CN103209981B - 具有ampk活化作用的杂环稠合咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供作为AMPK活化剂有用的化合物。下式所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，（式中，所示的基团为，R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基等，m为0～3的整数，R2为氢或取代或未取代的烷基，X为‑O‑，Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基）。

Description

具有AMPK活化作用的杂环稠合咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate-activatedprotein kinase，以下称为AMPK）活化作用，作为药物有用的化合物。
背景技术
AMPK是通过AMP 活化的丝氨酸・苏氨酸激酶，其具有3个亚基α、β、γ，各亚基中存在多个亚型（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）。
AMPK作为生物体内的能量传感器，参与在肝脏中的糖质新生抑制、脂肪酸合成抑制、骨骼肌中的糖摄入和脂肪酸氧化亢进等的各种生理功能，作为糖尿病治疗药物的靶分子受到人们的瞩目。因此，期待AMPK活化剂作为具有胰岛素非依赖性的血糖降低、脂质改善作用的胰岛素抵抗性改善药物而对糖尿病治疗是有效的（非专利文献1）。
专利文献1～4中公开了具有AMPK活化作用的各种化合物，但对于本发明化合物这样的杂环稠合咪唑衍生物，没有任何公开。
在专利文献5中，作为除草剂，记载了具有高活性的茎叶处理能力的以下的咪唑并吡啶衍生物。
【化1】
但是，专利文献5中对于AMPK活化作用没有记载。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】国际公开第2010/036613号小册子
【专利文献2】国际公开第2010/047982号小册子
【专利文献3】国际公开第2010/051176号小册子
【专利文献4】国际公开第2010/051206号小册子
【专利文献5】日本特开平5-339224
【非专利文献】
【非专利文献1】Cell Metabolism Vol.9，Issue 5，407-416，2009。
发明内容
本发明的目的是提供优异的AMPK活化剂。
本发明人等进行了努力研究，结果成功合成了具有AMPK活化作用的优异化合物。
即，本发明涉及以下内容。
［1］
式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化2】
（式中，
【化3】
所示的基团为
【化4】
，
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
其中，排除以下所示的化合物：
【化5】
）。
［2］根据上述［1］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中
Y为
【化6】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（＝O）-NR9R10、
（5）-NR9-C（＝O）-R11、
（6）-NR9-SO2-R8、
（7）-SO2-NR9R10、
（8）-SO2-NR9-C（＝O）-R8、
（9）-SO2-NR9-COOR8、
（10）-SO2-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（11）-C（＝O）-NR9-SO2-R8、
（12）-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（13）-P（＝O）（-OH）2、
（14）-P（＝O）H（-OH）、
（15）-P（＝O）（-R11）2、
（16）-P（＝O）（-OR11）2、
（17）-P（＝O）（-OH）（-R11）、
（18）-P（＝O）（-OH）（-OR11）、
（19）-P（＝O）（-R11）（-OR11）、
（20）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOH）2、
（22）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）2、
（23）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOH）、
（24）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOR11）、
（25）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）（-O-R8）、
（26）-P（＝O）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）2、
（27）-P（＝O）（-OH）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）、
（28）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）、
（29）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）2、
（30）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）、
（31）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）2、
（32）-NR9-C（＝O）-O-R11
、或
（33）
【化7】
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11和R12分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数。）。
［3］根据上述［2］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，q为1。
［4］根据上述［3］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R6和R7分别独立地是取代或未取代的烷基。
［5］根据上述［2］～［4］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Z为-NR9-C（＝O）-R11。
［6］根据上述［1］～［5］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
【化8】
所示的基团为
【化9】
（其中，R1与上述［1］中的含义相同，n为0～2的整数，R1X为卤素。）。
［7］根据上述［1］～［6］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，m为1～3的整数，或者n为1或2，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［8］根据上述［1］～［7］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，m为1～3的整数，或者n为1或2，R1的至少一个为取代或未取代的芳基。
［9］根据上述［1］～［8］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
【化10】
所示的基团为
【化11】
（其中，R1为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，R1X为卤素。）。
［10］根据上述［9］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1为取代或未取代的芳基。
［11］具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用的药物组合物，其含有式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
式（I）：
【化12】
（式中，
环A为芳族杂环或非芳族杂环，
虚线表示键的存在或不存在，
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～7的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为单键、-S-、-O-、-NR3-、-C（＝O）-、-NR3C（＝O）-、-C（＝O）NR3-、-NR3-SO2-、-SO2-NR3-或-C（＝O）-O-，
R3为氢或取代或未取代的烷基，
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。）。
［12］根据上述［11］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化13】
所示的基团为
【化14】
（其中，R1与上述［11］中的含义相同，m为0～3的整数，
R1a分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
n为0～6的整数。）。
［13］根据上述［12］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化15】
所示的基团为
【化16】
（其中，R1和m与上述［12］中的含义相同。）。
［14］根据上述［11］～［13］中任一项所述的药物组合物，其中，
X为单键、-S-、-O-或-NR3-。
［15］根据上述［14］所述的药物组合物，其中，X为-S-或-O-。
［16］根据上述［15］所述的药物组合物，其中，X为-O-。
［17］根据上述［11］～［16］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［18］根据上述［17］所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基。
［19］根据上述［17］所述的药物组合物，其中，
Y为
【化17】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（＝O）-NR9R10、
（5）-NR9-C（＝O）-R11、
（6）-NR9-SO2-R8、
（7）-SO2-NR9R10、
（8）-SO2-NR9-C（＝O）-R8、
（9）-SO2-NR9-COOR8、
（10）-SO2-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（11）-C（＝O）-NR9-SO2-R8、
（12）-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（13）-P（＝O）（-OH）2、
（14）-P（＝O）H（-OH）、
（15）-P（＝O）（-R11）2、
（16）-P（＝O）（-OR11）2、
（17）-P（＝O）（-OH）（-R11）、
（18）-P（＝O）（-OH）（-OR11）、
（19）-P（＝O）（-R11）（-OR11）、
（20）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOH）2、
（22）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）2、
（23）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOH）、
（24）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOR11）、
（25）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）（-O-R8）、
（26）-P（＝O）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）2、
（27）-P（＝O）（-OH）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）、
（28）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）、
（29）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）2、
（30）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）、
（31）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）2、
（32）-NR9-C（＝O）-O-R11
、或
（33）
【化18】
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11和R12分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数。）。
［20］根据上述［11］～［16］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的烷基。
［21］根据上述［11］～［16］中任一项所述的药物组合物，其中，
Y为取代或未取代的烷基，该取代或未取代的烷基为式：-（CR18R19）r-Z所示的基团，
（式中，R18分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
R19分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
r为1～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（＝O）-NR9R10、
（5）-NR9-C（＝O）-R11、
（6）-NR9-SO2-R8、
（7）-SO2-NR9R10、
（8）-SO2-NR9-C（＝O）-R8、
（9）-SO2-NR9-COOR8、
（10）-SO2-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（11）-C（＝O）-NR9-SO2-R8、
（12）-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（13）-P（＝O）（-OH）2、
（14）-P（＝O）H（-OH）、
（15）-P（＝O）（-R11）2、
（16）-P（＝O）（-OR11）2、
（17）-P（＝O）（-OH）（-R11）、
（18）-P（＝O）（-OH）（-OR11）、
（19）-P（＝O）（-R11）（-OR11）、
（20）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOH）2、
（22）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）2、
（23）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOH）、
（24）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOR11）、
（25）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）（-O-R8）、
（26）-P（＝O）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）2、
（27）-P（＝O）（-OH）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）、
（28）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）、
（29）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）2、
（30）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）、
（31）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）2、
（32）-NR9-C（＝O）-O-R11
、或
（33）
【化19】
，
R6分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11和R12分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。）。
［22］根据上述［11］～［21］中任一项所述的药物组合物，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为卤素。
［23］根据上述［11］～［22］中任一项所述的药物组合物，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［24］根据上述［11］～［23］中任一项所述的药物组合物，其中，R2为氢。
［25］根据上述［11］所述的药物组合物，其中，
m为2，
R1的一者为卤素，另一者为取代或未取代的芳基，
R2为氢，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［26］药物组合物，其含有上述［1］～［10］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［27］根据上述［26］所述的药物组合物，其具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用。
［28］根据上述［11］～［27］中任一项所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［29］糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，施与上述［1］～［25］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［30］根据上述［1］～［25］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
进一步地，本发明涉及以下内容。
［1A］
式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化20】
（式中，
【化21】
所示的基团为
【化22】
，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，其中，排除以下所示的化合物，
【化23】
）。
［2A］根据上述［1A］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
Y为
【化24】
，
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2、
（32）
【化25】
、或
（33）-NHC（O）OR11
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11和R12分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数）。
［3A］根据上述［2A］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，q为1。
［4A］根据上述［3A］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R6和R7分别独立地是取代或未取代的烷基。
［5A］根据上述［2A］～［4A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，Z为-NHC（O）R11。
［6A］根据上述［1A］～［5A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
【化26】
所示的基团为
【化27】
（其中，R1与上述［1A］中的含义相同，n为0～2的整数，R1X为卤素）。
［7A］根据上述［1A］～［6A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，m为1～3的整数，或n为1或2，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［8A］根据上述［1A］～［7A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，m为1～3的整数，或n为1或2，R1的至少一个为取代或未取代的芳基。
［9A］具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用的药物组合物，其含有式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化28】
（式中，
环A为芳族杂环或非芳族杂环，
虚线表示键的存在或不存在，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～7的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为单键、-S-、-O-、-NR3-、-C（＝O）-、-NR3C（＝O）-、-C（＝O）NR3-、-NR3-SO2-、-SO2-NR3-或-C（＝O）-O-，
R3为氢或取代或未取代的烷基，
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基）。
［10A］根据上述［9A］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化29】
所示的基团为
【化30】
（其中，R1与上述［9A］中的含义相同，m为0～3的整数，
R1a为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
n为0～6的整数）。
［11A］根据上述［10A］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化31】
所示的基团为
【化32】
（其中，R1和m与上述［10A］中的含义相同）。
［12A］根据上述［9A］～［11A］中任一项所述的药物组合物，其中，X为单键、-S-、-O-或-NR3-。
［13A］根据上述［12A］所述的药物组合物，其中，X为-S-或-O-。
［14A］根据上述［13A］所述的药物组合物，其中，X为-O-。
［15A］根据上述［9A］～［14A］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［16A］根据上述［15A］所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基。
［17A］根据上述［16A］所述的药物组合物，其中，
Y为
【化33】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2、
（32）
【化34】
、或
（33）-NHC（O）OR11
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11和R12分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数。）。
［18A］根据上述［9A］～［14A］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的烷基。
［19A］根据上述［18A］所述的药物组合物，其中，
Y为式：-（CR18R19）r-Z
（式中，R18和R19分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
r为0～4的整数，Z与上述［17A］中的含义相同）。
［20A］根据上述［9A］～［19A］中任一项所述的药物组合物，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为卤素。
［21A］根据上述［9A］～［20A］中任一项所述的药物组合物，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［22A］根据上述［9A］～［21A］中任一项所述的药物组合物，其中，R2为氢。
［23A］根据上述［9A］所述的药物组合物，其中，
m为2，
R1的一者为卤素，另一者为取代或未取代的芳基，
R2为氢，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［24A］药物组合物，其含有上述［1A］～［8A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［25A］根据上述［24A］所述的药物组合物，其具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用。
［26A］根据上述［9A］～［23A］或［25A］中任一项所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［27A］糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，施与上述［1A］～［23A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［28A］上述［1A］～［23A］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［1B］具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用的药物组合物，其含有式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化35】
（式中，
环A为芳族杂环或非芳族杂环，
