ES2211624T3 - Derivados de piperazina como antagonistas de 5-ht1b. - Google Patents
Derivados de piperazina como antagonistas de 5-ht1b.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que Ra es un grupo de la **fórmula** donde P1 es fenilo, naftilo o un anillo aromático o aromático benzocondensado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; R1 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, CO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, nitro, CF3, ciano, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, NR6R7, NR6CO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7 donde R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; a es 0, 1, 2 ó 3.
Description
Derivados de piperazina como antagonistas de
5-HT_{1B}.
La presente invención se refiere a ciertos nuevos
derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros
trastornos.
El documento WO 95/06637 describe una serie de
derivados de piperazina a los que se atribuye que poseen actividad
antagonista del receptor 5-HT_{1D}. Estos
compuestos se supone que son útiles en el tratamiento de diferentes
trastornos del CNS tales como la depresión. Se sabe ahora que el
receptor 5-HT_{1D} humano está codificado por dos
genes distintos inicialmente designados como
5-HT_{1D\alpha} y 5-HT_{1D\beta}
y posteriormente redesignados como 5-HT_{1D} y
5-HT_{1B} respectivamente (P.R. Hartig et
al, Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103 - 105).
Los documentos WO 98/50538 y WO 98/47885 describen una serie de
derivados de piperazina a los que se atribuye que presentan
actividad antagonista combinada de los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}. El documento WO 98/27058 describe una
serie de derivados de carboxamida sobre los que se reivindica que
son antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
Se ha encontrado ahora una clase de compuestos
estructuralmente nueva que también presenta actividad frente al
receptor 5-HT_{1B}. En un primer aspecto, la
presente invención proporciona por tanto un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que R^{a} es un grupo de la fórmula
(i)
donde P^{1} es fenilo, naftilo o
heteroarilo;
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, nitro, CF_{3}, ciano, SR^{6},
SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, OCONR^{6}R^{7},
NR^{6}R^{7}, NR^{6}CO_{2}R^{7},
NR^{6}CONR^{7}R^{8}, CR^{6}=NOR^{7} donde R^{6}, R^{7}
y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
a es 0, 1, 2 ó 3;
o R^{a} es un grupo de la fórmula (ii)
donde
P^{2} es fenilo, naftilo, heteroarilo o un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
P^{3} es fenilo, naftilo o heteroarilo;
A es un enlace u oxígeno, carbonilo, CH_{2} o
NR^{4} donde R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{2} es como se ha definido antes para R^{1}
en la fórmula (i) o R^{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido
con alquilo C_{1-6}, halógeno o
CO-alquilo C_{1-6} o es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con
oxo;
R^{3} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, hidroxi, nitro, CF_{3}, ciano,
CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7} donde R^{6}y
R^{7} son como se han definido antes;
b y c son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace sencillo, CH_{2}, O o NR^{5}
donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
W es -(CR^{9}R^{10})_{t}-, donde t
es 2, 3 ó 4 y R^{9}y R^{10} son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o W es un grupo -CH=CH-;
R^{b} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, CF_{3}, CO-alquilo
C_{1-6}, ciano o alcoxi
C_{1-6};
R^{c} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{d} y R^{e} son independientemente alquilo
C_{1-4};
Los grupos alquilo, ya estén solos o formen parte
de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. El término
"halógeno" se usa aquí para describir, a menos que se indique
otra cosa, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o
yodo.
Cuando se usa aquí el término naftilo, a menos
que se indique otra cosa, se pretende que signifique ambos grupos
naft-1-ilo y
naft-2-ilo.
Con el término "heteroarilo" se pretende
significar un anillo aromático o un anillo aromático condensado con
benceno, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos
aromáticos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales anillos
aromáticos condensados con benceno incluyen quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, benzofurilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
La expresión "anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros" se usa aquí para significar un anillo no aromático que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y
azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos no aromáticos incluyen
piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo.
El heteroarilo y los anillos heterocíclicos de 5
a 7 miembros, como se han descrito antes, pueden estar unidos al
resto de la molécula por medio de un átomo de carbono, o cuando está
presente, por medio de un adecuado átomo de nitrógeno.
Cuando P^{1} es heteroarilo, piridilo es un
ejemplo preferido. Preferiblemente P^{1} es fenilo o naftilo, más
preferiblemente fenilo.
Cuando a es distinto de 0, los grupos R^{1}
preferidos incluyen halógeno (particularmente flúor o cloro) grupo
alquilo C_{1-6} (particularmente metilo), CF_{3}
y ciano. Cuando a es 2 ó 3, los grupos R^{1} pueden ser iguales o
diferentes.
Preferiblementea es 1 ó 2, más preferiblemente
2.
Preferiblemente A es un enlace.
Cuando P^{3} es heteroarilo, los ejemplos
preferidos incluyen quinolinilo y pirazolilo. P^{3} es
preferiblemente fenilo o naftilo. Una disposición de sustitución
preferida de tal grupo naftilo es 1,4 o 1,5, es decir, un grupo
naft-1-ilo en el que el grupo A está
unido en la posición 4 ó 5 respectivamente.
\newpage
P^{2} es preferiblemente fenilo, un grupo
heteroarilo tal como piridilo, pirazinilo, oxadiazolilo u oxazolilo
o P^{2} es un heterociclo de 5-7 miembros tal como
piperidinilo.
Cuando b es distinto de 0, los grupos R^{2}
preferidos incluyen halógeno (particularmente cloro), grupo alquilo
C_{1-6} (particularmente metilo), heteroarilo
(particularmente oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}) o un anillo heterocíclico de
5-7 miembros (particularmente
2-oxo-pirrolidinilo). Cuando b es 2
ó 3, los grupos R^{2} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente b es 0, 1 ó 2.
Cuando c es distinto de 0, los grupos R^{3}
preferidos son halógeno (particularmente cloro) y grupo alquilo
C_{1-6} (particularmente metilo). Cuando c es 2 ó
3, los grupos R^{3} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente c es 0 ó 1.
Un grupo preferido de la fórmula (ii) es aquel en
que A es un enlace sencillo, P^{2} es piridilo (particularmente
2-piridilo) y P^{3} es naftilo (particularmente
naft-1-ilo). Un grupo adicionalmente
preferido de la fórmula (ii) es aquel en que A es un enlace
sencillo, P^{2} es piridilo y P^{3} es fenilo. Tales grupos
pueden estar opcionalmente sustituidos con los grupos R^{2} y
R^{3} preferidos como se han descrito antes.
Y es preferiblemente un enlace sencillo, CH_{2}
o un grupo NH.
Se puede apreciar que cuando W es un grupo
-CH=CH- se forma un anillo de indol. Dentro de la definición del
grupo W, los grupos R^{9} y R^{10} son cada uno preferiblemente
hidrógeno y t es preferiblemente 2 ó 3, más preferiblemente 2.
R^{b} es preferiblemente hidrógeno, grupo
alcoxi C_{1-6}(particularmente metoxi) o
grupo alquilo C_{1-6}(particularmente
metilo).
R^{c} es preferiblemente hidrógeno o
metilo.
Preferiblemente tanto R^{d} como R^{e} son
metilo.
