KR20210113287A - 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210113287A KR20210113287A KR1020217024833A KR20217024833A KR20210113287A KR 20210113287 A KR20210113287 A KR 20210113287A KR 1020217024833 A KR1020217024833 A KR 1020217024833A KR 20217024833 A KR20217024833 A KR 20217024833A KR 20210113287 A KR20210113287 A KR 20210113287A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- optionally substituted
- amino
- independently selected
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 claims abstract description 61
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 592
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 336
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 273
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 242
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 242
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 69
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 62
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 303
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 292
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 211
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 150
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 146
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 128
- 239000000047 product Substances 0.000 description 127
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 116
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 116
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 114
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 81
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 72
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 56
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 38
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 26
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 17
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ZQPSTIHRYWUBER-VQHVLOKHSA-N (3E)-1-cyclopropyl-3-(dimethylaminomethylidene)piperidine-2,4-dione Chemical compound C1(CC1)N1C(/C(/C(CC1)=O)=C/N(C)C)=O ZQPSTIHRYWUBER-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 8
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GJCGNOASKDNXFL-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC=NC=C1 GJCGNOASKDNXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPPOUHIVTFGZCS-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-cyclopropyl-6,7-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)(=O)N1C=C2C(N(CCC2=C1)C1CC1)=O LPPOUHIVTFGZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOLOJBFLYVRVSL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6,7-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one Chemical compound C1(CC1)N1C(C=2C(CC1)=CNC2)=O MOLOJBFLYVRVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 4
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOZVZBJSNHSOST-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCN1C1CC1 JOZVZBJSNHSOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- RRDZWMMRFVYDNA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C1CC1N2CCC3=C(C2=O)C=NN3 RRDZWMMRFVYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKPCWHWWNVSGG-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound CC(C)(C)N1CCC2=C(C1=O)C=NN2 LOKPCWHWWNVSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFEDPRHWESYHOZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCN1C1CCC1 JFEDPRHWESYHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDFGKRKHJTDLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(dimethylaminomethylidene)piperidine-2,4-dione Chemical compound C1(CCCC1)N1C(C(C(CC1)=O)=CN(C)C)=O PDDFGKRKHJTDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZXMRVODYMIRX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpiperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCN1C1CCCC1 PYZXMRVODYMIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSBKSRFISPYBQD-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine-2,4-dione Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1=O YSBKSRFISPYBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCLLHRRMYASIH-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1CCC(=O)CC1=O HVCLLHRRMYASIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZNZYQNDCKDRC-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(dimethylaminomethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)(C)N1C(C(C(C1)=O)=CN(C)C)=O BZZNZYQNDCKDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AULPPKYDOKRGAY-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)N1CCC(=O)CC1=O AULPPKYDOKRGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKAFFDIGRBVOT-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)N1CC(=O)CC1=O BHKAFFDIGRBVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYFNTPWEDADTHI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=C(CN2N=C3C(C(NC=C3)=O)=C2)C=C1 IYFNTPWEDADTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOJGZVXXXFNXEI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-ethyl-6,7-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)(=O)N1C=C2C(N(CCC2=C1)CC)=O YOJGZVXXXFNXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XDQQJGQFFKCMAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylaminomethylidene)-1-ethylpiperidine-2,4-dione Chemical compound CCN1CCC(=O)C(=CN(C)C)C1=O XDQQJGQFFKCMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVSKFEGLSDCIDU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylaminomethylidene)-1-propan-2-ylpiperidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)N1C(C(C(CC1)=O)=CN(C)C)=O BVSKFEGLSDCIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQHPNBBMABCCRF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=2C1=CN(N2)CC2=CC=C(C=C2)OC QQHPNBBMABCCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFNDSSLZJMITQD-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C1(CCC1)N1C(C=2C(CC1)=NNC2)=O YFNDSSLZJMITQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFSCQWLUQHDHF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C1(CCCC1)N1C(C=2C(CC1)=NNC2)=O NUFSCQWLUQHDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMKRIHVTFVNJCW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-6-one Chemical compound C(C)N1C(C=2NN=CC2C1)=O KMKRIHVTFVNJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYKGXXMMYKUCDI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)N1C(C=2C(C=C1)=NNC2)=O UYKGXXMMYKUCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPQAJOPKQHVMD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)N1C(C=2C(C=C1)=NN(C2)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O PUPQAJOPKQHVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYHRWGSPRALBEJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6,7-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)N1C(C=2C(CC1)=CNC2)=O YYHRWGSPRALBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKKYCGIDWIOVKA-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one Chemical compound C(C)(C)N1C(C=2C(CC1)=NNC2)=O AKKYCGIDWIOVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLWKCLBFOSIUNZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1CC2=NNC=C2C1=O OLWKCLBFOSIUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N aminoacetone Chemical compound CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- FDZYISOILGEIMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclobutyl-2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(CCC1=O)C1CCC1)=O FDZYISOILGEIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHNCXWNTJCGRNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopentyl-2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(CCC1=O)C1CCCC1)=O IHNCXWNTJCGRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUACORLVIIESFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(=O)CCN(CC)C1=O HUACORLVIIESFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYBRSNBOZFIGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tert-butyl-2,4-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(CC1=O)C(C)(C)C)=O OBYBRSNBOZFIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSMRMEHYCPHYIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)N1C(C(C(CC1)=O)C(=O)OCC)=O LSMRMEHYCPHYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCPFNQKKMWHPEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclobutylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1CCC1 YCPFNQKKMWHPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGGWSUSDGRDUFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopentylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1CCCC1 PGGWSUSDGRDUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(ethylamino)propanoate Chemical compound CCNCCC(=O)OCC CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEHOKVPALSAIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(propan-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C)C BGEHOKVPALSAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBYLBKVCAGYBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(tert-butylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C)(C)C MRBYLBKVCAGYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKMGZAYSVQYFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-ethylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(CC)C(=O)CC(=O)OCC NHKMGZAYSVQYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPKJMYWIRSWUJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-propan-2-ylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)(C)N(C(CC(=O)OCC)=O)CCC(=O)OCC UPKJMYWIRSWUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDMGBHHLJKDNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[cyclobutyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(C1CCC1)C(=O)CC(=O)OCC HFDMGBHHLJKDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAGSZKCRALISHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[cyclopentyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)OC(CC(=O)N(CCC(=O)OCC)C1CCCC1)=O IAGSZKCRALISHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXLAVHJTDCFNKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[tert-butyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound C(C)(C)(C)N(C(CC(=O)OCC)=O)CCC(=O)OCC RXLAVHJTDCFNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQLAZGHIUZUEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NN=CC=1C=O UEQLAZGHIUZUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTZKSMAJVLWOV-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NNC=1 VFTZKSMAJVLWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(F)=C1 SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M (R)-pantothenate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEMXWBFSIDIGPO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrazol-4-one Chemical compound O=C1CNN=C1 SEMXWBFSIDIGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODJPGBPFOBIIK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-tert-butyl-6H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC2=C1CN(C2=O)C(C)(C)C HODJPGBPFOBIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOWIVWJRZSKQU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-cyclopropyl-6,7-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one Chemical compound BrC=1NC=C2C(N(CCC21)C2CC2)=O TWOWIVWJRZSKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FOTJMJAURKOUGP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-3-(dimethylaminomethylidene)piperidine-2,4-dione Chemical compound C1(CCC1)N1C(C(C(CC1)=O)=CN(C)C)=O FOTJMJAURKOUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIQPZTSJJRKRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylaminomethyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)NCC=1C=NN(C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OC GIQPZTSJJRKRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNSXNXYELKDSO-DHZHZOJOSA-N 4-[(e)-2-(aminomethyl)-3-fluoroprop-2-enoxy]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(OC\C(CN)=C\F)C=C1 OWNSXNXYELKDSO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXZQGSDRGDYGX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=NN2 FUXZQGSDRGDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHRMOIHWMZLKDW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-6-one Chemical compound C(C)N1C(C=2N(N=CC2C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O PHRMOIHWMZLKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVFNHDULQSXEGL-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC1=NNC=C11)C1=O Chemical compound CCN(CCC1=NNC=C11)C1=O BVFNHDULQSXEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGLUNDFMGXRCS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CN(C(=O)CC(=O)OCC)C(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)CC(=O)OCC)C(C)(C)C ZCGLUNDFMGXRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBILOVSGRSAPB-UHFFFAOYSA-N CN1CCC2=C(C1=O)C=NN2 Chemical compound CN1CCC2=C(C1=O)C=NN2 MYBILOVSGRSAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAOFTIZBAHSMV-UHFFFAOYSA-N N-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical compound FNCC=C DHAOFTIZBAHSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHELLSXRMSBNNG-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2=CC(F)=CC=C2)NC(CCN2)=C1C2=O Chemical compound O=C1N(C2=CC(F)=CC=C2)NC(CCN2)=C1C2=O JHELLSXRMSBNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFVGYAKDVKQEB-XBXARRHUSA-N ethyl (2e)-2-(carbamoylhydrazinylidene)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=N\NC(N)=O HVFVGYAKDVKQEB-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- GQXLVKBFZZMXDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tert-butyl-2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(=O)CCN(C1=O)C(C)(C)C GQXLVKBFZZMXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJADBKHZNYNVDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(ethylaminomethyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(C=NN1CC1=CC=C(C=C1)OC)CNCC JJADBKHZNYNVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZIYLPRYQTRAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(=O)C=1C=NN(C1C(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)OC UPZIYLPRYQTRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNN=1 ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLBNVSIQCFHAQB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNC=1 WLBNVSIQCFHAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N octogen Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 약학 기술 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 할로-알릴아민 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 이들 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학적 조성물, 및 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
세미카바지드-감수성 아민 옥시다제 (SSAO)는 세미카바지드에 특히 감수성인 아민 옥시다제의 한 부류로서, 생체 내에서 세포 막 상에 뿐만 아니라 혈장 내에 광범위하게 분포되어 있다. 내피 세포에서, SSAO는 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)의 형태로 존재한다. 현재, 생체 내에서의 SSAO의 주요 생리학적 기능은 아민 대사에 참여하여 단쇄 1급 아민 (예컨대 메틸아민, 아미노아세톤 등)의 산화적 탈아민화를 촉매화함으로써 상응하는 알데하이드, 과산화수소 및 암모니아를 생성하는 것으로 생각된다. SSAO 구조는 조효소로서 퀴노닐기와 함께 2 가 구리 이온을 함유한다. SSAO는 특이적 기질을 갖지 않고, 그의 주 기질은 지방족 및 방향족 1급 아민이다.
WO 2013163675A1은 SSAO/VAP-1 효소에 대해 억제 활성을 갖는 SSAO/VAP-1 억제제로서 3-할로-알릴아민 유도체 (화학식 I로 표시), 구체적으로 PXS-4728로도 지칭되는 화합물 23을 개시하고, 그 구조는 다음과 같다:
현재, SSAO/VAP-1 억제제는 아직 시장에 출시되지 않았다. 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제는 SSAO/VAP-1 과발현 등과 관련된 다양한 질환의 불균형 상태에서 증상 및 병변을 효과적으로 완화시키는데 사용될 수 있고, 따라서 엄청난 응용 전망을 갖는다.
발명의 요약
본 발명자들은 전술한 당 업계의 과제를 고려하여 심도있는 연구를 수행한 결과 새로운 할로-알릴아민 화합물 (이하 "본 발명의 화합물"이라고도 함), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 SSAO/VAP-1 억제제로 개발하였다. 이러한 억제제 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 단백질 및 MAO 단백질에 대해 탁월한 선택성을 나타내기 때문에 다른 불필요한 부작용을 방지하면서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료한다.
또한, 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제 화합물은 기존 약물에 비해 혈뇌 장벽을 거의 침투할 수 없으므로, 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮아 우수한 약물 안정성을 나타낸다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 기술적 방안을 제공한다.
방안 1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체 A에 의해 임의로 치환된 5-10원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'-, -S-, -SO2-, -S(O)-, -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카복실, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고,
Cy2는 각각 독립적으로 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 6-10 원 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 5-14 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rd는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되고;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니다.
방안 2: 방안 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
바람직하게는, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
바람직하게는, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 3-6 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 하나는 C=O이고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2 및 Y3 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 X5, X6, X7 및 X8 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c)의 경우, L1 기는 화학식 (c)의 X1, X2, X3 또는 X4에 연결되고;
바람직하게는, L1 기는 N 원자에 연결된다.
방안 3. 방안 1 또는 방안 2에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서:
여기서 Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이다:
방안 4. 방안 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서 Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이고:
여기서 m은 1 또는 2의 정수이고;
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이되;
단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)이면, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고,
Cy1이 화학식 (b-1)이면, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
바람직하게는, 화학식 (A-11)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a-2)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (b-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 사이클릭 탄소 원자에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1) 및 (c-2)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 벤젠 고리기에 연결된다.
방안 5. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이고:
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (a-1)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2는 NH이고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y3는 CH2 또는 CH이고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2의 위치에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
방안 6. 방안 5에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 불소; 염소; 브롬; 시아노; 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐; 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
방안 7. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이고:
X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (b-1)에서, L1 기는 화학식 (b-1)의 N 원자에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (b-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (b-1)의 탄소 원자에 연결된다.
방안 8. 방안 7에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐로부터 선택된다.
방안 9. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (c-1)로 나타내어지는 기이고:
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (c-1)의 벤젠 고리 부분에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 화학식 (c-1)의 N 원자에 연결된다.
방안 10. 방안 9에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택된다.
방안 11. 방안 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. 화합물은 다음 중에서 선택된다:
방안 12. 방안 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
방안 13. 방안 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 방안 12에 따른 약학적 조성물의 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도.
본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 신규 할로알릴아민 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 강력한 억제 활성을 나타내며, 따라서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 단백질 및 MAO 단백질에 대해 탁월한 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 바람직하지 않은 부작용을 피하면서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기존 약물에 비해 혈뇌 장벽을 거의 침투하지 못한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮아 우수한 약물 안정성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 매우 안전한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 실시양태들이 특정 구현예를 참조하여 하기에 보다 상세하게 기재될 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 하기 기재된 특정 구현예가 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되고, 본 발명의 보호 범위에 대한 제한으로서 간주되지 않아야 함을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위에 포함되는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하고자 한다. 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 다양한 실시양태들은 임의의 방식으로 조합될 수 있으며 이렇게 얻은 기술적 방안의 전환, 변경 및 변형 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
정의
본 발명에서, 표현 "Ca-b 기" (a 및 b는 1 이상의 정수를 나타내고, a < b임)는 "기"가 a-b 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미하고, 예를 들어 C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, C1-6알콕시는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타내고, C3-8사이클로알킬은 3-8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고, C1-6알콕시 C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 연결되어 형성된 기를 나타낸다. 또한, 본 발명에서 "기"라는 표현은 2 개 이상의 하위 기를 포함하는 기를 의미할 수도 있으며, 이때 "Ca-b"라는 표현은 2 개 이상의 하위 기를 포함하는 전체 기의 탄소 원자 수를 정의한다. 예를 들어, "C7-12 알킬아릴"의 표현은 알킬 부분과 아릴 부분을 포함하는 알킬아릴 기의 총 탄소 원자 수가 7 내지 10임을 의미하며, 즉, C1-6 알킬페닐 또는 C1-2 알킬나프틸로 나누어질 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "기"는 1 가 기 또는 2 가 기 또는 필요에 따라 원자가를 충족하는 고가 기를 나타낸다. 예를 들어, "사이클로알킬" (사이클로알킬 기라고도 함)은 사이클로알칸에서 수소 원자를 제거하여 얻은 1 가 기뿐 아니라 사이클로알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2 개 이상의 상이한 탄소 원자로부터 2 개 이상의 수소 원자를 제거하여 얻은 2 가 이상의 기를 포함한다. 예를 들어, "사이클로알킬"이 말단기로 제공되는 경우, 이것은 치환체를 가지지 않을 때 1 가 기의 형태로 화합물 구조의 다른 부분에 연결되고; 치환체를 가질 때, 사이클로알킬은 보유한 치환체의 수에 따라 상응하는 원자가 수 (치환체 수 + 1)를 나타낸다. 당업자는 원자가 "기"를 명확하게 결정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 "기"가 2 가 이상의 기를 나타내는 경우에는, 이들 결합이 기 내의 상이한 원자 (예를 들어 탄소 원자, 질소 원자 등)에 연결되는 것이 바람직하다.
본 발명에 기술된 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알칸 부분으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하며, 선형 C1-6알킬 및 분지형 C1-6알킬을 포함한다. 실제로, C1-6알킬이 분지쇄를 갖는 경우에 (분지형 C1-6알킬), 이는 적어도 3 개의 탄소 원자를 갖는다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. "C1-6알킬"의 예로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-메틸프로필 등이 예시될 수 있다. "C1-4알킬"은 상기 언급된 예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C2-6알케닐"은 적어도 1 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알켄으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알케닐을 지칭하고, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디엔-1-일, 1-펜텐-3-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 3-펜텐-2-일, 1,3-펜타디엔-1-일, 1,4-펜타디엔-3-일, 1-헥센-3-일, 1,4-헥사디엔-1-일 등이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알케닐"은 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다.
본 발명에 기술된 "C2-6알키닐"은 적어도 1 개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킨으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알키닐을 지칭하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 2-헥신-1-일, 3-헥신-2-일, 3-헥신-1-일, 3-헥신-2-일 등이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알키닐"은 1 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다.
본 발명에 기술된 "C1-6알콕시"는 상기 정의된 "C1-6알킬"을 산소 원자를 통해 화학 구조의 다른 부분에 연결함으로써 유도되는 기, 즉 기 "C1-6알킬-O-" 기, 예컨대, 앞서 언급한 "C1-6"에 대해 열거된 기를 -O-에 결합시켜 얻은 기를 지칭하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시 등이 예시될 수 있으나 이에만 한정되지 않는다. "C1-4알콕시"는 상기 언급된 예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것, 즉 기 "C1-4알킬-O-"를 지칭한다.