虚线表示键的存在或不存在，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～7的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为单键、-S-、-O-、-NR3-、-C（＝O）-、-NR3C（＝O）-、-C（＝O）NR3-、-NR3-SO2-、-SO2-NR3-或-C（＝O）-O-，
R3为氢或取代或未取代的烷基，
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基）。
［2B］根据上述［1B］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化36】
所示的基团为
【化37】
（其中，R1与上述［1B］中的含义相同，m为0～3的整数，
R1a为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
n为0～6的整数）。
［3B］根据上述［2B］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化38】
所示的基团为
【化39】
，
（其中，R1和m与上述［2B］中的含义相同）。
［4B］根据上述［1B］～［3B］中任一项所述的药物组合物，其中，X为单键、-S-、-O-或-NR3-。
［5B］根据上述［4B］所述的药物组合物，其中，X为-S-或-O-。
［6B］根据上述［5B］所述的药物组合物，其中，X为-O-。
［7B］根据上述［1B］～［6B］中任一项所述的药物组合物，其中，
Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［8B］根据上述［7B］所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基。
［9B］根据上述［8B］所述的药物组合物，其中，
Y为
【化40】
，
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2
或
（32）
【化41】
，
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11为取代或未取代的烷基，
R12为取代或未取代的芳基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数）。
［10B］根据上述［1B］～［6B］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的烷基。
［11B］根据上述［10B］所述的药物组合物，其中，
Y为式：-（CR18R19）r-Z
（式中，R18和R19分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
r为0～4的整数，Z与上述［9B］中的含义相同）。
［12B］根据上述［1B］～［11B］中任一项所述的药物组合物，其中，
m为1～2的整数，R1的至少一个为卤素。
［13B］根据上述［1B］～［12B］中任一项所述的药物组合物，其中，
m为1～2的整数，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［14B］根据上述［1B］～［13B］中任一项所述的药物组合物，其中，R2为氢。
［15B］式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化42】
（式中，
【化43】
所示的基团为
【化44】
，
虚线表示键的存在或不存在，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基，其中排除以下所示的化合物：
【化45】
）。
［16B］根据上述［15B］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
Y为
【化46】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2
或
（32）
【化47】
,
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11为取代或未取代的烷基，
R12为取代或未取代的芳基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数）。
［17B］根据上述［15B］或［16B］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
【化48】
所示的基团为
【化49】
（其中，R1与上述［15B］中的含义相同，n为0～2的整数，R1X为卤素）。
［18B］根据上述［15B］～［17B］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［19B］药物组合物，其含有上述［15B］～［18B］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［20B］根据上述［19B］所述的药物组合物，其具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用。
［21B］根据上述［1B］～［14B］或［20B］中任一项所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［22B］糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，施与上述［1B］～［18B］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［23B］根据上述［1B］～［18B］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［1C］具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用的药物组合物，其含有式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化50】
（式中，
环A为芳族杂环或非芳族杂环，
虚线表示键的存在或不存在，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～7的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为单键、-S-、-O-、-NR3-、-C（＝O）-、-NR3C（＝O）-、-C（＝O）NR3-、-NR3-SO2-、-SO2-NR3-或-C（＝O）-O-，
R3为氢或取代或未取代的烷基，
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基）。
［2C］根据上述［1C］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化51】
所示的基团为
【化52】
（其中，R1与上述［1C］中的含义相同，m为0～3的整数，
R1a为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
n为0～6的整数）。
［3C］根据上述［2C］所述的药物组合物，其中，
式（I）中，
【化53】
所示的基团为
【化54】
（其中，R1和m与上述［2C］中的含义相同）。
［4C］根据上述［1C］～［3C］中任一项所述的药物组合物，其中，X为单键、-S-、-O-或-NR3-。
［5C］根据上述［4C］所述的药物组合物，其中，X为-S-或-O-。
［6C］根据上述［5C］所述的药物组合物，其中，X为-O-。
［7C］根据上述［1C］～［6C］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
［8C］根据上述［7C］所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的芳基。
［9C］根据上述［8C］所述的药物组合物，其中，
Y为
【化55】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2
或
（32）
【化56】
，
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11为取代或未取代的烷基，
R12为取代或未取代的芳基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数）。
［10C］根据上述［1C］～［6C］中任一项所述的药物组合物，其中，Y为取代或未取代的烷基。
［11C］根据上述［10C］所述的药物组合物，其中，
Y为式：-（CR18R19）r-Z
（式中，R18和R19分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
r为0～4的整数，Z与上述［9C］中的含义相同）。
［12C］根据上述［1C］～［11C］中任一项所述的药物组合物，其中，
m为1～2的整数，R1的至少一个为卤素。
［13C］根据上述［1C］～［12C］中任一项所述的药物组合物，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
［14C］根据上述［1C］～［13C］中任一项所述的药物组合物，其中，R2为氢。
［15C］式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化57】
（式中，
【化58】
所示的基团为
【化59】
，
虚线表示键的存在或不存在，
R1为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或取代或未取代的烷基，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基，其中，排除以下所示的化合物：
【化60】
）。
［16C］根据上述［15C］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
Y为
【化61】
（其中，R4为式：-（CR6R7）q-Z，
R6和R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基，
q为0～4的整数，
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（O）NHR9、
（5）-NHC（O）R11、
（6）-NHSO2R8、
（7）-SO2NHR9、
（8）-SO2NHC（O）R8、
（9）-SO2NHCOOR8、
（10）-SO2NHCONR9R10、
（11）-C（O）NHSO2R8、
（12）-NHC（O）NR9R10、
（13）-P（O）（OH）2、
（14）-P（O）H（OH）、
（15）-P（O）（R11）2、
（16）-P（O）（OR11）2、
（17）-P（O）（OH）（R11）、
（18）-P（O）（OH）（OR11）、
（19）-P（O）（R11）（OR11）、
（20）-P（O）（OH）（O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（O）（NR9CR13R14COOH）2、
（22）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）2、
（23）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOH）2、
（24）-P（O）（OH）（NR9CR13R14COOR11）、
（25）-P（O）（NR9CR13R14COOR11）（O-R8）、
（26）-P（O）（OCR13R14OC（O）R11）2、
（27）-P（O）（OH）（OCR13R14OC（O）R11）、
（28）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）、
（29）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-S（O）R11）2、
（30）-P（O）（OH）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）、
（31）-P（O）（-O-（CR6R7）1-4-SC（O）R11）2
或
（32）
【化62】
，
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R11为取代或未取代的烷基，
R12为取代或未取代的芳基，
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基，
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-，
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基，
p为0～2的整数。）。
［17C］药物组合物，其含有上述［15C］或［16C］所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［18C］根据上述［17C］所述的药物组合物，其具有腺苷酸活化蛋白激酶活化作用。
［19C］根据上述［1C］～［14C］或［18C］中任一项所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
［20C］糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，施与上述［1C］～［16C］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
［21C］根据上述［1C］～［16C］中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
本发明化合物具有AMPK活化作用，因此含有本发明化合物的药物组合物作为药品、特别是作为用于2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压的治疗和/或预防的药物是非常有用的。另外，本发明的化合物是具有用作药物的有用性的化合物。其中，作为用作药物的有用性，含有下述方面：代谢稳定性好，药物代谢酶的诱导也少，代谢其它药物的药物代谢酶的抑制也小，是口服吸收性高的化合物，清除率小，半衰期足够长以表现药效，酶活性强，最大活化率高，蛋白质结合率低，向靶组织的转移性高，溶解性高或安全性高等。
具体实施方式
以下说明本说明书中使用的各用语。应予说明，在本说明书中，各用语在单独使用的情况下、或与其他用语一起使用的情况下具有相同的意义。
“卤素”可以列举氟、氯、溴和碘。
“烷基”是指碳原子数为1～10个的直链状或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数为1～6或1～4个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
“烯基”是指在上述“烷基”中具有1个或其以上个双键的碳原子数为2～8个的直链状或支链状的烯基，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指在上述“烷基”中具有1个或其以上个三键的碳原子数为2～8个的直链状或支链状的炔基，可以列举例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。进而也可以具有双键。
“环烷基”是指碳原子数为3～15的环状饱和烃基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、交联环烃基、螺烃基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、交联环烃基。
“交联环烃基”包含可由2个以上的环共有2个或其以上个原子的碳原子数为5～8的脂肪族环中除去1个氢而成的基团。具体地可以列举双环［2.1.0］戊基、双环［2.2.1］庚基、双环［2.2.2］辛基和双环［3.2.1］辛基、三环［2.2.1.0］庚基等。
“螺烃基”包含可由2个烃环共有1个碳原子而构成的环中除去1个氢而成的基团。具体可以列举螺［3.4］辛基等。
“环烯基”是指碳原子数为3～10的环状的不饱和脂肪族烃基，可以列举例如环丙烯基（例如1-环丙烯基）、环丁烯基（例如1-环丁烯基）、环戊烯基（例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基）、环己烯基（例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基）、环庚烯基（例如1-环庚烯基）、环辛烯基（例如1-环辛烯基）等。优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基还含有在环中具有不饱和键的交联（）环烃基和螺烃基。
“芳基”是指单环芳族烃基（例子：苯基）和多环芳族烃基（例子：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等）。优选列举苯基或萘基（1-萘基、2-萘基）。
“杂芳基”是指单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基。
“单环芳族杂环基”是指可由在环内具有1个以上任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同杂原子的5～8元芳香环衍生的、在可取代的任意位置上具有键的基团。
“稠合芳族杂环基”是指在环内具有1个以上任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同杂原子的5～8元芳香环与1～4个5～8元芳族碳环或其它的5～8元芳族杂环稠合的、在可取代的任意位置上具有键的基团。
“杂芳基”可以列举例如呋喃基（例子：2-呋喃基、3-呋喃基）、噻吩基（例子：2-噻吩基、3-噻吩基）、吡咯基（例子：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例子：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例子：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例子：1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基）、四唑基（例子：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基）、噁唑基（例子：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、异噁唑基（例子：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基）、噻唑基（例子：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、噻重氮基、异噻唑基（例子：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基）、吡啶基（例子：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、哒嗪基（例子：3-哒嗪基、4-哒嗪基）、嘧啶基（例子：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、呋咱基（例子：3-呋咱基）、吡嗪基（例子：2-吡嗪基）、噁二唑基（例子：1，3，4-噁二唑-2-基）、苯并呋喃基（例子：2-苯并［b］呋喃基、3-苯并［b］呋喃基、4-苯并［b］呋喃基、5-苯并［b］呋喃基、6-苯并［b］呋喃基、7-苯并［b］呋喃基）、苯并噻吩基（例子：2-苯并［b］噻吩基、3-苯并［b］噻吩基、4-苯并［b］噻吩基、5-苯并［b］噻吩基、6-苯并［b］噻吩基、7-苯并［b］噻吩基）、苯并咪唑基（例子：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基（例子：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基）、噌啉基（例子：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基）、喹唑啉基（例子：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基）、喹啉基（例子：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基）、酞嗪基（例子：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基）、异喹啉基（例子：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基）、嘌呤基（プリル）、蝶啶基（例子：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基）、咔唑基、菲啶基、吖啶基（例子：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基）、吲哚基（例子：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基）、异吲哚基、吩嗪基（例子：1-吩嗪基、2-吩嗪基）或吩噻嗪基（例子：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基）等。
“杂环基”是指可在环内具有至少一个以上的氮原子、氧原子、或硫原子的环上、或在这样的环与环烷烃（优选5～6元）、苯环和/或环内具有至少一个的氮原子、氧原子、或硫原子的环稠合了的环上、在可取代的任意位置具有键的非芳族杂环基。应予说明，“非芳族杂环基”只要是非芳族，则可以为饱和或不饱和。优选为5～8元环。可以列举例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,3-二氢-2H-异吲哚-5-基等。
进一步地，“杂环基”也包含如以下那样交联的基团、或形成螺环的基团。
【化63】
“酰基”是指甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基。“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分各自是指上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。
“烷基氧基”、“烷基硫基”、“烷基磺酰基”和“烷基氧基羰基”的烷基部分是指上述“烷基”。
“芳基氧基”、“芳基硫基”和“芳基磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。
“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”和“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。
“环烷基氧基”、“环烷基硫基”和“环烷基磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。
“环烯基氧基”、“环烯基硫基”和“环烯基磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。
“杂环基氧基”、“杂环基硫基”和“杂环基磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。
“芳族杂环”是指例如在环内除了碳原子以外，具有1个以上任意选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的芳族的环。该环包含单环或稠环。
作为“芳族杂环”的例示，可以列举由上述“杂芳基”中定义的基团衍生的环，特别优选是6元环，可以列举例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
“非芳族杂环”是指例如在环内除了碳原子以外，具有1个以上任意地选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的非芳族的环。该环为饱和或部分具有不饱和键的、可与芳基或芳族杂环稠合的5至10元环。
作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“取代烷基氧基”、“取代芳基氧基”、“取代杂芳基氧基”、“取代环烷基氧基”、“取代环烯基氧基”、“取代杂环基氧基”、“取代烷基硫基”、“取代芳基硫基”、“取代杂芳基硫基”、“取代环烷基硫基”、“取代环烯基硫基”、“取代杂环基硫基”、“取代烷基磺酰基”、“取代芳基磺酰基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代环烷基磺酰基”、“取代环烯基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“取代酰基”、“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”、“取代氨基”或“取代烷基氧基羰基”中的取代基，可以列举例如选自
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、
取代或未取代的烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代或未取代的氨基（作为取代基，有烷基、烷基磺酰基、酰基、烷基氧基羰基。）、取代或未取代的氨基甲酰基（作为取代基，有羟基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基。）、取代或未取代的烷基氨基甲酰基（作为取代基，有羟基、烷基氨基。）、烷基氧基氨基甲酰基、取代或未取代的酰基氨基（作为取代基，有羟基、氰基、烷基氧基、取代或未取代的氨基（作为取代基，有烷基）。）、烷基氧基、烷基磺酰基氨基、烷基氧基羰基氨基、羟基亚氨基、烷基氧基亚氨基。例子:甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3）、
取代或未取代的烯基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：乙烯基）、
取代或未取代的炔基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：乙炔基）、