Los compuestos preferidos de esta invención son
los ejemplos E1-E73 (como se describen más adelante)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos
particularmente preferidos según esta invención son:
cis-1-[(2-cloro-3
-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol,
cis-1-[(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina,
cis-1-[(2,3-diclorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina,
cis-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1-[4-(2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoil]indolina,
cis-1-[(3-cloro-2-fIuorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindol,
cis-1-[(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-fluoro-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol,
cis-1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)aminocarbonil]-5-metil-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido de los mismos. Se debe apreciar que para
uso en medicina las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben
ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas deben ser evidentes para los expertos en la
técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácido
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y con ácidos orgánicos,
por ejemplo ácidos succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar en forma cristalina o no cristalina, y si la forma es
cristalina pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta
invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos
así como los compuestos que contienen cantidades variables de
agua.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden
existir en formas estequiométricas (por ejemplo diastereoisómeros y
enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas
estereoisómeras y a sus mezclas incluyendo los racematos. Las
diferentes formas estereoisómeras se pueden separar una de otra por
los métodos usuales, o cualquier isómero dado se puede obtener por
síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención se extiende
también a todas las formas tautoméricas y a sus mezclas.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
usando procedimientos conocidos en la técnica. En un aspecto
adicional, la presente invención proporciona también un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende
cualquiera de las siguientes posibilidades:
(a) cuando Y es NH, realizar el acoplamiento de
un compuesto de la fórmula (II):
(II)R^{a}-N-(C=O)
en la que R^{a} es como se ha definido en la
fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
(III):
en la que W, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e}
son como se han definido en la fórmula (I);
o
(b) cuando Y es NR^{5}, hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (IV):
(IV)R^{a}-NR^{5}H
en la que R^{a} y R^{5} son como se han
definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III)
como se ha definido antes junto con un apropiado agente formador de
urea;
o
(c) cuando Y es un enlace sencillo, CH_{2} u O,
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V):
(V)R^{a}-Y-(C=O)-L
en la que R^{a} es como se ha definido en la
fórmula (I) y L es un grupo lábil apropiado, con un compuesto de la
fórmula (III) como se ha definido
antes;
y, opcionalmente, después de cualquiera de los
procedimientos (a), (b) o (c):
\bullet separar todos los grupos
protectores,
\bullet convertir un compuesto de la fórmula
(I) en otro compuesto de la fórmula (I),
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
La reacción del procedimiento (a) se efectúa
convenientemente en un reactivo orgánico tal como diclorometano.
En el procedimiento (b) el agente formador de
urea puede ser carbonil-diimidazol, trifosgeno o
fosgeno, y se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura
ambiente o elevada en presencia de una base tal como trietilamina o
piridina.
En el procedimiento (c) el grupo lábil L puede
ser un halógeno, por ejemplo el grupo cloro y la reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como
tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente o elevada en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina.
Alternativamente L puede ser un grupo
O-benzotriazol, preparado a partir de
hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, y la reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como
tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida a temperatura
ambiente o elevada.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
convertir en compuestos adicionales de la fórmula (I) usando
técnicas estándar. Los siguientes ejemplos se dan a modo de
ilustración de este punto y no de limitación. En los compuestos de
la fórmula (I) en los que R^{c} es hidrógeno, es posible
introducir un grupo alquilo C_{1-6} por
alquilación convencional usando 1 equivalente molar de un haluro de
alquilo C_{1-6} y 1 equivalente molar de una base
adecuada en un disolvente inerte. En los compuestos de la fórmula
(I) en los que W es un grupo -CH_{2}CH_{2}-, es posible
convertir éste en un grupo donde W es -CH=CH- con un agente oxidante
tal como
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en un disolvente inerte tal como diclorometano o tolueno.
Los compuestos intermedios de las fórmulas (II),
(III), (IV) y (V) o bien están disponibles comercialmente o bien se
pueden preparar usando métodos descritos aquí, por métodos conocidos
por los expertos en la técnica o por métodos análogos a estos. Por
ejemplo, cuando los intermedios de la fórmula (V) se derivan de los
ácidos fenilacéticos, se pueden preparar estos últimos a partir de
los correspondientes ácidos benzoicos por métodos estándar de
homologación que incluyen reducción al alcohol bencílico, seguida
por la conversión al bromuro de bencilo, desplazamiento con un
cianuro inorgánico para obtener el benzonitrilo, seguido por
hidrólisis ácida o básica.
Se podrá apreciar por los expertos en la técnica
que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos
durante alguno de los anteriores procedimientos. Se pueden usar
técnicas estándar de protección y desprotección. Por ejemplo, las
aminas primarias se pueden proteger como derivados de ftalimida,
bencilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos de ácido
carboxílico se pueden proteger como ésteres. Los grupos de aldehído
o cetona se pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o
tiocetales. La desprotección de tales grupos se consigue usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el apropiado ácido o
derivado ácido.
La implicación de los receptores de la serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) en
algunos efectos farmacológicos ha sido revisada por R. A. Glennon en
"Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and
Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 y por L.O. Wilkinson and
C.T. Dourish en "Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical
Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991
p.147.
Los receptores de serotonina han sido implicados
en efectos farmacológicos tales como los trastornos del estado de
ánimo incluyendo depresión, trastornos afectivos estacionales y
distimia, trastornos de ansiedad, incluyendo ansiedad generalizada,
trastorno de angustia, agorafobia, fobia social, trastorno
compulsivo obsesivo y trastorno de estrés
post-traumático; trastornos de memoria, incluyendo
demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado a
la edad; trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo
alteraciones del ritmo circadiano), trastornos motores tales como
enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido neurolépticamente y disquinesia tardía,
trastornos de dolor así como otros trastornos psiquiátricos tales
como esquizofrenia y psicosis. Se ha demostrado que los ligandos del
receptor de la serotonina son útiles en el tratamiento de la emesis
y naúseas y pueden ser útiles también en trastornos endocrinos tales
como hiperlactinemia, vasoespasmos (particularmente en el sistema
vascular cerebral), ataxia cerebelosa e hipertensión, así como
trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados
cambios en la motilidad y secreción. También pueden ser útiles en el
tratamiento de la tensión premenstrual, disfunción sexual e
hipotermia.
Los ligandos con alta afinidad por los receptores
5-HT_{1} son bien reconocidos como poseedores de
utilidad terapéutica para el tratamiento de las condiciones
anteriores. Se ha sugerido que un antagonista selectivo del receptor
5-HT_{1B} debe actuar como un antidepresivo de
rápido comienzo de acción (P. Blier Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15,
220).
La presente invención proporciona también un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
para uso en el tratamiento de los trastornos antes mencionados. En
particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o
profilaxis de la depresión.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un método para tratar trastornos en los que un antagonista del
receptor 5-HT_{1B} es beneficioso, particularmente
los trastornos mencionados antes, que comprende administrar una
cantidad segura y terapéuticamente afectiva de un compuesto de la
fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente
que lo necesite.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que un
antagonista del receptor 5-HT_{1B} es beneficioso,
particularmente los trastornos mencionados antes, más
particularmente la depresión.
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por el receptor 5-HT_{1B} se pueden
determinar por el siguiente ensayo de unión a un radioligando. Las
células CHO que expresan a los receptores
5-HT_{1B} se homogenizan (4 x 10^{7} células/ml)
en solución tampón Tris-Mg^{2+} y se guardan en
alícuotas de 1,0 ml. Se incuban 0,4 ml de una suspensión de células
con [^{3}H]-5-HT (4 nM) en
solución tampón Tris-Mg-HCl (pH 7,7)
y el fármaco de prueba, a 37ºC durante 45 minutos. Cada fármaco de
prueba se ensaya a 10 concentraciones (concentración final de 0,01
mM a 0,3 nM), y la unión no específica se define usando
5-HT 0,01 mM. El volumen total de ensayo es 0,5 ml.
Se termina la incubación por filtración rápida usando un Tomtec
Harvester (con filtros prelavados en polietilenimina al 0,3%) y se
mide la radiactividad por un contador de centelleo Topcount. Los
valores de pKi se calculan a partir de la IC_{50} generada por un
programa iterativo con ajuste de la curva por el método de los
mínimos cuadrados.
Se encontró que todos los ejemplos ensayados de
acuerdo con este ensayo de unión a un radioligando tienen un pKi
> 7,3 en los receptores 5-HT_{1B} y muchos
demuestran un pKi en el intervalo más alto de
8,0-9,2.