"C1-6알콕시 C1-6알콕시"는 C1-6알콕시의 1 개 이상의 수소 원자를 C1-6알콕시로 치환함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6 알킬아미노 (C1-6 알킬아미노)", "(C1-6 알킬)2 아미노", "C1-6 알킬카보닐아미노", "C1-6 알킬아미노카보닐", "C1-6 알킬카보닐", "C1-6 알킬아미노설포닐", "C1-6 알킬설포닐아미노", "C1-6 알킬설포닐", "C1-6 알킬티오 (C1-6 알킬티오)" 등은 C1-6알킬을 각각 -NH2, -CO-NH2-, -NH2-CO-, -CO-, -NH2SO2-, -SO2NH2-, -SO2-, 및 -S-와 같은 상응하는 기에 연결함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6 알콕시 C1-6 알킬", "C1-6 알킬티오 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬" 등은 C1-6알킬에서 1 개 이상의 수소 원자를 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로 치환함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "폴리사이클릭 고리"는 오르토 융합, 스피로- 또는 가교 결합에 의해 연결된 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 다고리 시스템 구조를 지칭한다. 오르토 융합 고리는 2 개의 인접한 고리 원자를 서로 공유하는 (즉, 결합을 공유하는) 2 개 이상의 고리 구조로 형성된 폴리사이클릭 구조를 의미한다. 가교화 고리는 서로 인접하지 않은 2 개의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 폴리사이클릭 구조를 지칭한다. 스피로-고리는 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 폴리사이클릭 구조를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유도된 1 가 기 또는 2 가 (필요에 따라)를 지칭하며, 사이클로알칸은 모노사이클릭 사이클로알칸 또는 폴리사이클릭 사이클로알칸을 포함하며, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 구성원의 사이클로알킬은 가능한 모든 형태의 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (오르토-, 스피로- 또는 가교 형태의 융합 포함) 상태를 포함한다. 사이클로알킬은 3-12 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-10 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-8 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-6 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 4-6 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 또는 5-7 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기일 수 있다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 모노사이클릭 사이클로알킬은 3-12 원 사이클로알킬, 3-10 원 사이클로알킬, 3-8 원 사이클로알킬, 3-6 원 사이클로알킬, 4-6 원 사이클로알킬 또는 5-7 원 사이클로알킬일 수 있으며, 이들의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜틸-1,3-디일, 사이클로헥실-1,4-디일, 사이클로헵틸-1,4-디일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 폴리사이클릭 사이클로알킬은 오르토-융합 사이클로알킬, 가교 사이클로알킬 및 스피로-사이클로알킬을 포함한다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 오르토-융합 사이클로알킬은 6-12 원 오르토-융합 사이클로알킬 또는 7-10 원 오르토-융합 사이클로알킬일 수 있으며, 이들의 예로는 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.2]노닐, 비사이클로[3.3.1]노닐 및 비사이클로[4.2.1]노닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 기술된 "사이클로알케닐"는 상기 언급된 사이클로알킬 기에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (바람직하게는 1 개의 탄소-탄소 이중 결합)을 가짐으로써 형성되는 기를 지칭한다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"은 또한 6-12 원 스피로-고리 또는 7-11 원 스피로-고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2 가 기일 수 있다. 상기 스피로-고리의 예는 를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"은 또한 6-12 원 가교 고리 또는 7-11 원 가교 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1 가 기, 또는 필요에 따라 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2 가 기일 수 있다. 상기 가교 고리의 예는 를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명에 기술된 "3-12 원 사이클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 형태의 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 (융합된 고리, 스피로-고리 및 가교화 고리 포함)를 포함한다. 이는 상기 열거된 3-12 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 사이클로알킬에 적어도 1 개의 이중 결합을 갖는 기이다. 예를 들어, 이는 3-8 원 사이클로알케닐, 7-11 원 스피로-사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합 사이클로알케닐, 6-11 원 가교화 사이클로알케닐 등으로부터 유도가능한 1 가 또는 2 가 기일 수 있다. 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐 등이 포함된다.
본 발명에 기술된 "헤테로사이클릴"은 상기 언급된 사이클로알킬의 적어도 1 개의 사이클릭 탄소 원자를 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 헤테로원자로 대체하여 형성되고 바람직하게는 0 또는 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 1 가 또는 2 가 사이클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 상기 언급된 고리 형성 알킬의 고리 형성 탄소 원자를 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자로 대체하여 형성된 헤테로사이클릴이다. 또한, 본 발명에서 기술된 헤테로사이클릴은 고리 형성 원자로서의 탄소 원자 또는 황 원자가 산소 또는 질소로 치환된 경우를 더 포함하며, 예를 들어 고리 형성 탄소 원자는 C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로 치환된다.
구체적으로, "헤테로사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 고리-형성 원자를 갖는 기일 수 있다. 이는 3-14 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 4-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-8 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴일 수 있다.
또한, "헤테로사이클릴"은 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 모노사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 또는 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 (폴리사이클릭 시스템이라고도 함)을 더 포함하고, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴기이며 전체적으로 방향족이 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 형태의 모노사이클릭, 폴리사이클릭 (오르토, 스피로 또는 가교 형태의 융합 포함), 포화 및 불포화 경우를 포함하며, 전체적으로 방향족이 아니다.
1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화 또는 불포화이되 비방향족일 수 있는 3-14 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 4-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-8 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 포화 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-7 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로사이클릴, 5-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 산소 함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 포화 헤테로사이클릴, 5-7 원 포화 헤테로사이클릴 등일 수 있다. 이의 예로서는 아자사이클로프로필, 2H-아자사이클로프로필, 디아자사이클로프로필, 3H-디아자사이클로프로필, 아제티디닐, 1,4-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로펜틸, 1,4-디옥사사이클로헥사디에닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피라졸리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 4,5-디하이드로티아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 2,3-디하이드로이속사졸릴, 2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,3-티아지닐, 6H-1,3-티아지닐, 2H-피라닐, 2H-피란-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티아피라닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로티오부틸사이클릴, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥소-헥사하이드로티아피라닐 등이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화 또는 불포화이지만 비방향족일 수 있는 오르토-융합 헤테로사이클릴, 스피로-헤테로사이클릴 및 가교화 헤테로사이클릴을 포함한다.
오르토-융합 헤테로사이클릴은 6-12 원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-10 원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 6-10 원 오르토-융합 사이클릴, 6-12 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-8 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴 또는 8 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴일 수 있으며, 이의 예로서는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딜, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸릴-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린 3-일, 2,3-디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로벤조푸릴, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로사이클로펜타[c]푸릴, 2,2-디옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]티에닐 및 2-이미노-2-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[c]티에닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
스피로 헤테로사이클릴은 6-12 원 스피로 헤테로사이클릭 고리, 7-11 원 스피로 헤테로사이클릭 고리, 6-12 원 포화 스피로 헤테로사이클릭 고리 또는 7 원 포화 스피로 헤테로사이클릭 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2 가 기일 수 있으며, 스피로 헤테로사이클의 예에는 이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
가교화 헤테로사이클릴은 6-12 원 가교화 헤테로사이클릭 고리, 7-11 원 가교화 헤테로사이클릭 고리, 6-12 원 포화 가교화 헤테로사이클릭 고리 또는 7-8 원 포화 가교화 헤테로사이클릭 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2 가 기일 수 있으며, 가교화 헤테로사이클의 예에는 이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
본 발명에 기술된 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 탄화수소로부터 유도되는 1 가 또는 2 가 기 또는 고가 (필요에 따라) 기를 지칭하며, 방향족 카보사이클릭 탄화수소는 6-8 원 모노사이클릭 방향족 탄화수소 및 8-14 원 폴리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 6-8 원 모노사이클릭 아릴은 예를 들어, 페닐이다. 8-14 원 폴리사이클릭 아릴은 예를 들어, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등이다. 2 가 아릴은 예를 들어, 페닐렌, 나프틸렌 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 기술된 "헤테로아릴"은 5-14 원 헤테로아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있고, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 헤테로원자를 함유하며 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 고리-형성 원자를 갖는 방향족 1 가 또는 2 가 사이클릭 사이클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이것은 1 내지 3 고리 형성 헤테로원자이다. 또한 헤테로아릴은 고리-형성 원자로서 탄소 원자 또는 황 원자가 산소 또는 질소로 치환된 경우, 예를 들어 탄소 원자가 C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로 치환된 경우를 포함한다. 본 발명에 기술된 헤테로방향족은 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템 (오르토-, 스피로- 또는 가교화 형태로 융합)을 포함한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, 특정 구성원의 헤테로아릴은 모든 가능한 형태의 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 완전 방향족 및 부분 방향족인 경우를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 5-7 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있으며, 그의 예로는 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 8-12 원 오르토-융합 헤테로아릴 또는 9-10 원 오르토-융합 헤테로아릴일 수 있으며, 그의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다. 헤테로아릴은 또한 상기 기들로부터 유도된 2 가 기일 수 있다.
본 발명에서 "헤테로원자"는 S, O 및 N에서 선택된 원자를 의미한다. 또한 경우에 따라 S 또는 O가 산화 또는 질화되는 경우도 포함된다.
본 발명에 기술된 "3-6 원 고리", "3-8 원 고리", "4-6 원 고리" 및 "4-7 원 고리"는 3-6 고리 원자, 3-8 고리 원자, 4-6 고리 원자 및 4-7 고리 원자를 가지는 화학적으로 실현가능한 고리 구조를 지칭하며; 고리 원자는 임의로 C, N, O, S, C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로부터 선택되고, 형성된 고리 구조는 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있다. 구체적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로서 열거된 상기 언급된 기를 들 수 있다.
본 발명에 기술된 "아미노" 또는 "아미노"를 포함하는 기에서, 아미노를 말단으로 하는 기/하위 기는 -N(Re)2로 표시될 수 있으며, 여기서 Re는 각각 독립적으로 수소, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C1-6 알킬, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C2-6 알케닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C2-6 알키닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 사이클로알킬, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 사이클로알케닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 아릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 헤테로아릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 헤테로사이클릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 Cy2 및 본 발명에서 "아미노"를 포함하는 기의 아미노에 연결된 다른 기들 (카보닐, 설포닐 등을 포함 하나 이에 제한되지 않음)로부터 선택된다. 본 발명에서, "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하는 기/하위 기라는 것은 아미노가 2 개의 Re와 결합되고 이어서 다른 기에 연결된 것을 의미한다. 예를 들어, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하는 기의 경우에 해당하며; "C1-6 알킬아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하고, 여기서 하나의 Re는 이미 "C1-6 알킬"을 나타내고 다른 Re는 위에 열거된 기를 나타내는 경우에 해당하며; "(C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬"에서, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 2 개의 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 C1-6 알킬과 결합하며; "(C1-6 알킬)2 아미노카보닐"에서, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 2 개의 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 카보닐과 결합하며; "C1-6 알킬아미노카보닐"에서, "C1-6 알킬아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 카보닐과 결합하며, 기에 하나의 Re는 이미 "C1-6 알킬"을 나타내고 다른 Re는 위에 열거된 기를 나타내며; "아미노 C1-6 알킬"에서, "아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 기에서 아미노는 -N(Re)2로 표시될 수 있고, 즉 기는 "N(Re)2-C1-6 알킬"로 표시될 수 있다. 요약하면, 본 발명에서 아미노의 N은 3 가 ()이며, 여기에서 두 결합은 Re와 결합될 수 있다. 또한, 본 발명에서 "-N(Re)2"에서의 두 Re는 N 원자와 함께 본 발명에서 상술한 정의를 갖는 질소 함유 헤테로 사이클릴을 형성할 수 있다.
본 발명에서 용어 "임의로 치환된" 또는 "에 의해 임의로 치환된"은 치환에 이용가능한 당업자에게 공지된 부분의 임의의 부분이 비치환되거나 또는 본원에 기재된 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 1 개 초과의 치환체가 존재하는 경우에, 각각의 치환체는 독립적으로 선택될 수 있다. 치환과 관련하여, 치환체에서 치환 가능한 위치의 수에 따라 치환체의 개수가 결정되며, 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수를 초과하지 않는 한 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 이상의 치환이 있을 수 있다. 치환체 존재에서 "하나 이상의" 치환체는 복수의 치환체가 존재함을 나타내며, 치환체의 특정 개수는 치환체에 따라 다르며, 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수를 초과하지 않는 한 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 이상의 치환이 있을 수 있다.
본 발명에서, 기 앞에 있는 "임의로 치환된" 또는 기 뒤에 있는 "임의로 치환된"은 기의 모든 하위 기가 임의로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "할로겐에 의해 임의로 치환된 C7-12 알킬아릴"의 경우, 알킬 부분은 할로겐으로 치환될 수 있고, 아릴 부분은 할로겐으로 치환될 수 있거나, 또는 알킬 부분과 아릴 부분이 모두 할로겐으로 치환될 수 있다.
본 발명에서, 고리 구조에서 는 고리에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내며, 고리에 존재할 수 있는 이중 결합의 최대 수에 제한되는 1, 2 또는 3 개의 이중 결합이 있을 수 있다. 예를 들어, 5 원 고리에는 1 또는 2 개의 이중 결합이 존재할 수 있고; 6 원 고리에는 1, 2 또는 3 개의 이중 결합이 존재할 수 있다.
본 발명에서 특정 기가 "존재하지 않는다"는 것은 기 자체가 없음을 의미할 수 있으며; 예를 들어, "Rd는 존재하지 않는다"의 정의에 대해, 고리 형성 N 원자가 고리에 단일 결합 및 이중 결합을 가지는 인접한 원자에 연결되는 경우, "NRd"의 정의에서 Rd는 존재하지 않는다. 또한 기가 결합임을 의미할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에서 "L1이 존재하지 않는다"의 정의는 L1이 Cy1 기를 R6 기에 연결된 탄소 원자에 직접 결합하도록 할 수 있는 결합임을 의미한다.
본 발명에서, "치환체에 의해 임의로 치환된"에서 치환체는 본 발명에 기재된 "치환체 A"일 수 있다. 치환체의 수는 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수에 따라 결정되며, 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 치환 이상이 있을 수 있다.
본 발명에서, 모든 기, 치환체, 화학 결합 부위, 원자 등의 원자가는 화학 분야의 상식을 위배하지 않는다. 예를 들어 탄소 원자는 4 가, 질소 원자는 3 가, 산소 원자는 2 가, 수소 원자는 1 가이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 나타내어지는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체 A에 의해 임의로 치환된 5-10원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'-, -S-, -SO2-, -S(O)-, -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카복실, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고,
Cy2는 각각 독립적으로 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 6-10 원 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 5-14 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rd는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되고;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 불소이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 연결된 N 원자와 함께 5-8 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 연결된 N 원자와 함께 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성한다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 연결된 N 원자와 함께 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 수소이다.
본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합 또는 -NR'-이고, R'는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, Ra 가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 하나에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2 및 Y3 중 어느 하나에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하고, 적어도 하나의 Ra는 X5, X6, X7 및 X8 중 어느 하나에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (a)의 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)의 경우, L1 기는 화학식 (c)의 X1, X2, X3 또는 X4에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)인 경우, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 고리-형성 탄소 원자에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1) 및 (c-2)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하고, 적어도 하나의 Ra는 벤젠 고리기에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, m은 0 내지 3의 정수이다. 본 발명의 일 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 본 발명의 일 실시양태에서, n은 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 일 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시양태에서, Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, Rd는 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 하나는 C=O이다. 본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NRd이다. 본 발명의 일 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-1)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2는 NH이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y3은 CH2 또는 CH이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 위치 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, L1 기는 화학식 (b-1)의 N 원자에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (b-1)의 탄소 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (c-1)로 나타내어지는 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (c-1)의 벤젠 고리 부분에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 화학식 (c-1)의 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 불소; 염소; 브롬; 시아노; 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐; 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택되는 경우, 고리상에 위치한 고리-형성 질소 원자는 카보닐 (C=O)과 결합한다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴이다. 본 발명의 일 실시양태에서, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 3-6 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b) 및 (b-1)에서, 아미노카보닐 기 (, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 고리 구조와 결합한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b) 및 (b-1)에서, 아미노카보닐 기 (, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 고리-형성 탄소 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 또는 X8은 아미노카보닐 기 (, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)와 결합한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1) 및 (c-2)에서, 아미노카보닐 기 (, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 벤젠 고리 구조에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 및 X8은 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-1) 및 (A-2)에서, Y1은 C=O이고, Y2는 NRd를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 고리상에 위치한 고리-형성 질소 원자는 카보닐 (C=O)과 결합하여 아미노카보닐을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되고, 화합물은 다음 중에서 선택된다:
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상술된 약학적 조성물의 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상술된 약학적 조성물을 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효 용량으로 투여하여, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -Cr'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
본 발명의 일 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -Cr'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이고:
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이되;
단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)인 경우, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이고:
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이고:
X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
단, 일반식 (b-1)에서, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 불소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노카보닐, Cy2, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 C1-6 알킬 및 3-6 원 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로부터 선택된다.
본원에 기술된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 그의 용매화물의 부가염을 지칭한다. 산성 작용기 (예를 들어, -COOH, -OH, -SO3H 등)가 화합물에 존재하는 경우, 산성 작용기는 적합한 무기 또는 유기 양이온 (염기)과 형성된 염일 수 있으며, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등과 형성된 염, 암모늄 염, 및 질소 함유 유기 염기와 형성된 염을 포함한다. 염기성 작용기 (예를 들어, -NH2 등)가 화합물에 존재하는 경우, 염기성 작용기는 적합한 무기 또는 유기 음이온 (산)과 염을 형성할 수 있으며, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 포함한다. 이러한 "약학적으로 허용되는 염"은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오데이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 벤젠 설포네이트, 벤조에이트, p-톨루엔 설포네이트, 2,3-디하이드록시숙시네이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드록시에틸설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 만델레이트, 뮤코네이트, 파모에이트, 판토테네이트, 숙시네이트, 타르트레이트 등과 같은 산 염, 바람직하게는 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 메탄설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 알칸산 (HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0 내지 4임) 염 (예컨대 포르메이트, 아세테이트 및 프로피오네이트)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또, "약학적으로 허용되는 염"은 또한 다음 염기에 의해 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 메글루민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민; 또, "약학적으로 허용되는 염"은 또한 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 바륨염, 알루미늄염, 제2철염, 구리염, 제1철염, 망간염, 2 가 망간염 등일 수 있다.
