CN111434662A - 卤代烯丙基胺类化合物及其应用 - Google Patents

卤代烯丙基胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域。具体而言，本发明涉及卤代烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP‑1蛋白有关或由SSAO/VAP‑1蛋白介导的疾病中的应用。
Figure DDA0002363041960000011
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、Cy1如说明书中所定义。

Description

卤代烯丙基胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及卤代烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病中的应用。
背景技术
氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO，semicarbaide-sensitive amine oxidase)是一类对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，其在体内分布广泛，在细胞膜上和血浆中都有分布。在内皮细胞中，SSAO以血管粘附蛋白-1(VAP-1,Vascular adhesion protein-1)的形式存在。目前认为其在体内的生理作用主要是参与胺的代谢，催化如甲胺和氨基丙酮等短链伯胺氧化脱氨并生成相应的醛类、过氧化氢和氨。SSAO结构中含有1个二价的铜离子，以醌基作为辅酶。SSAO没有专一的底物，以脂肪族和芳香族伯胺为主。
WO 2013163675A1公开了作为SSAO/VAP-1抑制剂的式I所示的3-卤代烯丙胺衍生物，对于SSAO/VAP-1酶具有抑制活性，并具体公开了化合物23，也被称为PXS-4728，其结构如下，
Figure BDA0002363041950000011
目前尚未有SSAO/VAP-1抑制剂上市，本发明的SSAO/VAP-1抑制剂可用于有效地减轻多种疾病状态下与SSAO/VAP-1过表达等相关的失调状态下的症状和病变，因此具有巨大的应用前景。
发明内容
鉴于本领域中的上述课题，本发明人进行了深入地研究，结果开发出一种新型的卤代烯丙基胺类化合物(以下，有时也称为“本发明化合物”)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体作为SSAO/VAP-1抑制剂，此类抑制剂化合物对与SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的抑制活性，因此，其可用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病。
并且，本发明的SSAO/VAP-1抑制剂化合物相对于rhAOC1蛋白和MAO蛋白，对于SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的选择性抑制作用，因此在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的同时，避免了其他不必要的副作用。
另外，与现有的药物相比，本发明的SSAO/VAP-1抑制剂化合物难以透过血脑屏障，因此，本发明化合物对于神经系统的毒性风险非常低，表现出优异的药物安全性。
具体而言，本发明提供以下技术方案。
方案1.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002363041950000012
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基A取代的含氮5-10元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；
L1为键，或为-CR’R”-、-NR’-、-S-、-SO2-、-S(O)-、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000021
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立的选自CRcRc、NRd、O和S；
X1、X2、X3、X4、X9、X10各自独立的选自CRcRc、NRd、O和S，X5、X6、X7、X8各自独立的选自CRcRc和NRd，且X1、X2、X3中至少一个为NRd；
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C2-6烯基、任选被一个以上Rb取代的C2-6炔基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基和氧代基；
Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子；或者两个Rc一起形成氧代基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子；
Figure BDA0002363041950000031
表示单键或双键；
Figure BDA0002363041950000032
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一个以上Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O。
方案2.根据方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢和卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基；
L1为键，或为-CR’R”-、-NR’-或-S-，R’和R”各自独立地选自氢和C1-6烷基；
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立的选自CRcRc和NRd；
X1、X2、X3、X4、X9、X10各自独立的选自CRcRc和NRd，且X1、X2、X3中至少一个为NRd；
X5、X6、X7、X8各自独立的选自CRcRc和NRd，
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基和氧代基；
优选的是，每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、氰基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷硫基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基；
优选的是，每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、氰基、卤素原子、氨基羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基；
优选的是，取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、3-6元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基和氧代基；
优选的是，Y1、Y2、Y3、Y4中的至少一个为C＝O；
优选的是，对于式(A)，Ra存在时，其至少一个连接于Y1、Y2、Y3和Y4中的任一者；
优选的是，对于式(a)，Ra存在时，其至少一个连接于Y1、Y2和Y3中的任一者；
优选的是，对于式(c)，Ra存在至少一个，并且其至少一个连接于X5、X6、X7和X8中的任一者；
优选的是，对于式(A)，L1基团连接于式(A)中的X1、X2或X3；
优选的是，对于式(a)，L1基团连接于式(a)中的X1、X2或X3；
优选的是，对于式(c)，L1基团连接于式(c)中的X1、X2、X3或X4；
优选的是，L1基团连接于N原子。
方案3.根据方案1或方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000051
方案4.根据方案1-方案3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)、(a-2)、(b-1)、(c-1)或(c-2)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000052
其中，m为1-2的整数；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CH2、NH、CH和N；
X1、X2、X3、X4、X9各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
条件是，当Cy1为式(c-1)、(c-2)时，式(c-1)、(c-2)被一个以上Ra取代，
条件是，当Cy1为式(b-1)时，X1、X2、X3、X9不为C＝O；
优选的是，对于式(A-11)，Ra存在时，其至少一者连接于Y2；
优选的是，对于式(a-1)，Ra存在时，其至少一者连接于Y2；
优选的是，对于式(a-2)，Ra存在时，其至少一者连接于Y1；
优选的是，对于式(b-1)，Ra存在时，其至少一者连接于成环碳原子；
优选的是，对于式(c-1)、(c-2)，Ra存在至少一个，并且其至少一个连接于苯环基团。
方案5.根据方案1-方案4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000061
m为1-2的整数；
Y2、Y3各自独立的选自CH2、NH、CH和N；
X1、X2、X3各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、萘基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：卤素原子、氰基、任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-6元环烷基中的至少一者取代的C1-6烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的中至少一者取代的5-6元杂芳基；
更优选的是，Ra各自独立地选自：卤素原子、氰基、任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-5元环烷基中的至少一者取代的C1-4烷基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-5元环烷基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的中至少一者取代的5-6元含氮杂芳基；
优选的是，式(A-11)中，X1、X2各自独立的选自CH2、CH、N和NH；
优选的是，式(a-1)中，X1、X2各自独立的选自CH2、CH、N和NH；
优选的是，式(A-11)、式(a-1)中，Y2为NH；
优选的是，式(A-11)、式(a-1)中，Y3为CH2或CH；
优选的是，式(A-11)、式(a-1)中，Ra存在时，其至少一个Ra连接于Y2位置；
优选的是，式(A-11)、式(a-1)中，L1基团连接于X1、X2或X3；
优选的是，式(A-11)、式(a-1)中，L1基团连接于N原子。
方案6.根据方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢和卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基；
L1为键；
Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000071
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：卤素原子、氰基、任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-6元环烷基中的至少一者取代的C1-6烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的中至少一者取代的5-6元杂芳基。
更优选的是，Ra各自独立地选自：氟、氯、溴；氰基；任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-5元环烷基中的至少一者取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丙基、环丁基、环戊基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的苯基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基。
方案7.根据方案1-方案4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(b-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000081
X1、X2、X3、X9各自独立的选自CH2、CH、N和NH，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素原子、氨基羰基、任选被卤素取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元杂芳基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-10元杂环基羰基；
更优选的是，Ra各自独立地选自：氨基羰基、任选被卤素取代的C1-4烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-4烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-5元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元含N杂环基羰基。
优选的是，式(b-1)中，L1基团与式(b-1)中的N原子连接；
优选的是，式(b-1)中，Ra存在时，其至少一者连接于式(b-1)的碳原子。
方案8.根据方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢和卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基；
L1为键；
Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000091
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素原子、氨基羰基、任选被卤素取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元杂芳基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-10元杂环基羰基；
更优选的是，Ra各自独立地选自：氨基羰基；任选被卤素取代的甲基氨基羰基、任选被卤素取代的乙基氨基羰基、任选被卤素取代的丙基氨基羰基、任选被卤素取代的异丙基氨基羰基、任选被卤素取代的正基氨基羰基、任选被卤素取代的异丁基氨基羰基、任选被卤素取代的仲丁基氨基羰基、任选被卤素取代的叔丁基氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丙烷氨基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丁烷氨基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环戊烷氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的苯基氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的吡咯烷基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的哌啶基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的哌嗪基羰基。
方案9.根据方案1-方案4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为被一个以上Ra取代的如下通式(c-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000101
X1、X2、X3各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素原子、氨基羰基、任选被卤素取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元杂芳基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-10元杂环基羰基；
更优选的是，Ra各自独立地选自：氨基羰基、任选被卤素取代的C1-4烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-4烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-5元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元含N杂环基羰基；
优选的是，式(c-1)中，至少一个Ra连接于式(c-1)中的苯环部分；
优选的是，式(c-1)中，L1基团连接于X1、X2或X3；
优选的是，式(c-1)中，L1基团与式(c-1)中的N原子连接。
方案10.根据方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，R1和R2各自独立地选自氢和卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6各自选自氢和C1-6烷基；
L1为键；
Cy1为被一个以上取代基Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000111
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基；
Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基；
优选的是，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选的是，Ra各自独立地选自：任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素原子、氨基羰基、任选被卤素取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元杂芳基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-10元杂环基羰基；
更优选的是，Ra各自独立地选自：氨基羰基；任选被卤素取代的甲基氨基羰基、任选被卤素取代的乙基氨基羰基、任选被卤素取代的丙基氨基羰基、任选被卤素取代的异丙基氨基羰基、任选被卤素取代的正基氨基羰基、任选被卤素取代的异丁基氨基羰基、任选被卤素取代的仲丁基氨基羰基、任选被卤素取代的叔丁基氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环丙烷氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环丁烷氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环戊烷氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的氮杂环丁烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吡咯烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌啶基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌嗪基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吗啉基羰基。
方案11.根据方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述的化合物选自：
Figure BDA0002363041950000121
Figure BDA0002363041950000131
Figure BDA0002363041950000141
Figure BDA0002363041950000151
Figure BDA0002363041950000161
Figure BDA0002363041950000171
方案12.含有方案1-方案11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其特征在于任选地包含一种或多种药用载体。
方案13.方案1-方案11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的药物中的应用。
发明效果
本发明提供一种新型的卤代烯丙基胺类化合物，其在与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的治疗和/或预防中是有效的。具体而言，本发明的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、互变异构体对SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的抑制活性。因此，其可用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病。
并且，相对于rhAOC1蛋白和MAO蛋白，本发明化合物对于SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的选择性抑制作用。因此，本发明化合物在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的同时，避免了其他不必要的副作用。
另外，与现有的药物相比，本发明化合物难以透过血脑屏障。因此，本发明化合物对于神经系统的毒性风险非常低，表现出优异的药物安全性。
由此，本发明可以提供一种高安全性地地预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、互变异构体。
发明详述
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中。
定义
本发明中，“Ca-b基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-6烷基，即表示碳原子数为1-6的烷基，C1-6烷氧基，即表示碳原子数为1-6的烷氧基，C3-8环烷基，即表示碳原子数为3-8的环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，即表示碳原子数为1-6的烷氧基与碳原子数为1-6的烷基键合而成的基团。另外，在本发明中，“基团”的表述还可以是指包含两个或更多个子基团的基团，此时“Ca-b”表述限定的是包含两个或更多个子基团的整个基团的碳原子数。例如，“C7-12烷基芳基”的表述表示包括烷基部分和芳基部分的烷基芳基基团的碳原子总数为7-10，即，其可以分解为C1-6烷基苯基，也可以分解为C1-2烷基萘基，但不限于此。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基(也表述为环烷基团)包括从环烷烃去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从环烷烃的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除两个以上的氢原子而得到的二价以上的基团。例如，当“环烷基”作为末端基团时，其上不携带取代基时以一价基团形式与化合物结构式其他部分连接，当其上携带取代基时，根据所携带的取代基数目，环烷基表现出相应的价态数(取代基数目+1)。本领域技术人员可以毫无疑义地确定“基”和“基团”所表示价态数。另外，本发明中，若“基团”表示化合价为二价以上的基团，则优选这些键合键连接于基团中的不同的原子(碳原子、氮原子等，但不限于此)。
本发明所述的“卤素”或“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子，氯原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，其包括直链C1-6烷基和支链C1-6烷基。事实上，本领域技术人员公知的是，C1-6烷基具有支链(支链C1-6烷基)的情况下，其至少具有3个碳原子。作为“C1-6烷基”的例子，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-6烯基”指从含有至少一个碳碳双键的2-6个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基等。优选的是，“C2-6烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-6炔基”指从含有至少一个碳碳叁键的2-6个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，例如，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、3-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C2-6炔基”中含有一个碳碳叁键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与化学结构式的其他部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，例如，可以列举上述“C1-6烷基”中所列举的基团与-O-键合而得的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
所述的“C1-6烷氧C1-6烷氧基”是指C1-6烷氧基取代C1-6烷氧基上的一个以上氢原子所形成的基团。
本发明中所述的“C1-6烷基氨基(C1-6烷氨基)”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、”C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基(C1-6烷硫基)”等是指C1-6烷基各自与-NH2、-CO-NH2-、-NH2-CO-、-CO-、-NH2SO2-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-等相应的基团连接而形成的基团。
本发明中所述的“C1-6烷氧基C1-6烷基”、“C1-6烷硫基C1-6烷基”、“C1-6烷氨基C1-6烷基”、“C1-6烷氨基羰基C1-6烷基”、“C1-6烷羰基氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基羰基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基”、“C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基磺酰基C1-6烷基”等是指C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基取代C1-6烷基上的一个以上氢原子所形成的基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指由两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”，是指从环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，所述环烷烃包括单环环烷烃或者稠环环烷烃，其可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、5-7元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基、5-7元环烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其实例包括但不限于：双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基。
本发明所述的“环烯基”，是指在上述环烷基的基团中具有至少一个碳碳双键而得的基团。优选具有一个碳碳双键。
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从不同的两个碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价基团。螺环实例包括但不限于：
Figure BDA0002363041950000201
Figure BDA0002363041950000202
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从不同的两个碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价基团。所述的桥环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002363041950000203
因此，本发明所述的“3-12元环烯基”，在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。其是在上述列举的3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上基团的环烷基中具有至少一个碳碳双键的基团。例如可以是由3-8元环烯、7-11元螺环烯、7-11元并环烯、6-11元桥环烯等衍生得到的一价或二价基团。例如可以列举环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基。
本发明所述的“杂环基”是指上述环烷基的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的一价或二价的环状基团。优选不具有碳碳双键或具有一个碳碳双键。优选是上述成环烷基的成环碳原子被1-3个选自O、S和N的杂原子替代而得的杂环基。另外，本发明所述的杂环基还包括作为成环原子的碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如成环碳原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)替代。
具体而言，对于本发明的“杂环基”，其可以为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个成环原子的基团。其可以是3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-12元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基、5-10元杂环基。
另外，“杂环基”还包括一价或(根据需要的)二价以上的单环杂环基系统或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基系统(也称为稠环系统)，其包括饱和、不饱和的杂环基，但整体不具有芳香性。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、不饱和的情形，但整体不具有芳香性。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-12元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基、5-10元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-12元杂环基、4-7元杂环基、4-6元杂环基、5-10元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基、5-7元饱和杂环基等，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。其实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻吩基、1-亚氨基-1-氧代-四氢硫丁环基、1-亚氨基-1-氧代-四氢噻吩基、1-亚氨基-1氧代-六氢噻喃基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
所述的并杂环基可以为6-12元并杂环基、7-10元并杂环基、6-10元并环基、6-12元饱和并杂环基、7-8元饱和并杂环基、8元饱和并杂环基，其实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.10.]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、2,3二氢苯并噻吩-2-基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢环戊二烯并[c]呋喃基、2,2-二氧代六氢环戊二烯并[c]噻吩基、2-亚氨基-2氧代-八氢环戊烷并[c]噻吩基。
所述的螺杂环基可以为从6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7元饱和螺杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从不同的两个碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价基团，螺杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002363041950000211
Figure BDA0002363041950000212
所述的桥杂环基可以为从6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从不同的两个碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价基团，桥杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002363041950000213
Figure BDA0002363041950000214
本发明所述的“芳基”是指从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上基团，所述芳香性的碳环烃包括6-8元单环芳烃和8-14元稠环芳烃。6-8元单环芳基例如为苯基。8-14元稠环芳基例如为萘基、菲基、蒽基等。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述的“杂芳基”可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基，是指具有至少一个选自O、S、N的杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的一价或二价环状基团。优选具有1-3个成环杂原子。另外，杂芳基还包括作为成环原子的碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)替代的情况。本发明所述的杂芳环可以是单环系统，也可以是稠环系统(以并、螺、桥的形式稠合)。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基例如可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，其实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明中，“杂原子”表示选自S、O和N中的原子。另外，在一些情况下，也包括S、O被氧代、氮代的情况。
本发明所述的“3-6元环”、3-8元环”、“4-6元环”、“4-7元环”是指化学结构上可行的具有3-6个环原子、3-8个环原子、4-6个环原子、4-7个环原子的环状结构，环原子可以任选地选自C、N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)，所形成的环状结构可以是单环，也可以是稠合的多环，可以是饱和的，也可以是部分饱和的，还可以是芳香的。具体而言，可以列举上述作为环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基所列举的基团。
本发明所述的“氨基”或者含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的基团/子基团可以用-N(Re)2表示，其中Re各自独立地选自氢、任选被本发明的取代基A取代的上述C1-6烷基、任选被本发明的取代基A取代的上述C2-6烯基、任选被本发明的取代基A取代的上述C2-6炔基、任选被本发明的取代基A取代的上述环烷基、任选被本发明的取代基A取代的上述环烯基、任选被本发明的取代基A取代的上述芳基、任选被本发明的取代基A取代的上述杂芳基、任选被本发明的取代基A取代的上述杂环基、任选被本发明的取代基A取代的上述本发明的Cy2、以及本发明中包括“氨基”的基团中连接于氨基的其他基团(包括但不限于羰基、磺酰基等)。本发明中，含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的基团/子基团是指，氨基键合有2个Re后，再与其他基团连接。例如，对于“(C1-6烷基)2氨基”而言，其对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的基团的情况；对于“C1-6烷基氨基”而言，其对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的基团的情况，在该基团中一个Re已经表示“C1-6烷基”，另外一个Re表示上述列举的基团；对于“(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基”，其中的“(C1-6烷基)2氨基”对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的子基团的情况，即，氨基与两个C1-6烷基(其对应于Re)键合后，再键合于C1-6烷基；对于“(C1-6烷基)2氨基羰基”，其中的“(C1-6烷基)2氨基”对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的子基团的情况，即，氨基与两个C1-6烷基(其对应于Re)键合后，再键合于羰基；对于对于“C1-6烷基氨基羰基”，其中的“C1-6烷基氨基”对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的子基团的情况，即，氨基与一个C1-6烷基(对应于Re)键合后，再键合于羰基，该基团中的一个Re已经表示“C1-6烷基”，另外一个Re表示上述列举的基团；对于“氨基C1-6烷基”，其中的“氨基”对应于含有“氨基”的基团中的以氨基作为末端的子基团的情况，该基团中的氨基可以表示为-N(Re)2，即该基团可以表示为“N(Re)2-C1-6烷基”。总而言之，本发明中的氨基中的N的化合价为3价
Figure BDA0002363041950000221
其中的两个键可以与Re键合。另外，本发明中，“-N(Re)2”中的两个Re可以与N原子一起形成含N杂环基，该杂环基具有本发明上述的定义。
本发明中，术语“任选取代的”或“任选被…取代的”表示本领域技术人员已知可供取代的该部分的任一部分可以是未取代或被本发明所描述的取代基所取代，其中如果存在超过一个取代基，则每个取代基可被独立地选择。在取代的情况下，取代基的数目根据被取代基团上所能取代的位置数目而决定，可以是1取代、2取代、3取代、4取代、5取代、6取代、7取代、8取代或更多数目的取代，只要不超过被取代基团上所能取代的位置数目即可。存在取代基的情况下，“一至多个”取代基表示存在1个以上的取代基，具体的取代基的数目根据被取代基团而异，可以为1取代、2取代、3取代、4取代、5取代、6取代、7取代、8取代或更多数目的取代，只要不超过被取代基团上所能取代的位置数目即可。
在本发明中，在基团之前所付的“任选取代的”或“任选被…取代的”表示该基团中所包含的所有子基团可以被任选地取代。例如对于“任选被卤素取代的C7-12烷基芳基”，可以是烷基部分被卤素取代，也可以是芳基部分被卤素取代，还可以是烷基部分和芳基部分均被卤素取代。
本发明中，环结构中的
Figure BDA0002363041950000231
表示在环中任选存在的双键，该双键可以存在1个、2个或3个，以环中可以存在的最大数目的双键为限。例如，在五元环中，可以存在1个双键或2个双键；在六元环中，可以存在1个双键、2个双键或3个双键。
本发明中，
Figure BDA0002363041950000232
表示单键或双键。
本发明中，对于某一基团“不存在”而言，可以是指该基团本身不存在，例如对于“Rd不存在”的定义，当成环N原子在环内被相邻原子分别以单键和双键连接时，“NRd”的定义中，Rd即表示不存在；另外，还可以是指该基团为键合键；例如对于本发明中“L1不存在”定义，其表示L1为键合键，使得Cy1基团直接键合于连接有R6基团的碳原子。
本发明中，“任选被取代基取代”中的取代基可以是本发明所述的“取代基A”。该取代基的数目根据被取代基团上所能取代的位置数目而决定，可以是1取代、2取代、3取代、4取代、5取代、6取代、7取代、8取代或更多数目的取代。
本发明中，所有基团、取代基、化学键合位点、原子等的化合价均未违背化学领域的一般常识。例如，碳原子表现为4价，氮原子表现为3价，氧原子表现为2价，氢原子表现为一价。
具体而言，本发明提供下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002363041950000233
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基A取代的含氮5-10元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；
L1为键，或为-CR’R”-、-NR’-、-S-、-SO2-、-S(O)-、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢和任选被取代基A取代的C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000241
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立的选自CRcRc、NRd、O和S；
X1、X2、X3、X4、X9、X10各自独立的选自CRcRc、NRd、O和S，X5、X6、X7、X8各自独立的选自CRcRc和NRd，且X1、X2、X3中至少一个为NRd；
每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C2-6烯基、任选被一个以上Rb取代的C2-6炔基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基，
Cy2各自独立地选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基和氧代基；
Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子；或者两个Rc一起形成氧代基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子；
Figure BDA0002363041950000251
表示单键或双键；
Figure BDA0002363041950000252
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一个以上Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢和卤素，且R1和R2不同时为氢。在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、氟、氯、溴和碘，且R1和R2不同时为氢。在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、氟和氯，且R1和R2不同时为氢。在本发明的一个实施方式中，R1为氢，R2为氟。在本发明的一个实施方式中，R1和R2与其连接的N原子一起组成5-8元含氮杂环基。
在本发明的一个实施方式中，R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基。在本发明的一个实施方式中，R3和R4各自独立地选自氢和C1-4烷基。在本发明的一个实施方式中，R3和R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的一个实施方式中，R3和R4为氢。在本发明的一个实施方式中，R3和R4与其连接的N原子一起组成含氮5-6元杂环基。在本发明的一个实施方式中，R3和R4与其连接的N原子一起组成吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
在本发明的一个实施方式中，R5和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基。在本发明的一个实施方式中，R5和R6各自独立地选自氢和C1-4烷基。在本发明的一个实施方式中，R5和R6各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的一个实施方式中，R5和R6为氢。
在本发明的一个实施方式中，L1为键，或为-CR’R”-、-NR’-或-S-，R’和R”各自独立地选自氢和C1-6烷基。在本发明的一个实施方式中，L1为键、-NR’-或-S-，R’和R”各自独立地选自氢和C1-6烷基。在本发明的一个实施方式中，L1为键或-NR’-，R’选自氢和C1-6烷基。在本发明的一个实施方式中，L1为键。
在本发明的一个实施方式中，对于式(A)，Ra存在时，其至少一个连接于Y1、Y2、Y3和Y4中的任一者。在本发明的一个实施方式中，对于式(a)，Ra存在时，其至少一个连接于Y1、Y2和Y3中的任一者。在本发明的一个实施方式中，对于式(c)，Ra存在至少一个，并且其至少一个连接于X5、X6、X7和X8中的任一者。
在本发明的一个实施方式中，对于式(A)，L1基团连接于式(A)中的X1、X2或X3。在本发明的一个实施方式中，对于式(a)，L1基团连接于式(a)中的X1、X2或X3。在本发明的一个实施方式中，对于式(c)，L1基团连接于式(c)中的X1、X2、X3或X4。
在本发明的一个实施方式中，L1基团连接于N原子。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000253
Figure BDA0002363041950000261
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)、(a-2)、(b-1)、(c-1)或(c-2)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000262
在本发明的一个实施方式中，当Cy1为式(c-1)、(c-2)时，式(c-1)、(c-2)被一个以上Ra取代。
在本发明的一个实施方式中，当Cy1为式(b-1)时，X1、X2、X3、X9不为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，对于式(A-11)，Ra存在时，其至少一者连接于Y2。在本发明的一个实施方式中，对于式(a-1)，Ra存在时，其至少一者连接于Y2。在本发明的一个实施方式中，对于式(a-2)，Ra存在时，其至少一者连接于Y1。在本发明的一个实施方式中，对于式(b-1)，Ra存在时，其至少一者连接于成环碳原子。在本发明的一个实施方式中，对于式(c-1)、(c-2)，Ra存在至少一个，并且其至少一个连接于苯环基团。
在本发明的一个实施方式中，m为0-3的整数。在本发明的一个实施方式中，m为1或2。在本发明的一个实施方式中，n为0-2的整数。在本发明的一个实施方式中，n为1或2。
在本发明的一个实施方式中，Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子；或者两个Rc一起形成氧代基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子。
在本发明的一个实施方式中，Y1、Y2、Y3、Y4各自独立的选自CRcRc和NRd。在本发明的一个实施方式中，Y1、Y2、Y3、Y4中的至少一个为C＝O。在本发明的一个实施方式中，Y1、Y2、Y3各自独立的选自CH2、NH、CH和N。
在本发明的一个实施方式中，X1、X2、X3、X4、X9、X10各自独立的选自CRcRc和NRd，且X1、X2、X3中至少一个为N或NRd。在本发明的一个实施方式中，X1、X2、X3、X4、X9各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH。
在本发明的一个实施方式中，X5、X6、X7、X8各自独立的选自CRcRc和NRd。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000271
在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、(a-1)中，Y2、Y3各自独立的选自CH2、NH、CH和N。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、(a-1)中，X1、X2、X3各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH。
在本发明的一个实施方式中，式(A-11)中，X1、X2各自独立的选自CH2、CH、N和NH。在本发明的一个实施方式中，式(a-1)中，X1、X2各自独立的选自CH2、CH、N和NH。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、式(a-1)中，Y2为NH。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、式(a-1)中，Y3为CH2或CH。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、式(a-1)中，Ra存在时，其至少一个Ra连接于Y2位置。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、式(a-1)中，L1基团连接于X1、X2或X3。在本发明的一个实施方式中，式(A-11)、式(a-1)中，L1基团连接于N原子。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000272
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下通式(b-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000273
在本发明的一个实施方式中，式(b-1)中，X1、X2、X3、X9各自独立的选自CH2、CH、N和NH，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH。
在本发明的一个实施方式中，式(b-1)中，L1基团与式(b-1)中的N原子连接。在本发明的一个实施方式中，式(b-1)中，Ra存在时，其至少一者连接于式(b-1)的碳原子。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一个以上Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000281
在本发明的一个实施方式中，Cy1为被一个以上Ra取代的如下通式(c-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000282
在本发明的一个实施方式中，式(c-1)中，X1、X2、X3各自独立的选自CH2、CH、N、NH和C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH。
在本发明的一个实施方式中，式(c-1)中，至少一个Ra连接于式(c-1)中的苯环部分。在本发明的一个实施方式中，式(c-1)中，L1基团连接于X1、X2或X3。在本发明的一个实施方式中，式(c-1)中，L1基团与式(c-1)中的N原子连接。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为被一个以上取代基Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000283
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷硫基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基。
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基。
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-6烷基)2氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基。
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-6烷基羰基C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-6烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基。
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自独立地选自：卤素原子、氰基、任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-6元环烷基中的至少一者取代的C1-6烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的中至少一者取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素原子、氨基羰基、任选被卤素取代的C1-6烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-6烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-8元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元杂芳基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-10元杂环基羰基。
在本发明的一个实施方式中，每个Ra各自独立地选自：羟基、氨基、氰基、卤素原子、氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷氧基C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷硫基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷硫基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基氨基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的(C1-4烷基)2氨基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基氨基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基、任选被一个以上Rb取代的C1-4烷基羰基C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-4烷基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-C1-4烷氧基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-氨基羰基、任选被一个以上Rb取代的Cy2-羰基氨基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：卤素原子、氰基、任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-5元环烷基中的至少一者取代的C1-4烷基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-5元环烷基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的中至少一者取代的5-6元含氮杂芳基。在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：氟、氯、溴；氰基；任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-5元环烷基中的至少一者取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丙基、环丁基、环戊基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的苯基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：氨基羰基、任选被卤素取代的C1-4烷基氨基羰基、任选被卤素取代的(C1-4烷基)2氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的3-5元环烷基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的5-6元含N杂环基羰基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：氨基羰基；任选被卤素取代的甲基氨基羰基、任选被卤素取代的乙基氨基羰基、任选被卤素取代的丙基氨基羰基、任选被卤素取代的异丙基氨基羰基、任选被卤素取代的正基氨基羰基、任选被卤素取代的异丁基氨基羰基、任选被卤素取代的仲丁基氨基羰基、任选被卤素取代的叔丁基氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丙烷氨基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环丁烷氨基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的环戊烷氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的苯基氨基羰基；任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的吡咯烷基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的哌啶基羰基、任选被选自卤素和C1-6烷基中的至少一者取代的哌嗪基羰基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：氨基羰基；任选被卤素取代的甲基氨基羰基、任选被卤素取代的乙基氨基羰基、任选被卤素取代的丙基氨基羰基、任选被卤素取代的异丙基氨基羰基、任选被卤素取代的正基氨基羰基、任选被卤素取代的异丁基氨基羰基、任选被卤素取代的仲丁基氨基羰基、任选被卤素取代的叔丁基氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环丙烷氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环丁烷氨基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的环戊烷氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的苯基氨基羰基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的氮杂环丁烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吡咯烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌啶基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌嗪基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吗啉基羰基。
在本发明的一个实施方式中，Ra各自独立地选自：任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的氮杂环丁烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吡咯烷基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌啶基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的哌嗪基羰基、任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一者取代的吗啉基羰基时，位于环上的成环氮原子与羰基(C＝O)键合。
在本发明的一个实施方式中，Cy2各自独立地选自3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基。在本发明的一个实施方式中，Cy2各自独立地选自3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、萘基、5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基。在本发明的一个实施方式中，每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基。
在本发明的一个实施方式中，每个Rb各自独立地选自：羟基、氨基、氰基、卤素原子、氨基羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基。
在本发明的一个实施方式中，取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，取代基A各自独立的选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、3-6元环烷基、5-10元杂环基、苯基、萘基、5-10元杂芳基和氧代基
在本发明的一个实施方式中，在式(b)、式(b-1)中，在环结构上键合有氨基羰基基团(
Figure BDA0002363041950000311
其中N原子与上述本发明记载的基团键合，或者N原子包含在含N杂环之中)。在本发明的一个实施方式中，在式(b)、式(b-1)中，氨基羰基基团(
Figure BDA0002363041950000312
其中N原子与上述本发明记载的基团键合，或者N原子包含在含N杂环之中)连接于成环碳原子。
在本发明的一个实施方式中，式(c)中，X5、X6、X7或X8键合有氨基羰基基团(
Figure BDA0002363041950000313
其中N原子与上述本发明记载的基团键合，或者N原子包含在含N杂环之中)。在本发明的一个实施方式中，在式(c-1)和式(c-2)中，氨基羰基基团(
Figure BDA0002363041950000314
其中N原子与上述本发明记载的基团键合，或者N原子包含在含N杂环之中)连接于苯环结构。在本发明的一个实施方式中，式(c)中，X5、X6、X7和X8各自独立地表示CH。
在本发明的一个实施方式中，式(c)中，X5、X6、X7和X8不为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，式(A-1)、式(A-2)中，Y1为C＝O，Y2表示NRd。
在本发明的一个实施方式中，位于环上的成环氮原子与羰基(C＝O)键合形成氨基羰基。
在本发明的一个实施方式中，提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自：
Figure BDA0002363041950000321
Figure BDA0002363041950000331
Figure BDA0002363041950000341
Figure BDA0002363041950000351
Figure BDA0002363041950000361
Figure BDA0002363041950000371
Figure BDA0002363041950000381
在本发明的一个实施方式中，提供一种药物组合物，其包含上述本发明化合物、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，还任选地包含一种或多种药用载体。
在本发明的一个实施方式中，提供上述本发明化合物、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物或者上述本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，提供一种预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的方法，其中，对于需要治疗的对象给予有效量的上述本发明化合物、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物或者上述本发明的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002363041950000382
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000383
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、CH、NH、N、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure BDA0002363041950000391
表示单键或双键；
Figure BDA0002363041950000392
表示在环结构中任选存在的双键部分。
在本发明的一个实施方式中，提供下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002363041950000393
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000394
Figure BDA0002363041950000401
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、CH、NH、N、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure BDA0002363041950000402
表示单键或双键；
Figure BDA0002363041950000403
表示在环结构中任选存在的双键部分。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000404
Figure BDA0002363041950000411
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、CH、NH、N、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、NH、C＝O，且X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure BDA0002363041950000412
表示在环结构中任选存在的双键部分。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)、(a-2)、(b-1)、(c-1)或(c-2)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000413
m为1-2的整数；
Y1、Y2、Y3分别独立的选自CH2、CH、NH、N；
X1、X2、X3、X4、X9分别独立的选自CH2、CH、N、NH、C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
条件是，当Cy1为式(c-1)、(c-2)时，式(c-1)、(c-2)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b-1)时，X1、X2、X3、X9不为C＝O；
Figure BDA0002363041950000421
表示在环结构中任选存在的双键部分。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000422
m为1-2的整数；
Y2、Y3分别独立的选自CH2、CH、NH、N；
X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、NH，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
Figure BDA0002363041950000423
表示在环结构中任选存在的双键部分。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000424
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基；
Figure BDA0002363041950000425
表示在环结构中任选存在的双键部分；
优选地，Cy2为3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(b-1)所示的基团：
Figure BDA0002363041950000431
X1、X2、X3、X9分别独立的选自CH2、CH、N、NH，且X1、X2、X3中至少一个为N或NH；
Figure BDA0002363041950000432
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，通式(b-1)中，X1、X2、X3、X9不为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000433
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000434
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、氟，且R1和R2不同时为氢。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为被一至多个取代基Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000441
在本发明的一个实施方式中，每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基羰基、Cy2、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1为被一至多个取代基Ra取代的如下基团：
Figure BDA0002363041950000442
在本发明的一个实施方式中，每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、3-6元环烷基。
在本发明的一个实施方式中，每个Rb独立地选自：羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指式I化合物的可药用的酸或碱的加成盐或其溶剂化物的加成盐。当化合物中存在酸性官能团(如-COOH、-OH、-SO3H等)时，其可以与适当的无机或有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属等形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐。当化合物中存在碱性官能团(如-NH2等)时，其可以与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸盐、有机酸形成的盐。这样的“药学上可接受的盐”包括但不限于诸如以下的酸盐：氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、2,3-二羟基丁二酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等，特别优选苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、链烷酸(HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))盐(如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐)。另外，“药学上可接受的盐”还包括但不限于与诸如以下碱形成的盐：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇；另外，还可以是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐、铝盐、铁盐、铜盐、亚铁盐、锰盐、二价锰盐等。
本发明化合物的“药学上可接受的酯”是指本发明化合物在体内(in vivo)水解的酯并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基，其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明中，在反应时，氨基的N原子可以任选地用氨基保护基进行保护。“氨基保护基”是指连接在氨基上且在一定条件下容易脱除的化学基团，其包括但不限于烷氧羰基类、酰基类、烷基类；例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(4th edition)进行适当的选择和操作。
短语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含在制剂和/或药物组合物中的其他成分必须在药学上和/或毒理学上兼容。
本发明所述“异构体”包括立体异构体和互变异构体。
立体异构体是指当化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体。
“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体。如含有α-H的羰基化合物的互变异构，例如，可以是以下的情况：
Figure BDA0002363041950000451
T、T1、T2分别独立地为任意符合化合物成键规律的基团。
“互变异构体”还可以是例如其他质子迁移互变异构，具体如酚-酮互变异构、亚硝基-肟互变异构、亚胺-烯胺互变异构。但不限于此，本领域技术人员可以容易地判断化合物是否存在互变异构体及其具体形式。
因此，所有式I化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体、互变异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明的药物组合物包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的至少一种和任选的一种或多种药用载体。
本发明的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。本发明中，合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
药物的施用剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.01至大约100mg，大约0.05至大约75mg/天，大约0.1至大约50mg/天，或者大约5至大约10mg/天。期望的剂量还取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
本发明的化合物还包含一个或多个的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以用于治疗和/或预防与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病，其包括对对象施用本发明的化合物。
包含本发明化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病，其包括对对象施用本发明的化合物
本发明通式(I)化合物的制备方法
通过标准化学方法在内的多种方法，可以制备本发明的化合物。除非另外指出，否则任何前面定义的变量将继续具有前面定义的含义。示例性的一般合成方法阐述在下述方案中，并且可以很容易的改进以制备本发明的其他化合物。本领域技术人员可以根据本领域教导的常规方法(例如Organic Synthesis 2nd edition,Michael B.Smith etc.)实施以下的反应。在实施例部分中具体地制备本发明的具体化合物。
在本发明的一个实施方式中，通式(I)化合物，通过式(SM1)与式(SM2)反应获得，
Figure BDA0002363041950000461
其中，Cy1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1如前文所述；X1为离去基团，包括但不限于卤素或磺酸酯。
进一步的，当R3和R4为氢时，在制备过程中需要对
Figure BDA0002363041950000462
结构中N上的氢原子进行保护，形成
Figure BDA0002363041950000463
其中，G1和G2分别为氨基保护基。
所述的“氨基保护基”，为本领域技术人员常用的保护基，例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、叔丁基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三苯基甲基、四氢吡喃基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、邻硝基苯磺酰基、邻苯二甲酰基。并且，氨基的保护和脱保护的方法也可以通过本领域技术人员所公知的方法来进行，例如，可以参考Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition中记载的步骤。
在本发明的一个实施方式中，通过以下步骤，制备通式(I’)所示的化合物：
Figure BDA0002363041950000471
其中，Cy1、G1、G2、X1的定义如前文所述。
(1)将式(SM1)溶于有机溶剂1中，加入合适的碱，与式(SM2-a)进行反应，得到式(II-a)；
(2)将式(II-a)溶于有机溶剂2中，加入合适的脱保护试剂进行脱保护，得到式(I’)。
在本发明的一个实施方式中，通过以下步骤，制备通式(I’)所示的化合物：
Figure BDA0002363041950000472
其中，Cy1、X1的定义如前文所述；
G2选自：叔丁氧羰基、苄氧羰基、叔丁基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三苯基甲基、四氢吡喃基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、邻硝基苯磺酰基；其中，
(1)将式(SM1)溶于有机溶剂1中，加入式(SM2-c)和碱，得到式(II-c)；
(2)将式(II-c)溶于有机溶剂2中，加入脱保护剂进行脱保护，得到式(I’)。
在本发明的一个实施方式中，通过以下步骤，制备通式(I’)所示的化合物：
Figure BDA0002363041950000473
其中，Cy1、X1的定义如前文所述，其中，
(1)将式(SM1)溶于有机溶剂1中，加入合适的碱，与式(SM2-b)进行反应，得到式(II-b)；
(2)将式(II-b)溶于有机溶剂2中，加入水合肼进行肼解反应，得到式(I’)。
在本发明的一个实施方式中，所述的有机溶剂1为DMF、DMA、ACN、甲醇、乙醇、异丙醇、THF。
在本发明的一个实施方式中，所述的有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇。
在本发明的一个实施方式中，所述的碱为氢化钠、碳酸铯、碳酸钾。
在本发明的一个实施方式中，所述的脱保护剂为盐酸、三氟乙酸、氢溴酸、三甲基碘硅烷等。
在本发明的一个实施方式中，在反应过程中，可加入相转催化剂以得到目标化合物，所述相转催化剂，可以是本领域常用的催化剂，包括但不限于如醋酸铜，氯化铜、钯炭、氯化铁、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵等。
所述的“合适的脱保护剂”，是指本领域技术人员根据化学结构中氨基保护基G1和G2的种类不同，选择相应的酸、碱或者氧化剂，进行脱保护反应所用的试剂。其可以使用Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition中记载的那些。
本发明中，所述的“酸”，可以是本领域常用的酸类，包括有机酸和无机酸。作为有机酸，可以列举甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等。优选盐酸。
本发明中，所述的“碱”，可以是本领域常用的碱类，包括有机碱和无机碱。作为有机碱，可以列举甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等；作为无机碱，可以列举碱金属(例如锂、钠、钾、铯)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；碱土金属(镁、钙、锶、钡)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等。
本发明中，所述的“氧化剂”，可以是本领域常用的氧化剂，包括但不限于，硝酸铈铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯化铜、二氧化锰、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧乙酸、过氧苯甲酸等。
本发明中，所述的“有机溶剂1”是指本领域常用的单一或混合有机溶剂，包括但不限于醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)，卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)，醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)，酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)，腈类(例如乙腈等)，醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)，水和它们的混合溶剂等。
本发明中，所述的“有机溶剂2”是指本领域常用的单一或混合有机溶剂，包括但不限于醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)，饱和烃类(例如环己烷、己烷等)，卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)，醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)，酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)，腈类(例如乙腈等)，醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)，水和它们的混合溶剂等。
本发明中，在上述反应过程中，可根据需要调节反应温度，例如高温，室温，低温等。高温通常指高于30℃，需要时可进行加热处理，室温通常指15～30℃，低温通常指低于15℃，需要时可进行冷却处理。
实施例
实施例中未注明具体反应条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；(ii)反应进程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iii)终产物具有清晰的质子核磁共振光谱(1H-NMR)数据和质谱(MS)数据。
在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
-Boc：叔丁氧羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁基甲酯
TEA：三乙胺
DMSO：二甲基亚砜
DMA或DMAc：二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
EtONa：乙醇钠
aq.HCl：稀盐酸
NaH：氢化钠
N2H4：肼
AcONa：醋酸钠
Ac2O：乙酸酐
ACN：乙腈
THF：四氢呋喃
CuI：碘化亚铜
Cs2Co3：碳酸铯
K2CO3：碳酸钾
EA：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
MTBE：甲基叔丁醚
PE：石油醚
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
TBAB：四丁基溴化铵
(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮，
参照Ian A.McDonald等人报道了该中间体的合成方法(Ian A.McDonald,PhilipeBey.A general preparation of fluoroallylamine enzyme inhibitors incorporatinga β-substituted heteroatom.Tetrahedron Letters,Vo1.26,No.32,pp 3807-3810,1985)制备得到。
实施例1：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A1)的合成
Figure BDA0002363041950000491
步骤1：(E)-1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000492
将原料环丙基哌啶-2,4-二酮(5g,32.6mmol,1.0eq)缓慢加入到DMF-DMA(5g,41.8mmol,1.28eq)中，25℃下反应2小时，TLC监测反应完全，将反应体系浓缩得到粗品(理论产量6.789g)，直接投下步反应。
步骤2：5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000493
将上步所得(E)-1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮粗品(按6.789g计,32.6mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入85％的水合肼(2.1g,35.9mmol,1.1eq)，回流反应0.5小时，TLC监测反应完全。将反应液浓缩，放置有大量白色固体析出，加入少量MTBE，抽滤，滤饼用2倍体积95％EtOH重结晶，抽滤，50℃烘干得到产品(3.7g,两步收率:64％)。
步骤3：(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000501
将中间体5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.0g,5.643mmol,1eq)溶于DMF(2.5mL)中，冷却至0℃，氮气保护下，加入60％含量的NaH(248mg,6.207mmol,1.1eq)，N2保护下搅拌30min，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(2.019g,6.722mmol,1.2eq)的DMF(2.5mL)溶液，18℃室温下反应1小时，TLC监测反应完全，加入水(10mL)，DCM:MeOH＝10:1(15mL×3)萃取，有机相用水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝200:1)得到产品(583mg,收率:26.2％)。
步骤4：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000502
将中间体(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(583mg,1.478mmol,1eq)溶于EtOH(15mL)中，加入85％的水合肼(305mg,5.174mmol,3.5eq)，回流反应2小时。TLC监测反应完毕，抽滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产品(70mg,收率:17.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.12(s,1H),6.79-7.00(d,1H),4.70-4.71(d,2H),3.48-3.51(t,2H),3.04-3.05(d,2H),2.75-2.78(t,2H),2.59-2.65(m,1H),0.71-0.76(m,2H),0.59-0.61(m,2H).
分子式:C13H17FN4O,分子量:264.30,LC-MS(Pos,m/z)＝265.25[M+H]+.
实施例2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A2)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000503
步骤1：(E)-1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000504
将原料环丙基哌啶-2,4-二酮(20g,0.130mol,1.0eq)缓慢加入到DMF-DMA(19.9g,0.167mol,1.28eq)中，搅拌，25℃下反应2小时，TLC监测反应完全。将反应体系50℃浓缩得到粗品，直接投下步反应。
步骤2：5-环丙基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000511
将中间体(E)-1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(按27.073g计,0.130mol)溶于MeOH(100mL)中，加入85％含量的水合肼(8.4g,0.143mol,1.1eq)，回流反应1小时，TLC监测反应完全。将反应液浓缩，得到粗品，用95％EtOH重结晶，抽滤，滤饼50℃烘干得到产品(16g,收率:69.6％)。
步骤3：(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000512
将中间体5-环丙基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(2000mg,11.286mmol,1eq)溶于DMF(5mL)中，冷却至0℃，N2保护下，加入60％含量的NaH(496mg,12.414mmol,1.1eq)，N2保护下搅拌30min，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(4037mg,13.543mmol,1.2eq)的DMF(5mL)溶液，19℃室温下反应过夜，TLC监测反应完全，加入水(20mL)，DCM:MeOH＝10:1(30mL×3)萃取反应液，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH＝200:1)得产品(100mg,收率:2.2％)。
步骤4：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000513
将中间体(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(70mg,0.177mmol,1eq)溶于EtOH(1.75mL)中，加入85％含量的水合肼(36mg,0.621mmol,3.5eq)，回流反应2小时。TLC监测反应完毕，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到粗品，将粗品溶解少量乙醇中，加入氯化氢乙醇(0.1mL)搅拌1h，有固体析出，加入MTBE和PE，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥得到产品(40mg,收率74.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,3H),7.72(s,1H),7.06-7.26(d,1H),4.89(d,2H),3.54-3.57(t,2H),3.43-3.44(d,2H),2.98-3.02(t,2H),2.57-2.62(m,1H),0.71-0.76(t,2H),0.56-0.60(m,2H).
分子式:C13H18ClFN4O 分子量:300.76 LC-MS(Pos,m/z)＝264.8[M+H]+.
实施例3：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A6)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000521
步骤1：中间体(E)-(3-氟-2-((5-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000522
将中间体(E)-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.08mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氢化钠(160mg,4.0mmol,1.3eq,60％)，室温反应30min，加入碘乙烷(576mg,3.7mmol,1.2eq)，升温至60℃反应4h，LC-MS检测反应完全，向反应瓶中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得产品(180mg,收率:16％)。
步骤2：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000523
将中间体(E)-(3-氟-2-((5-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.51mmol,1.0eq)，溶于乙醇(2mL)，加入氯化氢乙醇溶液(2mL)，反应12h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，加水溶解，冻干得产品(120mg,收率:83％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(s,3H),8.27(s,1H),7.37(s,0.5H),7.16(s,0.5H),4.93(s,2H),3.52-3.56(m,2H),3.39-3.42(m,2H),3.32-3.33(d,2H),2.81-2.84(m,2H),1.04-1.07(m,3H).
分子式:C12H17FN4O 分子量:252.29 LC-MS(Pos,m/z)＝253.22[M+H]+.
实施例4：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-叔丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A7)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000524
步骤1：3-(叔丁基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000525
将叔丁胺(87.66g,1.20mol,1.2eq)溶于乙醇(400mL)中，冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(100.00g,1.00mol,1.0eq)，室温反应过夜，GC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品(173g,收率:99％)。
步骤2：3-(叔丁基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000531
将中间体3-(叔丁基氨基)丙酸乙酯(70.00g,0.404mol,1.0eq)、丙二酸单乙酯(53.37g,0.404mol,1.0eq)、4-二甲氨基吡啶(9.88g,0.0808mmol,0.2eq)和三乙胺(102.30g,1.010mol,2.5eq)溶于二氯甲烷(490mL)，冰浴下搅拌15min，分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(93.02g,0.485mol,1.2eq)，自然升至室温反应过夜，TLC检测反应完全。冰浴下，向反应瓶中加入水和浓盐酸(3:1,360mL)，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取，有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)和饱和氯化钠水溶液(800mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(114g,收率:98.2％)。
步骤3：1-叔丁基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000532
将3-(叔丁基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(114.00g,0.397mol,1.0eq)和乙醇钠(53.99g,0.793mol,2.0eq)溶于乙醇(456mL)，80℃反应4h，TLC检测反应完全，减压浓缩得到中间体1-叔丁基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的钠盐，加入水，浓盐酸调节pH＝2，85℃反应5小时，95℃反应1.5小时，LC-MS显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入氯化钠至反应液饱和，用二氯甲烷(400mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，得到油状粗品，冷却后有固体析出，加入MTBE，搅拌析出大量固体，抽滤，滤饼用少量MTBE淋洗，干燥，得到产品(45.3g,收率:67.48％)。
步骤4：5-叔丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000533
将中间体1-叔丁基哌啶-2,4-二酮(40g,0.207mol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35.04g,0.265mol,1.28eq)，室温反应3h，TLC检测反应完全，减压浓缩得中间体(E)-1-叔丁基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮。加入甲醇(200mL)和水合肼(15.3g,0.228mol,1.1eq)，回流反应1h。LC-MS显示反应完全，减压浓缩，加入MTBE(300mL)，搅拌过夜，析出大量固体，抽滤，滤饼用MTBE淋洗，干燥得到产品(40.00g,收率:87.7％)。
步骤5：(E)-2-(2-((5-叔丁基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002363041950000534
将5-叔丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.08g,5.59mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，冷却至0℃，加入NaH(质量分数60％,246mg,6.147mmol,1.1eq)，搅拌30min，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.00g,6.706mmol,1.2eq)的DMF(5mL)溶液，室温反应1h，LC-MS监测反应完全，加入水(12mL)，用二氯甲烷和甲醇混合液(10:1,25mL×3)萃取，分液，有机相合并，用水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1～2:1,加入0.5％三乙胺)得产品(E)-2-(2-((5-叔丁基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.3g,收率56.7％)，以及位置异构体(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg,收率15.3％)。
步骤6：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-叔丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000541
将(E)-2-(2-((5-叔丁基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1000mg,2.438mmol,1.0eq)溶于EtOH(30mL)中，加入水合肼(502.4mg,8.531mmol,3.5eq,85％)，回流反应2h。LC-MS监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，加入EA(30mL)，回流，趁热过滤，滤液减压浓缩，加入少量乙醇稀释，加入氯化氢乙醇溶液，室温搅拌30min，加入乙腈，减压浓缩得到产品(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-叔丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(747.9mg,收率:98％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(brs,3H),8.22(s,1H),7.16-7.36(d,J＝82Hz,1H),4.93(s,2H),3.52-3.56(t,2H),3.31-3.32(d,2H),2.73-2.76(t,2H),2.08(s,1H),1.42(s,9H).
分子式:C14H21FN4O 分子量:280.35 LC-MS(Pos,m/z)＝281.23[M+H]+.
实施例5：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A9)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000542
步骤1：3-(环丁基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000543
将原料环丁胺(4.26g,59.93mmol,1.2eq)溶于乙醇(50mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(5.0g,49.94mmol,1.0eq)，反应12h，TLC检测无原料剩余，80℃减压浓缩得到产品(8.55g,收率:100％)。
步骤2：3-(环丁基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000551
将中间体3-(环丁基氨基)丙酸乙酯(8.55g,49.94mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加丙二酸单乙酯(6.6g,49.94mmol,1.0eq)，滴毕，搅拌10分钟，依次加三乙胺(12.6g,124.85mmol,2.5eq)、4-二甲氨基吡啶(609.6mg,4.99mmol,0.1eq)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.5g,59.93mmol,1.2eq)，反应12小时，TLC检测反应完全。加入2.5mol/L盐酸(100mL)，搅拌10分钟，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相合并，有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(10.1g,收率:71.1％)。
步骤3：1-环丁基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000552
将中间体3-(环丁基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(10.1g,35.40mmol,1.0eq)溶于乙醇(50mL)，加乙醇钠(6.0g,88.49mmol,2.5eq)，80℃反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩得到产品(8.47g,收率:100％)。
步骤4：1-环丁基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000553
将中间体1-环丁基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(8.47g,35.40mmol,1.0eq)溶于水(20mL)和浓盐酸(30mL)，120℃反应2h，TLC检测反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得产品(3g,收率:50.8％)。
步骤5：1-环丁基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000554
将中间体1-环丁基哌啶-2,4-二酮(3g,17.94mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.35g,19.74mmol,1.1eq)，室温反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩得产品(3.98g,收率:100％)。
步骤6：5-环丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000555
将中间体(E)-1-环丁基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(3.98g,17.94mmol,1.0eq)和水合肼(1.16g,19.73mmol,1.1eq)溶于甲醇(4mL)，升温至回流反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～50:1)得产物(2.1g,收率:61.2％)。
步骤7：(E)-2-(2-((5-环丁基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000561
将中间体5-环丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.0g,5.23mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，冰水浴降温，加入NaH(质量分数60％,230mg,5.75mmol,1.1eq)，室温搅拌30分钟，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g,6.29mmol,1.2eq)的DMF(5mL)溶液，滴毕反应1小时，TLC监测反应完全，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(PE:EA＝1:2)纯化得到产品(572mg,收率:27.2％)。
步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丁基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000562
将中间体(E)-2-(2-((5-环丁基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(572mg,1.40mmol,1.0eq)溶于EtOH(10mL)中，加入水合肼(245mg,4.90mmol,3.5eq)，80℃反应3h。LC-MS监测反应完毕，降至室温，抽滤，滤液浓缩，粗品加二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到油状液体(296mg)，加入二氯甲烷(2mL)溶解，滴入氯化氢乙醇溶液(129mg)，搅拌10分钟，减压浓缩得产品(256mg,收率:58％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.43(s,3H),8.26(s,1H),7.36(s,0.5H),7.15(s,0.5H),4.93-4.92(m,3H),3.57-3.54(m,2H),3.34-3.33(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.20-2.13(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.67-1.66(m,2H).
分子式:C14H19FN4O 分子量:278.33 LC-MS(Pos,m/z)＝279.19[M+H]+.
实施例6：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A10)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000563
步骤1：中间体3-(环戊基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000564
将原料环戊胺(5.1g,60mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(5.0g,50mmol,1.0eq)反应12h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品(9.2g,收率:99％)。
步骤2：中间体3-(环戊基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000571
将中间体3-(环戊基氨基)丙酸乙酯(8.2g,44.26mmol,1.0eq)、丙二酸单乙酯(5.85g,44.26mmol,1.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.08g,8.85mmol,0.2eq)和三乙胺(10.3g,101.8mmol,2.3eq)溶于二氯甲烷(100mL)，搅拌5min后，分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.49g,53.11mmol,1.2eq)，反应12小时，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入水和浓盐酸(3:1,100mL)，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相合并，依次用饱和碳酸钠水溶液(100mL)和水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品(11.5g,收率:87％)。
步骤3：中间体1-环戊基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000572
将中间体3-(环戊基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(11.5g,38.4mmol,1.0eq)和乙醇钠(5.23g,76.8mmol,2.0eq)溶于乙醇(100mL)，80℃反应2h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩得到产品(9.73g,收率:100％)。
步骤4：中间体1-环戊基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000573
将中间体1-环戊基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(9.72g,38.4mmol,1.0eq)溶于水(50mL)和浓盐酸(20mL)，120℃反应1.5h，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，加入氯化钠固体至饱和，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相干燥浓缩得产品(6.95g,收率:100％)。
步骤5：中间体1-环戊基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000574
将中间体1-环戊基哌啶-2,4-二酮(6.95g,38.4mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.04g,42.24mmol,1.1eq)，反应1h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩得产品(9.07g，收率:100％)。
步骤6：中间体5-环戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000575
将中间体1-环戊基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(9.07g,38.4mmol,1.0eq)和水合肼(2.114g,42.24mmol,1.1eq)溶于甲醇(50mL)，60℃反应40min，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)，再用甲基叔丁醚(50mL)打浆，抽滤得产品(3.1g,收率:39％)。
步骤7：中间体(E)-2-(2-((5-环戊基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000581
将中间体5-环戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.0g,4.87mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加入氢化钠(214mg,5.36mmol,1.12eq,60％)，搅拌30min后，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.74g,5.84mmol,1.2eq)的DMF(5mL)溶液，反应1小时，LC-MS监测反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，分液，有机相用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(700mg,收率:34％)。
步骤8：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000582
将中间体(E)-2-(2-((5-环戊基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(700mg,1.65mmol,1.0eq)溶于EtOH(10mL)中，加入水合肼(290mg,5.77mmol,3.5eq)，80℃反应30min。LC-MS监测反应完全，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，将所得油状物加入甲醇(2mL)溶解，再滴入氯化氢乙醇溶液(0.25mL)，搅拌30min，减压浓缩得产品(230mg,收率:42％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(s,3H),8.24(s,1H),7.36(s,0.5H),7.16(s,0.5H),4.91(s,3H),3.42-3.45(m,2H),3.34-3.35(d,2H),2.78-2.81(m,2H),1.69(s,4H),1.54(s,4H).
分子式:C15H21FN4O 分子量:292.36 LC-MS(Pos，m/z)＝293.20[M+H]+.
实施例7：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)-酮(化合物A13)的合成
Figure BDA0002363041950000583
步骤1：中间体叔丁基甘氨酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000584
将溴乙酸乙酯(10.0g,59.88mmol,1.0eq)逐滴加入到叔丁基胺(21.9g,299.40mmol,5.0eq)的甲基叔丁基醚(200mL)溶液中，加毕，室温搅拌反应40h，反应液过滤，滤液浓缩，向浓缩液中加入甲基叔丁基醚(100mL)，依次用水(30mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得产品(8.5g,产率:89.2％)。
步骤2：中间体3-(叔丁基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000591
将叔丁基甘氨酸乙酯(6.0g,37.68mmol,1.0eq)、丙二酸单乙酯(5.48g,41.15mmol,1.1eq)、三乙胺(8.77g,86.67mmol,2.3eq)和DMAP(921mg,7.54mmol,0.2eq)依次加入到DCM(150mL)中，再将EDCI(8.62g,45.22mmol,1.2eq)分批加入到DCM中，室温搅拌反应过夜，TLC显示反应完全，将反应液倒入1mol/L盐酸(300mL)中，分液，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(10.0g,产率:97.1％)。
步骤3：中间体1-(叔丁基)-2,4-二氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000592
将乙醇钠(4.98g,73.17mmol,2.0eq)加入到乙醇(100mL)中，室温搅拌下，将3-(叔丁基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(10.0g,36.59mmol,1.0eq)加入到上述乙醇钠的乙醇溶液中，室温搅拌反应5h，TLC显示反应完全，反应液浓缩得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体1-(叔丁基)吡咯烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000593
将1-(叔丁基)-2,4-二氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.31g,36.57mmol,1.0eq)分批加入到1mol/L盐酸(150mL)中，加毕，升温至85℃搅拌反应4h，TLC显示反应完全，冷却至室温，加DCM(200mL)，分液，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(4.2g,两步产率:74.0％)。
步骤5：中间体1-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)吡咯烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000594
将1-(叔丁基)吡咯烷-2,4-二酮(2.20g,14.18mmol,1.0eq)加入到1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.69g,14.18mmol,1.0eq)中，室温搅拌反应0.5h，TLC显示反应完全，减压蒸除甲醇得产品(粗品,按理论收率计算)，直接用于下一步反应中。
步骤6：中间体1-苄基-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000595
将苄基肼二盐酸盐(2.76g,14.17mmol,1.0eq)和1-(叔丁基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)吡咯烷-2,4-二酮(2.98g,14.17mmol,1.0eq)依次加入到乙醇(30mL)中，20℃搅拌反应1h后，加热至90℃反应3h，TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，DCM(25mL×3)萃取，有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产品(3.0g,两步产率:78.6％)。
步骤7：中间体5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000601
将中间体1-苄基-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(1H)-酮(3.0g,11.14mmol,1.0eq)溶于甲醇(45mL)中，再加入浓盐酸(1.0mL)和湿钯炭(1.0g)，氢气下反应40h，TLC显示反应完全，反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得产品(1.8g,产率:90.2％)。
步骤8：中间体(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000602
将5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)-酮(359mg,2.01mmol,1.2eq)、碳酸铯(1.20g,3.69mmol,2.2eq)和(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg,1.68mmol,1.0eq)加入到DMAc(10mL)中，55℃搅拌反应16h，TLC显示反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)淋洗，有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(乙酸乙酯)纯化得产品(320mg，0.81mmol,产率:48.0％)和位置异构体(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(100mg,产率:15.0％)。
步骤9：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(2H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000603
将中间体(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(320mg,0.81mmol,1.0eq)和85％水合肼(190mg,3.23mmol,4.0eq)依次加入到乙醇(8.0mL)中，40℃搅拌反应15h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液浓缩，再加入无水乙醇(4mL)，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇,5:1,v/v)纯化得产品(85mg,产率:39.54％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.05(s,1H),6.87-7.08(d,1H),4.83(d,2H),4.43(s,2H),3.16(s,2H),3.10(d,2H),1.43(s,9H).
分子式:C13H19FN4O 分子量:266.32 LC-MS(m/z)＝267.24[M+H]+.
实施例8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(4-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物A14)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000611
步骤l：中间体(E)-(3-氟-2-((5-(4-氟苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000612
将中间体(E)-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.62mol,1.0eq)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入1-氟-4-碘苯(412.9mg,1.86mmol,3.0eq)、无水碳酸钾(171.1mg,1.24mmol,2.0eq)和碘化亚铜(11.8mg,0.06mmol,0.1eq)，氮气保护下加热至130℃反应16h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分液，有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到产品(97mg,收率:40.5％)。
步骤2：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(4-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000613
将中间体(E)-(3-氟-2-((5-(4-氟苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(97mg,0.23mmol,1.0eq)溶于30％氯化氢乙醇溶液(2mL)中，室温搅拌3h，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，粗品经反相柱层析(0.5％三氟乙酸水溶液洗脱)纯化，冻干得到产品(25mg,收率:30.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37-8.35(s,4H),7.39-7.34(m,2.5H),7.25-7.19(m,2.5H),4.94(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.39-3.38(m,2H),3.00-2.97(m,2H).
分子式:C16H16F2N4O 分子量:318.33 LC-MS(Pos,m/z)＝319.13[M+H]+.
实施例9：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮(化合物A19)的合成
Figure BDA0002363041950000614
步骤1：5-环丙基-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000621
将1-环丙基-5-(乙氧羰基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-4-醇钠(1.0g,4.05mmol)和间氟苯肼盐酸盐(656.3mg,4.05mmol)加入乙醇(10mL)中，80℃加热反应过夜，TLC监测反应完全，向反应液加入柠檬酸水溶液，调节pH值至6～7。水相乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1～20:1)纯化得到产品(440.0mg,收率:37.8％)。
步骤2：(E)-5-环丙基-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000622
将5-环丙基-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮(440.0mg,1.54mmol)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(551.0mg,1.85mmol)和碳酸钾(425.6mg,3.08mmol)加入DMA(8mL)中，室温搅拌12小时，抽滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(10mL×4)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～40:1)纯化得产品(450.0mg,产率:58.0％)。
步骤3：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000623
将(E)-5-环丙基-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-2-(3-氟苯基)-1,2,6,7-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,4(5H)-二酮(450.0mg,0.893mmol)加入乙醇(5mL)和水合肼(49％wt,446.8mg,8.93mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得产品(100.0mg,收率:29.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.95(s,2H),7.57-7.47(m,3H),7.38(s,0.5H),7.29-7.24(m,1H),7.18(s,0.5H),5.19-5.18(d,2H),3.61-3.58(t,2H),3.57-3.51(d,2H),2.85-2.81(t,2H),2.73-2.69(m,1H),0.79-0.76(m,2H),0.69-0.66(m,2H).
分子式:C19H20F2N4O2 分子量:375.24 LC-MS(Pos,m/z)＝375.22[M+H]+.
实施例10：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A21)的合成
Figure BDA0002363041950000631
步骤1：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000632
将实施例4中制备的(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg,0.853mmol,1.0eq)溶于EtOH(15mL)中，加入水合肼(175.8mg,2.984mmol,3.5eq)，回流反应2h。LC-MS监测反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩，加入EA(20mL)，回流，趁热过滤，滤液冷却后再次抽滤，滤液减压浓缩得到产品(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(192.2mg,收率:80.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.63(s,1H),6.78-6.99(d,J＝84Hz,1H),4.70(d,2H),3.56-3.59(t,2H),3.04-3.05(d,2H),2.90-2.94(t,2H),1.43(s,9H).
分子式:C14H21FN4O 分子量:280.35 LC-MS(Pos,m/z)＝281.22[M+H]+.
实施例11：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A22)的合成
Figure BDA0002363041950000633
步骤1：中间体1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000634
将1-环丙基哌啶-2,4-二酮(2.50g,16.33mmol,1.0eq)加入到1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.14g,17.95mmol,1.1eq)中，室温搅拌反应0.5h，TLC显示反应完全，减压蒸除过量的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应中。
步骤2：中间体((1-环丙基-2,4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸的合成
Figure BDA0002363041950000641
将上步所得1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮粗品(3.40g,16.33mmol,1.0eq)、甘氨酸(1.23g,16.33mmol,1.0eq)和醋酸钠(1.61g,19.59mmol,1.2eq)加入到乙醇(50mL)中，加热至50℃搅拌反应至完全，浓缩得粗产品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体2-乙酰基-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000642
将((1-环丙基-2,4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸(3.89g,16.33mmol,1.0eq)加入到乙酸酐(40mL)中，加热至120℃搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，浓缩，倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中(100mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000643
将2-乙酰基-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(3.55g,16.33mmol,1.0eq)和碳酸钾(4.51g,32.66mmol,2.0eq)依次加入到甲醇(30mL)和水(30mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应3h，TLC显示反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～0:1,v/v)得产品(950mg,4步产率:33.1％)。
步骤5：中间体(Z)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000644
将5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(900mg,5.11mmol,1.0eq)、碳酸铯(2.50g,7.66mmol,1.5eq)和(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.67g,5.62mmol,1.1eq)加入到乙腈(30mL)中，55℃搅拌反应16h，TLC显示有少量原料剩余，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤一次，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～0:1,v/v)得产品(1.05g,2.67mmol,产率:52.3％)。
步骤6：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000651
将(Z)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg,1.53mmol,1.0eq)和85％水合肼(898mg,15.25mmol,10eq)依次加入到乙醇(15mL)中，40℃搅拌反应5h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液浓缩，再加入无水乙醇(10mL)，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇,5:1,v/v)纯化得产品(105mg,产率:26.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.09(brs,2H),7.30(s,1H),7.31-7.10(d,1H),6.66(s,1H),4.70(s,2H),3.37-3.41(m,2H),3.20(s,2H),2.60-2.63(m,3H),0.69-0.74(m,2H),0.55-0.56(m,2H).
分子式:C14H18FN3O 分子量:263.32 LC-MS(m/z)＝264.20[M+H]+.
实施例12：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A23)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000652
步骤1：中间体(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000653
将中间体5-(叔丁基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(5.0g,25.87mmol,1.0eq)溶于DMF(20mL)中，氮气保护下，降温至-10℃，加入氢化钠(1.14g,28.46mmol,1.1eq,60％)，反应30min，缓慢滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.3g,31.04mmol,1.2eq)的DMF(10mL)溶液，反应2h，LC-MS检测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(100mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(5.9g,收率:59％)。
步骤2：中间体(E)-2-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000654
将中间体(E)-2-(2–((5-(叔丁基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.3g,15.34mmol,1.0eq)溶于浓盐酸(30mL)和乙醇(30mL)，60℃反应12小时，LC-MS检测反应完全。减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(50mL)打浆，抽滤得产品(5.4g,收率:99％)。
步骤3：中间体(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000661
将中间体(E)-2-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.4g,15.24mmol,1.0eq)和水合肼(3.05g,60.96mmol,4.0eq)溶于乙醇(100mL)，80℃反应1.5h，LC-MS检测反应完全，降至室温，过滤，母液减压浓缩得到产品(3.4g，收率:100％)。
步骤4：中间体(E)-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000662
将中间体(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(3.4g,15.24mmol,1.0eq)、二碳酸二叔丁酯(6.65g,30.48mmol,2.0eq)、4-二甲氨基吡啶(171mg,1.52mmol,0.1eq)和三乙胺(2.31g,22.86mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(50mL)，反应2.5h，LC-MS检测反应完全，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:60)得产品(2.57g,收率:51％)。
步骤5：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000663
将中间体(E)-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol,1.0eq)溶于乙醇(2mL)，加入氯化氢乙醇溶液(2mL)，反应2.5h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(5mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(150mg,收率:93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,3H),8.30(s,1H),7.44(s,1H),7.37(s,0.5H),7.17(s,0.5H),4.97(s,2H),3.35-3.38(m,2H),3.31-3.33(d,2H),2.72-2.76(m,2H).
分子式:C10H13FN4O 分子量:224.24 LC-MS(Pos,m/z)＝225.16[M+H]+.
实施例13：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A24)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000671
步骤1：中间体(E)-(3-氟-2-((5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000672
将中间体(E)-(3-氟-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.54mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入氢化钠(80mg,2.0mmol,1.3eq,60％)，室温反应30min，加入碘甲烷(263mg,1.85mmol,1.2eq)，反应2h，LC-MS检测反应完全，向反应瓶中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:80)得产品(100mg,收率:19％)。
步骤2：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000673
将中间体(E)-(3-氟-2-((5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol,1.0eq)溶于乙醇(1mL)，加入氯化氢乙醇溶液(1mL)，反应12h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩得产品(55mg,收率:69％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,3H),8.25(s,1H),7.37(s,0.5H),7.16(s,0.5H),4.91-4.92(d,2H),3.52-3.56(m,2H),3.33-3.35(d,2H),2.92(s,3H),2.83-2.85(m,2H).
分子式:C11H15FN4O 分子量:238.27 LC-MS(Pos,m/z)＝239.19[M+H]+.
实施例14：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A25)的合成
Figure BDA0002363041950000674
步骤1：中间体3-(乙基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000675
将65％乙胺水溶液(29.1g,419.51mmol,1.4eq,65％)溶于乙醇(100mL)中，将丙烯酸乙酯(30.00g,299.65mmol,1.0eq)的乙醇溶液(20mL)逐滴加入到上述溶液中(1.5h)，加毕，室温搅拌反应1h，反应液浓缩得产品(42.0g,产率:96.5％)。
步骤2：中间体3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000681
将中间体3-(乙基氨基)丙酸乙酯(20.0g,137.74mmol,1.0eq)、丙二酸单乙酯(18.20g,137.74mmol,1.0eq)、三乙胺(32.06g,316.80mmol,2.3eq)和DMAP(3.37g,27.55mmol,0.2eq)依次加入到DCM(500mL)中，再分批加入EDCI(31.69g,165.29mmol,1.2eq)，室温搅拌反应过夜，TLC显示反应完全，将反应液倒入水(300mL)中，用3mol/L盐酸调pH值至3-4，分液，有机相用水洗(150mL×2)，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(29.0g,产率:81.2％)。
步骤3：中间体1-乙基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000682
将钠(5.14g,223.68mmol,2.0eq)加入到乙醇(150mL)中，搅拌至反应完全，将3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(29.0g,118.84mmol,1.0eq)加入到上述乙醇钠的乙醇溶液中，加毕，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完全，将反应液浓缩得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体1-乙基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000683
将1-乙基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(23.85g,111.84mmol,1.0eq)分批加入到2mol/L盐酸(300mL)中，加热至100℃反应3h，TLC显示反应完全，冷却至室温，用DCM(150mL×3)萃取，有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(12.0g,两步产率:76.0％)。
步骤5：中间体1-乙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000684
将中间体1-乙基哌啶-2,4-二酮(6.00g,42.50mmol,1.0eq)加入到1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.32g,44.63mmol,1.05eq)中，室温搅拌至反应0.5h，TLC显示反应完全，将反应液浓缩得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应中。
步骤6：中间体((1-乙基-2,4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸的合成
Figure BDA0002363041950000685
将中间体1-乙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(8.85g,42.49mmol,1.0eq)、甘氨酸(3.19g,42.49mmol,1.0eq)和醋酸钠(4.18g,50.99mmol,1.2eq)加入到乙醇(100mL)中，50℃加热搅拌至反应完全，浓缩得粗产品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤7：中间体2-乙酰基-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000691
将中间体((1-乙基-2,4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸(10.12g,42.49mmol,1.0eq)加入到乙酸酐(80mL)中，加热至120℃搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，浓缩，将残余物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中(200mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品(按理论收率计算)，直接用于下一步反应。
步骤8：中间体5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000692
将中间体2-乙酰基-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(8.76g,42.49mmol,1.0eq)和碳酸钾(11.74g,84.98mmol,2.0eq)依次加入到甲醇(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应3h，TLC显示反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚,1:1至1:0,v/v)得产品(2.2g,4步产率:31.53％)。
步骤9：中间体(Z)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000693
将5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(1.5g,9.13mmol,1.0eq)、碳酸铯(4.46g,13.70mmol,1.5eq)和(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.00g,10.05mmol,1.1eq)加入到DMA(20mL)中，55℃搅拌反应16h，TLC显示有少量原料剩余，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(40mL)淋洗，有机相依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化得产品(1.45g,产率:41.6％)。
步骤10：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000694
将(Z)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.45g,3.80mmol,1.0eq)和85％的水合肼(1.12g,19.01mmol,5eq)依次加入到乙醇(20mL)中，40℃搅拌反应15h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液浓缩，再加入无水乙醇(10mL)，过滤，滤液浓缩得粗品(750mg)，取其中375mg经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇,5:1,v/v)纯化得产品(85mg,产率17.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.22(s,1H),6.96-7.17(d,1H),6.61(s,1H),4.58(d,2H),3.37-3.44(m,4H),3.13(d,2H),2.65-2.68(t,2H),1.02-1.06(t,3H).
分子式:C13H18FN3O 分子量:251.31 LC-MS(m/z)＝252.28[M+H]+.
实施例15：化合物(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(1H)-酮(化合物A26)的合成
Figure BDA0002363041950000701
步骤1：化合物(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔丁基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000702
将实施例7中制备的(E)-2-(2-((5-(叔丁基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(100mg,0.25mmol,1.0eq)和85％水合肼(59mg,1.01mmol,4.0eq)依次加入到乙醇(5.0mL)中，40℃搅拌反应5h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液浓缩，再加入无水乙醇(3.0mL)，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇,5:1,v/v)纯化得产品(35mg,产率:52.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.58(s,1H),7.02-7.23(d,1H),4.85(d,2H),4.54(s,2H),3.26(d,2H),1.43(m,9H).
分子式:C13H19FN4O 分子量:266.32 LC-MS(m/z)＝267.22[M+H+].
实施例16：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-异丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A27)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000703
步骤1：3-(异丙基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000704
将原料异丙胺(7.09g,0.12mol,1.2eq)溶于乙醇(20mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(10g,0.1mol,1.0eq)，反应12h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品(15g,收率:94％)。
步骤2：3-(异丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000711
将中间体3-(异丙基氨基)丙酸乙酯(15g,94.2mmol,1.0eq)、丙二酸单乙酯(12.44g,94.2mmol,1.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.3g,18.84mmol,0.2eq)和三乙胺(21.9g,220mmol,2.3eq)溶于二氯甲烷(150mL)，搅拌10分钟，冰浴下分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.66g,113mmol,1.2eq)，加毕自然升至室温，反应2小时。TLC检测反应完全，加入水和浓盐酸(4:1,150mL)，搅拌10分钟，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相合并，依次用饱和碳酸钠水溶液(150mL)和水(150mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品(17.25g,收率:67％)。
步骤3：1-异丙基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000712
将中间体3-(异丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(17.25g,63.11mmol,1.0eq)和乙醇钠(8.59g,126mmol,2.0eq)溶于乙醇(100mL)，80℃反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩得到产品(14.34g,收率:100％)。
步骤4：1-异丙基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000713
将中间体1-异丙基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(14.23g,63.11mmol,1.0eq)溶于水(80mL)和浓盐酸(20mL)，110℃反应1h，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(7.14g,收率:72％)。
步骤5：1-异丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000714
将中间体1-异丙基哌啶-2,4-二酮(7.14g,46mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.03g,50.6mmol,1.1eq)，反应0.5小时，LC-MS检测反应完全，减压浓缩得产品(9.67g,收率:100％)。
步骤6：5-异丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000715
将中间体1-异丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(9.67g,46mmol,1.0eq)和水合肼(2.506g,50.06mmol,1.1eq)溶于甲醇(50mL)，60℃反应30分钟，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(80mL)重结晶，抽滤，滤饼烘干得产品(4.5g,收率:54％)。
步骤7：(E)-2-(2-((5-异丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000721
将中间体5-异丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg,1.67mmol,1.0eq)溶于DMF(1.5mL)中，加入NaH(87mg,2.21mmol,1.3eq)，搅拌30分钟，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(599mg,2.0mmol,1.2eq)的DMF(1.5mL)溶液，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:2)得产品(200mg,收率:30％)。
步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-异丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000722
将中间体(E)-2-(2-((5-异丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.5mmol,1.0eq)溶于EtOH(2mL)中，加入水合肼(88mg,1.75mmol,3.5eq)，80℃反应30分钟。TLC监测反应完全，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到油状液体，加入甲醇(2mL)，再加入氯化氢乙醇溶液(0.15mL)，搅拌5分钟，减压浓缩得产品(60mg,收率:39％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(s,3H),8.20(s,1H),7.36(s,0.5H),7.16(s,0.5H),4.86-4.87(d,2H),4.73-4.80(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.34(s,2H),2.77-2.79(m,2H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。
分子式:C13H20ClFN4O 分子量:302.78 LC-MS(Pos,m/z)＝267.28[M+H]+.
实施例17：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B1)的合成
Figure BDA0002363041950000723
步骤1：1H-吡唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000724
将1H-吡唑-4-羧酸(10.0g,0.0892mol,1.0eq)溶于甲醇(36.0mL)中，0℃下滴入硫酸(10.0mL)，升温至75℃过夜，LC-MS显示反应完全。将反应液倒入冷水中(50.0mL)，滴加饱和碳酸钠水溶液调pH值至8～9，乙酸乙酯(20.0mL×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(10.37g,收率:92.2％)。
步骤2：(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000731
将1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g,15.86mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.2g,17.44mmol,1.1eq)和碳酸钾(3.29g,23.79mmol,1.5eq)溶于乙腈(20.0mL)中，室温过夜，TLC显示反应完全，向反应液中加入水(30.0mL)，乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(6.0g粗品)。
步骤3：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000732
将(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.0g粗品)溶于乙醇(60.0mL)中，加入水合肼(10.27g,174.44mmol,85％)，室温反应过夜，LC-MS显示反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，加入甲苯，减压浓缩得产品(5.0g粗品)。
步骤4：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000733
将(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.0g粗品)和碳酸钠(1.85g,17.44mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20.0mL)和水(10.0mL)中，40℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩，加乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品(3.2g,三步收率:64.4％)。
步骤5：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸的合成
Figure BDA0002363041950000734
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.98g,6.32mmol,1.0eq)、NaOH(1.517g，37.915mmol)溶于甲醇(9.0mL)和水(9.0mL)中，60℃反应4h，TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩，加水(20.0mL)，用柠檬酸调节pH值至5～6，二氯甲烷(20.0mL×4)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品加入少量乙酸乙酯(2.5mL)打浆，抽滤，滤饼为产品(690.0mg,收率:36.5％)。
步骤6：(E)-(3-氟-2-((4-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000735
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(150.0mg,0.501mmol,1.0eq)和DIPEA(272.0mg,2.11mmol,4.2eq)溶于DMF(2.0mL)中，氮气保护，0℃下加入HATU(286.0mg,0.752mmol,1.5eq)，0℃搅拌0.5h，加入甲胺盐酸盐(41.0mg,0.601mmol,1.2eq)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(40.0mL)，依次用饱和碳酸钠水溶液(4.0mL)、饱和氯化铵水溶液(4.0mL)洗和饱和氯化钠水溶液(4.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝150:1～30:1)纯化得产品(133.0mg,收率:85％)。
步骤7：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000741
将(E)-(3-氟-2-((4-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(133.0mg,0.426mmol,1.0eq)溶于乙醇(1.0mL)，滴入氯化氢乙醇溶液(1.0mL)，室温反应2h，TLC显示反应完全。反应液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝8:1)纯化得产品(80.0mg,收率:88.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.16(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.82(s,1H),7.03-6.82(d,1H),4.76-4.75(d,2H),3.06-3.05(d,2H),2.71-2.69(d,3H),1.71(s,2H).
分子式：C9H13FN4O 分子量：212.23 LC-MS(Pos,m/z)＝213.19[M+H]+
实施例18：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B2)的合成
Figure BDA0002363041950000742
步骤1：(E)-(2-((4-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000743
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(500.0mg,1.67mmol,1.0eq.)加入DMF(4.0mL)，冰浴下加入DIPEA(1.29g,10.02mmol,6.0eq.)和HATU(952.5g,2.50mmol,1.5eq.)，搅拌2小时，再加乙胺盐酸盐(340.4mg,4.17mmol,2.5eq.)，逐渐升至室温搅拌12小时，TLC监测反应完全，加入EA(70mL)和碳酸钠水溶液(40mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(426.0mg,收率:78.1％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000744
将(E)-(2-((4-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(426.0mg,1.30mmol,1.0eq.)加入EtOH(4mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(4mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，用饱和碳酸钠水溶液将pH值调节至7～8，加入DCM(50mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(157.0mg,收率:53.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.16(s,1H),8.04-8.06(m,1H),7.83(s,1H),7.03(s,0.5H),6.82(s,0.5H),4.75(m,2H),3.18-3.22(m,2H),3.04-3.05(m,2H),1.55(s,2H),1.06-1.10(m,3H).
分子式:C10H15FN4O 分子量:226.26 LC-MS(Pos,m/z)＝227.21[M+H]+.
实施例19：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B3)的合成
Figure BDA0002363041950000751
步骤1：(E)-(2-((4-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000752
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(440.0mg,1.47mmol,1.0eq.)加入DMF(4.5mL)，冰浴下加入DIPEA(285.0mg,2.20mmol,1.5eq.)和HATU(1.67g,4.41mmol,3.0eq.)，冰浴搅拌2小时，加叔丁胺(150.5mg,2.05mmol,1.4eq.)，逐渐升至室温搅拌12小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入EA(100mL)和碳酸钠水溶液(60mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(400.0mg,收率:76.7％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000753
将(E)-(2-((4-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,0.84mmol,1.0eq.)加入EtOH(4mL)中，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(4mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7～8，加入DCM(30mL)，分液，水相再用正丁醇(10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得产品(92.0mg,收率:43％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.36(s,1H),7.03(s,0.5H),6.82(s,0.5H),4.73-4.74(d,2H),3.05(d,2H),1.53-1.70(s,2H),1.34(s,9H).
分子式:C12H19FN4O 分子量:254.31 LC-MS(Pos,m/z)＝255.24[M+H]+.
实施例20：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B4)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000761
步骤1：(E)-(2-((4-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000762
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(133.0mg,0.44mmol,1.0eq.)加入DMF(3.0mL)，冰浴下加入DIPEA(170.4mg,1.32mmol,3.0eq.)和HATU(253.4mg,0.667mmol,1.5eq.)，搅拌2小时，再加环丙胺(32.6mg,0.57mmol,1.3eq.)，逐渐升至室温搅拌12小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入EA(50mL)、饱和氯化铵水溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到产品(97.6mg,收率:65.5％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000763
将(E)-2-((4-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(97.6mg,0.28mmol,1.0eq.)加入EtOH(3mL)中，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(3mL)，逐渐升至室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩得产物(35.7mg,收率:46.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27(s,2H),8.24(s,1H),8.13-8.14(d,1H),7.89(s,1H),7.35(s,0.5H),7.15(s,0.5H),4.89-4.90(d,2H),2.71-2.75(m,1H),0.64-0.67(m,2H),0.49-0.51(m,2H).
分子式:C11H15FN4O 分子量:238.27 LC-MS(Pos,m/z)＝239.21[M+H]+.
实施例21：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物B11)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000764
步骤1：(Z)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000765
将1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.77g,14.19mmol,1.0eq.)、(E)-2-(2-溴甲基-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.50g,18.45mmol,1.3eq)和碳酸钾(5.88g,42.57mmol,3.0eq)加入DMF(100mL)中，室温搅拌反应2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，水(50mL×4)洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(5.89g粗品)。
步骤2：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000771
将(Z)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(5.89g粗品)和水合肼(85％,10.16g,172.6mmol,10.0eq)加入乙醇(60mL)中，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和NH4Cl水溶液(30mL×4)洗，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(1.96g粗品)。
步骤3：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000772
将(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.96g粗品)和三乙胺(1.40g,13.85mmol,1.5eq)加入四氢呋喃(20mL)中，滴加(Boc)2O(2.22g,10.16mmol,1.1eq)，室温搅拌反应2h。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(80mL)，加入饱和NH4Cl水溶液(40mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得产品(2.87g,三步收率:65.0％)。
步骤4：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸的合成
Figure BDA0002363041950000773
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(2.87g,9.19mmol,1.0eq.)溶解于甲醇(15mL)中，加入NaOH(2.21g,55.13mmol,6.0eq)水溶液(15mL)，60℃下搅拌反应4h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入5％柠檬酸水溶液调节pH值至4，用DCM(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(2.00g,收率:73.0％)。
步骤5：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000774
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸(200.0mg,0.67mmol,1.0eq.)加入DMF(2mL)，冰浴下加入DIPEA(519.8mg,4.02mmol,6.0eq.)和HATU(382.4mg,1.01mmol,1.5eq.)，搅拌1小时，加入乙胺盐酸盐(164.0mg,2.01mmol,3.0eq.)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，用EA(60mL)溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL×4)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化得到产品(133.0mg,收率:61.0％)。
步骤6：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000781
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(133.0mg,0.41mmol)加入EtOH(5.0mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(5.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品用甲基叔丁醚打浆2h，过滤得到产品(93.0mg,收率:86.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,3H),7.84(s,1H),7.37-7.36(t,1H),7.32(s,0.5H),7.11(s,0.5H),6.88-6.87(t,1H),6.49-6.47(q,1H),4.74-4.73(d,2H),3.24-3.16(m,4H),1.06(t,3H).
分子式:C11H17ClN3FO 分子量:261.73 LC-MS(Pos,m/z)＝226.18[M+H]+.
实施例22：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物B12)的合成
Figure BDA0002363041950000782
步骤1：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000783
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸(200.0mg,0.67mmol,1.05eq.)加入DMF(2mL)，冰浴下加入DIPEA(248.3mg,1.92mmol,3.0eq.)和HATU(365.2mg,0.96mmol,1.5eq.)，冰浴搅拌1小时，加入叔丁胺(51.5mg,0.70mmol,1.1eq.)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，用EA(60mL)溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和饱和食盐水(50×4mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(165.0mg,收率:69.6％)。
步骤2：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000784
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺(165.0mg,0.47mmol)，加入EtOH(5.0mL)冰浴下滴加盐酸乙醇溶液(5.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全后，减压浓缩，加入DCM(40mL)和15％NaOH水溶液(40mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，经薄层制备色谱(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得到(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺(77.0mg,收率:65.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31(s,1H),7.01(s,0.5H),6.96(s,1H),6.79(s,0.5H),6.72-6.71(t,1H),6.44-6.43(d,1H),4.50-4.49(d,2H),3.03-3.02(d,2H),1.71(s,2H),1.33(s,9H).
分子式:C13H20FN3O 分子量:253.32 LC-MS(Pos,m/z)＝254.24[M+H]+.
实施例23：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物B20)的合成
Figure BDA0002363041950000791
步骤1：(E)-(2-((3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000792
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸(233.5mg,0.78mmol,1.0eq.)加入DMF(3mL)，冰浴下加入DIPEA(604.5mg,4.68mmol,6.0eq.)和HATU(444.8mg,1.17mmol,1.5eq.)，搅拌2小时，再加入乙胺盐酸盐(159.0mg,1.95mmol,2.5eq.)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，加入EA(40mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(153.0mg,收率:60.2％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000793
将(E)-(2-((3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(153.0mg,0.46mmol,1.0eq.)加入EtOH(3.0mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(3.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入DCM(25mL)和饱和碳酸钠水溶液(25mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得产品(30.1mg,收率:28.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01-8.03(m,1H),7.81(m,1H),7.00(s,0.5H),6.79(s,0.5H),6.61-6.62(m,1H),4.79(m,2H),3.20-3.26(m,2H),3.06-3.07(m,2H),1.69(s,2H),1.06-1.10(m,3H).
分子式:C10H15FN4O 分子量:226.26 LC-MS(Pos,m/z)＝227.21[M+H]+.
实施例24：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物B21)的合成
Figure BDA0002363041950000794
步骤1：(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000801
将(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g,10.0mmol,1.0eq.)、碳酸钾(2.0g,15.0mmol,1.5eq.)和1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.5g)加入DMF(10mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压浓缩除去DMF，加入EA(100mL)和水(200mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1～1:1)得到产品(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.25g,收率:66.1％)，以及位置异构体(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(772.5mg,收率:22.7％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氯烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000802
将(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.25g,6.55mmol,1.0eq.)和水合肼(984.2mg,19.6mmol,3.0eq.)加入乙醇(20mL)，室温搅拌12小时，抽滤，滤液浓缩，用乙醇(20mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩得到产品(1.79g粗品)。
步骤3：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000803
将(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氯烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.79g粗品)、三乙胺(993.6mg,9.82mmol,1.5eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.85g,8.51mmol,1.3eq.)加入THF(40mL)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，加入EA(100mL)和饱和氯化铵水溶液(150mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝8:1～5:1)得到产品(545.1mg,两步收率:27.2％)。
步骤4：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸的合成
Figure BDA0002363041950000804
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(545.0mg,1.73mmol,1.0eq.)溶于甲醇(5mL)，加入NaOH水溶液(6mol/L,2.5mL)，40℃搅拌1小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入5％柠檬酸水溶液，将体系pH值调至4，用DCM(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(490.7mg粗品)。
步骤5：(E)-(2-((3-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000811
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸(296.0mg,0.98mmol,1.0eq.)加入DMF(5mL)，冰浴下加入DIPEA(382.8mg,2.96mmol,3.0eq.)和HATU(563.5mg,1.48mmol,1.5eq.)，搅拌2小时，加入叔丁胺(86.8mg,1.18mmol,1.2eq.)，逐渐升至室温搅拌12小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入EA(60mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(200.0mg,两步收率:32.6％)。
步骤6：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000812
将(E)-(2-((3-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.56mmol,1.0eq.)加入EtOH(3.0mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(3.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入DCM(40mL)和饱和碳酸钠水溶液(40mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(118.0mg,收率:82.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.81-7.82(d,1H),7.04(s,1H),7.02(s,0.5H),6.81(s,0.5H),6.60-6.61(d,1H),4.78-4.79(d,2H),3.06-3.07(d,2H),1.36(s,9H).
分子式:C12H19FN4O 分子量:254.31 LC-MS(Pos,m/z)＝255.25[M+H]+.
实施例25：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-对氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B28)的合成
Figure BDA0002363041950000813
步骤1：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-对氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000814
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(190.0mg,0.64mmol,1.0eq.)加入DMF(2mL)，冰浴下加入DIPEA(246.1mg,1.90mmol,3.0eq.)和HATU(362.1mg,0.95mmol,1.5eq.)，冰浴搅拌1小时，加入对氯苯胺(89.1mg,0.70mmol,1.1eq.)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，用EA(60mL)溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL×4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(90.0mg,收率:34.7％)。
步骤2：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-N-对氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000821
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-N-对氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(90.0mg,0.22mmol)加入EtOH(5.0mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(5.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入DCM(40mL)和15％NaOH水溶液(40mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(48.0mg,收率:70.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.75-7.73(d,2H),7.41-7.38(d,2H),7.09(s,0.5H),6.87(s,0.5H),4.82(s,2H),3.09(s,2H),1.81(s,2H).
分子式:C14H14N4ClFO 分子量:308.74 LC-MS(Pos,m/z)＝309.09[M+H]+.
实施例26:(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物B29)
Figure BDA0002363041950000822
步骤1：(E)-(2-((4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000823
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(150.0mg,0.501mmol,1.0eq)和DIPEA(272.0mg,2.105mmol,4.2eq)溶于DMF(2.0mL)中，氮气保护，0℃下加入HATU(286.0mg,0.752mmol,1.5eq)，搅拌0.5h，加入二乙胺的甲醇溶液(90.4mg,0.601mmol,1.2eq,30％)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(40.0mL)，依次用饱和碳酸钠水溶液(4.0mL)、饱和氯化铵水溶液(4.0mL)和饱和氯化钠水溶液(4.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝120:1～30:1)纯化得产品(132.0mg,收率:80.7％)。
步骤2：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000824
将(E)-(2-((4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(132.0mg,0.404mmol,1.0eq)溶于乙醇(1.0mL)，滴入氯化氢乙醇溶液(1.5mL)，室温反应2h，TLC显示反应完全。反应液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产品(37.0mg,收率:40.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.16(s,1H),7.74(s,1H),7.03-6.81(d,1H),4.77(s,2H),3.35-2.95(m,8H),1.75(s,2H).
分子式：C10H15FN4O 分子量：226.26 LC-MS(Pos,m/z)＝227.19[M+H]+
实施例27：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物B30)的合成
Figure BDA0002363041950000831
步骤1：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氯烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000832
将(E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(772.5mg,2.25mmol,1.0eq.)加入乙醇(20mL)中，加入水合肼(337.5mg,6.75mmol,3.0eq.)，室温搅拌5小时，TLC监测反应完全，加入DCM(150mL)和水(80mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(441.6mg粗品)。
步骤2：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002363041950000833
将(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氯烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(441.6mg粗品)溶于THF(7mL)，加入三乙胺(290.0mg,2.86mmol)和二碳酸二叔丁酯(541.9mg,2.48mmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，加入EA(50mL)和饱和氯化铵水溶液(60mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1～1:1)得到产品(176.6mg,两步收率:27.2％)。
步骤3：(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸的合成
Figure BDA0002363041950000834
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(176.6mg,0.56mmol,1.0eq.)溶于甲醇(2mL)，加入NaOH水溶液(6mol/L,1mL)，40℃搅拌2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入5％柠檬酸水溶液将体系pH值调至4，用DCM(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到产品(124.3mg,收率:74.1％)。
步骤4：(E)-(2-((5-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000835
将(E)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吡唑-5-羧酸(124.3mg,0.41mmol,1.0eq.)加入DMF(3mL)，冰浴下加入DIPEA(160.7mg,1.24mmol,3.0eq.)和HATU(236.6mg,0.62mmol,1.5eq.)，搅拌2小时，再加入叔丁胺(36.4mg,0.49mmol,1.2eq.)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入EA(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(100.0mg,收率:68.0％)。
步骤5：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-N-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000841
将(E)-(2-((5-(叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.28mmol,1.0eq.)加入EtOH(2.5mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(2.5mL)，逐渐升至室温，搅拌2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入DCM(30mL)和饱和碳酸钠水溶液(40mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(23.0mg,收率:32.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.0(s,1H),7.48(d,1H),6.92(s,0.5H),6.80-6.81(d,1H),6.70(s,0.5H),5.07(d,2H),3.05-3.06(d,2H),1.36(s,9H).
分子式:C12H19FN4O 分子量:254.31 LC-MS(Pos,m/z)＝255.22[M+H]+.
实施例28：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物B31)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000842
步骤1：(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002363041950000843
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酸(200.0mg,0.67mmol,1.0eq.)，加入DMF(2mL)，冰浴下加入DIPEA(259.9mg,2.01mmol,3.0eq.)和HATU(382.4mg,1.01mmol,1.5eq.)，搅拌1小时，加入氨甲醇溶液(5％,685.1mg,2.01mmol,3.0eq.)，缓慢升至室温搅拌2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，用EA(60mL)溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL×4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(155.0mg,收率:77.8％)。
步骤2：(E)-1-(2-氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000844
将(E)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氟烯丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(155.0mg,0.52mmol)加入EtOH(5.0mL)，冰浴下滴加氯化氢乙醇溶液(5.0mL)，逐渐升至室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，收集滤饼得产品(94.0mg,收率:77.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(s,3H),7.64(s,2H),7.41-7.40(t,1H),7.31(s,0.5H),7.11(s,0.5H),6.88-6.87(t,1H),6.50-6.49(q,1H),4.74-4.73(d,2H),3.25-3.23(d,2H).
分子式:C9H12N3FO 分子量:197.21 LC-MS(Pos,m/z)＝198.21[M+H]+.
实施例29：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A28)盐酸盐和(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A29)盐酸盐的制备
Figure BDA0002363041950000851
步骤1：4-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
Figure BDA0002363041950000852
将原料4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.0g,32.55mmol,1.0eq)、4-甲氧基氯苄(5.58g,35.81mmol,1.1eq)和碳酸钾(8.98g,65.1mmol,2.0eq)溶于DMF(30mL)中，室温反应1.5h，LC-MS检测无原料剩余，将反应液倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，有机相用水(100mL×2)洗，干燥，浓缩得到产品(8.9g,收率:100％)。
步骤2：中间体2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000853
将中间体4-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(8.9g,32.51mmol,1.0eq)溶于醋酸(80mL)和水(20mL)，100℃反应12小时，LC-MS检测反应完全。减压浓缩，粗品用甲基叔丁醚(100mL)打浆，抽滤得产品(8.3g,收率:100％)。
步骤3：5-乙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000854
将中间体2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(8.3g,32.51mmol,1.0eq)和氢化钠(1.95g,48.76mmol,1.5eq)溶于DMF(80mL)，搅拌30min后，滴加碘乙烷(7.6g,48.76mmol,1.5eq)，60℃反应30min，LC-MS检测反应完全，缓慢向瓶中加入水(80mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，有机相用水(200mL×4)洗，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(5.0g,收率:54％)。
步骤4：中间体5-乙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000855
将中间体5-乙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(5.0g,17.64mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(50mL)，75℃反应12h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，再用甲基叔丁醚(10mL)打浆，抽滤得产品(1.1g,收率:38％)。
步骤5：(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000861
将中间体5-乙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(500mg,3.06mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(159mg,3.98mmol,1.3eq)，搅拌30min后，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.004g,3.37mmol,1.1eq)的DMF(2mL)溶液，反应30min，LC-MS监测反应完全，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，分液，有机相用水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁醚(10mL)打浆，抽滤得(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的混合物(390mg)。
步骤6：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐和(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure BDA0002363041950000862
将(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(E)-2-(2-((5-乙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(390mg,1.02mmol,1.0eq)溶于EtOH(8mL)中，加入水合肼(178mg,3.57mmol,3.5eq)，80℃反应30min。LC-MS监测反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液液减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，所得产品加入甲醇(1mL)溶解，再滴入氯化氢乙醇溶液(0.015mL)，搅拌5min，减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:异丙醇:氨水＝10:1:0.5)得Rf值较小的(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(18mg,产率:6.1％)，为化合物A28的盐酸盐，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(s,1H),8.27(s,3H),7.44(s,0.5H),7.35-7.37(d,1H),7.24(s,0.5H),6.48-6.50(m,1H),5.07-5.08(d,2H),3.88-3.90(m,2H),3.38-3.39(m,2H),1.17-1.21(m,3H).
分子式:C12H16ClFN4O 分子量:286.74 LC-MS(Pos,m/z)＝251.21[M+H]+.
和Rf值较大的(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(13mg,产率:4.4％)，为化合物A29的盐酸盐，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(s,3H),8.10(s,1H),7.62-7.64(d,1H),7.36(s,0.5H),7.16(s,0.5H),6.90-6.91(d,1H),5.06-5.10(d,2H),3.95-3.97(m,2H),3.38-3.39(m,2H),1.19-1.23(m,3H).
分子式:C12H16ClFN4O 分子量:286.74 LC-MS(Pos,m/z)＝251.19[M+H]+.
实施例30：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(化合物A31)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000871
步骤1：(E)-2-(2-氨基甲酰基亚肼基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000872
将原料2-氧代丙酸乙酯(21g,0.18mol,1.0eq)和氨基脲盐酸盐(20g,0.18mol,1.0eq)溶于水(150mL)中，加入醋酸钠(29g,0.35mol,1.9eq)，室温搅拌反应12h，TLC监测反应完全，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干，得到产品(29g,收率:94％)，直接用于下一步反应。
步骤2：4-甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000873
冰浴条件下，将三氯氧膦(32.8mL)滴入DMF(71.3mL)中，滴完移除冰浴，升至室温，搅拌反应30min，将反应液加热至40℃，加入(E)-2-(2-氨基甲酰基亚肼基)丙酸乙酯(26.6g,0.154mol,1.0eq)，加完升至80℃，反应3h，TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，搅拌下用质量分数50％的氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝10，将水溶液加热至50℃至完全溶解，冰浴条件下用浓盐酸调节溶液pH＝7，乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经DCM打浆，得到产品(14g,收率:66％)。
步骤3：4-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000874
将中间体4-甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(10.5g,0.06mol,1.0eq)溶于DMF(60mL)中，加入碳酸钾(25.9g,0.18mol,3.0eq)和对甲氧基苄基氯(12.2g,0.078mol,1.3eq)，室温搅拌反应3h，TLC监测反应完全，向反应液中加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(2×200mL)，饱和食盐水洗涤(2×200mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝0～1:2)纯化得到产品(12.5g,收率:69％)。
步骤4：4-((乙基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950000875
将乙胺盐酸盐(4.0g,48.4mmol,4.0eq)溶于MeOH(20mL)中，加入三乙胺(4.9g,48.4mmol,4.0eq)，搅拌反应10min，加入4-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.5g,12.1mmol,1.0eq)和醋酸(0.5mL)，室温搅拌反应30min，加入氰基硼氢化钠(2.3g,36.3mmol,3.0eq)，室温反应12h，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝10，DCM萃取(2×30mL)，饱和食盐水洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到产品(4.3g,收率以100％计)。
步骤5：4-((乙基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸的合成
Figure BDA0002363041950000881
将中间体4-((乙基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(4.3g粗品,13.5mmol,1.0eq)溶于MeOH(20mL)和水(20mL)中，加入一水合氢氧化锂(1.7g,40.6mmol,3.0eq)，50℃搅拌反应3h，LC-MS监测反应完全，用2mol/L盐酸水溶液调节溶液pH＝2，冻干得产品(5g粗品,收率以100％计)。
步骤6：5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000882
将中间体4-((乙基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸(5.0g粗品,17.28mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入HATU(8.5g,22.46mmol,1.9eq)和DIPEA(6.7g,51.84mmol,3.0eq)，搅拌反应1.5h，LC-MS监测反应完全，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(1.4g,3步收率:30％)。
步骤7：5-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002363041950000883
将中间体5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(1.4g,5.16mmol,1.0eq)溶于TFA(8mL)中，加入苯甲醚(0.15mL)，80℃搅拌反应3h，TLC监测反应完全，将反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(560mg,收率:72％)。
步骤8：(E)-2-(2-((5-乙基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000884
将中间体5-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(560mg,3.7mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(1.5g,11.1mmol,3.0eq)和(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.3g,4.4mmol,1.2eq)，室温搅拌反应12h，TLC监测反应完全，向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(300mg,收率:22％)。
步骤9：(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000891
将中间体(E)-2-(2-((5-乙基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.814mmol,1.0eq)溶于EtOH(5mL)中，加入水合肼(203.8mg,4.072mmol,5.0eq)，45℃搅拌反应3h，TLC监测反应完全，将反应液冷却至室温，滤去固体，将滤液浓缩，再次滤去固体，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝5:1)纯化，所得油状物溶于DCM(3mL)中，滴加氯化氢乙醇溶液(1mL)，TLC监测反应完全，将溶液浓缩得产品(90mg,收率:40％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.35(s,3H),7.54(s,1H),7.31(s,0.5H),7.11(s,0.5H),4.99(d,2H),4.23-4.29(d,2H),3.46-3.47(d,4H),1.16(m,3H).
分子式:C11H16ClFN4O 分子量:238.27 LC-MS(m/z)＝239.21[M+H]+.
实施例31：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1-溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A32)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000892
步骤1：中间体1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000893
将1-环丙基哌-2,4-二酮(50g,326.6mmol,1eq)加入到1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(42.8g,359mmol,1.1eq)中，室温搅拌0.5h，TLC检测反应完全，反应液直接用于下一步反应。
步骤2：中间体((1-环丙基-2,4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸的合成
Figure BDA0002363041950000894
将上步所得1-环丙基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮溶液溶于乙醇(1000mL)，向其中加入甘氨酸(24.5g,326.6mmol,1eq)和醋酸钠(32.2g,391.8mmol,1.2eq)，升温至50℃反应6h。反应完毕，浓缩得产物，直接投入下一步反应。
步骤3：中间体2-乙酰基-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000895
将上步所得((1-环丙基-2，4-二氧代哌啶-3-亚基)甲基)甘氨酸粗品加入到乙酸酐(1000mL)中，加热至120℃反应5h。反应完毕，浓缩除去乙酸酐，浓缩液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH至中性。乙酸乙酯(300mL×4)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产品，按理论收率计算，直接投入下一步反应。
步骤4：中间体5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000901
将2-乙酰基-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮粗品溶于甲醇(300mL)，向其中加入碳酸钾(33.9g,464.3mmol,1.5eq)的水(300mL)溶液，常温搅拌20min，TLC检测反应完毕。浓缩除去甲醇，调节pH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩得粗品(37.8g)，经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚,1:1～1:0,v/v)得产品(13.05g,四步产率:21.4％)。
步骤5：中间体1-溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000902
将5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮(3g,17mmol,1eq)溶于DCM(50mL)，冰水浴条件下，分批加入NBS(3g,17mmol,1eq)，0℃反应30min，TLC检测反应完毕。反应液依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相干燥，浓缩得粗品(4.47g)，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,v/v)得产品(2.82g,产率:65.6％)。
步骤6：中间体(E)-(2-((1-溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000903
将1-溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮(2.14g,8.37mmol,1eq)溶于无水THF(40mL)，冰水浴条件下，缓慢分批加入NaH(670mg,16.74mmol)，加毕，0℃搅拌30min，加入(E)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.34g,8.74mmol,1.05eq)，常温反应40h，TLC检测反应完毕。饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品(3.89g)，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1,v/v)得产品(1.77g,产率:47.8％)。
步骤7：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1-溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000904
将(E)-(2-((1-溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.791mmol,1eq)溶于氯化氢乙醇溶液(12mL)，搅拌至反应完全，浓缩，冻干得产品(134mg,产率:49.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(brs,3H),7.55(s,1H),7.30-7.02(d,1H),4.76(d,2H),3.42-3.47(m,2H),3.29-3.30(m,2H),2.56-2.65(m,3H),0.71-0.77(m,2H),0.56-0.60(m,2H).
分子式:C14H17BrFN3O 分子量:342.21 LC-MS(m/z)＝343.92[M+H]+.
实施例32：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1,3-二溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A33)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000911
步骤1：1,3-二溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000912
将5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮(3g,17mmol,1eq)溶于DCM(50mL)，冰水浴条件下，分批加入NBS(6g,34mmol,2eq)，常温反应20min，TLC检测反应完毕。依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相干燥，浓缩得粗品(6.03g)，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～4:1,v/v)得产品(3.33g,产率:58.4％)。
步骤2：(E)-(2-((1,3-二溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000913
将1,3-二溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯环并[3,4-c]吡啶-4-酮(3.83g,11.4mmol,1.0eq)溶于无水THF(60mL)，冰水浴条件下，缓慢加入NaH(912mg,22.8mmol,2.0eq)，加毕，0℃搅拌30min，加入(E)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.06g,11.4mmol,1.0eq)，常温反应40h，TLC检测反应完毕。饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品(6.17g)，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～2:1,v/v)得产品(3.98g,产率:67.5％)。
步骤3：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1,3-二溴-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000914
将(E)-(2-((1,3-二溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.767mmol,1eq)溶解于氯化氢乙醇溶液(12mL)，搅拌至反应完全，浓缩，冻干得产品(103mg,产率:31.9％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(brs,3H),6.58-6.85(d,1H),4.81-4.82(d,2H),3.43-3.45(m,4H),2.60-2.62(m,3H),0.71-0.78(m,2H),0.56-0.61(m,2H).
分子式：C14H16Br2FN3O 分子量：421.11 LC-MS(m/z)＝421.94[M+H]+.
实施例33：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A35)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000921
步骤1：中间体(E)-(2-((5-环丙基-1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000922
将(E)-(2-((1-溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.13mmol,1eq)、磷酸钾(720mg,3.39mmol,3eq)、甲基硼酸(271mg,4.52mmol,4eq)和三环己基膦(31.7mg,0.113mmol,0.1eq)置于微波管中，加入甲苯(30mL)，N2鼓泡5min后，加入Pd2(dba)3(52mg,0.0565mmol,0.05eq)，微波120℃反应1h，反应完毕，浓缩反应液，粗品经反相柱层析纯化(CH3CN:H2O＝1:4)，冻干得产品(230mg,产率:53.9％)。
步骤2：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000923
将(E)-(2-((5-环丙基-1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.609mmol,1eq)溶于氯化氢乙醇溶液(10mL)，搅拌至反应完全，浓缩，冻干得产品(134.7mg,产率:79.7％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(brs,3H),7.33(s,1H),6.87-7.14(d,1H),4.74(s,2H),3.37-3.41(m,2H),3.24(m,2H),2.52-2.63(m,3H),2.07(s,3H),0.68-0.72(m,2H),0.55-0.58(m,2H).
分子式:C15H21ClFN3O 分子量:277.34 LC-MS(m/z)＝278.09[M+H]+.
实施例34：化合物(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,3-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A36)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000931
步骤1：(E)-(2-((5-环丙基-1,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-酮基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000932
将(E)-(2-((5-环丙基-1,3-二溴-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-酮基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.96mmol,1eq)、甲基硼酸(230mg,3.84mmol,4eq)和磷酸钾(1.63g,7.68mmol,8eq)置于烧瓶中，加入1,4-二氧六环(12mL)，氮气置换，加入Pd(PPh3)4(60mg,0.05mmol,0.05eq)，氮气保护下搅拌5h，TLC检测反应完全，浓缩反应液，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品(570mg)，经反相柱层析(CH3CN:H2O＝1:3)纯化得产品(170mg,产率:45.2％)。
步骤2：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,3-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000933
将(E)-(2-((5-环丙基-1,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-酮基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.434mmol,1eq)溶解于氯化氢乙醇溶液(10mL)，搅拌至反应完全，浓缩，冻干得产品(102.8mg,产率:81.6％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(brs,3H),5.85-6.12(d,1H),4.66(s,2H),3.46(s,2H),3.33-3.46(m,2H),2.51-2.58(m,3H),2.42(s,3H),2.05(s,3H),0.69-0.71(m,2H),0.54(m,2H).
分子式：C16H23ClFN3O 分子量：291.37 LC-MS(m/z)＝292.20[M+H]+
实施例35(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1-氯-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A42)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000934
步骤1：1-氯-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000935
将5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(600g,3.4mmol,1eq)溶于THF(20mL)，冰水浴条件下，分批加入NCS(455mg,3.4mmol,1eq)，室温反应30min，TLC检测反应完毕。减压蒸除THF，加入DCM(30mL)，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相干燥，浓缩得粗品(820mg)，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,1:1,v/v)得产品(540mg,产率:75.4％)。
步骤2：(E)-(2-((1-氯-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950000941
将1-氯-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(500mg,2.37mmol,1eq)溶于无水THF(20mL)，冰水浴条件下，缓慢分批加入NaH(190mg,4.74mmol)，加毕，0℃搅拌30min，加入(E)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(668mg,2.49mmol,1.05eq)，常温反应23h。TLC检测反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品(1.03g)，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2.5:1～2:1,v/v)得产品(320mg,产率:34％)。
步骤3：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1-氯-5-环丙基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000942
将(E)-(2-((1-氯-5-环丙基-4-羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.804mmol,1eq)溶于氯化氢乙醇溶液(10mL)，室温搅拌4h，LC-MS检测反应完全，浓缩，得粗品(200mg)，碳十八柱层析纯化(CH3CN:H2O＝1:4)，冻干得产品(34mg,产率:14.2％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(brs,3H),7.55(s,1H),7.02-7.30(d,1H),4.76(s,2H),3.42-3.47(m,2H),3.29-3.30(m,2H),2.61-2.66(m,1H),2.55-2.59(m,2H),0.70-0.77(m,2H),0.52-0.59(m,2H).
分子式:C14H17ClFN3O 分子量:297.10 LC-MS(m/z)＝297.74[M+H]+.
实施例36(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A41)和(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A44)盐酸盐的合成
步骤1：5-环丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000943
将2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(6.4g,32.51mmol,1.0eq)、环丙基硼酸(10.77g,125.35mmol,5.0eq)、醋酸铜(13.66g,75.21mmol,3.0eq)和吡啶(9.92g,125.35mmol,5.0eq)溶于甲苯(150mL)，空气条件下100℃反应47h，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(2.0g,收率:27％)。
步骤2：5-环丙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950000951
将5-环丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(2.0g,6.77mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(20mL)，75℃反应14h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:50)得产品(1.0g,收率:84％)。
步骤3：(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
Figure BDA0002363041950000952
将5-环丙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.0g,5.71mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.87g,6.28mmol,1.1eq)、碳酸钾(867mg,6.28mmol,1.1eq)和TBAB(184mg,0.57mmol,0.1eq)溶于无水乙醇(8mL)中，反应19小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的混合物(1.8g,收率:80％)。
步骤4：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000953
将上步所得混合物(1.4g,3.57mmol,1.0eq)和水合肼(335mg,5.35mmol,1.5eq)溶于EtOH(20mL)中，80℃反应20min。TLC监测反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，粗品用二氯甲烷溶解，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:异丙醇:氨水＝10:1:0.5)，得到
Rf值较小的(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-2,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(350mg,收率:37％)，为化合物A41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,1H),6.87-7.02(d,1H),4.91(s,2H),3.18(s,1H),3.05(s,2H),1.60(s,2H),0.96-0.97(d,2H),0.79(s,2H).
分子式:C13H15FN4O 分子量:262.29 LC-MS(Pos,m/z)＝263.13[M+H]+.
Rf值较大的用乙醇溶解，加入氯化氢乙醇溶液，减压浓缩，冻干得(E)-1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(220mg,收率:20％)，为化合物A44。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,3H),8.08(s,1H),7.44-7.46(d,1H),7.35(s,0.5H),7.08(s,0.5H),6.86-6.88(d,1H),5.10-5.11(d,2H),3.36(s,2H),3.22-3.26(m,1H),0.98-1.00(d,2H),0.81-0.84(m,2H).
分子式:C13H15FN4O 分子量:262.29 LC-MS(Pos,m/z)＝263.10[M+H]+.
实施例37:(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(吗啉代)甲酮(化合物C1)的合成
Figure BDA0002363041950000961
步骤1：(Z)-2-(3-氟-2-((5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000962
将(1H-吲哚-5-基)(吗啉代)甲酮(1.00g,4.34mmol,1eq)溶于DMF(10mL)中，冷却至0℃，氮气保护，加入质量分数60％的NaH(0.19g,4.77mmol,1.1eq)，N2保护下，搅拌30min，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.55g,5.21mmol,1.2eq)的DMF(10mL)溶液，逐渐升至室温反应过夜，TLC监测反应完全，加入水(60mL)，EA(80mL×3)萃取，有机相合并，用水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝150:1)得到产品(1.42g,收率:73.2％)。
步骤2：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(吗啉代)甲酮的合成
Figure BDA0002363041950000963
将中间体(Z)-2-(3-氟-2-((5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.42g,3.17mmol,1eq)溶于EtOH(35mL)中，加入85％含量的水合肼(0.65g,11.08mmol,3.5eq)，回流反应2小时。TLC监测反应完毕，抽滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产品(0.13g,收率:13.1％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.64-7.65(t,2H),7.59-7.60(d,1H),7.20-7.22(m,1H),7.04-7.25(d,J＝84Hz,1H),6.55-6.56(d,1H),4.96(d,2H),3.60(s,4H),3.52(s,4H),3.17(s,2H),3.12(d,2H).
分子式:C17H20FN3O2,分子量:317.36,LC-MS(Pos,m/z)＝318.19[M+H]+.
实施例38：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物C13)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000971
步骤1：氮杂环丁烷-1-基(1H-吲哚-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002363041950000972
将原料1H-吲哚-5-羧酸(1g,6.2mmol,1.0eq)和DIPEA(2.4g,18.6mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加HATU(3.5g,9.3mmol,1.5eq)，反应0.5h，加氮杂环丁烷(708.6mg,12.41mmol,2.0eq)，反应1h，TLC检测无原料剩余，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化，所得固体加少量乙酸乙酯，过滤，滤饼烘干得到产品(1.1g,收率:88.7％)。
步骤2：(Z)-2-(2-((5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000973
将中间体氮杂环丁烷-1-基(1H-吲哚-5-基)甲酮(500mg,2.5mmol,1.0eq)，溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加质量分数60％氢化钠(109.8mg,2.75mmol,1.1eq)，搅拌0.5h，加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(894.3mg,3mmol,1.2eq)反应1h，TLC检测无原料剩余。加饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(50mL)，搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:60)纯化得到产品(643mg,收率:64.3％)。
步骤3：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000974
将中间体(Z)-2-(2-((5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(643mg,1.59mmol,1.0eq)溶于EtOH(10mL)中，加入80％水合肼(348mg,5.56mmol,3.5eq)，80℃反应1h。TLC监测反应完毕，降至室温，抽滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到油状液体(260mg)，加入二氯甲烷(5mL)，滴入20％氯化氢乙醇溶液(104mg)，搅拌10min，减压浓缩得产品(238mg,收率:46.2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.88(d,1H),7.67-7.64(d,2H),7.47-7.43(d,1H),7.38(s,0.5H),7.11(s,0.5H),6.60-6.59(s,1H),5.04-5.03(s,2H),4.34(m,2H),4.06(m,2H),3.23-3.17(m,4H),2.31-2.21(m,2H).
分子式:C16H19ClFN3O 分子量:323.8 LC-MS(Pos,m/z)＝287.65[M+H]+.
实施例39：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物C14)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000981
步骤1：(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0002363041950000982
将原料1H-吲哚-5-羧酸(1g,6.2mmol,1.0eq)和DIPEA(2.4g,18.6mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加HATU(3.5g,9.3mmol,1.5eq)，反应0.5h，加4-甲氧基哌啶盐酸盐(1.88g,12.41mmol,2.0eq)，反应1h，TLC检测无原料剩余，加入饱和氯化铵(50mL)、水(50mL)，搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(1.6g,收率:100％)。
步骤2：(Z)-2-(3-氟-2-((5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950000983
将中间体(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(500mg,1.94mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加质量分数60％氢化钠(85.2mg,2.13mmol,1.1eq)，搅拌0.5h，加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(694mg,2.33mmol,1.2eq)，反应18h，TLC检测反应还有少量原料。加饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(20mL)，搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到产品(431mg,收率:48.1％)。
步骤3：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000991
将中间体(Z)-2-(3-氟-2-((5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚-1,3-二酮(431mg,0.93mmol,1.0eq)溶于EtOH(10mL)中，加入80％水合肼(204.5mg,3.26mmol,3.5eq)，80℃反应1h。TCL监测反应完毕，降至室温，抽滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到油状液体(86mg)，加入二氯甲烷(5mL)，滴入20％氯化氢乙醇溶液(45mg)，搅拌10min，减压浓缩得产品(84mg,收率:23.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,3H),7.67-7.63(d,3H),7.40(s,0.5H),7.27-7.18(d,1H),7.13(s,0.5H),6.57-6.56(d,1H),5.04(m,2H),3.76(m,2H),3.21-3.21(m,7H),1.84(m,2H),1.44-1.40(m,2H).
分子式:C19H25ClFN3O2 分子量:381.88 LC-MS(Pos,m/z)＝346.17[M+H]+.
实施例40:(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物C15)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950000992
步骤1：(1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0002363041950000993
将原料1H-吲哚-5-羧酸(1g,6.2mmol,1.0eq)和DIPEA(2.4g,18.6mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加HATU(3.5g,9.3mmol,1.5eq)，反应0.5h，加4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐(1.88g,12.41mmol,2.0eq)，反应1h，TLC检测无原料剩余，加水(50mL)，搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，有机相合并，用水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(1.68g,收率:100％)。
步骤2：(Z)-2-(3-氟-2-((5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001001
将中间体(1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(500mg,1.84mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，氮气置换，降温至0℃，加质量分数60％氢化钠(80.9mg,2.13mmol,1.1eq)，搅拌0.5h，加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(658.2mg,2.20mmol,1.2eq)，反应1h，TLC检测反应还有少量原料。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(50mL)，搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状液体，经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到产品(421mg,收率:48.1％)。
步骤3：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001002
将中间体(Z)-2-(3-氟-2-((5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(421mg,0.88mmol,1.0eq)溶于EtOH(15mL)中，加入80％水合肼(193.9mg,3.10mmol,3.5eq)，80℃反应1h。TLC监测反应完毕，降至室温，抽滤，滤液浓缩得到白色固体，加二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，母液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10～15:1)纯化得到产品(200mg)，加入二氯甲烷(5mL)，滴入20％氯化氢乙醇溶液(102mg)，搅拌10min，减压浓缩得产品(200mg,收率57％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,3H),7.66-7.62(d,3H),7.41(s,0.5H),7.21-7.18(d,1H),7.13(s,0.5H),6.56-6.55(s,1H),5.04-5.04(m,2H),3.43(m,2H),3.26-3.20(m,4H),3.12(s,3H),1.67(m,2H),1.49-1.42(m,2H),1.14(s,3H).
分子式:C20H27ClFN3O2 分子量:395.9 LC+MS(Pos，m/z)＝360.14[M+H]+.
实施例41:(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-新戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A37)盐酸盐的合成
步骤1：3-(新戊基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001003
将新戊胺(31.38g,0.36mol,1.2eq)溶于乙醇(100mL)中，在10℃条件下缓慢滴加丙烯酸乙酯(30g,0.3mol,1.0eq)，滴加完成后20℃反应3h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品(56.18g,收率:100％)。
步骤2：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)新戊基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001011
将中间体3-(新戊基氨基)丙酸乙酯(56.18g,0.3mol,1.0eq)、丙二酸单乙酯钾盐(61.27g,0.36mol,1.2eq)、4-二甲氨基吡啶(7.33g,0.06mol,0.2eq)和三乙胺(39.46g,0.39mol,1.3eq)溶于二氯甲烷(300mL)，搅拌5min后，冰浴下分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69.01g,0.36mol,1.2eq)，反应15小时，TLC检测反应完全。加入水(200mL)，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相合并，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(200mL)溶解，盐酸调pH值至5，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品(85g,收率:94％)。
步骤3：1-新戊基-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001012
将中间体3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)新戊基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(85g,0.282mmol,1.0eq)和叔丁醇钠(32.48g,0.338mol,1.2eq)溶于乙醇(400mL)，60℃反应30min，TLC检测反应完全，减压浓缩得产品，直接用于下步反应。
步骤4：1-新戊基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001013
将上步所得粗品溶于水，调pH值至3，升温90℃反应3h，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入氯化钠固体至饱和，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用MTBE:PE(1:1)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(42g,两步收率:81％)。
步骤5：1-新戊基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001014
向N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.58g,30mmol,1.1eq)中分批加入1-新戊基哌啶-2,4-二酮(5g,27.28mmol,1.0eq)，反应30min，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品用异丙醇处理得产品(6.5g,收率:100％)。
步骤6：5-新戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950001015
将中间体1-新戊基-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(6.5g,27.28mmol,1.0eq)和水合肼(1.77g,30mmol,1.1eq)溶于异丙醇(30mL)，80℃反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得产品(4.4g,收率:77％)。
步骤7：(E)-2-(3-氟-2-((5-新戊基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001021
将5-新戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(4.4g,21.22mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.96g,23.34mmol,1.1eq)、碳酸钾(3.22g,23.34mmol,1.1eq)和TBAB(684mg,2.12mmol,0.1eq)溶于无水乙醇(50mL)中，反应17小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(4.0g,收率:44％)。
步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-新戊基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001022
将中间体(E)-2-(3-氟-2-((5-新戊基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.0mg,9.42mmol,1.0eq)和水合肼(884mg,14.13mmol,1.5eq)溶于EtOH(40mL)中，80℃反应1h。LC-MS监测反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，粗品用醋酸异丙酯(20mL)打浆，抽滤，再冰浴下向滤液中加入20％氯化氢乙醇溶液(2.06g,1.2eq)搅拌10min，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼40℃烘干得产品(2.32g,收率:74％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,3H),8.27(s,1H),7.41(s,0.5H),7.13(s,0.5H),4.94(d,2H),3.55-3.59(t,2H),3.34-3.35(d,2H),3.20(s,2H)2.81-2.85(t,2H),0.91(s,9H).
分子式:C15H24ClFN4O 分子量:330.83 LC-MS(Pos,m/z)＝295.12[M+H]+.
实施例42：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物C7)盐酸盐的合成
步骤1：(Z)-2-(3-氟-2-((5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001023
将中间体(1H-吲哚-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(500mg,2.33mmol,1.0eq)，溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，氮气置换，降温至0℃，加入质量分数60％氢化钠(102.6mg,2.56mmol,1.1eq)，搅拌0.5h，滴加(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(833.5mg,2.80mmol,1.2eq)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液，反应1h，LC-MS检测原料＜10％，加饱和氯化铵水溶液(50mL)，搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，水洗(50mL)，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(755mg,收率:77.8％)。
步骤2：(E)-(1-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-1H-吲哚-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001031
将中间体(Z)-2-(3-氟-2-((5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(755mg,1.81mmol,1.0eq)溶于EtOH(10mL)中，加入质量分数80％水合肼(397mg,6.34mmol,3.5eq)，80℃反应2h。TLC检测无原料，降至室温，抽滤，乙醇淋洗，滤液浓缩得到白色固体，加入二氯甲烷(10mL)打浆5min，过滤，滤饼用DCM淋洗，滤液合并，减压浓缩得到油状液体(487mg)，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到油状液体(357mg)，加入二氯甲烷(5mL)溶解，加入20％氯化氢乙醇溶液(104.2mg)，搅拌10min，减压浓缩得淡黄色固体(325mg)，再经制备HPLC(0.05％盐酸：水：乙腈)纯化得到产品(120mg,收率:19.6％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.58(s,3H),7.78-7.77(s,1H),7.70-7.64(d,2H),7.41(s,0.5H),7.35-7.32(d,1H),7.13(s,0.5H),6.56-6.55(d,1H),5.08-5.07(d,2H),3.47(m,4H),3.24-3.23(d,2H),1.85-1.82(m,4H).
分子式:C17H21ClFN3O 分子量:337.82 LC-MS(Pos,m/z)＝302.10[M+H+]
实施例43：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮(化合物A18)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001032
步骤1：5-环丙基-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001033
将1-环丙基-5-(乙氧羰基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-4-醇钠(10.0g,0.040mol,1.0eq)、氢氧化钠(19.4g,0.485mol,12eq)、盐酸羟胺(30.9g,0.444mol,11eq)加入乙醇(100mL)和水(10mL)，室温下调节pH值至7-8，50℃反应17小时，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，加入乙醇(100mL)，加热至60℃溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩得到产品(5.1g,收率:64.97％)
步骤2：(E)-5-环丙基-2-(2-(((1,3-二氧异吲哚-2-基)-2-甲基)甲基)-3-氟烯丙基)-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001041
将中间体5-环丙基-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮(1.00g,5.15mmol,1eq)溶于DMF(15mL)中，0℃下加入氢化钠(质量分数60％,0.25g,6.18mmol,1.2eq)，保温搅拌15min，加入(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.84g,6.18mmol,1.2eq)，60℃反应17小时。反应液冷却，加入水(15mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝200:1)得到产品(688mg,收率:32.4％)。
步骤3：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001042
将中间体(E)-5-环丙基-2-(2-(((1,3-二氧异吲哚-2-基)-2-甲基)甲基)-3-氟烯丙基)-6,7-二氢异恶唑并[4,5-c]吡啶-3,4(2H,5H)-二酮(545mg,1.32mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(20mL)，加入水合肼(85％,273mg,4.64mmol,3.5eq)回流2小时，反应完毕。将反应液热过滤，滤液冷却后再抽滤，滤液减压浓缩，加入EA(20mL)，85℃回流，趁热过滤，滤液冷却后再过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝10:1)得到油状物产品，加入少量乙醇溶解，滴加氯化氢乙醇溶液，有白色固体析出，抽滤，得到产品(62.92mg,收率:16.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40(s,3H),7.22-7.42(d,J＝80Hz,1H),4.74(s,2H),3.53-3.56(t,2H),3.49(s,2H),3.05-3.08(t,2H),2.53-2.57(m,1H),0.70-0.74(m,2H),0.54-0.58(m,2H).
分子式:C13H17ClFN3O3 分子量:317.75 LC-MS(Pos,m/z)＝282.15[M+H]+.
实施例44：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-3-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A45)的合成
Figure BDA0002363041950001043
步骤1：3-苯甲酰基-1-环丙基哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001044
将1-环丙基哌啶-2,4-二酮(50.00g,0.33mol,1.0eq)加入反应瓶，加入THF(500mL)，冷却至0℃，加入叔丁醇钠(66.60g,0.69mol,2.1eq)，搅拌30min，0℃下，缓慢滴加苯甲酰氯(55.06g,0.39mol,1.2eq)，加完后缓慢升至室温，反应5小时，TLC显示反应完全，加入水稀释，调节pH＝3，加入EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-50:1)分离得到产品(28.3g,收率:33.7％)。
步骤2：5-环丙基-3-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950001051
将水合肼(85％,9.72g,0.16mol,1.5eq)溶解于乙醇(100mL)，加入盐酸调节pH＝3，加入3-苯甲酰基-1-环丙基哌啶-2,4-二酮(28.30g,0.11mol,1.0eq)，调节pH＝6，加热回流2小时，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1)，再用无水乙醇重结晶(50mL)得产品(8.0g,收率:28.7％)。
步骤3：(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001052
将中间体5-环丙基-3-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(3.00g,0.012mol,1eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.89g,0.013mol,1.1eq)、碳酸钾(1.80g,0.013mol,1.1eq)和四丁基溴化铵(0.39g,0.001mol,0.1eq)加入无水乙醇(30mL)，室温搅拌72小时，TLC显示有少量吡唑原料剩余。将反应液抽滤，滤饼加入乙醇洗涤，滤液合并，加入MTBE(5mL)，减压浓缩至一半体积，冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，干燥，粗品乙醇(15mL)重结晶得到产品(1.8g,收率:32.1％)。
步骤4：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-3-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure BDA0002363041950001053
将(E)-2-(2-((5-环丙基-4-氧代-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.80g,3.83mmol,1.0eq)溶于EtOH(18mL)中，加入水合肼(85％，0.34g,5.74mmol,1.5eq)，回流反应1小时。反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩，加入乙酸异丙酯(30mL)，加热回流30min，冷至室温，有少量固体析出，抽滤，滤液减压浓缩，析出大量固体，抽滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤，浓缩，干燥得到产品(850mg,收率:65.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.06-8.08(m,2H),7.32-7.40(m,3H),6.82-7.04(d,J＝84Hz,1H),4.76-4.77(d,2H),3.57-3.60(t,2H),3.32(brs,2H),3.12-3.13(d,2H),2.98-3.02(t,2H),2.60-2.67(m,1H),0.74-0.79(m,2H),0.66-0.72(m,2H).
分子式:C19H21FN4O 分子量:340.40 LC-MS(Pos,m/z)＝341.12[M+H]+.
实施例45：(E)-2-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1-(3-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(化合物A46)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001061
中间体(E)-(2-((5-环丙基-1-(3-氟苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002363041950001062
将(E)-(2-((1-溴-5-环丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.339mmol,1eq)、间氟苯硼酸(72mg,0.509mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸钾(118mg,0.848mmol,2.5eq)的水溶液(1mL)，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(28mg,0.0339mmol,0.1eq)。加毕，90℃反应17h，TLC检测反应完毕。反应液经硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(20mL),依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩浓缩，得粗品(190mg)，经制备薄层色谱纯化(PE：EA＝1：1)得产品(70mg,产率:45％)。
步骤2：化合物(E)-2-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙基)-5-环丙基-1-(3-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001063
将(E)-(2-((5-环丙基-1-(3-氟苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.153mmol,1eq)溶于氯化氢乙醇溶液(5mL)，搅拌3h，LC-MS检测反应完全，浓缩，冻干得产品(28mg,产率:51％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32(brs,3H),7.46-7.52(m,2H),7.19-7.22(m,3H),6.36-6.63(d,1H),4.81(s,2H),3.40-3.44(t,2H),3.12-3.13(m,2H),2.59-2.67(m,3H),0.72-0.78(m,2H),0.58-0.60(m,2H).
分子式:C20H21F2N3O 分子量:357.17 LC-MS(m/z)＝358.12[M+H]+.
实施例46:(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A47)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001071
步骤1：3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001072
将原料2-甲氧基乙烷-1-胺(10g,133.14mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(100mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(11.32g,113.06mmol,0.85eq)，滴毕反应2h，TLC检测无原料剩余，80℃减压浓缩得到粗品，按理论量投入下一步。
步骤2：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001073
将中间体3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸乙酯(133.14mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰水降温至0℃，依次加入丙二酸单乙酯钾盐(19.2g,133.14mmol,1.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26g,135.63mmol,1.2eq)、4-二甲氨基吡啶(1.38g,11.32mmol,0.1eq)和三乙胺(17.2g,169.98mmol,1.5eq)，加完升至室温反应16小时，TLC检测无原料剩余。加入水(200mL)，滴加浓盐酸(20mL)，pH＝5左右，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相合并，依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状液体(26.2g,两步收率:80.3％)。
步骤3：1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001074
将中间体3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(26.2g,90.55mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(100mL)中，加乙醇钠(15.4g,226.38mmol,2.5eq)，80℃反应1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品。
步骤4：1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001075
将中间体1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(90.55mmol,1.0eq)溶于水(50mL)中，滴加浓盐酸(20mL)，加热至80℃反应3h，TLC检测无原料剩余，冷却至室温，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得产品，按理论量投入下一步。
步骤5：3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001081
向中间体1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(90.55mmol,1.0eq)中滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11.8g,99.60mmol,1.1eq)，放热剧烈，加毕室温反应1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得产品，按理论量投入下一步。
步骤6：5-(2-甲氧基乙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950001082
将中间体3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(20.4g，90.55mmol,1.0eq)和质量分数80％水合肼(6.23g,99.60mmol,1.1eq)溶于甲醇(20mL)中，升温至70℃反应0.5h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-60:1)纯化得产品(10.6g,四步收率:60.2％)。
步骤7：(E)-2-(3-氟-2-((5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001083
将中间体5-(2-甲氧基乙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(5.0g,25.61mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.4g,28.17mmol,1.1eq)、无水碳酸钾(3.9g,28.17mmol,1.1eq)和四丁基溴化铵(825.6mg,2.56mmol,0.1eq)加入无水乙醇(50mL)中，室温搅拌20h。TLC检测少量原料剩余，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，加乙酸乙酯(50mL)，过滤，滤液减压浓缩得粗品(11g)，取部分粗品(2g)经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝60:1)纯化得到产品(907mg)。
步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001084
将中间体(E)-2-(3-氟-2-((5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(900mg,2.18mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，加热溶解，加入质量分数85％水合肼(128.3mg,3.27mmol,1.5eq)，80℃反应3h。TLC检测少量原料剩余，降至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，加二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(338mg)，加入二氯甲烷(5mL)，滴入质量分数20％氯化氢乙醇溶液(218mg)，搅拌10min，减压浓缩得产品(317mg,收率:45.6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34(s,3H),8.10(s,1H),7.40(s,0.5H),7.13(s,0.5H),4.90-4.89(d,2H),3.62-3.54(m,4H),3.48-3.45(m,2H),3.39(m,2H),3.25(s,3H),2.84-2.79(m,2H).
分子式:C13H20 ClFN4O2 分子量:318.78 LC-MS(Pos,m/z)＝283.07[M+H]+.
实施例47:(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(环丙基甲基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A48)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001091
步骤1：3-((环丙基甲基)氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001092
将原料环丙基甲胺(10g,99.88mmol,1.0eq)溶于乙醇(30mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(12.67g,89.89mmol,0.9eq)，加完室温反应16h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品(15.39g,收率:100％)。
步骤2：3-((环丙基甲基)(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001093
将中间体3-((环丙基甲基)氨基)丙酸乙酯(15.39g,89.89mmol,1.0eq)、丙二酸单乙酯钾盐(18.36g,107.87mmol,1.2eq)、4-二甲氨基吡啶(2.2g,17.98mmol,0.2eq)和三乙胺(11.83g,116.83mmol,1.3eq)溶于二氯甲烷(150mL)，分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20.68g,107.87mmol,1.2eq)，反应23小时，TLC检测反应完全。加入水(100mL)和盐酸(50mL)，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相合并，减压浓缩得产品(21g,收率:81.8％)。
步骤3：1-(环丙基甲基)-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001094
将中间体3-((环丙基甲基)(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(21g,73.59mmol,1.0eq)和叔丁醇钠(8.49g,88.3mmol,1.2eq)溶于乙醇(100mL)，80℃反应20min，TLC检测反应完全，减压浓缩得产品(17.6g,收率:100％)。
步骤4：1-(环丙基甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001095
将中间体1-(环丙基甲基)-2,4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯(17.6g,73.59mmol,1.0eq)溶于盐酸(10mL)和水(100mL)，80℃反应3h，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，加入氯化钠固体至饱和，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(11g,收率:89％)。
步骤5：1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001101
将中间体1-(环丙基甲基)哌啶-2,4-二酮(11g,65.78mmol,1.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.62g,72.36mmol,1.1eq)，室温反应40min，TLC检测反应完全，减压浓缩得产品(15.08g,收率:100％)。
步骤6：5-(环丙基甲基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950001102
将中间体(E)-1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮(15.08g,65.78mmol,1.0eq)和水合肼(4.26g,72.36mmol,1.1eq)溶于异丙醇(100mL)，80℃反应30min，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:40)得产品(8.2g,收率:65％)。
步骤7：(E)-2-(2-((5-(环丙基甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001103
将中间体5-(环丙基甲基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(4.2g,21.96mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.18g,24.16mmol,1.1eq)、碳酸钾(3.34g,24.16mmol,1.1eq)和四丁基溴化铵(709mg,2.2mmol,0.1eq)加入无水乙醇(30mL)中，反应15小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，除去乙醇，加入DCM(50mL)，搅拌30min，抽滤，母液减压浓缩，得黄色油滴粗品8.0g，取2.0g粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得产品(1.3g,收率:56％)。
步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(环丙基甲基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001104
将中间体(E)-2-(2-((5-(环丙基甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.3g,3.18mmol,1.0eq)、水合肼(281mg,4.77mmol,1.5eq)溶于EtOH(20mL)中，80℃反应1h。LC-MS监测反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，粗品用醋酸异丙酯溶解，搅拌30min，抽滤，冰浴下向滤液中加入氯化氢乙醇溶液，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:15)得产品(800mg,收率:80％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(s,3H),8.28(s,1H),7.40(s,0.5H),7.13(s,0.5H),4.93-4.94(d,2H),3.61-3.65(m,2H),3.33-3.34(d,2H),3.27-3.29(d,2H),2.82-2.86(m,2H),0.96-1.00(m,1H),0.40-0.50(m,2H),0.20-0.30(m,2H).
分子式:C14H20ClFN4O 分子量:314.79 LC-MS(Pos,m/z)＝279.11[M+H]+.
实施例48：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔戊基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(化合物A49)盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001111
步骤1：3-(叔戊基氨基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001112
将原料2-甲基丁-2-胺(7.44g,85.35mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(75mL)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.26g,72.54mmol,0.85eq)，滴毕，自然升至室温反应9h，TLC检测无原料剩余，80℃减压浓缩得到产品，按理论量投入下一步。
步骤2：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(叔戊基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001113
将中间体3-(叔戊基氨基)丙酸乙酯(85.35mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(150mL)中，依次加入丙二酸单乙酯钾盐(14.5g,85.35mmol,1.0eq)、三乙胺(12.9g,128mmol,1.5eq)和4-二甲氨基吡啶(1g,8.53mmol,0.1eq)，冰水降温至0℃，加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.6g,102.42mmol,1.2eq)，加毕，自然升至室温反应15小时，TLC检测无原料剩余，加入水(100mL)，冰水降温，滴加质量分数浓盐酸(20mL)，pH＝4-5左右，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相合并，加水(100mL)，加碳酸钠调节pH值至8-9左右，分液，有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(14.5g,两步收率:56.4％)。步骤3：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(叔戊基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002363041950001114
将中间体3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(14.5g,48.11mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(100mL)，加乙醇钠(8.2g,120.2mmol,2.5eq)，80℃反应1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得到产品，按理论量投入下一步。
步骤4：1-(叔戊基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001121
将中间体3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(叔戊基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(48.11mmol,1.0eq)溶于水(100mL)，滴加质量分数浓盐酸(10mL)，80℃反应3h，TLC检测无原料剩余，冷却至0℃，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得产品(8.4g,两步收率:95.5％)。
步骤5：3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(叔戊基)哌啶-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001122
向中间体1-(叔戊基)哌啶-2,4-二酮(8.4g,45.84mmol,1.0eq)中滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.0g,50.42mmol,1.1eq)，放热剧烈，加毕室温反应1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩得产品，按理论量投入下一步。
步骤6：5-(叔戊基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0002363041950001123
将中间体(E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(叔戊基)哌啶-2,4-二酮(45.84mmol,1.0eq)和质量分数80％水合肼(3.15g,50.42mmol,1.1eq)溶于异丙醇(100mL)中，加热回流反应0.5h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-50:1)纯化得产品(4.29g，两步收率:45.2％)。
步骤7：(E)-2-(3-氟-2-((4-氧代-5-(叔戊基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0002363041950001124
将中间体5-(叔戊基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(2.0g,9.65mmol,1.0eq)、(E)-2-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.16g,10.61mmol,1.1eq)、无水碳酸钾(1.46g,10.61mmol,1.1eq)和四丁基溴化铵(341.7mg,1.06mmol,0.1eq)加入无水乙醇(20mL)中，室温搅拌48h。TLC检测还有少量原料剩余，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得到粗品(4.9g)，取粗品(2g)经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝60:1)纯化得到油状液体(821mg)。步骤8：(E)-2-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)-5-(叔戊基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002363041950001125
将中间体(E)-2-(3-氟-2-((4-氧代-5-(叔戊基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(821mg,1.93mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，加入质量分数85％水合肼(398.6mg,6.77mmol,3.5eq)，80℃反应1h。TLC检测无原料剩余，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液浓缩，加二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(329mg)，将产品溶于二氯甲烷(10mL)，滴入质量分数20％氯化氢乙醇溶液(200mg)，搅拌5min，减压浓缩得产品(352mg,收率:61.9％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(s,3H),8.17(s,1H),7.40(s,0.5H),7.13(s,0.5H),4.89-4.88(d,2H),3.54-3.50(m,2H),3.36-3.35(m,2H),2.76-2.71(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.38(s,6H),0.79-0.74(m,3H).
分子式:C15H24ClFN4O 分子量:330.83 LC-MS(Pos,m/z)＝295.11[M+H]+.
在本发明的以下生物实施例中，剂量均折算为游离体化合物进行表示。
生物实施例1：酶学活性测定
测试物：表1所示本发明化合物，按照实施例方法制备
1.化合物对rhVAP-1酶的抑制活性
(1)仪器耗材及试剂
多功能酶标仪(MD，FlexStation3)、黑色不透底96孔板(Corning)、rhVAP-1(PeproTech)
(2)化合物浓度梯度溶液配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM后储存。实验前取适量10mM待测化合物母液用DMSO稀释至1mM溶液，然后用DMSO进行3倍梯度稀释，共10个浓度梯度，再使用PBS进行100倍稀释，制成10×系列浓度化合物溶液。
(3)酶溶液配制
加入适量的蛋白稀释液至rhVAP-1粉末中，得到1mg/mL的母液用于储存。实验前用PBS稀释得到4×浓度酶溶液。
(4)2×浓度底物混合液配制
称取苯甲胺适量，加入PBS溶解得200mM的苯甲胺溶液，加入2mM的Amplex Red母液和500U/mL的HRP母液，用PBS稀释得到2×浓度底物混合液。
(5)试验方法
首先向96孔板中加入10μL不同浓度的化合物溶液，25μL 4×rhVAP-1酶液以及15μL PBS，振荡混匀后，37℃孵育30min。然后每孔加入50μL 2×底物混合液，即刻使用酶标仪进行检测，激发光565nm，发射光590nm，检测各孔的荧光强度，5min/次，共检测25min，抑制率按照如下公式计算：
V(RFU/min)＝(Ft(RFU)-F0(RFU))/(时间(min))
抑制率(％)＝100％-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min)×100％
V：荧光变化速率；Ft：t时间点的荧光读数；F0：初始荧光读数；时间：时长t；Vcmpd：受试化合物荧光变化速率；Vmax：Max孔荧光变化速率。
(6)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.化合物对rhAOC1酶的选择性
(1)仪器耗材及试剂
酶标仪(Perkin Elmer，Nivo 5S)、黑色不透底96孔板(Corning)和rhAOC1(R&D)
(2)化合物浓度梯度溶液配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM后储存，实验前取适量10mM待测化合物母液用DMSO进行3倍梯度稀释，共10个浓度梯度。然后各浓度梯度分别用0.1M PBS进行10倍稀释。
(3)酶溶液配制
取适量浓度为0.441mg/mL的rhAOC1母液，加入适量50mM HEPES缓冲溶液，稀释得到4×浓度酶溶液。
(4)2×浓度底物混合液配制
称取组胺适量，加入50mM HEPES缓冲溶液，溶解得20mM的组胺溶液，加入2mM的Amplex Red母液和500U/mL的HRP母液，用50mM HEPES缓冲溶液稀释得到2×浓度底物混合液。
(5)试验方法
首先向96孔板中加入10μL不同浓度的化合物溶液，25μL 4×rhAOC1酶液以及15μL50mM HEPES缓冲溶液，振荡混匀后，37℃孵育30min。然后每孔加入50μL 2×底物混合液，即刻使用酶标仪进行检测，激发光580nm(20nm)，发射光620nm(10nm)，检测各孔的荧光强度，5min/次，共检测30min，抑制率按照如下公式计算：
V(RFU/min)＝(Ft(RFU)-F0(RFU))/(时间(min))
抑制率(％)＝100％-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min)×100％
V：荧光变化速率；Ft：t时间点的荧光读数；F0：初始荧光读数；时间：时长t；Vcmpd：受试化合物荧光变化速率；Vmax：Max孔荧光变化速率。
(6)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
3.试验结果如表1所示
表1
Figure BDA0002363041950001141
由上表可知，本发明的化合物相对于rhAOC1酶，对rhVAP-1酶表现出优异的选择性抑制作用。这表明本发明化合物可应用于与VAP-1酶表达升高或者活性增加相关疾病的预防和/或治疗，同时，由于本发明化合物对于VAP-1酶具有优异的选择性，所以，不会发生因rhAOC1酶受到抑制而导致的副作用。
生物实施例2：酶学活性测定
测试物：表2所示本发明化合物，按照实施例方法制备
1.化合物对rhVAP-1酶的抑制活性
(1)仪器耗材及试剂
酶标仪(Perkin Elmer，Nivo 5S)、黑色不透底96孔板(Corning)、rhVAP-1(PeproTech)
(2)化合物浓度梯度溶液配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM后储存。实验前取适量10mM待测化合物母液用DMSO进行3倍梯度稀释，共10个浓度梯度。然后各浓度梯度分别用0.1M PBS进行100倍稀释。
(3)酶溶液配制
加入适量的蛋白稀释液至rhVAP-1粉末中，得到1mg/mL的母液用于储存。实验前用PBS稀释得到4×浓度酶溶液。
(4)2×浓度底物混合液配制
称取苯甲胺适量，加入PBS溶解得200mM的苯甲胺溶液，加入2mM的Amplex Red母液和500U/mL的HRP母液，用PBS稀释得到2×浓度底物混合液。
(5)试验方法
首先向96孔板中加入10μL不同浓度的化合物溶液，25μL 4×rhVAP-1酶液以及15μL PBS，振荡混匀后，37℃孵育30min。然后每孔加入50μL 2×底物混合液，即刻使用酶标仪进行检测，激发光580nm(20nm)，发射光620nm(10nm)，5min/次，共检测30min，抑制率按照如下公式计算：
V(RFU/min)＝(Ft(RFU)-F0(RFU))/(时间(min))
抑制率(％)＝100％-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min)×100％
V：荧光变化速率；Ft：t时间点的荧光读数；F0：初始荧光读数；时间：时长t；Vcmpd：受试化合物荧光变化速率；Vmax：Max孔荧光变化速率。
(6)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.化合物对rhAOC1酶的选择性
(1)仪器耗材及试剂
酶标仪(Perkin Elmer，Nivo 5S)、黑色不透底96孔板(Corning)和rhAOC1(R&D)
(2)化合物浓度梯度溶液配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM后储存，实验前取适量10mM待测化合物母液用DMSO进行3倍梯度稀释，共10个浓度梯度。然后各浓度梯度分别用0.1M PBS进行10倍稀释。
(3)酶溶液配制
取适量浓度为0.441mg/mL的rhAOC1母液，加入适量50mM HEPES缓冲溶液，稀释得到4×浓度酶溶液。
(4)2×浓度底物混合液配制
称取组胺适量，加入50mM HEPES缓冲溶液，溶解得20mM的组胺溶液，加入2mM的Amplex Red母液和500U/mL的HRP母液，用50mM HEPES缓冲溶液稀释得到2×浓度底物混合液。
(5)试验方法
首先向96孔板中加入10μL不同浓度的化合物溶液，25μL 4×rhAOC1酶液以及15μL50mM HEPES缓冲溶液，振荡混匀后，37℃孵育30min。然后每孔加入50μL 2×底物混合液，即刻使用酶标仪进行检测，激发光580nm(20nm)，发射光620nm(10nm)，检测各孔的荧光强度，5min/次，共检测30min，抑制率按照如下公式计算：
V(RFU/min)＝(Ft(RFU)-F0(RFU))/(时间(min))
抑制率(％)＝100％-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min)×100％
V：荧光变化速率；Ft：t时间点的荧光读数；F0：初始荧光读数；时间：时长t；Vcmpd：受试化合物荧光变化速率；Vmax：Max孔荧光变化速率。
(6)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
3.试验结果如表2所示
表2
Figure BDA0002363041950001161
NA表示未测试。
由上表可知，本发明的化合物相对于rhAOC1酶，对rhVAP-1酶表现出优异的选择性抑制作用。这表明本发明化合物可应用于与VAP-1酶表达升高或者活性增加相关疾病的预防和/或治疗，同时，由于本发明化合物对于VAP-1酶具有优异的选择性，所以，不会发生因rhAOC1酶受到抑制而导致的副作用。
生物实验例3本发明化合物对MAO-A/B酶的选择性
(1)仪器耗材及试剂
酶标仪(Perkin Elmer，EnVision)、384孔板(Perkin Elmer)、离心机(Eppendorf)、MAO-GloTM(Promega)、MAO-A(Active Motif)和MAO-B(Active Motif)。
(2)化合物浓度梯度溶液配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM后储存，然后用DMSO进行4倍梯度稀释，共6个浓度梯度。
(3)酶溶液配制
用MAO-A/B的实验缓冲液稀释MAO-A/B母液至2×浓度酶溶液。
(4)2×浓度底物混合液配制
用MAO-A/B的实验缓冲液稀释MAO-A/B底物混合液母液至2×浓度底物混合液。
(5)试验方法
向384孔板中加入200nL不同浓度的化合物溶液或溶剂，10μL 2×MAO-A/B酶液，1000rpm离心60s，振荡混匀后，室温孵育15min。然后每孔加入10μL 2×底物混合液，起始反应。将384孔板1000rpm离心60s，振荡混匀后室温孵育60min。加入20μL终止检测液停止反应，1000rpm离心60s，振荡混匀。静置30min后用酶标仪进行读数。
抑制率按照如下公式计算：
抑制率(％)＝(Signal_Max-Signal_sample)/(Signal_Max-Signal_min)×100
(6)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
3.试验结果如表3所示
表3
Figure BDA0002363041950001171
由上表3可知，本发明的化合物对rhVAP-1酶具有良好的抑制活性，并且与单胺氧化酶(MAO)相比，本发明的化合物对于rhVAP-1酶表现出优异的选择性抑制作用。综合上述表1、2、和3，本发明化合物在治疗和/或预防与SSAO/VAP-1酶相关的疾病的同时，不会发生因rhAOC1酶、MAO酶受到抑制而导致的副作用。
生物实验例4本发明化合物大鼠血脑屏障评价
(1)动物给药和采样方式：
实验用化合物A1、化合物A41、PXS-4728用生理盐水溶解制备成溶液剂，将得到的溶液剂分别以10mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，血液及脑组织样品采集时间点为：0.0167h，1h，6h。每个时间点3只SD大鼠。
(2)样品收集：
实验当天，固定动物，分别于各设定时间点经由颈静脉采血0.15mL，全血样品置于含EDTA-K2抗凝管中。血液样品采集完成后，立即对动物进行心脏灌流，并于灌流结束后摘取脑组织样品。
(3)样品处理：
全血样品于1524g条件下离心10min后分离血浆，收集上层血浆样品至样品管中。对组织样品进行称量，按照重量-体积比1：5(组织：匀浆液)的比例加入20％甲醇水溶液，进行匀浆处理。生物样品于-40至-20℃条件保存待分析。
(4)样品分析方法：
血浆样品：从冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入100μL的内标工作溶液(维拉帕米5ng/mL及格列本脲50ng/mL的乙腈溶液)，混匀；涡旋1min后，13000rpm离心8min；精密吸取40μL上清液至预先加有160μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀10min，进行LC-MS/MS测定分析。
脑组织样品：从冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取50μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入250μL的内标工作溶液(维拉帕米5ng/mL及格列本脲50ng/mL的乙腈溶液)，混匀；涡旋1min后，13000rpm离心8min；精密吸取30μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀10min，进行LC-MS/MS测定分析。
(5)数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.2输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.2直接输出的不用计算)。
(6)结果见表4
表4
Figure BDA0002363041950001181
BLOQ：示浓度低于定量下限，NA：表示不能计算
由上表4可知，本发明化合物A1、化合物A41即使随着时间经过，在脑组织浓度中也非常低，以至于低于检测限。这表明本发明化合物难以通过血脑屏障，本发明化合物对于神经系统的毒性风险非常低。
生物实验例5：化合物的大鼠PK评价
动物给药及样品采集：
实验用化合物A1、A6、、A32、A41、A42分别用生理盐水溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂均以5.0mg/kg的剂量分别给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点均为：15min，30min，1hr，2hr，4hr，6hr，8hr，24hr。
实验用化合物A1、A6、、A32、A41、A42分别用生理盐水溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂均以1.0mg/kg的剂量分别给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点均为：5min，15min，30min，1hr，2hr，4hr，6hr，8hr，24hr。
动物给药前一天行颈静脉插管，给药后经颈静脉采集300μL左右的血液，放置到含有EDTA-K2抗凝管中。在血液采集后的30min内制备，在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
1)从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；
2)精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；
3)加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；
4)涡旋5min后，12000rpm离心5min；
5)精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；
6)涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果：
表5化合物在SD大鼠体内的PK参数(IV：1mg/kg，PO：5mg/kg，n＝3)
Figure BDA0002363041950001191
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUCinf：药-时曲线下面积0～∞，F％：绝对生物利用度
由表5结果可知，本发明化合物具有较低的清除率和优异的口服绝对生物利用度，这表明本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
产业实用性
本发明的卤代烯丙基胺类化合物可以用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病。并且，相对于rhAOC1酶和MAO酶，本发明化合物对于VAP-1酶表现出优异的选择性抑制作用，难以引发其他副作用。另外，与现有的药物相比，本发明化合物难以透过血脑屏障，因此，本发明化合物对于神经系统的毒性风险非常低，即本发明化合物的安全性优异。

Claims (13)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure FDA0002363041940000011
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000012
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure FDA0002363041940000023
表示单键或双键；
Figure FDA0002363041940000024
表示在环结构中任选存在的双键部分。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure FDA0002363041940000021
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000022
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure FDA0002363041940000032
表示单键或双键；
Figure FDA0002363041940000033
表示在环结构中任选存在的双键部分。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000031
m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、NH、C＝O，且X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；
Figure FDA0002363041940000042
表示在环结构中任选存在的双键部分。
4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)、(a-2)、(b-1)、(c-1)或(c-2)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000041
m为1-2的整数；
Y1、Y2、Y3分别独立的选自CH2、NH；
X1、X2、X3、X4、X9分别独立的选自CH2、CH、N、NH、C＝O，且X1、X2、X3中至少一个为N；
条件是，当Cy1为式(c-1)、(c-2)时，式(c-1)、(c-2)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b-1)时，X1、X2、X3、X9不为C＝O；
Figure FDA0002363041940000043
表示在环结构中任选存在的双键部分。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-11)、(a-1)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000051
m为1-2的整数；
Y2、Y3分别独立的选自CH2、NH；
X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、NH，且X1、X2、X3中至少一个为N；
Figure FDA0002363041940000053
表示在环结构中任选存在的双键部分。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure FDA0002363041940000052
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基；
Figure FDA0002363041940000054
表示在环结构中任选存在的双键部分；
优选地，Cy2为3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基。
7.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(b-1)所示的基团：
Figure FDA0002363041940000061
X1、X2、X3、X9分别独立的选自CH2、CH、N、NH，且X1、X2、X3中至少一个为N；
Figure FDA0002363041940000064
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，通式(b-1)中，X1、X2、X3、X9不为C＝O。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure FDA0002363041940000062
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷基羰基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下基团：
Figure FDA0002363041940000063
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，R1和R2各自独立地选自氢、氟，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自为氢；
L1不存在；
Cy1为未被取代或被一至多个取代基Ra取代的如下基团：
Figure FDA0002363041940000071
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基羰基、Cy2、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，Cy1为被一至多个取代基Ra取代的如下基团：
Figure FDA0002363041940000072
优选地，每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或
未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、3-6元环烷基；
优选地，每个Rb独立地选自：羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述的化合物选自：
Figure FDA0002363041940000073
Figure FDA0002363041940000081
Figure FDA0002363041940000091
Figure FDA0002363041940000101
Figure FDA0002363041940000111
Figure FDA0002363041940000121
Figure FDA0002363041940000131
Figure FDA0002363041940000141
12.含有权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其特征在于任选地包含一种或多种药用载体。
13.权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的药物中的应用。
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