疗和控制混合或者糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的具有式I的化合物。所述化合物可以单独使用或者可以有利地与胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂一起给药，比如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀或者ZD-4522。所述化合物还可以有利地与其它脂类降低药物组合使用，比如胆固醇吸收抑制剂（例如甾烷醇酯、植物甾醇苷（比如替奎安）和氮杂环丁酮（比如依泽替米贝））、ACAT抑制剂（比如阿伐麦布）、CETP抑制剂（例如torcetrapib和公开在申请WO2005/100298、WO2006/014413和WO2006/014357中的那些）、烟酸和烟酸受体激动剂、胆汁酸螯合剂、微粒体甘油三酸酯运送抑制剂和胆汁酸再摄取抑制剂。这些组合治疗可以有效治疗或者控制一种或者多种选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、高LDL和低HDL的相关状况。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防2型糖尿病的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防2型糖尿病的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防糖尿病相关病症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物在前糖尿病性对象中治疗和预防糖尿病的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防肥胖病的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防肥胖病的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防肥胖病相关病症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物在超重对象中治疗和预防肥胖病的方法和药物。所述化合物还可以用于治疗肥胖病相关病症或者与食物摄入过量相关的饮食病症以及同时伴随的相关并发症（包括左心室肥大），以及在其他哺乳动物物种（包括犬科动物和猫科动物）中治疗或者预防肥胖病。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防高血糖症的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防高血糖症的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防胰岛素抵抗的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防胰岛素抵抗的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防脂类病症的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防脂类病症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防血脂异常相关病症和脂类病症-相关病症的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防动脉粥样硬化症的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防动脉粥样硬化症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防动脉粥样硬化症相关病症的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防高血压症的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗、控制或者预防高血压症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防高血压症相关病症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或者组合给药本发明化合物和药物组合物在前高血压症性对象中治疗和预防高血压症的方法和药物。
本发明还涉及通过给药本发明化合物和药物组合物治疗、控制或者预防新陈代谢综合症的方法和药物。本发明还涉及通过组合治疗有效量的另一种已知可以用于治疗所述状况的药剂，给药本发明化合物治疗新陈代谢综合症的方法和药物。
在此使用的术语“糖尿病”包括胰岛素-依赖性糖尿病（即，IDDM，亦称1型糖尿病）和非胰岛素-依赖性糖尿病（即，NIDDM，亦称2型糖尿病）。1型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病是完全缺乏胰岛素的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。2型糖尿病或者胰岛素-无关糖尿病（即，非胰岛素-依赖性糖尿病）通常在面临正常或者甚至升高的胰岛素水平时发生，似乎是组织不能适当响应胰岛素的结果。大多数2型糖尿病患者还是肥胖的。本发明的组合物可以用于治疗1型和2型糖尿病。术语“与肥胖病相关的糖尿病”是指由肥胖病引起或者源于肥胖病的糖尿病。所述组合物对于治疗2型糖尿病特别有效。本发明的组合物还可以用于治疗和/或预防妊娠期糖尿病。
糖尿病的特征在于空腹血糖水平大于或等于126 mg/dl。糖尿病患者的空腹血糖水平大于或等于126 mg/dl。前糖尿病性对象是处于糖尿病前期的人。糖尿病前期的特征在于大于或等于110 mg/dl并且小于126 mg/dl的减弱的空腹血糖（FPG）水平；减弱的葡萄糖耐量；或者胰岛素抵抗。前糖尿病性对象是具有降低的空腹葡萄糖（空腹血糖（FPG）水平大于或等于110 mg/dl并且小于126 mg/dl）；或者减小的葡萄糖耐量（2小时血浆葡萄糖水平≥140 mg/dl并且<200 mg/dl）；或者胰岛素抵抗，从而导致具有升高的患有糖尿病风险的对象。
糖尿病的治疗是指给药本发明的化合物或者组合物以对糖尿病性对象进行治疗。所述治疗的一个结果可能是在具有升高的葡萄糖水平的对象中降低葡萄糖水平。所述治疗的另一结果可能是在具有升高的胰岛素水平的对象中降低胰岛素水平。所述治疗的另一结果可能是在具有升高的血浆甘油三酯的对象中降低血浆甘油三酯。所述治疗的另一结果可能是在高LDL胆固醇含量的对象中降低LDL胆固醇。所述治疗的另一结果可能是在低HDL胆固醇含量的对象中增加HDL胆固醇。所述治疗的另一结果是提高胰岛素敏感性。所述治疗的另一结果可能是在具有葡萄糖非耐受性的对象中增强葡萄糖耐受性。所述治疗的再另一结果可能是在具有增强的胰岛素抵抗或者升高的胰岛素水平的对象中降低胰岛素抵抗。预防糖尿病，特别是与肥胖病相联系的糖尿病，是指给药本发明的化合物或者组合物以预防在需要其的对象中糖尿病发作。需要预防糖尿病的对象是超重或者肥胖的前糖尿病性对象。
术语“糖尿病相关病症”应当理解为是指与糖尿病相联系、由糖尿病引起或者源于糖尿病的病症。糖尿病相关病症的实例包括视网膜损伤、肾病和神经损伤。
在此使用的术语“动脉粥样硬化症”包括由药品相关领域实践的医师认可和理解的血管疾病和状况。动脉粥样硬化的心血管疾病、冠心病（亦称冠状动脉病或者缺血性心脏病）、脑血管疾病和末梢血管疾病都是动脉粥样硬化症的临床表现形式，因此都包括在术语“动脉粥样硬化症”和“动脉粥样硬化疾病”内。可以给药由治疗有效量的抗肥胖药剂以及治疗有效量的抗高血压症药剂组成的组合以预防或者降低冠心病事件、脑血管事件或者间歇性跛行发作或者可能存在的复发危险。冠心病事件意图包括CHD死亡、心肌梗塞（即心脏病发作）和冠状再血管化过程。脑血管事件意图包括缺血性或者出血性中风（亦称脑血管意外）和暂时性缺血性发作。间歇性跛行是末梢血管疾病的临床表现。在此使用的术语“动脉粥样硬化疾病事件”意图包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。先前已经遭受一种或者多种非致命动脉粥样硬化疾病的人类意图是指存在所述事件复发可能的人类。术语“动脉粥样硬化症相关病症”应当理解为是指与动脉粥样硬化症相联系、由动脉粥样硬化症引起或者源于动脉粥样硬化症的病症。
在此使用的术语“高血压症”包括其中原因未知或者由多于一种原因（比如心脏和血管都产生改变）导致的实质性或伯发性高血压症；和原因已知的继发性高血压症。继发性高血压症的诱因包括但不限于肥胖病；肾病；激素病症；某些药物的应用，比如口服避孕药、皮质类甾醇、环孢菌素等等。术语“高血压症”包括其中心脏收缩和舒张压水平都升高（≥140 mmHg/≥90 mmHg）的高血压，和其中仅仅收缩压升高至大于或等于140 mm Hg而舒张压小于90 mm Hg的孤立的收缩期高血压症。正常血压的定义可以为小于120 mmHg收缩压和小于80 mmHg舒张压。高血压性对象是具有高血压症的对象。前高血压性对象是血压在超过80 mmHg的120 mmHg和超过89 mmHg的139 mmHg之间的对象。所述治疗的一种结果可能是在患有高血压的对象中降低血压。高血压症的治疗是指给药本发明的化合物和组合以治疗高血压性对象的高血压症。高血压症-相关病症的治疗是指给药本发明化合物或者组合以治疗高血压症-相关的病症。高血压症或者高血压症相关病症的预防是指给药前高血压性对象本发明的组合以预防高血压症或者高血压症相关病症的发作。在此所述的高血压症-相关病症与高血压症相关、由高血压症引起或者源于高血压症。高血压症-相关病症的实例包括但不限于：心脏病、心力衰竭、心脏病发作、肾衰竭和中风。
血脂异常和脂类病症是包括多种特征在于一种或者多种脂类（即胆固醇和甘油三酸酯）和/或脱脂蛋白（即，脱脂蛋白A、B、C和E）和/或脂蛋白（即，由脂类和脱脂蛋白形成的允许脂类在血液中循环的大分子配合物，所述脂类比如LDL、VLDL和IDL）的异常浓度的多种状况的脂类代谢病症。高脂血症与脂类、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酸酯的异常高水平相关。血脂异常的治疗是指将本发明的组合给药至血脂异常对象。血脂异常的预防是指将本发明的组合给药至前血脂异常对象。前血脂异常对象是具有高于正常脂类水平但是尚非血脂异常的对象。
术语“血脂异常相关病症”和“脂类病症相关病症”应当理解为是指与血脂异常或者脂类病症相联系、由血脂异常或者脂类病症引起或者源于血脂异常或者脂类病症的病症。血脂异常相关病症和脂类病症相关病症的实例包括但不限于：高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白（HDL）水平、高血浆低密度脂蛋白（LDL）水平、动脉粥样硬化症及其后遗症、冠状动脉或者颈动脉疾病、心脏病发作和中风。
在此使用的术语“肥胖病”是其中存在过量体脂肪的状况。肥胖病的操作定义基于体重指数（BMI），其由每平方米单位高度的体重计算（kg/m2）。 “肥胖病”是指在其他方面健康的对象具有大于或等于30 kg/m2的体重指数（BMI）的状况，或者具有至少一种共发病状的对象具有大于或等于27 kg/m2的BMI的状况。“肥胖对象”是指在其他方面健康的具有大于或等于30 kg/m2的体重指数（BMI）的对象，或者具有至少一种共发病状以及BMI大于或等于27 kg/m2的对象。超重对象是具有肥胖病风险的对象。“具有肥胖病风险的对象”是指在其他方面健康的BMI 25 kg/m2～小于30 kg/m2的对象，或者具有至少一种共发病状的BMI为25 kg/m2～小于27 kg/m2的对象。
在亚洲人中，在较低的体重指数（BMI）时都存在较高的与肥胖病相关的风险。在亚洲国家，包括日本，“肥胖病”是指具有至少一种需要减轻体重或者通过减轻提供将会得到改善的肥胖病-诱发或者肥胖病-相关共同病状，BMI大于或等于25 kg/m2的状况。在亚洲国家，包括日本，“肥胖对象”是指具有至少一种需要减轻体重或者通过体重减轻将会得到改善的肥胖病-诱发或者肥胖病-相关共同病状，BMI大于或等于25 kg/m2的对象。在亚太地区，“存在肥胖病风险的对象”是BMI大于23 kg/m2至小于25 kg/m2的对象。
在此使用的术语“肥胖病”意图包括所有以上的肥胖病定义。
肥胖病-诱发或者肥胖病-相关共同病状包括但不限于，糖尿病、2型非胰岛素依赖型糖尿病、与肥胖病有关的糖尿病、降低的葡萄糖耐量、降低的空腹葡萄糖、胰岛素抵抗综合症、血脂异常、高血压症、与肥胖病有关的高血压症、高血尿酸症、痛风症、冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠无呼吸综合征、匹克威克综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓形成、暂时性缺血性发作、整形外科病症、关节炎deformans、腰痛、月经病和不育症。特别而言，共同病状包括：高血压症、高脂血症、血脂异常、葡萄糖不耐受性、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、和其他肥胖病-相关状况。
肥胖病和肥胖病-相关病症的治疗是指给药本发明化合物以降低或者保持肥胖对象的体重。所述治疗的一种结果可能是相对于给药本发明化合物时对象的体重，降低肥胖对象的体重。所述治疗的另一结果可以是防止先前由于饮食、运动或者药物疗法而减少的体重恢复。所述治疗的另一结果可能是降低肥胖病-相关疾病的产生和/或严重程度。所述治疗可以适宜地导致对象摄入的食物或者热量减少，包括整体食物摄入减少或者饮食中的具体成分摄入减少（比如碳水化合物或者脂肪）；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度降低；和需要其的患者体重减轻。所述治疗还可能导致代谢速度发生变化，比如使代谢速度提高，而非抑制代谢速度的降低，或者除了抑制代谢速度降低之外还提高代谢速度；和/或导致通常由体重减轻导致的新陈代谢抗性最小化。
肥胖病和肥胖病-相关病症的预防是指给药本发明化合物以降低或者保持存在肥胖病风险的对象的体重。所述预防的一种结果可能是相对于给药本发明化合物时对象的体重，降低存在肥胖病风险的对象的体重。所述预防的另一结果可以是防止先前由于饮食、运动或者药物疗法而减少的体重恢复。所述预防的另一结果可以是，如果在肥胖病发作之前进行给药治疗，防止存在肥胖病风险的对象患有肥胖病。所述预防的另一结果可以是，如果在肥胖病发作之前进行给药治疗，降低存在肥胖病风险的对象患有肥胖病-相关病症的出现率和/或严重程度。此外，如果在已经肥胖的对象中开始所述治疗，所述治疗可以防止肥胖病-相关病症的发生、发展或者严重程度，比如但不限于动脉硬化症、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压症、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。
本文中的肥胖病-相关病症与肥胖病相关、由肥胖病引起或者源于肥胖病。肥胖病-相关病症的实例包括过量饮食和贪食症，高血压症，糖尿病，高血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗，血脂异常，高脂血症，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，梗阻性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，心脏节奏异常和心脏心律异常，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Frohlich’s综合症，GH-缺乏对象，正常的异体矮小，Turner’s综合症和其他显示出降低的代谢活动或者静止能量消耗占总无脂物质百分比降低的病理学状况，例如，患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童。肥胖病-相关病症的其他实例为新陈代谢综合症，亦称综合症X，胰岛素抵抗综合症，性功能障碍和生殖功能障碍，比如不育症、男性性腺机能减退和雌性多毛症，胃肠道运动性病症，比如肥胖病-相关的胃-食管回流，呼吸障碍，比如肥胖病-换气不足综合症（匹克威克综合征），心血管疾病，炎症，比如脉管系统的系统炎症，动脉硬化症，高胆固醇血症，高尿酸血症，后背疼痛，胆囊疾病，痛风症和肾癌。本发明化合物还可以用于降低肥胖病次级后果的风险，比如降低左心室肥大的危险。
式I化合物还可以用于在猫和狗中治疗或者预防肥胖病和肥胖病-相关病症。同样地，术语“哺乳动物”包括陪伴性动物，比如猫和狗。
术语“新陈代谢综合症”，亦称综合症X，定义在Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults（Adult Treatment Panel III，或者ATP III），National Institutes of Health，2001，NIH Publication No. 01-3670中。E.S. Ford等人，JAMA，vol. 287(3)，Jan. 16，2002，p 356-359。简要而言，如果一个人患有三种或者更多种以下病症，则其被定义为患有新陈代谢综合症：腹部肥胖病、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高空腹血糖。这些病症的指标限定在ATP-III中。新陈代谢综合症的治疗是指将本发明的组合给药至患有新陈代谢综合症的对象。新陈代谢综合症的预防是指将本发明的组合给药至患有两种定义新陈代谢综合症的病症的对象。患有两种定义新陈代谢综合症的病症的对象是已经患有两种定义新陈代谢综合症的病症，但是还没有患有三种或者更多种定义新陈代谢综合症的病症的对象。
左心室肥大（LVH）基于左心室重量指数（LVMI）和相对壁厚度（RWT）进行确定。左心室重量指数的定义是左心室的质量除以体表面积，单位为克/m2。相对壁厚度的定义为2×后壁厚度/左心室最终舒张直径。正常的LVMI值一般为85和正常的RWT为大约0.36。患有LVH的雄性对象的LVMI大于131 g/m2；患有LVH的雌性对象的LVMI大于100 g/m2。具有升高的LVMI值的对象是LVMI为85 g/m2～131 g/m2的雄性对象，或者LVMI为85 g/m2～100 g/m2的雌性对象。
心脏肥大或者左心室肥大的治疗是指将本发明的组合给药至患有心脏肥大或者左心室肥大的对象。心脏肥大或者左心室肥大的预防是指给药本发明的组合以在具有升高的LVMI值的对象中降低或者保持LVMI或者在具有正常的LVMI值的对象中防止LVMI升高。
心脏肥大或者左心室肥大的一个治疗结果可能是减小心室重量。心脏肥大或者左心室肥大的另一治疗结果可能是减小心室重量的增加速度。心脏肥大或者左心室肥大的另一治疗结果可能是减小心室膜壁厚度。心脏肥大或者左心室肥大的另一治疗结果可能是减小心室膜壁厚度的增长速度。
术语“给药”化合物应当理解为是指将本发明化合物或者本发明化合物的前药提供给需要治疗的个体或者哺乳动物。
为了实践所述治疗学方法而给药结构式I的化合物通过以下方式进行：将有效量的结构式I的化合物给药至需要所述治疗或者预防的哺乳动物。根据本发明方法的预防性给药的需求通过应用熟知的风险系数确定。单个化合物的有效量，归根到底，由处理该情形的医师或者兽医确定，但是取决于多种因素，比如意欲进行治疗的准确疾病、疾病的严重程度和患者患有的其他疾病或者状况、给药其他药物所选择的途径和患者可能同时需要的治疗以及其他医师判断的因素。
本发明化合物在这些疾病或者病症中的有效性可以在文献已经报道的动物疾病模型中得到证实。
式I化合物的预防或者治疗剂量的数值当然将随着意欲进行治疗的状况的严重程度本质、具体的式I化合物和它的给药途径的变化而变化。它还将根据个体患者的年龄、体重和响应的变化而变化。通常，日剂量范围为约0.001 mg～约100 mg/kg哺乳动物体重，优选0.01 mg～约50 mg/kg，和最优选0.1～10 mg/kg，可以为单一剂量或者分开的剂量。另一方面，在一些情形中可能需要应用这些限制范围之外的剂量。
对于应用静脉内给药组合物的应用，适宜的剂量范围为约0.001 mg～约100 mg式I化合物/kg体重/天，在一种实施方案中，为约0.01 mg～约50 mg，和在另一实施方案中，为0.1 mg～10 mg。
在应用口服组合物的情形中，适宜的剂量范围为，例如约0.01 mg～约1000 mg式I化合物/天。在一种实施方案中，为约0.1 mg～约10 mg/天。对于口服给药，优选所述组合物以片剂的形式提供，其中含有0.01～1,000mg活性成分，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或者1000毫克活性成分，以根据症状调节给予进行治疗的患者的剂量。
本发明的另一方面提供了含有式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中使用的术语“组合物”，意图包括含有活性成分和构成载体的惰性成分（药学上可接受的赋形剂）的产品，以及任何由任意两种或者更多种成分组合、配合或者聚集直接或者间接得到的产品，或者任何由一种或者多种成分分解、或者由一种或者多种成分其它类型反应或者相互作用得到的产品。据此，本发明的药物组合物包括任何通过混合式I化合物、另外的活性成分和药学上可接受的赋形剂制备得到的组合物。
为了向哺乳动物，特别是人类或者陪伴动物（比如狗或者猫），提供有效剂量的本发明化合物，可以采用任何适宜的给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、胃肠外、眼部、肺部、鼻等等给药途径。剂型包括片剂、药片、分散剂、混悬剂、液剂、胶囊、乳膏剂、膏剂和气雾剂等等。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I化合物或者药学上可接受的盐，还可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗学成分。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其受者无害。本发明组合物包括适用于口服、直肠、局部、胃肠外（包括皮下、肌内和静脉内）、眼睛（眼用）、肺部（喷雾吸入）或者经鼻给药的组合物，不过在任何给定的情形中，最适宜的路线将取决于进行治疗的状况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以合意地存在于单元剂型中和通过药物领域任何熟知的方法进行制备。
对于通过吸入给药，本发明化合物可以便利地以气溶胶喷射地形式从加压包装或者喷雾器中释放递送，或者为可以配制的粉剂和可以在喷射粉末吸入器的帮助下吸入的粉末组合物的形式递送。优选的吸入递送系统为计量吸入（MDI）气雾剂，其可以配制为式I化合物在适宜的推进剂中的混悬液或者溶液，比如氟烃或者烃类和干粉吸入（DPI）气雾剂，其可以配制成含有或者不含有另外的赋形剂的式I化合物的干粉。
式I化合物的适宜局部制剂包括透皮设备、气雾剂、霜剂、液剂、膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉等等。含有本发明化合物的局部药物组合物通常含有与药学上可接受的载体混合的按重量计约0.005%～5%的活性化合物。可用于给药本发明化合物的透皮贴片包括本领域普通技术人员已知的那些。
在实际应用中，作为活性成分的式I化合物可以与药物载体根据常规的药物配混技术密切混合合并。取决于给药的期望制剂形式（例如，口服、胃肠外给药（包括静脉内）），所述载体可以为多种形式。在制备口服剂量形式的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，在口服液体制剂（比如，例如混悬剂、酏剂和液剂）的情形中，可以使用比如，例如水、二醇、油类、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在口服固体制剂（比如，例如为粉剂、胶囊以及片剂）的情形中，可以使用载体，比如淀粉、蔗糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂和崩解剂等等，同时固体口服制剂优于液体制剂。因为它们易于给药，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。如果期望，可以通过标准含水或者非水工艺对片剂进行包衣。
除了上述列出的常规剂型之外，式I化合物还可以通过控释方式和/或传送装置给药，比如U.S.专利Nos. 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些。
适于口服给药的本发明药物组合物可以以分离单元的形式存在，比如各自含有预定量的活性成分的胶囊（包括定时释放和缓释制剂）、丸剂、扁囊剂、粉剂、微粒或者片剂，为粉剂或者微粒或者在含水液体、非水液体、水包油乳剂或者油包水液体乳剂中为溶液或者混悬液，包括酏剂、酊剂、液剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。所述组合物可以通过任何制药学方法制备，但是所有的方法都包括使活性成分联合组成一种或者多种必要成分的载体的步骤。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：使活性成分与液体载体或者细碎的固体载体或者二者均匀和密切地混合，随后，如果必要，将所述产品成型为期望的外观。例如，片剂可以通过压制或者模制制备，任选使用一种或者多种辅助剂。压缩片剂可以通过在适宜的设备中，压缩任选与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合的自由流动形式的活性成分（例如粉末或者颗粒）进行制备。铸模片剂可以通过在适宜的设备中铸模用惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物的混合物得到制备。期望地，每个片状扁囊剂或者胶囊含有约0.01～1,000 mg毫克活性成分，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750和1,000毫克活性成分，以根据症状调节给予进行治疗的患者的剂量。
另外的给药本发明化合物的适宜方法包括注射、静脉内弹丸或者输液、腹膜内、皮下、肌内、鼻内和局部给药，同时封闭或者不封闭。
本发明的例证为含有任何如上所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的另一例证为通过合并任何如上所述的化合物和药学上可接受的载体而制备的药物组合物。本发明的另一例证为制备药物组合物的方法，包括合并任何如上所述的化合物和药学上可接受的载体。
所述剂量可以以单一日剂量的形式给药，或者每日总剂量可以分为每日两次、三次或者四次剂量的形式给药。此外，基于选择给药的个体化合物的性质，所述剂量可以以更低的频率给药，例如每周、每两周、每月等等。当然，对于低频率给药，单位剂量将相应的增大。
当经鼻内路线、透皮路线、通过直肠或者阴道栓剂或者通过持续静脉内输注溶液给药时，剂量给药当然将持续整个给药方案期间，而不是间歇给药。
以下为式I化合物的代表性药物剂型的实例：
可注射的混悬剂（I.M.）mg/mL              片剂                               mg/片剂
式I化合物                         10                   式I化合物                           25
甲基纤维素                        5.0                  微晶纤维素                          415
Tween 80                             0.5                  聚维酮                                  14.0
苄基醇                                9.0                   预胶凝淀粉                         43.5
苯扎氯铵                            1.0                   硬脂酸镁                             2.5
注射用水至总体积1 mL                                                                          500
胶囊                                 mg/胶囊             气雾剂                                 每容器
式I化合物                          25                   式I化合物                           24 mg
乳糖粉末                             573.5              卵磷脂， NF Liq. Conc.      1.2 mg
硬脂酸镁                             1.5                  三氯氟甲烷, NF                   4.025 g
                                             600                 二氯二氟甲烷, NF                12.15 g    。
