JPH09502177A - ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体 - Google Patents

５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体

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JPH09502177A JP7507898A JP50789895A JPH09502177A JP H09502177 A JPH09502177 A JP H09502177A JP 7507898 A JP7507898 A JP 7507898A JP 50789895 A JP50789895 A JP 50789895A JP H09502177 A JPH09502177 A JP H09502177A
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Abstract

(57)【要約】 新規インドールおよびインドリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの薬物としての使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ１Ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体 本発明は、新規尿素誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含有する医 薬組成物に関する。 ＥＰ Ａ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ1Dレセプター拮抗活性を有す ると言われる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は 、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張されている。 今、構造的に異なるクラスの化合物が見いだされ、５ＨＴ1D拮抗活性を示すこ とが判明した。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒは、式(ｉ)： （式中、 Ｐ1は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル コキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シ アノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、 ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、 ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6 アルキルであり、ｘは、１〜３である） で示される基であるか、または Ｒは、式(ii)： （式中、 Ｐ2は、フェニルまたはビフェニルであり、 Ｐ3は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ａは、結合または基(ＣＨ2)p−Ｒ8−(ＣＨ2)q（ここで、Ｒ8は、酸素、Ｓ (Ｏ)m（ここで、ｍは、０〜２である）、カルボニル、ＣＯ2またはＣＨであり、 ｐおよびｑは、独立して、０〜３である）であり、 Ｒ1およびＲ2は、式(ｉ)における前記定義と同じである） で示される基であり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ であり、 ｎは、１または２であり、 Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり、 Ｂは、−ＣＨＲ9ＣＨＲ10または−ＣＲ9＝ＣＲ10であり、ここで、Ｒ9および Ｒ10は、独立して水素またはＣ1-6アルキルである］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。 Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であっても、直鎖状であっ ても分枝鎖状であってもよい。 基Ｐ1、Ｐ2およびＰ3は、芳香族または飽和複素環式環であってもよい。芳香 族複素環式環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ジアゾ リル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル 、 ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。飽和環の例としては、ピ ペリジン、モルホリンおよびピペラジン環が挙げられる。基Ｐ1、Ｐ2およびＰ3 の各々は、炭素原子を介して、または、存在する場合は窒素原子を介して、分子 の残部に連結することができる。 Ｒが式(ｉ)で示される基である場合、Ｐ1は、好ましくは、フェニルであり、 Ｒ1は、好ましくは、ハロゲンであり、Ｒ2は、好ましくは、Ｃ1-6アルキル、例 えばメチルである。 式(ii)で示される好ましい基は、Ｐ2およびＰ3が共にフェニルであり、Ａが酸 素であるもの、ならびに、Ｐ2がビフェニルであり、Ａが結合であり、Ｐ3が酸素 、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員環式 環であるものが挙げられる。さらに好ましくは、Ｐ3は、３個のヘテロ原子を含 有する５員環、特に、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基である。Ｒが式 (ii)で示される基である場合、Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、Ｃ1-6アルキル、 特に、メチルである。Ｐ2がビフェニル基である場合、１個以上のＲ2の置換基が 存在してもよい。 最も好ましくは、Ｒは、以下の構造式： で示される式(ii)で示される基である。 好適には、Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6 アルコキシである。好ましく、Ｒ3は、メトキシなどのＣ1-6アルコキシである。 好ましくは、ｎは、１である。 好適には、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ4は、水 素またはメチルなどのＣ1-4アルキルである。 好ましくは、Ｒ9およびＲ10は、基Ｂがインドールまたはインドリン環に一部 を形成するように共に水素である。 特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： １−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−２,３−ジヒドロ−５−メ トキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)]−１Ｈ−インドール、 １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−５−メトキシ −６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−５−メトキシ−６−(４−メチル −１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[２'−ブロモ−３'−メトキシチオフェン−４'−イルカルボニル]インドール 、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[４'−フェノキシベンゾイル]インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 ５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１Ｈ−インドール、または ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(１−ピペ ラジニル)−１Ｈ−インドール、または それらの医薬的に許容される塩。 