JP3328936B2 - ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体 - Google Patents

５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規尿素誘導体、それらの製造方法、なら
びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
EP A 0 533 266/7/8には、5HT1Dレセプター拮抗活性
を有すると言われる一連のベンズアニリド誘導体が開示
されている。これらの化合物は、種々のCNS障害の治療
に有用であると主張されている。
今、構造的に異なるクラスの化合物が見いだされ、5H
T1D拮抗活性を示すことが判明した。したがって、第１
の態様では、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは、式（ｉ）： （式中、 P1は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から
選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の
複素環式環であり、 R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アル
キル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アシ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、SR5、SO
R5、SO2R5、SO2NR5R6、CO2R5、CONR5R6、CONR5（CH2）x
CO2R6、NR5R6、NR5CO2R6、CR5＝NOR6であり、ここで、R
5およびR6は、独立して、水素またはC1-6アルキルであ
り、ｘは、１〜３である） で示される基であるか、または Ｒは、式（ii）： （式中、 P2は、フェニルまたはビフェニルであり、 P3は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から
選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の
複素環式環であり、 Ａは、結合または基（CH2）ｐ−R8−（CH2）ｑ（ここ
で、R8は、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０〜２で
ある）、カルボニル、CO2またはCHであり、ｐおよびｑ
は、独立して、０〜３である）であり、 R1およびR2は、式（ｉ）における前記定義と同じであ
る） で示される基であり、 R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルま
たはC1-6アルコキシであり、 ｎは、１または２であり、 R4は、水素またはC1-6アルキルであり、 Ｂは、−CHR9CHR10または−CR9＝CR10であり、ここ
で、R9およびR10は、独立して水素またはC1-6アルキル
である］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。
C1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であ
っても、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。
基P1、P2およびP3は、芳香族または飽和複素環式環で
あってもよい。芳香族複素環式環の例としては、チエニ
ル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ジアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル
が挙げられる。飽和環の例としては、ピペリジン、モル
ホリンおよびピペラジン環が挙げられる。基P1、P2およ
びP3の各々は、炭素原子を介して、または、存在する場
合は窒素原子を介して、分子の残部に連結することがで
きる。
Ｒが式（ｉ）で示される基である場合、P1は、好まし
くは、フェニルであり、R1は、好ましくは、ハロゲンで
あり、R2は、好ましくは、C1-6アルキル、例えばメチル
である。
式（ii）で示される好ましい基は、P2およびP3が共に
フェニルであり、Ａが酸素であるもの、ならびに、P2が
ビフェニルであり、Ａが結合であり、P3が酸素、窒素ま
たは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す
る５〜７員環式環であるものが挙げられる。さらに好ま
しくは、P3は、３個のヘテロ原子を含有する５員環、特
に、1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基である。Ｒ
が式（ii）で示される基である場合、R1およびR2は、好
ましくは、C1-6アルキル、特に、メチルである。P2がビ
フェニル基である場合、１個以上のR2の置換基が存在し
てもよい。
最も好ましくは、Ｒは、以下の構造式： で示される式（ii）で示される基である。
好適には、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6
アルキルまたはC1-6アルコキシである。好ましく、R
3は、メトキシなどのC1-6アルコキシである。
好ましくは、ｎは、１である。
好適には、R4は、水素またはC1-6アルキルである。好
ましくは、R4は、水素またはメチルなどのC1-4アルキル
である。
好ましくは、R9およびR10は、基Ｂがインドールまた
はインドリン環に一部を形成するように共に水素であ
る。
特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられ
る： １−［３−メチル−４−（４−ピリジル）ベンゾイ
ル］−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）］−1H−インドール、 １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−2,3−
ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−1H−インドール、 １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−５−メ
トキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1H−
インドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−［2'−ブロモ−3'−メトキシ
チオフェン−4'−イルカルボニル］インドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−［4'−フェノキシベンゾイ
ル］インドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メ
