KR20210113287A - 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학 기술 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 할로-알릴아민 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 이들 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학적 조성물, 및 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00366

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1 및 Cy1은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도
본 발명은 약학 기술 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 할로-알릴아민 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 이들 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학적 조성물, 및 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
세미카바지드-감수성 아민 옥시다제 (SSAO)는 세미카바지드에 특히 감수성인 아민 옥시다제의 한 부류로서, 생체 내에서 세포 막 상에 뿐만 아니라 혈장 내에 광범위하게 분포되어 있다. 내피 세포에서, SSAO는 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)의 형태로 존재한다. 현재, 생체 내에서의 SSAO의 주요 생리학적 기능은 아민 대사에 참여하여 단쇄 1급 아민 (예컨대 메틸아민, 아미노아세톤 등)의 산화적 탈아민화를 촉매화함으로써 상응하는 알데하이드, 과산화수소 및 암모니아를 생성하는 것으로 생각된다. SSAO 구조는 조효소로서 퀴노닐기와 함께 2 가 구리 이온을 함유한다. SSAO는 특이적 기질을 갖지 않고, 그의 주 기질은 지방족 및 방향족 1급 아민이다.
WO 2013163675A1은 SSAO/VAP-1 효소에 대해 억제 활성을 갖는 SSAO/VAP-1 억제제로서 3-할로-알릴아민 유도체 (화학식 I로 표시), 구체적으로 PXS-4728로도 지칭되는 화합물 23을 개시하고, 그 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
현재, SSAO/VAP-1 억제제는 아직 시장에 출시되지 않았다. 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제는 SSAO/VAP-1 과발현 등과 관련된 다양한 질환의 불균형 상태에서 증상 및 병변을 효과적으로 완화시키는데 사용될 수 있고, 따라서 엄청난 응용 전망을 갖는다.
발명의 요약
본 발명자들은 전술한 당 업계의 과제를 고려하여 심도있는 연구를 수행한 결과 새로운 할로-알릴아민 화합물 (이하 "본 발명의 화합물"이라고도 함), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 SSAO/VAP-1 억제제로 개발하였다. 이러한 억제제 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 단백질 및 MAO 단백질에 대해 탁월한 선택성을 나타내기 때문에 다른 불필요한 부작용을 방지하면서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료한다.
또한, 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제 화합물은 기존 약물에 비해 혈뇌 장벽을 거의 침투할 수 없으므로, 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮아 우수한 약물 안정성을 나타낸다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 기술적 방안을 제공한다.
방안 1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체 A에 의해 임의로 치환된 5-10원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'-, -S-, -SO2-, -S(O)-, -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00003
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카복실, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고,
Cy2는 각각 독립적으로 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 6-10 원 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 5-14 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rd는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되고;
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00005
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니다.
방안 2: 방안 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
바람직하게는, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
바람직하게는, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 3-6 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 하나는 C=O이고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2 및 Y3 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 X5, X6, X7 및 X8 중 어느 하나에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c)의 경우, L1 기는 화학식 (c)의 X1, X2, X3 또는 X4에 연결되고;
바람직하게는, L1 기는 N 원자에 연결된다.
방안 3. 방안 1 또는 방안 2에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서:
여기서 Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00006
방안 4. 방안 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서 Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00007
여기서 m은 1 또는 2의 정수이고;
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이되;
단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)이면, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고,
Cy1이 화학식 (b-1)이면, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
바람직하게는, 화학식 (A-11)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (a-2)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (b-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 사이클릭 탄소 원자에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1) 및 (c-2)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 벤젠 고리기에 연결된다.
방안 5. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00008
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (a-1)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2는 NH이고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y3는 CH2 또는 CH이고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2의 위치에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
방안 6. 방안 5에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
Figure pct00009
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 불소; 염소; 브롬; 시아노; 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐; 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
방안 7. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00010
;
X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (b-1)에서, L1 기는 화학식 (b-1)의 N 원자에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (b-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (b-1)의 탄소 원자에 연결된다.
방안 8. 방안 7에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
Figure pct00011
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐로부터 선택된다.
방안 9. 방안 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (c-1)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00012
;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (c-1)의 벤젠 고리 부분에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결되고;
바람직하게는, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 화학식 (c-1)의 N 원자에 연결된다.
방안 10. 방안 9에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서,
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이고;
Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기이고:
Figure pct00013
;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고;
Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택된다.
방안 11. 방안 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체. 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
방안 12. 방안 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
방안 13. 방안 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 방안 12에 따른 약학적 조성물의 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도.
본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 신규 할로알릴아민 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 강력한 억제 활성을 나타내며, 따라서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 단백질 및 MAO 단백질에 대해 탁월한 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 바람직하지 않은 부작용을 피하면서 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기존 약물에 비해 혈뇌 장벽을 거의 침투하지 못한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮아 우수한 약물 안정성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 매우 안전한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 실시양태들이 특정 구현예를 참조하여 하기에 보다 상세하게 기재될 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 하기 기재된 특정 구현예가 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되고, 본 발명의 보호 범위에 대한 제한으로서 간주되지 않아야 함을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위에 포함되는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하고자 한다. 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 다양한 실시양태들은 임의의 방식으로 조합될 수 있으며 이렇게 얻은 기술적 방안의 전환, 변경 및 변형 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
정의
본 발명에서, 표현 "Ca-b 기" (a 및 b는 1 이상의 정수를 나타내고, a < b임)는 "기"가 a-b 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미하고, 예를 들어 C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, C1-6알콕시는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타내고, C3-8사이클로알킬은 3-8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고, C1-6알콕시 C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 연결되어 형성된 기를 나타낸다. 또한, 본 발명에서 "기"라는 표현은 2 개 이상의 하위 기를 포함하는 기를 의미할 수도 있으며, 이때 "Ca-b"라는 표현은 2 개 이상의 하위 기를 포함하는 전체 기의 탄소 원자 수를 정의한다. 예를 들어, "C7-12 알킬아릴"의 표현은 알킬 부분과 아릴 부분을 포함하는 알킬아릴 기의 총 탄소 원자 수가 7 내지 10임을 의미하며, 즉, C1-6 알킬페닐 또는 C1-2 알킬나프틸로 나누어질 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "기"는 1 가 기 또는 2 가 기 또는 필요에 따라 원자가를 충족하는 고가 기를 나타낸다. 예를 들어, "사이클로알킬" (사이클로알킬 기라고도 함)은 사이클로알칸에서 수소 원자를 제거하여 얻은 1 가 기뿐 아니라 사이클로알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2 개 이상의 상이한 탄소 원자로부터 2 개 이상의 수소 원자를 제거하여 얻은 2 가 이상의 기를 포함한다. 예를 들어, "사이클로알킬"이 말단기로 제공되는 경우, 이것은 치환체를 가지지 않을 때 1 가 기의 형태로 화합물 구조의 다른 부분에 연결되고; 치환체를 가질 때, 사이클로알킬은 보유한 치환체의 수에 따라 상응하는 원자가 수 (치환체 수 + 1)를 나타낸다. 당업자는 원자가 "기"를 명확하게 결정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 "기"가 2 가 이상의 기를 나타내는 경우에는, 이들 결합이 기 내의 상이한 원자 (예를 들어 탄소 원자, 질소 원자 등)에 연결되는 것이 바람직하다.
본 발명에 기술된 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알칸 부분으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하며, 선형 C1-6알킬 및 분지형 C1-6알킬을 포함한다. 실제로, C1-6알킬이 분지쇄를 갖는 경우에 (분지형 C1-6알킬), 이는 적어도 3 개의 탄소 원자를 갖는다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. "C1-6알킬"의 예로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-메틸프로필 등이 예시될 수 있다. "C1-4알킬"은 상기 언급된 예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C2-6알케닐"은 적어도 1 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알켄으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알케닐을 지칭하고, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디엔-1-일, 1-펜텐-3-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 3-펜텐-2-일, 1,3-펜타디엔-1-일, 1,4-펜타디엔-3-일, 1-헥센-3-일, 1,4-헥사디엔-1-일 등이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알케닐"은 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다.
본 발명에 기술된 "C2-6알키닐"은 적어도 1 개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킨으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 선형 또는 분지형 알키닐을 지칭하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 2-헥신-1-일, 3-헥신-2-일, 3-헥신-1-일, 3-헥신-2-일 등이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알키닐"은 1 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다.
본 발명에 기술된 "C1-6알콕시"는 상기 정의된 "C1-6알킬"을 산소 원자를 통해 화학 구조의 다른 부분에 연결함으로써 유도되는 기, 즉 기 "C1-6알킬-O-" 기, 예컨대, 앞서 언급한 "C1-6"에 대해 열거된 기를 -O-에 결합시켜 얻은 기를 지칭하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시 등이 예시될 수 있으나 이에만 한정되지 않는다. "C1-4알콕시"는 상기 언급된 예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것, 즉 기 "C1-4알킬-O-"를 지칭한다.
"C1-6알콕시 C1-6알콕시"는 C1-6알콕시의 1 개 이상의 수소 원자를 C1-6알콕시로 치환함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6 알킬아미노 (C1-6 알킬아미노)", "(C1-6 알킬)2 아미노", "C1-6 알킬카보닐아미노", "C1-6 알킬아미노카보닐", "C1-6 알킬카보닐", "C1-6 알킬아미노설포닐", "C1-6 알킬설포닐아미노", "C1-6 알킬설포닐", "C1-6 알킬티오 (C1-6 알킬티오)" 등은 C1-6알킬을 각각 -NH2, -CO-NH2-, -NH2-CO-, -CO-, -NH2SO2-, -SO2NH2-, -SO2-, 및 -S-와 같은 상응하는 기에 연결함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "C1-6 알콕시 C1-6 알킬", "C1-6 알킬티오 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬", "C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬", "C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬" 등은 C1-6알킬에서 1 개 이상의 수소 원자를 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로 치환함으로써 형성된 기를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "폴리사이클릭 고리"는 오르토 융합, 스피로- 또는 가교 결합에 의해 연결된 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 다고리 시스템 구조를 지칭한다. 오르토 융합 고리는 2 개의 인접한 고리 원자를 서로 공유하는 (즉, 결합을 공유하는) 2 개 이상의 고리 구조로 형성된 폴리사이클릭 구조를 의미한다. 가교화 고리는 서로 인접하지 않은 2 개의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 폴리사이클릭 구조를 지칭한다. 스피로-고리는 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 폴리사이클릭 구조를 지칭한다.
본 발명에 기술된 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유도된 1 가 기 또는 2 가 (필요에 따라)를 지칭하며, 사이클로알칸은 모노사이클릭 사이클로알칸 또는 폴리사이클릭 사이클로알칸을 포함하며, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 구성원의 사이클로알킬은 가능한 모든 형태의 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (오르토-, 스피로- 또는 가교 형태의 융합 포함) 상태를 포함한다. 사이클로알킬은 3-12 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-10 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-8 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 3-6 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 4-6 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기, 또는 5-7 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 기일 수 있다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 모노사이클릭 사이클로알킬은 3-12 원 사이클로알킬, 3-10 원 사이클로알킬, 3-8 원 사이클로알킬, 3-6 원 사이클로알킬, 4-6 원 사이클로알킬 또는 5-7 원 사이클로알킬일 수 있으며, 이들의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜틸-1,3-디일, 사이클로헥실-1,4-디일, 사이클로헵틸-1,4-디일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 폴리사이클릭 사이클로알킬은 오르토-융합 사이클로알킬, 가교 사이클로알킬 및 스피로-사이클로알킬을 포함한다.
(1 가, 2 가 또는 고가) 오르토-융합 사이클로알킬은 6-12 원 오르토-융합 사이클로알킬 또는 7-10 원 오르토-융합 사이클로알킬일 수 있으며, 이들의 예로는 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.2]노닐, 비사이클로[3.3.1]노닐 및 비사이클로[4.2.1]노닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 기술된 "사이클로알케닐"는 상기 언급된 사이클로알킬 기에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (바람직하게는 1 개의 탄소-탄소 이중 결합)을 가짐으로써 형성되는 기를 지칭한다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"은 또한 6-12 원 스피로-고리 또는 7-11 원 스피로-고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2 가 기일 수 있다. 상기 스피로-고리의 예는
Figure pct00021
Figure pct00022
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"은 또한 6-12 원 가교 고리 또는 7-11 원 가교 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1 가 기, 또는 필요에 따라 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2 가 기일 수 있다. 상기 가교 고리의 예는
Figure pct00023
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명에 기술된 "3-12 원 사이클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 형태의 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 (융합된 고리, 스피로-고리 및 가교화 고리 포함)를 포함한다. 이는 상기 열거된 3-12 원 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 사이클로알킬에 적어도 1 개의 이중 결합을 갖는 기이다. 예를 들어, 이는 3-8 원 사이클로알케닐, 7-11 원 스피로-사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합 사이클로알케닐, 6-11 원 가교화 사이클로알케닐 등으로부터 유도가능한 1 가 또는 2 가 기일 수 있다. 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐 등이 포함된다.
본 발명에 기술된 "헤테로사이클릴"은 상기 언급된 사이클로알킬의 적어도 1 개의 사이클릭 탄소 원자를 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 헤테로원자로 대체하여 형성되고 바람직하게는 0 또는 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 1 가 또는 2 가 사이클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 상기 언급된 고리 형성 알킬의 고리 형성 탄소 원자를 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자로 대체하여 형성된 헤테로사이클릴이다. 또한, 본 발명에서 기술된 헤테로사이클릴은 고리 형성 원자로서의 탄소 원자 또는 황 원자가 산소 또는 질소로 치환된 경우를 더 포함하며, 예를 들어 고리 형성 탄소 원자는 C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로 치환된다.
구체적으로, "헤테로사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 고리-형성 원자를 갖는 기일 수 있다. 이는 3-14 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 4-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-8 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴일 수 있다.
또한, "헤테로사이클릴"은 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 모노사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 또는 1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 (폴리사이클릭 시스템이라고도 함)을 더 포함하고, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴기이며 전체적으로 방향족이 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 형태의 모노사이클릭, 폴리사이클릭 (오르토, 스피로 또는 가교 형태의 융합 포함), 포화 및 불포화 경우를 포함하며, 전체적으로 방향족이 아니다.
1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화 또는 불포화이되 비방향족일 수 있는 3-14 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 4-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-8 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 포화 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 4-7 원 헤테로사이클릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로사이클릴, 5-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 산소 함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 포화 헤테로사이클릴, 5-7 원 포화 헤테로사이클릴 등일 수 있다. 이의 예로서는 아자사이클로프로필, 2H-아자사이클로프로필, 디아자사이클로프로필, 3H-디아자사이클로프로필, 아제티디닐, 1,4-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로펜틸, 1,4-디옥사사이클로헥사디에닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피라졸리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 4,5-디하이드로티아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 2,3-디하이드로이속사졸릴, 2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,3-티아지닐, 6H-1,3-티아지닐, 2H-피라닐, 2H-피란-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티아피라닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로티오부틸사이클릴, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥소-헥사하이드로티아피라닐 등이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
1 가, 2 가 또는 고가 (필요에 따라) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화 또는 불포화이지만 비방향족일 수 있는 오르토-융합 헤테로사이클릴, 스피로-헤테로사이클릴 및 가교화 헤테로사이클릴을 포함한다.
오르토-융합 헤테로사이클릴은 6-12 원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-10 원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 6-10 원 오르토-융합 사이클릴, 6-12 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-8 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴 또는 8 원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴일 수 있으며, 이의 예로서는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딜, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸릴-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린 3-일, 2,3-디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로벤조푸릴, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로사이클로펜타[c]푸릴, 2,2-디옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]티에닐 및 2-이미노-2-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[c]티에닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
스피로 헤테로사이클릴은 6-12 원 스피로 헤테로사이클릭 고리, 7-11 원 스피로 헤테로사이클릭 고리, 6-12 원 포화 스피로 헤테로사이클릭 고리 또는 7 원 포화 스피로 헤테로사이클릭 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2 가 기일 수 있으며, 스피로 헤테로사이클의 예에는
Figure pct00024
이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
가교화 헤테로사이클릴은 6-12 원 가교화 헤테로사이클릭 고리, 7-11 원 가교화 헤테로사이클릭 고리, 6-12 원 포화 가교화 헤테로사이클릭 고리 또는 7-8 원 포화 가교화 헤테로사이클릭 고리로부터 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1 가 기, 또는 (필요에 따라) 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1 개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2 가 기일 수 있으며, 가교화 헤테로사이클의 예에는
Figure pct00025
이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다.
본 발명에 기술된 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 탄화수소로부터 유도되는 1 가 또는 2 가 기 또는 고가 (필요에 따라) 기를 지칭하며, 방향족 카보사이클릭 탄화수소는 6-8 원 모노사이클릭 방향족 탄화수소 및 8-14 원 폴리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 6-8 원 모노사이클릭 아릴은 예를 들어, 페닐이다. 8-14 원 폴리사이클릭 아릴은 예를 들어, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등이다. 2 가 아릴은 예를 들어, 페닐렌, 나프틸렌 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 기술된 "헤테로아릴"은 5-14 원 헤테로아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있고, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 헤테로원자를 함유하며 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 고리-형성 원자를 갖는 방향족 1 가 또는 2 가 사이클릭 사이클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이것은 1 내지 3 고리 형성 헤테로원자이다. 또한 헤테로아릴은 고리-형성 원자로서 탄소 원자 또는 황 원자가 산소 또는 질소로 치환된 경우, 예를 들어 탄소 원자가 C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로 치환된 경우를 포함한다. 본 발명에 기술된 헤테로방향족은 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템 (오르토-, 스피로- 또는 가교화 형태로 융합)을 포함한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, 특정 구성원의 헤테로아릴은 모든 가능한 형태의 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 완전 방향족 및 부분 방향족인 경우를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 5-7 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있으며, 그의 예로는 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 8-12 원 오르토-융합 헤테로아릴 또는 9-10 원 오르토-융합 헤테로아릴일 수 있으며, 그의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐이 포함되지만 이에만 한정되지는 않는다. 헤테로아릴은 또한 상기 기들로부터 유도된 2 가 기일 수 있다.
본 발명에서 "헤테로원자"는 S, O 및 N에서 선택된 원자를 의미한다. 또한 경우에 따라 S 또는 O가 산화 또는 질화되는 경우도 포함된다.