式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に許容される塩である。これ らとしては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン 酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トル エンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形で存在することが可能であ る。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何および光学異性体ならびに ラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。 さらなる態様では、本発明は、 (ａ)式(II)： Ｒ−ＣＯＬ (II) ［式中、Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｂ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合であり、Ｐ2がフェニル基であ る化合物について、式(IV)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｐ2は、 フェニルであり、Ｘは、離脱基である］ で示される化合物を、求核試薬Ｒ1−Ｐ3［ここで、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)にお ける定義と同じである］と反応させるか、または、 (ｃ)式(Ｖ)： ［式中、Ｒ、Ｒ3、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物を、式(VI)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 (VI) ［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲンである］ で示される化合物と反応させるか、または (ｄ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合である化合物について、式(VII )： ［式中、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり 、Ｙは、ハロゲンまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である］ で示される化合物を、式(VIII)： ［式中、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｅ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合である化合物について、式(IX) ： ［式中、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである ］ で示される化合物を、式(Ｘ)： ［式中、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは式(VII)にお ける定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するもので ある。 式(II)で示される好適な活性化カルボン酸誘導体としては、アシルハロゲン化 物および酸無水物が挙げられる。式(II)で示される活性化化合物は、対応するカ ルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた はジフェニルホスホリルアゾールなどのカップリング試薬と反応させることによ って反応させることもできる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特にクロロである。 式(II)で示される化合物は、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンな どの塩基の存在下、室温または高温で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンな どの不活性有機溶媒中、式(III)で示される化合物と反応させる。インドールの 場 合、ＫＯtBuなどの塩基が必要である。 式(II)で示される化合物は、標準的な方法を用いて、式(XI)： ＲＣＯ2Ｈ (XI) ［式中、Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物から製造することができる。例えば、酸塩化物は、五塩化リン 、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって製造することができる。 酸無水物は、好適な酸無水物、例えば、トリフルオロ酢酸無水物との反応によっ て製造することができる。 式(IV)で示される化合物と求核試薬Ｒ1−Ｐ3との反応は、好ましくは、水素化 ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で 行われる。好ましくは、離脱基Ｘは、ハロ、特に、クロロである。好ましくは、 基Ｒ2は、基Ｘに対してオルト位またはパラ位の、電子吸引基、例えば、ニトロ 、ＣＯＣＨ3またはシアノである。 式(Ｖ)で示される化合物と式(VI)で示される化合物との反応は、好適には、任 意の塩基を有するアルコールまたはニトリル溶媒中で、別法としては、塩基の不 在下、クロロベンゼンなどの非極性溶媒中で、行われる。好適には、該反応は、 室温または高温、好ましくは、反応混合物の還流温度で行われる。 式(VII)および(VIII)で示される化合物の反応ならびに式(IX)および(Ｘ)で示 される化合物の反応は、室温または高温で、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ ウムなどの炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩のような塩基の存在下、エーテル などの溶媒中、Ｐd(ＰＰh3)4などの遷移金属触媒の存在下で行うことができる。 式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)および(XI)で示され る中間化合物は、市販品として入手可能であるか、または、ＥＰ Ａ ５３３２６ ６／７／８に概略記載されている方法のような標準的な方法を用いて製造するこ とができる。 例えば、基Ｒ4が水素原子である場合、前記方法のいずれかの間に、ある種の 反応性置換基を保護することが必要であることは、当業者に明らかであろう。好 適な保護基ならびにそれらの結合および除去方法は、グリーン・ティ・ダブリュ (Ｇreene Ｔ.Ｗ.)、「プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シン セシス」（Ｐrotective groups in organic synthesis）ニューヨーク、ウィリ ー（Ｗiley）（１９８１）に開示されているものなど有機化学の技術分野では慣 用的である。 例えば、第２アミンは、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル 誘導体として保護することができる。これらの基は、慣用手段によって除去する ことができる。 カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケ トン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保 護することができる。脱保護は、標準的な条件を用いて行われる。 式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な技術を用いて式(Ｉ)で示される別の化合 物に転換することができる。例えば、Ｒ4が水素である場合、不活性溶媒中、１ モル当量のハロゲン化Ｃ1-6アルキルおよび１モル当量の好適な塩基を用いて、 慣用のアルキル化によって、Ｃ1-6アルキル基を導入することが可能である。Ｒ1 またはＲ2が酸の基である式(Ｉ)で示される化合物は、通常の方法を用いて、エ ステル化することができる。 ５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、鬱病、季節的障害（seasonal effec tive disorder）および気分変調を含む気分障害；全身性不安、パニック障害、 広所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害（obsessive compulsive disorder）および 心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆、健忘障害および年齢関連記憶機 能障害を含む記憶障害；および神経性食欲不振症および神経性多食症を含む食事 行動の障害などのＣＮＳ障害の治療において有用である。他のＣＮＳ障害として は、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩誘発パーキンソン 症候群および向遅発性口唇ジスキネジー、ならびに他の精神障害が挙げられる。 ５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、過プロラクチン血症などの内分泌障 害の治療において、血管痙攣（特に、脳血管系における）および高血圧症、なら びに、自動運動性および分泌の変化を含む胃腸管の障害の治療において有用でも ある。それらは、性的機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は、治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生 理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 本発明は、前記障害の治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生理 学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造のための、一般式(Ｉ)で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す るものである。 さらなる態様では、本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的 に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与する ことからなる前記障害の治療方法を提供するものである。 特に、本発明は、鬱病の治療または予防用の、一般式(Ｉ)で示される化合物ま たはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 本発明化合物が１種類以上の他の治療薬、例えば、別の抗鬱薬と一緒に使用す るのが好都合であることは、当業者によって明らかであろう。 本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし くは溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するもの でもある。 好適には室温および大気圧での混合によって調製される本発明の医薬組成物は 、通常、経口投与、非経口投与または直腸内投与に適しており、そのままで、錠 剤、カプセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉 末剤、注射用もしくは輸液用の溶液剤もしくは懸濁液剤、または坐剤の形態であ ってもよい。一般に、経口投与用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、結合剤、 充填剤、錠剤形成用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の補形剤 を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従 って、被覆されてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロ ッ プ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいか、または、使用前に水または他 の好適な賦形剤で再構成するための乾燥粉末の形態であってもよい。好適な液体 調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、保存剤 、および所望により、慣用のフレーバーリング剤または着色剤などの慣用の添加 剤を含有してもよい。 非経口投与について、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬的 に許容される塩および無菌賦形剤を用いて調製される。当該化合物は、賦形剤お よび使用する濃度に依存して、賦形剤に懸濁させることも溶解させることもでき る。溶液剤を調製する際に、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後 、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。好適には 、局所麻酔薬、保存薬および緩衝化剤などの添加剤を賦形剤に溶解させる。安定 性を増強するために、当該組成物は、バイアル中に充填し、水を真空除去した後 、冷凍することができる。非経口懸濁液は、当該化合物を溶解する代わりに賦形 剤に懸濁し、滅菌が濾過によって行われることができないことを除いて、実質的 に同一の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンに曝露させることによ って滅菌した後、無菌賦形剤に懸濁させることができる。好都合には、界面活性 剤または湿潤剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。 当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、 好ましくは、１０〜６０重量％含有してもよい。 前記障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の 体重、および他の同様の因子で変わるであろう。しかしながら、一般的なガイド として、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好適には、１.０〜２ ００mgであり、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回、 投与される。かかる治療は、数週間または数カ月間継続してもよい。本発明に従 って投与する場合、本発明化合物を用いて許容されない毒性効果は、予想されな い。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。 中間体１ Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]アミノア セトアルデヒドジチメルアセタール ４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゼンアミン（５g、 ０.