UA71610C2 - Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA71610C2
UA71610C2 UA2001107007A UA2001107007A UA71610C2 UA 71610 C2 UA71610 C2 UA 71610C2 UA 2001107007 A UA2001107007 A UA 2001107007A UA 2001107007 A UA2001107007 A UA 2001107007A UA 71610 C2 UA71610 C2 UA 71610C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
substituted
groups
alkyl
above values
Prior art date
Application number
UA2001107007A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Франк Хіммельсбах
Франк Химмельсбах
Ельке Лангкопф
Эльке Лангкопф
Штефан Блех
Біргіт Юнг
Биргит Юнг
Томас Метц
Флавіо Сольца
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг, Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Publication of UA71610C2 publication Critical patent/UA71610C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

У заявці описано біциклічні гетероциклічні сполуки загальної формули (І) , (I) у якій Ra-Rd, A-D і Х мають зазначені в пп. 1-8 формули винаходу значення, їхні таутомери, стереоізомери та солі, насамперед їхні фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами, що мають корисні фармакологічні властивості, насамперед інгібувальну дію на трансдукцію сигналів, опосередковувану тирозинкіназами, застосування цих сполук для лікування захворювань, насамперед запальних захворювань, захворювань легень і дихальних шляхів, і способи одержання таких сполук.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується біциклічних гетероциклічних сполук загальної формули в Ме
М В.
ХХ А- В 70 І Кі
М с-5
Ра їх таутомерів, стереоізомерів і солей, насамперед, їх фізіологічно прийнятних солей із неорганічними або 75 органічними кислотами або основами, які мають корисні фармакологічні властивості, насамперед, інгібувальну дію на трансдукцію сигналів, опосередковувану тирозинкіназами, застосування цих сполук для лікування захворювань, насамперед, запальних захворювань, захворювань легень і дихальних шляхів, і до способів одержання таких сполук.
У наведеній вище загальній формулі
Ка означає атом водню або С.-Суалкільну групу,
Кь означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, де фенільне кільце в кожнім випадку заміщено групами К.-Кз, при цьому
Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, с -С1-Салкільну групу, гідроксигрупу, С4-С;-алкоксигрупу, Сз-Свциклоалкільну групу, С.--Свциклоалкоксигрупу,
Со-Свалкенільну групу або Со-Свалкінільну групу, о - арильну групу, арилоксигрупу, арилметильну групу або арилметоксигрупу, -Сз-Свалкенілоксигрупу або
Сз3-Свалкінілоксигрупу, де ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, -С1-Салкілсульфенільну групу, С.-Слалкілсульфінільну групу, С.-С3алкілсульфонільну групу, є
С1-Слалкілсульфонілоксигрупу, трифторметилсульфенільну групу, трифторметилсульфінільну групу або трифторметилсульфонільну групу, -- - метильну групу або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, Ге) - етильну групу або етоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору, - ціано- або нітрогрупу чи аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома С).-С;лалкільними групами, --
З5 при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або ча
К. разом із Ко, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, означають групу -«СНАСН-СНАСН, групу -СНАСН-МН або групу -СНАМ-МН і
Ез означає - атом водню, фтору, хлору або брому, « -С.-С;алкільну групу, трифторметильну групу або С.-С;алкоксигрупу, 8 с Есе і Ка, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає й атом водню, фтору або хлору, метоксигрупу або метильну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, "» диметиламіногрупою, діетиламіногрупою, піролідиногрупою, піперидиногрупою або морфоліногрупою,
Х означає метинову групу, заміщену ціаногрупою або атомом азоту,
А означає -І - -0-С.-Свалкіленову групу, -0-С,-Сциклоалкіленову групу, -0-С4-Сзалкілен-С3-Сциклоалкіленову групу, з -0-С,-Сциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу або -0-С.-Сзалкілен-С3-Сциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню в зазначених групах у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним
Ге»! кільцем, цу 5 - -0-Сі-Свалкіленову групу, заміщену групою КгО-СО або К5О-СО-С1-С,алкільною групою, де К;е має зазначені нижче значення, а атом кисню зазначеної -0-С /-Свсалкіленової групи в кожнім випадку зв'язаний із о біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-Свалкіленову групу, заміщену від 2-го положення і далі гідрокси-, С 4-С;лалкокси-, аміно-,
С.і-С/алкіламіно-, ди(Сі-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С1-Слалкіл)піперазиногрупою, а атом кисню зазначеної -0О-Со-Свалкіленової групи в кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, іФ) - -С.-Свалкіленову групу, ко -МК/-С4-Свалкіленову, -МКА-С3-Сциклоалкіленову, -МК/-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -МЕ/-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову або -МЕК)-С1-Сзалкілен-С3-СУциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, бо при цьому фрагмент -МЕКу/-зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем і
Ку означає атом водню або С.-Суалкільну групу, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи В або - групу МК, при цьому остання зв'язана з атомом вуглецю групи В, а Ку; має вищевказані значення, 65 В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК» або групу (К7О-РО-К»о)-алкілен-МКб, при цьому алкіленовий фрагмент, який має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у кожнім випадку може бути додатково заміщений однією або двома С.-Соалкільними групами або групою КгО-СО чи
КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, і
К5 означає - атом водню, -С.-С.алкільну групу, що може бути заміщена групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або групою (К7О-РО-Ку»), -С5-С;алкільну групу, яка заміщена від 2-го положення гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-, С--С;алкіламіно- або ди(С1-С;алкіл)уаміногрупою або 4-7--ленною алкілениміногрупою, при цьому в зазначених 6-7-ч-ленних /о алкілениміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожнім випадку може бути замінена атомом кисню або сірки, сульфінільною групою, сульфонільною групою, іміногрупою або /М-(Сі-С;алкіл)іміногрупою, -С3-Суциклоалкільну або С3-Сциклоалкіл-С-Сзалкільну групу,
Кв, ЕК; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають - атом водню, -С.-Свалкільну групу, що може бути заміщена від 2-го положення і далі гідрокси-, С и і-С;алкокси-, аміно-,
С.-С.алкіламіно- або ди(С.--С.алкіл)аміногрупою або 4-7--ленною алкілениміногрупою, при цьому в зазначених 6-7--ленних алкілениміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожнім випадку може бути замінена атомом кисню або сірки, а також заміщена сульфінільною групою, сульфонільною групою, іміногрупою або
М-(С4-Салкіл)іміногрупою, -С,-С7циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 метильними групами, -С 3-Свалкенільну або
С3-Свалкінільну групу, при цьому ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, -С3-Свциклоалкіл-С1-Слалкільну групу, арильну групу, арил-Сі-Слалкільну групу або групу КУСО-О-(КеСК), при цьому
Ка і КЕ, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають атом водню або С.-С;алкільну сч ов Групу і
Ку означає С.і-Су/алкільну групу, Сз-Стциклоалкільну групу, Сі-С.алкоксигрупу або С5-С;циклоалкоксигрупу і)
Ко означає Сі-Слалкільну групу, арильну групу або арил-Сі--Слалкільну групу, - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену групою КгОо-СО, групою (К7О-РО-ОК»), групою (К7О-РО-Ку),
КеОо-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(К6О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКа)-Сі-Слалкільною групою (су зо або (К7О-РО-К»5)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, яка заміщена двома групами Б60-СО або Б6О-СО-С.1-Слалкільними групами "7 чи групою КОСО і КеО-СО-С 1-С,алкільною групою, де Ке має вищевказані значення, Ге - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена біля кільцевого атома вуглецю групою КгО-СО, групою (К7О-РО-ОКзв), групою (К7О-РО-Ко), К-СО-С.4-С;алкільною -- зв Групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою або ї- (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення і
Ко означає атом водню, С.--С,алкільну групу, форміл, С.--С;лалкіл карбонільну групу або
Сі-С/алкілсульфонільну групу, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в «
Кільцевих атомів вуглецю двома групами КбО-СО або К6О-СО-С.-С/алкільними групами або групою КО-СО і плв) с КгОо-СО-С.-Салкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення, . - піперазино- або сгомопіперазиногрупу, заміщену в кожнім випадку в 4-му положенні а КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, яка заміщена в 4-му положенні К 650-СО-С.1-С/алкільною, -І біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОК5)-Сі-Слалкільною або (К7О-РО-Ке)-Сі-Слалкільною групою і додатково заміщена в кільцевих атомів вуглецю однією або двома групами КоО-СО або - КгОо-СО-С.і-Слалкільними групами чи групою КгО-СО і К5О-СО-С.-Слалкільною групою, де Кео-Ко мають б вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожнім випадку групою КеО-СО, групою (К7О-РО-ОК в), - групою (К7О-РО-Ку), КеОо-СО-С.-Слалкільною групою, біс-(-«К6О-СО)-С.-С;алкільною групою, о (К7О-РО-ОКав)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними в Групами чи групою КеО-СО Її КеОо-СО-С.-С;алкілбною групою, де Кб; має вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при
Ф) цьому зазначені 5-7- членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою КвО-СО, групою ка (К7О-РО-ОК;'), групою (К7О-РО-Ке), КеОо-СО-С.-С,алкільною групою, біс-(«Ке-СО)-Сі-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКав)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»о)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Кіо мають вищевказані бр значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7- членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю двома групами
КгОо-СО або к5О-СО-С1-С.алкільними групами або групою КгО-СО і К5О-СО-С 1-С;алкільною групою, де Кв і Ко мають вищевказані значення, 65 - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або
(К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»е)-С4і-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю однією або двома групами КбО-СО або К50О-СО-С 1-С.алкільними групами або групою
КгОо-СО і КОо-СО-С 1-С,алкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, -2-оксоморфоліногрупу, яка може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, -2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.-Слалкільною, КеОо-СО-С.-Слалкільною, 7/0. (К?7О-РО-ОР 8)-С4-С/лалкільною або (К7О-РО-К»)-Сі-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи А, - групу К/МК»5, де Ко має вищевказані значення, а
Ка означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, необов'язково заміщені однією або двома метильними /5 групами, або А і В разом означають - атом водню, фтору або хлору, -С1-Свалкоксигрупу, -Со-Свалкоксигрупу, заміщену від положення 2 і далі гідрокси-, С 1-С;алкокси-, аміно-, С.--С;алкіламіно-, ди(С4-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С4-С.алкіл)піперазино-, гомопіперазино-, 4-(С4-С;алкіл)гомопіперазиногрупою або 1-імідазолільною групою, -С.-С;алкоксигрупу, заміщену піролідинільною, піперидинільною або гексагідроазепінільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де К:;о має вищевказані значення, -С.-Свалкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа;) або групою (К7О-РО-Ко), де Ке-Ко сч ов мають вищевказані значення, -С3-Суциклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл-С -С;алкоксигрупу, і) - аміно-, С4і-Слалкіламіно-, ди(С--Сулалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4-(С41-С.алкіл)гомопіперазиногрупу, -2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними о зо групами, С означає -0-С1-Свалкіленову, -0-С,-Сциклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -- -0-С,-Стциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -0О-С--Сзалкілен-Сз-Стциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу, при «о цьому атом кисню зазначеної групи в кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С.і-Свалкіленову групу, заміщену групою К5О-СО або К5О-СО-С1-Слалкільною групою, де Ко має (7 вищевказані значення, а атом кисню зазначених О-С --Свалкіленових груп у кожнім випадку зв'язаний із ї- біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-Свалкіленову групу, заміщену, починаючи від положення 2, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-,
С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С41-С.алкіл)піперазиногрупою, а атом кисню зазначених -0-Со-Свалкіленових груп у кожнім випадку зв'язаний « 40.3 біциклічним гетероароматичним кільцем, з с - -С.-Свалкіленову групу, . -МК/-Сі-Свалкіленову, -МК/-С3-СУциклоалкіленову, -МАК/-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, а -МЕ/-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову або -МЕК)-С1-Сзалкілен-С3-СУциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому фрагмент -МК./- зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, а Ку; має вищевказані значення, -І - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи О, або - групу МК, при цьому остання зв'язана з атомом вуглецю групи 0, а Ку; має вищевказані значення, - р означає
Ге» - групу, КеО-СО-алкілен-МКв, групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК;5 або групу (К7О-РО-К»з)-алкілен-МК», при 5р ЦЬОМУ алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до б атомів вуглецю, у кожнім випадку - додатково може бути заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або о КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, де К5-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену групою КгО-СО, групою (К7О-РО-ОКа»), групою (К7О-РО-Ко),
КгОо-СО-С.-С;алкільною групою, біс-(Ке-СО)-С1-С;алкільною групою, (К7О-РО-ОК8)-С1-Слалкільною групою або дво «(КТО-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену двома групами Кб;О-СО або К;О-СО-С.-С,алкільними групами або
Ф) групою КбОСО і КО-СО-С.4-Слалкільною групою, де Кв має вищевказані значення, ка - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково в кільцевому атомі вуглецю заміщена групою КгО-СО, групою (К7О-РО-ОКа), групою (К7О-РО-Ко), КеОо-СО-С1-С;алкільною бо Групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С4-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Кіо мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в кільцевих атомів вуглецю двома групами КО-СО або К7О-СО-С.-С;алкільними групами або групою К7О-СО і
КгОо-СО-С.-Салкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення, 65 - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожнім випадку заміщена в 4-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або
(К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Су;алкільною, біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОК5)-Сі-Слалкільною або (К7О-РО-Ке)-Сі-Слалкільною групою і додатково заміщена у кільцевих атомів вуглецю однією або двома групами КгО-СО або
КеОо-СО-С.-С,алкільними групами або групою КО-СО і К5Оо-СО-С.-С,алкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, що у кожнім випадку заміщена групою КьеО-СО, групою (К7О-РО-ОКа;), групою (КО-РО-Ка), КО-СО-С.-С,алкільною групою, біс-(«К6О-СО)-С.-С,.алкільною групою, 70. (К?7О-РО-ОР 8)-С4-Слалкільною групою або (К7О-РО-Кое)-Сі-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними групами або групою КО-СО і КО-СО-С -С,алкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при 7/5 цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою КеО-СО, групою (К7О-РО-ОКа;), групою (КО-РО-Ка), КО-СО-С.-С,алкільною групою, біс-(«К6О-СО)-С.-С,.алкільною групою, (К7О-РО-Ка'г)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»а)-С1-Слалкільною групою, де Ке-Кіо мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю двома групами К»еО-СО або К;Оо-СО-С 1-С/алкільними групами або групою КбО-СО і К5О-СО-С 1-С.алкільною групою, де Кб і Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або сч дв (КтО-РО-Ке)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні і)
КвОо-СО-С1-Слалкільною, біс-(КеО-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОКв8)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»е)-С4і-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю однією або двома групами КбО-СО або К50О-СО-С 1-С.алкільними групами або групою о зо КвО-СО ї КеО-СО-С-Слалкільною групою, де Кео-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.і-Соалкільними групами, -- - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.--Слалкільною, Ге
КгОо-СО-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК 8)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»а)-Сі1-Слалкільною групою, при цьому
Ке-Ко мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані з атомом -- зв Вуглецю групи С, ї- - групу К1МК», де Кб і К/4 мають вищевказані значення, або С і О разом означають - атом водню, фтору або хлору, -С1-Свалкоксигрупу, -Со-Свалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С -С;алкокси-, аміно-, «
С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, ств) с гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С4-Су;алкіл)-піперазино-, гомопіперазино-, 4-(С4-С;алкіл)угомопіперазиногрупою . або 1-імідазолільною групою, и?» -С.-С;.алкоксигрупу, заміщену піролідинільною, піперидинільною або гексагідроазепінільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де Кіо має вищевказані значення, -С.-Свалкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа;) або групою (К7О-РО-Ко), де Ке-Ко -І мають вищевказані значення, -С3-Суциклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл-С -С;алкоксигрупу, - - аміно-, Сі-Слалкіламіно-, ди(С.і-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-,
Ге» гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 5о 0 4-(С1-Слалкіл)гомопіперазиногрупу, - - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метальними групами, за умови, що принаймні одна з о груп В або 0, або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково заміщену 2-оксоморфолінільну групу, групу (К7О-РО-ОК») або групу (К/О-РО-Ко), або що принаймні одна з груп В або ОО містить необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, дв г оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або
Ф) що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з О містить групу КбеО-СО і додатково ка одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містить первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю бо ароматичної групи.