본 발명에 기술된 "3-6 원 고리", "3-8 원 고리", "4-6 원 고리" 및 "4-7 원 고리"는 3-6 고리 원자, 3-8 고리 원자, 4-6 고리 원자 및 4-7 고리 원자를 가지는 화학적으로 실현가능한 고리 구조를 지칭하며; 고리 원자는 임의로 C, N, O, S, C(=O), S(=O), S(=O)2 및 S(=O)(=NH)로부터 선택되고, 형성된 고리 구조는 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있다. 구체적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로서 열거된 상기 언급된 기를 들 수 있다.
본 발명에 기술된 "아미노" 또는 "아미노"를 포함하는 기에서, 아미노를 말단으로 하는 기/하위 기는 -N(Re)2로 표시될 수 있으며, 여기서 Re는 각각 독립적으로 수소, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C1-6 알킬, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C2-6 알케닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C2-6 알키닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 사이클로알킬, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 사이클로알케닐, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 아릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 헤테로아릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 헤테로사이클릴, 본 발명의 치환체 A에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 Cy2 및 본 발명에서 "아미노"를 포함하는 기의 아미노에 연결된 다른 기들 (카보닐, 설포닐 등을 포함 하나 이에 제한되지 않음)로부터 선택된다. 본 발명에서, "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하는 기/하위 기라는 것은 아미노가 2 개의 Re와 결합되고 이어서 다른 기에 연결된 것을 의미한다. 예를 들어, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하는 기의 경우에 해당하며; "C1-6 알킬아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하고, 여기서 하나의 Re는 이미 "C1-6 알킬"을 나타내고 다른 Re는 위에 열거된 기를 나타내는 경우에 해당하며; "(C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬"에서, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 2 개의 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 C1-6 알킬과 결합하며; "(C1-6 알킬)2 아미노카보닐"에서, "(C1-6 알킬)2 아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 2 개의 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 카보닐과 결합하며; "C1-6 알킬아미노카보닐"에서, "C1-6 알킬아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 즉 아미노는 먼저 C1-6 알킬 (Re에 해당)과 결합하고 이어 카보닐과 결합하며, 기에 하나의 Re는 이미 "C1-6 알킬"을 나타내고 다른 Re는 위에 열거된 기를 나타내며; "아미노 C1-6 알킬"에서, "아미노"는 "아미노"를 포함하는 기에서 아미노를 말단으로 하위 기에 해당하고, 기에서 아미노는 -N(Re)2로 표시될 수 있고, 즉 기는 "N(Re)2-C1-6 알킬"로 표시될 수 있다. 요약하면, 본 발명에서 아미노의 N은 3 가 (
Figure pct00026
)이며, 여기에서 두 결합은 Re와 결합될 수 있다. 또한, 본 발명에서 "-N(Re)2"에서의 두 Re는 N 원자와 함께 본 발명에서 상술한 정의를 갖는 질소 함유 헤테로 사이클릴을 형성할 수 있다.
본 발명에서 용어 "임의로 치환된" 또는 "에 의해 임의로 치환된"은 치환에 이용가능한 당업자에게 공지된 부분의 임의의 부분이 비치환되거나 또는 본원에 기재된 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 1 개 초과의 치환체가 존재하는 경우에, 각각의 치환체는 독립적으로 선택될 수 있다. 치환과 관련하여, 치환체에서 치환 가능한 위치의 수에 따라 치환체의 개수가 결정되며, 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수를 초과하지 않는 한 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 이상의 치환이 있을 수 있다. 치환체 존재에서 "하나 이상의" 치환체는 복수의 치환체가 존재함을 나타내며, 치환체의 특정 개수는 치환체에 따라 다르며, 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수를 초과하지 않는 한 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 이상의 치환이 있을 수 있다.
본 발명에서, 기 앞에 있는 "임의로 치환된" 또는 기 뒤에 있는 "임의로 치환된"은 기의 모든 하위 기가 임의로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "할로겐에 의해 임의로 치환된 C7-12 알킬아릴"의 경우, 알킬 부분은 할로겐으로 치환될 수 있고, 아릴 부분은 할로겐으로 치환될 수 있거나, 또는 알킬 부분과 아릴 부분이 모두 할로겐으로 치환될 수 있다.
본 발명에서, 고리 구조에서
Figure pct00027
는 고리에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내며, 고리에 존재할 수 있는 이중 결합의 최대 수에 제한되는 1, 2 또는 3 개의 이중 결합이 있을 수 있다. 예를 들어, 5 원 고리에는 1 또는 2 개의 이중 결합이 존재할 수 있고; 6 원 고리에는 1, 2 또는 3 개의 이중 결합이 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서,
Figure pct00028
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명에서 특정 기가 "존재하지 않는다"는 것은 기 자체가 없음을 의미할 수 있으며; 예를 들어, "Rd는 존재하지 않는다"의 정의에 대해, 고리 형성 N 원자가 고리에 단일 결합 및 이중 결합을 가지는 인접한 원자에 연결되는 경우, "NRd"의 정의에서 Rd는 존재하지 않는다. 또한 기가 결합임을 의미할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에서 "L1이 존재하지 않는다"의 정의는 L1이 Cy1 기를 R6 기에 연결된 탄소 원자에 직접 결합하도록 할 수 있는 결합임을 의미한다.
본 발명에서, "치환체에 의해 임의로 치환된"에서 치환체는 본 발명에 기재된 "치환체 A"일 수 있다. 치환체의 수는 치환체에서 치환될 수 있는 위치의 수에 따라 결정되며, 1 치환, 2 치환, 3 치환, 4 치환, 5 치환, 6 치환, 7 치환, 8 치환 이상이 있을 수 있다.
본 발명에서, 모든 기, 치환체, 화학 결합 부위, 원자 등의 원자가는 화학 분야의 상식을 위배하지 않는다. 예를 들어 탄소 원자는 4 가, 질소 원자는 3 가, 산소 원자는 2 가, 수소 원자는 1 가이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 나타내어지는 화합물을 제공한다:
Figure pct00029
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체 A에 의해 임의로 치환된 5-10원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'-, -S-, -SO2-, -S(O)-, -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 치환체 A에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00030
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc, NRd, O 및 S로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NRd이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카복실, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택되고,
Cy2는 각각 독립적으로 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되고;
치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2 아미노설포닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 6-10 원 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 5-14 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되고;
Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rd는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되고;
Figure pct00031
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00032
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 불소이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 연결된 N 원자와 함께 5-8 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 연결된 N 원자와 함께 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴을 형성한다. 본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4는 연결된 N 원자와 함께 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6는 수소이다.
본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합이거나, -CR'R"-, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합, -NR'- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합 또는 -NR'-이고, R'는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, L1은 결합이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, Ra 가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 하나에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1, Y2 및 Y3 중 어느 하나에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하고, 적어도 하나의 Ra는 X5, X6, X7 및 X8 중 어느 하나에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (A)의 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A)의 경우, L1 기는 화학식 (a)의 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)의 경우, L1 기는 화학식 (c)의 X1, X2, X3 또는 X4에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00033
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00034
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)인 경우, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 Y1에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)의 경우, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 고리-형성 탄소 원자에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1) 및 (c-2)의 경우, 적어도 하나의 Ra가 존재하고, 적어도 하나의 Ra는 벤젠 고리기에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, m은 0 내지 3의 정수이다. 본 발명의 일 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 본 발명의 일 실시양태에서, n은 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 일 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시양태에서, Rc는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택되거나; 또는 두 Rc는 함께 옥소 기를 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, Rd는 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 하나는 C=O이다. 본 발명의 일 실시양태에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NRd이다. 본 발명의 일 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CRcRc 및 NRd로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00035
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, NH, CH 및 N으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (a-1)에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y2는 NH이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Y3은 CH2 또는 CH이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 위치 Y2에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-11) 및 (a-1)에서, L1 기는 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
Figure pct00036
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00037
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, L1 기는 화학식 (b-1)의 N 원자에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b-1)에서, Ra가 존재하면, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (b-1)의 탄소 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
Figure pct00038
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (c-1)로 나타내어지는 기이다:
Figure pct00039
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, 적어도 하나의 Ra는 화학식 (c-1)의 벤젠 고리 부분에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 X1, X2 또는 X3에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1)에서, L1 기는 화학식 (c-1)의 N 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기이다:
Figure pct00040
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-6 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐; 아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬아미노카보닐; 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬)2 아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-8 원 사이클로알킬아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴아미노카보닐; 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐아미노 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬카보닐 C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알킬, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-C1-4 알콕시, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐, 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-아미노카보닐 및 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환된 Cy2-카보닐아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 불소; 염소; 브롬; 시아노; 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-5 원 사이클로알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸; 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐; 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 3-5 원 사이클로알킬아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 5-6 원 질소 함유 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐 및 할로겐 및 C1-6 알킬 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 에틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소프로필아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 n-아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 sec-부틸아미노카보닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 tert-부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸아미노카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 페닐아미노카보닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Ra가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 아제티디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페리딜카보닐, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 피페라지닐카보닐 및 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐카보닐로부터 선택되는 경우, 고리상에 위치한 고리-형성 질소 원자는 카보닐 (C=O)과 결합한다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy2는 각각 독립적으로 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-10 원 헤테로아릴이다. 본 발명의 일 실시양태에서, Cy2는 각각 독립적으로 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노카보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, 아미노카보닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카보닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, 아미노 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 치환체 A는 각각 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, 아미노 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 3-6 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 5-10 원 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b) 및 (b-1)에서, 아미노카보닐 기 (
Figure pct00041
, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 고리 구조와 결합한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (b) 및 (b-1)에서, 아미노카보닐 기 (
Figure pct00042
, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 고리-형성 탄소 원자에 연결된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 또는 X8은 아미노카보닐 기 (
Figure pct00043
, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)와 결합한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c-1) 및 (c-2)에서, 아미노카보닐 기 (
Figure pct00044
, 여기서 N 원자는 본 발명에 기재된 상기 언급된 기와 결합하거나, N 원자는 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 포함됨)는 벤젠 고리 구조에 연결된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (c)에서, X5, X6, X7 및 X8은 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (A-1) 및 (A-2)에서, Y1은 C=O이고, Y2는 NRd를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 고리상에 위치한 고리-형성 질소 원자는 카보닐 (C=O)과 결합하여 아미노카보닐을 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공되고, 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상술된 약학적 조성물의 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상술된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상술된 약학적 조성물을 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효 용량으로 투여하여, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00052
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -Cr'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
Figure pct00053
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
Figure pct00054
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00055
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00056
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -Cr'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
Figure pct00057
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
Figure pct00058
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00059
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
Figure pct00060
;
m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH, N 및 C=O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되되;
단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
Figure pct00061
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00062
;
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이되;
단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)인 경우, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
Figure pct00063
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00064
;
m은 1 또는 2의 정수이고;
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2, CH, NH 및 N으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
Figure pct00065
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
Figure pct00066
;
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
Figure pct00067
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고;
바람직하게는, Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이고:
Figure pct00068
X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
Figure pct00069
는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내되;
단, 일반식 (b-1)에서, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않고;
Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
Figure pct00070
각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택된다
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
Figure pct00071
.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 불소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
Figure pct00072
.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노카보닐, Cy2, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, Cy1은 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이다:
Figure pct00073
.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 C1-6 알킬 및 3-6 원 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로부터 선택된다.
본원에 기술된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 그의 용매화물의 부가염을 지칭한다. 산성 작용기 (예를 들어, -COOH, -OH, -SO3H 등)가 화합물에 존재하는 경우, 산성 작용기는 적합한 무기 또는 유기 양이온 (염기)과 형성된 염일 수 있으며, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등과 형성된 염, 암모늄 염, 및 질소 함유 유기 염기와 형성된 염을 포함한다. 염기성 작용기 (예를 들어, -NH2 등)가 화합물에 존재하는 경우, 염기성 작용기는 적합한 무기 또는 유기 음이온 (산)과 염을 형성할 수 있으며, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 포함한다. 이러한 "약학적으로 허용되는 염"은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오데이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 벤젠 설포네이트, 벤조에이트, p-톨루엔 설포네이트, 2,3-디하이드록시숙시네이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드록시에틸설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 만델레이트, 뮤코네이트, 파모에이트, 판토테네이트, 숙시네이트, 타르트레이트 등과 같은 산 염, 바람직하게는 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 메탄설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 알칸산 (HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0 내지 4임) 염 (예컨대 포르메이트, 아세테이트 및 프로피오네이트)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또, "약학적으로 허용되는 염"은 또한 다음 염기에 의해 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 메글루민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민; 또, "약학적으로 허용되는 염"은 또한 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 바륨염, 알루미늄염, 제2철염, 구리염, 제1철염, 망간염, 2 가 망간염 등일 수 있다.
본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 본 발명의 화합물의 에스테르를 지칭하며, 체내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염으로될 수 있는 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어 약학적으로 허용되는 지방족 카복실산 (특히 알칸산, 알켄산, 사이클릭알칸 산 및 알칸 이산)으로부터 유도된 에스테르기를 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐은 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 반응 과정 동안, 아미노기의 N 원자는 아미노 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있다. "아미노 보호기"는 아미노기에 부착되고 특정 조건하에 용이하게 제거될 수 있는 화학적 기를 지칭하며, 알콕시카보닐기, 아실기 및 알킬 기, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프탈로일, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 텍스트 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition)]을 참조하여 적절한 선택 및 작업을 수행할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제 및/또는 약학적 조성물에 포함된 다른 성분과 약학상 및/또는 독성학상 상용성이어야 함을 의미한다.
본 발명에 기술된 "이성질체"는 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 화합물에 존재할 때 거울상이성질체가 생성되거나, 탄소-탄소 이중 결합 또는 고리 구조가 화합물에 존재할 때 시스-트랜스 이성질체가 생성됨을 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 두 위치 사이에서 특정 원자가 빠르게 이동하여 생성되는 작용기 이성질체를 의미하며, 호변이성질체는 특수 작용기 이성질체이다. 예를 들어, α-H를 포함하는 카보닐 화합물의 호변이성질체는
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
일 수 있고, 여기서 T, T1 및 T2는 각각 독립적으로 화합물의 결합 규칙을 준수하는 임의의 군으로부터 선택된다.
"호변이성질체"는 또한 예를 들어, 특히 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥시미노 호변이성질체 및 이민-엔아민 호변 이성질체와 같은 다른 프로토트로픽 (prototropic) 호변이성질체일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자라면 화합물에서 호변이성질체 및 그 특정 형태의 존재를 용이하게 판단할 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 시스-트랜스 이성질체, 기하 이성질체, 에피머, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 및 호변이성질체 중 적어도 하나, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하로, 근육내로, 정맥내로, 동맥내로, 피내로, 척수강내로 및 경막외로를 포함), 경피로, 직장으로, 비강으로, 경폐로, 국소로 (구강으로 및 설하로를 포함), 질로, 복강내로, 폐내로, 비강내로 및 기타 투여로, 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 환제 및 과립 등으로 제형화될 수 있거나; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 및 시럽 등으로도 또한 제형화될 수 있다. 경구 제제로의 제조를 위해, 적합한 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정화제, 보존제 및 캡슐화 물질 중 1종 이상이 첨가될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함한 주사제로 제형화될 수 있다. 주사제는 제약 분야에 공지되어 있는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 제조 공정 동안, 첨가제는 추가되지 않을 수 있거나, 또는 약물 특성에 따라 적합한 첨가제가 추가될 수 있다. 직장 투여를 위해, 약학적 조성물은 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 경폐 투여를 위해, 약학적 조성물은 흡입제 또는 에어로졸 등으로 제조될 수 있다. 본 발명에서, 적합한 고체 담체는 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 만니톨, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린나트륨, 수크로스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아라비아검, 알긴산나트륨, p-하이드록시벤조에이트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 액체 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 글리세리드 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 혼합, 과립화, 정제화, 코팅, 용해 또는 동결건조를 비롯해 공지 방법으로 제조된다.
약학 제형은 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제형은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 제형의 분리된 양을 함유하는 패키지, 예컨대 패키지된 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내의 분말로 패키지될 수 있다.
약물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 정확한 투여량은 치료 의사의 판단에 기초하여 결정될 것이다. 활성 화합물의 투여에 대한 전형적인 투여량은, 예를 들어, 1 일 약 0.01 내지 약 100 mg, 1 일 약 0.05 내지 약 75 mg, 1 일 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 1 일 약 5 내지 약 10 mg일 것이다. 목적하는 투여량은 또한 사용되는 특정한 화합물, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 체중 및 상태, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 수소 원자, 불소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 하나 이상이 방사성동위원소 또는 안정성 동위원소로 대체된 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 이들 표지된 화합물은 대사 또는 약동학적 연구, 수용체에 대한 리간드로서의 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 표준 화학적 방법을 포함한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 위에서 정의된 모든 변수는 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법은 다음 반응식으로 상세하게 설명되며, 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있다. 당업자는 당 업계에 교시된 통상적인 방법 (예컨대, Organic Synthesis (2nd edition), Michael B. Smith 등)에 따라 다음과 같은 반응을 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 구체적으로 제조되었다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (SM1)과 화학식 (SM2)의 반응을 통해 수득되었다:
Figure pct00076
상기 반응식에서 Cy1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L1은 상기 기재된 바와 같고; X1은 할로겐 또는 설포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 이탈기이다.
또, R3 및 R4가 수소인 경우, 제조 과정 동안
Figure pct00077
에 있는 N 상의 수소는 보호되어
Figure pct00078
를 형성하여야 되며, 여기서 G1 및 G2는 아미노 보호기이다.
"아미노 보호기"는 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 보호기, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, tert-부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, o-니트로벤젠설포닐 및 프탈로일이다. 또, 아미노기를 보호 및 탈보호하는 방법 또한 당업자에게 공지된 방법을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)]에 기재된 단계를 참조할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
Figure pct00079
상기 반응식에서 Cy1, G1, G2 및 X1의 정의는 상술한 바와 같다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고 용액에 적합한 염기를 첨가하고 화학식 (SM2-a)와 반응시켜 화학식 (II-a)을 수득하였다;
(2) 화학식 (II-a)를 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 탈보호에 적합한 탈보호제를 첨가하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
Figure pct00080
상기 반응식에서 Cy1 및 X1의 정의는 상술한 바와 같고;
G2는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, tert-부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 및 o-니트로벤젠설포닐로부터 선택된다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고, 용액에 화학식 (SM2-c) 및 염기를 첨가하여 화학식 (II-c)를 수득하였다;
(2) 화학식 (II-c)을 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 탈보호를 위한 탈보호제를 첨가하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물이 다음 단계를 통해 제조되었다:
Figure pct00081
상기 반응식에서 Cy1 및 X1의 정의는 상술한 바와 같다.