取代或未取代的芳基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基（作为取代基，有羟基、烷基氧基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基、氨基甲酰基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基。例子：苯基、萘基）、
取代或未取代的环烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基（作为取代基，有卤素、羟基、烷基氧基、酰基氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基氧基烷基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基。例子：环丙基、环丁基）、
取代或未取代的环烯基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基、酰基氨基。例子：环丙烯基）、
取代或未取代的杂芳基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基（作为取代基，有羧基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基。）、
取代或未取代的杂环基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基（作为取代基，有羟基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、酰基、烷基氨基、烷基氧基、酰基氨基。）、
取代或未取代的烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基、烷基氧基羰基、酰基氨基、取代或未取代的氨基甲酰基氨基（作为取代基，有烷基）、酰基。例子：甲氧基、乙氧基）、
取代或未取代的芳基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：苯基氧基）、
取代或未取代的环烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：苄基）、
取代或未取代的芳基烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：苄基氧基）、
取代或未取代的环烷基烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的甲硅烷基氧基、
取代或未取代的氨基（例子：取代或未取代的烷基氨基（作为取代基，有烷基氧基、杂环基、环烷基、羟基。例子：甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基）、取代或未取代的酰基氨基（作为取代基，有羧基。例子：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基）、芳基氨基、芳基烷基氨基（例子：苄基氨基、三苯甲基氨基）、羟基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、取代或未取代的氨基甲酰基氨基（作为取代基，有苄基。）、杂环基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、取代或未取代的氨磺酰基氨基(取代基有烷基。)）、
取代或未取代的氨基甲酰基（作为取代基，有羟基、氰基、取代或未取代的烷基（作为取代基，有羟基、烷基氧基、烷基氨基、二甲氨基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、C2H4OH、烷基氧基。例子：烷基氨基甲酰基（例子：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基、二甲氨基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基）、烷基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、取代或未取代的烷基氧基氨基甲酰基。）、
取代或未取代的氨基甲酰基氧基（作为取代基，有卤素、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。）、
取代或未取代的烷基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：甲烷磺酰基、乙烷磺酰基）、
取代或未取代的芳基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的氨磺酰基（作为取代基，有卤素、取代或未取代的烷基（取代基有羟基。）、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、酰基、C2H4OH）、
取代或未取代的烷基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例子：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基）、
取代或未取代的芳基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基氧基芳基（作为取代基，有酰基氨基。）、
烷基亚硫酰基、环烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、
亚硝基、
烯基氧基（例子：乙烯基氧基、烯丙基氧基）、
叠氮基、
异氰基、异氰酸根合、氰硫基、异氰硫基、巯基、
烷基硫基（例子：甲硫基）、
P（＝O）（OH）2、
P（＝O）（OCH2CH3）2、
C（＝O）C（＝O）OH、
C（CH3）＝N-O-CH3、
C（CH3）＝N-OH、
甲酰基氧基、卤代甲酰基、乙二酸一酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚氨基、氧代等中的基团。可以用1～4个该取代基取代。
作为“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”或“取代氨基”的取代基，优选列举
取代或未取代的烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的烯基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基烷基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基氧基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基氧基羰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烯基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基、
取代或未取代的氨磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基磺酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
取代或未取代的氨基甲酰基（作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。）、
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基亚硫酰基、环烷基亚硫酰基、环烯基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、氨基等。
“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷基氧基羰基氨基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基磺酰基氨基甲酰基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“烷基氧基氨基甲酰基”、“烷基羰基”、“羟基烷基”、“烷基氧基烷基”、“烷基氧基亚氨基”、“氨基甲酰基氧基烷基”、“烷基氧基芳基”、“烷基羰基氧基”和“烷基亚硫酰基”的烷基部分是指上述“烷基”。
“烯基氧基”的烯基部分是指上述“烯基”。
“芳基烷基”、“芳基烷基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳基羰基”、“芳基氧基羰基”、“烷基氧基芳基”和“芳基亚硫酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。
“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“杂芳基羰基”、“杂芳基氧基羰基”和“杂芳基亚硫酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。
“环烷基亚硫酰基”和“环烷基氧基羰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。
“环烯基氧基羰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。
“杂环基羰基氨基”、“杂环基烷基”、“杂环基羰基”、“杂环基氧基羰基”和“杂环基亚硫酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。
在本发明化合物中，优选为以下方式的化合物。
作为环A，可以列举与相邻的5元环稠合的芳族杂环或非芳族杂环。
作为式（I）中的环A，可以列举与相邻的5元环稠合的芳族杂环或非芳族杂环。环A不仅含有单环，还含有稠环（2～3个稠环），特别优选单环。环A的可取代的任意位置可被1～7个R1取代。
作为环A的优选形式，可以列举例如以下的环。应予说明，对于环A，可取代的任意的位置可被1～3个R1取代。
【化64】
（其中，R1a与上述意思相同）。
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
m为0～7的整数。优选为0～3的整数。特别地，优选是m为1～2的整数、R1的至少一个为卤素的情况、或m为1～2的整数、R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基的情况。另外，优选是m为2、一方的R1为卤素，另一方的R1为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基的情况。
R2为氢或取代或未取代的烷基，优选为氢。
X为单键、-S-、-O-、-NR3-、-C（＝O）-、-NR3C（＝O）-、-C（＝O）NR3-、-NR3-SO2-、-SO2-NR3-或-C（＝O）-O-，优选为单键、-S-或-O-。进一步优选为-O-。
R3为氢或取代或未取代的烷基，优选为氢。
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
优选为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
进一步优选为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R1a分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
n为0～6的整数。优选为0～2的整数。
R4为式：-（CR6R7）q-Z。
R6分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基。
R7分别独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基。
R6优选分别独立地为取代或未取代的烷基。
R7优选分别独立地为取代或未取代的烷基。
q为0～4的整数。优选为0或1，进一步优选为1。
Z为
（1）-COOH、
（2）-COOR8、
（3）-OH、
（4）-C（＝O）-NR9R10、
（5）-NR9-C（＝O）-R11、
（6）-NR9-SO2-R8、
（7）-SO2-NR9R10、
（8）-SO2-NR9-C（＝O）-R8、
（9）-SO2-NR9-COOR8、
（10）-SO2-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（11）-C（＝O）-NR9-SO2-R8、
（12）-NR9-C（＝O）-NR9R10、
（13）-P（＝O）（-OH）2、
（14）-P（＝O）H（-OH）、
（15）-P（＝O）（-R11）2、
（16）-P（＝O）（-OR11）2、
（17）-P（＝O）（-OH）（-R11）、
（18）-P（＝O）（-OH）（-OR11）、
（19）-P（＝O）（-R11）（-OR11）、
（20）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）0-4-R12）、
（21）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOH）2、
（22）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）2、
（23）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOH）、
（24）-P（＝O）（-OH）（-NR9-CR13R14-COOR11）、
（25）-P（＝O）（-NR9-CR13R14-COOR11）（-O-R8）、
（26）-P（＝O）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）2、
（27）-P（＝O）（-OH）（-O-CR13R14-O-C（＝O）-R11）、
（28）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）、
（29）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S（＝O）-R11）2、
（30）-P（＝O）（-OH）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）、
（31）-P（＝O）（-O-（CR6R7）1-4-S-C（＝O）-R11）2、
（32）-NR9-C（＝O）-O-R11
、或
（33）
【化65】
。
优选为
（1）-COOH、
（3）-OH、
（4）-C（＝O）-NR9R10、或、
（5）-NR9-C（＝O）-R11。
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
R9和R10分别独立地为氢或取代或未取代的烷基。
优选为氢。
R11为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
优选为取代或未取代的烷基。
R12为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
R13和R14分别独立地为氢或取代或未取代的烷基。
R15和R16分别独立地为-O-或-NH-。
R17为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R5为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基。
优选为取代或未取代的烷基。
p为0～2的整数。
R18分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基。
R19分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基或取代或未取代的氨基。
r为1～4的整数。优选为1。
R1X为卤素。
在本发明化合物中，R2为氢时，式（I）所示的化合物为式（I’）所示的化合物或式（I’’）所示的化合物。
【化66】
本发明式（I）的化合物的一个以上的氢、碳或其它原子可以被氢、碳或其它原子的同位素置换。
例如式（I）的化合物包含式（I）的化合物的所有放射性标记体。式（I）的化合物的这样的“放射性标记化”、“放射性标记体”等分别包含在本发明中，作为代谢药物动力学研究和结合试验中的研究和/或诊断工具是有用的。作为可组入到本发明式（I）的化合物中的同位素的例子，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl这样，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯。本发明的放射性标记化合物可以用该技术领域中公知的方法制备。例如式（I）的氚标记化合物例如可以通过利用使用了氚的催化的脱卤素化反应而将氚导入式（I）的特定化合物中来制备。该方法可包含在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下、在碱的存在或不存在下、使式（I）的化合物适当地被卤素取代了的前体与氚气反应。作为其它的用于制备氚标记化合物的合适的方法，可以参考文献Isotopes in the PhysicalandBiomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds（Part A），Chapter 6（1987年）。14C-标记化合物可以通过使用具有14C碳的原料来制备。
作为本发明化合物的制药上可接受的盐，可以含有以下的盐。
碱性盐含有例如钠盐、钾盐等的碱金属盐；钙盐、锶盐等的碱土类金属盐；铍盐、镁盐、锌盐、过渡金属盐等的金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、甲葡胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等的脂肪族胺盐；N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等的芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等的杂环芳族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等的季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等的碱性氨基酸盐等。
酸性盐含有例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等的无机酸盐；醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等的有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等的酸性氨基酸等。
溶剂化物是指本发明化合物或其制药上可接受的盐的溶剂化物，可以列举例如醇（例子：乙醇）合物或水合物等。水合物可以列举一水合物、二水合物等。
本发明的式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物有时形成前药，本发明还包含那样的各种前药。前药是具有可化学性或代谢性地分解的基团的本发明化合物的衍生物，其是通过加溶剂分解或在生理学的条件下、在体内形成药学活性的本发明化合物的化合物。前药包含在生物体内的生理条件下、在酶作用下受到氧化、还原、水解等而变换为式（I）所示的化合物的化合物、由于胃酸等导致水解而变换为式（I）所示的化合物的化合物等。选择合适的前药衍生物的方法和制造的方法例如记载在Design ofProdrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中。前药有时其自身具有活性。
式（I）所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物具有羟基时，可以列举例如通过使具有羟基的化合物与合适的酰基卤、合适的酸酐、合适的磺酰氯、合适的磺酰酐和混合酐反应、或通过使用缩合剂使其反应来制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物这样的前药。可以列举例如CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、（m-NaOOCPh）COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH（NH2）COO-、CH2N（CH3）2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3-O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
用语“活化”是指本发明化合物使AMPK的功能活化。
用语“制药上可接受的”是指在预防上或治疗上无害。
以下列举本发明化合物的一般的制造方法。另外，萃取、纯化等只要进行在通常的有机化学的实验中进行的处理即可。
式（I-H）所示的化合物可以如以下这样合成。
【化67】
（式中，各符号与上述意思相同，式（I-1）所示的化合物可使用公知的化合物，也可以使用利用常法由公知的化合物衍生的化合物。“ak”是指碳原子数为1～3的烷基，“Hal”是指卤素，Pro是指保护基。Pro可以列举苄基、苯甲酰基、SEM（三甲基甲硅烷基乙氧基甲基）等。）
第1步骤
该步骤是将式（I-1）所示的化合物还原来制造式（I-2）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以列举N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、饱和烃类（例如环己烷、己烷等）、卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水和它们的混合溶剂等。
可以优选使用卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）或水。
反应可在Fe、Pd/C、Sn等的存在下、在室温～100℃反应0.5～12小时。
可以使用酸，但也可以不使用。作为酸，优选列举盐酸、氯化铵等。
本步骤可以使用作为氢化反应已知的反应条件来进行。可以例如在Pd/C的存在下进行还原。
应予说明，可使用作为硝基的还原方法已知的有机化学反应来进行本步骤。
本步骤可以适当地将A环上的取代基进行保护。
第2步骤
该步骤是使式（I-2）所示的化合物、与式：（akO）3CH所示的化合物反应来制造式（I-3）所示的化合物的步骤。
作为反应溶剂，可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）或醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）等。
可以使用酸，也可以不使用。酸优选可以列举盐酸、NH3SO3等。
可在室温～150℃反应0.5～12小时。
作为式：（akO）3CH所示的化合物，可以列举例如（MeO）3CH、（EtO）3CH等。
第3步骤
该步骤是由式（I-3）所示的化合物制造式（I-4）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N,N-二甲基甲酰胺、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）或腈类（例如乙腈等）等。
碱可以列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）、金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）、吡啶、烷基锂（n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi）等。
可优选使用金属钠、有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）或吡啶等。
可在0～100℃反应0.5～12小时。
第4步骤
该步骤是将式（I-4）所示的化合物卤素化来制造式（I-5）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N-二甲基甲酰胺、卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）或腈类（例如乙腈等）等。进一步可以优选使用醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）。
碱可以使用第3步骤记载的碱。优选列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）或金属酰胺、烷基锂（n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi）等。
可在-78～50℃反应0.5～24小时。
卤化剂可以使用I2、Br2、NIS（N-碘代琥珀酰亚胺）、NBS（N-溴代琥珀酰亚胺）或NCS（N-氯代琥珀酰亚胺）。
在式（I-6）所示的化合物中，X为-S-、-O-或-NR3-的化合物可以如以下这样合成。
第5步骤
该步骤是使式（I-5）所示的化合物、与式：H-X-Y所示的化合物反应来制造式（I-6）所示的化合物的步骤。
作为X为-O-时、式：H-O-Y所示的化合物，可以列举例如苯酚、甲醇、乙醇等。
作为X为-S-时、式：H-S-Y所示的化合物，可以列举例如苯硫酚、甲硫醇、乙硫醇等。
作为X为-NR3-时、式：H-NR3-Y所示的化合物，可以列举例如苯胺、甲基胺、乙胺等。
作为反应溶剂，可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）或腈类（例如乙腈等）等。
碱可以使用第3步骤记载的碱。优选列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）、金属酰胺、有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）、吡啶或烷基锂（n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi）等。