Під арильними фрагментами, згаданими в значеннях вищевказаних груп, розуміється фенільна група, що у кожнім випадку може бути монозаміщена групою К.2, моно-, ди- або тризаміщена групою К/з3 або монозаміщена групою К.іо і додатково моно- або дизаміщена групою Кіз, де замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного і 65 Кі» означає ціаногрупу, карбоксигрупу, С.і-С;лалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С;алкіламінокарбоніл, ди(С1-Слалкіл)амінокарбоніл, Сі-С;алкілсульфеніл, С.--С;алкілсульфініл, С.--С;алкілсульфоніл, гідроксигрупу,
С1-Салкілсульфонілоксигрупу, трифторметилоксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, Сі-С;лалкіл аміногрупу, ди(С4-С;алкіл)аміногрупу, С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, М-(С4-Слалкіл)-С4-С;алкілкарбоніламіногрупу,
С.і-Салкілсульфоніламіногрупу, М-(С4-Слалкіл)-С--С;алкілсульфоніламіногрупу, аміносульфоніл,
С.-С.алкіламіносульфоніл або ди(Сі-С.лалкіл)уаміносульфоніл або карбоніл, заміщений /5-7-ч-ленною алкілениміногрупою, при цьому в зазначених 6-7--ленних алкілениміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожнім випадку може бути замінена атомом кисню або сірки, сульфінілом, сульфонілом, іміногрупою або М-(С.--Салкіл)іміногрупою, і
Кіз означає атом фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Слалкільну групу, трифторметильну групу або 7/0. С1-Слалкоксигрупу або дві групи Кіз, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, разом означають
С3-Свалкілен, метилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен при цьому серед вищевказаних сполук бажані сполуки, у яких
Ка-Ка, А і Х мають зазначені вище значення,
В означає - групу КеО-СО-алкілен-МК», групу (К7О-РО-ОКа)-алкілен-МК; або групу (К7О-РО-Ко)-алкілен-МК», де алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у кожнім випадку може бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО, або
КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, - а-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа'») групою (К7О-РО-Ко),
РвО-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(К6О-СО)-Сі-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКа)-Сі-Сдалкільною групою або (К7О-РО-К»е)-С-Слалкільною групою, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО, групою (К7О-РО-ОКВ), групою (К7О-РО-Ко), КеО-СО-С 1-С;алкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С4-Слалкільною групою або сч дв (КтО-РО-Ке)-С1-Слалкільною групою, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожнім випадку заміщена в 4-му положенні і)
КвОо-СО-С1-Слалкільною, біс-(КеО-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОКв8)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення. - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при о
Зо Цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою КбО-СО, групою (В70-РО-ОВ в), групою (БК7О-РО-К»о), К6О-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(КБ6О-СО)-Сі-Слалкільною групою, ї"7 (К7О-РО-ОКв8)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»5)-С1-Слалкільною групою, Ге - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-0КУ7)-С1-Слалкільною або - зв «(КтО-РО-Ке)-С1-Слалкільною групою, ї- - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.-і-С;лалкільною групою,
КеОо-СО-С.-С,алкільною групою, (К7О-РО-ОКа')-Сі-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-Сі-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані «
З атомом вуглецю групи А, або в с А і В разом означають
Й - атом водню, фтору або хлору, и?» -С.-Свалкоксигрупу, -Сі-Свалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С 4-С;лалкокси-, аміно-,
С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, -І гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4-(С41-С.алкіл)гомопіперазиногрупою, -С4-Свалкоксигрупу, заміщену групою КО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або - групою (К7О-РО-Ко),
Ге» -Сб,-Суциклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл-С -С;алкоксигрупу, - аміно-, Сі-Слалкіламіно-, ди(С.і-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, - гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або о 4-(С4-Салкіл)гомопіперазиногрупу, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, С означає -0-С.-Свалкіленову, -0-С,-Сциклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, вв 7О-С4-Стциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -0О-Сі-Сзалкілен-Сз-Ст7циклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню зазначеної групи в кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
Ф) - -0-С1-Свалкіленову групу, заміщену групою КгО-СО або КгО-СО-С.4-Слалкільною групою, де Ке має ка вищевказані значення, - -0-С5-Свалкіленову групу, заміщену, починаючи від положення 2, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-, во С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С4-Слалкіл)піперазиногрупою, - -С.-Свалкіленову групу, - -МК/-С1-Свалкіленову, -МК/-С3-СУциклоалкіленову, -МАК/-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -МЕ/-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову або -МЕК)-С1-Сзалкілен-С3-СУциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, 6б5 при цьому фрагмент -МК.-зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
- атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи О, або - групу МК, при цьому остання зв'язана з атомом вуглецю групи 0, О означає - групу, КеО-СО-алкілен-МКв, групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК;5 або групу (К7О-РО-К»о)-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до б атомів вуглецю, у кожнім випадку додатково може бути заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або
КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену групою КгО-СО, групою (К7О-РО-ОКа»), групою (К7О-РО-Ко),
КгОо-СО-С.-С;алкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою, (К7О-РО-ОК8)-Сі-Слалкільною групою 7/0 або (К7О-РО-К»5)-Сі-Слалкільною групою, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково в кільцевому атомі вуглецю заміщена групою КгО-СО, групою (К7О-РО-ОКа), групою (К7О-РО-Ко), КеОо-СО-С1-С;алкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С4-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожнім випадку заміщена в 4-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою КбО-СО, групою (КтО-РО-ОКав), групою (К7О-РО-Ке), КеО-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(«К6О-СО)-С.-С,алкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»5)-С1-Слалкільною групою, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, сч - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.--Слалкільною, і)
КгОо-СО-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК 8)-С4-Слалкільною або (К7О-РО-Ко)-С1-Слалкільною групою, при цьому
Ке-Ко мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, або о зо С 0 разом означають - атом водню, фтору або хлору, - -С1-Свалкоксигрупу, Ге -Со-Свалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С -С;алкокси-, аміно-,
С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, -- гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або ї- 4-(С41-С.алкіл)гомопіперазиногрупою, -С4-Свалкоксигрупу, заміщену групою КО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або групою (К7О-РО-Ко), -Сб,-Суциклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл-С -С;алкоксигрупу, - аміно-, Сі-Слалкіламіно-, ди(С.і-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, « гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або З с 4-(С4-Салкіл)гомопіперазиногрупу, . - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, за умови, що принаймні одна з и?» груп В або 0, або А разом з В, або С разом з О містять необов'язково заміщену 2-оксоморфолінільну групу, групу (К7/О-РО-ОКв) або групу (К7О-РО-Ко), або що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з О містить групу КО-СО і додатково -І одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містять первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю - ароматичної групи,
Ге» при цьому вищевказані групи А-О і К.-К/о мають зазначені вище значення; особливо бажані сполуки, у яких - Ка означає атом водню, о Кь, означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце в кожнім випадку заміщено групами К.-Кз, де
Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає 5Б - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, - метил, етил, гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, вініл або етиніл, (Ф, - арил, арилоксигрупу, арилметил або арилметоксигрупу, ка - метальну або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, або
К; разом з Ко, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, означають групу -«СНАСН-СНАСН, групу 6о 7 СНАСН-АМН або групу -«СНА-М-МН і
Кз означає атом водню, фтору, хлору або брому,
Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню,
Х означає атом азоту,
А означає 65 -0-С.-С.алкіленову, -0-С,-Сциклоалкіленову, -0-С4-Сззалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -0-С,-Сциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -0-С1-Сзалкілен-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-С;алкіленову групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених -0-С5-С;,алкіленових груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, або - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи В,
В означає - групу КеО-СО-алкілен-МК», групу (К7О-РО-ОКа)-алкілен-МК; або групу (К7О-РО-Ко)-алкілен-МК», де алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у кожнім випадку може бути 7/0 додатково заміщений однією або двома Сі-Соалкільними групами або групою КгО-СО або
КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, при цьому
К5 означає - атом водню, -Сі1-С;алкільну групу, що може бути заміщена групою КеО-СО, -С1-Салкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси- або С.-С;алкоксигрупою, -С3-Свциклоалкільну або С3-Свциклоалкіл-С-Сзалкільну групу,
Кв, ЕК; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають - атом водню, -С.-Свалкільну групу, що може бути заміщена, починаючи від 2-го положення і далі, гідрокси-, С.-С,алкокси- або ди(С1-С;алкіл)уаміногрупою або 4-7--ленною алкілениміногрупою, при цьому в зазначених 6-7-ч-ленних алкілениміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожнім випадку може бути замінена атомом кисню або
М-(С4-Соалкіл)іміногрупою, -С,-Свциклоалкільну групу, сч -С3-Свалкеншьну або С3-Сралкінільну групу, при цьому ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, і) -С3-Свциклоалкіл-С1-Слалкіл, арил, арил-С4-Слалкіл або групу КУСО-О-(КесСк), де
Ка і КЕ, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають атом водню або С.-С;алкільну групу і о зо Ку означає С.і-С/алкіл, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Слалкоксигрупу або С5)-Свциклоалкоксигрупу, і
К»е означає Сі1-Слалкільну групу, -- - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену групою КгОо-СО, КеОо-СО-С.-С;алкільною або Ге біс-(«К5О-СО)-С.-С.алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену двома групами К5О-СО або К6О-СО-С.-Сулалкільними групами, де "7
Кв має вищевказані значення, ї- - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КгО-СО, КбО-СО-С 1-С,алкільною або біс-("К5О-СО)-С.і-С;,алкільною групою, де Ке має вищевказані значення і
Ечо означає атом водню, метил або етил, « - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена в пт») с кільцевих атомів вуглецю двома групами КбО-СО або К5О-СО-С.-С.алкільними групами, де Ко і Ко мають вищевказані значення, ;» - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожнім випадку заміщена в 4-му положенні
КвОо-СО-С1-Слалкільною, біс-(КеО-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОКв8)-С1-Слалкільною або 45. «(К?О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, -І - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;,алкільною або біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною групою і додатково заміщена в кільцевих атомів вугледю однією або двома - групами КбО-СО або КгО-СО-С.-С,алкільними групами, де Ко має вищевказані значення,
Ге» - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожнім випадку групою КгО-СО, К;О-СО-С1-С;алкільною 5р групою або біс--КеО-СО)-С1-С;алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними о групами, де Ко має вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою К 560-СО, вв РвО-СО-С1-Слалкільною групою або біс-(К5О-СО)-Сі-Слалкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення,
Ф) - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при ка цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю двома групами Кб;Оо-СО або К5О-СО-С-С.алкільними групами, де К» і Ко мають вищевказані значення, во - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де К./-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-С;алкільною або біс-(-«КеО-СО)-Сі-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7- членні кільця в 65 кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю однією або двома групами КгО-СО або
КгОо-СО-С.-С.алкільними групами, де Ке має вищевказані значення,
- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.--С;лалкільною або
КгОо-СО-С.-Слалкільною групою, при цьому Ко; має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні
Трупи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи А, - групу К//МК»5, де К»5 має вищевказані значення і
Ка означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома метильними групами, або 70 А і В разом означають - атом водню, -С1-С;алкоксигрупу, -С5-С;,алкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С -С;алкокси-, аміно-,
С.і-С/алкіламіно-, ди(Сі-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 75. 3-(С1-Слалкіл)піперазиногрупою, -С--С.алкоксигрупу, заміщену піролідинільною або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де К:;о має вищевказані значення, -С4-С;алкоксигрупу, заміщену групою
КеО-СО, де Ке має вищевказані значення, -С /-С7циклоалкокси- або С3-СУциклоалкіл-С.--С;алкоксигрупу, С означає -0-С.-С.алкіленову, -0-С,-С7-циклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, 79-С4-Стциклоалкілен-С-Сзалкіленову або -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню в зазначених групах у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-С;алкіленову групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених -0-С5-С;,алкіленових груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним сч кільцем, або - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи 0, і) р означає - групу, КеО-СО-алкілен-МКв, групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК;5 або групу (К7О-РО-К»о)-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у кожнім випадку може о зо бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами, або групою КегеО-СО, або
КеОо-СО-С1-Соалкільною групою, де К5о-Ко мають вищевказані значення, -- - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену групою КгО-СО, КгО-СО-С.і-С/лалкільною групою або Ге біс-(«К5О-СО)-С.-С.алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - 4-7--ленну алкілениміногрупу, заміщену двома групами К5О-СО або К6О-СО-С.-Сулалкільними групами, де "7
Кв має вищевказані значення, ї- - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КЕгО-СО, КО-СО-С.-С,алкільною групою або біс-(«К5О-СО)-С.і-С;алкільною групою, де К»е і К/о мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена в « кільцевих атомів вуглецю двома групами КеО-СО або К6О-СО-С1-С,алкільними групами, де Кві Кліо мають З с вищевказані значення, - піперазино- або сгомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні в кожнім випадку ; » КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;,алкільною або -І біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною групою і додатково заміщена в кільцевих атомів вугледю однією або двома групами КбеО-СО або К5О-СО-С.-С,алкільними групами, де Кб, має вищевказані значення, - - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожнім випадку групою КгО-СО, К;О-СО-С1-С;алкільною
Ге» групою або біс-("К5О-СО)-С.і-С;алкільною групою, де Ка має вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними - групами, де Ко має вищевказані значення, о - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атома вуглецю групою К 560-СО,
КегОо-СО-С.-С,алкільною групою або біс-(«К5О-СО)-С.і-С;,алкільною групою, де Ко і К.іо мають вищевказані
Значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при
Ф) цьому зазначені 5-7-членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю двома групами КбО-СО ка або К5О-СО-С-С.алкільними групами, де К» і Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні 6о РвОо-СО-С.-Салкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні
КгОо-СО-С.-Слалкільною або біс("КеО-СО)-С.1-С;,алкільною групою, при цьому зазначені 5-7- членні кільця в кожнім випадку додатково заміщені в атомів вуглецю однією або двома групами КгО-СО або 65 КвОо-СО-С1-Слалкільними групами, де Ко має вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами,
- 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, Сі-Слалкільною групою або
КгОо-СО-С.-Слалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, групу К44МЕ5, де Кб і К/4 мають вищевказані значення, або
С 0 разом означають - атом водню, -С1-С;алкоксигрупу, -С5-С;,алкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С -С;алкокси-, аміно-, 70 С.1-Салкіламіно-, ди(С1і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С41-С.алкіл)піперазиногрупою, -Сі-С,лалкоксигрупу, заміщену піролідинільною або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де К:;о має вищевказані значення, -С4-С;алкоксигрупу, заміщену групою
КегО-СО, де ЕК» має вищевказані значення, -С,-Сциклоалкокси- або С3-СУциклоалкіл-С.і-С;алкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з груп В або 0, або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково 7/5 заміщену 2-оксоморфолінільну групу, групу (К7О-РО-ОК в) або групу (К7О-РО-Ку), або що принаймні одна з груп В або ОО містить необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з О містить групу КО-СО і додатково 2о одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з ЮО містить первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, при цьому арильні фрагменти, згадані в значеннях вищевказаних груп, являють собою фенільну групу, що у кожнім випадку може бути монозаміщена групою Кі, моно- або дизаміщена групою К/з або монозаміщена сч ов групою Кі», і додатково моно- або дизаміщена групою Кз, де замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного і (8)
Кі2 означає ціаногрупу, С.-Соалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-Соалкіламінокарбоніл, ди(С1-Соалкіл)амінокарбоніл, Сі-С;алкілсульфеніл, С.--Соалкілсульфініл, С.--Соалкілсульфоніл, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, С4--С.алкіламіногрупу або ди(С.-Салкіл)аміногрупу і о зо Кіз означає атом фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Соалкіл, трифторметил або
Сі-Соалкоксигрупу або -- дві групи К.з, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, разом означають С 3-Свалкілен, Ге метилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
Бажанішими є сполуки загальної формули І, у яких --
Ка означає атом водню, ча
Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, де фенільне кільце в кожнім випадку заміщено групами К.-Кз, при цьому К. і Ко», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору або брому, - метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і «
Ез означає атом водню, в с Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню,
Х означає атом азоту, ;» А означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -0-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 -І або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де
К5 означає - - атом водню,
Ге» -С.-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО, -С5-С;алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, - -С3-Свциклоалкіл або С3-Свсциклоалкілметил і о Кв означає - атом водню, -С.-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або в Трупу КаСО-О-(КесСку), де
К. означає атом водню або С.-Суалкільну групу, (Ф) Кгозначає атом водню і ка Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, во - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-Соалкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю 65 Групою КгО-СО або К5О-СО-С-Соалкільною групою, де Ко має вищевказані значення і
Ечо означає атом водню, метил або етил,
- піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;лалкільною, біс-(«КО-СО)-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК»8)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко має вищевказані значення,
К;7 і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають атом водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу КУСО-О-(КеСК;), де Ке-Ку мають вищевказані значення, і
Ко означає метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КО-СО-С.4-Соалкільною групою і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де К;е має вищевказані значення, 70 - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Кв, має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною групою, при цьому Ко; має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи А, - групу К1М(С1-Соалкіл), де К/4 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, або
А і В разом означають - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2-метоксіетоксигрупу, -Сі-Соалкоксигрупу, заміщену групою
КегО-СО, де ЕК» має вищевказані значення, -С/-Сециклоалкоксигрупу або Се-Свциклоалкіл-С-Сзалкоксигрупу,
С означає -0-С.-С,алкіленову групу або групу -«0О-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, сч р означає - групу КеО-СО-алкілен-МКь, при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 і) атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КбО-СО або КеО-СО-метильною групою, де Кб і Кб, мають вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має о зо вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами Б60О-СО або КкО-СО-Сі1-Соалкільними групами, ("7 де Ке має вищевказані значення, Ге - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КбО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення, -- - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;лалкільною, біс-(«КО-СО)-С.-С;алкільною, ї- (К7О-РО-ОК8)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КО-СО-С.4-Соалкільною групою і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де К;е має вищевказані значення, « - морфоліногрупу, заміщену групою КбО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко має вищевказані пт) с значення, . - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, а біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, -І - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною групою, при цьому Ко; має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку - зв'язані з атомом вуглецю групи С, або
Ге» - групу К1М(С1-Соалкіл), де К/4 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, або
С 0 разом означають - - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2-метоксіетоксигрупу, о -С1-Соалкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, де Ке має вищевказані значення,
С.-Свциклоалкоксигрупу або Сз-Сециклоалкіл-С1-Сзалкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з груп В або
О, або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково заміщений 2-оксоморфолініл, групу (К7О-РО-ОКав) в або групу (К7О-РО-Ко), або що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з О містить групу КО-СО і додатково
Ф) одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містить первинну, вторинну або третинну ка амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, во їхні таутомери, стереоізомери та солі.
Найбажанішими є такі сполуки загальної формули 1, у яких
Ка означає атом водню,
Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце заміщене в кожнім випадку групами
Кк. -Кз, де 65 Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору або брому,
- метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і Кз означає атом водню,
Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню,
Х означає атом азоту,
А означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -0-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де
К5 означає 70 - атом водню, -С.-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО, -С5-С;алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, -С3-Свциклоалкіл або С3-Свсциклоалкілметил і
Кв означає - атом водню, -С.-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу каСО-О-(КесСк;), де
К. означає атом водню або С.-Суалкільну групу,
Кгозначає атом водню і
Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-Соалкільними групами, сч ов де Кб має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю і) групою К:»О-СО або КО-СО-С.4-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення і
Ечо означає атом водню, метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КО-СО-С.-С;алкільною, біс-(Ке,О-СО)-Сі-С;лалкільною, о зо «К7О-РО-ОКзв)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ке має вищевказані значення,
КЕ; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають атом водню, метил, етил, ("7 феніл, бензил, 5-інданіл або групу КУСО-О-(КеСК;), де Ке-Ку мають вищевказані значення, і Ге
Ко означає метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні К5О-СО-С1-Соалкільною групою і додатково заміщена в (87 кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де К;е має вищевказані ї- значення, - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко; має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, « біс-(К6О-СО)-С1-С.алкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ке-Ко мають /- с вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, ;» - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною групою, при цьому Ке має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожнім випадку
Зв'язані з атомом вуглецю групи А, або -І - групу КА М(С1-Суалкіл), де Кі означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, і
С 10 разом означають атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу, - 2-метоксіетоксигрупу, С--Свсциклоалкоксигрупу або Сз-Сециклоалкіл-С1-Сзалкоксигрупу; б зокрема, бажаними є сполуки, у яких
Ка означає атом водню, - Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце заміщене в кожнім випадку групами о Кк. -Кз, де
Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору або брому, - метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і Кз означає атом водню,
Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню, (Ф, Х означає атом азоту, ка А і В разом означають атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу, 2-метоксіетоксигрупу, С--Свсциклоалкоксигрупу або Сз-Сециклоалкіл-С1-Сзалкоксигрупу, во С означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -О-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, і
О означає групу КО-СО-алкілен-МК»в, при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де
К5 означає 65 - атом водню, -С.-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО,
-С5-С;алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідроксигрупою, -С3-Свциклоалкіл або С3-Свсциклоалкілметил і
Кв означає - атом водню, -С.-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу каСО-О-(КесСк;), де
К. означає атом водню або С.-Суалкільну групу,
Кгозначає атом водню і 70 Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КеО-СО або К;О-СО-С.4-Соалкільними групами, 75 Де Кб має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена в кільцевого атома вуглецю групою КбО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, і
Ечо означає атом водню, метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;лалкільною, біс-(«КО-СО)-С.-С;алкільною, 20. (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною, де Ко має вищевказані значення,
К;7 і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожнім випадку означають атом водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу КУСО-О-(КеСК;), де Ке-Ку мають вищевказані значення, і
Ко означає метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КО-СО-С.4-Соалкільною групою і додатково заміщена в сч ов Кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, і) - морфоліногрупу, заміщену групою КгО-СО або К5О-СО-С.4-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, о зо біс-(«К6О-СО)-С1-С/алкільною, (К7О-РО-ОК»)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ке-Ко мають вищевказані значення, - - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, Ге - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або групою
КгОо-СО-С.і-Сьоалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні -- зв Трупи в кожнім випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, або ї- - групу К1М(С1-Соалкіл), де Кі4 означає 2-оксотетрагідрофуран-З3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
Найбажанішими біциклічними гетероциклічними сполуками загальної формули І є при цьому сполуки, у яких
Ка означає атом водню, «
Еь означає феніл, при цьому фенільне кільце заміщене в кожнім випадку групами К.-Кз, де з с Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору або брому і
Ез означає атом водню, з Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню,
Х означає атом азоту,
А означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -0-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у -І кожнім випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
В означає групу КСО-СО-СНО-МКб, де - К5 означає
Ге» - атом водню або метил, що може бути заміщений групою КеО-СО, або -С.-С;,алкільну групу, заміщену, 5р починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, і - Ке означає атом водню, метил або етил, о - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КеО-СО, де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою КеО-СО-СН» або біс--"К5О-СО)-Сі-Сзалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні групою КгО-СО-СН»о, де Ке має вищевказані значення,
Ф) - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена однією або двома метальними групами, або ка - групу К1М(С1-Соалкіл), де Кі означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, і
СО разом означають метоксигрупу, С.-Свциклоалкоксигрупу або Сз-Социклоалкілметоксигрупу; 60 зокрема сполуки, у яких
Ка означає атом водню,
Еь означає феніл, при цьому фенільне кільце заміщене в кожнім випадку групами К.-Кз, де
Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору або брому і
Ез означає атом водню, 65 Есе і Ка у кожнім випадку означають атом водню,
Х означає атом азоту,
А і В разом означають С.-Сециклоалкоксигрупу або
С3-Свциклоалкілметоксигрупу,
С означає групу -О-СНЬОСНо, при цьому атом кисню зазначеної групи зв'язаний із біциклічним Гетероароматичним кільцем, р означає - групу КЕО-СО-СНО-МЕб, де
Кв означає Со-С;алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, і 70 Ке означає метил або етил, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена однією або двома метильними групами, або - групу К1М(С1-Соалкіл), де Кі4 означає 2-оксотетрагідрофуран-З3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
Нижче як приклад наведено конкретні особливо бажані сполуки загальної формули І: 0) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-(3-(4-(метоксикарбонілметил)-1-піперазиніл|Іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (2). 4-КЗ-бромфеніл)аміно!|-6-(2-4-(Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)етокси)-7-метокси, (3). (5)-4-(З-бромфеніл)аміно)-6-І(І3--2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)упропілокси|-7-метоксихіназолін, (4) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)-2-гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін, (5). (5)-4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-1-Кетоксикарбоніл)метилі|піролідин-2-ілуметокси)-7-метоксихіназолін і (6). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(2-14-І(1,2-біс(метоксикарбоніл)етил|піперазин-1-іліетокси)-7-метоксихіназолін
Ї їхні солі.