チル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−1H−インドール、 ５−メトキシ−１−［４−（２−メチル−４−（５−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェニ
ル）ベンゾイル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−1H−インドール、または 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メ
チル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（１−ピペラ
ジニル）−1H−インドール、または それらの医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に
許容される塩である。これらとしては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩
が挙げられる。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形
で存在することが可能である。本発明は、式（Ｉ）で示
される化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラ
セミ混合物を含むそれらの混合物を包含することが理解
されるであろう。
さらなる態様では、本発明は、 （ａ）式（II）： Ｒ−COL （II） ［式中、Ｒは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ
は、離脱基である］ で示される化合物を式（III）： ［式中、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）における定義
と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｂ）Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが結合であ
り、P2がフェニル基である化合物について、式（IV）： ［式中、R2、R3、R4およびｎは、式（Ｉ）における定義
と同じであり、P2は、フェニルであり、Ｘは、離脱基で
ある］ で示される化合物を、求核試薬R1−P3［ここで、R1およ
びP3は、式（Ｉ）における定義と同じである］と反応さ
せるか、または、 （ｃ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ、R3、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）における定義
と同じである］ で示される化合物を、式（VI）： R4N（CH2CH2Hal）２ （VI） ［式中、R4は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ha
lは、ハロゲンである］ で示される化合物と反応させるか、または （ｄ）Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが結合であ
る化合物について、式（VII）： ［式中、P2、R2、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）にお
ける定義と同じであり、Ｙは、ハロゲンまたは−OSO2CF
3である］ で示される化合物を、式（VIII）： ［式中、R1およびP3は、式（Ｉ）における定義と同じで
ある］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｅ）Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが結合であ
る化合物について、式（IX）： ［式中、P2、R2、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）にお
ける定義と同じである］で示される化合物を、式
（Ｘ）： ［式中、R1およびP3は、式（Ｉ）における定義と同じで
あり、Ｙは式（VII）における定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
製造方法を提供するものである。
式（II）で示される好適な活性化カルボン酸誘導体と
しては、アシルハロゲン化物および酸無水物が挙げられ
る。式（II）で示される活性化化合物は、対応するカル
ボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾール
などのカップリング試薬と反応させることによって反応
させることもできる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特に
クロロである。
式（II）で示される化合物は、典型的には、トリエチ
ルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、室温また
は高温で、DMF、THFまたはジクロロメタンなどの不活性
有機溶媒中、式（III）で示される化合物と反応させ
る。インドールの場合、KOtBuなどの塩基が必要であ
る。
式（II）で示される化合物は、標準的な方法を用い
て、式（XI）： RCO2H （XI） ［式中、Ｒは、式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物から製造することができる。例えば、
酸塩化物は、五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チ
オニルとの反応によって製造することができる。酸無水
物は、好適な酸無水物、例えば、トリフルオロ酢酸無水
物との反応によって製造することができる。
式（IV）で示される化合物と求核試薬R1−P3との反応
は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在
下、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行われ
る。好ましくは、離脱基Ｘは、ハロ、特に、クロロであ
る。好ましくは、基R2は、基Ｘに対してオルト位または
パラ位の、電子吸引基、例えば、ニトロ、COCH3または
シアノである。
式（Ｖ）で示される化合物と式（VI）で示される化合
物との反応は、好適には、任意の塩基を有するアルコー
ルまたはニトリル溶媒中で、別法としては、塩基の不在
下、クロロベンゼンなどの非極性溶媒中で、行われる。
好適には、該反応は、室温または高温、好ましくは、反
応混合物の還流温度で行われる。
式（VII）および（VIII）で示される化合物の反応な
らびに式（IX）および（Ｘ）で示される化合物の反応
は、室温または高温で、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナ
トリウムなどの炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩のよ
うな塩基の存在下、エーテルなどの溶媒中、Pd（PPh3）
４などの遷移金属触媒の存在下で行うことができる。
式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VI