본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 본 발명의 화합물의 에스테르를 지칭하며, 체내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염으로될 수 있는 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어 약학적으로 허용되는 지방족 카복실산 (특히 알칸산, 알켄산, 사이클릭알칸 산 및 알칸 이산)으로부터 유도된 에스테르기를 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐은 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 반응 과정 동안, 아미노기의 N 원자는 아미노 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있다. "아미노 보호기"는 아미노기에 부착되고 특정 조건하에 용이하게 제거될 수 있는 화학적 기를 지칭하며, 알콕시카보닐기, 아실기 및 알킬 기, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프탈로일, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 텍스트 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition)]을 참조하여 적절한 선택 및 작업을 수행할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제 및/또는 약학적 조성물에 포함된 다른 성분과 약학상 및/또는 독성학상 상용성이어야 함을 의미한다.
본 발명에 기술된 "이성질체"는 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 화합물에 존재할 때 거울상이성질체가 생성되거나, 탄소-탄소 이중 결합 또는 고리 구조가 화합물에 존재할 때 시스-트랜스 이성질체가 생성됨을 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 두 위치 사이에서 특정 원자가 빠르게 이동하여 생성되는 작용기 이성질체를 의미하며, 호변이성질체는 특수 작용기 이성질체이다. 예를 들어, α-H를 포함하는 카보닐 화합물의 호변이성질체는 또는 일 수 있고, 여기서 T, T1 및 T2는 각각 독립적으로 화합물의 결합 규칙을 준수하는 임의의 군으로부터 선택된다.
"호변이성질체"는 또한 예를 들어, 특히 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥시미노 호변이성질체 및 이민-엔아민 호변 이성질체와 같은 다른 프로토트로픽 (prototropic) 호변이성질체일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자라면 화합물에서 호변이성질체 및 그 특정 형태의 존재를 용이하게 판단할 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 시스-트랜스 이성질체, 기하 이성질체, 에피머, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 및 호변이성질체 중 적어도 하나, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하로, 근육내로, 정맥내로, 동맥내로, 피내로, 척수강내로 및 경막외로를 포함), 경피로, 직장으로, 비강으로, 경폐로, 국소로 (구강으로 및 설하로를 포함), 질로, 복강내로, 폐내로, 비강내로 및 기타 투여로, 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 환제 및 과립 등으로 제형화될 수 있거나; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 및 시럽 등으로도 또한 제형화될 수 있다. 경구 제제로의 제조를 위해, 적합한 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정화제, 보존제 및 캡슐화 물질 중 1종 이상이 첨가될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함한 주사제로 제형화될 수 있다. 주사제는 제약 분야에 공지되어 있는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 제조 공정 동안, 첨가제는 추가되지 않을 수 있거나, 또는 약물 특성에 따라 적합한 첨가제가 추가될 수 있다. 직장 투여를 위해, 약학적 조성물은 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 경폐 투여를 위해, 약학적 조성물은 흡입제 또는 에어로졸 등으로 제조될 수 있다. 본 발명에서, 적합한 고체 담체는 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 만니톨, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린나트륨, 수크로스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아라비아검, 알긴산나트륨, p-하이드록시벤조에이트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 액체 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 글리세리드 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 혼합, 과립화, 정제화, 코팅, 용해 또는 동결건조를 비롯해 공지 방법으로 제조된다.
약학 제형은 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제형은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 제형의 분리된 양을 함유하는 패키지, 예컨대 패키지된 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내의 분말로 패키지될 수 있다.
약물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 정확한 투여량은 치료 의사의 판단에 기초하여 결정될 것이다. 활성 화합물의 투여에 대한 전형적인 투여량은, 예를 들어, 1 일 약 0.01 내지 약 100 mg, 1 일 약 0.05 내지 약 75 mg, 1 일 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 1 일 약 5 내지 약 10 mg일 것이다. 목적하는 투여량은 또한 사용되는 특정한 화합물, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 체중 및 상태, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 수소 원자, 불소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 하나 이상이 방사성동위원소 또는 안정성 동위원소로 대체된 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 이들 표지된 화합물은 대사 또는 약동학적 연구, 수용체에 대한 리간드로서의 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 표준 화학적 방법을 포함한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 위에서 정의된 모든 변수는 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법은 다음 반응식으로 상세하게 설명되며, 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있다. 당업자는 당 업계에 교시된 통상적인 방법 (예컨대, Organic Synthesis (2nd edition), Michael B. Smith 등)에 따라 다음과 같은 반응을 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 구체적으로 제조되었다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (SM1)과 화학식 (SM2)의 반응을 통해 수득되었다:
상기 반응식에서 Cy1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L1은 상기 기재된 바와 같고; X1은 할로겐 또는 설포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 이탈기이다.
"아미노 보호기"는 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 보호기, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, tert-부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, o-니트로벤젠설포닐 및 프탈로일이다. 또, 아미노기를 보호 및 탈보호하는 방법 또한 당업자에게 공지된 방법을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)]에 기재된 단계를 참조할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
상기 반응식에서 Cy1, G1, G2 및 X1의 정의는 상술한 바와 같다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고 용액에 적합한 염기를 첨가하고 화학식 (SM2-a)와 반응시켜 화학식 (II-a)을 수득하였다;
(2) 화학식 (II-a)를 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 탈보호에 적합한 탈보호제를 첨가하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
상기 반응식에서 Cy1 및 X1의 정의는 상술한 바와 같고;
G2는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, tert-부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 및 o-니트로벤젠설포닐로부터 선택된다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고, 용액에 화학식 (SM2-c) 및 염기를 첨가하여 화학식 (II-c)를 수득하였다;
(2) 화학식 (II-c)을 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 탈보호를 위한 탈보호제를 첨가하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
상기 반응식에서 Cy1 및 X1의 정의는 상술한 바와 같다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고 용액에 적합한 염기를 첨가하고 화학식 (SM2-b)와 반응시켜 화학식 (II-b)을 수득하였다;
(2) 화학식 (II-b)를 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물을 첨가하고 하이드라진 분해하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 유기 용매1은 DMF, DMA, ACN, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 THF이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 유기 용매2는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 탈보호제는 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 트리메틸요오도실란 등이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상전이 촉매를 첨가하여 반응 중에 표적 화합물을 제공할 수 있으며, 상전이 촉매는 예를 들어 아세트산구리, 염화구리, 탄소 상 팔라듐, 염화제2철, 아세트산팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 촉매일 수 있다.
"적합한 탈보호제"는 당업자가 화학 구조에서 상이한 유형의 아미노 보호기 G1 및 G2에 따라 상응하는 산, 염기 또는 산화제를 선택하여 탈보호 반응을 수행하기 위해 사용하는 시약을 지칭한다. [Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)]에 기재된 것이 채택될 수 있다.
본 발명에서 "산"은 유기산 및 무기산을 포함해 당 업계에서 일반적으로 사용되는 산일 수 있다. 유기산은 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 에틸설폰산을 포함할 수 있으며; 무기산은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등을 포함할 수 있다. 염산이 바람직하다.
본 발명에서 "염기"는 유기 염기 및 무기 염기를 포함해 당 업계에서 일반적으로 사용되는 염기일 수 있다. 유기 염기로는 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 메틸피리딘, 퀴놀린 등을 예로 들 수 있으며; 무기 염기는 예를 들어 알칼리 금속 (예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘)의 중탄산염; 알칼리 토금속 (마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨)의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염; 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 에톡사이드를 예로 들 수 있다.
본 발명에서 "산화제"는 세릭 질산암모늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 염화구리, 이산화망간, 퍼망가네이트, 디크로메이트, 퍼녹시아세테이트, 퍼녹시벤조산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당 업계에서 일반적으로 사용되는 산화제일 수 있다.
본 발명에서 "유기 용매1"은 에테르, 알칸, 할로알칸, 방향족 탄화수소, 알콜 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 단일 또는 혼합 유기 용매를 지칭한다. 구체적으로, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠 등), 포화 탄화수소 (예컨대 사이클로헥산, 헥산 등), 할로탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르 (예컨대 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 물, 물과 이들 용매의 혼합 용매 등일 수 있다.
본 발명에서 "유기 용매2"는 에테르, 알칸, 할로알칸, 방향족 탄화수소, 알콜 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 단일 또는 혼합 유기 용매를 지칭한다. 구체적으로, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠 등), 포화 탄화수소 (예컨대 사이클로헥산, 헥산 등), 할로탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르 (예컨대 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 물, 물과 이들 용매의 혼합 용매 등일 수 있다.
본 발명에서 상기 언급된 반응 과정에서는 반응 온도를 필요에 따라 고온, 실온, 저온 등으로 조절할 수 있다. 고온은 일반적으로 30 ℃보다 높은 온도를 지칭하고, 필요에 따라 가열이 수행될 수 있다. 실온은 일반적으로 15 ℃ 내지 30 ℃를 지칭한다. 저온은 일반적으로 15 ℃보다 낮은 온도를 지칭하며 필요에 따라 냉각이 수행될 수 있다.
실시예
실시예에 특정 반응 조건이 명시되어 있지 않으면, 통상적인 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건이 채택될 것이다. 제조업체 없이 사용된 시약 또는 기기는 모두 상업적으로 입수 가능한 기존 제품이다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, (i) 온도는 섭씨 (℃)로 표시되고 작동은 실온에서 수행된다; (ii) 반응 과정은 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 LC-MS로 추적된다; (iii) 최종 생성물은 명확한 양성자 핵 자기 공명 분광 (1H-NMR) 데이터 및 질량 분석 (MS) 데이터를 가진다.
본 발명에서 사용되는 약어 및 영어 표현은 다음과 같은 의미를 갖는다:
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
-Boc: tert-부톡시카보닐
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
TEA: 트리에틸아민
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DMA 또는 DMAc: 디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOH: 에탄올
EtONa: 소듐 에톡사이드
aq. HCl: 희석 염산
NaH: 수소화나트륨
N2H4: 하이드라진
AcONa: 아세트산나트륨
Ac2O: 아세트산 무수물
ACN: 아세토니트릴
THF: 테트라하이드로푸란
CuI: 요오드화제일구리
Cs2Co3: 탄산세슘
K2CO3: 탄산칼륨
EA: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
PE: 석유 에테르
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
(E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온은 Ian A. McDonald, et al.에 의해 보고된 중간체에 대한 합성 방법 (Ian A. McDonald, Philipe Bey. A general preparation of fluoroallylamine enzyme inhibitors incorporating a β-substituted heteroatom. Tetrahedron Letters, Vo1.26, No.32, pp 3807-3810, 1985)을 참조하여 제조되었다.
실시예 1: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A1)의 합성
단계 1: (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
물질 사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (5 g, 32.6 mmol, 1.0 eq.)을 DMF-DMA (5 g, 41.8 mmol, 1.28 eq.)에 천천히 첨가하여 25 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 시스템을 농축하여 조 생성물 (이론 수율: 6.789 g)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
전 단계에서 수득한 조 생성물 (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (6.789 g, 32.6 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (2.1 g, 35.9 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 0.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 다량의 백색 고체가 침전될 때까지 방치하였다. 이어 생성된 혼합물에 소량의 MTBE를 첨가하고, 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 2-배 부피의 95% EtOH로 재결정하고, 진공하에 여과하고, 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (3.7 g, 2-단계 수율: 64%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온의 합성
중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.643 mmol, 1 eq.)을 DMF (2.5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 60% NaH (248 mg, 6.207 mmol, 1.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하고, 30 분 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 이어 DMF (2.5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (2.019 g, 6.722 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 18 ℃의 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM:MeOH = 10:1 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제 DCM:MeOH = 200:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (583 mg, 수율: 26.2%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (583 mg, 1.478 mmol, 1 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (305 mg, 5.174 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (70 mg, 수율: 17.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 6.79-7.00 (d, 1H), 4.70-4.71 (d, 2H), 3.48-3.51 (t, 2H), 3.04-3.05 (d, 2H), 2.75-2.78 (t, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 0.71-0.76(m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H).
분자식: C13H17FN4O, 분자량: 264.30, LC-MS (Pos, m/z)=265.25 [M+H]+.
실시예 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A2) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
물질 사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (20 g, 0.130 mol, 1.0 eq.)을 DMF-DMA (19.9 g, 0.167 mol, 1.28 eq.)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 시스템을 50 ℃에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (27.073 g, 0.130 mol)을 MeOH (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (8.4 g, 0.143 mol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 95% EtOH로 재결정하고, 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (16 g, 수율: 69.6%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온의 합성
중간체 5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-H]피리딘-4-온 (2000 mg, 11.286 mmol, 1 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 60% NaH (496 mg, 12.414 mmol, 1.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하고, 30 분 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 이어 DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (4037 mg, 13.543 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고 19 ℃의 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (20 mL)을 첨가하고 DCM:MeOH = 10:1 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제 DCM:MeOH = 200:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100 mg, 수율: 2.2%).
단계 4: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (70 mg, 0.177 mmol, 1 eq.)을 EtOH (1.75 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (36 mg, 0.621 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 소량의 에탄올에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하여 고체가 침전되었다. 이어 MTBE 및 PE를 첨가하여 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (40 mg, 수율: 74.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.46 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.06-7.26 (d, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.54-3.57 (t, 2H), 3.43-3.44 (d, 2H), 2.98-3.02 (t, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 0.71-0.76 (t, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H).
분자식: C13H18ClFN4O, 분자량: 300.76, LC-MS(Pos, m/z)=264.8 [M+H]+.
실시예 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A6) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (1.0 g, 3.08 mmol, 1.0 eq.)를 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (160 mg, 4.0 mmol, 1.3 eq., 60%)을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 요오도에탄 (576 mg, 3.7 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고, 60 ℃로 가열하여 4 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (10 mL)을 반응 플라스크에 가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (180 mg, 수율: 16%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (180 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물로 용해시킨 후, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (120 mg, 수율: 83%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.47 (s, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.93 (s, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.32-3.33 (d, 2H), 2.81-2.84(m, 2H), 1.04-1.07 (m, 3H).
분자식: C12H17FN4O, 분자량: 252.29, LC-MS(Pos, m/z)=253.22[M+H]+.
실시예 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A7) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(tert-부틸아미노)프로피오네이트의 합성
tert-부틸아민 (87.66 g, 1.20 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (400 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (100.00 g, 1.00 mol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. GC로 모니터링하여 물질이 남아있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (173 g, 수율: 99%).
단계 2: 에틸 3-(tert-부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-(tert-부틸아미노)프로피오네이트 (70.00 g, 0.404 mol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (53.37 g, 0.404 mol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (9.88 g, 0.0808 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (102.30 g, 1.010 mol, 2.5 eq.)을 디클로로메탄 (490 mL)에 용해시키고, 용액을 빙조하에 15 분 동안 교반하였다. 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (93.02 g, 0.485 mol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 빙조하에, 물 및 농염산 (3:1, 360 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 중탄산나트륨 수용액 (800 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (800 mL × 2)으로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (114 g, 수율: 98.2%).
단계 3: 1-tert-부틸피페리딘-2,4-디온의 합성
에틸 3-(tert-부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (114.00 g, 0.397 mol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (53.99 g, 0.793 mol, 2.0 eq.)를 에탄올 (456 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 에틸 1-tert-부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 나트륨 염을 얻었다. 이어 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 농염산에 의해 2로 조정하였다. 반응을 85 ℃에서 5 시간, 이어 95 ℃에서 1.5 시간 동안 수행하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 염화나트륨을 반응 용액이 포화될 때까지 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄 (400 mL × 3)을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 유성 조 생성물을 얻었다. 냉각 후, 고체가 침전되었다. 이어 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 다량의 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 소량의 MTBE로 행구고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (45.3 g, 수율: 67.48%).
단계 4: 5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 1-tert-부틸피페리딘-2,4-디온 (40 g, 0.207 mol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (35.04 g, 0.265 mol, 1.28 eq.)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 (E)-1-tert-부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온을 얻었다. 중간체에 메탄올 (200 mL) 및 하이드라진 수화물 (15.3 g, 0.228 mol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, MTBE (300 mL)를 첨가하고, 밤새 교반한 다음, 다량의 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 헹구고, 건조시켜 생성물을 수득하였다 (40.00 g, 수율: 87.7%).
단계 5: (E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.08 g, 5.59 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 NaH (질량 분율: 60%, 246 mg, 6.147 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 다음, DMF(5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (2.00 g, 6.706 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (12 mL)을 첨가하고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (10:1, 25 mL × 3)로 추출한 다음, 액상 분리하였다. 유기상을 합해, 물로 역세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1-2:1, 0.5% 트리에틸아민 첨가)로 정제하여 생성물 (E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 수율: 56.7%) 및 위치 이성질체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다 (350 mg, 수율: 15.3%).
단계 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
(E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1000 mg, 2.438 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (30 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (502.4 mg, 8.531 mmol, 3.5 eq., 85%)을 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액에 EA(30 mL)를 첨가하고, 환류시키고, 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 소량의 에탄올로 희석하고, 염화수소 에탄올 용액을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 감압하에 농축하여 생성물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드를 수득하였다 (747.9 mg, 수율: 98%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.51 (brs, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.16-7.36 (d, J=82 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.52-3.56 (t, 2H), 3.31-3.32(d,2H), 2.73-2.76 (t, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
분자식: C14H21FN4O, 분자량: 280.35, LC-MS(Pos, m/z)=281.23[M+H]+.