Сполуки загальної формули 1 можна одержувати, наприклад, одним із наступних методів. сч а) У цьому варіанті сполуку загальної формули (8) в, В, и
М Е. х7 Чу- нн о
І. КМ) -
М с-о
Ві і-й у якій Ка-Ка, С, О їі Х мають зазначені вище значення, а 0 означає атом кисню або групу ВАМ, де Бл має (87 зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули ї- 74-А-В, (ПІ) у якій « дю В має зазначені вище значення, -
А" означає один із необов'язково заміщених алкіленових, циклоалкіленових, алкіленциклоалкіленових, с циклоалкіленалкіленових або алкіленциклоалкіленалкіленових залишків, що зазначені вище як значення групи А :з» і які зв'язані з гетероароматичною групою за допомогою атома кисню або через групу МК, і 714 означає відхідну групу, таку як атом водню або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу. Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або - 395 суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної - органічної основи, такої як тріетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності
ФУ М-етилдіїзопропіламіну (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або - гідроксиду натрію, зазвичай при температурі від -20 до 2002С, у бажаному варіанті від О до 15070. о б) У цьому варіанті сполуку загальної формули не р
М В. х- А-в
ГФ) св (ІМ) ка М п - Н
Кі 60 у якій Ка-Ку, А, В і Х мають зазначені вище значення, а МУ означає атом кисню або групу КАМ, де Кі має зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули 70-6-0, (М) б5 Що у якій р має зазначені вище значення,
С означає один із необов'язково заміщених алкіленових, циклоалкіленових, алкіленциклоалкіленових, циклоалкіленалкілен або алкіленциклоалкіленалкіленових залишків, що зазначені вище як значення групи С і які
Зв'язані з гетероароматичною групою за допомогою атома кисню або через групу МК, і 72 означає відхідну групу, таку як атом водню або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу.
Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких, як метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, 70 бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої як тріетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності М-етилдіізопропіламіну (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, або в присутності алкоксиду лужного або лужноземельного металу, такого як етоксид натрію або трет.-бутоксид калію, зазвичай при температурі від -20 75 ДО 200"С, у бажаному варіанті від О до 15070. в) У цьому варіанті з метою одержання сполуки загальної формули І, де А має зазначені вище значення, за винятком атома кисню і групи -МКу, сполуку загальної формули
БИ» 20 М В.
А" - г,
Х й оо: ще
М с-0 сч 25 В. о у якій
Ка-Ка, С, О і Х мають зазначені вище значення,
А" має значення, зазначені вище для А, за винятком атома кисню і групи -МК., і о зо 73 означає відхідну групу, таку як атом водню або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу, або разом з атомом водню суміжної вуглеводневої групи (7 означає атом кисню, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули Ге
Н-В, (МІ) «-
Зо у якій В має зазначені вище значення. т
Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, етанол, метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/гтетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої « як тріетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності М-етилдіїзопропіламіну (основа Хюніга), при З7З цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, с такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, або в присутності алкоксиду лужного "з або лужноземельного металу, такого як етоксид натрію або трет.-бутоксид калію, зазвичай при температурі від -20 до 200"С, у бажаному варіанті від О до 15070. г) У цьому варіанті з метою одержання сполуки загальної формули І, де С має зазначені вище значення, за -І 75 винятком атома кисню і групи -МКу, сполуку загальної формули - ШЕ о М В,
А - В - 50 хх і. /(МІІ1) мк СОС ст - в, вк, 99 у якій
ГФ) С" має значення, зазначені вище для С, за винятком атома кисню і групи -МК., і юю 74 означає відхідну групу, таку як атом водню або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу, або разом з атомом водню суміжної вуглеводневої групи о означає атом кисню, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули н-о, (ХУ) у якій О має зазначені вище значення.
Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, етанол, 65 метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, і, необов'язково, в присутності третинної органічної основи, такої як тріетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності М-етилдіїзопропіламіну (основа
Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, або в присутності алкоксиду лужного або лужноземельного металу, такого як етоксид натрію або трет.-бутоксид калію, зазвичай при температурі від -20 до 200"С, у бажаному варіанті від О до 15070. д) У цьому варіанті з метою одержання сполуки загальної формули !, де В означає групу
КеО-СО-алкілен-МК», у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, може бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або 7/0 КеОо-СО-Сі-Соалкільною групою, піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні
КеОо-СО-С.-Слалкільною або біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою, або піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні КеОо-СО-С.-Слалкільною або біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою, де Кб; і К; у кожнім випадку мають зазначені вище значення, сполуку загальної формули 19 меч
М Кк
А - В' -
СО о с ж х 0-5
ВК, у якій
Ка-Ка, А, С, О ії Х мають зазначені вище значення і
В' означає групу К5МН, де Ко має зазначені вище значення, піперазино- або гомопіперазиногрупу, не с заміщену в 4-му положенні, піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, не заміщену в 1-му г) положенні, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули
КвОо-СоО-алкілен-7 в, (ХІ) «в) у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до б атомів вуглецю, може бути - додатково заміщений однією або двома С-Соалкільними групами або групою КгО-СО або
КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке; у кожнім випадку має зазначені вище значення, і 75 означає замінну «(0 групу, таку як атом водню або заміщену сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, - метилсульфонілокси-, пропілсульфонілокси-, фенілсульфонілокси- або бензилсульфонілоксигрупу.
Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, - метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/гтетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої як тріетиламін або М-етилдіззопропіламін (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть « служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, зазвичай при температурі від -20 до 200"С, у бажаному варіанті від О до 15070. - с е) У цьому варіанті з метою одержання сполуки загальної формули !/, де 0 означає групу и КеО-СО-алкілен-МК», у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, ,» може бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або
КеОо-СО-С.і-Соалкільною групою, піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні
РеО-СО-С.-С/алкільною або біс-«КеО-СО)-Сі-С,лалкільною групою, або піролідинільну, піперидинільну або -і гексагідроазепінільну, заміщену в 1-му положенні КО-СО-С.-С;алкільною або біс-«-КеО-СО)-С.і-С;,алкільною - групою, де Кб і Кв, у кожнім випадку мають зазначені вище значення, сполуку загальної формули
Ф вч р ши 20 М В. я А-В о СО КІЖ) с
М сС- да
ГФ) у якій
ГФ Ка-Ка, А-С і Х мають зазначені вище значення і
С" означає групу КБМН, де Ко має зазначені вище значення, піперазино- або гомопіперазиногрупу, не заміщену в 4-му положенні, піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, не заміщену в 1-му бо положенні, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули
КвОо-СоО-алкілен-7 в, (ХІ) у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до б атомів вуглецю, може бути б2 додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою Б5О-СО або
КгОо-СО-С.і-Соалкільною групою, де Ке у кожнім випадку має зазначені вище значення, і 75 означає замінну групу, таку як атом водню або заміщену сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метилсульфонілокси-, пропілсульфонілокси-, фенілсульфонілокси- або бензилсульфонілоксигрупу.
Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої як тріетиламін або М-етилдіїзопропіламін (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату 7/о Калію або гідроксиду натрію, зазвичай при температурі від -20 до 200"С, у бажаному варіанті від О до 15070. ж) У цьому варіанті з метою одержання сполуки загальної формули І, де принаймні одна з груп К 6-Ка означає атом водню, сполуку загальної формули і ЛЬ
М В.
А - в" й8Оо
Фе , (ХП) се
М с - 0"
В.
Що у якій
Ка-Ка, А, С і Х мають зазначені вище значення, В" і 0" мають значення, зазначені вище для В і 0, за умови, що принаймні одна з груп В" або О" містить групу КбО-СО, групу (К7/О-РО-ОКа) або групу (К7О-РО-Ку), де Ко має зазначені вище значення, а принаймні одна з груп К5-Ка не означає атом водню, перетворюють с ов Шляхом гідролізу, обробкою кислотами, термолізу або гідрогенолізу на сполуку загальної формули І!, де принаймні одна з груп Ко-Ка означає атом водню. і)
Гідроліз доцільно проводити або в присутності кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота або їх суміші, або в присутності основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у прийнятному розчиннику, такому як о зо вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/ізопропанол, метанол, етанол, вода/гетрагідрофуран або вода/діоксан, при температурі від -10 до 120"С, наприклад, від температури навколишнього середовища до температури ("7 кипіння реакційної суміші. Ге
Якщо В" або 0" у сполуці формули Х містить, наприклад, трет.-бутилоксикарбонільну групу, то трет.-бутильну групу можна також відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, -- з5 Мурашина кислота, п-толуолсульфокислота, сірчана кислота, соляна кислота, фосфорна кислота або ча поліфосфорна кислота, необов'язково в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, бажано при температурі від -10 до 120"С, наприклад, від
О до 60"С, або термічним шляхом, необов'язково в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагідрофуран або діоксан, і бажано в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як « п-толуолсульфокислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або поліфосфорна кислота, бажано при ше с температурі кипіння використовуваного розчинника, наприклад, при температурі від 40 до 120"С. У зазначених вище реакційних умовах будь-які присутні М-трет.-бутилоксикарбоніламіно- або ;» М-трет.-бутилоксикарбоніліміногрупи можна перетворювати на відповідні аміно- або іміногрупи.
Якщо В" або О" у сполуці формули Х містить, наприклад, бензилоксикарбонільну групу, то бензильну групу
Можна також відщеплювати шляхом гідрогенолізу в присутності відповідного каталізатора, такого як паладій на -І деревному вугіллі, у прийнятному розчиннику, такому як метанол, етанол, етанол/вода, крижана оцтова кислота, етилацетат, діоксан або диметилформамід, бажано при температурі від О до 50"С, наприклад, при температурі - навколишнього середовища, і при тискові водню від 1 до 5бар. У процесі гідрогенолізу перетворенню можна б одночасно піддавати й інші групи, наприклад, нітрогрупу можна перетворювати на аміногрупу, бензилоксигрупу 5о на гідроксигрупу, а М-бензиламіно-, М-бензиліміно-, М-бензилоксикарбоніламіно- або - М-бензилоксикарбоніліміногрупу на відповідну аміно- або іміногрупу. о Якщо за винаходом отримана сполука загальної формули | містить карбокси- або гідроксифосфорильну групу, то цю сполуку загальної формули | можна перетворювати шляхом етерифікації на и відповідний ефір І або, якщо за винаходом одержують сполуку загальної формули !, у якій В або ЮО означає необов'язково заміщений М-(2-гідроксіетил) гліцин або групу М-(2-гідроксіетил)гліцину, то таку сполуку можна перетворювати шляхом циклізації на відповідну 2-оксоморфоліносполуку.
Ф) Наступну етерифікацію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ка метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/гтетрагідрофуран або діоксан, або бажаніше у відповідному спирті, необов'язково в присутності кислоти, такої як соляна кислота, во або в присутності осушувача, наприклад, у присутності ізобутилхлорформіату, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, трихлориду фосфору, пентоксиду фосфору, М,М'-дициклогексилкарбодіїмиду, М,М'-дициклогексилкарбодіїмиду/М-гідроксисукциніміду або 1-гідроксибензотриазолу, і, необов'язково, додатково в присутності 4-диметиламінопіридину,
М,М'-карбонілдіїмідазолу або трифенілфосфіну/чотирихлористого вуглецю, бажано при температурі від 0 до 65 1507С, у бажаному варіанті від О до 807С.
Наступне утворення ефіру можна також здійснювати взаємодією сполуки, що містить карбокси- або гідроксифосфорильну групу, з відповідним алкілгалогенідом.
Наступну внутрішньомолекулярну циклізацію необов'язково здійснюють у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан або толуол, у присутності кислоти, такої як
Соляна кислота або п-толуолсульфокислота, при температурі від -10 до 12076.
При проведенні вищенаведених реакцій будь-які присутні реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, карбокси-, фосфоно-, О-алкілфосфоно-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати на час проведення реакції звичайними захисними групами, які знову відщдеплюють по завершенні реакції.
Так, наприклад, захисною групою для гідроксигрупи може служити триметилсилільна, ацетильна, бензоїльна, 7/0 Мметильна, етильна, трет.-бутильна, тритильна, бензильна або тетрагідропіранильна група, захисними групами для карбоксигрупи можуть служити триметилсилільна, метильна, етильна, трет.-бутильна, бензильна або тетрагідропіранильна група, захисними групами для фосфоногрупи можуть служити алкільна група, така як метильна, етильна, ізопропільна або н-бутильна групи, а також фенільна або бензильна група, а захисними групами для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи можуть служити формільна, ацетильна, трифторацетильна, /5 етоксикарбонільна, трет.-бутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бензильна, метоксибензильна або 2,4-диметоксибензильна група і для аміногрупи - додатково фталільна група.
Кожну з використовуваних захисних груп у наступному необов'язково відщеплюють, наприклад, гідролізом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або
В присутності основи лужного металу, такого як гідроксид натрію або гідроксид калію, або апротонним шляхом, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурі від О до 120"С, у бажаному варіанті від 10 до 10026.
Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу віддеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема за допомогою водню в присутності каталізатора, такого як паладій на деревному вугіллі, сч г У прийнятному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або крижана оцтова кислота, необов'язково за умови додавання кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від О до 100"С, у бажаному варіанті від (8) 20 до 60"С, і при тискові водню від 1 до 7бар, у бажаному варіанті від З до 5бар. 2,4-диметоксибензильну групу бажано, однак, відщдеплювати у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу.
Трет.-бутильну або трет.-бутилоксикарбонільну групу бажано відщеплювати обробкою кислотою, такою як су зо трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою Ййодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір. -
Трифторацетильну групу бажано відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково (о в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 1207С або обробкою розчином гідроксиду натрію, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі від 0 --
Зв ДО БОС. ї-
Фталільну групу бажано відщеплювати у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/ вода або діоксан, при температурі від 20 до 5070.
Одиночну алкільну групу можна відщеплювати від О,О'-діалкілфосфоногрупи за допомогою йодиду натрію, « наприклад, у розчиннику, такому як ацетон, метилетилкетон, ацетонітрил або диметилформамід, при в с температурі від 40 до 150"С, у бажаному варіанті від 60 до 1007С. . Обидві алкільні групи можна відщеплювати від О,О'-діалкілфосфоногрупи за допомогою йодтриметилсилану, а бромтриметилсилану або хлортриметилсилану/йодиду натрію, наприклад, у розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ або ацетонітрил, при температурі від 0"С до температури кипіння реакційної суміші,
У бажаному варіанті від 20 до 602С. -І Крім того, отримані сполуки загальної формули | можна розподіляти на їхні енантіомери і/або діастереомери, як це зазначено вище. Так, наприклад, цис/-транс-суміші можна розділяти на їхні індивідуальні - цис- і транс-ізомери, а сполуки принаймні з одним оптично активним атомом вуглецю можна розділяти на їхні
Ге» енантіомери.
Таким чином, цис/-транс-суміші можна розділяти, наприклад, хроматографією на індивідуальні цис- і - транс-ізомери, отримані сполуки загальної формули І, що присутні у вигляді рацематів, можна розділяти о відомими методами (див АїПпдег М.І. і ЕПеі! Е.О, "Торісв іп З(егеоспетівігу", т.б, вид-во УМіеу
ІпФіегзсіепсе, 1971) на їхні антиподи, а сполуки загальної формули | принаймні з 2 асиметричними атомами вуглецю можна розділяти відомими методами, наприклад, хроматографією і/або фракціонованою кристалізацією ов на основі розходжень їхніх фізико-хімічних властивостей на діастереомери, які у наступному у випадку утворення цих сполук у рацемічній формі можна розділяти, як це зазначено вище, на енантіомери.
Ф) Поділ на енантіомери бажано здійснювати на колонках на хиральних фазах або шляхом перекристалізації з ка оптично активного розчинника, або взаємодією з оптично активною речовиною, що з рацемічною сполукою утворює солі або похідні, як, наприклад, складні ефіри або аміди, насамперед, з кислотами та їх активованими бо похідними або спиртами, розділяючи потім отриману в такий спосіб діастереомерну суміш солей або похідних, наприклад, на основі їхніх розходжень у розчинності, при цьому з чистих діастереомерних солей або похідних під дією відповідних агентів можуть вивільнятися вільні антиподи. Як приклад зазвичай використовуваних оптично активних кислот можна назвати О- і І - форми винної кислоти або дибензоілвинної кислоти, а також ди-о- толілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, 65 аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Як оптично активний спирт можна використовувати, наприклад, ()- або (- )-ментол, а у функції оптично активної ацильної групи в амідах прийнятною є, наприклад, (к)- або (-)-
ментилоксикарбонільна група.
Крім цього, сполуки формули | можна переводити в їхні солі, насамперед, у призначені для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі, з неорганічними або органічними кислотами У функції подібних кислот для цього можна використовувати, наприклад, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту.
Крім того, у тому випадку, якщо отримані вищенаведеним шляхом нові сполуки формули /| містять карбоксигрупу, гідроксифосфорильну групу, сульфогрупу або 5-тетразолільну групу, їх потім у разі потреби 7/0 Можна переводити в їхні солі з неорганічними або органічними основами, насамперед, у їхні призначені для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, аргінін, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і тріетаноламін.
Деякі зі сполук загальних формул ІІ-ХШ, використовуваних як вихідні матеріали, відомі з літератури, або їх можна одержати методами, відомими з літератури (див. приклади І-ХМІ).
Як уже зазначалося вище, сполуки загальної формули 1 за даним винаходом і їхні фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості, зокрема вони чинять інгібувальну дію на трансдукцію сигналів, опосередковувану рецептором епідермального фактора росту (ЕСЕ-К), чого можна досягти, наприклад, шляхом інгібування зв'язування лігандів, димеризації рецептора або безпосередньо тирозинкінази. Можливо також, що вони блокують передачу сигналів до інших компонентів, які беруть участь далі в шляху трансдукції.
