DE60008262T2 - Piperazinderivate als 5-ht1b antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, welche diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von ZNS und anderen Störungen.
  • WO 95/06637 offenbart eine Reihe von Piperazinderivaten, welchen 5-HT1D-Rezeptorantagonistaktivität nachgesagt wird. Von diesen Verbindungen wird behauptet, dass sie bei der Behandlung von verschiedenen ZNS-Störungen, wie Depression, von Nutzen sind. Vom menschlichen 5-HT1D-Rezeptor weiß man heute, dass er durch zwei unterschiedliche Gene kodiert wird, welche ursprünglich als 5-HT1Dα und 5-HT1Dβ bezeichnet wurden und darauffolgend jeweils in 5-HT1D und 5-HT1B umbenannt wurden (P. R. Hartig et al., Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103 bis 105). WO 98/50358 und WO 98/47885 offenbaren eine Reihe von Piperazinderivaten, von welchen behauptet wird, dass sie eine kombinierte 5-HT1A-, 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptorantagonistaktivität ausüben. WO 98/27058 offenbart eine Reihe von Carboxamidderivaten, von welchen beansprucht wird, dass sie 5-HT6-Rezeptorantagonisten sind. WO99/29666 offenbart Arylpiperazin- und Arylpiperidinderivate, von welchen behauptet wird, dass sie eine kombinierte 5-HT1A-, 5-HT1Bund 5-HT1D-Affinität ausüben.
  • Eine strukturell neue Klasse von Verbindungen wurde jetzt gefunden, welche auch eine 5-HT1B-Rezeptoraktivität ausübt. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung deshalb eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
    Figure 00010001
    wobei Ra ein Rest der Formel (i) ist
    Figure 00020001
    wobei P1 Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist;
    R1 ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Nitro, CF3, Cyano, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, NR6R7, NR6CO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7 ist, wobei R6, R7und R8 unabhängig ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind;
    a gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder Ra ein Rest der Formel (ii) ist
    Figure 00020002
    wobei
    P2 Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist;
    P3 Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist;
    A eine Bindung oder ein Sauerstoffatom, Carbonyl, CH2 oder NR4 ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist;
    R2 wie vorstehend für R1 in Formel (i) definiert ist, oder R2 ein Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ein Halogenatom oder COC1-6-Alkyl, ist, oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, ist;
    R3 ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, COC1-6-Alkyl, Hydroxy, Nitro, CF3, Cyano, CO2R6, CONR6R7, NR6R7 ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend definiert sind;
    b und c unabhängig gleich 0, 1, 2 oder 3 sind;
    Y eine Einfachbindung, CH2, O oder NR5 ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist;
    W gleich -(CR9R10)t- ist, wobei t gleich 2, 3 oder 4 ist und R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind oder W ein Rest CH=CH ist;
    Rb ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy, C1-6-Alkyl, CF3, COC1-6-Alkyl, Cyano oder C1-6-Alkoxy ist;
    Rc ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist;
    Rd und Re unabhängig C1-4-Alkyl sind.
  • Alkylreste, entweder alleine oder als Teil eines anderen Rests, können geradkettig oder verzweigt sein. Wenn nicht anders angegeben, wird der Ausdruck ,Halogenatom' hier zur Beschreibung einer Gruppe, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod, verwendet.
  • Wo hier der Ausdruck Naphthyl verwendet wird ist beabsichtigt, wenn nicht anders angegeben, damit sowohl Naphth-1-yl- als auch Naphth-2-yl-Gruppen zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" soll einen aromatischen oder einen benzokondensierten aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bedeuten. Geeignete Beispiele von solchen aromatischen Ringen schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyridyl ein. Geeignete Beispiele von solchen benzokondensierten aromatischen Ringen schließen Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und Ähnliche ein.
  • Der Ausdruck „5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring" wird hier so verwendet, dass er einen nicht-aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bedeutet. Geeignete Beispiele von solchen nicht-aromatischen Ringen schließen Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Morpholinyl ein.
  • Der Heteroarylrest und die 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringe wie vorstehend beschrieben können an den Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom, oder wenn vorhanden über ein geeignetes Stickstoffatom gebunden sein.
  • Innerhalb der Definition der Ra Formel (i)
  • Wenn P1 Heteroaryl ist, ist ein bevorzugtes Beispiel Pyridyl. Bevorzugt ist P1 Phenyl oder Naphthyl, am meisten bevorzugt Phenyl.
  • Wenn a verschieden von 0 ist, schließen bevorzugte Reste R1 ein Halogenatom (insbesondere Fluor oder Chlor), einen C1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl), CF3 und Cyano ein. Wenn a 2 oder 3 ist, können die Reste R1 gleich oder verschieden sein.