실시예 5: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A9) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(사이클로부틸아미노)프로피오네이트의 합성
물질 사이클로부틸아민 (4.26 g, 59.93 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (5.0 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.55 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-(사이클로부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-(사이클로부틸아미노)프로피오네이트 (8.55 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 빙조하에 0 ℃로 냉각하고, 모노에틸 말로네이트 (6.6 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 적가하고, 적가 후 10 분 동안 교반하였다. 이어 혼합물에 트리에틸아민 (12.6 g, 124.85 mmol, 2.5 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (609.6 mg, 4.99 mmol, 0.1 eq.) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (11.5 g, 59.93 mmol, 1.2 eq.)를 연속 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 2.5 mol/L 염산 (100 mL)을 첨가하고 10 분 동안 교반한 후, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 연속 세척하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.1 g, 수율: 71.1%).
단계 3: 에틸 1-사이클로부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-(사이클로부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (10.1 g, 35.40 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (6.0 g, 88.49 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.47 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-사이클로부틸피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 1-사이클로부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (8.47 g, 35.40 mmol, 1.0 eq.)를 물 (20 mL) 및 농염산 (30 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (3 g, 수율: 50.8%).
단계 5: 1-사이클로부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 1-사이클로부틸피페리딘-2,4-디온 (3 g, 17.94 mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.35 g, 19.74 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.98 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 (E)-1-사이클로부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (3.98 g, 17.94 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (1.16 g, 19.73 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.1 g, 수율: 61.2%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-사이클로부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.23 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, NaH (질량 분율: 60%, 230 mg, 5.75 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (2.0 g, 6.29 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응을 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (PE:EA = 1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (572 mg, 수율: 27.2%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (572 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (245 mg, 4.90 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화하고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (296 mg)를 얻었다. 생성된 생성물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 염화수소 에탄올 용액 (129 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반한 뒤, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (256 mg, 수율: 58%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.93-4.92 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.20-2.13(m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H).
분자식: C14H19FN4O, 분자량: 278.33, LC-MS(Pos, m/z)=279.19[M+H]+.
실시예 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A10) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 에틸 3-(사이클로펜틸아미노)프로피오네이트의 합성
물질 사이클로펜틸아민 (5.1 g, 60 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (5.0 g, 50 mmol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.2 g, 수율: 99%).
단계 2: 중간체 에틸 3-(사이클로펜틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-(사이클로펜틸아미노)프로피오네이트 (8.2 g, 44.26 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (5.85 g, 44.26 mmol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (1.08 g, 8.85 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (10.3 g, 101.8 mmol, 2.3 eq.)을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 5 분 동안 교반한 후, 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.49 g, 53.11 mmol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 및 농염산 (3:1, 100 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 수성 탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (100 mL × 2)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (11.5 g, 수율: 87%).
단계 3: 중간체 에틸 1-사이클로펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-(사이클로펜틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (11.5 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (5.23 g, 76.8 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.73 g, 수율: 100%).
단계 4: 중간체 1-사이클로펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 1-사이클로펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (9.72 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.)를 물 (50 mL) 및 농염산 (20 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 용액을 실온으로 냉각하고 포화될 때까지 염화나트륨 고체를 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄 (100 mL × 3)을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (6.95 g, 수율: 100%).
단계 5: 중간체 1-사이클로펜틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 1-사이클로펜틸피페리딘-2,4-디온 (6.95 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.04 g, 42.24 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고, 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.07 g, 수율: 100%).
단계 6: 중간체 5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 1-사이클로펜틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (9.07 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (2.114 g, 42.24 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 40 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하고, 이어 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)로 슬러리화한 다음, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (3.1 g, 수율: 39%).
단계 7: 중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 4.87 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (214 mg, 5.36 mmol, 1.12 eq., 60%)을 첨가하여 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.74 g, 5.84 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (700 mg, 수율: 34%).
단계 8: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (700 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (290 mg, 5.77 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하였다. 얻은 오일을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 염화수소 에탄올 용액 (0.25 mL)을 적가하여 30 분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (230 mg, 수율: 42%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.37 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.91 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.34-3.35 (d, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.54 (s, 4H).
분자식: C15H21FN4O, 분자량: 292.36, LC-MS(Pos, m/z)=293.20[M+H]+.
실시예 7: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온 (화합물 A13)의 합성
단계 1: 중간체 에틸 tert-부틸 글리시네이트의 합성
에틸 브로모아세테이트 (10.0 g, 59.88 mmol, 1.0 eq.)를 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 중 tert-부틸 아민 (21.9 g, 299.40 mmol, 5.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 농축 용액에 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 물 (30 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연속 세척한 후, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.5 g, 수율: 89.2%).
단계 2: 중간체 에틸 3-(tert-부틸(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
에틸 tert-부틸 글리시네이트 (6.0 g, 37.68 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (5.48 g, 41.15 mmol, 1.1 eq.), 트리에틸아민 (8.77 g, 86.67 mmol, 2.3 eq.) 및 DMAP (921 mg, 7.54 mmol, 0.2 eq.)를 DCM (150 mL)에 연속 첨가한 후, EDCI (8.62 g, 45.22 mmol, 1.2 eq.)를 DCM에 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 1 mol/L 염산 (300 mL)에 붓고, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.0 g, 수율: 97.1%).
단계 3: 중간체 에틸 1-(tert-부틸)-2,4-디옥소피롤리딘-3-카복실레이트의 합성
소듐 에톡사이드 (4.98 g, 73.17 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 첨가한 뒤, 에틸 3-(tert-부틸(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (10.0 g, 36.59 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 중 소듐 에톡사이드 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 중간체 1-(tert-부틸)피롤리딘-2,4-디온의 합성
에틸 1-(tert-부틸)-2,4-디옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (8.31 g, 36.57 mmol, 1.0 eq.)를 1 mol/L 염산 (150 mL)에 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, DCM (200 mL)을 첨가한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (4.2 g, 2-단계 수율: 74.0%).
단계 5: 중간체 1-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피롤리딘-2,4-디온의 합성
1-(tert-부틸)피롤리딘-2,4-디온 (2.20 g, 14.18 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (1.69 g, 14.18 mmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 메탄올을 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하고 (조 생성물, 이론 수율에 따라 계산) 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: 중간체 1-벤질-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온의 합성
벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 (2.76 g, 14.17 mmol, 1.0 eq.) 및 1-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피롤리딘-2,4-디온 (2.98 g, 14.17 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (30 mL)에 연속 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 90 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 붓고 DCM (25 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (3.0 g, 2-단계 수율: 78.6%).
단계 7: 중간체 5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온의 합성
중간체 1-벤질-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온 (3.0 g, 11.14 mmol, 1.0 eq.)을 메탄올 (45 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 농염산 (1.0 mL) 및 습윤 탄소상 팔라듐 (1.0 g)을 첨가하고 수소 분위기에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 90.2%).
단계 8: 중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온 (359 mg, 2.01 mmol, 1.2 eq.), 탄산세슘 (1.20 g, 3.69 mmol, 2.2 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.)을 DMAc (10 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 헹구었다. 유기상을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (320 mg, 0.81 mmol, 수율: 48.0%) 및 위치 이성질체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (100 mg, 수율: 15.0%)을 수득하였다.
단계 9: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (320 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (190 mg, 3.23 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (8.0 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (4 mL)을 첨가한 뒤, 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (85 mg, 수율: 39.54%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 6.87-7.08 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (d, 2H), 1.43 (s, 9H).
분자식: C13H19FN4O, 분자량: 266.32, LC-MS(m/z)=267.24 [M+H]+.
실시예 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(4-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (화합물 A14) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (200 mg, 0.62 mol, 1.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 1-플루오로-4-요오도벤젠 (412.9 mg, 1.86 mmol, 3.0 eq.), 무수 탄산칼륨 (171.1 mg, 1.24 mmol, 2.0 eq.) 및 요오드화제일구리 (11.8 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하고, 질소 분위기에서 130 ℃로 가열하여 16 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출한 뒤, 액상 분리하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (97 mg, 수율: 40.5%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(4-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (97 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.)를 30% 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (0.5% 수성 트리플루오로아세트산 용액으로 용출)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (25 mg, 수율: 30.6%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.37-8.35 (s, 4H), 7.39-7.34 (m, 2.5H), 7.25-7.19 (m, 2.5H), 4.94 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H).
분자식: C16H16F2N4O, 분자량: 318.33, LC-MS(Pos, m/z)=319.13 [M+H]+.
실시예 9: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (화합물 A19)의 합성
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
1-사이클로프로필-5-(에톡시카보닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-소듐 알콕사이드 (1.0 g, 4.05 mmol) 및 m-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (656.3 mg, 4.05 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 80 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 수성 시트르산 용액을 첨가하여 반응 용액을 pH 6-7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1-20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (440.0 mg, 수율: 37.8%).
단계 2: (E)-5-사이클로프로필-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (440.0 mg, 1.54 mmol), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (551.0 mg, 1.85 mmol) 및 탄산칼륨 (425.6 mg, 3.08 mmol)을 DMA (8 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공하에 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 물 (10 mL × 4) 및 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 200:1-40:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (450.0 mg, 수율: 58.0%).
단계 3: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
(E)-5-사이클로프로필-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (450.0 mg, 0.893 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 하이드라진 수화물 (49% wt, 446.8 mg, 8.93 mmol)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100.0 mg, 수율: 29.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.95 (s, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.38 (s, 0.5H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 0.5H), 5.19-5.18 (d, 2H), 3.61-3.58 (t, 2H), 3.57-3.51 (d, 2H), 2.85-2.81 (t, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H).
분자식: C19H20F2N4O2, 분자량: 375.24, LC-MS (Pos, m/z)=375.22[M+H]+.
실시예 10: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A21)의 합성
단계 1: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
실시예 4에서 제조된 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (350 mg, 0.853 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이어 하이드라진 수화물 (175.8 mg, 2.984 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액에 EA (20 mL)를 첨가하고, 환류시키고, 뜨거운 채로 여과하였다. 냉각 후, 여액을 진공하에 여과하고, 생성된 여액을 감압하에 농축하여 생성물 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 수득하였다 (192.2 mg, 수율: 80.0%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 6.78-6.99 (d, J=84 Hz, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.56-3.59 (t, 2H), 3.04-3.05 (d, 2H), 2.90-2.94 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
분자식: C14H21FN4O, 분자량: 280.35, LC-MS(Pos, m/z)=281.22[M+H]+.
실시예 11: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A22)의 합성
단계 1: 중간체 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (2.50 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (2.14 g, 17.95 mmol, 1.1 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 과잉 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민을 감압하에 증발시켜 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 중간체 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
전 단계에서 수득한 조 생성물 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (3.40 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.), 글리신 (1.23 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산나트륨 (1.61 g, 19.59 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (50 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 3: 중간체 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신 (3.89 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 무수물 (40 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 부었다. 추출을 위해 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)를 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3.55 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨 (4.51 g, 32.66 mmol, 2.0 eq.)을 메탄올 (30 mL)과 물 (30 mL)의 혼합 용매에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 후, 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1-0:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (950 mg, 4-단계 수율: 33.1%).
단계 5: 중간체 (Z)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (900 mg, 5.11 mmol, 1.0 eq.), 탄산세슘 (2.50 g, 7.66 mmol, 1.5 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.67 g, 5.62 mmol, 1.1 eq.)을 아세토니트릴 (30 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 한번 세척하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1-0:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.05 g, 2.67 mmol, 수율: 52.3%).
단계 6: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
(Z)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (600 mg, 1.53 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (898 mg, 15.25 mmol, 10 eq.)을 에탄올 (15 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가하고, 여과한 후, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (105 mg, 수율: 26.2%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.09 (brs, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.31-7.10 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.60-2.63 (m, 3H), 0.69-0.74 (m, 2H), 0.55-0.56 (m, 2H).
분자식: C14H18FN3O, 분자량: 263.32, LC-MS(m/z)=264.20 [M+H]+.
실시예 12: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A23) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-(tert-부틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 25.87 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (1.14 g, 28.46 mmol, 1.1 eq., 60%)을 첨가하여 30 분 동안 반응시켰다. 이어 DMF (10 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (9.3 g, 31.04 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 반응 용액에 천천히 적가하여 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (5.9 g, 수율: 59%).
단계 2: 중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (6.3 g, 15.34 mmol, 1.0 eq.)을 농염산 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL)에 용해시켜 60 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 슬러리화하고, 진공하에 여과한 후, 생성물을 수득하였다 (5.4 g, 수율: 99%).
단계 3: 중간체 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.4 g, 15.24 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (3.05 g, 60.96 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 모액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.4 g, 수율: 100%).
단계 4: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
중간체 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3.4 g, 15.24 mmol, 1.0 eq.), 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.65 g, 30.48 mmol, 2.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (171 mg, 1.52 mmol, 0.1 eq.) 및 트리에틸아민 (2.31 g, 22.86 mmol, 1.5 eq.)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켜 2.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:60)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.57 g, 수율: 51%).
단계 5: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (200 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하여 2.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 슬러리화하고 진공하에 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (150 mg, 수율: 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.55 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H), 4.97 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.31-3.33 (d, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H).
분자식: C10H13FN4O, 분자량: 224.24, LC-MS(Pos, m/z)=225.16[M+H]+.
실시예 13: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A24) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (500 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.)를 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (80 mg, 2.0 mmol, 1.3 eq., 60%)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 요오도메탄 (263 mg, 1.85 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (5 mL)을 반응 플라스크에 가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:80)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100 mg, 수율: 19%).
단계 2: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1 mL)을 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (55 mg, 수율: 69%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.91-4.92 (d, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.33-3.35 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.85 (m, 2H).
분자식: C11H15FN4O, 분자량: 238.27, LC-MS(Pos, m/z)=239.19[M+H]+.
실시예 14: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A25)의 합성
단계 1: 중간체 에틸 3-(에틸아미노)프로피오네이트의 합성
65% 에틸아민 수용액 (29.1 g, 419.51 mmol, 1.4 eq., 65%)을 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에탄올 (20 mL) 중 에틸 아크릴레이트 (30.00 g, 299.65 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가하였다 (1.5 시간). 적가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (42.0 g, 수율: 96.5%).
단계 2: 중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-(에틸아미노)프로피오네이트 (20.0 g, 137.74 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (18.20 g, 137.74 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (32.06 g, 316.80 mmol, 2.3 eq.) 및 DMAP (3.37 g, 27.55 mmol, 0.2 eq.)를 DCM (500 mL)에 연속 첨가하고, 이어 EDCI (31.69 g, 165.29 mmol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (300 mL)에 붓고, pH를 3 mol/L 염산으로 3-4로 조정한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (150 mL × 2) 및 포화 염수 (300 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (29.0 g, 수율: 81.2%).
단계 3: 중간체 에틸 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
나트륨 (5.14 g, 223.68 mmol, 2.0 eq.)을 에탄올 (150 mL)에 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (29.0 g, 118.84 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 중 소듐 에톡사이드의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 1-에틸피페리딘-2,4-디온의 합성
에틸 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (23.85 g, 111.84 mmol, 1.0 eq.)를 2 mol/L 염산 (300 mL)에 배치로 첨가하였다. 이어 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 DCM (150 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (12.0 g, 2-단계 수율: 76.0%).
단계 5: 중간체 1-에틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 1-에틸피페리딘-2,4-디온 (6.00 g, 42.50 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (5.32 g, 44.63 mmol, 1.05 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 6: 중간체 ((1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
중간체 1-에틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (8.85 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.), 글리신 (3.19 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산나트륨 (4.18 g, 50.99 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 7: 중간체 2-아세틸-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 ((1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신 (10.12 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 무수물 (80 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL)에 부었다. 추출을 위해 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 8: 중간체 5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 2-아세틸-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (8.76 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨 (11.74 g, 84.98 mmol, 2.0 eq.)을 메탄올 (50 mL)과 물 (50 mL)의 혼합 용매에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가한 뒤, 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1-1:0, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.2 g, 4-단계 수율: 31.53%).
단계 9: 중간체 (Z)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 9.13 mmol, 1.0 eq.), 탄산세슘 (4.46 g, 13.70 mmol, 1.5 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.00 g, 10.05 mmol, 1.1 eq.)을 DMA (20 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 헹구었다. 유기상을 물 (20 mL × 2) 및 포화 염수 (20 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.45 g, 수율: 41.6%).
단계 10: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
(Z)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.45 g, 3.80 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (1.12 g, 19.01 mmol, 5 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가한 뒤, 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 조 생성물 (750 mg)을 얻고, 375 mg의 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (85 mg, 수율: 17.8%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.22 (s, 1H), 6.96-7.17 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.37-3.44 (m, 4H), 3.13 (d, 2H), 2.65-2.68(t, 2H), 1.02-1.06 (t, 3H).
분자식: C13H18FN3O, 분자량: 251.31, LC-MS(m/z)=252.28 [M+H]+.
실시예 15: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온 (화합물 A26)의 합성
단계 1: 화합물 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온의 합성
실시예 7에서 제조된 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (59 mg, 1.01 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (5.0 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (3.0 mL)을 첨가한 후, 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (35 mg, 수율: 52.1%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.58 (s, 1H), 7.02-7.23 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.26 (d, 2H), 1.43 (m, 9H).
분자식: C13H19FN4O, 분자량: 266.32, LC-MS(m/z)=267.22 [M+H+].
실시예 16: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A27) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(이소프로필아미노)프로피오네이트의 합성
물질 이소프로필아민 (7.09 g, 0.12 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (10 g, 0.1 mol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15 g, 수율: 94%).
단계 2: 에틸 3-(이소프로필(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-(이소프로필아미노)프로피오네이트 (15 g, 94.2 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (12.44 g, 94.2 mmol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (2.3 g, 18.84 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (21.9 g, 220 mmol, 2.3 eq.)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (21.66 g, 113 mmol, 1.2 eq.)를 빙조하에 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 및 농염산 (4:1, 150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 탄산나트륨 수용액 (150 mL) 및 물 (150 mL × 2)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (17.25 g, 수율: 67%).
단계 3: 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-(이소프로필(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (17.25 g, 63.11 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (8.59 g, 126 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (14.34 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-이소프로필피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (14.23 g, 63.11 mmol, 1.0 eq.)를 물 (80 mL) 및 농염산 (20 mL)에 용해시키고 110 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (7.14 g, 수율: 72%).