II）、（IX）、（Ｘ）および（XI）で示される中間化合
物は、市販品として入手可能であるか、または、EP A 5
33266/7/8に概略記載されている方法のような標準的な
方法を用いて製造することができる。
例えば、基R4が水素原子である場合、前記方法のいず
れかの間に、ある種の反応性置換基を保護することが必
要であることは、当業者に明らかであろう。好適な保護
基ならびにそれらの結合および除去方法は、グリーン・
ティ・ダブリュ（Greene T.W.）、「プロテクティブ・
グループズ・イン・オーガニック・シンセシス」（Prot
ective groups in organic synthesis）ニューヨーク、
ウィリー（Wiley）（1981）に開示されているものなど
有機化学の技術分野では慣用的である。
例えば、第２アミンは、ベンジル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはトリチル誘導体として保護することがで
きる。これらの基は、慣用手段によって除去することが
できる。
カルボン酸基は、エステルとして保護することができ
る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケター
ル、チオアセタールまたはチオケタールとして保護する
ことができる。脱保護は、標準的な条件を用いて行われ
る。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて
式（Ｉ）で示される別の化合物に転換することができ
る。例えば、R4が水素である場合、不活性溶媒中、１モ
ル当量のハロゲン化C1-6アルキルおよび１モル当量の好
適な塩基を用いて、慣用のアルキル化によって、C1-6ア
ルキル基を導入することが可能である。R1またはR2が酸
の基である式（Ｉ）で示される化合物は、通常の方法を
用いて、エステル化することができる。
5HT1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、鬱病、季節的
障害（seasonal effective disorder）および気分変調
を含む気分障害；全身性不安、パニック障害、広所恐怖
症、社会恐怖症、強迫障害（obsessive compulsive dis
order）および心的外傷後ストレス障害を含む不安障
害；痴呆、健忘障害および年齢関連記憶機能障害を含む
記憶障害；および神経性食欲不振症および神経性多食症
を含む食事行動の障害などのCNS障害の治療において有
用である。他のCNS障害としては、パーキンソン病、パ
ーキンソン病における痴呆、神経弛緩誘発パーキンソン
症候群および向遅発性口唇ジスキネジー、ならびに他の
精神障害が挙げられる。
5HT1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、過プロラクチ
ン血症などの内分泌障害の治療において、血管痙攣（特
に、脳血管系における）および高血圧症、ならびに、自
動運動性および分泌の変化を含む胃腸管の障害の治療に
おいて有用でもある。それらは、性的機能不全の治療に
おいても有用である。
したがって、本発明は、治療用の、一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその生理学的に許容される塩もしく
は溶媒和物を提供するものである。
本発明は、前記障害の治療用の、一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは
溶媒和物を提供するものである。
別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造の
ための、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩もしくは溶媒割和物の使用を提供する
ものである。
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒
和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与すること
からなる前記障害の治療方法を提供するものである。
特に、本発明は、鬱病の治療または予防用の、一般式
（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明化合物が１種類以上の他の治療薬、例えば、別
の抗鬱薬と一緒に使用するのが好都合であることは、当
業者によって明らかであろう。
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および医薬的に
許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでも
ある。
好適には室温および大気圧での混合によって調製され
る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与
または直腸内投与に適しており、そのままで、錠剤、カ
プセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用の溶液剤
もしくは懸濁液剤、または坐剤の形態であってもよい。
一般に、経口投与用組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態で
あってもよく、結合剤、充填剤、錠剤形成用滑沢剤、崩
壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の補形剤を含有
してもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知ら
れている方法に従って、被覆されてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液
剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形
態であってもよいか、または、使用前に水または他の好
適な賦形剤で再構成するための乾燥粉末の形態であって
もよい。好適な液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水
性賦形剤（食用油を含んでもよい）、保存剤、および所
望により、慣用のフレーバーリング剤または着色剤など
の慣用の添加剤を含有してもよい。
非経口投与について、流体単位投与形態は、本発明の
化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌賦形
剤を用いて調製される。当該化合物は、賦形剤および使
用する濃度に依存して、賦形剤に懸濁させることも溶解
させることもできる。溶液剤を調製する際に、当該化合
物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後、好適なバイ
アルまたはアンプル中に充填し、密封することができ
る。好適には、局所麻酔薬、保存薬および緩衝化剤など
の添加剤を賦形剤に溶解させる。安定性を増強するため
に、当該組成物は、バイアル中に充填し、水を真空除去
した後、冷凍することができる。非経口懸濁液は、当該