La selectividad de los compuestos de esta
invención para los receptores 5-HT_{1B} se puede
determinar usando métodos de ensayo de unión que son bien conocidos
por los expertos en la técnica. Se encontró que todos los ejemplos
ensayados tienen una selectividad superior a 10 veces sobre los
receptores 5-HT_{1D} y una selectividad superior a
50 veces sobre otros sitios de unión dentro del CNS, en particular,
otros subtipos de receptores de 5-HT y receptores
dopaminérgicos. Se han encontrado muchos ejemplos que tienen una
selectividad superior a 30 veces sobre los receptores
5-HT_{1D} y una selectividad superior a 80 veces
sobre otros sitios de unión.
La actividad intrínseca de los compuestos de esta
invención se puede determinar por el siguiente procedimiento. Las
membranas de las células CHO que expresan de forma estable a los
receptores 5-HT_{1B} humanos se homogenizan en
solución tampón HEPES/EDTA y se guardan en alícuotas de 1 ml, y los
estudios de unión a [^{35}S]GTP\gammaS se realizan
esencialmente como ha sido descrito por Lazareno et al (Life
Sci., 1993, 52, 449) con algunas modificaciones menores. Las
membranas de 10^{6} células se pre-incuban a 30ºC
durante 30 minutos en solución tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) en
presencia de MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 \muM) y
ascorbato (0,2 mM), con o sin compuestos. La reacción comienza por
la adición de 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (100 pm,
concentración de ensayo) seguida por una incubación adicional de 30
minutos a 30ºC. La unión no específica se determinó usando
GTP\gammaS (20 \muM) no radiomarcada añadida previamente a las
membranas. La reacción se termina por filtración rápida a través de
filtros Whatman grado GF/B seguida por lavados 5 x 1 ml, con
solución tampón de HEPES (20 mM)/MgCl_{2} (3 mM) enfriada con
hielo. Se mide la radiactividad usando espectrometría líquida de
centelleo. Este procedimiento se denomina de aquí en adelante como
ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha encontrado, usando el ensayo funcional de
[^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos de la fórmula
(I) muestran niveles variables de eficacia intrínseca, que se define
por una escala en la cual el valor 1,0 define la respuesta máxima
dada por el agonista de la 5-HT, 0,0 define el
antagonismo y un valor negativo indica agonismo inverso. Las
dificultades para describir la actividad intrínseca de los fármacos
que actúan en los receptores acoplados a la proteína G es reconocida
en la técnica (Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological
Sciences, July 1993, [Vol. 14], page 270-275). En
esta invención se cree que aunque estos ligandos se clasifican de
acuerdo con este ensayo funcional, los compuestos de esta invención
serán útiles antidepresivos in vivo. Se cree que los
compuestos preferidos de esta invención presentarán actividad
antagonista del 5-HT_{1B} in vivo y que
tales compuestos tendrán un rápido comienzo de acción. Un rápido
comienzo de acción es particularmente ventajoso para los compuestos
antidepresivos: por "rápido comienzo de acción" se quiere decir
que se ve una respuesta terapéutica antes de los 7 días después de
la primera administración del compuesto, en oposición a un periodo
de aproximadamente 21 días o más que es típico de los SSRI,
antidepresivos tricíclicos y buspirona.
Los compuestos de la fórmula (I) que tienen una
actividad intrínseca de 0,5 o menos en el ensayo funcional de
[^{35}S]GTP\gammaS in vitro son preferidos, ya que
es más probable que estos compuestos sean plenos antagonistas in
vivo. Los compuestos particularmente preferidos de esta
invención tienen una actividad intrínseca en el intervalo 0,0 - 0,3
o son agonistas inversos en este ensayo funcional.
Se ha encontrado que los compuestos de esta
invención tienen un perfil particularmente ventajoso porque
demuestran alta afinidad y selectividad para el receptor
5-HT_{1B} junto con una baja actividad intrínseca
en el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS.
Puede ser apreciado por los expertos en la
técnica que los compuestos de la invención se pueden usar de forma
ventajosa conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos
distintos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos
Para usar en terapéutica los compuestos de la
fórmula (I), normalmente se formulan en una composición farmacéutica
de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. La presente
invención proporciona también una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que
se puede preparar por mezclado, adecuadamente a temperatura ambiente
y presión atmosférica, usualmente está adaptada para administración
oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de
comprimidos, cápsulas, preparaciones orales líquidas, polvos,
gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución,
soluciones o suspensiones para inyección o perfusión o supositorios.
Generalmente, las composiciones de administración oral son las
preferidas.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en la forma de dosis unitarias, y pueden contener
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
diluyentes, lubrificantes de la compresión, desintegrantes y agentes
humectantes aceptables. Los comprimidos pueden ser recubiertos de
acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, agentes
emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes o
colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas
fluidas en dosis unitarias se preparan utilizando un compuesto de la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la
concentración usados, puede ser o suspendido o disuelto en el
vehículo. Para preparar las soluciones se puede disolver el
compuesto para inyección y esterilizarlo por filtración antes de que
sea llenado en un vial o ampolla adecuados y cerrado herméticamente.
De forma ventajosa, se pueden disolver en el vehículo coadyuvantes
tales como un anestésico local, agentes conservantes y
amortiguadores. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede
congelar después de ser llenada en un vial y separar el agua bajo
vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de
la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo
en lugar de disolverse y la esterilización no se puede realizar por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de ser suspendido en el vehículo estéril. De forma
ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de
los trastornos antes mencionados variará en la forma usual con la
gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores
similares. Sin embargo, como regla general las dosis unitarias
adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a
200 mg, y cada dosis unitaria se puede administrar más de una vez al
día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal terapia se puede
extender durante varias semanas o meses.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin
limitarse a ellas las patentes y solicitudes de patentes, citadas en
esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, como
si para cada publicación individual se hubiera indicado específica e
individualmente que se incorpora aquí como referencia, como
totalmente publicada.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran
la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción
1
Una solución en agitación de
1-acetil-6-bromoindolin-5-ol
(Tetrahedron 1973, 29(8), 1115; 40 g, 0,15 mol) en DMF (500
ml), se trató con K_{2}CO_{3} (61 g, 0,45 mol) y yodometano
(11,7 ml, 0,19 mol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20
h, después se concentró en vacío hasta 200 ml. El residuo se trató
con agua (200 ml) y el precipitado se separó por filtración, se secó
y se recristalizó en EtOAc para obtener el compuesto del epígrafe
como un sólido blanco (35,7 g, 85%).
Descripción
2
Una mezcla de acetato de paladio (II) (500 mg),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(2,0 g) y carbonato de cesio (10,3 g) en 1,4-dioxano
desgasificado y seco (120 ml) en atmósfera de argón, se sonicó a
28ºC durante 0,5 h produciendo una mezcla heterogénea de color rosa.
Ésta se trató con el compuesto D1 (6,0 g, 22 mmol) seguido por
cis-1,2,6-trimetilpiperazina (J. Med. Chem.
1968, 11, 592; 4,8 g, 38 mmol) y se calentó con agitación rápida a
reflujo durante 70 h. Se dejó enfriar la mezcla, se filtró, y
después se concentró en vacío. El residuo se trató con agua y se
extrajo con EtOAc. La solución orgánica se extrajo entonces con
ácido HCl 1 M y el extracto acuoso se alcalinizó por adición de
K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se secó el extracto
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para dar un sólido
naranja, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH
0-10%/DCM para obtener el producto requerido como un
sólido de color amarillo pálido (1,6 g, 23%).
Descripción
3
Una solución en agitación del compuesto D2 (1,6
g, 5 mmol) en ácido HCl 2 M (50 ml) se calentó a reflujo durante 2
h, después se dejó enfriar la solución, se alcalinizó con
K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. Se secó el extracto
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para dar el compuesto del
epígrafe como un sólido de color naranja pálido (1,4 g, 100%).
Descripción
4
El compuesto del epígrafe se preparó con un
rendimiento del 43% a partir de la
cis-1-bencil-2,6-dimetilpiperazina
(Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) y el compuesto D1 usando un
procedimiento similar a la Descripción 2.
Descripción
5
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D4 por un procedimiento similar a la Descripción 3 como un
sólido de color beige (100%).
Descripción
6
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
los compuestos D5 y D13 siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo 1 como un sólido blanco (85%).