단계 5: 1-이소프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 1-이소프로필피페리딘-2,4-디온 (7.14 g, 46 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.03 g, 50.6 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고 0.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.67 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 1-이소프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (9.67 g, 46 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (2.506 g, 50.06 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 재결정한 뒤, 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (4.5 g, 수율: 54%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-이소프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (300 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 NaH (87 mg, 2.21 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, DMF (1.5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (599 mg, 2.0 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (200 mg, 수율: 30%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-이소프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (88 mg, 1.75 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체를 얻었다. 유성 액체에 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 이어 염화수소 에탄올 용액 (0.15 mL)을 첨가한 뒤, 5 분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (60 mg, 수율: 39%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.86-4.87 (d, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
분자식: C13H20ClFN4O, 분자량: 302.78, LC-MS(Pos, m/z)=267.28[M+H]+.
실시예 17: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B1)의 합성
단계 1: 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
1H-피라졸-4-카복실산 (10.0 g, 0.0892 mol, 1.0 eq.)을 메탄올 (36.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 황산 (10.0 mL)을 0 ℃에서 적가하고, 75 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 냉수 (50.0 mL)에 부었다. 포화 탄산나트륨 수용액을 적가하여 pH를 8-9로 조정하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (20.0 mL × 4)를 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.37 g, 수율: 92.2%).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 (2.0 g, 15.86 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.2 g, 17.44 mmol, 1.1 eq.) 및 탄산칼륨 (3.29 g, 23.79 mmol, 1.5 eq.)을 아세토니트릴 (20.0 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (30.0 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20.0 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (6.0 g, 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (6.0 g, 조 생성물)를 에탄올 (60.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (10.27 g, 174.44 mmol, 85%)을 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.0 g, 조 생성물).
단계 4: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (5.0 g, 조 생성물) 및 탄산나트륨 (1.85 g, 17.44 mmol, 1.0 eq.)을 테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 및 물 (10.0 mL)에 용해시키고 40 ℃에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 완전히 반응하였으면, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (40.0 mL × 2)로 추출한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.2 g, 3-단계 수율: 64.4%).
단계 5: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1.98 g, 6.32 mmol, 1.0 eq.) 및 NaOH (1.517 g, 37.915 mmol)를 메탄올 (9.0 mL) 및 물 (9.0 mL)에 용해시키고 60 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 완전히 반응하였으면, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물 (20.0 mL)을 첨가하였다. 시트르산을 첨가하여 pH를 5-6로 조정하고, 추출을 위해 디클로로메탄 (20.0 mL × 4)을 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 소량의 에틸 아세테이트 (2.5 mL)로 슬러리화하고, 필터 케이크를 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (690.0 mg, 수율: 36.5%).
단계 6: (E)-(3-플루오로-2-((4-(메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (150.0 mg, 0.501 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (272.0 mg, 2.11 mmol, 4.2 eq.)를 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액에 HATU (286.0 mg, 0.752 mmol, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반한 뒤, 메틸아민 하이드로클로라이드 (41.0 mg, 0.601 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (4.0 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (4.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (4.0 mL)으로 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 150:1-30:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (133.0 mg, 수율: 85%).
단계 7: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
(E)-(3-플루오로-2-((4-(메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (133.0 mg, 0.426 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1.0 mL)을 적가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (80.0 mg, 수율: 88.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03-6.82 (d, 1H), 4.76-4.75 (d, 2H), 3.06-3.05 (d, 2H), 2.71-2.69 (d, 3H), 1.71 (s, 2H).
분자식: C9H13FN4O, 분자량: 212.23, LC-MS(Pos, m/z)=213.19[M+H]+
실시예 18: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B2)의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (500.0 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (4.0 mL)에 첨가하고, DIPEA (1.29 g, 10.02 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (952.5 g, 2.50 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 에틸아민 하이드로클로라이드 (340.4 mg, 4.17 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (70 mL) 및 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (426.0 mg, 수율: 78.1%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
(E)-(2-((4-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)tert-부틸 카바메이트 (426.0 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (4 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (4 mL)을 빙조하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7-8로 조정하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (157.0 mg, 수율: 53.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 4.75 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.04-3.05 (m, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.06-1.10 (m, 3H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.21[M+H]+.
실시예 19: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B3)의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (440.0 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (4.5 mL)에 첨가하고, DIPEA (285.0 mg, 2.20 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU (1.67 g, 4.41 mmol, 3.0 eq.)를 빙조하에 첨가하였다. 혼합물을 빙조하에 2 시간 동안 교반한 뒤, tert-부틸아민 (150.5 mg, 2.05 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (100 mL) 및 탄산나트륨 수용액 (60 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (400.0 mg, 수율: 76.7%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((4-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (300.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (4 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (4 mL)을 빙조하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7-8로 조정하였다. DCM (30 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 n-부탄올 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (92.0 mg, 수율: 43%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 4.73-4.74 (d, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.53-1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.24[M+H]+.
실시예 20: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B4) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(사이클로프로필카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (133.0 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3.0 mL)에 첨가하고, DIPEA (170.4 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (253.4 mg, 0.667 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하여 2 시간 동안 교반한 후, 사이클로프로필아민 (32.6 mg, 0.57 mmol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (50 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다 (97.6 mg, 수율: 65.5%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-2-((4-(사이클로프로필카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (97.6 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (35.7 mg, 수율: 46.3%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.27 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.89-4.90 (d, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 0.64-0.67 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H).
분자식: C11H15FN4O, 분자량: 238.27, LC-MS(Pos,m/z)=239.21[M+H]+.
실시예 21: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B11) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 메틸 (Z)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 1H-피롤-3-카복실레이트 (1.77 g, 14.19 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-브로모메틸-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.50 g, 18.45 mmol, 1.3 eq.) 및 탄산칼륨 (5.88 g, 42.57 mmol, 3.0 eq.)을 DMF (100 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 후 물 (50 mL × 4)로 세척하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.89 g의 조 생성물).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 (Z)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (5.89 g의 조 생성물) 및 하이드라진 수화물 (85%, 10.16 g, 172.6 mmol, 10.0 eq.)을 에탄올 (60 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL × 4)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.96 g의 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (1.96 g의 조 생성물) 및 트리에틸아민 (1.40 g, 13.85 mmol, 1.5 eq.)을 테트라하이드로푸란 (20 mL)에 첨가하고, (Boc)2O (2.22 g, 10.16 mmol, 1.1 eq.)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (80 mL)를 첨가하고, 세척을 위해 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL × 2)을 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.87 g, 3-단계 수율: 65.0%).
단계 4: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산의 합성
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (2.87 g, 9.19 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 수성 NaOH (2.21 g, 55.13 mmol, 6.0 eq.) 용액 (15 mL)을 첨가하고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (2.00 g, 수율: 73.0%).
단계 5: tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (519.8 mg, 4.02 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (382.4 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸아민 하이드로클로라이드 (164.0 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (133.0 mg, 수율: 61.0%).
단계 6: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피롤-3-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (133.0 mg, 0.41 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 2 시간 동안 슬러리화하고, 여과하여 생성물을 수득하였다 (93.0 mg, 수율: 86.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.55 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.37-7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.88-6.87 (t, 1H), 6.49-6.47 (q, 1H), 4.74-4.73 (d, 2H), 3.24-3.16 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).
분자식: C11H17ClN3FO, 분자량: 261.73, LC-MS (Pos, m/z)=226.18[M+H]+.
실시예 22: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B12)의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.05 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (248.3 mg, 1.92 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (365.2 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 다음, 혼합물을 빙조하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 tert-부틸아민 (51.5 mg, 0.70 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (165.0 mg, 수율: 69.6%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (165.0 mg, 0.47 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염산 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 15% NaOH 수용액 (40 mL)를 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 (DCM:MeOH = 10:1) 후, (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드를 수득하였다 (77.0 mg, 수율: 65.1%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 0.5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 0.5H), 6.72-6.71 (t, 1H), 6.44-6.43 (d, 1H), 4.50-4.49 (d, 2H), 3.03-3.02 (d, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).
분자식: C13H20FN3O, 분자량: 253.32, LC-MS(Pos, m/z)= 254.24[M+H]+.
실시예 23: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 B20)의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산 (233.5 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIPEA (604.5 mg, 4.68 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (444.8 mg, 1.17 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후 2 시간 동안 교반하고, 에틸아민 하이드로클로라이드 (159.0 mg, 1.95 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (40 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (153.0 mg, 수율: 60.2%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (153.0 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (25 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (25 mL)를 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (30.1 mg, 수율: 28.6%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.01-8.03 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.00 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 6.61-6.62 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06-1.10 (m, 3H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.21[M+H]+.
실시예 24: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 B21)의 합성
단계 1: 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
(E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.0 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.), 탄산칼륨 (2.0 g, 15.0 mmol, 1.5 eq.) 및 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.5 g)를 DMF (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 농축하여 제거하고, EA (100 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1-1:1)로 정제하여 생성물 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.25 g, 수율: 66.1%) 및 위치 이성질체 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 수득하였다 (772.5 mg, 수율: 22.7%).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.25 g, 6.55 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (984.2 mg, 19.6 mmol, 3.0 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 에탄올 (20 mL)로 슬러리화한 후, 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.79 g의 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-클로로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.79 g의 조 생성물), 트리에틸아민 (993.6 mg, 9.82 mmol, 1.5 eq.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.85 g, 8.51 mmol, 1.3 eq.)를 THF (40 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (150 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 8:1-5:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (545.1 mg, 2-단계 수율: 27.2%).
단계 4: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (545.0 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaOH 수용액 (6 mol/L, 2.5 mL)을 첨가하고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 시스템의 pH를 4로 조정하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (490.7 mg의 조 생성물).
단계 5: tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산 (296.0 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 첨가하고, DIPEA (382.8 mg, 2.96 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (563.5 mg, 1.48 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후, tert-부틸아민 (86.8 mg, 1.18 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (60 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (200.0 mg, 2-단계 수율: 32.6%).
단계 6: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (200.0 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (118.0 mg, 수율: 82.5%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.81-7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02(s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.60-6.61 (d, 1H), 4.78-4.79 (d, 2H), 3.06-3.07 (d, 2H), 1.36 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.25[M+H]+.
실시예 25: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B28)의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-((4-클로로페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (190.0 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (246.1 mg, 1.90 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (362.1 mg, 0.95 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 빙조하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4-클로로아닐린 (89.1 mg, 0.70 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (90.0 mg, 수율: 34.7%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((4-((4-클로로페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (90.0 mg, 0.22 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 15% NaOH 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (48.0 mg, 수율: 70.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.41-7.38 (d, 2H), 7.09 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.82 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.81 (s, 2H).
분자식: C14H14N4ClFO, 분자량: 308.74, LC-MS (Pos, m/z)= 309.09[M+H]+.
실시예 26: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B29)
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(디메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (150.0 mg, 0.501 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (272.0 mg, 2.105 mmol, 4.2 eq.)를 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액에 HATU (286.0 mg, 0.752 mmol, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반한 뒤, 메탄올 중 디에틸아민의 용액 (90.4 mg, 0.601 mmol, 1.2 eq., 30%)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (4.0 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (4.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (4.0 mL)으로 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 120:1-30:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (132.0 mg, 수율: 80.7%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((4-(디메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (132.0 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1.0 mL)에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1.5 mL)을 적가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (37.0 mg, 수율: 40.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.03-6.81 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.35-2.95(m, 8H), 1.75 (s, 2H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.19[M+H]+
실시예 27: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 B30)의 합성
단계 1: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (772.5 mg, 2.25 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (20 mL)에 첨가하고, 하이드라진 수화물 (337.5 mg, 6.75 mmol, 3.0 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, DCM (150 mL) 및 물 (80 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (441.6 mg의 조 생성물).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-클로로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (441.6 mg의 조 생성물)를 THF (7 mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (290.0 mg, 2.86 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (541.9 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (50 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1-1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (176.6 mg, 2-단계 수율: 27.2%).
단계 3: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실산의 합성
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (176.6 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaOH 수용액 (6 mol/L, 1 mL)을 첨가하고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 시스템의 pH를 4로 조정하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (124.3 mg, 수율: 74.1%).
단계 4: tert-부틸 (E)-(2-((5-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실산 (124.3 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIPEA (160.7 mg, 1.24 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (236.6 mg, 0.62 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하고, tert-부틸아민 (36.4 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (50 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100.0 mg, 수율: 68.0%).
단계 5: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((5-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (100.0 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (2.5 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (2.5 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (30 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (23.0 mg, 수율: 32.3%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80-6.81 (d, 1H), 6.70 (s, 0.5H), 5.07 (d, 2H), 3.05-3.06 (d, 2H), 1.36 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.22[M+H]+.
실시예 28: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B31) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-카바모일-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (259.9 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (382.4 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올 중 암모니아 용액 (5%, 685.1 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 실온에서 인큐베이팅하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (155.0 mg, 수율: 77.8%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((3-카바모일-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (155.0 mg, 0.52 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2 시간 동안 슬러리화한 후 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 생성물을 수득하였다 (94.0 mg, 수율: 77.2%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.54 (s, 3H), 7.64 (s, 2H), 7.41-7.40 (t, 1H), 7.31 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.88-6.87 (t, 1H), 6.50-6.49 (q, 1H), 4.74-4.73 (d, 2H), 3.25-3.23 (d, 2H).
분자식: C9H12N3FO, 분자량: 197.21, LC-MS(Pos, m/z)= 198.21[M+H]+.
실시예 29: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A28) 하이드로클로라이드 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A29) 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
물질 4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (5.0 g, 32.55 mmol, 1.0 eq.), 4-메톡시벤질클로라이드 (5.58 g, 35.81 mmol, 1.1 eq.) 및 탄산칼륨 (8.98 g, 65.1 mmol, 2.0 eq.)을 DMF (30 mL)에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 물 (50 mL)에 붓고 추출을 위해 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)를 첨가하고, 유기상을 물 (100 mL × 2)로 세척한 후, 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.9 g, 수율: 100%).
단계 2: 중간체 2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 4-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (8.9 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 (80 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 슬러리화한 후, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (8.3 g, 수율: 100%).
단계 3: 5-에틸-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (8.3 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.) 및 수소화나트륨 (1.95 g, 48.76 mmol, 1.5 eq.)을 DMF (80 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 요오도에탄 (7.6 g, 48.76 mmol, 1.5 eq.)을 적가하여 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (80 mL)을 병에 천천히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 4)로 추출하였다. 유기상을 물 (200 mL × 4)로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (5.0 g, 수율: 54%).
단계 4: 중간체 5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 5-에틸-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 17.64 mmol, 1.0 eq.)을 트리플루오로아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 75 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 슬러리화한 후, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 수율: 38%).
단계 5: (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (500 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaH (159 mg, 3.98 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, DMF (2 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.004 g, 3.37 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 적가하여 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 슬러리화한 후 진공하에 여과하여 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 수득하였다 (390 mg).
단계 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
(E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (390 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (8 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (178 mg, 3.57 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하고 (DCM:MeOH = 10:1), 얻은 생성물에 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (0.015 mL)을 적가하고, 5 분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:이소프로판올:암모니아 = 10:1:0.5)로 정제하여 화합물 A28의 하이드로클로라이드인 낮은 Rf 값의 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (18 mg, 수율: 6.1%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.44 (s, 0.5H), 7.35-7.37 (d, 1H), 7.24 (s, 0.5H), 6.48-6.50 (m, 1H), 5.07-5.08 (d, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 3H).
분자식: C12H16ClFN4O, 분자량: 286.74, LC-MS(Pos, m/z)=251.21[M+H]+.
및 화합물 A29의 하이드로클로라이드인 높은 Rf 값의 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (13 mg, 수율: 4.4%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.38 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.36 (s, 0.5 H), 7.16 (s, 0.5H), 6.90-6.91 (d, 1H), 5.06-5.10 (d, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 3H)
분자식: C12H16ClFN4O, 분자량: 286.74, LC-MS(Pos, m/z)=251.19[M+H]+
를 수득하였다.
실시예 30: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (화합물 A31) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 (E)-2-(2-카바모일하이드라조노)프로피오네이트의 합성
물질 에틸 2-옥소프로피오네이트 (21 g, 0.18 mol, 1.0 eq.) 및 세미카바지드 하이드로클로라이드 (20 g, 0.18 mol, 1.0 eq.)를 물 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 아세트산나트륨 (29 g, 0.35 mol, 1.9 eq.)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 소량의 물로 세척하고 건조시켜 생성물 (29 g, 수율: 94%)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 에틸 4-포르밀-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
빙조하에, 옥시염화인 (32.8 mL)을 DMF (71.3 mL)에 적가하였다. 적가 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 ℃로 가열하고 에틸 (E)-2-(2-카바모일하이드라조노)프로피오네이트 (26.6 g, 0.154 mol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 교반하에 수산화나트륨 수용액 (질량 분율: 50%)으로 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수성 용액을 완전 용해가 일어날 때까지 50 ℃로 가열하고, 빙조하에서 농염산에 의해 용액의 pH를 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 DCM으로 슬러리화하여 생성물을 수득하였다 (14 g, 수율: 66%).
단계 3: 에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 4-포르밀-1H-피라졸-5-카복실레이트 (10.5 g, 0.06 mol, 1.0 eq.)를 DMF (60 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (25.9 g, 0.18 mol, 3.0 eq.) 및 p-메톡시벤질 클로라이드 (12.2 g, 0.078 mol, 1.3 eq.)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE = 0-1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (12.5 g, 수율: 69%).
단계 4: 에틸 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
에틸아민 하이드로클로라이드 (4.0 g, 48.4 mmol, 4.0 eq.)를 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (4.9 g, 48.4 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (3.5 g, 12.1 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.3 g, 36.3 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 용액의 pH를 10으로 조정하고, DCM (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축하여 생성물을 수득하였다 (4.3 g, 수율: 100%).