(1) 화학식 (SM1)을 유기 용매1에 용해시키고 용액에 적합한 염기를 첨가하고 화학식 (SM2-b)와 반응시켜 화학식 (II-b)을 수득하였다;
(2) 화학식 (II-b)를 유기 용매2에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물을 첨가하고 하이드라진 분해하여 화학식 (I')을 수득하였다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 유기 용매1은 DMF, DMA, ACN, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 THF이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 유기 용매2는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 탈보호제는 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 트리메틸요오도실란 등이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상전이 촉매를 첨가하여 반응 중에 표적 화합물을 제공할 수 있으며, 상전이 촉매는 예를 들어 아세트산구리, 염화구리, 탄소 상 팔라듐, 염화제2철, 아세트산팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 촉매일 수 있다.
"적합한 탈보호제"는 당업자가 화학 구조에서 상이한 유형의 아미노 보호기 G1 및 G2에 따라 상응하는 산, 염기 또는 산화제를 선택하여 탈보호 반응을 수행하기 위해 사용하는 시약을 지칭한다. [Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)]에 기재된 것이 채택될 수 있다.
본 발명에서 "산"은 유기산 및 무기산을 포함해 당 업계에서 일반적으로 사용되는 산일 수 있다. 유기산은 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 에틸설폰산을 포함할 수 있으며; 무기산은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등을 포함할 수 있다. 염산이 바람직하다.
본 발명에서 "염기"는 유기 염기 및 무기 염기를 포함해 당 업계에서 일반적으로 사용되는 염기일 수 있다. 유기 염기로는 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 메틸피리딘, 퀴놀린 등을 예로 들 수 있으며; 무기 염기는 예를 들어 알칼리 금속 (예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘)의 중탄산염; 알칼리 토금속 (마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨)의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염; 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 에톡사이드를 예로 들 수 있다.
본 발명에서 "산화제"는 세릭 질산암모늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 염화구리, 이산화망간, 퍼망가네이트, 디크로메이트, 퍼녹시아세테이트, 퍼녹시벤조산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당 업계에서 일반적으로 사용되는 산화제일 수 있다.
본 발명에서 "유기 용매1"은 에테르, 알칸, 할로알칸, 방향족 탄화수소, 알콜 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 단일 또는 혼합 유기 용매를 지칭한다. 구체적으로, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠 등), 포화 탄화수소 (예컨대 사이클로헥산, 헥산 등), 할로탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르 (예컨대 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 물, 물과 이들 용매의 혼합 용매 등일 수 있다.
본 발명에서 "유기 용매2"는 에테르, 알칸, 할로알칸, 방향족 탄화수소, 알콜 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 단일 또는 혼합 유기 용매를 지칭한다. 구체적으로, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠 등), 포화 탄화수소 (예컨대 사이클로헥산, 헥산 등), 할로탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르 (예컨대 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 물, 물과 이들 용매의 혼합 용매 등일 수 있다.
본 발명에서 상기 언급된 반응 과정에서는 반응 온도를 필요에 따라 고온, 실온, 저온 등으로 조절할 수 있다. 고온은 일반적으로 30 ℃보다 높은 온도를 지칭하고, 필요에 따라 가열이 수행될 수 있다. 실온은 일반적으로 15 ℃ 내지 30 ℃를 지칭한다. 저온은 일반적으로 15 ℃보다 낮은 온도를 지칭하며 필요에 따라 냉각이 수행될 수 있다.
실시예
실시예에 특정 반응 조건이 명시되어 있지 않으면, 통상적인 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건이 채택될 것이다. 제조업체 없이 사용된 시약 또는 기기는 모두 상업적으로 입수 가능한 기존 제품이다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, (i) 온도는 섭씨 (℃)로 표시되고 작동은 실온에서 수행된다; (ii) 반응 과정은 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 LC-MS로 추적된다; (iii) 최종 생성물은 명확한 양성자 핵 자기 공명 분광 (1H-NMR) 데이터 및 질량 분석 (MS) 데이터를 가진다.
본 발명에서 사용되는 약어 및 영어 표현은 다음과 같은 의미를 갖는다:
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
-Boc: tert-부톡시카보닐
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
TEA: 트리에틸아민
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DMA 또는 DMAc: 디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOH: 에탄올
EtONa: 소듐 에톡사이드
aq. HCl: 희석 염산
NaH: 수소화나트륨
N2H4: 하이드라진
AcONa: 아세트산나트륨
Ac2O: 아세트산 무수물
ACN: 아세토니트릴
THF: 테트라하이드로푸란
CuI: 요오드화제일구리
Cs2Co3: 탄산세슘
K2CO3: 탄산칼륨
EA: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
PE: 석유 에테르
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
(E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온은 Ian A. McDonald, et al.에 의해 보고된 중간체에 대한 합성 방법 (Ian A. McDonald, Philipe Bey. A general preparation of fluoroallylamine enzyme inhibitors incorporating a β-substituted heteroatom. Tetrahedron Letters, Vo1.26, No.32, pp 3807-3810, 1985)을 참조하여 제조되었다.
실시예 1: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A1)의 합성
Figure pct00082
단계 1: (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00083
물질 사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (5 g, 32.6 mmol, 1.0 eq.)을 DMF-DMA (5 g, 41.8 mmol, 1.28 eq.)에 천천히 첨가하여 25 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 시스템을 농축하여 조 생성물 (이론 수율: 6.789 g)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00084
전 단계에서 수득한 조 생성물 (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (6.789 g, 32.6 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (2.1 g, 35.9 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 0.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 다량의 백색 고체가 침전될 때까지 방치하였다. 이어 생성된 혼합물에 소량의 MTBE를 첨가하고, 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 2-배 부피의 95% EtOH로 재결정하고, 진공하에 여과하고, 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (3.7 g, 2-단계 수율: 64%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00085
중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.643 mmol, 1 eq.)을 DMF (2.5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 60% NaH (248 mg, 6.207 mmol, 1.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하고, 30 분 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 이어 DMF (2.5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (2.019 g, 6.722 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 18 ℃의 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM:MeOH = 10:1 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제 DCM:MeOH = 200:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (583 mg, 수율: 26.2%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00086
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (583 mg, 1.478 mmol, 1 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (305 mg, 5.174 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (70 mg, 수율: 17.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 6.79-7.00 (d, 1H), 4.70-4.71 (d, 2H), 3.48-3.51 (t, 2H), 3.04-3.05 (d, 2H), 2.75-2.78 (t, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 0.71-0.76(m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H).
분자식: C13H17FN4O, 분자량: 264.30, LC-MS (Pos, m/z)=265.25 [M+H]+.
실시예 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A2) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00087
단계 1: (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00088
물질 사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (20 g, 0.130 mol, 1.0 eq.)을 DMF-DMA (19.9 g, 0.167 mol, 1.28 eq.)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 시스템을 50 ℃에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00089
중간체 (E)-1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (27.073 g, 0.130 mol)을 MeOH (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (8.4 g, 0.143 mol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 95% EtOH로 재결정하고, 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (16 g, 수율: 69.6%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00090
중간체 5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-H]피리딘-4-온 (2000 mg, 11.286 mmol, 1 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 60% NaH (496 mg, 12.414 mmol, 1.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하고, 30 분 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 이어 DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (4037 mg, 13.543 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고 19 ℃의 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (20 mL)을 첨가하고 DCM:MeOH = 10:1 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제 DCM:MeOH = 200:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100 mg, 수율: 2.2%).
단계 4: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00091
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (70 mg, 0.177 mmol, 1 eq.)을 EtOH (1.75 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 85% 하이드라진 수화물 (36 mg, 0.621 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 소량의 에탄올에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하여 고체가 침전되었다. 이어 MTBE 및 PE를 첨가하여 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (40 mg, 수율: 74.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.46 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.06-7.26 (d, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.54-3.57 (t, 2H), 3.43-3.44 (d, 2H), 2.98-3.02 (t, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 0.71-0.76 (t, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H).
분자식: C13H18ClFN4O, 분자량: 300.76, LC-MS(Pos, m/z)=264.8 [M+H]+.
실시예 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A6) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00092
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00093
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (1.0 g, 3.08 mmol, 1.0 eq.)를 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (160 mg, 4.0 mmol, 1.3 eq., 60%)을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 요오도에탄 (576 mg, 3.7 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고, 60 ℃로 가열하여 4 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (10 mL)을 반응 플라스크에 가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (180 mg, 수율: 16%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00094
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (180 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물로 용해시킨 후, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (120 mg, 수율: 83%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.47 (s, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.93 (s, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.32-3.33 (d, 2H), 2.81-2.84(m, 2H), 1.04-1.07 (m, 3H).
분자식: C12H17FN4O, 분자량: 252.29, LC-MS(Pos, m/z)=253.22[M+H]+.
실시예 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A7) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00095
단계 1: 에틸 3-(tert-부틸아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00096
tert-부틸아민 (87.66 g, 1.20 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (400 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (100.00 g, 1.00 mol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. GC로 모니터링하여 물질이 남아있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (173 g, 수율: 99%).
단계 2: 에틸 3-(tert-부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00097
중간체 에틸 3-(tert-부틸아미노)프로피오네이트 (70.00 g, 0.404 mol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (53.37 g, 0.404 mol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (9.88 g, 0.0808 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (102.30 g, 1.010 mol, 2.5 eq.)을 디클로로메탄 (490 mL)에 용해시키고, 용액을 빙조하에 15 분 동안 교반하였다. 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (93.02 g, 0.485 mol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 빙조하에, 물 및 농염산 (3:1, 360 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 중탄산나트륨 수용액 (800 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (800 mL × 2)으로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (114 g, 수율: 98.2%).
단계 3: 1-tert-부틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00098
에틸 3-(tert-부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (114.00 g, 0.397 mol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (53.99 g, 0.793 mol, 2.0 eq.)를 에탄올 (456 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 에틸 1-tert-부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 나트륨 염을 얻었다. 이어 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 농염산에 의해 2로 조정하였다. 반응을 85 ℃에서 5 시간, 이어 95 ℃에서 1.5 시간 동안 수행하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 염화나트륨을 반응 용액이 포화될 때까지 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄 (400 mL × 3)을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 유성 조 생성물을 얻었다. 냉각 후, 고체가 침전되었다. 이어 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 다량의 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 소량의 MTBE로 행구고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (45.3 g, 수율: 67.48%).
단계 4: 5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00099
중간체 1-tert-부틸피페리딘-2,4-디온 (40 g, 0.207 mol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (35.04 g, 0.265 mol, 1.28 eq.)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 (E)-1-tert-부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온을 얻었다. 중간체에 메탄올 (200 mL) 및 하이드라진 수화물 (15.3 g, 0.228 mol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, MTBE (300 mL)를 첨가하고, 밤새 교반한 다음, 다량의 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 헹구고, 건조시켜 생성물을 수득하였다 (40.00 g, 수율: 87.7%).
단계 5: (E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00100
5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.08 g, 5.59 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 후, 용액에 NaH (질량 분율: 60%, 246 mg, 6.147 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 다음, DMF(5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (2.00 g, 6.706 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (12 mL)을 첨가하고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (10:1, 25 mL × 3)로 추출한 다음, 액상 분리하였다. 유기상을 합해, 물로 역세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1-2:1, 0.5% 트리에틸아민 첨가)로 정제하여 생성물 (E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 수율: 56.7%) 및 위치 이성질체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다 (350 mg, 수율: 15.3%).
단계 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00101
(E)-2-(2-((5-tert-부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1000 mg, 2.438 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (30 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (502.4 mg, 8.531 mmol, 3.5 eq., 85%)을 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액에 EA(30 mL)를 첨가하고, 환류시키고, 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 소량의 에탄올로 희석하고, 염화수소 에탄올 용액을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 감압하에 농축하여 생성물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-tert-부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드를 수득하였다 (747.9 mg, 수율: 98%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.51 (brs, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.16-7.36 (d, J=82 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.52-3.56 (t, 2H), 3.31-3.32(d,2H), 2.73-2.76 (t, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
분자식: C14H21FN4O, 분자량: 280.35, LC-MS(Pos, m/z)=281.23[M+H]+.
실시예 5: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A9) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00102
단계 1: 에틸 3-(사이클로부틸아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00103
물질 사이클로부틸아민 (4.26 g, 59.93 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (5.0 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.55 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-(사이클로부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00104
중간체 에틸 3-(사이클로부틸아미노)프로피오네이트 (8.55 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 빙조하에 0 ℃로 냉각하고, 모노에틸 말로네이트 (6.6 g, 49.94 mmol, 1.0 eq.)를 적가하고, 적가 후 10 분 동안 교반하였다. 이어 혼합물에 트리에틸아민 (12.6 g, 124.85 mmol, 2.5 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (609.6 mg, 4.99 mmol, 0.1 eq.) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (11.5 g, 59.93 mmol, 1.2 eq.)를 연속 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 2.5 mol/L 염산 (100 mL)을 첨가하고 10 분 동안 교반한 후, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 연속 세척하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.1 g, 수율: 71.1%).
단계 3: 에틸 1-사이클로부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00105
중간체 에틸 3-(사이클로부틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (10.1 g, 35.40 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (6.0 g, 88.49 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.47 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-사이클로부틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00106
중간체 에틸 1-사이클로부틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (8.47 g, 35.40 mmol, 1.0 eq.)를 물 (20 mL) 및 농염산 (30 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (3 g, 수율: 50.8%).
단계 5: 1-사이클로부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00107
중간체 1-사이클로부틸피페리딘-2,4-디온 (3 g, 17.94 mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.35 g, 19.74 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.98 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00108
중간체 (E)-1-사이클로부틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (3.98 g, 17.94 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (1.16 g, 19.73 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.1 g, 수율: 61.2%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-사이클로부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00109
중간체 5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.23 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, NaH (질량 분율: 60%, 230 mg, 5.75 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (2.0 g, 6.29 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응을 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (PE:EA = 1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (572 mg, 수율: 27.2%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로부틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00110
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로부틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (572 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (245 mg, 4.90 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화하고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (296 mg)를 얻었다. 생성된 생성물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 염화수소 에탄올 용액 (129 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반한 뒤, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (256 mg, 수율: 58%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.93-4.92 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.20-2.13(m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H).
분자식: C14H19FN4O, 분자량: 278.33, LC-MS(Pos, m/z)=279.19[M+H]+.
실시예 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A10) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00111
단계 1: 중간체 에틸 3-(사이클로펜틸아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00112
물질 사이클로펜틸아민 (5.1 g, 60 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (5.0 g, 50 mmol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.2 g, 수율: 99%).
단계 2: 중간체 에틸 3-(사이클로펜틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00113
중간체 에틸 3-(사이클로펜틸아미노)프로피오네이트 (8.2 g, 44.26 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (5.85 g, 44.26 mmol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (1.08 g, 8.85 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (10.3 g, 101.8 mmol, 2.3 eq.)을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 5 분 동안 교반한 후, 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.49 g, 53.11 mmol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 및 농염산 (3:1, 100 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 수성 탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (100 mL × 2)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (11.5 g, 수율: 87%).
단계 3: 중간체 에틸 1-사이클로펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00114
중간체 에틸 3-(사이클로펜틸(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (11.5 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (5.23 g, 76.8 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.73 g, 수율: 100%).
단계 4: 중간체 1-사이클로펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00115
중간체 에틸 1-사이클로펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (9.72 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.)를 물 (50 mL) 및 농염산 (20 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 용액을 실온으로 냉각하고 포화될 때까지 염화나트륨 고체를 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄 (100 mL × 3)을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (6.95 g, 수율: 100%).
단계 5: 중간체 1-사이클로펜틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00116
중간체 1-사이클로펜틸피페리딘-2,4-디온 (6.95 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.04 g, 42.24 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고, 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.07 g, 수율: 100%).
단계 6: 중간체 5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00117
중간체 1-사이클로펜틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (9.07 g, 38.4 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (2.114 g, 42.24 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 40 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하고, 이어 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)로 슬러리화한 다음, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (3.1 g, 수율: 39%).
단계 7: 중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00118
중간체 5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 4.87 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (214 mg, 5.36 mmol, 1.12 eq., 60%)을 첨가하여 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.74 g, 5.84 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (700 mg, 수율: 34%).
단계 8: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00119
중간체 (E)-2-(2-((5-사이클로펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (700 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (290 mg, 5.77 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하였다. 얻은 오일을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 염화수소 에탄올 용액 (0.25 mL)을 적가하여 30 분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (230 mg, 수율: 42%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.37 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.91 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.34-3.35 (d, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.54 (s, 4H).
분자식: C15H21FN4O, 분자량: 292.36, LC-MS(Pos, m/z)=293.20[M+H]+.
실시예 7: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온 (화합물 A13)의 합성
Figure pct00120
단계 1: 중간체 에틸 tert-부틸 글리시네이트의 합성
Figure pct00121
에틸 브로모아세테이트 (10.0 g, 59.88 mmol, 1.0 eq.)를 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 중 tert-부틸 아민 (21.9 g, 299.40 mmol, 5.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 농축 용액에 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 물 (30 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연속 세척한 후, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.5 g, 수율: 89.2%).
단계 2: 중간체 에틸 3-(tert-부틸(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00122
에틸 tert-부틸 글리시네이트 (6.0 g, 37.68 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (5.48 g, 41.15 mmol, 1.1 eq.), 트리에틸아민 (8.77 g, 86.67 mmol, 2.3 eq.) 및 DMAP (921 mg, 7.54 mmol, 0.2 eq.)를 DCM (150 mL)에 연속 첨가한 후, EDCI (8.62 g, 45.22 mmol, 1.2 eq.)를 DCM에 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 1 mol/L 염산 (300 mL)에 붓고, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.0 g, 수율: 97.1%).