Descripción
7
Una solución en agitación de
4-bromo-1-naftoato
de metilo (Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62(11), 1737;
7,3 g, 28 mmol) en tolueno desgasificado (300 ml), se trató con
hexametildiestaño (10 g, 31 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (720 mg) y
se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 3 h. Con
enfriamiento, la mezcla se filtró a través de celita (tierra de
diatomáceas), se concentró en vacío y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con éter 0-3%/éter de
petróleo 60-80 para obtener el compuesto del
epígrafe como un aceite incoloro (9,06 g, 94%).
Descripción
8
Una solución en agitación del compuesto D7 (9,06
g, 26 mmol) en DMF desgasificada y seca (150 ml), se trató con
yoduro de cobre(I) (495 mg, 2,6 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,52 g,
2,2 mmol) y 4-bromopiridina (preparada suspendiendo
la sal de HCl (6,07 g, 31 mmol) en solución de KOH al 40%,
extrayendo con tolueno y añadiendo la solución seca de tolueno a la
reacción). Se calentó la mezcla a reflujo en atmósfera de argón
durante 5 h y se dejó enfriar antes de separar la DMF en vacío. El
residuo se sometió a reparto entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}
al 10% y los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para obtener
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,1 g, 60%).
Descripción
9
Una solución en agitación del compuesto D8 (2,0
g, 7,6 mmol) en acetona (20 ml), se trató con yoduro de metilo (1,0
ml, 15 mmol), se agitó durante 0,5 h y después se dejó estar a
temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado amarillo
resultante se separó por filtración para dar la sal de piridinio
como cristales amarillos (2,87 g). Ésta se disolvió en EtOH (30 ml)
y DMF (90 ml) y se hidrogenó a 344,8 KPa y temperatura ambiente
sobre PtO_{2} durante 24 h. Se filtró la mezcla a través de celita
(tierra de diatomáceas), y se concentró el filtrado en vacío hasta
un aceite de color marrón. Éste se sometió a reparto entre DCM y
solución de NaHCO_{3} al 10% y la solución orgánica se separó, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para obtener el
compuesto del epígrafe como un aceite de color marrón (1,82 g,
91%).
Descripción
10
Una solución del compuesto D9 (0,39 g, 1,4 mmol)
en DCM (30 ml), se trató con iPr_{2}EtN (0,26 g, 2 mmol), seguido
por cloroformiato de 1-cloroetilo (0,29 g, 2 mmol) y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se concentró en
vacío y el residuo se trató con MeOH (30 ml) y se calentó a reflujo
durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla y se separó el sólido por
filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó. Éste se trató con
solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se extrajo con DCM y los
extractos se secaron y se concentraron en vacío para obtener el
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,33 g, 88%).
Descripción
11
Una solución del compuesto D10 (0,33 g, 1,2 mmol)
en DCM (30 ml), se trató con dicarbonato de di-terc-butilo
(0,28 g, 1,25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h,
después se concentró en vacío para dar un sólido blanco (0,44 g).
Éste se disolvió en THF (15 ml) y MeOH (15 ml), se trató con LiOH
(85 mg) en agua (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20
h, después se concentró en vacío hasta aproximadamente 10 ml. El
residuo se trató con exceso de ácido cítrico acuoso al 10% y se
extrajo con EtOAc. El extracto se secó y se concentró en vacío para
obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,41 g,
97%).
Descripción
12
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
los compuestos D11 y D13 siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo 8 como un sólido de color rosa (52%).
Descripción
13
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D7 y
2-bromo-6-metilpiridina
usando un método similar a la Descripción 8 (45%), seguido por
hidrólisis del éster metílico usando una solución 1 M de NaOH (69%)
para dar un sólido blanco.
Descripción
14
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
4-bromo-1-naftilacetato
de metilo (Zh. Org. Khim. 1966, 2, 1852) usando un procedimiento
similar a la Descripción 7 como un aceite incoloro (69%).
Descripción
15
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D14 y
2-bromo-6-metilpiridina
usando un método similar a la Descripción 8 (32%), seguido por
hidrólisis del éster metílico usando una solución 1 M de NaOH (80%)
para dar un sólido blanco.
Descripción
16
Una mezcla de arcilla montmorillonita K10 (75 g)
y ortoformiato de trimetilo (75 ml) en metanol (75 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se filtró. Se añadió
el sólido a una solución en agitación de
4-bromo-1-naftilcarboxaldehído
(JP 01113354 [1989], 25,70 g, 0,11 mol) en DCM (300 ml). Después de
18 h se filtró la mezcla, se lavó con solución de K_{2}CO_{3} al
20% (100 ml), se secó y se concentró en vacío para dar el
dimetil-acetal como un aceite amarillo (29,05 g,
95%), que se disolvió en THF anhidro (300 ml) a -70ºC y se trató con
una solución 1,6 M de n-butil-litio en THF
(78 ml, 0,12 mol). Después de 1 h, se añadió borato de triisopropilo
(24,4 g, 0,13 mol) a lo largo de 0,25 h, se agitó la mezcla durante
1 h a -70ºC y después se vertió sobre HCl 2 M (500 ml). Se concentró
la mezcla hasta un 50% de su volumen en vacío, y se extrajo con
EtOAc. La solución orgánica se extrajo entonces con solución de NaOH
al 10% (4 x 50 ml) y la solución acuosa reunida se acidificó con
HCl 6 M y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). El extracto se secó y se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un
polvo de color verde amarillento (13,15 g, 64%).
Descripción
17
A una solución en agitación del compuesto D16
(0,25 g, 1,25 mmol) y NaOH (0,15 g, 3,75 mmol) en agua (5 ml) a 0ºC,
se añadió gota a gota una solución de KMnO_{4} (0,19 g, 0,120
mmol) en agua (5 ml). Después de 0,25 h se añadió metabisulfito de
sodio (en exceso) y se acidificó la mezcla con HCl 6 M y se extrajo
con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos se secaron y se concentraron a
sequedad para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo de
color crema (0,21 g, 78%).
Descripción
18
Una mezcla en agitación del compuesto D17 (0,32
g, 1,5 mmol), hidrocloruro de
3-bromo-2,6-dimetilpiridina
(Synthesis 1974, 4, 293; 0,37 g, 1,6 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,48
g, 5,6 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,08 g,
0,07 mmol) en DME al 50%/agua (20 ml), se calentó a reflujo en
atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla se concentró en vacío
hasta el 50% de su volumen, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con
EtOAc (2 x 10 ml), se acidificó con HCl 2 M hasta pH 4 y se extrajo
con DCM (3 x 25 ml). Los extractos reunidos se secaron y se
evaporaron a sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O para
obtener el compuesto del epígrafe como un polvo de color ante (0,29
g, 69%).
Descripción
19
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D17 y
2-cloro-3,6-dimetilpirazina
usando un procedimiento similar a la Descripción 18 como un polvo
crema (50%).
Descripción
20
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
3-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina
(Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 12, 1662) y el compuesto D17
usando un procedimiento similar a la Descripción 18 como un polvo de
color ante (78%).
Descripción
21
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
cis-1-bencil-2,6-dimetilpiperazina
(Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) y
7-bromo-6-metoxiquinolina
(J. Org. Chem. 1990, 55, 2019) usando un procedimiento similar a la
Descripción 2 (75%).
Descripción
22
Una solución del compuesto D21 (6,8 g, 19 mmol)
en EtOH (200 ml) y THF (200 ml), se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (1
g) a temperatura y presión ambiente durante 48 h, después se filtró
a través de kiéselgur y el filtrado se hidrogenó sobre Pt (1,5 g de
PtO_{2}) a temperatura ambiente y 344,8 KPa durante 20 h. Se
filtró la mezcla a través de kiéselgur y el filtrado se concentró en
vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro
(3,3 g, 63%).