단계 5: 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실산의 합성
중간체 에틸 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (4.3 g의 조 생성물, 13.5 mmol, 1.0 eq.)를 MeOH (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.7 g, 40.6 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 2 mol/L의 수성 염산 용액로 용액의 pH를 2로 조정하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (5 g의 조 생성물, 수율: 100%).
단계 6: 5-에틸-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 합성
중간체 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (5.0 g의 조 생성물, 17.28mmol, 1.0 eq.)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 용액에 HATU (8.5 g, 22.46 mmol, 1.9 eq.) 및 DIPEA (6.7 g, 51.84 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출한 뒤, 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.4 g, 3-단계 수율: 30%).
단계 7: 5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 합성
중간체 5-에틸-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (1.4 g, 5.16 mmol, 1.0 eq.)을 TFA (8 mL)에 용해시켰다. 용액에 아니솔 (0.15 mL)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (560 mg, 수율: 72%).
단계 8: (E)-2-(2-((5-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (560 mg, 3.7 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (1.5 g, 11.1 mmol, 3.0 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 4.4 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (300 mg, 수율: 22%).
단계 9: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.814 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (203.8 mg, 4.072 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하고 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 고체를 다시 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM:MeOH = 5:1). 얻은 오일을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1 mL)을 적가하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 용액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (90 mg, 수율: 40%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.35 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 4.99 (d, 2H), 4.23-4.29 (d, 2H), 3.46-3.47 (d, 4H), 1.16 (m, 3H).
분자식: C11H16ClFN4O, 분자량: 238.27, LC-MS (m/z)=239.21 [M+H]+.
실시예 31: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A32) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
1-사이클로프로필피페라진-2,4-디온 (50 g, 326.6 mmol, 1 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (42.8 g, 359 mmol, 1.1 eq.)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 중간체 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
전 단계에서 수득한 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 용액을 에탄올 (1000 mL)에 용해시켰다. 용액에 글리신 (24.5 g, 326.6 mmol, 1 eq.) 및 아세트산나트륨 (32.2 g, 391.8 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고, 50 ℃로 가열하여 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 농축하여 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 중간체 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
전 단계에서 수득한 조 생성물 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신을 아세트산 무수물 (1000 mL)에 첨가하고 혼합물을 120 ℃로 가열하여 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하여 아세트산 무수물을 제거하고, 농축물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, pH를 중성으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL × 4)로 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하고 (이론 수율에 따라 계산) 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
조 생성물 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온을 메탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 용액에 물 (300 mL) 중 탄산칼륨 (33.9 g, 464.3 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 첨가하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 농축하여 메탄올을 제거하고, pH를 약산성으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (37.8 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1-1:0, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (13.05 g, 4-단계 수율: 21.4%).
단계 5: 중간체 1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3 g, 17 mmol, 1 eq.)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 NBS (3 g, 17 mmol, 1 eq.)를 빙수조하에 배치로 첨가하고 0 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (4.47 g)을 얻은 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (2.82 g, 수율: 65.6%).
단계 6: 중간체 tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (2.14 g, 8.37 mmol, 1 eq.)을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. NaH (670 mg, 16.74 mmol)를 빙수조하에 천천히 배치식으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (2.34 g, 8.74 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 실온에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (3.89 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1-3:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (1.77 g, 수율: 47.8%).
단계 7: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (350 mg, 0.791 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조시켜 생성물을 수득하였다 (134 mg, 수율: 49.6%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (brs, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.02 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 3H), 0.71-0.77 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H).
분자식: C14H17BrFN3O, 분자량: 342.21, LC-MS(m/z)=343.92[M+H]+.
실시예 32: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A33) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3 g, 17 mmol, 1 eq.)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 NBS (6 g, 34 mmol, 2 eq.)를 빙수조하에 배치식으로 첨가하고 실온에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (6.03 g)을 얻은 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1-4:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (3.33 g, 수율: 58.4%).
단계 2: tert-부틸 (E)-(2-((1,3-디브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3.83 g, 11.4 mmol, 1.0 eq.)을 무수 THF (60 mL)에 용해시켰다. NaH (912 mg, 22.8 mmol, 2.0 eq.)를 빙수조하에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (3.06 g, 11.4 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하여 실온에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시킨 후 농축하여 조 생성물 (6.17 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1-2:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (3.98 g, 수율: 67.5%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1,3-디브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (400 mg, 0.767 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (103 mg, 수율: 31.9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.53 (brs, 3H), 6.58-6.85 (d, 1H), 4.81-4.82 (d, 2H), 3.43-3.45 (m, 4H), 2.60-2.62 (m, 3H), 0.71-0.78 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H).
분자식: C14H16Br2FN3O, 분자량: 421.11, LC-MS(m/z)=421.94[M+H]+.
실시예 33: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A35) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 중간체 tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (500 mg, 1.13 mmol, 1 eq.), 인산칼륨 (720 mg, 3.39 mmol, 3 eq.), 메틸보론산 (271 mg, 4.52 mmol, 4 eq.) 및 트리사이클로헥실포스핀 (31.7 mg, 0.113 mmol, 0.1 eq.)을 마이크로파 튜브에 넣고, 톨루엔 (30 mL)을 첨가하였다. N2로 5 분간 버블링을 수행한 후, Pd2(dba)3 (52 mg, 0.0565 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파하에 120 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN:H2O = 1:4)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (230 mg, 수율: 53.9%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (230 mg, 0.609 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (134.7 mg, 수율: 79.7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.62 (brs, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.87-7.14 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.68-0.72 (m, 2H), 0.55-0.58 (m, 2H).
분자식: C15H21ClFN3O, 분자량: 277.34, LC-MS(m/z)=278.09[M+H]+.
실시예 34: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A36) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (500 mg, 0.96 mmol, 1 eq.), 메틸보론산 (230 mg, 3.84 mmol, 4 eq.) 및 인산칼륨 (1.63 g, 7.68 mmol, 8 eq.)을 플라스크에 넣고, 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가한 다음, 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고 건조 및 농축한 후 조생성물 (570 mg)을 얻었다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN:H2O = 1:3)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (170 mg, 수율: 45.2%).
단계 2: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
(E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.434 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 용액을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (102.8 mg, 수율: 81.6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.62 (brs, 3H), 5.85-6.12 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
분자식: C16H23ClFN3O, 분자량: 291.37, LC-MS(m/z)=292.20[M+H]+
실시예 35: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A42) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (600 g, 3.4 mmol, 1 eq.)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 NCS (455 mg, 3.4 mmol, 1 eq.)를 빙수조하에 배치식으로 첨가하여 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, THF을 감압하에 증발시키고, DCM (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (820 mg)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, 1:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (540 mg, 수율: 75.4%).
단계 2: tert-부틸 (E)-(2-((1-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (500 mg, 2.37 mmol, 1 eq.)을 무수 THF (20 mL)에 용해시켰다. NaH (190 mg, 4.74 mmol)를 빙수조하에 배치식으로 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (668 mg, 2.49 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 실온에서 23 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (1.03 g)을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2.5:1-2:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (320 mg, 수율: 34%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (320 mg, 0.804 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (200 mg)을 얻었다. 조 생성물을 C-18 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN: H2O = 1:4)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (34 mg, 수율: 14.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (brs, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.02-7.30 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.42-3.47(m, 2H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 0.70-0.77 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H).
분자식: C14H17ClFN3O, 분자량: 297.10, LC-MS(m/z)= 297.74[M+H]+.
실시예 36: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A41) 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A44) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (6.4 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.), 사이클로프로필보론산 (10.77 g, 125.35 mmol, 5.0 eq.), 아세트산구리 (13.66 g, 75.21 mmol, 3.0 eq.) 및 피리딘 (9.92 g, 125.35 mmol, 5.0 eq.)을 톨루엔 (150 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 공기 조건하에 47 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.0 g, 수율: 27%).
단계 2: 5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
5-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2.0 g, 6.77 mmol, 1.0 eq.)을 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 용해시키고 75 ℃에서 14 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 수율: 84%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.71 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.87 g, 6.28 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (867 mg, 6.28 mmol, 1.1 eq.) 및 TBAB (184 mg, 0.57 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (8 mL)에 용해시키고 19 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 80%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
전 단계에서 수득한 혼합물 (1.4 g, 3.57 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (335 mg, 5.35 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (20 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:이소프로판올:암모니아 = 10:1:0.5)로 정제하여 화합물 A41인 낮은 Rf 값의 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 수득하였다 (350 mg, 수율: 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 6.87-7.02(d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 0.96-0.97 (d, 2H), 0.79 (s, 2H).
분자식: C13H15FN4O, 분자량: 262.29, LC-MS(Pos, m/z)=263.13[M+H]+.
높은 Rf 값의 것을 에탄올에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액을 첨가하고, 감압하에 농축한 후, 동결건조하여 화합물 A44인 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드를 수득하였다 (220 mg, 수율: 20%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.48 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.35 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 6.86-6.88 (d, 1H), 5.10-5.11 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 0.98-1.00 (d, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H).
분자식: C13H15FN4O, 분자량: 262.29, LC-MS(Pos, m/z)=263.10[M+H]+.
실시예 37: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논 (화합물 C1)의 합성
단계 1: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(모르폴린-4-카보닐)-1H -인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논 (1.00 g, 4.34 mmol, 1 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 용액에 NaH (질량 분율: 60%, 0.19 g, 4.77 mmol, 1.1 eq.)를 질소 분위기에서 첨가하고, N2 분위기에서 30 분 동안 교반하였다. 용액에 DMF (10 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.55 g, 5.21 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (60 mL)을 첨가하고 EA (80 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물로 역세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 150:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.42 g, 수율: 73.2%).
단계 2: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논의 합성
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.42 g, 3.17 mmol, 1 eq.)을 EtOH (35 mL)에 용해시켰다. 용액에 85% 하이드라진 수화물 (0.65 g, 11.08 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 진공하에 여과와 농축을 수행하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.13 g, 수율: 13.1%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.64-7.65 (t, 2H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04-7.25 (d, J=84 Hz, 1H), 6.55-6.56 (d, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.12 (d, 2H).
분자식: C17H20FN3O2, 분자량: 317.36, LC-MS (Pos, m/z)=318.19 [M+H]+.
실시예 38: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(아제티딘-1-일)메타논 (화합물 C13) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 아제티딘-1-일(1H-인돌-5-일)메타논의 합성
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 아제티딘 (708.6 mg, 12.41 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:50)로 정제하였다. 얻은 고체에 소량의 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 수율: 88.7%).
단계 2: (Z)-2-(2-((5-(아제티딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 아제티딘-1-일(1H-인돌-5-일)메타논 (500 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 109.8 mg, 2.75 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (894.3 mg, 3 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:60)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (643 mg, 수율: 64.3%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(아제티딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (Z)-2-(2-((5-(아제티딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (643 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (348 mg, 5.56 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여을 유성 액체 (260 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 20% 염화수소 에탄올 용액 (104 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (238 mg, 수율: 46.2%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.88 (d, 1H), 7.67-7.64 (d, 2H), 7.47-7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.60-6.59 (s, 1H), 5.04-5.03 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.31-2.21 (m, 2H).
분자식: C16H19ClFN3O, 분자량: 323.8, LC-MS (Pos, m/z)=287.65[M+H]+.
실시예 39: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (화합물 C14) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: (1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논의 합성
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 (1.88 g, 12.41 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물로 세척하고 (50 mL), 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.6 g, 수율: 100%).
단계 2: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 (1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (500 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 85.2 mg, 2.13 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (694 mg, 2.33 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 18 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (431 mg, 수율: 48.1%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (431 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (204.5 mg, 3.26 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (86 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 20% 염화수소 에탄올 용액 (45 mg)을 적가하여, 10 분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (84 mg, 수율: 23.6%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.44 (s, 3H), 7.67-7.63 (d, 3H), 7.40 (s, 0.5H), 7.27-7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5H), 6.57-6.56 (d, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.21-3.21 (m, 7H), 1.84 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H).
분자식: C19H25ClFN3O2, 분자량: 381.88, LC-MS(Pos, m/z)=346.17[M+H]+.
실시예 40: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 (화합물 C15) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: (1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논의 합성
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각한 후, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 4-메톡시-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드 (1.88 g, 12.41 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하고, 액상 분리하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고 (50 mL), 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.68 g, 수율: 100%).
단계 2: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 (1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 (500 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 80.9 mg, 2.13 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하여 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (658.2 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 유성 액체를 얻었다. 유성 액체를 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (421 mg, 수율: 48.1%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (421 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (193.9 mg, 3.10 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하여 슬러리화하고, 여과한 후, 모액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10-15:1)로 정제하여 생성물 (200 mg)을 얻었다. 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고, 20% 염화수소 에탄올 용액 (102 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반을 수행하였다. 감압하에 농축하여 생성물 (200 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.46 (s, 3H), 7.66-7.62 (d, 3H), 7.41 (s, 0.5H), 7.21-7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5 H), 6.56-6.55 (s, 1H), 5.04-5.04 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
분자식: C20H27ClFN3O2, 분자량: 395.9, LC+MS(Pos, m/z)=360.14[M+H]+.
실시예 41: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A37) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(네오펜틸아미노)프로피오네이트의 합성
네오펜틸아민 (31.38 g, 0.36 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (30 g, 0.3 mol, 1.0 eq.)를 10 ℃에서 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 20 ℃에서 3 시간 동안 반응을 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (56.18 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(네오펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
중간체 에틸 3-(네오펜틸아미노)프로피오네이트 (56.18 g, 0.3 mol, 1.0 eq.), 에틸 포타슘 말로네이트 (61.27 g, 0.36 mol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (7.33 g, 0.06 mol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (39.46 g, 0.39 mol, 1.3 eq.)을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고 용액을 5 분 동안 교반하였다. 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (69.01 g, 0.36 mol, 1.2 eq.)를 빙조하에 배치식으로 첨가한 다음 15 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (200 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 감압하에 농축하였다. 조 생성물를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, pH를 염산으로 5로 조정한 뒤, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축을 수행하여 생성물을 수득하였다 (85 g, 수율: 94%).
단계 3: 에틸 1-네오펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)네오펜틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (85 g, 0.282 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 tert-부톡사이드 (32.48 g, 0.338 mol, 1.2 eq.)를 에탄올 (400 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
전 단계에서 수득한 조 생성물을 물에 용해시켰다. pH를 3으로 조정하고, 용액을 90 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 염화나트륨 고체를 포화될 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE:PE (1:1)로 슬러리화하고, 진공하에 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (42 g, 2-단계 수율: 81%).
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온 (5 g, 27.28 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.58 g, 30 mmol, 1.1 eq.)에 배치식으로 첨가하고 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 감압하에 농축을 수행하고, 조 생성물을 이소프로판올로 처리하여 생성물을 수득하였다 (6.5 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온 (6.5g, 27.28 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (1.77 g, 30 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (30 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.4 g, 수율: 77%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((5-네오펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (4.4 g, 21.22 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (6.96 g, 23.34 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (3.22 g, 23.34 mmol, 1.1 eq.) 및 TBAB (684 mg, 2.12 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시키고 17 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.0 g, 수율: 44%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((5-네오펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (4.0 mg, 9.42 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (884 mg, 14.13 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (40 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 슬러리화하고 진공하에 여과하였다. 이어 여액에 20% 염화수소 에탄올 용액 (2.06 g, 1.2 eq.)을 빙조하에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 다량의 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 필터 케이크를 40 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (2.32 g, 수율: 74%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 8.49(s, 3H), 8.27(s, 1H), 7.41(s, 0.5H),7.13(s, 0.5H), 4.94(d, 2H), 3.55-3.59(t, 2H), 3.34-3.35(d, 2H),3.20(s, 2H) 2.81-2.85(t, 2H), 0.91(s, 9H).
분자식: C15H24ClFN4O, 분자량: 330.83, LC-MS(Pos, m/z)=295.12[M+H]+.
실시예 42: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (화합물 C7) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 (1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (500 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 102.6 mg, 2.56 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하여 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (833.5 mg, 2.80 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 물질이 10% 미만으로 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해 물 (50 mL)로 세척하고, 액상 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (755 mg, 수율: 77.8%).
단계 2: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (755 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 397 mg, 6.34 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하여 80 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 진공하에 여과한 다음, 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축하여 백색 고체를 얻고 이를 디클로로메탄 (10 mL)으로 5 분 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 헹구었다. 여액을 합하고 감압하에 농축하여 유성 액체 (487 mg)를 얻고 이를 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (357 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하여 용해시켰다. 용액에 20% 염화수소 에탄올 용액 (104.2 mg)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 명황색 고체 (325 mg)를 얻었다. 고체를 분취 HPLC (0.05% 염산:물:아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (120 mg, 수율: 19.6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.58 (s, 3H), 7.78-7.77 (s, 1H), 7.70-7.64 (d, 2H), 7.41 (s, 0.5H), 7.35-7.32 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5H), 6.56-6.55 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.24-3.23 (d, 2H), 1.85-1.82 (m, 4H).
분자식: C17H21ClFN3O, 분자량: 337.82, LC-MS(Pos, m/z)=302.10 [M+H+]
실시예 43: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 (화합물 A18) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온의 합성
소듐 1-사이클로프로필-5-(에톡시카보닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-올레이트 (10.0 g, 0.040 mol, 1.0 eq.), 수산화나트륨 (19.4 g, 0.485 mol, 12 eq.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (30.9 g, 0.444 mol, 11 eq.)를 에탄올 (100 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하고, 실온에서 pH를 7-8로 조절하여 50 ℃에서 17 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 에탄올 (100 mL)을 첨가한 뒤, 60 ℃로 가열하여 용해시키고 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.1 g, 수율: 64.97%).