Біологічні характеристики нових сполук досліджували в такий спосіб:
Інгібування передачі опосередковуваного ЕСР-К сигналу може бути продемонстровано, наприклад, із використанням клітин, що експресують людський ЕСЕ-К, і виживання і проліферація яких залежать від їхньої стимуляції ЕСЕ або ТОЕ-альфа. У даному випадку використовували залежну від інтерлейкіну-3 (ІІ. -3) мишачу лінію клітин, яку піддавали генетичній модифікації з метою експресії функціонально активного людського ЕСБ-К. сч Проліферація цих клітин, відомих як Р/--НЕКс, може стимулюватися як мишачим ІЇ--3, так ї ЕСЕ (див. Т.Кьдеп та ін., ЕМВО .., 7, 2749-2756 (1988) і У.Н.Ріегсе та ін., Зсіепсе, 239, 628-631 (1988)). і)
Вихідною лінією, яку використовували для створення клітин Г/Л -НЕКс, була лінія клітин ЕОС-Р 4, одержання якої описано в Т.М.Оехіег та ін., У.Ехр. Меад., 152, 1036-1047 (1980). Однак в альтернативному варіанті також можна використовувати інші залежні від фактора росту клітини (див., наприклад, /).Н.Ріегсе та ін., Зсіепсе, (3 зо 239, 628-631 (1988), Н.Зпіршцуа та ін., Сеїї, 70, 57-67 (1992) і МУ.5.АіІехапдег та ін, ЕМВО У, 10, 3683-3691 (1991)). Для експресії Кк ДНК людського ЕСБ-К (див. А.Шігіси, Майшге, 309, 418-425 (1984)) використовували -- рекомбінантні ретровируси за методом, описаним у Т.Кьдеп та ін., ЕМВО .9., 7, 2749-2756 (1988), за винятком Ге того, що для експресії КДНК ЕСЕР-К використовували ретровірусний вектор ХМ (див. А.О.МіМПег та ін.,
ВіоТесппідцез, 7, 980-990 (1989)), а як пакувальні клітини застосовували лінію ОР-Е8б (див. О.Магкомїя, -- з8 /-Мігої., 62, 1120-1124 (1988)). ча
Дослід проводили в такий спосіб:
Клітини лінії ЕЛ-НЕКс культивували в середовищі КРМ1/1640 (фірма ВіомупічаКег), доповненому 1090 фетальної телячої сироватки (ФТС, фірма Воепйгіпдег Маппдеійт), 2мММ глутаміном (фірма ВіомУпінакег), стандартними антибіотиками і 2онг/мл людського ЕСЕ (фірма Рготеда), при 37"С в атмосфері, що містить 590 «
СО». Для дослідження інгібувальної активності сполук за даним винаходом клітини культивували в трьох з с повторах у 96-ямкових планшетах у концентрації 1,5г107 клітин/ямку в описаному вище середовищі (200мкл), ц при цьому проліферацію клітин стимулювали або ЕСЕ (2Онг/мл), або мишачим 1-3. Використовуваний І!-3 "» одержували із супернатантів культур клітин лінії Хб63/Оті!-3 (див. Н.Кагазиуата та ін., Еиг. 9.Іттипої., 18, 97-104 (1988)). Сполуки за даним винаходом розчиняли в 100956-вому диметилсульфоксиді (ДМСО) і додавали до
Культур у різних розведеннях, при цьому максимальна концентрація ДМСО складала 195. Культури інкубували -І протягом 48год. при 3770. з Для оцінки інгібувальної активності сполук за даним винаходом вимірювали відносну кількість клітин (в одиницях оптичної густини (ОГ)) за допомогою нерадіоактивного методу аналізу проліферації клітин (АСцеоив (о) Моп-Кадіоасіїме СеїЇ Ргоїйегайоп Авзвзау) з використанням пристрою типу Се Тйег 96 "М (фірма Рготеда). ши 20 Відносну кількість клітин розраховували у вигляді відсотку стосовно контролю (клітини лінії ЕЛ/-НЕКс у середовищі без додавання інгібітору) і на основі отриманої залежності визначали концентрацію дійової 62 речовини, яка інгібує проліферацію клітин на 5095 (ІСво). Було отримано такі дані: о о бо 65 Таким чином, сполуки загальної формули !/ за даним винаходом інгібують трансдукцію сигналу, опосередковувану тирозинкіназами, як це проілюстровано на прикладі людського ЕСЕ-рецептора, і, отже, їх можна застосовувати для лікування патофізиологічних процесів, викликаних гіперфункцією тирозинкіназ. До таких порушень відносяться, наприклад, доброякісні або злоякісні пухлини, насамперед, пухлини епітеліального або нейроепітеліального походження, метастази й аномальна проліферація ендотеліальних клітин судин (неоангіогенез).
Сполуки за даним винаходом також можна застосовувати для попередження і лікування хвороб дихальних шляхів і легень, які супроводжуються підвищеним або зміненим продукуванням слизу, що викликається стимулюванням тирозинкіназ, наприклад, у випадку запальних хвороб дихальних шляхів, таких як хронічний бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт, астма, бронхоектаз, алергійний або неалергічний риніт або синусит, 70 кістозний фіброз, дефіцит а 1-антитрипсину або різні види кашлю, емфізема легень, фіброз легені та гіперреактивність дихальних шляхів.
Запропоновані сполуки можна застосовувати також для лікування хвороб шлунково-кишкового тракту, жовчної протоки і жовчного міхура, які пов'язані з порушенням активності тирозинкіназ, що може зустрічатися, наприклад, при хронічних запальних порушеннях, таких як холецистит, хвороба Крона, виразковий коліт і /5 Виразки шлунково-кишкового тракту, або яке може зустрічатися при хворобах шлунково-кишкового тракту, пов'язаних із підвищеною секрецією, таких як хвороба Менетріє, секретувальні аденоми й синдром утрати протеїну, а також для лікування назальних поліпів і поліпів шлунково-кишкового тракту різного походження, таких як ворсинчасті або аденоматозні поліпи товстої кишки, а також поліпів при сімейному полілозі, кишкових поліпів при синдромі Гарднера, поліпів у всьому шлунково-кишковому тракті при синдромі Пейтса-Егерса, 2о запальних псевдополіпів, ювенільних поліпів, великого кістозного коліту і кістозного пневматоза кишечнику.
Крім того, сполуки загальної формули | і їх фізіологічно прийнятні солі можна застосовувати для лікування хвороб нирок, насамперед, кістозних порушень, таких як кістозна нефропатія, для лікування ниркових кіст, що можуть мати ідіопатичне походження або які можуть зустрічатися при таких синдромах, як туберкульозний склероз, синдром Гіппеля-Линдау, нефронофтиз і губчата нирка, та інших хвороб, викликаних аномальною сч ов функцією тирозинкіназ, таких як, наприклад, епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), запальні процеси, хвороби імунної системи, гіперпроліферація гематопоетичних клітин і т.д і)
Завдяки своїм біологічним властивостям сполуки за даним винаходом можна застосовувати як індивідуально, так і в комбінації з іншими фармакологічно активними сполуками, наприклад, при терапії пухлини, як єдиний засіб (монотерапія) або в комбінації з іншими протипухлинними терапевтичними агентами, о зо Наприклад, у сполученні з інгібіторами топоїзомерази (наприклад, з етопозидом), інгібіторами мітозу (наприклад, з вінбластином), сполуками, що взаємодіють з нуклеїновими кислотами (наприклад, з цисплатином, (7 циклофосфамідом, адріаміцином), антагоністами гормонів (наприклад, з тамоксифеном), інгібіторами процесів Ге метаболізму (наприклад, з 5-БО і т.д), цитокінами (наприклад, з інтерферонами), антитілами і т.д. При лікуванні хвороб дихальних шляхів ці сполуки можна застосовувати індивідуально або в комбінації з іншими -- з5 терапевтичними агентами для лікування хвороб дихальних шляхів, такими як речовини, що мають ча секретолітичну, бронхолітичну і/або протизапальну активність. При лікуванні хвороб шлунково-кишкового тракту ці сполуки можна також уводити індивідуально або в комбінації з речовинами, які діють на перистальтику або секрецію, або в сполученні з протизапальними агентами. Такі комбінації можуть уводитися одночасно або послідовно. «
Зазначені сполуки можуть уводитися індивідуально або в комбінації з іншими дійовими речовинами з с внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інтраректально, внутрішньочеревно або інтраназально, шляхом . інгаляції, трансдермально або перорально, при цьому для інгаляції найбільш придатні аерозольні композиції. а При фармацевтичному застосуванні сполуки за даним винаходом зазвичай вводять теплокровним хребетним, насамперед людям, у дозах 0,01-100мг/кг ваги тіла, бажано 0,1-15мг/кг. Для цілей уведення на їх основі в комбінації з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад, -І такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, глюкоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, полівінілпіролідон, лимонна кислота, винна кислота, вода, суміші вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, - вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, стеариловий спирт, карбоксиметилцелюлоза або жирові субстанції, такі
Ге» як твердий жир, або їхні можна використовувати суміші, можуть бути приготовлені придатні загальноприйняті
Композиції у вигляді галенових форм, такі як прості таблетки або філм-таблетки, капсули, порошки, суспензії, - розчини, спреї або супозиторії. о Нижче винахід проілюстровано на прикладах, які не обмежують його обсягу.
Одержання вихідних сполук
Приклад 4-(3-хлор-4-фторфеніламшо)-6-(3-(4-трет-бутилоксикарбонілпіперазино)пропілокси|-7-метоксихіназолін 50Омг 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, бООмг
Ф) 1-(З-«метансульфонілокси)пропіл/|-4-трет.-бутилоксикарбонілпіперазину (отриманого взаємодією ка 1-(3-гідроксипропіл)-4-трет.-бутилоксикарбонілпіперазину з ангідридом метансульфонової ксилоти в присутності тріетиламіну) і 520мг карбонату калію перемішують у 20мл диметилформаміду протягом 8год. при 80"С. Після бо цього додатково додають З0Омг піперазиносуміші Її перемішування продовжують ще протягом 4год. при 80"7С.
Потім реакційну суміш концентрують упарюванням і залишок розподіляють між водою і етилацетатом. Органічну фазу концентрують упарюванням і залишок очищають хроматографією на силікагелевій колонці з використанням етилацетату.
Вихід: 7ООмг (82905 від теорії), 65 Кг-значення: 0,29 (силікагель; етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр: (М-Н)-544, 546.
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу І: (у 4-(3-хлор-4-фторфешламіно)-6-(3-(1-трет.-бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)пропілокси|-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,70 (силікагель; етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (2). (5)-4-(З-бромфеніл)аміно!|-6-(1-(трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл|Іметокси)-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 1787С, мас-спектр (ЕБІУ: т/2 - 527, 529 |М-НІ; (3). (к)-4-(З-бромфеніл)аміно|-6-Щ1-(трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл|метокси)-7-метоксихіназолін: 70 Кезначення: 0,65 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-528, 530 |МІ"; (4) (5)-4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-11-(трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл|метокси)-7-циклопентилоксихіна золін:
Кезначення: 0,76 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-555, 557 |М-НІ; (5) (5)-4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-111-(трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл|Іметокси)-7-циклопентилметоксих іназолін: температура плавлення: 210-211,57С, мас-спектр (Е5ІУ: т/2-569, 571 |ІМ-НІ.
Приклад ІІ 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-І3-(1-піперазиніл)пропілокси|-7-метоксихіназолін с ббОмг о 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-І3-(4-трет.-бутилоксикарбонілпіперазино)пропілокси|-7-метоксихіназоліну в бмл метиленхлориду змішують з 1,5мл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом 2год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують упарюванням і поєднують з 2н Маон. Після цього клейкий залишок декантують, суміш, яка залишилася, розчиняють у метанолі, концентрують упарюванням і о розтирають із діетиловим ефіром. «-
Вихід 280Омг (5095 від теорії),
Кезначення 0,49 (оксид алюмінію, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 9:1:0,1), ре) мас-спектр (МАН) -446, 448 «-
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу ІЇ
Зо (1). 4-(3З-хлор-4-фторфеніламіно)-6-(3-(4-піперидиніл)пропілокси)|-7-метоксихіназолін -
Кезначення 0,33 (оксид алюмінію, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 9:1:0,1), мас-спектр (МАН) -445, 447, (2). (5)-4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(піролідин-2-іл)метокси|-7-метоксихіназолін: « дю температура плавлення 1437, з мас-спектр (Е5І"): т/2-429, 431 МАНІ"; с (3). (к)-4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(піролідин-2-іл)уметокси)|-7-метоксихіназолін: :з» Кезначення 0,21 (силікагель, етилацетат/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 9:1:01), (4). (5)-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Кпіролідин-2-іл)метокси|-7-циклопентилоксихіназолін - Кезначення 0,18 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), - мас-спектр (ЕІ т/2-455, 457 М-НІ"
Ге» (5). (5)-4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-((піролідин-2-іл)уметокси|-7-циклопентилметоксихіназолін:
Кезначення: 0,36 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміаку співвідношенні - 90:10:01), о мас-спектр (ЕБІ"): т/2-471, 473 ІМАНІ"
Приклад ІІ
Етиловий ефір М-(3-бромпропіл)саркозину та етиловий ефір М-(З-хлорпропіл)саркозину б,Умл 1,3-дибромпропену в 20мл ацетонітрилу краплями додають до 2,4г гідрохлориду етилового ефіру саркозину і бмл М-етилдізопропіламіну в 5Омл ацетонітрилу. Після перемішування протягом ночі при о температурі навколишнього середовища суміш концентрують упарюванням і залишок розподіляють між ко етилацетатом і водою. Після цього органічну фазу концентрують упарюванням і залишок очищають хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). во Вихід: 0,77г,
Кезначення: 0,80 (силікагель; етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр: М"-237, 239 і 193, 195.
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу ПІ: (1) метиловий ефір (5)-М-(3-бромпропіл)проліну і метиловий ефір (5)-М-(З-хлорпропіл)проліну: 65 Кезначення: 0,84 (силікагель; етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕІ): т/2-249, 251 МІ і205, 207 |МІ";
(2) метиловий ефір (К)-М-(3З-бромпропіл)проліну і метиловий ефір ії (К)-М-(З-хлорпропіл)проліну:
Кезначення: 0,84 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕІ): т/2-249, 251 МІ і 205, 207 МІ.
Приклад ЇМ 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-(2-бромметокси)-7-метоксихіназолін 7,00г карбонату калію і 8,7ОмМл дибромметану додають до 3,Б5Ог 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну в ЗбОмл диметилформаміду.
Реакційну суміш перемішують протягом двох годин при 85"С. Після цього суміш концентрують упарюванням і 70 маслянистий залишок перемішують з метанолом Утворений світло-жовтий осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать.
Вихід З,7Ог (8190 від теорії),
Кезначення 0,44 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ЕБІ"): т/2-452, 454, 456 МАНІ.
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу ІМ: (14-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-брометокси)-7-циклопентилоксихіназолін:
Кезначення 0,74 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:21), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-478, 480, 482 ІМ-НІ, (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-(2-брометокси)хіназолін:
Кезначення 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-478, 480, 482 ІМ-НІ
Приклад М с 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-гідрокси-7-метоксихіназолін г) 34,50г 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-метилкарбонілокси-7-метоксихіназоліну в ЗбОмл етанолу змішують з ЗбБмл 4090-вого розчину гідроксиду натрію. Реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при температурі навколишнього середовища. Після цього суміш концентрують упарюванням, залишок розчиняють у воді і нейтралізують 2н соляною кислотою Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать протягом ночі о в сушарці з циркуляцією повітря при 502С. «-
Вихід 28,30г (9295 від теорії), температура плавлення 29970, ісе) мас-спектр (Е5І"): т/2-346, 348 МАНІ". «-
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу М:
Зо (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-бензилокси-7-гідроксихіназолін (реакцію здійснюють у присутності - концентрованого водного аміаку в метанолі):
Кезначення: 0,54 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2-396, 398 МАНІ"; « дю (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-гідроксихіназолін (реакцію здійснюють у присутності з концентрованого водного аміаку в метанолі): с Кезначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак - 90:10:01), :з» мас-спектр (ЕБІ"): т/2-374, 376 МАНІ".
Приклад МІ 4-(3З-бромфеніл)аміно|-б6-метилкарбонілокси-7-метоксихіназолін - 13,0мл З3-броманіліну додають до 30,00г 4-хлор-6-метилкарбонілокси-7-метоксихіназоліну в бООмл ізопропанолу. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником біля чотирьох годин. Після цього - реакційній суміші дають остудитися. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають о холодним ізопропанолом і сушать.
Вихід: 34,57г (7595 від теорії), - температура плавлення: 238"С, о мас-спектр (Е5І"): т/2-388, 390 МАНІ".
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу МІ: (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-бензилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: температура плавлення: 267-2687С, мас-спектр (Е5БІ"): т/2-438, 440 МАНІ";
Ф, (2). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: ко Кезначення: 0,73 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), 60 мас-спектр (Е5І"): т/2-416, 418 МАНІ".
Приклад МІЇ 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-оксиранілметокси-7-метоксихіназолін 1,50мл епібромгідрину додають до 5,00г 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6б-гідрокси-7-метоксихіназоліну і 4,75г карбонату калію в Хомл диметилсульфоксиду. Реакційну суміш перемішують протягом двох днів при 50"С. Після 65 цього розбавляють приблизно 150мл води і перемішують ще протягом двох годин. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і очищають хроматографією на силікагелевій колонці з використанням етилацетату як елюенту.
Вихід: 85О0мг (15905 від теорії), температура плавлення: 230-2457С, мас-спектр (Е5І"): т/2-402, 404 МАНІ".
Приклад МІЇЇ
Дигідрохлорид диметил-2-(піперазин-1-іл)сукцинату 8,70г. диметил-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)усукцинату гідрують у суміші ООмл метанолу і 4,50мл концентрованої соляної кислоти в присутності 4,00г паладію (1095-вого на активованому вугіллі) при температурі 70 навколишнього середовища доти, доки не буде витрачено розрахункову кількість водню (приблизно протягом години). Після цей каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією і фільтрат концентрують упарюванням. У такий спосіб одержують білу гелеподібну тверду речовину.
Вихід: 4,18г,
Кезначення: 0,80 (готова пластинка для ТСХ зі озверненою фазою (фірма Е.МегсК), 75 ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 1:1:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2-231 МАНІ.
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу МІ: (1) дигідрохлорид диметил-3-(піперазин-1-іл)глутарату:
Кезначення: 0,80 (готова пластинка для ТСХ зі озверненою фазою (фірма Е.МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 1:1:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2-254 МАНІ.
Приклад ІЇХ
Диметил-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)усукцинат 7,22мл диметилмалеату додають до 10,О0мл М-бензилпіперазину в 15бмл діоксану. Реакційну суміш с перемішують протягом півгодини при температурі навколишнього середовища. Після цього суміш кип'ятять зі о зворотним холодильником протягом трьох годин. Для наступної переробки реакційну суміш упарюють до висихання. У результаті залишається оранжево-жовта олія, яка повільно кристалізується.
Вихід: 21,3г (сировий продукт),
Кизначення: 0,85 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в («в») співвідношенні 90:10:0,5), «- мас-спектр (ЕІ): т/2-320 |МІ.