式I化合物可以与其它用于治疗/预防/抑制或者改善可以使用式I化合物的疾病、病症或者状况的药物联合使用。所述其它药物可以以对此通常使用的途径和剂量与式I化合物同时或者顺序给药。当式I化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，优选药物组合物除了式I化合物之外还含有所述其他药物。据此，本发明药物组合物包括那些除了式I化合物之外，还含有一种或者多种其它活性成分的药物组合物。可以与式I化合物联合的其他活性成分的实例包括但不限于：其它抗糖尿病性药剂、抗血脂异常剂和抗高血压剂、抗肥胖病剂和降低食欲剂，它们可以单独给药或者在相同药物组合物中给药。
本发明还提供了治疗或者预防AMPK-活化蛋白激酶（AMPK）介导的疾病的方法，所述方法包括给药需要所述治疗或者处于发展AMPK介导疾病风险中的患者一定的量的AMPK活化剂和一定量的一种或者多种活性成分，使得它们产生有效缓解效果。
在本发明的另一方面中，提供了含有AMPK活化剂和一种或者多种活性成分与至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂的药物组合物。
由此，根据本发明的另一方面，提供了AMPK活化剂和一种或者多种活性成分用于制造治疗或者预防AMPK介导疾病的药物的用途。因此，在本发明的再一或者另一方面，提供了为在AMPK介导疾病的治疗或者预防中同时、分离或者顺序应用的组合制剂的含有AMPK活化剂和一种或者多种活性成分的产品。所述组合制剂可以为，例如，成对包装的形式。
应当理解，对于糖尿病、肥胖病、高血压症、新陈代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化症及其相关病症的治疗或者预防，本发明化合物可以与另一种对于治疗所述病症有效的药剂联合使用。
本发明还提供了治疗或者预防糖尿病、肥胖病、高血压症、新陈代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化症及其相关病症的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的有效治疗所述病症的另一药剂，从而使得它们产生有效缓解效果。
本发明还提供了治疗或者预防糖尿病、肥胖病、高血压症、新陈代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化症及其相关病症的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的可以用于治疗所述具体状况的另一药剂，从而使得它们产生有效缓解效果。
联合本发明化合物使用的适宜药剂包括但不限于：
（a）抗糖尿病试剂，比如（1）PPARγ激动剂，比如格列酮（例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；isaglitazone（MCC-555）；吡格列酮（ACTOS）；罗格列酮（AVANDIA）；曲格列酮；来格列酮，BRL49653；CLX-0921；5-BTZD、GW-0207、LG-100641、R483和LY-300512等等，和公开在WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112中的化合物，以及SPPARMS（选择性的PPARγ调节剂）比如T131（Amgen）、FK614（Fujisawa）、netoglitazone和metaglidasen；（2）双胍，比如丁双胍；二甲双胍；和苯乙双胍等等；（3）蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂，比如ISIS 113715，A-401674，A-364504，IDD-3，IDD 2846，KP-40046，KR61639，MC52445，MC52453，C7，OC-060062，OC-86839，OC29796，TTP-277BC1，和公开在WO 04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570和US 2004/167183中的那些试剂；（4）磺酰脲，比如乙酰苯磺酰环已脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列甲嗪；优降糖；格列美脲；格列齐特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；和甲苯磺丁脲等等； （5）茴苯酸类，比如瑞格列奈、metiglinide（GLUFAST）和那格列奈等等；（6）α糖苷水解酶抑制剂，比如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；pradimicin-Q；萨保菌素；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等等；（7）α-淀粉酶抑制剂，比如淀粉酶抑肽、 萃他丁和 Al-3688等等；（8）胰岛素促分泌素，比如利诺格列、 那格列奈、 米格列奈（ GLUFAST）、ID1101 A-4166等等；（9）脂肪酸氧化抑制剂，比如氯莫克舍和乙莫克舍等等；（10） A2拮抗剂，比如咪格列唑； 伊格列哚； 德格列哚； 咪唑克生； earoxan；和氟洛克生等等； （11）胰岛素或者胰岛素模拟物，比如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液（长效的和超长效的）；Lys-Pro胰岛素、GLP-1（17-36）、GLP-1（73-7）（insulintropin）；GLP-1（7-36））-NH2)exenatide/Exendin-4、Exenatide LAR、Linaglutide、AVE0010、CJC 1131、BIM51077、CS 872、THO318、BAY-694326、GP010、ALBUGON（稠合至白蛋白的GLP-1）、HGX-007（Epac激动剂）、S-23521，和公开在WO 04/022004、WO 04/37859等等中的化合物；（12）非噻唑烷二酮类，比如JT-501和法格立他扎（GW-2570/GI-262579）等等；（13）PPARa/g二元激动剂，比如AVE 0847、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LBM 642、LR-90、LY510919、MK-0767、ONO 5129、SB 219994、TAK-559、TAK-654、677954（GlaxoSmithkline）、E-3030（Eisai）、LY510929（Lilly）、AK109（Asahi）、DRF2655（Dr. Reddy）、DRF8351（Dr. Reddy）、MC3002（Maxocore）、TY51501（ToaEiyo）、法格立他扎、naveglitazar、莫格他唑、peliglitazar、替赛格列他（GALIDA）、瑞格列扎（JT-501）、西格列羧，和公开在WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453中的那些，和（14）胰岛素、胰岛素模拟物和其他胰岛素敏化药物；（15）VPAC2受体激动剂； （16）GLK调节剂，比如PSN105、RO 281675、RO 274375，和公开在WO 03/015774、WO 03/000262、WO 03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO 04/063194、WO 04/050645中的那些，等等；（17）类视黄醇调节剂，比如公开在WO 03/000249中的那些；（18）GSK 3β/GSK 3抑制剂，比如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶，CT21022，CT20026，CT-98023，SB-216763，SB410111，SB-675236，CP-70949，XD4241和公开在WO 03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218中的那些化合物，等等；（19）糖原磷酸化酶（HGLPa）抑制剂，比如AVE 5688、PSN 357、GPi-879、公开在WO 03/037864、WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975、WO 05/013981、US 2004/0220229和JP 2004-196702中的那些，等等； （20）ATP消耗促进剂，比如公开在WO 03/007990中的那些；（21）PPARν和二甲双胍的固定组合，比如AVANDAMET；（22）PPAR pan激动剂，比如GSK 677954；（23）GPR40（G蛋白偶联受体40），还称为SNORF 55，比如BG 700，和公开在WO 04/041266、04/022551、03/099793中的那些；（24）GPR119（G蛋白偶联受体119，还称为RUP3；SNORF 25），比如RUP3、HGPRBMY26、PFI 007、SNORF 25；（25）腺苷受体2B拮抗剂，比如ATL-618、ATl-802、E3080等等；（26）肉碱棕榈酰转移酶抑制剂，比如ST 1327和ST 1326等等；（27）果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，比如CS-917、MB7803等等；（28）胰高血糖素拮抗剂，比如AT77077、BAY 694326、GW 4123X、NN2501，和公开在WO 03/064404、WO 05/00781、US 2004/0209928、US 2004/029943中的那些，等等；（30）葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；（31）磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）抑制剂；（32）丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）活化剂；（33）RXR激动剂，比如MC1036、CS00018、JNJ 10166806，和公开在WO 04/089916、US 6759546中的那些，等等；（34）SGLT抑制剂，比如AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ 394718；（35）BLX-1002；（36）麦芽糖酶抑制剂；（37）胰高血糖素受体激动剂；（38）葡糖激酶活化剂；（39）GIP-1；和40）胰岛素促泌剂；
（b）抗血脂异常剂，比如（1）胆汁酸螯合剂，比如胆苯烯胺、colesevelem、考来替泼、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid?；LoCholest?；和Questran?等等；（2）HMG-CoA还原酶抑制剂，比如阿伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀（ZD-4522）和其他他汀类，特别是辛伐他汀；（3）HMG-CoA合酶抑制剂；（4）胆固醇吸收抑制剂，比如FMVP4（Forbes Medi-Tech）、KT6-971（Kotobuki Pharmaceutical）、FM-VA12（Forbes Medi-Tech）、FM-VP-24（Forbes Medi-Tech）、甾烷醇酯、β-谷甾醇、植物甾醇苷（比如替奎安）；和氮杂环丁酮类，比如依泽替米贝，和公开在WO 04/005247中的那些，等等；（5）脂酰辅酶A-胆固醇转酰酶（ACAT）抑制剂，比如阿伐麦布、依鲁麦布、帕替麦布（KY505）、SMP 797（Sumitomo）、SM32504（Sumitomo），和公开在WO 03/091216中的那些，等等；（6）CETP抑制剂，比如JTT 705（Japan Tobacco）、torcetrapib、CP 532,632、BAY63-2149（Bayer）、SC 591、SC 795等等；（7）鲨烯合成酶抑制剂；（8）抗氧化剂，比如丙丁酚等等；（9）PPARa激动剂，比如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯苯丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene和二甲苯氧庚酸、GW 7647、BM 170744（Kowa）、LY518674（Lilly）、GW590735（GlaxoSmithkline）、KRP-101（Kyorin）、DRF10945（Dr. Reddy）、NS-220/R1593（Nippon Shinyaku/Roche）、ST1929（Sigma Tau）、MC3001/MC3004（MaxoCore Pharmaceuticals）、gemcabene calcium、其他纤维酸衍生物，比如Atromid?、Lopid?和Tricor?，和公开在US 6,548,538中的那些，等等； （10）FXR受体调节剂，比如GW 4064（GlaxoSmithkline）、SR 103912、QRX401、LN-6691（Lion Bioscience），和公开在WO 02/064125、WO 04/045511中的那些，等等；（11）LXR受体调节剂，比如GW 3965（GlaxoSmithkline）、T9013137和XTCO179628（X-Ceptor Therapeutics/Sanyo），和公开在WO 03/031408、WO 03/063796、WO 04/072041中的那些，等等；（12）脂蛋白合成抑制剂，比如尼克酸；（13）肾素血管紧张素系统抑制剂；（14）PPARδ部分激动剂，比如公开在WO 03/024395中的那些；（15）胆汁酸再吸收抑制剂，比如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等等；和胆汁酸sequesterants，比如colesevelam（WELCHOL/CHOLESTAGEL）、考来替泼、胆苯烯胺和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物； （16）PPARδ激动剂，比如GW 501516（Ligand，GSK）、GW 590735、GW-0742（GlaxoSmithkline）、T659（Amgen/Tularik）、LY934（Lilly）、NNC610050（Novo Nordisk）和公开在WO97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493、WO 03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO 04/005253、WO 04/007439和JP10237049中的那些，等等；（17）甘油三酸酯合成抑制剂；（18）微粒体甘油三酸酯运送（MTTP）抑制剂，比如英普他派、LAB687、JTT130（Japan Tobacco）、CP346086和公开在WO 03/072532中的那些，等等；（19）转录调节剂；（20）角鲨烯环氧酶抑制剂；（21）低密度脂蛋白（LDL）受体诱导物；（22）血小板聚集抑制物；（23）5-LO或者FLAP抑制剂；和（24）尼克酸受体激动剂，包括HM74A受体激动剂； （25）PPAR调节剂，比如公开在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中的那些；（26）尼克酸-络合的铬，公开在WO 03/039535中；（27）公开在WO 03/040114中的取代酸衍生物；（28）注入HDL，比如LUV/ETC-588（Pfizer）、APO-A1 Milano/ETC216（Pfizer）、ETC-642（Pfizer）、ISIS301012、D4F（Bruin Pharma）、合成三聚ApoA1、靶向泡沫细胞的Bioral Apo A1等等；（29）IBAT抑制剂，比如BARI143/HMR145A/HMR1453（Sanofi-Aventis）、PHA384640E（Pfizer）、S8921（Shionogi）、AZD7806（AstrZeneca）、AK105（Asah Kasei）等等；（30）Lp-PLA2抑制剂，比如SB480848（GlaxoSmithkline）、659032（GlaxoSmithkline）、677116（GlaxoSmithkline）等等；（31）其他影响lipic组合物的试剂，包括ETC1001/ESP31015（Pfizer）、ESP-55016（Pfizer）、AGI1067（AtheroGenics）、AC3056（Amylin）、AZD4619（AstrZeneca）；和
（c）抗高血压剂，比如（1）利尿剂，比如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯苯磺胺、双氢氟噻嗪、吲达帕胺和双氢氯噻嗪；环线利尿剂，比如布美他尼、利尿酸、利尿磺胺和托拉塞米；钾晶石剂，比如氨氯吡脒和氨苯喋啶；和醛甾酮拮抗剂，比如螺甾内酯、epirenone等等；（2）β-肾上腺素阻断剂，比如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、萘异丙促胺、梭达罗、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔等等；（3）钙通道阻断剂，比如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、硝吡胺甲酯、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米，等等；（4）血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，比如benazepril；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪达普利；赖诺普利；莫昔普利；喹那普利；喹普利拉；雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；螺拉普利；tenocapril；群多普利和佐芬普利等等；（5）中性内肽酶抑制剂，比如奥马曲拉、cadoxatril和依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等等；（6）内皮素拮抗剂，比如替唑生坦、A308165和YM62899等等；（7）血管扩张剂，比如肼苯哒嗪、可乐宁、敏乐定和烟醇、烟酸或者其盐，等等；（8）血管紧张素II受体拮抗剂，比如坎地沙坦、伊普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等等；（9）α/β肾上腺素阻断剂，比如尼普地洛、 阿罗洛尔和 氨磺洛尔，等等；（10）α 1阻断剂，比如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、 萘哌地尔、吲哚哌胺、WHIP164和 XEN010等等；（11）α 2激动剂，比如洛非西定、 硫美尼定、 莫索尼定、 利美尼定和 guanobenz，等等；（12）醛甾酮抑制剂等等；（13）促血管生成素-2-粘合剂，比如公开在WO03/030833中的那些；和
（d）抗肥胖病剂，比如（1）5HT（五羟色胺）转运蛋白抑制剂，比如帕罗西汀、氟西汀苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪，和公开在WO 03/00663中的那些，以及五羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，比如西布茶明（MERIDIA/REDUCTIL）和多巴胺摄取抑制剂/去甲肾上腺素摄取抑制剂，比如radafaxine盐酸盐、353162（GlaxoSmithkline）等等；（2）NE（去甲肾上腺素）转运蛋白抑制剂，比如GW 320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；（3）CB1（类大麻醇-1受体）拮抗剂/反向激动剂，比如泰伦那班、利莫那班（ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo）、SR-147778（Sanofi Synthelabo）、AVE1625（Sanofi-Aventis）、BAY 65-2520（Bayer）、SLV 319（Solvay）、SLV326（Solvay）、CP945598（Pfizer）、E-6776（Esteve）、O1691（Organix）、ORG14481（Organon）、VER24343（Vernalis）、NESS0327（Univ of Sassari/Univ of Cagliari）， 和公开在US专利Nos. 4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084和6,509367中的那些；以及公开在WO 96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO 98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO 01/09120、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、WO 01/96330、WO 02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、WO 04/096763、WO 04/111039、WO 04/111033、WO 04/111034、WO 04/111038、WO 04/013120、WO 05/000301、WO 05/016286、WO 05/066126和EP-658546的那些，等等；（4）ghrelin激动剂/拮抗剂，比如BVT81-97（BioVitrum）、RC1291（Rejuvenon）、SRD-04677（Sumitomo）、unacylated ghrelin（TheraTechnologies），和公开在WO 01/87335、WO 02/08250、WO 05/012331中的那些，等等；（5）H3（组胺H3）拮抗剂/反向激动剂，比如噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394（Gliatech）和A331440，和公开在WO 02/15905中的那些；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯（Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55:349-55（2000））、含哌啶组胺H3-受体拮抗剂（Lazewska，D.等人，Pharmazie，56:927-32（2001））、苯甲酮衍生物和相关化合物（Sasse, A.等人，Arch. Pharm.（Weinheim）334:45-52（2001））、取代N-苯基氨基甲酸酯（Reidemeister, S.等人，Pharmazie，55:83-6（2000））和proxifan衍生物（Sasse, A.等人，J. Med. Chem.. 43:3335-43（2000））和组胺H3受体调节剂，比如公开在WO 03/024928和WO 03/024929中的那些； （6）黑色素-浓缩激素1受体（MCH1R）拮抗剂，比如T-226296（Takeda）、T71（Takeda/Amgen）、AMGN-608450、AMGN-503796（Amgen）、856464（GlaxoSmithkline）、A224940（Abbott）、A798（Abbott）、ATC0175/AR224349（Arena Pharmaceuticals）、GW803430（GlaxoSmithkine）、NBI-1A（Neurocrine Biosciences）、NGX-1（Neurogen）、SNP-7941（Synaptic）、SNAP9847（Synaptic）、T-226293（Schering Plough）、TPI-1361-17（Saitama Medical School/University of California Irvine），和公开在WO 01/21169、WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO 04/004611、WO 04/004726、WO 04/011438、WO 04/028459、WO 04/034702、WO 04/039764、WO 04/052848、WO 04/087680中的那些；和公开在日本专利申请Nos. JP 13226269、JP 1437059、JP2004315511中的那些，等等；（7）MCH2R（黑色素浓缩激素2R）激动剂/拮抗剂；（8）NPY1（神经肽Y Y1）拮抗剂，比如BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；和公开在U.S.专利No. 6,001,836中的那些；和公开在WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528中的那些；（9）NPY5（神经肽Y Y5）拮抗剂，比如152,804、S2367（Shionogi）、E-6999（Esteve）、GW-569180A、GW-594884A（GlaxoSmithkline）、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、C-75（Fasgen）、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、S2367（Shionogi）、JCF-104， 和H409/22；和公开在U.S.专利Nos. 6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683中的那些化合物；和公开在EP-01010691、EP-01044970和FR252384中的那些化合物；和公开在PCT公开Nos. WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO 03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726、WO 05/014592、WO 05/01493中的那些环烷；和公开在Norman等人，J. Med. Chem. 43:4288-4312（2000）中的那些化合物；（10）leptin，比如重组细胞人类leptin（PEG-OB，Hoffman La Roche）和重组细胞蛋氨酰人类leptin（Amgen）；（11）leptin衍生物，比如公开在专利Nos. 5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520中的那些；（12）阿片样物质拮抗剂，比如nalmefene（Revex?）、3-methoxynaltrexone、纳洛酮和纳曲酮；和公开在WO 00/21509中的那些；（13）orexin拮抗剂，比如SB 334867-A（GlaxoSmithkline）；和公开在WO 01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403中的那些，等等；（14）BRS3（铃蟾素受体亚型3）激动剂；（15）CCK-A（缩胆囊素-A）激动剂，比如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD 149164、SR146131、SR125180、butabindide，和公开在US 5,739,106中的那些；（16）CNTF（睫状神经营养因子），比如GI-181771（Glaxo-SmithKline）；SR146131（Sanofi Synthelabo）；butabindide；和PD170,292、PD 149164（Pfizer）；（17）CNTF衍生物，比如axokine（Regeneron）；和公开在WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中的那些；（18）GHS（生长激素促分泌受体）激动剂，比如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，和公开在U.S.专利No. 6358951、U.S.专利申请Nos. 2002/049196和2002/022637中的那些；和公开在WO 01/56592和WO 02/32888中的那些； （19）5HT2c（五羟色胺受体2c）激动剂，比如APD3546/AR10A（Arena Pharmaceuticals）、ATH88651（Athersys）、ATH88740（Athersys）、BVT933（Biovitrum/GSK）、DPCA37215（BMS）、IK264、LY448100（Lilly）、PNU 22394；WAY 470（Wyeth）、WAY629（Wyeth）、WAY161503（Biovitrum）、R-1065、VR1065（Vernalis/Roche）、YM 348；和公开在U.S.