JP5654246B2 - キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
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で表わされるα,α−ジ置換−4−キナゾリンメタノール化合物が知られている(例えば、非特許文献1参照)が、その薬理活性については知られていない。
(1) 式(I)
R1は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR11(式中、R11は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基又は置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR12(式中、R12は、前記R11と同義である)、C(=Q1)NR13R14[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子又はNR15(式中、R15は、前記R11と同義である)を表し、R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、又は、R13とR14が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR16(式中、R16は、前記R11と同義である)、OCOR17(式中、R17は、前記R11と同義である)、S(O)pR18(式中、pは、0、1又は2を表し、R18は、前記R11と同義である)、SO2NR19R20(式中、R19及びR20は、同一又は異なって、それぞれ前記R13及びR14と同義である)、NR21R22[式中、R21及びR22は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR23(式中、R23は、前記R11と同義である)、COOR24(式中、R24は、前記R11と同義である)、SO2R25(式中、R25は、前記R11と同義である)、又は、R21とR22が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R26)C(=Q2)NR27R28[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR29(式中、R29は、前記R11と同義である)、NCN、CHNO2又はC(CN)2を表し、R26は、前記R11と同義であり、R27及びR28は、同一又は異なって、それぞれ前記R13及びR14と同義である]、N(R30)SO2NR31R32(式中、R30は、前記R11と同義であり、R31及びR32は、同一又は異なって、それぞれ前記R13及びR14と同義である)、SiR33R34R35(式中、R33、R34及びR35は、同一又は異なって、前記R11と同義である)、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、
R2及びR3は、一方の基が、
を表し、他方の基は、前記R1と同義であり、
mは、0〜4の整数を表す}
で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
(2) 式(I)で表わされる化合物が下記式(Ia)
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記(1)記載の医薬組成物や、
(3) Arが置換フェニル基を、R4がメチル基であることを特徴とする上記(2)記載の医薬組成物や、
(4) 置換フェニル基の置換基が、アルコキシ基又はアルキルチオ基であるであることを特徴とする上記(3)の医薬組成物や、
(5) アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記(4)記載の医薬組成物や、
(6) R2が水素原子、置換若しくは非置換フェニル基、フリル基、トリクロロメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリルオキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はクロロ基であることを特徴とする上記(2)〜(5)のいずれか記載の医薬組成物や、
(7) 置換フェニル基の置換基がクロロ基を、アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記(6)記載の医薬組成物や、
(8) R1及びR2が水素原子を、R4がメチル基を、Arが4−メトキシフェニル基であることを特徴とする上記(2)記載の医薬組成物や、
(9) 式(I)で表わされる化合物が下記式(Ib)
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記(1)記載の医薬組成物に関する。
(10) 上記(1)〜(9)のいずれか記載の式(I)で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
(11) 細胞が、がん細胞であることを特徴とする上記(10)記載の細胞増殖阻害剤に関する。
化合物(I)は、非特許文献1記載の方法に準じて、次の反応工程に従い製造することができる。
ここで、ハロゲン原子は前記と同義である。
キナゾリンの4位をアロイル化した4−アロイルキナゾリン化合物(IVa)は、4−ハロゲン化キナゾリン化合物(IIa)とアルデヒド化合物(III)とを、ヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム、ヨウ化1−(2−エトキシエチル)−3−メチルイミダゾリウム等の含窒素複素環カルベン(N−heterocyclic carbene)を触媒として、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
4位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物(Ia)は、化合物(IVa)にグリニャール試薬等の化合物(V)を反応させることにより得ることができる。