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ІхХ: ісе) (1) диметил-3-(4-бензилпіперазин-1-іл)глутарат (взаємодія з диметилглутаконатом): «-
Кезначення: 0,49 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1),
Зо мас-спектр (ЕІ) т/2-334 ІМ". -
Приклад Х 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-гідрокси-7-циклопентилоксихіназолін 10мл трифтороцтової Кислоти додають до 1,95г « 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-бензилокси-7-циклопентилоксихіназоліну, і утворений темно-коричневий розчин - 70 перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього додають ще 5мл трифтороцтової кислоти, і с суміш перемішують приблизно протягом 2,5год. при 50"С до завершення реакції Потім реакційну суміш
Із» концентрують у вакуумі, розбавляють водою і значення рН установлюють на 8-9 додаванням концентрованого водного аміаку. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать у вакуумі при 60
Вихід 1,45г (9295 від теорії), і Кезначення 0,56 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1), - мас-спектр (ЕБІУ: т/2-372, 374 |ІМ-НІ
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу Х:
Ме, плямі : : ці. (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-б-гідрокси-7-циклопентилметоксихіназолін: - 70 Кезначення 0,73 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні о 90:10:01), мас-спектр (ЕІ: т/2-386, 388 |ІМ-НІ
Приклад ХІ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-бензилокси-7-циклопентилоксихіназолін
О,б5мл бромциклопентану додають до суміші 2,30г (Ф) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-бензилокси-7-гідроксихіназоліну і б,0Ог карбонату калію в бмл
ГІ М,М-диметилформаміду і реакційну суміш перемішують протягом 18год. при кімнатній температурі. Після цього додають ще З,00г карбонату калію і 4 краплі бромциклопентану, й отриману суміш перемішують протягом 2,5год. вро при 50"С. Далі реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою, і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають концентрованим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Маслянистий залишок розтирають з метанолом, утворений твердий осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають холодним метанолом і сушать у вакуумі. 65 Вихід: 2,09г (7790 від теорії),
Кезначення: 0,63 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
мас-спектр (ЕІ): т/2-462, 464 ІМ-НІ.
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу Хі: (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-бензилокси-7-циклопентилметоксихіназолін:
Кезначення: 0,84 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:21), мас-спектр (ЕБІ"): т/2-478, 480 МАНІ".
Приклад ХІЇ 4-хлор-6-бензилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін 70 Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією б-бензилокси-7-метилкарбонілокси-ЗН-хіназолін-4-ону з тіонілхлоридом у присутності каталітичної кількості М,М-диметилформаміду.
Вихід: 9895 від теорії,
Кезначення: 0,86 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01).
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ХІЇ: (1). 4-хлор-6-дциклопентилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін:
Кезначення: 0,69 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01).
Приклад ХІЇЇ б-бензилокси-7-метилкарбонілокси-ЗН-хіназолін-4-он
Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією б-бензилокси-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-ону з оцтовим ангідридом у піридині.
Вихід: 6895 від теорії, температура плавлення: 231-233"7С, с мас-спектр (ЕІ: т/2-309 |М-НІ. о
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ХП: (1) 6-циклопентилокси-7-метилкарбонілокси-ЗН-хіназолін-4-он:
Кезначення: 0,57 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), | «в) мас-спектр (ЕБІУ: т/2-287 |М-НГІ. «-
Приклад ХІМ б-бензилокси-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-он ре)
Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією 2-аміно-4-гідрокси-5-бензилоксибензойної КИСЛОТИ 3 с де формамідинацетатом у етанолі.
Зо Вихід: 7295 від теорії, -
Кезначення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-267 |М-НІ. «
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ХІМ: - 70 (1) б-циклопентилокси-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-он: с Кезначення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні
Із» 90:10:01), мас-спектр (ЕЇ): т/2-246 |МІ.
Приклад ХМ -1 75 2-аміно-4-гідрокси-5-бензилоксибензойна кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержують каталітичним гідруванням - 2-нітро-4-гідрокси-5-бензилоксибензойної кислоти в присутності нікелю Ренея в метанолі.
ФУ Вихід: 7190 від теорії,
Кезначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні - 00 9000), о мас-спектр (ЕБІУ: т/2-258 |М-НІ.
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ХМ: (1) 2-аміно-4-гідрокси-5-циклопентилоксибензойна кислота:
Кезначення: 0,38 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01),
Ф) мас-спектр (ЕБІУ: т/2-236 |М-НІ. ка Приклад ХМІ 2-нітро-4-гідрокси-5--бензилоксибензойна кислота во 4,8г натрію додають порціями до суміші 20,30г б-нітробензо|1,3|діоксол-5--карбонової кислоти і 81,2мл бензилового спирту в 120мл диметилсульфоксиду при охолодженні на крижаний/водній бані. Після цього реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують приблизно протягом 21год.
Червоно-коричневий розчин розбавляють бООмл води й екстрагують метиленхлоридом. Водний шар підкисляють концентрованою соляною кислотою і перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. Утворений 65 осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать.
Вихід: 18,63г (67905 від теорії),
температура плавлення: 172-1757С, мас-спектр (ЕБІУ: т/2-288 |М-НІ.
Наступну сполуку одержують аналогічно до прикладу ХМІ: (1) 2-нітро-4-гідрокси-5-циклопентилоксибензойна кислота:
Кезначення: 0,61 (силікагель, толуол/1,4-діоксан/'етанол/оцтова кислота в співвідношенні 90:10:10:6), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-266 |М-НІ.
Одержання кінцевих продуктів
Приклад 1 70 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-13-І4-(метоксикарбонілметил)-1-піперазиніл|пропілокси)-7-метоксихіназолін
О,О7мл метилбромацетату в 1мл ацетонітрилу краплями додають до 250мг 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-ІЗ-(1-піперазиніл)пропілокси|-7-метоксихіназоліну і О,1Змл
М-етилдіїзопропіламіну в 5мл ацетонітрилу. Після 2-годинного перемішування при температурі навколишнього середовища суміш концентрують упарюванням, змішують з водою й екстрагують етилацетатом. Органічні фази 75 промивають соляним розчином, а потім сушать за допомогою сульфату магнію і концентрують упарюванням.
Вихід: 15Омг (51905 від теорії),
Кезначення: 0,54 (силікагель; етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 9:1:0,1), мас-спектр: (М-Н)-516, 518.
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу 1: (1) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-13-(1-(метоксикарбонілметил)-4-піперидиніл|пропілокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,79 (силікагель; етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 9:1:0,1), мас-спектр: М"-516, 518; (2). (5)-4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піролідин-2-іл)метокси)-7-метоксихіназолін: с
Кезначення: 0,68 (силікагель, етилацетат/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні о 9:1:0,1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-514, 516 |МІ"; (3). (к)-4-(З-бромфеніл)аміно1-6-(11-Кетоксикарбоніл)метилі|піролідин-2-ілуметокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,75 (силікагель, етилацетат/метанолу співвідношенні 9:1), о мас-спектр (ЕЇ): т/2-514, 516 (МІ"; «- (4) (5)-4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(11-(метоксикарбоніл)метил|піролідин-2-іл)метокси)-7-циклопентилоксихіназо о лін «--
Кезначення 0,59 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 8010:011), - мас-спектр (ЕБІУ) т/2-527, 529 |М-НІ, (5) (5)-4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(11-(метоксикарбоніл)метил|піролідин-2-іл)метокси)-7-циклопентилметоксихін « дю азолін: з
Кезначення 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні с 90:10:01), :з» мас-спектр (ЕБІУ т/2-541, 543 М-НІ"
Приклад 2 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-13-ІМ-(етоксикарбонілметил)-М-метиламіно|пропілокси)-7-метоксихіназолін - ЗвОомг суміші етилового ефіру М-(3З-бромпропіл)саркозину й етилового ефіру М-(З-хлорпропіл)саркозину в 5мл диметилформаміду краплями додають до 500мг 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну і - 22Омг трет.-бутоксиду калію в ї5мл диметилформаміду. Після З-годинного перемішування при 807 і витримки б протягом ночі додають ще 11Омг трет.-бутоксиду калію і 190мг суміші саркозинів і реакційну суміш перемішують 5р Протягом 4год. при 80"С. Потім реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують упарюванням, залишок - розчиняють у воді й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу відокремлюють, сушать і концентрують о упарюванням. Залишок очищають хроматографією на силікагелевій колонці.
Вихід З9Омг (5295 від теорії),
Кезначення 0,68 (силікагель, етилацетат/метанол/конц водний аміак у співвідношенні 91:01), мас-спектр (М-Н)-475, 477
Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу 2: (Ф) (1). (5)-4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(3-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)упропілокси|-7-метоксихіназолін
ГІ Кезначення 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-514, 516 |МІ"; во (23. (к)-4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-6-(3-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)іпропілокси|-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,41 (силікагель, етилацетат/метанолу співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-514, 516 МІ".
Приклад З 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)летокси)-7-метоксихіназолін 65 1,5О0мл дііззопропілетиламіну і 1,10мл 1-Кетоксикарбоніл)уметил|піперазину додають до /-1,00г 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-брометокси)-7-метоксихіназоліну в 20мл ацетонітрилу. Реакційну суміш перемішують протягом двох днів при температурі навколишнього середовища. Утворений осад відтфільтровують і фільтрат концентрують упарюванням. Залишок розчиняють в етилацетаті й однократно промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію й однократно водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують упарюванням. Сировий продукт очищають на силікагелевій колонці з використанням етилацетату/етанолу/концентрованого водного розчину аміаку (9:1:0,1) у функції елюенту.
Вихід: 45Омг (38905 від теорії), температура плавлення: 15570, мас-спектр (ЕЇ): т/2-543, 545 МІ. 70 Наступні сполуки одержують аналогічно до прикладу 3: (1). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-7М-(етоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)етокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,55 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-488, 490 |МІ"; (2). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-1М,М-біс|(етоксикарбоніл)метил|аміно)етокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,38 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ЕЇ): т/2-560, 562 |МІ"; (3). 4-К(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-(1,2-біс(метоксикарбоніл)етилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,61 (силікагель, етилацетат/метанолу співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕЇ): т/2-601, 603 |МІ; (4). 4-(З-бромфеніл)аміно1-6-(2-(4-1-(метоксикарбоніл)метил/)-2-(метоксикарбоніл)етил) піперазин-1-іл)етокси)-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,51 (силікагель, етилацетат/метанолу співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2-616, 618 МАНІ"; (5) с (к)-4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-12-(2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іетокси)-7-циклопентилоксихіназолін: Ге)
Кезначення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-527, 529 |М-НІ; (6) о 3о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(2-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-циклопентилоксихіназолін: --
Кезначення: 0,54 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:01), і мас-спектр (ЕБІУ: т/2-570, 572 |М-НІ; «--
Що і - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-(2-(М-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-М-Кетоксикарбоніл)метил
Іаміно)етокси)хіназолін:
Кезначення: 0,28 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ЕБІУ: т/2-573, 575 |М-НІ; « з В 2 с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси)хіназолін - (цю . сполуку одержують обробкою сполуки, отриманої в прикладі 3(7), толуол-4-сульфоновою кислотою в толуолі): и? Кезначення: 0,23 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ЕБІУ: п/2 - 527, 529 |М-НІ; (9) -І 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-циклопентилокси- 7-42-|М-(2-оксо-тетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно|етокси)хін з азолін (вихідний З-метиламінодигідрофуран-2-он одержують взаємодією З-бромдигідрофуран-2-ону з
М-метилбензиламіном із наступним видаленням бензильної групи шляхом гідрогенолізу):
Ге») Кезначення: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), цу 5 мас-спектр (ЕБІ"): т/2-515, 517 МАНІ"; (10) 62 4-(3-бромфеніл)аміно1|-6-(2-(М-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-М-Кетоксикарбоніл)метилі|аміно)етокси)-7-метоксих іназолін; (11). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-метоксихіназолін:
Кезначення: 0,33 (силікагель, етилацетат),
Ге! мас-спектр (ЕІ: т/2-499, 500 МАНІ; (12). 4-К(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-ІМ-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-метоксихіназолін де (вихідний 4-метиламінодигідрофуран-2-он одержують взаємодією 5Н-фуран-2-ону з М-метилбензиламіном з наступним видаленням бензильної групи шляхом гідрогенолізу): 60 Кезначення: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕІ: т/2-485, 487 |М-НІ.
Приклад 4 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)-2-гідроксипропілокси)-7-метоксихіназ олін бо О,1бмл 1-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазину додають до 5ООмМг
4-(3З-бромфеніл)аміно|-б6-оксиранілметокси-7-метоксихіназоліну в бмл етанолу. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом приблизно бгод. Після цього суміш концентрують упарюванням і сировим продуктом очищають хроматографією на силікагелевій колонці з використанням етилацетату/етанолу/концентрованого водного розчину аміаку (9:1:0,1) у функції елюенту.
Вихід: 97мг (1495 від теорії), температура плавлення: 118-1227С, мас-спектр (ЕІ): т/2-573, 575 |МІ
Приклад 5 70 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-2-І(4-(карбоксиметил)піперазин-1-іл|іетокси)-7-метоксихіназолін
О19мл Ін. розчину гідроксиду натрію додають до 100мг 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-(2-ї4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)етокси)-7-метоксихіназоліну в О,ЗОмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при температурі навколишнього середовища. Після цього додають ще 0,9мл нн. розчину гідроксиду натрію і суміш перемішують протягом ночі. /5 Потім цю суміш нейтралізують їн. соляною кислотою і концентрують упарюванням. Твердий залишок розтирають з етилацетатом і відокремлюють вакуум-фільтрацією.
Вихід: 10Омг (із вмістом приблизно 0,5 еквіваленту хлориду натрію),
Кезначення: 0,50 (готова пластинка для ТСХ зі озверненою фазою (фірма Е.МегсК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5ІУ: т/2-514, 516 М-НІ.
Такі сполуки також можна одержати аналогічно до вищенаведених прикладів і іншими методами, відомими з літератури: (1). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(11-(метоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, (2). 4-(З-метилфеніл)аміно|-6-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-ілуметокси)-7-метоксихіназолін, Га (3). 4-((З-хлорфеніл)аміно1|-6-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл) метокси)-7-метоксихіназолін, (4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-41-(етоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, і9) (53. 4-Кіндол-5-іл)аміно|-6-41-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, (6). 4-І(1-фенілетил)аміно1-6-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, (7). 4-КЗ-етинілфеніл)аміно!-6-(41-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, ав! (8). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-41-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, (9). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(11-(гексилоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, -- (10) 4-К(З-бромфеніл)аміно1|-6-(11-(2-(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іл) метокси)-7-метоксихіназол ін, (Те) (11) 4-КЗ-бромфеніл)аміно1-6-(1-(3-(етоксикарбоніл)пропіл|Іпіперидин-4-іл) метокси)-7-метоксихіназолін, (12) 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(11-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-З-іл) метокси)-7-метоксихіназолін, -- (13). 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-41-(етоксикарбоніл)метил|піролідин-2-ілуметокси)-7-метоксихіназолін, - (143. 4-(З-бромфеніл)аміно1-6-(41-(диметоксифосфорил)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, (15) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-К1-((метокси)Хметил)фосфорилі|метил/)піперидин-4-іл)метокси)-7-метоксихіназолін, « (16). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(11-(/1,2-біс(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-ілуметокси)-7-метоксихіназолін, (17) - с 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-К1-11-Кетоксикарбоніл)метил/)-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)метокси|-7-меток ц сихіназолін, "» (18). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-11-1-(метоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін, (19). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-11-(метоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)летокси)-7-метоксихіназолін, (20). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кметоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)-7-метоксихіназолін, -І (21). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2--4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін, з (22). 4-(З-бромфеніл)аміно!|-6-(2-71-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)етокси)-7-метоксихіназолін, (23). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-11-(1,2-біс(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін,
Ге») (24). 4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-І(1,2-біс(етоксикарбоніл)етилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін, (25) - 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-(4-41-Кетоксикарбоніл)метилі|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперазин-1-іл)етокси|-7-мето о ксихіназолін, (26) 4-(3З-бромфеніл)аміно1-6-(2-(1-71-Кетоксикарбоніл)метил/|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)етокси|-7-мето Ксихіназолін, (27). 4-К(З-бромфеніл)аміно1|-6-42-(2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|іетокси)-7-метоксихіназолін,
Ф, (28). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-2-(2-(етоксикарбоніл)піперидин-1-іл|етокси)-7-метоксихіназолін, ко (29). 4-((З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-11-(метоксикарбоніл)метилі|Іпіперидин-4-іл)іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (30). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(3-14-І(метоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін, во (31). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(3--4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін, (32). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-11-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін, (33) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-71-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)-2-гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін, (34) 85 А-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(3-14-(етоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)-2-гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін, (35). 4-((З-метилфеніл)аміно1|-6-(3-4-(етоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін,
(36). 4-(З-хлорфеніл)аміно1|-6-(3-4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)упропілокси)-7-метоксихіназолін, (37). 4-Кіндол-5-іл)аміно)|-6-(3-44-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (38). 4-((1-фенілетил)аміно)|-6-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)пропілокси)-7-метоксихіназолін, (39). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(3-(2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (40). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-(3-(метоксикарбоніл)-4-метилпіперазин-1-іл|Іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (41) 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(1-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл) метокси)-7-етоксихіназолін, (42). 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-:1-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, (43) 70. 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-41-(етоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)етокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, (44) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, (45). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-етоксихіназолін, (46). 4-((З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іліпропілокси)-7-етоксихіназолін, (47) 9 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іліпропілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, (48) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-(3-11-(диметоксифосфорил)метил|піперидин-4-іл)іпропілокси)-7-метоксихіназолін, (49) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-14-(диметоксифосфорил)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін, (50) 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-6-(3--4--(метоксиХетил)фосфорил/|метил)піперазин-1-іл)пропілокси)|-7-метоксихіназолін, (51) 4-(3З-бромфеніл)аміно1-6-(3-(1-1(метоксиХетил)фосфорил/і|метил)піперидин-4-іл)пропілокси|-7-метоксихіназолін, сч (52) 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-6-(3-14-(І1,2-біс(етоксикарбоніл)етилі|піперазин-1-іліпропілокси)-7-метоксихіназолін, і) (53) 4-(3З-бромфеніл)аміно1-6-(3-(1-71-Кетоксикарбоніл)метилі|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)пропілокси|-7- метоксихіназолін, о зо (54). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(4-1-К(етоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)бутилокси)-7-метоксихіназолін, (55). 4-(З-бромфеніл)аміно!|-6-(4-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)бутилокси)-7-метоксихіназолін, -- (56). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)етокси)-7-метоксихіназолін, Ге (57). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-1М,М-біс((етоксикарбоніл)метил|аміно)етокси)-7-метоксихіназолін, (58). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-7М-(етоксикарбоніл)метил/|-М-етиламіно)етокси)-7-метоксихіназолін, -- (59) - 4-(3-бромфеніл)аміно)|-6-(2-7М-(етоксикарбоніл)метил|-М-(циклопропілметил)аміно)етокси)-7-метоксихіназолін, (60). 4-(3З-бромфеніл)аміно!-6-(2-Кетоксикарбоніл)метилі|аміно)етокси)-7-метоксихіназолін, (61). 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-(2-М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-циклопропіламіно)етокси)-7-метоксихіназолін, (62). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-1М-((метоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)етокси)-7-метоксихіназолін, « (63). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(3-7М-(метоксикарбоніл)метил)|-М-метиламіно)пропілокси)-7-метоксихіназолін, з с (64). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(3-7М,М-біс|(метоксикарбоніл)метилі|аміно)пропілокси)-7-метоксихіназолін, . (65). 4-(З-бромфеніл)аміно!-6-(3-етоксикарбоніл)метилі|аміно)пропілокси)-7-метоксихіназолін, и?» (66). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(4-7М-(етоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)бутилокси)-7-метоксихіназолін, (67). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(4-7М,М-біс|(етоксикарбоніл)метилі|аміно)бутилокси)-7-метоксихіназолін, (68) -І 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(14-((метоксикарбоніл)метил|-2-оксоморфолін-б-іл)уметилокси)-7-метоксихіназолін, (69). 4-(3-бромфеніл)аміно!-6-(4-метил-2-оксоморфолін-б-іл)метилокси)|-7-метоксихіназолін. - (70). 4-(З-бромфеніл)аміно!1-6-(2-оксоморфолін-6б-іл)уметилокси)|-7-метоксихіназолін,