단계 2: (E)-5-사이클로프로필-2-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온의 합성
중간체 5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4 (2H,5H)-디온 (1.00 g, 5.15 mmol, 1 eq.)을 DMF (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 0.25 g, 6.18 mmol, 1.2 eq.)을 0 ℃에서 첨가하고 온도를 유지하면서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.84 g, 6.18 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 60 ℃에서 17 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 200:1)로 분리하여 생성물을 수득하였다 (688 mg, 수율: 32.4%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-5-사이클로프로필-2-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 (545 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (85%, 273 mg, 4.64 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 고온 여과하였다. 여액을 냉각시킨 후, 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, EA (20 mL)를 첨가하고, 85℃에서 환류시킨 다음, 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 냉각시킨 후, 재차 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 분리하여 유성 생성물을 얻었다. 유성 생성물에 소량의 에탄올을 첨가하여 용해시키고, 염화수소 에탄올 용액을 적가하여 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (62.92 mg, 수율: 16.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.40 (s, 3H), 7.22-7.42 (d, J=80 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.53-3.56 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.05-3.08 (t, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 2H).
분자식: C13H17ClFN3O3, 분자량: 317.75, LC-MS(Pos, m/z)=282.15[M+H]+.
실시예 44: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A45)의 합성
단계 1: 3-벤조일-1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온의 합성
1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (50.00 g, 0.33 mol, 1.0 eq.)을 반응 플라스크에 가하고, THF (500 mL)를 첨가하였다. 물질을 0 ℃로 냉각하고, 소듐 tert-부톡사이드 (66.60 g, 0.69 mol, 2.1 eq.)를 첨가한 다음 30 분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (55.06 g, 0.39 mol, 1.2 eq.)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석시키고, pH를 3으로 조정한 뒤, EA (100 mL × 3)를 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 분리하여 생성물을 수득하였다 (28.3 g, 수율: 33.7%).
단계 2: 5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
하이드라진 수화물 (85%, 9.72 g, 0.16 mol, 1.5 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 3-벤조일-1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (28.30 g, 0.11 mol, 1.0 eq.)을 첨가하고, pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 분리하고, 이어 무수 에탄올 (50 mL)로 재결정하여 생성물을 수득하였다 (8.0 g, 수율: 28.7%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3.00 g, 0.012 mol, 1 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.89 g, 0.013 mol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (1.80 g, 0.013 mol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.39 g, 0.001 mol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (30 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 피라졸 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 합하고, MTBE (5 mL)를 첨가한 뒤, 감압하에 부피가 절반이 되도록 농축하고 실온으로 냉각하여 다량의 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 (15 mL)로 재결정하여 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 32.1%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
(E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.80 g, 3.83 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (18 mL)에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물 (85%, 0.34 g, 5.74 mmol, 1.5 eq.)을 첨가한 후, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 진공하에 여과를 수행하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 이소프로필 아세테이트 (30 mL)를 첨가한 후, 30 분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하여 소량의 고체가 침전되었다. 이어 진공하에 여과를 수행하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 다량의 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 필터 케이크를 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척한 뒤, 농축하고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (850 mg, 수율: 65.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.06-8.08 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.82-7.04 (d, J=84 Hz, 1H), 4.76-4.77 (d, 2H), 3.57-3.60 (t, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.12-3.13 (d, 2H), 2.98-3.02 (t, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H).
분자식: C19H21FN4O, 분자량: 340.40, LC-MS(Pos, m/z)=341.12[M+H]+.
실시예 45: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4c]피리딘-4-온 (화합물 A46) 하이드로클로라이드의 합성
중간체 tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (150 mg, 0.339 mmol, 1 eq.) 및 m-플루오로페닐보론산 (72 mg, 0.509 mmol, 1.5 eq.)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (118 mg, 0.848 mmol, 2.5 eq.) 수용액 (1 mL)을 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.0339 mmol, 0.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 90 ℃에서 17 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 연달아 세척한 후, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물 (190 mg)을 얻고 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (70 mg, 수율: 45%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (70 mg, 0.153 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (28 mg, 수율: 51%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.32 (brs, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 3H), 6.36-6.63 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H), 3.12-3.13 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 3H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.58-0.60 (m, 2H).
분자식: C20H21F2N3O, 분자량: 357.17, LC-MS(m/z)=358.12 [M+H]+.
실시예 46: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A47) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)프로피오네이트의 합성
물질 2-메톡시에탄-1-아민 (10 g, 133.14 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (11.32 g, 113.06 mmol, 0.85 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하였다. 적가 후, 반응을 2 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)프로피오네이트 (133.14 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수로 0 ℃로 냉각하고, 에틸 포타슘 말로네이트 (19.2 g, 133.14 mmol, 1.0 eq.), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (26 g, 135.63 mmol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (1.38g, 11.32 mmol, 0.1 eq.) 및 트리에틸아민 (17.2 g, 169.98 mmol, 1.5 eq.)을 차례로 첨가하였다. 첨가 후, 물질을 실온에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 물 (200 mL)을 첨가하고, 농염산 (20 mL)을 적가하여 pH를 5로 조정한 다음, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 5% 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 연달아 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 유성 액체를 수득하였다 (26.2 g, 2-단계 수율: 80.3%).
단계 3: 에틸 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (26.2 g, 90.55 mmol, 1.0 eq.)를 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (15.4 g, 226.38 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다.
단계 4: 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (90.55 mmol, 1.0 eq.)를 물 (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 농염산 (20 mL)을 적가하고 80 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (11.8 g, 99.60 mmol, 1.1 eq.)을 중간체 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (90.55 mmol, 1.0 eq.)에 적가하였더니 강한 열이 발생하였다. 적가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (20.4 g, 90.55 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 6.23 g, 99.60 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 70 ℃로 가열하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-60:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (10.6 g, 4-단계 수율: 60.2%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((5-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 25.61 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (8.4 g, 28.17 mmol, 1.1 eq.), 무수 탄산칼륨 (3.9 g, 28.17 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (825.6 mg, 2.56 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (50 mL)에 첨가하고, 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하고,에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 여과하였다. 얻은 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (11 g)을 얻었다. 조 생성물의 일부 (2 g)를 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (907 mg).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((5-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (900 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 용해시키고 하이드라진 수화물 (질량 분율: 85%, 128.3 mg, 3.27 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화하여 여과한 뒤, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (338 mg). 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 염화수소 에탄올 용액 (질량 분율: 20%, 218 mg)을 적가하고, 10 분 동안 교반한 다음 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (317 mg, 수율: 45.6%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.34 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.90-4.89 (d, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H).
분자식: C13H20 ClFN4O2, 분자량: 318.78, LC-MS(Pos, m/z)=283.07 [M+H]+.
실시예 47: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A48) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)프로피오네이트의 합성
물질 사이클로프로판메탄아민 (10 g, 99.88 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 용액에 에틸 아크릴레이트 (12.67 g, 89.89 mmol, 0.9 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하고, 적가 후, 반응을 실온에서 16 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15.39 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-((사이클로프로필메틸)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
중간체 에틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)프로피오네이트 (15.39 g, 89.89 mmol, 1.0 eq.), 에틸 포타슘 말로네이트 (18.36 g, 107.87 mmol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (2.2 g, 17.98 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (11.83 g, 116.83 mmol, 1.3 eq.)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (20.68 g, 107.87 mmol, 1.2 eq.)를 배치식으로 첨가하고 23 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (100 mL) 및 염산 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (21 g, 수율: 81.8%).
단계 3: 에틸 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-((사이클로프로필메틸)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (21 g, 73.59 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 tert-부톡사이드 (8.49 g, 88.3 mmol, 1.2 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (17.6 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (17.6 g, 73.59 mmol, 1.0 eq.)를 염산 (10 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 포화될 때까지 염화나트륨 고체를 첨가하였다. 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (11 g, 수율: 89%).
단계 5: 1-(사이클로프로필메틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-2,4-디온 (11 g, 65.78 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (8.62 g, 72.36 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고 실온에서 40 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15.08 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 1-(사이클로프로필메틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (15.08 g, 65.78 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (4.26 g, 72.36 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:40)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (8.2 g, 수율: 65%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (4.2 g, 21.96 mmol, 1.0 eq), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (7.18 g, 24.16 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (3.34 g, 24.16 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (709 mg, 2.2 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (30 mL)에 첨가하고 15 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에탄올을 제거하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 진공하에 여과를 수행하였다. 모액을 감압하에 농축하여 8.0 g의 조 황색 유적을 얻었다. 2.0 g의 조 황색 유적을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.3 g, 수율: 56%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(2-((5-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 3.18 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (281 mg, 4.77 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (20 mL)에 용해시키고, 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트에 용해시키고 용액을 30 분 동안 교반한 뒤, 진공하에 여과하였다. 여액에 염화수소 에탄올 용액을 빙조하에 첨가하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:15)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (800 mg, 수율: 80%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.47 (s, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.93-4.94 (d, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.33-3.34 (d, 2H), 3.27-3.29 (d, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 0.96-1.00 (m, 1H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.20-0.30 (m, 2H).
분자식: C14H20ClFN4O, 분자량: 314.79, LC-MS (Pos, m/z)=279.11[M+H]+.
실시예 48: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A49) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(tert-펜틸아미노)프로파노에이트의 합성
물질 2-메틸부틸-2-아민 (7.44 g, 85.35 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (75 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (7.26 g, 72.54 mmol, 0.85 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(tert-펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
중간체 에틸 3-(tert-펜틸아미노)프로파노에이트 (85.35 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 에틸 포타슘 말로네이트 (14.5 g, 85.35 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (12.9 g, 128 mmol, 1.5 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 g, 8.53 mmol, 0.1 eq.)을 연달아 첨가하고, 빙수로 0 ℃로 냉각한 뒤 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (19.6 g, 102.42 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하고, 빙수로 냉각한 뒤, 농염산 (20 mL, 질량 분율로)을 적가하여 pH를 약 4-5로 조정하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합한 뒤 물 (100 mL)을 첨가하고, 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8-9로 조정하고, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (14.5 g, 2-단계 수율: 56.4%).
단계 3: 에틸 2,4-디옥소-1-(tert-펜틸)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(tert-펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (14.5 g, 48.11 mmol, 1.0 eq.)를 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (8.2 g, 120.2 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
중간체 에틸 2,4-디옥소-1-(tert-펜틸)피페리딘-3-카복실레이트 (48.11 mmol, 1.0 eq.)를 물 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 농염산 (10 mL, 질량 분율로)을 적가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.4 g, 2-단계 수율: 95.5%).
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.0 g, 50.42 mmol, 1.1 eq.)을 중간체 1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온 (8.4 g, 45.84 mmol, 1.0 eq.)에 적가하였더니 강한 열이 발생하였다. 적가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온 (45.84 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 3.15 g, 50.42 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.5 시간 동안 가열환류시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.29 g, 2-단계 수율: 45.2%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-5-(tert-펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2.0 g, 9.65 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.16 g, 10.61 mmol, 1.1 eq.), 무수 탄산칼륨 (1.46 g, 10.61 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (341.7 mg, 1.06 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (20 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (4.9 g)을 얻었다. 조 생성물 (2 g)을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 유성 액체를 수득하였다 (821 mg).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-5-(tert-펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (821 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (질량 분율: 85%, 398.6 mg, 6.77 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물 (329 mg)을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액 (질량 분율: 20%, 200 mg)을 적가하여 5 분 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (352 mg, 수율: 61.9%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.38 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.89-4.88 (d, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.79-0.74 (m, 3H).
분자식: C15H24 ClFN4O, 분자량: 330.83, LC-MS(Pos, m/z)=295.11 [M+H]+.
본 발명의 하기 생물학적 실시예에서, 모든 투여량은 유리 형태의 화합물로 표시된다.
생물학적 실시예 1: 효소 활성 측정
샘플: 표 1에 제시되고 예시적인 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물
1. rhVAP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
(1) 기기, 소모품 및 시약
다기능성 마이크로플레이트 판독기 (MD, FlexStation 3), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhVAP-1 (PeproTech)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO로 희석하여 1 mM 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 이어서 PBS를 사용하여 100 배 희석을 수행하여 10× 시리즈 농도의 화합물 용액을 제조하였다.
(3) 효소 용액의 제조
적정량의 단백질 희석제를 rhVAP-1 분말에 첨가하여 1 mg/mL의 저장용 모액을 수득하였다. 실험 전에, PBS로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 벤질아민을 칭량하고 PBS에 용해시켜 200 mM의 벤질아민 용액을 수득하였다. 벤질아민 용액에 2 mM 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL HRP 모액을 첨가하고 PBS로 희석하여 2× 농도 기질 혼합물을 제공하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhVAP-1 효소 용액 25 μL 및 PBS 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 565 nm에서의 여기 광, 590 nm에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 25 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
2. rhAOC1 효소에 대한 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhAOC1(R&D)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 0.1M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 10 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
0.441 mg/mL 농도의 적정량의 rhAOC1 모액을 취하고 적정량의 50 mM HEPES 완충 용액으로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 히스타민을 칭량하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 용해시켜 20 mM의 히스타민 용액을 얻었다. 히스타민 용액에 2 mM의 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL의 HRP 모액을 첨가하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 희석하여 2× 농도의 기질 혼합물을 수득하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhAOC1 효소 용액 25 μL 및 50 mM HEPES 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 표 1에 제시된 실험 결과
샘플 | rhVAP-1 IC50(nM) |
rhAOC1 IC50(nM) |
화합물 A1 | 38 | 22067 |
화합물 A2 하이드로클로라이드 | 73 | > 10000 |
화합물 C1 | 79 | 26884 |
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 효소에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 VAP-1 효소의 발현 증가 또는 활성 증가와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있음을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 VAP-1 효소에 대한 억제성이 우수하고 rhAOC1 효소에 대한 선택성이 우수하기 때문에 rhAOC1 효소 억제로 인한 부작용이 일어나지 않을 것이다.
생물학적 실시예 2: 효소 활성 분석
샘플: 표 2에 제시되고 예시적인 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물
1. rhVAP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
(1) 기기, 소모품 및 시약
다기능성 마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhVAP-1 (PeproTech)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 이어서 0.1 M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 100 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
적정량의 단백질 희석제를 rhVAP-1 분말에 첨가하여 1 mg/mL의 저장용 모액을 수득하였다. 실험 전에, PBS로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 벤질아민을 칭량하고 PBS에 용해시켜 200 mM의 벤질아민 용액을 수득하였다. 벤질아민 용액에 2 mM 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL HRP 모액을 첨가하고 PBS로 희석하여 2× 농도 기질 혼합물을 제공하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhVAP-1 효소 용액 25 μL 및 PBS 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
2. rhAOC1 효소에 대한 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhAOC1(R&D)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 0.1M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 10 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
0.441 mg/mL 농도의 적정량의 rhAOC1 모액을 취하고 적정량의 50 mM HEPES 완충 용액으로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 히스타민을 칭량하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 용해시켜 20 mM의 히스타민 용액을 얻었다. 히스타민 용액에 2 mM의 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL의 HRP 모액을 첨가하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 희석하여 2× 농도의 기질 혼합물을 수득하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhAOC1 효소 용액 25 μL 및 50 mM HEPES 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 실험 결과를 표 2에 나타내었다.
샘플 | rhVAP-1 IC50(nM) |
rhAOC1 IC50(nM) |
화합물 A6 하이드로클로라이드 | 23 | 8946 |
화합물 A7 하이드로클로라이드 | 46 | 50000 |
화합물 A9 하이드로클로라이드 | 37 | 911 |
화합물 A10 하이드로클로라이드 | 40 | 1237 |
화합물 A13 | 58 | 4181 |
화합물 A21 | 96 | 4051 |
화합물 A22 | 44 | 14799 |
화합물 A23 하이드로클로라이드 | 39 | NA |
화합물 A24 하이드로클로라이드 | 54 | 4719 |
화합물 A25 | 45 | 11535 |
화합물 A27 하이드로클로라이드 | 112 | 9652 |
화합물 A28 하이드로클로라이드 | 33 | 4058 |
화합물 A29 하이드로클로라이드 | 60 | 674 |
화합물 A31 하이드로클로라이드 | 53 | 8281 |
화합물 A32 하이드로클로라이드 | 15 | 23618 |
화합물 A33 하이드로클로라이드 | 23 | > 100000 |
화합물 A35 하이드로클로라이드 | 24 | 7035 |
화합물 A37 하이드로클로라이드 | 8 | NA |
화합물 A42 하이드로클로라이드 | 17 | 28909 |
화합물 A41 | 8 | 9646 |
화합물 A44 하이드로클로라이드 | 13 | NA |
화합물 A47 하이드로클로라이드 | 20 | NA |
화합물 A48 하이드로클로라이드 | 12 | NA |
화합물 A49 하이드로클로라이드 | 17 | NA |
화합물 B1 | 40 | 3177 |
화합물 B2 | 55 | 5385 |
화합물 B3 | 89 | 12520 |
화합물 B4 하이드로클로라이드 | 51 | 5930 |
화합물 B12 | 83 | 8581 |
화합물 B28 | 14 | NA |
화합물 B29 | 70 | 10763 |
화합물 C7 하이드로클로라이드 | 96 | 13426 |
화합물 C13 하이드로클로라이드 | 67 | 1085 |
화합물 C14 하이드로클로라이드 | 50 | 13108 |
화합물 C15 하이드로클로라이드 | 63 | 8382 |
NA는 시험되지 않았음을 나타낸다.
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 효소에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 VAP-1 효소의 발현 증가 또는 활성 증가와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있음을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 VAP-1 효소에 대한 억제성이 우수하고 rhAOC1 효소에 대한 선택성이 우수하기 때문에 rhAOC1 효소 억제로 인한 부작용이 일어나지 않을 것이다.
생물학적 실시예 3: MAO-A/B 효소에 대한 본 발명의 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, EnVision), 384 웰 플레이트 (Perkin Elmer), 원심분리기 (Eppendorf), MAO-Glo™ (Promega), MAO-A (Active Motif) 및 MAO-B (Active Motif).
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 취해 DMSO에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 이어서, 용액을 DMSO를 사용하여 4-배 구배 희석하고, 총 6 회 농도 구배하였다.
(3) 효소 용액의 제조
MAO-A/B 모액을 MAO-A/B용 실험 완충제로 희석하여 2× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 기질 혼합물의 제조
MAO-A/B 기질 혼합물의 모액을 MAO-A/B용 실험 완충제로 희석하여 2× 기질 혼합 용액을 수득하였다.