进一步可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）或金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）。
可在0～100℃反应0.5～12小时。
（Hal为溴或碘时）
可以使用作为Ullmann反应已知的反应条件来进行。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）或腈类（例如乙腈等）等。
碱可以使用第3步骤记载的碱。可以优选列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）、金属酰胺、有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）、吡啶或烷基锂（n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi）等。
进一步可以优选使用金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）。
催化剂可以使用碘化铜。
可在室温～100℃反应0.5～12小时。
第6步骤
该步骤是将式（I-6）所示的化合物去保护来制造式（I-H）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N-二甲基甲酰胺、卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、腈类（例如乙腈等）或醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）等。
反应可以在盐酸、TFA（三氟醋酸）或TBAF（四丁基氟化铵）等的存在下、在0～100℃反应0.5～24小时。
在式（I）所示的化合物中，R2为取代或未取代的烷基的化合物可以例如通过使用了氢化钠和烷基卤化物的烷基化反应由式（I-H）所示的化合物来合成。
式（I-12）所示的化合物可以如以下这样来合成。
【化68】
（式中，各符号与上述意思相同，式（I-7）所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用利用常法由公知的化合物衍生了的化合物。“Hal”是指卤素，Pro’是指保护基。Pro’可以列举苄基等）。
第7步骤
该步骤是使式（I-7）所示的化合物、与式：H2N-Pro’所示的化合物反应来制造式（I-8）所示的化合物的步骤。
作为反应溶剂，可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N,N-二甲基甲酰胺、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）或醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）等。
碱可以使用第3步骤记载的碱。优选列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）或有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）等。
可在室温至使用的溶剂回流的温度下反应0.5～24小时。
作为式：H2N-Pro’所示的化合物，可以列举例如苄基胺等。
第8步骤
该步骤将式（I-8）所示的化合物还原，来制造式（I-9）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）或它们的混合溶剂等。
溶剂的使用量没有特别限定，可以使用能够形成可反应的溶液的任意的量。可在这样调制的溶液中添加非均相催化剂，在氢气的存在下进行催化还原。
非均相催化剂可以使用例如氢氧化钯、钯/碳催化剂、氧化铂、铂/碳催化剂等。
可在室温～100℃反应0.5～24小时。
第9步骤
该步骤是将式（I-9）所示的化合物去保护而制造式（I-10）所示的化合物的步骤。
作为反应溶剂，可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）或它们的混合溶剂等。
溶剂的使用量没有特别限定，可以使用能够形成可反应的溶液的任意的量。在这样制备的溶液中添加非均相催化剂，在氢气的存在下进行接触还原。
非均相催化剂可以使用例如氢氧化钯、钯/碳催化剂、氧化铂、铂/碳催化剂等。
可在室温～100℃反应0.5～24小时。
第10步骤
该步骤是使式（I-10）所示的化合物、与羰基二咪唑（CDI）反应来制造式（I-11）所示的化合物的步骤。
该反应可使用光气、三光气等代替羰基二咪唑（CDI）。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂。优选列举N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）或腈类（例如乙腈等）等。
可在0℃～100℃反应0.5～12小时。
第11步骤
该步骤是使式（I-11）所示的化合物、与卤化剂反应来制造式（I-12）所示的化合物的步骤。
反应溶剂可以使用步骤1记载的溶剂，但也可以不使用。
卤化剂可以列举氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯或三苯基二氯化膦等。特别优选是氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯。
可在0℃～120℃反应0.5～24小时。
环A的取代基R1可以如以下这样导入。取代基R1的导入可以在上述第1～第11步骤的任一步骤中进行。
【化69】
（式中，各符号与上述意思相同，式（I-1-1）所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用利用常法由公知的化合物衍生了的化合物。“Hal”是指卤素）。
第12步骤
该步骤使式（I-1-1）所示的化合物、与式：R1-B（OH）2所示的化合物在钯催化剂下反应，制造式（I-1-2）所示的化合物的步骤。应予说明，对于式：R1-B（OH）2所示的化合物，可以使用硼酸酯。
作为溶剂，可以使用步骤1记载的溶剂。可以优选使用N-二甲基甲酰胺、芳族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）或醚类（例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）。
碱可以使用第3步骤记载的碱。可以优选使用金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等）或有机胺（例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等）。
反应可以在钯催化剂（例子：Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（OAc）2、Pd（dba）2等）和膦配体（例子：PPh3、BINAP等）的存在下、在使用的溶剂回流的温度下进行0.5～12小时。
使用微波进行反应时，可以在80～200℃反应5分钟～1小时。
作为式：R1-B（OH）2所示的化合物，可以列举例如苯基硼酸等。
本发明化合物的各种取代基可以参考（1）Alan R.Katriszly et al.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry（2）Alan R.Katriszly et al.， ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II（3）RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUMEIVHETEROCYCLIC COMPOUNDS等来导入。
本发明化合物具有优异的AMPK活化作用。因此，可以用于AMPK参与的疾病、特别是2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压等疾病的治疗或预防。特别是在2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征和肥胖的治疗或预防中是有用的。
本发明中使用的化合物可以口服或非口服施与。口服施与时，本发明中使用的化合物可以作为通常的制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等的固形制剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或酏剂等的液剂的任一剂型使用。利用非口服施与时，本发明中使用的化合物可作为水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液来使用。在进行其制备时，可以任意地使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、稳定剂等。特别地，优选作为口服剂来使用的情况。
本发明中使用的化合物的制剂可以通过将治疗有效量的本发明使用的化合物与制药上可接受的载体或稀释剂一起组合（例子：混合）来制造。本发明使用的化合物的制剂可以通过使用众所周知的可容易获得的成分，利用已知的方法来制造。
本发明中使用的化合物的施与量根据施与方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，通常对于口服施与的情况，成人每1天施与约0.05mg～3000mg、优选约0.1mg～1000mg，根据需要可以分开来施与。另外，对于非口服施与的情况，成人每1天施与约0.01mg～1000mg、优选约0.05mg～500mg。另外在施与中也可与其它的治疗剂并用。
本发明化合物以该化合物作用的增强或该化合物施与量的减少等为目的，可以与胰岛素分泌促进药（例如磺酰基脲（SU）药物）、速效型胰岛素分泌促进药（例如苯丙氨酸衍生物药物）、葡萄糖吸收抑制药（例如α葡糖苷酶抑制药（αGI药））、胰岛素抵抗性改善药（例如双胍系药物（BG药）、噻唑烷系衍生物（TZD药））、胰岛素制剂、肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制药、GLP-1受体激动药、1型钠依赖性葡萄糖运载体（SGLT1）抑制药、2型钠依赖性葡萄糖运载体（SGLT2）抑制药等（以下简写为合用药物）组合使用。此时，本发明化合物与合用药物的施与時期没有限定，对于施与对象，可以将它们同时施与，或也可以隔着时间差来施与。进一步地，本发明化合物和合用药物可以作为含有各自活性成分的2种制剂施与，或也可以作为含有两者的活性成分的单一制剂施与。
合用药物的施与量可以以临床上使用的用量为基准来适当选择。另外，本发明化合物与合用药物的配混比可以根据施与对象、施与路径、对象疾病、症状、组合等来适当选择。例如施与对象为人时，相对于本发明化合物1重量份，可以使用合用药物0.01～100重量份。
以下列举实施例，进而详细地说明本发明，但这些实施例不限定本发明。
显示本发明化合物和其中间体的NMR谱数据。各实施例中得到的NMR分析在300MHz或400MHz下进行，使用CDCl3或二甲基亚砜（d6-DMSO）进行测定。
LC/MS在以下的条件下测定。
（方法 A）
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18（1.7μm i.d.2.1x50mm） （Waters）
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：［A］为含有0.1%甲酸的水溶液，［B］为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度：用3.5分钟进行10%-100%溶剂［B］的线性梯度，维持0.5分钟、100%溶剂［B］。
（方法 B）
柱子：Shim-pack XR-ODS （2.2μm、i.d.50x3.0mm） （Shimadzu）
流速：1.6mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：［A］为含有0.1%甲酸的水溶液，［B］为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度：用3分钟进行10%－100%溶剂［B］的线性梯度，维持1分钟、100%溶剂［B］。
应予说明，实施例中的各用语的意思如以下所述。
SEMCl：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯
THF：四氢呋喃
LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂
PdCl2（PPh3）2：双（三苯基膦）二氯化钯
Pd2（dba）3：三（二亚苄基丙酮）二钯
RuPhos：2-二环己基膦-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯
DMF：二甲基甲酰胺
TBAF：四丁基氟化铵
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA：三氟醋酸
NaHMDS：六甲基二硅基胺基钠
DPPA：二苯基磷酰叠氮化物
DIPEA：二异丙基乙胺
TMSCH2CH2OH：2-三甲基甲硅烷基乙醇
DCM：二氯甲烷
AcCl：乙酰氯
DOX：1,4-二噁烷
CDI：羰基二咪唑。
【实施例1】
【化70】
一边将6-氯-3-硝基吡啶-2-胺1(20 g, 115 mmol) 的无水乙醇 (970 mL)悬浮液进行搅拌，一边在0 ℃用1小时将氯气进行鼓泡。然后，一边搅拌反应液一边在室温下用1小时将氮气进行鼓泡后，在0 ℃搅拌30分钟。将反应悬浮液过滤收集，用二异丙基醚洗涤，由此得到固体。将所得的滤液的溶剂在减压下馏去，将析出的固体过滤收集，然后用二异丙基醚洗涤，由此进一步得到固体。通过将上述2种过滤收集的固体合并，得到为黄色固体的化合物2（18.1 g，76 %）。
化合物2；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H)。
在化合物2（36.2 g, 174 mmol）的乙醇 (775 mL)、水 (310 mL)溶液中加入铁(48.6 g, 870 mmol)和氯化铵 (46.5 g, 870 mmol)，在60 ℃搅拌3小时。将反应悬浮液进行セライト过滤，用乙醇洗涤，将滤液的乙醇在减压下馏去。加入乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，在残渣中加入己烷，过滤收集，用己烷洗涤，由此得到为茶色固体的化合物3 (28.46 g, 92%)。
化合物3；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.10 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.82 (s, 1H)。
在化合物3（28.1 g, 158 mmol）的甲醇 (840 mL)溶液中依次加入氨基磺酸 (765mg, 7.88 mmol) 、邻甲酸三乙酯 (39.3 mL, 236 mmol)，在室温下搅拌7.5小时。将反应悬浮液过滤，用甲醇洗涤，将滤液的溶剂在减压下馏去。在残渣中加入己烷，过滤收集，用己烷洗涤，由此得到为灰色固体的化合物4 (24.3 g, 82%)。
化合物4；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。
在化合物4（15 g, 80 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺 (150 ml)溶液中依次加入二异丙基乙胺 (20.9 mL, 120 mmol) 、SEMCl (17.0 mL, 96 mmol)，在80 ℃搅拌2小时。在反应溶液中加入水和乙酸乙酯并进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到化合物5（11.6 g，46%）。
化合物5；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H),3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
在化合物5（6.5 g，20.4 mmol）的无水THF (65 mL)溶液中，在氮气流下于-60℃用20分钟滴加LiHMDS的THF溶液(1 M, 42.8 mL, 42.8 mmol)。然后在-60℃搅拌30分钟后，加入碘 (25.9 g, 102 mmol)，在-60 ℃搅拌30分钟。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用10%硫代硫酸钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，由此得到为茶色固体的粗产物的化合物6。
化合物6；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H),3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.57 (s, 1H)。
在上述得到的化合物6的粗产物的1, 4-二噁烷 (90 ml)溶液中依次加入5-羟基-2-甲基苯酸叔丁基酯 (4.67 g, 22.4 mmol) 、碘化铜(I) (582 mg, 3.1 mmol)、2-二甲氨基醋酸 (1.26 g, 12.2 mmol)、碳酸铯 (13.3 g, 40.8 mmol)，在90 ℃搅拌3.5小时。在反应悬浮液中加入水和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到为白色固体的化合物7（5.33g，50%, 2步骤）。
化合物7；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H),1.61 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.31 (s, 1H)。
在化合物7（300 mg，0.57 mmol）的乙醇 (3 mL)溶液中添加4-吗啉代苯硼酸（130mg，0.63 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (20.1 mg, 0.029 mmol)、碳酸钾水溶液 (2 M, 0.72 ml,1.43 mmol)，在微波照射下、在130℃搅拌10分钟。在反应悬浮液中加入水和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到为黄色固体的化合物8（258 mg，69%）。
化合物8；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H),1.64 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81-3.88 (m, 6H), 5.69(s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H)。
在化合物8（250 mg，0.38 mmol）的二氯甲烷 (1.3 mL)溶液中添加三氟醋酸 (1.3ml)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下馏去溶剂后，在残渣中加入2N氢氧化钠水溶液，由此使pH为10。将水层用乙酸乙酯洗涤后，在水层中加入2N盐酸，由此使pH为4，将析出的固体过滤收集，用水、乙酸乙酯依次洗涤，由此得到为白色固体的化合物A-1（97 mg，54 %）。
化合物A-1；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H),3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 13.2 (brs, 2H)。
以下所示的化合物也同样地合成。
【实施例2】
【化71】
化合物A-2；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.51 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.96 (s,1H)。
【实施例3】
【化72】
在化合物5（4.23 g，13.29 mmol）的乙醇 (43 mL)溶液中添加4-吗啉代苯硼酸（2.75 g，13.29 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (467 mg, 0.67 mmol)、碳酸钾水溶液 (2 M, 16.6ml, 33.23 mmol)，在微波照射下、在130℃搅拌15分钟。在反应悬浮液中加入水和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，得到为黄色固体的化合物9（5.51g，93%）。
化合物9；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H),3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H),5.75 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s,1H) , 8.78 (s, 1H)。
在化合物9（4.7 g，10.56 mmol）的无水THF (47 mL)溶液中添加TMEDA (4.8 ml,31.70 mmol)，在氮气流下、在-60℃用15分钟滴加LiHMDS的THF溶液(1 M, 22.2 mL, 22.2mmol)。然后在-60℃搅拌45分钟后，添加碘 (13.4 g, 52.8 mmol)，在-60℃搅拌30分钟。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用10%硫代硫酸钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化。在减压下馏去溶剂，在残渣中添加己烷，过滤收集，用己烷洗涤，由此得到为黄色固体的化合物10 (4.69 g, 78%)。
化合物10；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H),3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H),5.68 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (s,1H)。
【实施例4】
【化73】
在化合物10（25.0 mg，0.044 mmol）的无水DMF (0.5 ml)溶液中添加碳酸铯（21.4mg，0.066 mmol）、3-羟基苯甲酸甲酯 (7.33 mg, 0.048 mmol)，在微波照射下、在130℃搅拌30分钟。在反应悬浮液中添加水和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，由此得到为无色油状物的化合物11。在不纯化的情况下进行下面的反应。
在上述化合物11中添加1M TBAF/THF (0.439 ml, 0.439 mmol)，在氮气流下、在80℃搅拌2小时。在反应液中添加饱和KHSO4水溶液和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用反相制备液相色谱法（10mM含有碳酸铵的水溶液/乙腈；梯度15-35%,10min）纯化，由此得到为白色固体的化合物B-1（3.3 mg, 0.007 mmol, 17%）。
化合物B-1；
MS (ESI) m/z =450.9 (M+H)+.
LC/MS 保留时间 = 1.74 min。
方法 B
【实施例5】
【化74】
在氢化钠（60wt%, 15.4 mg, 0.39 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺 (150 ml)悬浮液中，在氮气流下、在0 ℃添加3-丁炔-2-醇（30 μL, 0.39 mmol），在室温下搅拌5分钟。然后在室温下添加化合物10（100 mg, 0.18 mmol），在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到为黄色油状物的化合物12（54 mg，60%）。
在化合物12（52 mg, 0.10 mmol）中，在室温下添加四丁基氟化铵的THF溶液（1M,1 mL, 1.0 mmol），在50℃搅拌6小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和氯仿，进行萃取后，将有机层用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到为黄色固体的化合物B-2（9 mg，23%）。
化合物B-2；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.18 (m, 4H),3.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 4H), 5.78 (qd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。
【实施例6】
【化75】
在化合物7（15.0 mg，0.029 mmol）的无水甲苯 (0.5 mL)溶液中加入哌啶(0.0042ml, 0.043mmol)、Pd2(dba)3（1.3 mg，0.0014 mmol）、RuPhos(1.3 mg, 0.0028mmol)、NaOtBu (5.5mg, 0.057mmol)，在微波照射下、在120℃搅拌15分钟。在反应悬浮液中加入水、和乙酸乙酯，进行萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过在减压下馏去溶剂，得到为无色油状物的化合物13。在不纯化的情况下进行下面的反应。
在上述化合物13的二氯甲烷(0.500ml)溶液中加入TFA (0.500 ml, 6.49 mmol)，在氮气流下、在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将残渣用反相制备液相色谱法（含有10mM碳酸铵的水溶液/乙腈；梯度20-40%,10min）纯化，由此得到为白色固体的化合物B-3（2.0 mg, 0.005 mmol, 18%）。
化合物B-3；
MS (ESI) m/z =386.9 (M+H)+.
