CN101321753A - 用于治疗痴呆和神经变性疾病的糖原合酶激酶3抑制剂的新咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离碱形式的式(I)新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、制备它们的方法及其中所使用的新中间体、含有所述治疗活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗中的用途。

Description

用于治疗痴呆和神经变性疾病的糖原合酶激酶3抑制剂的新咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及游离碱形式的式I新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、含有所述化合物的药物制剂和所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法和其中所使用的新中间体。
背景技术
糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(isoform)(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内具有高的同源性。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些底物包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使GSK3磷酸化并使其灭活。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、痴呆和τ疾病(taupathy)
AD的特征在于认知衰退、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和淀粉状蛋白-β沉积物所组成的老年斑。AD中这些病情的顺序尚不清楚，但认为它们是相关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶选择性地使位于AD大脑中高度磷酸化位点的神经元中的微管相关蛋白τ磷酸化。高度磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲和力，并且以配对螺旋丝的形式积聚，所述配对螺旋丝是组成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线(neuropil thread)的主要组分。这导致微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结一贯地在以下疾病中被发现：诸如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基质退化(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和头部创伤、唐氏综合征(Down’s syndrome)、脑炎后帕金森综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、尼-皮病(Niemann-Pick’s Disease)和皮克病(Pick’s Disease)。将淀粉状蛋白-β加至初级海马培养物(primary hippocampalculture)，这通过诱导GSK3β活性而导致τ高度磷酸化和配对螺旋丝样状态，接下来导致轴突转运破坏和神经元死亡(Imahori and Uchida，J.Biochem121：179-188，1997)。GSK3β优先地标示了神经原纤维缠结，并且已经显示的是，GSK3β在AD大脑的预缠结神经元中具有活性。在AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β使丙酮酸脱氢酶(即糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshi et al.，PNAS93：2719-2723，1996)。乙酰辅酶A对于合成乙酰胆碱(即与认知功能相关的神经递质)是关键的。因此，就与阿尔茨海默病和其它上述疾病相关的进展和认知缺陷而言，抑制GSK3β可能具有有利的效果。
慢性和急性神经变性疾病
已经显示的是，生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中发挥关键的作用。该途径的活化导致对GSK3β的抑制。近期的研究(Bhat et.al.，PNAS 97：11074-11079，2000)表明，在神经变性(诸如脑缺血)的细胞和动物模型中，或在生长因子丧失之后，GSK3β活性增加。例如，在易受凋亡损伤的神经元中，活性位点磷酸化增加，所述凋亡是一种细胞死亡类型，通常被认为发生在慢性和急性变性疾病中，这些变性疾病诸如为阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sDisease)和HIV痴呆、缺血性卒中和头部创伤。处在抑制GSK3β剂量的锂在抑制细胞调亡中并且在大脑中具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于缓解神经变性疾病的病程。
双相性精神障碍(Bipolar Disorder，BD)
双相性精神障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于锂的情绪稳定作用，已经将其用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时可能导致锂中毒的危险。近来发现处在治疗浓度的锂可抑制GSK3，该发现增加了上述酶是锂在脑中作用的关键靶标的可能性(Stambolic et al.，Curr.Biol.6：1664-1668，1996；Klein和Melton，PNAS 93：8455-8459，1996)。因此，就治疗BD及患有情感障碍的AD患者而言，抑制GSK3β可能在治疗上与之相关。
精神分裂症
在多细胞过程的信号转导级联中，特别是在神经发育期间涉及了GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3)发现神经分裂症患者的GSK3β水平比对照受试者低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学，并且表明异常的GSK3调节可能在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道的是，在表现出精神分裂的患者中，β-联蛋白水平是下降的(Cotter etal.，Neuroreport 9：1379-1383，1998)。
糖尿病
胰岛素通过脱磷酸化由此活化糖原合酶来刺激骨骼肌中的糖原合成。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化来使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是过度表达的(Nikoulina et al.，Diabetes 2000Feb；49(2)：263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将葡萄糖转化成糖原来降低葡萄糖水平。因此，就治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病而言，抑制GSK3可能在治疗上与之相关。
脱发
GSK3使β-联蛋白磷酸化并且使其降解。β-联蛋白为角蛋白(keratonin)合成途径的效应器。β-联蛋白的稳定化可导致毛发发育的增加。由于GSK3磷酸化位点的突变而表达稳定β-联蛋白的小鼠出现类似于重新形成头发的过程(Gat et al.，Cell 1998 Nov 25；95(5)：605-14))。新的囊泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳头，这一般只在胚胎形成时才发生。因此，抑制GSK3可治疗脱发。
口服避孕药
Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54)报导了GSK3在游动的精子中比在不游动的精子中高。免疫细胞化学揭示出GSK3存在于鞭毛和精子头部的前部。这些数据表明GSK3可能是附睾中引发运动和调节成熟精子功能所有赖于的关键元素。GSK3的抑制剂可用作男性避孕药。
骨相关疾病
已经显示的是，GSK3抑制剂可用于治疗骨相关疾病。例如在Tobias et al.，Expert Opinion on Therapeutic Targets，Feb 2002，pp 41-56中已经对此进行了讨论。
发明内容
本发明的目的在于提供对GSK3具有选择性抑制作用及具有良好生物利用度的化合物。因此，本发明提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure A20068004531100251
其中
X为
Figure A20068004531100252
或Y；
R1选自氢、卤素、CN、CO2H、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa、NRbRc、C(O)NRbRc或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
本发明还涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure A20068004531100261
其中
R1为氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri或C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
本发明的一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri或C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
本发明的另一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为氢、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2或h或SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2或h和SO2Ri；
R3和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、卤素、ORk或C(O)NRbRc，所述C1-6烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc。
本发明的另一个实施方案涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为SO2NRbRc、C(O)NRbRc或CH2NRbRc；
R2、R3、R4和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、卤素、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个NRbRc；
Rb和Rc独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C1-3烷基；
Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的6元杂环；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本发明的又一个实施方案涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、卤素、CN、CO2H、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
本发明的又一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、卤素、CO2H、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh和SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、卤素、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc。
本发明的另一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、CO2H、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和SO2Ri；
R3和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基或C(O)NRbRc；
Ra选自氢和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re为C1-6烷基；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5、6或7元杂环；
Ri为C1-3烷基；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc；
本发明的一个实施方案提供式I的化合物，其中A为苯基或吡啶基。
本发明的又一个实施方案涉及式I的化合物，其中R3和R5为氢。
本发明的又一个实施方案提供式I的化合物，其中A为杂芳基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其中A为吡啶基。
依照一个实施方案，本发明还涉及式I化合物，其中A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中所述芳基为苯基。
本发明的另一个实施方案提供式I化合物，其中A取代有一个或多个CN、CO2H、C1-6烷基、卤素、C(O)Ra、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc。
本发明的一个实施方案涉及式I的化合物，其中A取代有ORk、C1-6烷基、卤素或C(O)NRbRc。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中A取代有ORk，且Rk为C1-6烷基。依照本发明的一个实施方案，Rk为甲基。
本发明的又一个实施方案涉及式I的化合物，其中
R1和R2为氢；
R4为C(O)NRbRc；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ra为C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；且
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个N杂原子的5元杂环。
本发明的一个实施方案提供式I的化合物，其中R1和R4为氢；R2为SO2Ri；且Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
本发明的又一个实施方案涉及式I的化合物，其中Ri为甲基。
本发明的又一个实施方案提供式I的化合物，其中
R2和R4为氢；
A取代有一个或多个卤素、ORk或C(O)NRbRc，其中Rk为C1-6烷基；且
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
本发明的一个实施方案提供式I的化合物，其中A取代有ORk或C(O)NRbRc。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中Rk为C1-6烷基。依照本发明的另一个实施方案，Rk为甲基。
本发明的又一个实施方案提供式I的化合物，其中
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其中Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R1选自卤素、CO2H、C(O)NRbRc和CH2NRbRc。
本发明的又一个实施方案提供式I的化合物，其中
R1为C(O)NRbRc或CH2NRbRc；且
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
本发明还涉及选自以下的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲腈盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺；
7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇；
7-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-{3-[3-(2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙基}乙酰胺；
4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
2-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇盐酸盐；
7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-异丙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)甲醇盐酸盐；
N-甲基-4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙腈盐酸盐；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸盐酸盐；
4，4′-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2，7-二基)二苯甲酸；
7-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
1-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酮盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-哒嗪-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-腈；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-呋喃基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(丁氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(甲氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-{2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；和
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺盐酸盐。
本发明还涉及选自以下的化合物：
2-(苄氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶；
4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺；
4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺；
2-(苄氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶；
4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
4-[7-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-氯-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
4-[7-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺；
4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2，3-二胺；
4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-2，3-二胺；
4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯；
4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸；
4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-碘-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
N-(2-氰基乙基)-3-(2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯胺；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
7-[3-(苄氧基)苯基]-2-{4-[(甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚；
7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
3-[3-(2-{4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇；
N-{3-[3-(2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙基}乙酰胺；
4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈；
6-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸甲酯；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯；
5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸；
4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
7-碘-2-[4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸；
3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
[4-[2-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-8-基]苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
N-[3-[3-[8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-2-基]苯氧基]丙基]乙酰胺；
7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；和
3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸。
这些化合物可作为中间体用于制备式I的化合物。
下文定义了用于描述本发明而在说明书和权利要求书中使用的各种术语。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基及环烷基。术语C1-3烷基具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。术语C1-6烷基具有1-6个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或环己基。
术语“C1-3烷氧基”包括直链和支链碳链。术语“C1-3烷氧基”具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指如上定义的烷基，其中一个或数个氢用卤素替换，其中术语卤素如上定义。
术语“芳基”指任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或二环烃环系。“芳基”可与C5-7环烷基环稠合成二环烃环系。术语“芳基”的实例和合适的值为但不限于苯基、萘基、茚满基或四氢萘基。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子诸如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环环系和多环环系(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridyl)(即吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(即呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，而在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
术语“含有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环”指单环杂环或二环杂环，其可以是饱和或部分饱和的，且可任选地含有羰基官能团，所述杂环可以为但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S或N的杂原子而言，这些原子可任选地为氧化形式。
术语“盐酸盐”包括单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。
本发明化合物的合适可药用盐为例如酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
一些式I化合物可具有立体异构中心(sterogenic centre)和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明涵盖所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于在药物组合物中使用的盐应该是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变形式。