Descripción
23
Una solución en agitación del compuesto D22 (2,4
g, 8,7 mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC se trató con anhídrido acético
(0,92 g, 9 mmol) y se mantuvo a 0ºC durante 6 h, después se trató
con exceso de solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se agitó durante
0,5 h y después se extrajo con DCM. Se secó el extracto y se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe como una
goma amarilla (2,7 g, 98%).
Descripción
24
Una solución en agitación del compuesto D23 (2,7
g, 8,5 mmol) en MeOH (60 ml) a temperatura ambiente bajo Ar se trató
con formaldehído acuoso (3,2 ml del 37% p/v, 40 mmol), seguido por
la adición en porciones de NaBH_{3}CN (1,1 g, 17 mmol). El pH de
la mezcla se ajustó a 6 por adición de ácido fórmico y se agitó a
temperatura ambiente durante 6 h, después se concentró en vacío y el
residuo se trató con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se
extrajo con DCM. Se secó el extracto y se concentró en vacío y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH
0-20%/EtOAc para obtener el compuesto del epígrafe
como un sólido amarillo (1,4 g, 50%).
Descripción
25
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D24 usando un procedimiento similar a la Descripción 3
como un sólido amarillo (86%).
Descripción
26
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
la
cis-1-bencil-2,6-dimetilpiperazina
(Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) y
1-acetil-6-bromoindolina
(Heterocycles 1987, 26, 2817) usando un procedimiento similar a la
Descripción 2, como un sólido blanco sucio (53%).
Descripción
27
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D26 por hidrogenación sobre Pd al 10%-C usando un
procedimiento similar al Ejemplo 45, seguido por
N-metilación usando un procedimiento similar a la
Descripción 24 para obtener un sólido blanco (59%).
Descripción
28
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D27 usando un procedimiento similar a la Descripción 3
para obtener un sólido blanco sucio (96%).
Descripción
29
Una solución del compuesto D27 (1,0 g, 3,5 mmol)
en DCM (20 ml) en atmósfera de argón se trató con
N-clorosuccinimida (929 mg, 7,0 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se lavó con agua, se
secó y se evaporó en vacío hasta un sólido de color ante. Por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH
5%/DCM se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(670 mg, 60%).
Descripción
30
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D29 usando un procedimiento similar a la Descripción 3
para obtener un sólido blanco sucio (72%).
Descripción
31
Una solución del compuesto D27 (884 mg, 3,1 mmol)
en DCM (15 ml) en atmósfera de argón se trató con
N-bromosuccinimida (819 mg, 4,6 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió NBS adicional (150
mg, 0,84 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla se
lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó y se concentró
en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con MeOH 5%/DCM para obtener el compuesto del
epígrafe como un sólido beige (440 mg, 39%).
Descripción
32
Una solución del compuesto D28 (250 mg, 1,0 mmol)
en DCM (40 ml) en atmósfera de argón se trató con anhídrido
trifluoroacético (0,15 ml, 1,1 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Por evaporación en vacío se obtuvo un aceite
amarillo (100%) que se redisolvió en DCM (10 ml) y se trató
inmediatamente con N-bromosuccinimida (356 mg, 2,0
mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura
ambiente durante 16 h, se lavó con agua, se secó y se evaporó en
vacío para obtener un sólido amarillo (100%) que se disolvió en
MeOH (30 ml) y se trató en atmósfera de argón con Na_{2}CO_{3}
(500 mg, 4,7 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante
2 días. La mezcla se evaporó en vacío y se sometió a reparto entre
agua y DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para
obtener el compuesto del epígrafe como un sólido beige (264 mg,
80%).
Descripción
33
Una suspensión en agitación del compuesto D31
(200 mg, 0,55 mmol) en DMF seca (5 ml), se trató con
tributil(vinil)estaño (0,24 ml, 0,83 mmol) y la mezcla
se desgasificó burbujeando argón a su través durante 40 minutos. Se
añadió a la mezcla Et_{3}N (0,15 ml, 1,1 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (64 mg,
0,06 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo en atmósfera de argón
durante 18 h. Con enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc (100
ml) y se extrajo con HCl 0,5 M (2x). El extracto acuoso se
alcalinizó (K_{2}CO_{3}), se extrajo con DCM, se secó y se
evaporó hasta un sólido de color ante, que se disolvió en EtOH (10
ml) y se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (20 mg) a temperatura ambiente
y presión atmosférica durante 2 días. Por filtración a través de
celita (tierra de diatomáceas), y evaporación en vacío se obtuvo el
compuesto del epígrafe como un sólido de color ante (100 mg,
62%).
Descripción
34
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D33 usando un procedimiento similar a la Descripción 3
para obtener un sólido de color ante (84%).
Descripción
35
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D4 por hidrogenación sobre Pd al 10%-C usando un
procedimiento similar al Ejemplo 45 (98%), seguido por hidrólisis en
HCl 2 M usando un procedimiento similar a la Descripción 3 (80%)
para obtener el producto como un sólido de color marrón pálido.
Descripción
36
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D31 y tetrametilestaño usando un procedimiento similar a
la Descripción 33 (20%).
Descripción
37
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto D36 usando un procedimiento similar a la Descripción 3
(86%).
Descripción
38
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
1-acetil-6-bromo-5-fluoroindolina
(preparada por bromación de 5-fluoroindolina análoga
al procedimiento descrito en J. Het. Chem. 1983, 20, 349, seguida
por N-acilación) por reacción con
cis-3,5-dimetilpiperazina usando un
procedimiento similar a la Descripción 2 (82%), seguido por
N-metilación usando un procedimiento similar a la
Descripción 24 (69%), seguido por hidrólisis como en la Descripción
3 (96%). El producto se aisló como un sólido de color amarillo
pálido.
Descripción
39
Se trató
N-(4-acetil-2-bromofenil)acetamida
(25 g, 0,1 mol) en DMF seca (250 ml), con hidruro de sodio (60%, 4,5
g, 0,11 mmol) a 25ºC en atmósfera de argón con agitación durante 1
h. Se añadió
3-bromo-2-metilpropeno
(11,1 ml, 0,11 mol) y se agitó la mezcla durante 16 h más. La mezcla
se concentró en vacío y se sometió a reparto entre agua y Et_{2}O.
La fase orgánica se secó y se concentró en vacío para dar el
compuesto del epígrafe (32,8 g, 100%).
Descripción
40
Se agitó el compuesto D39 (32,8 g, 0,1 mol) en
tolueno (3 litros) a 80ºC en atmósfera de argón y se añadió una
solución de hidruro de tri-n-butilestaño (40 ml) y AIBN (0,9
g) en tolueno (250 ml) a lo largo de 25 minutos. La mezcla se
calentó a reflujo durante 4 h y se concentró en vacío. El conjunto
se sometió a reparto entre EtOAc y K_{2}CO_{3} acuoso y la fase
orgánica dio un residuo que por trituración con éter dio el
compuesto del epígrafe como un sólido (10,7 g, 46%).
\newpage
Descripción
41
Se agitó el compuesto D40 (10,7 g, 0,05 mol) en
AcOH glacial (60 ml) a 25ºC en atmósfera de argón y se añadió una
solución de ácido peracético (30%, 22 ml, 0,09 mol) en AcOH (10 ml)
a lo largo de 30 minutos. La mezcla se mantuvo a 25ºC durante 20 h,
se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con DCM. La fase orgánica
se lavó (agua, metabisulfito acuoso, K_{2}CO_{3} acuoso), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para obtener el compuesto
del epígrafe (10,2 g, 91%).
Descripción
42
El compuesto D41 (10,2 g, 0,04 mol) en MeOH (100
ml) y NaOH 2 M (52 ml) se agitó a 25ºC en atmósfera de argón durante
4 h. Por acidificación con H_{2}SO_{4} concentrado se obtuvo un
sólido que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en
vacío para dar el compuesto D42 (7,8 g, 92%).
Descripción
43
El compuesto D42 (7,8 g, 0,04 mol) en DMF (100
ml) se trató con yoduro de metilo (4,73 ml, 0,08 mol),
K_{2}CO_{3} (11,1 g, 0,08 mol) y se agitó a 25ºC en atmósfera de
argón durante 24 h. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se
extrajo exhaustivamente con Et_{2}O y se concentró para dar el
compuesto del epígrafe (6,4 g, 77%).