Ф (72) а ю 4-К(4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно1|-6-(3-11-(метоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)іпропілокси)-7-метоксихіназол ін, о (73). 4-К(З-бромфеніл)аміно)-6,7-біс(2--М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)етокси)хіназолін, (74) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)-6,7-біс(3-714-Кетоксикарбоніл)метил)|-М-метиламіно) пропілокси)хіназолін, (75). 4-(З-бромфеніл)аміно)-6-ІЗ-(морфоліно)пропілокси)-7-Кетоксикарбоніл)метокси)хіназолін, (76). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-"(морфоліно)етокси)-7-Кетоксикарбоніл)метокси)хіназолін, (77). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(11-Кметоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)уметокси)-6-метоксихіназолін,
Ф) (78). 4-КЗ-метилфеніл)аміно)|-7-(31-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)метокси)-б-метоксихіназолін, ка (79). 4-((З-хлорфеніл)аміно|-7-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-ілуметокси)-6-метоксихіназолін, (80). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміної-7-(1-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-6-метоксихіназолін, во (81). 4-Кіндол-5-іл)аміно!1-7-(31-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-6-метоксихіназолін, (82). 4-((1-фенілетил)аміно|-7-31-(Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)метокси)-б-метоксихіназолін, (83). 4-(З-етинілфеніл)аміно1|-7-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-ілуметокси)-6-метоксихіназолін, (84) 4-(З-бромфеніл)аміної-7-(11-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл) метокси)-6-метоксихіназолін, (85). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-31-(гексилоксикарбоніл)метил|піперидин-4-ілуметокси)-6-метоксихіназолін, 65 (86). 4-(3З-бромфеніл)аміно1-7-(11-(2-(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-ілуметокси)-6-метоксихіназолін, (87) 4-(З-бромфеніл)аміно1-7-(11-ІЗ-«-етоксикарбоніл)пропіл|Іпіперидин-4-іл)у метокси)-б-метоксихіназолін,
(88). 4-(З-бромфеніл)аміно!-7-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-3-іл)метокси)-6-метоксихіназолін, (89). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-31-Кетоксикарбоніл)метил|піролідин-2-ілуметокси)-6-метоксихіназолін, (90). 4-(З-бромфеніл)аміної1-7-(1-(диметоксифосфорил)метилі|піперидин-4-іл) метокси)-б-метоксихіназолін, (91) й 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-К1-((метокси)Хметил)фосфорилі|метил/)піперидин-4-іл)метокси)-б-метоксихіназолін, (92) 4-(З-бромфеніл)аміно1-7-(11-І(1,2-біс(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іл) метокси)-6-метоксихіназолін, (93) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-К1-11-Кетоксикарбоніл)метил/)-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)метокси|-6-меток 70 сихіназолін, (94). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(2-41-1-(метоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іліетокси)-6-метоксихіназолін, (95) 4-(З-бромфеніл)аміно!ї-7-(2-71-(метоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл) етокси)-6-метоксихіназолін, (96). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(2-4-К(метоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)-6-метоксихіназолін, (97). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(2--4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліетокси)-6-метоксихіназолін, (98). 4-(З-бромфеніл)аміно!|-7-(2-71-К(етоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іл)іетокси)-6-метоксихіназолін, (99). 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-7-(2-71-11,2-біс(етоксикарбоніл)етил|піперидин-4-іл)етокси)-6-метоксихіназолін, (100). 4-(З-бромфеніл)аміно)-7-(2-14-(1,2-біс(етоксикарбоніл)етилі|піперазин-1-іліетокси)-6-метоксихіназолін, (101) 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-7-(2-(4-41-Кетоксикарбоніл)метилі|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперазин-1-іл)етокси|-6-мето ксихіназолін, (102) 4-(З-бромфеніл)аміно1|-7-(2-(1-71-Кетоксикарбоніл)метил/|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)етокси|-6-мето ксихіназолін, (103). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-2-(2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)етокси)-б-метоксихіназолін, сч (104). 4-К(З-бромфеніл)аміно|-7-2-(2-(етоксикарбоніл)піперидин-1-іл|етокси)-6-метоксихіназолін, (105). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(3-1-(метоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)пропілокси)-6-метоксихіназолін, і) (106). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(3-4-І(метоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)іпропілокси)-б-метоксихіназолін, (107). 4-(З-бромфеніл)аміно!-7-(3-4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)упропілокси)-6-метоксихіназолін, (108). 4-(З-бромфеніл)аміної|-7-(3-1-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)іпропілокси)-6-метоксихіназолін, о зо (109) 4-(3-бромфеніл)аміно!|-7-(3-11-К(етоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)-2-гідроксипропілокси)-6-метоксихіназолін, - (110) «о 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)-2-гідроксипропілокси)-6-метоксихіназолін, (111). 4-(З-метилфеніл)аміно1|-7-(3-4-((етоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-б-метоксихіназолін, -- (112). 4-КЗ-хлорфеніл)аміно1|-7-(3-(4-(етоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-б-метоксихіназолін, ї- (113). 4-Кіндол-5-іл)аміно|-7-(3-4-К(етоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іліпропілокси)-6-метоксихіназолін, (1143. 4-((1-фенілетил)аміно)|-7-(3--4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-б-метоксихіназолін, (115). 4-(З-бромфеніл)аміно)-7-13-(2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іпропілокси)-6-метоксихіназолін, (116). 4-(З-бромфеніл)аміно)-7-13-ІЗ-(метоксикарбоніл)-4-метилпіперазин-1-іл|Іпропілокси)-б-метоксихіназолін, « (117). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(11-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-ілуметокси)-6б-етоксихіназолін, з с (118). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(11-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл) . метокси)-6-(2-метоксіетокси)хіназолін, и? (119) 4-(3З-бромфеніл)аміно!|-7-(2-11-Кетоксикарбоніл)метилі|піперидин-4-іліетокси)-6-(2-метоксіетокси)хіназолін, (120) -І 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-6-(2-метоксіетокси)хіназолін, (121). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл) етокси)-б-етоксихіназолін, - (122). 4-(3З-бромфеніл)аміно1-7-(3-1-К(етоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)пропілокси)-6б-етоксихіназолін, б (123) а ю 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іліпропілокси)-6-(2-метоксіетокси)хіназолін, (124) о 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(3-11-(диметоксифосфорил)метил|піперидин-4-іл)іпропілокси)-б-метоксихіназолін, (125) 4-(3-бромфеніл)аміно|-7-(3-14-(диметоксифосфорил)метил|піперазин-1-іліпропілокси)-б-метоксихіназолін, 5Б (126) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-(3--4--(метоксиХетил)фосфорил/|метил)піперазин-1-іл)/пропілокси|-б-метоксихіназолін, іФ) (127) ка 4-(3-бромфеніл)аміно!|-7-І3-(1-4(метоксиХетил)фосфорилі|метил)піперидин-4-іл)пропілокси)|-б-метоксихіназолін, (128). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-14-11,2-біс(етоксикарбоніл)етилі|піперазин-1-іл) бо пропілокси)-6-метоксихіназолін, (129) 4-(3З-бромфеніл)аміно)-7-(3-(1-71-Кетоксикарбоніл)метилі|-2-(етоксикарбоніл)етил)піперидин-4-іл)пропілокси|-6- метоксихіназолін, (130). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-7-(4-71-Кетоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)бутилокси)-б-метоксихіназолін, 65 (131). 4-(З-бромфеніл)аміно1-7-(4--4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)бутилокси)-6-метоксихіназолін, (132). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-7-(2-4М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)етокси)-6-метоксихіназолін,
(133). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(2-(М,М-біс((етоксикарбоніл)метил|аміно)етокси)-6-метоксихіназолін, (134). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(2-7М-(етоксикарбоніл)метил|-М-етиламіно)етокси)-6-метоксихіназолін,
500 43-бромфеніл)аміно)-7-(2-(М-(етоксикарбоніл)метил)|-М-(циклопропілметил)аміно)етокси)-6-метоксихіназолін, (136). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-7-(2-((етоксикарбоніл)метил|аміно)етокси)-6-метоксихіназолін, (137). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(2-(М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-циклопропіламіно)етокси)-6-метоксихіназолін, (138). 4-К(З-бромфеніл)аміно|-7-(2-(М-Кметоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно) етокси)-6-метоксихіназолін, (139). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(/М-(метоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно) пропілокси)-6-метоксихіназолін, 70 (140). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(М,М-біс|(метоксикарбоніл)метиліІаміно)пропілокси)-6-метоксихіназолін, (141). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(3-((етоксикарбоніл)метилі|аміно)пропілокси)-6-метоксихіназолін, (142). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(4-(М-Кетоксикарбоніл)метил|-М-метиламіно)бутилокси)-6-метоксихіназолін, (143). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-7-(4--М,М-біс(Кетоксикарбоніл)метилі|аміно)бутилокси)-6б-метоксихіназолін, (144) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(14-(метоксикарбоніл)метил|-2-оксоморфолін-б-іл)уметилокси)-б-метоксихіназолін, (145). 4-(З-бромфеніл)аміно!|-7-(4-метил-2-оксоморфолін-б-іл)уметилокси)-б-метоксихіназолін, (146). 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(2-оксоморфолін-б-іл)уметилокси)|-6-метоксихіназолін, (147) 4-К(4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно)-7-(3--4-Іметоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іліупропілокси)-6-метоксихіназол ін, (148) 4-К(4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно1|-7-(3-11-(метоксикарбоніл)метил|піперидин-4-іл)іпропілокси)-6-метоксихіназол ін, (149). 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-ІЗ-«(«морфоліно)пропілокси|-6-Кетоксикарбоніл)метоксиїхіназолін, сч (150). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(2-(морфоліно)етокси1-6-Кетоксикарбоніл)метокси|хіназолін, (151). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1-6-(2-(2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-метоксихіназолін, і) (152). 4-(З-бромфеніл)аміно1-6-І3-(2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси)-7-метоксихіназолін, (153). 4-(З-бромфеніл)аміно1-6-(2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси)-7-метоксихіназолін, (154). 4-(3З-бромфеніл)аміно1-6-(2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-метоксихіназолін, о зо (155) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іллетокси)-7-циклопропілметоксихіназолін, -- (156). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)етокси)-7-циклобутилоксихіназолін, Ге (157) 4-(3З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іліетокси)-7-циклопентилоксихіназолін, -- (158) - 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-циклогексилоксихіназолін, (159) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іллетокси)-7-циклопентилметоксихіназолін, (160). 4-(3-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-Кетоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл) « етокси)-7-циклогексилметоксихіназолін, з с (161). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-(бензилоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін, . (162). 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6-(2-4-Кфенілоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)-7-метоксихіназолін, и?» (163). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-(індан-5-ілоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл) етокси)-7-метоксихіназолін, (164) -І 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-(2-14-((циклогексилоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метоксихіназолін, (165). 4-(З-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-(циклогексилметоксикарбоніл)метилі - піперазин-1-іл)оетокси)-7-метоксихіназолін, б (166) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-циклопропілметокси-7-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, - (167). 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-циклобутилокси-7-(2-14-Кетоксикарбоніл)метил) о піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, (168) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-6-циклопентилокси-7-(2-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, 5Б (169) 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-циклопентилметокси-7-(2-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, іФ) (170) ка 4-(3-бромфеніл)аміно|-6-циклогексилметокси-7-(2-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, (171) во 8-КЗ-бромфеніл)аміно)-б-циклогексилокси-7-(2-44-((етоксикарбоніл)метил|піперазин-1-іл)етокси)хіназолін, (172). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-метоксихіназолін, (173) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-циклобутилоксихіназолін, (174) 65 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси)-7-циклопентилоксихіназолін, (175)
4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-циклогексилоксихіназолін, 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-циклопропілметоксихіназолін, (177) 4-(З-хлор-4-фторфенілі|аміно|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-циклопентилметоксихіназолін, (178) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-циклогексилметоксихіназолін, (179) 70. 8-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-метоксихіназолін, (180) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-циклопентилоксихіна золін, (181) 75. 8-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(2-(М-(2-оксотетрапдрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-циклопентилметокси хіназолін, (182) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-метоксихіназолін, (183) 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-З-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-циклопентилоксихіна золін, (184) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-42-(М-(2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно|етокси)-7-циклопентилметокси хіназолін, сч (185). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-І3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-7-метоксихіназолін, (186) о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-ІЗ3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-7-циклопентилоксихіназолін, (187) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-ІЗ-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-7-циклопентилметоксихіназолі о
М
(188) - (М)-4-((1-фенілетил)аміно)-6-(3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-7-циклопентилоксихіназолін, Ге (189). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-б-метоксихіназолін, (190) -- 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-6-циклобутилоксихіназолін, ї- (191) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-б-циклопентилоксихіназолін, (192) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-6-циклогексилоксихіназолін, « з 93) 2 с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-6-циклопропілметоксихіназолін, (194) ; » 4-((З-хлор-4-фторфенілі|аміно|-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси|-6-циклопентилметоксихіназолін, (195) 2-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-(2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси)-6-циклогексилметоксихіназолін, -І (196) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-б-метоксихіназолін, - (197)
Ге» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-12-(М-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-6-циклопентилоксихіна золін, - (198) о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-12-(М-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно|етокси)-6-циклопентилметокси хіназолін, (199) дво 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-42-(М-(2-оксотетрагідрофуран-3-1л)-М-метиламіно|етокси)-6-метоксихіназолін, (200)
Ф) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-42-М-(2-оксотетрагідрофуран-3-іл-М-метиламіно|-етокси)-6-циклопентилоксихіназ ка олін, (201) бо 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-7-(2-(М-(2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно|етокси)-6-циклопентилметокси хіназолін, (202). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-ІЗ-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-6б-метоксихіназолін, (203) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-ІЗ-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-б-циклопентилоксихіназолін, 65 (204) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-ІЗ-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-6-циклопентилметоксихіназолі н, (М)-4-((1-фенілетил)аміно|-7-ІЗ-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси|-б-циклопентилоксихіназолін.
Приклад 6
Таблетки з покриттям, що містять 75мг дійової речовини
Склад серцевини 1 таблетки: а 1111111 овооми
Одержання:
Дійову речовину змішують з фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, гідроксипропілметилцеллюлозою і половиною від зазначеної вище кількості стеарата магнію. Після цього в машині для виготовлення таблеток одержують напівфабрикати діаметром 1Змм, які потім протирають через сито з розміром комірок 1,5мм, використовуючи для цієї мети відповідну машину, і змішують з кількістю стеарата магнію, що залишилася. Отриманий гранулят пресують у машині для виготовлення таблеток в таблетки необхідної форми.
Маса серцевини: 2ЗОмг, ре форма: Умм, опукла. с
На отримані у такий спосіб серцевини таблеток наносять плівкове покриття, що складається в основному з (о) гідроксипропілметилцелюлози. Остаточно виготовлені таблетки з плівковим покриттям полірують бджолиним воском.
Маса таблетки з покриттям: 245мг. о 20 Приклад 7
Таблетки, що містять 10Омг дійової речовини -
Склад 1 таблетки: со - з т 111111 ломи «
Одержання: не) с Дійову речовину змішують з лактозою і крохмалем і рівномірно зволожують водним розчином з» полівінілпіролідона. Після просівання вологої композиції (сито з розміром комірок 2,0мм) і сушіння в сушарці решітчастого типу при 50"С цей матеріал знову просівають (сито з розміром комірок 1,5мм) і додають. З отриманої у такий спосіб суміші пресують таблетки.
Маса таблетки: 220мг. і Діаметр і форма: 10мм, двоякоплоска, із двосторонньою фасеткою та односторонньою насічкою. - Приклад 8
Таблетки, що містять 15Омг дійової речовини
Фо Склад 1 таблетки: - 50 о о ще 11111111 двоомо
Одержання: 60 Дійову речовину, змішану з лактозою, кукурудзяним крохмалем і діоксидом кремнію, зволожують 2096-вим водним розчином полівінілпіролідона і просівають через сито з розміром комірок 1,5мм. Отримані гранули після сушіння при 4573 повторно просівають через те ж саме сито і змішують з вищевказаною кількістю стеарата магнію. З отриманої суміші потім пресують таблетки.
Маса таблетки: ЗООмг, бо форма: 1Омм, плоска.
Приклад 9
Твердожелатинові капсули, що містять 15Омг дійової речовини
Вміст 1 капсули: й 11111111 приблизно яобому 70 І
Одержання:
Дійову речовину змішують з ексципіентами, просівають через сито з розміром комірок 0,75мм і гомогенно змішують з використанням придатного для цієї мети пристрою. Отриману суміш розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 1.
Маса вмісту капсули: приблизно 32Омг. їз Оболонка капсули: твердожелатинова капсула розміру 1.
Приклад 10
Супозиторії, що містять 15Омг дійової речовини
Сполука 1 супозиторія: зв 11111111 роооомо с
Одержання: о
Після розплавлювання маси для супозиторія в отриманому розплаві гомогенно диспергують дійову речовину, і потім цей розплав розливають в охолоджені форми.
Приклад 11 -
Суспензія, що містить 5Омг дійової речовини «-
Склад 100мл суспензії: дійова речовина 1,00г ісе) -
Ма-сіль карбоксиметилцелюлози О1ог метил-п-гідроксибензсат 0,о5Бг - пропіл-п-гідроксибензоат О,О1г глюкоза 10,00г гліцерин Б,бОг « 7095-вий розчин сорбіту 20,00г коригент 0,Зог о) с дист. вода до 1О0бмл . я Одержання:
Дистильовану воду нагрівають до 707. Після цього в нагрітій воді при перемішуванні розчиняють метил- і пропіл-п-гідроксибензоати разом із гліцерином і натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози. Отриманий розчин і охолоджують до температури навколишнього середовища, після чого в нього додають дійову речовину і при - перемішуванні гомогенно диспергують у ньому. Після додавання і розчинення цукру, розчину сорбіту і коригента суспензію вакуумують при перемішуванні для видалення повітря. (22) БбБмл отриманої у такий спосіб суспензії містять 5Омг дійової речовини. -оУу 70 Приклад 12
Ампули, що містять 1Омг дійової речовини с Склад: дійова речовина 10,Омг
О,О1н. соляна кислота 4.8.
ГФ! двічі дистильована вода до 2,О0мл ко Одержання:
Дійову речовину розчиняють у необхідній кількості О,О1н. НОСІ, після чого розчин за допомогою повареної бо солі доводять до ізотонічного, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 2-мілілітрові ампули.
Приклад 13
Ампули, що містять 5Омг дійової речовини
Склад: 65 дійова речовина БО Омг
О,О1н. соляна кислота 4.5.
двічі дистильована вода до 10,Омл
Одержання:
Дійову речовину розчиняють у необхідній кількості О,О1н. НОСІ, після чого розчин за допомогою повареної солі доводять до ізотонічного, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 10-мілілітрові ампули.
Приклад 14
Капсули з порошком для інгаляції, що містять 5мг дійової речовини
Склад 1 капсули: ді дробом
Одержання:
Дійову речовину змішують з лактозою, призначеною для інгаляційних цілей. Потім отриману суміш розфасовують у капсули в машині для заповнення капсул (маса порожньої капсули: приблизно 5ОмгГг).
Маса капсули: 70,Омг, розмір капсули: 3.
Приклад 15
Інгаляційний розчин для ручного аерозольного розпилювача, що містить 2,5мг дійової речовини
Склад вмісту 1 аерозольного балончика: дійова речовина 2,500мг бензалконійхлорид б,001мМг Ге ін. соляна кислота 4.5. Ге) етанол/вода (50/50) до 15,000мг
Одержання:
Дійову речовину і бензалконійхлорид розчиняють у суміші етанол/вода (50/50). рН розчину встановлюють на с потрібне значення за допомогою 1н. соляної кислоти. Отриманий розчин фільтрують і розфасовують у відповідні - балончики (змінні), призначені для застосування в ручних розпилювачах.