本发明的一个目的在于提供用于治疗用途的式I化合物，尤其是可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物，特别是表现出对GSK-3选择性亲和力的式I化合物。
制备方法
本发明的另一个方面提供制备游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的方法。在以下描述这些方法的所有段落中，应该理解的是，在合适的情况下，可按有机合成领域技术人员易于理解的方式将合适的保护基加至各种反应物和中间体随后将保护基从反应物和中间体除去。使用这些保护基的常规方法及合适保护基的实例参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。
应该理解的是，本发明化合物中各种环取代基中的一些可通过标准的芳族取代反应来引入，或在上述方法之前或紧随其后通过常规的官能团修饰来产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如取代基的引入(通过芳族取代反应来进行)、取代基的还原、取代基的烷化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸进行的硝基引入；在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下使用例如酰卤和路易斯酸(Lewis acid)(诸如三氯化铝)进行的酰基引入；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用卤代烷和路易斯酸(诸如三氯化铝)进行的烷基引入；和卤代基的引入。修饰的具体实例包括将硝基还原成氨基的反应(通过例如用镍催化剂进行的催化性氢化或在氯化氢的存在下在加热的情况下用铁处理)；将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
制备中间体的方法
制备中间体(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5和A如在式I中所定义)的方法包括以下步骤：
Figure A20068004531100441
(i)使式II化合物(其中Q为卤素且Bn为苄基)与合适的芳基物质III偶联，得到式IV化合物，这种偶联可通过以下方法来进行：使式II化合物与合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯反应。反应可利用以下物质来进行：合适的钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和合适的配体(诸如P(叔丁基)3、2-(二环己基膦基)联苯基或2-(2’，6’-二甲氧基联苯基)-二环己基膦)，或利用以下物质来进行：镍催化剂(诸如镍/碳或Ni(dppe)Cl2)和三苯基膦三偏磺酸锌钠(zinc and sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate)。反应中可使用合适的碱，诸如烷基胺(例如三乙胺)或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氟化铯，反应可在以下条件下来进行：在合适的溶剂或溶剂混合物(诸如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷)中，使用油浴或微波炉，在+20℃至+160℃，进行所述反应。硼酸或硼酸酯可通过以下方法来原位形成：使相应的芳基卤化物(例如芳基溴化物)与烷基锂试剂(诸如丁基锂)反应，形成中间体芳基锂物质，然后使中间体芳基锂物质与合适的硼化合物(例如硼酸三甲酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯)反应。
Figure A20068004531100451
(ii)将IV型苄基醚转化成V型胺，这种转化可通过以下方法来进行：
(a)首先，使IV与强有机酸例如在洁净的三氟乙酸中在0℃至+50℃反应；
(b)接下来，使所形成的中间体与合适的氯化剂(诸如洁净的磷酰氯)在+80℃至+125℃反应；
(c)最后，将所得到的中间体与氢氧化铵利用微波炉加热至+100℃至+150℃。
Figure A20068004531100452
(iii)使式VI化合物(其中Q为卤素)与合适的芳基物质III偶联，得到式V化合物，这种偶联可如以上就II与III偶联而得到IV所描述来进行。
Figure A20068004531100453
(iv)将式V硝基化合物还原成VII型二胺，这种还原可通过以下方法来进行：使式V硝基化合物与合适的还原剂(例如甲酸铵)在以下条件下反应：在催化剂(诸如钯/碳)的存在下，在合适的溶剂(例如乙醇或甲醇)中，在+20℃至回流温度，进行所述反应。
(v)使二胺VIII与IX型羧酸缩合，得到中间体X，这种缩合可通过以下方法来进行：
(a)首先，使VIII和IX在以下条件下反应：在合适的催化剂(例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20068004531100462
六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A20068004531100463
六氟磷酸盐)的存在下，在溶剂(诸如乙腈、二甲基甲酰胺或其混合物)中，进行所述反应。反应中可使用合适的碱，诸如N，N-二异丙基乙胺，反应可在0℃至+20℃来进行；
(b)接下来，将所得到的中间体在合适的有机酸(例如乙酸)中利用油浴或微波炉在+150℃至+200℃加热。
Figure A20068004531100464
(vi)将X型化合物转化成XI型氯化物，这种转化可通过以下方法来进行：
(a)首先，使X型化合物与合适的氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸)在合适的溶剂(例如乙酸)中在+20℃至+30℃反应；
(b)接下来，利用油浴或微波炉使所形成的中间体与洁净的磷酰氯在+100℃至+150℃反应。
Figure A20068004531100465
(vii)使XIa型酯(XI，其中R1为CO2R，其中R为烷基，例如乙基或甲基)水解成相应的酸XII，这种水解可通过以下方法来进行：使XIa型酯与合适的碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾)在以下条件下反应：在水和合适的共溶剂(例如四氢呋喃或甲醇)的混合物中，利用油浴或微波炉，在+20℃至+120℃，进行所述反应。
(viii)从相应的酸XII和胺XIII(其中Rb和Rc如在式I中所定义)制备XIV型酰胺，这种制备可通过以下方法来进行：使XII和XIII在以下条件下反应：在合适的催化剂(例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20068004531100472
六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A20068004531100473
六氟磷酸盐)的存在下，在溶剂(诸如乙腈、二甲基甲酰胺或其混合物)中，进行所述反应。反应中可使用合适的碱，诸如N，N-二异丙基乙胺，反应可在0℃至+20℃来进行。或者，可使XII在溶剂(诸如二甲基乙酰胺)中的溶液首先与活化剂(诸如1，1’-羰基二(1H-咪唑))在+80℃至+120℃反应，然后与胺XIII在+100℃至+150℃反应(使用油浴或微波炉)。
Figure A20068004531100474
(ix)XIV型化合物(其中Rb和Rc如在式I中所定义)可通过以下方法来转化成XV型化合物(其中Rb和Rc如在式I中所定义)：使XIV型化合物与合适的还原剂(例如硼烷)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中在0℃至+60℃反应。
Figure A20068004531100475
(x)XI型化合物可通过以下方法来转化成相应的碘化物XVI：
(a)首先，XI型化合物在合适的溶剂(诸如乙醚)中用HCl处理，得到盐酸盐；
(b)接下来，使所述盐与NaI在合适的溶剂(例如乙腈)中利用油浴或微波炉在+150℃至+175℃反应。
(xi)使式XIa或式XVIa化合物(XVI，其中R1为CO2R，其中R为烷基，例如甲基或乙基)与合适的芳基物质III(其中A如上文所定义)偶联，得到式XVII化合物，这种偶联可如以上就II与III偶联而得到IV所描述来进行。
Figure A20068004531100482
(xii)使XVII型酯(其中A如上文所定义，且R1为CO2R，其中R为烷基，例如甲基或乙基)水解成相应的酸XVIII，这种水解可通过以下方法来进行：使XVII型酯与合适的碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾)在以下条件下反应：在水和合适的共溶剂(例如四氢呋喃或甲醇)的混合物中，利用油浴或微波炉，在+20℃至+120℃，进行所述反应。
制备终产物的方法
本发明的另一个目的是提供制备通式I化合物(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5和A如在式I中所定义)的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure A20068004531100483
(i)使二胺VII和IX型羧酸缩合，得到I型产物，这种缩合可如以上就从VIII和IX制备X所描述来进行。
Figure A20068004531100491
(ii)使式XI(Q＝Cl)或式XVI(Q＝I)化合物与合适的芳基物质III偶联，得到式I化合物，这种偶联可如以上就II与III偶联而得到IV所描述来进行。
(iii)XVII型酯可通过以下方法来转化成Ia型化合物(I，其中A如上文所定义，且其中Rb和Rc如在式I中所定义，且其中R1为CO2R，其中R为烷基，例如甲基或乙基)：
(a)首先，将XVII型酯与洁净的胺XIII利用油浴或微波炉在+180℃至+220℃加热；
(b)接下来，冷却后，添加合适的催化剂(诸如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20068004531100493
六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A20068004531100494
六氟磷酸盐)，使反应在0℃至+20℃继续进行。
Figure A20068004531100495
(iv)Ia型酰胺可通过以下方法来制备：如就从XII和XIII制备XIV所描述的那样，使XVIII型羧酸(其中R1为CO2H)与XIII型胺(Rb和Rc如在式I中所定义)反应。
Figure A20068004531100501
(v)Ia型化合物可如就XIV转化成XV所描述的那样来转化成Ib型化合物(I，其中A如上文所定义，且R1为CH2NRbRc，其中Rb和Rc如在式I中所定义)。
因此，本发明的一个方面提供制备式I化合物(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5和A如在式I中所定义)的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使二胺VII和IX型羧酸通过以下方法缩合：首先使各组分在合适的催化剂的存在下反应(任选地添加碱)，然后将所得到的中间体在合适的有机酸中加热。
(ii)使式XI(Q＝Cl)或式XVI(Q＝I)化合物与合适的芳基物质III通过以下方法偶联：在合适的金属催化剂的存在下(任选地添加有机碱或无机碱)，进行所述反应。
(iii)XVII型酯可通过以下方法来与胺XIII偶联从而得到Ia型化合物(I，其中R1＝C(O)NRbRc，其中Rb和Rc如在式I中所定义)：首先将XVII与洁净的胺XIII加热，然后添加合适的催化剂，使反应继续进行；
(iv)Ia型酰胺也可通过以下方法来制备：使XVIII型羧酸与XIII型胺在合适的催化剂的存在下反应(任选地添加胺碱)。或者，可使酸XVIII首先与活化剂反应，然后与XIII型胺反应。
(v)Ia型化合物可通过用合适的还原剂处理来转化成Ib型化合物(I，其中A如上文所定义，且R1为C-CH2NRbRc，其中Rb和Rc如在式I中所定义)。
式I化合物的盐酸盐可通过以下方法从式I化合物来得到：式I化合物在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、四氢呋喃或二氯甲烷/甲醇混合物)中在0℃至+25℃用盐酸处理。
一般方法
所使用的所有溶剂都为分析级，商购的无水溶剂按常规用于反应。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。
1H和13C NMR谱(针对质子以400MHz来记录、针对氟-19以376MHz来记录、针对碳-13以100MHz来记录)在以下仪器上记录：配备有带Z-梯度(Z-gradient)的5mm BBO探头的Varian Unity+400 NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的60μl双相反式流动探头(dual inverse flow probehead)的Bruker Avance400 NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的4核探头(4-nucleus probehead)的BrukerDPX400 NMR波谱仪或配备有带Z-梯度的5mm BBI探头的Bruker Avance 600NMR波谱仪。除非实施例中另有明确说明，针对质子以400MHz记录波谱，针对碳-13以100MHz记录波谱。使用了以下参考信号：DMSO-d6的中线δ2.50(1H)、δ39.51(13C)；CD3OD的中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；CDCl3δ7.26(1H)和CDCl3的中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱在Waters LCMS(由Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996和ZQ单级四极杆质谱仪(single quadrupole mass spectrometer)组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压(capillary voltage)为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。所述质谱仪在m/z100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。在得自ScantecLab的Waters X-TerraMS C8(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或ACE 3 AQ(100mm×2.1mmi.d.)上进行分离。将流速分别调至1.0或0.3mL/min。将柱温设为40℃。线性梯度利用中性或酸性流动相体系来施加，以100％A(A：95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN或95∶5 8mM HCOOH∶MeCN)开始，以100％B(MeCN)结束。
或者，质谱在Waters LC-MS系统(Sample Manager 2777C、1525μ二元泵、1500Column Oven、ZQ、PDA2996和ELS检测器、Sedex 85)上记录。使用Zorbax柱(C8，3.0×50mm，3μm)进行分离。使用4分钟的线性梯度，在100％A(A：95∶5 10mM NH4OAc∶MeOH)开始，在100％B(MeOH)结束。ZQ配备有组合的APPI/APCI离子源，以正模式在m/z 120-800之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。将APPI repeller和APCI corona分别设为0.86kV和0.80μA。另外，脱溶剂温度(desolvation temperature)(300℃)、脱溶剂气体(desolvation gas)(400L/Hr)和锥气体(cone gas)(5L/Hr)在APCI和APPI模式下都是恒定的。
微波加热在Creator或Smith Synthesizer单模微波腔(single-modemicrowave cavity)中进行，以450MHz产生持续的照射。
HPLC分析在Agilent HP1000系统(由G1379A微型真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动采样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成)上进行。柱：X-Terra MS，Waters，3.0×100mm，3.5μm。将柱温设为40℃，将流速设为1.0ml/min。二极管阵列检测器从210nm扫描至300nm，将步长和峰宽分别设为2nm和0.05min。施加4分钟的线性梯度，在100％A(95∶5 10mM NH4OAc∶MeCN)开始，在100％B(B：乙腈)结束。
反应后的典型处理操作包括：用溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取产物，用水洗涤，接下来用MgSO4或Na2SO4干燥有机相，过滤，然后对溶液进行真空浓缩。
薄层色谱(TLC)在Merck TLC板(Silica gel 60 F254)上进行，利用UV使斑点显现。快速色谱在Combi FlashCompanionTM上利用RediSepTM正相快速柱来进行。快速色谱所使用的典型溶剂为庚烷/乙酸乙酯的混合物。SCX离子交换色谱在Isolute
Figure A20068004531100522
柱上进行。利用离子交换柱的色谱典型地在溶剂或溶剂混合物(诸如甲醇和10％氨的甲醇溶液)中进行。
制备性色谱在Waters自动纯化HPLC(配备有二极管阵列检测器)上进行。柱：XTerra MS C8，19×300mm，10μm。使用狭窄梯度(MeCN/(95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN))，流速为20ml/min。或者，在半制备性Shimadzu LC-8AHPLC(配备有Shimadzu SPD-10A UV-可见光检测器和Waters Symmetry柱(C18，5μm，100mm×19mm))上进行纯化。使用狭窄梯度(MeCN/0.1％三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速为10ml/min。
或者，制备性色谱在Waters FractionLynx系统(配备有自动采样器和自动化级分收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、再生泵(Waters 600)、补偿泵(Waters 515)、Waters活性分裂器、柱转化器(Waters CFO)、PDA(Waters2996)和Waters ZQ质谱仪)上进行。柱：XBridgeTM Prep C8 5μm OBDTM 19×100mm(配备有保护柱(guard column))；XTerra
Figure A20068004531100524
Prep MS C8 10μm 19×10mm Cartridge。就LC分离而言，施加100％A(95％0.1M NH4OAc的MilliQ水溶液和5％MeCN)至100％B(100％MeCN)的梯度，流速为25ml/min。PDA从210nm扫描至350nm。ZQ质谱仪与正模式的ESI一起运行。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。通过UV和MS信号的混合触发来确定级分收集。
终产物的盐酸盐典型地通过以下方法来制备：将终产物溶解在溶剂或溶剂混合物(诸如乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷/甲醇)中，接下来添加1M HCl的乙醚溶液。
使用以下缩写：
aq.                水溶液；
CDI                羰基二咪唑；
CH2Cl2             二氯甲烷；
DIPEA              N，N-二异丙基乙胺；
DMF                N，N-二甲基甲酰胺；
醚                 乙醚；
EtOAc              乙酸乙酯；
EtOH               乙醇；
HBTU               O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸
                   盐；
HCl                氯化氢；
HOAc               乙酸；
(i-Pr)2EtN         N，N-二异丙基乙胺；
m-CPBA             3-氯过氧苯甲酸；
MeCN               乙腈；
MeOH               甲醇；
NaHCO3             碳酸氢钠；
Na2SO4             硫酸钠；
NH3                氨；
NH4OAc             乙酸铵；
Pd(OAc)2           二乙酸钯；
PdCl2(dppf)*DCM    (1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)
                   二氯甲烷加成物；
Pd2(dba)3          三(二亚苄基丙酮)二钯；
Pd(dppf)Cl2        (1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)；
Pd(PPh3)4          四(三苯基膦)钯；
Ni(dppe)Cl2        (1，2-双(二苯基膦基)乙烷)二氯化镍(II)；
POCl3              三氯氧化磷；
SEM-Cl             2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯；
RT                 保留时间(在HPLC或LCMS上)；
r.t.               室温；
THF                四氢呋喃；
TSTU               O-(N-琥珀酰亚氨基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20068004531100532
四氟硼
               酸盐。
所使用的起始原料可通过商业途径来获得，或可依照文献方法来制备，且具有与报道一致的实验数据。以下是所制备的起始原料的实例：
2-(苄氧基)-4-氯-3-硝基吡啶：Arvanitis，A.G.，et al，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2003，13，125-128。
化合物利用8.08版的ACD/Name软件(Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004)或利用1.4版的Openeye lexichem(Copyright
Figure A20068004531100541
1997-2006 OpenEye Scientific Software，SantaFe，New Mexico)来命名，得到IUPAC名称。
在以下一般方法A-E中，基团R1、R2和R3独立地用于表示每种结构中取代的多样性。根据各具体实施例的起始原料和中间体，R1、R2和R3的取值对于本领域技术人员应该是清楚的。例如，在涉及一般方法E的实施例73中，E1为3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸，因而R1为7-(4-甲氧基苯基)-；E2为3-氨基丙腈，因而R2为氢且R3为-CH2CH2CN。
一般方法A
Figure A20068004531100542
将DIPEA或三乙胺(3.0当量)加至二胺A1(1.0当量)、苯甲酸A2(1.1当量)和HBTU(1.1当量)的DMF混悬液，将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残余物与HOAc混合，然后在微波反应器中在+180℃加热10分钟。在室温过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，干燥，然后在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
一般方法B
Figure A20068004531100543
将DIPEA(3.0当量)加至苯甲酸B1(1.0当量)、胺B2(1.2当量)、和HBTU或TSTU(1.2当量)的MeCN或DMF(5mL)混悬液，将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3(水溶液)，过滤收集所沉淀的产物，用水洗涤，然后干燥。产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
一般方法C
Figure A20068004531100551
将咪唑并吡啶C1(1.0当量)、硼酸C2(2.0当量)、PdCl2(dppf)*DCM(0.05当量)和碳酸钠(4.0当量)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+140℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经制备性HPLC纯化，得到碱形式的产物。将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(9∶1)中，添加盐酸(1MHCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。过滤收集固体盐酸盐，然后干燥。
一般方法D
Figure A20068004531100552
将POCl3 2mL(溶剂)加至二胺D1(1.0当量)和羧酸D2(1.1当量)的混合物，将反应混合物在微波反应器中在+160℃加热20分钟。将产物混合物与冰/水混合物混合。产物通过过滤或通过用CH2Cl2萃取来收集。通过制备性HPLC进行纯化，得到碱形式的产物。将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(9∶1)中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。过滤收集固体盐酸盐，然后干燥。
一般方法E
Figure A20068004531100561