Descripción
44
El compuesto D43 (6,4 g, 0,03 mol) en DCM:MeOH
2:1 (420 ml) se agitó a 25ºC en atmósfera de argón; se añadió en
porciones tribromuro de benciltrimetilamonio (13,3 g, 0,34 mol) y se
continuó agitando durante 5 h. La mezcla se evaporó a sequedad y por
tratamiento con DCM/K_{2}CO_{3} se obtuvo el compuesto del
epígrafe (8,7 g, 100%).
Descripción
45
Una mezcla de acetato de paladio (II) (650 mg),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(2,7g) y carbonato de cesio (13,5 g) en 1,4-dioxano
desgasificado y seco (200 ml) en atmósfera de argón se sonicó a 28ºC
durante 0,5 h. Esta mezcla se trató con
cis-2,6-dimetilpiperazina (4,6 g, 0,04 mol) y
el compuesto D44 (7,4 g, 0,025 mol) usando un método similar al de
la Descripción 2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
(1,6 g, 19%).
Descripción
46
El compuesto D45 se trató con formaldehído acuoso
y cianoborohidruro de sodio seguido por hidrólisis ácida usando un
procedimiento similar al de las descripciones 24 y 3 para dar el
compuesto del epígrafe como un sólido céreo. MH^{+} 304.
Descripción
47
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
4-bromo-2,5-dimetilpiridina
(WO 93/15062) y ácido 4-carboxifenilborónico usando
un procedimiento similar a la Descripción 18 como un sólido blanco
(67%).
Descripción
48
Una solución del compuesto D31 (0,75 g, 2,0 mmol)
y
(1-etoxi-vinil)tributil-estaño
(1,08 g, 3,0 mmol) en DMF seca, se trató con
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,12 g,
0,10 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol). La mezcla se calentó
a 100ºC en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla enfriada se
diluyó con EtOAc (120 ml), se extrajo con HCl 2 M (3 x 30 ml) y los
extractos se alcalinizaron con K_{2}CO_{3} y se extrajeron con
DCM (4 x 30 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
concentraron a sequedad en vacío y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice eluyendo con MeOH 5%/DCM para obtener el compuesto
del epígrafe crudo como un aceite de color marrón (0,45 g, 67%).
Descripción
49
Una solución del compuesto D48 (0,44 g, 1,34
mmol) en EtOH (5 ml) y HCl 2 M (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 5 días. Después se concentró bajo vacío, se diluyó
con agua (20 ml), se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
DCM (3 x 15 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con MeOH 0-10%/DCM para obtener el
compuesto del epígrafe como una goma marrón (0,21 g, 55%).
Una suspensión del compuesto D13 (92 mg, 0,35
mmol) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (75 mg, 0,60
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se
concentró en vacío para dar el cloruro ácido como un sólido
amarillo. Éste se volvió a disolver en DCM (10 ml) y se añadió a una
solución en agitación del compuesto D3 (100 mg, 0,38 mmol) y
piridina (47 mg, 0,60 mmol) en DCM (10 ml) a 0ºC en atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 3 h, después se trató con isocianato de metilo
ligado a poliestireno (100 mg de 1,2 mmol/g) y se agitó durante 18
h, después se filtró a través de kiéselgur. El filtrado se lavó con
solución de Na_{2}CO_{3}al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre
alúmina básica eluyendo con EtOAc para obtener el compuesto del
epígrafe como un sólido amarillo (110 mg, 60%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) - espectro muy
complejo debido a la rotación impedida con la mayor parte de los
picos doblados. Principales picos discernibles: \delta 6,75 &
6,68 (2 xs, 1H = 4H juntos), 3,87 & 3,75 (2 xs, 3H =
OMe juntos), 3,16 & 3,00 (2 xt, 2H =
indolina-CH_{2} juntos), 2,69 (s, 3H =
piridil-Me), 2,34 & 2,12 (2 xs, 3H = piperazina-
N-Me juntos), 1,17 & 0,85 & 0,79 (3 xd, 6H = 3 y
5-piperazina-Me juntos). MH^{+} 521.
Los ejemplos E2 - E8 se prepararon por un método
similar al del Ejemplo 1 usando el compuesto D3 o el compuesto D25 y
un derivado apropiado de cloruro ácido consistente con el producto
final:
| Ejemplo | MH^{+} |
| cis-5-Metoxi-1-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (E2) | 521 |
| cis-5-Metoxi-1-[5-(2-metiloxazol-5-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (E3) | 511 |
| cis-1-(2,3-Diclorobenzoil)-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (E4) | 448/450 |
| cis-5-Metoxi-1-[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-carbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin | 552 |
| -1-il)indolina (E5) (ácido ref: EP 0533268A1) | |
| cis-5-Metoxi-1-[(3-nitrofenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (E6) | 439 |
| cis-6-Metoxi-1-[4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-1,2,3,4-tetrahidro-7-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il) | 535 |
| quinolina (E7) |
Una solución de ácido
2-cloro-3-trifluorometilfenilacético
(954 mg, 4,0 mmol) y compuesto D28 (950 mg, 3,87 mmol) en DCM (100
ml) se trató con hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(766 mg, 4,0 mmol) y con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (612 mg, 4,0 mmol) y se agitó
a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se lavó
con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe como
un sólido amarillo pálido (1,15 g, 64%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94
(d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,07 (d, 1H),
6,60 (dd, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (br d, 2H), 3,17 (m,
2H), 2,53 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (d, 6H).
MH^{+} 466/468.
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
ácido
2-fluoro-3-trifluorometilfenilacético
(155 mg, 0,70 mmol) y el compuesto D3 (150 mg, 0,54 mmol) usando un
procedimiento similar al Ejemplo 8. El producto se obtuvo como un
aceite amarillo pálido (210 mg, 81%), que se convirtió en su sal
hidrocloruro como un sólido beige.
^{1}H NMR (base libre) (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,91 (s, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,25 (t,
1H), 6,72 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 3H & s, 2H),
3,35-3,25 (m, 2H), 3,19 (t, 2H),
2,55-2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (d, 6H).
MH^{+} 480.
Los ejemplos E10 - E43 se prepararon por un
método similar al del Ejemplo 8 usando la apropiada indolina
(compuestos D3, D28, D30, D32, D34, D35, D37 o D38) y el apropiado
ácido carboxílico consistente con el producto final:
Se hidrolizó
[4-(2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoato
de metilo (Descripción 9 en el documento WO 97/17351) con solución 2
M de NaOH para obtener el correspondiente ácido carboxílico, el cual
se sometió a acoplamiento con el compuesto D35 usando un
procedimiento similar al Ejemplo 8 para obtener el compuesto del
epígrafe. La sal hidrocloruro se obtuvo como un sólido blanco
sucio.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
[rotámeros - señales clave marcadas] 8,00 (br, 1H, indolina), 7,59
& 8,27 (Abq, 2H, J = 8 Hz, piridilo), 7,40 & 7,62 (Abq, 4H,
J = 8 Hz, fenilo), 6,75 (s, 1H, indolina), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,10
(t, 2H, J = 8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (s, 3 H, pirMe),
2,14 (m, 2H), 1,13 (br, 6H). MH^{+} 540.
Una solución del compuesto D6 (380 mg, 0,64 mmol)
en EtOH (50 ml) y THF (50 ml) se trató con Pd al 10%-C (300 mg) y se
agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura y presión ambiente
durante 70 h. La mezcla se filtró a través de kiéselgur y se
concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
alúmina básica eluyendo con EtOAc seguido por cristalización en
Et_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido
amarillo (320 mg, 98%). MH^{+} 507.