专利No. 3,914,250和PCT公开01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152、02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849中的那些，等等；（20）Mc3r（melanocortin 3受体）激动剂；  （21）Mc4r（melanocortin 4受体）激动剂，比如CHIR86036（Chiron）、CHIR915（Chiron）、ME-10142（Melacure）、ME-10145（Melacure）、HS-131（Melacure）、NBI72432（Neurocrine Biosciences）、NNC 70-619（Novo Nordisk）、TTP2435（Transtech）和公开在PCT公开WO 99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339、EP 1460069、US 2005049269和JP2005042839中的那些，等等；  （22）单胺再摄取抑制剂，比如sibutratmine（Meridia?/Reductil?）及其盐，和公开在U.S.专利Nos. 4,746,680、4,806,570和5,436,272和U.S.专利公开No. 2002/0006964和WO 01/27068和WO 01/62341中的那些化合物；（23）五羟色胺再摄取抑制剂，比如右芬氟拉明、氟西汀和公开在U.S.专利No. 6,365,633和WO 01/27060和WO 01/162341中的那些；（24）GLP-1（胰高血糖素样肽1）激动剂；（25）托吡酯（Topimax?）；（26）phytopharm化合物57（CP 644,673）；（27）ACC2（乙酰辅酶A羧化酶-2）抑制剂； （28）β3（β肾上腺素能受体3）激动剂，比如rafebergron/AD9677/TAK677（ Dainippon/Takeda）、CL-316,243、 SB418790、 BRL-37344、 L-796568、 BMS-196085、 BRL-35135A、 CGP12177A、 BTA-243、 GRC1087（ Glenmark Pharmaceuticals）、GW427353（ solabegron盐酸盐）、Trecadrine、 Zeneca D7114、 N-5984（ Nisshin Kyorin）、LY-377604（ Lilly）、KT07924（ Kissei）、SR59119A，和公开在US专利Nos. 5,705,515、 US5,451,677中的那些；和公开在WO94/18161、 WO95/29159、 WO97/46556、 WO98/04526、 WO98/32753、 WO01/74782、 WO02/32897、 WO03/014113、 WO03/016276、 WO03/016307、 WO03/024948、 WO03/024953、 WO03/037881、 WO04/108674中的那些，等等；（29） DGAT1（甘油二酯酰基转移酶1）抑制剂；（30） DGAT2（甘油二酯酰基转移酶2）抑制剂； （31）FAS（脂肪酸合酶）抑制剂，比如Cerulenin和C75；（32）PDE（磷酸二酯酶）抑制剂，比如茶碱、已酮可可豆碱、敏喘宁、sildenafil、氨利酮、milrinone、cilostamide、rolipram和cilomilast，以及描述在WO 03/037432、WO 03/037899中的那些；（33）甲状腺激素β激动剂，比如KB-2611（KaroBioBMS），和公开在WO 02/15845中的那些；和公开在日本专利申请No. JP 2000256190中的那些；（34）UCP-1（拆开蛋白质1）、2或者3活化剂，比如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸（TTNPB）和视黄酸；和公开在WO 99/00123中的那些；（35）酰基-雌激素，比如公开在del Mar-Grasa, M.等人，Obesity Research，9:202-9（2001）中的油酰基-雌甾酮； （36）肾上腺糖皮质激素受体拮抗剂，比如CP472555（Pfizer）、KB 3305和公开在WO 04/000869、WO 04/075864中的那些，等等；（37）11β HSD-1（11-β羟基类固醇脱氢酶类型1）抑制剂，比如BVT 3498（ AMG 331）、BVT 2733、 3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1,2,4-三唑、3-(1-金刚烷基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-金刚烷基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-十氢-1,2,4-三唑并[4,3-a][11]annulene，和公开在WO01/90091、 01/90090、 01/90092、 02/072084、 04/011410、 04/033427、 04/041264、 04/027047、 04/056744、 04/065351、 04/089415、 04/037251中公开在那些，等等；（38） SCD-1（硬脂酰-CoA脱氢酶-1）抑制剂；  （39）二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，比如异亮氨酸thiazolidide、缬氨酸pyrrolidide、西他列汀（Januvia）、saxagliptin、alogliptin、NVP-DPP728、LAF237（vildagliptin）、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162369、GRC 8200、K579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-630、SK-0403；和公开在WO 02/083128、WO 02/062764、WO 02/14271、WO 03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/005766、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/055881、WO 03/057144、WO 03/037327、WO 04/041795、WO 04/071454、WO 04/0214870、WO 04/041273、WO 04/041820、WO 04/050658、WO 04/046106、WO 04/067509、WO 04/048532、WO 04/099185、WO 04/108730、WO 05/009956、WO 04/09806、WO 05/023762、US 2005/043292和EP 1 258 476中的那些化合物；  （40）脂肪酶抑制剂，比如tetrahydrolipstatin（奥利司他/XENICAL）、ATL962（Alizyme/Takeda）、GT389255（Genzyme/Peptimmune）、Triton WR1339、RHC80267、lipstatin、teasaponin和diethylumbelliferyl磷酸盐、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B和RHC 80267，和公开在WO 01/77094、WO 04/111004和U.S.专利Nos. 4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中的那些，等等；（41）脂肪酸转运蛋白抑制剂；（42）二羧酸酯转运蛋白抑制剂；（43）葡萄糖转运蛋白抑制剂；和（44）磷酸盐转运蛋白抑制剂； （45）减食欲二环化合物，比如1426（Aventis）和1954（Aventis），和公开在WO 00/18749、WO 01/32638、WO 01/62746、WO 01/62747和WO 03/015769中的化合物；（46）肽YY和PYY激动剂，比如PYY336（Nastech/Merck）、AC162352（IC Innovations/Curis/Amylin）、TM30335/TM30338（7TM Pharma）、PYY336（Emisphere Tehcnologies）、pegylated肽YY3-36，公开在WO 03/026591、04/089279中的那些，等等；（47）脂类代谢调节剂，比如山楂酸、高根二醇、熊果酸、熊果醇、桦木酸、桦木醇等等，和公开在WO 03/011267中的化合物；（48）转录因子调节剂，比如公开在WO 03/026576中的那些； （49）Mc5r（melanocortin 5受体）调节剂，比如公开在WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中的那些，等等；（50）脑源neutotropic因子（BDNF），（51）Mc1r（melanocortin 1受体调节剂），比如LK-184（Proctor & Gamble），等等；（52）5HT6拮抗剂，比如BVT74316（BioVitrum）、BVT5182c（BioVitrum）、E-6795（Esteve）、E-6814（Esteve）、SB399885（GlaxoSmithkline）、SB271046（GlaxoSmithkline）、RO-046790（Roche）等等；（53）脂肪酸转运蛋白4（FATP4）；（54）乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，比如CP640186、CP610431、CP640188（Pfizer）； （55）C-末端生长激素片段，比如AOD9604（Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals），等等；（56）oxyntomodulin；（57）神经肽FF受体拮抗剂，比如公开在WO 04/083218中的那些，等等；（58）糊精激动剂，比如Symlin/pramlintide/AC137（Amylin）；（59）Hoodia和trichocaulon提取物；（60）BVT74713和其他内脏脂类食欲抑制剂；（61）多巴胺激动剂，比如丁氨苯丙酮（WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline）；（62）唑尼沙胺（ZONEGRAN/Dainippon/Elan）等等；和
（e）适于组合本发明化合物使用的减食欲剂，包括但不限于阿米雷司、胺非氯醛、安非他明、甲基苯异丙基苄胺、对氯苯丁胺、氯苄苯丙胺、氯苯下胺酯、氯氨雷司、邻氯苯叔丁胺、cyclexedrine、右芬氟拉明、右旋苯异丙胺、二乙胺苯丙酮、diphemethoxidine、N-乙基笨内胺、苯丁吗酯、苯氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基安非他明、左旋苯丙胺、左法哌酯、氯苯咪吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、脱氧麻黄碱、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯基双五甲烯四氮嗪、苯甲吗啉、苯丁胺、苯丙醇胺、匹西雷司和西布茶明；及其药学上可接受的盐。特别适宜的一类减食欲剂为卤代安非他明衍生物，包括对氯苯丁胺、氯苯下胺酯、邻氯苯叔丁胺、右芬氟拉明、苯氟拉明、匹西雷司和西布茶明；及其药学上可接受的盐。组合本发明化合物使用的具体卤代安非他明衍生物包括：苯氟拉明和右芬氟拉明及其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体化合物包括：辛伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿伐他汀、西他列汀、二甲双胍、西布茶明、奥利司他、Qnexa、托吡酯、纳曲酮、安非他酮、苯丁胺和洛沙坦、洛沙坦与双氢氯噻嗪。组合本发明化合物使用的具体CB1拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO03/077847中的那些，包括：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，及其药学上可接受的盐；以及公开在WO05/000809中的那些，包括： 3-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈和 5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-腈，及其药学上可接受的盐；以及：  3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-
Figure 760880DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1,3,4-
Figure 307399DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-
Figure 480891DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1,3,4-
Figure 868404DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈、 3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-
Figure 836360DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,2,4-
Figure 932492DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-
Figure 581779DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑、 5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1,3,4-
Figure 446967DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2(3H)-酮、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-
Figure 585824DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-
Figure 106935DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,3,4-
Figure 356651DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1,3,4-
Figure 341924DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1,3,4-
Figure 589366DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1,3,4-二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-
Figure 713497DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1,2,4-
Figure 989495DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1,3,4-
Figure 470155DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2(3H)-酮、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1,3,4-
Figure 762596DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2(3H)-酮、4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-
Figure 557377DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基)苯基]甲基}-苄腈，及其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体NPY5拮抗剂包括： 3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]-1’-羧酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3,2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]-1’-羧酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]-1’-羧酰胺、反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1,1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1,1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-N-[1-(3,5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1,2,3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1’-环己烷]-4’-羧酰胺，及其药学上可接受的盐和酯。
与本发明化合物联合使用的具体ACC-1/2 抑制剂包括： 1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮;(5-{1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯; 5-{1'-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸; 1'-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；和1'-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；及其药学上可接受的盐和酯。
组合本发明化合物使用的具体MCH1R拮抗剂化合物包括： 1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或者其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体DP-IV抑制剂选自7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪)。特别是，式I化合物有利地联合7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，及其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体H3（组胺H3）拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO05/077905中的那些，包括：3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2,5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2,5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，及其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体CCK1R激动剂包括：3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸; 3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸; 3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸; 3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸; 和3-(4-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二
Figure 251663DEST_PATH_IMAGE003
烷-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；及其药学上可接受的盐。
组合本发明化合物使用的具体MC4R激动剂包括：1)(5S)-1'-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶];  2)(5R)-1'-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶];  3)2-(1'-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈;  4)1'-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶];  5)N-[(3R,4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-1'H,5H-螺[呋喃并-[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(2,4-二氟苯基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺;  6)2-[3-氯-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈；及其药学上可接受的盐。
适宜的神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂可以有利地与本发明的AMP-激酶激活剂一起使用。在本发明中使用的NK-1受体拮抗剂充分描述在本领域中。在本发明中使用的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括：(±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑)甲基)吗啉；aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；RO67319；R1124；R1204；SSR146977；SSR240600；T-2328；和T2763.；或者其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指将在组织、系统、动物或者人类中引起为研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生所正在探索的生物反应或者药物反应（包括缓解进行治疗的病症的症状）的结构式I的化合物的量。本发明的新颖治疗方法可以用于本领域熟练技术人员已知的疾病中。术语“哺乳动物”包括人类和陪伴性动物，比如狗和猫。
式I化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且这将取决于各种成分的有效剂量。通常将使用各种成分的有效剂量。由此，例如，当式I化合物与DPIV抑制剂联合使用时，式I化合物与DPIV抑制剂的重量比通常将是约1000:1～约1:1000，优选约200:1～约1:200。式I化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在所有情况下，都应使用每一种活性成分的有效剂量。
本发明结构式I的化合物可以利用适当的原料根据以下方案、中间体和实施例的工艺进行制备，并且进一步通过以下具体实施例进行例证说明。此外，通过应用本申请公开部分所述的方法，本领域普通技术人员可以轻易制备在此请求保护的本发明其它化合物。然而，不应当将实施例中例证说明的化合物认为是构成本发明的唯一种类。以下实施例进一步说明了制备本发明化合物的细节。本领域熟练技术人员可以轻易理解，以下制备方法和条件的已知变体都可以用于制备这些化合物。本发明化合物通常被分离为它们的药学上可接受的盐的形式，比如本申请先前所述的那些。为了促进期望的反应和最小化不期望的反应，使用胺和羧酸官能团的保护基已经得到了充分印证。除去保护基所需的条件可以发现于标准教科书中，比如Greene，T和Wuts，P. G. M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是在有机合成中通常使用的保护基，它们的除去条件对于本领域技术人员是已知的。除非另作说明，所有的温度都是摄氏温度。质谱（MS）通过电子-喷射离子-质谱进行测定。
在制备本发明化合物的描述中使用的缩略语：AcOH为乙酸；C为碳；DIBAL-H为二异丁基氢化铝；DCM为二氯甲烷；DME为1,2-乙二醇二甲醚；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；Et2O为乙醚；EtOAc为乙酸乙酯；dppf为1,1’-二(二苯基-膦基)二茂铁；EtOH为乙醇；Et3N为三乙基胺；h为小时；HPLC为高压液相色谱；KOAc为乙酸钾；L为升；LC/MS为液相色谱/质谱；M为摩尔；ml或者mL为毫升；MeCN为乙腈；MeI为碘代甲烷；MeOH为甲醇；min为分钟；mmol为毫摩尔；m-CPBA为间氯过苯甲酸；N为当量(normal)；NaOAc为乙酸钠；NBS为N-溴琥珀酰胺；NIS为N-碘琥珀酰胺；PPh3为三苯膦；wt %为重量百分数；psi为磅/平方英寸；Rt为保留时间；Rochelles’ Salt为酒石酸钠钾；SEM为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；SEMCl为2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯化物；TBAF为四丁基氟化铵；TFA为三氟乙酸；和THF为四氢呋喃。
微波（MW）反应利用单模操作Biotage Emrys Optimizer，在密封的反应管形瓶中，在指定的保持恒定的固定温度下进行指定的反应时间。中压液相层析（MPLC）纯化利用预填充35-60微米硅胶的Teledyne ISCO RediSep正相柱进行。LC-MS系统包含承受0.1 mL/min流量的在阳离子模式下操作的Applied Biosystems API150EX MS与承受0.1 mL/min流量的Shimadzu UV检测器。除非明确说明，LC条件为溶剂A = 0.03% TFA的乙腈溶液；溶剂B = 0.05% TFA的水溶液；流量= 10 mL/min；柱：Chromolith Performance RP-18e，100×4.6 mm；梯度程序：min（%B）0（95），1.6（5），2.6（5），2.7（95），3.0（95）。除非明确说明，1H NMRs在DMSO-d6中，在300或者500 MHz下获得，光谱以单位δ记录，使用CD2HS（O）CD3（δ 2.504）作为内标基准线。C、H、N微量分析通过Robertson Microlit Laboratories，Inc.，Madison，NJ进行。
以下反应方案说明了可以用于合成本发明所述的结构式I的化合物的方法。除非另有说明，所有取代基如上所定义。数种基于有机合成文献中已知的合成转化方法都可以用于制备通式I的标题化合物。
中间体1A
Figure DEST_PATH_IMAGE029
6-氯-5-碘-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