０２３モル）のエタノール（１５０ml）およびジメトキシエタナール（９.５ g、１.２当量）中懸濁液を、標準温度および圧力下で、１０％パラジウム−炭（ ３g）を用いて３時間水素添加した。該懸濁液をキーゼルグール(kieselguhr)を 介して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。Ｆｃ ｃに付して２％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製して、 標記化合物（６.６４g、９５％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.３８(３Ｈ,ｓ)、２.６３(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.１１(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.２ １(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)、３.４２(６Ｈ,ｓ)、３.８１(３Ｈ,ｓ)、４.５８(１Ｈ,ｔ, Ｊ＝２)、６.２７(１Ｈ,ｍ)、６.３２(１Ｈ，ｍ)、６.７２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)。 中間体２ １−Ｈ−[５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)]インドール ０℃で、中間体１（６.６g、０.０２モル）のＴＦＡ（２７ml）中溶液を、ア ルゴン雰囲気下、ＴＦＡＡ（２７ml）で処理した。さらにＴＦＡ（４０ml）を添 加し、該反応を４８時間加熱還流させた。該溶液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸 エチル中に取り、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ (Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物を得た(１.２１g、７１ ％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.７０(３Ｈ,ｓ)、２.６７(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.１２(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.９ ０(３Ｈ,ｓ)、６.４５(１Ｈ,ｍ)、７.０(１Ｈ,ｓ)、７.０８(１Ｈ,ｓ)、７.１２ (１Ｈ,ｍ)、８.２１(１Ｈ,ｂｒ ｓ)。 中間体３ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドー ル 氷酢酸中の中間体２（０.５g、２ミリモル）を、室温で撹拌しつつ１時間、シ アノホウ水素化ナトリウム（０.７５g、１.２ミリモル）で処理した。該混合物 を水で希釈し、１０％ＮaＯＨ水溶液で塩基性化した。該生成物をジクロロメタ ン（３ｘ）中に抽出し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、蒸発させて、茶色の固 体として標記化合物を得た（０.４９g、９９％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ： ２.７２(３Ｈ,ｓ)、３.０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６)、３.１５(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.２ ３(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６)、３.８０(３Ｈ,ｓ)、６.３９(１ Ｈ,ｓ)、６.７７(１Ｈ,ｓ)。 中間体４ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドー ル アルゴン下で室温での、中間体３（２８０mg、１.１ミリモル）の１,２−ジク ロロエタン（１５ml）中撹拌溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０.３１ml、 ２.８ミリモル）で処理した。該混合物を室温で１時間維持し、次いで、ジイソ プロピルエチルアミン（０.２５ml、１.５ミリモル）で処理し、還流下で２時間 加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール（１０ml）で処理し 還流下で１時間加熱した。該溶液を真空下で濃縮し、残留物を１０％Ｎa2ＣＯ3 溶液（２０ml）で塩基性化し、ジクロロメタン（２ｘ２０ml）で抽出した。合わ せた抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮して、茶色の油状物として標 記化合物を得た(２７０mg、１００％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz）ＣＤＣl3 δ：６.７２(１Ｈ,ｓ)、６.３８(１Ｈ,ｓ)、３.７９(３Ｈ,ｓ)、３.５２(２Ｈ ,ｔ)、２.６−３.１(１２Ｈ,ｍ)。 中間体５ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−tert−ブトキシカルボニル−１− ピペラジニル)−１Ｈ−インドール 中間体４（２７０mg、１.１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３０ml、 ２.２ミリモル）のジクロロメタン（８ml）中撹拌溶液を、ジ−tert−ブチルジ カーボナート（２００mg、１.０ミリモル）のジクロロメタン（５ml）中溶液で 処理し、該混合物を室温で３時間維持し、１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（１０ml）で処 理し、ジクロロメタン（２ｘ１５ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ( Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに 付して酢酸エチルで溶離して、ベージュ色の固体として標記化合物を得た(１３ ０mg、３８％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz）ＣＨＣl3 δ：６.７４(１Ｈ,ｓ)、６.３４(１Ｈ,ｓ)、３.８０(３Ｈ,ｓ)、３.４８−３. ６４(７Ｈ,ｍ)、２.９０−３.０５(６Ｈ,ｍ)、１.４８(９Ｈ,ｓ)。 実施例１ １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−５−メトキシ −６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール 乾燥ＴＨＦ（２４ml）およひ水酸化ナトリウム（０.５４６g）を含有する水（ ２４ml）中の中間体３（２２０mg、０.８９ミリモル）の溶液を、４−ブロモ３ −メチルベンゾイルクロリド（８７０mg、１.５８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ ０ml）中溶液で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水を 添加し、該混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥 させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、真空濃縮して、黄色の泡状物として標記化合物を得 た。