단계 3: 중간체 에틸 1-(tert-부틸)-2,4-디옥소피롤리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00123
소듐 에톡사이드 (4.98 g, 73.17 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 첨가한 뒤, 에틸 3-(tert-부틸(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (10.0 g, 36.59 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 중 소듐 에톡사이드 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 중간체 1-(tert-부틸)피롤리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00124
에틸 1-(tert-부틸)-2,4-디옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (8.31 g, 36.57 mmol, 1.0 eq.)를 1 mol/L 염산 (150 mL)에 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, DCM (200 mL)을 첨가한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (4.2 g, 2-단계 수율: 74.0%).
단계 5: 중간체 1-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피롤리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00125
1-(tert-부틸)피롤리딘-2,4-디온 (2.20 g, 14.18 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (1.69 g, 14.18 mmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 메탄올을 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하고 (조 생성물, 이론 수율에 따라 계산) 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: 중간체 1-벤질-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온의 합성
Figure pct00126
벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 (2.76 g, 14.17 mmol, 1.0 eq.) 및 1-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피롤리딘-2,4-디온 (2.98 g, 14.17 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (30 mL)에 연속 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 90 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 붓고 DCM (25 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (3.0 g, 2-단계 수율: 78.6%).
단계 7: 중간체 5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온의 합성
Figure pct00127
중간체 1-벤질-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온 (3.0 g, 11.14 mmol, 1.0 eq.)을 메탄올 (45 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 농염산 (1.0 mL) 및 습윤 탄소상 팔라듐 (1.0 g)을 첨가하고 수소 분위기에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 90.2%).
단계 8: 중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00128
5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온 (359 mg, 2.01 mmol, 1.2 eq.), 탄산세슘 (1.20 g, 3.69 mmol, 2.2 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.)을 DMAc (10 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 헹구었다. 유기상을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (320 mg, 0.81 mmol, 수율: 48.0%) 및 위치 이성질체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (100 mg, 수율: 15.0%)을 수득하였다.
단계 9: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(2H)-온의 합성
Figure pct00129
중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (320 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (190 mg, 3.23 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (8.0 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (4 mL)을 첨가한 뒤, 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (85 mg, 수율: 39.54%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 6.87-7.08 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (d, 2H), 1.43 (s, 9H).
분자식: C13H19FN4O, 분자량: 266.32, LC-MS(m/z)=267.24 [M+H]+.
실시예 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(4-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (화합물 A14) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00130
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00131
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (200 mg, 0.62 mol, 1.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 1-플루오로-4-요오도벤젠 (412.9 mg, 1.86 mmol, 3.0 eq.), 무수 탄산칼륨 (171.1 mg, 1.24 mmol, 2.0 eq.) 및 요오드화제일구리 (11.8 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하고, 질소 분위기에서 130 ℃로 가열하여 16 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출한 뒤, 액상 분리하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (97 mg, 수율: 40.5%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(4-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00132
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (97 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.)를 30% 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (0.5% 수성 트리플루오로아세트산 용액으로 용출)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (25 mg, 수율: 30.6%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.37-8.35 (s, 4H), 7.39-7.34 (m, 2.5H), 7.25-7.19 (m, 2.5H), 4.94 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H).
분자식: C16H16F2N4O, 분자량: 318.33, LC-MS(Pos, m/z)=319.13 [M+H]+.
실시예 9: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (화합물 A19)의 합성
Figure pct00133
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
Figure pct00134
1-사이클로프로필-5-(에톡시카보닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-소듐 알콕사이드 (1.0 g, 4.05 mmol) 및 m-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (656.3 mg, 4.05 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 80 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 수성 시트르산 용액을 첨가하여 반응 용액을 pH 6-7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1-20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (440.0 mg, 수율: 37.8%).
단계 2: (E)-5-사이클로프로필-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
Figure pct00135
5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (440.0 mg, 1.54 mmol), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (551.0 mg, 1.85 mmol) 및 탄산칼륨 (425.6 mg, 3.08 mmol)을 DMA (8 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공하에 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 물 (10 mL × 4) 및 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 200:1-40:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (450.0 mg, 수율: 58.0%).
단계 3: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온의 합성
Figure pct00136
(E)-5-사이클로프로필-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-2-(3-플루오로페닐)-1,2,6,7-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4(5H)-디온 (450.0 mg, 0.893 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 하이드라진 수화물 (49% wt, 446.8 mg, 8.93 mmol)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100.0 mg, 수율: 29.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.95 (s, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.38 (s, 0.5H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 0.5H), 5.19-5.18 (d, 2H), 3.61-3.58 (t, 2H), 3.57-3.51 (d, 2H), 2.85-2.81 (t, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H).
분자식: C19H20F2N4O2, 분자량: 375.24, LC-MS (Pos, m/z)=375.22[M+H]+.
실시예 10: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A21)의 합성
Figure pct00137
단계 1: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00138
실시예 4에서 제조된 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (350 mg, 0.853 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 이어 하이드라진 수화물 (175.8 mg, 2.984 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액에 EA (20 mL)를 첨가하고, 환류시키고, 뜨거운 채로 여과하였다. 냉각 후, 여액을 진공하에 여과하고, 생성된 여액을 감압하에 농축하여 생성물 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 수득하였다 (192.2 mg, 수율: 80.0%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 6.78-6.99 (d, J=84 Hz, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.56-3.59 (t, 2H), 3.04-3.05 (d, 2H), 2.90-2.94 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
분자식: C14H21FN4O, 분자량: 280.35, LC-MS(Pos, m/z)=281.22[M+H]+.
실시예 11: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A22)의 합성
Figure pct00139
단계 1: 중간체 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00140
1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (2.50 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (2.14 g, 17.95 mmol, 1.1 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 과잉 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민을 감압하에 증발시켜 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 중간체 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
Figure pct00141
전 단계에서 수득한 조 생성물 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (3.40 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.), 글리신 (1.23 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산나트륨 (1.61 g, 19.59 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (50 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 3: 중간체 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00142
((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신 (3.89 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 무수물 (40 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 부었다. 추출을 위해 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)를 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00143
2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3.55 g, 16.33 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨 (4.51 g, 32.66 mmol, 2.0 eq.)을 메탄올 (30 mL)과 물 (30 mL)의 혼합 용매에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 후, 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1-0:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (950 mg, 4-단계 수율: 33.1%).
단계 5: 중간체 (Z)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00144
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (900 mg, 5.11 mmol, 1.0 eq.), 탄산세슘 (2.50 g, 7.66 mmol, 1.5 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.67 g, 5.62 mmol, 1.1 eq.)을 아세토니트릴 (30 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 한번 세척하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1-0:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.05 g, 2.67 mmol, 수율: 52.3%).
단계 6: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00145
(Z)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (600 mg, 1.53 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (898 mg, 15.25 mmol, 10 eq.)을 에탄올 (15 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가하고, 여과한 후, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (105 mg, 수율: 26.2%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.09 (brs, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.31-7.10 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.60-2.63 (m, 3H), 0.69-0.74 (m, 2H), 0.55-0.56 (m, 2H).
분자식: C14H18FN3O, 분자량: 263.32, LC-MS(m/z)=264.20 [M+H]+.
실시예 12: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A23) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00146
단계 1: 중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00147
중간체 5-(tert-부틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 25.87 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (1.14 g, 28.46 mmol, 1.1 eq., 60%)을 첨가하여 30 분 동안 반응시켰다. 이어 DMF (10 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (9.3 g, 31.04 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 반응 용액에 천천히 적가하여 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (5.9 g, 수율: 59%).
단계 2: 중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00148
중간체 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (6.3 g, 15.34 mmol, 1.0 eq.)을 농염산 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL)에 용해시켜 60 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 슬러리화하고, 진공하에 여과한 후, 생성물을 수득하였다 (5.4 g, 수율: 99%).
단계 3: 중간체 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00149
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.4 g, 15.24 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (3.05 g, 60.96 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 모액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.4 g, 수율: 100%).
단계 4: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00150
중간체 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3.4 g, 15.24 mmol, 1.0 eq.), 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.65 g, 30.48 mmol, 2.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (171 mg, 1.52 mmol, 0.1 eq.) 및 트리에틸아민 (2.31 g, 22.86 mmol, 1.5 eq.)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켜 2.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:60)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.57 g, 수율: 51%).
단계 5: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00151
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (200 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하여 2.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 슬러리화하고 진공하에 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (150 mg, 수율: 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.55 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H), 4.97 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.31-3.33 (d, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H).
분자식: C10H13FN4O, 분자량: 224.24, LC-MS(Pos, m/z)=225.16[M+H]+.
실시예 13: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A24) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00152
단계 1: 중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00153
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (500 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.)를 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 수소화나트륨 (80 mg, 2.0 mmol, 1.3 eq., 60%)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 요오도메탄 (263 mg, 1.85 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 2 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (5 mL)을 반응 플라스크에 가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:80)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100 mg, 수율: 19%).
단계 2: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00154
중간체 (E)-(3-플루오로-2-((5-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1 mL)을 첨가하고 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (55 mg, 수율: 69%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.91-4.92 (d, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.33-3.35 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.85 (m, 2H).
분자식: C11H15FN4O, 분자량: 238.27, LC-MS(Pos, m/z)=239.19[M+H]+.
실시예 14: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A25)의 합성
Figure pct00155
단계 1: 중간체 에틸 3-(에틸아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00156
65% 에틸아민 수용액 (29.1 g, 419.51 mmol, 1.4 eq., 65%)을 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에탄올 (20 mL) 중 에틸 아크릴레이트 (30.00 g, 299.65 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가하였다 (1.5 시간). 적가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (42.0 g, 수율: 96.5%).
단계 2: 중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00157
중간체 에틸 3-(에틸아미노)프로피오네이트 (20.0 g, 137.74 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (18.20 g, 137.74 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (32.06 g, 316.80 mmol, 2.3 eq.) 및 DMAP (3.37 g, 27.55 mmol, 0.2 eq.)를 DCM (500 mL)에 연속 첨가하고, 이어 EDCI (31.69 g, 165.29 mmol, 1.2 eq.)를 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (300 mL)에 붓고, pH를 3 mol/L 염산으로 3-4로 조정한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (150 mL × 2) 및 포화 염수 (300 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (29.0 g, 수율: 81.2%).
단계 3: 중간체 에틸 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00158
나트륨 (5.14 g, 223.68 mmol, 2.0 eq.)을 에탄올 (150 mL)에 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (29.0 g, 118.84 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 중 소듐 에톡사이드의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 1-에틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00159
에틸 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (23.85 g, 111.84 mmol, 1.0 eq.)를 2 mol/L 염산 (300 mL)에 배치로 첨가하였다. 이어 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 DCM (150 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (12.0 g, 2-단계 수율: 76.0%).
단계 5: 중간체 1-에틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00160
중간체 1-에틸피페리딘-2,4-디온 (6.00 g, 42.50 mmol, 1.0 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (5.32 g, 44.63 mmol, 1.05 eq.)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 6: 중간체 ((1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
Figure pct00161
중간체 1-에틸-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (8.85 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.), 글리신 (3.19 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산나트륨 (4.18 g, 50.99 mmol, 1.2 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 7: 중간체 2-아세틸-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00162
중간체 ((1-에틸-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신 (10.12 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 무수물 (80 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL)에 부었다. 추출을 위해 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 조 생성물 (이론 수율에 따라 계산)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 8: 중간체 5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00163
중간체 2-아세틸-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (8.76 g, 42.49 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨 (11.74 g, 84.98 mmol, 2.0 eq.)을 메탄올 (50 mL)과 물 (50 mL)의 혼합 용매에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가한 뒤, 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1-1:0, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.2 g, 4-단계 수율: 31.53%).
단계 9: 중간체 (Z)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00164
5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 9.13 mmol, 1.0 eq.), 탄산세슘 (4.46 g, 13.70 mmol, 1.5 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.00 g, 10.05 mmol, 1.1 eq.)을 DMA (20 mL)에 첨가하였다. 이어 혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 헹구었다. 유기상을 물 (20 mL × 2) 및 포화 염수 (20 mL)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.45 g, 수율: 41.6%).
단계 10: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00165
(Z)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.45 g, 3.80 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (1.12 g, 19.01 mmol, 5 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가한 뒤, 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 조 생성물 (750 mg)을 얻고, 375 mg의 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (85 mg, 수율: 17.8%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.22 (s, 1H), 6.96-7.17 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.37-3.44 (m, 4H), 3.13 (d, 2H), 2.65-2.68(t, 2H), 1.02-1.06 (t, 3H).
분자식: C13H18FN3O, 분자량: 251.31, LC-MS(m/z)=252.28 [M+H]+.
실시예 15: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온 (화합물 A26)의 합성
Figure pct00166
단계 1: 화합물 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-부틸)-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온의 합성
Figure pct00167
실시예 7에서 제조된 (E)-2-(2-((5-(tert-부틸)-4-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌-1,3-디온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 및 85% 하이드라진 수화물 (59 mg, 1.01 mmol, 4.0 eq.)을 에탄올 (5.0 mL)에 연속 첨가하였다. 이어 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과하고, 필터 케이크를 소량의 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 무수 에탄올 (3.0 mL)을 첨가한 후, 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 5:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (35 mg, 수율: 52.1%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.58 (s, 1H), 7.02-7.23 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.26 (d, 2H), 1.43 (m, 9H).
분자식: C13H19FN4O, 분자량: 266.32, LC-MS(m/z)=267.22 [M+H+].
실시예 16: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A27) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00168
단계 1: 에틸 3-(이소프로필아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00169
물질 이소프로필아민 (7.09 g, 0.12 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 에틸 아크릴레이트 (10 g, 0.1 mol, 1.0 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하여 12 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15 g, 수율: 94%).
단계 2: 에틸 3-(이소프로필(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00170
중간체 에틸 3-(이소프로필아미노)프로피오네이트 (15 g, 94.2 mmol, 1.0 eq.), 모노에틸 말로네이트 (12.44 g, 94.2 mmol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (2.3 g, 18.84 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (21.9 g, 220 mmol, 2.3 eq.)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (21.66 g, 113 mmol, 1.2 eq.)를 빙조하에 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 및 농염산 (4:1, 150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 뒤, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL × 2)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 탄산나트륨 수용액 (150 mL) 및 물 (150 mL × 2)로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (17.25 g, 수율: 67%).
단계 3: 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00171
중간체 에틸 3-(이소프로필(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (17.25 g, 63.11 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 에톡사이드 (8.59 g, 126 mmol, 2.0 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (14.34 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-이소프로필피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00172
중간체 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (14.23 g, 63.11 mmol, 1.0 eq.)를 물 (80 mL) 및 농염산 (20 mL)에 용해시키고 110 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (7.14 g, 수율: 72%).
단계 5: 1-이소프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00173
중간체 1-이소프로필피페리딘-2,4-디온 (7.14 g, 46 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.03 g, 50.6 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고 0.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (9.67 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00174
중간체 1-이소프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (9.67 g, 46 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (2.506 g, 50.06 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 재결정한 뒤, 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (4.5 g, 수율: 54%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-이소프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00175
중간체 5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (300 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 NaH (87 mg, 2.21 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, DMF (1.5 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (599 mg, 2.0 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하여 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (200 mg, 수율: 30%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-이소프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00176
중간체 (E)-2-(2-((5-이소프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (2 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (88 mg, 1.75 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체를 얻었다. 유성 액체에 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 이어 염화수소 에탄올 용액 (0.15 mL)을 첨가한 뒤, 5 분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (60 mg, 수율: 39%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.16 (s, 0.5H), 4.86-4.87 (d, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
분자식: C13H20ClFN4O, 분자량: 302.78, LC-MS(Pos, m/z)=267.28[M+H]+.
실시예 17: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B1)의 합성
Figure pct00177
단계 1: 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00178
1H-피라졸-4-카복실산 (10.0 g, 0.0892 mol, 1.0 eq.)을 메탄올 (36.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 황산 (10.0 mL)을 0 ℃에서 적가하고, 75 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 냉수 (50.0 mL)에 부었다. 포화 탄산나트륨 수용액을 적가하여 pH를 8-9로 조정하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트 (20.0 mL × 4)를 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (10.37 g, 수율: 92.2%).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00179
메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 (2.0 g, 15.86 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.2 g, 17.44 mmol, 1.1 eq.) 및 탄산칼륨 (3.29 g, 23.79 mmol, 1.5 eq.)을 아세토니트릴 (20.0 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (30.0 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20.0 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (6.0 g, 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00180
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (6.0 g, 조 생성물)를 에탄올 (60.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 하이드라진 수화물 (10.27 g, 174.44 mmol, 85%)을 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.0 g, 조 생성물).
단계 4: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00181
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (5.0 g, 조 생성물) 및 탄산나트륨 (1.85 g, 17.44 mmol, 1.0 eq.)을 테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 및 물 (10.0 mL)에 용해시키고 40 ℃에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 완전히 반응하였으면, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (40.0 mL × 2)로 추출한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (3.2 g, 3-단계 수율: 64.4%).
단계 5: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00182
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1.98 g, 6.32 mmol, 1.0 eq.) 및 NaOH (1.517 g, 37.915 mmol)를 메탄올 (9.0 mL) 및 물 (9.0 mL)에 용해시키고 60 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 완전히 반응하였으면, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물 (20.0 mL)을 첨가하였다. 시트르산을 첨가하여 pH를 5-6로 조정하고, 추출을 위해 디클로로메탄 (20.0 mL × 4)을 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 소량의 에틸 아세테이트 (2.5 mL)로 슬러리화하고, 필터 케이크를 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (690.0 mg, 수율: 36.5%).
단계 6: (E)-(3-플루오로-2-((4-(메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00183
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (150.0 mg, 0.501 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (272.0 mg, 2.11 mmol, 4.2 eq.)를 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액에 HATU (286.0 mg, 0.752 mmol, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반한 뒤, 메틸아민 하이드로클로라이드 (41.0 mg, 0.601 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (4.0 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (4.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (4.0 mL)으로 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 150:1-30:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (133.0 mg, 수율: 85%).