Una mezcla en agitación del compuesto E38 (67 mg,
0,12 mmol) y cianuro de cobre (43 mg, 0,48 mmol) en DMF (2 ml), se
calentó a 130ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se añadió a
amoniaco acuoso concentrado (50 ml), se agitó durante 30 min,
después se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los extractos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad en vacío. El residuo
se disolvió en DCM (2 ml) y se aplicó a un cartucho de resina SCX (1
g) y la resina se eluyó con DCM (x2), MeOH (x3) y se despreciaron
los lavados. Por elución final con NH_{3} 1 M en MeOH (x2) se
obtuvo el compuesto del epígrafe como un polvo de color marrón
pálido (26 mg, 43%). MH^{+}491/493.
A una suspensión en agitación del compuesto E37
(80 mg, 0,19 mmol) y K_{2}CO_{3} (26 mg, 0,19 mmol) en DMSO (1
ml) se añadió gota a gota una solución acuosa de H_{2}O_{2} al
30% (0,1 ml), después la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 min y
se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. Después de 30 min se
añadieron 0,1 ml más de solución acuosa de H_{2}O_{2} al 30% y
la mezcla se calentó de nuevo a 100ºC durante 2 min y se dejó que se
enfriara. Se repitió este procedimiento dos veces más, y después la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó con
agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml), los extractos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad bajo vacío.
Se trituró el residuo en Et_{2}O para obtener el compuesto del
epígrafe como un polvo crema (52 mg, 63%). MH^{+} 451.
Una solución en agitación del compuesto D3 (58
mg, 0,21 mmol) en tolueno (5 ml) en atmósfera de argón se trató con
trimetilaluminio 2 M en tolueno (0,13 ml, 0,25 mmol), después se
agitó a temperatura ambiente durante 0,75 h. Se añadió una solución
del compuesto D9 (60 mg, 0,21 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3,5 h, después se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla se añadió a una columna de 5 g de
gel de sílice y se eluyó con MeOH 0-10%/DCM para
obtener un aceite amarillo. Éste se purificó adicionalmente por TLC
sobre gel de sílice en placas preparativas eluyendo con
DCM/MeOH/NH_{3} 0,88 (9:1:0,1) para obtener el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (39 mg, 35%). MH^{+} 527.
Una solución del compuesto D12 (45 mg, 0,074
mmol) en DCM (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se concentró bajo
vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución de
Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó y se concentró bajo vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice seguido
por trituración con Et_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe
como un sólido de color marrón pálido (23 mg, 61%). MH^{+}
513.
Una solución del compuesto E8 (1,8 g, 3,86 mmol)
en DCM (150 ml) se trató con una solución de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(908 mg, 4,0 mmol) en DCM (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 20 min. La mezcla se lavó con solución
de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó
hasta un aceite marrón. Por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente MeOH 5%/DCM) se obtuvo el compuesto del epígrafe
como un semi-sólido amarillo (1,1 g, 61%), que se
convirtió en su sal hidrocloruro como un sólido blanco.
^{1}H NMR (base libre) (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,06 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (m, 3H),
6,98 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,59 (t,
2H), 2,40 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,15 (d, 6H). MH^{+}
464/466.
Los ejemplos E51-E56 se
prepararon por un método similar al del Ejemplo 50.
Una mezcla en agitación del compuesto D13 (87 mg,
0,33 mmol), trietilamina (40 mg, 0,40 mmol) y
difenilfosforil-azida (96 mg, 0,35 mmol) en tolueno
se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 0,5 h, después se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con una solución del
compuesto D3 (70 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h, después se trató con trisamina
ligada a poliestireno (80 mg de 3,6 mmol/g) e isocianato de metilo
ligado a poliestireno (60 mg de 1,2 mmol/g) y se agitó a temperatura
ambiente durante 70 h, después se filtró a través de kiéselgur. Se
lavó el filtrado con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró bajo vacío y se purificó por
cromatografía sobre alúmina básica eluyendo con EtOAc, seguido por
trituración con Et_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe
como un sólido amarillo (70 mg, 52%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78-7,70 (m,
2H), 7,61 (d, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 1H),
7,21 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,85 (s,
3H), 3,38-3,21 (m, 4H), 2,67 (s, 3H),
2,55-2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (d, 6H).
MH^{+} 536.
Los ejemplos E58 - E65 se prepararon por un
método similar al del Ejemplo 57 a partir de la indolina D3 o D37 y
el apropiado ácido carboxílico consistente con el producto
final:
Una solución del compuesto D28 (10 mg, 0,04 mmol)
en DCM (1 ml) se trató con isocianato de
2,3-diclorofenilo (10 mg, 0,05 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se aplicó a un cartucho
de resina SCX (500 mg) y la resina se eluyó con DCM (x2), MeOH (x3)
y se despreciaron los lavados. Por elución final con NH_{3} 1 M en
MeOH (x2) se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
sucio (12 mg, 69%). MH^{+} 433/435 .
Los ejemplos E67 - E72 se prepararon por un
método similar al del Ejemplo 66 usando indolina (compuestos D3,
D30, D32 o D34) y el apropiado isocianato de fenilo consistente con
el producto final.
Se añadió trifosgeno (40 mg, 0,13 mmol) a una
solución en agitación del compuesto D3 (100 mg, 0,36 mmol) en DCM
(10 ml) que se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, después
se trató con
2-cloro-3-(trifluorometil)fenol
(78 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,062 ml, 0,44 mmol). La mezcla
se calentó a reflujo durante 4 h, se añadieron adicionalmente fenol
(78 mg) y trietilamina (0,062 ml) y se continuó calentando durante 8
h más. La mezcla se lavó con solución de K_{2}CO_{3} al 10%, se
secó y se concentró bajo vacío. El compuesto del epígrafe se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (84 mg, 47%).
MH^{+} 498/500.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables:
en la que R^{a} es un grupo de la fórmula
(i)
donde P^{1} es fenilo, naftilo o un anillo
aromático o aromático benzocondensado que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre;
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, nitro, CF_{3}, ciano, SR^{6},
SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, OCONR^{6}R^{7},
NR^{6}R^{7}, NR^{6}CO_{2}R^{7},
NR^{6}CONR^{7}R^{8}, CR^{6}=NOR^{7} donde R^{6}, R^{7}
y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
a es 0, 1, 2 ó 3;
o R^{a} es un grupo de la fórmula (ii)
donde
P^{2} es fenilo, naftilo o un anillo aromático
o aromático benzocondensado que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un anillo no
aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
P^{3} es fenilo, naftilo o un anillo aromático
o aromático benzocondensado que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
A es un enlace u oxígeno, carbonilo, CH_{2} o
NR^{4} donde R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{2} es como se ha definido antes para R^{1}
en la fórmula (i) o R^{2} es o un anillo aromático o aromático
benzocondensado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y azufre; opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}, halógeno o CO-alquilo
C_{1-6} o es un anillo no aromático de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre; opcionalmente sustituido con oxo;
R^{3} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, hidroxi, nitro, CF_{3}, ciano,
CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7} donde R^{6}y
R^{7} son como se han definido antes;
b y c son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace sencillo, CH_{2}, O o NR^{5}
donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
W es -(CR^{9}R^{10})_{t}-, donde t
es 2, 3 ó 4 y R^{9}y R^{10} son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o W es un grupo -CH=CH-;
R^{b} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, CF_{3}, CO-alquilo
C_{1-6}, ciano o alcoxi
C_{1-6};
R^{c} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{d} y R^{e} son independientemente alquilo
C_{1-4}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{a} es un grupo de la fórmula (i) donde P^{1} es
fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, nitro,
CF_{3} o ciano.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Y es CH_{2}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{a} es un grupo de la fórmula (ii) donde A es un enlace
sencillo, P^{3} es fenilo o naftilo y P^{2} es fenilo, piridilo,
pirazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo o piperidinilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que W es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH=CH-.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{c} es hidrógeno o
metilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{d} y R^{e} son ambos
metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
cis-5-Metoxi-1-[4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetiliperazin-1-il)indolina
(E1)
cis-5-Metoxi-1-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E2)
cis-5-Metoxi-1-[5-(2-metiloxazol-5-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E3)
cis-1-(2,3-Dic1orobenzoil)-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E4)
cis-5-Metoxi-1-[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-carbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E5)
cis-5-Metoxi-1-[(3-nitrofenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E6)
cis-6-Metoxi-1-[
4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-1,2,3,4-tetrahidro-
7
-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)quinolina
(E7)
cis-1-[(2-Cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E8)
cis-1-[(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-il)indolina
(E9)
cis-1-[(2,3-Diclorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina
(E10)
cis-1-[(3-Cloro-2-fluorofenil-)acetil)]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E11)