ＦＣＣに付して１％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精 製して、薄黄色の油状物として生成物を得た(０.５g、１２％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.３８(３Ｈ,ｓ)、２.４２(３Ｈ,ｓ)、２.６７(５Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.０２−３ .１７(５Ｈ,ｍ)、３.８７(３Ｈ,ｓ)、３.９８(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.２１(１Ｈ,ｂ ｒ ｓ)、６.７２(１Ｈ,ｓ)、７.２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)、７.４１(１Ｈ,ｓ)、７. ６１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)、７.９８(１Ｈ,ｂｒ ｓ)。 実施例２ １−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−２,３−ジヒドロ−５−メ トキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)]−１Ｈ−インドール 実施例１(０.１３g、０.２９ミリモル)、４−ピリジニルホウ酸(０.０４g、０ .２９ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１５mg ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５ml）およびＤＭＥ（５ml）の混合物 を、アルゴン下、還流させながら４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温 に冷却させ、水に添加し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層 を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空濃縮して、油状物を得た。ＦＣＣに付して２％メ タノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製して、標記化合物を得た (０.０７g、３５％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.３２(３Ｈ,ｓ)、２.３８(３Ｈ,ｓ)、２.６８(５Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.０７−３ .１８(５Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.８５(３Ｈ,ｓ)、４.１０(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.２８(１ Ｈ,ｂｒ ｓ)、６,７８(１Ｈ,ｓ)、７.３０(３Ｈ,ｍ)、７.４５−７.５(２Ｈ,ｍ) 、８.０２(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、８.７(２Ｈ,ｓ,Ｊ＝６)。 実施例３ １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−５−メトキシ−６−(４−メチル −１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール 中間体２（０.２５ｇ）１.０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（０. １１４g、１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ml）中混合物に、乾燥ＴＨＦ(１０ml )中の４−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリド（０.２８３g、１.０ミリモル ）を添加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、ジ クロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾 過し、真空濃縮して、粗製生成物を得た。Ｆｃｃに付して３％メタノール／ジク ロロメタンで溶離することによって精製して、薄黄色の油状物として標記化合物 を得た(７０mg、１５％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.４１(３Ｈ,ｓ)、２.４９(３Ｈ,ｓ)、３.１２(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.４４(４ Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.９２(３Ｈ,ｓ)、６.５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２)、７.０３(１Ｈ,ｓ)、 ７.１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２)、７.３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)、７.５３(１Ｈ,ｍ)、７. ５８(１Ｈ,ｓ)、７.６８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)。 実施例４ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[２'−ブロモ−３'−メトキシチオフェン−４'−イルカルボニル]インドール 中間体４（０.２g）のＴＨＦ（５ml）と水酸化ナトリウム（Ｈ2Ｏ ５ml中０. １g）との混合物中溶液を４−ブロモ−３−メトキシチオフェン−２−カルボン 酸クロリド（０.３１g）のＴＨＦ（５ml）中溶液で処理した。反応混合物を室温 で１０時間撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出 物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物 を得た(０.２１g、５３％)。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.４０(３Ｈ,ｓ)、２.６７(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.０４−３.１７(６Ｈ,ｍ)、３ .８２−４.０２(８Ｈ,ｍ)、６.７８(１Ｈ,ｓ)、７.４１(１Ｈ,ｓ)、８.０１(１ Ｈ,ｓ)。 実施例５ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[４'−フェノキシベンゾイル]インドール 中間体４（０.２g）のＴＨＦ（２ml）および水酸化ナトリウム（Ｈ2Ｏ ２ml中 ０.１g）中溶液を、４−フェノキシベンゾイルクロリド（０.２８g）のＴＨＦ（ ５ml）中溶液で処理した。該反応物を一晩撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタン で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物を 得、これを、溶離液としてＣＨ2Ｃl2〜９６％ＣＨ2Ｃl2／４％MeＯＨを用いてカ ラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を薄黄色の油状物として 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ： ２.４１(３Ｈ,ｓ)、２.６９(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.