步骤A 5-氯-4-碘-2-硝基苯胺。向5-氯-2-硝基苯胺（25 g，145 mmol）的AcOH（250 mL）溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺（32.6 g，145 mmol）。在50℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温并且对其进行过滤。所得固体残余物用AcOH、水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，然后进行干燥，从而提供为褐色固体的期望产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B 4-氯-5-碘代苯-1,2-二胺。向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺（36.5 g，122 mmol）的EtOH（800 mL）和水（150 mL）悬浮液中加入铁粉（38 g，673mmol）和NH4Cl（16 g，306 mmol）。在氮气下，在50 ℃下将混合物加热过夜。将另外的铁粉（38 g，673 mmol）和NH4Cl（16 g，306 mmol）加入其中，并且继续加热45 h。对反应混合物进行冷却、过滤和浓缩。将所得残余物再溶于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠溶液洗涤。对有机相进行浓缩，从而提供为灰色固体的期望产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤C 5-氯-6-碘-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮。将在水（50 mL）中的KOH（15.7 g，238 mmol）加入到4-氯-5-碘代苯-1,2-二胺（50 g，198 mmol）的EtOH（300 mL）溶液中，随后将二硫化碳（14.4 mL，238 mmol）加入其中。将上述混合物加热回流3 h，对其进行冷却和过滤。向滤液中加入水（300 mL），然后向其中加入在水（50 mL）中的AcOH（25 mL）。收集沉淀，用水和少量EtOH洗涤，进行干燥，从而提供为褐色粉末的期望产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤D 6-氯-5-碘-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑。在0℃下，将K2CO3（0.22 g，1.61 mmol）加入到5-氯-6-碘-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮（1 g，3.22 mmol）的丙酮（20 mL）溶液中，随后将碘代甲烷（0.1 mL，1.61 mmol）加入其中。在室温下将上述反应搅拌1 h。将另外的K2CO3（1.61 mmol）和碘代甲烷（1.61 mmol）加入其中，并且在室温下继续搅拌过夜。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。进行浓缩，从而提供为白色泡沫的期望产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤E 6-氯-5-碘-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑。将m-氯过苯甲酸（1.4 g，6.16 mmol）加入到6-氯-5-碘-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑（1.0g，3.08 mmol）的DCM（50 mL）悬浮液中。在室温下将反应搅拌10分钟，然后用10%的NaHCO3水溶液洗涤。对有机相进行浓缩。所得残余物与MeOH（3 mL）一起研磨，并且进行过滤，从而提供为白色粉末的标题化合物。LC-MS:  计算值 C8H6ClIN2O2S 356.57, 观测值m/e 357.30(M + H)+(Rt 1.21/2 min)。NMR(CD3OD): 8.3(1H,s), 7.9(1H,s), 3.3(3H,s)。
中间体1B
Figure DEST_PATH_IMAGE030
6-氟-5-碘-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
中间体1B通过与制备中间体1A相同的方法，由适当的原料制备。LC-MS：计算值C8H6FIN2O2S 340.11，观测值m/e 341.0（M + H）+（Rt 2.45/4 min）。NMR(D6-丙酮): 8.22(1h, s), 7.60(1H, d), 3.45(3H, s)。
中间体2A
Figure DEST_PATH_IMAGE031
6-氯-5-碘-2-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑。将Et3N（20.95 mL，150 mmol）和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氯代甲烷（17.29 mL，98 mmol）加入到中间体1A（26.8 g，75 mmol）的THF（200 mL）溶液中。在室温下将反应搅拌1小时。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得有机相用2N HCl水溶液和盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值C14H20ClN2O3SSi 485.97, 观测值 m/e 428.83(M + H)+(Rt 2.30 min)。
中间体2B
6-氟-5-碘-2-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑。中间体2B通过与制备中间体2A相同的方法，由适当的原料制备。LC-MS:  计算值C14H20FIN2O3SSi 470.37, 观测值 m/e 413(M-Me3SiH + O + H)+(Rt 2.25 min)。NMR(CDCl3): 8.20(1/2H,s), 8.03(1/2H,s); 7.50(1/2H,d), 7.33(1/2H,d); 5.89(2H,s); 3.65(2H,m); 3.55(3H,s); 0.95(2H,m);-0.98(9H,s)。
中间体2C
Figure DEST_PATH_IMAGE035
1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
步骤A N-(联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-2-硝基苯胺。将碳酸钾（10.9 g，79 mmol）加入到1,3,5-三氟-2-硝基苯和1-联苯基-4-基甲胺的THF（200 mL）溶液中。在室温下将混合物搅拌15 h。对反应混合物进行过滤和浓缩，从而提供为深橙色固体的期望产品。
步骤B N-(联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-4-碘-2-硝基苯胺。将NIS（7.9 g，35.1 mmol）加入到N-(联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-2-硝基苯胺（10.86 g，31.9 mmol）的AcOH（150 mL）溶液中。在70℃下加热2小时之后，对反应混合物进行浓缩，并且将其分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。所得有机相用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO3）和浓缩。在DCM/己烷中进行重结晶，提供为红色固体的期望产品。
步骤C N’-(联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-4-碘代苯-1,2-二胺。将20%的AcOH（6.7 mL，117 mmol）水溶液加入到铁（10.89 g，195 mmol）的N-（联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-4-碘-2-硝基苯胺（12.12 g，26 mmol）的EtOH（70 mL）溶液的悬浮液中。在76℃下加热2小时后，将挥发物除去。所得残余物用EtOAc提取。将合并的有机提取物滤过Celite?，用氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）和浓缩。在用10-50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为黄色固体的期望产品。
步骤D 1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮。将1,1’-硫代羰基二咪唑（4.75 g，26.6 mmol）加入到N’-(联苯基-4-基甲基)-3,5-二氟-4-碘代苯-1,2-二胺（9.68 g，22.19 mmol）的DMSO（30 mL）溶液中。在室温下搅拌16 h后，反应混合物用DCM稀释和收集沉淀的固体，从而提供期望的产品。
步骤E 1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑。将碘代甲烷（在甲基叔丁基醚中浓度为2 M，22.87 mL，45.7 mmol）加入到碳酸铯（14.9 g，45.7 mmol）和1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮（10.94 g，22.87 mmol）的THF（100 mL）溶液中。在室温下搅拌过夜之后，将挥发物除去。在用15-60% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为米黄色固体的期望产品。
步骤F 1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑。将在DCM（200 mL）中的m-CPBA（10 g，44.6 mmol）加入到1-(联苯基-4-基甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑（10.98 g，22.3 mmol）中。在室温下将反应混合物搅拌16 h。将另外的3 g m-CPBA加入其中，继续搅拌1 h。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。所得有机相用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）和浓缩。在用15-30% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C21H15F2IN2O2S 523.99, 观测值 m/e 525.00(M + H)+(Rt 2.15 min)。
中间体3
Figure DEST_PATH_IMAGE036
5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
步骤A 2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。向2-甲基-5-硝基苯甲酸（60 g，331 mmol）的MeOH（400 mL）溶液中加入HCl（在二氧六环中浓度为4 M）（10 mL）。将混合物加热回流过夜。将挥发物除去，将所得残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供为白色粉末的期望产品。
步骤B 5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯。向2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯（60g，307 mmol）的MeOH（600 mL）溶液中加入Pd（在碳上10 wt%）（1.6 g）。反应在氢气（30-50 psi）下振摇1 h，滤过硅藻土垫片并且进行浓缩，从而提供为红色浆料的期望产品，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤C 5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。向0℃的硫酸（89g，908 mmol）水（700 mL）溶液中加入到在冰-水浴中的含有5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯（50 g，303 mmol）的烧瓶中。对所得混合物进行搅拌，直至混合物成为浑浊溶液。将在冷水（200 mL）中的亚硝酸钠（21 g，303 mmol）溶液滴加加入其中，在0℃下继续搅拌1小时，然后在100℃下搅拌又1小时。对反应进行冷却，通过过滤收集固体，并且用水冲洗。将所得暗红色固体再溶于甲醇（500 mL）中。将活性炭（2 g）加入其中，将反应加热回流1小时。对混合物进行过滤和浓缩。在用0-50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C9H10O3 166.17, 观测值 m/e: 无离子化(Rt 0.89/2 min)。 NMR(CDCl3): 7.48(1H,s), 7.15(1H, d); 6.95(1H,d), 6.04(1H,s); 3.95(3H,s); 2.53(3H,s)。
中间体 4
[1-(4-溴苯基)环丙基]甲醇。在0℃下，将LiAlH4（在THF中为2M）（1.6 mL，3.20 mmol）加入到1-(4-溴苯基)环丙烷羧酸（480 mg，1.991 mmol）的THF（12 ml）溶液中。在室温下将反应混合物搅拌45分钟，然后用0℃的水（3 mL）将其猝灭。所得混合物用EtOAc（30 mL）和1N酒石酸钠钾水溶液稀释，并且在室温下将其搅拌2小时。将有机层除去。所得水层用EtOAc进行提取。对合并的有机层进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS 计算值 C10H11BrO 226, 无离子化 Rt : 2.85/5.5 min。
中间体5
5-羟基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
步骤A 5-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。用冰浴对含有2,4-二甲基苯甲酸甲酯（1.48 g，9.01 mmol）的烧瓶进行冷却。将H2SO4（1.5 mL，28.1 mmol）和HNO3（1.5 mL，23.5 mmol）的混合物小心地加入其中。50 min之后，将混合物倾倒入冰中，并且用EtOAc提取。所得有机相用水和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）和浓缩。将所得残余物溶于30 mL甲醇中。将Pd（在C上10 wt%）（120 mg）加入其中，在氢气（50 psi）下将反应振摇1 h。对反应进行过滤和浓缩。在用50-75% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望产品。1H NMR(CDCl3)δ 7.34(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.05(bs, 1H), 3.88(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.22(s, 3H)。
步骤B 5-羟基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。用冰浴对在5 mL水中的5-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯（0.752 g，4.20 mmol）进行冷却。将H2SO4（1.1 mL，21 mmol）加入其中，随后将亚硝酸钠（0.301 g，4.4 mmol）的3 mL水溶液加入其中。在冰浴中将反应搅拌30 min，然后在100 ℃油浴中将其搅拌60 min。将反应冷却至室温，将其分配在EtOAc和盐水之间。对有机相进行干燥（Na2SO4）和浓缩，从而给出为黄色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.48(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.95(bs, 1H), 3.90(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
中间体6
Figure DEST_PATH_IMAGE041
2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯。中间体6通过与制备中间体5所述相同的方法，由适当的原料制备。1H NMR(CDCl3)δ 7.41(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.15(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.98(dd, 1H, J = 2.8, 8.2 Hz), 6.3(bs, 1H), 3.91(s, 3H), 2.90(q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.21(t, 1H, 7.5 Hz)。
中间体 7
Figure DEST_PATH_IMAGE042
5-羟基-2,3-二甲基苯甲酸甲酯。中间体7通过与制备中间体5所述相同的方法，由适当的原料制备。1H NMR(CDCl3)δ 7.12(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.83(d, 1H, J  = 2.5 Hz), 5.90(bs, 1H), 3.89(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.26(s, 3H)。
中间体 8
Figure DEST_PATH_IMAGE044
N-[(3-羟苯基)磺酰基]乙酰胺
步骤A N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]乙酰胺。向3-甲氧基苯磺酰胺（2 g，10.68 mmol）和乙酸酐（1.51 mL，16.0 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入2滴浓硫酸。在60℃下将反应加热1h，然后进行冷却和浓缩。将水（15 mL）加入其中，收集沉淀的固体并且进行干燥，从而提供为白色固体的期望产品。
步骤B N-[(3-羟苯基)磺酰基]乙酰胺。向0 ℃的N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]乙酰胺（0.4 g，1.75 mmol）的DCM溶液中加入BBr3，并且在室温下将反应搅拌2 h。用pH = 4缓冲液将反应猝灭，并且用EtOAc提取。对有机相进行干燥（Na2SO4）和浓缩，从而提供标题化合物。LC-MS:  m/e 216(M + H)+(0.5 min)。
中间体9
Figure DEST_PATH_IMAGE046
(3-羟苯基)甲基亚膦酸乙酯
步骤A(3-甲氧基苯基)甲基亚膦酸乙酯。在室温下，将1-碘-3-甲氧基苯（2.75 g，11.75 mmol）和NiCl2（0.076 g，0.588 mmol）的混合物加入到二甲基亚磷酸乙酯（2.08 g，15.3 mmol）中。将反应混合物逐渐加热到170 ℃，保持2.5 h。将反应混合物分配在EtOAc和水之间。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用66-100% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望产品。
步骤B(3-羟苯基)甲基亚膦酸乙酯。将BBr3（3.16 mL，在DCM中1 M溶液）加入到0℃的(3-甲氧基苯基)甲基亚膦酸乙酯（0.169 g，0.789 mmol）的DCM溶液中。在室温下将反应搅拌15 h，然后将其分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩，从而给出标题化合物。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.35-7.40(m, 1H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J = 8.3, 2.6 Hz), 3.85-4.05(m, 2H), 1.69(d, 3H, J = 14.6 Hz), 1.29(t, 3H, J = 7.1 Hz)。
中间体10
Figure DEST_PATH_IMAGE047
[5-(3-羟苯基)-2H-四唑-2-基]乙酸甲酯。向在室温下的3-(2H-四唑-5-基)苯酚（250.8 mg，1.547 mmol）的MeCN（10 mL）溶液中加入Et3N（0.237 mL，1.701 mmol），随后向其中加入溴乙酸甲酯（260 mg，1.701 mmol）。在室温下将反应搅拌16 h。将挥发物除去。在用30-60% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3):  δ 7.75(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69(s, 1H), 7.39(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01(dd, 1H, J= 8.0, 2.3 Hz), 5.53(bs, 1H), 5.50(s, 2H), 3.86(s, 3H)。
中间体11A
Figure DEST_PATH_IMAGE049
5-[(6-氯-5-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯。将K2CO3（2.3 g，16.64 mmol）加入到中间体3（1 g，6.57 mmol）和中间体2A（2.1g，4.31 mmol）的DMF（30 mL）溶液中。在室温下将反应搅拌24小时。将挥发物除去，所得残余物用2 N HCl水溶液酸化并且用EtOAc提取。所得有机物用水和盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供为褐色固体的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS:  计算值 C21H24ClN2O4Si 558.02, 观测值 m/e 558.82(M + H)+(Rt 2.26 min)。
中间体11B
Figure DEST_PATH_IMAGE050
5-[(6-氟-5-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯。中间体11B通过与制备中间体11A所述相同的方法，由适当的原料制备。LC-MS:  计算值 C21H24ClN2O4Si 558.02, 观测值 m/e 558.82(M + H)+(Rt 2.26 min)。
中间体12
Figure DEST_PATH_IMAGE052
5-[(6-氯-5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯。将中间体11A（7.5g，13.1 mmol）溶于HCl（在二氧六环中浓度为4M）（250 mL）中，并且在室温下搅拌65 h。对反应混合物进行浓缩，并且将其分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。对有机相进行浓缩，从而提供为白色粉末的标题化合物。LCMS:  计算值 C16H12ClIN2O3 442.64, 观测值 m/e 443.9(M+H)+,(Rt 2.05/4 min)。
中间体13
5-[(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯。对中间体11A（15.98 g，27.9 mmol）、二(频哪醇)二硼（7.22 g，28.5 mmol）、KOAc（8.21 g，84 mmol）和PdCl2(dppf)（0.612 g，0.837 mmol）的DMSO（100 mL）溶液进行脱气，然后用氮气冲洗。重复该周期4次。然后，将反应在80℃下加热16 h。反应混合物用冰水稀释并且用Et2O提取。合并的乙醚提取物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）和浓缩。在用4:1己烷:EtOAc洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为红棕色油的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS:  计算值 C28H38BClN2O6Si 572.23, 观测值 m/e 572.96(M + H)+(Rt 2.54 min)。1H NMR(500 MHz, CDCl3):  δ  7.92(s, 1H), 7.75(s,1/2H), 7.55(s,1/2H), 7.47(m,1H), 7.40(s, 1H)7.35(m,1H), 5.57(s, 1H), 5.51(s,1H),  3.90(s, 3H), 3.67(t,2H), 2.64(s, 3H), 1.41(s,6H), 1.37(s, 6H),0.98(m, 2H), 0.00(s, 9H)。
中间体 14
Figure DEST_PATH_IMAGE055
2-溴-5-苯基吡啶。将Na2CO3（1.117 mL，2.234 mmol）加入到碘代苯（0.1 mL，0.894 mmol）和2-溴吡啶-5-硼酸（271 mg，1.340 mmol）的DMF（4 mL）溶液中，随后将Pd(PPh3)4（51.6 mg，0.045 mmol）加入其中。在60 ℃下将反应加热4小时，进行冷却和浓缩。将残余物分配在EtOAc和水之间。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩。在用4:1 己烷:EtOAc洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为灰白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C11H8BrN 234.09, 观测值 m/e 236.5(M + H)+(Rt 1.72 min)。
中间体15
5-溴-1-甲基-1I-吲哚-3-腈.  向0℃的5-溴-1H-吲哚-3-腈（240 mg，1.086 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入NaH（130 mg，3.26 mmol）。在0℃下搅拌30分钟之后，将MeI（0.102 mL，1.629 mmol）加入其中。通过LCMS判断反应完成，用水将反应猝灭。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供为灰白色固体的期望产品，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS:  计算值 C10H7BrN2 235.08, 观测值 m/e 236.97(M + H)+(Rt 1.04/2 min)。
表I-1中的中间体16-30按照对中间体15所述的方法，通过用得自于市售来源或者该中间体中的适当的胺、醇、酸或者杂环替换5-溴-1H-吲哚-3-腈，和通过用来自于市售来源的适当烷基化剂替换MeI进行制备。
表I-1.根据中间体15中所述的方法制备的中间体（In. No.:中间体编号）。
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
中间体29
Figure DEST_PATH_IMAGE061
6-溴-3-甲基-1H-吲哚
步骤A  6-溴-3-羟基-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮.  将CH3MgBr（在THF中为2 M）（14.6 mL，29.2 mmol）加入到6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮（2.2 g，9.73 mmol）的THF（50 mL）溶液中。在室温下将反应搅拌16h，然后将其分配在饱和NH4Cl水溶液（100 mL）和EtOAc（50 mL）之间。将有机层分离，用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供期望的化合物，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B  6-溴-3-甲基-1H-吲哚.  在60 ℃下，对在THF（20 mL）中的6-溴-3-羟基-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（0.25 g，1.0 mmol）和BH3-S(CH3)2（5.16 mL，1.0 M，5.16 mmol）混合物进行加热。反应用MeOH猝灭。将挥发物除去。在用4:1 己烷:EtOAc洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供标题化合物。LC-MS:  计算值C9H8BrN 210.07, 观测值 m/e 211.0(M + H)+(Rt 1.14 min)。
中间体 30
Figure DEST_PATH_IMAGE062
4-溴-2-氟-N,N-二甲基苯胺)向在室温下的2-氟-4-溴苯胺（1.0 g，5.26 mmol）的AcOH（20 mL）溶液中加入NaCNBH3（1.654 g，26.3 mmol）。在室温下将混合物搅拌过夜（～17 h）。在冰浴中对反应进行冷却。将水（10 mL）加入其中，随后加入固体KOH，直至pH >11。所得混合物用DCM提取。对合并的提取物进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS:  计算值 C8H9BrFN 218.07, 观测值 m/e 219.99(M + H)+(Rt 0.96 min)。
中间体31
1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺。在室温下，将1-(4-溴苯基)乙胺（1.65 g，8.25 mmol）、含水甲醛（1.8 mL，在水中37 wt%，24.74 mmol）和NaOAc（2.71 g，33.0 mmol）的MeOH（15 mL）溶液搅拌5分钟。将NaCNBH3（1.04 g，16.5 mmol）加入其中，并且在室温下将混合物搅拌2小时。将反应分配在水和EtOAc之间。所得有机相用2 N NaOH水溶液和盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）和浓缩，从而提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