将Et3N(3.0当量)加至苯甲酸E1(1.0当量)和TSTU(1.2当量)的DMF(5mL)混悬液，将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加胺E2(1.2当量)，将反应混合物搅拌1小时。残余物经制备性HPLC纯化，得到碱形式的产物。将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(9∶1)中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。过滤收集固体盐酸盐，然后干燥。
实施例
以下是本发明化合物的多个非限制性实施例。
实施例1
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例1(a)  2-(苄氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
Figure A20068004531100562
将2-(苄氧基)-4-氯-3-硝基吡啶(Arvanitis，A.G.，et al，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2003，13，125-128)(0.5g，1.89mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.345g，227mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.093g，0.114mmol)和碳酸钠(0.723g，6.82mmol)的THF/水9∶1(10mL)混悬液回流加热1小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)，然后蒸发。经快速色谱(庚烷/EtOAc梯度；0-30％EtOAc)纯化，得到了0.553g(55％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.02-6.91(m，3H)，5.55(s，2H)，3.85(s，3H)。
实施例1(b)  4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺
Figure A20068004531100571
将得自实施例1(a)的2-(苄氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.5g，1.49mmol)在三氟乙酸(5mL)中在室温搅拌5小时。对溶剂进行蒸发，残余物用20％EtOAc/己烷混合物洗涤，然后干燥。将固体在POCl3(5mL)中在+100℃加热8小时。使混合物冷却，然后倾到冰/水中，用EtOAc(2×100mL)萃取。有机相用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到了0.326g(83％)的粗制中间体产物即2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。将中间体产物即2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.3g，1.14mmol)与氢氧化铵(4mL)一起在微波反应器中在+130℃加热2000秒。混合物用水(50mL)稀释，将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了标题化合物(0.233g，产率为84％)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，3.77(s，3H)。
实施例1(c)  4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺
Figure A20068004531100572
将钯/碳(0.015g，0.14mmol)加至4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(得自实施例1(b))(0.230g，0.939mmol)和甲酸铵(0.237g，3.76mmol)在EtOH(50mL)中的混合物。将混合物加热回流1小时。使混合物冷却，过滤经过硅藻土，然后真空对溶剂进行蒸发。在SCX离子交换柱(10％NH3/MeOH)上进行纯化，得到了0.179g(89％)的标题化合物。
MS(ESI)m/z 216(M+1)。
实施例1(d)  7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将DIPEA(0.284mL，1.63mmol)加至4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(0.117g，0.543mmol)、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酸(0.154g，0.543mmol)和HBTU(0.247g，0.651mmol)的DMF混悬液，在室温搅拌1小时。将饱和NaHCO3(水溶液)加至反应混合物，形成了沉淀。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥。将固体与HOAc(4mL)混合，然后在微波反应器中在+120℃加热600秒。真空除去溶剂，然后残余物经制备性HPLC纯化，得到了0.025g碱形式的产物。该盐酸盐通过以下方法来制备：将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(2mL，9∶1)中，添加1M HCl的乙醚溶液(2mL)，过滤收集所沉淀的物质，然后干燥，得到了0.028g(9％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.55(d，J＝6.1Hz，1H)，8-13-8.04(m，4H)，7.74(d，J＝6.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，4.10-3.96(m，2H)，3.95(s，3H)，3.68-3.53(m，2H)，2.92(s，3H)，2.87-2.77(m，2H)；MS(ESI)m/z 464(M+1)。
实施例2
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例2(a)  2-(苄氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
Figure A20068004531100582
标题化合物依照实施例1(a)的一般方法使用2-(苄氧基)-4-氯-3-硝基吡啶(0.5g，1.89mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(0.345g，227mmol)来制备，得到了标题化合物(0.512g，产率为80％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.41-7.31(m，4H)，7.03-6.95(m，3H)，6.95-6.90(m，1H)，5.56(s，2H)，3.81(d，3H)。
实施例2(b)  4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺
Figure A20068004531100591
将得自实施例2(a)的2-(苄氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.512g，1.52mmol)在三氟乙酸(5mL)中在室温搅拌5小时。对溶剂进行蒸发，残余物用20％EtOAc/己烷混合物洗涤，然后干燥。将固体在POCl3(5mL)中在+100℃加热8小时。冷却后，将混合物倾到冰/水中，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。有机相用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到了0.326g(83％)的粗制中间体产物即2-氯-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。将中间体产物即2-氯-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.3g，1.14mmol)与氢氧化铵(4mL)一起在微波反应器中在+130℃加热2000秒。混合物用水(50mL)稀释，将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了0.233g(84％)的第二中间体产物即4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺。将钯/碳(0,015g，0.14mmol)加至4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.150g，0.612mmol)和甲酸铵(0.237g，3.76mmol)在EtOH(50mL)中的混合物。将混合物加热回流1小时。使混合物冷却，过滤经过硅藻土，然后真空蒸发溶剂。在SCX离子交换柱(10％NH3/MeOH)上进行纯化，得到了0.121g(92％)的标题化合物。
MS(ESI)m/z 216(M+1)。
实施例2(c)  7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物依照实施例1(d)的一般方法使用4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例2b)(0.055g，0.256mmol)和4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酸(0.080g，0.281mmol)来制备，得到了0.028g(67％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.67(d，J＝6.1Hz，1H)，8.60(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝9.1Hz，2H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.33-7.23(m，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.94(s，3H)，3.64-3.55(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.89-2.83(m，2H)；MS(ESI)m/z 464(M+1)。
实施例3
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例3(a)  4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100601
标题化合物依照一般方法A使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(55mg，0.256mmol)和对苯二甲酸单甲酯(51mg，0.281mmol)来制备，得到了33mg(产率36％)的粗产物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 360(M+1)。
实施例3(b)  7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100602
将4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(得自实施例3(a))(0.025g，0.0698mmol)和N-甲基哌嗪(2mL)在微波反应器中在+200℃加热12分钟。冷却至室温后，添加HBTU(0.032g，0.0835mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。对溶剂进行蒸发，然后残余物经制备性HPLC纯化。所得盐酸盐通过以下方法来制备：将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(2mL，9∶1)中，将1M HCl的乙醚溶液(2mL)加至混合物，过滤收集所得到的沉淀物质，然后干燥，得到了0.019g(55％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.58(d，J＝6.3Hz，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，2H)，8.04-7.93(m，2H)，7.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.23(m，2H)，3.96(s，3H)，3.74-3.40(m，4H)，3.30-3.11(m，2H)，2.97(s，3H)；MS(APPI)m/z 428(M+1)。
实施例4
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例4(a)  4-[7-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100611
标题化合物依照一般方法A使用4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例2(b))(51mg，0.281mmol)和对苯二甲酸单甲酯(51mg，0.281mmol)来制备，得到了37mg(产率40％)的粗产物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 360(M+1)。
实施例4(b)  7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100612
标题化合物依照实施例3(b)的一般方法使用得自实施例4(a)的4-[7-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(25mg，0.07mmol)来制备，得到了21mg(60％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68-7.58(m，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.32-7.20(m，1H)，3.94(s，3H)，3.74-3.44(m，4H)，3.28-3.15(m，4H)，2.97(s，3H)；MS(APPI)m/z 428(M+1)。
实施例5
7-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例5(a)  4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将DIPEA(24mL，138mmol)加至吡啶-2，3-二胺(5.0g，45.9mmol)、对苯二甲酸单甲酯(8.26g，45.9mmol)和HBTU(20.9g，55.0mmol)的MeCN(200mL)混悬液，将反应混合物在室温搅拌1小时。收集所形成的沉淀，然后用MeCN洗涤。将固体与HOAc(4mL)一起分装到微波管中，然后加热至+200℃，保持5分钟。产物在室温沉淀出来，并过滤，用HOAc和MeCN洗涤，然后干燥，得到了9.6g(产率为83％)的标题化合物。
MS(ESI)m/z 254(M+1)。
实施例5(b)  4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100622
将4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例5(a))(8.3g，32.8mmol)和m-CPBA(70％，22g，98.4mmol)的HOAc溶液在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂，然后使残余物在EtOH中结晶。将固体与POCl3混合，然后在微波反应器中在+120℃加热5分钟。冷却至室温后，将混合物倾到冰/水混合物中，收集所形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到了8.0g(产率为85％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.46-8.39(m，2H)，8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.17-8.10(m，2H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，3.90(d，3H)；MS(ESI)m/z 288(M+1)。
实施例5(c)  4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
Figure A20068004531100631
将4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例5(b))(7.7g，26.8mmol)和氢氧化锂(6.0g，250mmol)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+120℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用2M HCl(水溶液)调至中性。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了7.0g(产率为96％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝8.3Hz，2H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝5.3Hz，1H)；MS(APPI)m/z 274(M+1)。
实施例5(d)  7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100632
标题化合物依照一般方法B使用4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(得自实施例5(c))(1.0g，3.66mmol)和N-甲基哌嗪(0.44g，4.40mmol)来制备，得到了1.1g(产率为91％)的粗产物。
MS(APPI)m/z 356(M+1)。
实施例5(e)  7-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100633
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例5(d))(0.200g，0.563mmol)和(4-氯苯基)硼酸(0.176g，1.13mmol)来制备，得到了0.065g(23％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.41(d，J＝8.3Hz，2H)，8.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72-7.66(m，4H)，7.64(d，J＝5.3Hz，1H)，4.57(s，3H)，3.22-3.00(m，4H)，2.79(s，3H)；MS(APPI)m/z 432(M+1)。
实施例6
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例6(a)  7-氯-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物依照一般方法B使用4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(得自实施例5(c))(0.876g，3.21mmol)和哌啶(0.327g，3.85mmol)来制备，得到了0.829g(产率为76％)的粗产物。
MS(APPI)m/z 341(M+1)。
实施例6(b)  7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100642
标题化合物依照一般方法C来制备，不同的是，生成的是碱。所述碱使用7-氯-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例6(a))(62mg，0.182mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(69mg，0.454mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(9.3mg，0.011mmol)和碳酸钠(72mg，0.68mmol)来得到，得到了35mg(产率为39％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 413(M+1)。
实施例6(c)  7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100651
将硼烷-THF络合物(1M，1mL)在室温加至得自实施例6(b)的7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.030g，0.073mmol)。在室温搅拌45分钟后，将MeOH(1mL)逐滴加至反应混合物，将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，然后粗产物经制备性HPLC纯化。该盐酸盐通过以下方法来制备：将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(2mL，9∶1)中，添加1M HCl的乙醚(2mL)溶液，过滤收集所沉淀的物质，然后干燥，得到了19mg(56％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.57(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.86-7.72(m，3H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.95(s，3H)，3.56-3.43(m，3H)，3.13-2.97(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.91-1.74(m，3H)；MS(APPI)m/z 399(M+1)。
实施例7
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例7(a)  4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
Figure A20068004531100652
将1，1′-羰基二(1H-咪唑)(65mg，0.403mmol)加至4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(实施例5(c))(100mg，0.366mmol)的二甲基乙酰胺(2mL)溶液，然后将混合物在微波反应器中在+100℃加热5分钟。将2-吗啉-4-基乙胺(52mg，0.403mmol)加至混合物，将所得到的混合物在微波反应器中在+120℃加热5分钟。产物混合物直接用于下一步骤。
MS(APPI)m/z 386(M+1)。
实施例7(b)  4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531100661
标题化合物依照一般方法C通过以下措施来制备：混合4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(得自实施例7(a))(0.366mmol)与(4-甲氧基苯基)硼酸(0.111g，0.733mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.015g，0.018mmol)和碳酸钠(0.116g，1.1mmol)的混合物，得到了0.011g(5％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.29(s，1H)，9.21(s，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(d，J＝8.3Hz，2H)，8.25(d，J＝8.1Hz，2H)，8，19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，4.01-3.84(m，7H)，3.80-3.70(m，2H)，3.56(d，J＝11.6Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.22-3.03(m，2H)；MS(APPI)m/z 458(M+1)。
实施例8
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例5(d))(0.200g，0.563mmol)和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(0.232g，1.13mmol)来制备，得到了0.046g(15％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.53-8.44(m，3H)，8.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.55(m，3H)，3.63-3.29(m，5H)，3.19-3.02(m，3H)，2.86-2.71(m，3H)；MS(APPI)m/z 482(M+1)。
实施例9
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100671
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例5(d))(0.200g，0.563mmol)和吡啶-3-基硼酸(0.139g，1.13mmol)来制备，得到了0.069g(26％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.91(d，J＝1.5Hz，1H)，9.43(d，J＝8.1Hz，1H)，9.00(dd，J＝5.6，1.3Hz，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，3.53-3.26(m，5H)，3.15(s，3H)，2.79-2.72(m，3H)；MS(APPI)m/z 399(M+1)。
实施例10
7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例10(a)7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100672