단계 7: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
Figure pct00184
(E)-(3-플루오로-2-((4-(메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)알릴)tert-부틸 카바메이트 (133.0 mg, 0.426 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1.0 mL)에 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1.0 mL)을 적가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (80.0 mg, 수율: 88.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03-6.82 (d, 1H), 4.76-4.75 (d, 2H), 3.06-3.05 (d, 2H), 2.71-2.69 (d, 3H), 1.71 (s, 2H).
분자식: C9H13FN4O, 분자량: 212.23, LC-MS(Pos, m/z)=213.19[M+H]+
실시예 18: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B2)의 합성
Figure pct00185
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00186
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (500.0 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (4.0 mL)에 첨가하고, DIPEA (1.29 g, 10.02 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (952.5 g, 2.50 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 에틸아민 하이드로클로라이드 (340.4 mg, 4.17 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (70 mL) 및 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (426.0 mg, 수율: 78.1%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
Figure pct00187
(E)-(2-((4-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)tert-부틸 카바메이트 (426.0 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (4 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (4 mL)을 빙조하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7-8로 조정하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (157.0 mg, 수율: 53.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 4.75 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.04-3.05 (m, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.06-1.10 (m, 3H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.21[M+H]+.
실시예 19: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B3)의 합성
Figure pct00188
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00189
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (440.0 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (4.5 mL)에 첨가하고, DIPEA (285.0 mg, 2.20 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU (1.67 g, 4.41 mmol, 3.0 eq.)를 빙조하에 첨가하였다. 혼합물을 빙조하에 2 시간 동안 교반한 뒤, tert-부틸아민 (150.5 mg, 2.05 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (100 mL) 및 탄산나트륨 수용액 (60 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (400.0 mg, 수율: 76.7%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
Figure pct00190
tert-부틸 (E)-(2-((4-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (300.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (4 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (4 mL)을 빙조하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7-8로 조정하였다. DCM (30 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 n-부탄올 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (92.0 mg, 수율: 43%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 4.73-4.74 (d, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.53-1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.24[M+H]+.
실시예 20: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B4) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00191
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(사이클로프로필카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00192
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (133.0 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3.0 mL)에 첨가하고, DIPEA (170.4 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (253.4 mg, 0.667 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하여 2 시간 동안 교반한 후, 사이클로프로필아민 (32.6 mg, 0.57 mmol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (50 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다 (97.6 mg, 수율: 65.5%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00193
tert-부틸 (E)-2-((4-(사이클로프로필카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (97.6 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (35.7 mg, 수율: 46.3%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.27 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.89-4.90 (d, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 0.64-0.67 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H).
분자식: C11H15FN4O, 분자량: 238.27, LC-MS(Pos,m/z)=239.21[M+H]+.
실시예 21: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B11) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00194
단계 1: 메틸 (Z)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00195
메틸 1H-피롤-3-카복실레이트 (1.77 g, 14.19 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-브로모메틸-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (5.50 g, 18.45 mmol, 1.3 eq.) 및 탄산칼륨 (5.88 g, 42.57 mmol, 3.0 eq.)을 DMF (100 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 후 물 (50 mL × 4)로 세척하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.89 g의 조 생성물).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00196
메틸 (Z)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (5.89 g의 조 생성물) 및 하이드라진 수화물 (85%, 10.16 g, 172.6 mmol, 10.0 eq.)을 에탄올 (60 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL × 4)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.96 g의 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00197
메틸 (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (1.96 g의 조 생성물) 및 트리에틸아민 (1.40 g, 13.85 mmol, 1.5 eq.)을 테트라하이드로푸란 (20 mL)에 첨가하고, (Boc)2O (2.22 g, 10.16 mmol, 1.1 eq.)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (80 mL)를 첨가하고, 세척을 위해 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL × 2)을 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.87 g, 3-단계 수율: 65.0%).
단계 4: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산의 합성
Figure pct00198
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실레이트 (2.87 g, 9.19 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 수성 NaOH (2.21 g, 55.13 mmol, 6.0 eq.) 용액 (15 mL)을 첨가하고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (2.00 g, 수율: 73.0%).
단계 5: tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00199
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (519.8 mg, 4.02 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (382.4 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸아민 하이드로클로라이드 (164.0 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (133.0 mg, 수율: 61.0%).
단계 6: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피롤-3-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00200
tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (133.0 mg, 0.41 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 2 시간 동안 슬러리화하고, 여과하여 생성물을 수득하였다 (93.0 mg, 수율: 86.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.55 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.37-7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.88-6.87 (t, 1H), 6.49-6.47 (q, 1H), 4.74-4.73 (d, 2H), 3.24-3.16 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).
분자식: C11H17ClN3FO, 분자량: 261.73, LC-MS (Pos, m/z)=226.18[M+H]+.
실시예 22: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B12)의 합성
Figure pct00201
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00202
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.05 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (248.3 mg, 1.92 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (365.2 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 다음, 혼합물을 빙조하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 tert-부틸아민 (51.5 mg, 0.70 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (165.0 mg, 수율: 69.6%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드의 합성
Figure pct00203
tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (165.0 mg, 0.47 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염산 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 15% NaOH 수용액 (40 mL)를 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 (DCM:MeOH = 10:1) 후, (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-tert-부틸-1H-피롤-3-카복사미드를 수득하였다 (77.0 mg, 수율: 65.1%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 0.5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 0.5H), 6.72-6.71 (t, 1H), 6.44-6.43 (d, 1H), 4.50-4.49 (d, 2H), 3.03-3.02 (d, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).
분자식: C13H20FN3O, 분자량: 253.32, LC-MS(Pos, m/z)= 254.24[M+H]+.
실시예 23: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 B20)의 합성
Figure pct00204
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00205
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산 (233.5 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIPEA (604.5 mg, 4.68 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (444.8 mg, 1.17 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후 2 시간 동안 교반하고, 에틸아민 하이드로클로라이드 (159.0 mg, 1.95 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (40 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (153.0 mg, 수율: 60.2%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00206
tert-부틸 (E)-(2-((3-(에틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (153.0 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (25 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (25 mL)를 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (30.1 mg, 수율: 28.6%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.01-8.03 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.00 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 6.61-6.62 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06-1.10 (m, 3H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.21[M+H]+.
실시예 24: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 B21)의 합성
Figure pct00207
단계 1: 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00208
(E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.0 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.), 탄산칼륨 (2.0 g, 15.0 mmol, 1.5 eq.) 및 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.5 g)를 DMF (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 농축하여 제거하고, EA (100 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1-1:1)로 정제하여 생성물 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.25 g, 수율: 66.1%) 및 위치 이성질체 메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 수득하였다 (772.5 mg, 수율: 22.7%).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00209
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.25 g, 6.55 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (984.2 mg, 19.6 mmol, 3.0 eq.)을 에탄올 (20 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 에탄올 (20 mL)로 슬러리화한 후, 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.79 g의 조 생성물).
단계 3: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00210
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-클로로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.79 g의 조 생성물), 트리에틸아민 (993.6 mg, 9.82 mmol, 1.5 eq.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.85 g, 8.51 mmol, 1.3 eq.)를 THF (40 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (150 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 8:1-5:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (545.1 mg, 2-단계 수율: 27.2%).
단계 4: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00211
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (545.0 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaOH 수용액 (6 mol/L, 2.5 mL)을 첨가하고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 시스템의 pH를 4로 조정하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (490.7 mg의 조 생성물).
단계 5: tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00212
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-3-카복실산 (296.0 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (5 mL)에 첨가하고, DIPEA (382.8 mg, 2.96 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (563.5 mg, 1.48 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후, tert-부틸아민 (86.8 mg, 1.18 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (60 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (200.0 mg, 2-단계 수율: 32.6%).
단계 6: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00213
tert-부틸 (E)-(2-((3-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (200.0 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (3.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (3.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (118.0 mg, 수율: 82.5%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.81-7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02(s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.60-6.61 (d, 1H), 4.78-4.79 (d, 2H), 3.06-3.07 (d, 2H), 1.36 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.25[M+H]+.
실시예 25: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B28)의 합성
Figure pct00214
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-((4-클로로페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00215
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (190.0 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (246.1 mg, 1.90 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (362.1 mg, 0.95 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 빙조하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4-클로로아닐린 (89.1 mg, 0.70 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (90.0 mg, 수율: 34.7%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-N-4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
Figure pct00216
tert-부틸 (E)-(2-((4-((4-클로로페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (90.0 mg, 0.22 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (40 mL) 및 15% NaOH 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (48.0 mg, 수율: 70.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.41-7.38 (d, 2H), 7.09 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.82 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.81 (s, 2H).
분자식: C14H14N4ClFO, 분자량: 308.74, LC-MS (Pos, m/z)= 309.09[M+H]+.
실시예 26: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 B29)
Figure pct00217
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((4-(디메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00218
(E)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-4-카복실산 (150.0 mg, 0.501 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (272.0 mg, 2.105 mmol, 4.2 eq.)를 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 용액에 HATU (286.0 mg, 0.752 mmol, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반한 뒤, 메탄올 중 디에틸아민의 용액 (90.4 mg, 0.601 mmol, 1.2 eq., 30%)을 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (4.0 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (4.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (4.0 mL)으로 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 120:1-30:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (132.0 mg, 수율: 80.7%).
단계 2: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 합성
Figure pct00219
tert-부틸 (E)-(2-((4-(디메틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (132.0 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (1.0 mL)에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1.5 mL)을 적가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (37.0 mg, 수율: 40.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.03-6.81 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.35-2.95(m, 8H), 1.75 (s, 2H).
분자식: C10H15FN4O, 분자량: 226.26, LC-MS(Pos, m/z)=227.19[M+H]+
실시예 27: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 B30)의 합성
Figure pct00220
단계 1: 메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00221
메틸 (E)-1-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (772.5 mg, 2.25 mmol, 1.0 eq.)를 에탄올 (20 mL)에 첨가하고, 하이드라진 수화물 (337.5 mg, 6.75 mmol, 3.0 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, DCM (150 mL) 및 물 (80 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (441.6 mg의 조 생성물).
단계 2: 메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00222
메틸 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-클로로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (441.6 mg의 조 생성물)를 THF (7 mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (290.0 mg, 2.86 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (541.9 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 EA (50 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1-1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (176.6 mg, 2-단계 수율: 27.2%).
단계 3: (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00223
메틸 (E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (176.6 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaOH 수용액 (6 mol/L, 1 mL)을 첨가하고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 시스템의 pH를 4로 조정하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (124.3 mg, 수율: 74.1%).
단계 4: tert-부틸 (E)-(2-((5-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00224
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로알릴)-1H-피라졸-5-카복실산 (124.3 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 첨가하고, DIPEA (160.7 mg, 1.24 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (236.6 mg, 0.62 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하고, tert-부틸아민 (36.4 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, EA (50 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (100.0 mg, 수율: 68.0%).
단계 5: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드의 합성
Figure pct00225
tert-부틸 (E)-(2-((5-(tert-부틸카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (100.0 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH (2.5 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (2.5 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, DCM (30 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (23.0 mg, 수율: 32.3%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80-6.81 (d, 1H), 6.70 (s, 0.5H), 5.07 (d, 2H), 3.05-3.06 (d, 2H), 1.36 (s, 9H).
분자식: C12H19FN4O, 분자량: 254.31, LC-MS(Pos, m/z)=255.22[M+H]+.
실시예 28: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복사미드 (화합물 B31) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00226
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((3-카바모일-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00227
(E)-1-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복실산 (200.0 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (2 mL)에 첨가하고, DIPEA (259.9 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (382.4 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq.)를 빙조하에 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올 중 암모니아 용액 (5%, 685.1 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 실온에서 인큐베이팅하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 EA (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL × 4)를 사용하여 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (155.0 mg, 수율: 77.8%).
단계 2: (E)-1-(2-아미노메틸-3-플루오로알릴)-1H-피롤-3-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00228
tert-부틸 (E)-(2-((3-카바모일-1H-피롤-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (155.0 mg, 0.52 mmol)를 EtOH (5.0 mL)에 첨가하고, 염화수소 에탄올 용액 (5.0 mL)을 빙조하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2 시간 동안 슬러리화한 후 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 생성물을 수득하였다 (94.0 mg, 수율: 77.2%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.54 (s, 3H), 7.64 (s, 2H), 7.41-7.40 (t, 1H), 7.31 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.88-6.87 (t, 1H), 6.50-6.49 (q, 1H), 4.74-4.73 (d, 2H), 3.25-3.23 (d, 2H).
분자식: C9H12N3FO, 분자량: 197.21, LC-MS(Pos, m/z)= 198.21[M+H]+.
실시예 29: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A28) 하이드로클로라이드 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A29) 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00229
단계 1: 4-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00230
물질 4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (5.0 g, 32.55 mmol, 1.0 eq.), 4-메톡시벤질클로라이드 (5.58 g, 35.81 mmol, 1.1 eq.) 및 탄산칼륨 (8.98 g, 65.1 mmol, 2.0 eq.)을 DMF (30 mL)에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 물 (50 mL)에 붓고 추출을 위해 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)를 첨가하고, 유기상을 물 (100 mL × 2)로 세척한 후, 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.9 g, 수율: 100%).
단계 2: 중간체 2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00231
중간체 4-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (8.9 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 (80 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 슬러리화한 후, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (8.3 g, 수율: 100%).
단계 3: 5-에틸-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00232
중간체 2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (8.3 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.) 및 수소화나트륨 (1.95 g, 48.76 mmol, 1.5 eq.)을 DMF (80 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 요오도에탄 (7.6 g, 48.76 mmol, 1.5 eq.)을 적가하여 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 물 (80 mL)을 병에 천천히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 4)로 추출하였다. 유기상을 물 (200 mL × 4)로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (5.0 g, 수율: 54%).
단계 4: 중간체 5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00233
중간체 5-에틸-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 17.64 mmol, 1.0 eq.)을 트리플루오로아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 75 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 슬러리화한 후, 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 수율: 38%).
단계 5: (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00234
중간체 5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (500 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaH (159 mg, 3.98 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, DMF (2 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.004 g, 3.37 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 적가하여 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출한 후, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 슬러리화한 후 진공하에 여과하여 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 수득하였다 (390 mg).
단계 6: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00235
(E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-에틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (390 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (8 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (178 mg, 3.57 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하고 (DCM:MeOH = 10:1), 얻은 생성물에 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 용해시켰다. 이어 용액에 염화수소 에탄올 용액 (0.015 mL)을 적가하고, 5 분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:이소프로판올:암모니아 = 10:1:0.5)로 정제하여 화합물 A28의 하이드로클로라이드인 낮은 Rf 값의 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (18 mg, 수율: 6.1%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.44 (s, 0.5H), 7.35-7.37 (d, 1H), 7.24 (s, 0.5H), 6.48-6.50 (m, 1H), 5.07-5.08 (d, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 3H).
분자식: C12H16ClFN4O, 분자량: 286.74, LC-MS(Pos, m/z)=251.21[M+H]+.
및 화합물 A29의 하이드로클로라이드인 높은 Rf 값의 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (13 mg, 수율: 4.4%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.38 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.36 (s, 0.5 H), 7.16 (s, 0.5H), 6.90-6.91 (d, 1H), 5.06-5.10 (d, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 3H)
분자식: C12H16ClFN4O, 분자량: 286.74, LC-MS(Pos, m/z)=251.19[M+H]+
를 수득하였다.
실시예 30: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (화합물 A31) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00236
단계 1: 에틸 (E)-2-(2-카바모일하이드라조노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00237
물질 에틸 2-옥소프로피오네이트 (21 g, 0.18 mol, 1.0 eq.) 및 세미카바지드 하이드로클로라이드 (20 g, 0.18 mol, 1.0 eq.)를 물 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 아세트산나트륨 (29 g, 0.35 mol, 1.9 eq.)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 소량의 물로 세척하고 건조시켜 생성물 (29 g, 수율: 94%)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 2: 에틸 4-포르밀-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00238
빙조하에, 옥시염화인 (32.8 mL)을 DMF (71.3 mL)에 적가하였다. 적가 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 인큐베이팅하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 ℃로 가열하고 에틸 (E)-2-(2-카바모일하이드라조노)프로피오네이트 (26.6 g, 0.154 mol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 교반하에 수산화나트륨 수용액 (질량 분율: 50%)으로 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수성 용액을 완전 용해가 일어날 때까지 50 ℃로 가열하고, 빙조하에서 농염산에 의해 용액의 pH를 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 DCM으로 슬러리화하여 생성물을 수득하였다 (14 g, 수율: 66%).
단계 3: 에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00239
중간체 에틸 4-포르밀-1H-피라졸-5-카복실레이트 (10.5 g, 0.06 mol, 1.0 eq.)를 DMF (60 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (25.9 g, 0.18 mol, 3.0 eq.) 및 p-메톡시벤질 클로라이드 (12.2 g, 0.078 mol, 1.3 eq.)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE = 0-1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (12.5 g, 수율: 69%).
단계 4: 에틸 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00240
에틸아민 하이드로클로라이드 (4.0 g, 48.4 mmol, 4.0 eq.)를 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (4.9 g, 48.4 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (3.5 g, 12.1 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.3 g, 36.3 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 용액의 pH를 10으로 조정하고, DCM (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축하여 생성물을 수득하였다 (4.3 g, 수율: 100%).
단계 5: 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00241
중간체 에틸 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (4.3 g의 조 생성물, 13.5 mmol, 1.0 eq.)를 MeOH (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.7 g, 40.6 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 2 mol/L의 수성 염산 용액로 용액의 pH를 2로 조정하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (5 g의 조 생성물, 수율: 100%).
단계 6: 5-에틸-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 합성
Figure pct00242
중간체 4-((에틸아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (5.0 g의 조 생성물, 17.28mmol, 1.0 eq.)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 용액에 HATU (8.5 g, 22.46 mmol, 1.9 eq.) 및 DIPEA (6.7 g, 51.84 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출한 뒤, 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.4 g, 3-단계 수율: 30%).
단계 7: 5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 합성
Figure pct00243
중간체 5-에틸-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (1.4 g, 5.16 mmol, 1.0 eq.)을 TFA (8 mL)에 용해시켰다. 용액에 아니솔 (0.15 mL)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (560 mg, 수율: 72%).
단계 8: (E)-2-(2-((5-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00244
중간체 5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (560 mg, 3.7 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (1.5 g, 11.1 mmol, 3.0 eq.) 및 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 4.4 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과한 후, 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (300 mg, 수율: 22%).