９７−３.１４(６Ｈ,ｍ)、３ ８４(３Ｈ,ｓ)、４.１１(２Ｈ,ｂｒ ｓ)、６.７７(１Ｈ,ｓ)、６.９５−７.０８ (５Ｈ,ｍ)、７.１９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６)、７.３９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６)、７.５３(２ Ｈ,ｄ,Ｊ＝６)。 実施例６ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール ２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)[ １,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸(ＥＰ ０ ５３３ ２６８ Ａ１−中間体４ ２)（４１０mg、０.００１４モル）を塩化チオニル（１５ml）で処理し、還流下 で２時間加熱した。該溶液を真空濃縮して、黄色油状物として酸塩化物を得た。 これを乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（２０ml）および水酸化 ナトリウム（１００mg、０.００２４モル）を含有するＨ2Ｏ（１０ml）中の中間 体３（３００mg、０.００１２モル）の撹拌溶液に添加した。該混合物を室温で ２０時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、約１５mlの体積とし、ジクロロメタン （２ｘ４０ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空濃縮 して、黄色油状物を得、これを酢酸エチル／６０−８０ペトロールから結晶化し て、ベージュ色の固体として標記化合物を得た(５００mg、８０％)。融点２１３ −２１４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨz,８０℃,ＣＤＣl3） δ：７.９７(１Ｈ,ｓ)、７.９３(１Ｈ,ｄ)、７.６０(２Ｈ,ｄ)、７.４０(２Ｈ ,ｄ)、７.３１(１Ｈ,ｄ)、６.７３(１Ｈ,ｓ)、４.１３(２Ｈ,ｔ)、３.８２(３Ｈ ,ｓ)、３.０５(２Ｈ,ｔ)、２.９７(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.６３(３Ｈ,ｓ)、２.４７ −２.５５(４Ｈ,ｍ)、２.３４(３Ｈ,ｓ)、２.２９(３Ｈ,ｓ)、観察するのに広す ぎる１芳香族プロトン。 実施例７ ５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１Ｈ−インドール アルゴン下での中間体２（３００mg、０.００１２モル）の乾燥ＴＨＦ（３０ ml）中撹拌溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１４０mg、０.００１２モル）で処 理し、室温で２０分間維持した。得られた混合物を４−[２−メチル−４−(５− メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル]ベンゾイルクロリド （０．００１４モル）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）中溶液で処理し、該混合物を室温 で２０時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（２ ０ml）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ４０ml）で抽出した。合わせ抽出物を乾 燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー に付して０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。酢酸エチル／６０− ８０ペトロールからの結晶化により標記化合物を黄色固体として得た(２２０mg 、３５％)。融点１７５−１７７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ：２.３９(６Ｈ,ｓ)、２.６８(７Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.２０(４Ｈ,ｂｒ ｓ)、３ .９５(３Ｈ,ｓ)、６.５５(１Ｈ,ｄ)、７.０５(１Ｈ,ｓ)、７.２８(１Ｈ,ｄ)、７ .３８(１Ｈ,ｄ)、７.５１(２Ｈ,ｄ)、７.８２(２Ｈ,ｄ)、７.９９(１Ｈ,ｄ)、８ .０４(１Ｈ,ｓ)、８.１０(１Ｈ,ｓ)。 実施例８ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(１−ピペ ラジニル)−１Ｈ−インドール ２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)[ １,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸(ＥＰ ０ ５３３ ２６８ Ａ１、中間体４ ２)（２０５mg、０.７０ミリモル）を塩化チオニル（５ml）で処理し、還流下で ２時間加熱した。該溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物として酸塩化物を得た 。これを乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶解させ、ＴＨＦ（５ml）およびＮaＯＨ（５６m g、１４ミリモル）を含有するＨ2Ｏ（５ml）中の中間体５（２０５mg、０６１ミ リモル）の撹拌溶液に添加した。該混合物を室温で０.５時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２ ０ml）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥 させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮させた。残留物質を酢酸エチル／エ ーテルから結晶化して、白色固体を得た(２８０mg)。これをメタノール（１０ml ）に溶解させ、エーテル／ＨＣl（３.３Ｍ溶液２ml）で処理し、室温で２０時間 放置した。晶出した固体を濾過し、乾燥させ、ベージュ色の固体として標記化合 物の塩酸塩を得た(１９０mg)。融点１５３−１５５℃。 ＨＣl塩：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz）ｄ6ＤＭＳＯ δ：９.４５(２Ｈ,ｂｒ ｓ)、７.８７−８.００(３Ｈ,ｍ)、７.６８(２Ｈ,ｂ ｒ ｄ)、７.５２(２Ｈ,ｄ)、７.４５(１Ｈ,ｄ)、７.００(１Ｈ,ｓ)、４.０６(２ Ｈ,ｂｒ ｔ)、３.８０(３Ｈ,ｓ)、３.１０−３.３５(８Ｈ,ｂｒ ｓ)、３.０５( ２Ｈ,ｔ)、２.６９(３Ｈ,ｓ)、２.３７(３Ｈ,ｓ)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪ ＡＥＮ 9454−4Ｃ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 401/10 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/10 ２０９ 409/06 ２０９ 9159−4Ｃ 409/06 ２０９ 413/10 ２０９ 9159−4Ｃ 413/10 ２０９ (31)優先権主張番号 ９３２２２５１．１ (32)優先日 1993年10月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２２２５２．９ (32)優先日 1993年10月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２５７５３．