标题化合物依照一般方法B使用4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(得自实施例5(c))(1.0g，3.66mmol)和吗啉(0.38g，4.39mmol)来制备，得到了1.67g的粗产物。产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.33(d，J＝8.1Hz，2H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝5.3Hz，1H)，3.80-3.20(m，9H)；MS(APPI)m/z 343(M+1)。
实施例10(b)7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100681
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例10(a))(0.182g，0.532mmol)、(2，4-二甲氧基苯基)硼酸(0.194g，1.06mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.022g，0.027mmol)和碳酸钠(0.169g，1.6mmol)来制备，得到了0.023g(9％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.57(m，1H)，8.41-8.33(m，2H)，7.81-7.71(dd，J＝33.7，8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.53(m 1H)，6.82-6.70(m，2H)，3.90(s，3H)，3.87-3.86(m，2H)，3.84(s，3H)，3.77-3.24(m，8H)；MS(APPI)m/z 445(M+1)。
实施例11
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲腈盐酸盐
实施例11(a)  4-[7-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100682
标题化合物依照一般方法C来制备，不同的是，生成的是碱。所述碱使用4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例5(b))(0.330g，1.15mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(0.338g，2.30mmol)来得到，得到了0.395g(产率为97％)的标题化合物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.66(d，J＝8.3Hz，2H)，8.44(d，J＝8.6Hz，2H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00-3.78(s，3H)；MS(APPI)m/z 355(M+1)。
实施例11(b)4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲腈盐酸盐
Figure A20068004531100691
标题化合物依照实施例3(b)的一般方法使用4-[7-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(得自实施例11(a))(0.100g，0.282mmol)、N-甲基哌嗪(2mL)和HBTU(0.872g，2.3mmol)来制备，得到了0.072g(产率为51％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.57(d，J＝8.3Hz，2H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，2H)，8.12-8.04(m，2H)，7.75-7.65(m，3H)，3.70-3.22(m，5H)，3.21-2.98(m，3H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)；MS(APPI)m/z 355(M+1)。
实施例12
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
实施例12(a)7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100692
标题化合物依照一般方法C来制备，不同的是，生成的是碱。所述碱使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例10(a))(62mg，0.181mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(69mg，0.454mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(9.3mg，0.011mmol)和碳酸钠(72mg，0.68mmol)来得到。得到了33mg(产率为44％)的产物。
MS(APPI)m/z 415(M+1)。
实施例12(b)7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将硼烷-THF络合物(1M，1mL)在室温加至得自实施例12(a)的7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(30mg，0.072mmol)。在室温搅拌45分钟后，将MeOH(1mL)逐滴加至反应混合物，将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，然后碱形式的标题化合物经制备性HPLC纯化。该盐酸盐通过以下方法来制备：将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(2mL，9∶1)中，添加1M HCl的乙醚溶液(2mL)，过滤收集所沉淀的物质，然后干燥，得到了17mg(50％)的标题化合物。
1H NMR(D2O)δppm 8.29(d，J＝6.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.21-3.96(m，2H)，3.82(s，3H)，3.89-3.68(m，2H)，3.52-3.21(m，4H)；MS(APPI)m/z 401(M+1)。
实施例13
2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100702
标题化合物依照一般方法B使用4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸(粗产物，得自实施例13(f))、N-甲基哌嗪(53mg，0.525mmol)、HBTU(239mg，0.63mmol)和DIPEA(202mg，1.57mmol)来制备。产物通过半制备性色谱来纯化，然后冷冻干燥，得到了标题化合物(10mg，4个步骤后的产率为4％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.38(d，1H)，8.35(d，2H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.44(d，1H)，5.75(s，2H)，3.70-3.55(m，7H)，2.45-2.40(m，4H)，2.38-2.25(m，8H)；MS(ESI)m/z 495(M-1)；RT(HPLC，254nm)3.33min。
实施例13(a)4-氯-3-硝基吡啶-2-胺
(Aust.J.Chem.1982，35，2025.)
Figure A20068004531100711
将4-氯-2-氨基吡啶(10g，77.5mmol)溶解在浓硫酸(100mL)中，并且使用盐-冰浴将其冷却至约-8℃。按使温度维持在0℃以下的速率缓慢添加发烟硝酸同时搅拌。然后将反应混合物在环境温度搅拌20分钟，然后小心地倾到冰上。小心地添加氢氧化铵(32％)。用冰维持温度＜25℃，直至溶液达到pH3。将固体产物过滤，用水洗涤，然后在1∶1水∶EtOH中进行重结晶。将固体按维持温度＜4℃的速率以小份加至冰冷的浓硫酸(200mL)。一旦完成添加，就使反应混合物达到环境温度。在室温静置2.5小时后，观察(LCMS)到2种区域异构体(regioisomers)(1∶1)即3和5-硝基化合物。将反应混合物倾到冰上，然后用氢氧化铵(32％)碱化。过滤，随后用水洗涤，得到了这2种区域异构体的混合物。将产物溶解在乙酸乙酯中，向其添加庚烷，进而对不想要的区域异构体进行研磨。将此异构体过滤，然后对乙酸乙酯进行蒸发，得到了想要的产物(带有15-20％不想要的异构体)。这些异构体(5g，37％)还可使用硅胶快速色谱(Combiflash
Figure A20068004531100712
系统)用合适的EtOAC/庚烷梯度来分离。
MS(ESI)m/z 172(M-1)，174，RT(LCMS，254nm)2.2min。
实施例13(b)4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺
Figure A20068004531100713
标题化合物使用一般方法C从4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(200mg，1.17mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(40mg)、碳酸钾(800mg，5.75mmol)和3-(吗啉-4-基羰基)硼酸(540mg，2.3mmol)的THF∶水(9∶1)(6mL)溶液来制备，不同的是，标题化合物(140mg，37％)的纯化使用硅胶快速色谱(40-80％EtOAc：庚烷)来实现。
MS(ESI)m/z 329(M+1)327(M-1)，RT(LCMS，254nm)2.25min。
实施例13(c)4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2，3-二胺
Figure A20068004531100721
将得自实施例13(b)的4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(140mg，0.42mmol)溶解在EtOAc∶EtOH(8∶2)(20mL)中，然后在环境温度在氢气下用10％Pd/C(约50mg)处理。一旦反应完成(4-12小时)，就将反应混合物过滤经过Celite
Figure A20068004531100722
，然后蒸发，得到了标题化合物(100mg，78％)，为固体。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 7.55(d，1H)，7.43-7.27(m，3H)，6.81(s，1H)，6.51(d，1H)，4.6(br s，2H)，3.81-3.25(m，10H)；MS(ESI)m/z 299(M+1)，RT(LCMS，254nm)2.10min。
实施例13(d)4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-2，3-二胺
Figure A20068004531100723
向N2下的4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2，3-二胺(100mg，0.33mmol，得自实施例13(c))的无水THF(10mL)溶液添加LiAlH4(1M的THF溶液，1.32mL，1.2mmol)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却至0℃。小心地添加湿EtOAc(2mL)，从而淬灭反应。将反应混合物过滤，然后蒸发。将所得到的残余物在稀HCl(10mL)中搅拌，然后再次过滤。将此溶液碱化(1M K2CO3水溶液)，然后将产物萃取到EtOAc(4-5次，每次20mL)中。对有机层进行干燥，然后蒸发，得到了标题化合物(92mg，98％)。所述标题化合物的纯度被认为足以用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 285(M+1)，RT(LCMS，254nm)2.00min。
实施例13(e)4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯
标题化合物依照一般方法A从4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-2，3-二胺(得自实施例13(d))(149mg，0.53mmol)、对苯二甲酸单甲酯(104mg，0.53mmol)、HBTU(219mg，0.57mmol)、DIPEA(75mg，0.74mmol)、乙腈(20mL)和HOAc(5mL)来制备。标题化合物直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 445(M+1)(中间体羟基亚胺)，428(M+1)，RT(LCMS，254nm)2.75min。
实施例13(f)4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸
标题化合物依照实施例5(c)从得自先前步骤(实施例13(e))的粗制4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(用LiOH一水合物(218mg，5.25mmol)的二噁烷/水(5mL)溶液处理)来制备。将产物分离成粗制混合物，其直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 413(M-1)，415(M+1)，RT(LCMS，254nm)2.02min。
实施例14
N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺
Figure A20068004531100733
将N-(2-氰基乙基)-3-(2-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(得自实施例14(e))溶解在EtOH(5mL)中，然后用5M HCl(水溶液)(1mL)处理。将反应混合物回流加热。回流45-60分钟后，使反应混合物冷却，然后通过添加饱和碳酸钾水溶液来中和。反应混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，蒸发，然后通过半制备性色谱来纯化。进行冷冻干燥，得到了标题化合物(2mg，4个步骤后的产率为6％)。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.67(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.89-7.85(m，1H)，7.54(t，1H)，7.5 1-7.45(m，3H)，3.75(s，2H)，3.73(dd，2H)，3.45(s，2H)，2.71(t，2H)，2.50(s，2H)，2.28(s，2H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z 494(M+1)，492(M-1)；RT(HPLC，254nm)2.68min。
实施例14(a)4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100741
将4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6.0g，21mmol)混悬在无水MeOH(25mL)中，然后用HCl(1.0M的乙醚溶液)处理，直至所有起始原料都溶解。然后添加乙醚，直至形成沉淀，将沉淀过滤，然后真空干燥(5.5g)。添加NaI(11.5g，76.4mmol)，然后将干燥的混合物吸收在MeCN(40mL)中，置于合适的微波管中。进行微波照射(+160℃，10min)，然后过滤，得到了标题化合物(4g，51％)。
MS(ESI)m/z 380(M+1)；RT(HPLC)4.02min。
实施例14(b)4-(7-碘-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向NaH(37mg，0.91mmol)的无水DMF(10mL)混悬液添加4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(312mg，0.83mmol，得自实施例14(a))的DMF(2mL)溶液。将反应混合物搅拌90分钟，同时添加SEM-Cl(138mg，0.83mmol)。1.5小时后，反应完成。添加水(5mL)，然后将产物萃取到EtOAc(20mL)中。有机相用水洗涤(4×50mL)，从而除去DMF，干燥，，然后蒸发。进行硅胶快速色谱(Combiflash
Figure A20068004531100743
系统)(20％-80％EtOAc/庚烷梯度)，得到了标题化合物(30mg，7％)。
MS(ESI)m/z 510(M+1)；RT(HPLC)5.35min。
实施例14(c)4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
标题化合物依照一般方法C从4-(7-碘-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例14(b))(30mg，0.06mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(5mg)、碳酸钾(33mg，0.24mmol)和3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基硼酸(26mg，0.12mmol)的THF∶水(9∶1)(4mL)溶液来制备。反应混合物用水洗涤，用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥，然后蒸发。粗产物直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 554(M-1)，556(M+1)；RT(HPLC)5.06min。
实施例14(d)4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
将得自实施例14(c)的4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯溶解在THF∶水(9∶1)(4mL)中，用LiOH一水合物(0.6mmol)处理，接受微波照射(+120℃，10min)。反应混合物用2M HCl中和，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机相分离，干燥，然后蒸发，产物直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 542(M+1)；RT(LCMS)2.75min。
实施例14(e)N-(2-氰基乙基)-3-(2-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
Figure A20068004531100761
标题化合物依照一般方法B从4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(来自先前步骤(实施例14(d)的粗产物)、N-甲基哌嗪(6mg，0.06mmol)、HBTU(23mg，0.06mmol)、DIPEA(8mg，0.06mmol)的MeCN(5mL)溶液来制备。对溶剂进行蒸发，用EtOAc(20mL)取出残余物，用水洗涤(10mL)，干燥，然后蒸发。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 622(M-1)。
实施例15
7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物(4mg，2个步骤后的产率为8％)依照在实施例14中所描述的方法来制备，不同的是，使用7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例15(f))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.41(d，1H)，8.28(d，2H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.50-7.37(m，2H)，7.00(m，1H)，4.22(m，2H)，3.87(m，2H)，3.75(s，2H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.49(s，2H)，3.34(s，3H)，2.50(s，2H)，2.32(s，2H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 516(M+1)，514(M-1)；RT(HPLC，254nm)3.29min。
实施例15(a)4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
标题化合物依照一般方法C从4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(435mg，1.15mmol，得自实施例14(a))、PdCl2(dppf)*DCM(47mg，0.057mmol)、碳酸钾(635mg，4.60mmol)和3-(苄氧基)苯基硼酸(525mg，2.30mmol)的THF∶水(9∶1)(15mL)溶液来制备。反应混合物用水洗涤，然后用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥，然后蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱(Combiflash
Figure A20068004531100772
系统，20-60％EtOAc：庚烷梯度)来分离(100mg，20％)。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.52-8.48(m，3H)，8.28(d，2H)，8.21-8.19(m，1H)，8.10(d，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，3H)，7.52(m，2H)，7.48(m，1H)，7.27(d，2H)，5.38(s，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI)m/z 434(M-1)；RT(LCMS)3.52min。
实施例15(b)4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100773
标题化合物依照在实施例14(b)中所描述的方法从4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol，得自实施例15(a))、NaH(9.1mg，0.23mmol)和SEM-Cl(40mg，0.24mmol)来制备，产率为50mg，39％。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.76(d，2H)，8.21(d，2H)，7.98(m，2H)，7.51(m，3H)，7.42(m，3H)，7.31(m，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，6.20(s，2H)，5.24(s，2H)，3.98(s，3H)，3.78(m，2H)，1.15(m，2H)，0.20(s，9H)；MS(ESI)m/z 566(M+1)。
实施例15(c)4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
Figure A20068004531100781
将4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.09mmol，得自实施例15(b))和LiOH一水合物(36mg，0.86mmol)混悬在THF∶水(9∶1)(5mL)中，然后通过微波照射进行加热(+120℃，10min)。反应混合物通过添加2M HCl(水溶液)来调至pH 7，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。对有机相进行干燥，然后蒸发，得到了标题化合物(19mg，40％)。
MS(ESI)m/z 550(M-1)；RT(HPLC，254nm)4.53min。
实施例15(d)7-[3-(苄氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100782
标题化合物依照一般方法B从4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(19mg，0.036mmol，得自实施例15(c))、N-甲基哌嗪(4.2mg，0.043mmol)、HBTU(13mg，0.035mmol)和DIPEA(5.4mg，0.043mmol)的MeCN(5mL)溶液来制备。对溶剂进行蒸发，然后将残余物吸收在EtOAc(20mL)中，用水(10mL)洗涤，干燥，然后蒸发。产物(20mg，91％)通过硅胶快速色谱(Combiflash系统，0-50％EtOAc：庚烷梯度)来分离。
MS(ESI)m/z 634(M+1)；RT(HPLC，254nm)5.65min。
实施例15(e)3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚
Figure A20068004531100791
将7-[3-(苄氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例15(d))溶解在EtOAc∶EtOH(8∶2，10mL)中，在室温和在氢气下用Pd/C(10％，5mg)处理且搅拌。4-6小时后，反应完成。将反应混合物过滤经过Celite
Figure A20068004531100792
，然后蒸发，得到了标题化合物(10mg，59％)。
MS(ESI)m/z 544(M+1)，542(M-1)；RT(HPLC，254nm)4.26min。
实施例15(f)7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100793
向氮气下处于环境温度的NaH(5mg，0.12mmol)的无水DMF(5mL)混悬液添加3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(45mg，0.10mmol，得自实施例15(e))。将反应混合物搅拌15分钟，然后用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(36mg，0.19mmol)处理。1小时后，反应混合物用水(1mL)处理，然后萃取到EtOAc(2×10mL)中。有机相用水(4×20mL)洗涤，干燥，然后蒸发。标题化合物的粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 646(M+1)；RT(HPLC，254nm)4.90min。