단계 9: (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-에틸-4,5-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00245
중간체 (E)-2-(2-((5-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.814 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (203.8 mg, 4.072 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하고 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 고체를 다시 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM:MeOH = 5:1). 얻은 오일을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 용액에 염화수소 에탄올 용액 (1 mL)을 적가하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 용액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (90 mg, 수율: 40%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.35 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 4.99 (d, 2H), 4.23-4.29 (d, 2H), 3.46-3.47 (d, 4H), 1.16 (m, 3H).
분자식: C11H16ClFN4O, 분자량: 238.27, LC-MS (m/z)=239.21 [M+H]+.
실시예 31: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A32) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00246
단계 1: 중간체 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00247
1-사이클로프로필피페라진-2,4-디온 (50 g, 326.6 mmol, 1 eq.)을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메틸아민 (42.8 g, 359 mmol, 1.1 eq.)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 중간체 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신의 합성
Figure pct00248
전 단계에서 수득한 1-사이클로프로필-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 용액을 에탄올 (1000 mL)에 용해시켰다. 용액에 글리신 (24.5 g, 326.6 mmol, 1 eq.) 및 아세트산나트륨 (32.2 g, 391.8 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고, 50 ℃로 가열하여 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 농축하여 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 중간체 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00249
전 단계에서 수득한 조 생성물 ((1-사이클로프로필-2,4-디옥소피페리딘-3-일리덴)메틸)글리신을 아세트산 무수물 (1000 mL)에 첨가하고 혼합물을 120 ℃로 가열하여 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하여 아세트산 무수물을 제거하고, 농축물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, pH를 중성으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL × 4)로 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하고 (이론 수율에 따라 계산) 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 4: 중간체 5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00250
조 생성물 2-아세틸-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온을 메탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 용액에 물 (300 mL) 중 탄산칼륨 (33.9 g, 464.3 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 첨가하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 농축하여 메탄올을 제거하고, pH를 약산성으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (37.8 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1-1:0, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (13.05 g, 4-단계 수율: 21.4%).
단계 5: 중간체 1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00251
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3 g, 17 mmol, 1 eq.)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 NBS (3 g, 17 mmol, 1 eq.)를 빙수조하에 배치로 첨가하고 0 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (4.47 g)을 얻은 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (2.82 g, 수율: 65.6%).
단계 6: 중간체 tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00252
1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (2.14 g, 8.37 mmol, 1 eq.)을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. NaH (670 mg, 16.74 mmol)를 빙수조하에 천천히 배치식으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (2.34 g, 8.74 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 실온에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (3.89 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1-3:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (1.77 g, 수율: 47.8%).
단계 7: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00253
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (350 mg, 0.791 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조시켜 생성물을 수득하였다 (134 mg, 수율: 49.6%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (brs, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.02 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 3H), 0.71-0.77 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H).
분자식: C14H17BrFN3O, 분자량: 342.21, LC-MS(m/z)=343.92[M+H]+.
실시예 32: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A33) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00254
단계 1: 1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00255
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3 g, 17 mmol, 1 eq.)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 NBS (6 g, 34 mmol, 2 eq.)를 빙수조하에 배치식으로 첨가하고 실온에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (6.03 g)을 얻은 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1-4:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (3.33 g, 수율: 58.4%).
단계 2: tert-부틸 (E)-(2-((1,3-디브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00256
1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (3.83 g, 11.4 mmol, 1.0 eq.)을 무수 THF (60 mL)에 용해시켰다. NaH (912 mg, 22.8 mmol, 2.0 eq.)를 빙수조하에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (3.06 g, 11.4 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하여 실온에서 40 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시킨 후 농축하여 조 생성물 (6.17 g)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1-2:1, v/v)에 적용하여 생성물을 수득하였다 (3.98 g, 수율: 67.5%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1,3-디브로모-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00257
tert-부틸 (E)-(2-((1,3-디브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (400 mg, 0.767 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (103 mg, 수율: 31.9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.53 (brs, 3H), 6.58-6.85 (d, 1H), 4.81-4.82 (d, 2H), 3.43-3.45 (m, 4H), 2.60-2.62 (m, 3H), 0.71-0.78 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H).
분자식: C14H16Br2FN3O, 분자량: 421.11, LC-MS(m/z)=421.94[M+H]+.
실시예 33: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A35) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00258
단계 1: 중간체 tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00259
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (500 mg, 1.13 mmol, 1 eq.), 인산칼륨 (720 mg, 3.39 mmol, 3 eq.), 메틸보론산 (271 mg, 4.52 mmol, 4 eq.) 및 트리사이클로헥실포스핀 (31.7 mg, 0.113 mmol, 0.1 eq.)을 마이크로파 튜브에 넣고, 톨루엔 (30 mL)을 첨가하였다. N2로 5 분간 버블링을 수행한 후, Pd2(dba)3 (52 mg, 0.0565 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파하에 120 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN:H2O = 1:4)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (230 mg, 수율: 53.9%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00260
tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (230 mg, 0.609 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (134.7 mg, 수율: 79.7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.62 (brs, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.87-7.14 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.68-0.72 (m, 2H), 0.55-0.58 (m, 2H).
분자식: C15H21ClFN3O, 분자량: 277.34, LC-MS(m/z)=278.09[M+H]+.
실시예 34: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A36) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00261
단계 1: tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00262
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (500 mg, 0.96 mmol, 1 eq.), 메틸보론산 (230 mg, 3.84 mmol, 4 eq.) 및 인산칼륨 (1.63 g, 7.68 mmol, 8 eq.)을 플라스크에 넣고, 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가한 다음, 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고 건조 및 농축한 후 조생성물 (570 mg)을 얻었다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN:H2O = 1:3)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (170 mg, 수율: 45.2%).
단계 2: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00263
(E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.434 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 용액을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (102.8 mg, 수율: 81.6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.62 (brs, 3H), 5.85-6.12 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
분자식: C16H23ClFN3O, 분자량: 291.37, LC-MS(m/z)=292.20[M+H]+
실시예 35: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (화합물 A42) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00264
단계 1: 1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00265
5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (600 g, 3.4 mmol, 1 eq.)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 NCS (455 mg, 3.4 mmol, 1 eq.)를 빙수조하에 배치식으로 첨가하여 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, THF을 감압하에 증발시키고, DCM (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 연달아 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물 (820 mg)을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, 1:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (540 mg, 수율: 75.4%).
단계 2: tert-부틸 (E)-(2-((1-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00266
1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 (500 mg, 2.37 mmol, 1 eq.)을 무수 THF (20 mL)에 용해시켰다. NaH (190 mg, 4.74 mmol)를 빙수조하에 배치식으로 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, tert-부틸 (E)-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (668 mg, 2.49 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 실온에서 23 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 연달아 세척하고, 건조시키고 농축하여 조 생성물 (1.03 g)을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2.5:1-2:1, v/v)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (320 mg, 수율: 34%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1-클로로-5-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00267
tert-부틸 (E)-(2-((1-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (320 mg, 0.804 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (10 mL)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (200 mg)을 얻었다. 조 생성물을 C-18 컬럼 크로마토그래피 (CH3CN: H2O = 1:4)로 정제하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (34 mg, 수율: 14.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.41 (brs, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.02-7.30 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.42-3.47(m, 2H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 0.70-0.77 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H).
분자식: C14H17ClFN3O, 분자량: 297.10, LC-MS(m/z)= 297.74[M+H]+.
실시예 36: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A41) 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A44) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00268
2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (6.4 g, 32.51 mmol, 1.0 eq.), 사이클로프로필보론산 (10.77 g, 125.35 mmol, 5.0 eq.), 아세트산구리 (13.66 g, 75.21 mmol, 3.0 eq.) 및 피리딘 (9.92 g, 125.35 mmol, 5.0 eq.)을 톨루엔 (150 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 공기 조건하에 47 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.0 g, 수율: 27%).
단계 2: 5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00269
5-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2.0 g, 6.77 mmol, 1.0 eq.)을 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 용해시키고 75 ℃에서 14 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 수율: 84%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00270
5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1.0 g, 5.71 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.87 g, 6.28 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (867 mg, 6.28 mmol, 1.1 eq.) 및 TBAB (184 mg, 0.57 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (8 mL)에 용해시키고 19 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 및 (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 80%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00271
전 단계에서 수득한 혼합물 (1.4 g, 3.57 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (335 mg, 5.35 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (20 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 진공하에 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄:이소프로판올:암모니아 = 10:1:0.5)로 정제하여 화합물 A41인 낮은 Rf 값의 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 수득하였다 (350 mg, 수율: 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 6.87-7.02(d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 0.96-0.97 (d, 2H), 0.79 (s, 2H).
분자식: C13H15FN4O, 분자량: 262.29, LC-MS(Pos, m/z)=263.13[M+H]+.
높은 Rf 값의 것을 에탄올에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액을 첨가하고, 감압하에 농축한 후, 동결건조하여 화합물 A44인 (E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드를 수득하였다 (220 mg, 수율: 20%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.48 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.44-7.46 (d, 1H), 7.35 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 6.86-6.88 (d, 1H), 5.10-5.11 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 0.98-1.00 (d, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H).
분자식: C13H15FN4O, 분자량: 262.29, LC-MS(Pos, m/z)=263.10[M+H]+.
실시예 37: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논 (화합물 C1)의 합성
Figure pct00272
단계 1: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(모르폴린-4-카보닐)-1H -인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00273
(1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논 (1.00 g, 4.34 mmol, 1 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 용액에 NaH (질량 분율: 60%, 0.19 g, 4.77 mmol, 1.1 eq.)를 질소 분위기에서 첨가하고, N2 분위기에서 30 분 동안 교반하였다. 용액에 DMF (10 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.55 g, 5.21 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (60 mL)을 첨가하고 EA (80 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물로 역세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 150:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.42 g, 수율: 73.2%).
단계 2: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(모르폴리노)메타논의 합성
Figure pct00274
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.42 g, 3.17 mmol, 1 eq.)을 EtOH (35 mL)에 용해시켰다. 용액에 85% 하이드라진 수화물 (0.65 g, 11.08 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 환류하에 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 진공하에 여과와 농축을 수행하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.13 g, 수율: 13.1%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.64-7.65 (t, 2H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04-7.25 (d, J=84 Hz, 1H), 6.55-6.56 (d, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.12 (d, 2H).
분자식: C17H20FN3O2, 분자량: 317.36, LC-MS (Pos, m/z)=318.19 [M+H]+.
실시예 38: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(아제티딘-1-일)메타논 (화합물 C13) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00275
단계 1: 아제티딘-1-일(1H-인돌-5-일)메타논의 합성
Figure pct00276
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 아제티딘 (708.6 mg, 12.41 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:50)로 정제하였다. 얻은 고체에 소량의 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 수율: 88.7%).
단계 2: (Z)-2-(2-((5-(아제티딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00277
중간체 아제티딘-1-일(1H-인돌-5-일)메타논 (500 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 109.8 mg, 2.75 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (894.3 mg, 3 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:60)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (643 mg, 수율: 64.3%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(아제티딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00278
중간체 (Z)-2-(2-((5-(아제티딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (643 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (348 mg, 5.56 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여을 유성 액체 (260 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 20% 염화수소 에탄올 용액 (104 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (238 mg, 수율: 46.2%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.88 (d, 1H), 7.67-7.64 (d, 2H), 7.47-7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 6.60-6.59 (s, 1H), 5.04-5.03 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.31-2.21 (m, 2H).
분자식: C16H19ClFN3O, 분자량: 323.8, LC-MS (Pos, m/z)=287.65[M+H]+.
실시예 39: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (화합물 C14) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00279
단계 1: (1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논의 합성
Figure pct00280
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 (1.88 g, 12.41 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물로 세척하고 (50 mL), 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.6 g, 수율: 100%).
단계 2: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00281
중간체 (1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (500 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 85.2 mg, 2.13 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (694 mg, 2.33 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 18 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (431 mg, 수율: 48.1%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00282
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (431 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (204.5 mg, 3.26 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (86 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 20% 염화수소 에탄올 용액 (45 mg)을 적가하여, 10 분 동안 교반하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (84 mg, 수율: 23.6%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.44 (s, 3H), 7.67-7.63 (d, 3H), 7.40 (s, 0.5H), 7.27-7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5H), 6.57-6.56 (d, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.21-3.21 (m, 7H), 1.84 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H).
분자식: C19H25ClFN3O2, 분자량: 381.88, LC-MS(Pos, m/z)=346.17[M+H]+.
실시예 40: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 (화합물 C15) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00283
단계 1: (1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논의 합성
Figure pct00284
물질 1H-인돌-5-카복실산 (1 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol, 3.0 eq.)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시키고, 질소를 채워 비움으로써 치환시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각한 후, HATU (3.5 g, 9.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 4-메톡시-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드 (1.88 g, 12.41 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하고, 액상 분리하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고 (50 mL), 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (1.68 g, 수율: 100%).
단계 2: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00285
중간체 (1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 (500 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 80.9 mg, 2.13 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하여 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (658.2 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 유성 액체를 얻었다. 유성 액체를 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (421 mg, 수율: 48.1%).
단계 3: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00286
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (421 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 80% 하이드라진 수화물 (193.9 mg, 3.10 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하여 슬러리화하고, 여과한 후, 모액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10-15:1)로 정제하여 생성물 (200 mg)을 얻었다. 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고, 20% 염화수소 에탄올 용액 (102 mg)을 적가하여 10 분 동안 교반을 수행하였다. 감압하에 농축하여 생성물 (200 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.46 (s, 3H), 7.66-7.62 (d, 3H), 7.41 (s, 0.5H), 7.21-7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5 H), 6.56-6.55 (s, 1H), 5.04-5.04 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
분자식: C20H27ClFN3O2, 분자량: 395.9, LC+MS(Pos, m/z)=360.14[M+H]+.
실시예 41: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A37) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(네오펜틸아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00287
네오펜틸아민 (31.38 g, 0.36 mol, 1.2 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (30 g, 0.3 mol, 1.0 eq.)를 10 ℃에서 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 20 ℃에서 3 시간 동안 반응을 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (56.18 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(네오펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
Figure pct00288
중간체 에틸 3-(네오펜틸아미노)프로피오네이트 (56.18 g, 0.3 mol, 1.0 eq.), 에틸 포타슘 말로네이트 (61.27 g, 0.36 mol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (7.33 g, 0.06 mol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (39.46 g, 0.39 mol, 1.3 eq.)을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고 용액을 5 분 동안 교반하였다. 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (69.01 g, 0.36 mol, 1.2 eq.)를 빙조하에 배치식으로 첨가한 다음 15 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (200 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 감압하에 농축하였다. 조 생성물를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, pH를 염산으로 5로 조정한 뒤, 액상 분리하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축을 수행하여 생성물을 수득하였다 (85 g, 수율: 94%).
단계 3: 에틸 1-네오펜틸-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00289
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)네오펜틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (85 g, 0.282 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 tert-부톡사이드 (32.48 g, 0.338 mol, 1.2 eq.)를 에탄올 (400 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00290
전 단계에서 수득한 조 생성물을 물에 용해시켰다. pH를 3으로 조정하고, 용액을 90 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 염화나트륨 고체를 포화될 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE:PE (1:1)로 슬러리화하고, 진공하에 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다 (42 g, 2-단계 수율: 81%).
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00291
1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온 (5 g, 27.28 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.58 g, 30 mmol, 1.1 eq.)에 배치식으로 첨가하고 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 감압하에 농축을 수행하고, 조 생성물을 이소프로판올로 처리하여 생성물을 수득하였다 (6.5 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00292
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-네오펜틸피페리딘-2,4-디온 (6.5g, 27.28 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (1.77 g, 30 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (30 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.4 g, 수율: 77%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((5-네오펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00293
5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (4.4 g, 21.22 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (6.96 g, 23.34 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (3.22 g, 23.34 mmol, 1.1 eq.) 및 TBAB (684 mg, 2.12 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시키고 17 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.0 g, 수율: 44%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-네오펜틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00294
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((5-네오펜틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (4.0 mg, 9.42 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (884 mg, 14.13 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (40 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 슬러리화하고 진공하에 여과하였다. 이어 여액에 20% 염화수소 에탄올 용액 (2.06 g, 1.2 eq.)을 빙조하에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 다량의 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 필터 케이크를 40 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (2.32 g, 수율: 74%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 8.49(s, 3H), 8.27(s, 1H), 7.41(s, 0.5H),7.13(s, 0.5H), 4.94(d, 2H), 3.55-3.59(t, 2H), 3.34-3.35(d, 2H),3.20(s, 2H) 2.81-2.85(t, 2H), 0.91(s, 9H).
분자식: C15H24ClFN4O, 분자량: 330.83, LC-MS(Pos, m/z)=295.12[M+H]+.
실시예 42: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (화합물 C7) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00295
중간체 (1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (500 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 질소를 채워 비움으로써 치환시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 102.6 mg, 2.56 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하여 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (833.5 mg, 2.80 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하고 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 물질이 10% 미만으로 남아 있으면, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합해 물 (50 mL)로 세척하고, 액상 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (755 mg, 수율: 77.8%).
단계 2: (E)-(1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-1H-인돌-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00296
중간체 (Z)-2-(3-플루오로-2-((5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-1-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (755 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 397 mg, 6.34 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하여 80 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 진공하에 여과한 다음, 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축하여 백색 고체를 얻고 이를 디클로로메탄 (10 mL)으로 5 분 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 헹구었다. 여액을 합하고 감압하에 농축하여 유성 액체 (487 mg)를 얻고 이를 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 유성 액체 (357 mg)를 얻었다. 유성 액체에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하여 용해시켰다. 용액에 20% 염화수소 에탄올 용액 (104.2 mg)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 명황색 고체 (325 mg)를 얻었다. 고체를 분취 HPLC (0.05% 염산:물:아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (120 mg, 수율: 19.6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.58 (s, 3H), 7.78-7.77 (s, 1H), 7.70-7.64 (d, 2H), 7.41 (s, 0.5H), 7.35-7.32 (d, 1H), 7.13 (s, 0.5H), 6.56-6.55 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.24-3.23 (d, 2H), 1.85-1.82 (m, 4H).
