JP6426194B2 - 治療用化合物の結晶形態及びその使用 - Google Patents
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Description
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下、より詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics 75版、内表紙に従い特定された。加えて、有機化学の一般原理並びに特定の官能基及び反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
本願を通じて使用されるより一般的な用語は以下に定義される。
本発明は、本明細書において化合物3と称する、以下に示される化合物7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの結晶形態を提供する。
本発明は、化合物3の結晶形態A及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤、又は化合物3の結晶形態B及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患の治療及び/又は予防に有効な量ある。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び/又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子(VEGF)の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び/又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌、良性新生物、アテローム性動脈硬化症、高血圧、炎症性疾患、関節リウマチ、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症のような異常な血管新生に関連する疾患の治療及び/又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌(例えば、眼の癌)を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性症を治療するのに有効な量である。
神経保護(例えば、BDSI)、MEDI−548、MCT−355、MCEYE(登録商標)、LENTIVUE(登録商標)、LYN−002、LX−213、ルテチウムテキサフィリン(例えば、ANTRIN(登録商標))、LG−339阻害剤(例えば、レキシコン)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Merck)、ISV−616、INDUS−815C、ICAM−1アプタマー(例えば、Eyetech)、ヘッジホッグアンタゴニスト(例えば、Opthalmo)、GTx−822、GS−102、GranzymeB/VEGF(登録商標)、遺伝子治療(例えば、EyeGate)、GCS−100アナログプログラム、FOV−RD−27、線維芽細胞増殖因子(例えば、Ramot)、フェンレチニド、F−200(例えば、Eos−200−F)、PANZEM SR(登録商標)、ETX−6991、ETX−6201、EG−3306、Dz−13、ジスルフィラム(例えば、ORA−102)、ジクロフェナク(Diclofenac)(例えば、Ophthalmopharma)、ACU−02、CLT−010、CLT−009、CLT−008、CLT−007、CLT−006、CLT−005、CLT−004、CLT−003(例えば、CHIROVIS(登録商標))、CLT−001、CETHRIN(登録商標)(例えば、BA−210)、セレコキシブ、CD91アンタゴニスト(例えば、Ophthalmophar)、CB−42、BNC−4、ベストロフィン(bestrophin)、バチマスタット、BA−1049、AVT−2、AVT−1、atu012、Ape1プログラム(例えば、ApeX−2)、抗VEGF(例えば、Gryphon)、AMD ZFPs(例えば、ToolGen)、AMD治療(例えば、Optherion)、AMD治療(例えば、ItherX)、ドライAMD治療(例えば、Opko)、AMD治療(例えば、CSL)、AMD治療(例えばPharmacopeia及びAllergan)、AMD治療タンパク質(例えば、ItherX)、AMD RNAi治療(例えば、BioMolecular Therapeutics)、AM−1101、ALN−VEG01、AK−1003、AGN−211745、ACU−XSP−001(例えば、EXCELLAIR(登録商標))、ACU−HTR−028、ACU−HHY−011、ACT−MD(例えば、NewNeural)、ABCA4モジュレーター(例えば、Active Pass)、A36(例えば、Angstrom)、267268(例えば、SB−267268)、ベバシズマブ(例えば、VASTIN(登録商標))、アフリベルセプト(例えば、EYLEA(登録商標))、131−I−TM−601、バンデタニブ(例えば、CAPRELSA(登録商標)、ZACTIMA(登録商標)、ZICTIFA(登録商標))、リンゴ酸スニチニブ(例えば、SUTENE(登録商標)、SUTENT(登録商標))、ソラフェニブ(例えば、NEXAVAR(登録商標))、パゾパニブ(例えば、AMIALA(登録商標)、PATORMA(登録商標)、VOTRIENT(登録商標))、アキシチニブ(例えば、INLYTA(登録商標))、チボザニブ(tivozanib)、XL−647、RAF−265、ペグジネタニブ(例えば、ANGIOCEPT(登録商標))、パゾパニブ、MGCD−265、イクルクマブ(icrucumab)、フォレチニブ(foretinib)、ENMD−2076、BMS−690514、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン(plitidepsin)(例えば、APLIDIN(登録商標))、オランチニブ(orantinib)、ニンテダニブ(nintedanib)(例えば、VARGATEF(登録商標))、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ(linifanib)、テラチニブ(telatinib)、レンバチニブ、エルパモチド(elpamotide)、デビチニブ(dovitinib)、セジラニブ(例えば、RECENTIN(登録商標))、JI−101、カボザンチニブ(cabozantinib)、ブリバニブ(brivanib)、アパチニブ(apatinib)、ANGIOZYME(登録商標)、X−82、SSR−106462、レバスチニブ(rebastinib)、PF−337210、IMC−3C5、CYC116、AL−3818、VEGFR−2阻害剤(例えば、AB Science)、VEGF/rGel(例えば、Clayton Biotechnologies)、TLK−60596、TLK−60404、R84抗体(例えば、Peregrin)、MG−516、FLT4キナーゼ阻害剤(例えば、Sareum)、flt−4キナーゼ阻害剤、サレウム(Sareum)、DCC−2618、CH−330331、XL−999、XL−820、バタラニブ、SU−14813、セマキサニブ、KRN−633、CEP−7055、CEP−5214、ZK−CDK、ZK−261991、YM−359445、YM−231146、VEGFR−2キナーゼ阻害剤(例えば、Takeda)、VEGFR−2キナーゼ阻害剤(例えば、Hanmi)、VEGFR−2アンタゴニスト(例えば、Affymax)、VEGF/rGelを(例えば、Targa)、VEGF−TK阻害剤(例えば、AstraZeneca)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abbott)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abbott)、タイ−2キナーゼ阻害剤(例えば、GSK)、SU−0879、SP−5.2、ソラフェニブビーズ(例えば、NEXAVAR(登録商標)ビーズ)、SAR−131675、Ro−4383596、R−1530、ファーマプロジェクツ(Pharmaprojects)No.6059、OSI−930、OSI−817、OSI−632、MED−A300、L−000021649、KM−2550、キナーゼ阻害剤(例えば、MethylGene)、キナーゼ阻害剤(例えば、Amgen)、Ki−8751、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Celltech)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Merck)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Amgen)、KDR阻害剤(例えば、Abbott)、KDR阻害剤(例えば、LGLS)、JNJ−17029259、IMC−1C11、Flt3/4抗がん剤(例えば、Sentinel)、EG−3306、DP−2514、DCC−2157、CDP−791、CB−173、c−kit阻害剤(例えば、Deciphera)、BIW−8556、抗がん剤(例えば、Bracco及びDyax)、抗−Flt−1MAbs(例えば、ImClone)、AGN−211745、AEE−788、又はAB−434である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、シクロスポリン(RESTASIS(登録商標))のような、ドライアイの治療及び/又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、NSAID(例えば、ブロムフェナク(BROMDAY(登録商標)))のような嚢胞様黄斑浮腫(CME)の治療及び/又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))などの糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、TOBRADEX(登録商標)(0.1%デキサメタゾン/0.3%トブラマイシン)、ZYLET(登録商標)(0.5%ロテプレドノール/0.3%トブラマイシン))、トリアムシノロンアセトニド(TRIVARIS(登録商標)及びTRIESENCE(登録商標))、フルオシノロンアセトニド(RETISERt(登録商標))、及びデキサメタゾン(OZURDEX(登録商標))のようなぶどう膜炎の治療及び/又は予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラタノプロスト(XALATAN(登録商標))、ビマトプロスト(LUMIGAN(登録商標))、トラボプロスト(TRAVATAN Z(登録商標))、チモロール(TIMOPTIC(登録商標))、酒石酸ブリモニジン(ALPHAGAN(登録商標))、ドルゾラミド(TRUSOPT(登録商標))、及びピロカルピン(ISOPTO(登録商標))のような緑内障の治療及び/予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ステロイド(例えば、エタボン酸ロテプレドノール(LOTEMAX(登録商標))、ジフルプレドナート(DUREZOL(登録商標))、酢酸プレドニゾロン(PREDMILD(登録商標)及びOMNIPRED(登録商標))及びNSAIDs(例えば、ブロムフェナク(BROMDAY(登録商標))、ネパフェナク(NEVANAC(登録商標))、ケトロラクトロメタミン(ACULAR LS(登録商標)、ACUVAIL(登録商標)、TORADOL(登録商標)、及びSPRIX(登録商標))、ジクロフェナク(VOLTAREN(登録商標)、ACLONAC(登録商標)、及びCATAFLAM(登録商標))のような眼の炎症性疾患(例えば、手術後の炎症)の治療及び/又は予防に有用な薬剤である。
本発明は、また、粘液へ浸透する粒子又は結晶(MPPs)であり得る、本発明の複数の粒子又は結晶を含む医薬組成物を提供する。本発明で有用な化合物3の結晶形態A又は結晶形態Bを含むMPPsは、例えば、米国特許出願公開第2013/0316001号明細書、米国特許出願公開2013/0316006号明細書、米国特許出願公開2013/0323179号明細書、米国特許出願公開2013/0316009号明細書、米国特許出願公開2012/0121718号明細書、米国特許出願公開2010/0215580号明細書及び米国特許出願公開2008/0166414号明細書に開示されたように調製され、これらはその全体を参照することで本明細書に組み入れられる。当該医薬組成物は、本明細書に記載される様々な経路での投与に好適である。1つの実施形態では、化合物3の結晶形態A又は結晶形態Bを含む複数の粒子を含み、該粒子が粘液移行する粒子である医薬組成物は、対象の眼への輸送のために、あるいは対象の眼疾患を治療及び/又は予防するために、処方される。好ましい実施形態において、粘液浸透粒子は、化合物3の結晶形態Bを含む。
化合物3の結晶形態(例えば、結晶形態B)を含む本発明の粒子は、粘膜付着性が低下し得る。粘液を通る拡散性の増加が必要な材料は、疎水性あってもよく、多くの水素結合ドナー又アクセプタを含んでもよく、及び/又は高度に電荷を帯びていてもよい。いくつかの場合において、材料は、結晶質又は非晶質の固体材料を含んでもよい。コアとして機能しうる材料は、本明細書に記載の好適なポリマーで被覆されていてもよく、それにより表面に複数の表面改変部分を有する粒子を形成し、結果として、粘膜付着性が低減される。粘膜付着性が低減された本発明の粒子は、代わりに、粘膜を通る輸送性が増加している、と特徴付けられてもよい。粘膜中を移動可能である又は粘液浸透性(換言すれば、粘液浸透粒子)は、ネガティブコントロールの粒子と比べて早く粘液中を輸送される粒子を意味する。ネガティブコントロールの粒子は、例えば、200nmのカルボキシル化ポリスチレン粒子のような、本明細書に記載のコーティング剤で被覆されていない非改質粒子又はコア粘膜付着性であることが知られている粒子であってもよい。
<Vmean>は、アンサンブル平均軌道−平均速度であり;
Vmeanは、その軌道に対して平均化された個々の粒子の速度であり;
サンプルは、対象とする粒子であり
ネガティブコントロールは、200nmのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、かつ、
ポジティブコントロールは、2から5kDaPEGで密にPEG化された200nmのポリスチレン粒子である。
本発明の粒子又は医薬組成物は、少なくとも1つの化合物3の結晶形態を含んでもよい。1つの実施形態において、粒子又は医薬組成物は、結晶形態Aを含む。他の実施形態では、粒子又は医薬組成物は、結晶形態Bを含む。化合物3の結晶形態は、粒子のコア及び/又は1以上のコーティング剤中に存在してもよい(例えば、コア及び/又はコーティング剤の全体にわたって分散)。いくつかの実施形態において、化合物3の結晶形態は粒子の表面(例えば、1つ以上のコーティング剤の外面若しくは内面、又はコアの表面)に配置されてもよい。化合物3の結晶形態は、一般的に知られている技術(例えば、コーティング、吸着、共有結合、及びカプセル化)を使用して、粒子内に含有される及び/又は粒子部分に配置されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物3の結晶形態は、コアの形成の間に存在する。他の実施形態において、化合物3の結晶形態は、コアの形成中に存在しない。特定の実施形態において、薬剤は、コアのコーティング剤中に存在する。
別の側面において、本発明は、本発明の少なくとも1つの粒子を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の物品及び方法に従って、本明細書に記載の医薬組成物及び本明細書に記載の物品及び方法により従って使用される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤又は薬学的に許容可能な担体は、任意の適切な種類の、非毒性、不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を含み得る。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、コーンスターチ及びポテトデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、落花生油、綿実油のような油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、プロピレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、TWEEN80のような界面活性剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水(滅菌精製水)、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。当業者によって理解されるように、賦形剤は、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過など後述のように、投与の経路に基づいて選択され得る。
1つの観点から、本発明は、本発明の粒子の調製方法を提供する。同様な粒子の調製方法は、米国特許出願公開第2013/0316001号明細書、米国特許出願公開第2013/0316006号明細書、米国特許出願公開第2013/0316009号明細書及び米国特許出願公開第2013/0323179号明細書に記載されており、各々の全てが参照として取り込まれる。
疾患の範囲は、対象の体が血管新生に対して抑制を失うとき、即ち新血管の異常成長(例えば過剰又は不足)又は腫瘍による成長が生じている状態を指す。過剰な血管新生は、増殖性疾患(例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患)及び特に癌を伴う眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎、及び乾癬のような疾患に罹患した対象にしばしば見られる。これらの疾患では、新しい血管が異常な組織に栄養を供給し、及び/又は正常な組織を破壊する。過剰な血管新生は、異常な量の血管新生因子が存在し、自然な血管新生抑制剤の効果を圧倒する時に生じうる。従って、過剰血管新生に関連する疾患を治療するためには、新しい血管の成長を抑制することが有効であろう。不十分な血管新生は、冠状動脈疾患、脳卒中、慢性的な傷といった疾患を有する対象に典型的に見られる。これらの疾患では、血管の形成が不十分であり、循環が適正に回復せず、組織の死に繋がり得る。
化合物1:4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキナゾリン
化合物3を粘液浸透粒子(MPP)として製剤化した。具体的には、実施例2の化合物3をPLURONIC F127(F127)の存在下で粉砕して、1)F127が粒子サイズを数百ナノメートルまで小さくすることに役立つか否か、及び2)F127が粘液構成成分との粒子相互作用を最小化し、粘液接着を抑制するであろう粘液不活性コーティングで、生成ナノ粒子の表面を物理的に(非共有結合的に)被覆するか否か、を判定した。
化合物3の結晶形態を調製し、次いでXRPD、示差走査熱量測定(DSC)分析、及び熱重量分析(TGA)で分析した。
製粉により結晶形態Aの調製について以下に記載されるように、粒子は、15分間にわたって55,000rpmで遠心分離によりバルク製剤から単離され、フラットゼロバックグラウンドXRPD試料ホルダー(リガク906165フラッシュ、Si510)上に薄く均一に付着させた。試料が見た目で乾燥するまで、試料は、通常、最大で3分間、穏やかな気流の下で乾燥させた。
結晶化によるニート結晶形態Bの調製について以下に記載されているように、固体サンプルのミリグラム量を5mm×0.2mmの大記載のゼロバックグラウンド試料ホルダーの窪みにしっかり充填した(リガク906166 5mm×0.2mmウェル、Si510)。
実施例3によれば、粘液浸透結晶形態Aからなる粒子を、実施例2で製造されたアモルファス化合物3をウェットミルすることにより調整した。PBS(0.0067MPO43−)中に5%のアモルファス化合物3および5%F127を含有するスラリー、pH7.1を、ガラスバイアル中の等バルク体積の1mmセリア安定化酸化ジルコニウムビーズに加えた(例えば、2mLのビーズ当たり2mLのスラリー)。ビーズを撹拌するために磁気撹拌棒を用い、約500rpmで攪拌した。試料を2日間粉砕した。動的光散乱(DLS)によって測定されるように、直径が約200nm(z平均)であるナノ粒子が生成された。粉砕プロセス中、化合物3は、XRPDによって確認されるように、アモルファスから結晶形態Aに変換した。
結晶形態Bの化合物3は、アセトンおよび水のバイナリー混合物中のアモルファス形態の化合物3の熱結晶化により調製した。特に、実施例2からの化合物3(80mg)を、7×2mmの撹拌棒を含む8mLのシンチレーションバイアルに加え、次いで4:1のアセトン:水(計4mL)の熱混合物を添加した。バイアルはホットプレート上で温められ、化合物3が完全に溶けるまで撹拌した。周囲の温度まで自然に冷却させて、溶液からゆっくりと形態Bが結晶化した。一晩続けて結晶化させた後、溶媒を廃棄し、バイアルに残った固体結晶を集めて真空下で一晩乾燥させた。以下に説明するように、XRPD分析は固有の反射を生成し、新規結晶形態の形成を示す。
実施例3に従って、結晶形態Bを含む粘液浸透粒子が均整化された結晶形態Bをウエットミルすることにより調製された。DPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)中に5%の化合物3の均整化した結晶形態B及び5%のF127を含むスラリーを、ガラスバイアル中の同嵩体積の1mmセリア安定化酸化ジルコニウムビーズ(例えばビーズ0.5mLに対してスラリー0.5mL)に添加した。磁気攪拌棒を使用して約500rpmでビーズを攪拌した。サンプルを2日間粉砕した。動的光散乱(DLS)により測定される直径が約200nm(z−平均)であるナノ粒子が生成された。粉砕後、XRPD分析(示されていない)で、粉砕中に結晶形態Bが安定であることを示す結晶形態が変化していないことが確認された。
得られた化合物3の結晶形態の安定性を特徴付けるために、長期保存後のXRPDプロファイルの変化を測定しました。結晶形態Aを含むMPPの懸濁液は、7週間室温で貯蔵される一方で、結晶形態Aを含む第2のMPP懸濁液も7週間室温で貯蔵された後さらに1.5週間撹拌した。これらの期間の後に、XRPD分析は、物質は少なくとも7週間溶液で貯蔵安定であることを示し、化合物がまだ結晶形態AのXRPDプロファイルを有することが明らかとなった。さらなる期間貯蔵の潜在性をテストするために、スラリーの粉砕において異なる緩衝剤を取り込むことによりpH5.8およびpH7.4で製剤化された、形態Aからなる2つの追加MPP試料を8ヶ月感室温で貯蔵し、その後XRPDによる分析を行った。再び、XRPD分析(示されていない)は、、物質は少なくとも8ヶ月間懸濁液として貯蔵安定であることを示し、結晶形態AのXRPDプロファイルをまだ所有していることが明らかとなった。
上述したように、結晶性物質の非存在下で、実施例2のアモルファス物質は、粉砕中に結晶形態Aとなる。このように、本発明者らは、粉砕時の結晶形態Bの存在は、粉砕中のアモルファス化合物3からの結晶形態Bの形成を播種するかどうかを決定することを望んでいた。結晶形態Bおよびアモルファス物質の混合物は、次のように粉砕された。粉砕媒体、具体的には1ミリセリア安定化酸化ジルコニウムビーズを、ガラスシンチレーションバイアルに加えた。別に、粉砕スラリーは、2.5%の結晶形態Bの化合物3、2.5%のアモルファス化合物3および5%のF127を含むDPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)で生成された。粉砕スラリーは、その後ビーズと同じ体積でガラスバイアルに加えられた(例えば、0.5mLのビーズに対して0.5mLのスラリー)。ビーズを撹拌するために磁気撹拌棒が用いられ、約500rpmで攪拌した。試料を3日間粉砕した。DLSでの測定で、直径が約150nm(z平均)であったナノ粒子が生成した。粉砕後、XRPD分析が行われ、その結果を図6に示し、図6は、ボトムトレースにおける結晶形態Bの化合物3のXRPDパターンおよびトップレースにおけるアモルファスおよび結晶形態Bの化合物3の粉砕混合物のXRPDパターンを提供する。この分析は、粉砕プロセス中にいくつかの結晶形態Bが存在する場合、粉砕中に結晶形態Aとは対照的にアモルファス物質は結晶形態Bに変換する。
より安定なまたはより好ましい1形態を割り当てるために、現在の製剤条件下で競合実験を行った。結晶形態Aのナノ粒子の懸濁液は、アモルファス物質のウェットミルを介して説明されたように収集された。形態Bのナノ粒子の懸濁液は、ニート結晶形態Bのウェットミルを介して説明されたように収集された。2つの懸濁液は、1:1割合で混合され、室温でインキュベートされた。11日後、XRPD分析が行われ、形態AおよびBの割合は、混合物(示されていない)において変化しなかったと推定した。混合物の画分は、競合実験の結果を促進するために増加したエネルギー入力を提供するように、磁気攪拌棒を用いて撹拌された。撹拌の5週間後、図7に示すように、撹拌された製剤の化合物3は、結晶形態Bに変換し、一方で非撹拌製剤中の結晶は混合物のままであった。この結果は、結晶形態Bが現在の製剤条件下でより安定であることを示す。
実施例4によるMPPとして製剤化された結晶形態Aの化合物3の薬物動態(PK)研究は、これらの化合物のMPP製剤の局所点眼が眼の裏での薬物曝露をもたらすことを実証するために行われた。研究デザインは、表3に示される。
特許請求の範囲において、「1つの」、「その」、「前記」等(数詞がない場合を含む)は、そうではないことの特記がない限り、また文脈からそうではないことが明らかである場合を除き、1つあるいは2以上であることを意味する。1つのグループの1以上の要素の間に「又は」を含む特許請求の範囲又は明細書は、1つ、2つ以上又は全てのグループ要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある場合は、そうではないことの特記がない限り、また文脈からそうではないことが明らかである場合を除き、満たされていると判断される。本発明は、グループのただ1つの要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある実施形態を含む。本発明は、グループの2以上、又は全ての要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある実施形態を含む。
(付記1)
結晶形態Aの7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン。
結晶形態が、約6.11、9.63、16.41、18.60、20.36及び23.01±0.3度2θ又は面間隔dで14.45、9.17、5.40、4.77、4.36及び3.86±0.3Åでのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有する結晶形態Aである、
ことを特徴とする7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの結晶形態。
前記XRPDパターンは、約11.46、12.26、18.16、19.51、21.12及び25.71±0.3度2θ又は面間隔dで7.71、7.22、4.88、4.55、4.20及び3.46±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記2に記載の結晶形態A。
前記XRPDパターンは、約11.10、15.66、17.54、22.31、24.79及び28.90±0.3度2θ又は面間隔dで7.96、5.65、5.05、3.98、3.59及び3.09±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記2又は3に記載の結晶形態A。
前記XRPDパターンは、約6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71及び28.90±0.3度2θ又は面間隔dで14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46及び3.09±0.3Åでのピークを有する、
ことを特徴とする付記2から4のいずれか1つに記載の結晶形態A。
図1に示すような粉末X線回折パターンを有する付記1に記載の結晶形態A。
結晶形態Bの7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン。
結晶形態が、約7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10及び26.07±0.3度2θ又は面間隔dで11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85及び3.41±0.3Åでのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有する結晶形態Bである、
ことを特徴とする7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの結晶形態。
前記XRPDパターンは、約9.87、12.88、14.40、15.45、21.14、及び26.84±0.3度2θ又は面間隔dで8.96、6.87、6.14、5.73、4.20、及び3.32±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記8に記載の結晶形態B。
前記XRPDパターンは、約10.69、16.42、18.90、22.56及び29.12±0.3度2θ又は面間隔dで8.27、5.39、4.69、3.94及び3.06±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記8又は9に記載の結晶形態B。
前記結晶形態が、約7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84及び29.12±0.3度2θ又は面間隔dで11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32及び3.06±0.3Åでのピークを有するXRPDパターンを有する、
ことを特徴とする付記8から10のいずれか1つに記載の結晶形態B。
図2に示すような粉末X線回折パターンを有する付記7に記載の結晶形態B。
図3に示すような示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを有する付記7に記載の結晶形態B。
付記1又は2に記載の結晶形態Aを調製する方法であって、前記方法は、結晶形態Aの化合物のナノ粒子を得るために、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンのアモルファス形態及び非イオン性界面活性剤を含むスラリーをウエットミルすることを含む、方法。
前記XRPDパターンは、約6.11、9.63、16.41、18.60、20.36及び23.01±0.3度2θ又は面間隔dで14.45、9.17、5.40、4.77、4.36及び3.86±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記14に記載の方法。
前記XRPDパターンは、約11.46、12.26、18.16、19.51、21.12及び25.71±0.3度2θ又は面間隔dで7.71、7.22、4.88、4.55、4.20及び3.46±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記14又は15に記載の方法。
前記XRPDパターンは、約11.10、15.66、17.54、22.31、24.79及び28.90±0.3度2θ又は面間隔dで7.96、5.65、5.05、3.98、3.59及び3.09±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記14から16のいずれか1つに記載の方法。
前記結晶形態Aは、約6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71及び28.90±0.3度2θ又は面間隔dで14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46及び3.09±0.3Åでのピークを有するXRPDパターンを有する、
ことを特徴とする付記14から17のいずれか1つに記載の方法。
前記方法は、
a)水及びアセトンを含む溶媒混合物から7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを結晶化することと、
b)前記溶媒混合物から結晶形態Bの化合物を単離することと、を含む、
ことを特徴とする付記7又は8に記載の結晶形態Bを調製する方法。
前記溶媒混合物は、4:1のアセトン:水混合物からなること、
を特徴とする付記19に記載の方法。
前記方法は、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを溶解するために、前記溶媒混合物を加熱することを更に含む、
ことを特徴とする付記19又は20に記載の方法。
前記方法は、結晶形成を可能にするように前記溶媒混合物を冷却することを更に含む、
ことを特徴とする付記19から21のいずれか1つに記載の方法。
前記XRPDパターンは、約7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10及び26.07±0.3度2θ又は面間隔dで11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85及び3.41±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記19から22いずれか1つに記載の方法。
前記XRPDパターンは、約9.87、12.88、14.40、15.45、21.14、及び26.84±0.3度2θ又は面間隔dで8.96、6.87、6.14、5.73、4.20、及び3.32±0.3Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記19から23のいずれか1つに記載の方法。
前記結晶形態Bは、約10.69、16.42、18.90、22.56及び29.12±0.3度2θ又は面間隔dで8.27、5.39、4.69、3.94及び3.06±0.3Åでのピークを有するXRPDパターンを有する、
ことを特徴とする付記19から24のいずれか1つに記載の方法。
前記結晶形態Bは、約7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84及び29.12±0.3度2θ又は面間隔dで11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32及び3.06±0.3Åでのピークを有するXRPDパターンを有する、
ことを特徴とする付記19から25のいずれか1つに記載の方法。
付記1から6のいずれか1つに記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。
付記1から6のいずれか1つに記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも約80wt%を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む1以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。
前記1以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも約2kDaの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約15wt%を構成する、
ことを特徴とする付記28に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、局所投与に適している、
ことを特徴とする付記27から29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、注射に適している、
ことを特徴とする付記27から29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、
ことを特徴とする付記27から31のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、経口投与に適している、
ことを特徴とする付記27から29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、吸入に適している、
ことを特徴とする付記27から29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
付記7から13のいずれか1つに記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。
付記7から13のいずれか1つに記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも約80wt%を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む1以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。
前記1以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも約2KDaの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約15wt%を構成する、
ことを特徴とする付記36に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、局所投与に適している、
ことを特徴とする付記35から37のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、注射に適している、
ことを特徴とする付記35から37のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、
ことを特徴とする付記35から39のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、経口投与に適している、
ことを特徴とする付記35から37のいずれか1つに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、吸入に適している、
ことを特徴とする付記35から37のいずれか1つに記載の医薬組成物。
治療上有効量の、付記1から6のいずれか1つに記載の結晶形態又は付記27から34のいずれか1つに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療する方法。
治療上有効量の、付記7から13のいずれか1つに記載の結晶形態又は付記35から42のいずれか1つに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療する方法。
前記疾患は、増殖性疾患である、
ことを特徴とする付記43又は44に記載の方法。
前記疾患は、癌である、
ことを特徴とする付記45に記載の方法。
前記疾患は、眼疾患である、
ことを特徴とする付記43又は44に記載の方法。
前記眼疾患は、網膜症である、
ことを特徴とする付記47に記載の方法。
前記眼疾患は、加齢性黄斑変性(AMD)、
ことを特徴とする付記47に記載の方法。
前記眼疾患は、角膜血管新生である、
ことを特徴とする付記47に記載の方法。
前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である、
ことを特徴とする付記47に記載の方法。
前記眼疾患は、網膜静脈閉塞症である、
ことを特徴とする付記47に記載の方法。
治療上有効量の、付記1から13のいずれか1つに記載の結晶形態又は付記27から42のいずれか1つに記載の医薬組成物を対象に投与すること含む、増殖因子のシグナリングを阻害する方法。
前記化合物又は前記組成物は、局所的に投与される、
ことを特徴とする付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物又は前記組成物は、注射によって投与される、
ことを特徴とする付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物又は前記組成物は、経口投与される、
ことを特徴とする付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物又は前記組成物は、眼に投与される、
ことを特徴とする付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物又は前記組成物は、吸入によって投与される、
ことを特徴とする付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
細胞を、有効量の、付記1から13のいずれか1つに記載の結晶形態又は付記27から42のいずれか1つに記載の医薬組成物に接触させることを含む増殖因子のシグナリングを阻害する方法。
前記細胞は、in vitroである、
ことを特徴とする付記59に記載の方法。
付記1から13のいずれか1つに記載の結晶形態又は付記27から42のいずれか1つに記載の医薬組成物を含むキット。
Claims (19)
- 6.11、9.63、16.41、18.60、20.36及び23.01±0.3度2θ又は面間隔dで14.45、9.17、5.40、4.77、4.36及び3.86±0.3Åでのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの結晶形態A。
- 7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10及び26.07±0.3度2θ又は面間隔dで11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85及び3.41±0.3Åでのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの結晶形態B。
- 結晶形態Aの化合物のナノ粒子を得るために、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンのアモルファス形態及び非イオン性界面活性剤を含むスラリーをウエットミルすることを含む、請求項1に記載の結晶形態Aを調製する方法。
- a)水及びアセトンを含む溶媒混合物から7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを結晶化することと、
b)前記溶媒混合物から結晶形態Bの化合物を単離することと、を含む、
ことを特徴とする請求項2に記載の結晶形態Bを調製する方法。 - 前記溶媒混合物は、4:1のアセトン:水混合物からなること、
を特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記方法は、7−(3−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)プロピル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを溶解するために、前記溶媒混合物を加熱することを更に含む、
ことを特徴とする請求項4又は5に記載の方法。 - 前記方法は、結晶形成を可能にするように前記溶媒混合物を冷却することを更に含む、
ことを特徴とする請求項4から6のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1又は2に記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。 - 請求項1又は2に記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも80wt%を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む1以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。 - 前記1以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも2kDaの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも15wt%を構成する、
ことを特徴とする請求項9に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、局所投与、注射、眼への送達、経口投与又は吸入に適している、
ことを特徴とする請求項8から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 治療上有効量の結晶形態を治療を必要とする対象に投与することにより疾患を治療することにおいて使用される、請求項1又は2に記載の結晶形態。
- 前記疾患は、増殖性疾患又は眼疾患である、
ことを特徴とする請求項12に記載の結晶形態。 - 前記増殖性疾患は、癌である、
ことを特徴とする請求項13に記載の結晶形態。 - 前記眼疾患は、網膜症、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症である、
ことを特徴とする請求項13に記載の結晶形態。 - 治療上有効量の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することにより疾患を治療することにおいて使用される、請求項8から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、増殖性疾患又は眼疾患である、
ことを特徴とする請求項16に記載の医薬組成物。 - 前記増殖性疾患は、癌である、
ことを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。 - 前記眼疾患は、網膜症、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症である、
ことを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。
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