实施例16
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇
Figure A20068004531100801
标题化合物(4mg，2个步骤后的产率为5％)依照在实施例14中所描述的方法来制备，不同的是，使用3-[3-(2-{4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇(得自实施例16(c))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.55(d，1H)，8.46(d，2H)，8.36-8.21(m，3H)，7.72-7.61(m，3H)，7.60-7.50(m，1H)，7.47(d，1H)，4.70(t，1H)，3.79(s，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.55(s，2H，不明显的)，2.92-2.81(m，2H)，2.51-2.36(m，4H)，2.33(s，3H)，1.97-1.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 454(M-1)；RT(HPLC，254nm)3.06min。
实施例16(a)4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004531100802
标题化合物依照一般方法C从4-(7-碘-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.26mmol，得自实施例14(a))、PdCl2(dppf)*DCM(10mg，0.013mmol)、碳酸钾(146mg，1.05mmol)和3-(3-羟基丙基)苯基硼酸(95mg，0.53mmol)的THF∶水(9∶1)(10mL)溶液来制备。反应混合物用水洗涤，然后用EtOAc(2×20mL)萃取，干燥，然后蒸发。粗产物直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 518(M+1)；RT(HPLC，254nm)5.34min。
实施例16(b)4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
标题化合物(80mg，60％)如在实施例15(c)中所描述的那样从粗制4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例16(b))和LiOH一水合物(108mg，2.64mmol)来制备。
MS(ESI)m/z 502(M-1)；RT(LCMS，254nm)2.80min。
实施例16(c)3-[3-(2-{4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇
Figure A20068004531100812
标题化合物依照一般方法B从4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(80mg，0.16mmol，得自实施例16(b))、N-甲基哌嗪(16mg，0.16mmol)、DIPEA(25mg，0.19mmol)和HBTU(60mg，0.16mmol)来制备。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 586(M+1)；RT(HPLC，254nm)4.38min。
实施例17
7-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100821
标题化合物(4mg，2个步骤后的产率为3％)如在实施例14中所描述的那样从[4-[2-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-8-基]苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮(得自实施例17(a))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)来制备。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.40-8.34(m，1H)，8.31(d，2H)，7.92(s，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.59(d，2H)，7.48-7.37(m，2H)，6.96(d，1H)，4.16(t，2H)，3.73-3.85(m，2H)，3.55(t，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.32(s，3H)，2.53-2.42(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.28(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)；MS(ESI)m/z 486(M+1)，484(M-1)；RT(HPLC，254nm)2.15min。
实施例17(a)[4-[2-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-8-基]苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
标题化合物如在实施例15(f)中所描述的那样从3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(150mg，0.27mmol，得自实施例15(e))、1-溴-3-甲氧基丙烷(61mg，0.41mmol)、NaH(60％的矿物油溶液，17mg，0.41mmol)和DMF(5mL)来制备。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 616(M+1)；RT(HPLC，254nm)5.02min。
实施例18
N-{3-[3-(2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙基}乙酰胺
Figure A20068004531100831
标题化合物(11mg，2个步骤后的产率为3％)如先前在实施例14中所描述的那样从N-[3-[3-[8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-2-基]苯氧基]丙基]乙酰胺(得自实施例18(b))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱纯化)来制备。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.31(s，1H)，8.19(d，2H)，7.86(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.52(d，2H)，7.39-7.35(m，2H)，5.90(s，1H)，4.1 3(t，2H)，3.90-3.68(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)，2.5 1-2.30(m，4H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，1.52-1.48(m，2H)；MS(ESI)m/z 511(M-1)；RT(HPLC，254nm)1.82min。
实施例18(a)N-(3-溴丙基)乙酰胺
(J.Het.Chem 1999，36，105)
Figure A20068004531100832
向0℃的3-溴丙基胺盐酸盐(1.0g，4.58mmol)的甲苯(25mL)溶液相继添加三乙胺(0.46g，4.58mmol)和乙酸酐(0.46g，4.58mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，然后将残余物溶解在EtOAc(35mL)中。有机溶液相继用水(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗涤，干燥，然后蒸发，唯一地得到了标题化合物(0.8g，97％)。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 6.50-6.29(m，1H)，3.38(t，2H)，3.28(dd，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.94(s，3H)。
实施例18(b)N-[3-[3-[8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-2-基]苯氧基]丙基]乙酰胺
Figure A20068004531100841
标题化合物如先前在实施例15(f)中所描述的那样从3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(410mg，0.75mmol，得自实施例15(e))、N-(3-溴丙基)乙酰胺(135mg，0.75mmol，得自实施例18(a))、NaH(60％的矿物油溶液，30mg，0.75mmol)和DMF(15mL)来制备。粗产物直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 643(M+1)；RT(HPLC，254nm)4.29min。
实施例19
4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈
Figure A20068004531100842
标题化合物(5mg，2个步骤后的产率为6％)如先前在实施例14中所描述的那样从4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈(得自实施例19(a))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)来制备。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.41(d，1H)，8.35(d，2H)，8.01-7.94(m，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.60(d，2H)，7.53-7.42(m，2H)，6.99(d，1H)，4.23(t，2H)，3.92-3.75(m，2H)，3.59-3.41(m，2H)，2.65(t，2H)，2.58-2.26(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29-2.14(m，2H)；MS(ESI)m/z 481(M+1)，479(M-1)；RT(HPLC，254nm)2.00min。
实施例19(a)4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈
Figure A20068004531100851
标题化合物如先前在实施例15(f)中所描述的那样从3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(100mg，0.184mmol，得自实施例15(e))、4-溴丁腈(41mg，0.28mmol)、NaH(60％的矿物油溶液，11mg，0.28mmol)和DMF(5mL)来制备。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 611(M+1)；RT(HPLC，254nm)1.82min。
实施例20
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇
Figure A20068004531100852
标题化合物(2mg，2个步骤后的产率为3％)如先前在实施例14中所描述的那样从3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇(得自实施例20(a))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)来制备。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.35-8.28(m，1H)，8.24(d，2H)，7.93-7.83(m，1H)，7.1-7.69(m，1H)，7.54(d，2H)，7.46-7.33(m，2H)，7.00(d，1H)，4.22(t，2H)，3.85(t，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.51-3.32(m，2H)，2.53-2.31(m，4H)，2.25(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)；MS(ESI)m/z 472(M+1)，470(M-1)，RT(LCMS，254nm)1.84min。
实施例20(a)3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇
Figure A20068004531100861
标题化合物如先前在实施例15(f)中所描述的那样从3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(100mg，0.184mmol，得自实施例15(e))、3-溴丙醇(39mg，0.28mmol)、NaH(60％的矿物油溶液，11mg，0.28mmol)和DMF(5mL)来制备。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 602(M+1)。
实施例21
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈
Figure A20068004531100862
标题化合物(4mg，2个步骤后的产率为3％)如先前在实施例14中所描述的那样从3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈(得自实施例21(a))(用5M HCl(水溶液)处理，然后通过半制备性色谱来纯化)来制备。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.39-8.29(m，1H)，8.25(d，2H)，8.15-8.01(m，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.55(d，2H)，7.51-7.39(m，2H)，7.05(d，1H)，4.80(s，2H)，3.90-3.69(m，2H)，3.58-3.35(m，2H)，2.54-2.33(m，4H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 451(M-1)；RT(LCMS，254nm)3.21min。
实施例21(a)3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈
标题化合物如先前在实施例15(f)中所描述的那样从3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚(200mg，0.37mmol，得自实施例15(e))、2-溴乙腈(67mg，0.55mmol)、NaH(60％的矿物油溶液，22mg，0.55mmol)和DMF(10mL)来制备。粗产物直接用于最后步骤。
MS(ESI)m/z 583(M+1)。
实施例22
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物依照在实施例3(b)中所描述的方法从6-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸甲酯(得自实施例22(a))(100mg，0.27mmol)、N-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)和HBTU(102mg，0.27mmol)来制备。通过半制备性HPLC进行纯化，得到了7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(40mg，31％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO d-6)δppm 8.91-8.75(m，1H)，8.54(d，1H)，8.44(d，2H)，8.32(d，1H)，8.25-8.10(m，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，1H)，7.21(d，2H)，3.90(s，3H)，3.65-2.54(m，4H)，3.11-3.04(m，4H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)m/z 429(M+1)；RT(LCMS)3.49min。
实施例22(a)6-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸甲酯
Figure A20068004531100881
6-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸甲酯依照一般方法A从4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(100mg，0.46mmol)、5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(84mg，0.46mmol)、HBTU(174mg，0.46mmol)和DIPEA(60mg，0.46mmol)来制备。粗产物(110mg，67％，纯度为70％)直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 360(M+1)。
实施例23
2-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100882
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(得自实施例23(a))(0.085g，0.25mmol)溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.053g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.029g(26％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.75(s，1H，)，8.48-8.40(m，2H)，8.40-8.32(m，3H)，7.81-7.72(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80-3.71(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)；MS(ESI)m/z 435(M+1)。
实施例23(a)4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
Figure A20068004531100891
将4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(1.75g，4.87mmol，得自实施例3(a))和氢氧化锂(1.23g，29.0mmol)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+120℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物利用2M HCl(水溶液)来中和。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了1.6g(产率为95％)的粗产物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.51-8.39(m，3H)，8.38-8.24(m，2H)，8.20-8.09(m，2H)，7.61(d，1H)，7.18(d，2H)，3.91(s，3H)；MS(ESI)m/z 346(M+1)。
实施例24
7-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100892
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加(3R)-3-甲基吗啉(0.037g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.009g(8.4％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.48-8.40(m，2H)，8.39-8.30(m，3H)，7.62-7.57(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.15(d，2H)，3.86(s，3H)，3.86-3.79(m，2H)，3.66-3.53(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.01-2.97(m，1H)，1.30-1.25(m，3H)；MS(ESI)m/z 429(M+1)。
实施例25
2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100901
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加1-乙基哌嗪(0.042g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.024g(21％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.49-8.40(m，2H)，8.38-8.30(m，3H)，7.63-7.56(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.15(d，2H)，3.86(s，3H)，3.74-3.53(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，2.46-2.29(m，6H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z 442(M+1)。
实施例26
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
Figure A20068004531100902
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加2-哌啶-1-基乙胺(0.047g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.013g(11％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.47-8.40(m，2H)，8.39-8.32(m，3H)，8.05-7.98(m，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.16(d，2H)，3.86(s，3H)，3.46-3.37(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.45-2.38(m，4H)，1.56-1.45(m，4H)，1.44-1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
实施例27
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100911
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.042g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.025g(22％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.67(br s，1H)，8.49-8.40(m，2H)，8.39-8.29(m，3H)，7.62-7.56(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.71-3.60(m，2H)，3.48-3.36(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)；MS(ESI)m/z 442(M+1)。
实施例28
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
Figure A20068004531100921
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.042g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。然后将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.024g(21％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.51-8.39(m，2H)，8.39-8.25(m，3H)，7.78-7.66(m，2H)，7.59-7.49(m 1H)，7.21-7.09(m，2H)，3.86(s，3H)，3.81-3.71(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，2.80-2.63(m，1H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.82-1.65(m，1H)；MS(ESI)m/z 442(M+1)。
实施例29
2-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100922