中间体32
Figure DEST_PATH_IMAGE066
(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇.  将LiAlH4（0.4 mL，0.800 mmol）加入到0℃的中间体24（100 mg，0.373 mmol）的THF（4 mL）溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15 min，并且用冰-水猝灭。所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机物相进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS:  计算值 C10H10BrNO 240.1, 观测值 m/e 242.1(M+H)+ Rt(3.04/4min.)。
中间体 33
Figure DEST_PATH_IMAGE067
4-溴-7-异丙基-1H-吲哚
步骤A 4-溴-1-异丙基-2-硝基苯。将1-异丙基-2-硝基苯（5 g，30.3 mmol）和NBS（5.39 g，30.3 mmol）溶于TFA（150 mL）和H2SO4（15 mL）中。在室温下将反应搅拌15 h，然后将其倾倒入冰水（200 mL）中。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供期望的产品，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B  4-溴-7-异丙基-1H-吲哚.  将乙烯基溴化镁（在THF中为1 M）（98 mL，98 mmol）加入到-40℃的4-溴-1-异丙基-2-硝基苯（4 g，16.39 mmol）的THF（60 mL）溶液中。将反应混合物搅拌1 h，然后将其倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，并且用醚提取。对组合的乙醚提取物进行干燥（MgSO4）和浓缩。在用1-20% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供标题化合物。LC-MS: 计算值 C11H12BrN 237,02, 观测值 m/e 238.2(M+H)+ Rt(1.96/4min.)。
中间体 34
Figure DEST_PATH_IMAGE069
4-溴-1H-吲哚-7-羧酸.  中间体34通过中间体33步骤B的方法，由适当的原料开始进行制备。
中间体35
Figure DEST_PATH_IMAGE071
5-溴-2-环丙基苯酚。将H2SO4（0.23 mL，4.31 mmol）的冰冷水溶液（2mL）加入到0℃的5-溴-2-环丙基苯胺（300 mg，1.42 mmol）中。将反应搅拌10 min，然后将在2 mL冷水中的亚硝酸钠（98 mg，1.415 mmol）滴加加入其中。反应在0℃下搅拌1小时，然后在100℃下加热1小时。反应用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS 计算值 C9H9BrO 211.98, 无离子化,(Rt: 1.57/4 min.)。
中间体 36
Figure DEST_PATH_IMAGE072
2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉。将6-溴-2-甲氧基喹啉（400 mg，1.68 mmol）、二(频哪醇)二硼（482 mg，1.90 mmol）、PdCl2(dppf)（41 mg，0.050 mmol）和NaOAc（413 mg，5.04 mmol）溶于DMF（10 mL）中，在90℃下加热24 h。对反应进行浓缩，用EtOAc稀释并且进行过滤。对滤液进行浓缩。在用10% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C16H20BNO3 285.15, 观测值 m/e 286.2(M + H)+(Rt 2.06 min)。
中间体 37
1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚. 向0℃的NaH（43 mg，1.81 mmol）的THF（4 mL）悬浮液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚（400 mg，1.65 mmol，Aldrich）的THF（4 mL）溶液中。将反应混合物保持在0℃下15 min，将碘乙烷（0.200 mL，2.47 mmol）加入其中，在50℃下将反应加热30 min。将混合物分配在水和EtOAc之间。所得水层用EtOAc提取，合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用1-8% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C16H22BNO2 271.16, 观测值 m/e 273.2(M + H)+(Rt 2.09 min)。
中间体 38
Figure DEST_PATH_IMAGE075
4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)联苯基-2-醇。
步骤A 4’-溴联苯基-2-醇。将磷酸钾（在水中2 M）（5.5 ml，10.9 mmol）和Pd(PPh3)4（209 mg，0.18 mmol）加入到1-溴-4-碘代苯（2.05 g，7.25 mmol）和2-羟基苯硼酸（1 g，7.25 mmol）的二氧六环（50 mL）溶液中。在100℃下将反应加热1 h。将挥发物除去，所得残余物通过用0-50% EtOAc/己烷洗脱的色谱法进行纯化，从而提供为淡黄色油的期望产品。
步骤B 4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)联苯基-2-醇。将乙酸钾（366 mg，3.73 mmol）和二氯[1,1’-二(二苯膦基)二茂铁]钯II DCM加合物（25.4 mg，31 μmol）加入到4’-溴联苯基-2-醇（310mg，1.24 mmol）和二(频哪醇)二硼（348 mg，1.37 mmol）的DME（3 mL）溶液中。在微波辐射下，将反应在150℃下加热10分钟。将反应混合物滤过硅藻土垫片，在用0-50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上通过色谱法进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物。
中间体39
Figure DEST_PATH_IMAGE077
5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-四唑.  向4-氰基苯基硼酸（220 mg，1.497 mmol）的DME（1.5 mL）溶液中加入频哪醇（186 mg，1.574 mmol）和MgSO4（660 mg，5.48 mmol）。所得混合物在室温下搅拌18 h，然后进行过滤，用DME冲洗（1mL）。向所得滤液中加入氮杂三甲基硅烷（0.4 mL，3.01 mmol）和二丁基氧化锡（37 mg，0.149 mmol）。在微波辐射下，将反应在150℃下加热15分钟。对反应混合物进行浓缩。在用50:50 EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS: 计算值 C13H17BN4O2 272.14, 观测值 m/e 273.3(M+H)+ Rt(1.61/4 min.)。
中间体 40
1-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吡啶-2(1H)-酮.  向5-溴-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮（250 mg，1.330 mmol）的二氧六环（16 mL）溶液中加入Pd(PPh3)4（100 mg，0.087mmol）、1,4-苯二硼酸二频哪醇酯（1.23 g，3.73mmol）和1 M K2CO3水溶液（4.8 mL）。在120℃下将反应混合物加热30分钟，进行冷却，并且分配在EtOAc和水之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。在用20-50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供标题化合物。LC-MS 计算值 C18H22BN03 311.17 , 观测值 m/e 312.5(M+H)+(Rt:1.75/4min)。
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE080
在方案1中，使中间体1与硼酸、硼酸酯或者氢化锡（R1-M）在四(三苯基膦)化钯存在下反应，从而提供化合物1A。替代地，使中间体1与乙炔（R1-H）在碘化铜（I）和二(三苯基膦)氯化钯（II）存在下反应，从而提供化合物1A。随后使化合物1A与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺）反应，和适当时，使酯Z水解，提供2-取代的苯并咪唑1B。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE082
5-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸
步骤A 5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑。在100℃下，将磷酸钾（2 M水溶液）（63 mL，126 mmol）、Pd(PPh3)4（2 g，1.7 mmol）、4-联苯基硼酸（12.5 g，63.1 mmol）和中间体1A（15 g，42.1 mmol）的二氧六环（300 mL）溶液加热5小时。将水相除去，对有机相进行浓缩，用EtOAc和DCM稀释，进行过滤和浓缩，从而提供为白色固体的期望产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B  5-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  对5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑（6.08 g，36.6 mmol）和中间体5（7 g，18.28 mmol）的DCM（100 mL）溶液进行浓缩。在氮气下，将所得固体置于密封容器中，并且在130℃下加热3 h，然后进行冷却，用EtOAc和水进行提取。对混合物进行过滤，并且对有机相进行浓缩。在用40% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色泡沫的期望产品。
步骤C  5-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸.  向5-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（11 g，23.46 mmol）的MeOH/水（1:1）（250 mL）溶液中加入NaOH（在水中5 M）（23.46 mL，117 mmol）。在70℃将混合物加热1小时。然后，将混合物冷却，用水稀释和用2 M HCl水溶液酸化。对沉淀的白色固体进行过滤和干燥，从而提供为白色粉末的标题化合物。LCMS: 计算值 C27H19ClN2O3 454.90, 观测值 m/e 455.5(M+H)+(Rt 2.27/4min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.98-7.35(m, 14H), 2.62(s, 3H)。
表1中的实施例2-65按照实施例1中所述的方法，通过替换为来自该中间体或者市售来源的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔；和替换为来自该中间体或者市售来源的适当酚进行制备。
表1.根据实施例1和方案1中所述的方法制备的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure DEST_PATH_IMAGE084
Figure DEST_PATH_IMAGE085
Figure DEST_PATH_IMAGE086
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Figure DEST_PATH_IMAGE089
方案2
在方案2中，使中间体1与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺）反应，从而提供2-取代的苯并咪唑2A。随后使2A与硼酸、硼酸酯或者氢化锡（R1-M）在四(三苯基膦)钯存在下反应，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑2B。另外地，使2A与炔（R1-H）在碘化铜（I）和二(三苯基膦)氯化钯（II）存在下反应，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑2B。
实施例66
5-{[6-氯-5-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-{[6-氯-5-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯.  向微波管形瓶中充入中间体12（95 mg，0.215 mmol）、2-萘基硼酸频哪醇酯（79 mg，0.311 mmol）、Pd(PPh3)4（37 mg，0.032 mmol）、DMF（2.1 mL）和1 M K2CO3水溶液（0.64 mL）。在微波辐射下，将反应在150℃下加热8分钟。将反应分配在水和EtOAc之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用30% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为黄色-橙色油的期望产品。
步骤B  5-{[6-氯-5-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  向5-{[6-氯-5-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯的MeOH（3 mL）溶液中加入NaOH（在水中2.5 M）（0.5 mL，1 mmol）。在50℃下对混合物进行加热，并且通过LC-MS对其进行监控。当反应完成之后，将其分配在EtOAc和2 M HCl水溶液之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。通过用MeCN:H2O洗脱的反相HPLC进行纯化，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值C25H17ClN2O3 428.87, 观测值 m/e 429.5(M + H)+(Rt 2.19 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.92-7.84(m, 5H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.46-7.39(m, 3H), 2.62(s, 3H)。
实施例67
Figure DEST_PATH_IMAGE093
5-({6-氯-5-[(2-氟苯基)乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤A   5-({6-氯-5-[(2-氟苯基)乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯.  在氮气下，将中间体12（930mg，2.1 mmol）、1-乙炔基-2-氟苯（278 mg，2.3 mmol）、氨（3mL，21mmol）、碘化铜（I）（40 mg，0.2 mmol）和二(三苯基膦)氯化钯（II）（147 mg，0.2 mmol）的10 mL DMF混合物在140℃下加热1小时。将挥发物除去。将所得残余物再溶解在EtOAc中，用NaHCO3洗涤。通过二氧化硅进行色谱分离，提供为淡黄色固体的期望产品。
步骤B  5-({6-氯-5-[(2-氟苯基)乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  在70℃下，将5-({6-氯-5-[(2-氟苯基)-乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯（910 mg，2.1 mmol）和4.2 mL 5 M NaOH水溶液的15 mL MeOH和15 mL水溶液加热30分钟。将挥发物除去，将所得残余物溶于水（30 mL）中，并且用2 N HCl水溶液酸化，将沉淀的固体过滤（用水冲洗）并且对其进行干燥，从而提供为白色固体的期望产品。LC/MS: 计算值  C23H14ClFN2O3 420, 观测值 m/e 421(M+H)+ (2.1/4min)。1H NMR(500MHz, CD3OD): δ7.88-7.16(9H, m), 2.61(3H, s)。
实施例68
5-({6-氯-5-[4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-({6-氯-5-[4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯.  将中间体12（140 mg，0.316 mmol）、中间体40（118 mg，0.38 mmol）和Pd(PPh3)4（29 mg，0.025mmol）溶于DMF（1.4 mL）中。将K2CO3（在水中1M）（0.95 mL，0.950 mmol）加入其中，并且使该反应在120℃下经受微波辐照25分钟。对反应混合物进行浓缩，并且将其分配在EtOAc（50mL）和水（50mL）之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。通过用20-80%乙腈:水洗脱的MS控制的HPLC进行纯化，提供产品。
步骤B  5-({6-氯-5-[4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  将5-({6-氯-5-[4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯（43 mg，0.086 mmol）溶于MeOH（1.7 mL）中。然后将2.5 M NaOH水溶液（0.5 mL，1.250 mmol）加入其中，并且将反应在50℃下搅拌2 h。对反应混合物进行浓缩，然后将其分配在EtOAc和水之间。所得水相用2 N HCl水溶液酸化至pH = 1，用EtOAc提取。对合并的有机提取物进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而给出为灰白色固体的期望产品。LC-MS: 计算值 C27H20ClN3O4 485.11, 观测值 m/e 486.25(M+H)+(Rt: 1.85min)。 1H NMR(500 MHz, C2D6OS):  δ 8.20(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.55(s, 1H), 7.45-7.50(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.35(s, 1H), 6.5(d, 1H), 3.5(s, 3H). 2.55(s, 3H)。
表2中的实施例69-181按照实施例66-68中所述的工艺，通过替换为来自该中间体中的或者市售获得的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔，和替换为来自该中间体中的或者市售获得的适当酚进行制备。
表2.根据实施例66-68和方案2中描述的方法制备的化合物。(dimmer：二聚体)
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Figure DEST_PATH_IMAGE097
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Figure DEST_PATH_IMAGE105
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Figure DEST_PATH_IMAGE107
实施例182
Figure DEST_PATH_IMAGE108
5-({6-氯-5-[4-(1-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-{[5-(4-乙酰基苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯.  向微波管形瓶中充入中间体12（176 mg，0.398 mmol）、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙酮（147 mg，0.596 mmol）、Pd(PPh3)4（23 mg，0.020 mmol）、二氧六环（2 mL）和1 M K2CO3水溶液（1.2 mL）。将反应密封和在120℃微波辐照25 min。将另外的40 mg Pd(PPh3)4加入其中，再将反应微波辐照30 min。反应用EtOAc提取。对合并的有机提取物进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用40% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望的化合物。
步骤B  5-({6-氯-5-[4-(1-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯.  向0℃的5-{[5-(4-乙酰基苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯（50 mg，0.115 mmol）的MeOH（2 mL）溶液中加入NaBH4（6.5 mg，0.172 mmol）。将混合物升温至室温和将其搅拌15分钟。将水（5-6滴）加入其中，并且对混合物进行浓缩。将残余物分配在Et2O和水之间。所得水相用Et2O提取。合并的乙醚提取物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供期望的产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤C  5-({6-氯-5-[4-(1-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  将2.5 M NaOH（0.2 mL，0.500 mmol）加入到5-({6-氯-5-[4-(1-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯的MeOH（2.5 mL）溶液中。将另外的2.5 M NaOH（0.250 mL，0.625 mmol）加入其中，并且在室温下将反应搅拌过夜。反应混合物用Et2O（50 mL）稀释，并且用10 mL 1 M HCl水溶液洗涤。所得水相用Et2O提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供期望的产品。LC-MS: 计算值 C23H19ClN2O4 422.86, 观测值 m/e 423.8(M+H)+(Rt: 1.74 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.85(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44-7.36(m, 6H), 7.30(s, 1H), 4.87(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.48(d, 3H)。
实施例183
Figure DEST_PATH_IMAGE109
5-({6-氯-5-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤 A  5-{[5-(4-乙酰基苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将5-{[5-(4-乙酰基苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯（174 mg，0.4 mmol，得自于实施例182步骤A）溶于5 mL MeOH中，并且用1.0 mL 2.5 N NaOH处理。在45℃下将混合物加热4 h。将醚（50 mL）加入其中。将所得各层分离，所得有机相用1 M HCl水溶液（10 mL）洗涤。所得水相用Et2O提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。通过用MeCN:H2O洗脱的反相HPLC进行纯化，提供期望的产品。
步骤B  5-({6-氯-5-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  向0℃的5-{[5-(4-乙酰基苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸（52 mg，0.124 mmol）和CeCl3（244 mg，0.988 mmol）的THF（4 mL）悬浮液中经注射器滴加加入MeMgBr（在THF中浓度1.4 M）（0.618 mL，0.865 mmol）。将反应在室温下搅拌30 min，用Et2O（50 mL）稀释并且用1 M HCl（10 mL）洗涤。所得水相用Et2O提取。合并的有机物用H2O和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。通过用MeCN:H2O洗脱的反相HPLC进行纯化，提供为灰白色固体的期望产品。LC-MS: 计算值 C24H21ClN2O4 436.89, 观测值 m/e 437.2(M+H)+(Rt: 1.81 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.89(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.32(s, 1H), 2.62(s, 3H), 1.57(s, 6H)。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE110
在方案3中，使中间体11A或者11B与对-溴苯基硼酸在四(三苯基膦)钯存在下反应，从而提供苯基-取代的苯并咪唑3A。随后使3A与硼酸、硼酸酯或者氢化锡（R1-M）在四(三苯基膦)钯存在下反应，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑3B。另外地，使3A与炔（R1-H）在碘化铜（I）和二(三苯基膦)氯化钯（II）存在下反应，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑3B。
实施例184
Figure DEST_PATH_IMAGE111
4'-[2-(3-羧基-4-甲基苯氧基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-基]联苯基-4-羧酸
步骤A  5-[(5-(4-溴苯基)-6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  将磷酸三钾（2 M水溶液）（9.5 mL，19 mmol）和Pd(PPh3)4（0.7 g，0.6 mmol）加入到4-溴苯基硼酸（1.4 g，7 mmol）和中间体11B（3.5 g，6.3 mmol）的二氧六环（100 mL）溶液中。将反应在110℃下加热1 h。将水相除去，并且对有机相进行浓缩。在用20% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的期望产品。
步骤B 4’-(6-氟-2-[3-(甲氧羰基)-4-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)联苯基-4-羧酸乙酯。将磷酸三钾（2 M水溶液）（3.2 mL，6.3 mmol）和Pd(PPh3)4（0.12 g，0.1 mmol）加入到[4-(乙氧羰基)苯基]硼酸（0.5 g，2.5 mmol）和5-[(5-(4-溴苯基)-6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（1.23 g，2.1 mmol）的二氧六环（100 mL）溶液中。将反应在110℃下加热2 h。将水相除去，并且对有机相进行浓缩。在用10% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的期望产品。
步骤C 4’-{6-氟-2-[3-(甲氧羰基)-4-甲基苯氧基]-1H-苯并咪唑-5-基}联苯基-4-羧酸乙酯。将4’-(6-氟-2-[3-(甲氧羰基)-4-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)联苯基-4-羧酸乙酯（0.94 g，1.44 mmol）溶于在二氧六环中浓度为4 M 的HCl（10 mL）中，并且在室温下搅拌2天。将挥发物除去，和所得残余物用乙酸乙酯提取并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，进行干燥（Na2SO4）和浓缩。在用40% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的期望产品。
步骤D  4'-[2-(3-羧基-4-甲基苯氧基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-基]联苯基-4-羧酸.  将5 M NaOH水溶液（3 mL）加入到4’-{6-氟-2-[3-(甲氧羰基)-4-甲基苯氧基]-1H-苯并咪唑-5-基}联苯基-4-羧酸乙酯（750 mg，1.43 mmol）的MeOH（30 mL）溶液中。所得溶液用水稀释直至混浊为止，在70℃下加热20分钟。将挥发物除去，将所得残余物溶于20 ml水中并且用2 N HCl水溶液进行酸化。对沉淀的白色固体进行过滤和干燥，从而提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C28H19FN2O5 482.46, 观测值 m/e 483.11(M + H)+(Rt 1.91/4.0 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 8.18-7.25(m, 13H,), 2.62(s, 3H)。
实施例185
Figure DEST_PATH_IMAGE112
5-{[6-氯-5-(3'-氟联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-{[5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯.  将K2CO3（在水中1 M）（17 mL，17.60 mmol）加入到中间体12（2 g，4.52 mmol）、对-溴苯基硼酸（1.9 g，9.49 mmol）和Pd(PPh3)4（470 mg，0.407 mmol）的二氧六环（65 mL）溶液中。将反应在120℃下微波辐照40分钟。将挥发物除去。将所得残余物分配在EtOAc（100 mL）和水（100 mL）之间。所得水相用EtOAc（3×70 mL）进行提取。合并的有机物用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。在用30% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望的产品。
步骤B  5-{[6-氯-5-(3'-氟联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯.  将K2CO3（在水中1 M）（0.16 mL，0.162 mmol）加入到5-{[5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯（25.5 mg，0.054 mmol）、3-氟苯基硼酸（9 mg，0.068 mmol）和Pd(PPh3)4（6 mg）的二氧六环（1 mL）溶液中。在150℃下将反应微波辐照8分钟。将挥发物除去。将所得残余物分配在EtOAc（50 mL）和水（50 mL）之间。所得水相用EtOAc（3×40 mL）进行提取。合并的有机物用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。通过用10-90% MeCN:水洗脱的HPLC进行纯化，提供期望的产品。
步骤C  5-{[6-氯-5-(3'-氟联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将NaOH（在水中5M）（0.12 mL，0.600 mmol）加入到5-{[6-氯-5-(3’-氟联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯（8.5 mg，0.017 mmol）的MeOH（1 mL）溶液中。在50℃下将反应搅拌2小时。将挥发物除去。将残余物分配在EtOAc和水之间。所得水相用2 N HCl水溶液酸化至pH = 1，并且用乙酸乙酯（3 x 30 mL）提取。对合并的有机物进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而获得期望的产品。LC-MS: 计算值 C27H18ClFN2O3 472.10, 观测值 m/e 473.2(M+H)+(Rt: 2.28min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ7.90(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.40-7.55(m, 9H), 7.05(t, 1H), 2.61(s, 3H)。
表3中的实施例186-205按照实施例184-185中所述的工艺，通过替换为来自该中间体中的或者市售获得的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔进行制备。
表3.根据实施例184-185和方案3中所述的方法制备的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE113
Figure DEST_PATH_IMAGE115
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE116
在方案4中，使中间体1与硼酸、硼酸酯或者氢化锡（R1-M）在四(三苯基膦)钯存在下反应，随后与SEMCl和碱反应，从而提供化合物4A。替代地，使中间体1与炔（R1-H）在碘化铜（I）和二(三苯基膦)氯化钯（II）存在下反应，随后与SEMCl和碱反应，从而提供化合物4A。随后使化合物4A与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺）反应，随后除去SEM基团，和适当时，使酯Z水解，提供2-取代的苯并咪唑4B。
实施例206
Figure DEST_PATH_IMAGE117
N-乙酰基-3-(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-苯磺酰胺
步骤A 5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑。在120℃下，将2 M磷酸钾水溶液（63 mL，126 mmol）、Pd(PPh3)4（1.0 g，0.865 mmol）、4-联苯基硼酸（11.9 g，60.1 mmol）和中间体1A（15.0 g，42.1 mmol）的二氧六环（200 mL）混合物加热1.5小时。将水层除去。将挥发物除去，从而得到固体，用EtOAc和CH2Cl2洗涤，从而给出为白色固体的标题化合物。
步骤B 5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑。将SEMCl（2.28 mL，12.87 mmol）加入到0℃下的5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑（3.79 g，9.9 mmol）和Hunig’ s碱（2.08 mL，11.88 mmol）的THF（20 mL）溶液中。在室温下将反应搅拌3 h，然后将其分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间，用盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用5-25% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的期望产品。
步骤C N-({3-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}磺酰基)乙酰胺。在42 ℃下，将Cs2CO3（193 mg，0.59 mmol）、中间体8（96 mg，0.44 mmol）和5-联苯基-4-基-6-氯-2-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑（190 mg，0.37 mmol）的DMF混合物加热16 h。将挥发物除去。在用6-25% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望产品。
步骤D  N-乙酰基-3-(5-联苯基-4-基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-苯磺酰胺.  在80 ℃下，将N-({3-[(5-联苯基-4-基-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}磺酰基)乙酰胺（38 mg，0.059 mmol）和四丁基氟化铵（在THF中1 M）（0.234 mL）的THF（3 mL）溶液加热2 h。将挥发物除去，和所得残余物通过用MeCN/水洗脱的反相HPLC进行纯化，从而给出标题化合物。LC-MS:  计算值 C27H20ClN3O4S 517.09, 观测值 m/e 518(M + H)+(Rt 3.77 min)。
表4中的实施例207-227按照实施例206中所述的方法，通过替换为来自该中间体或者市售来源的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔；和替换为来自该中间体或者市售来源的适当酚进行制备。
表4.化合物根据实施例206和方案4中所述方法进行制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE118
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure DEST_PATH_IMAGE120
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE121
在方案5中，使中间体2A、2B（用适当的保护基（PG）保护，比如SEM或者对-苯基苄基）或者中间体2C与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺）反应，从而提供2-取代的苯并咪唑5A。随后使5A与硼酸、硼酸酯或者氢化锡（R1-M）在四(三苯基膦)钯存在下反应，随后除去保护基PG，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑5B。另外地，使5A与炔（R1-H）在碘化铜（I）和二(三苯基膦)氯化钯（II）存在下反应，随后除去保护基，和适当时，使酯Z水解，从而提供苯并咪唑5B。
实施例228
Figure DEST_PATH_IMAGE122
5-[4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸
步骤A  1-联苯基-4-基甲基-4,6-二氟-2-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑.  向微波管形瓶中充入在DMF（15 mL）和水（3.75 mL）中的中间体2C（1550 mg，2.9 mmol）、N-甲基吲哚-5-硼酸（1550 mg，8.9 mmol）、PdCl2[P(Ph-o-Me)3]2（204 mg，0.29 mmol）和Cs2CO3（2830 mg，8.7 mmol）。在微波辐射下，将反应在130℃下加热10分钟。将反应分配在水和EtOAc之间。将各层分离，和有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在硅胶上进行色谱分离，提供为黄橙色油的期望产品。
步骤B  5-[1-联苯基-4-基甲基-4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯. 在氮气下，在室温下对1-联苯基-4-基甲基-4,6-二氟-2-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑（1088 mg，2.1 mmol）、5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯（513 mg，3.1 mmol）和碳酸钾（580 mg，4.2 mmol）的DMF（20 mL）溶液进行搅拌。18h之后，将反应混合物转入微波管形瓶中，在130℃的微波下加热10 min。冷却的反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵洗涤3次，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。在硅胶进行色谱分离，提供为无色泡沫的期望产品。
步骤C  5-[4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯. 5-[1-联苯基-4-基甲基-4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯（900 mg，1.467 mmol）和Pearlman’s催化剂（在碳上为20%的Pd(OH)2）（180 mg）的EtOAc-EtOH（2:1，7 mL）溶液用环已二烯（2351 mg）进行处理，和所得反应混合物在130℃下的微波中加热10 min，然后在130℃再加热10 min。将冷却的反应混合物滤过硅藻土垫片（用10% MeOH-CH2Cl2洗涤），将滤液吸附在硅胶上和通过ISCO快速色谱法进行纯化，从而给出为白色泡沫的期望产品。
步骤D  5-[4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸. 在室温下，5-[4,6-二氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯（655 mg，1.464 mmol）的THF:MeOH:H2O（7 mL）溶液用氢氧化钠（1N，3 mL）进行处理。3h之后，将另外的3 mL氢氧化钠（1N）加入其中，并且在在室温下搅拌1.5h和在50℃下再搅拌1.5h。在旋转蒸发器上对冷却的反应溶液进行浓缩，所得水溶液用1N氯化氢（6 mL）中和，通过过滤收集所得白色固体（用水洗涤），并且在高真空下进行干燥，从而给出为白色固体的期望产品。LC-MS:  计算值 C24H17F2N3O3 434.41, 观测值 m/e 434.6(M + H)+(Rt 1.52 min)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):  δ 7.78-7.15(m, 8H), 6.45(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.53(s, 3H)。
实施例229
Figure DEST_PATH_IMAGE123
5-{[6-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-[(6-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  向500 mL烧瓶中充入中间体11A（5.0 g，8.73 mmol）、1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯（2.92 g，11.4 mmol）、Pd(PPh3)4（1.51 g，1.31 mmol）、DMF（97 mL）和1 M K2CO3水溶液（26.2 mL）。反应用N2脱气，然后在120℃下加热45 min。对反应进行浓缩，然后将其分配在H2O（100 mL）和EtOAc（200 mL）之间。所得水相用EtOAc（2×100 mL）提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。在用10-30% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为黄色-橙色泡沫的期望产品。
步骤B  5-{[6-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯.  向5-[(6-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（3.35 g，5.81 mmol）的THF（60 mL）溶液中经注射器滴加加入TBAF（在THF中1.0 M）（26 mL，26.1 mmol）。在80℃下将反应加热45 min。将TBAF（3 mL）加入其中并且继续加热4 h。将反应冷却，用EtOAc（200 mL）和饱和KHSO4水溶液（～pH 3）进行稀释。所得水相用EtOAc（100 mL）提取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。将所得残余物溶于MeOH（100 mL）中，并且用2.5 N NaOH水溶液（46 mL，115 mmol）处理。在45℃下将反应加热1 h。将挥发物除去，并且将所得残余物溶于H2O（150 mL）中。所得水相用EtOAc（2 x 100 mL）洗涤，用2 N HCl水溶液酸化至pH～1，并且用EtOAc（2 x 100 mL）提取。合并的有机物用H2O和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。所得固体残余物与Et2O一起研磨，进行过滤，提供为灰白色固体的标题化合物。LC-MS:  m/e 432.6(M + H)+(2.0 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.85(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44-7.37(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 3.83(s, 3H), 2.61(s, 3H)。
实施例230
Figure DEST_PATH_IMAGE124
5-{[6-氯-5-(4-环丙基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A 5-[(6-氯-5-(4-环丙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基苯甲酸甲酯。向微波管形瓶中充入中间体11A（200 mg，0.349 mmol）、4-环丙基苯基硼酸频哪醇酯（111 mg，0.454 mmol）、Pd(PPh3)4（61 mg，0.052 mmol）、DMF（4.4 mL）和1 M K2CO3（1.0 mL）。将反应密封和在150℃微波辐照8 min。将反应分配在EtOAc和水之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机提取物用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用12% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为粘稠黄色油的期望产品。
步骤B  5-{[6-氯-5-(4-环丙基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  向5-[(6-氯-5-(4-环丙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基苯甲酸甲酯（160 mg，0.284 mmol）的THF（3.0 mL）溶液中加入TBAF（在THF中1 M）（1.5 mL，1.5 mmol）。在80℃下将反应加热1 h。将另外的TBAF（在THF中1 M）（1.5 mL，1.5 mmol）加入其中，并且继续加热另外的45 min。将挥发物除去。将所得残余物溶于MeOH（6 mL）中，并且用2.5 N NaOH水溶液（1.1 mL，2.75 mmol）处理。在45℃下将反应加热2 h。将挥发物除去。将所得残余物分配在水和EtOAc之间。所得水层用EtOAc进行提取。合并的有机层用1 M HCl水溶液、H2O和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。所得固体残余物与己烷和Et2O一起研磨，进行过滤，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  m/e 420.2(M + H)+(2.13 min)。LC-MS:  计算值C24H19ClN2O3 418.87, 观测值 m/e 420.2(M + H)+(Rt 2.13 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.85(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.29-7.25(m, 3H), 7.11(d, 2H), 2.61(s, 3H), 1.94(m, 1H), 1.01-0.95(m, 2H), 0.74-0.69(m, 2H)。
实施例231
Figure DEST_PATH_IMAGE125
5-{[6-氯-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤 A  5-[(6-氯-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸.  将K2CO3（在水中2 M）（0.215 mL，0.429 mmol）和随后将Pd(PPh3)4（4.96 mg，4.29μmol）加入到1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吡咯烷（45.0 mg，0.165 mmol，Maybridge）和中间体11A（80 mg，0.143 mmol）的DMF（2 mL）溶液中。在微波辐射下，将反应在150℃下加热10分钟。将挥发物除去，从而提供期望的产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MS:  计算值 C29H34ClN5O4Si 577.22, 观测值 m/e 578.06(M + H)+(Rt 2.41 min)。
步骤B  5-{[6-氯-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中1M）（0.5 mL，0.5 mmol）加入到5-[(6-氯-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸的二氧六环（3 mL）溶液中。在80℃下将上述反应加热16小时。所得混合物用EtOAc（10 mL）稀释和用2N HCl洗涤，然后用水洗涤和对其进行浓缩。通过用10-90％MeCN:水洗脱的反相HPLC进行纯化，提供为灰白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C25H22ClN3O3 447.13, 观测值 m/e 448.04(M + H)+(Rt 1.80 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.87(s, 1H)7.48(s,1H)7.42(m,2H)7.28(s,1H)7.22(m,2H)6.75(m, 2H)3.84(s, 3H)3.31(m, 2H) 2.61(s, 3H) 2.03(m, 2H)。
实施例232
Figure DEST_PATH_IMAGE126
5-{[6-氟-5-(2'-羟基联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-[(6-氟-5-(2'-羟基联苯基-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  将磷酸钾（在水中2 M）（270 ul，0.54 mmol）和Pd(PPh3)4（6.3 mg，5.4 μmol）加入到中间体11B（100mg，0.18 mmol）和中间体38（80mg，0.27 mmol）的二氧六环（2 mL）溶液中。在140℃下，反应在微波辐照下加热20分钟，然后将其滤过薄膜针筒式滤器并且进行浓缩。将所得残余物再溶于2 mL甲醇中，进行过滤和通过用20-80% MeCN:水洗脱的HPLC进行纯化，从而提供为白色固体的期望产品。
步骤B  5-{[6-氟-5-(2'-羟基联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中为1 M）（0.63 mL，0.63 mmol）加入到5-[(6-氟-5-(2’-羟基联苯基-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（75 mg，0.125 mmol）的THF（10 mL）溶液中。在80℃下将反应加热6 h。将挥发物除去和所得残余物通过用20-80% MeCN:水洗脱的HPLC进行纯化。将所得白色固体溶于MeOH（3 mL）和水（2 mL）中。将5 M NaOH水溶液（250 μl）加入其中。所得溶液在70℃下加热30 min。将挥发物除去和将所得残余物再溶于10 mL水中，用乙酸乙酯提取，从而提供为白色固体产品的标题化合物。LC/MS: 计算值 C27H19FN2O4 454.45, 观测值 m/e 455(M+H)+(1.97/4 min)。1H-NMR(500MHz, D6-丙酮): 8.02-6.98(13H, m), 2.62(3H, s)。
表5中的实施例233-260按照实施例228-232中所述的工艺，通过替换来自该中间体或者市售来源的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔，和替换为来自该中间体或者市售来源的适当酚进行制备。
表5.根据实施例228-232和方案5中所述的方法制备的化合物。
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Figure DEST_PATH_IMAGE130
方案6
Figure DEST_PATH_IMAGE131
在方案6中，使中间体2A、2B（用适当的保护基（PG）保护，比如SEM或者对-苯基苄基）或者中间体2C与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺）和碱反应，随后与二(频哪醇)二硼在四(三苯基膦)钯存在下反应，从而提供硼酸酯6A。随后6A与R1（R1-Hal）的卤化物、三氟甲磺酸盐或者重氮盐在四(三苯基膦)钯存在下反应，随后除去保护基PG，和适当时使酯Z水解，提供2-取代的苯并咪唑6B。
实施例261
Figure DEST_PATH_IMAGE132
5-{[6-氯-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-[(6-氯-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯. 将K2CO3（在水中1M）（0.26 mL，0.260 mmol）加入到5-溴-2-甲基-1H-吲哚（21.5 mg，0.096 mmol）、中间体13（50 mg，0.087 mmol）和Pd(PPh3)4（8mg）的DMF（1.5 ml）溶液中。在微波辐射下，将反应在150℃下加热10分钟。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和真空浓缩。通过用20-80% MeCN:水洗脱的HPLC进行纯化，提供期望的产品。
步骤B  5-{[6-氯-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中为1 M）（0.2 mL，0.2 mmol）加入到5-[(6-氯-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（30mg，0.052 mmol）的THF（0.5 mL）溶液中。在80℃下将反应加热4 h。在真空中将挥发物除去。所得残余物用MeOH（1 mL）和2.5 N NaOH水溶液（1 ml）稀释，并且在50℃下加热1h。在真空中将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和HCl（在水中1M）之间。所得有机相用HCl（在水中1M）洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供为白色固体的标题化合物。LC-MS: 计算值 C25H20ClN3O3 431.1, 观测值 m/e 432.7(M+H)+(Rt: 1.95min)。
实施例262
Figure DEST_PATH_IMAGE133
5-[(6-氯-5-{4-[1-(羟甲基)环丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-[(6-氯-5-{4-[1-(羟甲基)环丙基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.
将K2CO3（在水中1M）（2.79 ml，2.79 mmol）加入到中间体13（800 mg，1.396 mmol）、[1-(4-溴苯基)环丙基]甲醇（330 mg，1.453 mmol，中间体4）和Pd(PPh3)4（129 mg，0.112 mmol）的DMF（14 mL）溶液中。在微波辐射下，将反应在150℃下加热8分钟。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和真空浓缩。在用10-60% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供期望产品。
步骤B  5-[(6-氯-5-{4-[1-(羟甲基)环丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中浓度为1M）（0.35 mL，0.35 mmol）加入到5-[(6-氯-5-{4-[1-(羟甲基)环丙基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（275 mg，0.464 mmol）的二氧六环（5 mL）溶液中，并且在80℃下对反应混合物进行加热。将挥发物除去。将所得粗残余物溶于MeOH（2ml）和2.5 N NaOH水溶液（2 mL）中，并且在50℃下搅拌1h。将挥发物除去，并且将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得水层用2 N HCl水溶液酸化至pH = 1，并且用EtOAc提取。对合并的有机层进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。通过用10-100%乙腈:H2O洗脱的反相HPLC进行纯化，提供标题化合物。LC-MS 计算值 C25H21ClN2O4 448.12, 观测值 m/e 448.7(M+H)+。Rt : 1.81/4min. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.85(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.45(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.30(s, 1H), 3.65(s, 2H), 2.61(s, 3H), 0.85-0.95(q, 4H)。
实施例263
Figure DEST_PATH_IMAGE134
5-({6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤A (5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯.  将5-溴-1H-吲哚（1.0 g，5.10 mmol）的THF（10 mL）溶液滴加加入到0℃的NaH（155 mg，6.12 mmol）的THF（10 mL）悬浮液中。将反应混合物保持在0℃ 15 min，然后将溴乙酸甲酯（0.705 mL，7.65 mmol）加入其中。在环境温度下将反应搅拌1 h，然后将其分配在H2O和EtOAc之间。所得水层用EtOAc提取，合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。由此获得的粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B  2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙醇.  将DIBAL-H（在己烷中浓度1 M）（6.1 mL，6.1 mmol）加入到0℃的(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯（660 mg，2.46 mmol）的无水THF（12 mL）溶液中。使反应升温至环境温度，保持1 h。将反应混合物倾倒入饱和Rochelle’ s盐水溶液（25 mL）和Et2O（25 mL）中。将混合物剧烈搅拌30 min。将各层分离，所得水相用Et2O进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩，从而提供为黄色油的期望产品。
步骤C  5-[(6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  向微波管形瓶中充入中间体13（170 mg，0.297 mmol）、2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙醇（100 mg，0.415 mmol）、Pd(PPh3)4（51 mg，0.045 mmol）、DMF（4.3 mL）和K2CO3（在水中浓度为1 M）（0.89 mL）。在微波辐射下，将反应在150℃下加热8分钟。将反应分配在水和EtOAc之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机物用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为粘稠黄色油的期望产品。
步骤D  5-({6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中浓度为1 M）（0.9 mL，0.9 mmol）加入到5-[(6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯（105 mg，0.173 mmol）的THF（2 mL）溶液中。在80℃下将反应加热1 h。将TBAF（在THF中1 M）（0.2 mL，0.2 mmol）加入其中，并且继续加热另外的1 h。将挥发物除去，将所得残余物溶于MeOH（3 mL）中并且用2.5 N NaOH水溶液（1 mL）处理。在45℃下将混合物搅拌1.5 h，然后在环境温度将其搅拌过夜。反应用EtOAc稀释，将各层分离。合并的有机层用1 M HCl水溶液、水和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用含有AcOH的8% MeOH/DCM（200 mL中含60滴）洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为灰白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C25H20ClN3O4 461.90, 观测值 m/e 462.3(M + H)+(Rt 1.77 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.86(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.34,(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.47(d, 1H), 4.29(t, 2H), 3.89(t, 2H), 2.61(s, 3H)。
表6A中的实施例264-318按照实施例261-262中所述的工艺，通过替换来自该中间体或者市售来源的适当硼酸、硼酸酯、氢化锡或者炔，和替换为来自该中间体或者市售来源的适当酚进行制备。
表6A.根据实施例261-262和方案6中所述的方法制备的化合物。
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Figure DEST_PATH_IMAGE136
Figure DEST_PATH_IMAGE138
Figure DEST_PATH_IMAGE139
Figure DEST_PATH_IMAGE140
Figure DEST_PATH_IMAGE141
实施例 319
Figure DEST_PATH_IMAGE142
5-({6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  将NaBH4（22 mg，0.585 mmol）加入到5-({6-氯-5-[1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸（30 mg，0.065 mmol，实施例263）的AcOH（1mL）溶液中。反应在环境温度下保持过夜、用2 N HCl水溶液猝灭，对其进行浓缩。将残余物分配在EtOAc和H2O之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。通过用35-100% MeCN/水洗脱的反相HPLC对所得残余物进行纯化，提供标题化合物。LC-MS:  计算值 C25H22ClN3O4 463.91, 观测值 m/e 464.3(M + H)+(Rt 1.60 min)。
表6B中的实施例320-324按照对实施例319所述的工艺进行制备。
表6B. 根据实施例319中所述的方法制备的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE143
实施例325
Figure DEST_PATH_IMAGE144
5-({6-氯-5-[6-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤A  4-溴-5-氟-2-碘苯胺.  将NIS（2.5 g，11.1 mmol）加入到4-溴-5-氟苯胺（2.0 g，10.5 mmol）的AcOH（26 mL）溶液中。将反应维持在环境温度下1.5 h，用甲苯稀释并且对其进行浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中并且用2 N NaOH水溶液洗涤。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用2-10% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为白色固体的期望产品。
步骤B 4-溴-5-氟-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺。将三乙胺（44 mL）和随后将三甲基甲硅烷基乙炔（0.737 mL，5.32 mmol）滴加加入到0℃的4-溴-5-氟-2-碘苯胺（1.4 g，4.43 mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（0.156 g，0.222 mmol）和CuI（0.042 g，0.222 mmol）的悬浮液中。将反应升温至环境温度并且将其搅拌2小时。对反应进行浓缩，用Et2O稀释，并且将其滤过Celite。所得滤液用盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用2-8% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为黄色油的期望产品。
步骤C  5-溴-6-氟-1H-吲哚.  将CuI（0.932 g，4.89 mmol）加入到4-溴-5-氟-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺（0.700 g，2.45 mmol）的DMF（25 mL）溶液中。所得悬浮液在100℃下加热1小时。将反应混合物分配在10% Na2S2O3水溶液和Et2O之间。所得水层用Et2O进行提取。合并的有机层用5 N NaOH水溶液和盐水洗涤，进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。所得粗产品不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤D(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯。将NaH（81 mg，3.21 mmol）加入到0℃的5-溴-6-氟-1H-吲哚（0.343 g，1.60 mmol）的THF（16 mL）溶液中。将反应混合物在0℃ 下搅拌15 min，然后将溴乙酸乙酯（0.535 mL，4.81 mmol）加入其中。在室温下将反应搅拌1 h，然后将其分配在水和EtOAc之间。所得水层用EtOAc提取，合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。所得粗产品不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤E  2-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙醇.  将DIBAL-H（在己烷中浓度1 M）（4 mL，4 mmol）加入到0℃的(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯（0.480 g，1.60 mmol）的无水THF（10 mL）溶液中。在室温下将反应搅拌1 h，然后用饱和Rochelle’ s盐水溶液和Et2O处理。将混合物剧烈搅拌30 min。将各层分离，所得水层进一步用Et2O提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用60% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为油的期望化合物。
步骤F  5-[(6-氯-5-[6-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯.  向微波管形瓶中充入中间体13（200 mg，0.349 mmol）、2-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙醇（144 mg，0.559 mmol）、Pd(PPh3)4（61 mg，0.052 mmol）、DMF（4.3 mL）和1 M K2CO3水溶液（0.70 mL）。在微波辐射下，将反应在150℃下加热8分钟。将反应分配在水和EtOAc之间。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用50% EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为黄色油的期望产品。
步骤G  5-({6-氯-5-[6-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF浓度为1 M）（2 mL，2 mmol）加入到5-[(6-氯-5-[6-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯的THF（2 mL）溶液中。在80℃下将反应加热3 h。将挥发物除去，将所得残余物溶于MeOH（4 mL）中并且用2.5 N NaOH水溶液（1.5 mL）处理。在45℃下将反应搅拌1 h，然后在室温下将其搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释和用1 M HCl水溶液与盐水洗涤。对有机层进行干燥（Na2SO4）、过滤和浓缩。在用8% MeOH/DCM洗脱的二氧化硅上进行色谱分离，提供为米黄色固体的标题化合物。1H NMR(500 MHz, CD3OD):  δ 7.86(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.37(m, 3H), 7.33(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.25(t, 2H), 3.88(t, 2H), 2.61(s, 3H). LC-MS:  m/e 480.2(M + H)+(1.79 min)。
方案7
Figure DEST_PATH_IMAGE145
在方案7中，使中间体2A、2B（用适当的保护基（PG）保护，比如SEM或者对-苯基苄基）或者中间体2C与H-X-Y-Z（其中X-H为醇、硫醇或者胺和Z为酯）和碱反应，随后与二(频哪醇)二硼在四(三苯基膦)钯存在下反应，从而提供硼酸酯7A。然后，使酯Z水解成酸。随后使酸7A与卤化物、三氟甲磺酸盐或者重氮盐或者R1（R1-Hal）在四(三苯基膦)钯存在下反应，随后除去保护基PG，提供2-取代的苯并咪唑7B。
实施例326
Figure DEST_PATH_IMAGE146
5-{[6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸
步骤A  5-[(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸.  在室温下，将中间体13（5g，8.73 mmol）的MeOH（50 mL）和2N NaOH水溶液（20mL）溶液搅拌过夜。将挥发物除去。将残余物分配在EtOAc和2N HCl水溶液之间。所得有机相用盐水洗涤，进行干燥（MgSO4）、过滤和浓缩，从而提供为固体的期望产品，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B  5-[(6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸.  将K2CO3（0.293 mL，0.585 mmol）和随后将Pd(PPh3)4（6.76 mg，5.85μmol）加入到4-溴3-氟苯甲醚（0.027 mL，0.195 mmol）和5-[(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸（122 mg，0.219 mmol）的DMF（2 mL）溶液中。在微波辐射下，将反应在150℃下加热10分钟。将挥发物除去，从而提供期望的产品，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤C  5-{[6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸.  将TBAF（在THF中为1 M）（0.5 mL）加入到5-[(6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸的二氧六环（3 mL）溶液中。在80 ℃下将上述反应加热16小时。将挥发物除去，所得残余物用2 N HCl水溶液酸化并且用EtOAc提取。所得有机相用水洗涤并且进行浓缩。通过用15-90% MeCN:水洗脱的反相HPLC进行纯化，提供为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C27H36ClFN2O4 426.08, 观测值 m/e 427.00(M + H)+(Rt 1.90 min)。1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.87(s, 1H)7.48(s,1H)7.42(m,2H)7.28(s,1H)7.20(m,1H)6.80(dd,1H)6.75(dd, 1H)3.84(s, 3H) 2.61(s, 3H)。
表7中的实施例327-364按照实施例326中所述的方法，通过替换为来自该中间体或者市售来源的适当卤化物或者三氟甲磺酸盐；和替换为来自该中间体或者市售来源的适当酚进行制备。
表7.根据实施例326和方案7中描述的方法制备的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE147
Figure DEST_PATH_IMAGE150
Figure DEST_PATH_IMAGE151
实施例365
Figure DEST_PATH_IMAGE152
5-[(5-联苯基-4-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸
步骤A 5-氟-4-碘-2-硝基-苯胺（2）。将5-氟-2-硝基苯胺（10 g，64毫摩尔）溶于150 mL乙酸中。然后，将N-碘琥珀酰亚胺（15.85 g，70 mmol）加入其中，并且将反应混合物在70 ℃下加热4 h。将反应混合物冷却至25 ℃，然后将其倾倒入1.5 L冷H2O中。然后，通过真空过滤收集所得黄色沉淀，从而给出标题化合物2。
步骤B 2-氟-5-硝基-[1,1’;4’1"]三联苯-4-基胺（3）。将在10 mL甲苯、2 mL DMF和2 mL H2O中的4-联苯基硼酸（737 mg，2.4 mmol）、K2CO3（995 mg，7.2 mmol）、Pd(PPh3)4（139 mg，0.12 mmol）和2（700 mg，2.4 mmol）悬浮在微波反应器管形瓶中，在微波反应器中在130 ℃下加热10 min。然后，所得黑色溶液用EtOAc（150 mL）稀释和用50 mL/份饱和含水NH4Cl洗涤三次。对合并的有机层进行干燥（MgSO4）、过滤和在真空中进行浓缩。在ISCO（EtOAc/己烷= 6/4)上对所得粗产品进行纯化，从而给出标题化合物3。
步骤C 6-氟-[1,1’;4’1"]三联苯-3,4-二胺（4）。向EtOH（40 mL）、H2O（10 mL）和3（663 mg，2.1 mmol）的溶液中加入铁（889 mg，16 mmol）和NH4Cl（562 mg，10.5 mmol）。在50 ℃下将所得残余物搅拌18 h。所得粗悬浮液用大量的EtOAc稀释，并且将其滤过Celite垫片。在真空中对所得黄色溶液进行浓缩，然后在ISCO（EtOAc/己烷= 7/3)上进行纯化，从而给出标题化合物4。
步骤D  5-联苯基-4-基-6-氟-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(5).  向EtOH（20 mL）、H2O（4 mL）和KOH（593 mg，11 mmol）溶液中加入4（2.46 g，8.8 mmol）。然后，将CS2（0.65 mL，11 mmol）加入其中，并且将所得悬浮液加热回流2 h。将反应混合物冷却至25 ℃，然后将40 mL H2O和0.8 mL乙酸加入其中，形成棕褐色沉淀。通过真空过滤收集沉淀，得到标题化合物5，其不需进一步纯化。
步骤E  5-联苯基-4-基-6-氟-2-甲硫烷基-1H-苯并咪唑(6).  向5（2.23g，6.9 mmol）的40 ML THF溶液中加入三乙胺（2.2 mL），随后向其中滴加加入碘代甲烷（0.43 mL，6.9 mmol）。将反应混合物加热至40 ℃，保持2 h。然后，在真空中将溶剂除去，将残余物吸收在EtOAc中和用100 mL/份饱和氯化铵水溶液洗涤两次和用一份100 mL的盐水洗涤一次。合并的有机层用MgSO4干燥，进行过滤，并且在真空中将其浓缩至干燥。然后将150 mL CH2Cl2加入其中，通过真空过滤收集所得沉淀，从而给出标题化合物6。
步骤F  5-联苯基-4-基-6-氟-2-甲磺酰基-1H-苯并咪唑(7).  向32 mL乙酸中加入6（2.34，6.4 mmol），形成悬浮液。在分离的烧瓶中，将KMnO4（2.48g，15.7 mmol）溶于40 mL H2O中。然后，将KMnO4溶液加入到6的乙酸溶液中，在环境温度下将其搅拌2小时。所得黑色反应混合物用EtOAc（200 mL）稀释和用150 mL/份盐水洗涤三次。合并的有机层用MgSO4干燥、然后进行过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到为浅黄色固体的标题化合物7。
步骤G  5-(5-联苯基-4-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(8).  向7（454 mg，1.2 mmol）的吡啶（10 mL）溶液中加入5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯（412 mg，2.4 mmol）。将反应混合物加热回流5天。一旦通过TLC确定反应已经完成，反应混合物用EtOAc（100 mL）稀释和用100 mL/份饱和氯化铵水溶液洗涤两次。合并的有机层用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而给出粗棕色油。所得油在ISCO（EtOAc/己烷= 2/3)上进行纯化，从而给出为黄色油的标题化合物8。
步骤H  5-[(5-联苯基-4-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸  向8（31mg，0.069 mmol）的1 mL THF溶液中加入1 M NaOH（0.28 mL，0.28 mmol），和在环境温度下将所得溶液搅拌48 h。然后，加入1 M HCl以将混合物的pH调节至～1。在真空中将溶剂除去和将所得残余物吸收在1.3 mL DMSO中，并且通过在20分钟时间内，利用含有0.05%三氟乙酸的30-80% CH3CN梯度的制备HPLC进行纯化。对纯组分合并和冻干，从而得到为白色固体的标题化合物。LC-MS:  计算值 C27H19FN2O3 438.14, 观测值 m/e 439(M + H)+。1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 13.10(s, 1H)12.63(s, 1H)7.79-7.37(m,14H)2.50(s, 3H)。
生物学实施例1
AMPKSAMSF（体外AMPK活化测定）
重组细胞人类AMPK配合物1（含有α1β1γ1）由杆状病毒表达系统获得。根据制造商提供的说明书，通过在草地贪夜蛾（spodoptera frugiperda）21细胞中共转染AMPK/pBacPak9克隆与Baculogold杆状病毒DNA（Pharmingen），重组病毒得以形成。每一轮病毒扩增都在含有10%血清的Grace’ s介质中进行5天。将已经经受三轮扩增的病毒用于所有蛋白质生产工艺中。为了表达AMPK配合物，通过将含有原料的血清顺序稀释入SF900II介质中和保持在27℃的90 rpm的振荡烧瓶中，使sf21细胞适应无血清介质（SF900 II，Invitrogen）。重组细胞AMPK酶配合物通过在无血清环境下，在sf21细胞中三重感染得到形成，其中一个重组病毒对应于一个亚单位。细胞在对数生长期，1 x 106个细胞/ml，以～5的感染倍数进行感染。在用病毒感染72小时之后，通过在10,000 x g下离心15分钟，细胞得到采集。将从2升培养物中获得的昆虫细胞丸粒再悬浮在50 ml 胞溶缓冲液（20 mM Tris-HCl，50 mM NaCl，50 mM NaF，30 mM Na PPi，0.25 M蔗糖，10 mM ZnCl2，2 mM DTT，0.4 mg/ml毛地黄皂苷）中，并且在干冰乙醇浴中，使其经受两轮冷冻-融化胞溶。通过在10,000 x g下进行离心，将不溶物除去，通过使用聚乙二醇（PEG）使上清液分级。在2.5～6% PEG之间沉淀的蛋白质组分利用Blue-Sepharose步骤（Zhou等人，J. Clin. Invest. 108，1167-1174，2001）进行进一步纯化。
在96-孔板中，总体外AMPK活化测定体积为50μl。在缓冲液（20 mM HEPES，pH 7.0，5 mM MgCl2，0.01% Brij35）中反应混合物含有100μM ATP（0.5μCi 33P-ATP/反应）和50μM SAMS（ HMRSAMSGLHLVKRR）。通过加入酶，反应得到引发。在30℃下培养30分钟之后，通过加入80μl 1% H3PO4，反应得以终止。将等分试样（100μl）转入96-孔MultiScreen板（MAPHNOB50；Millipore Corp.，Bedford，Massachusetts，USA）中。该板用1% H3PO4洗涤三次，随后在Top-count中进行检测。从每个孔中减去基础活性的每分钟计数（无激活剂的反应），将该数据表达为最大AMP活化百分比，随后进行EC50计算。选定化合物的最大AMP活化百分比提供在下表中。
本发明化合物具有大于50%的人类AMPK配合物1（含有α1β1γ1）最大AMP活化作用，并且具有小于10微摩尔浓度的EC50值。
实施例1-365的化合物都在体外AMPK活化测定中利用重组细胞人类AMPK配合物1（含有α1β1γ1）进行了测试，发现它们都具有小于10微摩尔浓度的EC50值和大于80%的最大AMP活化作用。发现本发明的优选化合物在利用重组细胞人类AMPK配合物1进行的体外AMPK活化测定中具有小于0.1微摩尔浓度的EC50值。
选定化合物的最大AMP活化作用
实施例编号 人类AMPK配合物1的最大AMP活化作用% EC50(nM)
1 238 8
183 207 16
230 160 9
325 181 5
229 241 3
232 187 1
67 184 3
228 159 2
326 213 10
231 203 7
184 185 8
262 162 3
68 245 7
236 206 10
151 212 22
168 161 5
365 140 9
生物学实施例2
AMPK激活剂在db/+小鼠中对脂肪酸合成（FAS）的抑制作用：
为了确定AMPK激活剂对肝脏中脂肪酸合成（FAS）的影响，对口服预定剂量的化合物对结合肝脏甘油三酸酯的3H的量的影响进行了确定，如Sakurai T，Miyazawa S，Shindo Y和T. Hashimoto（Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19;360（3）:275-88）所述。简要而言，在时间=-8 h时，使小鼠（db/+，Jackson Laboratory，Maine）口服给药AMPK激活剂。然后在时间=-1 h时，对该小鼠注射0.5 ml 0.15 M NaCl（含有0.2 mCi的3H水/100 g体重）。在时间为0时，经颈部移位将该小鼠杀死，采集肝脏用于FAS分析。为了分析肝脏FAS，在4 M KOH/50%乙醇溶液中，将肝脏样品在90℃下加热5小时。然后，肝脏的碱性水解产物用己烷提取，并且用10 M H2SO4酸化至pH <2。然后，用另外的己烷将肝脏脂肪酸从酸化的水解产物中提取出来，用热空气流使其干燥，然后在悬浮在闪烁流体中，和在β计数管上进行计数。每克肝脏合成的脂肪酸的量基于结合肝脏甘油三酸酯的3H的量进行计算。在用AMPK激活剂处理的小鼠中，合成的3H放射性同位素标记的脂肪酸的量显著小于在对照鼠中合成的3H放射性同位素标记的脂肪酸的量。
生物学实施例3
在小鼠中进行的AMPK激活剂体内治疗学研究（葡萄糖耐量试验）：
用有效剂量的AMPK-活化蛋白激酶激活剂同时处理DIO小鼠。
材料和方法：使用雄性C57BL/6NT鼠（Taconic，在开始药物给药时16-18周大）。这些小鼠任意服用水和高脂饮食D12492（Research Diet Inc.）。在1周的检疫和驯化周期中，将它们关闭在动物室中，该室保持23±2℃的温度，55±15 %的相对湿度和12小时亮-暗循环（7:00-19:00）。然后，通过在9 AM和5 PM时每天口服填喂两次，使这些动物服用载体（在蒸馏水中5ml/kg的0.5%甲基纤维素）。9天之后，观察到稳定的体重。第二天（-1天），对这些鼠禁食4小时，尾部取血以确定葡萄糖和胰岛素水平。基于血浆葡萄糖、胰岛素水平和体重将这些动物分类归组（n = 8）。在化合物配药开始之前的0天时，记录体重和食槽中的食物。一组口服给药载体，第二组以30 mg/kg（5 ml/kg）的剂量，通过填喂法每日两次给药本发明的AMPK-活化的蛋白激酶激活剂12天。体重和食物摄入隔日进行测量。在第5天时，在早晨剂量给药之后使动物禁食4小时以测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。在第12天时，测量体重和食物摄入，并且使动物服用最后的早晨剂量用药。这些鼠再次禁食4小时，在预定的时间点（t = 0 min）收集血液，然后通过口服葡萄糖（2 g/kg）进行激发。在葡萄糖激发之后的20和90分钟时，从获取的尾部血液中测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。对于各次处理，从t = 0到t = 90 min的血浆葡萄糖和胰岛素偏移靠模用于积分曲线下的面积（AUC）。通过将AUC数据相对于进食D7012的C57BL/6NT鼠进行归一化处理，得到各次处理的抑制百分比数值。在口服0.1～100 mg/kg的剂量之后，在口服葡萄糖耐量试验期间，本发明优选的化合物显著地降低12天时的葡萄糖和/或胰岛素AUC。
生物学实施例4
饮食诱发的肥胖症（DIO）小鼠的急性食物摄入研究：一般方法
在这些研究中使用成熟DIO小鼠。在至少2天的驯化饲养条件（控制湿度和温度，光线开放12小时，关闭24小时）之后，将食物（D12492（Research Diet Inc.））从鼠笼中除去。在向笼中重新提供已知的量的食物之前，口服、腹膜内、皮下或者静脉内给药本发明的AMPK激活剂或者载体。剂量给药和食物呈现之间的最佳间隔以化合物的半存留期为基础，所述半存留期基于化合物的脑浓度最高的时候。在数个间隔时都测量食物剩余量。在每个时间间隔内，食物摄入计算为服用的食物克数/克体重，和AMPK激活剂的食欲-抑制作用与载体的影响进行比较。用AMPK激活剂处理过的小鼠的食物摄入显著低于对照小鼠的食物摄入。
生物学实施例5
饮食诱发的肥胖症（DIO）小鼠的慢性重量减少研究：一般方法
在这些研究中使用成熟DIO小鼠。在断乳之时或者不久以后，由于唯一的饮食源含有比对照饮食更高比例的脂肪和蔗糖，因此导致大鼠或者小鼠肥胖。用于诱发肥胖病的饮食是Research Diets D12451食物（45%脂肪）。使这些啮齿类动物摄取食物，直至它们相对于对照饮食大鼠显著更肥胖和具有更高的体脂肪比例为止，通常为9周。使这些啮齿类动物接受注射（每天1～4次）或者连续口头、腹膜内、皮下或者静脉内输注本发明的AMPK激活剂或者载体。每天或者更频繁地测量食物摄入和体重。在每个时间间隔内，食物摄入计算为服用的食物克数/克体重，和本发明AMPK激活剂的食欲-抑制作用和重量减轻作用与载体的影响进行比较。用AMPK激活剂处理过的小鼠的重量减轻显著高于对照小鼠的重量减轻。
虽然本发明已经参考某些具体实施方案进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以在其中进行并不背离本发明的精神和范围的多种改变、变型和替换。如，由于本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响应发生了变化，因此可以应用不同于如上所述具体剂量的有效剂量。同样，所观察到的具体药理学响应可以根据和取决于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药模式变化而变化，由此产生的预期变体或者差异被认为是与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明意图通过随后的权利要求的范围进行限定，应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。

Claims (20)

1.结构式I的化合物：
Figure 592373DEST_PATH_IMAGE001
或者其药学上可接受的盐，其中：
X不存在或者选自：
(1) -CH2-,
(2) -CHF-,
(3) -CF2-,
(4) -S-,
(5) -O-,
(6) -O-CH2-,
(7) -NH-,
(8) -C(O)-,
(9) -NHC(O)-,
(10) -C(O)NH-,
(11) -NHSO2-,
(12) -SO2NH-, 和
(13) -CO2-,
其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中各个NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基；
Y选自：
(1) C3-10环烷基，
(2) C3-10环烯基,
(3) C2-10环杂烷基,
(4) C2-10环杂烯基,
(5) 芳基，和
(6) 杂芳基，
其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CN,
(3) -(CH2)nCO2H,
(4) -(CH2)nCO2Ri,
(5) -(CH2)nOH,
(6) -(CH2)nC(O)NHRg,
(7) -(CH2)nNHC(O)C1-6烷基,
(8) -(CH2)nNHSO2Ri,
(9) -(CH2)nSO2NHRg,
(10) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri,
(11) -(CH2)nSO2NHCO2Ri,
(12) -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2,
(13) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri,
(14) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(15) -(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re,
(16) 杂芳基，
(17) -C2-10环杂烯基,和
(18) -C2-10环杂烷基,
其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -CN,
(4) -CF3,
(5) -C1-6烷基，
(6) -C2-6烯基，
(7) -C2-6炔基,
(8) -(CH2)pC3-10环烷基，
(9) -(CH2)pC3-7环烷基-芳基，
(10) -(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基，
(11) -(CH2)pC4-10环烯基，
(12) -(CH2)pC4-7环烯基-芳基，
(13) -(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基，
(14) -(CH2)pC2-10环杂烷基，
(15) -(CH2)pC2-10环杂烯基，
(16) -(CH2)p芳基，
(17) 联苯基，
(18) -(CH2)p杂芳基，
(19) -C2-6烯基-烷基，
(20) -C2-6烯基-芳基，
(21) -C2-6烯基-杂芳基，
(22) -C2-6烯基-C3-7环烷基，
(23) -C2-6烯基-C3-7环烯基，
(24) -C2-6烯基-C2-7环杂烷基，
(25) -C2-6烯基-C2-7环杂烯基，
(26) -C2-6炔基-(CH2)1-3-O-芳基，
(27) -C2-6炔基-烷基，
(28) -C2-6炔基-芳基，
(29) -C2-6炔基-杂芳基，
(30) -C2-6炔基-C3-7环烷基，
(31) -C2-6炔基-C3-7环烯基，
(32) -C2-6炔基-C2-7环杂烷基，
(33) -C2-6炔基-C2-7环杂烯基，和
(34) -C(O)NH-(CH2)0-3苯基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，和条件是如果R1或者R2为氢，那么R3和R4中至少一个不是氢；
R3和R4各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -C2-6烯基，
(5) -C2-6炔基,
(6) -C3-10环烷基，
(7) -C3-10环烯基,
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) -CN,
(11) -CF3,
(12) -OH,
(13) -OC1-6烷基，
(14) -NH2，
(15) -NHC1-6烷基，
(16) -N(C1-6烷基)2，
(17) -SC1-6烷基，
(18) -SOC1-6烷基，
(19) -SO2C1-6烷基，
(20) -NHSO2C1-6烷基，
(21) -NHC(O)C1-6烷基，
(22) -SO2NHC1-6烷基，和
(13) -C(O)NHC1-6烷基；
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -CH2CO2H，和
(4) -CH2CO2C1-6烷基；
Ra各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)mOH,
(4) -(CH2)mN(Rj)2,
(5) -(CH2)mNO2,
(6) -(CH2)mCN,
(7) -C1-6烷基,
(8) -(CH2)mCF3,
(9) -(CH2)mOCF3,
(10) -OCH2OC1-6烷基,
(11) -OCH2-芳基,
(12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2,
(13) -(CH2)mOC1-6烷基,
(14) -(CH2)mO-芳基,
(15) -OCH2苯基,
(16) -(CH2)mSC1-6烷基,
(17) -(CH2)mS(O)C1-6烷基,
(18) -(CH2)mS(O)2C1-6烷基,
(19) -(CH2)mNHS(O)2C1-6烷基,
(20) -(CH2)mC(O)Rf,
(21) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(22) -(CH2)mN(Rj)C(O)Rf,
(23) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
(24) -(CH2)mCO2H,
(25) -(CH2)mOC(O)H,
(26) -(CH2)mCO2Rf,
(27) -(CH2)mOC(O)Rf,
(28) -(CH2)mC3-7环烷基，
(29) -(CH2)mC3-7环烯基，
(30) -(CH2)mC2-6环杂烷基，
(31) -(CH2)mC2-6环杂烯基，
(32) -(CH2)m芳基，和
(33) -(CH2)m杂芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基、 CH2苯基、杂芳基和 CH2杂芳基；
Rb各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -C3-6环烷基，
(4) -C3-6环烯基，
(5) -C2-6环杂烷基，
(6) 芳基，
(7) 杂芳基，
(8) 卤素，
(9) -OH,
(10) -NO2,
(11) -NH2,
(12) -NH(C1-6烷基),
(13) -N(C1-6烷基)2,
(14) -OC1-6烷基,
(15) -(CH2)qCO2H,
(16) -(CH2)qCO2C1-6烷基,
(17) -CF3,
(18) -CN,
(19) -SO2C1-6烷基,和
(20) -(CH2)qCON(Re)2,
其中各个CH2未被取代或者被1或2个卤素取代，和其中各个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2或3个卤素取代；
Rc各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)rOH,
(4) -(CH2)rN(Re)2,
(5) -(CH2)rCN,
(6) -C1-6烷基,
(7) -CF3,
(8) -C1-6烷基-OH,
(9) -OCH2OC1-6烷基,
(10) -(CH2)rOC1-6烷基,
(11) -OCH2芳基,
(12) -(CH2)rSC1-6烷基,
(13) -(CH2)rC(O)Rf,
(14) -(CH2)rC(O)N(Re)2,
(15) -(CH2)rCO2H,
(16) -(CH2)rCO2Rf,
(17) -(CH2)rC3-7环烷基，
(18) -(CH2)rC2-6环杂烷基，
(19) -(CH2)r芳基，和
(20) -(CH2)r杂芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-N(Rh)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基；
Re、Rg和Rh各自独立地选自：
(1) 氢，和
(2) C1-6烷基，
其中烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
Rj各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C3-6环烷基，
(4) -C(O)Ri，和
(5) -SO2Ri,
其中烷基和环烷基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
Rf和Ri各自独立地选自：
(1) C1-6烷基，
(2) C4-7环烷基，
(3) C4-7环烯基，
(4) C3-7环杂烷基，
(5) C3-7环杂烯基，
(6) 芳基，和
(7) 杂芳基，
其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基和杂芳基；
n为0、1、2、3或者4；
m为0、1、2、3或者4；
p为0、1、2或者3；
q为0、1、2、3或者4；和
r为0、1或者2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：
(1) -(CH2)p芳基，
(2) 联苯基，
(3) 杂芳基，
(4) -C2-6烯基-芳基，
(5) -C2-6炔基-烷基，
(6) -C2-6炔基-芳基，
(7) -C2-6炔基-杂芳基，
(8) -C2-6炔基-C3-7环烷基，
(9) -C2-6炔基-C2-7环杂烷基，和
(10) -C2-6炔基-C2-7环杂烯基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、-OH、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，和其中各个环烷基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，和R2选自：氢、卤素、-CN、-CF3和-C1-6烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不为氢；或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ra独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)mOH,
(4) -(CH2)mN(Rj)2,
(5) -CN,
(6) -C1-6烷基,
(7) -(CH2)mCF3,
(8) -OCF3,
(9) -C(=N-OH)N(Rj)2,
(10) -OC1-6烷基,
(11) -SC1-6烷基,
(12) -S(O)C1-6烷基,
(13) -C(O)C1-6烷基,
(14) -C(O)C2-6环杂烷基，
(15) -C(O)NH2,
(16) -C(O)N(C1-6烷基)2,
(17) -CO2H,-OC(O)H,
(18) -CO2C1-6烷基,
(19) -OC(O)C1-6烷基,
(20) -(CH2)mC3-7环烷基，
(21) -C2-6环杂烷基，
(22) -C2-6环杂烯基，
(23) 芳基，和
(24) 杂芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C3-7环烷基、苯基和CH2苯基；或者其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中X选自：
(1) -S-,
(2) -O-,
(3) -O-CH2-, 和
(4) -NH-,
其中CH2未被取代或者被1或者2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基，和其中NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、COC1-6烷基、苯基和-CH2苯基；或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y选自：
(1) -C2-10环杂烯基,
(2) 芳基，和
(3) 杂芳基，
其中环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CN,
(3) -(CH2)nCO2H,
(4) -(CH2)nCO2Ri,
(5) -(CH2)nOH,
(6) -(CH2)nC(O)NHRg,
(7) -(CH2)nNHC(O)C1-6烷基,
(8) -(CH2)nSO2NHRg,
(9) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri,
(10) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri,
(11) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(12) -(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re,
(13) 杂芳基，
(14) -C2-10环杂烯基,和
(15) -C2-10环杂烷基,
其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Rc的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rc的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z为-(CH2)nCO2H，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3和R4各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -CN，
(5) -CF3,
(6) -OH,
(7) -OC1-6烷基,
(8) -SOC1-6烷基,  和
(9) -SO2C1-6烷基;
或者其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3为氢或者卤素，和R4为氢；或者其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，具有结构式Ia：
Figure 509513DEST_PATH_IMAGE002
或者其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
(1) 联苯基，
(2) 芳基，
(3) 杂芳基，和
(4) -C2炔基-芳基，
其中各个苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2为卤素；
R3为氢或者卤素；
R4和R5为氢；
X为-O-；
Z为-CO2H；
Ra各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) -(CH2)mOH,
(3) -C1-6烷基,
(4) -OC1-6烷基,
(5) -CO2H,
(6) -C3-7环烷基,
(7) -C2-6环杂烷基，和
(8) 芳基，
其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：氧代、-(CH2)0-3OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基；
各个Rb选自氢和-C1-6烷基，未被取代或者被1或者2个卤素取代；和
s为0、1或者2。
12.根据权利要求11的化合物，选自：
Figure 725469DEST_PATH_IMAGE003
Figure 120678DEST_PATH_IMAGE004
Figure 935050DEST_PATH_IMAGE005
Figure 962229DEST_PATH_IMAGE007
Figure 161129DEST_PATH_IMAGE008
Figure 767691DEST_PATH_IMAGE009
Figure 761055DEST_PATH_IMAGE010
Figure 515384DEST_PATH_IMAGE011
Figure 190079DEST_PATH_IMAGE012
Figure 713465DEST_PATH_IMAGE013
, 和
Figure 579527DEST_PATH_IMAGE014
;
或者其药学上可接受的盐。
13.一种组合物，包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.一种组合物，包含根据权利要求1的化合物和选自辛伐他汀、依泽替米贝、泰伦那班和西他列汀的化合物；以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备适用于在需要其的哺乳动物中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的药物。
16.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病选自：2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症。
17.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为2型糖尿病。
18.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为肥胖病。
19.一种在需要其的患者中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的方法，包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述病症、状况或者疾病选自：2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症、高血压症和癌症。
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