化合物を溶解する代わりに賦形剤に懸濁し、滅菌が濾過
によって行われることができないことを除いて、実質的
に同一の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレ
ンに曝露させることによって滅菌した後、無菌賦形剤に
懸濁させることができる。好都合には、界面活性剤また
は湿潤剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成
物に含まれる。
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を0.1
重量％〜99重量％、好ましくは、10〜60重量％含有して
もよい。
前記障害の治療に使用される化合物の投与量は、通
常、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様の因子
で変わるであろう。しかしながら、一般的なガイドとし
て、好適な単位投与量は、0.05〜1000mg、より好適に
は、1.0〜200mgであり、かかる単位投与量は、１日１回
以上、例えば１日２または３回、投与される。かかる治
療は、数週間または数カ月間継続してもよい。本発明に
従って投与する場合、本発明化合物を用いて許容されな
い毒性効果は、予想されない。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
中間体１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］アミノアセトアルデヒドジメチルアセ
タール ４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンゼンアミン（5g、0.023モル）のエタノール（1
50ml）およびジメトキシエタナール（9.5g、1.2当量）
中懸濁液を、標準温度および圧力下で、10％パラジウム
−炭（3g）を用いて３時間水素添加した。該懸濁液をキ
ーゼルグール（kieselguhr）を介して濾過し、メタノー
ルで洗浄し、蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。Fcc
に付して２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するこ
とによって精製して、標記化合物（6.64g、95％）を得
た。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.38（3H,s）、2.63（4H,br s）、3.11（4H,br s）、
3.21（2H,d,J＝６）、3.42（6H,s）、3.81（3H,s）、4.
58（1H,t,J＝２）、6.27（1H,m）、6.32（1H,m）、6.72
（1H,d,J＝６）。
中間体２ １−Ｈ−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）］インドール ０℃で、中間体１（6.6g、0.02モル）のTFA（27ml）
中溶液を、アルゴン雰囲気下、TFAA（27ml）で処理し
た。さらにTFA（40ml）を添加し、該反応を48時間加熱
還流させた。該溶液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチ
ル中に取り、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水（3x）で
洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて、茶色の固体
として標記化合物を得た（1.21g、71％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.70（3H,s）、2.67（4H,br s）、3.12（4H,br s）、
3.90（3H,s）、6.45（1H,m）、7.0（1H,s）、7.08（1H,
s）、7.12（1H,m）、8.21（1H,br s）。
中間体３ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（１−ピペラジニ
ル）−1H−インドール 氷酢酸中の中間体２（0.5g、２ミリモル）を、室温で
撹拌しつつ１時間、シアノホウ水素化ナトリウム（0.75
g、1.2ミリモル）で処理した。該混合物を水で希釈し、
10％NaOH水溶液で塩基性化した。該生成物をジクロロメ
タン（3x）中に抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、
蒸発させて、茶色の固体として標記化合物を得た（0.49
g、99％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.72（3H,s）、3.0（2H,t,J＝６）、3.15（4H,br
s）、3.23（4H,br s）、3.55（2H,t,J＝６）、3.80（3
H,s）、6.39（1H,s）、6.77（1H,s）。
中間体４ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（１−ピペラジニ
ル）−1H−インドール アルゴン下で室温での、中間体３（280mg、1.1ミリモ
ル）の1,2−ジクロロエタン（15ml）中撹拌溶液をクロ
ロギ酸１−クロロエチル（0.31ml、2.8ミリモル）で処
理した。該混合物を室温で１時間維持し、次いで、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.25ml、1.5ミリモル）で処
理し、還流下で２時間加熱した。該反応混合物を真空濃
縮し、残留物をメタノール（10ml）で処理し還流下で１
時間加熱した。該溶液を真空下で濃縮し、残留物を10％
Na2CO3溶液（20ml）で塩基性化し、ジクロロメタン（2x
20ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して、茶色の油状物として標記化合
物を得た（270mg、100％）。
1H NMR（250MHz）CDCl3 δ:6.72（1H,s）、6.38（1H,s）、3.79（3H,s）、3.5
2（2H,t）、2.6−3.1（12H,m）。
中間体５ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−tert−ブト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−1H−インドール 中間体４（270mg、1.1ミリモル）およびトリエチルア
ミン（0.30ml、2.2ミリモル）のジクロロメタン（8ml）
中撹拌溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボナート（200m
g、1.0ミリモル）のジクロロメタン（5ml）中溶液で処
理し、該混合物を室温で３時間維持し、10％Na2CO3溶液
（10ml）で処理し、ジクロロメタン（2x15ml）で抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃
縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