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加1-(2-甲氧基乙基哌嗪(0.053g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.020g(17％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.48-8.39(m，2H)，8.39-8.29(m，3H)，7.62-7.55(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.71-3.56(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.41-3.33(m，2H)，3.23(s，3H)，2.53-2.38(m，6H)；MS(ESI)m/z 472(M+1)。
实施例30
2-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100931
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加1-异丙基哌嗪(0.047g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.019g(17％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.72(br s，1H)，8.48-8.40(m，2H)，8.40-8.29(m，3H)，7.62-7.56(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，3.86(s，3H)，3.71-3.55(m，2H)，3.41-3.33(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.48-2.36(m，4H)，1.02-0.93(m，6H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
实施例31
2-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100932
将三乙胺(0.075g，0.74mmol)、TSTU(0.093g，0.31mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.085g，0.25mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(1mL)中，在室温搅拌90分钟。添加(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.046g，0.37mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤，然后通过制备性HPLC(MUX)来纯化，得到了0.016g(16％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.74(br s，1H)，8.47-8.41(m，2H)，8.38-8.31(m，3H)，7.80-7.70(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.83-3.51(m，4H)，2.36-2.00(m，3H)；MS(ESI)m/z 417(M+1)。
实施例32
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇盐酸盐
将三乙胺(0.18g，1.74mmol)、TSTU(0.22g，0.74mmol)和4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.20g，0.58mmol，得自实施例23(a))溶解在DMF(2mL)中，在室温搅拌10分钟。添加吡咯烷-3-醇(0.08g，0.87mmol)，将混合物搅拌10分钟，接下来通过制备性HPLC进行纯化。将所述碱溶解在THF中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。真空蒸发溶剂，得到了0.042g(16％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.77(br s，1H)，8.53-8.27(m，5H)，7.78-7.66(m，2H)，7.60-7.48(m，1H)，7.23-7.09(m，2H)，5.13-4.90(m，1H)，4.42-4.21(m，1H)，3.86(s，3H)，3.69-3.51(m，2H)，3.50-3.37(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，2.05-1.73(m，2H)；MS(ESI)m/z 415(M+1)。
实施例33
7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100951
将7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.12g，0.34mmol，得自实施例5(d))、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.11g，0.67mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.014g，0.017mmol)和碳酸钠(0.20g，1.85mmol)在2mL THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+160℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物。将所述碱溶解在THF中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。真空蒸发溶剂，得到了0.023g(12％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.53(br s，1H)，8.59-8.20(m，5H)，7.75-7.50(m，3H)，7.49-7.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.80-3.38(m，4H)，2.43-2.26(m，4H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/z 446(M+1)。
实施例34
7-(4-异丙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100952
将7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.20g，0.56mmol，得自实施例5(d))、(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.20g，1.12mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.023g，0.028mmol)和碳酸钠(0.33g，3.09mmol)在2mLTHF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+160℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物。将所述碱溶解在THF中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。真空蒸发溶剂，得到了0.041g(15％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.71(br s，1H)，8.50-8.26(m，5H)，7.64-7.55(m，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.17-7.06(m，2H)，4.80-4.69(m，1H)，3.75-3.56(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，2.45-2.24(m，4H)，2.21(s，3H)，1.33(d，6H)；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
实施例35
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.20g，0.56mmol，得自实施例5(d))、(4-乙氧基苯基)硼酸(0.19g，1.12mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.023g，0.028mmol)和碳酸钠(0.33g，3.09mmol)在2mLTHF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+160℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物。将所述碱溶解在THF中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。真空蒸发溶剂，得到了0.078g(29％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.73(br s，1H)，8.53-8.23(m，5H)，7.66-7.45(m，3H)，7.24-7.03(m，2H)，4.14(q，2H)，3.75-3.55(m，2H)，3.48-3.33(m，2H)，2.45-2.24(m，4H)，2.21(s，3H)，1.38(t，3H)；MS(ESI)m/z 441(M+1)。
实施例36
7-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100971
将7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.20g，0.56mmol，得自实施例5(d))、(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(0.19g，1.12mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.023g，0.028mmol)和碳酸钠(0.33g，3.09mmol)在2mL THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+160℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤，对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物。将所述碱溶解在THF中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。真空蒸发溶剂，得到了0.090g(34％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.69(br s，1H)，8.46-8.17(m，3H)，7.58-7.48(m，2H)，7.42-7.29(m，1H)，7.18-7.07(m，1H)，7.02-6.87(m，2H)，3.83(s，3H)，3.71-3.53(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.43-2.22(m，7H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/z 441(M+1)。
实施例37
7-(4-甲氧基苯基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100972
将4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯(得自实施例37(a))(0.25g，1.16mmol)与1-甲基哌嗪(2mL)混合，在微波反应器中在+200℃加热15分钟。添加水(10mL)，使产物沉淀，然后过滤。粗产物经制备性HPLC纯化，得到了30mg(6％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.87(br s，1H)，8.89-8.80(m，1H)，8.47-8.29(m，4H)，7.58-7.51(m，2H)，7.20-7.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.74-3.64(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z 429(M+1)。
实施例37(a)4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure A20068004531100981
将(i-Pr)2EtN(0.38g，2.90mmol)加至4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(0.25g，1.16mmol)、4-乙酰基吡啶-2-羧酸甲酯(Wang et al.J.Am.Chem.Soc.2003，125，296-304)(0.27g，1.39mmol)和HBTU(0.53g，1.39mmol)的乙腈(5mL)混悬液，搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。将固体与HOAc(3mL)混合，在微波反应器中在+120℃加热15分钟。真空除去溶剂，添加水(30mL)，然后过滤褐色固体，得到了0.25g(产率为21％)的粗产物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 361(M+1)。
实施例38
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531100982
将(i-Pr)2EtN(0.11g，0.87mmol)加至5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸(得自实施例38(a))(0.15g，0.43mmol)、1-甲基哌嗪(0.052g，0.52mmol)和HBTU(0.16g，0.43mmol)的乙腈(5mL)混悬液，搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。粗产物经制备性HPLC纯化，得到了13mg(7％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.90(br s，1H)，9.52-9.46(m，1H)，8.76-8.72(m，1H)，8.62-8.57(m，1H)，8.49-8.41(m，2H)，8.41-8.35(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.46-2.26(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z 429(M+1)。
实施例38(a)5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸
Figure A20068004531100991
将(i-Pr)2EtN(0.45g，3.48mmol)加至4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(0.30g，1.39mmol)、吡啶-3，5-二羧酸(0.23g，1.39mmol)和HBTU(0.53g，1.39mmol)的乙腈(5mL)混悬液，然后回流过夜。真空除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。将固体与HOAc(3mL)混合，在微波反应器中在+120℃加热15分钟。真空除去溶剂，添加水(30mL)，然后过滤褐色固体，得到了0.25g(产率为21％)的粗产物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 361(M+1)。
实施例39
7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531100992
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例10(a))(0.182g，0.531mmol)、(2，4-二甲氧基苯基)硼酸(0.162g，1.06mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.022g，0.027mmol)和碳酸钠(0.169g，1.6mmol)来制备，得到了0.021g(9％)的标题化合物。
MS(ESI)m/z 415(M+1)；RT(HPLC)7.94min。
实施例40
N-(3-甲氧基丙基)-4-(7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101001
标题化合物依照一般方法C使用7-碘-2-[4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例40(b))(0.040g，0.092mmol)、4-吡啶基硼酸(0.038g，0.183mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.008g，0.0092mmol)和碳酸钠(0.049g，0，46mmol)来制备，得到了0.013g(31％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；9.02(d，2H)，8.90(s，2H)，8.64(t，1H)，8.57(d，1H)，8.41(d，2H)，8.06(d，2H)，7.89(d，1H)，3.26(s，3H)，观察到数个峰；MS(APPI)m/z 388(M+1)。
实施例40(a)4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
Figure A20068004531101002
将4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自实施例14(a))(0.20g，0.527mmol)和氢氧化锂(0.076g，3.17mmol)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+120℃加热10分钟。冷却至室温后，混合物利用2MHCl(水溶液)来中和。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了0.158g(产率为82％)的粗产物。
MS(APPI)m/z 366(M+1)；RT(HPLC)2.23min。
实施例40(b)7-碘-2-[4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101011
标题化合物依照一般方法B使用4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(得自实施例40(a))(0.060g，0.164mmol)、TSTU(0.059g，0.197mmol)、三乙胺(0.050g，0.493mmol)和3-甲氧基丙基胺(0.022g，0.247mmol)来制备，得到了0.045g(63％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 437(M+1)；RT(HPLC)2.97min。
实施例41
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101012
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例5(d))(0.100g，0.282mmol)、4-吡啶基硼酸(0.069g，0.563mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.011g，0.014mmol)和碳酸钠(0.149g，1.41mmol)来制备，得到了0.016g(12％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；9.01(d，2H)，8.84-8.92(m，2H)，8.56(d，1H)，8.43(d，2H)，7.89(d，1H)，7.70(d，2H)，2.79(s，3H)；MS(APPI)m/z 399(M+1)。
实施例42
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101013
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例42(a))(0.050g，0.146mmol)、4-吡啶基硼酸(0.036g，0.292mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.006g，0.007mmol)和碳酸钠(0.078g，0.73mmol)来制备，得到了0.026g(36％)的标题化合物。
1H NMR(D2O)δppm；8.92(d，2H)，8.65(d，2H)，8.45(d，1H)，8.11(d，2H)，7.60-7.75(m，3H)，4.55(s，2H)，3.38-4.05(m，8H)，2.85-3.13(m，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+1)。
实施例42(a)7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101021
将硼烷-THF络合物(1M，3mL)在室温加至粗制中间体7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例5(d))。在室温搅拌45分钟后，将MeOH(1mL)逐滴加至反应混合物，将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，然后与MeOH一起共蒸发，得到了0.79g(63％)的标题化合物。标题化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(APPI)m/z 342/344Cl同位素(M+1)。
实施例43
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101022
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.050g，0.146mmol，得自实施例42(a))、(4-氨甲酰基苯基)硼酸(0.048g，0.292mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.006g，0.007mmol)和碳酸钠(0.078g，0.73mmol)来制备，得到了0.043g(55％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.45(d，1H)，8.41(d，2H)，8.35(d，2H)，8.08(d，2H)，7.79(d，2H)，7.64(d，1H)，2.82(br s，3H)；MS(APPI)m/z 427(M+1)。
实施例44
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101031
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.050g，0.146mmol，得自实施例42(a))、4-甲氧基苯基硼酸(0.044g，0.292mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.006g，0.007mmol)和碳酸钠(0.078g，0.73mmol)来制备，得到了0.021g(27％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 414(M+1)。
实施例45
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101032
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.050g，0.146mmol，得自实施例42(a))、4-乙氧基苯基硼酸(0.049g，0.292mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.006g，0.007mmol)和碳酸钠(0.078g，0.73mmol)来制备，得到了0.011g(15％)的标题化合物。
1H NMR(D2O)δppm；8.46(d，1H)，8.18(d，2H)，7.85(d，2H)，7.62-7.74(m，3H)，7.15(d，2H)，4.37(s，2H)，4.19(q，2H)，3.29-3.75(m，8H)，2.98(s，3H)，1.42(t，J＝7.07Hz，3H，)；MS(API)m/z 428(M+1)。
实施例46
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)甲醇盐酸盐
Figure A20068004531101041
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))，4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.093g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.039g(27％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；10.89(s，1H)，8.42(d，1H)，8.37(d，2H)，8.29(d，2H)，7.79(d，2H)，7.57(d，1H)，7.53(d，2H)，4.61(s，2H)，4.43(s，2H)，3.88-4.02(m，2H)，3.70-3.82(m，3H)，3.24-3.31(m，2H)，3.08-3.21(m，2H)；MS(APPI)m/z 401(M+1)。
实施例46(a)7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101042
将硼烷-THF络合物(1M，20mL)在室温加至7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.7g，4.9mmol，得自实施例10(a))。在室温搅拌45分钟后，将MeOH(200mL)逐滴加至反应混合物，将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到了1.0g(产率为67％)的标题化合物粗产物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(APPI)m/z 329(M+1).