キナゾリンの2位及び4位にアロイル基を有する2,4−ジアロイルキナゾリン化合物(IVb)は、R2がハロゲン原子(L1)である化合物(IIa)に2当量以上の化合物(III)を工程1の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
化合物(IVb)は、工程1で得られるR2がハロゲン原子(L1)である化合物(IVa)から、工程1の方法に準じて得ることもできる。
キナゾリンの2位及び4位が共にヒドロキシメチル基である化合物(Ic)は、化合物(IVb)に2当量以上の化合物(V)を工程2の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
2位がヒドロキシメチル基で、R3が水素原子である目的化合物(Ib)は、化合物(Ic)にシアン化カリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム等のシアン化物イオンを作用させることにより得ることができる。
製造法2
キナゾリンの2位をアロイル化した2−アロイルキナゾリン化合物(IVc)は、2−ハロゲン化キナゾリン化合物(IIb)とアルデヒド化合物(III)とから、工程1の方法に準じて得ることができる。
2位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物(Ib)は、化合物(IVc)から工程2の方法に準じて得ることができる。
(工程9)
化合物(I)において、R4が水素原子である化合物は、上記化合物(IVa)又は(IVb)等で表わされるアロイルキナゾリン化合物(IV)を還元することにより得ることができる。
還元に使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
A549細胞を96ウェルプレ−ト(グライナー社)に播種し(5×103cells/well)、10%FBS及び20units/mLのPenicillin/Streptomycinを含むフェノールレッド不含DMEM培地(GIBCO社)で37℃、5%CO2存在下で一晩培養した。使用直前に調製した各濃度の被検化合物(DMSOの終濃度は0.25%)を含む培地を添加し、37℃、5%CO2存在下で72時間接触させた。
各ウェルの培地を除いてPBS及び培地で洗浄し、培地を100μL添加後、CellTiter 96 AQueous One Solution Reagent(プロメガ社)を20μL添加した。反応試薬を添加後、直ちにMultiplate reader(モレキュラーデバイス社)を用いて495nmにおける吸光度を測定した。さらに37℃、5%CO2存在下で1時間反応させた後、吸光度を測定し、次式によって細胞増殖阻害率を算出した。
As:被検化合物で処理したウェルの反応後の吸光度
Ac:DMSOのみで処理したウェルの反応後の吸光度
Ab:各ウェルでの反応試薬添加直後の吸光度
[製造例1]
参考例1で得られる4−ベンゾイルキナゾリン(化合物a)(117mg, 0.5mmol)のTHF(4mL)溶液に氷冷下ヨウ化メチルマグネシウムの1Mジエチルエーテル溶液(1.5mL,1.5mmol)を滴下し、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(70mg,0.28mmol)を収率55%で無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.25 (6H, m), 7.05 (0H, s), 6.38 (1H, s).
FAB-Mass: 251 ((M+1)+)
[製造例2]
製造例4で得られる化合物Ia−4を、水素雰囲気下、パラジウム炭素を用いて接触還元することにより表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.1 Hz, 1.2 Hz), 6.77-6.75 (2H, m), 6.28 (1H, s), 5.57 (1H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 255 ((M+1)+)
[製造例3]
4−ベンゾイルキナゾリン(化合物a)のかわりに参考例2で得られる化合物bを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.33 (1H, s), 3.74 (5H, s), 3.05 (0H, s), 2.10 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
[製造例4]
化合物aのかわりに参考例3で得られる化合物cを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.24 (8H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 6.41 (1H, s), 5.00 (2H, q, J= 11.0 Hz), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
[製造例5]
化合物aのかわりに参考例4で得られる化合物dを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.80 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42-7.36 (4H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.40 (1H, s), 2.12 (4H, s).
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
[製造例6]
化合物aのかわりに参考例5で得られる化合物eを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.34 (1H, s), 2.11 (4H, s).