분자식: C17H21ClFN3O, 분자량: 337.82, LC-MS(Pos, m/z)=302.10 [M+H+]
실시예 43: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 (화합물 A18) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00297
단계 1: 5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온의 합성
Figure pct00298
소듐 1-사이클로프로필-5-(에톡시카보닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-올레이트 (10.0 g, 0.040 mol, 1.0 eq.), 수산화나트륨 (19.4 g, 0.485 mol, 12 eq.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (30.9 g, 0.444 mol, 11 eq.)를 에탄올 (100 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하고, 실온에서 pH를 7-8로 조절하여 50 ℃에서 17 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 에탄올 (100 mL)을 첨가한 뒤, 60 ℃로 가열하여 용해시키고 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (5.1 g, 수율: 64.97%).
단계 2: (E)-5-사이클로프로필-2-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온의 합성
Figure pct00299
중간체 5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4 (2H,5H)-디온 (1.00 g, 5.15 mmol, 1 eq.)을 DMF (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 수소화나트륨 (질량 분율: 60%, 0.25 g, 6.18 mmol, 1.2 eq.)을 0 ℃에서 첨가하고 온도를 유지하면서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물에 (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.84 g, 6.18 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고 60 ℃에서 17 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하고, 액상 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 200:1)로 분리하여 생성물을 수득하였다 (688 mg, 수율: 32.4%).
단계 3: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00300
중간체 (E)-5-사이클로프로필-2-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)-6,7-디하이드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-3,4(2H,5H)-디온 (545 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (85%, 273 mg, 4.64 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 고온 여과하였다. 여액을 냉각시킨 후, 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, EA (20 mL)를 첨가하고, 85℃에서 환류시킨 다음, 뜨거운 채로 여과하였다. 여액을 냉각시킨 후, 재차 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 분리하여 유성 생성물을 얻었다. 유성 생성물에 소량의 에탄올을 첨가하여 용해시키고, 염화수소 에탄올 용액을 적가하여 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과하여 생성물을 수득하였다 (62.92 mg, 수율: 16.9%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.40 (s, 3H), 7.22-7.42 (d, J=80 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.53-3.56 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.05-3.08 (t, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 2H).
분자식: C13H17ClFN3O3, 분자량: 317.75, LC-MS(Pos, m/z)=282.15[M+H]+.
실시예 44: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A45)의 합성
Figure pct00301
단계 1: 3-벤조일-1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00302
1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (50.00 g, 0.33 mol, 1.0 eq.)을 반응 플라스크에 가하고, THF (500 mL)를 첨가하였다. 물질을 0 ℃로 냉각하고, 소듐 tert-부톡사이드 (66.60 g, 0.69 mol, 2.1 eq.)를 첨가한 다음 30 분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (55.06 g, 0.39 mol, 1.2 eq.)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석시키고, pH를 3으로 조정한 뒤, EA (100 mL × 3)를 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 분리하여 생성물을 수득하였다 (28.3 g, 수율: 33.7%).
단계 2: 5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00303
하이드라진 수화물 (85%, 9.72 g, 0.16 mol, 1.5 eq.)을 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 3-벤조일-1-사이클로프로필피페리딘-2,4-디온 (28.30 g, 0.11 mol, 1.0 eq.)을 첨가하고, pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 분리하고, 이어 무수 에탄올 (50 mL)로 재결정하여 생성물을 수득하였다 (8.0 g, 수율: 28.7%).
단계 3: (E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00304
중간체 5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3.00 g, 0.012 mol, 1 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.89 g, 0.013 mol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (1.80 g, 0.013 mol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.39 g, 0.001 mol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (30 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 피라졸 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 합하고, MTBE (5 mL)를 첨가한 뒤, 감압하에 부피가 절반이 되도록 농축하고 실온으로 냉각하여 다량의 백색 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 (15 mL)로 재결정하여 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 수율: 32.1%).
단계 4: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-3-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00305
(E)-2-(2-((5-사이클로프로필-4-옥소-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.80 g, 3.83 mmol, 1.0 eq.)을 EtOH (18 mL)에 용해시키고, 용액에 하이드라진 수화물 (85%, 0.34 g, 5.74 mmol, 1.5 eq.)을 첨가한 후, 환류하에 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 진공하에 여과를 수행하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 이소프로필 아세테이트 (30 mL)를 첨가한 후, 30 분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하여 소량의 고체가 침전되었다. 이어 진공하에 여과를 수행하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 다량의 고체가 침전되었다. 진공하에 여과를 수행하고, 필터 케이크를 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척한 뒤, 농축하고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (850 mg, 수율: 65.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.06-8.08 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.82-7.04 (d, J=84 Hz, 1H), 4.76-4.77 (d, 2H), 3.57-3.60 (t, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.12-3.13 (d, 2H), 2.98-3.02 (t, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H).
분자식: C19H21FN4O, 분자량: 340.40, LC-MS(Pos, m/z)=341.12[M+H]+.
실시예 45: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4c]피리딘-4-온 (화합물 A46) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00306
중간체 tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트의 합성
Figure pct00307
tert-부틸 (E)-(2-((1-브로모-5-사이클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (150 mg, 0.339 mmol, 1 eq.) 및 m-플루오로페닐보론산 (72 mg, 0.509 mmol, 1.5 eq.)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (118 mg, 0.848 mmol, 2.5 eq.) 수용액 (1 mL)을 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.0339 mmol, 0.1 eq.)를 N2 분위기에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 90 ℃에서 17 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 연달아 세척한 후, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물 (190 mg)을 얻고 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (70 mg, 수율: 45%).
단계 2: 화합물 (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00308
tert-부틸 (E)-(2-((5-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 (70 mg, 0.153 mmol, 1 eq.)를 염화수소 에탄올 용액 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (28 mg, 수율: 51%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.32 (brs, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 3H), 6.36-6.63 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H), 3.12-3.13 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 3H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.58-0.60 (m, 2H).
분자식: C20H21F2N3O, 분자량: 357.17, LC-MS(m/z)=358.12 [M+H]+.
실시예 46: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A47) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00309
단계 1: 에틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00310
물질 2-메톡시에탄-1-아민 (10 g, 133.14 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (11.32 g, 113.06 mmol, 0.85 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하였다. 적가 후, 반응을 2 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00311
중간체 에틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)프로피오네이트 (133.14 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수로 0 ℃로 냉각하고, 에틸 포타슘 말로네이트 (19.2 g, 133.14 mmol, 1.0 eq.), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (26 g, 135.63 mmol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (1.38g, 11.32 mmol, 0.1 eq.) 및 트리에틸아민 (17.2 g, 169.98 mmol, 1.5 eq.)을 차례로 첨가하였다. 첨가 후, 물질을 실온에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 물 (200 mL)을 첨가하고, 농염산 (20 mL)을 적가하여 pH를 5로 조정한 다음, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 5% 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 연달아 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 유성 액체를 수득하였다 (26.2 g, 2-단계 수율: 80.3%).
단계 3: 에틸 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00312
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (26.2 g, 90.55 mmol, 1.0 eq.)를 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (15.4 g, 226.38 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다.
단계 4: 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00313
중간체 에틸 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (90.55 mmol, 1.0 eq.)를 물 (50 mL)에 용해시켰다. 용액에 농염산 (20 mL)을 적가하고 80 ℃로 가열하여 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00314
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (11.8 g, 99.60 mmol, 1.1 eq.)을 중간체 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (90.55 mmol, 1.0 eq.)에 적가하였더니 강한 열이 발생하였다. 적가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량에 따라 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00315
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (20.4 g, 90.55 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 6.23 g, 99.60 mmol, 1.1 eq.)을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 70 ℃로 가열하여 0.5 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-60:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (10.6 g, 4-단계 수율: 60.2%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((5-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00316
중간체 5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5.0 g, 25.61 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (8.4 g, 28.17 mmol, 1.1 eq.), 무수 탄산칼륨 (3.9 g, 28.17 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (825.6 mg, 2.56 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (50 mL)에 첨가하고, 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하고,에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 여과하였다. 얻은 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (11 g)을 얻었다. 조 생성물의 일부 (2 g)를 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (907 mg).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(2-메톡시에틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00317
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((5-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (900 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 용해시키고 하이드라진 수화물 (질량 분율: 85%, 128.3 mg, 3.27 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화하여 여과한 뒤, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (338 mg). 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 염화수소 에탄올 용액 (질량 분율: 20%, 218 mg)을 적가하고, 10 분 동안 교반한 다음 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (317 mg, 수율: 45.6%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.34 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.90-4.89 (d, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H).
분자식: C13H20 ClFN4O2, 분자량: 318.78, LC-MS(Pos, m/z)=283.07 [M+H]+.
실시예 47: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A48) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00318
단계 1: 에틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)프로피오네이트의 합성
Figure pct00319
물질 사이클로프로판메탄아민 (10 g, 99.88 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 용액에 에틸 아크릴레이트 (12.67 g, 89.89 mmol, 0.9 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하고, 적가 후, 반응을 실온에서 16 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15.39 g, 수율: 100%).
단계 2: 에틸 3-((사이클로프로필메틸)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pct00320
중간체 에틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)프로피오네이트 (15.39 g, 89.89 mmol, 1.0 eq.), 에틸 포타슘 말로네이트 (18.36 g, 107.87 mmol, 1.2 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (2.2 g, 17.98 mmol, 0.2 eq.) 및 트리에틸아민 (11.83 g, 116.83 mmol, 1.3 eq.)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (20.68 g, 107.87 mmol, 1.2 eq.)를 배치식으로 첨가하고 23 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액에 물 (100 mL) 및 염산 (50 mL)을 첨가하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (21 g, 수율: 81.8%).
단계 3: 에틸 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00321
중간체 에틸 3-((사이클로프로필메틸)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로피오네이트 (21 g, 73.59 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 tert-부톡사이드 (8.49 g, 88.3 mmol, 1.2 eq.)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 20 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (17.6 g, 수율: 100%).
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00322
중간체 에틸 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카복실레이트 (17.6 g, 73.59 mmol, 1.0 eq.)를 염산 (10 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 포화될 때까지 염화나트륨 고체를 첨가하였다. 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 생성물을 수득하였다 (11 g, 수율: 89%).
단계 5: 1-(사이클로프로필메틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00323
중간체 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-2,4-디온 (11 g, 65.78 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (8.62 g, 72.36 mmol, 1.1 eq.)에 용해시키고 실온에서 40 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (15.08 g, 수율: 100%).
단계 6: 5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00324
중간체 1-(사이클로프로필메틸)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (15.08 g, 65.78 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (4.26 g, 72.36 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (100 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:40)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (8.2 g, 수율: 65%).
단계 7: (E)-2-(2-((5-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00325
중간체 5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (4.2 g, 21.96 mmol, 1.0 eq), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (7.18 g, 24.16 mmol, 1.1 eq.), 탄산칼륨 (3.34 g, 24.16 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (709 mg, 2.2 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (30 mL)에 첨가하고 15 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 에탄올을 제거하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 진공하에 여과를 수행하였다. 모액을 감압하에 농축하여 8.0 g의 조 황색 유적을 얻었다. 2.0 g의 조 황색 유적을 분취용 박층 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.3 g, 수율: 56%).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(사이클로프로필메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00326
중간체 (E)-2-(2-((5-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (1.3 g, 3.18 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (281 mg, 4.77 mmol, 1.5 eq.)을 EtOH (20 mL)에 용해시키고, 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트에 용해시키고 용액을 30 분 동안 교반한 뒤, 진공하에 여과하였다. 여액에 염화수소 에탄올 용액을 빙조하에 첨가하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:15)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (800 mg, 수율: 80%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.47 (s, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.93-4.94 (d, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.33-3.34 (d, 2H), 3.27-3.29 (d, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 0.96-1.00 (m, 1H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.20-0.30 (m, 2H).
분자식: C14H20ClFN4O, 분자량: 314.79, LC-MS (Pos, m/z)=279.11[M+H]+.
실시예 48: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (화합물 A49) 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00327
단계 1: 에틸 3-(tert-펜틸아미노)프로파노에이트의 합성
Figure pct00328
물질 2-메틸부틸-2-아민 (7.44 g, 85.35 mmol, 1.0 eq.)을 무수 에탄올 (75 mL)에 용해시켰다. 에틸 아크릴레이트 (7.26 g, 72.54 mmol, 0.85 eq.)를 빙조하에 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 80 ℃에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(tert-펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
Figure pct00329
중간체 에틸 3-(tert-펜틸아미노)프로파노에이트 (85.35 mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 용액에 에틸 포타슘 말로네이트 (14.5 g, 85.35 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (12.9 g, 128 mmol, 1.5 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 g, 8.53 mmol, 0.1 eq.)을 연달아 첨가하고, 빙수로 0 ℃로 냉각한 뒤 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (19.6 g, 102.42 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 인큐베이션하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하고, 빙수로 냉각한 뒤, 농염산 (20 mL, 질량 분율로)을 적가하여 pH를 약 4-5로 조정하고, 액상 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합한 뒤 물 (100 mL)을 첨가하고, 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8-9로 조정하고, 액상 분리하였다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (14.5 g, 2-단계 수율: 56.4%).
단계 3: 에틸 2,4-디옥소-1-(tert-펜틸)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00330
중간체 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(tert-펜틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (14.5 g, 48.11 mmol, 1.0 eq.)를 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 소듐 에톡사이드 (8.2 g, 120.2 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00331
중간체 에틸 2,4-디옥소-1-(tert-펜틸)피페리딘-3-카복실레이트 (48.11 mmol, 1.0 eq.)를 물 (100 mL)에 용해시켰다. 용액에 농염산 (10 mL, 질량 분율로)을 적가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다 (8.4 g, 2-단계 수율: 95.5%).
단계 5: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00332
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.0 g, 50.42 mmol, 1.1 eq.)을 중간체 1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온 (8.4 g, 45.84 mmol, 1.0 eq.)에 적가하였더니 강한 열이 발생하였다. 적가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 이론량으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00333
중간체 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1-(tert-펜틸)피페리딘-2,4-디온 (45.84 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드라진 수화물 (질량 분율: 80%, 3.15 g, 50.42 mmol, 1.1 eq.)을 이소프로판올 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.5 시간 동안 가열환류시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1-50:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.29 g, 2-단계 수율: 45.2%).
단계 7: (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-5-(tert-펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00334
중간체 5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2.0 g, 9.65 mmol, 1.0 eq.), (E)-2-(2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)이소인돌린-1,3-디온 (3.16 g, 10.61 mmol, 1.1 eq.), 무수 탄산칼륨 (1.46 g, 10.61 mmol, 1.1 eq.) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (341.7 mg, 1.06 mmol, 0.1 eq.)를 무수 에탄올 (20 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하여 소량의 물질이 남아 있으면 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (4.9 g)을 얻었다. 조 생성물 (2 g)을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 유성 액체를 수득하였다 (821 mg).
단계 8: (E)-2-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-5-(tert-펜틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00335
중간체 (E)-2-(3-플루오로-2-((4-옥소-5-(tert-펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)알릴)이소인돌린-1,3-디온 (821 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 하이드라진 수화물 (질량 분율: 85%, 398.6 mg, 6.77 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하여 물질이 남아 있지 않으면, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 슬러리화한 후 여과하고, 얻은 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물 (329 mg)을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 염화수소 에탄올 용액 (질량 분율: 20%, 200 mg)을 적가하여 5 분 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (352 mg, 수율: 61.9%).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.38 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 4.89-4.88 (d, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.79-0.74 (m, 3H).
분자식: C15H24 ClFN4O, 분자량: 330.83, LC-MS(Pos, m/z)=295.11 [M+H]+.
본 발명의 하기 생물학적 실시예에서, 모든 투여량은 유리 형태의 화합물로 표시된다.
생물학적 실시예 1: 효소 활성 측정
샘플: 표 1에 제시되고 예시적인 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물
1. rhVAP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
(1) 기기, 소모품 및 시약
다기능성 마이크로플레이트 판독기 (MD, FlexStation 3), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhVAP-1 (PeproTech)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO로 희석하여 1 mM 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 이어서 PBS를 사용하여 100 배 희석을 수행하여 10× 시리즈 농도의 화합물 용액을 제조하였다.
(3) 효소 용액의 제조
적정량의 단백질 희석제를 rhVAP-1 분말에 첨가하여 1 mg/mL의 저장용 모액을 수득하였다. 실험 전에, PBS로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 벤질아민을 칭량하고 PBS에 용해시켜 200 mM의 벤질아민 용액을 수득하였다. 벤질아민 용액에 2 mM 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL HRP 모액을 첨가하고 PBS로 희석하여 2× 농도 기질 혼합물을 제공하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhVAP-1 효소 용액 25 μL 및 PBS 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 565 nm에서의 여기 광, 590 nm에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 25 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
2. rhAOC1 효소에 대한 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhAOC1(R&D)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 0.1M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 10 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
0.441 mg/mL 농도의 적정량의 rhAOC1 모액을 취하고 적정량의 50 mM HEPES 완충 용액으로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 히스타민을 칭량하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 용해시켜 20 mM의 히스타민 용액을 얻었다. 히스타민 용액에 2 mM의 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL의 HRP 모액을 첨가하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 희석하여 2× 농도의 기질 혼합물을 수득하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhAOC1 효소 용액 25 μL 및 50 mM HEPES 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 표 1에 제시된 실험 결과
샘플 rhVAP-1
IC50(nM)		 rhAOC1
IC50(nM)
화합물 A1 38 22067
화합물 A2 하이드로클로라이드 73 > 10000
화합물 C1 79 26884
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 효소에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 VAP-1 효소의 발현 증가 또는 활성 증가와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있음을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 VAP-1 효소에 대한 억제성이 우수하고 rhAOC1 효소에 대한 선택성이 우수하기 때문에 rhAOC1 효소 억제로 인한 부작용이 일어나지 않을 것이다.