实施例47
N-甲基-4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101051
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))、4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(0.109g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.005g(3％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；10.84(s，1H)，8.53-8.61(m，1H)，8.41-8.48(m，3H)，8.37(d，2H)，8.03(d，2H)，7.79(d，2H)，7.63(d，1H)，4.40-4.46(m，2H)，3.96(d，2H)，3.76(t，2H)，3.29(d，2H)，3.09-3.22(m，2H)，2.84(d，3H)；MS(ESI)m/z 426(M-1)。
实施例48
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101052
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))、4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基硼酸(0.133g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.042g(25％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.09-11.37(m，1H)，8.45(d，1H)，8.38(t，4H)，7.82(d，2H)，7.72(d，2H)，7.62(d，1H)，4.42(s，2H)，3.91-4.01(m，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.02-3.19(m，2H)，1.76-2.01(m 4H)；MS(ESI)m/z 466(M-1)。
实施例49
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101061
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))、(4-氨基羰基苯基)硼酸(0.101g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.031g(21％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；10.68(s，1H)，8.40-8.47(m，3H)，8.37(d，2H)，8.07(d，3H)，7.78(d，2H)，7.63(d，1H)，7.46(s，1H)，4.37-4.50(m，2H)，3.90-4.02(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.07-3.21(m，2H)；MS(APPI)m/z 414(M+1)。
实施例50
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙腈盐酸盐
Figure A20068004531101062
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.152mmol，得自实施例46(a))、(4-氰基甲基苯基)硼酸(0.049g，0.305mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.012g，0.015mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.006g(8％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.43(d，1H)，8.37(d，4H)，7.78(d，2H)，7.54-7.59(m，3H)，4.43(s，2H)，4.16(s，2H)，3.96(d，2H)，3.75(t，2H)，3.29(d，2H)，3.08-3.20(m，2H)；MS(AP)m/z 410(M+1)。
实施例51
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸盐酸盐
将粗制中间体4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯(得自实施例51(a))(0.050g，0.117mmol)与LiOH(0.025克，0.595mmol)在THF/H2O 9∶1(4mL)中混合，将混合物在微波反应器中在+110℃加热10分钟。残余物经制备性HPLC纯化，得到了游离碱形式的标题化合物(0.037g，79％)。将所述碱(0.010g，0.024mmol)溶解在CH2Cl2/MeOH(9∶1)中，然后添加盐酸(1M HCl的乙醚溶液)，直至形成沉淀。过滤收集固体盐酸盐，然后干燥，得到了0.010g(85％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.47(d，2H)，8.40(d，1H)，8.25(d，2H)，8.11(d，2H)，7.60(d，1H)，7.52(d，2H)，3.58-3.62(m，4H)，3.56(s，3H)，2.36-2.43(m，4H)；MS(APPI)m/z 426(M+1)。
实施例51(a)4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯
Figure A20068004531101072
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.110g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，在水中沉淀后得到了0.052g(27％)。
实施例52
4，4′-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2，7-二基)二苯甲酸
Figure A20068004531101081
4，4′-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2，7-二基)二苯甲酸依照就4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸(实施例51)所描述的方法使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(得自实施例10(a))(0.050g，0.146mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.0.053g，0.292mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.012g，0.015mmol)和碳酸钠(0.077g，0.731mmol)来制备。然后使中间体在不进一步纯化的情况下在THF/H2O 9∶1(4mL)中利用LiOH(0.025g，0.595mmol)来水解，得到了标题化合物(0.002g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.38-8.51(m，5H)，8.10-8.19(m，4H)，7.64(d，1H))；RT(HPLC)2.437min。
实施例53
7-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物依照在实施例23中所描述的方法使用4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸(0.025g，0.060mmol，得自实施例51)、TSTU(0.020g，0.066mmol)、氮杂环丁烷(0.004g，0.072mmol)和三乙胺(0.018g，0.18mmol)来制备，得到了0.020g(62％)游离碱形式的标题化合物。该盐酸盐依照在一般方法E中所描述的方法来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.05(s，1H)，8.41-8.47(m，3H)，8.37(d，1H)，7.78-7.86(m，4H)，7.62(d，1H)，4.34-4.50(m，3H)，4.09(s，2H)，3.89-3.99(m，2H)，3.68-3.85(m，2H)，2.97-3.34(m，4H)，2.23-2.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 452(M-1)。
实施例54
1-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酮盐酸盐
标题化合物依照一般方法C使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.100g，0.305mmol，得自实施例46(a))、4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.093g，0.610mmol)、PdCl2(dppf)*DCM(0.025g，0.030mmol)和碳酸钠(0.194g，1.83mmol)来制备，得到了0.039g(27％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.10(s，1H)，8.48-8.56(m，2H)，8.46(d，1H)，8.37(d，2H)，8.16(d，2H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，4.32-4.52(m，2H)，3.89-4.02(m，2H)，3.79(t，2H)，3.23-3.44(m，2H)，3.07-3.18(m，2H)，2.67(s，3H)；MS(APPI)m/z 413(M+1)。
实施例55
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101092
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(56mg，0.255mmol)来制备，得到了0.041g(45％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.21(s，1H)，8.49-8.53(m，1H)，8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，8.29(d，2H)，7.86(d，1H)，7.70(t，1H)，7.59(d，1H)，7.17(d，3H)，4.47(s，2H)，3.92-4.01(m，2H)，3.88(s，3H)，3.79(d，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)；MS(AP)m/z 401(M+1)。
实施例56
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101101
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(60mg，0.255mmol)来制备，得到了0.053g(43％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.58(s，1H)，8.39-8.51(m，2H)，8.26-8.37(m，3H)，7.75-7.89(m，1H)，7.68(t，1H)，7.58(d，1H)，7.17(d，2H)，4.20-4.62(m，2H)，3.87(s，3H)，3.21-3.74(m，56H)，2.81(s，3H)；MS(AP)m/z414(M+1)。
实施例57
7-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101102
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和苯甲酸(31mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.021g(9％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；13.59(s，1H)，8.44(d，2H)，8.23-8.35(m，3H)，7.47-7.65(m，4H)，7.15(d，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z 300(M-1)。
实施例58
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101111
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和3-甲基磺酰基苯甲酸(51mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.015g(17％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；13.87(s，1H)，8.80(s，1H)，8.56-8.65(m，1H)，8.32-8.47(m，3H)，8.03-8.13(m，1H)，7.88(t，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.16(d，2H)，3.87(s，3H)，3.33(s，3H)；MS(ESI)m/z 378(M-1)。
实施例59
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101112
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和4-甲基磺酰基苯甲酸(51mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.010g(11％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；)，8.51(d，2H)，8.32-8.47(m，2H)，8.13(d，2H)7.55(s，1H)，7.16(d，2H)，3.87(s，3H)，3.30(s，3H)；MS(ESI)m/z 378(M-1)。
实施例60
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101121
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和2-吡咯羧酸(26mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.003g(4.5％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；13.12(s，1H)，11.67(s，1H)，8.32-8.48(m，2H)，8.20(d，1H)，7.43(d，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.96-7.03(m，2H)，6.12-6.30(m，1H)，3.85(s，3H)；MS(ESI)m/z 289(M-1)。
实施例61
7-(4-甲氧基苯基)-2-哒嗪-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101122
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和4-哒嗪羧酸(29mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.002g(3％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；10.00(d，1H)，9.47(dd，1H)，8.27-8.55(m，4H)，7.53-7.67(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 302(M-1)。
实施例62
5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-腈
Figure A20068004531101123
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和2-氰基-5-羧基吡啶(34mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.007g(9％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；9.57(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.42(d，3H)，8.26(d，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.01-7.23(m，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z 326(M-1)。
实施例63
7-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和6-甲基吡啶-3-羧酸(32mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.007g(9％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；9.24-9.37(m，1H)，8.45-8.51(m，1H)，8.37-8.45(m，2H)，8.31-8.35(m，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，3.86(s，3H)，2.57(s，3H)；MS(ESI)m/z 315(M-1)。
实施例64
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和1-甲基环丙烷-1-羧酸(23mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.007g(11％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.28-8.36(m，2H)，8.19(d，1H)，7.40(d，1H)，7.06-7.11(m，2H)，3.83(s，3H)，1.58(s，3H)，1.23-1.35(m，2H)，0.87-0.98(m，2H)；MS(ESI)m/z 278(M-1)。
实施例65
2-(2-呋喃基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101141
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和2-呋喃基乙酸(29mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.006g(8.5％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.28-8.32(m，2H)，8.26(d，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.45(d，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.41(dd，1H)，6.29(d，1H)，4.29(s，2H)，3.83(s，3H)；MS(ESI)m/z 304(M-1)。
实施例66
2-(丁氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101142
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和丁氧基乙酸(31mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.012g(17％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.22-8.36(m，3H)，7.47(d，1H)，7.02-7.13(m，3H)，3.52(t，2H)，1.47-1.61(m，2H)，1.27-1.40(m，2H)，0.87(t，3H)；MS(ESI)m/z 310(M-1)。
实施例67
2-(甲氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20068004531101151
标题化合物依照一般方法D使用4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(50mg，0.232mmol)和2-甲氧基乙酸(23mg，0.255mmol)来制备，不同的是，没有制备盐，得到了0.012g(19％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.10-8.52(m，3H)，7.47(s，1H)，7.11(d，2H)，4.66(s，2H)，3.38(s，3H)；MS(ESI)m/z 268(M-1)。
实施例68
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(得自实施例68(b))(0.100g，0.289mmol)、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和3-甲氧基丙胺(0.031g，0.348mmol)来制备，得到了0.008g(6％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.77(s，1H)，8.65(t，1H)，8.39-8.50(m，2H)，8.23-8.34(m，2H)，7.99(d，1H)，7.69(t，1H)，7.59(d，1H)，7.18(d，2H)，3.83-3.91(m，3H)，3.22-3.28(m，3H)，1.64-1.89(m，2H)，1.07(s，1H)；MS(APPI)m/z 417(M+1)。
实施例68(a)3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure A20068004531101153
将间苯二甲酸单甲酯(0.460g，2.56mmol)和CDI(0.414g，2.56mmol)的DMF(3mL)混悬液在0℃搅拌30分钟。添加4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺(得自实施例1(c))(0.500g，2.32mmol)，然后将反应混合物加热至+200℃，保持10分钟。添加水，使产物在室温沉淀，然后过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了0.59g(71％产率)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 360(M+1)。
实施例68(b)3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
Figure A20068004531101161
将3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(得自实施例68(a))(1.0g，2.786mmol)和氢氧化锂(0.500g，20.8mmol)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+60℃加热2小时。冷却至室温后，混合物利用2M HCl(水溶液)来调至中性。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了0.84g(产率为87％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 346(M+1)。
实施例69
3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101162
标题化合物依照一般方法E使用3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸(得自实施例69(c))(0.080g，0.220mmol)、TSTU(0.105g，0.267mmol)、三乙胺(0.097g，0.963mmol)和3-甲氧基丙胺(0.024g，0.267mmol)来制备，得到了0.013g(12.6％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.45(d，1H)，8.37-8.43(m，3H)，8.04(d，2H)，7.98(d，1H)，7.68(t，1H)，7.62(d，1H)，3.22-3.28(m，3H)，1.75-1.84(m，4H)；RT(HPLC)6.337min。
实施例69(a)3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004531101171
将间苯二甲酸单甲酯(5.0g，28mmol)和CDI(4.5g，28mmol)的DMF(10mL)混悬液在0℃搅拌30分钟。添加吡啶-2，3-二胺(2.52g，23mmol)，然后将反应混合物加热至+200℃，保持10分钟。添加水，使产物在室温沉淀，然后过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了4.1g(76％产率)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 254(M+1)。
实施例69(b)3-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(3.0g，11.9mmol，得自实施例69(a))和m-CPBA(70％，7.9g，35.6mmol)的HOAc溶液在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂，然后使残余物在EtOH中结晶。将固体与POCl3混合，在微波反应器中在+100℃加热10分钟。冷却至室温后，将混合物倾到冰/水混合物中，然后收集所形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到了3.1g(产率为91％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 288(M+1)。
实施例69(c)3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸
Figure A20068004531101173
将3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(0.300g，0.806mmol，得自实施例69(b))和氢氧化锂(0.150g，6.25mmol)在THF/水(9∶1)中的混合物在微波反应器中在+60℃加热2小时。冷却至室温后，混合物利用2M HCl(水溶液)来调至中性。将沉淀过滤，用水洗涤，然后干燥，得到了0.164g(产率为57％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 359-360(M+1)。
实施例70
4-{2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101181
标题化合物依照一般方法E使用3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸(得自实施例69(c))(0.080g，0.220mmol)、TSTU(0.105g，0.276mmol)、三乙胺(0.097g，0.963mmol)和吗啉(0.024g，0.267mmol)来制备，得到了0.009g(9％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.45(d，1H)，8.35-8.42(m，3H)，8.30-8.33(m，1H)，7.54-7.74(m，5H)，3.55-3.76(m，6H)；RT(HPLC)7.162min。
实施例71
N-(2-甲氧基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101182
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(得自实施例68(b))(0.100g，0.289mmol)、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和2-甲氧基乙胺(0.031g，0.413mmol)来制备，得到了0.015g(12％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；8.78(s，1H)，8.66-8.73(m，1H)，8.39-8.49(m，2H)，8.28(d，2H)，8.01(d，1H)，7.69(t，1H)，7.59(d，1H)，7.18(d，2H)，3.88(s，3H)，3.33-3.62(m，67H)，3.30(s，3H)；MS(APPI)m/z 403(M+1)。
实施例72
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101191
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.100g，0.289mmol，得自实施例68(b))、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和N-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.040g，0.348mmol)来制备，得到了0.016g(11％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；10.40(s，1H)，8.96-9.06(m，1H)，8.83(s，1H)，8.37(d，1H)，8.26-8.33(m，3H)，8.04(d，1H)，7.64(t，1H)，7.48(d，1H)，7.10(d，2H)，3.80(s，3H)，3.53-3.69(m，2H)，2.92-3.07(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)；MS(APPI)m/z 442(M+1)。
实施例73
N-(2-氰基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101192
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.100g，0.289mmol，得自实施例68(b))、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和3-氨基丙腈(0.024g，0.348mmol)来制备，得到了0.049g(39％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；9.05(t，1H)，8.80(s，1H)，8.39-8.53(m，2H)，8.25-8.35(m，2H)，8.02(d，1H)，7.72(t，1H)，7.58(d，1H)，7.18(d，2H)，3.84-3.91(m，3H)，3.50-3.62(m，2H)，2.83(t，2H)；MS(APPI)m/z 398(M+1)。
实施例74