FAB-Mass: 285 ((M+1)+)
[製造例7]
化合物aのかわりに参考例6で得られる化合物fを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.41 (1H, m), 6.36 (1H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
[製造例8]
化合物aのかわりに参考例7で得られる化合物gを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.11 (3H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
分析用カラムとしてCHIRALCELL−OD (φ0.45cm×25cm)(ダイセル社製)を用い、ヘキサン−イソプロパノール(95/5)を溶出液(溶出速度:1mL/分)として分析した。
(−)体:保持時間 21.7分
(+)体:保持時間 26.8分
[製造例9]
化合物aのかわりに参考例8で得られる化合物hを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[製造例10]
化合物aのかわりに参考例9で得られる化合物iを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80-7.76 (2H, m), 7.38 (1H, dt, J = 11.1 Hz, 3.8 Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.76-1.70 (2H, m), 1.48-1.44 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
[製造例11]
化合物aのかわりに参考例10で得られる化合物jを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.40 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, s), 2.13 (4H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
[製造例12]
化合物aのかわりに参考例11で得られる化合物kを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz), 7.30 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.40 (1H, s), 2.45 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
[製造例13]
化合物aのかわりに参考例12で得られる化合物lを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 2.81 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 280 ((M+1)+)
[製造例14]
化合物aのかわりに参考例13で得られる化合物mを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, s), 2.92 (8H, s), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 294 ((M+1)+)
[製造例15]
化合物aのかわりに参考例14で得られる化合物nを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.83-7.80 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.78-6.76 (2H, m), 6.41 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.07 (4H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[製造例16]
化合物aのかわりに参考例15で得られる化合物oを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.77 (2H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.41 (1H, s), 3.86 (4H, s), 3.74 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
[製造例17]
化合物aのかわりに参考例16で得られる化合物pを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 6.60 (2H, s), 6.29 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.76 (6H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
[製造例18]
参考例7で得られる化合物gを水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.68 (1H, t, J= 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 267 ((M+1)+)
[製造例19]
化合物aのかわりに参考例7で得られる化合物gを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりにヨウ化エチルマグネシウムを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.40 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.45 (1H, s), 3.77 (3H, s), 2.70 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 2.62 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 0.64 (3H, t, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[製造例20]
参考例7で得られる化合物g(132mg,0.5mmol)のTHF(4mL)溶液に、氷冷下トリフルオロメチルトリメチルシラン(177μL,1.2mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液(20μL,0.02mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(95mg,0.28mmol)を無色結晶として収率57%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.80 (3H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
[製造例21]
化合物aのかわりに参考例7で得られる化合物gを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化フェニルマグネシウム用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87-7.83 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, t, J= 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.95 (1H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
[製造例22]
化合物aのかわりに参考例17で得られる化合物qを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[製造例23]
化合物aのかわりに参考例18で得られる化合物rを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.38-7.31 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
[製造例24]
化合物aのかわりに参考例19で得られる化合物sを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 397 ((M+1)+)
[製造例25]
化合物aのかわりに参考例20で得られる化合物tを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.78 (2H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (3H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (1H, s), 3.77 (4H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 315 ((M+1)+)
[製造例26]
製造例25で得られる化合物Ia−25(31mg,0.1mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(25mg,0.15mmol)、炭酸カリウム (28mg,0.2mg)、酢酸パラジウム(1.2mg,0.005mol)、1,1’−ジ−tert−ブチルホスフィノフェロセン(D−t−BPF)(2.4mg, 0.005mol)の1,4−ジオキサン (5mL)溶液をアルゴン雰囲気下20時間還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(42mg, 0.15mmol)を無色結晶として、収率90%で得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.17 (2/5 x 3H, s), 2.15 (3/5 x 3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
[製造例27]
2−クロロフェニルボロン酸のかわりに3−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例26記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.58-8.55 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.74 (2H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.37-7.34 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.16 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
[製造例28]
2−クロロフェニルボロン酸のかわりに4−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例26記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37-7.27 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
[製造例29]
2−クロロフェニルボロン酸のかわりに3−チエニルボロン酸を用い、製造例26記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 1.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 3.78 (4H, s), 2.14 (3H, s).
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
[製造例30]
製造例25で得られる化合物Ia−25を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.28 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.02 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
[製造例31]
製造例25で得られる化合物Ia−25をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液と反応させることにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.15 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.96 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
[製造例32]
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムエトキシドを用い、製造例31記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.02 (1H, s), 4.64 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.56 (9H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 321 ((M+1)+)
[製造例33]
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムプロポキシドを用い、製造例31記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (1H, s), 4.55-4.51 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.97 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
[製造例34]
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムアリルオキシドを用い、製造例31記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.27-6.19 (1H, m), 6.01 (1H, s), 5.54 (1H, dq, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J= 10.5 Hz, 1.5 Hz), 5.10 (2H, dt, J = 5.5 Hz, 1.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 333 ((M+1)+)
[製造例35]
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムフェノキシドを用い、製造例31記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.66 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 7.5 Hz), 7.36-7.28 (4H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 372 ((M+1)+)
[製造例36]
ナトリウムメトキシドのかわりに15%ナトリウムメタンチオラート溶液を用い、製造例31記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.67 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.20 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.21 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
[製造例37]
ピペリジンのかわりにジメチルアミンを用い、製造例39記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.91-6.87 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.38 (6H, s), 2.05 (3H, s).