Маса вмісту одного балончика: 4,5г. (се) -
Формула винахо 1. Біциклічні гетероцикли загальної формули
В. в, и - с Мо
А- В . и » 4 й -
М сСо- |в) -І 154 - а у якій
Ме Ка означає атом водню або С.-Суалкільну групу, -шо 70 Кь означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, де фенільне кільце в кожному випадку заміщено групами К.-Кз, при цьому м Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, - Сі-Слалкільну групу, гідроксигрупу, С.-С,-алкоксигрупу, С3-Свциклоалкільну групу, 52 С.-Свциклоалкоксигрупу, Со-Свалкенільну групу або Со-Свалкінільну групу,
Ф! - арильну групу, арилоксигрупу, арилметильну групу або арилметоксигрупу, юю - С3-Свалкенілоксигрупу або С3-Свалкінілоксигрупу, де ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, - С.-Сулалкілсульфенільну групу, С.і-Сулалкілсульфінільну групу, С.--Слалкілсульфонільну групу, 60 С.-С.алкілсульфонілоксигрупу, трифторметилсульфенільну групу, трифторметилсульфінільну групу або трифторметилсульфонільну групу, - метильну групу або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, - етильну групу або етоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору, - ціано- або нітрогрупу або аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома С.і-С;лалкільними групами, бо при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або

Claims (1)

  1. К; разом з Ко, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, означають групу -«СНАСН-СНАСН, групу -СНАСН-МН або групу -СНАМ-МН і Ез означає - атом водню, фтору, хлору або брому,
    - С.-С.алкільну групу, трифторметильну групу або С.і-С;алкоксигрупу, Есе і Ку, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору або хлору, метоксигрупу або метильну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, диметиламіногрупою, діетиламіногрупою, піролідиногрупою, піперидиногрупою або морфоліногрупою, 70 Х означає метинову групу, заміщену ціаногрупою або атомом азоту, А означає - -0-С.-Свалкіленову групу, -0-С,-Сциклоалкіленову групу, -0-С4-Сзалкілен-С3-Сциклоалкіленову групу, -0-С,-Сциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу або -0-С.-Сзалкілен-С3-Сциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню в зазначених групах у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-Сі-Свалкіленову групу, заміщену групою КгО-СО або К5О-СО-С1-С,алкільною групою, де К;е має зазначені нижче значення, а атом кисню зазначеної -0-С -Свалкіленової групи в кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-Свалкіленову групу, заміщену від 2-го положення і далі гідрокси-, С 4-С;лалкокси-, аміно-,
    С.1-Салкіламіно-, ді(Сі-Суалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С4-Слалкіл)піперазиногрупою, а атом кисню зазначеної -О-Со-Свалкіленової групи в кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -С.-Свалкіленову групу, - -МК/-С1-Свалкіленову, -МК/-С3-СУциклоалкіленову, -МАК/-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, сч дб 7ТМКА-Сз-Стциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -МК/-Сі-Сзалкілен-Сз-Стциклоалкілен-С.--Сзалкіленову групу, при цьому фрагмент -МЕК.- зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним і) кільцем і Ку означає атом водню або С.-Суалкільну групу, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи В або о зо - групу МК, при цьому остання зв'язана з атомом вуглецю групи В, а Ку; має вищевказані значення, В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», групу (К/О-РО-ОК 8)-алкілен-МК» або групу (К7О-РО-Ко)-алкілен-МКоб, -- при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у кожному випадку Ге може бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, і К5 означає -- - атом водню, ча
    - С.-Слалкільну групу, що може бути заміщена групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або групою (К7О-РО-Ку»), - Со-С;алкільну групу, заміщену від 2-го положення гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-, С--С;алкіламіно- або ді(С--Слалкіл)іаміногрупою або 4-7-ч-ленною алкіленіміногрупою, при цьому в зазначених 6-7-ч-ленних « алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожному випадку може бути замінена атомом кисню або 7) с сірки, сульфінільною групою, сульфонільною групою, іміногрупою або М-(С.--Су;алкіл)іміногрупою, . - С3-Сциклоалкільну або С3-Сциклоалкіл-С1-Сзалкільну групу, и?» Кв, ЕК; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають - атом водню,
    - С.-Свалкільну групу, що може бути заміщена від 2-го положення і далі гідрокси-, С -С;алкокси-, аміно-, -І С.-С.алкіламіно- або ді(Сі-С;алкіл)аміногрупою або 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому в зазначених 6-7--ленних алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожному випадку може бути замінена - атомом кисню або сірки, а також заміщена сульфінільною групою, сульфонільною групою, іміногрупою або Ге» М-(С4-Салкіл)іміногрупою, - С,-Сциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 метильними групами, - - С3-Свалкенільну або С3-Свалкінільну групу, при цьому ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із о атомом кисню, -С3-Суциклоалкіл-С1-Слалкільну групу, арильну групу, арил-Сі-Слалкільну групу або групу КУСО-О-(КеСК), при цьому 5Б Ка і КК, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають атом водню або
    С.і-Салкільну групу і Ф) Ку означає С.і-Слалкільну групу, Сз-С7циклоалкільну групу, Сі-Сдлалкоксигрупу або С5-Суциклоалкоксигрупу, і ка Ко означає С.-С;алкільну групу, арильну групу або арил-С.і-С;алкільну групу, - 4-7--лпенну алкіленіміногрупу, заміщену групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа), групою (К7О-РО-Ко), бо КвОо-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(К6О-СО)-Сі-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКа)-Сі-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-Сі-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-С,алкільними групами або групою КОСО і К;О-СО-С1-С.алкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля 65 кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО, групою (К7О-РО-ОКзв), групою (К7О-РО-Ко), КеОо-СО-С-С;алкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С4-Слалкільною групою або
    (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення і Ко означає атом водню, С.і-Слалкільну групу, форміл, С.--С;,алкілкарбонільну групу або Сі-С/алкілсульфонільну групу, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю двома групами КО-СО або КО-СО-С.-С;алкільними групами або групою КгО-СО і КгОо-СО-С.-Салкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в кожному випадку в 4-му положенні КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або
    70. «К7О-РО-К»)С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Су;алкільною, біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОК5)-Сі-Слалкільною або (К7О-РО-Ке)-Сі-Слалкільною групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією або двома групами К 50-СО або КгОо-СО-С.4-Слалкільними групами або групою КеО-СО і К5О-СО-С1-С. алкільною групою, де Кео-Ко мають /5 Вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожному випадку групою КеО-СО, групою (К7О-РО-ОК в), групою (К7О-РО-Ку), КеОо-СО-С.-Слалкільною групою, біс-(-«К6О-СО)-С.-С;алкільною групою, (К7О-РО-ОКав)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними групами або групою КО-СО і КО-СО-С -С,алкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атома вуглецю групою К 60-СО, групою (К7О-РО-ОКа'), групою (К7О-РО-Ка), КеО-СО-С.-С,алкільною групою, біс-«КеО-СО)-С.-С;/алкільною сч ов групою, (К7О-РО-ОКа)-Сі-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-Сі-Слалкільною групою, де Ке-Кіо мають вищевказані значення, і) - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю двома групами КеО-СО або к5О-СО-С.-Сулалкільними групами або групою КгО-СО і К6О-СО-С1-Слалкільною групою, де КвіКіо «3 зо мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні "7 КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або «0 (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні ї"7 зв КвО-СО-С1-Слалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або ї- (К7О-РО-К»е)-С4-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю однією або двома групами К50-СО або К5О-СО-С.і-С,алкільними групами або групою К:О-СО і КО-СО-С 1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, « - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.і.-Слалкільною, ета») с КгОо-СО-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОКа8)-Сі-Слалкільною або (К7О-РО-К»е)-Сі-Слалкільною групою, де Ке-Ко . мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом и?» вуглецю групи А, - групу К/1МК»5, де Ко» має вищевказані значення, а Ка означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, -І 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, необов'язково заміщені однією або двома метильними групами, - або А і В разом означають б - атом водню, фтору або хлору, - С1-Свалкоксигрупу, - - Со-Свалкоксигрупу, заміщену від положення 2 і далі гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-, С--С;алкіламіно-, о ді(С4і-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С4-С.алкіл)піперазино-, гомопіперазино-, 4-(С4-С;алкіл)угомопіперазиногрупою або 1-імідазолільною групою,
    - С.-С/лалкоксигрупу, заміщену піролідинільною, піперидинільною або гексагідроазепінільною групою, ов Заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де К/о має вищевказані значення,
    - С.-Свалкоксигрупу, заміщену групою КбО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або групою (К7О-РО-К»о), де Ке-Ко (Ф, мають вищевказані значення, ка - С3-Сциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-С1-С; алкоксигрупу, - аміно-, Сі-С;алкіламіно-, ді(Сі-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, бо гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4-(С4-Салкіл)гомопіперазиногрупу, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, С означає - -0-С.-Свалкіленову, -0-С,-Сциклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, 65 79-С4-Стциклоалкілен-С-Сзалкіленову або -0-С.-Сзалкілен-С3-Сциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню зазначеної групи в кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем,
    - -0-Сі-Свалкіленову групу, заміщену групою КгО-СО або К5О-СО-С1-С,алкільною групою, де К;е має вищевказані значення, а атом кисню зазначених О-С -Свалкіленових груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-Свалкіленову групу, заміщену, починаючи від положення 2, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-,
    С.1-Салкіламіно-, ді(Сі-Суалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С4-Слалкіл)піперазиногрупою, а атом кисню зазначених -О-Со-Свалкіленових груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -С.-Свалкіленову групу, 70 - -МК/-С1-Свалкіленову, -МК/-С3-СУциклоалкіленову, -МАК/-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -МЕ/-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову або -МК)/-С1-Сзалкілен-С3-Сциклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому фрагмент -МЕК.- зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, а Ку; має вищевказані значення, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи О, або - групу МК, при цьому остання зв'язана з атомом вуглецю групи 0, а Ку; має вищевказані значення, р означає - групу, КеО-СО-алкілен-МКв, групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК; або групу (К7О-РО-К»о)-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до б атомів вуглецю, у кожному випадку додатково може бути заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або РвО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--лпенну алкіленіміногрупу, заміщену групою КегО-СО, групою (К7О-РО-ОКа), групою (К7О-РО-Ко), КгОо-СО-С.-С;алкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою, (К7О-РО-ОК8)-Сі-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-Сі-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-С,алкільними групами або сч ов Групою КбОСО і КеО-СО-С1-Салкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково в кільцевому і) атомі вуглецю заміщена групою КбО-СО, групою (К7О-РО-ОКа), групою (К7О-РО-Ко), КвОо-СО-С1-Слалкільною групою, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною групою, (К7О-РО-ОКв8)-С4-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Кіо мають вищевказані значення, о зо - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю двома групами Б6О-СО або Б60О-СО-С.-Слалкільними групами або групою БбОо-СО і 0-7 КгОо-СО-С.-Салкільною групою, де Ке і Ко мають вищевказані значення, Ге - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожному випадку заміщена в 4-му положенні КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або - зв «(КтО-РО-Ке)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, ї- - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Су;алкільною, біс-(К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОК5)-Сі-Слалкільною або (К7О-РО-Ке)-Сі-Слалкільною групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією або двома групами К 50-СО або КеОо-СО-С.-С,алкільними групами або групою КО-СО і К5Оо-СО-С.-С,алкільною групою, де Ко-Ко мають « 70 вищевказані значення, в с - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, що у кожному випадку заміщена групою КгО-СО, групою
    . (К7О-РО-ОКа;), групою (КО-РО-Ка), КО-СО-С.-С,алкільною групою, біс-(«К6О-СО)-С.-С,.алкільною групою, а (К7О-РО-ОКав)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КСО-СО або К5О-СО-С.-С;алкільними -І групами або групою КО-СО і КО-СО-С -С,алкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при - цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атома вуглецю групою К 60-СО, Ге» групою (К7О-РО-ОКа'), групою (К7О-РО-Ка), КеО-СО-С.-С,алкільною групою, біс-«КеО-СО)-С.-С;/алкільною 5о групою, (К7О-РО-ОК»8)-С1-Слалкільною групою або (К7О-РО-Ко)-Сі-С.алкільною групою, де Ке-Кіо мають - вищевказані значення, о - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю двома групами КгОо-СО або к5О-СО-С1-С.алкільними групами або групою КгО-СО і К5О-СО-С 1-С;алкільною групою, де Кв і Ко Мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні Ф) КвОо-СО-С1-Слалкільною, біс-(«КеО-СО)-С4-Сулалкільною, (К7О-РО-ОК 8)-С4-Са алкільною або ка (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні 6о РвОо-СО-С.-Салкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-КОУ9)-С1-С,алкільною групою, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю однією або двома групами К50-СО або К5О-СО-С.і-С,алкільними групами або групою К:О-СО і КО-СО-С 1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, 65 - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.--Слалкільною, КгОо-СО-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК 8)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»а)-Сі1-Слалкільною групою, при цьому
    Ке-Ко мають вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, - групу Кл1МК», де Кб і К/4 мають вищевказані значення, або С 0 разом означають - атом водню, фтору або хлору, - С1-Свалкоксигрупу, - Со-Свалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-,
    С.1-Салкіламіно-, ді(Сі-Слалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, 7/0 гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С4-Сулалкіл)піперазино-, гомопіперазино-, 4-(С4-С/алкіл)угомопіперазиногрупою або 1-імідазолільною групою, -Сі-С,алкоксигрупу, заміщену піролідинільною, піперидинільною або гексагідроазепінільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою К.о, де Кіо має вищевказані значення,
    - С.-Свалкоксигрупу, заміщену групою КбО-СО, групою (К7О-РО-ОКа) або групою (К7О-РО-К»о), де Ке-Ко мають вищевказані значення, - С3-Сциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-С1-С; алкоксигрупу, - аміно-, Сі-С;алкіламіно-, ді(Сі-С;алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1-С/алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4-(С4-Салкіл)гомопіперазиногрупу, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, за умови, що принаймні одна з 2о Труп В або 0, або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково заміщену 2-оксоморфолінільну групу, групу (К7О-РО-ОК») або групу (К/О-РО-Ко), або що принаймні одна з груп В або ОО містить необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з Ю с містить групу КО-СО і додатково одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містить первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної і) групи не зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, при цьому арильні фрагменти, згадані в значеннях вищевказаних груп, являють собою фенільну групу, що у кожному випадку може бути монозаміщена групою Ко, моно-, ди- або тризаміщена групою Кіз або (3 зо Монозаміщена групою К.» і додатково моно- або дизаміщена групою К/з, де замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного і - Кі» означає ціаногрупу, карбоксигрупу, С.і-С;лалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С;алкіламінокарбоніл, Ге ді(С--Слалкіл)амінокарбоніл, С.і-С;алкілсульфеніл, С.і-С;алкілсульфініл, С.і-С;алкілсульфоніл, гідроксигрупу, Сі-Салкілсульфонілоксигрупу, -- трифторметилоксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ді(Сі--Слалкіл)аміногрупу, ї-
    С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, М-(С4-Суалкіл)-Сі-С;алкілкарбоніламіногрупу, С--С;алкілсульфоніламіногрупу, М-(С4-С;алкіл)-С4-С;алкілсульфоніламіногрупу, аміносульфоніл, С1-Слалкіламіносульфоніл або ді(С--Слалкіл)уаміносульфоніл або карбоніл, що заміщений 5-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому в зазначених 6-7--ленних алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожному випадку може бути « замінена атомом кисню або сірки, сульфінілом, сульфонілом, іміногрупою або М-(С.-Суалкіл)іміногрупою, і з с Кіз означає атом фтору, хлору, брому або йоду, С--С;лалкільну групу, трифторметильну групу або
    С.-С.алкоксигрупу або ;» дві групи К.з, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, разом означають С 3-Свалкілен, метилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
    2. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де -І Ка означає атом водню, Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце в кожному випадку заміщено групами - Кк. -Кз, де Ге» Кі Ко, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, - - метил, етил, гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, вініл або етиніл, о - арил, арилоксигрупу, арилметил або арилметоксигрупу, - метильну або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, або КК; разом з Ко, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, означають групу -СНАСН-СНАСН, групу -«СНАСН-МН або групу -«СНАМ-МН і Ез означає атом водню, фтору, хлору або брому, Ф) Ре і Ка у кожному випадку означають атом водню, ка Х означає атом азоту, А означає во -0-С.-С.алкіленову, -0-С,-Сциклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову, -0-С,-Сциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -0-С1-Сзалкілен-С3-С7циклоалкілен-С--Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-С;алкіленову групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених -0-С5-С,алкіленових груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним 65 кільцем, або - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи В,
    В означає - групу КеО-СО-алкілен-МК», групу (К7О-РО-ОКа)-алкілен-МК; або групу (К7О-РО-Ко)-алкілен-МК», де алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у кожному випадку може бути додатково заміщений однією або двома Сі-Соалкільними групами або групою КгО-СО або КгОо-СО-С.-Соалкільною групою, при цьому К; означає - атом водню,
    - С.-С.алкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО, - С2-С.алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси- або С.і-С;алкоксигрупою, 70 - С3-Свциклоалкільну або Сз-Свциклоалкіл-С1-Сзалкільну групу, Кв, ЕК; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають - атом водню,
    - С.-Свалкільну групу, що може бути заміщена, починаючи від 2-го положення і далі, гідрокси-, С-С,алкокси- або ді(С--Слалкіл)уаміногрупою або 4-7-ч-ленною алкіленіміногрупою, при цьому в зазначених 6-7-ч-ленних /5 алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му положенні в кожному випадку може бути замінена атомом кисню або М-(С4-Соалкіл)іміногрупою, - С/-Свциклоалкільною групою, - С3-Ссалкенільною або С3-Сралкінільною групою, при цьому ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, - С3-Свциклоалкіл-Сі-Суалкіл, арил, арил-Сі-Слалкіл або групою К.СО-О-(КеСК), де Ка і КК, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають атом водню або
    С.і-Салкільну групу і Ку означає С.-Слалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Слалюкоксигрупу або С5-Сециклоалкоксигрупу, і Ко означає
    С.і-Салкільну групу, сч - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену групою КгОо-СО, КеОо-СО-С-Слалкільною або біс-(«К5О-СО)-С.-С.алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, і) - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену двома групами КбО-СО або КеО-СО-С.1-С;лалкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля о зо Кільцевого атома вуглецю групою КвО-СО, КгО-СО-С 1-С/алкільною або біс-(К5О-СО)-С.-С,алкільною групою, де Кв має вищевказані значення і -- Ко означає атом водню, метил або етил, «о - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщену в кільцевих атомів вуглецю двома групами К6О-СО або К5О-СО-С.-С.алкільними групами, де Кві Кліо мають (7 з5 вищевказані значення, ча - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у кожному випадку заміщена в 4-му положенні КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;,алкільною або « біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією або двома з с групами КбО-СО або КгО-СО-С.-С,алкільними групами, де Ко має вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожному випадку групою /КеО-СО, ;» КгОо-СО-С.-С;алкільною групою або біс-("КО-СО)-С 1-С;алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КеО-СО або КгО-СО-С.1-С.лалкільними групами, де Кб має вищевказані значення, -І - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атома вуглецю групою К 60-СО, - КегОо-СО-С.-С,алкільною групою або біс-(«К5О-СО)-С.і-С;,алкільною групою, де Ко і К.іо мають вищевказані б значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при - цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю двома групами о КгОо-СО або К50О-СО-С-С.алкільними групами, де К» і Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або дво «(КТО-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні Ф) КгОо-СО-С.1-Слалкільною або біс--КеО-СО)-С1-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в ка кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю однією або двома групами К 560-СО або КгОо-СО-С.-С.алкільними групами, де Ке має вищевказані значення, во - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, С.--С;лалкільною або КгОо-СО-С.-Слалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом вуглецю групи А, - групу К/МК»5, де Ко має вищевказані значення і 65 Ка означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома метильними групами, або А і В разом означають - атом водню, - С41-Салкоксигрупу, - Со-Суалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-,