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.100g，0.289mmol，得自实施例68(b))、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和吗啉(0.030g，0.348mmol)来制备，得到了0.014g(11％)的标题化合物。
MS(APPI)m/z 415(M+1))；RT(HPLC)8.348min。
实施例75
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
Figure A20068004531101202
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.100g，0.289mmol，得自实施例68(b))、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和1-甲基哌嗪(0.035g，0.348mmol)来制备，得到了0.012g(8％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.23(s，1H)，8.40-8.49(m，3H)，8.27(d，J＝7.78Hz，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.61(d，J＝5.27Hz，1H)，7.18(d，J＝8.78Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.00-3.66(m，58H)，2.79(d，J＝2.26Hz，3H)；MS(APPI)m/z 428(M+1)。
实施例76
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004531101211
标题化合物依照一般方法E使用3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸(0.100g，0.289mmol，得自实施例68(b))、TSTU(0.105g，0.348mmol)、三乙胺(0.088g，0.87mmol)和3-氨基吡啶(0.033g，0.348mmol)来制备，得到了0.019g(13％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm；11.50(s，1H)，9.42(s，1H)，9.05(s，1H)，8.82(d，2H)，8.66(d，1H)，8.57(d，1H)，8.48(d，1H)，8.27(t，3H)，8.02(dd，1H)，7.83(t，1H)，7.63(d，1H)，7.19(d，2H)，3.80-3.98(m，3H)；MS(APPI)m/z422(M+1)。
药物组合物
本发明的一个方面提供用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂；适于非胃肠道注射的形式，例如为无菌溶液或混悬液。一般来说，上述组合物可按常规方式使用药用载体或稀释剂来制备。式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适每日剂量在口服给药的情况下为约0.01-250mg/kg体重，在非胃肠道给药的情况下为约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型每日剂量在宽的范围内变化，其取决于多种因素，诸如相关适应征、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并且可由医生来确定。
式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式I化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。基于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分比)例如0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总的组合物。
赋形剂、稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖(诸如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。
本发明的组合物可以是片剂或注射剂。片剂还可包括崩解剂，和/或可被包衣(例如包肠溶衣或用包衣剂(诸如羟丙基甲基纤维素)包衣)。
本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上所述的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物和无菌水，如果必要，还可含有氢氧化钠或盐酸以便将最终组合物的pH达到约pH 5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。
医药用途
令人意外的是，已经发现游离碱形式的本发明化合物或其可药用盐十分适于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性相关的疾病，即所述化合物可用于在有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)中抑制GSK3。
GSK3在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中的糖原合酶激酶-3相关的疾病。具体地，预期本发明的化合物适于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的病症：痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆。
其它疾病选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(Bipolar Disease)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法(contraceptivemedication)。
其它疾病选自痴呆前状态(predemented states)、轻度认知缺损(MildCognitive Impairment)、年龄相关记忆缺损(Age-Associated MemoryImpairment)、年龄相关认知衰退(Age-Related Cognitive Decline)、非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement No Dementia)、轻度认知衰退(mild cognitivedecline)、轻度神经认知衰退(mild neurocognitive decline)、生命后期健忘(Late-Life Forgetfulness)、记忆缺损(memory impairment)和认知缺损、血管性痴呆(vascular dementia)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)和雄激素性脱发(androgenetic alopecia)及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默病。
本发明的另一个实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。
治疗性或预防性处置具体疾病所需要的剂量必然随所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
本发明还涉及如上所述的式I化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
本发明还提供治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，其包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所述的式I化合物。
非医药用途
游离碱形式的式I化合物或其可药用盐除了在治疗药物中的用途外，它们还可用作对用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内测试系统进行研发和标准化的药理学工具，所述药理学工具作为寻找新治疗剂的部分。
药理学
以GSK3β闪烁亲近测定法测定ATP竞争
GSK3β闪烁亲近测定法
竞争实验在底部透明的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行。添加生物素化的肽底物，即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在测定缓冲液中的最终浓度为1μM，所述测定缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0，0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(一种天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。反应通过添加0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最终浓度为1μM的未标记ATP来启动，测定体积为25μl。在室温温育20分钟后，各反应通过添加25μl停止溶液来终止，所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉亲合素包被的闪烁亲近测定(SPA)小珠(Amersham，UK)。6小时后，在液体闪烁计数器(1450MicroBetaTrilux，Wallac)中测定放射性。抑制曲线通过非线性回归利用GraphPad Prism，USA来分析。就GSK3β而言，用于计算各化合物抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
使用以下缩写：
MOPS  吗啉丙磺酸
EDTA  乙二胺四乙酸
BSA   牛血清白蛋白
ATP   三磷酸腺苷
SPA   闪烁亲近测定法
GSK3  糖原合酶激酶3
结果
本发明化合物的典型Ki值为约0.001-约10,000nM。其它Ki值为约0.001-约1000nM。Ki的其它值为约0.001-约300nM。
表1：样品的测定结果
  实施例编号   Ki(nM)   n
  2   124   2
  6   31   3
  7   44   3
  9   254   2

Claims (45)

1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，
其中
X为或Y；
R1选自氢、卤素、CN、CO2H、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa、NRbRc、C(O)NRbRc或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
2.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，
Figure A2006800453110003C1
其中
R1为氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri或C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
3.权利要求1或权利要求2的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri或C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
4.权利要求1或权利要求2的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为氢、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh或SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh和SO2Ri；
R3和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、卤素、ORk或C(O)NRbRc，所述C1-6烷基任选地取代有至少一个ORa或NRbRc；
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Rk为任选取代有至少一个以下基团的C1-6烷基或C1-6卤代烷基：CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc。
5.权利要求1或权利要求2的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1为SO2NRbRc、C(O)NRbRc或CH2NRbRc；
R2、R3、R4和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的苯基或吡啶基：CN、C1-6烷基、卤素、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个NRbRc；
Rb和Rc独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C1-3烷基；
Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的6元杂环；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
6.权利要求1的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、卤素、CN、CO2H、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc；
n为0至2。
7.权利要求1的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、卤素、CO2H、NO2、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh和SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、卤素、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc；
Rm为任选取代有至少一个以下基团的C1-3烷基：卤素、CN、ORa、NRbRc或C(O)NRbRc。
8.权利要求1的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自氢、CO2H、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和SO2Ri；
R2和R4独立地选自氢、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和SO2Ri；
R3和R5为氢；
A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基或杂芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc；
Y选自Z、C1-6烷基、CH2ORd和CH2Z；
Z为任选取代有一个或多个以下基团的杂芳基：CN、C1-6烷基或C(O)NRbRc；
Ra选自氢和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re为C1-6烷基；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5、6或7元杂环；
Ri为C1-3烷基；
Rk为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbC(O)Rc。
9.权利要求6-8中任一项的化合物，其中A为苯基或吡啶基。
10.权利要求1或2的化合物，其中R3和R5为氢。
11.权利要求10的化合物，其中A为杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中A为吡啶基。
13.权利要求10的化合物，其中A为任选取代有一个或多个以下基团的芳基：CN、CO2H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C(O)Ra、ORk、C(O)NRbRc或S(O)nRm，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc。
14.权利要求13的化合物，其中所述芳基为苯基。
15.权利要求13或权利要求14的化合物，其中A取代有一个或多个CN、CO2H、C1-6烷基、卤素、C(O)Ra、ORk或C(O)NRbRc，其中所述C1-6烷基任选地取代有至少一个CN、ORa或NRbRc。
16.权利要求15的化合物，其中A取代有ORk、C1-6烷基、卤素或C(O)NRbRc。
17.权利要求16的化合物，其中A取代有ORk，且Rk为C1-6烷基。
18.权利要求17的化合物，其中Rk为甲基。
19.权利要求15-18中任一项的化合物，其中
R1和R2为氢；
R4为C(O)NRbRc；
Rb和Rc独立地选自氢、杂芳基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ra为C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；且
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个N杂原子的5元杂环。
20.权利要求15-18中任一项的化合物，其中
R1和R4为氢；
R2为SO2Ri；且
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
21.权利要求20的化合物，其中Ri为甲基。
22.权利要求15的化合物，其中
R2和R4为氢；
A取代有一个或多个卤素、ORk或C(O)NRbRc，其中Rk为C1-6烷基；且
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
23.权利要求22的化合物，其中A取代有ORk或C(O)NRbRc。
24.权利要求23的化合物，其中Rk为C1-6烷基。
25.权利要求24的化合物，其中Rk为甲基。
26.权利要求23的化合物，其中
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个CN、ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、ORa、NRdRe、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
27.权利要求26的化合物，其中Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
28.权利要求22-27中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CO2H、C(O)NRbRc和CH2NRbRc。
29.权利要求28的化合物，其中
R1为C(O)NRbRc或CH2NRbRc；且
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基。
30.权利要求1的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲腈盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺；
7-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇；
7-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-{3-[3-(2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙基}乙酰胺；
4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
2-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1-{4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇盐酸盐；
7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-异丙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-乙氧基苯基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)甲醇盐酸盐；
N-甲基-4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙腈盐酸盐；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸盐酸盐；
4，4′-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2，7-二基)二苯甲酸；
7-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
1-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酮盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-哒嗪-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-腈；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-呋喃基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(丁氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-(甲氧基甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-{2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐；和
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺盐酸盐。
31.一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物与可药用赋形剂、载体或稀释剂。
32.权利要求1-30中任一项的化合物，其用于治疗。
33.权利要求1-30中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途。
34.权利要求33的化合物的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
35.权利要求1-30中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨延顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法的药物中的用途。
36.权利要求1-30中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症的药物中的用途。
37.权利要求1-30中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗骨相关疾病的药物中的用途。
38.预防和/或治疗以下疾病的方法：痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式I化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
40.预防和/或治疗以下疾病的方法：肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式I化合物。
41.预防和/或治疗以下疾病的方法：痴呆前状态、轻度认知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式I化合物。
42.预防和/或治疗骨相关疾病的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-30中任一项的式I化合物。
43.制备式I化合物的方法，其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、Rb、Rc和A如在权利要求1中所定义，所述方法包括：
(i)使二胺VII和IX型羧酸缩合，得到I型产物；
(ii)使式XI(Q＝Cl)或式XVI(Q＝I)化合物与合适的芳基物质III偶联，得到式I化合物；
Figure A2006800453110018C2
(iii)酯XVII通过以下方法来转化成Ia型化合物(I，其中A为C(O)NRbRc且R为烷基)：
(a)首先，将所述酯XVII与洁净的胺XIII在+180℃至+220℃加热；
(b)接下来，冷却后，添加合适的催化剂，使反应在0℃至+20℃继续进行；
(iv)Ia型酰胺通过以下方法来形成：使XVIII型羧酸与XIII型胺反应；
Figure A2006800453110019C1
或
(v)Ia型化合物通过还原来转化成Ib型化合物(I，其中A为C(O)NRbRc)。
Figure A2006800453110019C2
44.一种化合物，其选自：
2-(苄氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶；
4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺；
4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺；
2-(苄氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶；
4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2，3-二胺；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
4-[7-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-氯-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
4-[7-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
7-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺；
4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2，3-二胺；
4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-2，3-二胺；
4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯；
4-{7-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸；
4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-碘-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-(3-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
N-(2-氰基乙基)-3-(2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯胺；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(苄氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
7-[3-(苄氧基)苯基]-2-{4-[(甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯酚；
4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
3-[3-(2-{4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基]丙-1-醇；
7-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-{3-[3-(2-{4-[4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙基}乙酰胺；
4-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丁腈；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]丙-1-醇；
3-[3-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯氧基]乙腈；
6-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸甲酯；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸；
4-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯；
5-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]烟酸；
4-(7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
7-碘-2-[4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
7-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；
3-[7-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸；
7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
[4-[2-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-8-基]苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
N-[3-[3-[8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基苯基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-2-基]苯氧基]丙基]乙酰胺；
7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
3-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；和
3-{7-[4-(氨基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}苯甲酸。
45.权利要求44的化合物在制备权利要求1-30中任一项的化合物的方法中作为中间体的用途。
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