LC/MS 保留时间 = 2.04 min。
方法 B
【实施例7】
【化76】
化合物14在J. Med. Chem. 1996, 39, 2795-2811的化合物52中记载。
在化合物14(9 g, 33.9 mmol)的乙酸乙酯(180 mL)溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液（180 mL），一边剧烈搅拌，一边滴加乙酰氯（4.84 mL, 67.8 mmol），在室温下搅拌40分钟。
将反应液分液后，用硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂，由此得到为淡黄色油状物的化合物15(11.7 g, quant.)。
化合物15；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.69 (6H, s),1.95 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.25 (3H, d, J = 5.58Hz)。
在化合物15（9.26 g, 30.1 mmol）的THF(90 mL)溶液中添加四丁基氟化铵(15.75g, 60.2 mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加1M HCl、和乙酸乙酯，进行萃取，将水层用200mL的乙酸乙酯萃取1次，进而用100mL萃取2次。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂。在所得的固体中加入己烷，过滤收集，用己烷洗涤，由此得到为白色固体的化合物16(3.92 g, 41%)。
化合物16；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (6H, s), 1.79 (3H, s), 6.65 (2H, d,J = 8.62 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.62 Hz), 9.13 (1H, s)。
【实施例8】
【化77】
在化合物10（1g， 1.75 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（100ml）溶液中添加碳酸铯（0.856g，2.63mmol）、和化合物16（0.406g， 2.10mmol），在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水、乙酸乙酯，进行分液、萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析法纯化，由此得到化合物17（1.10g，99%）。
化合物17；1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.09 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H),1.57 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.74 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz,2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10(s, 1H)。
在化合物17（1g， 1.75 mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液中添加三氟醋酸(5ml,54.9mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。通过将残渣用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到化合物C-119（0.78g，89%）。
化合物C-119；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.19 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s,1H), 8.09 (s, 1H), 13.18 (s, 1H)。
【实施例9】
【化78】
在异丁酸乙酯（3.86ml, 28.6mmol）的甲苯(50 mL)溶液中，在冰冷却下滴加1.9MNaHMDS甲苯溶液（27.3ml, 52.0 mmol），搅拌15分钟后，以粉末的状态加入化合物18(5g,26.0mmol)，在0℃进一步搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液骤冷后，利用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析法（己烷/EtOAc = 10:1）纯化两次，由此得到为黄色油状物的化合物19(6.18 g, 87%)。
化合物19；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H),4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.11,2.03 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.03 Hz, 1H)。
在化合物19（2.09 g, 7.68 mmol）的乙醇(20mL)溶液中添加2N NaOH水溶液(4.22ml, 8.45 mmol)，在50℃搅拌3小时。在减压下馏去溶剂，在残渣中加入氯仿20ml，使其悬浮，过滤收集，得到为白色固体的化合物20（1.81 g, 89%）。
将所得的Na盐20（1.81g, 6.80mmol）溶解在蒸馏水15ml中后，在冰冷却下滴加2NHCl水溶液（3.4ml, 6.80mmol），在室温下搅拌10分钟。将生成的固体过滤收集，用冰水洗涤3次，由此得到化合物21（1.5 g, 90%）。
化合物21; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, 6H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 1H),7.90 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.53 Hz, 1H)。
在化合物21（1.49g, 6.10mmol）的甲苯（15ml）溶液中，在室温下依次加入DPPA（1.44ml, 6.71mmol）、DIPEA（2.35ml, 13.43mmol），搅拌20分钟后，升温至70℃，进一步搅拌1.5小时。放冷至室温后，添加2-三甲基甲硅烷基乙醇（8.75ml, 61mmol），在110℃搅拌10小时。放冷至室温后，添加蒸馏水20ml，用乙酸乙酯萃取，经过饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯 = 1:4）纯化，得到为无色油状物的化合物22（1.44g, 66%）。
化合物22；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.11 Hz, 2H),1.68 (s, 6H), 4.10 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.62 Hz,1H), 7.78 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H)。
在化合物22（600 mg, 1.67 mmol）的DCM(3ml)溶液中添加TFA（3 ml, 38.9mmol），在室温下搅拌1小时。利用甲苯共沸馏去TFA后，将残渣用蒸馏水稀释，利用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将其用氯仿萃取3次后，用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去。将该浓缩残渣在THF（3ml）中溶解，在冰冷却下依次加入DIPEA（0.437ml, 2.51mmol）、AcCl（0.125ml,1.75mmol），在0℃搅拌一小时。在反应液中加入蒸馏水和乙酸乙酯，进行萃取，经过饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇= 10:1）纯化，得到为白色固体的化合物24（385mg, 90%）。
化合物24；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 7.15 (s, 1H),7.31 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.56 (d, J =2.03 Hz, 1H)。
在化合物24（340 mg, 1.32mmol）的甲苯（3ml）溶液中加入碘化铜(I)（25.2mg,0.13mmol）、碳酸铯（646mg, 1.98mmol）、苄基醇（1.38ml, 13.22mmol）、1,10-邻二氮杂菲（48mg、0.26mmol），在微波照射下、在130℃搅拌5.5小时。在反应液中加入蒸馏水，将水层用乙酸乙酯萃取，经过饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯=1:4、再次氯仿:甲醇=10:1）纯化，作为与10%左右的化合物24的混合物而得到化合物25（376mg, 100%）。
化合物25; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.11 (s, 2H),7.28-7.51 (m, 8H), 8.25 (d, J = 2.03 Hz, 1H)。
在化合物25（376 mg, 1.32mmol）的甲醇（4ml）溶液中添加10% Pd/C(50% wet)（281 mg, 0.132mmol），在氢氛围下、在室温搅拌2小时。进行セライト过滤后，在减压下馏去溶剂，得到粗结晶26。不进行进一步的纯化而用于下面的反应。
【实施例10】
【化79】
在化合物10（100mg, 0.175mmol）的DMF（1ml）溶液中添加化合物26(45mg,0.210mmol (作为90%Wt估算))、碳酸铯（74.2mg, 0.228mmol），在80℃搅拌2小时。在反应液中添加蒸馏水，利用乙酸乙酯萃取，经过蒸馏水三次、饱和碳酸氢钠水溶液一次的洗涤，用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿:甲醇=10:1）纯化，得到为无色非晶质的化合物27（112mg, 100%）。
化合物27；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (s, 9H), 0.99 (t, J = 8.11 Hz, 2H),1.79 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 8.11 Hz,2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 7.53 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m,2H), 8.63 (d, J = 3.04 Hz, 1H)。
在化合物27（110mg, 0.173mmol）的DCM（0.5ml）溶液中加入TFA（0.5ml,6.49mmol），在室温下搅拌3小时后，加入甲醇（0.5ml），进一步搅拌一小时。利用甲苯共沸馏去TFA后，利用2N NaOH水溶液进行中和，利用乙酸乙酯萃取二次，经过饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿:甲醇=10:1）纯化，利用氯仿/己烷结晶化，由此得到为白色固体的化合物D-1（53mg, 61%）。
化合物D-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 3.19 (t, J= 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz,1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 13.35 (s, 1H)。
【实施例11】
【化80】
化合物28作为Tetrahedron 65 (2009) 757-764的化合物23a被记载。
在化合物28（3.7g, 16.0mmol）的THF（40ml）溶液中，在-60℃滴加1M LiHMDS的THF溶液（48ml, 48.0mmol），搅拌30分钟后，添加MeI(3.0ml, 48.0mmol)，一边升温至室温一边搅拌2小时。再次冷却至-60℃后，滴加1M LiHMDS THF溶液（32ml, 32.0mmol），搅拌30分钟后，添加MeI(3.0ml, 48.0mmol)，一边升温至室温一边搅拌2小时。冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液骤冷（クエンチ）后，用乙酸乙酯萃取，利用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯＝5:1）纯化，得到为黄色油状物的化合物29（3.85g, 93%）。
化合物29; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 8.73 (s, 2H)。
在化合物29（3.8g, 14.67mmol）的MeOH(40ml)溶液中添加2N NaOH水溶液(8.07ml, 16.13mmol)，在50℃搅拌。3小时后，补加2N NaOH水溶液（1.5ml, 3.0mmol），在50℃进一步搅拌3小时。在减压下馏去溶剂，使其干固，将其溶解在蒸馏水20ml中，在冰冷却下利用2N HCl水溶液调整至pH =5，将生成的固体过滤收集，经过三次水洗，得到为白色固体的化合物30（3.35g, 93%）。
化合物30; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 6H), 8.97 (s, 2H), 12.45 (s,1H)。
在化合物30（2g, 8.16mmol）的甲苯（20ml）悬浮液中加入DIPEA(3.14ml,17.95mmol)、DPPA(1.93ml, 8.98mmol)，在室温下搅拌50分钟后，升温至70℃，进一步搅拌90分钟。暂时放冷至室温后，添加2-三甲基甲硅烷基乙醇（11.7ml, 82mmol）并升温至110℃，搅拌40小时。减压下馏去溶剂，将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯＝5:1×2）纯化，得到为无色油状物的化合物31（1.95g, 66%）。
化合物31; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.62 Hz, 2H),1.73 (s, 6H), 4.11 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 8.75 (s, 2H)。
在化合物31（800 mg, 2.22 mmol）的DCM (4ml)溶液中添加TFA（4 ml, 51.9mmol），在室温下搅拌1小时。利用甲苯共沸馏去TFA后，将残渣用蒸馏水稀释，利用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将其用氯仿萃取3次后，利用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去。将该浓缩残渣溶解在THF（4ml）中，在冰冷却下依次加入DIPEA（0.437ml, 2.51mmol）、AcCl（0.125ml,1.75mmol），在0℃搅拌一小时。在反应液中加入蒸馏水和乙酸乙酯，进行萃取，经过饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇 =10:1）纯化，得到为白色固体的化合物32（488mg, 85%）。
化合物32；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 6.91 (s, 1H),8.75 (s, 2H)。
在化合物32（450 mg, 1.74mmol）的甲苯（7.5ml）溶液中添加碘化铜(I)（33.2mg,0.17mmol）、碳酸铯（852mg, 2.62mmol）、苄基醇（0.90ml, 8.72mmol）、1,10-邻二氮杂菲（63mg、0.35mmol），在微波照射下于130℃搅拌2.5小时。在反应液中添加蒸馏水，将水层用乙酸乙酯萃取，经过饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷：乙酸乙酯=1:10、再次氯仿:甲醇=10:1）纯化，作为与10%左右的化合物32的混合物得到化合物33（448mg, 81%）。
化合物33; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.15 (s, 2H),7.35-7.47 (m, 5H), 8.43 (s, 2H)。
在化合物33（440 mg, 1.54mmol）的甲醇（5ml）溶液中添加10% Pd/C(50% wet)（328 mg, 0.154mmol），在氢氛围下、在室温下搅拌3小时。进行セライト过滤后，在减压下馏去溶剂，得到粗结晶34。在没有进一步的纯化下用于下面的反应。
【实施例12】
【化81】
在化合物10（100mg, 0.175mmol）的DMF（1ml）溶液中添加化合物34(51mg,0.210mmol (作为80%Wt估算))、碳酸铯（74.2mg, 0.228mmol），在微波照射下于130℃搅拌30分钟。补加化合物34(51mg, 0.210mmol (作为80%Wt估算))，在微波照射下于130℃进一步搅拌20分钟。在反应液中添加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，经过三次蒸馏水洗涤、一次饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿:甲醇=10:1）纯化，得到为黄色非晶质的化合物35（75mg, 67%）。
化合物35；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.36 Hz, 2H),1.83 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 8.36 Hz,2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.94 (s, 2H)。
在化合物35（70mg, 0.110mmol）的DCM（0.5ml）溶液中添加TFA（0.5ml,6.49mmol），在室温下搅拌1小时后，添加甲醇（0.5ml），进一步搅拌一小时。利用甲苯共沸馏去TFA后，利用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取三次，经过饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（氯仿:甲醇=10:1）纯化，利用氯仿/己烷结晶化，由此得到为白色固体的化合物D-2（39mg, 70%）。
化合物D-2; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 3.20 (t, J= 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 13.42 (s,1H)。
【实施例13】
【化82】
在2-氯-5-氟-3-硝基吡啶36（1.378g, 7.81mmol）的THF（10ml）溶液中依次添加DIPEA（4.09ml, 23.42mmol）、苄基胺（1.71ml, 15.61mmol），在加热回流下搅拌7小时。放冷至室温后，添加蒸馏水20ml，利用乙酸乙酯20ml萃取三次，利用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷/EtOAc = 10:1）纯化，作为与苄基胺的混合物得到化合物37。
使纯化后的浓缩残渣溶解在甲醇(10mL)与THF（10ml）的混合溶剂中，添加氧化铂（177mg, 0.781mmol），在氢氛围下搅拌1小时。将反应液进行セライト过滤，在减压下馏去溶剂后，利用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯＝3:1）纯化，得到为褐色固体的化合物38（1.52g,90%）。
化合物37; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.78 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.20-7.35(m, 5H), 8.41 (dd, J = 8.36, 2.79 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.79 Hz, 1H), 8.90(t, J = 6.08 Hz, 1H)。