付して酢酸エチルで溶離して、ベージュ色の固体として
標記化合物を得た（130mg、38％）。
1H NMR（250MHz）CHCl3 δ:6.74（1H,s）、6.34（1H,s）、3.80（3H,s）、3.4
8−3.64（7H,m）、2.90−3.05（6H,m）、1.48（9H,
s）。
実施例１ １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−2,3−ジ
ヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−1H−インドール 乾燥THF（24ml）および水酸化ナトリウム（0.546g）
を含有する水（24ml）中の中間体３（220mg、0.89ミリ
モル）の溶液を、４−ブロモ３−メチルベンゾイルクロ
リド（870mg、1.58ミリモル）の乾燥THF（10ml）中溶液
で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次
いで、水を添加し、該混合物をジクロロメタン（3x）で
抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過
し、真空濃縮して、黄色の泡状物として標記化合物を得
た。FCCに付して１％メタノール／ジクロロメタンで溶
離することによって精製して、薄黄色の油状物として生
成物を得た（0.5g、12％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.38（3H,s）、2.42（3H,s）、2.67（5H,br s）、3.0
2−3.17（5H,m）、3.87（3H,s）、3.98（1H,br s）、4.
21（1H,br s）、6.72（1H,s）、7.21（1H,d,J＝６）、
7.41（1H,s）、7.61（1H,d,J＝６）、7.98（1H,br
s）。
実施例２ １−［３−メチル−４−（４−ピリジル）フェニル］−
2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）］−1H−インドール 実施例１（0.13g、0.29ミリモル）、４−ピリジニル
ホウ酸（0.04g、0.29ミリモル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（15mg）および炭
酸ナトリウム水溶液（2N、15ml）およびDME（5ml）の混
合物を、アルゴン下、還流させながら48時間加熱した。
次いで、反応混合物を室温に冷却させ、水に添加し、ジ
クロロメタン（3x）で抽出した。合わせた有機層を乾燥
させ（Na2SO4）、真空濃縮して、油状物を得た。FCCに
付して２％メタノール／ジクロロメタンで溶離すること
によって精製して、標記化合物を得た（0.07g、35
％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.32（3H,s）、2.38（3H,s）、2.68（5H,br s）、3.0
7−3.18（5H,br s）、3.85（3H,s）、4.10（1H,br
s）、4.28（1H,br s）、6,78（1H,s）、7.30（3H,m）、
7.45−7.5（2H,m）、8.02（1H,br s）、8.7（2H,s,J＝
６）。
実施例３ １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−５−メト
キシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1H−イ
ンドール 中間体２（0.25g、1.0ミリモル）およびカリウムｔ−
ブトキシド（0.114g、１ミリモル）の乾燥THF（15ml）
中混合物に、乾燥THF（10ml）中の４−ブロモ−３−メ
チルベンゾイルクロリド（0.283g、1.0ミリモル）を添
加した。得られた混合物を室温で72時間撹拌し、次い
で、水に注ぎ、ジクロロメタン（3x）で抽出した。有機
層を合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮し
て、粗製生成物を得た。Fccに付して３％メタノール／
ジクロロメタンで溶離することによって精製して、薄黄
色の油状物として標記化合物を得た（70mg、15％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.41（3H,s）、2.49（3H,s）、3.12（4H,br s）、3.4
4（4H,br s）、3.92（3H,s）、6.5（1H,d,J＝２）、7.0
3（1H,s）、7.12（1H,d,J＝２）、7.39（1H,d,J＝
６）、7.53（1H,m）、7.58（1H,s）、7.68（1H,d,J＝
６）。
実施例４ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１−［2'−ブロモ−3'−メトキシチ
オフェン−4'−イルカルボニル］インドール 中間体４（0.2g）のTHF（5ml）と水酸化ナトリウム
（H2O 5ml中0.1g）との混合物中溶液を４−ブロモ−３
−メトキシチオフェン−２−カルボン酸クロリド（0.31
g）のTHF（5ml）中溶液で処理した。反応混合物を室温
で10時間撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物を得た
（0.21g、53％）。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.40（3H,s）、2.67（4H,br s）、3.04−3.17（6H,
m）、3.82−4.02（8H,m）、6.78（1H,s）、7.41（1H,
s）、8.01（1H,s）。
実施例５ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１−［4'−フェノキシベンゾイル］
インドール 中間体４（0.2g）のTHF（2ml）および水酸化ナトリウ
ム（H2O 2ml中0.1g）中溶液を、４−フェノキシベンゾ
イルクロリド（0.28g）のTHF（5ml）中溶液で処理し
た。該反応物を一晩撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、油状物を得、これを、溶離液としてCH
2Cl2〜96％CH2Cl2/4％MeOHを用いてカラムクロマトグラ
フィーに付して精製した。標記化合物を薄黄色の油状物
として得た。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ： 2.41（3H,s）、2.69（4H,br s）、2.97−3.14（6H,
m）、3.84（3H,s）、4.11（2H,br s）、6.77（1H,s）、
6.95−7.08（5H,m）、7.19（1H,t,J＝６）、7.39（2H,
t,J＝６）、7.53（2H,d,J＝６）。
実施例６ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メチ
ル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
−イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−1H−インドール 2'−メチル−4'−（５−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル）［1,1'−ビフェニル］−４−カルボ
ン酸（EP 0 533 268 A1−中間体42）（410mg、0.0014モ
ル）を塩化チオニル（15ml）で処理し、還流下で２時間
加熱した。該溶液を真空濃縮して、黄色油状物として酸
塩化物を得た。これを乾燥THF（5ml）に溶解させ、室温
で、THF（20ml）および水酸化ナトリウム（100mg、0.00
24モル）を含有するH2O（10ml）中の中間体３（300mg、
0.0012モル）の撹拌溶液に添加した。該混合物を室温で
20時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、約15mlの体積と
し、ジクロロメタン（2x40ml）で抽出した。合わせた抽
出物を乾燥させ（Na2SO4）、真空濃縮して、黄色油状物
を得、これを酢酸エチル/60−80ペトロールから結晶化
して、ベージュ色の固体として標記化合物を得た（500m
g、80％）。融点213−214℃。
1H NMR（270MHz,80℃,CDCl3） δ:7.97（1H,s）、7.93（1H,d）、7.60（2H,d）、7.4
0（2H,d）、7.31（1H,d）、6.73（1H,s）、4.13（2H,
t）、3.82（3H,s）、3.05（2H,t）、2.97（4H,br s）、
2.63（3H,s）、2.47−2.55（4H,m）、2.34（3H,s）、2.
29（3H,s）、観察するのに広すぎる１芳香族プロトン。
実施例７ ５−メトキシ−１−［４−（２−メチル−４−（５−メ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェニ
ル）ベンゾイル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−1H−インドール アルゴン下での中間体２（300mg、0.0012モル）の乾
燥THF（30ml）中撹拌溶液をカリウムｔ−ブトキシド（1
40mg、0.0012モル）で処理し、室温で20分間維持した。
得られた混合物を４−［２−メチル−４−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ベ
ンゾイルクロリド（0.0014モル）の乾燥THF（10ml）中
溶液で処理し、該混合物を室温で20時間撹拌した。該溶
液を真空濃縮し、残留物を10％Na2CO3溶液（20ml）で処
理し、ジクロロメタン（2x40ml）で抽出した。合わせ抽
出物を乾燥させ（Na2SO4）、真空濃縮し、残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付して０〜３％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶離した。酢酸エチル/60−80
ペトロールからの結晶化により標記化合物を黄色固体と
して得た（220mg、35％）。融点175−177℃。
1H NMR（250MHz,CDCl3） δ:2.39（6H,s）、2.68（7H,br s）、3.20（4H,br
s）、3.95（3H,s）、6.55（1H,d）、7.05（1H,s）、7.2
8（1H,d）、7.38（1H,d）、7.51（2H,d）、7.82（2H,
d）、7.99（1H,d）、8.04（1H,s）、8.10（1H,s）。
実施例８ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メチ
ル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
−イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（１−ピペラジ
ニル）−1H−インドール 2'−メチル−4'−（５−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル）［1,1'−ビフェニル］−４−カルボ
ン酸（EP 0 533 268 A1、中間体42）（205mg、0.70ミリ
モル）を塩化チオニル（5ml）で処理し、還流下で２時
間加熱した。該溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物と
して酸塩化物を得た。これを乾燥THF（5ml）に溶解さ
せ、THF（5ml）およびNaOH（56mg、1.4ミリモル）を含
有するH2O（5ml）中の中間体５（205mg、0.61ミリモ
ル）の撹拌溶液に添加した。該混合物を室温で0.5時間
撹拌し、H2O（20ml）で希釈し、酢酸エチル（2x25ml）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、真
空下で濃縮させた。残留物質を酢酸エチル／エーテルか
ら結晶化して、白色固体を得た（280mg）。これをメタ
ノール（10ml）に溶解させ、エーテル/HCl（3.3M溶液2m
l）で処理し、室温で20時間放置した。晶出した固体を
濾過し、乾燥させ、ベージュ色の固体として標記化合物
の塩酸塩を得た（190mg）。融点153−155℃。
HCl塩:1H NMR（250MHz）d6DMSO δ:9.45（2H,br s）、7.87−8.00（3H,m）、7.68（2
H,br d）、7.52（2H,d）、7.45（1H,d）、7.00（1H,
s）、4.06（2H,br t）、3.80（3H,s）、3.10−3.35（8
H,br s）、3.05（2H,t）、2.69（3H,s）、2.37（3H,
s）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 (31)優先権主張番号 ９３２２２５１．１ (32)優先日 平成５年10月28日(1993．10．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２２２５２．９ (32)優先日 平成５年10月28日(1993．10．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２５７５３．３ (32)優先日 平成５年12月16日(1993．12．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ダックワース，デイビッド・マルコム イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジェンキンス，サラ・マーガレット イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/08 C07D 401/10 C07D 409/06 C07D 413/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは、式（ｉ）： （式中、 P1は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選
    択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複
    素環式環であり、 R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アシ
    ル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、SR5、SO
    R5、SO2R5、SO2NR5R6、CO2R5、CONR5R6、CONR5（CH2）x
    CO2R6、NR5R6、NR5CO2R6、CR5＝NOR6であり、ここで、R
    5およびR6は、独立して、水素またはC1-6アルキルであ
    り、ｘは、１〜３である） で示される基であるか、または Ｒは、式（ii）： （式中、 P2は、フェニルまたはビフェニルであり、 P3は、フェニル、または、酸素、窒素または硫黄から選
    択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複
    素環式環であり、 Ａは、結合または基（CH2）ｐ−R8−（CH2）ｑ（ここ
    で、R8は、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０〜２で
    ある）、カルボニル、CO2またはCHであり、ｐおよびｑ
    は、独立して、０〜３である）であり、 R1およびR2は、式（ｉ）における前記定義と同じであ
    る） で示される基であり、 R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまた
    はC1-6アルコキシであり、 ｎは、１または２であり、 R4は、水素またはC1-6アルキルであり、 Ｂは、−CHR9CHR10−または−CR9＝CR10−であり、ここ
    で、R9およびR10は、独立して水素またはC1-6アルキル
    である］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒが式（ii）で示される基である請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】P2がビフェニルであり、P3がオキサジアゾ
    リル基である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1およびR2がC1-6アルキルである請求項２
    または３記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がC1-6アルコキシである請求項１〜４の
    いずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4が水素またはC1-4アルキルである請求項
    １〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】１−［３−メチル−４−（４−ピリジル）
    ベンゾイル］−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−
    （４−メチル−１−ピペラジニル）］−1H−インドー
    ル、 １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−2,3−ジ
    ヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラ
    ジニル）−1H−インドール、 １−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−５−メト
    キシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1H−イ
    ンドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１
    −ピペラジニル）−１−［2'−ブロモ−3'−メトキシチ
    オフェン−4'−イルカルボニル］インドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（４−メチル−１
    −ピペラジニル）−１−［4'−フェノキシベンゾイル］
    インドール、 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メチ
    ル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
    −イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（４−メチル−
    １−ピペラジニル）−1H−インドール、 ５−メトキシ−１−［４−（２−メチル−４−（５−メ
    チル−1,2,4−オキサアジゾール−３−イル）フェニ
    ル）ベンゾイル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）−1H−インドール、または 2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［４−（２−メチ
    ル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
    −イル）フェニル）ベンゾイル］−６−（１−ピペラジ
    ニル）−1H−インドール、または それらの医薬的に許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】式（II）： Ｒ−COL （II） ［式中、Ｒは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ
    は、離脱基である］ で示される化合物を式（III）： ［式中、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）における定義
    と同じである］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
    化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
    製造方法。
  9. 【請求項９】Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが結
    合であり、P2がフェニル基である化合物について、式
    （IV）： ［式中、R2、R3、R4およびｎは、式（Ｉ）における定義
    と同じであり、P2は、フェニルであり、Ｘは、離脱基で
    ある］ で示される化合物を、求核試薬R1−P3［ここで、R1およ
    びP3は、式（Ｉ）における定義と同じである］と反応さ
    せ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
    化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
    製造方法。
  10. 【請求項１０】式（Ｖ）： ［式中、Ｒ、R3、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）における定義
    と同じである］ で示される化合物を、式（VI）： R4N（CH2CH2Hal）２ （VI） ［式中、R4は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ha
    lは、ハロゲンである］で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
    化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
    製造方法。
  11. 【請求項１１】Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが
    結合である化合物について、式（VII）： ［式中、P2、R2、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）にお
    ける定義と同じであり、Ｙは、ハロゲンまたは−OSO2CF
    3である］ で示される化合物を、式（VIII）： ［式中、R1およびP3は、式（Ｉ）における定義と同じで
    ある］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
    化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
    製造方法。
  12. 【請求項１２】Ｒが式（ii）で示される基であり、Ａが
    結合である化合物について、式（IX）： ［式中、P2、R2、R3、R4、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）にお
    ける定義と同じである］で示される化合物を、式
    （Ｘ）： ［式中、R1およびP3は、式（Ｉ）における定義と同じで
    あり、Ｙは式（VII）における定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
    化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の
    製造方法。
  13. 【請求項１３】治療用の請求項１〜７のいずれか１項記
    載の化合物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006044A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
GB9416972D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Carbon side chain/indole/indolene
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20010051719A1 (en) * 1996-12-19 2001-12-13 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
KR20010006487A (ko) * 1997-04-18 2001-01-26 피터 기딩스 조합된 5ｈｔ1ａ, 5ｈｔ1ｂ 및 5ｈｔ1ｄ 수용체 길항 활성을 갖는 인돌 유도체
GB9725931D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6867209B1 (en) * 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
WO2000006085A2 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2000006575A2 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic compounds
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
CA2385737A1 (en) * 1999-09-25 2001-04-05 Howard Marshall Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists
GB0106419D0 (en) 2001-03-15 2001-05-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0106586D0 (en) * 2001-03-16 2001-05-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA03011638A (es) * 2001-06-15 2004-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
BRPI0513713A (pt) 2004-07-28 2008-05-13 Glaxo Group Ltd derivados de piperazina úteis para o tratamento de distúrbios gastrointestinais
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU84492A1 (de) * 1982-11-29 1984-06-13 F C De Schryver Cumarin-derivate,verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0189612B1 (en) * 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
US4895849A (en) * 1986-10-08 1990-01-23 Ube Industries, Ltd. Aralkylaminopyrimidine compounds which are useful as for producing thereof and insecticides
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5202329A (en) * 1991-01-31 1993-04-13 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Pyrimidinyloxy(thio)quinoline derivative, and agri-horticultural fungicide comprising the derivative as active ingredient
DK0533268T3 (da) * 1991-09-18 2001-12-03 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivater som 5HT-1D antagonister
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

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