３ (32)優先日 1993年12月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ダックワース，デイビッド・マルコム イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ジェンキンス，サラ・マーガレット イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒは、式(ｉ)： （式中、 Ｐ1は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル コキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シ アノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、 ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり 、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｘは 、１〜３である） で示される基であるか、または Ｒは、式(ii)： （式中、 Ｐ2は、フェニルまたはビフェニルであり、 Ｐ3は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ａは、結合または基(ＣＨ2)p−Ｒ8−(ＣＨ2)q（ここで、Ｒ8は、酸素、Ｓ (Ｏ)m(ここで、ｍは、０〜２である)、カルボニル、ＣＯ2またはＣＨであり、ｐ およびｑは、独立して、０〜３である）であり、 Ｒ1およびＲ2は、式(ｉ)における前記定義と同じである） で示される基であり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ であり、 ｎは、１または２であり、 Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり、 Ｂは、−ＣＨＲ9ＣＨＲ10または−ＣＲ9＝ＣＲ10であり、ここで、Ｒ9および Ｒ10は、独立して水素またはＣ1-6アルキルである］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒが式(ii)で示される基である請求項１記載の化合物。 ３．Ｐ2がビフェニルであり、Ｐ3がオキサジアゾリル基である請求項２記載の 化合物。 ４．Ｒ1およびＲ2がＣ1-6アルキルである請求項２または３記載の化合物。 ５．Ｒ3がＣ1-6アルコキシである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ4が水素またはＣ1-4アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の 化合物。 ７．１−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−２,３−ジヒドロ−５ −メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)]−１Ｈ−インドール、 １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−５−メトキシ −６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 １−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)−５−メトキシ−６−(４−メチル −１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[２'−ブロモ−３'−メトキシチオフェン−４'−イルカルボニル]インドール 、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ −[４'−フェノキシベンゾイル]インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)−１Ｈ−インドール、 ５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１Ｈ−インドール、または ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−[４−(２−メチル−４−(５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)ベンゾイル]−６−(１−ピペ ラジニル)−ＩＨ−インドール、または それらの医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８．(ａ)式(II)： Ｒ−ＣＯＬ (II) ［式中、Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｂ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合であり、Ｐ2がフェニル基であ る化合物について、式(IV)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｐ2は、 フェニルであり、Ｘは、離脱基である］ で示される化合物を、求核試薬Ｒ1−Ｐ3［ここで、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)にお ける定義と同じである］と反応させるか、または、 (ｃ)式(Ｖ)： ［式中、Ｒ、Ｒ3、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物を、式(VI)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 (VI) ［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Halは、ハロゲンである］ で示される化合物と反応させるか、または (ｄ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合である化合物について、式(VII )： ［式中、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり 、Ｙは、ハロゲンまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である］ で示される化合物を、式(VIII)： ［式中、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｅ)Ｒが式(ii)で示される基であり、Ａが結合である化合物について、式(IX) ： ［式中、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｂおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである ］ で示される化合物を、式(Ｘ)： ［式中、Ｒ1およびＰ3は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは式(VII)にお ける定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式(I)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 ９．治療用の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 １０．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担 体または賦形剤からなることを特徴とする医薬組成物。
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