(5) 실험 방법
상이한 농도의 용매 또는 화합물 용액 200 nL 및 2× 농도의 MAO-A/B 효소 용액 10 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하고, 1,000 rpm으로 60 초 동안 원심분리한 후, 진탕하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 10 μL를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 384-웰 플레이트를 1,000 rpm에서 60 초 동안 원심분리하고 진탕한 다음, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 시험 중지 용액 20 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 1,000 rpm에서 60 초 동안 원심분리를 수행하고 진탕하여 균일하게 혼합하였다. 30 분 동안 정치시킨 후 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독을 수행하였다.
억제율을 다음 식에 따라 계산하였다:
억제율(%) = (Signal_Max-Signal_sample)/(Signal_Max-Signal_ min)×100
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 실험 결과를 표 3에 나타내었다.
샘플 | MAO-A IC50(nM) |
MAO-B IC50(nM) |
화합물 A1 | 67000 | > 100000 |
화합물 A2 하이드로클로라이드 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A6 하이드로클로라이드 | 89120 | > 100000 |
화합물 A7 하이드로클로라이드 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A22 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A25 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A28 하이드로클로라이드 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A29 하이드로클로라이드 | 87730 | > 100000 |
화합물 A32 하이드로클로라이드 | 60970 | > 100000 |
화합물 A33 하이드로클로라이드 | 55940 | > 100000 |
화합물 A35 하이드로클로라이드 | 8809 | 92740 |
화합물 A37 하이드로클로라이드 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A41 | > 100000 | > 100000 |
화합물 A42 하이드로클로라이드 | 47600 | > 100000 |
화합물 A44 하이드로클로라이드 | 77430 | 88900 |
화합물 B1 | > 100000 | > 100000 |
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 모노아민 옥시다제 (MAO)에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 요약하면, 상기 표 1, 표 2 및 표 3으로부터 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1 효소와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있으면서 rhAOC1 효소 및 MAO 효소의 억제로 인한 부작용은 갖지 않는 것을 알 수 있다.
생물학적 실시예 4: 본 발명 화합물의 래트 혈-뇌 장벽 평가
(1) 동물 투여 및 샘플링 방법:
실험 화합물 A1, 화합물 A41 및 PXS-4728을 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 10 mg/kg의 용량으로 SD 래트에 위내 투여에 의해 별도로 투여하였다. 혈액 및 뇌 조직 샘플링을 위한 시점은 0.0167 시간, 1 시간 및 6 시간이었다. 각 시점에 3 마리의 SD 래트로부터 샘플을 수집하였다.
(2) 샘플 수집:
실험 당일, 동물을 고정시켜 각 설정 시점에 경정맥에서 혈액 0.15 mL를 수집하고, 전혈 샘플을 EDTA-K2를 포함한 항응고 튜브에 넣었다. 혈액 샘플링을 마친 후 즉시 동물에게 심장 관류를 수행하고 심장 관류 후 뇌 조직 샘플을 채취하였다.
(3) 샘플 처리:
전혈 샘플을 1,524 g의 조건에서 10 분 동안 원심분리한 후, 상부 혈장 샘플을 샘플 튜브로 수집하였다. 조직 샘플을 칭량하고, 1:5 (조직:균질액)의 중량 대 부피 비율로 20% 메탄올 수용액을 첨가하고 균질화하였다. 생물학적 샘플을 분석을 위해 -40 ℃ 내지 -20 ℃에서 보관하였다.
(4) 샘플 분석 방법:
혈장 샘플: 시험할 샘플을 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘젓고, 정확히 20 μL의 혈장 샘플을 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다. 내부 표준 작업 용액 100 μL (아세토니트릴 중 5 ng/mL 베라파밀 및 50 ng/mL 글리벤클라미드 용액)을 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 1 분간 저은 후, 13,000 rpm에서 8 분 동안 원심분리를 수행하였다. 웰당 물 160 μL를 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 정확히 40 μL의 상등액을 피펫팅하였다. 10 분 동안 저어 균일하게 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
뇌 조직 샘플: 시험 샘플을 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘젓고, 정확히 50 μL의 혈장 샘플을 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다. 내부 표준 작업 용액 250 μL (아세토니트릴 중 5 ng/mL 베라파밀 및 50 ng/mL 글리벤클라미드 용액)을 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 1 분간 저은 후, 13,000 rpm에서 8 분 동안 원심분리를 수행하였다. 웰당 물 150 μL를 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 정확히 30 μL의 상등액을 피펫팅하였다. 10 분 동안 저어 균일하게 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
(5) 데이터 처리 방법:
AB Sciex제 Analyst 1.6.2를 사용하여 시험된 화합물의 농도 결과를 산출하였다. Microsoft Excel을 사용하여 평균값, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 파라미터들을 계산하였다 (Analyst 1.6.2에 의해 직접 산출된 것은 계산할 필요없음).
(6) 결과를 표 4에 나타내었다.
샘플 | 샘플 (시간) |
평균 농도 (N=3) | 평균 뇌 조직/ 혈장 농도 비율 |
|
혈장 농도 (ng/mL) |
뇌 조직 농도 (ng/g) |
|||
화합물 A1 | 0.167 | 158 | BLOQ | 0← |
1 | 1300 | 39.1 | 0.030 | |
6 | 80.7 | 31.3 | 0.39 | |
화합물 A41 | 0.167 | 624 | BLOQ | NA |
1 | 1753 | BLOQ | NA | |
6 | 39.7 | BLOQ | NA | |
PXS-4728 | 0.167 | 373 | 337 | 0.89 |
1 | 1043 | 1400 | 1.34 | |
6 | 175 | 311 | 1.89 |
BLOQ는 농도가 정량 한계 미만임을 의미하고 NA는 계산할 수 없음을 나타낸다.
상기 표 4로부터 본 발명의 화합물 A1 및 A41은 시간이 지나도 뇌 조직 내 화합물의 농도가 검출 한계 미만으로 낮음을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 혈-뇌 장벽을 거의 통과하지 못하여 신경계에 대한 본 발명의 화합물의 독성 위험이 매우 낮음을 의미한다.
생물학적 실시예 5: 화합물의 래트 PK 평가
동물 투여 및 샘플 수집:
실험 화합물 A1, A6, A32, A41 및 A42를 각각 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 5.0 mg/kg의 용량으로 위내 투여에 의해 SD 래트에 별도로 투여하였다. 혈액 수집 시점은 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간이었다.
실험 화합물 A1, A6, A32, A41 및 A42를 각각 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 1.0 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 SD 래트에 별도로 투여하였다. 혈액 수집 시점은 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간이었다.
투여 전날 정맥 카테터 삽입을 수행하였다. 투여 후, 경정맥으로부터 약 300 μL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2를 함유하는 항응고 튜브에 넣었다. 혈액 수집 후 30 분 이내에 제제화하였다. 4 ℃에서 6 분 동안 8,000 rpm에서 원심분리하여 혈장 샘플을 얻고 혈장 시험 전에 -80 ℃ 냉장고에 보관하였다.
샘플 분석 방법:
(1) 시험할 샘플을 -80 ℃ 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘저었다;
(2) 혈장 샘플 정확히 20 μL를 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다.
(3) 100 ng/mL 농도의 내부 표준 작업 용액 (메탄올 중의 톨부타미드 용액) 200 μL를 첨가하고 균일하게 혼합하였다;
(4) 5 분간 저은 후, 12,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리를 수행하였다;
(5) 웰 당 150 μL 물을 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 상등액 50 μL를 정확하게 피펫팅하였다;
(6) 5 분 동안 휘저어 균일한 혼합을 수행한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
데이터 처리 방법:
AB Sciex제 Analyst 1.6.3을 사용하여 시험된 화합물의 농도 결과를 산출하였다. Microsoft Excel을 사용하여 평균값, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 파라미터들을 계산하였다 (Analyst 1.6.3에 의해 직접 산출된 것은 계산할 필요없음). Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어 NCA를 사용하여 PK 파라미터를 계산하였다 (Tmax는 중앙값임).
결과:
화합물 | tz1/2 iv/po (h) |
Vz _obs iv (L/kg) |
Cl_obs iv (L/h/kg) |
Tmax po (h) |
AUCinf iv/po (h*ng/mL) |
F% |
A1 | 0.87/1.17 | 2.31 | 1.85 | 2.00 | 545/2371 | 87.0 |
A6 (하이드로클로라이드) |
0.73/1.09 | 2.38 | 2.27 | 0.50 | 445/1697 | 76.3 |
A32 (하이드로클로라이드) |
0.48/0.75 | 1.20 | 1.75 | 0.25 | 572/4950 | 173 |
A41 | 0.56/1.79 | 1.53 | 1.89 | 1.00 | 531/1643 | 61.9 |
A42 (하이드로클로라이드) |
0.53/1.33 | 1.29 | 1.77 | 1.00 | 591/4477 | 151 |
주: Tz1/2: 말단 반감기; Cl_obs: 클리어런스율; Vz _obs: 겉보기 분포 부피; Tmax: 관찰된 최대 혈장 농도의 시간; AUCinf: 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 0-∞; F%: 절대 생체이용률
표 5의 결과로부터 본 발명의 화합물이 낮은 클리어런스율과 우수한 경구 절대 생체이용률을 가지고 있음을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 약동학적 특성을 가지고 있음을 나타낸다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 할로-알릴아민 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 rhAOC1 효소 및 MAO 효소에 비해 VAP-1 효소에 대한 선택적 억제 활성이 우수하고 다른 부작용을 거의 일으키지 않는다. 또, 본 발명의 화합물은 기존 약제에 비해 혈-뇌 장벽을 거의 통과하지 못하기 때문에 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮으며, 즉 본 발명의 화합물은 안전성이 뛰어나다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
;
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
;
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다. - 제2항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내는,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어진 기이고:
;
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2 및 NH로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이되;
단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)이면, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내는,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. - 제5항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고;
바람직하게는, Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴인,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. - 제7항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되는,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. - 제9항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 불소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소이고;
L1은 존재하지 않으며;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노카보닐, Cy2, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
;
바람직하게는, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 3-6 원 사이클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로부터 선택되는,
화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 함유하고, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물.
- SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910025251.8 | 2019-01-11 | ||
CN201910025251 | 2019-01-11 | ||
CN201910196383.7 | 2019-03-15 | ||
CN201910196383 | 2019-03-15 | ||
CN201910434159 | 2019-05-23 | ||
CN201910434159.7 | 2019-05-23 | ||
CN201910914387.4 | 2019-09-24 | ||
CN201910914387 | 2019-09-24 | ||
CN201911026383.9 | 2019-10-26 | ||
CN201911026383 | 2019-10-26 | ||
PCT/CN2020/071405 WO2020143763A1 (zh) | 2019-01-11 | 2020-01-10 | 卤代烯丙基胺类化合物及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210113287A true KR20210113287A (ko) | 2021-09-15 |
Family
ID=71521993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217024833A KR20210113287A (ko) | 2019-01-11 | 2020-01-10 | 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220081439A1 (ko) |
EP (1) | EP3892621A4 (ko) |
JP (1) | JP2022517085A (ko) |
KR (1) | KR20210113287A (ko) |
CN (1) | CN111434662B (ko) |
AU (1) | AU2020206477B2 (ko) |
BR (1) | BR112021013429A2 (ko) |
CA (1) | CA3122623C (ko) |
CL (1) | CL2021001629A1 (ko) |
CO (1) | CO2021010493A2 (ko) |
IL (1) | IL284514A (ko) |
JO (1) | JOP20210185A1 (ko) |
MX (1) | MX2021006724A (ko) |
PE (1) | PE20212155A1 (ko) |
PH (1) | PH12021551232A1 (ko) |
SG (1) | SG11202107498VA (ko) |
TW (1) | TWI783205B (ko) |
UA (1) | UA126997C2 (ko) |
WO (1) | WO2020143763A1 (ko) |
ZA (1) | ZA202105752B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190110740A (ko) | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 주식회사유한양행 | 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR20190110736A (ko) | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 주식회사유한양행 | 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
TW202039486A (zh) | 2018-12-14 | 2020-11-01 | 南韓商柳韓洋行股份有限公司 | 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物 |
TWI835945B (zh) | 2018-12-14 | 2024-03-21 | 南韓商柳韓洋行股份有限公司 | 3,3-二氟烯丙胺化物或其鹽及包含彼的醫藥組合物 |
CN117230091B (zh) * | 2023-11-16 | 2024-01-19 | 四川大学华西第二医院 | 一种亚胺还原酶ir11或其突变体及应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
AU2013255103B2 (en) * | 2012-05-02 | 2016-09-29 | Pharmaxis Ltd. | Substituted 3-haloallylamine inhibitors of SSAO and uses thereof |
WO2018027892A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Eli Lilly And Company | Amino pyrimidine ssao inhibitors |
WO2018148856A1 (en) * | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Eli Lilly And Company | Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors |
CN110352188B (zh) * | 2017-04-28 | 2022-11-29 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氟代烯丙胺衍生物及其用途 |
CN109810041B (zh) * | 2017-11-21 | 2023-08-15 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 |
CN109988109B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-12-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途 |
CN109988106B (zh) * | 2017-12-29 | 2023-03-31 | 广东东阳光药业有限公司 | 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用 |
WO2020006177A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Blade Therapeutics, Inc. | Vascular adhesion protein-1 (vap-1) modulators and therapeutic uses thereof |
-
2020
- 2020-01-10 KR KR1020217024833A patent/KR20210113287A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-01-10 SG SG11202107498VA patent/SG11202107498VA/en unknown
- 2020-01-10 BR BR112021013429-8A patent/BR112021013429A2/pt unknown
- 2020-01-10 JP JP2021540222A patent/JP2022517085A/ja active Pending
- 2020-01-10 AU AU2020206477A patent/AU2020206477B2/en active Active
- 2020-01-10 PE PE2021000824A patent/PE20212155A1/es unknown
- 2020-01-10 WO PCT/CN2020/071405 patent/WO2020143763A1/zh active Application Filing
- 2020-01-10 CN CN202010027691.XA patent/CN111434662B/zh active Active
- 2020-01-10 JO JOP/2021/0185A patent/JOP20210185A1/ar unknown
- 2020-01-10 CA CA3122623A patent/CA3122623C/en active Active
- 2020-01-10 EP EP20738964.4A patent/EP3892621A4/en active Pending
- 2020-01-10 MX MX2021006724A patent/MX2021006724A/es unknown
- 2020-01-10 US US17/421,428 patent/US20220081439A1/en active Pending
- 2020-01-10 UA UAA202104637A patent/UA126997C2/uk unknown
- 2020-01-13 TW TW109101044A patent/TWI783205B/zh active
-
2021
- 2021-05-27 PH PH12021551232A patent/PH12021551232A1/en unknown
- 2021-06-17 CL CL2021001629A patent/CL2021001629A1/es unknown
- 2021-06-30 IL IL284514A patent/IL284514A/en unknown
- 2021-08-04 ZA ZA2021/05752A patent/ZA202105752B/en unknown
- 2021-08-10 CO CONC2021/0010493A patent/CO2021010493A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112021013429A2 (pt) | 2021-10-19 |
CA3122623C (en) | 2024-02-13 |
US20220081439A1 (en) | 2022-03-17 |
TWI783205B (zh) | 2022-11-11 |
CL2021001629A1 (es) | 2021-12-17 |
WO2020143763A1 (zh) | 2020-07-16 |
CN111434662B (zh) | 2023-01-10 |
EP3892621A1 (en) | 2021-10-13 |
CN111434662A (zh) | 2020-07-21 |
IL284514A (en) | 2021-08-31 |
JP2022517085A (ja) | 2022-03-04 |
SG11202107498VA (en) | 2021-08-30 |
CA3122623A1 (en) | 2020-07-16 |
UA126997C2 (uk) | 2023-03-01 |
CO2021010493A2 (es) | 2021-10-29 |
AU2020206477B2 (en) | 2022-11-10 |
MX2021006724A (es) | 2021-11-04 |
PH12021551232A1 (en) | 2021-11-08 |
JOP20210185A1 (ar) | 2023-01-30 |
AU2020206477A1 (en) | 2021-06-17 |
ZA202105752B (en) | 2022-12-21 |
TW202039491A (zh) | 2020-11-01 |
EP3892621A4 (en) | 2022-02-09 |
PE20212155A1 (es) | 2021-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019283921B2 (en) | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors | |
KR20210113287A (ko) | 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 | |
KR102650565B1 (ko) | Pde9 억제제 및 이의 용도 | |
CA2952692C (en) | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds | |
JP5031760B2 (ja) | プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン | |
JP2022153616A (ja) | Shp2阻害剤として有用な新規複素環式誘導体 | |
ES2649144T3 (es) | Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1 | |
CA2890929A1 (en) | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses | |
EP3209651B1 (en) | Carbazole derivatives | |
CA2624649A1 (en) | Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders | |
IL178339A (en) | (3,3-dipluoropyrrolidine-1-yl) - ((s2, s4) -4- (4- (pyrimidine-2-yl) pipyrazine-1-yl) pyrrolidine-2-yl) methanol, pharmaceuticals containing it, And its use in the preparation of drugs for the treatment of situations mediated by dipeptidyl peptidase iv | |
AU2005309616A1 (en) | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases | |
AU2004268948A1 (en) | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors | |
EP3638680B1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
KR20180052702A (ko) | Perk 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체 | |
JP2023513419A (ja) | オーロラa選択的阻害剤として有用な新規複素環式化合物 | |
TW202204351A (zh) | 具有大環結構的化合物及其用途 | |
WO2020150545A1 (en) | Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway | |
CA2931249A1 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors | |
CN115490671A (zh) | Parp7抑制剂及其制备方法 | |
RU2793850C2 (ru) | Производные галогеналлиламина и их применение | |
CA3199333A1 (en) | C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer | |
JP2022534501A (ja) | 三環式化合物 | |
KR20240028959A (ko) | 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
MX2008001172A (en) | Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |