UA126997C2 - Галоаліламінові сполуки та їх застосування - Google Patents

Галоаліламінові сполуки та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA126997C2
UA126997C2 UAA202104637A UAA202104637A UA126997C2 UA 126997 C2 UA126997 C2 UA 126997C2 UA A202104637 A UAA202104637 A UA A202104637A UA A202104637 A UAA202104637 A UA A202104637A UA 126997 C2 UA126997 C2 UA 126997C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
independently selected
optionally substituted
halogen
amino
Prior art date
Application number
UAA202104637A
Other languages
English (en)
Inventor
Чжунхуей Ван
Лін Лі
Лин ЛИ
Франк Ву
Original Assignee
Транстера Саєнсиз (Наньцзин), Інк.
Транстера Саенсиз (Наньцзин), Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Транстера Саєнсиз (Наньцзин), Інк., Транстера Саенсиз (Наньцзин), Инк. filed Critical Транстера Саєнсиз (Наньцзин), Інк.
Publication of UA126997C2 publication Critical patent/UA126997C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Даний винахід належить до технічної галузі виробництва фармацевтичних препаратів. Зокрема, цей винахід належить до галоаліламінових сполук або їх фармацевтично прийнятних солі, естеру, стереоізомера або таутомеру, фармацевтичної лікарської форми та фармацевтичної композиції, що містить сполуки, та застосування у профілактиці і/або лікуванні захворювань, пов'язаних з або опосередкованих SSAO/VAP-1-білком. , I де R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1 і Cy1 визначені в описі даного винаходу.

Description

Даний винахід належить до технічної галузі виробництва фармацевтичних препаратів. Зокрема, цей винахід належить до галоаліламінових сполук або їх фармацевтично прийнятних солі, естеру, стереоізомера або таутомеру, фармацевтичної лікарської форми та фармацевтичної композиції, що містить сполуки, та застосування у профілактиці і/або лікуванні захворювань, пов'язаних з або опосередкованих З5БАОЛ/АР-1-білком.
В, В,
І. 1 М
СУ Ва
Е Кк; де Кі, НЕ», НЕ», Ва», В5, Нб, Ії і Суї визначені в описі даного винаходу.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід належить до технічної галузі виробництва фармацевтичних препаратів.
Зокрема, даний винахід належить до гало-аліламінових сполук або фармацевтично прийнятної їх солі, естеру, стереоїзомеру або таутомеру, фармацевтичної лікарської форми та фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, та їх використання у профілактиці та/або лікуванні захворювань, пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО/Л/АР-1 білком.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Як клас амінооксидаз, особливо чутливих до семікарбазиду, семікарбазид-чутливі амінооксидази (55АО) широко розповсюджені іп мімо, а також на клітинних мембранах та в плазмі. В ендотеліальних клітинах, З5АО існують у формі білка судинної адгезії-ї (МАР-1). В наш час вважають, що основною іп мімо фізіологічною функцією З5АО є участь у метаболізмі амінів, каталіз окиснювального дезамінування коротколанцюгових первинних амінів (таких як метиламін, аміноацетон тощо) та утворення відповідних альдегідів, пероксиду водню та амонію.
Структура 55АО містить двохвалентний іон міді, а також хінонільну групу як коензим. Б5АО не має специфічного субстрату, і його основними субстратами є аліфатичні та ароматичні первинні аміни.
УМО 2013163675А1 розкриває 3-гало-аліламінові похідні як ББАО/МАР-1 інгібітора (представлено у формулі І), який має інгібуючу активність щодо 55АО/МАР-1 фермента, і, зокрема, розкриває сполуку 23, яка також називається як РХ5-4728, структура якої представлена нижче:
Е о. Л мн,
Нн
У о .
Наразі, жоден інгібітор 55БАО/М/АР-1 ще не був запропонований. Інгібітор ББАО/Л/АР-1 за даним винаходом може бути ефективно застосований для полегшення симптомів та уражень при незбалансованому стані низки хворобливих станів, пов'язаних із надекспресією ЗБАО/МУАР- 1 тощо, а отже, має великі перспективи застосування.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В контексті вищезгаданого предмета з рівня техніки, винахідник виконав поглиблене дослідження, та, як результат, розробив нову гало-аліламінову сполуку (яка далі інколи також називається як "сполука за даним винаходом"), або фармацевтично прийнятну її сіль, естер,
Зо стереоізомер або таутомер як інгібітор ЗБАО/Л/АР-1. Така інгібіторна сполука виявляє відмінну інгібуючу активність щодо ЗБАО/ЛУ/АР-1 білка, внаслідок чого вона може бути використана для профілактики та/або лікування захворювань, пов'язаних із 5БАОЛ/АР-1 білком або ним опосередкованих.
Більше того, сполука інгібітора 55АОЛ/АР-1 за даним винаходом виявляє відмінне інгібування 5БАО/Л/АР-1 білка та виявляє відмінну селективність проти ПАОСІ1 білка та МАО білка, попереджуючи таким чином небажані побічні ефекти у процесі профілактики та/або лікуванні захворювань, пов'язаних з ББАО//АР-1 білком, або ним опосередкованих.
Крім того, у порівнянні з існуючими лікарськими засобами, сполука інгібітора 5БАО/УАР-1 за даним винаходом важко проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, завдяки чому сполука за даним винаходом виявляє низький токсичний ризик для нервової системи, виявляючи відмінну безпечність застосування ліків.
Зокрема, даний винахід забезпечує наступні технічні рішення.
Рішення 1. Сполука, представлена як формула І нижче, або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер:
В, В, (о
І. йИт М
СУуї ТЕ,
Кб Во де Кі та Ко? кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, і Кі та К2 обидва не є гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного замісником А, або утворює 5-10-членний гетероцикл, який містить нітроген, що необов'язково заміщений замісником А разом з М атомом, зв'язаним з ним;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С:-є алкілу, необов'язково заміщених замісником А;
Її - це зв'язок або -СВ'В"-, -МА"-, -5-, -502-, -5(0)-, -5ОМВ-, -502М8'- або -МА'СОМНВУ, та кожен К та К" є незалежно обраний з гідрогену та С:-є алкілу, необов'язково заміщених замісником А;
Суї - це група, представлена загальною формулою (А), (а), (5) або (с) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка: й СУз)т Хі Як ху ять хи хуя о Х, лк / 5-0 ю,-, хх й Хо щу Смт у, Сх, | б | М их у х й хай Хв. хи х
І х и 2 ч х Хе / ЗХ 73
Ух т - / 1 З Ха 5 (Хд)п ку; Хз (» (а) (в) (с) т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2;
У, Ме, з та М« кожен є незалежно обраний з СЕ-В-, МНУ, О та 5;
Хі, Х», Хз, Ха, Хе та Хіо кожен є незалежно обраний з СЕН, МАУ, О та 5, Х5, Хв, Х7, та Хв кожен є незалежно обраний з СЕ-В: та МЕ, та, щонайменше, один з Хі, Хг та Хз є МКУ; кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбоксилу, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Со-в алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкокси Сі-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.-є алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше Ке,
Сів алкілтіо Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С.і-є алкіаміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі-є алкіл)»2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкіламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
АР, (Сі алкіл)» аміно Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ», Сі-6 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», (Сі- алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С.і-є алкіламінокарбоніл С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)2 амінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково
Зо заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбоніламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С1-6 алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше ЕР, Сів алкіламіносульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (Сі- алкіл)» аміносульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е»г, С.-є алкіламіносульфоніл С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі-є алкіл)» аміносульфоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше БЕ, Сі алкілсульфоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Б?, Сів алкілсульфоніламіно Сі- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, С.:-є алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкілсульфоніл С. алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше К?, Суг-Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-С1- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг- карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Рг, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р? та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», та
Суг кожен є незалежно обраний з 3-12-ч-ленного циклоалкілу, 3-12-членного циклоалкенілу, 3-12-ч-ленного гетероциклу, 6-10-членного арилу та 5-14-членного гетероарилу; кожен БК? незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі алкокси, аміно Сі-є алкілу, Сі1-6 галоалкілу, Сіє алкокси Сі- алкілу, Сіє алкокси Сів алкокси, аміно Сі- алкокси, Сі-6
БО галоалкокси, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкіаміно, (Сі-є алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, (Сч1-6 алкіл)» амінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілкарбонілу, С:і-є алкіламіносульфонілу, (Сі-в алкіл)» аміносульфонілу, С1-є алкілсульфоніламіно та Сі.є алкілсульфонілу; замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг2-є алкінілу, С:-є алкокси, аміно Сз-вє алкілу,
С:-є алкокси С.-в алкілу, С:-є алкокси Сі-є алкокси, аміно Сі-є алкокси, С:-є алкіаміно, (С.-є алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, Сі алкілкарбоніламіно, Сі1-6 алкілкарбонілу, Сіє алкілсульфоніламіно, Сі алкіламіносульфонілу, (Сі- алкіл)» аміносульфонілу, Сі-є галоалкілу, Сі-ї галоалкокси, Сі-є алкілсульфонілу, Сі-є алкілтіо, 3-12- членного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-12-членного гетероциклілу, 5-14-членного гетероарилу та оксо;
В: відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену, у разі присутності; або обидва Кг разом утворюють оксо-групу;
ВУ відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену, у разі присутності; -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок; х.-7 являє собою подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцьовій структурі; за умови, що коли Су: - це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; та за умови, що коли и Су: - це формула (б), Хі, Х», Хз, Хе та Хто не є СО.
Рішення 2: Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер згідно з Рішенням 1, де Кі та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, та Ки: та Ко не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Ї: являє собою зв'язок або -СВ'В"-, -МА'- або -5-, та К та К" кожен є незалежно обраний із гідрогену та С-в алкілу; т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2;
У, М, Мз та Х4 кожен є незалежно обраний з СВ: та МЕ;
Хі, Хе», Хз, Ха, Хо та Хіо кожен є незалежно обраний з СЕ2В: та МЕ, і щонайменше один Хі,
Хг та Хз - це МКУ;
Х»5, Хв, Х7 та Хв кожен є незалежно обраний з СВД: та МКУ; кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково
Зо заміщеного одним або більше ЕК, Сі-є алкокси С: алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.і-є алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкілтіо С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сіє алкіаміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (С:і-є алкіл)» аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С:1-є алкіаміно Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (С1-6 алкіл)д» аміно Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше в», Сів алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», (Сі- алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С.і-є алкіламінокарбоніл С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сч-є алкіл)25 амінокарбоніл С-вє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сі алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі.-є алкілкарбоніламіно С.-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С1-6 алкілкарбоніл С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-Сі1-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
Ве, Суг-Сіє алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК? та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8-членного циклоалкілу, 5-10--ленного гетероциклу, фенілу, нафтилу та 5-10-членного гетероарилу; кожен КЕ? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену,
БО амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6 алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу;
Замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-ї алкокси Сі-є алкілу, Сі-є алкокси Сч1-6 алкокси, аміно С:-є алкокси, С:-є алкіламіно, (С:-є алкіл)» аміно, С:-є алкіламінокарбонілу, (Сч1-6 алкіл)» амінокарбонілу, Сі- алкілкарбоніламіно, Сі- алкілкарбонілу, С:і-є галоалкілу, Сі-6 галоалкокси, Сі-є алкілтіо, 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10- членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу, 5-10-членного гетероарилу та оксо;
переважно, кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С:і4 алкокси С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сі-4 алкокси С:-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-4 алкілтіо С1-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сі-4 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Р, (С:і-4 алкіл)2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-4 алкіламіно С.:-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (С1-4 алкіл)» аміно Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-4 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (Сі-4 алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-4 алкіламінокарбоніл Счі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (С.-4 алкіл)2 амінокарбоніл С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С..4 алкілкарбоніламіно С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-4 алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», Сі -4 алкілкарбоніл С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг- необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Суг-С:.4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
АР, Суг-Сі4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ? та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Бе; переважно, кожен Б»? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, амінокарбонілу, С:-4 алкілу, Сі-4 алкокси, аміно Сі-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, Сіл алкокси Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси Сі-4 алкокси, аміно Сі-4 алкокси, Сі галоалкокси, Сі-4 алкілтіо, Счі-4 алкіламіно, (Сі-4 алкіл)»2 аміно, Сі-4 алкіламінокарбонілу, (Сі-4 алкіл)2 амінокарбонілу, Сі1-4 алкілкарбоніламіно та С.-4 алкілкарбонілу; переважно, замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, Сч-4 алкілу, Сі-4 алкокси, аміно Сч-4 алкілу, С:і-4 алкокси Сі-« алкілу, Сі-4 алкокси
С:.« алкокси, аміно С-ч-« алкокси, С:-4 алкіламіно, (С.-4 алкіл)2 аміно, С:-4 алкіламінокарбонілу, (Сч- 4 алкіл)» амінокарбонілу, Сі-4 алкілкарбоніламіно, С:і-4 алкілкарбонілу, С:і-4 галоалкілу, Сі1-4
Зо галоалкокси, Сі-4 алкілтіо, 3-6--ленного циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероциклілу, фенілу, нафтилу, 5-10-членного гетероарилу та оксо; переважно, щонайменше один з У, У2, Мз та Ма є СО; переважно, для формули (А), якщо Ка присутній, щонайменше один Ка приєднується до будь-якого з У, У», Уз та Ма; переважно, для формули (а), якщо Ка присутній, щонайменше один Ка приєднується до будь-якої з-поміж Уч, У2 та Уз; переважно, для формули (с), щонайменше один Ка присутній, і щонайменше один Ка приєднується до будь-якого серед Х»5, Хв, Х7 та Хв; переважно, для формули (А), група І; приєднується до Хі, Хг або Хз у формулі (А); переважно, для формули (А), група І ї приєднується до Хі, Хг або Хз у формулі (А); переважно, для формули (с), група І: приєднується до Хі, Х2, Хз або Ха у формулі (с); переважно, група Ії приєднується до атома М.
Рішення 3. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з рішенням 1 або рішенням 2: де Суї - це група, представлена загальною формулою (А-1), (А-2), (А-3), (а), (Б) або (с) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка: т Хі тк ра Хі їх ра Хі їх пс з) уч хт пс з) р х7 пу з) зр-х хт їх |: їх | їх у; п/ у; п/ Ух. п/ (А-1) (А-2) (А-3)
СУз)т Хі оц АХ Хі. т / тех лу 7 ж
Кк ї / /" | І , / г Ко ий щі х. 7 хх . АХ
У Хз ех Х Сбоп (а) (Б) (с)
Рішення 4. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер згідно з будь-яким з рішень 1-3, де Суї - це група, представлена загальною формулою (А-11), (а-1), (а-2), (6-1), (с-1) або (с- 2) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка:
СУз)т Х, я 7 х У Хх 7 ж ри ПТ т
Ще; Уз ох ту
Ос» г/т щу т С Хз о ЩІ
Хз б У Хз 0 (А-11) (а-) (а-2) х щ уь хи хх г , ве не Хо» Що хо ки у и С в Хз их
З х. (6-1) (с-1) (с-2) де т являє собою ціле число, що становить 1 або 2;
У, МУ та Уз кожен є незалежно обраний з СН», МН, СН та М;
Хі, Х», Хз, Ха та Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-О, і щонайменше один
З Хі, Х» та Хз є М або МН; за умови що, коли Суї - це формула (с-1) або (с-2), формула (с-1) або (с-2) заміщується одним або більше Ра, та за умови що, коли Су: - це формула (Б-1), Хі, Хе», Хз та Хе не є СО; переважно, для формули (А-11), якщо Кг присутній, щонайменше один Кг приєднується до
Ме; переважно, для формули (а-1), якщо Кг присутній, щонайменше один Ке приєднується до
Ме; переважно, для формули (а-2), якщо Кг присутній, щонайменше один Ке приєднується до
М; переважно, для формули (р-1), якщо Кг присутній, щонайменше один Ке приєднується до атома карбону на кільці; переважно, для формул (с-1) та (с-2), щонайменше один Ка присутній, і щонайменше один
Ве приєднується до групи бензольного кільця.
Рішення 5. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер згідно з будь-яким з рішень 1-4, де Суї - це група, представлена загальною формулою (А-11) або (а-1) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка: хх ; 7 Хі СУз)т 1 Кк ш(У3) ;-х м / КТ ! ру Хо І г/" 7 ї. -- ? Хз Хз о о (А-11) (а-) .
Зо т являє собою ціле число, яке становить 1 або 2;
У» та Уз кожен є незалежно обраний з СН», МН, СН та М;
Хі, Хг2 та Хз кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-0О, і, щонайменше, один з Хі,
Хг та Хз є М або МН;
кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С:і-6 алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», (Сі-є алкіл)? аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С.-є алкіламіно С':-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі-є алкіл)» аміно С:і-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С..-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-6 алкіламінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» амінокарбоніл Сіє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, С.-є алкілкарбоніламіно С:- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:і-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ", Суг- необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг-Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, та Суг- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Бе;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10-членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу та 5-10-членного гетероарилу; кожен КК? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі- алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6 алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; переважно, Суг кожен є незалежно обраний з 3-б-ч-ленного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклілу, фенілу, нафтилу і 5-6-членного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з галогену, ціано, Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, Сі- алкілу, Сів алкокси та 3-6-членного
Зо циклоалкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси та 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-в алкілу та С:-є алкокси; більш переважно, Ка кожен є незалежно обраний з галогену, ціано, С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілу, Сів алкокси та 3-5 членного циклоалкілу, 3-5 членного циклоалкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси та 5-6--ленного азотовмісного гетероарилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-є6 алкокси; переважно, у формулі (А-11), Хі та Хо кожен є незалежно обраний з СН»е, СН, М та МН; переважно, у формулі (а-1), Хі та Х2 кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН; переважно, у формулах (А-11) та (а-1), Мг є МН; переважно, у формулах (А-11) та (а-1), Узє СН» або СН; переважно, у формулах (А-11) та (а-1), якщо Ка присутній, щонайменше один ка приєднується до положення "2; переважно, у формулах (А-11) та (а-1), І група приєднується до Хі, Хг або Хз; переважно, у формулах (А-11) та (а-1), Ії група приєднується до атома М.
Рішення 6. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з рішенням 5,
БО де Кі та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, та Ки: та Ко не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Ї: являє собою зв'язок;
Су: - це одна з наступних груп, незаміщених або заміщених одним або більше Ка:
М М Є В
- Гм Її Мн тм. Гом-ї нм С, НИ и НМ НМ НМ о о ооо. б я о Ух й М с М, оч
НМ НА ві НМ С, НМ. / НМ тем о 9 о о о о їх
Нн Те М де, ДМ, -- чех (м
НМ | к- НМ | МН НМ ЛЗ. НМ У НМ Й 09.09, о о о
М й
НМ У м-5 НМ т- м-ї НМ | 7М
І г " т і» о , о , о : кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С:і-6 алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С.-6 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-6 алкіламіно
Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше БЕ", С: алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сів алкіламінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сі алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбоніламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С1-6 алкілкарбоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-Сі1-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
Ве, Суг-Сіє алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КК? та Су-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Бе;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10-членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу та 5-10-членного гетероарилу; кожен БЕ? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі-є алкіл, Сі алкокси, аміно Сі-є алкілу, Сі- галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, С:-є алкіламінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; переважно, Суг кожен є незалежно обраний з 3-б-членного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклілу, фенілу і 5-6-ч-ленного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з галогену, ціано, Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, Сі- алкілу, Сів алкокси та 3-6-членного циклоалкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним
Зо галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-вє алкілом та С.-є алкокси, та 5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-вє алкілом та С:-є алкокси.
Більш переважно, Кг кожен є незалежно обраний з фтору; хлору; брому; ціано; метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, втор-бутилу та трет-бутилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, Сі- алкілу, Сів алкокси та 3-5-членного циклоалкілу; циклопропілу, циклобутилу та циклопентилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі-є алкілом; фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С'і-є алкілом; і піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу та тіозолілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С'-є алкілом.
Рішення 7. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер згідно з будь-яким з рішень 1-4, де Суї - це група, представлена загальною формулою (р-1) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Кз:
Хі з -АЖТ --ї в (6-1) ;
Хі, Х», Хз та Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН, і, щонайменше, один з Хі, Х2 та Хз є М або МН; кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сі-в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК, Сі-є алкокси С: алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-6 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкіламіно С.-є алкіл необов'язково заміщеного одним або більше Р, (Сі-є алкіл)»2 аміно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сів алкіл)д» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-6 алкіламінокарбоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (Сі-є алкіл)? амінокарбоніл Сіє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КК», Суг- необов'язково заміщеного одним або більше КК, Суг-Сі-є алкіл, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Су»- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, та Суг-карбоніламіно необов'язково заміщеного одним або більше Ке;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8-ч-ленного циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероциклу, фенілу, нафтилу і 5-10-членного гетероарилу; кожен В? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6 алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу;
Зо переважно, Су» кожен є незалежно обраний з 3-6б-ч-ленного циклоалкілу, 5-6 членного гетероциклу, фенілу та 5-6-членного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з Сі- алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; галогену; амінокарбонілу; Сі- алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; (С:і-є алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; 3-8-членного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном, С-6 алкілом та Сі-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та Сі-є алкокси; 5-6--ленного гетероариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі алкілом та Сі-є алкокси; та 5-10-ч-ленного гетероциклокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та С:-в алкокси; більш переважно, Кг кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, С.-4 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, (С:1-4 алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, 3-5-ч-ленного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, Сів алкілом та Сіє алкокси, і 5-6-членного гетероциклілкарбонілу, який містить нітроген, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном, Сз-в алкілом та Сі-є алкокси.
Переважно, у формулі (Б-1), І група приєднується до атома М у формулі (6-1); і переважно, у формулі (6-1), якщо Кег присутній, щонайменше один Кг приєднується до атома карбону формули (бБ-1).
Рішення 8. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з рішенням 7, де Кі та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, та Ки: та Ко не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Ї: являє собою зв'язок;
Су: є однією з наступних груп, незаміщеною або заміщеною одним або більше Кз:
М шйЖ-х
С Ск б ск у або Мх/ : кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сі-в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С:і-6 алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», (Сі-є алкіл)? аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С.-є алкіламіно С':-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, (Сі-є алкіл)»2 аміно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-6 алкіламінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» амінокарбоніл Сіє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, С.-є алкілкарбоніламіно С:- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ", Суг- необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг-Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Суг»- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, і Су-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10-членного гетероциклілу, фенілу і 5-10-членного гетероарилу; кожен КК? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6
Зо алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; переважно, Суг кожен є незалежно обраний з 3-б-членного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклілу, фенілу і 5-6-ч-ленного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з Сі- алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; галогену; амінокарбонілу; Сі- алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; (С:і-є алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; 3-8-членного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-6 алкілом і Сі-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та Сі-є алкокси; 5-6--ленного гетероариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом та Сі- алкокси; і 5-10-членного гетероциклілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-в алкокси; більш переважно, Кг кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, етиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, пропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, п-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, втор-бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, трет-бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, циклопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі-6 алкілом, циклобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі алкілом, циклопентиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С':-є алкілом, феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С'-є алкілом, пірролідинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі:-6є алкілом, піперидилкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С'-в алкілом і піперазинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та С'-є алкілом.
Рішення 9. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер згідно з будь-яким з рішень 1-4,
де Су: - це група, представлена загальною формулою (с-1) нижче, що заміщується одним або більше Ка: хи ха
С
(с-1)
Хі, Хг2 та Хз кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-0О, і, щонайменше, один з Хі,
Хг та Хзє М або МН; кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше К?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С:і-6 алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (Сі-є алкіл)? аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С.-є алкіламіно С':-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, (Сі-є алкіл)»2 аміно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-6 алкіламінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» амінокарбоніл Сіє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ", Суг- необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг-Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Рг, Суг»- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, і Су-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке;
Суг кожен є незалежно обраний із 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10-членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу та 5-10-членного гетероарилу; кожен Бе є незалежно, обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6
Зо алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6 алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; переважно, Су» кожен є незалежно обраний з 3-6б-ч-ленного циклоалкілу, 5-6 членного гетероциклу, фенілу та 5-6-членного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з Сі- алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; галогену; амінокарбонілу; Сі- алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; (С:і-є алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; 3-8-членного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-6 алкілом та Сі-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та Сі-є алкокси; 5-6--ленного гетероариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі алкілом та Сі-є алкокси; та 5-10-ч-ленного гетероциклілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-в алкокси; більш переважно, Кг кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, С.-4 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, (С:1-4 алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, 3-5-ч-ленного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-є алкокси, феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним сгалогеном, Сі алкілом та Сівє о оалкокси та 5-6-членного гетероциклілкарбонілу, який містить нітроген, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сз-в алкілом та Сі-є алкокси; переважно, у формулі (с-1), щонайменше один Ка приєднується до фрагмента бензольного кільця у формулі (с-1); переважно, у формулі (с-1), Її група приєднується до Хі, Хг або Хз; переважно, у формулі (с-1), Її група приєднується до атома М у формулі (с-1).
Рішення 10. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з рішенням 9,
де Кі: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а К: та Ко не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кеє кожен є обраний із гідрогену і Сч:-в алкілу;
Ї: являє собою зв'язок;
Су: являє собою наступну групу, заміщену одним або більше замісниками Кз:
М я кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сів алкокси С:- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С:і-6 алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-6 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С:-є алкіламіно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, (Сі-є алкіл)»2 аміно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі-6 алкіламінокарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)» амінокарбоніл Сіє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ", Суг- необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг-Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Су»- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, і Су-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ке;
Суг кожен є незалежно обраний з 3-8--ленного циклоалкілу, 5-10-членного гетероциклілу, фенілу та 5-10-членного гетероарилу; кожен КК? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену,
Зо амінокарбонілу, С:-є алкілу, Сі-ї алкокси, аміно С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сі алкокси Сі-6 алкілу, Сі алкокси Сів алкокси, аміно Сі алкокси, Сі галоалкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, (Сі-є алкіл)»2 аміно, Сі- алкіламінокарбонілу, (Сі- алкіл)2 амінокарбонілу, С1-6 алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; переважно, Суг кожен є незалежно обраний з 3-б-членного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклілу, фенілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з Сі- алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; галогену; амінокарбонілу; Сі- алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; (С:і-є алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; 3-8-членного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-6 алкілом та Сі-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом і Сі-є алкокси; 5-6--ленного гетероариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом та Сі- алкокси; і 5-10-членного гетероциклокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та С:-в алкокси; переважно, Ка кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, етиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, пропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, п-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, втор-бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, трет-бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, циклопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та Сі-є алкокси, циклобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом і Сі алкокси, циклопентиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сів алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та
С:-є алкокси; азетидинкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сч1-6 алкілом та Сі-є алкокси, пірролідинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сів алкілом та Сів алкокси, піперидилкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сів оалкілом та Сів оалкокси, піперазинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом та С:-є алкокси, та морфолінілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-є алкілом та
Стівалкокси.
Рішення 11. Сполука або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з рішенням 1. Сполука обирається з:
Серійний Структурна формула Серійний Структурна формула номер руктур рму. номер руктур рму.
Е о о о мг ді ге Е до ХМ МН; 7 -х
З мн,
М о З
Е о
АЗ о ди | да М
ХМ МН Ов
М, р ХХ мв, х о - о
М М час чаю
ХЛ м, З -М мно
М о 4 о 7 (А і 7 Се і
С м, С му, ( о с о
М до Се Е АТО М Е
З М Ж ме х Ж.
М 2 м МН» і о і о дІ М Е дІ2 Х Е
ХМ МН» ХМ МНо
Е
Б о дІЗ МО Е дІ4 о з М Х. й Е
М МН, пшо-
ІМ МН сі р
А15 М А1в і о
Е М і Є. Се 7 й 7 З Ж
М М МН» -м' МУ 4 -і о Ч 9)
А17 М д18 Ок ко ная
М Мн
ЗІ МН, о 2 х 4 я о д о Е
АІ19 Ше ї АгО 7 Х. о М | КН м МН, о г о нм Е З о до хм МН, дг2 М Е ух ше
ХМ МН» о х о
НМ М
Аг3 - | Е Ага - | Е
У ж, з ( г ? ЛО о до М Е дв в МН; х 1 Л же ХХ
М іх
А27 Е д28 Мо | Е
Х | З Ло мн
Ж м, М й о зм Е о ! | тк Е - ХМ МН,
т З о
М М
АЗІ леді Е АЗ2 се що
Ш х Мн
С мн, " "
ВІ
З о З о
М ВІ Е М
АЗЗ п ШО АЗА Е
Х нен " 7 з
Вг щ о З о
М М
АЗБ - Е АЗб щ- Е х І Л ж х Її Ж ж,
У 1 м М
АЗ7 є Е АЗВ - г Е
Щ х ще зе 7
Е
З о о
М в М
АЗ9 п | дао МО Е
Вк МНо Ж ХЛ ж
ЕС Вг в о
СІ в р-м дл М Е да? У і
ЗМ мно до о
М Х срх А.
АдА М 45 М с М - М --
Е Е
МН» МН, о
А. о
М т
У Ос
МН; Е
МН,
Е о У. о
У те "т
АВ - - да 5-й
М - М п
Е Е
МН» МН» о сь о сь то же
АБО М АБІ -
Е М - да '
МН» МН;
Е
А о ул»
М то шо
М
М х о хо
НМ НМ в! щ Е в2 щ- | Е бе Ж. МН» З ХЛ ж - о З о
НМ
ВЗ ре Е Ва що Е
У ж, М МН у о . о вБ ще НМ
Е Е
Х 1 мн х ХЛ кн
М 2 М 2
Е о
В7 о ве НМ
НМ Е ре а
Щі 5 -М МН
ХЛ мь М й о М о
М НМ ще | Е во що Е з З Ж же,
о 7 у, ві - Е ві2 Е
Я, Я
Чо Чо
НМ віз а Е ві4 НМ Е х МЛ м х ХХ ме
Е о, З вВі5 НМ в16 о
Е НМ
- Е ол а
ХМ МН, « ) о о 2
В17 НМ в18 - Е
Е
Же | хх хх Л ж
ХМ МН, хо хо
НМ нм в19 - Е вго І: Е х ХЛ мн, х ХХ мн, - о З о
Не вої Е вг2 нм Е т Ї
ХМ МН, хм МН,
Чо Со вгз НМ Е вга НМ
М | -М Е
Хл МН; кл мно
Е о в25 і о в2в НМ
НМ Е г пс х ХА м з "з сі о
Сх в27 Е в2гв8 о
ХМ МН, щ- Е "Ж. м, хо М.
М НМ вго го | Е в3о ОО Е х Ом, Ще с
М З МН, о ня
ВЗ - Е х І ми,
Е Е пентннтя | «чу о ХЛ ж, о М | МН; сі со с М
В, С ш- Е Е
Є
М Ж мн бу я а -у-хн Мн
Е Е ли и
ХХ мн М Мн
С5 су 2 св о 2 п Е Е р ХГ. о ХЛ мн М Мн с7 ча» в: 9 " с (Сун
Е Е ла і 9 су "сто о М МН; к-0унн гУ-їн
Е Е х. М Мн. ст су МН сто о 2 сте сте
Е пн і Ж о М МН»
С13 С14 М т О -0
Е
Е.І
УА»
С15 М що
Рішення 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або фармацевтично прийнятну її сіль, естер, стереоізомер або таутомер згідно з будь-яким з рішень 1-11, де фармацевтична композиція необов'язково містить один або більше фармацевтично прийнятний носій.
Рішення 13. Застосування сполуки або фармацевтично прийнятної її солі, естеру, стереоізомеру або таутомеру згідно з будь-яким з рішень 1-11 або фармацевтичної композиції згідно з рішенням 12 у виробництві лікарського препарату для профілактики та/або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих 5БАО/УАР-1 білком.
Ефект від впровадження винаходу
Даний винахід забезпечує нову гало-аліламінову сполуку, яка є ефективною у профілактиці та/або лікуванні захворювань, пов'язаних з або опосередкованих 55АО/УАР-1 білком. Зокрема, сполука, представлена як формула І та фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер за даним винаходом виявляють відмінну інгібуючу активність щодо ЗБАО//АР-1 білка, і, таким чином, може бути використана для попередження та/або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО//АР-1 білком.
Більше того, сполука за даним винаходом виявляє відмінне інгібування 55АО/МУАР-1 білка та виявляє відмінну селективну активність щодо (ПАОС1 білка та МАО білка. Відповідно, сполука за даним винаходом дає змогу уникнути інших небажаних побічних ефектів, разом з тим забезпечуючи профілактику та/(або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО/Л/АР-1 білком.
Крім того, у порівнянні з існуючими лікарськими засобами, сполука за даним винаходом не здатна долати гемато-енцефалічний бар'єр. Відповідно, сполука за даним винаходом має низьку токсичність стосовно нервової системи, що свідчить про відмінну безпечність ліків.
Відповідно, даний винахід може забезпечити надзвичайно безпечну сполуку або фармацевтично прийнятну її сіль, естер, стереоізомер або таутомер, які можуть попереджувати та/або лікувати захворювання, пов'язані з ББАО/Л/АР-1 білком або опосередковані цим білком.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Здійснення даного винаходу буде описано докладно у поєднанні зі специфічними втіленнями нижче, разом з тим, фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що специфічні втілення, описані нижче, використовуються лише для того, щоб проілюструвати даний винахід, і їх не слід розглядати як обмеження обсягу захисту даного винаходу. Навпаки, даний винахід має на меті охопити всі альтернативні варіанти, модифікації або рівноцінні варіанти, які можуть бути включені в межі винаходу, як визначено формулою винаходу. Якщо не зазначено інше, різні варіанти здійснення даного винаходу можуть бути об'єднані у будь-який спосіб та конверсії, модифікації та зміни технічних рішень, отримані таким чином, також включаються у межі даного винаходу.
Визначення
У даному винаході, вислів "Саь група" (а та Б становлять ціле число 2 1, та а « Б) означає, що "група" має від а до р атомів карбону, наприклад, Сі-є алкіл становить алкіл з 1-6 атомами карбону, Сі алкокси становить алкокси з 1-6 атомами карбону, Сз-я циклоалкіл становить циклоалкіл з 3-8 атомами карбону, та С:-є алкокси С--вє алкіл становить групу, утворену внаслідок зв'язування алкокси, яка має 1-6 атомів карбону, з алкілом, що має 1-6 атомів карбону. Крім того, у даному винаході, вислів "група" може також стосуватись групи, яка містить дві або більше підгруп, і з цієї точки зору, вислів "Саь" визначає число атомів карбону цілої групи, яка містить дві або більше підгруп. Наприклад, вислів "С7-і2 алкіларил" означає, що загальне число атомів карбону в алкіларильній групі, яка містить алькільний фрагмент і арильний фрагмент, становить 7-10, тобто, вона може розпастись на, але не обмежена ними, С.-є алкілфеніл або С-- г алкілнафтил.
У даному винаході, вислів "група" становить моновалентну групу або бівалентну групу або групу вищої валентності, за необхідності. Наприклад, "циклоалкіл" (також називається як циклоалкільна група) включає моновалентну групу, отриману шляхом видалення атома гідрогену з циклоалкану, а також бівалентну групу або групу вищої валентності, отриману шляхом видалення двох або більше атомів гідрогену з того ж атома карбону або двох або більше різних атомів карбону циклоалкану. Наприклад, якщо "циклоалкіл" слугує термінальною групою, він зв'язується з іншими частинами структури сполуки у формі моновалентної групи, якщо не несе замісників; і, якщо несе замісники, циклоалкіл виявляє відповідне число валентності (число замісника «- 1) згідно з кількістю заміників, які він несе. Фахівці в даній галузі можуть однозначно визначити валентність "групи". Крім того, у даному винаході, якщо "група" - становить бівалентну групу або групу вищої валентності, вона переважно зв'язується цими зв'язками з різними атомами (наприклад, але не обмежуючись цим, атомами карбону, атомами нітрогену, тощо) у групі. "Галоген" або "атом галогену", описаний у даному винаході, належить до фтору, хлору, брому та йоду, переважно фтору та хлору. "Сі-в алкіл", описаний у даному винаході, належить до лінійної або розгалуженої алкільної групи, яка утворюється внаслідок видалення атома гідрогену з алкільного фрагменту, який містить від 1 до 6 атомів карбону, і включає лінійний Сі-є алкіл та розгалужений С:-вє алкіл. В дійсності, фахівцям в даній галузі загальновідомо, що Сі-є алкіл має щонайменше три атоми карбону у випадку наявності розгалуженого ланцюга (розгалужений С:-є алкіл). Приклади "Сч-6 алкілу" можуть включати, наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, п-пентил, ізопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-етилпропіл, п-гексил, ізогексил, 4-метилпентил, З3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, З3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 1-метил-2-метилпропіл, тощо. "С1і-4 алкіл" належить до вищезгаданих прикладів, які містять від 1 до 4 атомів карбону. "Сов алкеніл", описаний у даному винаході, належить до лінійної або розгалуженої алкенільної групи, утвореної внаслідок видалення атому гідрогену з алкену, який містить від 2 до 6 атомів карбону і щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, наприклад, вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1,3-бутадієн-1-їл, 1-пентен-З3-їл, 2- пентен-1-їл, 3- пентен-1-їл, З-пентен-2-їл, 1,3-пентадієн-1-їл, 1,4-пентадієн-3-їл, 1-гесен-З3-їл, 1,4-гексадієн-1-їл, тощо. Переважно, "Сг2-є алкеніл" містить подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. "Сов алкиніл", описаний у даному винаході, належить до лінійної або розгалуженої алкинільної групи, утвореної внаслідок видалення атому гідрогену з алкіну, який містить від 2 до 6 атомів карбону і щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, наприклад, етиніл, пропініл, 2-бутин-1-їл, 2-пентин-1-їл, З-пентин-1-їл, 4-метил-2-пентин-1-їл, 2-гексин-1-їл, 3- гексин-2-їл, З-гексин-1-їл, З3-гексин-2-їл, тощо. Переважно, "Сов алкиніл" містить потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. "Сів алкокси", описаний у даному винаході, належить до групи, утвореної внаслідок зв'язування "Сі-є алкілу", визначеного вище, з іншими частинами хімічної структури формули через атоми кисню, тобто, "С1-є алкіл-О-" групи, такої як групи, отримані шляхом зв'язування груп, перелічених стосовно вищезгаданого "Сі-є алкілу" з -0-, включаючи, але не обмежуючись цими прикладами, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, п-бутокси, трет-бутокси, п- пентилокси, неопентилокси, п-гексилокси, тощо. "Сі алкокси" належить до вищезгаданих
БО прикладів, які містять від 1 до 4 атомів карбону, тобто, "С:і-4 алкіл-О-" група. "Сі алкокси С:і-є алкокси" належить до групи, утвореної внаслідок заміщення одного або більше атомів гідрогену С:-є алкокси за допомогою С'-6 алкокси. "Сі алкіламіно (Сі алкіламіно)", "(Сі алкіл)» аміно", "Сі алкілкарбоніламіно", "Сі1-6 алкіламінокарбоніл", "Сів алкілкарбоніл", "Сів алкіламіносульфоніл", "Св алкілсульфоніламіно", "Сі-ї алкілсульфоніл", "Сі-є алкілтіо (С:і-є алкілтіо)у, тощо, описані у даному винаході, належать до груп, утворених відповідно зв'язуванням Сі-є алкілу з відповідними групами, такими як -МН»е, -СО-МН»-, -МН»-СО-, -СО-, -МНгБО»-, -«502МНе-, -505-, та - 8-. "Сів алкокси Сів алкіл", "Сі алкілтіо Сі-в алкіл", "Сіє алкіламіно Сі-є алкіл", "Сі-6 60 алкіламінокарбоніл С:і-є алкіл", "Сі-є алкілкарбоніламіно Сі-є алкіл", "Сі алкілкарбоніл С-6 алкіл", "Сі алкіламіносульфоніл С:і-є алкіл", "Сіє алкілсоульфоніламіно Сі-є алкіл", "Сі-6 алкілсульфоніл Сі-є алкіл", тощо, описані у данному винаході, належать до груп, утворених шляхом заміщення одного або двох атомів гідрогену на Сз-в алкілі на Сі-є алкокси, С.-є алкілтіо,
Сів алкіламіно, С:і- алкіламінокарбоніл, Сі- алкілкарбоніламіно, Сі- алкілкарбоніл, Сі-6 алкіламіносульфоніл, С.-є алкілсульфоніламіно та С..є алкілсульфоніл. "Поліциклічне кільце" у даному винаході належить до багатокільцьової системної структури, утвореної двома або більше кільцевими структурами, зв'язаними через орто-конденсований, спіро- або розгалужений зв'язок. Орто-конденсоване кільце належить до поліциклічної структури, утвореної двома або більше кільцевими структурами, які мають спільними два сусідніх атоми у кільці (тобто, мають спільний зв'язок) один з одним. Розгалужене кільце належить до поліциклічної структури, утвореної двома або більше кільцевими структурами, які мають спільними два атоми у кільці, які не є сусідніми, один з одним. Спіро-кільце належить до поліциклічної структури, утвореної двома або більше кільцевими структурами, які мають спільний атом у кільці. "Циклоалкіл", описаний у даному винаході, стосується моновалентної групи або бівалентної групи (при необхідності), що походить від циклоалкану, та циклоалкан включає моноциклічний циклоалкан або поліциклічний циклоалкан, і може мати 3, 4, 5,6, 7, 8,9, 10, 11 або 12 атомів карбону. Якщо не зазначено інше, певний "членний" циклоалкіл включає всі можливі форми: моноциклічний та поліциклічний (включаючи конденсований у орто-, спіро- і розгалуженій формі) випадки. Циклоалкілом може бути 3-12--ленна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група, 3-10-членна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група, 3-8--ленна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група, 3-б--ленна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група, 4-6б--ленна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група або 5-7--ленна моновалентна, бівалентна або вищої валентності (при необхідності) група. (Моновалентним, бівалентним або вищої валентності) моноциклічним циклоалкілом може бути 3-12-ч-ленний циклоалкіл, 3-10--ленний циклоалкіл, 3-8-членний циклоалкіл, 3-6--ленний циклоалкіл, 4-6--ленний циклоалкіл або 5-7--ленний циклоалкіл, приклади яких включають, але
Зо не облежуються цими сполуками, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентил-1,3-диїл, циклогексил-1,4-диїл, циклогептил-1,4-диїл, тощо. (Моновалентний, бівалентний або вищої валентності) поліциклічний циклоалкіл включає орто-конденсований циклоалкіл, розгалужений циклоалкіл та спіро-циклоалкіл. (Моновалентний, бівалентний або вищої валентності) орто-конденсований циклоалкіл може бути 6-12-ч-ленний орто-конденсований циклоалкіл або 7-10-ч-ленний орто-конденсований циклоалкіл, приклади яких включають, але не обмежуються цими сполуками, біциклоїЇ3.1.1)гептил, біцикло/2.2.1|гептил, біцикло/2.2.2|октаніл, біциклоЇ3.2.2|ноніл, біциклоЇ3.3.1|ноніл та біцикло/4.2.Тноніл. "Циклоалкеніл", описаний у даному винаході, належить до групи, яка має щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок (переважно має подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок) у вищезгаданій циклоалкільній групі. "Циклоалкілом" та "циклоалкенілом" можуть також бути моновалентні групи, отримані шляхом видалення атома гідрогену з 6-12-членного спіро-кільця або 7-11-членного спіро-кільця, або бівалентні групи (при необхідності), отримані шляхом видалення атома гідрогену, кожен з двох різних атомів карбону. Приклади спіро-кільця включають, але не обмежені цими прикладами: і о ; с с, Ії І СХ "Циклоалкілом" та "циклоалкенілом" можуть також бути моновалентні групи, отримані шляхом видалення атома гідрогену з 6-12-членного розгалуженого кільця або 7-11-членного розгалуженого кільця, або бівалентні групи (при необхідності), отримані шляхом видалення атома гідрогену, кожен з двох різних атомів карбону. Приклади "кільцього містка" включають, але не обмежені цими прикладами: ФІ що ФІ У о, 0 та Ф))
Відповідно, якщо не зазначено інше, "3-12--ленний циклоалкеніл", описаний у даному винаході, включає всі можливі утворені моноциклічні та поліциклічні (включаючи конденсовані у орто-, спіро- і розгалуженій формі) випадки. Це є група, яка має щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок у 3-12-членній моновалентній, бівалентній або вищої валентності (за необхідності) циклоалкільній групі, переліченій вище. Наприклад, це може бути моновалентна або бівалентна група, що походить від 3-8--ленного циклоалкенілу, 7-11-членного спіро- циклоалкенілу, 7-11-членного орто-конденсованого циклоалкенілу, 6-11-членного розгалуженого циклоалкенілу тощо. Приклади включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, 1,4- циклогексадієніл, циклогептеніл, 1,4-циклогептадієніл, циклооктеніл та 1,5-циклооктадієніл. "Гетероцикліл", описаний у даному винаході, належить до неароматичної моновалентної або бівалентної циклічної групи, утвореної шляхом заміщення щонайменше одного циклічного атома карбону у вищезгаданому циклоалкілі з гетероатомом, обраним з 0, 5 та М, переважно мають або не мають подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Переважно, це є гетероцикліл, отриманий шляхом заміщення атомів карбону, які утворюють кільце, вищезгаданого алкілу, який утворює кільце, від 1 до З гетероатомів, обраних з О, 5 та М. Крім того, гетероцикліл, описаний у даному винаході, також включає випадки, коли атоми карбону або атоми сірки, як атоми, що утворюють кільце, заміщуються киснем або нітрогеном, наприклад, атоми карбону, які утворюють кільце, заміщуються С(-О), 5(20), 5(50)2 та 5(-О)(-МН).
Конкретно, "гетероцикліл" за даним винаходом може бути групою з 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 та 12 атомами, які утворюють кільце. Це може бути 3-14-ч-ленний гетероцикліл, 3-12-членний гетероцикліл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, 4-10-ч-ленний гетероцикліл, 3-8-ч-ленний гетероцикліл, 4-12--ленний гетероцикліл, 4-8--ленний гетероцикліл, 4-6--ленний гетероцикліл або 5-10- членний гетероцикліл.
Крім того, "гетероцикліл" також включає моновалентну, бівалентну або вищої валентності (при необхідності) моноциклічну гетероциклільну систему або моновалентну, бівалентну або вищої валентності (при необхідності) поліциклічну гетероциклільну систему (також називається як поліциклічна система), і включає насичену або ненасичену гетероциклільну групу, і загалом не є ароматичною. Якщо не зазначено інше, він включає всі можливі утворені моноциклічні, поліциклічні (включаючи конденсований у орто-, спіро- і розгалуженій формі), насичені та ненасичені випадки, і не є ароматичною сполукою загалом.
Моновалентним, бівалентним або вищої валентності (при необхідності) моноциклічним гетероциклілом може бути 3-14-членний гетероцикліл, 3-12-членний гетероцикліл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, 4-10-ч-ленний гетероцикліл, 3-8-членний гетероцикліл, 4-12-членний гетероцикліл, 4-8--ленний гетероцикліл, 4-6--ленний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероцикліл, 3-8-ч-ленний насичений гетероцикліл, 3-6-ч-ленний гетероцикліл, 4-12-членний гетероцикліл, 4-7-ч-ленний гетероцикліл, 4-6-ч-ленний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероцикліл, 5-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, який містить кисень, 5-6-членний гетероцикліл, який містить нітроген, 5-6--ленний насичений гетероцикліл, 5-7-членний насичений гетероцикліл або тому подібний, який може бути насичений, частково насичений або ненасичений, але не ароматичний. Його приклади включають, але не обмежені ними: азациклопропіл, 2Н-азациклопропіл, диазациклопропіл, ЗН-диазациклопропіл, азетидиніл, 1,4- діоксациклогексил, 1,3-діоксациклогексил, 1,3-діоксациклопентил, 1,4-діоксациклогексадієніл, тетрагідрофурил, дигідропіроліл, піролідиніл, імідазолідиніл, 4,5-дигідроїмідазоліл, піразолідиніл, 4,5-дигідропіразоліл, 2,5-дигідротієніл, тетрагідротієніл, 4,5-дигідротіазоліл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл, 4,5- дигідроксазоліл, 4,5-дигідроіїзоксазоліл, 2,3-дигідроіїзоксазоліл, 2Н-1,2-оксазиніл, бН-1,3-- оксазиніл, 4Н-1,3-тіазиніл, 6Н-1,3-тіазиніл, 2Н-піраніл, 2Н-піран-2-он, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, 1,1- діоксотетрагідротіапіраніл, 1,1-діоксотетрагідротієніл, 1-іміно-1-оксо-тетрагідротіобутилцикліл, 1-іміно-1-оксо-тетрагідротієніл, 1- іміно -1-оксо-гексагідротіапіраніл, тощо.
Моновалентний, дивалентний або вищої валентності (при необхідності) поліциклічний гетероцикліл включає орто-конденсований гетероцикліл, спіро-гетероцикліл та розгалужений гетероцикліл, який може бути насичений, частково насичений або ненасичений, але не ароматичний.
Орто-конденсованим гетероциклілом може бути 6-12--ленний орто-конденсований гетероцикліл, 7-10-членний орто-конденсований гетероцикліл, 6-10-ч-ленний /-орто- конденсований цикліл, 6-12-ч-ленний насичений орто-конденсований гетероцикліл, 7-8-ч-ленний насичений орто-конденсований гетероцикліл або 8--ленний насичений орто-конденсований гетероцикліл; вони включають, але не обмежені цими прикладами: З3-азабіциклої3.1.бО|гексил,
З,б-діазабіцикло|3.2.О|гептил, 3,8-діазабіцикло|4.2.Ф|октил, 3,7-діазабіцикло|4.2.Ф|октил, бо октагідропіроло!|3,4-с|піроліл, октагідропіроло!|3,4-Бб|піроліл, октагідропіроло!|З, 4-51П1,4оксазиніл,
октагідро-1ІН-піроло (|3,4-с|Іпіридил, 2,3-дигідробензофуран-2-їл, 2,3-дигідробензофурил-З-їл, індолін-1-їл, індолін-2-їл, індолін З-їл, 2,3-дигідробензотіофен-2-їл, октагідро-1Н- індоліл, октагідробензофурил, октагідроциклопента|сС|Іпіроліл, гексадигідроциклопента|сІфурил, 2,2- діоксогексагідроциклопента |с)гієніл та 2-іміно-2-оксо- октагідроциклопента!|с|)гієніл.
Спіро-гетероциклілом може бути моновалентна група, отримана шляхом видалення атома гідрогену з 6-12-членного спіро-гетероциклільного кільця, 7-11--ленного /спіро- гетероциклільного кільця, 6-12-членного насиченого спіро-гетероциклільного кільця або 7- членного насиченого спіро-гетероциклільного кільця, або бівалентна група (при необхідності), отримана шляхом видалення атома гідрогену, кожен з двох різних атомів карбону, та приклади нм жн спіро- гетероциклілу включають, але не обмежені цими прикладами: ; 5» Б» ях) Сон ню о но о он? я с рює С чОС ня , МН , , НН, Я, та ха
Розгалуженим циклоциклілом може бути моновалентна група, отримана шляхом видалення атома гідрогену з 6-12-ч-ленного розгалуженого гетероциклічного кільця, 7-11-членного розгалуженого гетероциклічного кільця, 6-12-членного насиченого розгалуженого гетероциклічного кільця або 7-8--ленного насиченого розгалуженого гетероциклічного кільця, або бівалентна група (при необхідності), отримана шляхом видалення атома гідрогену, кожен з двома різними атомами карбону, і приклади розгалуженого циклоциклілу включають, але не обмежені цими прикладами: н
М т
СЯ Сн МОУ 0) С СУ Є С ик» ОО СВ о , они ОМ і "Арил", описаний у даному винаході, належить до моновалентної групи або бівалентної групи або групи вищої валентності, при необхідності що походить від ароматичного карбоциклічного вуглеводня, і ароматичний карбоциклічний вуглеводень включає 6-8--ленний моноциклічний ароматичний вуглеводень і 8-14-ч-ленний поліциклічний ароматичний вуглеводень. 6-8--ленний моноциклічний арил являє собою, наприклад, феніл. 8-14-ч-ленний поліциклічний арил являє собою, наприклад, нафтил, фенантрил, антрил тощо. Бівалентний арил може включати, наприклад, фенілен, нафтилен тощо.
Зо "Гетероарил", описаний у даному винаході, може бути 5-14-ч-ленним гетероарилом, 5-10- членним гетероарилом або 5-б--ленним гетероарилом, і належить до ароматичної моновалентної або бівалентної циклічної групи з 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомами, що утворюють кільце, що має, щонайменше один гетероатом, обраний з 0, 5 та М. Переважно, він має від 1 до З гетероатомів, що утворюють кільце. До того ж, гетероарил додатково включає випадок, коли атоми карбону або атоми сірки, як такі атоми, що утворюють кільце, заміщуються киснем або азотом, такий як випадок, коли атоми карбону заміщуються на С(-0), 5(50), 5(50)2 та 5(-О)(-МН). Гетероароматичним кільцем, описаним у даному винаході, може бути моноциклічна система або а поліциклічна система (конденсована у вигляді орто-, спіро- або розгалуженої форми). Гетероарил включає моноциклічний гетероарил та поліциклічний гетероарил. Якщо не зазначено інше, певний членний гетероарил включає всі можливі форми: моноциклічну, поліциклічну, повністю ароматичну або частково ароматичну. Моноциклічний гетероарил може бути, наприклад, 5-7--ленним гетероарилом або 5-6--ленним гетероарилом, приклади яких включають, але не обмежені наступними сполуками: фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазол, ізотіазол, оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піридоніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, тріазоліл і тріазиніл. Поліциклічний гетероарил може бути 8-12-членним орто-конденсованим гетероарилом або 9-10-ч-ленним орто-конденсованим гетероарилом, приклади яких включають, але не обмежені наступними сполуками: бензімідазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензооксадіазоліл, бензотіазол, ціннолініл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, піриніл, хінолініл, хіноксалініл і хіназолініл. Гетероарилом можуть також бути бівалентні групи, що походять від групп, перелік яких наведено вище.
У даному винаході, "гетероатом" означає атом, обраний з 5, О та М. Крім того, у деяких випадках, включені також випадки, коли атоми 5 або О зазнають оксидизації або нітридизації. "3-6-членне кільце", "3-8-ч-ленне кільце", "4-6-ч-ленне кільце" та "4-7-ч-ленне кільце", описані у даному винаході, належить до хімічно можливих кільцьових структур із 3-6 кільцевими атомами, 3-8 кільцевими атомами, 4-6 кільцевими атомами та 4-7 кільцевими атомами; кільцьові атоми можуть бути необов'язково обрані з С, М, 0, 5, С(50), (50), 5(50)2 та 5(-О)(-МН), а утворені кільцьові структури можуть бути моноциклічними, конденсованими поліциклічними, насиченими, частково насиченими або ароматичними. Зокрема, прикладами можуть бути вищезгадані групи, позначені як циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил.
В "аміно" або групі, що містить "аміно", описаній у даному винаході, група/підгрупа з "аміно" у термінальному положенні може бути представлена -М(Ве)2, де Ке кожен є незалежно обраний з гідрогену, вищезгаданий Сі- алкіл необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий Сов алкеніл необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий С2оє алкиніл необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий циклоалкіл, необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий циклоалкеніл необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий арил необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий гетероарил необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий гетероцикліл необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом, вищезгаданий Су» за даним винаходом необов'язково заміщений замісником А за даним винаходом та інші групи (включаючи, але не обмежуючись карбонілом, сульфонілом, тощо), зв'язані з аміно в групі, що містить "аміно", у даному винаході. У даному винаході, група/підгрупа з аміно- як термінальною у групі, що містить "аміно", означає, що аміно- зв'язується з двома Ке їі після цього зв'язується з іншими групами. Наприклад, для "(С:-є алкіл)»2 аміно", це відповідає
Зо випадку групи з аміногрупою, що займає термінальне положення в групі, що містить "аміно"; для "Сі-єв алкіламіно", це відповідає випадку групи з аміногрупою як термінальною групою у групі, що містить "аміно", в якій один Ке вже представлений "Сі-є алкілом" та інші Ке становлять групи, перелік яких наведено вище; для "(Сі-є алкіл)» аміно Сі-є алкіл", "(Сі- алкіл)2 аміно", де відповідає випадку підгрупи з "аміно" як термінальною групою у групі, що містить "аміно", тобто, аміно зв'язується з двома С':-є алкіл (відповідно до Ке) спочатку, а після цього С|і-є алкіл; для "(С:і-в алкіл)2 амінокарбоніл", "(Сі-є алкіл)г аміно" у цьому відношенні відповідає випадку підгрупи з аміно як термінальною групи у групі, що містить "аміно", тобто, аміно зв'язується з двома Сі-6 алкіл (відповідно до МК) спочатку, а після цього з карбонільою групою; для "Сі-6 алкіламінокарбоніл", "Сі-є алкіламіно" у цьому відношенні відповідає випадку підгрупи з аміно як термінальною групою у групі, що містить "аміно", тобто, аміно зв'язується 3 Сі-в алкілом (відповідно до К-) спочатку, а після цього з карбонільною групою, та одним БК: у групі, вже представленій "С.і-6є алкіл", та інші К? становлять групи, наведені вище; для "аміно Сі-вє алкіл", "аміно" у цьому відношенні відповідає випадку підгрупи з аміно як термінальною группою у групі, що містить "аміно", та аміно у групі може бути представлена як -М(Не)», тобто, група може бути представлена як "М(К-)2-Сі- алкіл". В кінцевому рахунку, М в аміно у даному винаході є тривалентним (УМ, два зв'язки у якому можуть бути зв'язані з Ке. Крім того, у даному винаході, два Ке в "-М(Не)2", разом з атомом М, можуть утворювати азотвмісний гетероцикліл, що має визначення, наведене вище у даному винаході.
У цьому винаході, термін "необов'язково заміщений" або "необов'язково заміщений на" означає, що будь-яка частина фрагмента, відома фахівцю в даній галузі, що є наявною для заміщення може бути незаміщена або заміщена замісником, описаним у даному винаході, де якщо один або більше замісників присутні, кожен замісник може бути незалежно обраний. Що стосується заміщення, кількість заміщень визначається відповідно до кількості положень, здатних бути заміщеними на заміщених групах, і це може бути 1 заміщення, 2 заміщення, З заміщення, 4 заміщення, 5 заміщень, 6 заміщень, 7 заміщень, 8 заміщень або більше, за умови, що число позицій, здатних бути заміщеними на заміщеній групі не перевищується. При наявності заміників, "один або більше" замісник свідчить, що не менше, ніж один замісник є наявним, а специфічна кількість замісників варіює відповідно до заміщеної групи, і може бути 1 заміщення, 2 заміщення, З заміщення, 4 заміщення, 5 заміщень, б заміщень, 7 заміщень, 8 заміщень або більше, за умови, що число позицій, здатних бути заміщеними на заміщеній групі не перевищується.
У даному винаході, фраза "необов'язково заміщений", додана перед групою, або "необов'язково заміщений на" додана після групи, свідчить, що всі підгрупи у групі можуть необов'язково бути заміщеними. Наприклад, для "С7-2 алкіларилу, необов'язково заміщеного галогеном", алкільний фрагмент може бути заміщений галогеном, арильний фрагмент може бути заміщений галогеном, або обидва, як алкильний фрагмент так і арильний фрагмент може бути заміщений галогеном.
У даному винаході, Що; у кільцьовій структурі являє собою подвійний зв'язок, необов'язково існуючий у кільці, і може бути 1, 2 або З подвійних зв'язки, обмежених максимальною кількістю подвійних зв'язків, що можуть існувати у кільці. Наприклад, у 5-ч-ленному кільці, можуть існувати один або два подвійні зв'язки; а в б--ленному кільці можуть існувати один, два або три подвійні зв'язки.
У даному винаході, -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
У даному винаході, "відсутність" певної групи може означати, що власне група відсутня; наприклад, для визначення "КЗ відсутній", коли атом М, який міститься у кільці, приєднується до прилеглих атомів за допомогою одинарних зв'язків і подвійних зв'язків у кільці, КЗ відсутній у визначенні "МЕ". Крім того, це може також означати, що група являє собою зв'язок; наприклад, для визначення "І відсутній" у даному винаході, це означає, що І являє собою зв'язок, який надає можливість Суї групі безпосередньо зв'язуватись з атомом карбону, зв'язаним з Ке групою.
У даному винаході, замісник у фразі "необов'язково заміщений замісниками" може бути "замісник А", описаний у даному винаході. Кількість заміщень визначається відповідно до кількості положень, здатних бути заміщеними на заміщеній групі, ії може бути 1 заміщення, 2 заміщення, З заміщення, 4 заміщення, 5 заміщень, 6 заміщень, 7 заміщень, 8 заміщень або більше.
У даному винаході, валентності всіх груп, замісників, сайтів хімічного зв'язування, атомів, тощо, не порушують загальноприйнятних знань в галузі хімії. Наприклад, атоми карбону є чотирьохвалентними, атоми азоту - трьохвалентними, атоми кисню - двохвалентними, а атоми
Зо гідрогену - моновалентними.
Зокрема, даний винахід забезпечує сполуку, представлену у вигляді формули (І) нижче або фармацевтично прийнятну її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер:
Во Кк, сут 7 МУ
У1 Кк.
Ко Кк. І де Кі: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а К: та Ко не є обидва гідрогеном;
Аз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С:-є алкіл необов'язково заміщеним замісником А, або утворюють 5-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить нітроген, необов'язково заміщений замісником А разом з атомом М, зв'язаним з ним;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного замісником А;
Її є зв'язком або -СВ'В"-, -МА"-, -5-, -50О2-, -5(0)-, -БОМА"-, -502МВ8'- або -МА'СОМВ-У, а ЕК та
К" кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-є алкілу, необов'язково заміщених замісником А;
Суї являє собою групу, представлену загальною формулою (А), (а), (Б) або (с) нижче, яка заміщується або не заміщується одним або більше Ка: х чі СУ зт хх хту уута х де хід
Фен тр ню ! ' хх М хи / т / Хо. -4й х ' Ком У х Хо ху ще З я. АН і з -х ; Ссадв пу; Хз (А) (а) (Б) (с) т - ціле число від О до 3, а п - ціле число від 0 до 2;
У, М, з та Х4 кожен є незалежно обраний з СЕН, МНУ, О та 5;
Хі, Х»2, Хз, Ха, Хо та Хіо кожен є незалежно обраний з СВ2Нг, МН, О, а 5, Х5, Хв, Х7 та Хв кожен є незалежно обраний з СЕ-В: та МЕ, і, щонайменше, один з Хі, Хо та Хз являє собою
Ме; кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбоксилу, Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сг алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С2-є алкинілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-6 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК, Сі-є алкокси Сі1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкокси С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.-є алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше Ке,
Сів алкілтіо Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сч-є алкіл)2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.-є алкіламіно С'.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
А, (Сі алкіл)» аміно Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КБ», Сі-6 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», (Сі- алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, С.і-є алкіламінокарбоніл С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сч-є алкіл)25 амінокарбоніл С-вє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сі алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі.-є алкілкарбоніламіно С.-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-6 алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-6 алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше ЕР, Сів алкіламіносульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (Сі- алкіл)» аміносульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, С.-є алкіламіносульфоніл С.-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (С.1-є алкіл)» аміносульфоніл С.-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше К?, Сі алкілсульфоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Б?, Сів алкілсульфоніламіно Сі- алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, С:-є алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкілсульфоніл С. алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Суг-Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного
Зо одним або більше Р, Суг-Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК, Суг- карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше К? і Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше ЕР, а
Суг кожен є незалежно обраний з 3-12-ч-ленного циклоалкілу, 3-12-членного циклоалкенілу, 3-12-ч-ленного гетероциклілу, 6-10-членного арилу та 5-14-членного гетероарилу; кожен КВК? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі алкілу, Соє алкенілу, Сов алкинілу, Сі алкокси, аміно Сі-є алкілу, Сі1-6 галоалкілу, Сів алкокси Сів алкілу, Сіє алкокси Сів алкокси, аміно Сів алкокси, Сч-6 галоалкокси, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкіламіно, (С:і-є алкіл)»2 аміно, С:-є алкіламінокарбонілу, (Сч1-6 алкіл)» амінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілкарбонілу, С:і-є алкіламіносульфонілу, (Сі-в алкіл)» аміносульфонілу, С1-є алкілсульфоніламіно та Сі.є алкілсульфонілу; замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкинілу, С:-є алкокси, аміно Сі-є алкілу,
С:-вє алкокси С--в алкілу, С:-є алкокси С.-є алкокси, аміно С-є алкокси, С:-є алкіламіно, (С:-в алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, Сі алкілкарбоніламіно, Сі1-6 алкілкарбонілу, Сіє алкілсульфоніламіно, Сі алкіламіносульфонілу, (Сі- алкіл)» аміносульфонілу, Сі-є галоалкілу, Сі-ї галоалкокси, Сі-є алкілсульфонілу, Сі-є алкілтіо, 3-12- членного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-12-членного гетероциклілу, 5-14-членного гетероарилу та оксо;
БО В: відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену у випадку наявності; або два
В: разом утворюють оксогрупу;
ВЗ відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену у випадку наявності; -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок; х.-7 являє собою подвійний зв'язок необов'язково присутній у кільцевій структурі; за умови що, коли Суї є формулою (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; та за умови що, коли Суї є формулою (Б), Хі, Х»2, Хз, Хе та Хіо не є С-О.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, КФК: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену і галогену, та КК: та Ко обидва не є гідрогеном. В одному варіанті здійснення даного винаходу, К: та Кг кожен є незалежно обраний з гідрогену, фтору, хлору, брому та йоду, а К: та 60 В: не є обидва гідрогеном. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кі: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену, фтору і хлору, а К: та Ег не є обидва гідрогеном. В одному варіанті здійснення даного винаходу, К: являє собою гідроген, а Кг являє собою фтор. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кі та Ко утворюють 5-8-членний азотвмісний гетероцикліл разом з атомами М, зв'язаними з ним.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ка. кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ка. кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-45 алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор- бутилу та трет-бутилу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Вз та Ка є гідрогеном. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ка. утворюють 5-6-ч-ленний азотвмісний гетероцикліл разом з атомами М, зв'язаними з ним. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ка утворюють піролініл, піролідиніл, піперидил або морфолініл разом з атомами
М, зв'язаними з ним.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, К5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ко та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С:-4« алкіл. В одному варіанті здійснення даного винаходу, К5 та Кеє кожен є незалежно обраний з гідрогену, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор- бутилу та трет-бутилу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кз та Ке є гідрогеном.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ії являє собою зв'язок або -СВ'В"-, -МА'- або -5-, а К та К" кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі-є алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ії являє собою зв'язок, -МВ'- або -5-, а К та ЕК" кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі-6 алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ії являє собою зв'язок або -МА", а ЕК обирається з гідрогену та С.і.є алкілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, І: являє собою зв'язок.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (А), якщо Кае присутній, щонайменше один Кг приєднується до будь-якої з У, У2, Уз та Ха. В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (а), якщо Кг присутній, щонайменше один Ка приєднується до будь-якої з Мї, Мо та Мз. В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (с), щонайменше один КЗ присутній, і щонайменше один Кг приєднується до будь-якої з Х5, Хв, Х7 та
Зо Хв.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (А), Ії група приєднується до
Хі, Хг2 або Хз у формулі (А). В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (а), з група приєднується до Хі, Х»2 або Хз у формулі (а). В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (с), І: група приєднується до Хі, Х2, Хз або Ха у формулі (с).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, І: група приєднується до атома М.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї - це група, представлена загальною формулою (А-1), (А-2), (А-3), (а), (в) або (с) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка:
Ла р Ла р Ла р ву ях вузу хх вузу ля 1 У ' ' У ' У
У , Хо | І У ,; Хо | У ; Хо у; т НИ, / (А-1) (А-2) (А-3)
СХз)т Х, боцуит т АХ Хі. ла, / ти ху. хг т о уз сю хх м / І т / Хв 7
Хі Ху 9 у х; (ХХ п
Хз 4 (а) (Б) (с)
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї - це група, представлена загальною формулою (А-11), (а-1), (а-2), (6-1), (с-1) або (с-2) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка:
СУ з)т Хі їх - Хх ; п) щі м / и7 Кк СХ з) - хх п: У ' і ХХ, их й Х. и / - І у Хо т С Хз По /
Хз У; Ха о о (А-11) (а-1) (а-2) х г ут хи хи коТтутХ их, сх ' і Х, г) ит т / СО | нн хх Хз АХ
З Хі (6-1) (с-1) (с-2) .
В одному варіанті здійснення даного винаходу, якщо Суї це формула (с-1) або (с-г), формула (с-1) або (с-2) заміщується одним або більше Ка.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, якщо Суї - це формула (Б-1), Хі, Хе, Хз та Хо не є С:0О.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (А-11), якщо Ка присутній, щонайменше один Кег приєднується до У2. В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (а-1), якщо Кг присутній, щонайменше один Кг приєднується до У». В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (а-2), якщо Ка присутній, щонайменше один Ка приєднується до У. В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (Б-1), якщо Ка присутній, щонайменше один К:г приєднується до атома карбону, який утворює кільце. В одному варіанті здійснення даного винаходу, для формули (с-1) та (6-2), щонайменше один Ка присутній, і щонайменше один Ве приєднується до групи бензольного кільця.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, т це ціле число від 0 до 3. В одному варіанті здійснення даного винаходу, т -- це 1 або 2. В одному варіанті здійснення даного винаходу, п - це ціле число від 0 до 2. В одному варіанті здійснення даного винаходу, п - 1 або 2.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, ЕК: відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену, якщо він присутній; або два Кг разом утворюють оксо-групу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Р відсутній, або кожен є незалежно обраний з атома гідрогену.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, У, М2, Уз та 4 кожен є незалежно обраний з
СВеВ: та МЕ, В одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше один з Уч, У», Уз та
Уа становить С-О. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Мі, Мо та Мз кожен є незалежно обраний з СН», МН, СН та М.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Хі, Хо, Хз, Ха, Хо та Хіо кожен є незалежно обраний з СВ-В: та МР, і, щонайменше, один з Хі, Х2 та Хз являє собою М або МЕ9. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Хі, Х2, Хз, Ха та Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН,
М, МН та С-0О, і, щонайменше, один з Хі, Хг та Хз являє собою М або МН.
Зо В одному варіанті здійснення даного винаходу, Х5, Хв, Х7 та Хв кожен є незалежно обраний з
Свв: та МКУ,
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї - це група, представлена загальною формулою (А-11) або (а-1) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка: 7 Хі СУз)т хх яку) -. / ит ! У хо Хо Я ; Хо
У; ш/ Т/
Хз Хз о о (А-11) (а-у
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), Мо та Уз кожен є незалежно обраний з СН, МН, СН їі М. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), Хі, Х2 та Хз кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-О,і, щонайменше, один з Хі, Хо та Хз становить М або МН.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (А-11), Хі та Х» кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (а-1), Хі та Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН. В одному втіленні цього винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), М2 являє собою МН. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), Уз - це СНо або СН. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), якщо Кг присутній, щонайменше один Кг приєднується до положення
Уг. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-11) та (а-1), Ії: група приєднується до Хі, Хг2 або Хз. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А- 11) та (а-1), І: група приєднується до атома М.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї являє собою одну з наступних груп, незаміщених або заміщених одним або більше Ка: - М . . зт . о з о з о о з о о з о о з
М й о - са Ох У М, - й м- п-- д-5 шт М-З | ЛЬ) п- м-ї
НМ НМ М НМ НМ / нм М о 9 о о о о тр
В М м са . й . й 5 й дщ-ш- | М «С «Се «СО З о ни | , о о з о о з о з о з о з
М, т х
НМ а М-ї Ії- м-Е | М
НМ М ни л, о , о , або о .
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї це група, представлена загальною формулою (Б-1) нижче, яка незаміщена або заміщена одним або більше Ка: 1
Г- с ' І 2 (5-1)
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (6-1), Хі, Хо, Хз і Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН, і, щонайменше, один з Хч, Х» та Хз є М або МН.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (Б-1), Ії група приєднується до М атому у формулі (р-1). В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (6-1), якщо Ка присутній, щонайменше один Кг приєднується до атома карбону формули (Б-1).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї являє собою одну з наступних груп, незаміщених або заміщених одним або більше Ка: 2-2 - -еИ
С щщ М я
Ск , або МУ .
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї - це група, представлена загальною формулою (с-1) нижче, яка заміщується одним або більше Ка:
Хе хх,
І. и ох (с-1)
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с-1), Хі, Хг та Хз кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-О, і, щонайменше, один з-поміж Хі, Хо та Хз є М або
МН.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с-1), щонайменше один Ка приєднується до фрагмента бензольного кільця у формулі (с-1). В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с-1), Її група приєднується до Хі, Х2 або Хз. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с-1), Її група приєднується до М атому у формулі (с-1).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї являє собою наступну групу, яка заміщується одним або більше замісником Ка: х
С и,
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Кег є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси
Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сів алкокси Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше 2, С.-є алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше Р», С.-в алкілтіо С:і-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сі1-6 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (С.:-є алкіл)»2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Еге, С.і-є алкіламіно С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, (С.-в алкіл)» аміно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С- є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше В», (Сі- алкіл)г амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-є алкіламінокарбоніл С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сч-є алкіл)25 амінокарбоніл С-вє алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сі алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбоніламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С1-6 алкілкарбоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-Сі1-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
Ве, Суг-Сіє алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного
Зо одним або більше РЕ? та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Б».
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Кег є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-єв алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Рг, С.і-є6 алкокси
Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сіє алкокси Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Кг, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі-є алкіл)»2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С1-6 алкіламіно Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, (Сі-є алкіл)2 аміно Сч1-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РК, (Сч-в алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.і-є алкіламінокарбоніл С..-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
РЕ, (Сів алкіл)2 амінокарбоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Счі-6 алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Рг, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Суг-Сч-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Су»- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК».
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Каг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкокси
Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», Сіє алкокси Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Р», (С:-є алкіл)2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше Р, С1-6 алкіламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сі-є алкіл)25 аміно Сі-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-6 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РК, (Сч-в алкіл)2 амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.і-є алкіламінокарбоніл С..-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
РЕ, (Сів алкіл)2 амінокарбоніл С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Счі-6 алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ, Сі-є алкілкарбоніл Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Рг, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Б, Суг-Сч-в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше В, Суг-Сі- алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, і Суг- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р».
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Каг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, С.-є алкокси
Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, Сів алкокси Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Е?, Сі-є алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.-є алкіламіно С.-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
ВР, Сів алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Сів алкіламінокарбоніл Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сів алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:-є алкілкарбоніламіно С-- в алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше РЕ», С.:-є алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Сі-є алкілкарбоніл С:і-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Суг-Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше ЕК, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше К? та Суг- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р».
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Ка незалежно обраний з галогену, ціано, С:-є алкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом, Сч1-6 алкокси та 3-б--ленного циклоалкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом і Сі алкокси, та 5-6-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С.-є алкокси.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ка кожен є незалежно обраний з С.-вє алкілу, необов'язково заміщеного галогеном; галогену; амінокарбонілу; Сі-є алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; (С:1-є алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном; 3-8-ч-ленного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сіє алкілом та Сів алкокси; 5-6-членного гетероариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С1-6 алкілом та Сів алкокси; і 5-10--ленного гетероциклокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-вє алкілом та С:-є алкокси.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Кег є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, амінокарбонілу, С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
АВР, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше К?, С:і4 алкокси Сі-« алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р», Сі алкокси С: алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С..4« алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше Ке,
Сі алкілтіо Сі алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Р, Сі-4 алкіламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (Сч.4 алкіл)2 аміно, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С.-4 алкіламіно С.-« алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
АР, (Сі-4 алкіл)» аміно Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ», Сі-4 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», (Сі-4 алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Сі-4 алкіламінокарбоніл Сі1-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, (С:-4 алкіл)25 амінокарбоніл С.г алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Б», С.і-4 алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С:.4 алкілкарбоніламіно С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, С.і.4 алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше КЕ, С -4 алкілкарбоніл С..4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-С1.4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше
АР Суг-Сі4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше Ре, Суг-карбонілу, необов'язково заміщеного одним або більше Ке, Суг-амінокарбонілу, необов'язково заміщеного 60 одним або більше ЕК? та Суг-карбоніламіно, необов'язково заміщеного одним або більше Ре.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ка кожен є незалежно обраний з галогену, ціано, С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:і-є алкілом, Сч1-6 алкокси та 3-5 членним циклоалкілом, 3-5-членного циклоалкілу необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С'-є алкілом та С.-є алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:і-є алкокси, і 5-6-членного нітрогенвмісного гетероарилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом і Сі-6 алкокси. В одному варіанті здійснення даного винаходу, К2 кожен є незалежно обраний з фтору; хлору; брому; ціано; метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, втор-бутилу і трет- бутилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С -є алкілом, С:-є алкокси і 3-5 членного циклоалкілу; циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі-є алкілом; фенілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі-є алкілом; і піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу і тіазолілу необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном і С.-є алкілом.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Ка є незалежно обраний з амінокарбонілу, Сі-4 алкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, (С1-4 алкіл)» амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, 3-5-членного циклоалкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом та С:і-є алкокси, феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та
Сіє алкокси і 5-6--ленного гетероциклілкарбонілу, який містить нітроген, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-є алкокси.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ка кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, етиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, пропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, п- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, втор- бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, трет- бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, циклопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном і Сів алкілом, циклобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном і Сч1-6
Зо алкілом, циклопентиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном і Сі-є алкілом, феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сі. алкілом, пірролідинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном і Сів алкілом, піперидилкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та
Сів алкілом, і піперазинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном та Сів алкілом.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Ка кожен є незалежно обраний з амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, етиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, пропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, п- амінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, ізобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, втор- бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, трет- бутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного галогеном, циклопропіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, С:і-є алкілом і С:-є алкокси, циклобутиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С1-6 алкілом і Сі-є алкокси, циклопентиламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі-є алкілом та С:-є алкокси; феніламінокарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та Сі-є алкокси; азетидинкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С-є алкілом та Сів алкокси, пірролідинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, С:і-є алкілом і С:-є алкокси, піперидилкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сз-є алкілом і Сч- є алкокси, піперазинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С1-6 алкілом та Сі-є алкокси і морфолінілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сз-в алкілом і С:-єв алкокси.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, якщо Ка кожен є незалежно обраний з азетидинкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сз-вє алкілом і Сч1-6 алкокси, пірролідинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сч1-6 алкілом і Сі-є алкокси, піперидилкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, Сі- алкілом і Сів алкокси, піперазинілкарбонілу, необов'язково заміщеного щонайменше одним огалогеном, Сів оалкілом і Сіє алкокси та морфолінілкарбонілу,
необов'язково заміщеного щонайменше одним галогеном, С:-є алкілом та Сі-є алкокси, атом нітрогену, який утворює кільце і розташований на кільці, зв'язується з карбонілом (С-0).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суг кожен є незалежно обраний з 3-8- членного циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероциклілу, фенілу, нафтилу і 5-10-членного гетероарилу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суг кожен є незалежно обраний з 3-б-ч-ленного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероциклілу, фенілу, нафтилу та 5-6- членного гетероарилу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Р? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, аміно Сі-6 алкілу, С:-є галоалкілу, Сі-є алкокси Сз-вє алкілу, С:і-є алкокси С:-є алкокси, аміно С:-є алкокси, Сч1-6 галоалкокси, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкіламіно, (С:і-є алкіл)»2 аміно, С:-є алкіламінокарбонілу, (Сч1-6 алкіл)» амінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно та Сі- алкілкарбонілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен КК? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, амінокарбонілу, С-в алкілу, С:-є алкокси, аміно С--є алкілу, С:-єв галоалкілу,
Сів алкокси Сі-є алкілу, Сі-ї алкокси Сі- алкокси, аміно Сі- алкокси, Сі-є галоалкокси, Сі-6 алкілтіо, Сі-є алкіламіно, Сі-є алкіламінокарбонілу, С.-є алкілкарбоніламіно і С:-є алкілкарбонілу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен ЕВ? незалежно обраний з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, амінокарбонілу, Сі-4 алкілу, Сі алкокси, аміно Сі-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, Сі алкокси Сі-4 алкілу, Сіл алкокси Сі алкокси, аміно Сі-4 алкокси, Сі1-4 галоалкокси, С.і-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, (С:і-4 алкіл)2 аміно, С:-4 алкіламінокарбонілу, (Сч1-4 алкілу)г амінокарбонілу, Сі-« алкілкарбоніламіно та С.-4 алкілкарбонілу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С-в алкілу, Сі-є алкокси, аміно Сз-вє алкілу,
С:-вє алкокси С--в алкілу, С:-є алкокси С.-є алкокси, аміно С-є алкокси, С:-є алкіламіно, (С:-в алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, (Сі алкіл)» амінокарбонілу, Сі алкілкарбоніламіно, Сі1-6 алкілкарбонілу, С.і-є галоалкілу, Сі-є галоалкокси, С.і-є алкілтіо, 3-Я--ленного циклоалкілу, 5-10- членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу, 5-10-членного гетероарилу і оксо.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, замісники А кожен є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С-« алкілу, Сі-4 алкокси, аміно С--4 алкілу,
Зо Сі.4 алкокси Сч-4 алкілу, С:і-4 алкокси С..4 алкокси, аміно Сі-4 алкокси, Сі-« алкіламіно, (Сі-4 алкіл)» аміно, Сі-4 алкіламінокарбонілу, (С1і-4 алкіл)» амінокарбонілу, Сі-4 алкілкарбоніламіно, Сі1-4 алкілкарбонілу, С.і-4 галоалкілу, С1і-4 галоалкокси, С.і-4 алкілтіо, 3-6--ленного циклоалкілу, 5-10- членного гетероциклілу, фенілу, нафтилу, 5-10-членного гетероарилу і оксо.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (Б) і (р-1), амінокарбонільна
Ії група ( М с де атом М зв'язується з вищезгаданою групою, зазначеною у данному винаході, або атом М міститься у азотвмісному гетероциклічному кільці) зв'язується із кільцевою структурою. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (Б) і (Б-1), амінокарбонільна група ( М с де атом М зв'язується з вищезгаданою групою, зазначеною у даному винаході, або атом М міститься у азотвмісному гетероциклічному кільці) приєднується до атома карбону, який утворює кільце.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с), Х5, Хв, Х?7 або Хв зв'язується з
Іо амінокарбонільною групою ( М с де атом М зв'язується з вищезгаданою групою, зазначеною у даному винаході, або атом М міститься у азотвмісному гетероциклічному кільці). В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (с-1) і (с-2), амінокарбонільна група
Ії ( М с де атом М зв'язується з вищезгаданою групою, зазначеною у даному винаході, або атом М міститься у азотвмісному гетероциклічному кільці) приєднується до структури бензольного кільця. В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с), Х5, Хв, Х» і Хв кожен незалежно представляє собою СН.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулі (с), Х5, Хв, Х7 а Хвне є С-0.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, у формулах (А-1) та (А-2), Мі є С-О, а У» -
МАУ,
В одному варіанті здійснення даного винаходу, атом нітрогену, який утворює кільце, розташований на кільці, зв'язується з карбонілом (С-О), утворюючи амінокарбоніл.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, забезпечується сполука даного винаходу або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер, а сполуку обирають з:
Серійний Структурна формула Серійний Структурна формула номер номер
Е о ї о т ді ве Е до Хм МН; т -х
Х М.Х мн
М о З
Е о
АЗ 9 К. дд й о
ХМ МН. Е
М р- УЖ ль, х о - о
М М
АБ - | Е Ав о Е
У ми, з
М о 4 о 7 а і 7 а і з У мн, ( о с т)
М г Се і й С і х | я
КА мн ХМ ме
З о о дІ М Е дІ2 Х Е
ХМ МН, Хм МН,
Е і о
А13 М п Е діа о 4 | М
М МН, що | Е 5-М МН.
СІ
Р
А15 М А16 і о
Е М хо Ж. Се 7
М М Мн,
-м' 4 -4 о ч о
А17 М А18 О в в С
С мн, о МН, х 4 о о М о Е
АІ9 о г Аго 7 Ж Л ж
М МН» М о нм Е З о до Хм Мн, до? Х Е -ух ще
ХМ МН, о х о
НМ М
А23 щ- | Е да щ- | Е «Я жв, жв, ( г ь о о ж. доб М Е доб хо Мн пт М кі МН» хх
М М
А27 Е д28 МО о
Ще х
У «Ж м их МН о им т о рах
І М Е
ДЗ Є жа, Зо мог /х- Ук МН, т З о
М. М Е
АЗІ ді Е АЗ2 - шо х ТЛ м, Ах МН
М
Вг
З о З
М ВІ М р
ХМ МН, Х ТЛ же
ВІ М щ о З о
М М
АЗБ - Е АЗб щ- Е ху ХЛ му, М КЛ мн,
Я о о о м лом х Е
Як о З о
М
Е М Е
АЗО9 пт | А4О МО
Ук МН, х ХЛ му
С ВІ
З о
СІ в р-м дл М Е да? у ХГ. " - ХГ. о й 7 -М МНо ді о)
М Х ор» А.
А44 М даАБ М 3 М - М -
Е Е
МН, МН, ді о
М щи тер -88- те Ж
Ав 0-х А47 Кк 0- мно Е
МН,
Е о У. о
Уже кое
АА8 - Ад9 -
М - М -
Е Е
МН, МН л о ах " о св
Або М АБ з що т о Е
Тов я"
М --
АБ? й
М
М х о хо
НМ НМ ві ре Е в2 ре | Е
У мн Х мв, -М о У о в ще Е ВА ще Е
ХЛ ж С мн о о о ше У
Е Е
З мн зе
Е
9 о, в7 о вв Те
НМ Е ре ' а пч-я хх А МН м, М й
С о Х о
М НМ
У | Е ві І Е "ХЛ мн, Х М смт, о т я
В11 - Е в12 Е
Зх КЛ ж «1 Л мн,
Чо С,
НМ НМ
ВІЗ т Е в14 в
Зх М м, х 1 Л мн,
Е о
В15 НМ в16 ! о
Е НМ у : кі МН, Шо Х.
ХМ МН. « ) о : 5
В17 НМ вів - Е
Е те | х ХЛ же ик МН хо хх о
НМ НМ в19 -м Е вго оч | Е
ММ МН, ХМ МН
Ж о З о во нк Е вга | НК Е
ВЕ веж
Хм МН, ХМ МН,
Чо о, вг3 НМ вга НМ
Е Е
М М х що !
М МН, Ж М МН»о
Е о в2г5 о в2гб нм
НМ Е с ах 4 ХЛ кн, хх МН» сі о
Сх о
Е о в27 ем | вгв НХ
ХМ МН, ча Е "м, хо М.
Ж в НМ вг9 -е вз3о -85СП Е
М МН. о
М 2 зе о нЖ
В31 т Е
Х 1. ми,
Е Е сі с? с М щі, С . о і . ХХ. сз Ус "з са о кт, -у-хн жін
ШО і
С5 си МН» св о М МН» гл пут п Е Е
Ж, о х Л мн, М МН с7 ча» св 9 "
С (Сун
Е Е се ах "з сю 5 "о
Е - Е ст си «А хе с12 їх " Мн фі: (у-тн
Е
Е с у о М МН, сІЗ с14 М
З о -0
Е
Е.І
У СУА
С15 М що
В одному варіанті здійснення даного винаходу, передбачається фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом або фармацевтично прийнятну її сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер, описані вище, а також необов'язково містить один або більше фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачається застосування сполуки за даним винаходом або фармацевтично прийнятної її солі, естеру, стереоізомеру або таутомеру, описаних вище, або фармацевтичної композиції за даним винаходом, описаної вище, у виробництві лікарського засобу для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО/Л/АР-1 білком.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, передбачається спосіб профілактики і/або лікування захворювань пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО//АР-1 білком, де фармацевтична композиція сполуки даного винаходу або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоїзомер або таутомер, описані вище, або фармацевтична композиція, описана вище, вводиться суб'єкту, який потребує лікування, в ефективній дозі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, передбачаєтья сполука формули | або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер:
В, В, (о су" МУ
У1 Кк
Кб В
Ї де Кі та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а Кі і Ко не є обидва гідрогеном;
Вз та Ки кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сі.є алкілу, або утворюють 5-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить нітроген, необов'язково заміщений замісником разом зі зв'язаним з ним атомом М;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Її відсутній або являє собою -СгІВ"-, -М-, -0-, -5-, -505-, (0), -5ОМА-, -502МВ8'- або -
МА'СОМН-, а ЕК та К" кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Су: є групою, яка є незаміщеною або заміщеною одним або більше Кг, представлений у загальній формулі (А), (а), (Б) або (с) нижче: (У) Х, у -НХ з АХ Хі. ту бен В т й ою ту Стрию ол | и ю ! бю ОХ КИ вОТ ХХ 7 я. АЛ я Хз тех х; Оп ку; Хз зо (4) (а) (в) (с) т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2;
У, М, Уз та Ха кожен є незалежно обраний з СН», СН, МН, М, 0, 5, а С-О;
Хі, Хе, Хз, Ха, Хо та Х:іо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, 0, 5, МН, а С-О, Х»5, Хв, Х7 та Хв кожен є незалежно обраний з СН та М, і, щонайменше, один з Хі, Х» і Хз є М або МН; кожен Каг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, та Сч1-6 алкілу, Сгвє алкенілу, Соє алкинілу, Сі-ї алкокси, Сіє алкокси Сі-в алкілу, Сі-ї алкокси Сі-6 алкокси, Сі-є алкілтіо, С--є алкілтіо Сі-є алкілу, С:-є алкіламіно, (С:-є алкіл)г2 аміно, Сі-є алкіламіно
Сів алкілу, Сі-є алкіламінокарбонілу, С:-є алкіламінокарбоніл С.-в алкілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сі алкілкарбоніламіно Сі- алкілу, (Сі-є алкіл)» аміно Сі-є алкілу, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкілкарбоніл С.-є алкілу, С:і-є алкіламіносульфонілу, Сі-є алкіламіносульфоніл С:-в алкілу, Сч1-6 алкілсульфоніламіно, Сі алкілсульфоніламіно Сі-є оалкілу, С:і-є алкілсульфонілу, Сі-6 алкілсульфоніл Сі-є алкілу, Суг-, Суг-Сі- алкілу, Суг-Сіє алкокси, Суг- карбонілу та Суг- амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Ре, буг є 3-12-ч-ленним циклоалкілом, 3-12-членним циклоалкенілом, 3-12--ленним гетероциклілом, арилом або 5-14-ч-ленним гетероарилом; кожен ЕР? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1-6 алкілу, Сгвє алкенілу, Соє алкинілу, Сі-ї алкокси, Сіє алкокси Сі-в алкілу, Сі-ї алкокси Сі-6 алкокси, Сів алкілтіо, Сі алкіламіно, (Сі алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, Сі-6 алкілкарбоніламіно, Сч-6є алкілкарбонілу, С:-є алкіламіносульфонілу, Сі-є алкілсульфоніламіно та
Сів алкілсульфонілу; за умови що, коли Суї це формула (с), сполука формули (с) заміщується одним або більше
Ва; за умови що, коли Суї це формула (б), Хі, Х», Хз, Хо і Хіо не є СО; -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок; та х.-7 являє собою подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, передбачається сполука формули | нижче або фармацевтично прийнятна її сіль, естер, стереоізомер або таутомер:
Е, В,
І. й М
СУуї тв,
Ко В; , де Кі: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а К: та Ко не є обидва гідрогеном;
Аз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену і Сі алкілу, або утворює 5-10-членний гетероцикліл, який містить нітроген, необов'язково заміщений замісником разом зі зв'язаним з ним атомом М;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Її відсутній або є -СГВ"-, -М-, -О-, -5-, -502-, (0), -«БОМНА-, -«502МВ8'- або -МА'СОМВА-, а Є та
Е" кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Су: є групою, незаміщеною або заміщеною одним або більше Кег, представленим у загальній формулі (А-1), (А-2), (А-3), (а), (Б) або (с) нижче:
Ла р Ла р Ла р ву хх вузу хх вуз хх ' У ' ' У ' У
У , Хо | ' У ,; Хо | У ; Хо у, т НИ вх / (А-1) (А-2) (А-3) (узд Ходи и у ик / хх Хо, кт ху о
ХУ2 шия | их
НМ ТИ уд
Уї Хз тех Хо ОСОп (в) (в) (с) т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2;
У, М, Уз та Ха кожен є незалежно обраний з СН», СН, МН, М, 0, 5, а СО;
Хі, Хе, Хз, Ха, Хо та Х:іо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, 0, 5, МН, а С-0О, Х»5, Хв, Х7 і
Хв кожен є незалежно обраний з СН та М, і, щонайменше, один з-поміж Хі, Х? і Хз є М або МН; кожен Кг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, та Сч1-6 алкілу, Сгвє алкенілу, Соє алкинілу, Сі-ї алкокси, Сіє алкокси Сі-в алкілу, Сі-ї алкокси Сі-6 алкокси, Сі-є алкілтіо, С--є алкілтіо Сі-є алкілу, С:-є алкіламіно, (С:-є алкіл)г2 аміно, Сі-є алкіламіно
С.і.-в алкілу, Сів алкіламінокарбонілу, С:-є алкіламінокарбоніл С.-в алкілу, С:-є алкілкарбоніламіно,
Сі алкілкарбоніламіно Сі- алкілу, (Сі-є алкіл)» аміно Сі-є алкілу, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкілкарбоніл С.-є алкілу, С:і-є алкіламіносульфонілу, Сі-є алкіламіносульфоніл С:-в алкілу, Сч1-6 алкілсульфоніламіно, Сі алкілсульфоніламіно Сі-є оалкілу, С:і-є алкілсульфонілу, Сі-6 алкілсульфоніл Сі- алкілу, Суг-, Суг-Сі-в алкілу, Суг-Сі-є алкокси, Суг- карбонілу і Суг»- амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Ег, а буг є 3-12-ч-ленним циклоалкілом, 3-12-членним циклоалкенілом, 3-12--ленним гетероциклілом, арилом або 5-14-ч-ленним гетероарилом; кожен ЕК: є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1-6 алкілу, Сов алкенілу, Сов алкинілу, Сі- алкокси, Сіє алкокси Сі- алкілу, Сі- алкокси Сі-6 алкокси, Сів алкілтіо, Сі алкіламіно, (Сі алкіл)» аміно, Сі-є алкіламінокарбонілу, Сі-6 алкілкарбоніламіно, Сч-6є алкілкарбонілу, С:-є алкіламіносульфонілу, Сі-є алкілсульфоніламіно та
Сів алкілсульфонілу; за умови що, коли Суї це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; за умови що, коли Суї це формула (б), Хі, Х», Хз, Хо та Хіо не є СО; -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок; х.-7 являє собою подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, КФК: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а ЕК: та Е» не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Ї: відсутній, або є -СВ'В"-, -М-, -О- або -5-, а ЕК та К" кожен є незалежно обраний з гідрогену та С..в алкілу;
Су: є групою, незаміщеною або заміщеною одним або більше Ке, представленим у загальній формулі (А-1), (А-2), (А-3), (а), (Б) або (с) нижче:
Ла р Ла р Ла р нео ях я хх я хх ' У ' ' У ' У
У , Хо | І У ,; Хо | У ; Хо у, т НИ вх / (А-1) (А-2) (А-3) х х Хі й
СУз)т Х, ох ль З ІК
Леля У е
У. і і Х 2 х 1 х и т / Хе х 77 ОХ
ХУ Хз бЗ-х Хо (Худ) (а) (в) (с) т - ціле число від 0 до 3; п - ціле число від 0 до 2;
Мі, М, Уз та Ха кожен є незалежно обраний з СН», СН, МН, М і СО;
Зо Хі, Х», Хз, Ха, Хо та Хіо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН та С-0О, Х»5, Хв, Х7 і Хв кожен є незалежно обраний з СН та М, і, щонайменше, один з Хі, Х2 та Хз є М або МН; кожен Кг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену та Сч1-6 алкілу, Сі-є алкокси, Сі-в алкокси Сів алкілу, Сі-є алкокси Сі-є алкокси, Сі-є алкілтіо, С:-є алкілтіо
Сів алкілу, Сів алкіламіно, Сі- алкіламіно С:і-є алкілу, Сі- алкіламінокарбонілу, С1-6 алкіламінокарбоніл Сі-в алкілу, С:і-є алкілкарбоніламіно, С.і-є алкілкарбоніламіно С':-є алкілу, С1-6 алкілкарбонілу, Сі- алкілкарбоніл Сі-є алкілу, Су», Суг-Сі-є алкілу, Суг-Сі-є алкокси, Суг- карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками
Р, ї
Суг є 3-8-ч-ленним циклоалкілом, 5-10-членним гетероциклілом, фенілом або 5-10-ч-ленним гетероарилом; кожен ЕК: є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1-6 алкілу, Сі- алкокси, Сів алкокси Сі- алкілу, Сіє алкокси Сів алкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, С:-є алкіламінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно та С.-є алкілкарбонілу; за умови що, коли Суї це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; за умови що, коли Суї це формула (б), Хі, Х», Хз, Хе і Хіо не є СО;
М представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцьовій структурі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї є групою, незаміщеною або заміщеною одним або більше Кг представлений у загальній формулі (А-11), (а-1), (а-2), (6-1), (с-1) або (с-г) нижче:
СУ) Х, їк т Х, л / п. Жт СУ з)т Хол поз) л кт У у хо «7 Кк х и Хо й о і 1 Хо
У? й Хз /
Хз й У; Хз
Б о (А-1) (а-) (а-2) х п уь Хі Ме хі ме , Ух ит, ох ' і Х, г. ит ци / Ми | Ки ел Хз АХ
З х. (6-1) (с-1) (с-2) т є цілим числом, що становить 1 або 2;
Мі, У» і Уз кожен є незалежно обраний з СН», СН, МН і М;
Хі, Хе, Хз, Ха і Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М, МН і С-О, і, щонайменше, один з
Хі, Хг та Хз є М або МН; за умови що, коли Суї це формула (с-1) або (с-2), формула (с-1) або (с-2) заміщується одним або більше Ка; за умови що, коли Су; це формула (5-1), Хі, Х», Хз та Хе не є СО; а
Ми представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї є групою, незаміщеною або заміщеною одним або більше Кг, представленим у загальній формулі (А-11) або (а-1) нижче:
СУз)т Х, КЯ
Хх - туз т м / і п; Хо І ' Хо у г/ хх. / іо -- ? Хі Хз о о (А-) (а-) т є цілим числом, що становить 1 або 2;
У» та Уз кожен є незалежно обраний з СН», СН, МН і М;
Хі, Хг та Хз кожен є незалежно обраний з СН», СН, М та МН, і, щонайменше, один з Хі, Х» та
Хз є М або МН;
Ми представляє подвійний зв'язок необов'язково присутній у кільцьовій структурі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, ФК: та Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а ЕК: та Е» не є обидва гідрогеном;
Вз і Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сч-в алкілу;
В5 і Кеє кожен є незалежно обраний з гідрогену та Сч-в алкілу;
Ї відсутній;
Су: є однією з наступних груп, незаміщених або заміщених одним або більше Ка: лад,
М М, Яд хх й М нм ША в; НМ. ж НМ «УЛ нд З о з о з о з о з о з пл, т х й Гм ТУ ща о;
НМ Ж онко ЛЯ нм ЛЮК нмо ву НМ 7 о ,; о ,; о ,; о ,; о : кожен Кег є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, і С1-6 алкілу, Сі-ї алкокси, Сі-є алкокси Сі- алкілу, Сі-ї алкокси Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Счі-6 алкіламіно С:-є алкілу, Сі- алкіламінокарбонілу, Сі- алкіламінокарбоніл Сі- алкілу, Сі1-6 алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілкарбоніламіно С'-є алкілу, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкілкарбоніл
Сів алкілу, Су», Суг-Сіє алкілу, Суг-Сіє алкокси, Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Еге, а
Суг є 3-8-ч-ленним циклоалкілом, 5-10-членним гетероциклілом, фенілом або 5-10-ч-ленним гетероарилом; кожен ЕК: є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1-6 алкілу, Сі- алкокси, Сів алкокси Сі- алкілу, Сіє алкокси Сів алкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, С:-є алкіламінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно і С.:-є алкілкарбонілу; х.-7 представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі; і переважно, Суг є 3-6-ч-ленним циклоалкілом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6- членним гетероарилом.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї є групою, яка є незаміщеною або заміщеною одним або більше Каг, представленим у загальній формулі (Б-1) нижче:
Х, л, 5-АЖ7 --ї (5-1) ,
Хі, Х», Хз і Хо кожен є незалежно обраний з СН», СН, М і МН, і, щонайменше, один з Хі, Х» і Хз являє собою М або МН; х.-7 представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі; за умови, що в загальній формулі (Б-1), Хі, Х», Хз і Хо не є С-О.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кі: і Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та галогену, а ЕК. і Е» не є обидва гідрогеном;
Вз та Ка кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
В5 та Кє кожен є незалежно обраний з гідрогену та С.-в алкілу;
Ї відсутній;
Су: є однією з наступних груп, незаміщеною або заміщеною одним або більше Ка:
М - ни пшо- і с .
Зо кожен Кг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, та Сч1-6 алкілу, Сі-ї алкокси, Сі-є алкокси Сі- алкілу, Сі-ї алкокси Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Счі-6 алкіламіно С:-є алкілу, Сі- алкіламінокарбонілу, Сі- алкіламінокарбоніл Сі- алкілу, Сі1-6 алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілкарбоніламіно С'-є алкілу, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкілкарбоніл
Сів алкілу, Су», Суг-Сіє алкілу, Суг-Сіє алкокси, Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками КУ, і
Суг є 3-8--ленним циклоалкілом, 5-10-ченним гетероциклілом, фенілом або 5-10--ленним гетероарилом; кожен ЕР? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1-6 алкілу, Сі- алкокси, Сів алкокси Сі- алкілу, Сіє алкокси Сів алкокси, Сі- алкілтіо, Сі1-6 алкіламіно, С:-є алкіламінокарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно і С.:-є алкілкарбонілу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Су: є однією з наступних груп, незаміщених або заміщених одним або більше Ка:
н н
МН | МН | 7м МН
НАХ с НМ й НМ сні НМ Й НМ М о з о з о з о з о з н а ке щи де де нм -ун ня | дн НМ НМ р НМ м о з о о з о о з о з о з яко Ли нм. Дн лу, х (ян МН МН М о о 9 ее п Му Но.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Кі: і Ко кожен є незалежно обраний з гідрогену та фтору, а Кі. і Ег не є обидва гідрогеном.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї є однією з наступних груп, заміщеною одним або більше Ка: тк. те.
М М, с М й М, оч Ех к-і Що М-і Гм М-і
НМ Ж НМ и, НМ Ж, НМ и НМ ем о з о з о з о з о з лд, / вд З М не 5, 5 | | М-8-| | М о з о з о з о з о з о,
М
«С В М - т С
С М-3 М- М 1о оо ВМТ Му, те,
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Каг є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, та С.і-є алкілу, С:і-є алкокси, С:-є алкіламінокарбонілу,
Суг, Суг-карбонілу та Суг- амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Ре, та
Суг є 3-6--ленним циклоалкілом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен ЕР? є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, Сі-є алкілу та С:-є алкокси.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, Суї є однією з наступних груп, заміщеною одним або більше Ка: я а
М, М й 2 с М, Ше ся
М-і Щ М-і Гм м-і
НМ. и НМ ЙО НМ иа НМ он хм о з о з о з о з о з й ко -ЬеИх ЙОеитЬтья -8. М-5- М-8- о , о , о І
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен Ка є незалежно обраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, та Сів алкілу і 3-б-членного циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Ка.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, кожен К? незалежно обраний з гідроксилу, аміно, ціано, нітро та галогену. "Фармацевтично прийнятна сіль", описана у даному винаході, стосується фармацевтично прийнятних адитивних солей, кислої або основної сполуки формули І або адитивної солі їх сольватів. Якщо кислотна функціональна група (така як -СООН, -ОН, -5О3зН, тощо) присутня у сполуці, кислотна функціональна група може бути сіллю, утвореною з відповідним неорганічним або органічним катіоном (основою), включаючи солі, утворені з лужними металами, лужно- земельними металами тощо, солями амонію, і сіллю, утвореною з азотистою органічною основою. Якщо основна функціональна група (така як -МН», тощо) присутня у сполуці, основна функціональна група може бути сіллю, утвореною з відповідним неорганічним або органічним аніоном (кислим), включаючи солі, утворені з неорганічними кислими солями або органічною кислотою. Така "фармацевтично прийнятна сіль" включає, але не обмежена ними, кислі солі, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодат, сульфат, фосфат, нітрат, бензолсульфонат, бензоат, р-толуол сульфонат, 2,3-дигідросукцинат, камфорсульфонат, цитрат, метансульфонат, етансульфонат, пропансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, гідроксиетилсульфонат, лактат, малеат, малат, манделат, муконат, памоат, пантотенат, сукцинат, тартрат, тощо, переважно бензоат, бензолсульфонат, р-толуол сульфонат, метансульфонат, цитрат, малеат, фумарат, тартрат, солі алканової кислоти (НООС-(СНег)-СООН (де п - від 0 до 4)) (такі як форміат, ацетат і пропіонат). Крім того, "фармацевтично прийнятна сіль" також включає, але не обмежена ними, солі, утворені наступними основами: аргінін, бетаїн, каффеїн, холін, М, М'- дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етил-морфолін, М-етилпіперидин, меглумін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, прокаїн, пурин, теобромін, тріетиламін, триметиламін, трипропіламін і трометамін; крім того, "рармацевтично прийнятна сіль" може також бути сіллю літію, сіллю натрію, сіллю калію, сіль кальцію, сіллю магнію, сіллю цинку, сіллю барію, сіллю алюмінію, сіллю трьохвалентного заліза, сіллю міді, сіллю двохвалентного заліза, сіллю марганцю, сіллю марганцю (Ії) або тощо. "Фармацевтично прийнятний естер" сполуки за даним винаходом стосується естеру сполуки за даним винаходом, який гідролізований іп мімо, і включає естер, який легко розкладається в тілі людини, вивільняючи вихідну сполуку або її сіль. Прийнятні групи естерів включають, наприклад, групи естерів, що походять від фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот (зокрема, алканової кислоти, алкенової кислоти, циклічної алканової кислоти і алканового біациду), де кожен алкіл або алкеніл переважно має шість або менше атомів
Зо карбону. Репрезентативні приклади специфічного естеру включають, але не обмежені цими прикладами, форміат, ацетат, пропіонат, бутурат, акрилат і етилсукцинат.
В даному винаході, протягом реакції атом М аміногрупи може бути необов'язково захищений аміно-захисною групою. Термін "аміно-захисна група" стосується хімічної групи, яка приєднується до аміногрупи і легко може бути видалена за певних умов, і включає, але не обмежена ними, алкоксикарбонільні групи, ацильні групи і алкільні групи, такі як трет- бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл, аллілоксикарбоніл, фталоїл, бензил, р-метоксибензил, трифенілметил, тощо. Фахівці в даній галузі можуть здійснювати відповідний відбір і організацію процесу відповідно до загальних рекомендацій Сгеепе'5
Ргоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (4-е видання) з рівня техніки.
Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути фармацевтично і/або токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами, що містяться у лікарському препараті і/або фармацевтичній композиції. "Ізомери", описані у даному винаході, включають стереоізомер і таутомер. "Стереоїзомер" означає, що енантіомер утворюється за умови, коли у сполуці присутній асиметричний атом карбону, або що цис-транс ізомер утворюється, якщо подвійний вуглець- вуглецевий зв'язок або кільцева структура присутні у сполуці.
Термін "таутомер" означає ізомер функціональної групи, який утворюється завдяки швидкому переміщенню певного атома між двома позиціями в молекулі; таутомер є особливою функціональною групою ізомера. Наприклад, таутомер карбонільної сполуки, який містить а-Н, пею-с-т, ТіхмжСТ н-б-с-т, - Прес
І -Б3Б333 х 7 П тп-тОя 7 х може бути: но ОН або 1 0 ТОН дет,т, і То» кожен є незалежно обраний з будь-якої групи, що відповідає правилам зв'язування сполуки. "Таутомером" можуть також бути, наприклад, інші прототропні таутомери, зокрема, такі як кето-фенольний таутомер, нітрозо-оксимний таутомер та імін-енамінний таутомер. Разом з тим, ці приклади не є обмежуючими і фахівець в даній галузі техніки легко може виявити існування таутомера і специфічної його форми в сполуці.
Відповідно, всі енантіомери, діастереомери, рацемати, цис-транс-ізомери, геометричні ізомери, епімери, таутомери та їх суміші сполуки формули І включені в межі даного винаходу.
Фармацевтична композиція за даним винаходом містить щонайменше одну сполуку формули І та фармацевтично прийнятну її сіль, естер, стереоізомер і таутомер, і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути введена пацієнту або суб'єкту, які потребують профілактики і/або лікування у будь-який прийнятний спосіб, відомий з рівня техніки, наприклад, оральний, парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інтрадермальний, інтратекальний і епідуральний), трансдермальний, ректальний, назальний, транспульмональний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), вагінальний, інтраперитонеальний, інтрапульмональний, інтраназальний та інші способи введення.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути розроблена у вигляді традиційної твердої лікарської форми, такої як таблетки, капсули, пігулки, гранули, тощо, і може також бути розроблена у вигляді оральної рідкої лікарської форми, такої як розчин для перорального застосування, суспензія для перорального застосування, сироп, тощо. У лікарські формі для перорального застосування можуть бути додані один або більше прийнятні наповнювачі (ексципієнти), розріджувачі, підсолоджувачі, лубриканти, зв'язуючі речовини, розпушувачі, стабілізатори, консерванти та матеріал для капсулювання. Для парентерального введення фармацевтична композиція може бути розроблена у вигляді ін'єкцій, включаючи ін'єкційний розчин, стерильний порошок для ін'єкції та концентрований розчин для ін'єкції.
Ін'єкція може бути виготовлена за допомогою традиційних методів, існуючих у фармацевтичній галузі; у процесі виготовлення жодна додаткова речовина може не додаватись, або прийнятна допоміжна речовина може бути включена відповідно до властивостей лікарського засобу. Для ректального введення фармацевтична композиція може бути розроблена у вигляді супозиторіїв, тощо. Для транспульмонального введення, фармацевтична композиція може бути розроблена у формі інгалянту, аерозолю тощо. У даному винаході, прийнятні тверді носії включають, але не обмежені цими прикладами, целюлозу, глюкозу, лактозу, маннітол, стеарат магнію, карбонат магнію, карбонат натрію, сахарин натрію, сахарозу, декстрин, тальк, крохмаль, пектин, желатину, трагакант, гуміарабік, альгінат натрію, р-гідроксибензоат, матилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Прийнятні рідкі носії включають, але не обмежені цими прикладами, воду, етанол, поліол (такий як гліцерин,
Зо пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь, тощо), рослинну олію, гліцерид та їх суміш.
Способи приготування фармацевтичної композиції за даним винаходу є загальновідомими.
Фармацевтичну композицію за даним винаходу виготовляють за допомогою загальновідомих методів, включаючи традиційне змішування, гранулювання, таблетування, нанесення покриття, розчинення або ліофілізацію.
Фармацевтична лікарська форма переважно являє собою дозовану форму. У цій формі, лікарський препарат поділяється на дози для одноразового застосування, які містять відповідну кількість активних компонентів. Дозована форма може бути розфасована в упаковки, які містять дискретну кількість лікарського препарату, такі як упаковки таблеток, капсул або порошку у віалах або в ампулах.
Дозування препарату залежить від різних чинників, включаючи вік, вагу та стан пацієнта, а також спосіб введення. Точна доза для введення визначається на розсуд лікуючого лікаря.
Загальноприйняті дози для введення активної сполуки можуть становити, наприклад, приблизно від 0,01 до приблизно 100 мг/день, від приблизно 0,05 до приблизно 75 мг/день, приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг/день, або приблизно від 5 до приблизно 10 мг/день. Бажана доза також залежить від конкретної сполуки, яка застосовується, серйозності захворювання, способу введення, ваги та стану здоров'я пацієнта, обгрунтування лікуючого лікаря.
Сполука за даним винаходом також включає сполуку, в якій один або більше атомів гідрогену, атомів фтору, атомів карбону, атомів нітрогену, атомів кисню та атомів сірки заміщуються радіоїзотопами або стабільними ізотопами. Ці мічені сполуки можуть бути використані для метаболічних або фармакокінетичних досліджень та аналізу біологічних зразків як ліганди для рецепторів, тощо.
Сполука за даним винаходом може бути використана для лікування та/або профілактики захворювань, пов'язаних з або опосередкованих З55БАОЛ/АР-1 білком, що включає введення сполуки за даним винаходом суб'єкту.
Фармацевтична композиція, що містить сполуку за даним винаходом, може бути використана для лікування та/або профілактики захворювань, пов'язаних з або опосередкованих 5БАО/Л/АР-1 білком, що включає введення сполуки за даним винаходом суб'єкту.
Спосіб приготування Сполуки Формули (І) за даним винаходом 60 Сполука за даним винаходом може бути одержана за допомогою низки способів, включаючи стандартні хімічні методи. Якщо не зазначено інше, будь-який зі способів, визначених вище, матиме значення, визначене вище. Типові загальні методи синтезу розробляються за відповідними схемами і легко можуть бути модифіковані з метою приготування інших сполук за даним винаходом. Фахівці в даній галузі техніки можуть виконувати наступні реакції згідно із загальноприйнятими методами (такими як ті, що наведені у посібнику Огдапіс Зупіпевів (2-е видання), Міспає! В. тій еїс.), прийнятими з рівня техніки. Конкретні сполуки за даним винаходом були, спеціально, приготовані у прикладах.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, сполуку загальної формули (І) було отримано шляхом реакції між формулою (ЗМІ) та формулою (5М2),
Во ВІ
Кз
І, | М Ви в, й Зі - З ч а ЖК 1 -
В сут с-но - 7 У У в. (вм 2) Вб В; (5М 1) 1) де Су, Ві, В», Вз, Ва», В5, Не та Ії мають значення, як сполуки, що описані вище; Хі являє собою відхідну групу, включаючи, але не обмежуючись цими прикладами, галоген або сульфонат.
Вз ки
До того ж, якщо Кз і Ка - це гідроген, у процесі приготування, гідроген на М у в.
С, 1 хв потребує захисту, утворюючи таким чином 2, де Сі і Сг - амінозахисні групи. "Амінозахисними групами" є захисні групи, які зазвичай використовуються фахівцями в даній галузі техніки, такі як трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, трет-бутил, 9- флуоренілметоксикарбоніл, аллілоксикарбоніл, трифторацетил, хлоацетил, трифенілметил, тетрагідропіраніл, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, о-нітробензолсульфоніл і фталоїл.
Більше того, спосіб для захисту та депротекції аміногруп також може бути здійснений за допомогою відомих фахівцям в даній галузі техніки методів. Наприклад, посилання може бути зроблене на етапи, визначені у виданні Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (3-є видання).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, сполука загальної формули (ГГ) була отримана шляхом наступних етапів:
Е
Же х М Е 1 с» в, Е сутн - 52 25:35 Су М. су | Мн (5М2-а) с, 1 2
Б («М (П-а) ( де визначення Су, Сі, Сі2 та Х: є такими, що описані вище. (1) Сполуку формули (5М1) розчиняли в органічному розчиннику, до розчину додавали прийнятну основу, яка реагувала з формулою (5М2-а), що забезпечувало отримання формули (П-а);
Зо (2) Сполуку формули (ІПІ-а) розчиняли в органічному розчиннику", до розчину додавали прийнятний реагент для депротекції, в результаті чого було отримано формулу (І).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, сполука загальної формули (І) була отримана шляхом наступних етапів:
Е
- Е 1 с» | Н
Ссу,-н -6-Щж-52БИБИБИБИБИБШИШИШИШБШШЗи Су М 6 СУ МН, (5М2-с) со (М ) (П-с) (1)
де визначення Су: і Хі - такі, які було описано вище; а
С» о обирається 3 трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, трет-бутил, /9- флуоренілметоксикарбоніл, аллілоксикарбоніл, трифторацетилу, хлоацетил, трифенілметил, тетрагідропіраніл, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил і о-нітробензолсульфоніл. (1) Сполуку формули (ЗМІ) розчиняли в органічному розчиннику", до розчину додавали формулу (5М2-с) і основу, що давало формулу (1І-с); (2) Сполуку формули (ІІ-с) розчиняли в органічному розчиннику", та до розчину додавали засіб для депротекції, в результаті чого було отримано формулу (ГІ).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, сполука загальної формули (І!) була отримана шляхом наступних етапів:
Е 0 о
Ж ї Е жай Е (5М2-5) о Фу (М 1) (П-Б) де визначення Су: та Х|: - такі, які було описано вище. (1) Сполуку формули (5М1) розчиняли в органічному розчиннику", після цього до розчину додавали прийнятну основу, яка реагувала з формулою (5М2-Б), що забезпечувало формулу (П-Б); (2) Сполуку формули (І1І-Б) розчиняли в органічному розчиннику", до розчину додавали гідразингідрат для гідрозинолізу, в результаті чого була отримана формула (1.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, органічним розчинником' був ОМЕ, ОМА,
АСМ, метанол, етанол, ізопропанол або ТНЕ.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, органічним розчинником? був метанол, етанол або ізопропанол.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, основою був гідрид натрію, карбонат цезію або карбонат калію.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, агентом для депротекції була соляна кислота, трифтороцтова кислота, бромистоводнева кислота, триметилиодосилан, або тощо.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, може бути доданий каталізатор міжфазного переносу, що забезпечить бажану сполуку протягом реакції, і каталізатор міжфазного переносу може бути каталізатором, який зазвичай використовується в галузі з рівня техніки, включаючи, але не обмежуючись наступними прикладами: ацетат міді, хлорид міді, паладій на карбоні, хлорид заліза, ацетат паладію, (|1,1-біс (дифенілфосфіно)ферроцен| паладію дихлорид, тетрабутиламонію бромід, бензилтріетиламонію хлорид, тетрабутиламонію хлорид, тощо. "Прийнятний агент для депротекції" стосується реагентів, які фахівці в даній галузі техніки застосовують для проведення реакції депротекції шляхом відбору відповідної кислоти, основи або оксиданта відповідно до різних типів амінозахисних груп С і Сг у хімічній структурі. Можуть бути використані реагенти, наведені у посібнику Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпебвів (3-є видання).
У даному винаході, "кислота" може бути кислотою, загальновідомою з рівня техніки, включаючи органічні кислоти та неорганічні кислоти. Органічні кислоти можуть включати, наприклад, мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, трифтороцтову кислоту, лимонну кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, фумарову кислоту, мигдалеву кислоту, глутарову кислоту, малеїнову кислоту, бензойну кислоту, фталеву кислоту, аскорбінову кислоту, безнолсульфонову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту і етилсульфонову кислоту; неорганічні кислоти можуть включати, наприклад, соляну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, вугільну кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, йодистоводневу кислоту, тощо. Соляна кислота є кращою.
У даному винаході, "основою" може бути основа, яка здебільшого використовується в галузі, включаючи органічні основи та неорганічні основи. Органічні основи можуть включати, наприклад, метиламін, етиламін, пропіламін, М, М-диіїзопропілетиламін, триметиламін, тріетиламін, М-метилморфолін, дициклогексиламін, етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, меглумін, діетаноламін, етилендіамін, піридин, метилпіридин, хінолін, тощо; неорганічні основи можуть включати, наприклад, гідроксиди, карбонати та бікарбонати лужних металів (таких як літій, натрій, калій та цезій); гідроксиди, карбонати та бікарбонати лужно-земельних металів
(магнію, кальцію, стронцію та барію); натрію трет-бутоксид, калію трет-бутоксид, етоксид натрію, тощо.
У даному винаході, "оксидантом" може бути оксидант, що зазвичай використовується з рівня техніки, включаючи, але не обмежуючись цими прикладами, амоній церій нітрат, 2,3- дихлоро- 5,6-диціано-р-бензохінон, хлорид міді, оксид марганцю (ІМ), перманганат, дихромат, пероксиоцтова кислоти, пероксибензойна кислоту, тощо.
У даному винаході, "органічний розчинник" стосується окремого або змішаного органічного розчинника, що зазвичай використовується в галузі, включаючи, але не обмежуючись цими прикладами, етери, алкани, галоалкани, ароматичні вуглеводні, спирти, тощо. Зокрема, органічний розчинник може бути М, М-диметилформамідом, М, М-диметилацетамідом, диметилсульфоксидом, ароматичними вуглеводнями (такими як толуол, бензол, диметилбензол, триметилбензол, тощо), насиченими вуглеводнями (такими як циклогексан, гексан, тощо), галогенвуглеводнями (такими як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тощо), етерами (такими як тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, діоксан, 1,2-диметоксиетан, тощо), етерами (такими як тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, діоксан, 1,2-диметоксиетан, тощо), кетонами (такими як ацетон, метилетилкетон, тощо), нітрилами (такими як ацетонітрил, тощо), спиртами (такими як метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол, тощо), водою, змішаними розчинниками із води та зазначених вище розчинників, або т.п.
У даному винаході, "органічний розчинник" стосується окремого або змішаного органічного розчинника, що зазвичай використовується в галузі, включаючи але не обмежуючись цими прикладами етери, алкани, галоалкани, ароматичні вуглеводні, спирти, тощо. Зокрема, органічний розчинник може бути М, М-диметилформамідом, М, М-диметилацетамідом, диметилсульфоксидом, ароматичними вуглеводнями (такими як толуол, бензол, диметилбензол, триметилбензол, тощо.), насиченими вуглеводнями (такими як циклогексан, гексан, тощо), галогенвуглеводнями (такими як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тощо), етерами (такими як тетрагідрофуран, діетиловий етер, діоксан, 1,2-диметоксиетан, тощо), естерами (такими як метилацетат, етилацетат, тощо), кетонами (такими як ацетон, метилетилкетон, тощо), нітрилами (такими як ацетонітрил, тощо), спиртами (такими як метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол, тощо), водою, змішаними розчинниками із води та
Зо зазначених вище розчинників, або тощо.
У даному винаході, у вищезгаданих реакційних процесах, температура реакції за необхідності може підбиратись, така як висока температура, кімнатна температура, низька температура, тощо. Висока температура, як правило, стосується температур, вищих ніж 30 "С; і за необхідності може застосовуватись нагрівання. Кімнатна температура, як правило, стосується температур від 15"С до 30"С. Низька температура, як правило, стосується температур, нижчих ніж 15 "С, і за необхідності може застосовуватись охолодження.
Приклади
Якщо у прикладах не вказано на специфічні умови реакції, повинні бути прийняті традиційні умови або умови, рекомендовані виробником. Прийняті реагенти або інструменти без виробників -- це всі традиційні продукти, доступні із комерційних джерел.
У даному винаході, якщо не зазначено інше: (ії) температура виражається у градусах за
Цельсієм (С), і процес виконується при кімнатній температурі; (ії) процес реакції простежується з використанням тонкошарової хроматографії (ТС) або рідинної хроматографії та мас- спектрометрії (І С-М5); (ії) кінцевий продукт вичерпно аналізується за допомогою даних, отриманих за допомогою методу протонної ядерної магнітно-резонансної спектроскопії (Н-
ЯМР) і мас-спектрометрії (М5).
Скорочення та англійські вислови, використані у даному винаході, мають наступні значення:
ОСМ: дихлорметан
ПІРЕА: М, М-диізопропілетиламін -Вос: трет-бутоксикарбоніл (Вос)2О: ди-трет-бутилдикарбонат
ТЕА: тріетиламін
ОМ5О: диметилсульфоксид
ОМА або ОМАс: диметилацетамід
ОМАР: 4-диметиламінопіридин
ОМЕ: М, М-диметилформамід
ЕОСІ: 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид
ЕКОН: етанол
ЕОмМАа: етоксид натрію 60 вод. НСІ: розведена соляна кислота ман: гідрид натрію
МгеНе: гідразин
АсОМа: ацетат натрію
АсгО: оцтовий ангідрид
АСМ: ацетонітрил
ТНЕ: тетрагідрофуран
Си!: йодид міді
Св52Соз: карбонат цезію
К»бО:з: карбонат калію
ЕА: етилацетат
Меон: метанол
МТВЕ: метил трет-буловий етер
РЕ: петролейний етер
НАТИ: 2-(7-азабензотріазол-1-їл)-М, М.,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфат
ТВАВ: тетрабутиламонію бромід (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоїндол-1,3-діон було отримано з посиланням на методи синтезу для проміжних сполук (ап А. Меропаїа, РпПїйїре Веу. А депега! ргерагайоп ої
ПиогоаПуіатіпе епгуте іппірог5 іпсогрогайіпд а В-зибзійшеа Ппегегоат. Теїгапеагоп І еЦег5, том 26, Мо 32, сс... 3807-3810, 1985) запропоновані Іап А. Мебопаїйа, еї аї.
Приклад 1: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука АТ) о
Ос що МН»
М вд
Е
Етап 1: Синтез (Е)-1-циклопропіл-3-(диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон
А Ї ОРМЕ-ОМА А Ї пут ОС
Го) Го)
Матеріал циклопропілпіперидин-2,4-діон (5 г, 32,6 ммоль, 1,0 екв.) повільно додавали до
ОМЕ-ОМА (5 г, 41,8 ммоль, 1,28 екв.); реакція тривала при 25"С упродовж 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційну систему упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (теоретичний вихід: 6,789 г), який був безпосередньо використаний на наступному Етапі.
Зо Етап 2: Синтез 5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он о о
МНоМНоН»О тео МНН» те
І меон МН о М
Неочищений продукт (Е)-1-циклопропіл-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон (6,789 г, 32,6 ммоль), отриманий на попередньому етапі, розчиняли в Меон (50 мл). Після цього до розчину додавали 85 95 гідразингідрат (2,1 г, 35,9 ммоль, 1,1 екв.), і кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, реакційний розчин упарювали і залишали до того, як відбулася преципітація великої кількості білої твердої речовини. Після цього до отриманої суміші додавали невелику кількість
МТВЕ, ї фільтрували під вакуумом. Твердий осад рекристалізували за допомогою 2-кратного об'єму 95 95 ЕН, фільтрували за умов вакууму, і висушували при 50 "С, що забезпечило вихід продукту (3,7 г, двохетапний вихід: 64 9б).
Етап 3: Синтез (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндол-1,3-діон
Ві,
З по ар
Одже у - КН Мман/лмеЕ
М Е
5О0
Проміжну сполуку 5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он (1,0 г, 5,43 ммоль, 1 екв.-) розчиняли в ЮМЕ (2,5 мл). Після охолодження до 0 "С, до розчину додавали 60 95 Ман (248 мг, 6,207 ммоль, 1,1 екв.) в атмосфері М», і перемішували упродовж 30 хв в атмосфері М2. Після цього розчин (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндол-1,3-діону (2,019 г, 6,722 ммоль, 1,2 екв.) в ОМЕ (2,5 мл) додавали краплинами до реакційної суміші при температурі 18 "С упродовж 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, до реакційного розчину додавали воду (10 мл) і екстрагували ОСМ:МеоН-10:1 (15 мл х 3).
Органічну фазу промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію, і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (елюєнт ЮСМ:МеонН-200:1), що забезпечило вихід продукту (583 мг, вихід: 26,2 9).
Етап 4: Синтез (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он о о га бо о ММ тео
М -О7 М М нн - А МН, м 0 о ЕюН М ри /
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндол-1,3-діон (583 мг, 1,478 ммоль, 1 екв.) розчиняли в
ЕН (15 мл). Після цього до розчину додавали 85 95 гідразингідрат (305 мг, 5,174 ммоль, 3,5 екв.) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали. Сирий продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (осСМм:мМеон-10:1) що забезпечило вихід продукту (70 мг, вихід: 17,9 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) б(ррт): 8,12 (с, 1Н), 6,79-7,00 (д, 1Н), 4,70-4,71 (д, 2Н), 3,48- 3,51 (т, 2Н), 3,04-3,05 (д, 2Н), 2,75-2,78 (т, 2Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 0,71-0,76(м, 2Н), 0,59-0,61 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СізНі7еМаО, молекулярна маса: 264,30, І С-М5 (Ров5, т/2)-265,25
ІМ-АНІ".
Приклад 2: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука Аг) гідро хлорид о ем Е я
НС
Зо Етап 1: Синтез (Е)-1-циклопропіл-3-(диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон
А Ї РМЕ-ОМА А Ї офиочі о о
Матеріал циклопропілпіперидин-2,4-діону (20 г, 0,130 моль, 1,0 екв.) повільно додавали до
ОМЕ-ОМА (19,9 г, 0,167 моль, 1,28 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційну систему упарювали при 50 "С що забезпечило вихід неочищеного продукту, який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 2: Синтез 5-циклопропіл-1,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он о о
МНоМНоНЬО те оМндшню шок
МеОон | м о Н
Проміжну сполуку (Е)-1-циклопропіл-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон (27,073 г, 0,130 моль) розчиняли в Мен (100 мл). Після цього до розчину додавали 85 95 гідразингідрат (8,4 г, 0,143 моль, 1,1 екв.) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту. Неочищений продукт рекристалізували за допомогою 95 956 ЕЮН, і фільтрували під вакуумом, відфільтрований залишок висушували при "С, що забезпечило вихід продукту (16 г, вихід: 69,6 9).
Етап 3: Синтез (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 1-їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндол-1,3-діон г о
АС
М х - І М о Е Со М
А. о
Сет р
М Ман/лмеЕ М н о
Проміжну сполуку 5-циклопропіл-1,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-НІ піридин-4-он (2000 мг, 11,286 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ОМЕ (5 мл). Після охолодження до 0 "С, до розчину додавали 60 906 Ман (496 мг, 12,414 ммоль, 1,1 екв.) в атмосфері М», і перемішували упродовж 30 хв в атмосфері Мг2. Після цього розчин (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндол-1,3-діон. (4037 мг, 13,543 ммоль, 1,2 екв; в ОМЕ (5 мл) додавали краплинами до реакційної суміші при температурі 19 "С упродовж ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, до реакційного розчину додавали воду (20 мл) і екстрагували ОСМ:МеоН-10:1 (30 мл х 3).
Органічну фазу промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували; фільтрат упарювали під зниженим тиском. Сирий продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (елюєнт ОСМ:МеОН:-200:1), що забезпечило вихід продукту (100 мг, вихід: 2,2 У).
Етап 4: Синтез (Е)-1-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлорид о га о с» д. бр
М 1) МНоМНоНоО,вОН | зм о пн аа М и- 2) ЕЮН НСІ -"
Кк нс МН, о
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої|4,3- с|піридин-1-їл)метил)-З-флуороалліл)ізоіїндол-1,3-діон (70 мг, 0,177 ммоль, 1 екв.) розчиняли в
ЕН (1,75 мл). Після цього до розчину додавали 85 95 гідразингідрат (36 мг, 0,621 ммоль, 3,5 екв.) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеоН-10:1), що забезпечило вихід неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в невеликій кількості етанолу. До розчину додавали хлористий водень етанол (0,1 мл) і перемішували упродовж 1 год., внаслідок чого відбувалась преципітація твердої речовини.
Після цього додавали МТВЕ, внаслідок чого відбулась преципітація білої твердої речовини.
Отриману суміш фільтрували за умов вакууму, відфільтрований залишок висушували, що забезпечило вихід продукту (40 мг, вихід: 74,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,46 (с, ЗН), 7,72 (с, 1Н), 7,06-7,26 (д, 1Н), 4,89 (д, 2Н), 3,54-3,57 (т, 2Н), 3,43-3,44 (д, 2Н), 2,98-3,02 (т, 2Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 0,71-0,76 (т, 2Н), 0,56-0,60 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СізНівСІєМаО, молекулярна маса: 300,76, І С-М5(Роз, т/л)-264,8
ІМ-АНІ..
Приклад 3: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3З-флуороалліл)-5-етил-2, 5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука Аб) гідрохлорид о то й МН; НІ
М -
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки (Е)-(З-флуоро-2-((5-етил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамату о о д- о р до о "сх б. ох нк-4
М о М о ут ул
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамат (1,0 г, 3,08 ммоль, 1,0 екв.) розчинили у тетрагідрофурані (10 мл). Після цього до розчину додавали гідрид натрію (160 мг, 4,0 ммоль, 1,3 екв., 60 95), реакція відбувалась при кімнатній температурі упродовж 30 хв. До реакційного розчину додавали йодоетан (576 мг, 3,7 ммоль, 1,2 екв.), і нагрівали до 60 "С реакція тривала протягом 4 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, воду (10 мл) додавали до реакційної колби, для екстракції додавали етилацетат. Органічну фазу висушували та упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (меон'ОсСмМ-1:20), що забезпечило вихід продукту (180 мг, вихід: 16 Об).
Етап 2: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлориду о о ил о й ох нк-4 ж ох МНоНСІ
М о М
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((5-етил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- сІпіридин-2-їл)метил)алліл)трет-бутилкарбамат (180 мг, 0,51 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (2 мл). Після цього до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (2 мл); реакція тривала протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ІЇС-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, розчиняли у воді і ліофілізували, що забезпечило вихід продукту (120 мг, вихід: 83 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б(ррт): 8,47 (с, ЗН), 8,27 (с, 1Н), 7,37 (с, 0,5Н), 7,16 (с, 0,5Н), 4,93 (с, 2Н), 3,52-3,56 (м, 2Н), 3,39-3,42 (м, 2Н), 3,32-3,33 (д, 2Н), 2,81-2,684(м, 2Н), 1,04-1,07 (м,
ЗН).
Молекулярна формула: Сі2НіІ7ЕМаО, молекулярна маса: 252,29, 1сС-М5(Роз, т/2)-253.22ІМ-АНІ".
Приклад 4: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-трет-бутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А?7) гідро хлорид
Е о зе В
М -Ш- й МНоНСІ
М
Етап 1: Синтез етил 3-(трет-бутиламіно)пропіонату о 6
А - «ж К'ЯЛ« 6 Я гло очкн то Ж
Зо Трет-бутиламін (87,66 г, 1,20 моль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (400 мл). До розчину повільно краплинами додавали етил акрилат (100,00 г, 1,00 моль, 1,0 екв.) на крижаній бані; реакція тривала при кімнатній температурі протягом ночі. Після того, як матеріалу вже не залишилось, що було визначено за допомогою СС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (173 г, вихід: 99 95).
Етап 2: Синтез етил 3-(трет-бутил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-З-оксопропіонату о ХХ о о 0 рана но ол» АКА т,
Проміжну сполуку етил 3-(трет-бутиламіно)пропіонат (70,00 г, 0,404 моль, 1,0 екв.),, моноетилмалонат (53,37 г, 0,404 моль, 1,0 екв.), 4-диметиламінопіридин (9,88 г, 0,0808 ммоль, 0,2 екв.) і тріетиламін (102,30 г, 1,010 моль, 2,5 екв.) розчинили у дихлорметані (490 мл), розчин перемішували на крижаній бані протягом 15 хв. Після цього 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (93,02 г, 0,485 моль, 1,2 екв.) додавали порціями, реакція тривала при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ/С, на крижаній бані, воду і концентровану соляну кислоту (3:11, 360 мл) додавали до реакційної колби, суміш перемішували упродовж 15 хв, з подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (300 мл). Органічні фази об'єднували, промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію (800 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (800 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (114 г, вихід: 98,2 У).
Етап 3: Синтез 1-трет-бутилпіперидин-2,4-діон о 1) о о о о ри цчни еру . г 7» о о
Етил 3-(трет-бутил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-3-оксопропіонат (114,00 г, 0,397 моль, 1,0 екв.) ії етоксид натрію (53,99 г, 0,793 моль, 2,0 екв.) розчиняли в етанолі (456 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід солі натрію інтермедіату етил 1-трет-бутил-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилату. Після цього додавали воду, рН суміші доводили до 2 додаванням концентрованої соляної кислоти. Реакцію проводили при 85 "С протягом 5 год., після цього при 95 "С протягом 1,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури; хлорид натрію додавали до насичення реакційного розчину. Для екстракції додавали дихлорметан (400 мл х 3). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечило вихід маслянистого сирого продукту. Після охолоджування відбулася преципітація твердої речовини.
Після цього додавали МТВЕ, суміш перемішували, в результаті чого відбулася преципітація великої кількості твердої речовини. Отриману суміш фільтрували за умов вакууму; твердий осад промивали у невеликій кількості МТВЕ і висушували, що забезпечило вихід продукту (45,3 г, вихід: 67,48 95).
Етап 4: Синтез сполуки 5-трет-бутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с| піридин-4-он о р о І о д-ром - ор -, МН о о М
Зо Проміжну сполуку 1-трет-бутилпіперидин-2,4-діон (40 г, 0,207 моль, 1,0 екв.) розчиняли в М,
М-диметилформамід диметилацетаті (35,04 г, 0,265 моль, 1,28 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечувало інтермедіат (Е)-1-трет-бутил-3-((диметиламіно) метилен)піперидин-2,4-діон. До проміжної сполуки додавали метанол (200 мл) і гідразингідрат (15,3 г, 0,228 моль, 1,1 екв.); кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали МТВЕ (300 мл), перемішували протягом ночі, відбулася преципітація великої кількості твердої речовини.
Отриману суміш фільтрували за умов вакууму, твердий осад промивали МТВЕ і висушували, що забезпечило вихід продукту (40,00 г, вихід: 87,7 Об).
Етап 5: Синтез (Е)-2-(2-((5-трет-бутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон о
Е о ре о З Х х Е ре Вг о М -ш87Е о 7
Со -ШЩ66ШЩ6Б-ШЩВЩ6-Ш2ШВ86В68ШВБВБВИИИИШИИШИШООШО з М Ж о зм о М о ізотег
Б-трет-бутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (1,08 г, 5,59 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЮМЕ (10 мл). Після охолодження до 0 "С, до розчину додавали Ман (масова фракція: 60 95, 246 мг, 6,147 ммоль, 1,1 екв.), перемішували упродовж 30 хв, краплинами додавали розчин (Е)-2-(2-(бромметил) -3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (2,00 г, 6,706 ммоль, 1,22 екв.) в ОМЕ(5 мл), реакція тривала при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали воду (12 мл) та екстрагували сумішшю дихлорметану та метанолу (10:11, 25 мл х 3), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічні фази об'єднували, знову промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕА-3:1-21, додавали 0,595 тріетиламін) до утворення продукту (Е)-2-(2-((5-трет-бутил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідро-2Н-піразолої|4,3-с|піридин-2-їл)метил)-
З-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,3 г, вихід: 56,7 90) і позиційний ізомер (Е)-2-(2-(5- (трет- бутил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-1-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (350 мг, вихід: 15,3 У).
Етап 6: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-трет-бутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлориду
Е
ЗК 3 ' бою т хи й М - -- М д- кт я да
М
(Є)-2-(2-(5-трет-бутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1000 мг, 2,438 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕЮН (30 мл).
Після цього до розчину додавали гідразингідрат (502,4 мг, 8,531 ммоль, 3,5 екв., 85 905), та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. До отриманого розчину додавали ЕА(З3О мл), кип'ятили зі зворотним холодильником, і фільтрували у гарячому стані. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, розведений невеликою кількістю етанолу, додавали розчин хлористого водню в етанолі і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До отриманої суміші додавали
Зо ацетонітрил і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (Е)-2-(2- (амінометил)-3-флуороалліл)-5-трет-бутил-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолоїЇ4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид (747,9 мг, вихід: 98 Об). "Н-ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,51 (ушир.с, ЗН), 8,22 (с, 1Н), 7,16-7,36 (д, 9-82 Н?7, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,52-3,56 (т, 2Н), 3,31-3,32(д, 2Н), 2,73-2,76 (т, 2Н), 2,08 (с, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Молекулярна формула: Сі4На2 ЕМО, молекулярна маса: 280,35, 1С-М5(Роз, т/2)-281,23|М--НІ".
Приклад 5: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклобутил-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука АВ) гідро хлорид
З
М то
Сех МНЬНСІ
М га
Е
Етап 1: Синтез етил 3-(циклобутиламіно)пропіонату
Т о «Арон ту є о
Матеріал циклобутиламіну (4,26 г, 59,93 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (50 мл). До розчину повільно додавали етил акрилат (5,0 г, 49,94 ммоль, 1,0 екв.) краплинами на крижаній бані; реакція тривала протягом 12 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском при 80 "С, що забезпечило вихід продукту (8,55 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез етил 3-(циклобутил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-З-оксопропіонату о о о о
Проміжну сполуку етил 3-(циклобутиламіно)пропіонат (8,55 г, 49,94 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (100 мл). Після цього розчин охолоджували 0 "С на крижаній бані, додавали моноетилмалонат (6,6 г, 49,94 ммоль, 1,0 екв.) краплинами, після додавання перемішували упродовж 10 хв. Після цього до суміші поступово додавали тріетиламін (12,6 г, 124,85 ммоль, 2,5 екв.), 4-диметиламінопіридин (609,6 мг, 4,99 ммоль, 0,1 екв.) ї 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (11,5 г, 59,93 ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою Ті С, до реакційного розчину додавали 2,5 моль/л соляної кислоти (100 мл) і перемішували упродовж 10 хв, з подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали послідовно за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію (50 мл) і воді (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (10,1 г, вихід: 71,1 Урв).
Етап 3: Синтез етил 1-циклобутил-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилату ах я С 5; о
Проміжну сполуку етил 3-(циклобутил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-З-оксопропіонат (101 г, 35,40 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (50 мл). До розчину додавали етоксид натрію (6,0 г, 88,49 ммоль, 2,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (8,47 г, вихід: 100 Об).
Етап 4: Синтез 1-циклобутилпіперидин-2,4-діон
З З по тоу о о
Проміжну сполуку етил 1-циклобутил-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилат (8,47 г, 35,40 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (20 мл) і концентрованій соляній кислоті (30 мл), реакція тривала при 120 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і екстрагували дихлорметан
(50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію, і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (З г, вихід: 50,8 Об).
Етап 5: Синтез 1-циклобутил-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон
З А ЗА с, ОСИ 9) о
Проміжну сполуку 1-циклобутилпіперидин-2,4-діон (З г, 17,94 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (2 мл). До розчину додавали М, М-диметилформамід диметилацетат (2,35 г, 19,74 ммоль, 1,1 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (3,98 г, вихід: 100 9).
Етап 6: Синтез 5-циклобутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с| піридин-4-он
ОА З А
СС Що ве дн о М
Проміжну сполуку (Е)-1-циклобутил-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон (3,98 г, 17,94 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (1,16 г, 19,73 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в метанолі (4 мл). Після цього розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії (росМм:мМеон-100:1-50:1), що забезпечило вихід продукту (2,1 г, вихід: 61,2 95).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(2-((5-циклобутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
Е о сх о
М с Ї 7 - о
М й ВІ о М - М М
Ще. КН ---- М Вл о
М /
Е
Проміжну сполуку 5-циклобутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|піридин-4-он (1,0 г, 5,23 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (5 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані, додавали Ман (масова фракція: 60 95, 230 мг, 5,75 ммоль, 1,1 екв.), перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, та після цього додавали розчин (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін - 1,3-діон (2,0 г, 6,29 ммоль, 1,2 екв.) в ОМЕ (5 мл) краплинами. Після додавання реакція тривала протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічну фазу промивали водою (50 мл х 2), висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою
Зо тонкошарової хроматографії (РЕЕА-1:2), що забезпечило вихід продукту (572 мг, вихід: 27,2 905).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклобутил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид о о кр До шо
М -О у М МНЬоНСІ - Ж М ем Ї-
М - /
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-циклобутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (572 мг, 1,40 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (10 мл). Після цього до розчину додавали гідразингідрат (245 мг, 4,90 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт суспендували в дихлорметані (10 мл) і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-10:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини (296 мг). Отримний продукт розчиняли в дихлорметані (2 мл), додавали розчин хлористого водню в етанолі (129 мг) краплинами, перемішували упродовж 10 хв і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (256 мг, вихід: 58 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б(ррт): 8,43 (с, ЗН), 8,26 (с, 1Н), 7,36 (с, 0,5Н), 7,15 (с, 0,5Н), 4,93-4,92 (м, ЗН), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,34-3,33 (м, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,20-2,13(м, 2Н), 2,06-1,99 (м, 2Н), 1,67-1,66 (м, 2Н).
Молекулярна формула: Сі4НіоЕМаО, молекулярна маса: 278,33, 1С-М5(Роз, т/2)-279,19ІМ--НІ".
Приклад 6: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопентил-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А10) гідро хлорид
С
М т фе. МНЬНСІ
М га
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки етил 3-(циклопентиламіно)пропіонат о о | А МН» чн гло
Матеріал циклопентиламіну (5,1 г, 60 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (10 мл). До розчину повільно краплинами етил акрилат (5,0 г, 50 ммоль, 1,0 екв.) на крижаній бані; реакція тривала протягом 12 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (9,2 г, вихід: 99 р).
Етап 2: Синтез проміжної сполуки етил 3-(циклопентил(З-етокси-3З-оксопропіл) аміно)-3- оксопропіонату о о о о рана АКА
Проміжну сполуку етил 3-(циклопентиламіно)пропіонат (8,2 г, 44,26 ммоль, 1,0 екв.), моноетилмалонат (5,85 г, 44,26 ммоль, 1,0 екв.), 4-диметиламінопіридин (1,08 г, 8,85 ммоль, 0,2 екв.) та тріетиламін (10,3 г, 101,8 ммоль, 2,3 екв.) розчинили у дихлорметані (100 мл). Після перемішування упродовж 5 хв, до розчину додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (8,49 г, 53,11 ммоль, 1,2 екв.) порціями; реакція тривала протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, воду та концентровану
Зо соляну кислоту (3: 1, 100 мл) додавали до реакційної колби, суміш перемішували упродовж 10 хв, 3 подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу естрагували дихлорметаном (100 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали послідовно насиченим водним розчином карбонату натрію (100 мл) і водою (100 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (11,5 г, вихід: 87 95).
Етап 3: Синтез проміжної сполуки етил 1-циклопентил-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилату 0) о о о о
АКА у о о
Проміжну сполуку етил 3-(циклопентил(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-3-оксопропіонат (11,5 г, 38,4 ммоль, 1,0 екв.) та етоксид натрію (5,23 г, 76,8 ммоль, 2,0 екв.) розчиняли в етанолі (100 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (9,73 г, вихід: 100 Фо).
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 1-циклопентилпіперидин-2,4-діон
ОС ОС
Сет о о о
Проміжну сполуку етил 1-циклопентил-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилат (9,72 г, 384 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (50 мл) та концентрованій соляній кислоті (20 мл); реакція тривала при 120 С протягом 1,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали твердий хлорид натрію до насичення. Для екстракції додавали дихлорметан (100 мл х 3). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечило вихід продукту (6,95 г, вихід: 100 9).
Етап 5: Синтез проміжної сполуки 1-циклопентил-3-((диметиламіно) метилен)піперидин-2,4- діон
СА СА
ОСТ
9) о
Проміжну сполуку 1-циклопентилпіперидин-2,4-діон (6,95 г, 38,4 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено М, М-диметилформамід диметилацетаті (5,04 г, 42,24 ммоль, 1,1 екв.); реакція тривала протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (9,07 г, вихід: 100 Об).
Етап 6: Синтез проміжної сполуки 5-циклопентил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-он
ОС і
І - дн о М
Проміжну сполуку 1-циклопентил-3-((диметиламіно)метилен)піперидин -2,4-діон (9,07 г, 38,4 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (2,114 г, 42,24 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в метанолі (50 мл); реакція тривала при 60 "С протягом 40 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт спочатку був очищений з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (Ю0СМ:Меон-з50:1); після цього його суспендували з метил трет- бутиловим етером (50 мл), і фільтрували під вакуумом, що забезпечило вихід продукту (3,1 г, вихід: 39 Фо).
Зо Етап 7: Синтез проміжної сполуки (Е)-2-(2-(5-циклопентил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,З-діон о
Е М о - с о о ' Со а маш
АН /
Проміжну сполуку 5-циклопентил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с| піридин-4-он (1,0 г, 4,87 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (5 мл). Після цього до розчину додавали гідрид натрію (214 мг, 5,36 ммоль, 1,12 екв., 60 95), перемішували упродовж 30 хв, після цього додавали розчин (Е)-2-(2- (бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,74 г, 5,84 ммоль, 1,2 екв.) в
ОМЕ (5 мл) краплинами; реакція тривала протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали воду (10 мл) і екстрагували етилацетат (50 мл х 2), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали водою (50 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕЕА-1:1), що забезпечило вихід продукту (700 мг, вихід: 34 Об).
Етап 8: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопентил-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид с в)
А У ---- м
У 0
Е МНЬНСІ
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-циклопентил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (700 мг, 1,65 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (10 мл). Після цього до розчину додавали гідразингідрат (290 мг, 5,77 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (осМм:мМеон-10:1). Отриману маслянисту речовину розчиняли в метанолі (2 мл). До отриманого розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (0,25 мл) краплинами, перемішували упродовж 30 хв, і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (230 мг, вихід: 42 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дав) б(ррт): 8,37 (с, ЗН), 8,24 (с, 1Н), 7,36 (с, 0,5Н), 7,16 (с, 0,5Н), 4,91 (с, ЗН), 3,42-3,45 (м, 2Н), 3,34-3,35 (д, 2Н), 2,78-2,81 (м, 2Н), 1,69 (с, 4Н), 1,54 (с, 4Н).
Молекулярна формула: Сі5НаЕМаО, молекулярна маса: 292,36, 1сС-М5(Роз, т/2)-293.20|М--НІ".
Приклад 7: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет- бутил)-5,6- дигідропіролоїЇ3,4-с|Іпіразол-4(2Н)-он (Сполука А13)
Е о) уч тех ох
М
Етап 1: Синтез проміжної сполуки етил трет-бутил гліцин ату
НОМ. о дк Л в -- ик лови МТВЕ о ж
Етилбромацетат (10,0 г, 59,88 ммоль, 1,0 екв.) додавали краплинами до розчину трет- бутилового аміну (21,9 г, 299,40 ммоль, 5,0 екв.) в метил трет-бутиловому етері (200 мл). Після додавання, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 год. Реакційний розчин фільтрували, а фільтрат упарювали. До концентрованого розчину додавали метил трет- бутиловий етер (100 мл), промивали послідовно водою (30 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (8,5 г, вихід: 89,2 9).
Зо Етап 2: Синтез проміжної сполуки етил 3-(трет-бутил(2-етокси-2-оксоетил) аміно)-3- оксопропіонату о оО о
Н ЕРСІ 5 о о ж ТЕА, ОМАР, а р ЖК см о жо
Етил трет-бутил гліцинат (6,0 г, 37,68 ммоль, 1,0 екв.), моноетилмалонат (5,48 г, 41,15 ммоль, 1,1 екв.), тріетиламін (8,77 г, 86,67 ммоль, 2,3 екв.) і ОМАР (921 мг, 7,54 ммоль, 0,2 екв.) послідовно додавали до ЮСМ (150 мл), після цього ЕОСІ (8,62 г, 45,22 ммоль, 1,2 екв.) додавали до ОСМ порціями. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин виливали в 1 моль/л соляну кислоту (300 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали послідовно водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (10,0 г, вихід: 97,1 Фо).
Етап 3: Синтез проміжної сполуки етил 1-(трет-бутил)-2,4-діоксопірролідин-3-карбоксилату а ї
ЕЮОМа лу от ЕЮН сор о ж о о
Етоксид натрію (4,98 г, 73,17 ммоль, 2,0 екв.) додавали до етанолу (100 мл), після цього етил 3-(трет-бутил(2-етокси-2-оксоетил)аміно)-3-оксопропіонат (10,0 г, 36,59 ммоль, 1,0 екв.) додавали до розчину етоксиду натрію в етанолі, перемішуючи при кімнатній температурі.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному Етапі.
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 1-(трет-бутил)піролідин-2,4-діон о о о аа. НСІ сб о о
Етил 1-(трет-бутил)-2,4-діоксопіролідин-З-карбоксилат (8,31 г, 36,57 ммоль, 1,0 екв. порціями додавали до 1 моль/л соляної кислоти (150 мл). Після додавання, суміш перемішували при 85 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали ОСМ (200 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (4,2 г, двохетапний вихід: 74,0 б).
Етап 5: Синтез проміжної сполуки 1-(трет-бутил)-3-((диметиламіно) метилен)піролідин-2,4- діон о о
Р.МЕОМА К де - - ' ЛЯ ту 6) о 1-(трет-бутил)піролідин-2,4-діон (2,20 г, 14,18 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 1,1-диметокси-М,
М-диметилметиламіну (1,69 г, 14,18 ммоль, 1,0 екв.). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, метанол випаровували під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (неочищений продукт, розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був
Зо безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 6: Синтез проміжної сполуки 1-бензилі-5-(трет-бутил)-5,6-дигідропіроло ІЗ,4-с|піразол-
А(1Н)-он о о - зр 4 РИСНОМНМН» 2НСІ трх Я
М М о (
РЕ
Бензилгідразин дигідрохлорид (2,76 г, 14,17 ммоль, 1,0 екв.) та 1-(трет-бутил)-3- ((диметиламіно)метилен)піролідин-2,4-діон (2,98 г, 14,17 ммоль, 1,0 екв.) послідовно додавали до етанолу (30 мл), суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Потім суміш нагрівали до 90 "С, реакція тривала протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (50 мл) і екстрагували ОСМ (25 мл х 3). Органічну фазу промивали водою (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 1:1), що забезпечило вихід продукту (3,0 г, двохетапний вихід: 78,6 9).
Етап 7: Синтез проміжної сполуки 5-(трет-бутил)-5,б-дигідропіролоїЇ3,4-с| піразол-4(2Н)-он їй о вРа/с,н
Коней
М нс,меон НМ а
С М
ВЕ
Проміжну сполуку 1-бензил-5-(трет-бутил)-5,6-дигідропіроло|3,4-с| піразол-4(1Н)-он (3,0 г, 11,14 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (45 мл). Після цього до розчину додавали концентровану соляну кислоту (1,0 мл) і вологий паладій на карбоні (1,0 г); реакція тривала в атмосфері водню протягом 40 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, реакційний розчин фільтрували через целіт, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (1,8 г, вихід: 90,2 Об).
Етап 8: Синтез проміжної сполуки (Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4-оксо-5,6-дигідропіроло|З3,4- с|піразол-2(4Н)-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон о о М Е
Су о щу о
Її о ВІ Уусрх М т рай ОМ о
Фо Шу
М
Е . 150тет
Б-(трет-бутил)-5,6-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-4(2Н)-он (359 мг, 2,01 ммоль, 1,2 екв.),, карбонат цезію (1,20 г, 3,69 ммоль, 2,2 екв.) і (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3- діон (500 мг, 1,68 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМАс (10 мл). Після цього суміш перемішували при 55 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІСс, реакційний розчин фільтрували, а твердий осад промивали етил ацетатом (30 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (етилацетат), що забезпечило вихід продукту (320 мг, 0,81 ммоль, вихід: 48,0 95) і позиційного ізомеру (Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4- оксо-5,6-дигідропіроло!|3,4-с|піразол-1 (4Н)-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоїндол-1,3-діон (100 мг, вихід: 15,0 Об).
Етап 9: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет-бутил)-5,6- дигідропіроло!Ї3,4-с|Іпіразол-4(2Н)-он о не ог Ї 8595 МоНу НО їх дО уд лі 6 Ук / М
Е
Проміжну сполуку /(Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4-оксо-5,6-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-2(4Н)- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (320 мг, 0,81 ммоль, 1,0 екв.) ї 85 Фо гідразингідрат (190 мг, 3,23 ммоль, 4,0 екв.) послідовно додавали до етанолу (8,0 мл). Після цього суміш перемішували при 40 "С протягом 15 год. Після завершення реакції, як було визначено за
Зо допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а твердий осад промивали невеликою кількістю етанолу. Фільтрат упарювали, додавали абсолютний етанол (4 мл) і фільтрували, отриманий фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан:метанол, 5:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (85 мг, вихід: 39,54 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,05 (с, 1Н), 6,87-7,08 (д, 1Н), 4,83 (д, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,16 (с, 2Н), 3,10 (д, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Молекулярна формула: С1ізНі»ЕМа0, молекулярна маса: 266,32, І! С-Ме(т/2)-267,24 (МАНІ.
Приклад 8: Синтез /(Е)-2-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-5-(4-флуорофеніл)-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин (Сполука А14) гідро хлорид
Е
ІФ
Со
М
М -
Е
МНЬНСІ
Етап 1: Синтез проміжної сполуки (Е)-(3-флуоро-2-((5-(4-флуорофеніл)-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамат о Е "о о бо б оо
М - 22220 м -- бю У дн Мн
Вос Вос
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|піридин-2- їлуметил)алліл)утрет-бутилкарбамат (200 мг, 0,62 моль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М- диметилацетаміді (2 мл). Після цього до розчину додавали 1-фтор-4-йодобензол (412,9 мг, 1,86 ммоль, 3,0 екв.), безводний карбонат калію (171,1 мг, 1,24 ммоль, 2,0 екв.) і йодид міді (11,8 мг, 0,06 ммоль, 0,1 екв.), нагрівали до 130 "С в атмосфері азоту; реакція тривала протягом 16 год.
Після завершення реакції як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію, і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (меон:осм-1:20), що забезпечило вихід продукту (97 мг, вихід: 40,5 95).
Етап 2: Синтез сполуки (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(4-рлуорофеніл)-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин гідро хлорид "єї о Е о
Со Ів. зві 0- НСУБЮН фе.
Е М -
МН Е
Вос МоНСІ
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((5-(4-флуорофеніл)-4-оксо-4,5,6, 7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)уметил)алліл)утрет-бутилкарбамат (97 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 30 95 розчині хлористого водню в етанолі (2 мл). Після цього розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії зі зворотною фазою (елюювали 0,5 95 водним розчином трифтороцтової кислоти) і ліофілізували, що забезпечило вихід продукту (25 мг, вихід: 30,6 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(ррт): 8,37-8,35 (с, 4Н), 7,39-7,34 (м, 2,5Н), 7,25-7,19 (м, 2,5Н), 4,94 (м, 2Н), 3,96-3,93 (м, 2Н), 3,39-3,38 (м, 2Н), 3,00-2,97 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СієНієб2М4О, молекулярна маса: 318,33, І С-М5(Ров, т/2)-319,13
ІМ-ААНІ.
Приклад 9: Синтез (Е)-1-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2-(3-флуорофеніл)- 1,2,6,7-тетрагідро-ЗН-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон (Сполука А19)
А. ОО о Е
Со м
М г нм
Етап 1: Синтез 5-циклопропіл-2-(З3-флуорофеніл)-1,2,6,7-тетрагідро -ЗН-піразоло|4,3- с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон
А. о о «КО мно А. о о Е ре -- оо
М
Ома Й 1-циклопропіл-5-(етоксикарбоніл)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-натрію алкоксид (1,0 г, 4,05 ммоль) і т-флуорофенілгідразин гідрохлорид (656,3 мг, 4,05 ммоль) додавали до етанолу (10 мл). Після цього суміш нагрівали до 80 "С; реакція тривала протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, додавали до реакційного розчину водний розчин лимонної кислоти, для того щоб довести значення рН до 6-7. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:Меон-40:1-20:1), що забезпечило вихід продукту (440,0 мг, вихід: 37,8 Об).
Етап 2: Синтез (Е)-5-циклопропіл-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-їл) метил)-3-флуороалліл)-2- (З-флуорофеніл)-1,2,6,7-тетрагідро-ЗН-піразолої|4,3-с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон о о обо
М
-- | (У
А. о о ЕЕ " х о
ОО -- р
М М
Нн о
Б5Б-циклопропіл-2-(З-флуорофеніл)-1,2,6,7-тетрагідро-ЗН-піразолої|4,3-с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон (440,0 мг, 1,54 ммоль), (Е)-2-(2-(бромметил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,З-діон (551,0 мг, 1,85 ммоль) і карбонат калію (425,6 мг, 3,08 ммоль) додавали до ОМА (8 мл). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі 12 год. і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском; додавали етилацетат (50 мл), промивали водою (10 мл х 4) і насиченим сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії із силікагелем (ЮСМ:МеонН-200:1-40:1), що забезпечило вихід продукту (450,0 мг, вихід: 58,0 Об).
Етап 3: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл -2-(3-флуорофеніл)- 1,2,6,7-тетрагідро-ЗН-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон
А ЛШ; ї ОО о Е
Со-З те -7
М | Ж ж М о и до
Е о (Е)-5-циклопропіл-1-(2-((1,3-диоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-2-(З-флуорофеніл)- 1,2,6,7-тетрагідро-ЗН-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,4(5Н)-діон (450,0 мг, 0,893 ммоль) додавали до етанолу (5 мл) і гідразингідрату (4995 вол., 446,8 мг, 8,93 ммоль). Після цього суміш перемішували упродовж ночі при кімнатній температурі. Після завершення реакції, як було
Зо визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-10:1), що забезпечило вихід продукту (100,0 мг, вихід: 29,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 7,95 (с, 2Н), 7,57-7,47 (м, ЗН), 7,38 (с, 0,5Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,18 (с, 0,5Н), 5,19-5,18 (д, 2Н), 3,61-3,58 (т, 2Н), 3,57-3,51 (д, 2Н), 2,85-2,81 (т, 2Н), 2,73- 2,69 (м, 1Н), 0,79-0,76 (м, 2Н), 0,69-0,66 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СтізоНгоб2МаО», молекулярна маса: 375,24, 10-М5 (Роз, т/2)-375,22|ІМ-АНІ".
Приклад 10: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-еп-бутил)-1,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А21)
зі Х
М орех
М
7
НМ
Етап 1: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет-бутил) -1,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он зі о
М орх зі Яр
М М х
Е МОН, | Ж 7 -- -- М о ШТ
М о НМ ізотег (Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-1-їл)уметил)-3- флуороалліл)ізоїндолін-1ї,3-діон (350 мг, 0,853 ммоль, 1,0 екв.), отриману у Прикладі 4, розчиняли в ЕН (15 мл). Після цього додавали гідразингідрат (175,8 мг, 2,984 ммоль, 3,5 екв.), реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. До отриманого розчину додавали ЕА (20 мл), кип'ятили зі зворотним холодильником і фільтрували у гарячому стані. Після охолоджування, розчин фільтрували за умов вакууму, отриманий фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет-бутил)-1,5, 6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (192,2 мг, вихід: 80,0 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-й6) б(ррт): 7,63 (с, 1Н), 6,78-6,99 (д, 9-84 Н?, 1Н), 4,70 (д, 2Н), 3,56-3,59 (т, 2Н), 3,04-3,05 (д, 2Н), 2,90-2,94 (т, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Молекулярна формула: Сі4На2 ЕМО, молекулярна маса: 280,35, 1С-М5(Роз, т/2)-281,22ІМ-АНІ".
Приклад 11: Синтез (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5- циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука А22) и о
Со
М не
Ум
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки 1-циклопропіл-3-((диметиламіно) метилен)піперидин-2,4- діон о
А РМЕ-ОМА ві хр о о о Ач 1-циклопропілпіперидин-2,4-діон (2,50 г, 16,33 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 1,1-диметокси-
М, М-диметилметиламіну (2,14 г, 17,95 ммоль, 1,1 екв.). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, надлишок 1,1-диметокси-М, М-диметилметиламіну випаровували під зниженим тиском, що забезпечило вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу),
Зо який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 2: Синтез проміжної сполуки ((1-циклопропіл-2,4-діоксопіперидин-3- іліден)уметил)гліцину о 6 У й 00 н м Тл АсоМа, ВЮН 55 он о
Неочищений продукт 1-циклопропіл-3-((диметиламіно)метилен)піперидин -2,4-діон (3,40 г, 16,33 ммоль, 1,0 екв.), отриманий на попередньому етапі, гліцин (1,23 г, 16,33 ммоль, 1,0 екв.) і ацетат натрію (1,61 г, 19,59 ммоль, 1,2 екв.) додавали до етанолу (50 мл). Після цього суміш перемішували при 50"С до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 3: Синтез проміжної сполуки 2-ацетил-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро -4Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-он ї о Ас С
Нн о - -- - М. с, о
СК 1209С м І о ((1-циклопропіл-2,4-діоксопіперидин-3-іліден)метил)гліцин (3,89 г, 16,33 ммоль, 1,0 екв.) додавали до оцтового ангідриду (40 мл). Після цього суміш перемішували при 120 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали і виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (100 мл). Етилацетат (30 мл х 2) додавали для екстракції. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло!|3,4-с|піридин- 4-он
Йеить-ща тт
СО зе (СЮ м о МеОон/ ню м г; ? г; 2-ацетил-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-4-он (3,55 г, 16,33 ммоль, 1,0 екв.) і карбонат калію (4,51 г, 32,66 ммоль, 2,0 екв.) послідовно додавали до змішаного розчинника метанолу (30 мл) і води (30 мл). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали, додавали етил ацетат (100 мл), промивали послідовно водою (30 мл) і насиченим сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний етер: етилацетат - 1:1-0:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (950 мг, вихід на чотирьох етапах: 33,1 Об).
Етап 5: Синтез проміжної сполуки (2)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|3,4-с|піридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
Ве. о
Шй- Ко о
МН й
М до Е о М Х ій зе сесО Сх о о 000 іт Ї /
АСМ, 55 9С Е
Б-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|З,4-с|Іпіридин-4-он (900 мг, 5,11 ммоль, 1,0 екв.), карбонат цезію (2,50 г, 7,66 ммоль, 1,5 екв.) ї (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3- діон (1,67 г, 5,62 ммоль, 1,1 екв.) додавали до ацетонітрилу (30 мл). Після цього суміш перемішували при 55 "С протягом 16 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували; твердий осад промивали один раз етил ацетатом (15 мл) і упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний етер: етилацетат - 1:1-0:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (1,05 г, 2,67 ммоль, вихід: 52,3 95).
Етап 6: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5 -циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин-4-он ех -- о МНН» НО М -/
СЮ ню у у о ЕЮН, 409С о МН, ітд Ї- ; о
Е
(2)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (600 мг, 1,53 ммоль, 1,0 екв.) ії 85 95 гідразингідрат (898 мг, 15,25 ммоль, 10 екв.) послідовно додавали до етанолу (15 мл). Після цього суміш перемішували при 40 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІсС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а твердий осад промивали невеликою кількістю етанолу. Фільтрат упарювали, додавали абсолютний етанол (10 мл) і фільтрували, отриманий фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан:метанол, 5:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (105 мг, вихід: 26,2 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(рріт): 8,09 (ушир.с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,31-7,10 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 2,60-2,63 (м, ЗН), 0,69-0,74 (м, 2Н), 0,55-0,56 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С14НівЕМзО, молекулярна маса: 263,32, І! С-Ме(т/2)-264,20 (МАНІ.
Приклад 12: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А23) гідро хлорид о "бо
Ж МНС
М
У
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки (Е)-2-(2-((5-(трет-бутил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,З-діон о
Е М о
З о - ло З о - АН Вг м о у У
Е
Проміжну сполуку 5-(трет-бутил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он (5,0 г, 25,87 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (20 мл). В атмосфері азоту, розчин охолоджували до - 10 "С і додавали гідрид натрію (1,14 г, 28,46 ммоль, 1,1 екв., 60 95); реакція тривала протягом 30 хв. Після цього розчин (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діону (9,3 г, 31,04 ммоль, 1,2 екв.) в ОМЕ (10 мл) повільно додавали краплинами до реакційного розчину; реакція
Зо тривала протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію (100 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічну фазу промивали водою (100 мл х 3), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ: ЕА-1:1), що забезпечило вихід продукту (5,9 г, вихід: 59 Об).
Етап 2: Синтез проміжної сполуки (Е)-2-(З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоіїндолін-1,З-діон ре Ге) о
М -8 НМ -8О
М
У У
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (6,3 г, 15,34 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в концентрованій соляній кислоті (30 мл) та етанолі (30 мл); реакція тривала при 60 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт був суспендований з етилацетатом (50 мл) і відфільтрований під вакуумом, що забезпечило вихід продукту (5,4 г, вихід: 99 9).
Етап 3: Синтез проміжної сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл) -2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он о о о «дн ОД що о М
М р р
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-2-(3З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|піридин-2- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон (5,4 г, 15,24 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (3,05 г, 60,96 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в етанолі (100 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 1,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували. Маточний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (3,4 г, вихід: 100 95).
Етап 4: Синтез проміжної сполуки (Е)-(3З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)трет-бутилкарбамат о о
Фо "ну ж МН» о СсуУ Ж нМ-ї
М 0 М р 0-4-
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(амінометил)-3З-флуороалліл)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-он (3,4 г, 15,24 ммоль, 1,0 екв.), ди-трет-бутил бікарбонат (6,65 г, 30,48 ммоль, 2,0 екв.), 4-диметиламінопіридин (171 мг, 1,52 ммоль, 0,1 екв.) і тріетиламін (2,31 г, 22,86 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли у дихлорметані (50 мл); реакція тривала протягом 2,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин карбонату натрію (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (50 мл х 3). Органічну фазу висушували та упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (МеОнН:ОСМ-1:60), що забезпечило вихід продукту (2,57 г, вихід: 51 б).
Етап 5: Синтез сполуки (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-2, 5,6,7-тетрагідро-4Н-
Зо піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлорид о о жду яй, СЮ с- ни- у М МНС проиєтопу
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло (|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамат (200 мг, 0,61 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (2 мл).
Після цього до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (2 мл); реакція тривала протягом 2,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт суспендували з етилацетатом (5 мл) і фільтрували під вакуумом, відфільтрований залишок висушували, що забезпечило вихід продукту (150 мг, вихід: 93 б).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(рріт): 8,55 (с, ЗН), 8,30 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,37 (с, 0,5Н), 7,17 (с, 0,5Н), 4,97 (с, 2Н), 3,35-3,38 (м, 2Н), 3,31-3,33 (д, 2Н), 2,72-2,76 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СіоНізеЕМаО, молекулярна маса: 224,24, 1С-М5(Роз, т/2)-225,16|М--НІ".
Приклад 13: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-метил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А24) гідрохлорид о що МНЬНСІ
М
У
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки (Е)-(З-флуоро-2-((5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамату о о "ох нк-4 У ох нк-4
М о М о у ул
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло (|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)алліл)трет-бутилкарбамат (500 мг, 1,54 ммоль, 1,0 екв.) розчинили у тетрагідрофурані (5 мл). Після цього до розчину додавали гідрид натрію (80 мг, 2,0 ммоль, 1,3 екв., 60 905); реакція відбувалась при кімнатній температурі упродовж 30 хв. До реакційного розчину додавали йодометан (263 мг, 1,85 ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційної колби додавали воду (5 мл); етилацетат (10 мл х 3) додавали для екстракції. Органічну фазу висушували та упарювали.
Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (меонОсСмМ-1:80), що забезпечило вихід продукту (100 мг, вихід: 19 Об).
Етап 2: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-метил-2,5, 6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлорид о о --ш о ьо ох нк-4 У ох МНоНСІ
М о М у У
Е Е
Проміжну сполуку (Е)-(З-флуоро-2-((5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро- 2Н-піразоло!|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)утрет-бутилкарбамат (100 мг, 0,29 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (1 мл). Після цього до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (1 мл); реакція тривала протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ІЇС-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (55 мг, вихід: 69 Уб). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б(ррт): 8,41 (с, ЗН), 8,25 (с, 1Н), 7,37 (с, 0,5Н), 7,16 (с, 0,5Н),
Зо 4,91-4,92 (д, 2Н), 3,52-3,56 (м, 2Н), 3,33-3,35 (д, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,83-2,85 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СіНі«ЕМаО, молекулярна маса: 238,27, 1С-М5(Роз, т/2)-239,19ІМ--НІ".
Приклад 14: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5- етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука А25) о
ТО
М
У паз
Е
Етап 1: Синтез проміжної сполуки етил 3-(етиламіно)пропіонат о Ми о чо ЕН т то
65 95 водний розчин етиламіну (29,1 г, 419,51 ммоль, 1,4 екв., 65 95) розчиняли в етанолі (100 мл). Після цього до розчину додавали розчин етиакрилат (30,00 г, 299,65 ммоль, 1,0 екв.) в етанол (20 мл) краплинами (1,5 год.). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційний розчин упарювали, що забезпечило вихід продукту (42,0 г, вихід: 96,5 Убв).
Етап 2: Синтез проміжної сполуки етил 3-((З-етокси-З-оксопропіл)(етил) аміно)-3- оксопропіонат о жо во Ху, о ЕОСІ лу ТЕА, ОМАР, " «лю Мо
СМ я о о
Проміжну сполуку етил 3З-(етиламіно)упропіонат (20,0 г, 137,74 ммоль, 1,0 екв.,, моноетилмалонат (18,20 г, 137,74 ммоль, 1,0 екв.), тріетиламін (32,06 г, 316,80 ммоль, 2,3 екв.) і
ОМАР (3,37 г, 27,55 ммоль, 0,2 екв.) послідовно додавали до ЮОСМ (500 мл), після цього порціями додавали ЕОСІ (31,69 г, 165,29 ммоль, 1,2 екв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІіСсС, реакційний розчин виливали у воду (300 мл), значення рН доводили до 3-4 за допомогою З моль/л соляної кислоти, з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали послідовно водою (150 мл х 2) і насиченим сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (29,0 г, вихід: 81,2 У).
Етап 3: Синтез проміжної сполуки етил 1-етил-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилату бо 0
З о
ЕОМа зо
ВН М б о М ЕюнН те оо оо
Натрій (5,14 г, 223,68 ммоль, 2,0 екв.) додавали до етанолу (150 мл); суміш перемішували до завершення реакції. Після цього етил 3-((3-етокси-3-оксопропіл)(етил)аміно)-3З-оксопропіонат (29,0 г, 118,84 ммоль, 1,0 екв.) додавали до розчину етоксиду натрію в етанолі. Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 1-етилпіперидин-2,4-діон о о 5 З І - ЯМ б - ЯМ о о о
Етил 1-етил-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилат (23,85 г, 111,84 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 2 моль/л соляна кислота (300 мл) порціями. Після цього суміш нагрівали до 100 "С; реакція тривала протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІСсС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і екстрагували ОСМ (150 мл х 3).
Органічну фазу промивали послідовно водою (100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (12,0 г, двохетапний вихід: 76,0 9).
Етап 5: Синтез проміжної сполуки 1-етил-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон о о
РМЕ-ОМА ел ВИН илу о о Му
Проміжну сполуку 1-етилпіперидин-2,4-діон (6,00 г, 42,50 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 1,1- диметокси-М, М-диметилметиламіну (5,32 г, 44,63 ммоль, 1,05 екв.). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 6: Синтез проміжної сполуки ((1-етил-2,4-діоксопіперидин-3-іліден) метил)гліцин о о
М --33535 2 - -ь 25 ля М ж М те з АсОМа, ВЮН ва он о Му о
Проміжну сполука 1-етил-3-((диметиламіно)метилен)піперидин-2,4- діон (8,85 г, 42,49 ммоль, 1,0 екв.), гліцин (3,19 г, 42,49 ммоль, 1,0 екв.) і ацетат натрію (4,18 г, 50,99 ммоль, 1,2 екв.) додавали до етанолу (100 мл). Після цього суміш перемішували при 50 "С до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 7: Синтез проміжної сполуки 2-ацетил-5-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- пірролої3,4- с|Іпіридин-4-он о н о АсоОо щ к- 12090 о о
Проміжну сполуку ((1-етил-2,4-діоксопіперидин-3-іліден)метил)гліцин (10,12 г, 42,49 ммоль, 1,0 екв.) додавали до оцтового ангідриду (80 мл). Після цього суміш перемішували при 1207 протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали, залишок вилили в насичений водний розчин бікарбонату натрію (200 мл).
Для екстракції додавали етилацетат (50 мл х 3). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 8: Синтез проміжної сполуки 5-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло ІЗ,4-с|піридин-4-он й й к- КСО» МН
ОС ве. СЮ
МеоОн/ НО о о
Проміжну сполуку 2-ацетил-5-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с| піридин-4-он (8,76 г, 42,49 ммоль, 1,0 екв.) і карбонат калію (11,74 г, 84,98 ммоль, 2,0 екв.) послідовно додавали до змішаного розчинника метанолу (50 мл) і води (50 мл). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С,
Зо реакційний розчин упарювали, додавали етил ацетат (200 мл), промивали послідовно водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (етилацетат: петролейний етер, 1:1-1:0, в/о), що забезпечило вихід продукту (2,2 г, вихід на чотирьох етапах: 31,53 Об).
Етап 9: Синтез проміжної сполуки (2)-2-(2-(5-етил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідро-2Н-піролої3,4- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
ВЕ. о
М ТИ
-щ- -ех
МН Е о М Ж М
У -- Я - 2 - - - 4 - -- А - лл л 5 ЛРннй ть
АВ СвоСо//ЮМАс ва С Ї- о о о Е
Б-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-4-он (1,5 г, 9,13 ммоль, 1,0 екв.), карбонат цезію (4,46 г, 13,70 ммоль, 1,5 екв.) і (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (3,00 г, 10,05 ммоль, 1,1 екв.) додавали до ОМА (20 мл). Після цього суміш перемішували при 55"С протягом 16 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а твердий осад промивали етил ацетатом (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно водою (20 мл х 2) і насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (етилацетат), що забезпечило вихід продукту (1,45 г, вихід: 41,6 95).
Етап 10: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл) -5-етил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піроло|З,4-с|Іпіридин-4-он
Е
МН, - о МНН; НО - зу -- М ЖШ-Ш680ШИ8яшящйЯСйХ: М -иМ Вл о ЕЮН. 409С С о Е о (2)-2-(2-((5-етил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (1,45 г, 3,80 ммоль, 1,0 екв.) та 85 95 гідразингідрат (1,12 г, 19,01 ммоль, 5 екв.) послідовно додавали до етанолу (20 мл). Після цього суміш перемішували при 40 "С протягом 15 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а твердий осад промивали невеликою кількістю етанолу. Фільтрат упарювали, додавали абсолютний етанол (10 мл) і фільтрували, отриманий фільтрат упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (750 мг); 375 мг сирого продукту було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан: метанол, 5:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (85 мг, вихід: 17,8 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 7,22 (с, 1Н), 6,96-7,17 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 3,37-3,44 (м, 4Н), 3,13 (д, 2Н), 2,65-2,68(т, 2Н), 1,02-1,06 (т, ЗН).
Молекулярна формула: СізНівЕМзО, молекулярна маса: 251,31, І С-Ме(пт/2)-252,28 МАНІ.
Приклад 15: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет- бутил)-5,6- дигідропіролоїЇ3,4-с|Іпіразол-4(1Н)-он (Сполука А26) о ог
М
-
МН,
Етап 1: Синтез сполуки (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5 -(трет-бутил)-5,6- дигідропіролоїЇ3,4-с|Іпіразол-4(1 Н)-он о М Е
С 9 р: 8595 МНН Ухох о. М - -щшй л йчл'зь М о -7 (Е)-2-(2-(5-(трет-бутил)-4-оксо-5,6-дигідропіроло!|3,4-с|піразол-1(4Н)-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіїндол-1,3-діон (100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 екв.), отриманої у Прикладі 7, і 85 95 гідразингідрату (59 мг, 1,01 ммоль, 4,0 екв.) послідовно додавали до етанолу (5,0 мл). Після цього суміш перемішували при 40 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а твердий осад промивали невеликою кількістю етанолу. Фільтрат упарювали, додавали абсолютний етанол (3,0 мл), і фільтрували, отриманий фільтрат упарювали.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан:метанол, 5:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (35 мг, вихід: 52,1 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 7,58 (с, 1Н), 7,02-7,23 (д, 1Н), 4,85 (д, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,26 (д, 2Н), 1,43 (м, 9Н).
Молекулярна формула: С1ізНі»ЕМа0, молекулярна маса: 266,32, І! С-Ме(т/2)-267,22 |(МАНЯ..
Приклад 16: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-ізопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4|Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А27) гідро хлорид 1) со щ-- А
М --
Е
МНЬНСІ
Етап 1: Синтез етил 3-(ізопропіламіно)пропіонат о о у-мв, чо пет
Матеріал ізопропіламіну (7,09 г, 0,12 моль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (20 мл). До розчину повільно додавали етил акрилат (10 г, 0,1 моль, 1,0 екв.) краплинами на крижаній бані; реакція тривала протягом 12 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском що забезпечило вихід продукту (15 г, вихід: 94 9р).
Етап 2: Синтез етил 3-(ізопропіл(З-етокси-3-оксопропіл)аміно) -З-оксопропіонату о о о Фо ра - юкн 5 їж КАСА
Проміжну сполуку етил 3-(ізопропіламіно)пропіонат (15 г, 94,2 ммоль, 1,0 екв.), моноетилмалонат (12,44 г, 94,2 ммоль, 1,0 екв.), 4- диметиламінопіридин (2,3 г, 18,84 ммоль, 0,2 екв.) і тріеєтиламін (21,9 г, 220 ммоль, 2,3 екв.) розчинили у дихлорметані (150 мл), розчин перемішували упродовж 10 хв. Після цього 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (21,66 г, 113 ммоль, 1,2 екв.) додавали порціями на крижаній бані. Після додавання, розчин реагував при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, до реакційного розчину додавали воду і концентровану соляну кислоту (4:1, 150 мл), суміш перемішували упродовж 10 хв, з Подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (100 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали послідовно за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію (150 мл) і води (150 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском що забезпечило вихід продукту (17,25 г, вихід: 67 Об).
Етап 3: Синтез етил 1-ізопропіл-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилат о о о Х о 0
КА ж тр
МО о
Проміжну сполуку етил 3-(ізопропіл(З-етокси-3-оксопропіл)аміно)-3З-оксопропіонат (17,25 г, 63,11 ммоль, 1,0 екв.) та етоксид натрію (8,59 г, 126 ммоль, 2,0 екв.) розчиняли в етанолі (100
Зо мл); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (14,34 г, вихід: 100 95).
Етап 4: Синтез 1-ізопропілпіперидин-2,4-діон
Х о о Х о поет а 6) 0)
Проміжну сполуку етил 1-ізопропіл-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилат (14 23 г, 63,11 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (80 мл) і концентрованій соляній кислоті (20 мл); реакція тривала при 110 С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечило вихід продукту (7,14 г, вихід: 72 95).
Етап 5: Синтез 1-ізопропіл-3-((диметиламіно)метилен)піперидин -2,4-діон
ХА ХА
ОСТ
9) о
Проміжну сполуку 1-ізопропілпіперидин-2,4-діон (7,14 г, 46 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М,
М-диметилформамід диметилацетаті (6,03 г, 50,6 ммоль, 1,1 екв.); реакція тривала протягом 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (9,67 г, вихід: 100 9).
Етап 6: Синтез 5-ізопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с| піридин-4-он
АХА Ї
Ос о - МН о М
Проміжну сполуку 1-ізопропіл-3-((диметиламіно)метилен)піперидин-2, 4-діон (9,67 г, 46 ммоль, 1,0 екв.) та гідразингідрат (2,506 г, 50,06 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в метанолі (50 мл); реакція тривала при 60 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували за допомогою етил ацетату (80 мл) і фільтрували під вакуумом, відфільтрований залишок висушували, що забезпечило вихід продукту (4,5 г, вихід: 54 9р).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(2-(5-ізопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон о
Е М
УЮ, о 9) АХ о сбд -- -56 Й
М НН ЩІ о
МН М
7 У
Е
Проміжну сполуку 5-ізопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он (300 мг, 1,67 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (1,5 мл). Після цього до розчину додавали Ман (87 мг, 2,21 ммоль, 1,3 екв.), перемішували упродовж 30 хв; після цього додавали розчин (Е)-2-(2- (бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (599 мг, 2,0 ммоль, 1,2 екв.) в ОМЕ (1,5 мл) краплинами; реакція тривала протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали воду (10 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічну фазу промивали водою (20 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ: ЕА-1:2), що забезпечило вихід продукту (200 мг, вихід: 30 9).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-ізопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4|Н-
Зо піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид о ЖД о бо Фе
М т37 м це ж ж /й Е г МНЬНСІ
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-ізопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин- 2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (200 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (2 мл). Після цього до розчину додавали гідразингідрат (88 мг, 1,75 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, реакційний розчин фільтрували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонНе-10:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини. До маслянистої рідини додавали метанол (2 мл), далі - розчин хлористого водню в етанолі (0,15 мл), перемішували упродовж 5 хв, і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (60 мг, вихід: 39 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дйв) б(ррт): 8,24 (с, ЗН), 8,20 (с, 1Н), 7,36 (с, 0,5Н), 7,16 (с, 0,5Н), 4,86-4,87 (д, 2Н), 4,73-4,80 (м, 1Н), 3,40-3,44 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 1,11 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН).
Молекулярна формула: СізНгоСієМаО, молекулярна маса: 302,78, 1С-М5(Роз, т/2)-267,28|М--НІ".
Приклад 17: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М-етил- 1Н-піразол-4-карбоксамід (Сполука В1) о н М Е -0
МН,
Етап 1: Синтез метил 1Н-піразол-4-карбоксилату 0) о ук
МН МН
1Н-піразол-4-карбонову кислоту (10,0 г, 0,0892 моль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (36,0 мл). Після цього до розчину додавали сірчану кислоту (10,0 мл) краплинами при 0 "С і нагрівали до 75 "С; реакція тривала упродовж ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин виливали в холодну воду (50,0 мл). Насичений водний розчин карбонату натрію додавали краплинами для доведення значення рН до 8-9, для екстракції додавали етилацетат (20,0 мл х 4). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (10,37 г, вихід: 92,2 У).
Етап 2: Синтез метил (Е)-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)метил)- З-флуороалліл)-1 Н-піразол- 4-карбоксилат
ВІ Е
( ф Ж що 5-й о Со ї о М що - т о
Мн
Метил 1Н-піразол-4-карбоксилат (2,0 г, 15,86 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2-(2-(бромметил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (5,2 г, 17,44 ммоль, 1,1 екв.) і карбонат калію (3,29 г, 23,79 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ацетонітрилі (20,0 мл); реакція тривала при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (30,0 мл) і екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 2). Органічну фазу
Зо висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (6,0 г, сирий продукт).
Етап 3: Синтез метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н- піразол-4-карбоксилат
Е
-М я ОО /кМ Е
ЛА М о -- я на ще --0
Метил (Е)-1-(2-((1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-1Н- піразол-4-карбоксилат (6,0 г, неочищений продукт) розчиняли в етанолі (60,0 мл). Після цього до розчину додавали гідразингідрат (10,27 г, 174,44 ммоль, 85 95); реакція тривала протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, після чого додавали толуол.
Отриману суміш упарювали під зниженим тиском, що давало продукт (5,0 г, неочищений продукт).
Етап 4: Синтез метил (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н- піразол-4-карбоксилату
Ус сс хх - -ю5 - 09
МН» МНВОос
Метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (5,0 г, неочищений продукт) і кабонат натрію (1,85 г, 17,44 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (20,0 мл) і воді (10,0 мл); реакція тривала при 40 "С протягом 2,5 год. Після того, як матеріали повністю прореагували, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, екстрагували етилацетатом (40,0 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (3,2 г, трьохетапний вихід: 64,4 р).
Етап 5: Синтез (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти а - 3-х -0 но
МНВос МНВОос
Метил (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)ламіно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н- піразол-4- карбоксилат (1,98 г, 6,32 ммоль, 1,0 екв.) і Маон (1,517 г, 37,915 ммоль) розчиняли в метанолі (9,0 мл) і воді (9,0 мл); реакція тривала при 60 "С протягом 4 год. Після того, як матеріали повністю прореагували, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском і додавали воду (20,0 мл). Лимонну кислоту додавали для доведення значення рН до 5-6, для екстракції додавали дихлорметан (20,0 мл х 4). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт був суспендований з невеликою кількістю етилацетату (2,5 мл), відфільтрований під вакуумом; твердий осад був очікуваним продуктом (690,0 мг, вихід: 36,5 9).
Етап 6: Синтез (Е)-(3-флуоро-2-(4-(метилкарбамоїл)-1Н-піразол-1-їл)метил)алліл)трет- бутилкарбамату
Е Е о М | о М
ХМ -- ХМ но --МН
МНВОос МНВОос (Е)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (150,0 мг, 0,501 ммоль, 1,0 екв.) і ОІРЕА (272,0 мг, 2,11 ммоль, 4,2 екв.) розчиняли в
ОМЕ (2,0 мл). В атмосфері азоту, до розчину додавали НАТИи (286,0 мг, 0,752 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С, перемішували упродовж 0,5 год., після цього додавали метиламін гідрохлорид (41,0 мг, 0,601 ммоль, 1,2 екв.). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом ночі.
Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, етилацетат (40,0 мл) додавали до реакційного розчину, суміш промивали послідовно за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію (4,0 мл), насиченого водного розчину хлориду амонію (4,0 мл) і насиченого водного розчину хлориду натрію (4,0 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ЮСМ:Меон-150:1-30:1), що забезпечило вихід продукту (133,0 мг, вихід: 85 9).
Етап 7: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-метил-1Н -піразол-4-карбоксамід о -М Е о -м Е ка -- ж Ух - МН --х
МНВОос МНо (Е)-(З-флуоро-2-((4-(метилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)уметил)айпу)трет-бутилкарбамат (133,0 мг, 0,426 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (1,0 мл). Після цього до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (1,0 мл) краплинами; реакція тривала при кімнатній температурі 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МмМеон-в8:1), що забезпечило вихід продукту (80,0 мг, вихід: 88,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б(ррт): 8,16 (с, 1Н), 8,03-8,01 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,03-6,82 (д, 1Н), 4,76-4,75 (д, 2Н), 3,06-3,05 (д, 2Н), 2,71-2,69 (д, ЗН), 1,71(с, 2Н).
Молекулярна формула: СеНізЕМаАО, молекулярна маса: 212,23, 1С-М5(Роз, т/2)-213,19ІМ--НІ
Приклад 18: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-етил -1Н-піразол-4- карбоксаміду (Сполука В2) о
ЗМ У
Е
МН;
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(4-(етилкарбамоїл)-1Н-піразол //-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбам ату о о вот олінвна, туя яд - м У
Е Е
МНВоОс МНВос (Е)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (500,0 мг, 1,67 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (4,0 мл), ОІРЕА (1,29 г, 10,02 ммоль, 6,0 екв.) і НАТИ (952,5 г, 2,50 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані. Суміш перемішували упродовж 2 год., після цього додавали етиламін гідрохлорид (340,4 мг, 4,17 ммоль, 2,5 екв.). Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували упродовж 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали ЕА (70 мл) і водний розчин карбонату натрію (40 мл), з подальшим розподілом рідких фаз.
Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОоН-20:1), що забезпечило вихід продукту (426,0 мг, вихід: 78,1 в).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-етил-1 Н- піразол-4-карбоксамід о 0) т ях нсевюнН ОО ях
М й еОНн М й
МНВОос МНо (Е)-(2-(4-(етилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)уметил)-3-флуороалліл)трет-бутилкарбамат (426,0 мг, 1,30 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (4 мл) і розчину хлористого водню в етанолі (4 мл) краплинами на крижаній бані. Суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і
Зо перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, а значення рН доводили до 7-8 за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Додавали ОСМ (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-10:1), що забезпечило вихід продукту (157,0 мг, вихід: 53,4 У). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,16 (с, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,03 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 4,75 (м, 2Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 3,04-3,05 (м, 2Н), 1,55 (с, 2Н), 1,06-1,10 (м, ЗН).
Молекулярна формула: СіоНіБЕМаАО, молекулярна маса: 226,26, 1С-М5(Роз, т/27)-227,21|МАНІ.
Приклад 19: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет- бутил)-1Н-піразол-4- карбоксамід (Сполука ВЗ)
М тщ60- зу
МН»,
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(4-(трет-бутилкарбамоїл)-1Н- піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбам ату ( А вот лою, Ох
М - М т
Е Е
МНВоОс МНВос (Е)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (440,0 мг, 1,47 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (4,5 мл), ОІРЕА (285,0 мг, 2,20 ммоль, 1,5 екв.) і НАТО (1,67 г, 4,41 ммоль, 3,0 екв.) на крижаній бані. Суміш перемішували на крижаній бані протягом 2 год.; додавали трет-бутиламін (150,5 мг, 2,05 ммоль, 1,4 екв.). Отриману суміш поступово нагрівали при кімнатній температурі і перемішували упродовж 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; додавали ЕА (100 мл) та водний розчин карбонату натрію (60 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-20:1), що забезпечило вихід продукту (400,0 мг, вихід: 76,7 о).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет- бутил)-1Н-піразол-4- карбоксамід зі. А зі. А я - СО
МНВОос МН;
Трет-бутил (Е)-(2-(4-(трет-бутилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)укарбамат (300,0 мг, 0,84 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (4 мл); розчин хлористого водню в етанолі (4 мл) додавали краплинами на крижаній бані. Суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, рн доводили до 7-8 за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Додавали ОСМ (30 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу екстрагували п-бутанолом (10 мл).
Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонНе-10:1), що забезпечило вихід продукту (92,0 мг, вихід:
АЗ Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(ррт): 8,19 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,03 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 4,73-4,74 (д, 2Н), 3,05 (д, 2Н), 1,53-1,70 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Молекулярна формула: Сі2НіоЕМаО, молекулярна маса: 254,31, 1сС-М5(Роз, т/2)-255,24ІМ-АНІ".
Приклад 20: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М- циклопропіл-1 Н-піразол-4- карбоксамід (Сполука В4) гідро хлориду ді
ЗМО -
Е
МНЬНСІ
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-((4-(циклопропілкарбамоїл)-1Н- піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбам ату о 9) но те г н ше
М 1 і Н М
М - М --
Е Е
МНВоОс МНВос (Е)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (133,0 мг, 0,44 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (3,0 мл), ОІРЕА (170,4 мг, 1,32 ммоль, 3,0 екв.) і НАТИ (253,4 мг, 0,667 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, перемішували протягом 2 год., після цього додавали циклопропіламін (32,6 мг, 0,57 ммоль, 1,3 екв.). Суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали ЕА (50 мл), насичений водний розчин хлориду амонію (30 мл) і насичений водний розчин хлориду натрію (30 мл) з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії із силікагелем до утворення продукту (97,6 мг, вихід: 65,5 9б).
Етап 2: Синтез /(Е)-1-(2--амінометил)-3-рлуороалліл)-М-циклопропіл /-1Н-піразол-4- карбоксамід гідрохлориду 0) о ше ше н М п н | хм
М - М -
Е Е
МНВос МНЬНСІ
Трет-бутил (Е)-2-((4-(циклопропілкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)метил) -3- флуороалліл)укарбамат (97,6 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (3 мл), розчин хлористого водню в етанолі (З мл) додавали краплинами на крижаній бані, суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (35,7 мг, вихід: 46,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б(ррт): 8,27 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,13-8,14 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,35 (с, 0,5Н), 7,15 (с, 0,5Н), 4,89-4,90 (д, 2Н), 2,71-2,75 (м, 1Н), 0,64-0,67 (м, 2Н), 0,49-0,51 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СиНі«ЕМаО, молекулярна маса: 238,27, 1С-М5(Роз, т/2)-239,21| МАНІ".
Приклад 21: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-З3-флуороалліл)-М- етил-1Н-пірол-3-карбоксамід (Сполука В11) гідро хлориду -- о
НМ Е х М.Л луна
Зо Етап 1: Синтез метил (2)-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)метил) -3-флуороалліл)-1 Н-пірол-3- карбоксилату
Ео о Е в ре Бе о М - Ж у г- 40 - о о ун нь й
Метил 1Н-пірол-З-карбоксилат (1,77 г, 14,19 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2-(2-бромметил-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (5,50 г, 18,45 ммоль, 1,3 екв.) і карбонат калію (5,88 г, 42,57 ммоль, 3,0 екв.) додавали до ОМЕ (100 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали етил ацетат (100 мл) і промивали водою (50 мл х 4). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском до утворення продукту (5,89 г неочищеного продукту).
Етап 2: Синтез метил (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-1Н- піррол-З-карбоксилату
Е о Е о -6О М М --
Метил (2)-1-(2-((1,3-діоксоїзоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-1 Н-піррол-3-карбоксилат (5,89 г неочищеного продукту) і гідразингідрат (85 95, 10,16 г, 172,6 ммоль, 10,0 екв.) додавали до етанолу (60 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали етил ацетат (60 мл) і промивали насиченим водним розчином МНАеСІ (30 мл х 4). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском до утворення продукту (1,96 г неочищеного продукту).
Етап 3: Синтез метил (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно) метил-З-флуороалліл)-1 Н- пірол-З-карбоксилату
Е Е ох і у зх МНо зх МНВос
Метил (Е)-1--2-амінометил-З-флуороалліл)-1Н-пірол-З-карбоксилат (1,96 г неочищеного продукту) і тріетиламін (1,40 г, 13,85 ммоль, 1,5 екв.) додавали до тетрагідрофурану (20 мл), (Вос)29О (2,22 г, 10,16 ммоль, 1,1 екв.) краплинами, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали етил ацетат (80 мл) і насичений водний розчин МНАС (40 мл х 2) для промивання. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували за умов вакууму і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем до утворення продукту (2,87 г, трьохетапний вихід: 65,0 9б5).
Етап 4: Синтез (Е)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)- З-флуороалліл)-1Н-пірол-3- карбонової кислоти
Е Е її у и Д у о У во У
М МНВос М МНВос с шО-
Метил (Є)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил-З-флуороалліл)-1 Н- піррол-3- карбоксилат (2,87 г, 9,19 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (15 мл). До розчину додавали водний розчин Маон (2,21 г, 55,13 ммоль, 6,0 екв.) (15 мл) і перемішували при 60 "С протягом 4
Зо год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, 5 95 водний розчин лимонної кислоти додавали, щоб довести значення рН до 4, екстракцію проводили з використанням ЮСМ (50 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском до утворення продукту (2,00 г, вихід: 73,0 Фо).
Етап 5: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(3-(етилкарбамоїл)-1Н-піррол-1 -Іл)уметил)-3- флуороалліл)карбам ату
Е Е і у т тА у МНВОос ту» МНВОос ше н пока (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил-3-флуороалліл)-1Н-пірол-З-карбонову кислоту (200,0 мг, 0,67 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (2 мл), СІРЕА (519,8 мг, 4,02 ммоль, 6,0 екв.) і
НАТИ (382,4 мг, 1,01 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, суміш перемішували упродовж 1 год. До суміші додавали етиламінгідрохлорид (164,0 мг, 2,01 ммоль, 3,0 екв.) та інкубували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Концентрат розчиняли в
ЕА (60 мл); насичений водний розчин МанНсоз (50 мл), насичений водний розчин МНАСІ (50 мл) і насичений сольовий розчин (50 мл х 4) послідовно були використані для промивання. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеоН-40:1) до утворення продукту (133,0 мг, вихід: 61,0 95).
Етап 6: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-М-етил-1Н- піррол-3-карбоксамід гідро хлориду
Е Е о о
Уч 3-
ТК МНВОос т МНоНСІ н н
Трет-бутил (Е)-(2-((3-(етилкарбамоїл)-1 Н-піррол-1-їл)уметил)-3- флуороалліл)карбамат (133,0 мг, 0,41 ммоль) додавали до ЕЮН (5,0 мл), розчин хлористого водню в етанолі (5,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані, суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, неочищений продукт суспендували з метил трет-бутиловим етером протягом 2 год., фільтрацію здійснювали до утворення продукту (93,0 мг, вихід: 86,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,55 (с, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 7,37-7,36 (т, 1Н), 7,32 (с, 0,5Н), 7,11 (с, 0,5Н), 6,88-6,87 (т, 1Н), 6,49-6,47 (д, 1Н), 4,74-4,73 (д, 2Н), 3,24-3,16 (м, 4Н), 1,06 (т, ЗН).
Молекулярна формула: С11Ні?7СІМзРО, молекулярна маса: 261,73, 10-М5 (Роз, т/2)-226,18|М--НІ".
Приклад 22: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-З3-флуороалліл)-М-трет- БиуІ-1 Н-пірол-3- карбоксаміду (Сполука В12)
Е
З Ї У ох мн,
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(3-(трет-бутилкарбамоїл)-іН-піррол -1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбам ату о і р Е
В -- и р но -
М МНВОос ох МНВОос с ш-- (Е)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)уметил-3-флуороалліл)-1 Н-пірол-3З3-карбонову кислоту (200,0 мг, 0,67 ммоль, 1,05 екв.) додавали до ОМЕ (2 мл), ОІРЕА (248,3 мг, 1,92 ммоль, 3,0 екв.) і НАТИ (365,2 мг, 0,96 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, суміш перемішували на крижаній бані протягом 1 год. До суміші додавали трет-бутиламін (51,5 мг, 0,70 ммоль, 1,1 екв.) і інкубували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Концентрат розчиняли в
ЕА (60 мл); водний розчин Мансо»з (50 мл), водний розчин МНАСІ (50 мл) і насичений сольовий розчин (50 мл х 4) послідовно використовували для промивання. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-т10:1) до утворення продукту (165,0 мг, вихід: 69,6 Убв).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-М-трет-бутил- 1Н-пірол-3-карбоксамід
Е Е
А ощ
Ох МНВОос Ох Мо
Трет-бутил (Е)-(2-(3-(трет-бутилкарбамоїл)-1Н-піррол-1-їл)уметил)-3- флуороалліл)укарбамат (165,0 мг, 0,47 ммоль) додавали до ЕН (5,0 мл), розчин хлористоводневої кислоти (соляної кислоти) в етанолі (5,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані; суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; додавали
ОСМ (40 мл) і 1595 водний розчин Маон (40 мл), з подальшим розподілом рідких фаз.
Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію, після цього фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Після сепарації та очищення за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-10:1), було отримано (Е)-1-(2-амінометил-3- флуороалліл)-М-трет-бутил-1 Н-пірол-3-карбоксамід (77,0 мг, вихід: 65,1 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дав) б(ррт): 7,31 (с, 1Н), 7,01 (с, 0,5Н), 6,96 (с, 1Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,72-6,71 (т, 1Н), 6,44-6,43 (д, 1Н), 4,50-4,49 (д, 2Н), 3,03-3,02 (д, 2Н), 1,71 (с, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
Молекулярна формула: СізНгоЕМзО, молекулярна маса: 253,32, ІС-М5(Ров5, т/)- 254, 2АІМ-АНІ..
Приклад 23: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М- етил-1 Н-піразол-3-карбоксамід (Сполука В20) о тер н М с -
МН;
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(3-(етилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1 -Ілуметил)-3- флуороалліл)карбам ату 0) 9)
М рах
Н т НАТО х бо зо сбсмн,На - --- їсех - ПІРЕА/ОМЕ ШЕ: -
Е й
МНВос МиВос (Е)-1-(2-(«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-3-карбонову кислоту (233,5 мг, 0,78 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (З мл), ОСІРЕА (604,5 мг, 4,68 ммоль, 6,0 екв.) і НАТИ (444,8 мг, 1,17 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, перемішували протягом 2 год.; після цього додавали етиламіну гідрохлорид (159,0 мг, 1,95 ммоль, 2,5 екв.). Суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали ЕА (40 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-20:1) до утворення продукту (153,0 мг, вихід: 60,2 Об).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-етил-1Н -піразол-3-карбоксамід о о
Ттюе Ттке
Н М ж Н М шт шт - х-
МНВОос МН,
Зо Трет-бутил (Е)-(2-((3-(етилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їлуметил)-3- флуороалліл) карбамат (153,0 мг, 0,46 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (3,0 мл), розчин хлористого водню в етанолі (3,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані; суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали ОСМ (25 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (25 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-10:1), що забезпечило вихід продукту (30,1 мг, вихід: 28,6 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б(ррт): 8,01-8,03 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,00 (с, 0,5Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,61-6,62 (м, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 3,06-3,07 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,06-1,10 (м, ЗН).
Молекулярна формула: СіоНіБЕМаАО, молекулярна маса: 22626, 10-М5(Роз, т/27)-227,21|МАНІ.
Приклад 24: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет-бутил)-1Н-піразол-3- карбоксаміду (Сполука В21) р
М х ох шт 0 мно
Етап 1: Синтез метил (Е)-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-
З-карбоксилату уі
КО о ве х те, 2, о - Кк 98 Бо - о М о Мн М Й й М о о ізотег (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,З-діон (3,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.), карбонат калію (2,0 г, 15,0 ммоль, 1,5 екв.) і метил 1Н-піразол-З-карбоксилат (1,5 г) додавали до ОМЕ (10 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, ОМЕ видаляли упарюванням під зниженим тиском, додавали ЕА (100 мл) і воду (200 мл), після чого було виконано розподіл рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, фільтрат упарювали під зниженим тиском, сирий продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ:ЕА-б6:1-1:11) до утворення продукту метил (Е)-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-З-карбоксилату (2,25 г, вихід: 66,1 95) та позиційного ізомера метил (Е)-1-(2-((1,3-діоксоізоіндолін-2-їлуметил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-5- карбоксилату (772,5 мг, вихід: 22,7 Об).
Етап 2: Синтез метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-3-карбоксилату о ох о -- т3О М. бе ох
М - у»
Ге) МН,
Метил /(Е)-1-(2-(1,З-діоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-З-карбоксилат (2,25 г, 6,55 ммоль, 1,0 екв.) та гідразингідрат (984,2 мг, 19,6 ммоль, 3,0 екв.) додавали до етанолу (20 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. і фільтрували під вакуумом. Фільтрат упарювали, екстрагували етанолом (20 мл) і фільтрували; отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском до утворення продукту (1,79 г неочищеного продукту).
Етап 3: Синтез метил (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н- піразол-З-карбоксилату о о
М. М. у, о -- -8- -6-
МН, МНВОос
Метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3-хлоралліл)-1Н-піразол-З-карбоксилат (1,79 г неочищеного продукту), тріетиламін (993,6 мг, 9,82 ммоль, 1,5 екв.) і ди-трет-бутилдикарбонат (1,85 г, 8,51 ммоль, 1,3 екв.) додавали до ТНЕ (40 мл); отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали ЕА (100 мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (150 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ'ЕА-8:1-5:1) до утворення продукту (545,1 мг, двохетапний вихід: 27,2 Уо).
Етап 4: Синтез (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-3- карбонової кислоти о о гу ох -683ИІУх ш-Н- - Е -05-- пло у в МНВОос МиНВоОс
Метил (Є)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-3- карбоксилат (545,0 мг, 1,73 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (5 мл). До розчину додавали водний розчин Маон (б моль/л, 2,5 мл) і перемішували при 40 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском і додавали 595 водний розчин лимонної кислоти, для того щоб довести значення рН системи до 4, екстракцію проводили з використанням ОСМ (50 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском до утворення продукту (490,7 мг неочищеного продукту).
Етап 5: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(3-(трет-бутилкарбамоїл)-1Н-піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбамату
А і
МН» ше -- шт
МНВос МНВоОс (Е)-1-(2-(«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-3-карбонову кислоту (296,0 мг, 0,98 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (5 мл), СІРЕА (382,8 мг, 2,96 ммоль, 3,0 екв.) і НАТИ (563,5 мг, 1,48 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, перемішували протягом 2 год. і додавали трет-бутиламін (86,8 мг, 1,18 ммоль, 1,2 екв.). Суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; додавали ЕА (60 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз.
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (0СМ:МеонН-20:1) до утворення продукту (200,0 мг, двохетапний вихід: 32,6 95).
Етап 6: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет-бутил)-1Н-піразол-3- карбоксаміду
М. А м. А що У
У -
Зо МНВОос МН,
Трет-бутил (Е)-(2-(3-(трет-бутилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)уметил)-3-флуороалліл)укарбамат (200,0 мг, 0,56 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (3,0 мл), розчин хлористого водню в етанолі (3,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані; суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; додавали ОСМ (40 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (40 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-10:1) до утворення продукту (118,0 мг, вихід: 82,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв6) б(ррт): 7,81-7,82 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,02(с, 0,5Н), 6,81 (с, 0,5Н), 6,60-6,61 (д, 1Н), 4,78-4,79 (д, 2Н), 3,06-3,07 (д, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Молекулярна формула: С12Ні9ЕМаАО, молекулярна маса: 254,31, 1ІС-М5(Роз, т/2)-255,25|М--НІ".
Приклад 25: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-З3-флуороалліл)-М-4- хлорфеніл-1 Н-піразол-4- карбоксаміду (Сполука В28)
СІ
Е о
М -- нос МН;
М
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(4-(4-хлорфеніл)карбамоїл)-1Н-піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбам ату
Е сі Е о р а-4 У -кн, с о р во МНВОос Сх МНВОос
М М
(Е)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (190,0 мг, 0,64 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (2 мл), ОСІРЕА (246,1 мг, 1,90 ммоль, 3,0 екв.) і НАТИ (362,1 мг, 0,95 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, суміш перемішували на крижаній бані протягом 1 год. До суміші додавали 4-хлоранілін (89,1 мг, 0,70 ммоль, 1,1 екв.) і інкубували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Концентрат розчиняли в ЕА (60 мл); водний розчин МанНсСО»з (50 мл), водний розчин МНАаСІ (50 мл) і насичений сольовий розчин (50 мл х 4) використовували послідовно для промивання. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОонН-10:1) до утворення продукту (90,0 мг, вихід: 34,7 95).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-М-4-хлорфеніл-1 Н-піразол-4- карбоксаміду сі Е сі Е о о пк 5 -А- 0 н М МНВОос н М МН,
М М
Трет-бутил (Є)-(2-(4-(4-хлорфеніл)карбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбамат (90,0 мг, 0,22 ммоль) додавали до ЕН (5,0 мл), розчин хлористого водню в етанолі (5,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані, а суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали
ОСМ (40 мл) і 1595 водний розчин Маон (40 мл), з подальшим розподілом рідких фаз.
Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, фільтрат упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОнН-10:1) до утворення продукту (48,0 мг, вихід: 70,6 Урв).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б(рріт): 9,96 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,75-7,73 (д, 2Н), 7,А1-7,38 (д, 2Н), 7,09 (с, 0,5Н), 6,87 (с, 0,5Н), 4,82 (с, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 1,81 (с, 2Н).
Молекулярна формула: С14Ні«МаСІРО, молекулярна маса: 308,74, ІС-М5 (Ров5, т/лг)- 309,09(М--НІ".
Приклад 26: (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М, М-диметил-1Н- піразол-4-карбоксамід (Сполука В29) о
М Е
-0
МН»
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-1Н-піразол-1-їтл)метил)-3- флуороалліл)карбамату о ЗМ о но А ТМ Н ту 7Мм
М Е М Е що -0
МНВос МНВОос (Е)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (150,0 мг, 0,501 ммоль, 1,0 екв.) і ОІРЕА (272,0 мг, 2,105 ммоль, 4,2 екв.) розчиняли в
ОМЕ (2,0 мл). В атмосфері азоту до розчину додавали НАТИ (286,0 мг, 0,752 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С, перемішували упродовж 0,5 год., додавали розчин діетиламін в метанолі (90,4 мг, 0,601 ммоль, 1,2 екв., 30 95) і інкубували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, етилацетат (40,0 мл) додавали до реакційного розчину, а суміш промивали послідовно за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію (4,0 мл), насиченого водного розчину хлориду амонію (4,0 мл) та насиченого водного розчину хлориду натрію (4,0 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (0СМ:МеоОН-120:1-30:1) до утворення продукту (132,0 мг, вихід: 80,7 95).
Етап 2: Синтез /(Е)-1-(2-(амінометил)-З3-флуороалліл)-М, М-диметил-1Н-піразол-4- карбоксаміду о о - - - -
КС сс
М Е М Е
-0 -0
МНВОос МН,
Трет-бутил(Е)-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-1Н-піразол-1-їл)метил)-3-флуороалліл)укарбамат (132,0 мг, 0,404 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (1,0 мл). До розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (1,5 мл) краплинами; реакція тривала при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, а неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОнН-10:1) до утворення продукту (37,0 мг, вихід: 40,4 Урв).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б(ррт): 8,16 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,03-6,81 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,35-2,95(м, 8Н), 1,75 (с, 2Н).
Молекулярна формула: СтіоНізЕМаО, молекулярна маса: 226,26, 1сС-М5(Роз, т/2)-22719ІМ--НІ
Приклад 27: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет-бутил)-1Н-піразол-5- карбоксаміду (Сполука В30) о Е
А
Н Ї М МН;
АХ
Зо Етап 1: Синтез метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-5-карбоксилату о
М Ко Е о т х ї КО / о М --о г МН; г А о
Метил /(Е)-1-(2-(1,З-діоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-5-карбоксилат (772,5 мг, 2,25 ммоль, 1,0 екв.) додавали до етанолу (20 мл), додавали гідразингідрат (337,5 мг, 6,75 ммоль, 3,0 екв.), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, додавали ОСМ (150 мл) і воду (80 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (441,6 мг неочищеного продукту).
Етап 2: Синтез метил (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н- піразол-5-карбоксилату
Е Е и М
Її М МН, Її М МНВОос ул »ХМ
Метил (Е)-1-(2-(амінометил)-3З-хлоралліл)-1Н-піразол-5-карбоксилат (441,6 мг неочищеного продукту) розчиняли в ТНЕ (7 мл). До розчину додавали трієетиламін (290,0 мг, 2,86 ммоль) і ди- трет-бутил дикарбонат (541,9 мг, 2,448 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали ЕА (50 мл) та насичений водний розчин хлориду амонію (60 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ'ЕА-6:1-1:1) до утворення продукту (176,6 мг, двохетапний вихід: 27,2 Уо).
Етап 3: Синтез (Е)-1-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1Н-піразол-5- карбонової кислоти
Е Е
У СУ о - , НО
Ї М МНВОос Її М МНВОос
Ам ул
Метил (Є)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-5- карбоксилат (176,6 мг, 0,56 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (2 мл). До розчину додавали водний розчин МаонН (б моль/л, 1 мл) і перемішували при 40 С протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском і додавали 5 95 водний розчин лимонної кислоти для доведення значення рн до 4, екстракцію проводили з використанням ОСМ (20 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали до утворення продукту (1243 мг, вихід: 74,1 У).
Етап 4: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(5-(трет-бутилкарбамоїл)-1Н-піразол-1-їл)метил)-3- флуороалліл)карбамату о ВК -у-кв, М о ВК но --ятттфязтвя Я тшь
ГО окнвос Н г МНВос
Ам ЮА (Е)-1-(2-(«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-3-флуороалліл)-1 Н-піразол-5-карбонову кислоту (124,3 мг, 0,41 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (З мл), ОІРЕА (160,7 мг, 1,24 ммоль, 3,0 екв.) і НАТИ (236,6 мг, 0,62 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, перемішували протягом 2 год., після цього додавали трет-бутиламін (36,4 мг, 0,49 ммоль, 1,2 екв.). Суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, додавали ЕА (50 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОнН-20:1) до утворення продукту (100,0 мг, вихід: 68,0 95).
Етап 5: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-М-(трет-бутил) /-1Н-піразол-5- карбоксаміду
Е Е
А У
М Її М МНВос М і М МН,
Ах »ХМ
Трет-бутил (Е)-(2-(5-(трет-бутилкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-їл)уметил)-3-флуороалліл)укарбамат (100,0 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ЕН (2,5 мл), розчин хлористого водню в етанолі (2,5 мл) додавали краплинами на крижаній бані, суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; додавали ОСМ (30 мл) і насичений водний розчин карбонату натрію (40 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОонН-10:1) до утворення продукту (23,0 мг, вихід: 32,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,0 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,92 (с, 0,5Н), 6,80-6,81 (д, 1Н), 6,70 (с, 0,5Н), 5,07 (д, 2Н), 3,05-3,06 (д, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Молекулярна формула: С12Ні9ЕМаАО, молекулярна маса: 254,31, 1ІС-М5(Роз, т/2)-255,22ІМ-АНІ".
Приклад 28: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-1Н-піррол-3-карбоксамід (Сполука
ВЗ1) гідро хлориду
Е
І В ву МЕНІ
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(З-карбамоїл-1 Н-піррол-1-їл)уметил)-3-флуороаллілукарбам ату
Е Е
Її люд же т нд у ос вх МНВОос (Е)-1-(2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)уметил-3-флуороалліл)-1 Н-пірол-3З3-карбонову кислоту (200,0 мг, 0,67 ммоль, 1,0 екв.) додавали до ОМЕ (2 мл), ОІРЕА (259,9 мг, 2,01 ммоль, 3,0 екв.) і
НАТИ (382,4 мг, 1,01 ммоль, 1,5 екв.) на крижаній бані, суміш перемішували упродовж 1 год. До суміші додавали розчин амонію в метанолі (5 95, 685,1 мг, 2,01 ммоль, 3,0 екв.), інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Концентрат розчиняли в ЕА (60 мл); водний розчин МанНсСО»з (50 мл), водний розчин МНАаСІ (50 мл) і насичений сольовий розчин (50 мл х 4) послідовно використовували для промивання. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Сирий продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-20:1) до утворення продукту (155,0 мг, вихід: 77,8 в).
Етап 2: Синтез (Е)-1-(2-амінометил-3-флуороалліл)-1Н-пірол-3-карбоксамід гідрохлорид
Е Е
І ря Ї ря вх МНВос вх МНЬНСІ ее ее
Трет-бутил (Е)-(2-(З-карбамоїл-1Н-піррол-1-їл)метил)-3-флуороалліл) карбамат (155,0 мг, 0,52 ммоль) додавали до ЕН (5,0 мл), розчин хлористого водню в етанолі (5,0 мл) додавали краплинами на крижаній бані; суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, суспендували в метил трет-бутиловому етері протягом 2 год. і відфільтровували. Твердий осад збирали до утворення продукту (94,0 мг, вихід: 77,2 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(ррт): 8,54 (с, ЗН), 7,64 (с, 2Н), 7,41-7,40 (т, 1Н), 7,31 (с, 0,5Н), 7,11 (с, 0,5Н), 6,88-6,87 (т, 1Н), 6,50-6,49 (д, 1Н), 4,74-4,73 (д, 2Н), 3,25-3,23 (д, 2Н).
Молекулярна формула: СеНі2МзЕбО, молекулярна маса: 197,21, І С-М5(Ров5, т/27)- 198,21|М--НІ".
Приклад 29: Отримання ((Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-2,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А28) гідрохлорид і (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5- етил-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А29) гідрохлориду о о тю
УМ ДМ
М МНЬНСІ Кх М с я
Вл рична
Е Ад28 Е А29
Етап 1: Синтез 4-хлоро-2-(4-метоксибензил)-2Н-піразоло|4,3-с| піридину сі сі
Со З Со
Дн о К-РМВ
Ам им
Матеріал 4-хлоро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину (5,0 г, 32,55 ммоль, 1,0 екв.), 4- метоксибензилхлориду (5,58 г, 35,81 ммоль, 1,1 екв.) і карбонату калію (8,98 г, 65,1 ммоль, 2,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (30 мл); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 1,5 год.
Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин виливали у воду (50 мл) і для екстракції додавали етилацетат (80 мл х 2).
Органічну фазу промивали водою (100 мл х 2), висушували і упарювали, що забезпечило вихід продукту (8,9 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез проміжної сполуки 2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-он сі о
Со - то
М-РМВ М-РМВ
Хе м Хе м
Проміжну сполуку 4-хлоро-2-(4-метоксибензил)-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин (8,9 г, 32,51 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в оцтовій кислоті (80 мл) і воді (20 мл); реакція тривала при 100 С протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт був суспендований з метил трет- бутиловим етером (100 мл), далі фільтрували під вакуумом до утворення продукту (8,3 г, вихід: 100 об).
Етап 3: Синтез 5-етил-2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он о о
М-РМВ М-РМВ хх м хх М
Проміжну сполуку 2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (8,3 г, 32,51 ммоль, 1,0 екв.) і гідрид натрію (1,95 г, 48,76 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ОМЕ (80 мл).
Суміш перемішували упродовж 30 хв і додавали йодоєтан (7,6 г, 48,76 ммоль, 1,5 екв.) краплинами; реакція тривала при 60 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, воду (80 мл) повільно додавали у колбу, екстракцію здійснювали етилацетатом (100 мл х 4). Органічну фазу промивали водою (200 мл х 4), висушували і упарювали під зниженим тиском; сирий продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕ:ЕА-1:1) до утворення продукту (5,0 г, вихід: 54 9р).
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 5-етил-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он 9) 0)
Од» ТОЮ
М-РМВ МН
ХУ М хх М
Зо Проміжну сполуку 5-етил-2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразоло Ц(4,3-с|Іпіридин-4-он (5,0 г, 17,64 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (50 мл); реакція тривала при 7570 протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт спочатку був очищений з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕЕА-1:1), після цього суспендували в метил трет-бутиловому етері (10 мл) і фільтрували під вакуумом, що забезпечило вихід продукту (1,1 г, вихід: 38 9).
Етап 5: Синтез (Е)-2-(2-((5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон і (Е)-2-(2-((5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|піридин- 1-їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон х | о п Ай йИт що о М о и Ву М
Мо - 5 27 М х
СЮ па -
М Е Ед
Проміжну сполуку 5-етил-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (500 мг, 3,06 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЮМЕ (3 мл). До розчину додавали МанН (159 мг, 3,98 ммоль, 1,3 екв.),, перемішували упродовж 30 хв; після цього додавали краплинами розчин (Е)-2-(2-(бромметил)-3- флуороалліл) ізоіндолін-1,3-діон (1,004 г, 3,37 ммоль, 1,1 екв.) в ОМЕ (2 мл); реакція тривала протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, до реакційного розчину додавали воду (10 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 2), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали водою (20 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт був суспендований з метил трет-бутиловим етером (10 мл) і відфільтрований під вакуумом, що дало суміш /(Е)-2-(2-(5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон і (Е)-2-(2-(5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин-1-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (390 мг).
Етап 6: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-2,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-он гідрохлорид і (Е)-1--2-(амінометил)-3- флуороалліл)-5-етил-1,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду о о и обр ТО
М М ня хе М - я
Ж м о М га --290 о Е о КО ил М х
Со МВНСІ з брх рд не (Е)-2-(2-(5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон і Е)-2-(2-(5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-1- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (390 мг, 1,02 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (8 мл). До розчину додавали гідразингідрат (178 мг, 3,57 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт спочатку був очищений за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меоне-10:1), до отриманого продукту додавали метанол (1 мл) для розчинення. Після цього до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (0,015 мл) краплинами, перемішували упродовж 5 хв і упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан:ізопропанол:аттопіа-10:1:0,5), що дало (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5- етил-2,5-дигідро -4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид (18 мг, вихід: 6,195) з низьким значенням КІ, яка є гідрохлоридом сполуки Аг28,
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(ррт): 8,65 (с, 1Н), 8,27 (с, ЗН), 7,44 (с, 0,5Н), 7,35-7,37 (д, 1Н), 7,24 (с, 0,5Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 5,07-5,08 (д, 2Н), 3,88-3,90 (м, 2Н), 3,38-3,39 (м, 2Н), 1,17-1,21 (м, ЗН).
Молекулярна формула: Сі2НієСІЕМаО, молекулярна маса: 286,74, 1С-М5(Роз, т/2)-251,21|М-АНІ. і (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-1,5-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид (13 мг, вихід: 4,4 95) з високим значенням КІ, що є гідрохлоридом сполуки А29.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(рріт): 8,38 (с, ЗН), 8,10 (с, 1Н), 7,62-7,64 (д, 1Н), 7,36 (с, 0,5
Н), 7,16 (с, 0,5Н), 6,90-6,91 (д, 1Н), 5,06-5,10 (д, 2Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 3,38-3,39 (м, 2Н), 1,19- 1,23 (м, ЗН).
Молекулярна формула: Сі2НієСІЕМаО, молекулярна маса: 286,74, 1С-М5(Роз, т/2)-251,19ІМ--НІ".
Приклад 30: Синтез (Е)-1-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-4,5-дигідропіролої3,4- с|піразол-6(1Н)-он (Сполука АЗІ) гідрохлориду
МНЬНСІ о ЖК, хх й М | У
Етап 1: Синтез етил (Е)-2-(2-карбамоїлгідразоно)пропіонату о . р -- - о М Х
ХХ
Матеріал етил 2-оксопропіонату (21 г, 0,18 моль, 1,0 екв.) і семікарбазид гідрохлориду (20 г, 0,18 моль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (150 мл). До розчину додавали ацетат натрію (29 г, 0,35 моль, 1,9 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин фільтрували під вакуумом, твердий осад промивали невеликою кількістю води і висушували, що забезпечило вихід продукту (29 г, вихід: 94 95), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 2: Синтез етил 4-форміл-1 Н-піразол-5-карбоксилату . но о о пк Жои зу м. Ж МІ о 2 М Мн, Х
Н -5о
На крижаній бані, оксихлорид фосфору (32,8 мл) додавали краплинами в ОМЕ (71,3 мл).
Після додавання, крижану баню видаляли, а суміш інкубували при кімнатній температурі і перемішували упродовж 30 хв. Реакційний розчин нагрівали до 40 "С, додавали етил (Е)-2-(2- карбамоїлгідразоно)пропіонат (26,6 г, 0,154 моль, 1,0 екв.). Після додавання, суміш нагрівали до 80 "С; реакція тривала протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин виливали у крижану воду, значення рН розчину доводили до 10 водним розчином гідроксиду натрію (масова фракція: 50 95) при перемішуванні. Водний розчин нагрівали до 50 7С до повного розчинення, значення рН розчину доводили до 7 за допомогою концентрованої соляної кислоти на крижаній бані, екстракцію здійснювали етил ацетатом (2 х 200 мл). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і упарювали, а неочищений продукт був суспендований з ЮОСМ, що забезпечило вихід продукту (14 г, вихід: 66 95).
Етап 3: Синтез етил 4-форміл-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол- 5-карбоксилату
Н о МЕ, о
Х Х
-0 -0
Зо Проміжну сполуку етил 4-форміл-1 Н-піразол-5--карбоксилат (10,5 г, 0,06 моль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (60 мл). До розчину додавали карбонат калію (25,9 г, 0,18 моль, 3,0 екв.) і р- метоксибензил хлорид (12,2 г, 0,078 моль, 1,3 екв.); перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (2 х 200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували за умов вакууму і упарювали; неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ЕА:РЕ-0-1:2) до утворення продукту (12,5 г, вихід: 69 9).
Етап 4: Синтез етил 4-((етиламіно)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-5-карбоксилату
РМВ ОО РМ 0 х
М Ул А ол , о ---жхкк и и:
Етиламін гідрохлорид (4,0 г, 48,4 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в Меон (20 мл). До розчину додавали тріетиламін (4,9 г, 48, ммоль, 4,0 екв.) і перемішували упродовж 10 хв. До реакційного розчину додавали етил 4-форміл-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-5-карбоксилат (3,5 г, 12,1 ммоль, 1,0 екв.) і оцтову кислоту (0,5 мл); перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До реакційного розчину додавали ціаноборгідрид натрію (2,3 г, 36,3 ммоль, 3,0 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, значення рН розчину доводили до 10 насиченим водним розчин бікарбонату натрію, екстракцію проводили з використанням ОСМ (2 х 30 мл). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (2 х 20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували за умов вакууму і упарювали, що забезпечило вихід продукту (4,3 г, вихід: 100 б).
Етап 5: Синтез 4-((етиламіно)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н- піразол-5-карбонової кислоти гМх | РМВ а
М | ОМ ж М он їв МАХ в нт ---
Проміжну сполуку етил 4-((етиламіно)метил)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-5-карбоксилат (4,3 г неочищеного продукту, 13,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в Мен (20 мл) і воді (20 мл). До розчину додавали моногідрат гідроксиду літію (1,7 г, 40,6 ммоль, 3,0 екв.) і перемішували при 50 "С протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, рн розчину доводили до 2 за допомогою 2 моль/л водного розчину соляної кислоти, було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (5 г неочищеного продукту, вихід: 100 об).
Етап 6: Синтез 5-етил-1-(4-метоксибензил)-4,5-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-б(1 Н)-он о
РМВ РМВ о ер і н М М
МУ | Ми х ХХ
Проміжну сполуку 4-(етиламіно)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (5,0 г неочищеного продукту, 17,28 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (30 мл). До розчину додавали НАТИ (8,5 г, 22,46 ммоль, 1,9 екв.) і ОІРЕА (6,7 г, 51,84 ммоль, 3,0 екв.) і перемішували упродовж 1,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-
М5, до реакційного розчину додавали воду (50 мл), екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл) |і упарювали; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії
Зо (осСМм:мМеон-20:1), що забезпечило вихід продукту (1,4 г, трьеохетапний вихід: 30 Об).
Етап 7: Синтез 5-етил-4,5-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-б(1 Н)-он
РМВ о о
М М Щ,
Му | МУ сш.
Проміжну сполуку 5-етил-1-(4-метоксибензил)-4,5-дигідропіроло|3,4-с| піразол-б(1Н)-он (1,4 г, 5,16 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТЕА (8 мл). До розчину додавали анізол (0,15 мл) і перемішували при 80 "С протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали; неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонНег20:1), що забезпечило вихід продукту (560 мг, вихід: 72 Уо).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-(5-етил-6-оксо-5,6-дигідропіроло|3,4-с|піразол-1(4Н)-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
Ве. о о КА К, о
М Е о М
Х
М Е
/лЬчищ
Проміжну сполуку 5-етил-4,5-дигідропіролої|3,4-с|Іпіразол-6(1Н)-он (560 мг, 3,7 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (10 мл). До розчину додавали карбонат калію (1,5 г, 11,1 ммоль, 3,0 екв.) і 00(Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоїндолін-ї,3-діон (1,3 г, 4,4 ммоль, 1,2 екв.; перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (30 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували за умов вакууму і упарювали, а неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеоН-20:1), що забезпечило вихід продукту (300 мг, вихід: 22 Уб).
Етап 9: Синтез (Е)-1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-5-етил-4,5-дигідропіроло|3,4-с|піразол- 6(1Н)-он гідро хлорид ве МНЬНСІ б В сю о Кк,
ЯК М Й о х
КО ? /лЛЬчищ
Проміжне сполуке (Е)-2-(2-(5-етил-6-оксо-5,6-дигідропіроло|3,4-с|піразол-1(4Н)-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (300 мг, 0,814 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (5 мл). До розчину додавали гідразингідрат (203,8 мг, 4,072 ммоль, 5,0 екв.) і перемішували при 45 "С протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували, а фільтрат упарювали. Тверду речовину знову відфільтровували, а фільтрат упарювали. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеОнН-5:1). Отриману маслянисту речовину розчиняли в ОСМ (З мл); до розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (1 мл) краплинами. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІСсС, розчин упарювали, що забезпечило утворення продукту (90 мг, вихід: 40 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(ррт): 8,35(с, ЗН), 7,54 (с, 1Н), 7,31 (с, 0,5Н), 7,11 (с, 0,5Н), 4,99 (д, 2Н), 4,23-4,29 (д, 2Н), 3,46-3,47 (д, 4Н), 1,16 (м, ЗН).
Молекулярна формула: Сі(НієСІЕМаО, молекулярна маса: 238,27, І 06-М5 (т/з2)-239,21
ІМ-АНІ..
Приклад 31: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1-бромо-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука АЗ2) гідрохлориде
Е
Ві уче
С
М
М. Щ-- о
Етап 1: Синтез проміжної сполуки 1-циклопропіл-3-((диметиламіно) метилен)піперидин-2,4- діон до о
М РОМЕ-ОМА дат р 1-циклопропілпіперазин-2,4-діон (50 г, 326,6 ммоль, 1 екв.) додавали до 1,1-диметокси-М, М- диметилметиламін (42,8 г, 359 ммоль, 1,1 екв.); суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 2: Синтез проміжної сполуки ((1-циклопропіл-2,4-діоксопіперидин-З-іліден)метил)гліцин он о 7 о
СОЮ с Со с ---Л --'-) 3 - іт т Асомавюн о х7ОрО о о
Розчин 1-циклопропіл-3-((диметиламіно)метилен)піперидин-2,4-діон, отриманий на попередньому етапі, розчиняли в етанолі (1000 мл). До розчину додавали гліцин (24,5 г, 326,6 ммоль, 1 екв.) та ацетат натрію (32,2 г, 391,8 ммоль, 1,2 екв.) і нагрівали до 50 "С; реакція тривала протягом 6 год. Після завершення реакції здійснювали упарювання, що забезпечило вихід продукту, який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 3: Синтез проміжної сполуки 2-ацетил-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро -4Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-он он о -0ИУх бо Асьо Ск іт Мор МИ 1209С ід о 0)
Неочищений продукт ((1-циклопропіл-2,4-діоксопіперидин-3-іліден)метил) гліцин, отриманий на попередньому етапі, додавали до оцтового ангідриду (1000 мл), суміш нагрівали до 120 "С; реакція тривала протягом 5 год. Після завершення реакції, оцтовий ангідрид видаляли упарюванням, концентрат виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію, значення рН доводили до нейтрального; екстракцію здійснювали етилацетатом (300 мл х 4). Органічні фази об'єднували, висушували і упарювали, що забезпечило вихід продукту (розрахований відповідно до теоретичного виходу), який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 4: Синтез проміжної сполуки 5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- пірролої|З,4- с|Іпіридин-4-он -6еИ й
СОН ше Со іч о меон/ НО Уа 0) о
Неочищений продукт 2-ацетил-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло (|З,4-с|піридин-4- он розчиняли в метанолі (300 мл). До розчину додавали розчин карбонату калію (33,9 г, 464,3 ммоль, 1,5 екв.) у воді (300 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, концентрацію здійснювали шляхом видалення метанолу, рН доводили до слабо кислого середовища, екстракцію здійснювали етилацетатом. Органічні фази об'єднували, висушували і упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (37,8 г). Неочищений продукт аналізували за допомогою колонкової
Зо хроматографії на силікагелі (етилацетат:петролейний етер, 1:1-1:0, в/о), що забезпечило вихід продукту (13,05 г, вихід на чотирьох етапах: 21,4 Об).
Етап 5: Синтез проміжної сполуки 1-бромо-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-4-он
ВІ тон 1.0 ед. МВ5 д
М с - ,к-«5 6 6 6 МН іт см Му о) ій ( 5Б-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (3 г, 17 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ОСМ (50 мл). До розчину додавали МВ5 (З г, 17 ммоль, 1 екв.) порція за порцією на крижаній бані; реакція тривала при 0 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин послідовно промивали водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (4,47 г), який аналізували за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 3:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (2,82 г, вихід: 65,6 У).
Етап 6: Синтез проміжної сполуки трет-бутил (Е)-(2-(1-бромо-5- циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)карбам ату
ВІ Е Е
Фо пух д-- Ве. МНВос
Мн ооЗ3Н-- - - - Ж- - - Ж - я - з -е8еИ
УК тт МОДУ о У 1-бромо-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої3,4-с|Іпіридин-4-он (2,14 г, 8,37 ммоль, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (40 мл). Ман (670 мг, 16,74 ммоль) повільно додавали порція за порцією на крижаній бані. Після додаванняїі, суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв; додавали трет-бутил (Е)-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)карбамат (2,34 г, 8,74 ммоль, 1,05 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 40 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, для "гасіння реакції" додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Органічну фазу послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували і упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (3,89 г). Неочищений продукт аналізували за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 4:1-3:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (1,77 г, вихід: 47,8 Об).
Етап 7: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1-бромо-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он гідро хлорид
Е Е
ВІ Х МНВОос Вг хе МНЬНеСІ
С неумеон С
М -Ш6Ш6333 М
М с о щш-
У ї
Трет-бутил (Е)-(2-(1-бромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-пірроло|3,4- сІпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)карбамат (350 мг, 0,791 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (12 мл); суміш перемішували до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали, потім було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (134 мг, вихід: 49,6 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б(ррт): 8,41 (ушир.с, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 7,30-7,02 (д, 1Н), 4,76 (д, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,29-3,30 (м, 2Н), 2,56-2,65 (м, ЗН), 0,71-0,77 (м, 2Н), 0,56-0,60 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С14НІ?ВГЕМзО, молекулярна маса: 342,21, І с-
Ме (т/2)-343,92|(М НІ".
Приклад 32: Синтез (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-1,3-дибромо-5-циклопропіл- 2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука АЗ3) гідрохлорид
Е
Вг уче 99
М
М ЩО
М о ВІ
Етап 1: Синтез 1,3-дибромо-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- пірроло|3,4-с|Іпіридин-4-он
ВІ тощ 2.0 ед. МВ5 шщ
М до - - - я хх МН іт рсМ со с, зо о о ВІ 5Б-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (3 г, 17 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ОСМ (50 мл). До розчину додавали МВ: (6 г, 34 ммоль, 2 екв.) порція за порцією на крижаній бані; реакція тривала при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин послідовно промивали водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (6,03 г), який аналізували за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:'етилацетат - 5:1-4:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (3,33 г, вихід: 58,4 95).
Етап 2: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(1,3-дибромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)укарбамату
ВІ Е Е
Є пух дщ- Ве. МНВос мно -- Ж- - 6 -яя - - - з т М що Ман, ТНЕ Фе о ВІ х / о Вг 1,3-дибромо-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-4-он. (3,83 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (60 мл). Ман (912 мг, 22,8 ммоль, 2,0 екв.) повільно додавали на крижаній бані. Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, додавали трет-бутил (Е)-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)карбамат (3,06 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 40 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, для "гасіння реакції" додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Органічну фазу послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували і упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (6,17 г). Неочищений продукт аналізували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер: етилацетат - 4:1-2:1, в/о) що забезпечило вихід продукту (3,98 г, вихід: 67,5 95).
Етап 3: Синтез (Е)-2-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-1,3-дибромо-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
Е Е
ВІ МН ВІ МНЬНСІ у що нсумеон В 7 с ж т6тух
ОВ ОО Вг
Трет-бутил (Е)-(2-(1,3-дибромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,4- с|піридин-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)карбамат (400 мг, 0,767 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (12 мл); суміш перемішували до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали, далі було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (103 мг, вихід: 31,9 Фо). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4ав) б(ррт): 8,53 (ушир.с, ЗН), 6,58-6,85 (д, 1Н), 4,81-4,82 (д, 2Н), 3,43-3,45 (м, 4Н), 2,60-2,62 (м, ЗН), 0,71-0,78 (м, 2Н), 0,56-0,61 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С14НівВг2ЕМзО, молекулярна маса: 421,11, І с-
Ме (т/2)-421,94(М НІ".
Приклад 33: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1-метил- 2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука АЗ5) гідрохлориду
Е ле
М
М ш- 6)
Етап 1: Синтез проміжної сполуки трет-бутил (Е)-(2-(5-циклопропіл-1-метил-4-оксо-4,5,6,7-
Зо тетрагідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)укарбамату
Е Е
ВІ Х МНВос Х МНВос мев(он)» тс м з -ИУх М
М ка ще М що о 0)
Трет-бутил (Е)-(2-(1-бромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-пірроло|3,4- сІпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)карбамат (500 мг, 1,13 ммоль, 1 екв.), фосфат калію (720 мг, 3,39 ммоль, 3 екв.), метилборонову кислоту (271 мг, 4,52 ммоль, 4 екв. і трициклогексилфосфін (31,7 мг, 0,113 ммоль, 0,1 екв.) помістили у пробірку у мікрохвильовому полі, додали толуол (30 мл). Після барботування з використанням Ме протягом 5 хв. додавали
Раг(ара)з (52 мг, 0,0565 ммоль, 0,05 екв.). Реакцію виконували в ультразвуковому полі при
120 С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційний розчин упарювали, неочищений продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії зі зворотною фазою (СНІСМ:Н2гО-1:4); далі було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (230 мг, вихід: 53,9 Фо).
Етап 2: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл) -5-циклопропіл-1-метил- 2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
Е Е
95 лих нСсумеон 95 ле т36тУ у т36х
М М які Хе М де 1) о
Трет-бутил (Е)-(2-(5-циклопропіл-1-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-пірроло!|3,4- сІпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)карбамат (230 мг, 0,609 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (10 мл); суміш перемішували до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали; далі було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (134,7 мг, вихід: 79,7 Фо). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б(рріт): 8,62 (ушир.с, ЗН), 7,33 (с, 1Н), 6,87-7,14 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,52-2,63 (м, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 0,68-0,72 (м, 2Н), 0,55-0,58 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С1БНа2СІЕМзО, молекулярна маса: 277,34, І С-М5(т/2)-278,09|М НІ.
Приклад 34: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,3- диметил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука АЗб) гідрохлориду
Е ле с
М
М п 6)
Етап 1: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(5-циклопропіл-1-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)укарбамату
Е Е
ВІ Х МНВоОс Х МНВос
Мев(ОнН), т2еитнтши з» тт
М щш- М 14-- УЖ М - М о о
Трет-бутил (Е)-(2-(1-бромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піролої|3,4-с|піридин- 2-їл)уметил)-3-флуороалліл)укарбамат (500 мг, 0,96 ммоль, 1 екв.), метилборонову кислоту (230 мг, 3,84 ммоль, 4 екв.) і фосфат калію (1,63 г, 7,68 ммоль, 8 екв.) поміщали в колбу, додавали 1,4- діоксан (12 мл), азот був завантажений для видалення способом відкачування, додавали
РДАІ(РРз)4 (60 мг, 0,05 ммоль, 0,05 екв.). Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 5 год.
Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали і додавали етилацетат. Для промивання послідовно додавали воду і насичений сольовий розчин;
Зо після випарювання та висушування був отриманий сирий продукт (570 мг). Неочищений продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії зі зворотною фазою (СНзСМ:НгО-1:3), що забезпечило вихід продукту (170 мг, вихід: 45,2 Об).
Етап 2: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,3-диметил-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
Е Е со у ло нсумеон со уче т шу т
М М
"М пох "М ох о о (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,3-диметил-2,5,6, 7-тетрагідро-4Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-4-он гідрохлорид (170 мг, 0,434 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (10 мл); розчин перемішували до завершення реакції. Реакційний розчин упарювали, було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (102,8 мг, вихід: 81,6 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б(ррт): 8,62 (ушир.с, ЗН), 5,85-6,12 (д, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,33-3,46 (м, 2Н), 2,51-2,58 (м, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 0,69-0,71 (м, 2Н), 0,54 (м, 2Н).
Молекулярна формула: Сі6НозСІЕМзО, молекулярна маса: 291,37, І С-М5(т/2)-292,20|М--НІ
Приклад 35: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1-хлор-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-4-он (Сполука А42) гідрохлориду
Е сі уче -26ЬИ
М пшо- о
Етап 1: Синтез 1-хлоро-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-пірролої|3,4-с|Іпіридин-4-он сі -2ЬИУ
МН МС 7
Сх в, ве;
М/ ТНЕ й о о 5Б-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (600 г, 3,4 ммоль, 1 екв. розчиняли в ТНЕ (20 мл). До розчину додавали МОЗ (455 мг, 3,4 ммоль, 1 екв.) порція за порцією на крижаній бані; реакція відбувалась при кімнатній температурі упродовж 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, ТНЕ видаляли випарюванням під зниженим тиском, для промивання послідовно додавали ОСМ (30 мл), воду (30 мл) і насичений сольовий розчин (30 мл). Органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (820 мг). Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 3:1, 1:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (540 мг, вихід: 75,4 9б5).
Етап 2: Синтез трет-бутил (Е)-(2-(1-хлоро-5-циклопропіл-4-оксо-4,5, б6,7-тетрагідро-2Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)укарбамату
Е
МНВОос Е
СІ Б сі у уче -680И37 ВІ
МНОоО - -- - - -- -6О о о 1-хлоро-5-циклопропіл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он (500 мг, 2,37 ммоль, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (20 мл). Ман (190 мг, 4,74 ммоль) повільно додавали порція за порцією на крижаній бані. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, додавали трет-бутил (Е)-(2-(бромметил)-3-флуороаллілукарбамат (668 мг, 2,49 ммоль, 1,05 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 23 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, додавали насичений водний розчин хлориду амонію, щоб
Зо "погасити" реакцію. Органічну фазу послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували і упарювали, що забезпечило вихід сирого продукту (1,03 г); неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 2,5:1-2:1, в/о), що забезпечило вихід продукту (320 мг, вихід: 34 95).
Етап 3: Синтез /(Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1-хлоро-5-циклопропіл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
Е Е
(ФІ МНВос сі МНЬНеСІ
С у, ЕЮН/НСІ о З, 2 тЙшїттф з» йИУх
М М я по М ох о 1)
Трет-бутил (Е)-(2-(1-хлоро-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-пірролої3,4- сІпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)карбамат (320 мг, 0,804 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (10 мл); суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали, що забезпечувало вихід неочищеного продукту (200 мг). Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії С-18 (СНазСМ: НгО-1:4), далі було проведено ліофілізацію, що забезпечило вихід продукту (34 мг, вихід:14,2 9). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б(ррт): 8,41 (ушир.с, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 7,02-7,30 (д, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,42-3,47(м, 2Н), 3,29-3,30 (м, 2Н), 2,61-2,66 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 2Н), 0,70-0,77 (м, 2Н), 0,52-0,59 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С14НіІ7СІєМзО, молекулярна маса: 297,10, 1Іс-Ме(т/27)- 297 ,74ІМ-АНІ..
Приклад 36: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А41) ії (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл- 1,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А44) гідрохлориду
Етап 1: Синтез 5-циклопропіл-2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4- он о А. о жоден ТОЮ
М-РМВ М-РМВ хе м ХУ м 2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|піридин-4-он (6 4 г, 32,51 ммоль, 1,0 екв.), циклопропілборонову кислоту (10,77 г, 125,35 ммоль, 5,0 екв.), ацетат міді (13,66 г, 75,21 ммоль, 3,0 екв.) і піридин (9,92 г, 125,35 ммоль, 5,0 екв.) розчиняли в толуолі (150 мл); реакція тривала при 100 "С на повітрі протягом 47 год. Реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, а сирий продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕЕА-1:1), що забезпечило вихід продукту (2,0 г, вихід: 27 9рв).
Етап 2: Синтез 5-циклопропіл-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с| піридин-4-он до до
Сдхне ОЮ
М-РМВ МН
КУ М хе М
Б-циклопропіл-2-(4-метоксибензил)-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (2,0 г, 6,77 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (20 мл); реакція тривала при 757 протягом 14 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (МЕОН:ОСМ-1:50), що забезпечило вихід продукту (1,0
Зо г, вихід: 84 95).
Етап 3: Синтез /(Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон та «(Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-1-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,З-діон о
Ор
ВІ М У до Її до о их ве Фо ОДН. в - дн М Е хи ві Вл о о -КИТМ / М о
Е сх
Б-циклопропіл-2,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (1,0 г, 5,71 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2- (2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,87 г, 6,28 ммоль, 1,1 екв.), карбонат калію (867 мг, 6,28 ммоль, 1,1 екв.) і ТВАВ (184 мг, 0,57 ммоль, 0,1 екв.) розчиняли в абсолютному етанолі (8 мл); реакція тривала протягом 19 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕЕА-1:1), що дало суміш (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон та (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-1-їл)метил)-З-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,8 г, вихід: 80 95).
Етап 4: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2,5-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он і (Е)-1-(2- (амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,5-дигідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
А. о
А о а х А -- Ср»
М ри о М - -
Е Е
Е о МНС
Суміш (1,4 г, 3,57 ммоль, 1,0 екв.), отриману на попередньому етапі, і гідразингідрат (335 мг, 5,35 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ЕЮН (20 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом, а фільтрат упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані, розчин фільтрували за умов вакууму, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (дихлорметан:ізопропанол:амоній - 10:1:0,5), що дало (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-4- он з низьким значенням КІ (350 мг, вихід: 37 95), що свідчить про те, що це є сполука А41.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (рріт): 8,55 (с, 1Н), 6,87-7,02(д, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,18 (с, 1Н), 3,05 (с, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 0,96-0,97 (д, 2Н), 0,79 (с, 2Н).
Молекулярна формула: СізНієЕМаО, молекулярна маса: 262,29, 1сС-М5(Роз, т/2)-263,19|М--НІ".
Сполуку з високим значенням Кі розчиняли в етанолі. До розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі, упарювали під зниженим тиском і ліофілізували, що забезпечило вихід сполуки (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-он гідрохлорид (220 мг, вихід: 20 95), що свідчить про те, що це є сполука А44.
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б (рріт): 8,48 (с, ЗН), 8,08 (с, 1Н), 7,44-7,46 (д, 1Н), 7,35 (с,
О,5Н), 7,08 (с, 0,5Н), 6,86-6,88 (д, 1Н), 5,10-5,11 (д, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 3,22-3,26 (м, 1Н), 0,98-1,00 (д, 2Н), 0,81-0,84 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СізНієЕМаО, молекулярна маса: 262,29, 1с6-М5(Роз, т/2)-263,19|М--НІ".
Приклад 37: Синтез (Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н- індол-5- їлУмофроліно)метанон (Сполука С1) о сс о М а
МН,
Зо Етап 1: Синтез (2)-2-(3-флуоро-2-(5-(морфолін-4-карбоніл)-1 Н -індол-1- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон
Вг
Або сх о -
М хх М о. М (0 5 С о | о
Н о (1Н-індол-5-їл)уумофроліно)метанон (1,00 г, 4,34 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ОМЕ (10 мл), розчин охолоджували до 0 "С. До розчину додавали Ман (масова фракція: 60 95, 0,19 г, 4,77 ммоль, 1,1 екв.) в атмосфері азоту і перемішували упродовж 30 хв в атмосфері М2. До розчину додавали розчин (Е)-2-(2-(бромметил) -3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,55 г, 5,21 ммоль, 1,2 екв.) в ОМЕ (10 мл) краплинами, інкубували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (60 мл) і екстрагували ЕА (80 мл х 3). Органічні фази об'єднували, знову промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:Меон-150:1), що забезпечило вихід продукту (1,42 г, вихід: 73,2 У).
Етап 2: Синтез (Е)-(1-(2--(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-індол-5-їлуумофроліно)метанон пох | Е о
М
М ----- Щго0 с о о ОН ще о МН»
Проміжну сполуку (2)-2-(3-флуоро-2-((5-(морфолін-4-карбоніл)-1 Н-індол-1- їл)уметил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,42 г, 3,17 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ЕН (35 мл). До розчину додавали 85 95 гідразингідрат (0,65 г, 11,08 ммоль, 3,5 екв.) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТС, було проведено фільтрацію під вакуумом та упарювання. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-10:1), що забезпечило вихід продукту (0,13 г, вихід: 13,1 У). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б(ррт): 7,64-7,65 (т, 2Н), 7,59-7,60 (д, 1Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 7,04-7,25 (д, 9-84 Н7, 1Н), 6,55-6,56 (д, 1Н), 4,96 (д, 2Н), 3,60 (с, 4Н), 3,52 (с, 4Н), 3,17 (с, 2Н), 3,12 (д, 2Н).
Молекулярна формула: С17НгоЕМзО», молекулярна маса: 317,36, І С-М5 (Роз, т/2)-318,19
ІМ-АНІ".
Приклад 38: Синтез (Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н- індол-5-їлу(азетидин-1- їл)метанон (Сполука С13) гідро хлориду о
Осо
М
-7
МНЬНСІ
Етап 1: Синтез азетидин-1-їл(1Н-індол-5-їл)уметанону 9) т 9)
МН
«С -- ССО
М М
Н Н
Матеріали 1Н-індол-5-карбонової кислоти (1 г, 6,2 ммоль, 1,0 екв.) ії ОСІРЕА (2,4 г, 18,6 ммоль, 3,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (5 мл); завантажували азот для видалення способом відкачування. Розчин охолоджували до 0 "С, додавали НАТИ (3,5 г, 9,3 ммоль, 1,5 екв.) реакція тривала протягом 0,5 год. До реакційного розчину додавали азетидин (708,6 мг, 12,41 ммоль, 2,0 екв.); реакція тривала протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском.
Зо Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (меонОсСМ-1:100-1:50). До отриманої твердої речовини додавали невелику кількість етилацетату, далі фільтрували; відфільтрований залишок висушували, що забезпечило вихід продукту (1,1 г, вихід: 88,7 У).
Етап 2: Синтез (2)-2-(2-(5-(азетидин-1-карбоніл)-1Н-індол-1-їл) метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
Е о - о що ОО Гу й та Х о 7 Е - у о
Й М о
Проміжну сполуку азетидин-1-їл(1Н-індол-5-їл)уметанон (500 мг, 2,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (5 мл). Азот був завантажений для видалення способом відкачування; розчин охолоджували до 0 "С, додавали гідрид натрію (масова фракція: 60 95, 109,8 мг, 2,75 ммоль, 1,1 екв.) і перемішували упродовж 0,5 год. До суміші додавали (Е)-2-(2- (бромметил)-3- флуороалліл)ізоіїндолін-1,З-діон (894,3 мг, З ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл) і воду (50 мл), перемішували упродовж 10 хв і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (МеЕОН:ОСМ-1:100-1:60), що забезпечило вихід продукту (643 мг, вихід: 64,3 95).
Етап 3: Синтез /(Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-індол- 5-їлуУ(азетидин-1- їл)уметанону гідрохлориду о со о
М М я пс о ТЕ
М
Проміжну сполуку (2)-2-(2-(5-(азетидин-1-карбоніл)-1 Н-індол-1-їл) метил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (643 мг, 1,59 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕЮН (10 мл). До розчину додавали 80 95 гідразингідрат (348 мг, 5,56 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом. Фільтрат упарювали, суспендували у дихлорметані (10 мл) і фільтрували; отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонНе-10:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини (260 мг). До маслянистої рідини додавали дихлорметан (5 мл). До суміші додавали 20 95 розчин хлористого водню в етанолі (104 мг) краплинами, перемішували упродовж 10 хв і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (238 мг, вихід: 46,2 б). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 7,88 (д, 1Н), 7,67-7,64 (д, 2Н), 7,47-7,43 (д, 1Н), 7,38 (с, 0,5Н), 7,11 (с, 0,5Н), 6,60-6,59 (с, 1Н), 5,04-5,03 (с, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,23-3,17 (м,
Зо АН), 2,31-2,21 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СівєНіоСІЕМзО, молекулярна маса: 323,8, 10-М5 (Роз, т/2)-287,65|М--НІ".
Приклад 39: Синтез (Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н-індол-5-їл)(4- метоксипіперидин-1-їл)метанон (Сполука С14) гідро хлориду о
ССО
7 М о МНЬНСІ
Х
Е
Етап 1: Синтез (1Н-індол-5-їл)(4-метоксипіперидин-1-їл)метанону о шеф о
М
М 7 М
Нн о Нн
Матеріали 1Н-індол-5-карбонової кислоти (1 г, 6,2 ммоль, 1,0 екв.) ії ОСІРЕА (2,4 г, 18,6 ммоль, 3,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (5 мл), після цього був завантажений азот для видалення способом відкачування. Розчин охолоджували до 0 "С, додавали НАТИ (3,5 г, 9,3 ммоль, 1,5 екв.); реакція тривала протягом 0,5 год. До реакційного розчину додавали 4- метоксипіперидину гідрохлорид (1,88 г, 12,41 ммоль, 2,0 екв.); реакція тривала протягом 1 год.
Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою Ті С, до реакційного розчину додавали насичений хлорид амонію (50 мл) і воду (50 мл), перемішували упродовж 10 хв і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (1,6 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез (727)-2-(3З-флуоро-2-((5-(4-метоксипіперидин-1- карбоніл)-1Н-індол-1- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон о
М
ВІ М т Е о ло о о о - о Й о
Проміжну сполуку (1Н-індол-5-їл)(4-метоксипіперидин-1-їл)метанон (500 мг, 1,94 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (5 мл). Азот був завантажений для видалення способом відкачування, розчин охолоджували до 0 "С, додавали гідрид натрію (масова фракція: б6О 95, 85,2 мг, 2,13 ммоль, 1,1 екв.) і перемішували упродовж 0,5 год. До суміші додавали (Е)-2- (2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (694 мг, 2,33 ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала протягом 18 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, що було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл) і воду (20 мл), перемішували упродовж 10 хв і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском; сирий продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (МеОН:ОСМе-1:20), що забезпечило вихід продукту (431 мг, вихід: 48,1 95).
Етап 3: Синтез (Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1Н-індол -5-їл)(4-метоксипіперидин-1-
Зо їл)уметанон гідрохлориду о
М х - ДСЗ їх М о М о МНОНСІ 0 Ї о Е
Проміжну сполуку (2)-2-(3-флуоро-2-((5-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)-1 Н-індол-1- їл)уметил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон (431 мг, 0,93 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (10 мл). До розчину додавали 80 95 гідразингідрат (204,5 мг, 3,26 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом.
Фільтрат упарювали, суспендували в дихлорметані (10 мл) і фільтрували; отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меоне-10:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини (86 мг). До маслянистої рідини додавали дихлорметан (5 мл). До суміші додавали 20 95 розчин хлористого водню в етанолі (45 мг) краплинами, перемішували упродовж 10 хв. і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (84 мг, вихід: 23,6 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б(ррт): 8,44 (с, ЗН), 7,67-7,63 (д, ЗН), 7,40 (с, 0,5Н), 7,27-7,18 (д, 1ТН), 7,13 (с, 0,5Н), 6,57-6,56 (д, 1Н), 5,04 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,21-3,21 (м, 7Н), 1,84 (м, 2Н), 1,44-1,40 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СтіоНа5СІЕМзО», молекулярна маса: 381,88, І1С-М5(Роз, т/2)-346,17|М--НІ".
Приклад 40: Синтез /(Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н-індол-5-їл)(4-метокси-4- метилпіперидин-1-їл)уметанон (Сполука С15) гідро хлориду о о М в
МНЬНСІ
Етап 1: Синтез (1Н-індол-5-їл)(4-метокси-4-метилпіперидин-1-їл) метанону о ше / о о «оС х ССО
М о М н н
Матеріали 1Н-індол-5-карбонової кислоти (1 г, 6,2 ммоль, 1,0 екв.) ії ОСІРЕА (2,4 г, 18,6 ммоль, 3,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (5 мл); азот був завантажений для видалення способом відкачування. Розчин охолоджували до 0 "С, додавали НАТИи (3,5 г, 9,3 ммоль, 1,5 екв.); реакція тривала протягом 0,5 год. До реакційного розчину додавали 4-метокси- 4-метилпіперидин гідрохлорид (1,88 г, 12,41 ммоль, 2,0 екв.); реакція тривала протягом 1 год.
Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (50 мл), перемішували упродовж 10 хв і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічні фази об'єднували,
Зо промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (1,68 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез (7)-2-(3-флуоро-2-((5-(4-метокси-4-метилпіперидин-1-карбоніл)-1 Н-індол-1- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон
ВІ о о р фу
М о -ш М Е
Со Е г / о ї 0 У М о
Проміжну сполуку (1Н-індол-5-їл)(4-метокси-4-метилпіперидин-1-їл) метанон (500 мг, 1,84 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М- диметилацетамід (5 мл). Азот був завантажений для видалення способом відкачування, розчин охолоджували до 0 "С, додавали гідрид натрію (масова фракція: 60 95, 80,9 мг, 2,13 ммоль, 1,1 екв.) ії перемішували упродовж 0,5 год. До суміші додавали (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (658,2 мг, 2,20 ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала протягом 1 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, що було визначено за допомогою ТІС, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл) і воду (50 мл), перемішували упродовж ночі і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід маслянистої рідини. Масянисту рідину було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (Меон:ОсСмМ-1:20), що забезпечило вихід продукту (421 мг, вихід: 48,1 Об).
Етап З: Синтез (Е)-1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н-індол-5-їл)(4-метокси-4- метилпіперидин-1-їл)метанон гідро хлориду о
ТО
М
М г /" Со - 0 о М- М Е
М й о
МНЬНСІ
Проміжну сполуку (2)-2-(3-флуоро-2-((5-(4-метокси-4-метилпіперидин-1-карбоніл)-1Н-індол- 1-їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон (421 мг, 0,88 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (15 мл). До розчину додавали 80 95 гідразингідрат (193,9 мг, 3,10 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом.
Фільтрат упарювали, що забезпечило вихід білої твердої речовини. Дихлорметан (10 мл) додавали для суспендування, з подальшою фільтрацією. Маточний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (0СМ:МеонН-10-15:1), що забезпечило вихід продукту (200 мг). Додавали дихлорметан (5 мл), 20 95 розчин хлористого водню в етанолі (102 мг) додавали краплинами, перемішували протягом 10 хв. Продукт (200 мг, вихід: 57 95) було отримано упарюванням під зниженим тиском. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б(рріт): 8,46 (с, ЗН), 7,66-7,62 (д, ЗН), 7,41 (с, 0,5Н), 7,21-7,18 (д, 1Н), 7,13 (с, 0,5 Н), 6,56-6,55 (с, 1Н), 5,04-5,04 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 4Н), 3,12 (с,
ЗН), 1,67 (м, 2Н), 1,49-1,42 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН).
Молекулярна формула: СгоН27СІєМзО», молекулярна маса: 395,9, І1ІС-М5(Роз, т/2)-360,14|М--НІ".
Приклад 41: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-неопентил-2,5,6,7-тетрагідро-
Зо 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука АЗ7) гідрохлориду
Етап 1: Синтез етил 3-(неопентіламіно)пропіонату
А АЙ о УЖ
Ка жк
Неопентиламін (31,38 г, 0,36 моль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (100 мл). Етил акрилат (30 г, 0,3 моль, 1,0 екв.) повільно додавали краплинами при 10 "С, після завершення додавання реакцію проводили при 20 "С протягом З год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що дало вихід продукту (56,18 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез етил 3-((3-етокси-3-оксопропіл)(пеорепіуЇ)аміно)-3З-оксопропаноату 0) о о жо
Проміжну сполуку етил 3-(неопентіламіно)пропіонат (56,18 г, 0,3 моль, 1,0 екв.), етилкалію малонат (61,27 г, 0,36 моль, 1,2 екв.), 4-диметиламінопіридин (7,33 г, 0,06 моль, 0,2 екв.) і тріетиламін (39,46 г, 0,39 моль, 1,3 екв.) розчиняли у дихлорметані (300 мл); розчин перемішували упродовж 5 хв. До розчину додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (69,01 г, 0,36 моль, 1,2 екв.) на крижаній бані порція за порцією; реакція тривала протягом 15 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою
ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (200 мл), з подальшим розподілом рідких фаз.
Водну фазу естрагували дихлорметаном (200 мл). Органічні фази об'єднували і упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті (200 мл), значення рн доводили до 5 за допомогою соляної кислоти, з наступним розподілом рідких фаз. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, далі випарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (85 г, вихід: 94 95).
Етап 3: Синтез етил 1-неопентил-2,4-діоксопіперидин-З-карбоксилату о о о о о оди у тю
Кк о
Проміжну сполуку етил 3-(З3-етокси-3З-оксопропіл)неопентил)аміно)-3-оксопропіонат (85 г, 0,282 ммоль, 1,0 екв.) і натрію трет-бутоксид (32,48 г, 0,338 моль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (400 мл); реакція тривала при 60 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту, який був безпосередньо використаний на наступному етапі.
Етап 4: Синтез 1-неопентилпіперидин-2,4-діон о о0 о ко т о о
Неочищений продукт, отриманий на попередньому етапі, розчиняли у воді. Значення рн доводили до 3, розчин нагрівали до 90 "С; реакція тривала протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали твердий хлорид натрію до насичення. Екстракцію здійснювали етил ацетатом (300 мл х 3); органічну фазу висушували та упарювали. Неочищений продукт був суспендований з МТВЕ:РЕ (1:1), далі фільтрували під вакуумом. Відфільтрований залишок висушували, що забезпечило вихід продукту (42 г, двохетапний вихід: 81 б).
Етап 5: Синтез 3-((диметиламіно)метилен)-1-неопентилпіперидин -2,4-діон о о о 9) 1-неопентилпіперидин-2,4-діон (5 г, 27,28 ммоль, 1,0 екв.) додавали до М, М- диметилформамід диметилацетату (3,58 г, ЗО ммоль, 1,1 екв.) порція за порцією; реакція тривала протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІСс, випарювали під зниженим тиском, неочищений продукт обробили ізопропанолом, що забезпечило вихід продукту (6,5 г, вихід: 100 9).
Етап 6: Синтез 5-неопентил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с| піридин-4-он о о
Ос о - МН о М
Проміжну сполуку 3-((диметиламіно)метилен)-1-неопентилпіперидин-2,4-діон (6,5 г, 27,28 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (1,77 г, 30 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в ізопропанолі (30 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (етилацетат), що забезпечило вихід продукту (4,4 г, вихід: 77 9рв).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(3-флуоро-2-(5-неопентил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,З-діон о о о
М те яд ОДНУ у ем М рд
Е
Б-неопентил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (4,4 г, 21,22 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіїндолін-1, З-діон (6,96 г, 23,34 ммоль, 1,1 екв.), карбонат калію (3,22 г, 23,34 ммоль, 1,1 екв.) і ТВАВ (684 мг, 2,12 ммоль, 0,1 екв.) розчиняли в абсолютному етанолі (50 мл); реакція тривала протягом 17 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (РЕЕА-1:1), що забезпечило вихід продукту (4,0 г, вихід: 44 9).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-неопентил-2,5,6,7-тетрагідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду о о дю, кю - Ж М от м
М о шк р я
Е МНьЬНСЇІ
Проміжну сполуку (Е)-2-(3-флуоро-2-((5-неопентил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоїндолін-1,3-діон (4,0 мг, 9,42 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (884 мг, 14,13 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ЕН (40 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом.
Фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт суспендували в ізопропілацетаті (20 мл) і фільтрували під вакуумом. Після цього до фільтрату додавали 20 95 розчин хлористого водню в етанолі (2,06 г, 1,2 екв.) на крижаній бані; суміш перемішували упродовж 10 хв. Велика кількість білої твердої речовини випала у осад. Фільтрували під вакуумом, відфільтрований залишок висушували при 40 "С, що забезпечило вихід продукту (2,32 г, вихід: 74 б). "Н-ЯМР(ЗООМГЦц, ОМ5О-ав)б(рріт):8,49(с, ЗН), 8,27(с, 1Н), 7,41(с, 0,5Н),7,13(с, 0,5Н), 4,94(д, 2Н), 3,55-3,59(т, 2Н), 3,34-3,35(д, 2Н),3,20(с, 2Н) 2,81-2,85(т, 2Н), 0,91(с, 9Н).
Молекулярна формула: Сі5Н2«СІЕМАО, молекулярна маса: 330,83, 1С-М5(Роз, т/2)-295,12|М-АНІ".
Приклад 42: Синтез /(Е)-(1-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н-іпдоІе-5-тл)(піролідин-1- їл)метанон (Сполука С7) гідрохлорид
Етап 1: Синтез (27)-2-(3-флуоро-2-((5-(пірролідин-1-карбоніл)- 1Н-індол-1- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон
Е о о
З ссо
ВІ М М
9) у: сто --
М М
Н 0)
Проміжну сполуку (1Н-індол-5-їл)(піролідин-1-їл)уметанон (500 мг, 2,33 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилацетаміді (3 мл). Азот був завантажений для видалення способом відкачування, розчин охолоджували до 0 "С, додавали гідрид натрію (масова фракція: 60 95, 102,6 мг, 2,56 ммоль, 1,1 екв.) і перемішували упродовж 0,5 год. До суміші додавали розчин (Е)- 2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,З-діон (833,5 мг, 2,80 ммоль, 1,2 екв.) в М, М- диметилацетаміді (2 мл) краплинами; реакція тривала протягом 1 год. Коли залишилось менше
10 95 матеріалу, як було визначено за допомогою І С-М5, до реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл); далі перемішували упродовж 10 хв і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували і промивали водою (50 мл), з наступною сепарацією рідких фаз, висушування здійснювали за допомогою безводного сульфату магнію, далі фільтрували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, а неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (0СМ:Меон-г20:1), що забезпечило вихід продукту (755 мг, вихід: 77,8 9).
Етап 2: Синтез (Е)-(1-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-1 Н-індол-5-їл)(піролідин-1-їл)уметанон гідрохлориду о
М ж М о ва МНСІ
М о дх Е
Проміжну сполуку (2)-2-(3-флуоро-2-((5-(пірролідин-1-карбоніл)-1Н-індол -1- їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,3-діон (755 мг, 1,81 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (10 мл), до розчину додавали гідразингідрат (масова фракція: 80 95, 397 мг, 6,34 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 2 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували за умов вакууму і промивали етанолом. Фільтрат упарювали, що забезпечило вихід білої твердої речовини, яка була суспендована в дихлорметані (10 мл) протягом 5 хв. і далі відфільтрована. Твердий осад промивали ОСМ. Фільтрати об'єднували і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід маслянистої рідини (487 мг), яку було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеоН-10:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини (357 мг). До маслянистої рідини додавали дихлорметан (5 мл) для розчинення. До розчину додавали 20 95 розчин хлористого водню в етанолі (104,2 мг), перемішували упродовж 10 хв і упарювали під зниженим тиском, що дало світло-жовту тверду речовину (325 мг). Тверду речовину було очищено за допомогою препаративної ВЕРХ (НРІС - рідинної хроматографії високого розрішення) (0,05 95 соляна кислота:вода:ацетонітрил), що забезпечило вихід продукту (120 мг, вихід: 19,6 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,58 (с, ЗН), 7,78-7,77 (с, 1Н), 7,70-7,64 (д, 2Н), 7,41 (с, 0,5Н), 7,35-7,32 (д, 1Н), 7,13 (с, 0,5Н), 6,56-6,55 (д, 1Н), 5,08-5,07 (д, 2Н), 3,47 (м, 4Н), 3,24-3,23 (д, 2Н), 1,85-1,82 (м, 4Н).
Зо Молекулярна формула: С17Н2«СІЕМзО, молекулярна маса: 337,82, І С-М5(Ров, т/2)-302,10
ІМ-АНЯ)
Приклад 43: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-б, 7- дигідроізоксазоло (|4,5-с|Іпіридин-3,4(2Н, 5Н)-діон (Сполука А18) гідро хлориду
А й оо
Ж МНоНСІ о
У
Е
Етап 1: Синтез 5-циклопропіл-б, 7-дигідроізоксазоло (|4,5-с|піридин -3,4(2Н, 5Н)- діон о о о о
СІНН.М-ОН
Ж Ди енвдсоно ЛО
Жн
ОМа о
Натрію 1-циклопропіл-5-(етоксикарбоніл)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-олат (10,0 г, 0,040 моль, 1,0 екв.), натрію гідроксид (19,4 г, 0,485 моль, 12 екв.), гідроксиламін гідрохлорид (30,9 г, 0,444 моль, 11 екв.) додавали до етанолу (100 мл) і води (10 мл), значення рН доводили до 7-8 при кімнатній температурі, реакцію проводили при 50 "С протягом 17 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, додавали етанол (100 мл), нагрівали до 60 "С для розчинення і фільтрували у гарячому стані.
Фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (5,1 г, вихід: 64,97 Об).
Етап 2: Синтез (Е)-5-циклопропіл-2-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)метил)-3-флуороалліл)-б6,7- дигідроіїзоксазоло|4,5-с|Іпіридин-3,4(2Н, 5Н)-діон
ВІ о р
Со ї ОО о
ОО о й. -- 705
М --ЩШНЙйЙ й.Ш-4Щ - | м М жн б о о ї-
Е
Проміжну сполуку 5-циклопропіл-б, 7-дигідроіїзоксазоло|4,5-с|Іпіридин-3,4 (2Н, 5Н)-діон (1,00 г, 5,15 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ЮОМЕ (15 мл). До розчину додавали гідрид натрію (масова фракція: 6095, 0,25 г, 6,18 ммоль, 1,2 екв.) при 0"С і перемішували упродовж 15 хв, підтримуючи сталу температуру. До суміші додавали (Е)-2-(2-(бромметил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1, З-діон (1,84 г, 6,18 ммоль, 1,2 екв.); реакція тривала при 60" протягом 17 год. Реакційний розчин охолоджували, додавали воду (15 мл) і екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3), з подальшим розподілом рідких фаз. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали під зниженим тиском; неочищений продукт відокремлювали з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:МеОН:-200:1), що забезпечило вихід продукту (688 мг, вихід: 32,4 Об).
Етап З: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-б, 7- дигідроіїзоксазоло|4,5-с|Іпіридин-3,4(2Н, 5Н)-діон гідро хлориду
А Ї ? о о й
Со ех
Ж М - 6 М о 0 о | М / о
Е
Проміжну сполуку (Е)-5-циклопропіл-2-(2-((1,3-діоксоізоіндолін-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)- 6,7-дигідроїзоксазоло|4,5-с|Іпіридин-3,4(2Н, 5Н)-діон (545 мг, 1,32 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено в абсолютному етанолі (20 мл). До розчину додавали гідразингідрат (85 95, 273 мг, 4,64 ммоль, 3,5 екв.); кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. до завершення реакції. Після цього застосовували термічну фільтрацію. Фільтрат охолоджували; після цього фільтрували за умов вакууму. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, додавали ЕА (20 мл), нагрівали зі зворотним холодильником при 85 "С і фільтрували у гарячому стані. Фільтрат охолоджували і після цього фільтрували знову; отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт відділялли за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меон-10:1), що давало маслянистий продукт. До маслянистого продукту додавали
Зо невелику кількість етанолу для розчинення, розчин хлористого водню в етанолі додавали краплинами, доки не відбулась преципітація білої твердої речовини. Фільтрацію проводили під вакуумом, що забезпечило вихід продукту (62,92 мг, вихід: 16,9 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в6) б(ррт): 8,40 (с, ЗН), 7,22-7,42 (д, 9-80 Н7, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,53-3,56 (т, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,05-3,08 (т, 2Н), 2,53-2,57 (м, 1Н), 0,70-0,74 (м, 2Н), 0,54-0,58 (м, 2).
Молекулярна формула: СізНі?7СІЕМзОз, молекулярна маса: 317,75, І С-М5(Роз, т/2)-282,15|ІМ--НІ".
Приклад 44: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-З-феніл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А45)
А. їве
М шШ8-
М мно
М
У
Е
Етап 1: Синтез 3-бензоїл-1-циклопропілпіперидин-2,4-діон о о «оо о о
М - 65 23 -2-- М о МаОВи" о
До реакційної колби додавали 1-циклопропілпіперидин-2,4-діон (50,00 г, 0,33 моль, 1,0 екв.) і
ТНЕ (500 мл). Матеріали охолоджували до 0 "С, додавали трет-бутоксид натрію (66,60 г, 0,69 моль, 2,1 екв.) і перемішували упродовж 30 хв. Бензоїл хлорид (55,06 г, 0,39 моль, 1,2 екв.) повільно додавали краплинами при 0 "С. Після додавання, суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 5 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду для розчинення, значення рН доводили до 3, ЕА (100 мл х 3) додавали для екстракції. Для висушування було використано безводний сульфат натрію, далі розчин випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт ввідокремлювали з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:Меон-100:1-50:1), що забезпечило вихід продукту (28,3 г, вихід: 33,7 95).
Етап 2: Синтез 5-циклопропіл-З-феніл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он о о /х МОН; НЬО о
М ----
СО во о -, МН
М
Гідразингідрат (85 95, 9,72 г, 0,16 моль, 1,5 екв.) розчиняли в етанолі (100 мл), додавали соляну кислоту, для того щоб довести значення рН до 3. Додавали 3-бензоїл-1- циклопропілпіперидин-2,4-діон (28,30 г, 0,11 моль, 1,0 екв.), значення рН доводили до 6. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт був спочатку відокремлений з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:Меоне-5о:1), а після цього рекристалізований за допомогою абсолютного етанолу (50 мл), що забезпечило вихід продукту (8,0 г, вихід: 28,7 9бв).
Етап 3: Синтез (Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-3-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон
ВІ
- З подо з о о о /х о
А М тео -о М о : га
Е
Проміжну сполуку 5-циклопропіл-З3-феніл-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло (|4,3-с|Іпіридин-4-он (3,00 г, 0,012 моль, 1 екв.), (Е)-2-(2-(бромметил)-3- флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (3,89 г, 0,013 моль, 1,1 екв.), карбонат калію (1,80 г, 0,013 моль, 1,1 екв.) і тетрабутиламонію бромід (0,39 г,
Зо 0,001 моль, 0,1 екв.) додавали до абсолютного етанолу (30 мл); суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 год. Коли залишилась невелика кількість піразолу, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин фільтрували під вакуумом. Твердий осад промивали етанолом. Фільтрати об'єднували, додавали МТВЕ (5 мл), випарювали до половини об'єму під зниженим тиском і охолоджували до кімнатної температури. Велика кількість білої твердої речовини випала у осад. Фільтрацію проводили під вакуумом, далі висушували.
Неочищений продукт рекристалізували за допомогою етанолу (15 мл), що забезпечило вихід продукту (1,8 г, вихід: 32,1 Об).
Етап 4: Синтез /(Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-З-феніл-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он 0) о
МА о х | -- МА
Ж М о Ж МН,
М М га га
Е Е
(Е)-2-(2-(5-циклопропіл-4-оксо-3-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3-с|піридин-2- їл)уметил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (1,80 г, 3,83 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (18 мл); до розчину додавали гідразингідрат (85 95, 0,34 г, 5,74 ммоль, 1,5 екв.) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після завершення реакції, фільтрували під вакуумом.
Фільтрат упарювали під зниженим тиском, додавали ізопропілацетат (30 мл), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв.; охолоджували до кімнатної температури; невелика кількість твердої речовини випала у осад. Після цього фільтрували під вакуумом, фільтрат упарювали під зниженим тиском; велика кількість твердої речовини випала у осад. Фільтрували під вакуумом, твердий осад промивали невеликою кількістю ізопропілацетату, випарювали і висушували, що забезпечило вихід продукту (850 мг, вихід: 65,4 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,06-8,08 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, ЗН), 6,82-7,04 (д, 9-84
НІ, 1Н), 4,76-4,77 (д, 2Н), 3,57-3,60 (т, 2Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 3,12-3,13 (д, 2Н), 2,98-3,02 (т, 2Н), 2,60-2,67 (м, 1Н), 0,74-0,79 (м, 2Н), 0,66-0,72 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СіоНаЕМаО, молекулярна маса: 340,40, 1С-М5(Роз, т/2)-34112|ІМ-АНІ.
Приклад 45: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1-(3-флуорофеніл)- 2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4с|піридин-4-он (Сполука А4б)гідрохлориду
Е сі
М
М. щ--
У Й мила
Е
Синтез проміжної сполуки трет-бутил (Е)-(2-(5-циклопропіл-1-(З-флуорофеніл)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-2-їл)уметил)-3-флуороалліл)укарбамату он :
Вг Е Вон тЬеит
М с М ------- -Ш- М та / С ІНвос РЕ(дррОСІ; М. Ж- о в КоСО» ча Ї Й унвос 147 А дА НО Е
Трет-бутил (Е)-(2-(1-бромо-5-циклопропіл-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-пірроло|3,4-
Зо сІпіридин-2-їл)метил)-3-флуороаллілукарбамат (150 мг, 0,339 ммоль, 1 екв.) і т- флуорофенілборонову кислоту (72 мг, 0,509 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані (5 мл). До розчину додавали водний розчин (1 мл) карбонату калію (118 мг, 0,848 ммоль, 2,5 екв.); потім додавали Ра(аррбсСі» (28 мг, 0,0339 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері М». Після додавання, реакцію проводили при 90 "С протягом 17 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин фільтрували через целіт. До фільтрату додавали етил ацетат (20 мл), послідовно промивали водою (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводнимМаг5О»х і відфільтровували. Фільтрат упарювали, що забезпечило вихід неочищеного продукту (190 мг), який було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (РЕЕА-1:1), що забезпечило вихід продукту (70 мг, вихід: 45 9).
Етап 2: Синтез сполуки (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-циклопропіл-1-(3- флуорофеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-с|піридин-4-он гідро хлориду
Е Е
ЕЮН/НСІ -И8И -- Ж -юятя я Ля -ж3- -И5еИ
М -у М -у і о ме | о м.
Е Е
Трет-бутил (Е)-(-2-(5-циклопропіл-1-(З-флуорофеніл)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороаллілукарбамат (70 мг, 0,153 ммоль, 1 екв.) розчиняли в розчині хлористого водню в етанолі (5 мл); розчин перемішували упродовж З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою І С-М5, реакційний розчин упарювали і ліофілізували, що забезпечило вихід продукту (28 мг, вихід: 51 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-а6) б(ррт): 8,32 (ушир.с, ЗН), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,19-7,22 (м, ЗН), 6,36-6,63 (д, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,40-3,44 (т, 2Н), 3,12-3,13 (м, 2Н), 2,59-2,67 (м, ЗН), 0,72-0,78 (м, 2Н), 0,58-0,60 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СгоНгїР25МзО, молекулярна маса: 357,17, І С-Ме(т/2)-358,12 (МАНІ.
Приклад 46: Синтез /(Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(2-метоксиетил)-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А47) гідро хлорид
Е о М 0 МНС от - т А
М
Етап 1: Синтез етил 3-(2-метоксиетил)аміно)пропіонат
Ї ве АХ - -- - - 6 ш ---- о чо й ТК ол»
Матеріал 2-метоксиетан-1-амін (10 г, 133,14 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено в абсолютному етанолі (100 мл). Етилакрилат (11,32 г, 113,06 ммоль, 0,85 екв.) повільно додавали краплинами на крижаній бані. Після додавання, реакцію проводили протягом 2 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском при 80"С що забезпечило вихід неочищеного продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 2: Синтез етил 3-((3-етокси-3-оксопропіл)(2-метоксиєтил) аміно)-3З-оксопропіонат о жо о о о о ко Ку, АКА, доли у --ШЩ ШИ Шй тя
Н ЕОСІ
Оу
Проміжна сполука етил 3-((2-метоксиетил)аміно)пропіонат (133,14 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (100 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані і послідовно додавали етилкалій малонат (19,2 г, 133,14 ммоль, 1,0 екв.), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (26 г, 135,63 ммоль, 1,2 екв.), 4-диметиламінопіридин (1,38 г, 11,32 ммоль, 0,1 екв.) і тріетиламін (17,2 г, 169,98 ммоль, 1,5 екв.). Після додавання, матеріали інкубували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, додавали воду (200 мл), концентровану соляну кислоту (20 мл) додавали краплинами, значення рН доводили до приблизно 5, далі проводили сепарацію рідких фаз. Водну фазу естрагували дихлорметаном (100 мл). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали 5 95 водним розчином бікарбонату натрію (100 мл) і водою (100 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і відфільтровували. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, що дало жовту маслянисту рідину (26,2 г, двохетапний вихід: 80,3 95).
Етап 3: Синтез етил 1-(2-метоксиетил)-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилату о о о т ------7-т--ї о о од ол
Проміжну сполуку етил 3-((З3-етокси-3-оксопропіл)х/2-метоксиетил) аміно)-З-оксопропіонат (26,2 г, 90,55 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено в абсолютному етанолі (100 мл). До розчину додавали етоксид натрію (15,4 г, 226,38 ммоль, 2,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 5 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, що було визначено за допомогою ТІСс, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту.
Етап 4: Синтез 1-(2-метоксиетил)піперидин-2,4-діон охо на Рой ---
Проміжну сполуку етил 1-(2-метоксиетил)-2,4-діоксопіперидин-3-карбоксилат (90,55 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (50 мл). До розчину додавали концентровану соляну кислоту (20 мл) краплинами і нагрівали до 802С, реакція тривала протягом З год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію і відфільтровували. Фільтрат упарювали що забезпечило вихід продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 5: Синтез 3-((диметиламіно)метилен)-1-(2-метоксиетил)піперидин-2,4-діон о о о РМЕ/ЮМА о и вових дп щ7 о
М, М-диметилформамід диметилацетат (11,8 г, 99,60 ммоль, 1,1 екв.) додавали краплинами до проміжної сполуки 1-(2-метоксиетил)піперидин-2,4-діон (90,55 ммоль, 1,0 екв.), що супроводжувалось виділенням великої кількості тепла. Після додавання, реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 6: Синтез 5-(2-метоксиетил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло І4,3-с|Іпіридин-4-он о о
МоНаНЬО що АН о М
Проміжну сполуку 3-((диметиламіно)метилен)-1-(2-метоксиетил) піперидин-2,4-діон (20,4 г, 90,55 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (масова фракція: 80 95, 6,23 г, 99,60 ммоль, 1,1 екв.)
Зо розчиняли в метанолі (20 мл). Розчин нагрівали до 70 "С; реакція тривала протягом 0,5 год.
Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:Меон-100:1-60:1), що забезпечило вихід продукту (10,6 г, вихід на чотирьох етапах: 60,2 б).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(3-флуоро-2-((5-(2-метоксиетил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоіїндолін-1,З-діон
Е о
Е о Х о В о с а о
УК д-- - Є ж --к М М
М о
Проміжну сполуку 5-(2-метоксиетил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (5,0 г, 25,61 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2-(2-(бромметил) -3-флуороалліл)ізоіїндолін-1,3-діон (8,4 г, 28,17 ммоль, 1,1 екв.), безводний карбонат калію (3,9 г, 28,17 ммоль, 1,1 екв.) і тетрабутиламонію 5 бромід (825,6 мг, 2,56 ммоль, 0,1 екв.) додавали до абсолютного етанолу (50 мл); розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, як було визначено за допомогою ТІ С, провели фільтрацію. Твердий осад промивали етилацетатом. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, додавали етилацетат (50 мл) і відфільтровували. Отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід неочищеного продукту (11 г). Частину неочищеного продукту (2 г) було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-б60:1), що забезпечило вихід продукту (907 мг).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-«(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(2-метоксиетил)-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлориду
Е
Е
Х МНС
М, у о МоНаН»О -М у
М - М М ---- -4- М о о
Проміжну сполуку (Е)-2-(3-флуоро-2-((5-(2-метоксиетил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоїндолін-ї,3-діон (900 мг, 2,18 ммоль, 1,0 екв. розчиняли в етанолі (10 мл). Суміш нагрівали для розчинення і додавали гідразингідрат (масова фракція: 85 Фо, 128,3 мг, 3,27 ммоль, 1,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом З год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом.
Твердий осад промивали дихлорметаном. Фільтрат упарювали, диспергували в дихлорметані (10 мл) і фільтрували; отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (осСМ:мМеоне-10:1), що забезпечило вихід продукту (338 мг). Додавали дихлорметан (5 мл). До суміші додавали розчин хлористого водню в етанолі (масова фракція: 2095, 218 мг) краплинами, перемішували упродовж 10 хв і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (317 мг, вихід: 45,6 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 (рріт): 8,34 (с, ЗН), 8,10 (с, 1Н), 7,40 (с, 0,5Н), 7,13 (с, 0,5Н), 4,90-4,89 (д, 2Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,48-3,45 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,84-2,79 (м, 2Н).
Молекулярна формула: СізНго СІЕМаО», молекулярна маса: 318,78, І С-М5(Ров, т/2)-283,07
ІМ-АНІ..
Приклад 47: Синтез (Е)-2-(2--амінометил)-3-флуороалліл)-5-(циклопропілметил)-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А48) гідрохлориду о
М тшщух т ох МНЬНСІ
М
Іа
Е
Етап 1: Синтез етил 3-(циклопропілметил)аміно)пропіонату
4 о о Бу ра
Матеріал циклопропанметанаміну (10 г, 99,88 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в етанолі (30 мл).
До розчину додавали етилакрилат (12,67 г, 89,89 ммоль, 0,9 екв.) краплинами повільно на крижаній бані; після додавання реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 16 год.
Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (15,39 г, вихід: 100 Об).
Етап 2: Синтез етил 3-(циклопропілметил)(3-етокси-3З-оксопропіл) аміно)-3-оксопропіонату о ХХ о о о
Уто ХА Ан ко Ол» Уто Ж АКДХ ил
Проміжну сполуку етил 3-(циклопропілметил)аміно)пропіонат (15,39 г, 89,89 ммоль, 1,0 екв.), калію етилмалонат (18,36 г, 107,87 ммоль, 1,2 екв.), 4-диметиламінопіридин (2,2 г, 17,98 ммоль, 0,2 екв.) і тріетиламін (11,83 г, 116,83 ммоль, 1,3 екв.) розчинили у дихлорметані (150 мл). До розчину додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (20,68 г, 107,87 ммоль, 1,2 екв.) порція за порцією; реакція тривала протягом 23 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (100 мл) і соляну кислоту (50 мл), з подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу естрагували дихлорметаном (200 мл). Органічні фази об'єднували і упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (21 г, вихід: 81,8 У).
Етап 3: Синтез етил 1-(циклопропілметил)-2,4-діоксопіперидин-3- карбоксилату о о жо о о
АКА су Утер
М о
Проміжну сполуку етил 3-(циклопропілметил)(3-етокси-3-оксопропіл) аміно)-3З-оксопропіонат (21 г, 73,59 ммоль, 1,0 екв.) і натрію трет-бутоксид (8,49 г, 88,3 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в етанолі (100 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (17,6 г, вихід: 100 Об).
Етап 4: Синтез 1-(циклопропілметил)піперидин-2,4-діон о жо о
ТО т то о о
Проміжну сполуку етил 1-(циклопропілметил)-2,4-діоксопіперидин-3- карбоксилат (17,6 г, 73,59 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в соляній кислоті (10 мл) і воді (100 мл); реакція тривала при
Зо 80 "С протягом З год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали твердий хлорид натрію до насичення. Екстракцію проводили дихлорметаном (100 мл х 3), органічну фазу висушували та упарювали, що забезпечило вихід продукту (11 г, вихід: 89 Об).
Етап 5: Синтез 1-(циклопропілметил)-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон о о м і еВ СС о о
Проміжну сполуку 1-(циклопропілметил)піперидин-2,4-діон (11 г, 65,78 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М, М-диметилформамід диметилацетаті (8,62 г, 72,36 ммоль, 1,1 екв.); реакція тривала при кімнатній температурі протягом 40 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (15,08 г, вихід: 100 95).
Етап 6: Синтез 5-(циклопропілметил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло (І4,3-с|Іпіридин-4-он о о
От в
Мн о М
Проміжну сполуку 1-(циклопропілметил)-3-((диметиламіно)метилен) піперидин-2,4-діон (15,08 г, 65,78 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (4,26 г, 72,36 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в ізопропанол (100 мл); реакція тривала при 80 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (меон'ОсСмМ-1:40), що забезпечило вихід продукту (8,2 г, вихід: 65 б).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(2-(5-(циклопропілметил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон о
ВІ М о о 0 о о
Е ху -ш8-
У - 0 т
М М р
Е
Проміжну сполуку 5-(циклопропілметил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло ІЦ|4,3-с|Іпіридин-4-он (4,2 г, 21,96 ммоль, 1,0 ед), (Е)-2-(2-(бромметил) -3-флуороалліл)ізоіндолін-1,3-діон (7,18 г, 24,16 ммоль, 1,1 екв.), карбонату калію (3,34 г, 24,16 ммоль, 1,1 екв.) та тетрабутиламонію бромід (709 мг, 2,2 ммоль, 0,1 екв.) додавали в абсолютному етанолі (30 мл); реакція тривала протягом 15 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, етанол видаляли. Додавали ОСМ (50 мл), перемішували протягом 30 хв, фільтрацію проводили під вакуумом. Маточний розчин упарювали під зниженим тиском, що дало 8,0 г сирого продукту - у вигляді краплин жовтої олії. 2,0 г сирого продукту - краплин жовтої олії - було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (меон:ОсСм-1:20), що забезпечило вихід продукту (1,3 г, вихід: 56 Об).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(циклопропілметил)-2,5,6,7- тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідро хлориду о о о
УТ УТОЮ
-К М ши м
М о т 0 - в МНЬНСІ
Проміжну сполуку (Е)-2-(2-(5-(циклопропілметил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-2-їл)метил)-З-флуороалліл)ізоіїндолін-1ї,3-діон (1,3 г, 3,18 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (281 мг, 4,77 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ЕЮН (20 мл); реакція тривала при
Зо 80 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, як було визначено за допомогою ІС-М5, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом.
Фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в ізопропілацетаті; розчин перемішували упродовж 30 хв. і фільтрували під вакуумом. До фільтрату додавали розчин хлористого водню в етанолі на крижаній бані і упарювали. Сирий продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (МеЕОН:ОСМ-1:15), що забезпечило вихід продукту (800 мг, вихід: 80 95). "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-ав) б(ррт): 8,47 (с, ЗН), 8,28 (с, 1Н), 7,40 (с, 0,5Н), 7,13 (с, 0,5Н), 4,93-4,94 (д, 2Н), 3,61-3,65 (м, 2Н), 3,33-3,34 (д, 2Н), 3,27-3,29 (д, 2Н), 2,82-2,86 (м, 2Н), 0,96-1,00 (м, 1Н), 0,40-0,50 (м, 2Н), 0,20-0,30 (м, 2Н).
Молекулярна формула: С1і4НгоСієМаО, молекулярна маса: 314,79, 1С0-М5 (Роз, т/2)-279,11|МАНІ.
Приклад 48: Синтез (Е)-2-(2-«(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет-пентил)-2,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он (Сполука А49) гідро хлориду
Е
Ї о
У
М ш8Ж-ХЕ
Ж МНЬНСІ
М
Етап 1: Синтез етил 3-(«трет-пентиламіно)пропаноату о - ум о й -
Матеріал 2-метилбутил-2-аміну (7,44 г, 85,35 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено в абсолютному етанолі (75 мл). Етилакрилат (7,26 г, 72,54 ммоль, 0,85 екв.) повільно додавали краплинами на крижаній бані. Після додавання, суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 9 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою
ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском при 80 "С, що забезпечило вихід продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 2: Синтез етил 3-((3-етокси-3-оксопропіл)(трет-пентил)аміно)- З-оксопропаноату
ХХ с
Ул
ЕОСІ
ТЕА нк
Проміжну сполуку етил 3-(трет-пентиламіно)пропаноат (85,35 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (150 мл). До розчину послідовно додавали етилкалію малонат (14,5 г, 85,35 ммоль, 1,0 екв.), тріетиламін (12,9 г, 128 ммоль, 1,5 екв.) і 4-диметиламінопіридин (1 г, 8,53 ммоль, 0,1 екв.), охолоджували до 0 "С на крижаній бані і додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (19,6 г, 102,42 ммоль, 1,2 екв.). Після додавання, суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, до реакційного розчину додавали воду (100 мл), охолоджували крижаною водою, додавали концентровану соляну кислоту (20 мл, у масовій фракції) краплинами для доведення значення рН приблизно до 4-5, з подальшим розподілом рідких фаз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (100 мл). Органічні фази об'єднували і додавали воду (100 мл), натрію карбонат додавали, для того щоб довести значення рн приблизно до 8-9, з подальшим розділенням рідких фаз. Органічну фазу промивали водою (100 мл), висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували, а фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (14,5 г, двохетапний вихід: 56,4 Об).
Зо Етап 3: Синтез етил 2,4-діоксо-1-(трет-пентил)піперидин-3-карбоксилату о ра о о лот о о
Проміжну сполуку етил 3-((З-етокси-З-оксопропілуутрет-пентил)аміно)- З-оксопропаноат (14,5 г, 48,11 ммоль, 1,0 екв.) було розчинено в абсолютному етанолі (100 мл). До розчину додавали етоксид натрію (8,2 г, 120,2 ммоль, 2,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском що забезпечило вихід продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 4: Синтез 1-(трет-пентил)піперидин-2,4-діон о о С о С
НСІ т да о о
Проміжну сполуку етил 2,4-діоксо-1-(трет-пентил)піперидин-3-карбоксилат (48,11 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у воді (100 мл). До розчину додавали концентровану соляну кислоту (10 мл, у масовій фракції) краплинами; реакція тривала при 80 "С протягом З год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІС, реакційний розчин охолоджували до 0 "С і екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3). Органічні фази об'єднували, висушували над безводним сульфатом магнію і відфільтровували. Фільтрат упарювали, що забезпечило вихід продукту (8,4 г, двохетапний вихід: 95,5 95).
Етап 5: Синтез 3-((диметиламіно)метилен)-1-(трет-пентил) піперидин-2,4-діон о С о С
РМЕОМА до о о
М, М-диметилформаміду диметилацетат (6,0 г, 50,42 ммоль, 1,1 екв.) додавали краплинами до проміжної сполуки 1-(трет-пентил)піперидин-2,4-діон (8,4 г, 45,84 ммоль, 1,0 екв.), що призвело до виділення великої кількості тепла. Після додавання, реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТС, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту, який було використано на наступному етапі згідно з теоретичною кількістю.
Етап 6: Синтез 5-(трет-пентил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-он ві п МоНАНьЬО о
Мн о М
Проміжну сполуку 3-(диметиламіно)метилен)-1-(трет-пентил)піперидин-2, 4-діон (45,84 ммоль, 1,0 екв.) і гідразингідрат (масова фракція: 80 905, 3,15 г, 50,42 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в ізопропанол (100 мл). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 0,5 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено з використанням колонкової хроматографії з силікагелем (ОСМ:МеОнН-100:1-50:11), що забезпечило вихід продукту (4,29 г, двохетапний вихід: 45,2 Об).
Етап 7: Синтез (Е)-2-(3-флуоро-2-((4-оксо-5-(трет-пентил)-4,5,6,7- тетрагідро-2Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоіндолін-1,З-діон
Е о
У 5 о х ві В о ЗА о
М с 62202220 -і
Сом М о
М
Зо Проміжну сполуку 5-(трет-пентил)-2,5,6,7-тетрагідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин -4-он (2,0 г, 9,65 ммоль, 1,0 екв.), (Е)-2-(2-(бромметил)-3-флуороалліл) ізоіндолін-1,3-діон (3,16 г, 10,61 ммоль, 1,1 екв.), безводний карбонат калію (1,46 г, 10,61 ммоль, 1,1 екв.) і тетрабутиламонію бромід (341,7 мг, 1,06 ммоль, 0,1 екв.) додавали до абсолютного етанолу (20 мл); суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Після того, як залишилась невелика кількість матеріалу, як було визначено за допомогою ТІ С, провели фільтрацію. Твердий осад промивали етилацетатом. Фільтрат упарювали під зниженим тиском, що забезпечило вихід неочищеного продукту (4,9 г). Неочищений продукт (2 г) було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:МеонН-б60:1), що забезпечило вихід маслянистої рідини (821
МГ).
Етап 8: Синтез (Е)-2-(2-(амінометил)-3-флуороалліл)-5-(трет-пентил)-2,5,6,7-тетрагідро-4|Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-он гідрохлориду
Е
0) х Е фе о МоНаНЬО ві о В
М М - --53» т-- М й ах ;
Проміжну сполуку (Е)-2-(З-флуоро-2-((4-оксо-5-(трет-пентил)-4,5,6,7- тетрагідро-2Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-2-їл)метил)алліл)ізоїндолін-1,3-діон (821 мг, 1,93 ммоль, 1,0 екв. розчиняли в етанолі (10 мл). До розчину додавали гідразингідрат (масова фракція: 85 95, 398,6 мг, 6,77 ммоль, 3,5 екв.); реакція тривала при 80 "С протягом 1 год. Після того, як матеріалу зовсім не залишилось, як було визначено за допомогою ТІ С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували під вакуумом. Твердий осад промивали етанолом.
Фільтрат упарювали, диспергували з дихлорметаном (10 мл) і фільтрували, отриманий після цього фільтрат упарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт було очищено за допомогою тонкошарової хроматографії (ОСМ:Меоне-10:1), що забезпечило вихід продукту (329 мг). Продукт розчиняли в дихлорметані (10 мл). До розчину додавали розчин хлористого водню в етанолі (масова фракція: 2095, 200 мг) краплинами і перемішували упродовж 5 хв.
Упарювання проводили під зниженим тиском, що забезпечило вихід продукту (352 мг, вихід: 61,9 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 (рріт): 8,38 (с, ЗН), 8,17 (с, 1Н), 7,40 (с, 0,5Н), 7,13 (с, 0,5Н), 4,89-4,88 (д, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,36-3,35 (м, 2Н), 2,76-2,71 (м, 2Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 0,79-0,74 (м, ЗН).
Молекулярна формула: Сі5Нга СІЕМаО, молекулярна маса: 330,83, І С-М5(Розв, т/2)-295,11
ІМ-АНІ".
В наступних біологічних прикладах даного винаходу, всі дозування представлені як вільні сполуки тіла.
Біологічний зразок 1: Аналіз ферментативної активності
Зразки: сполуки за даним винаходом, представлені в Таблиці 1, які було отримано відповідно до типових методів 1. Інгібуюча активність сполук по відношенню до гПМАР-1 фермента (1) Інструмент, витратні матеріали і реагенти
Багатофункціональний рідер для мікропланшетів (МО, ЕРіІехе(айоп3), чорний 96-лунковий
Зо планшет з непрозорим дном (Согпіпо), і фермент ГПМАР-1(Рерго Тесп) (2) Приготування розчинів сполук із градієнтом концентрації
Для аналізу було взято відповідну кількість сполуки, яку розчиняли в ОМ5О до 10 мМ, після цього зберігали. Перед дослідженням, відповідну кількість маточного розчину 10 мМ сполуки для дослідження розводили ОМ5О, в результаті чого було отримано 1 мМ розчин. Після цього розчин був градієнтно розведений З-кратно за допомогою ЮМ5О, загалом було отримано градієнт із 10-ти концентрацій. Після цього було використано РВ5, для того щоб виконати 100- кратне розведення, в результаті чого було отримано 10х серії концентрацій розчинів сполук. (3) Приготування розчинів фермента
Відповідну кількість дилюєнта для білка додавали до гПМАР-1 у вигляді порошку, в результаті чого було отримано 1 мг/мл маточного розчину для зберігання. Перед дослідженням, використовували РВ5 для розведення, для того щоб отримати розчин фермента 4х концентрацій. (4) Отримання субстратної суміші 2х концентрацій
Відповідну кількість бензиламіну зважували і розчиняли в РВ5, для того щоб отримати 200
ММ розчин бензиламіну. До розчину бензиламіну додавали 2 мМ маточного розчину Атріех Кей та 500 О/мл маточного розчину НЕР і розводили з використанням РВ5, для того щоб отримати субстратні суміші 2х концентрацій. (5) Метод дослідження.
Перш за все, 10 мкл розчину сполуки різних концентрацій, 25 мкл ГгпМАР-1 розчину фермента 4х концентрацій та 15 мкл РВ5 додавали до 96-коміркового планшета, струшували для досягнення однорідності, після цього інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Після цього 50 мкл субстратної суміші 2х концентрацій додавали до кожної комірки, для детекції інтенсивності флуоресценції кожної комірки було застосовано мікропланшетний рідер з довжиною збуджуючого світла 565 нм і 590 нм - світла емісії протягом 5 хв для кожної комірки, загальний час становив 25 хв. Ступінь інгібування розраховували за наступною формулою:
М(КРЕШ/хв) « (РКАРШ)-Ро(КЕШ))Ачас (хв))
Ступінь інгібування (95) - 100 95-Мстра(«КЕШ/хв)/Мтахд(КЕШ/хв)х100 95
М: швидкість зміни флуоресценції; Ек зчитування флуоресценції у часовій точці її РЕо: зчитування початкової флуоресценції; Час: тривалість С Мстра: швидкість зміни флуоресценції досліджуваної сполуки; Мтах: максимальне значення коефіцієнта Хіла швидкості зміни флуоресценції. (6) Побудова градуйованої (калібровочної) кривої доза-ефект
З логарифмічним значенням концентрації по осі Х і відсотком швидкості інгібування по осі У, ліцензійну програму сСгарпРай Ргізт 5 було використано для побудови градуйованої кривої доза-ефект, в результаті чого було отримано значення напівмаксимальної ефективної концентрації - ІСво активності - кожної сполуки по відношенню до фермента. 2. Селективність сполук по відношенню до ГПАОС1 фермента. (1) Інструмент, витратні матеріали, реактиви.
Рідер мікропланшетів (Регкіп ЕІтег, Мімо 55), чорний 96-комірковий з непрозорим дном (Сопіпо) і фермент ГПАОСТ(КУО) (2) Приготування розчинів сполук з градієнтом концентрації.
Для аналізу було взято відповідну кількість сполуки, яку розчиняли в ОМ5О до 10 мМ і після цього зберігали. Перед дослідженням, відповідну кількість маточного розчину дослідної 10 мМ сполуки було взято і З-кратно градієнтно розведено з використанням ЮМ5О, загалом було отримано серію 10 розчинів із градієнтом концентрацій. Кожен градієнт концентрації був розведений 10-кратно з використанням 0,1 М РВ5. (3) Приготування розчинів фермента.
Було взято відповідну кількість маточного розчину ГПАОСТ, концентрація якого становила 0,441 мг/мл, і розведено відповідною кількістю буферного розчину 50 мМ НЕРЕХ, для того щоб отримати розчин фермента 4х концентрацій. (4) Отримання субстратної суміші 2х концентрацій
Відповідну кількість гістаміну зважували і розчиняли в 50 мМ буферному розчині НЕРЕ5,
Зо для того щоб отримати 20 мМ розчин гістаміну. До розчину гістаміну додавали 2 мМ маточний розчин Атрієех Кеа і 500 О/мл маточного розчину НЕР і розводили 50 мМ буферним розчином
НЕРЕФ, для того щоб отримати субстратні суміші 2х концентрацій. (5) Метод дослідження. 10 мкл розчину сполуки різних концентрацій, 25 мкл г(ппАОС1 розчину фермента 4х концентрацій та 15 мкл 50 мМ буферного розчину НЕРЕ5 спочатку додавали до 96-коміркового планшета, струшували для досягнення однорідноості, а після цього інкубували при 37" протягом 30 хв. Після цього 50 мкл субстратної суміші 2х концентрацій додавали до кожної комірки, мікропланшетний рідер негайно використовували для детекції інтенсивності флуоресценції кожної комірки з використанням збуджуючого світла з довжиною 580 нм (20 нм) і світла емісії 620 нм (10 нм) протягом 5 хв для кожної комірки, загальна тривалість зчитування становила 30 хв. Ступінь інгібування розраховували за наступною формулою:
М(КРЕШ/хв) « (РКАРШ)-Ро(КЕШ))Ачас (хв))
Швидкість інгібування (95) - 100 ФЧо-Мстроа(КЕШ/хв)//тадо(КЕШ/хв)х100 Фо
М: швидкість зміни флуоресценції; Ек зчитування флуоресценції в точці часу Є Ро: зчитування початкової флуоресценції; Час: тривалість С Мстра: швидкість зміни флуоресценції досліджуваної сполуки; Мтах: максимальне значення коефіцієнта Хіла швидкості зміни флуоресценції. (6) Побудова градуйованої (калібровочної) кривої доза-ефект
З логарифмічним значенням концентрації по осі Х і відсотком швидкості інгібування по осі У, ліцензійну програму СгарпРай Ргізт 5 було використано для побудови градуйованої кривої доза-ефект, в результаті чого було отримано значення ІСхо активності кожної сполуки щодо фермента. 3. Результати дослідження представлено в Таблиці 1
Таблиця 1
ГТИМАР-1 АОС
Як свідчать результати, представлені в таблиці вище, сполуки цього винаходу виявляють відмінне інгібування гпМАР-1 фермента і виявляють відмінну селективність щодо ІПтАОсС1 фермента. Це свідчить, що сполуки цього винаходу можуть бути використані у попередженні та/або лікуванні захворювань, пов'язаних з підвищенням експресії або підвищенням активності
МАР-1 фермента. Понад те, оскільки сполуки цього винаходу виявляють відмінне інгібування
МАР-1 фермента і виявляють відмінну селективність щодо ГПАОС1 фермента, побічні ефекти, зумовлені інгібуванням ГПАОСІТ фермента, виявлено не було.
Біологічний зразок 2: Аналіз ферментативної активності.
Зразки: Сполуки цього винаходу, наведені у Таблиці 2, було отримано відповідно до типових методів. 1. Інгібіторна активність сполук по відношенню до гПМАР-1 фермента. (1) Інструмент, витратні матеріали, реактиви.
Рідер мікропланшетів (Регкіп ЕІптег, Мімо 55), 96-комірковий (Сотіпод), чорний, з непрозорим дном, і ГПМАР-1(Рерго Тесп) (2) Приготування розчинів сполук із градієнтом концентрації.
Для аналізу було взято відповідну кількість сполуки, яку розчиняли в ОМ5О до 10 мМ і після цього зберігали. Перед дослідженням, брали відповідну кількість маточного розчину 10 мМ сполуки для дослідження, градієнтно розводили 3-кратно з використанням ОМ5О, загалом було отримано градієнт із 10 концентрацій. Кожен градієнт концентрації після цього розводили 100- кратно з використанням 0,1 М РВ5. (3) Приготування розчинів фермента
Відповідну кількість дилюєнта білка додавали до (ПМАР-1 у вигляді порошку, в результаті чого було отримано 1 мг/мл маточного розчину для зберігання. Перед дослідженням, було використано розведення за допомогою РВ5, щоб отримати розчин фермента 4х концентрацій. (4) Отримання субстратної суміші 2х концентрацій
Відповідну кількість бензиламіну зважували і розчиняли в РВ5, для того щоб отримати 200
ММ розчин бензиламіну. До розчину бензиламіну додавали 2 мМ маточного розчину Атріех Кеа
Зо і 500 О/мл маточного розчину НЕР і розводили РВ5, для того щоб отримати субстратну суміш 2х концентрацій. (5) Метод дослідження. 10 мкл розчину сполуки різних концентрацій, 25 мкл розчину фермента гМАР-1 4х концентрацій і 15 мкл РВ5 спочатку додавали до 96-коміркового планшета, струшували до однорідності і після цього інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Після цього 50 мкл субстратної суміші 2х концентрацій було додано у кожну лунку і мікропланшетний рідер був негайно використаний, для здійснення детекції при довжині хвилі збудження 580 нм (20 нм) і довжини світла емісії 620 нм (10 нм) протягом 5 хв для кожної комірки, загальна тривалість зчитування становила 30 хв. Ступінь інгібування розраховували за наступною формулою:
М(КРЕШ/хв) х (РКАРШ)-Ро(КЕО))Ате(хв))
Швидкість інгібування (95) - 100 Ф5-Мстроа(КЕШ/хв)//тадо(КЕШ/хв)х100 Фо
М: швидкість зміни флуоресценції; Ек зчитування флуоресценції в момент часу її; Ео: зчитування початкової флуоресценції; Час: тривалість С Мстра: швидкість зміни флуоресценції досліджуваної сполуки; Мтах: максимальне значення коефіцієнта Хіла швидкості зміни флуоресценції. (6) Побудова градуйованої (калібрувальної) кривої доза-ефект
З логарифмічним значенням концентрації по осі Х (інгібітор) і відсотком швидкості інгібування по осі У, ліцензійну програму СгтарпРай Ргізт 5 було використано для побудови градуйованої кривої доза-ефект, в результаті чого було отримано значення ІСзхо активності кожної сполуки щодо фермента. 2. Селективність сполуки щодо ГПАОС1Т фермента (1) Інструмент, витратні матеріали та реагенти
Рідер для зчитування мікропланшетів (РегКіп ЕІтег, Мімо 55), чорний, 96-комірковий з непрозорим дном (Согпіпо) і ГПАОС1(КУО). (2) Приготування розчинів сполук з градієнтом концентрації.
Для аналізу було взято відповідну кількість сполуки, її розводили в ОМ5О до 10 мМ, після чого залишали для зберігання. Перед дослідженням, для дослідження брали відповідну кількість маточного розчину 10 мМ сполуки і градієнтно розводили З-кратно за допомогою рМ5О, загалом було отримано градієнт із 10-ти концентрацій. Кожен градієнт концентрації після цього розводили 10-кратно з використанням 0,1 М РВ5. (3) Приготування розчинів фермента
Відповідну кількість маточного розчину ГПАОСТ, концентрація якого становить 0,441 мг/мл, було розведено відповідною кількістю буферного розчину 50 мМ НЕРЕЗ5, для того щоб отримати розчин фермента 4х концентрацій. (4) Отримання субстратної суміші 2х концентрацій
Відповідну кількість гістаміну зважували і розчиняли в буферному розчині 50 мМ НЕРЕЗ5, щоб отримати 20 мМ розчину гістаміну. До розчину гістаміну додавали 2 мМ маточний розчин
Атріех Кеа і 500 О/мл маточного розчину НЕР і розводили 50 мМ буферним розчином НЕРЕ5, для того щоб отримати субстратної суміші 2х концентрацій. (5) Метод дослідження. 10 мкл розчину сполуки різних концентрацій, 25 мкл г(пАОСІ розчину фермента 4х концентрацій і 15 мкл 50 мМ буферного розчину НЕРЕЗ спочатку додавали у 96-комірковий планшет, струшували для досягнення однорідноості і після цього інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Після цього 50 мкл субстратної суміші 2х концентрацій додавали до кожної комірки, а мікропланшетний рідер негайно використовували для детекції інтенсивності флуоресценції кожної комірки з використанням хвилі збудження довжиною 580 нм (20 нм) і світла емісії - 620 нм (10 нм) протягом 5 хв для кожної комірки, і 30 хв загалом. Ступінь інгібування розраховували за наступною формулою:
М(КРЕШ/хв) х (РКАРШ)-Ро(КЕО))Ате(хв))
Швидкість інгібування (95) - 100 Ф5-Мстроа(КЕШ/хв)//тптадо(КЕШ/хв)х100 Фо
М: швидкість зміни флуоресценції; Ек зчитування флуоресценції в момент часу Є Бо:
Зо зчитування початкової флуоресценції; Час: тривалість С Мстра: швидкість зміни флуоресценції досліджуваної сполуки; Мтах: максимальне значення коефіцієнта Хіла швидкості зміни флуоресценції. (6) Побудова градуйованої (калібрувальної) кривої доза-ефект
З логарифмічним значенням концентрації по осі Х (інгібітор) і відсотком швидкості інгібування по осі У, ліцензійну програму СсгарпРай Ргізт 5 було використано для побудови градуйованої кривої доза-ефект, в результаті чого було отримано значення ІСхо активності кожної сполуки щодо фермента. 3. Результати дослідження представлені в Таблиці 2
Таблиця 2
ГТИМАР-1 ПАОСІ
Сполукад2! /////777777771111111Ї1111717171717171719611111111Ї1111111114061СсСшщС
Сполукад2б гідрохлорид: | 777777777771С160111111111111Ї1111111111116741СсСС
Таблиця 2
ГТИМАР-1 ПАОСІ
СполукаАЗ7тідрохлорид.///-/:/ | 77777781 МАССССсС
СполукадЯї /////77777711111111Ї11111111781117171711111111111119646С1С
Сполукав3. /////777777771111111111Ї111111111891111171111111111111 125201
СполукаСттідрохлорид./////////Ї|Ї7777771717177171196111117171111111111111111 13426
МА - означає недосліджені
З таблиці, наведеної вище, видно, що сполуки цього винаходу виявляють відмінне інгібування ГПМАР-1 фермента і виявляють відмінну селективність щодо ГПАОСІ фермента. Це свідчить, що сполуки цього винаходу можуть бути застосовані у профілактиці і/або лікуванні захворювань, пов'язаних з підвищенням експресії або підвищенням активності МАР-1 фермента.
Понад те, оскільки сполуки цього винаходу виявляють відмінне інгібування МАР-1 фермента і відмінну селективність щодо ГПАОСІТ фермента, побічні ефекти, викликані інгібуванням гПАОСІ1 фермента, виявлено не було.
Біологічний зразок 3: Селективність сполук цього винаходу щодо МАО-А/В фермента. (1) Інструмент, витратні матеріали та реагенти
Мікропланшетний рідер (Регкіп ЕІтег, Епмібзіоп), 384-комірковий (РегкКкіп ЕІтег), центрифуга (Еррепадоп), МАО-сС1о м (Рготеда), МАО-А (Асіїме Моїй) і МАО-В (Асіїме Моїй). (2) Приготування розчинів сполук із градієнтом концентрації.
Для аналізу було взято відповідну кількість сполуки, яку розчиняли в ОМ5О до 10 мМ і після цього зберігали. Після цього розчин був градієнтно розведений 4-кратно з використанням рМ5О, загалом було отримано градієнт із б-ти концентрцій. (3) Приготування розчинів фермента.
МАО-А/В маточного розчину розводили експериментальним буфером для МАО-А/В, для того щоб отримати розчин фермента 2х концентрацій. (4) Отримання субстратної суміші 2х концентрацій
Маточний розчин МАО-А/В субстратної суміші розводили експериментальним буфером для
МАО-А/В, для того щоб отримати субстратні суміші 2х концентрацій. (5) Метод дослідження. 200 нл розчинів сполуки або розчинників різних концентрацій та 10 мкл МАО-А/В розчину фермента 2х концентрацій додавали до 384-коміркового планшета, центрифугували при 1,000 об/хв. протягом 60 сек, струшували для досягнення однорідноості, а після цього інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Після цього 10 мкл субстратної суміші 2х концентрацій додавали до кожної комірки, після чого було розпочато реакцію. 384-комірковий планшет
Зо центрифугували при 1,000 об/хв. протягом 60 сек, струшували для однорідного перемішування і після цього інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв. 20 мкл стоп-розчину додавали, для того щоб зупинити реакцію. Центрифугування здійснювали при 1,000 об/хв протягом 60 сек, для однорідного перемішували здійснювали струшування. Через 30 хв після початку, було використано мікропланшетний рідер для здійснення зчитування.
Ступінь інгібування розраховували за наступною формулою:
Швидкість інгібування (95) - (5ідпа! Мах-5ідпа! затрієу(Зідпа! Мах-Зідпа! хв)х100 (6) Побудова кривої доза-ефект
З логарифмічним значенням концентрації по осі Х (інгібітор) і відсотком швидкості інгібування по осі У, ліцензійну програму СсгарпРай Ргізхт 5 було використано для побудови градуйованої кривої доза-ефект, в результаті чого було отримано значення ІСзхо активності кожної сполуки щодо фермента. 3. Результати дослідження представлені в Таблиці З
Таблиця З
МАО-А МАО-В
З Таблиці 3, наведеної вище, видно, що сполуки цього винаходу мають хорошу інгібуючу активність щодо гпМАР-1 фермента, і виявляють відмінну селективність щодо моноаміноксидази (МАО). Резюмуючи, слід зазначити, що з Таблиці 1, Таблиці 2 і Таблиці 3, представлених вище, видно, що, виявляючи лікувальну та/або профілактичну здатність щодо захворювань, пов'язаних із ББАО/МАР-1 ферментом, сполуки цього винаходу не виявляють побічних ефектів, викликаних інгібуванням ГПАОСІТ фермента і МАО фермента.
Біологічний зразок 4: оцінка здатності сполук винаходу до подолання гемато-енцефалічного бар'єру у щурів. (1) Введення препарату тваринам та метод відбору зразків:
Досліджувану сполуку АТ, сполуку А41 і РХ5-4728 розчиняли в нормальному сольовому розчині для приготування розчинів. Отримані розчини були окремо введені щурам лінії 50 шляхом інтрагастрального введення в дозі 10 мг/кг. Часові точки для відбору зразків крові та тканини мозку становили: 0,0167 год., 1 год. та 6 год. У кожній часовій точці зразки відбирались з трьох щурів лінії 50. (2) Відбір зразка:
У день дослідження, тварин фіксували для відбору 0,15 мл крові з яремної вени під час кожної точки часу, і зразки цільної крові набирали у пробірки з антикоагулянтом, які містили
ЕОТА-К». Після завершення відбору крові, тваринам було негайно проведено перфузію серця; після перфузії серця було відібрано зразки тканини мозку. (3) Обробка зразків:
Після того, як зразки цільної крові центрифугували при 1,524 г протягом 10 хв, верхні зразки плазми були відібрані у пробірки для зразків. Зразки тканини зважували, додавали 20 95 водний
Зо розчин метанолу у співвідношенні маса-об'єм, що становить 1:5 (тканина:гомогенат) і гомогенізували. Біологічні зразки зберігали при температурі від -40 "С до -20 "С для аналізу. (4) Метод аналізу зразків:
Зразки плазми: Зразки для дослідження виймали з холодильника, природньо розморожували при кімнатній температурі, а після цього перемішували циркулярними рухами (б5умігіпуо) протягом 5 хв, і 20 мкл зразка плазми акуратно переносили піпеткою в 1,5 мл центрифужні пробірки. Додавали 100 мкл внутрішнього стандартного робочого розчину (розчин 5 нг/мл верапамілу і 50 нг/мл глібенкламіду в ацетонітрилі) і перемішували для досягнення однорідості. Після 1 хв перемішування, здійснювали центрифугування при 13,000 об/хв. протягом 8 хв. 40 мкл супернатанту акуратно переносили піпеткою в 96-комірковий планшет, в які завчасно було поміщено 160 мкл води/на комірку. Перемішування для досягнення однорідності було проведено циркулярними рухами (5умігіпо) протягом 10 хв, після чого проводили І С-М5/М5 аналіз.
Зразки тканини мозку: Зразки для дослідження виймали із холодильника, природньо розморожували при кімнатній температурі, а після цього перемішували циркулярними рухами протягом 5 хв; 50 мкл зразка плазми акуратно переносили піпеткою в 1,5 мл центрифужні пробірки. Додавали 250 мкл внутрішнього стандартного робочого розчину (розчин 5 нг/мл верапамілу та 50 нг/мл глібенкламіду в ацетонітрилі), було проведено перемішування для досягнення однорідності. Через 1 хв перемішування із застосуванням кругових рухів, центрифугування здійснювали при 13,000 об/хв протягом 8 хв. 30 мкл супернатанту акуратно переносили піпеткою в 96-комірковий планшет, комірки якого попередньо були заповнені 150 мкл вода/на комірку. Перемішування для досягнення однорідності було проведено циркулярними рухами (5уиігіпо) протягом 10 хв, після чого проводили І С-М5/М5 аналіз. (5) Метод обробки даних:
Програмне забезпечення Апаїуві 1.6,2 для устаткування системи АВ 5сіех було використано для аналізу отриманих результатів щодо дослідження різних концентрацій досліджуваної сполуки. Пакет програм Місгозой Ехсеї! було застосовано, для того щоб вирахувати параметри, такі як середнє значення, стандартне відхилення і коефіцієнт варіації (не включаючи показники, які безпосередньо вираховуються Апаїуєбі 1.6.2). (6) Результати представлено в Таблиці 4
Таблиця 4
Співвідношення середнього
Час . й Концентрація в значення
Зразки (год.) Концентрадія в плазмі тканині мозку концентрації в (нг/мл) (нг/г) тканині мозку /плазмі крові
Сполука А1 6 1 807 | ющ 35 | 039
Сполука Ал1 76 | ющюмхуьз | во | мА
РХБ-4728 76 ЇЇ 175 2 ЩщЩ| зп | 7895
ВГОО означає, що концентрація знаходиться нижче ліміту кількісної оцінки; МА - означає "незлічений"
З Таблиці 4 вище видно, що сполуки А! і А41 цього винаходу, навіть з часом, мають такі низькі концентрації у тканинах мозку, що концентрація сполук знаходиться нижче ліміту детекції.
Це свідчить, про те, що сполуки цього винаходу не проходять через гемато-енцефалічний бар'єр, відповідно ризик токсичного впливу сполук цього винаходу на нервову систему дуже низький.
Біологічний зразок 5: Оцінювання сполук на щурах лінії РК
Зо Введення препаратів тваринам і відбір зразків:
Досліджувані сполуки А1, Аб, АЗ2, А41 ії А42 розчиняли в нормальому сольовому розчині для приготування розчинів. Розчини сполук були окремо введені 5О щурам шляхом інтрагастрального введення в дозі 5,0 мг/кг. Часові точки для відбору зразків крові становили 15 хв, 30 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 24 год.
Досліджувані сполуки А1, Аб, АЗ2, А41 і А42 розчиняли в нормальному сольовому розчині для приготування розчинів. Розчини сполук окремо вводили 50 щурам за допомогою внутрішньовенного катетера у дозуванні 1,0 мг/кг. Часові точки для відбору зразків крові становили 5 хв, 15 хв, 30 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 24 год.
За день перед введенням проводили венозну катетеризацію. Після введення, приблизно 300 мкл крові набирали з яремної вени у пробірки з антикоагулянтом, які містили ЕОТА-К».
Підготовка проводилсь протягом 30 хв після відбору крові. Зразки плазми отримували шляхом центрифугування при 8,000 об/хв протягом б хв при 4 "С, до тестування зразки тримали в холодильнику при -80 "С.
Тварин фіксували для відбору 0,15 мл крові з яремної вени під час кожної точки часу, і зразки цільної крові набирали у пробірки з антикоагулянтом, які містили ЕЮОТА-К». Після завершення відбору крові, тваринам було негайно проведено перфузію серця; після перфузії серця було відібрано зразки тканини мозку
Метод аналізу зразків: (1) зразки для аналізу було взято з холодильника, в якому підтримувалась температура - 80 "С, природньо розморожували при кімнатній температурі і після цього перемішували круговими рухами протягом 5 хв; (2) 20 мкл зразка плазми акуратно переносили піпеткою в 1,5 мл центрифужну пробірку; (3) додавали 200 мкл внутрішнього стандартного робочого розчину (розчин толбутаміду в метанолі) з концентрацією 100 нг/мл, перемішували для досягнення однорідності; (4) після 5 хв перемішування круговими рухами, здійснювали центрифугування при 12,000 об/хв протягом 5 хв; (5) 50 мкл супернатанту акуратно переносили піпеткою в 96б-комірковий планшет, заздалегідь додавали 150 мкл води/на комірку; (б) для досягнення однорідності було проведено перемішування циркулярними рухами (зуйігіпо) протягом 5 хв, після чого проводили І! С-М5/М5 аналіз.
Метод обробки даних:
Програмне забезпечення Апаїуві 1.6,3 для устаткування системи АВ 5сіех було використано для аналізу отриманих результатів щодо дослідження різних концентрацій досліджуваної сполуки. Пакет програм Місгозой Ехсеї! було застосовано, для того щоб вирахувати параметри, такі як середнє значення, стандартне відхилення і коефіцієнт варіації (не включаючи показники, які безпосередньо вираховуються Апаїузі 1.6,3). Програмне забезпечення Ріагзідйї Рпоепіх 6,1 для МСА (поп-сотрагптепіаї! апаїузі5, без використання камерної моделі) було адаптовано для вирахування РК параметрів (Ттах - медіана).
Результати:
Таблиця 5
РК параметри сполуки у щурів лінії 5О (ІМ: 1 мг/кг, РО: 5 мг/кг, п--З3)
Та» ім/ро М». обв ЇМ СІ оьв Їм Ттах ро АШсСтв іїм/ро о
Примітка: Ти»: кінцевий період напіврозпаду; Сі сьєс: швидкість кліренсу; М; осьє: позірний
Зо (уявний) об'єм розподілу; Ттах: час максимальної концентрації в плазмі; АС площа під кривою концентрація-час О0-е; Е 95: абсолютна біодоступність
З результатів, представлених у Таблиці 5, видно, що сполуки цього винаходу мають низьку швидкість кліренсу та відмінну абсолютну біодоступність при пероральному застосуванні, що свідчить про те, що сполуки цього винаходу мають відмінні фармакокінетичні властивості.
Промислове застосування
Гало-аліламінова сполука цього винаходу може бути використана для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з 5БАО/М/АР-1 білком, або ним опосередкованих. Більше того, сполука цього винаходу виявляє відмінну селективну інгібіторну активність МАР-1 фермента по відношенню до гпПАОС1 фермента і МАО фермента і не викликає інших побічних ефектів. Крім того, у порівнянні з існуючими лікарськими препаратами, сполука цього винаходу не проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, відповідно, сполука цього винаходу становить дуже низький ризик для нервової системи, тобто, безпечність сполуки цього винаходу є відмінною.

Claims (14)

45 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер:
в в. Де Г М рай - суї Кк, Кв Ко де Кі та Ко, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та галогену, а К: і Б» не є обидва гідрогеном; Вз та Ку», кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.:-валкілу або утворюють 5-10-членний гетероцикл, який містить нітроген, необов'язково заміщений замісником разом з приєднаним до нього атомом М; В5 і Вв, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу, Її відсутній або являє собою -СВ'В"-, -М-, -0-, -5-, -502-, (0), -50ОМВА-, -502М8- або - МА'СОМН-, а ЕК та ЕК", кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.-валкілу; Су являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Ка, представлену загальною формулою (А), (а), (Б) або (с) нижче: У ї тд Хі (73) х хе р хм, т толь Пи хи хх ох; не х ги - хз й З У Хз , З , и (хоп (А) (а) (5) (с) де т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2; Мі, Ме2, Уз і Ма, кожен, є незалежно вибраними з СН», МН, О, 5 і СО; Хі, Х», Хз, Ха, Хо та Хо, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М, 0, 5, МН і С-0О, Х»5, Хв, Х7 та Хв, кожен, є незалежно вибраними з СН та М, і щонайменше один з Хі, Хг та Хз являє собою М, кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену і С- валкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:-валкілу, Сі-валкоксі-С:і-єалкокси, Сі- валкілтіо, С:-валкілтіо-Сі-валкілу, С:і-валкіламіно, (С:-валкіл)»-аміно, С:-валкіламіно-С:-валкілу, Сч1- валкіламінокарбонілу, С:-валкіламінокарбоніл-С:-валкілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С. валкілкарбоніламіно-С:-валкілу, (С:-валкіл)г2-аміно-С:-валкілу, Сі-валкілкарбонілу, С. валкілкарбоніл-С:-валкілу, С:-валкіламіносульфонілу, С.:-валкіламіносульфоніл-Сі-валкілу, Сч- валкілсульфоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно-С:-валкілу, С:-валкілсульфонілу, С- валкілсульфоніл-Сівалкілу, Суг-, Суг-Сівалкілу, Суг-Сівалкокси, Суг-карбонілу і Су»- амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше КЕ, Суг є 3-142--ленним циклоалкілом, 3-12-членним циклоалкенілом, 3-12-членним гетероциклілом, арилом або 5-14-ч-ленним гетероарилом; кожен КЕ? є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1- Зо валкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:-валкілу, Сі-валкоксі-С:і-єалкокси, Сі- валкілтіо, Сі-валкіламіно, (С:-валкіл)»--аміно, Сі-валкіламінокарбонілу, С:-валкілкарбоніламіно, Сч- валкілкарбонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, Сі-валкілсульфоніламіно та С:-валкілсульфонілу; за умови, що, коли Су: - це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; за умови, що, коли Су! - це формула (б), Хі, Х», Хз, Хе і Хіо не є СО; 7777 представляє одинарний або подвійний зв'язок; а -4и представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 1:
в в. Її Г М Ж - сут Кк, Кв Кк Ї де Кі і Ко, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та галогену, а К: і Ко» не є обидва гідрогеном;
Вз і Ка, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та Сі-валкілу або утворюють 5-10-членний гетероцикл, який містить нітроген, необов'язково заміщений замісником разом з приєднаним до нього атомом М; В5 і Кв, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу; Її відсутній або являє собою -СВ'В"-, -М-, -0-, -5-, -502-, (0), -50ОМВА-, -502М8- або - МА'СОМН-, і АК і КЕ", кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.-валкілу, Су являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Кег, представлену загальною формулою (А-1), (А-2), (А-3), (а), (6) або (с) нижче: Й хо ра хо 7 х. к ті) р ке тм) р ке тм) рі й у Хз у Хз тя Ха (А) (А-г) (А-3) Х км ч1 Хз Ха и о (а) (5) (с) де т - ціле число від О до 3, а п - це ціле число від 0 до 2; Мі, Ме», Уз і Ма, кожен, є незалежно вибраними з СН», МН, О, 5 і СО; Хі, Х», Хз, Ха, Хе і Хо, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М, О, 5, МН, а С-0О, Х»5, Хв, Х7 і Хв, кожен, є незалежно вибраними з СН та М, і щонайменше один з Хі, Х» і Хз являє собою М; кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену і Сі- валкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:-валкілу, Сі-валкоксі-С:і-єалкокси, Сі- валкілтіо, Сі-валкілтіо-С:-валкілу, Сі-валкіламіно-(С:-валкіл)гаміно, С:-валкіламіно-С:-валкілу, Сч- валкіламінокарбонілу, С:-валкіламінокарбоніл-С:-валкілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С. валкілкарбоніламіно-С:-валкілу, (Сі-валкіл)гаміно-С:-валкілу, Сі-валкілкарбонілу, С. валкілкарбоніл-С:-валкілу, С:-валкіламіносульфонілу, С.:-валкіламіносульфоніл-Сі-валкілу, Сч- валкілсульфоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно-С:-валкілу, С:-валкілсульфонілу, С- валкілсульфоніл-Сівалкілу, Суг-, Суг-Сівалкілу, Суг-Сівалкокси, Суг-карбонілу і Су»- амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Ре, Суг являє собою 3-12-ч-ленний циклоалкіл, 3-12--ленний циклоалкеніл, 3-12-членний гетероцикліл, арил або 5-14-членний гетероарил; кожен КК? є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1- валкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:-валкілу, Сі-валкоксі-С:і-єалкокси, Сі- валкілтіо, Сі-валкіламіно, (С:-валкіл)»--аміно, Сі-валкіламінокарбонілу, С:-валкілкарбоніламіно, Сч- валкілкарбонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, Сі-валкілсульфоніламіно і Сі-єалкілсульфонілу, Зо за умови, що, коли Су: - це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; за умови, що, коли Су: - це формула (Б), Хч, Хе, Хз, Хе І Хіо не є СО; 7777 представляє одинарний або подвійний зв'язок; і -ф представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 2, де В: і В», кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та галогену, а ЕК. і ГЕ: не є обидва гідрогеном; Вз і Ка, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу, В5 і Кв, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу, Ї: відсутній або являє собою -СВ'В"-, -М-, -О- або -5-, і БК ії Е", кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.-валкілу, Су являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Ка, представлену загальною формулою (А-1), (А-2), (А-3), (а), (6) або (с) нижче:
м х. і М х. і м х. ь, т) дув ото У ті) по у; Хз у Хз Шк Хз (А-1) (А-2) (А-3) уз хи ких Юм. току хи-3 ХЕ х Х ч их, | їх, 1 я та ут Ха Хз Ху - Ха ' " Хв (Хдп (а) (5) (с) де т - це ціле число від 0 до 3, а п - це ціле число від 0 до 2; Мі, Ме», Уз і Ма, кожен, є незалежно вибраними з СН», МН і СО, ХІІ, Х», Хз, Ха, Хе і Хіо, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М, МН і С-0, Х»5, Хв, Х; і Хв, кожен, є незалежно вибраними з СН і М, і щонайменше один з Хі, Х2 та Хз є М; кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену; С1- валкілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:і-єалкілу, Сі-валкоксі-Сі-єалкокси, Сз:-валкілтіо, С:-валкілтіо-С1- валкілу, С.і-валкіламіно, С.:-валкіламіно-С:-валкілу, С:-валкіламінокарбонілу, С- валкіламінокарбоніл-С:-валкілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С:-валкілкарбоніламіно-С:-валкілу, Сч- валкілкарбонілу, С:і-валкілкарбоніл-С;і-валкілу, Суг, Суг-Сівалкілу, Суг-Сівалкокси, Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Кг, Су» являє собою 3-8--ленний циклоалкіл, 5-10--ленний гетероцикліл, феніл або 5-10-ч-ленний гетероарил, кожен КЕ? є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1- валкілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:і-валкілу, С:-валкоксі-Сі-єалкокси, Сі-валкілтіо, Сі-валкіламіно, Сівалкіламінокарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно і С:-валкілкарбонілу, за умови, що, коли Су: - це формула (с), формула (с) заміщується одним або більше Ка; за умови, що, коли Су: - це формула (Б), Хі, Х», Хз, Хе і Хіо не є С-О, а в представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоіїзомер або таутомер за п. 2 або З, де Суї являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Кг, представлену загальною формулою (А-11), (а-1), (а-2), (6-1), (с-1) або (с-2) нижче: х і і : ох З. 1 Ї ши Ко У ЕХ, я у / шк о- ГГ ЕХ, Хь Ха з
У. Х о о ' (А-11) (а-1) (а-2) х хи, ху Ха Ха хх З (6-1) (с-1) (с-г) де т являє собою ціле число, що становить 1 або 2; У, Уг та Уз, кожен, є незалежно вибраними з Сі: і МН; Хі, Х», Хз, Ха та Хе, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М, МН їі С-О, і щонайменше один з Хі, Хг та Хз є М; Зо за умови, що, коли Суї - це формула (с-1) або (с-2), формула (с-1) або (с-2) заміщується одним або більше Га;
за умови, що, коли Су! - це формула (Б-1), Хі, Хо, Хз і Хо не є С-О;а - представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 4, де Суї являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Кг, представлену загальною формулою (А-11) або (а-1) нижче: то жк рана І й У их у / ша Ха Ха о о , (А-11) (а-1) де т являє собою ціле число, що становить 1 або 2; У» і з, кожен, є незалежно вибраними з СН» та МН; ХІ, Х» і Хз, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М та МН, і щонайменше один з Х', Х2 та Хз єМ,а І представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п 5, де Кі і Ко, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та галогену; Кі і Ко не є обидва гідрогеном, Вз і Ка, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу, В5 і Кв, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу; Ї відсутній; Су: являє собою одну з наступних груп, незаміщену або заміщену одним або більше Ка: М М, У - - | м М М нм що Нм Й НМ що нм п о о о о М М ОХ й х ес Ох М | м М М нм - нм Й нм с нм шо о о о о М | м НМ м НМ Й о і о . кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену і Сі- валкілу, Сі-валкокси, Сі-валкоксі-Сівалкілу, С.і-валкоксі-Сівалкокси, Сі-валкіламіно, /Сч- валкіламіно-С:-валкілу, Сівалкіламінокарбонілу, С:-валкіламінокарбоніл-С:-валкілу, С- валкілкарбоніламіно, С:-валкілкарбоніламіно-С:-валкілу, Сі-валкілкарбонілу, С:-валкілкарбоніл-С.-
валкілу, Су», Суг-Сі-валкілу, Суг-Сівалкокси, Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Ре, Су» являє собою 3-8--ленний циклоалкіл, 5-10-членний гетероцикліл, феніл або 5-10-членний гетероарил; кожен Рг є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С-валкіл, С:і-валкокси, Сі-валкоксі-Сі-валкілу, С:-валкоксі-Сі-алкокси, С-валкілтіо, С:-валкіламіно, Сч- валкіламінокарбонілу, С:-валкілкарбоніламіно і С:-валкілкарбонілу; - представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі; і переважно Суг являє собою 3-6-членний циклоалкіл, 5-6--ленний гетероцикліл, феніл або 5-6- членний гетероарил.
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 4, де Су являє собою групу, незаміщену або заміщену одним або більше Ке, представлену загальною формулою (р-1) нижче: се я. (рБ-1) ХІ, Хе, Хз та Хе, кожен, є незалежно вибраними з СН», СН, М та МН, і щонайменше один з Хі, Х2 тахзєеєМ;а - представляє подвійний зв'язок, необов'язково присутній у кільцевій структурі, за умови, що у загальній формулі (Б-1), Хі, Х», Хз і Хо не є С-0О.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 7, де Ві та ЕК», кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та галогену, а К: та Ко не є обидва гідрогеном, Вз та Ка, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.-валкілу, В5 та Кв, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С.-валкілу, Ї відсутній; Су: являє собою одну з наступних груп, незаміщену або заміщену одним або більше Ка: ОА С М М шо шо І ; кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1- валкілу, Сі-валкокси, Сі-валкоксі-Сівалкілу, С.і-валкоксі-Сівалкокси, Сі-валкіламіно, /Сч- Зо валкіламіно-С:-валкілу, Сівалкіламінокарбонілу, С:-валкіламінокарбоніл-С:-валкілу, С- валкілкарбоніламіно, С:-валкілкарбоніламіно-С:-валкілу, С:і-валкілкарбонілу, С:-валкілкарбоніл-Сч- валкілу, Су», Суг-Сі-валкілу, Суг-Сівалкокси, Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Ре, Су» являє собою 3-8--ленний циклоалкіл, 5-10-членний гетероцикліл, феніл або 5-10-членний гетероарил; і кожен Б? є незалежно вибраним з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С- валкілу, Сі-єалкокси, Сі-валкоксі-С:і-валкілу, С:-валкоксі-Сі-єалкокси, Сі-валкілтіо, Сі-валкіламіно, Сівалкіламінокарбонілу, С:-валкілкарбоніламіно та С:-валкілкарбонілу.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 1, де Су: являє собою одну з наступних груп, незаміщену або заміщену одним або більше КУ: Н Н а Ми де пах дж Ми. Дт А МН | м МН | 7м МН нм ш- нм й нм ш- нм й нм ке о , о о о , о ,
нн Дня Ум, Ми. вра -- ран - ра Мн | МН МН МН Мн нм що НМ НМ НМ о НМ кі о о о о о в) о М о ран вд МН | Хн а -- м д-- ран дх НМ до НМ МН МН та щ-- щшУ- маш М о о о з з і Н .
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 9, де В: і К», кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та фтору, а ЕК. і Е: не є обидва гідрогеном, Вз і Ва, кожен, є незалежно вибраними з гідрогену та С:-валкілу; В5 і Ке є гідрогеном, Ї відсутній; Су являє собою одну з наступних груп, незаміщену або заміщену одним або більше замісниками Ка: У - Її" Я дй М йо М М н- М - НМ шо | М НМ щш-- | М НМ ке НМ Й НМ Й о о о ; о о й оч й й У М м- м- 3 М х нм п нм п нм с нм дк | м НМ Й о о о о , ! о У -2ИуУх т Х М М М з з і А кожен Ка є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену та С- валкілу, Стівалкокси, Сі-валкіламінокарбонілу, Су», Суг-карбонілу і Суг-амінокарбонілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками Ре, Су» являє собою 3-6-ч-ленний циклоалкіл, 5-6--ленний гетероцикліл, феніл або 5-6--ленний гетероарил, кожен КЕ? є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, С1- валкілу та С:-валкокси; переважно, Суї являє собою одну з наступних груп, заміщених одним або більше замісниками Ва: М М М М тк х ох У х М- | м М-- | м НМ щ-- нм М нм що Нм М о з о з о з о з
М М-- М-- М-- Нм ве нм що нм що Нм ве о о о і о . переважно кожен Ке є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, карбоксилу, ціано, нітро, галогену, Сі-алкілу або 3-6б--ленного циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше замісниками РЕ», а переважно кожен РЕ? є незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, ціано, нітро і галогену.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, естер, стереоізомер або таутомер за п. 1, де сполука вибрана з Серійний Структурна формула Серійний Структурна формула номер руктур рму. номер руктур рму. Е с о о се 1 М Е А2 ХУ -т Мн - ра іх м щи М і Х Е о у | Я М дЗ М М Мн, А о Е р- ХМ Мн, Х о 5 о М М і о г. хх Хі МН, м Мн. М о З о М Ат Е АВ М є Мих Мн, Х- Мн, / о с о А М А10 М Е Е хх Мн, М ит Мн,
о З о М М 11 Е д12 Е Х щи хх Ом Е 4 / д13 о Е А14 Р -5 | М С т і Хек Мн, СІ д15 Се А16 Се Е М Ол ж зи -к З М о о 17 М 18 " о Е по | / Ха мн, ої Мн, У | о М о М о Е Е д19 Се Аго С о | м Мн, м мн, Е Е а ! д2 У МН д22 " Е у ша М | МН,
Серійний Серійний Структурна формула Структурна формула є) х о НМ М д Е Е 23 п | А2А щ Е г о КД М Ха Мн, д25 Е А2в Хм мн, Ж - о -нюк о М М є д27 - Е А28 М у г.
М МН хх М | М 2 Мт МН, о о Е Ех Д Х Ї | Тем Е 29 н М мн, АЗО що -5еВИКшї У мн, І Че М М і Аз ше АЗ2 -- Х- Мн, Вг і М 4 в) Вг Е т 733 -Е АЗА Е М ай Мн, - им Мн, Вг М
4 4 М М А35 - Р АЗб - г. х іл У МН; У / Р М М Е д37 г Е АЗВ п 9 МЛ ж и" ЩЕ Е і о М Е М 39 сх г.
Адо Мо/- г М ам МН, Мом Мн, тс Вг я М г сі Е да 1 Е Ад2 " Ше х т | Ха мн, Х, М Мн, 9 ді М о со А. да а М Ад5 М т3Зт м ше / М - я- - МН, Мн,
о га о М --- - М Ок д-- . дв - ж А47 ши Е -- Е Мн, чн, Е о У о хг М й М --о А М М 48 - шо А49 - г ЩІ Е МН, МН 2 о
СЕ. о се ло ло й М т М М д- М АБО ем АБ -и Е " - -- і МН мн, 7 Е М тет д52 М шт М
Серійний Серійний Структурна формула Структурна формула ми? У о Нм НМ з з -К У, Нм НМ в3 - ва а й Е з ЗО о о нм в5 НМ Й Е -еехї | п-- Км С ж Е / о о НМ В7 ни вв Е Е ш-- -щ- Х іх С о Х о М Нм ре Е вВ1о0 Е з Х І Лк У - НИМ о нм В11 ре Е В12 ло, с Х М Мн, М ЩІ
З 7 нм й віз в14 Р Е -ш-уц:у | ОО Х ль нг.
Е о, о В15 Нм вів о -т-А ЧО | г Е Х М Мн, тя М м Мн,
Структурна формула Структурна формула о В, СА о В17 нк в'я - є Е хх | Х Щи
Х М. Мн, х о У о ц нм ві г вго Е сен | щ--м Х М Мн УЛ м, -ї о У о нм ни 21 в22 Е Е ре З ХМ мн, М лі Мн, о о 23 Щі ва нм Р Е І | -М Х Ом Х що
:
о. в25 М воб Х є не М Що СІ о С вот ек є вв в х і я ; АЖ х ХМ мн. М о М М я НМ в2о Е взо М я-ї М МН Мт ? хи | мн, М о на 31 п г ХМ МН,
Серійний Структурна формула Серійний Структурна формула номер руктур рму. номер руктур рму. Е Е У У С1 сС2 С М, 0, В) хх Й Е нан АЙ С 7 с4 о М мн, ря - Мн ем г ТЕ г З ж З Ж С5 сб / ді У-я Шк г Е 9 і о і с7 св і о О- Е --- еЕ ее о м мн, о і | Мн С С10 ? Мн МН ; р- Е Е З Ж З І С11 С12 от С Е Е х с, У о М Мн С13 С14 М -- 0 УА С15 М що
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, естер, стереоїзомер або таутомер за будь-яким з пп. 1-11, де фармацевтична композиція містить один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
13. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, стереоіїзомера або таутомеру за будь-яким з пп. 1-11 у виробництві лікарського засобу для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих ЗБАО/Л/АР-1-білком.
14. Застосування фармацевтичної композиції за п. 12 у виробництві лікарського засобу для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з або опосередкованих З5БАО/У/АР-1- білком.
UAA202104637A 2019-01-11 2020-01-10 Галоаліламінові сполуки та їх застосування UA126997C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910025251 2019-01-11
CN201910196383 2019-03-15
CN201910434159 2019-05-23
CN201910914387 2019-09-24
CN201911026383 2019-10-26
PCT/CN2020/071405 WO2020143763A1 (zh) 2019-01-11 2020-01-10 卤代烯丙基胺类化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126997C2 true UA126997C2 (uk) 2023-03-01

Family

ID=71521993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202104637A UA126997C2 (uk) 2019-01-11 2020-01-10 Галоаліламінові сполуки та їх застосування

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220081439A1 (uk)
EP (1) EP3892621A4 (uk)
JP (1) JP2022517085A (uk)
KR (1) KR20210113287A (uk)
CN (1) CN111434662B (uk)
AU (1) AU2020206477B2 (uk)
BR (1) BR112021013429A2 (uk)
CA (1) CA3122623C (uk)
CL (1) CL2021001629A1 (uk)
CO (1) CO2021010493A2 (uk)
IL (1) IL284514A (uk)
JO (1) JOP20210185A1 (uk)
MX (1) MX2021006724A (uk)
PE (1) PE20212155A1 (uk)
PH (1) PH12021551232A1 (uk)
SG (1) SG11202107498VA (uk)
TW (1) TWI783205B (uk)
UA (1) UA126997C2 (uk)
WO (1) WO2020143763A1 (uk)
ZA (1) ZA202105752B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
TW202039486A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
BR112021010341A2 (pt) 2018-12-14 2021-08-24 Yuhan Corporation 3,3-difluoroalilaminas ou sais das mesmas e composições farmacêuticas que compreendem as mesmas
CN117230091B (zh) * 2023-11-16 2024-01-19 四川大学华西第二医院 一种亚胺还原酶ir11或其突变体及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
ES2668300T3 (es) * 2012-05-02 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de SSAO de 3-haloamidina sustituida y usos de los mismos
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) * 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
US20200087248A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Fluoroallylamine Derivative And Use Thereof
CN109810041B (zh) * 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109988106B (zh) * 2017-12-29 2023-03-31 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN109988109B (zh) * 2017-12-29 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途
WO2020006177A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Blade Therapeutics, Inc. Vascular adhesion protein-1 (vap-1) modulators and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PE20212155A1 (es) 2021-11-09
EP3892621A1 (en) 2021-10-13
CA3122623C (en) 2024-02-13
JP2022517085A (ja) 2022-03-04
CA3122623A1 (en) 2020-07-16
WO2020143763A1 (zh) 2020-07-16
MX2021006724A (es) 2021-11-04
JOP20210185A1 (ar) 2023-01-30
KR20210113287A (ko) 2021-09-15
CO2021010493A2 (es) 2021-10-29
TWI783205B (zh) 2022-11-11
CN111434662A (zh) 2020-07-21
CN111434662B (zh) 2023-01-10
TW202039491A (zh) 2020-11-01
AU2020206477A1 (en) 2021-06-17
AU2020206477B2 (en) 2022-11-10
ZA202105752B (en) 2022-12-21
BR112021013429A2 (pt) 2021-10-19
CL2021001629A1 (es) 2021-12-17
US20220081439A1 (en) 2022-03-17
SG11202107498VA (en) 2021-08-30
IL284514A (en) 2021-08-31
EP3892621A4 (en) 2022-02-09
PH12021551232A1 (en) 2021-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
UA126997C2 (uk) Галоаліламінові сполуки та їх застосування
AU2014272776C1 (en) Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
EP2137183B1 (en) Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN110062758A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物
TW200916469A (en) Multi-cyclic compounds
WO2008016131A1 (fr) Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
UA71610C2 (uk) Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі
CN103547580A (zh) 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
JP2019521097A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのヘテロ芳香族誘導体
JP2023513854A (ja) 大環状化合物およびその使用
CN106661032A (zh) 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物
CN110023313A (zh) 二环酰胺化合物及其使用方法
CN116323625A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
BR112021007602A2 (pt) compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros para tratamento de hbv
CN114401964A (zh) 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
EP3287441B1 (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
CA2931249A1 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
US10954231B2 (en) Anxiolytic compounds
CN104804001B9 (zh) 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
RU2793850C2 (ru) Производные галогеналлиламина и их применение
WO2016127455A1 (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
CN113549065B (zh) 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN110078743A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
CN114426542B (zh) 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途