FAB-Mass: 320 ((M+1)+)
[製造例38]
ピペリジンのかわりにアニリンを用い、製造例39記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.62-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.34 (4H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.25 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
[製造例39]
化合物Ia−25(62mg,0.2mmol)とピペリジン(34mg,0.4mmol)の1,4−ジオキサン (5mL)溶液を3時間還流した。放冷後反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(53mg, 0.15mmol)を黄色結晶として、収率74%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 6.9 Hz, 1.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz ), 6.52 (1H, s), 4.00-3.98 (4H, m), 3.79 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.77-1.70 (6H, m).
FAB-Mass: 364 ((M+1)+)
[製造例40]
ピペリジンのかわりにモルホリンを用い、製造例39記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.02 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.88 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
[製造例41]
ピペリジンのかわりにN−メチルピペラジンを用い、製造例39記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 2.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 379 ((M+1)+)
[製造例42]
ピペリジンのかわりにN−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを用い、製造例39記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-6.94 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.33 (1H, s), 4.19 (5H, t, J= 5.0 Hz), 3.79 (4H, s), 3.27 (5H, t, J = 5.0 Hz), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 459 ((M+1)+)
[製造例43]
化合物aのかわりに参考例23で得られる化合物wを用い、製造例1記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
[製造例44]
化合物aのかわりに参考例24で得られる化合物xを用い、製造例1記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 371 ((M+1)+)
[製造例45]
化合物aのかわりに参考例7で得られる化合物gを用い、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例1記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39-8.38 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52-7.51 (3H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.01-6.97 (3H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 6.00 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 433 ((M+1)+)
[製造例46]
ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例1記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.49-7.46 (3H, m), 7.37 (2H, td, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, s), 3.98 (2H, s).
FAB-Mass: 327 ((M+1)+)
[製造例47]
化合物aのかわりに参考例22で得られる化合物vを用い、製造例1記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.93 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.04 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
[参考例1]
4−クロロキナゾリン(329mg,2mmol) 、ベンズアルデヒド(254mg,2.4mmol) 、ヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム(23mg,0.1mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、60%水素化ナトリウム(100mg,2.5mmol)を加え、アルゴン雰囲気下1時間還流・攪拌した。反応液を氷水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(376mg,1.61mmol)を無色結晶として、収率80%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.95 (4H, m), 7.70-7.65 (3H, m), 7.51 (2H, t, J= 7.6 Hz).
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
[参考例2]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
[参考例3]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 241 ((M+1)+)
[参考例4]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 253 ((M+1)+)
[参考例5]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
[参考例6]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 303 ((M+1)+)
[参考例7]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 265 ((M+1)+)
[参考例8]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
[参考例9]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 307 ((M+1)+)
[参考例10]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
[参考例11]
4−(4−フルオロベンゾイル)キナゾリン(126mg,0.5mmol)の1,4−ジオキサン (10mL)溶液に15%ナトリウムメタンチオラート溶液(2.0mL)を滴下し、終夜還流・攪拌した。反応液は放冷後水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(118mg,0.42mmol)を黄色結晶として、収率84%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.98 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
[参考例12]
参考例11の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
[参考例13]
参考例11の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 278 ((M+1)+)
[参考例14]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
[参考例15]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[参考例16]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
[参考例17]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
[参考例18]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
[参考例19]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 382 ((M+1)+)
[参考例20]
参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 299 ((M+1)+)
[参考例21]
2,4−ジクロロキナゾリン(398mg,2.0mmol)のTHF(15mL)溶液にナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液(2.0mL,2.0mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水と酢酸エチルを加え生成物を抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(293mg,1.51mmol)を無色油状物として、収率75%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 6.3 Hz, 1.8 Hz), 4.24 (3H, s).
FAB-Mass: 195 ((M+1)+)
[参考例22]
参考例21で得られる化合物uとアニスアルデヒドから、参考例1の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
[参考例23]
参考例1の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
[参考例24]
参考例1の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 387 ((M+1)+
Claims (3)
- Arが4−メトキシフェニル基を、R4がメチル基であることを特徴とする請求項1記載の細胞増殖阻害剤。
- 細胞が、がん細胞であることを特徴とする請求項1又は2に記載の細胞増殖阻害剤。
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