생물학적 실시예 2: 효소 활성 분석
샘플: 표 2에 제시되고 예시적인 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물
1. rhVAP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
(1) 기기, 소모품 및 시약
다기능성 마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhVAP-1 (PeproTech)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 이어서 0.1 M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 100 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
적정량의 단백질 희석제를 rhVAP-1 분말에 첨가하여 1 mg/mL의 저장용 모액을 수득하였다. 실험 전에, PBS로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 벤질아민을 칭량하고 PBS에 용해시켜 200 mM의 벤질아민 용액을 수득하였다. 벤질아민 용액에 2 mM 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL HRP 모액을 첨가하고 PBS로 희석하여 2× 농도 기질 혼합물을 제공하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhVAP-1 효소 용액 25 μL 및 PBS 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
2. rhAOC1 효소에 대한 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Nivo 5S), 흑색 불투명 바닥 96-웰 플레이트 (Corning) 및 rhAOC1(R&D)
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 10 mM의 시험할 화합물의 모액을 적정량 취해 DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석하고, 총 10 회 농도 구배하였다. 0.1M의 PBS를 사용하여 각 농도 구배를 10 배 희석하였다.
(3) 효소 용액의 제조
0.441 mg/mL 농도의 적정량의 rhAOC1 모액을 취하고 적정량의 50 mM HEPES 완충 용액으로 희석하여 4× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 농도 기질 혼합물의 제조
적정량의 히스타민을 칭량하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 용해시켜 20 mM의 히스타민 용액을 얻었다. 히스타민 용액에 2 mM의 암플렉스 레드 모액 및 500 U/mL의 HRP 모액을 첨가하고 50 mM의 HEPES 완충액으로 희석하여 2× 농도의 기질 혼합물을 수득하였다.
(5) 실험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10 μL, 4× 농도의 rhAOC1 효소 용액 25 μL 및 50 mM HEPES 15 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 즉시 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 580 nm (20 nm)에서의 여기 광, 620 nm (10 nm)에서의 방출 광으로 매회 5 분씩, 총 30 분의 검출 시간 동안 각 웰의 형광 강도를 검출하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분) = (Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%) = 100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)×100%
V: 형광 변화율; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 초기 형광 판독; 시간: 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화율; Vmax: 최대 홀 형광 변화율.
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 실험 결과를 표 2에 나타내었다.
샘플 rhVAP-1
IC50(nM)		 rhAOC1
IC50(nM)
화합물 A6 하이드로클로라이드 23 8946
화합물 A7 하이드로클로라이드 46 50000
화합물 A9 하이드로클로라이드 37 911
화합물 A10 하이드로클로라이드 40 1237
화합물 A13 58 4181
화합물 A21 96 4051
화합물 A22 44 14799
화합물 A23 하이드로클로라이드 39 NA
화합물 A24 하이드로클로라이드 54 4719
화합물 A25 45 11535
화합물 A27 하이드로클로라이드 112 9652
화합물 A28 하이드로클로라이드 33 4058
화합물 A29 하이드로클로라이드 60 674
화합물 A31 하이드로클로라이드 53 8281
화합물 A32 하이드로클로라이드 15 23618
화합물 A33 하이드로클로라이드 23 > 100000
화합물 A35 하이드로클로라이드 24 7035
화합물 A37 하이드로클로라이드 8 NA
화합물 A42 하이드로클로라이드 17 28909
화합물 A41 8 9646
화합물 A44 하이드로클로라이드 13 NA
화합물 A47 하이드로클로라이드 20 NA
화합물 A48 하이드로클로라이드 12 NA
화합물 A49 하이드로클로라이드 17 NA
화합물 B1 40 3177
화합물 B2 55 5385
화합물 B3 89 12520
화합물 B4 하이드로클로라이드 51 5930
화합물 B12 83 8581
화합물 B28 14 NA
화합물 B29 70 10763
화합물 C7 하이드로클로라이드 96 13426
화합물 C13 하이드로클로라이드 67 1085
화합물 C14 하이드로클로라이드 50 13108
화합물 C15 하이드로클로라이드 63 8382
NA는 시험되지 않았음을 나타낸다.
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 rhAOC1 효소에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 VAP-1 효소의 발현 증가 또는 활성 증가와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있음을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 VAP-1 효소에 대한 억제성이 우수하고 rhAOC1 효소에 대한 선택성이 우수하기 때문에 rhAOC1 효소 억제로 인한 부작용이 일어나지 않을 것이다.
생물학적 실시예 3: MAO-A/B 효소에 대한 본 발명의 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, EnVision), 384 웰 플레이트 (Perkin Elmer), 원심분리기 (Eppendorf), MAO-Glo™ (Promega), MAO-A (Active Motif) 및 MAO-B (Active Motif).
(2) 농도 구배 화합물 용액의 제조
시험할 화합물을 적정량 취해 취해 DMSO에 10 mM로 용해시키고 저장하였다. 이어서, 용액을 DMSO를 사용하여 4-배 구배 희석하고, 총 6 회 농도 구배하였다.
(3) 효소 용액의 제조
MAO-A/B 모액을 MAO-A/B용 실험 완충제로 희석하여 2× 농도의 효소 용액을 수득하였다.
(4) 2× 기질 혼합물의 제조
MAO-A/B 기질 혼합물의 모액을 MAO-A/B용 실험 완충제로 희석하여 2× 기질 혼합 용액을 수득하였다.
(5) 실험 방법
상이한 농도의 용매 또는 화합물 용액 200 nL 및 2× 농도의 MAO-A/B 효소 용액 10 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하고, 1,000 rpm으로 60 초 동안 원심분리한 후, 진탕하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2× 농도의 기질 혼합물 10 μL를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 384-웰 플레이트를 1,000 rpm에서 60 초 동안 원심분리하고 진탕한 다음, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 시험 중지 용액 20 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 1,000 rpm에서 60 초 동안 원심분리를 수행하고 진탕하여 균일하게 혼합하였다. 30 분 동안 정치시킨 후 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독을 수행하였다.
억제율을 다음 식에 따라 계산하였다:
억제율(%) = (Signal_Max-Signal_sample)/(Signal_Max-Signal_ min)×100
(6) 용량-반응 곡선의 피팅
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log (억제제) vs. 반응-가변 기울기를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하여, 효소에 대한 각 화합물 활성의 IC50 값을 구하였다.
3. 실험 결과를 표 3에 나타내었다.
샘플 MAO-A
IC50(nM)		 MAO-B
IC50(nM)
화합물 A1 67000 > 100000
화합물 A2 하이드로클로라이드 > 100000 > 100000
화합물 A6 하이드로클로라이드 89120 > 100000
화합물 A7 하이드로클로라이드 > 100000 > 100000
화합물 A22 > 100000 > 100000
화합물 A25 > 100000 > 100000
화합물 A28 하이드로클로라이드 > 100000 > 100000
화합물 A29 하이드로클로라이드 87730 > 100000
화합물 A32 하이드로클로라이드 60970 > 100000
화합물 A33 하이드로클로라이드 55940 > 100000
화합물 A35 하이드로클로라이드 8809 92740
화합물 A37 하이드로클로라이드 > 100000 > 100000
화합물 A41 > 100000 > 100000
화합물 A42 하이드로클로라이드 47600 > 100000
화합물 A44 하이드로클로라이드 77430 88900
화합물 B1 > 100000 > 100000
상기 표로부터 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 우수한 억제성을 나타내고 모노아민 옥시다제 (MAO)에 대해 우수한 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다. 요약하면, 상기 표 1, 표 2 및 표 3으로부터 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1 효소와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있으면서 rhAOC1 효소 및 MAO 효소의 억제로 인한 부작용은 갖지 않는 것을 알 수 있다.
생물학적 실시예 4: 본 발명 화합물의 래트 혈-뇌 장벽 평가
(1) 동물 투여 및 샘플링 방법:
실험 화합물 A1, 화합물 A41 및 PXS-4728을 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 10 mg/kg의 용량으로 SD 래트에 위내 투여에 의해 별도로 투여하였다. 혈액 및 뇌 조직 샘플링을 위한 시점은 0.0167 시간, 1 시간 및 6 시간이었다. 각 시점에 3 마리의 SD 래트로부터 샘플을 수집하였다.
(2) 샘플 수집:
실험 당일, 동물을 고정시켜 각 설정 시점에 경정맥에서 혈액 0.15 mL를 수집하고, 전혈 샘플을 EDTA-K2를 포함한 항응고 튜브에 넣었다. 혈액 샘플링을 마친 후 즉시 동물에게 심장 관류를 수행하고 심장 관류 후 뇌 조직 샘플을 채취하였다.
(3) 샘플 처리:
전혈 샘플을 1,524 g의 조건에서 10 분 동안 원심분리한 후, 상부 혈장 샘플을 샘플 튜브로 수집하였다. 조직 샘플을 칭량하고, 1:5 (조직:균질액)의 중량 대 부피 비율로 20% 메탄올 수용액을 첨가하고 균질화하였다. 생물학적 샘플을 분석을 위해 -40 ℃ 내지 -20 ℃에서 보관하였다.
(4) 샘플 분석 방법:
혈장 샘플: 시험할 샘플을 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘젓고, 정확히 20 μL의 혈장 샘플을 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다. 내부 표준 작업 용액 100 μL (아세토니트릴 중 5 ng/mL 베라파밀 및 50 ng/mL 글리벤클라미드 용액)을 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 1 분간 저은 후, 13,000 rpm에서 8 분 동안 원심분리를 수행하였다. 웰당 물 160 μL를 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 정확히 40 μL의 상등액을 피펫팅하였다. 10 분 동안 저어 균일하게 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
뇌 조직 샘플: 시험 샘플을 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘젓고, 정확히 50 μL의 혈장 샘플을 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다. 내부 표준 작업 용액 250 μL (아세토니트릴 중 5 ng/mL 베라파밀 및 50 ng/mL 글리벤클라미드 용액)을 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 1 분간 저은 후, 13,000 rpm에서 8 분 동안 원심분리를 수행하였다. 웰당 물 150 μL를 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 정확히 30 μL의 상등액을 피펫팅하였다. 10 분 동안 저어 균일하게 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
(5) 데이터 처리 방법:
AB Sciex제 Analyst 1.6.2를 사용하여 시험된 화합물의 농도 결과를 산출하였다. Microsoft Excel을 사용하여 평균값, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 파라미터들을 계산하였다 (Analyst 1.6.2에 의해 직접 산출된 것은 계산할 필요없음).
(6) 결과를 표 4에 나타내었다.
샘플 샘플
(시간)		 평균 농도 (N=3) 평균 뇌 조직/
혈장 농도 비율
혈장 농도
(ng/mL)		 뇌 조직 농도
(ng/g)
화합물 A1 0.167 158 BLOQ 0←
1 1300 39.1 0.030
6 80.7 31.3 0.39
화합물 A41 0.167 624 BLOQ NA
1 1753 BLOQ NA
6 39.7 BLOQ NA
PXS-4728 0.167 373 337 0.89
1 1043 1400 1.34
6 175 311 1.89
BLOQ는 농도가 정량 한계 미만임을 의미하고 NA는 계산할 수 없음을 나타낸다.
상기 표 4로부터 본 발명의 화합물 A1 및 A41은 시간이 지나도 뇌 조직 내 화합물의 농도가 검출 한계 미만으로 낮음을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 혈-뇌 장벽을 거의 통과하지 못하여 신경계에 대한 본 발명의 화합물의 독성 위험이 매우 낮음을 의미한다.
생물학적 실시예 5: 화합물의 래트 PK 평가
동물 투여 및 샘플 수집:
실험 화합물 A1, A6, A32, A41 및 A42를 각각 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 5.0 mg/kg의 용량으로 위내 투여에 의해 SD 래트에 별도로 투여하였다. 혈액 수집 시점은 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간이었다.
실험 화합물 A1, A6, A32, A41 및 A42를 각각 생리 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 1.0 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 SD 래트에 별도로 투여하였다. 혈액 수집 시점은 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간이었다.
투여 전날 정맥 카테터 삽입을 수행하였다. 투여 후, 경정맥으로부터 약 300 μL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2를 함유하는 항응고 튜브에 넣었다. 혈액 수집 후 30 분 이내에 제제화하였다. 4 ℃에서 6 분 동안 8,000 rpm에서 원심분리하여 혈장 샘플을 얻고 혈장 시험 전에 -80 ℃ 냉장고에 보관하였다.
샘플 분석 방법:
(1) 시험할 샘플을 -80 ℃ 냉장고에서 꺼내 실온에서 자연 해동시킨 다음 5 분 동안 휘저었다;
(2) 혈장 샘플 정확히 20 μL를 1.5 mL 원심분리관에 피펫팅하였다.
(3) 100 ng/mL 농도의 내부 표준 작업 용액 (메탄올 중의 톨부타미드 용액) 200 μL를 첨가하고 균일하게 혼합하였다;
(4) 5 분간 저은 후, 12,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리를 수행하였다;
(5) 웰 당 150 μL 물을 미리 첨가한 96-웰 플레이트에 상등액 50 μL를 정확하게 피펫팅하였다;
(6) 5 분 동안 휘저어 균일한 혼합을 수행한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
데이터 처리 방법:
AB Sciex제 Analyst 1.6.3을 사용하여 시험된 화합물의 농도 결과를 산출하였다. Microsoft Excel을 사용하여 평균값, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 파라미터들을 계산하였다 (Analyst 1.6.3에 의해 직접 산출된 것은 계산할 필요없음). Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어 NCA를 사용하여 PK 파라미터를 계산하였다 (Tmax는 중앙값임).
결과:
SD 래트에서 화합물의 PK 파라미터 (IV: 1 mg/kg, PO: 5 mg/kg, n=3)
화합물 tz1/2 iv/po
(h)		 Vz _obs iv
(L/kg)		 Cl_obs iv
(L/h/kg)		 Tmax po
(h)		 AUCinf iv/po
(h*ng/mL)		 F%
A1 0.87/1.17 2.31 1.85 2.00 545/2371 87.0
A6
(하이드로클로라이드)		 0.73/1.09 2.38 2.27 0.50 445/1697 76.3
A32
(하이드로클로라이드)		 0.48/0.75 1.20 1.75 0.25 572/4950 173
A41 0.56/1.79 1.53 1.89 1.00 531/1643 61.9
A42
(하이드로클로라이드)		 0.53/1.33 1.29 1.77 1.00 591/4477 151
주: Tz1/2: 말단 반감기; Cl_obs: 클리어런스율; Vz _obs: 겉보기 분포 부피; Tmax: 관찰된 최대 혈장 농도의 시간; AUCinf: 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 0-∞; F%: 절대 생체이용률
표 5의 결과로부터 본 발명의 화합물이 낮은 클리어런스율과 우수한 경구 절대 생체이용률을 가지고 있음을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 약동학적 특성을 가지고 있음을 나타낸다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 할로-알릴아민 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 rhAOC1 효소 및 MAO 효소에 비해 VAP-1 효소에 대한 선택적 억제 활성이 우수하고 다른 부작용을 거의 일으키지 않는다. 또, 본 발명의 화합물은 기존 약제에 비해 혈-뇌 장벽을 거의 통과하지 못하기 때문에 본 발명의 화합물은 신경계에 대한 독성 위험이 매우 낮으며, 즉 본 발명의 화합물은 안전성이 뛰어나다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00336

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
    Figure pct00337

    Figure pct00338
    ;
    m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
    Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
    단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
    Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
    Figure pct00339
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure pct00340
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 연결된 N 원자와 함께 치환체에 의해 임의로 치환된 5-10 원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, S(O), -SONR'-, -SO2NR'- 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
    Figure pct00342
    ;
    m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, O, S, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐 C1-6 알킬, Cy2-, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
    Cy2는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐로부터 선택되되;
    단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
    Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
    Figure pct00343
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure pct00344
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, -CR'R"-, -N-, -O- 또는 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-1), (A-2), (A-3), (a), (b) 또는 (c)로 나타내어진 기이고:
    Figure pct00345

    m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 C=O로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X9 및 X10은 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
    Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되되;
    단, Cy1이 화학식 (c)인 경우, 화학식 (c)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
    Cy1이 화학식 (b)인 경우, X1, X2, X3, X9 및 X10은 C=O가 아니며;
    Figure pct00346
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내는,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11), (a-1), (a-2), (b-1), (c-1) 또는 (c-2)로 나타내어진 기이고:
    Figure pct00347
    ;
    m은 1 또는 2의 정수이고;
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2 및 NH로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N, NH 및 C=O로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이되;
    단, Cy1이 화학식 (c-1) 또는 (c-2)이면, 화학식 (c-1) 또는 (c-2)는 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고;
    Cy1이 화학식 (b-1)인 경우, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아니며;
    Figure pct00348
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내는,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (A-11) 또는 (a-1)로 나타내어지는 기이고:
    Figure pct00349
    ;
    m은 1 또는 2의 정수이고;
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CH2 및 NH로부터 선택되고;
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
    Figure pct00350
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내는,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않고;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
    Figure pct00351

    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
    Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되고;
    Figure pct00352
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고;
    바람직하게는, Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴인,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  7. 제4항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 일반식 (b-1)로 나타내어지는 기이고:
    Figure pct00353
    ;
    X1, X2, X3 및 X9는 각각 독립적으로 CH2, CH, N 및 NH로부터 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이며;
    Figure pct00354
    는 고리 구조에 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내되;
    단, 일반식 (b-1)에서, X1, X2, X3 및 X9는 C=O가 아닌,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않고;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
    Figure pct00355
    ;
    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐 C1-6 알킬, Cy2, Cy2-C1-6 알킬, Cy2-C1-6 알콕시, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고;
    Cy2는 3-8 원 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬카보닐로부터 선택되는,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  9. 제1항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00356
    .
  10. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 불소로부터 선택되고, R1 및 R2는 둘 다 수소이지는 않으며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소이고;
    L1은 존재하지 않으며;
    Cy1은 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
    Figure pct00357
    ;
    각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노카보닐, Cy2, Cy2-카보닐 및 Cy2-아미노카보닐로부터 선택되고,
    Cy2는 3-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이고;
    각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    바람직하게는, Cy1은 하나 이상의 치환체 Ra에 의해 치환된 하기 기 중 하나이고:
    Figure pct00358
    ;
    바람직하게는, 각 Ra는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하나 이상의 치환체 Rb에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 3-6 원 사이클로알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는, 각 Rb는 독립적으로 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로부터 선택되는,
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  11. 제1항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00359

    Figure pct00360

    Figure pct00361

    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 함유하고, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  13. SSAO/VAP-1 단백질 관련 또는 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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