化合物38; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.51 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 5.18 (s,2H), 6.02 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.19-7.34(m, 6H)。
在化合物38（1.46g, 6.72mmol）的MeOH（10ml）与THF（10ml）的混合溶液中添加5%Pd/C（715mg, 0.336mmol），在氢氛围下搅拌2小时。放冷至室温后，添加2-三甲基甲硅烷基乙醇（8.75ml, 61mmol），在110℃搅拌10小时。将反应液进行セライト过滤，在减压下馏去溶剂后，利用氯仿使其悬浮，过滤收集，得到为白色固体的化合物39（800mg, 94%）。
化合物39；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.04 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.53 Hz, 1H)。
在化合物39（795 mg, 6.25 mmol）的MeCN(70ml)溶液中添加CDI（1.52 g, 9.38mmol），在80℃搅拌6小时。放冷至室温，在减压下馏去溶剂后，添加氯仿50ml，搅拌30分钟，过滤收集固体，由此得到为白色固体的化合物40（738mg, 77%）。
化合物40；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1.0H), 7.84(t, J = 2.28 Hz, 1.0H), 11.04 (br s, 1.0H), 11.40 (br s, 1.0H)。
在化合物40（730 mg, 4.77mmol）的乙酸（20ml）溶液中添加醋酸钠（782mg,9.54mmol）、溴（990mg, 6.20mmol），在90℃搅拌1小时。放冷至室温后，添加蒸馏水20ml，搅拌1小时后，将生成的固体过滤收集，得到为褐色固体的化合物41（810mg, 73%）。
化合物41; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 11.23 (s,1H), 11.65 (s, 1H)。
在化合物41（400 mg, 1.72mmol）的乙醇（3ml）溶液中添加1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷（565mg, 2.07mmol）、PdCl2(PPh3)2（85mg,0.121mmol）、2M K2CO3 水溶液（2.15ml, 4.31mmol），在微波照射下、在130℃搅拌30分钟。将反应液在乙酸乙酯（300ml）中稀释后，在40℃搅拌一小时，经过不溶物的セライト过滤、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣在乙酸乙酯（10ml）、氯仿（10ml）的混合溶剂中搅拌30分钟后，过滤收集，由此得到为褐色固体的化合物42（225mg,44%）。
化合物42：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28 (t, J =6.34 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 11.66 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.60 Hz, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
将化合物42（130mg, 0.436mmol）的氯氧化磷（2.5ml, 26.9mmol）悬浮液在100℃搅拌3小时。放冷至室温后，添加四甲基氯化铵（47.8mg, 0.436mmol）、氯氧化磷（1ml,10.76mmol），在100℃搅拌7小时。在冰冷却下利用甲醇骤冷后，用蒸馏水稀释，利用2N NaOH水溶液中和，用氯仿萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷:乙酸乙酯=2:1）纯化，得到为茶色固体的化合物43（42mg, 30%）。
化合物43；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96-2.01 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H),6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.96 (br s, 1H), 13.96(s, 1H)。
在化合物43（40mg, 0.126mmol）的DMF（0.4ml）溶液中在冰冷却下添加DIPEA（28.7μl, 0.164mmol）、SEMCl（24μl, 0.133mmol），在0℃搅拌40分钟。用蒸馏水1ml稀释后，利用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，并在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷:乙酸乙酯=5:1～2:1）纯化，得到分别为黄色油状物、黄色固体的化合物44a（31.2mg, 55%）和44b（9.2mg, 16%）。
化合物44a; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.12 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.86 Hz,2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.68 (t, J = 7.86 Hz, 2H),5.66 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 9.12, 1.52 Hz, 2H),8.08 (d, J = 12.17 Hz, 1H)。
化合物44b; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.11 Hz,2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.60 (t, J = 8.11 Hz, 2H),5.65 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.23 (d,J = 11.15 Hz, 1H)。
【实施例14】
【化83】
在化合物44a（30mg, 0.067mmol）的DMF（600μl）溶液中，在70℃将碳酸铯（33mg,0.101mmol）、2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯（21mg, 0.087mmol）搅拌1小时。用蒸馏水1ml稀释后，用乙酸乙酯萃取，利用饱和食盐水洗涤后，经过硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。将浓缩残渣用硅胶柱层析法（己烷:乙酸乙酯=5:1）纯化，得到为白色固体的化合物45（36mg, 82%）。
化合物45; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.10 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.11 Hz,2H), 1.37 (s, 9H), 1.49 (s, 6H), 1.99 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28-3.33 (m,4H), 3.76 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.62 Hz, 2H),7.37-7.46 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 3H)。
在化合物45（34mg, 0.053mmol）的DCM (600μl)溶液中加入TFA(600μl,7.79mmol)，在室温下搅拌4小时。在减压下将溶剂馏去后，用蒸馏水（1ml）稀释，利用2NNaOH水溶液调节至pH=5后，用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯15ml，过滤收集生成的固体残渣，得到作为黄色固体的化合物C-39（18mg, 74%）。
化合物C-39; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 6H), 1.98 (t, J = 4.39 Hz,4H), 3.29 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 6.63 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 7.76 (d, J =9.12 Hz, 2H), 12.43 (s, 1H), 13.09 (s, 1H)。
以下所示的化合物也同样地合成。对于各化合物，显示NMR或LC/MS的测定结果。
与上述实施例同样地，作为本发明化合物，例如也可以合成以下的化合物。
【化84】
【化85】
【化86】
进一步地，作为本发明化合物，以下的化合物也可以合成。
【化87】
其中，X可以列举-O-或-S-。
其中，R1可以列举以下的取代基。
【化88】
【化89】
【化90】
其中，R1＊可以列举F、Cl。
其中，Y可以列举以下的取代基。
【化91】
【化92】
【化93】
特别地，优选以下的化合物。
【化94】
（其中，R1可以列举上述例示的取代基。）。
【化95】
（其中，Y可以列举上述例示的取代基）。
【化96】
（其中，Y可以列举上述例示的取代基）。
AMP活化蛋白激酶（AMPK）活化剂的评价法
（试验例1）
在由50 mM HEPES-NaOH缓冲液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 氯化镁、0.1 % 牛血清白蛋白、0.2 mM 原钒(V)酸钠、1 mM 乙二醇-双(2氨基乙基醚）-N,N,N′,N′-四醋酸（EGTA）、5 mM β-甘油磷酸二钠、2 mM 二硫苏糖醇形成的缓冲液中以可由2小时反应形成约10 %的转化率的量添加人AMPKα1β1γ1酶（カルナバイオサイエンス公司制），添加溶解在DMSO中的化合物，以形成1 % DMSO浓度，静置10分钟。
在该液体中等量添加由50 mM HEPES-NaOH缓冲液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM氯化镁、0.1 % 牛血清白蛋白、0.2 mM原钒(V)酸钠、1 mM 乙二醇-双(2氨基乙基醚）-N,N,N′,N′-四醋酸（EGTA）、5 mM β-甘油磷酸二钠、2 mM 二硫苏糖醇、0.4 mM ATP、3μM FL-肽 7（キャリパーライフサイエンス公司制）形成的底物溶液（总量为10μl）。在25℃使其反应2小时后，添加20 mM EDTA 10μl，终止反应。
为了检测磷酸化了的荧光底物，在利用由电荷差导致的淌度的差而进行荧光检测的测定器キャリパーサイエンス公司制LabChip EZ Reader II中供给反应液。装置的设定条件是将压力设定为-1.5 PSI、上游电压（）设定为-2250 V、下游电压（）设定为-400 V、post sample buffer sip time（）设定为40秒、final delay（）设定为120秒、peak order（ピークオーダー）设定为Product First。
由所得的底物和产物的峰高算出转化率，将不含化合物时的转化率作为对照，对在化合物的各浓度下的相对于对照的的活性升高率进行作图，制成浓度依赖性曲线。将相对于对照（100 %）显示为150%的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内最大的活性升高率作为Emax。
试验例1的结果示于以下。
化合物A-1：EC150＝4.5nM、Emax＝383%
化合物A-2：EC150＝7nM、Emax＝408%
化合物B-2：EC150＝3.6nM、Emax＝399%
化合物B-3：EC150＝23nM、Emax＝313%
化合物B-5：EC150＝4700nM、Emax＝176%
化合物B-7：EC150＝5100nM、Emax＝246%
化合物B-10：EC150＝280nM、Emax＝290%
化合物B-13：EC150＝76nM、Emax＝311%
化合物B-22：EC150＝13nM、Emax＝339%
化合物B-32：EC150＝70nM、Emax＝301%
化合物B-40：EC150＝110nM、Emax＝297%
化合物B-63：EC150＝100nM、Emax＝321%
化合物B-81：EC150＝25nM、Emax＝283%
化合物B-101：EC150＝120nM、Emax＝269%
化合物B-104：EC150＝190nM、Emax＝267%
化合物B-107：EC150＝250nM、Emax＝249%
化合物B-108：EC150＝27nM、Emax＝340%
化合物B-109：EC150＝140nM、Emax＝315%
化合物B-110：EC150＝160nM、Emax＝288%
化合物B-113：EC150＝13nM、Emax＝316%
化合物B-117：EC150＝370nM、Emax＝243%
化合物B-119：EC150＝220nM、Emax＝265%
化合物B-121：EC150＝97nM、Emax＝278%
化合物B-126：EC150＝180nM、Emax＝262%
化合物B-131：EC150＝44nM、Emax＝298%
化合物B-133：EC150＝360nM、Emax＝234%
化合物B-136：EC150＝27nM、Emax＝333%
化合物B-137：EC150＝25nM、Emax＝301%
化合物B-141：EC150＝61nM、Emax＝319%
化合物C-1：EC150＝66nM、Emax＝295%
化合物C-4：EC150＝0.42nM、Emax＝355%
化合物C-9：EC150＝33nM、Emax＝322%
化合物C-11：EC150＝7.4nM、Emax＝356%
化合物C-12：EC150＝140nM、Emax＝256%
化合物C-21：EC150＝36nM、Emax＝338%
化合物C-24：EC150＝17nM、Emax＝237%
化合物C-29：EC150＝8.3nM、Emax＝349%
化合物C-32：EC150＝68nM、Emax＝253%
化合物C-33：EC150＝52nM、Emax＝329%
化合物C-37：EC150＝1.3nM、Emax＝349%
化合物C-39：EC150＝35nM、Emax＝279%
化合物C-63：EC150＝16nM、Emax＝331%
化合物C-70：EC150＝4.2nM、Emax＝335%
化合物C-88：EC150＝120nM、Emax＝298%
化合物C-89：EC150＝470nM、Emax＝242%
化合物C-94：EC150＝12nM、Emax＝352%
化合物C-95：EC150＝17nM、Emax＝309%
化合物C-96：EC150＝99nM、Emax＝326%
化合物C-98：EC150＝1700nM、Emax＝165%
化合物C-99：EC150＝170nM、Emax＝205%
化合物C-100：EC150＝590nM、Emax＝212%
化合物C-106：EC150＝690nM、Emax＝278%
化合物C-107：EC150＝300nM、Emax＝232%
化合物C-118：EC150＝2.1nM、Emax＝334%
化合物C-119：EC150＝130nM、Emax＝237%
化合物D-1：EC150＝430nM、Emax＝182%
化合物D-2：EC150＝220nM、Emax＝255%
化合物D-3：EC150＝220nM、Emax＝192%
化合物D-4：EC150＝70nM、Emax＝207%
化合物D-7：EC150＝1600nM、Emax＝285%
化合物D-8：EC150＝39nM、Emax＝244%
化合物D-9：EC150＝380nM、Emax＝186%
化合物D-12：EC150＝69nM、Emax＝226%
化合物D-16：EC150＝8.5nM、Emax＝280%
化合物D-17：EC150＝11nM、Emax＝282%
化合物D-18：EC150＝21nM、Emax＝325%
化合物D-21：EC150＝41nM、Emax＝351%
化合物D-24：EC150＝140nM、Emax＝198%
化合物D-25：EC150＝31nM、Emax＝225%
化合物D-26：EC150＝82nM、Emax＝282%
化合物D-31：EC150＝19nM、Emax＝314%
化合物D-33：EC150＝52nM、Emax＝220%
化合物D-39：EC150＝0.6nM、Emax＝310%
化合物D-41：EC150＝8300nM、Emax＝159%
化合物D-42：EC150＝260nM、Emax＝187%
化合物D-43：EC150＝8.4nM、Emax＝270%
化合物D-49：EC150＝3.5nM、Emax＝263%
化合物D-50：EC150＝11nM、Emax＝225%
化合物D-52：EC150＝2800nM、Emax＝169%
化合物D-54：EC150＝110nM、Emax＝252%
化合物D-55：EC150＝2700nM、Emax＝177%
化合物D-56：EC150＝68nM、Emax＝211%
化合物D-58：EC150＝66nM、Emax＝224%
化合物D-62：EC150＝80nM、Emax＝267%
化合物D-65：EC150＝42nM、Emax＝252%
化合物D-70：EC150＝180nM、Emax＝214%
化合物D-71：EC150＝860nM、Emax＝174%
化合物D-72：EC150＝220nM、Emax＝192%
化合物D-73：EC150＝17nM、Emax＝254%
化合物D-102：EC150＝4300nM、Emax＝172%
化合物D-103：EC150＝110nM、Emax＝238%
化合物D-107：EC150＝26nM、Emax＝249%
化合物D-108：EC150＝3.3nM、Emax＝301%
化合物D-109：EC150＝18nM、Emax＝270%
化合物D-110：EC150＝270nM、Emax＝220%
化合物D-111：EC150＝150nM、Emax＝238%。
人AMPKα2β2γ1的制备方法
将人AMPKβ2 (NM_005399.3)和人AMPKα2 (NM_006252.3)的全长cDNA插入到pETDuet-1载体的MCS1、MCS2中，制作人AMPKβ2和人AMPKα2（在5'末端附加6xHis标签）表达质粒。与将人AMPKγ1(NM_002733.3)全长cDNA插入到pET28b(+)中的表达质粒一起导入到BL21 CodonPlus (DE3)-RIL中，得到表达菌株。将表达菌株在TB培养基中培养后，用0.5mMIPTG诱导，在25℃培养3小时后，进行集菌。超声波破碎后，回收上清，供于Histrap柱（GE）、RESOUECE Q 6ml柱（GE），由1.8L培养液制作含有3种亚基的纯化试样12.5mg。
为了赋予AMPK活性而使用的人CaMKK2的制备方法
将人CAMKKβ全长cDNA (NM_172226.1)插入到pGEX-6P-3中而形成表达载体，将该表达载体导入到BL21 Star(DE3)中。将表达菌株在TB培养基中培养后，用0.5mM IPTG诱导，在25℃培养3小时后，进行集菌。进行超声波破碎后，回收上清，供于GSTrapFF柱（GE），由720ml培养液制备14mg的GST融合CAMKKβ。
AMP活化蛋白激酶（AMPK）活化剂的评价方法
（试验例2）
在大肠杆菌中制备的人AMPKα2β2γ1不被磷酸化，不表现活性，因此作为前处理，进行了磷酸化处理。
将可由2小时反应形成约10 %的转化率的量的人AMPKα2β2γ1和可用1小时赋予AMPK充分活性的量的CaMKK2混合在由50 mM HEPES-NaOH缓冲液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5mM 氯化镁、0.1 % 牛血清白蛋白、0.2 mM 原钒(V)酸钠、1 mM 乙二醇-双(2氨基乙基醚）-N,N,N′,N′-四醋酸（EGTA）、5 mM β-甘油磷酸二钠、1 mM 二硫苏糖醇、0.2 mM ATP形成的缓冲液中，在25℃静置1～1.5小时，充分地进行AMPK的磷酸化。
接着在进行了磷酸化处理的酶液中添加溶解在DMSO中的化合物，以形成1 % DMSO浓度，静置10分钟。
在该液体中等量添加由50 mM HEPES-NaOH缓冲液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM氯化镁、0.1 % 牛血清白蛋白、0.2 mM原钒(V)酸钠、1 mM 乙二醇-双(2氨基乙基醚）-N,N,N′,N′-四醋酸（EGTA）、5 mM β-甘油磷酸二钠、2 mM 二硫苏糖醇、0.4 mM ATP、3μM FL-肽 7（キャリパーライフサイエンス公司制）形成的底物溶液（总量为10μl）。在25℃使其反应2小时后，添加20 mM EDTA 10μl，终止反应。
为了检测磷酸化了的荧光底物，将反应液供于利用由电荷差导致的淌度的差异来进行荧光检测的测定器キャリパーサイエンス公司制LabChip EZ Reader II中。装置的设定条件是将压力设定为-1.5 PSI，上游电压设定为-2250 V、下游电压设定为-400 V、postsample buffer sip time设定为40秒、final delay设定为120秒、peak order设定为Product First。
由得到的底物和生成物的峰高算出转化率，将不含化合物时的转化率作为对照，将在化合物的各浓度下的相对于对照的活性升高率进行作图，制作浓度依赖性曲线。将相对于对照（100 %）显示为150%的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内最大的活性升高率作为Emax。
试验例2的结果示于以下。
化合物A-1：EC150＝130nM、Emax＝394%
化合物A-2：EC150＝74nM、Emax＝406%
化合物B-101：EC150＝1300nM、Emax＝212%
化合物B-108：EC150＝410nM、Emax＝341%
化合物B-119：EC150＝240nM、Emax＝242%
化合物C-4：EC150＝4.3nM、Emax＝292%
化合物C-12：EC150＝130nM、Emax＝293%
化合物C-94：EC150＝59nM、Emax＝325%
化合物C-106：EC150＝580nM、Emax＝290%
化合物D-49：EC150＝54nM、Emax＝420%。
由以上的试验例可知，本发明化合物对于AMPKα1三聚体、AMPKα2三聚体的任一者，都具有优异的活化作用。
对于作为药物的有用性，可以用以下的试验等进行研究。
CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验是研究由代谢反应产生的化合物的CYP3A4抑制的増强的试验，其中，酶使用大肠杆菌表达CYP3A4，以7-苄基氧基三氟甲基香豆素（7-BFC）通过CYP3A4酶而脱苄基化、生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素（HFC）的反应为指标而进行。
反应条件如以下所示：底物，5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间，0或30分钟；反应时间，15分钟；反应温度，25℃（室温）；CYP3A4含量（大肠杆菌表达酶），预反应时62.5pmol/mL，反应时6.25pmol/mL（10倍稀释时）；受试药物浓度，0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L（6点）。
在96孔板中，作为预反应液，在K-Pi缓冲液（pH7.4）中以上述预反应的组成添加酶、受试药物溶液，向另外的96孔板中转移其一部分，以用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，添加作为辅酶的NADPH，引发作为标志的反应（无预反应），进行规定时间的反应后，添加乙腈/0.5mol/L Tris（三羟基氨基甲烷）＝4/1，由此终止反应。另外在剩余的预反应液中也添加NADPH，引发预反应（有预反应），进行规定时间的预反应后，向另外的板中转移一部分，以用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，引发作为标志的反应。进行规定时间的反应后，添加乙腈/0.5mol/L Tris（三羟基氨基甲烷）＝4/1，由此终止反应。用荧光板读数仪对进行了各标志反应的板测定作为代谢物的7-HFC的荧光值。（Ex＝420nm、Em＝535nm）。
将在反应体系中仅添加作为溶解药物的溶剂的DMSO的情况作为对照（100%），算出加入了受试药物溶液的各浓度下的残留活性（%），使用浓度和抑制率，通过利用了logistic模型的逆推算出IC50。将IC50值的差为5μM以上的情况记作（＋），将3μM以下的情况记作（-）。
CYP抑制试验
使用市售的混合（pooled）人肝微粒体，作为人主要的CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的底物代谢反应，以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲糖宁的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-氢氧化(CYP2C19)、美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)为标识，评价各代谢物生成量被受试化合物抑制的程度。
反应条件如以下所示：底物：0.5 μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)；100 μmol/L甲糖宁(CYP2C9)；50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)；5μmol/L美沙芬(CYP2D6)；1 μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间：15分钟；反应温度：37℃；酶：混合人肝微粒体0.2mg 蛋白质/mL；受试药物浓度：1、5、10、20 μmol/L(4点)。
在96孔板中，作为反应溶液，在50mM Hepes 缓冲液中以上述组成添加各5种的底物、人肝微粒体、受试药物，添加作为辅酶的NADPH，引发标识的代谢反应，在37℃进行15分钟反应后，通过添加甲醇/乙腈=1/1（v/v）溶液使反应终止。以3000rpm进行15分钟的离心操作后，将离心上清中的试卤灵(CYP1A2代谢物)用荧光multilabel counter定量，将甲糖宁氢氧化体 (CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右羟吗喃(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)用LC/MS/MS定量。
将仅在反应体系中加入了作为溶解药物的溶剂的DMSO的情况作为对照（100%)，算出添加了受试药物溶液的各浓度下的残留活性(%)，使用浓度和抑制率，通过利用了logistic模型的逆推算出IC50。
FAT试验
将冻结保存的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μL在10 mL液体营养培养基（2.5% Oxoid 营养肉汤 No.2）中接种，在37℃进行10 小时的振荡前培养。对于TA98株，将9mL的菌液离心（2000×g、10 分钟）并除去培养液，在9mL的MicroF缓冲液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)中使菌悬浮，添加到110 mL的Exposure培养基(含有生物素：8 μg/mL、组氨酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL的MicroF缓冲液)中，将TA100株的3.16mL菌液添加到Exposure培养基120mL中，制备试验菌液。将受试物质DMSO溶液（由最高用量50mg/mL以2倍公比稀释为8个水平)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的在非代谢活化条件下对于TA98株为50 μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、 对于TA100株为0.25 μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺 DMSO溶液、 在代谢活化条件下对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、 对于TA100株为20 μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液各12 μL 与试验菌液588μL（在代谢活化条件下试验菌液498 μL与S9 mix 90 μL的混合液）混和，在37℃进行90分钟的振荡培养。将暴露（）受试物质的菌液460 μL在Indicator培养基(含有生物素：8 μg/mL、组氨酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL中混和，各取50 μL分注到微孔板48孔/用量中，在37℃静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔由于pH变化而由紫色变为黄色，因此对每1用量的48孔中的变为黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组比较来进行评价。
溶解性试验
化合物的溶解度在1%DMSO添加条件下决定。利用DMSO制备10mM化合物溶液，将化合物溶液6 μL添加到pH 6.8 人工肠液（在0.2 mol/L 磷酸二氢钾试液 250 mL 中添加0.2 mol/L NaOH试液 118 mL、水，形成1000 mL） 594 μL中。在25℃静置16小时后，将混合液抽滤。将滤液用甲醇/水= 1/1稀释2倍，利用绝对标准曲线法并使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。
代谢稳定性试验
使用市售的混合人肝微粒体，使其与目标化合物反应一定的时间，通过反应样品与未反应样品的比较算出残留率，评价肝中代谢的程度。
在含有人肝微粒体0.5mg 蛋白质/mL的0.2 mL的缓冲液（50mmol/L tris-HClpH7.4、 150mmol/L 氯化钾、 10 mmol/L 氯化镁）中，在1mmol/L NADPH存在下、在37℃反应0分钟或30分钟（氧化的反应）。反应后，在甲醇/乙腈=1/1（v/v）溶液100μL中添加、混合反应液50 μL，在3000rpm离心15分钟。将该离心上清中的试验化合物利用LC/MS/MS定量，以0分钟反应时的化合物量作为100%来计算反应后的试验化合物的残留量。应予说明，水解反应在不存在NADPH的条件下进行，葡糖醛酸结合反应在用5mM UDP-葡糖醛酸的存在来代替NADPH的条件下进行反应，以下实施相同的操作。
hERG试验
以心电图QT间期延长的风险评价为目的，使用表达了human ether-a-go-gorelated gene (hERG) 通路的HEK293细胞，研究对在心室复极化过程中起重要功能的延迟整流K+电流 (IKr) 的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) ，通过全细胞膜片钳法将细胞保持在-80 mV的膜电位后，记录给予2秒的+40mV的去极化刺激、进而给予2秒的-50 mV的复极化刺激时诱发的IKr。在产生的电流稳定后，将使受试物质以目的的浓度溶解的细胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 葡萄糖: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) 在室温条件下、适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件 (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation)，以膜静电位的电流值为基准测定最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于受试物质适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1 % 二甲基亚砜溶液) 比较，评价受试物质对IKr的影响。
粉末溶解度试验
在合适的容器中加入适量的样品，各添加200μL的JP-1液(在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水，形成1000mL)、JP-2液(在pH6.8的磷酸盐缓冲液500mL中加入水500mL)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/JP-2液(在TCA 1.08g中加入水并形成100mL)。在添加试验液后溶解时，适当补加原粉末。密封并在37℃振荡1小时。过滤，在各滤液100μL中添加甲醇100μL，进行2倍稀释。稀释倍率根据需要而变化。确认没有气泡和析出物，密封并振荡。利用绝对标准曲线法并使用HPLC进行定量。
BA试验
口服吸收性的研究实验材料和方法
（1）使用动物：使用小鼠或大鼠。
（2）饲养条件：使小鼠和大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
（3）施与量、分组的设定：利用规定的施与量进行口服施与、静脉内施与。如以下这样设定组。（对于各化合物，施与量有变化）
口服施与 1～30mg/kg（n＝2～3）
静脉内施与 0.5～10mg/kg（n＝2～3）。
（4）施与液的制备：口服施与以溶液或悬浮液的方式施与。静脉内施与进行可溶化而施与。
（5）施与方法：口服施与是通过口服饲管强制性地向胃内施与。静脉内施与是通过带有注射针的注射器从尾静脉施与。
（6）评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。
（7）统计分析：对于血浆中浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin（注册商标）算出血浆中浓度‐时间曲线下面积（AUC），由口服施与组和静脉内施与组的AUC算出生物利用度（BA）。
Fluctuation Ames试验
将冻结保存的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μL在10 mL液体营养培养基（2.5% Oxoid营养肉汤 No.2）中接种，在37℃进行10 小时的振荡前培养。对于TA98株，将9mL的菌液离心（2000×g、10 分钟）并除去培养液，在9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 柠檬酸三钠二水合物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)中使菌悬浮，添加到110 mL的Exposure培养基(含有生物素：8 μg/mL、组氨酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL的MicroF缓冲液)中。将TA100株的3.16mL菌液添加到Exposure培养基120mL中，制备试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液（由最高用量50mg/mL以2倍～3倍公比稀释为数个水平)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的在非代谢活化条件下对于TA98株为50 μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物的DMSO溶液、对于TA100株为0.25 μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺 DMSO溶液、在代谢活化条件下对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株为20 μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液各12μL 与试验菌液588μL（在代谢活化条件下试验菌液498 μL与S9 mix 90 μL的混合液）混和，在37℃进行90分钟的振荡培养。将暴露了本发明化合物的菌液460 μL在Indicator培养基(含有生物素：8 μg/mL、组氨酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL中混和，各取50 μL分注到微孔板48孔/用量中，在37℃静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔由于pH变化而由紫色变为黄色，因此对每1用量的48孔中的变为黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组比较来进行评价。将诱变性（変異原性）为阴性的表示为（-）、为阳性的表示为（＋）。
（制剂例1）
硬质明胶胶囊使用下述成分来制造：
　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　（mg/胶囊）
活性成分　　　　　　　　　　　　250
淀粉（干燥）　　　　　　　　　　　200
硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　10
合计　　　　　　　　　　　　　　460mg。
（制剂例2）
片剂使用下述成分来制造：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　 　（mg/片剂）
活性成分　　　　　　　　　　　　　　250
纤维素（微晶）　　　　　　　　　　 　400
二氧化硅（煅制）　　　　　　　　　 　10
硬脂酸　　　　　　　　　　　　 　5
合计　　　　　　　　　　　　　　　　665mg
将成分混合、压缩，形成各自重量为665mg的片剂。
（制剂例3）
制造含有以下成分的气溶胶溶液：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量
活性成分　　　　　　　　　　　　　　0.25
乙醇　　　　　　　　　　　　　　　　25.75
推进剂22（氯二氟甲烷）　　　　　 　74.00
合计　　　　　　　　　　　　　　　　100.00
将活性成分和乙醇混合，将该混合物添加到推进剂22的一部分中，冷却至-30℃，移入到填充装置中。接着将需要量向不锈钢容器中供给，用剩余的推进剂稀释。在容器中安装气泡装置。
（制剂例4）
含有活性成分60mg的片剂如下述这样制造：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　60mg
淀粉　　　　　　　　　　　　　　　　45mg
微晶纤维素　　　　　　　　　　　　　35mg
聚乙烯吡咯烷酮（水中10%溶液）　　　　 4mg
羧甲基淀粉钠　　　　　　　　　　　　4.5mg
硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　0.5mg
滑石　　　　　　　　　　　　　　　　1mg
合计　　　　　　　　　　　　　　　　150mg
将活性成分、淀粉和纤维素用No.45网孔U.S.的筛充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得的粉末混合，接着将混合物通过No.14网孔U.S.筛。将这样得到的颗粒在50℃干燥，并通过No.18网孔U.S.筛。将预先通过了No.60网孔U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石添加到该颗粒中，进行混合后，用压片机压缩，得到各重量为150mg的片剂。
（制剂例5）
含有活性成分80mg的胶囊剂如以下这样制造：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　80mg
淀粉　　　　　　　　　　　　　　　　59mg
微晶性纤维素　　　　　　　　　　　　59mg
硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　2mg
合计　　　　　　　　　　　　　　　　200mg
将活性成分、淀粉、纤维素、和硬脂酸镁混合，并通过No.45网孔U.S.的筛，在硬质明胶胶囊中各填充200mg。
（制剂例6）
含有活性成分225mg的栓剂如下述这样制造：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　225mg
饱和脂肪酸甘油酯　　　　　　　　　　2000mg
合计　　　　　　　　　　　　　　　　2225mg
将活性成分通过No.60网孔U.S.的筛，并使其在饱和脂肪酸甘油酯中悬浮，所述饱和脂肪酸甘油酯预先进行需要的最小限度的加热而熔化。接着将该混合物加入到表观重量2g的模具中进行冷却。
（制剂例7）
含有活性成分50mg的悬浮剂如下述这样制造：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　50mg
羧基甲基纤维素钠　　　　　　　　　　50mg
糖浆（シロップ）　　　　　　　　　　　 1.25ml
苯甲酸溶液　　　　　　　　　　　　　0.10ml
香料　　　　　　　　　　　　　　　　q.v.