cis-1-[(2,3-
Difluorofenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E12)
cis-1-[(2,3-Diclorofenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E13)
cis-1-[(2-Trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E14)
cis-1-[(2,3-Diclorofenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E15)
cis-1-[(2-Trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E 16)
cis-1-[(3-Cloro-2-fluorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E 17)
cis-1-[(2,3-Difluorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E18)
cis-5-Metoxi-1-[4-(
6-metilpiridin-2-il)-1-naftilacetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E19)
cis-5-Cloro-1-[4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E20)
cis-1-[4-(2,6-Dimetilpiridin-3-il)-1-naftoil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpirazin-1-il)indolina
(E21)
cis-1-[4-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-1-naftoil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpirazin-1-il)indolina
(E22)
cis-5-Metoxi-1-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-
trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E23)
cis-1-[2(Fluoro-3-trifluorometifenil)acetil]-5-metil-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E24)
cis-1-[(2-Cloro-3-fluorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E25)
cis-1-[(2-Bromo-3-fluorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E26)
cis-1-[(2-Bromo-3-clorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E27)
cis-1-[
(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina
(E28)
cis-1-[
(2-Cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina
(E29)
cis-1-[(3-Cloro-2-fluorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-
metoxiindolina (E30)
cis-1-[(2-Cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E31)
cis-1-[(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-fluoro-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E32)
cis-1-[(3-Fluoro-2-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E33)
cis-1-[(3-Cloro-2-cianofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E34)
cis-1-[(2-Acetil-3-clorofenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E35)
cis-1-[(3-Bromo-2-metilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E36)
cis-1-[(3-Ciano-2-metilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E37)
cis-5-Bromo-1-[(2-cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E38)
cis-5-Aceti1-1-[(2-cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E39)
cis-5-Metoxi-1-[2-fenil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilcarbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E40)
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-1-[4-(2,5-dimetilpiridin-4-il)benzoil]-5-metoxiindolina
(E41)
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1-[2'-metil-4'-(2-oxopirrolidin-1-il)bifenil-4-carbonil]indolina
(E42)
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1-[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-
3-il)bifenil-4-carbonil]indolina
(E43)
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1-[
4-(2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-i1)piridin-3-il)benzoil]-indolina
(E44)
(E44)
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-i1)-5-metoxi-1-[
4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftoil]indolina
(E45)
cis-1-[(2-Cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-ciano-6-(3,4,5-trimetiliperazin-1-il)indolina
(E46)
cis-l-[(3
-Aminocarbonil-2-metilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4
,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E47)
cis-5-Metoxi-1-[4-(metilpiperidin-4-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E48)
cis-5-Metoxi-1-[4-(piperidin-4-il)-1-naftoil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E49)
cis-1-[(2-Cloro-3-trifluorometilfenil)acetil]-
6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol
(E50)
cis-1-[(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol
(E51)
cis-1-(2,3-Diclorofenilaminocarbonil)-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol
(E52)
cis-5-Metoxi-1-[4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftilacetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol
(E53)
cis-1-[(3-Cloro-2-fluorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindol
(E54)
cis-1-[(2,3-diclorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindol
(E55)
cis-1-[(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-fluoro-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol
(E56)
cis-5-Metoxi-1-[
4-(6-metilpiridin-2-il)-1-naftilaminocarbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)
indolina (E57)
cis-5-Metoxi-1-[
5-(
6-metilpiridin-2-il)-1-naftilaminocarbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin
-1-il)indolina (E58)
cis-5-Metoxi-1-[5-(2.metiloxazol-5-il)-1-naftilaminocarbonil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E59)
cis-1-(2,3-
Diclorofenilaminocarbonil)-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E60)
cis-1-(3-Cloro-2-fluorofenilaminocarbonil)-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E61)
cis-l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenilaminocarbonil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E62)
cis-1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenilaminocarbonil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E63)
cis-1-[2-Cloro-3-metilfenil)aminocarbonil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E64)
cis-1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)aminocarbonil]-5-metil-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E65)
cis-1-(2,3-Diclorofenilaminocarbonil)-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E66)
cis-1-(2.3-Diclorofenilaminocarbonil)-5-cloro-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E67)
cis-1-(2.3-Diclorofenilaminocarbonil)-5-bromo-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E68)
cis-1-(2.3-Diclorofenilaminocarbonil)-5-etil-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E69)
cis-5-Metoxi-1-[2-(trifluorometil)fenilaminocarbonil]-6-(3,4.5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E70)
cis-1-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilaminocarbonil]-5-metoxi-6-(3,4.5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E71)
cis-1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenilaminocarbonil]-3,3-dimetil-5-metoxi-6-(3,4.5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E72)
cis-1-[(2-Cloro-3-trifluorometil)fenoxicarbonil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina
(E73)
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
cis-1-[(2-cloro-3
-trifluorometilfenil)acetil]-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol,
cis-1-[(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina,
cis-1-[(2,3-diclorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina,
cis-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1-[4-(2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-benzoil]indolina,
cis-1-[(3-cloro-2-f1uorofenil)acetil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindol,
cis-1-[(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)acetil]-5-fluoro-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indol,
cis-1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)aminocarbonil]-5-metil-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
(a) cuando Y es NH, realizar el acoplamiento de
un compuesto de la fórmula (II):
(II)R^{a}-N-(C=O)
en la que R^{a} es como se ha definido en la
fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
(III):
en la que W, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e}
son como se han definido en la fórmula (I);
o
(b) cuando Y es NR^{5}, hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (IV):
(IV)R^{a}-NR^{5}H
en la que R^{a} y R^{5} son como se han
definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III)
como se ha definido antes junto con un agente formador de urea;
o
(c) cuando Y es un enlace sencillo, CH_{2} u O,
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V):
(V)R^{a}-Y-(C=O)-L
en la que R^{a} es como se ha definido en la
fórmula (I) y L es un grupo lábil apropiado, con un compuesto de la
fórmula (III) como se ha definido
antes;
y, opcionalmente, después de cualquiera de los
procedimientos (a), (b) o (c):
\bullet separar todos los grupos
protectores,
\bullet convertir un compuesto de la fórmula
(I) en otro compuesto de la fórmula (I),
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapéutica.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de la
depresión.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables y un diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de la fórmula (I) como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o
profilaxis del estado de ánimo incluyendo depresión, trastornos
afectivos estacionales y distimia, trastornos de ansiedad,
incluyendo ansiedad generalizada, trastorno de angustia, agorafobia,
fobia social, trastorno compulsivo obsesivo y trastorno de estrés
post-traumático; trastornos de memoria, incluyendo
demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado a
la edad; trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo
alteraciones del ritmo circadiano), trastornos motores tales como
enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido neurolépticamente y disquinesia tardía,
trastornos de dolor así como otros trastornos psiquiátricos tales
como esquizofrenia y psicosis
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis del estado de ánimo
incluyendo depresión, trastornos afectivos estacionales y distimia,
trastornos de ansiedad, incluyendo ansiedad generalizada, trastorno
de angustia, agorafobia, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo
y trastorno de estrés post-traumático; trastornos
de memoria, incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deterioro de
la memoria asociado a la edad; trastornos de la conducta
alimentaria, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa,
trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano),
trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en
la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido neurolépticamente
y disquinesia tardía, trastornos de dolor así como otros trastornos
psiquiátricos tales como esquizofrenia y psicosis.
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