    С.1-Салкіламіно-, ді(Сі-Суалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С4-Слалкіл)піперазиногрупою,
    - С.-С;,алкоксигрупу, заміщену піролідинільною або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му положенні 7/0 Групою Ко, де Ко має вищевказані значення, - С41-С,алкоксигрупу, заміщену групою К5О-СО, де Ко має вищевказані значення, - С,-Сциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-С1-С;алкоксигрупу, С означає - -0-С4-Сулалкіленову, -0-С,-С7-циклоалкіленову, -0-С4-Сзалкілен-С3-СУциклоалкіленову,
    75. 70-С.-Стциклоалкілен-Сі-Сзалкіленову або -0О-С--Сзалкілен-Сз-Ст7циклоалкілен-Сі-Сзалкіленову групу, при цьому атом кисню в зазначених групах у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -0-С5-С;алкіленову групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених -0-С5-С,алкіленових груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, або - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю групи 0, р означає - групу, КеО-СО-алкілен-МКв, групу (К7О-РО-ОК 8)-алкілен-МК;5 або групу (К7О-РО-К»о)-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у кожному випадку може бути додатково заміщений однією або двома С.і-Соалкільними групами або групою КгО-СО або с дв РвО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену групою КгО-СО, КгО-СО-С.-С,лалкільною групою або біс-( і) КвОо-СО)-С4-Слалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - 4-7--ленну алкіленіміногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-С.алкільними групами, де Ке має вищевказані значення, о зо - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля кільцевого атома вуглецю групою К60О-СО, В6О-СО-С4-Слалкільною групою або біс-(Б6О-СО)-С.і-Слалкільною (7 групою, де К»е і К/о мають вищевказані значення, Ге - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля кільцевих атомів вуглецю двома групами К6О-СО або К5О-СО-С.-С.алкільними групами, де Кві Кір мають (7 з5 вищевказані значення, ча - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні в кожному випадку КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або (К7О-РО-К»)-С4-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;,алкільною або « біс-(«К5О-СО)-С.-С,алкільною групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією або двома з с групами КбО-СО або КО-СО-С.-С,алкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в кожному випадку групою /КеО-СО, ;» КгОо-СО-С.-С;алкільною групою або біс-("КО-СО)-С 1-С;алкільною групою, де Ко має вищевказані значення, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену двома групами КеО-СО або КгО-СО-С.1-С.лалкільними групами, де Кб має вищевказані значення, -І - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при цьому зазначені 5-7--ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атома вуглецю групою К 60-СО, - КегОо-СО-С.-С,алкільною групою або біс-(«К5О-СО)-С.і-С;,алкільною групою, де Ко і К.іо мають вищевказані б значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні групою Ко, при - цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю двома групами о КгОо-СО або К50О-СО-С-С.алкільними групами, де К» і Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні КгОо-СО-С.-Суалкільною, біс-(«КеОо-СО)-С1-Слалкільною, (К7О-РО-ОК»)-С1-Слалкільною або дво «(КТО-РО-К»)-С1-Слалкільною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні Ф) КгОо-СО-С.1-Слалкільною або біс--КеО-СО)-С1-Слалкільною групою, при цьому зазначені 5-7-ч-ленні кільця в ка кожному випадку додатково заміщені біля атомів вуглецю однією або двома групами К 560-СО або КгОо-СО-С.-С.алкільними групами, де Ке має вищевказані значення, во - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1-4 С.-Соалкільними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні атомом водню, Сі-Слалкільною групою або КгОо-СО-С.-Слалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, групу К44МК», де Кб і К/.4 мають вищевказані значення, або 65 С 0 разом означають - атом водню,
    - С41-Салкоксигрупу, - Со-Суалкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідрокси-, С 4-С;алкокси-, аміно-,
    С.1-Салкіламіно-, ді(Сі-Суалкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4-(С4-Слалкіл)піперазиногрупою,
    - С.-С;,алкоксигрупу, заміщену піролідинільною або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му положенні групою Ко, де Кіо має вищевказані значення, - С4-С,алкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, де Ко має вищевказані значення, - б,-Сциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-С1-С;алкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з груп В або 0, 70 або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково заміщену 2-оксоморфолінільну групу, групу (К7О-РО-ОК»в) або групу (К7О-РО-Ко), або що принаймні одна з груп В або ОО містить необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуран-З-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з Ю містить групу КО-СО і додатково одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містить первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, при цьому арильні фрагменти, згадані в значеннях вищевказаних груп, являють собою фенільну групу, що у кожному випадку може бути монозаміщена групою Кі, моно- або дизаміщена групою Кіз або монозаміщена го групою Кі і додатково моно- або дизаміщена групою Кіз, де замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного і Кі» означає ціаногрупу, С.і-Соалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Соалкіламінокарбоніл, ді(С--Соалкіл)амінокарбоніл, С.і-Соалкілсульфеніл, С.-Соалкілсульфініл, С.і-Соалкілсульфоніл, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, С--С;.алкіламіногрупу або ді(С--Слалкіл)аміногрупу і сч Кіз означає атом фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Соалкіл, трифторметил або Сі-Сзалкоксигрупу або дві групи К.з, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, разом означають С 3-Свалкілен, і) метилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
    З. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де Ка означає атом водню, о зо Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, де фенільне кільце в кожному випадку заміщено групами К.-Кз, при цьому -- Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає Ге - атом водню, фтору, хлору або брому, - метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і -- Ез означає атом водню, ча Ее і Ка у кожному випадку означають атом водню, Х означає атом азоту, А означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -0-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, « В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 з с або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де Ко означає з - атом водню, - Сі1-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КегО-СО, - С2-С/алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, -І - С3-Свциклоалкіл або С3-Сециклоалкілметил і Кв означає - - атом водню, Ге» - Сі-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або 5о Групу КаСОо-О-(КесСк), де
    - К. означає атом водню або С.-Суалкільну групу, о Кгозначає атом водню і Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, Ф) - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КеО-СО або К;О-СО-С.4-Соалкільними групами, ка де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Ко і додатково заміщена біля кільцевого атома бо Вуглецю групою КеО-СОабо к50О-СО-С -Соалкільною групою, де Ко має вищевказані значення і Ко означає атом водню, метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КО-СО-С.-С/алкільною, біс-- КО-СО)-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК»)-метильною або (К7О-РО-Ко)метильною групою, де Ко має вищевказані значення, К7 і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають атом водню, метил, етил, 65 феніл, бензил, 5-інданіл або групу КДО-СО-(КеСЕ), де Ке-Ка мають вищевказані значення, і
    Ко означає метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Соалкільною групою і додатково заміщена біля кільцевого атома вуглецю групою КбО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко; має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, 70 - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом вуглецю групи А, - групу К/яМ(С4-Соалкіл), де К.44 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, або А і В разом означають - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2-метоксіетоксигрупу, - Сі-Соалкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, де Ко має вищевказані значення, - С,-Свциклоалкоксигрупу або С3-Сециклоалкіл-С 1-Сзалкоксигрупу, С означає -0-С.-С,алкіленову групу або групу -«0О-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у Кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, р означає - групу КеО-СО-алкілен- МКо, при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КбО-СО або КО-СО-метильною групою, де Кб і Ке мають вищевказані значення, с - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, і) - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КеО-СО або КбО-СО-С.4-Свалкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля кільцевого атома о зо Вуглецю групою КбО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Кб і Кліо мають вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.і-Сулалкільною, біс-«КеО-СО)-С4-С;алкільною, -- (К7О-РО-ОК8)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, Ге - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Соалкільною групою і додатково заміщену біля кільцевого атома вуглецю групою К6О-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де КБ має вищевказанізначення, (87 - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко; має вищевказані ї- значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, біс-(«К5О-СО)-С.-Салкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Кое)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, « - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, з с - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною . групою, при цьому Ко; має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку и?» зв'язані з атомом вуглецю групи С, або - групу КА М(С4-Соалкіл), де К/4 означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, або С 0 разом означають -І атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2-метоксіетоксигрупу, - Сі-Соалкоксигрупу, заміщену групою КегО-СО, де Ко має вищевказані значення, - - С,.-Сециклоалкоксигрупу або С3-Свциклоалкіл-С--Сзалкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з груп В б або ОО, або А разом з В, або С разом з О містить необов'язково заміщений 2-оксоморфолініл, групу (КтО-РО-ОК»в) або групу (К7О-РО-Ко), або - що принаймні одна з груп А, В, С або 0, або А разом з В, або С разом з О містить групу КО-СО і додатково о одна з груп А, В, С або О, або А разом з В, або С разом з О містить первинну, вторинну або третинну амінофункціональну групу, причому атом азоту такої амінофункціональної групи не зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
    4. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де (Ф, Ка означає атом водню, ка Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному випадку групами
    Кк. -Кз, де во Кі Ко, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору або брому, - метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і Ез означає атом водню, Ее і Ка у кожному випадку означають атом водню, 65 Х означає атом азоту, А означає -0-С.-С.алкіленову групу або групу -0-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, В означає групу КеО-СО-алкілен-МК», при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де Ко означає - атом водню,
    - С.-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО, - С2-С/алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, - С3-Свциклоалкіл або С3-Сециклоалкілметил і 70 Кв означає - атом водню, - Сі-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу КаО-СО-(КеСК»), де Кь означає атом водню або С.-Сулалкільну групу, Кгозначає атом водню і Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-Соалкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою К.о і додатково заміщену біля кільцевого атома вуглецю групою КбО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення і Ко означає атом водню, метил або етил, с - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;лалкільною, біс-(«КО-СО)-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК»8)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко має вищевказані значення, і) КЕ»; і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають атом водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу КУСО-О-(КеСК;), де Ке-Ку мають вищевказані значення, і Ко означає метил або етил, о зо - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Соалкільною групою і додатково заміщену біля кільцевого атома вуглецю групою К6О-СО або РКекО-СО-С.1-Соалкільною групою, де К; має вищевказані 87 значення, «о - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко; має вищевказані значення, -- - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, ї- біс-(«К5О-СО)-С.-Слалкільною, (К7О-РО-ОКа)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ко-Ко мають вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або К5О-СО-С -Соалкільною « Групою, при цьому Кє має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку з с зв'язані з атомом вуглецю групи А, або - групу К1М(С1-Соалкіл), де К.4 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, і ;» С 10 разом означають атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу, 2-метоксіетоксигрупу, С-Свециклоалкоксигрупу або С3з-Свциклоалкіл-Сі-Сзалкоксигрупу, їхні таутомери, стереоізомери та солі. -І 5. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де Ка означає атом водню, - Кь означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному випадку групами Ге») К.- Кз, де Кі Ко, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - - атом водню, фтору, хлору або брому, о - метил, трифторметил, метоксигрупу, етиніл або ціаногрупу і Ез означає атом водню, Ее і Ка у кожному випадку означають атом водню, 5Б Х означає атом азоту, А і В разом означають атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу, Ф) 2-метоксіетоксигрупу, С--Свциклоалкоксигрупу або С3-Свциклоалкіл-С1-Сзалкоксигрупу, ка С означає -0-С.-С,алкіленову групу або групу -«0О-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, і во О означає групу КО-СО-алкілен-МК»в, при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути додатково заміщений групою КО-СО або КО-СО-метильною групою, де К5 означає - атом водню,
    - С.-Соалкільну групу, що може бути заміщена групою КгО-СО, 65 - С2-С/алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення, гідроксигрупою, - С3-Свциклоалкіл або С3-Сециклоалкілметил і
    Кв означає - атом водню, - Сі-Свалкіл, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5-інданіл або трупу каСОо-о-кесСк»), де
    К. означає атом водню або С.-Суалкільну групу, Кгозначає атом водню і Ку означає С.і-Слалкіл, циклопентил, циклогексил, С.і-Слалкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, 70 - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С 1-Соалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами КО-СО або К5О-СО-С.-Соалкільними групами, де Ке має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою Кіо і додатково заміщену біля кільцевого атома 7/5 Вуглецю групою КгО-СО або К5О-СО-С -Соалкільною групою, де Ко має вищевказані значення, і Ко означає атом водню, метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-С;лалкільною, біс-(«КО-СО)-С.-С;алкільною, (К7О-РО-ОК»)-метильною або (К7О-РО-Ко)метильною, де Кв має вищевказані значення, К7 і Кв, що можуть бути однаковими або різними, у кожному випадку означають атом водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу КУСО-О-(КеСК;), де Ке-Ку мають вищевказані значення, і Ко означає метил або етил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні КеО-СО-С.-Соалкільною групою і додатково заміщену біля кільцевого атома вуглецю групою КеО-СО або КО-СО-С.-Соалкільною групою, де К;е має вищевказані сч ов Значення, - морфоліногрупу, заміщену групою КО-СО або К5О-СО-С1-Соалкільною групою, де Ко; має вищевказані і) значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні КеО-СО-С.-С;алкільною, біс-(К6О-СО)-С1-С/алкільною, (К7О-РО-ОК»8)-метильною або (К7О-РО-Ко)-метильною групою, де Ке-Ко мають (3 зо вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 або 2 метильними групами, -- - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му положенні метилом, етилом або групою Ге КгОо-СО-С.і-Сьоалкільною групою, при цьому Ко має вищевказані значення, а зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, або -- - групу К1М(С1-Соалкіл), де К.ї означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, ї- їхні таутомери, стереоізомери та солі.
    6. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де Ка означає атом водню, Рь означає феніл, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному випадку групами К.- Кз, де « Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору або брому і з с Ез означає атом водню, Ее і Ка у кожному випадку означають атом водню, ;» Х означає атом азоту, А означає -0О-С4-С;лалкіленову групу або групу -0О-СНО-СН(ОН)-СН», при цьому атом кисню зазначених груп у Кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, -І В означає групу КСО-СО-СНО-МКб, де К5 означає - - атом водню або метил, що може бути заміщений групою КгО-СО, або Ге» - С2-С/алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, і Ке означає атом водню, метил або етил, - - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою КеО-СО, де Ке має вищевказані значення, о - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою КеО-СО-СН» або біс--"К5О-СО)-Сі-Сзалкільною групою, де Ке має вищевказані значення, - піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні групою КгО-СО-СН»о, де Ке має ВвИиЩевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена однією або двома метильними групами, або Ф) - групу К/яМ(С4-Соалкіл), де К/4 означає 2-оксотетрагідрофуран-З-іл або 2- оксотетрагідрофуран-4-іл, і ка СО разом означають метоксигрупу, С.-Свциклоалкоксигрупу або Сз-Социклоалкілметоксигрупу, їхні таутомери, стереоізомери та солі. во 7. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, де Ка означає атом водню, Еь означає феніл, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному випадку групами К.-Кз, де Ку і Б», що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору або брому і Ез означає атом водню, 65 Ес і Кау кожному випадку означають атом водню, Х означає атом азоту,
    А і В разом означають С.-Сециклоалкоксигрупу або Сз-Сециклоалкілметоксигрупу, С означає групу -О-СНЬОСНо, при цьому атом кисню зазначеної групи зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, р означає - групу КЕО-СО-СНО-МЕб, де К5 означає Со-С;алкільну групу, заміщену, починаючи від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, і Ке означає метил або етил, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена однією або двома метильними групами, або 70 - групу К1М(С1-Соалкіл), де Кі4 означає 2-оксотетрагідрофуран-З3-іл або 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, їхні таутомери, стереоізомери та солі.
    8. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за п. 1, вибрані з групи, яка містить (0) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-13-(4-(метоксикарбонілметил)-1-піперазиніл|пропілокси)-7-метоксихіназолін,
    (2). 4-КЗ-бромфеніл)аміно1|-6-(2-4-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)іетокси)-7-метокси,
    (3). (5)-4-((3З-бромфеніл)аміно1|-6-І3-(-2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)/пропілокси)|-7-метоксихіназолін, (4) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-(3-14-Кетоксикарбоніл)метилі|піперазин-1-іл)-2-гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін,
    (5). (5)-4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-1-Кетоксикарбоніл)метилі|піролідин-2-ілуметокси)-7-метоксихіназолін і
    (6). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-6-(2-14-І(1,2-біс(метоксикарбоніл)етил|піперазин-1-іліетокси)-7-метоксихіназолін Ї їхні солі.
    9. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за будь-яким з пунктів 1-8, які являють собою солі з органічними кислотами або основами.
    10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або фізіологічно прийнятну сіль сч ов Зап. 9, необов'язково в комбінації з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о «- (Се) «- - ші с з -І - (22) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA2001107007A 1999-03-15 2000-03-14 Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі UA71610C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71610C2 true UA71610C2 (uk) 2004-12-15

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001107007A UA71610C2 (uk) 1999-03-15 2000-03-14 Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (uk)
EP (1) EP1163227B1 (uk)
JP (2) JP3754617B2 (uk)
KR (1) KR100749292B1 (uk)
CN (1) CN1150171C (uk)
AR (1) AR022939A1 (uk)
AT (1) ATE305456T1 (uk)
AU (1) AU772520B2 (uk)
BG (1) BG65130B1 (uk)
BR (1) BR0009076A (uk)
CA (1) CA2368059C (uk)
CO (1) CO5150216A1 (uk)
CZ (1) CZ20013326A3 (uk)
DE (2) DE19911509A1 (uk)
DK (1) DK1163227T3 (uk)
EA (1) EA005098B1 (uk)
EC (1) ECSP034646A (uk)
EE (1) EE05034B1 (uk)
ES (1) ES2250111T3 (uk)
HK (1) HK1043124B (uk)
HU (1) HUP0201832A3 (uk)
IL (1) IL144626A (uk)
ME (1) MEP45608A (uk)
MY (1) MY123642A (uk)
NO (1) NO327747B1 (uk)
NZ (1) NZ514706A (uk)
PL (1) PL205726B1 (uk)
RS (1) RS50062B (uk)
SK (1) SK286959B6 (uk)
TR (1) TR200102782T2 (uk)
TW (1) TWI268924B (uk)
UA (1) UA71610C2 (uk)
UY (1) UY26066A1 (uk)
WO (1) WO2000055141A1 (uk)
ZA (1) ZA200107185B (uk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71610C2 (uk) Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі
JP6991585B2 (ja) メニン阻害剤としてのピペリジン
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
JP7337951B2 (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
JP2020519589A (ja) Ｇ１２ｃ変異型ｒａｓタンパク質を阻害するヘテロアリール化合物
TWI672140B (zh) 單環吡啶衍生物
UA71976C2 (en) Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
TW201201803A (en) Chemical compounds
DE10042059A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU4564500A (en) 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
JP6306035B2 (ja) 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン
JP2007534710A (ja) 置換フェニルアミノピリミジン化合物
CN108864079B (zh) 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
MX2010011813A (es) Compuestos inhibidores de cinasa.
CA2810024A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use thereof
US20140350050A1 (en) Pyridine compounds as inhibitors of kinase
CN116723843A (zh) 用于治疗和/或预防癌症的sos1抑制剂的药物组合
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
WO2008002039A1 (en) Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
TW202342473A (zh) Parp1抑制劑及其用途
AU2005211493A1 (en) Pyrrolo pyrimidine derivatives useful for treating proliferative diseases
KR20210132143A (ko) 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도
JP2016539148A (ja) 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
TW201536783A (zh) 用於治療增生性失調之新穎化合物及其醫藥組合物