色素　　　　　　　　　　　　　　　　q.v.
加入纯化水，合计　　　　　　　　　　 5ml
将活性成分用No.45网孔U.S.的筛与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成滑润的糊料。将苯甲酸溶液和香料用一部分水稀释并加入、搅拌。接着添加充分量的水，达到需要的体积。
（制剂例8）
静脉用制剂如下述这样制造：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　100mg
饱和脂肪酸甘油酯　　　　　　　　　　1000ml
上述成分的溶液通常以每1分钟1ml的速度对患者进行静脉内施与。
产业上的可利用性
由以上的试验例可知，本发明中的化合物显示AMPK活化作用。因此，本发明的化合物作为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压治疗药是非常有用的。

Claims (21)

1.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐,
[化1]
在上式(I)中，
[化2]
所示的基团为
[化3]
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或者取代或未取代的氨基，
m为1～3的整数，
R2为氢或者取代或未取代的烷基，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
其中，除非是已经定义的，采用以下的定义，
“烷基”是指碳原子数为1～10个的直链状或支链状的烷基；
“烯基”是指具有1个或多个双键的碳原子数为2～8个的直链状或支链状的烯基；
“炔基”是指具有1个或多个三键的碳原子数为2～8个的直链状或支链状的炔基；
“环烷基”具有3～15个碳原子数的环状饱和烃基；
“环烯基”具有3～10个碳原子数的环状的不饱和脂肪族烃基；
“杂环基”是指非芳族杂环基；
“芳基”选自苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基，
“杂芳基”是指单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基，“单环芳族杂环基”是指可由在环内具有1个以上任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同杂原子的5～8元芳香环衍生的、在可取代的任意位置上具有键的基团，“稠合芳族杂环基”是指在环内具有1个以上任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同杂原子的5～8元芳香环与1～4个5～8元芳族碳环或其它的5～8元芳族杂环稠合的、在可取代的任意位置上具有键的基团，
“杂环基”是指可在环内具有至少一个以上的氮原子、氧原子、或硫原子的环上、或在这样的环与环烷烃、苯环和/或环内具有至少一个的氮原子、氧原子、或硫原子的环稠合了的环上、在可取代的任意位置具有键的非芳族杂环基；
“酰基”是指甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的杂环基羰基；
“烷基氧基”、“烷基硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基氧基羰基”、“羟基烷基”、“烷基氧基烷基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基氨基”、“烷基氧基氨基甲酰基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氧基羰基氨基”、“烷基氧基亚氨基”、“烷基羰基氧基”、“氨基甲酰基氧基烷基”、“芳基烷基”、“芳基烷基氧基”、“芳基烷基氨基”、“烷基氧基芳基”、“环烷基烷基氧基”和“烷基亚硫酰基”中的烷基部分是指上述烷基；
“芳基氧基”、“芳基硫基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷基”、“芳基烷基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳基氧基羰基”、“烷基氧基芳基”和“芳基亚硫酰基”中的芳基部分是指上述芳基；
“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”、“杂芳基磺酰基”、“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基氧基羰基”和“杂芳基亚硫酰基”中的杂芳基部分是指上述的杂芳基；
“环烷基氧基”、“环烷基硫基”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氧基羰基”、“环烷基烷基氧基”和“环烷基亚硫酰基”中的环烷基部分是指上述环烷基；
“环烯基氧基”、“环烯基硫基”、“环烯基磺酰基”和“环烯基氧基羰基”中的环烯部分是指上述环烯基；
“杂环基氧基”、“杂环基硫基”、“杂环基磺酰基”、“杂环基羰基氨基”、“杂环基烷基”、“杂环基氧基羰基”和“杂环基亚硫酰基”中的杂环基部分是指上述杂环基；
“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“取代烷基氧基”、“取代芳基氧基”、“取代杂芳基氧基”、“取代环烷基氧基”、“取代环烯基氧基”、“取代杂环基氧基”、“取代烷基硫基”、“取代芳基硫基”、“取代杂芳基硫基”、“取代环烷基硫基”、“取代环烯基硫基”、“取代杂环基硫基”、“取代烷基磺酰基”、“取代芳基磺酰基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代环烷基磺酰基”、“取代环烯基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“取代酰基”、“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”或“取代氨基”可以用1-4个选自以下的取代基取代：
a)卤素、
b)羟基、
c)羧基、
d)硝基、
e)氰基、
f)取代或未取代的烷基，其中，取代烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、
取代或未取代的氨基，作为取代基，有烷基、烷基磺酰基、酰基、烷基氧基羰基、
取代或未取代的氨基甲酰基，作为取代基，有羟基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基、
取代或未取代的烷基氨基甲酰基，作为取代基，有羟基、烷基氨基、
烷基氧基氨基甲酰基、
取代或未取代的酰基氨基，作为取代基，有羟基、氰基、烷基氧基、取代或未取代的氨基，其中取代或未取代的氨基的取代基为烷基、
烷基氧基、烷基磺酰基氨基、烷基氧基羰基氨基、羟基亚氨基或烷基氧基亚氨基、
g)取代或未取代的烯基，其中取代烯基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
h)取代或未取代的炔基，其中取代炔基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
i)取代或未取代的芳基，其中取代的芳基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基、氨基甲酰基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基、或
取代或未取代的烷基，作为取代基，有羟基、烷基氧基、
j)取代或未取代的环烷基，其中取代的环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基氧基烷基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、或者
取代或未取代的烷基，作为取代基，有卤素、羟基、烷基氧基、酰基氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基、
k)取代或未取代的环烯基，其中取代的环烯基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基或者酰基氨基、
l)取代或未取代的杂芳基，其中取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基、或者
取代或未取代的烷基，作为取代基，有羧基、
m)取代或未取代的杂环基，其中取代的杂环基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、酰基、烷基氨基、烷基氧基、酰基氨基、或者
取代或未取代的烷基，作为取代基，有羟基、
n)取代或未取代的烷基氧基，其中取代的烷基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氧基、烷基氧基羰基、酰基氨基、酰基、或者
取代或未取代的氨基甲酰基氨基，作为取代基，有烷基、
o)取代或未取代的芳基氧基，其中取代的芳基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
p)取代或未取代的环烷基氧基，其中取代的环烷基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
q)取代或未取代的环烯基氧基，其中取代的环烯基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
r)取代或未取代的杂芳基氧基，其中取代的杂芳基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
s)取代或未取代的杂环基氧基，其中取代的杂环基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
t)取代或未取代的芳基烷基，其中取代的芳基烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
u)取代或未取代的芳基烷基氧基，其中取代的芳基烷基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
v)取代或未取代的环烷基烷基氧基，其中取代的环烷基烷基氧基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
w)甲硅烷基氧基、
x)取代或未取代的烷基氨基，其中取代的烷基氨基的取代基选自烷基氧基、杂环基、环烷基或羟基、
y)取代或未取代的酰基氨基，其中取代的酰基氨基的取代基是羧基、
z)芳基氨基、
aa)芳基烷基氨基、
bb)羟基氨基、
cc)烷基氧基羰基氨基、
dd)烷基磺酰基氨基、
ee)取代或未取代的氨基甲酰基氨基，其中取代的氨基甲酰基氨基的取代基是苄基、
ff)杂环基羰基氨基、
gg)芳基磺酰基氨基、
hh)杂芳基磺酰基氨基、
ii)取代或未取代的氨磺酰基氨基，其中取代的氨磺酰基氨基的取代基是烷基、
jj)取代或未取代的氨基甲酰基，其中取代的氨基甲酰基的取代基选自羟基、氰基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、C2H4OH、烷基氧基、或者
取代或未取代的烷基，作为取代基，有羟基、烷基氧基、烷基氨基、二甲氨基、
kk)取代或未取代的氨基甲酰基氧基，其中取代的氨基甲酰基氧基的取代基选自卤素、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
ll)取代或未取代的酰基，其中取代的酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
mm)取代或未取代的烷基磺酰基，其中取代的烷基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
nn)取代或未取代的芳基磺酰基，其中取代的芳基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
oo)取代或未取代的环烷基磺酰基，其中取代的环烷基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
pp)取代或未取代的环烯基磺酰基，其中取代的环烯基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
qq)取代或未取代的杂芳基磺酰基，其中取代的杂芳基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
rr)取代或未取代的杂环基磺酰基，其中取代的杂环基磺酰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
ss)取代或未取代的氨磺酰基，其中取代的氨磺酰基的取代基选自卤素、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、酰基、C2H4OH、或者
取代或未取代的烷基，取代基有羟基、
tt)取代或未取代的烷基氧基羰基，其中取代的烷基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
uu)取代或未取代的芳基氧基羰基，其中取代的芳基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
vv)取代或未取代的环烷基氧基羰基，其中取代的环烷基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
ww)取代或未取代的环烯基氧基羰基，其中取代的环烯基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
xx)取代或未取代的杂芳基氧基羰基，其中取代的杂芳基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
yy)取代或未取代的杂环基氧基羰基，其中取代的杂环基氧基羰基的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基、
zz)取代或未取代的烷基氧基芳基，其中取代的烷基氧基芳基的取代基是酰基氨基、
aaa)烷基亚硫酰基、
bbb)环烷基亚硫酰基、
ccc)芳基亚硫酰基、
ddd)杂芳基亚硫酰基、
eee)杂环基亚硫酰基、
fff)亚硝基、
ggg)烯基氧基、
hhh)叠氮基、
iii)异氰基、
jjj)异氰酸根合、
kkk)氰硫基、
lll)异氰硫基、
mmm)巯基、
nnn)烷基硫基、
ooo)P(＝O)(OH)2、
ppp)P(＝O)(OCH2CH3)2、
qqq)C(＝O)C(＝O)OH、
rrr)C(CH3)＝N-O-CH3、
sss)C(CH3)＝N-OH、
ttt)甲酰基氧基、
uuu)卤代甲酰基、
vvv)乙二酸一酰基、
www)硫代甲酰基、
xxx)硫代羧基、
yyy)二硫代羧基、
zzz)硫代氨基甲酰基、
aaaa)亚磺基、
bbbb)磺基、
cccc)磺氨基、
dddd)肼基、
eeee)脲基、
ffff)脒基、
gggg)胍基、
hhhh)苯二甲酰亚氨基、
iiii)氧代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，
[化7]
所示的基团为
[化8]
其中，R1与权利要求1中的含义相同，n为0～2的整数，R1X为卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其中，m为1～3的整数、或者n为1或2，R1的至少一个是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其中，m为1～3的整数、或者n为1或2，R1的至少一个为取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其中，
[化9]
所示的基团为
[化10]
其中，R1为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基，R1X为卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的芳基。
7.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐,
在上式(I)中，
所示的基团为
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或者取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或者取代或未取代的烷基，
X为-O-，和
Y为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
其中“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“环烯基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”和“酰基”以及各个基团的取代基如权利要求1所定义。
8.药物组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐。
9.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐，
[化11]
上式(I)中，
所示的基团为
R1分别独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或者取代或未取代的氨基，
m为0～3的整数，
R2为氢或者取代或未取代的烷基，且
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基，
其中“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“环烯基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”和“酰基”以及各个基团的取代基如权利要求1所定义，
用于疾病的治疗和/或预防，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压。
10.根据权利要求9的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述疾病为II型糖尿病。
11.根据权利要求9的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Y为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
12.根据权利要求9的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Y为取代或未取代的杂环基。
13.根据权利要求9的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为卤素。
14.根据权利要求9-13中任一项的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为1～2的整数，R1的至少一个为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基。
15.根据权利要求9-13中任一项的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R2为氢。
16.根据权利要求9的所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，
m为2，
R1的一者为卤素，另一者为取代或未取代的芳基，
R2为氢，
X为-O-，
Y为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
17.药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其用于疾病的治疗和/或预防，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压。
18.药物组合物，其含有权利要求9-16中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其用于疾病的治疗和/或预防，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压。
19.权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐、或者权利要求9-16中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疾病的药物组合物中的用途，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压。
20.权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐、或者权利要求9-16中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物组合物中的用途。
21.权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐、或者权利要求9-16中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物组合物中的用途。
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