  • Bevorzugt ist a 1 oder 2, am meisten bevorzugt 2.
  • Innerhalb der Definition der Ra Formel (ii)
  • Bevorzugt ist A eine Bindung.
  • Wenn P3 Heteroaryl ist, schließen bevorzugte Beispiele Chinolinyl und Pyrazolyl ein. P3 ist bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. Eine bevorzugte Substitutionsanordnung bei solchen Naphthylgruppen ist 1,4 oder 1,5, das heißt, eine Naphth-1-yl-Gruppe, bei welcher der Rest A jeweils an der Stellung 4 oder 5 angefügt ist.
  • P2 ist bevorzugt Phenyl, ein Heteroarylrest, wie Pyridyl, Pyrazinyl, Oxadiazolyl oder Oxazolyl, oder P2 ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus, wie Piperidinyl.
  • Wenn b verschieden von 0 ist, schließen bevorzugte Reste R2 ein Halogenatom (insbesondere Chlor), einen C1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl), Heteroaryl (insbesondere Oxadiazolyl, gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert) oder einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring (insbesondere 2-Oxopyrrolidinyl) ein. Wenn b 2 oder 3 ist, können die Reste R2 gleich oder verschieden sein. Bevorzugt ist b 0, 1 oder 2.
  • Wenn c verschieden von 0 ist, sind bevorzugte Reste R3 ein Halogenatom (insbesondere Chlor) und ein C1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl). Wenn c 2 oder 3 ist, können die Reste R3 gleich oder verschieden sein. Bevorzugt ist c 0 oder 1.
  • Ein bevorzugter Rest der Formel (ii) ist der, bei welchem A eine Einfachbindung, P2 Pyridyl (insbesondere 2-Pyridyl) und P3 Naphthyl (insbesondere Naphth-1-yl) ist. Ein weiterer bevorzugter Rest der Formel (ii) ist der, bei welchem A eine Einfachbindung, P2 Pyridyl und P3 Phenyl ist. Solche Reste können gegebenenfalls mit den bevorzugten Resten R2 und R3 wie vorstehend beschrieben substituiert sein.
  • Y ist bevorzugt eine Einfachbindung, CH2 oder eine Gruppe NH.
  • W kann -CH2-CH2- oder -CH=CH- sein. Man kann erkennen, dass ein Indolring gebildet wird, wenn W ein Rest -CH=CH- ist. Innerhalb der Definition des Rests W sind die Reste R9 und R10 jeweils bevorzugt ein Wasserstoffatom und t ist bevorzugt 2 oder 3, am meisten bevorzugt 2.
  • Rb ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxyrest (insbesondere Methoxy) oder ein C1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl).
  • Rc ist bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Methyl.
  • Bevorzugt sind beide Rd und Re Methyl.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die Beispiele E1 bis E73 (wie nachstehend beschrieben) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind:
    cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol,
    cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin,
    cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin,
    cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin,
    cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindol,
    cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol,
    cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)aminocarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze davon bilden. Man kann erkennen, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind für den Fachmann offensichtlich und schließen jene ein, welche in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 bis 19 beschrieben sind, wie Säureadditionssalze, welche mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure; und organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden, und wenn sie kristallin sind, können sie gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs stöchiometrische Hydrate, genauso wie Verbindungen, welche variable Mengen an Wasser enthalten, ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (z. B. Diastereomere und Enantiomere) vorliegen und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racemate. Bei den verschiedenen stereoisomeren Formen kann die eine von der anderen über die gewöhnlichen Verfahren abgetrennt werden, oder jedes gegebene Isomer kann über stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf jedwede tautomere Formen und Gemische davon.
  • Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, welches entweder umfasst:
    (a) falls Y gleich NH ist, Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00060001
    wobei Ra wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00070001
    wobei W, Rb, Rc, Rd und Re wie in Formel (I) definiert sind; oder
    (b) falls Y gleich NR5 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00070002
    wobei Ra und R5 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert zusammen mit einem geeigneten Harnstoff bildenden Mittel; oder
    (c) falls Y eine Einfachbindung, CH2 oder O ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00070003
    wobei Ra wie in Formel (I) definiert ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; und gegebenenfalls nachfolgend für jedes Verfahren (a), (b) oder (c):
    • – Entfernen jeglicher Schutzgruppen,
    • – Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I),
    • – Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Die Umsetzung von Verfahren (a) wird günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt.
  • Im Verfahren (b) kann das Harnstoff-bildende Mittel Carbonyldiimidazol, Triphosgen oder Phosgen sein und es kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
  • Im Verfahren (c) kann die Abgangsgruppe L ein Halogenatom, z. B. eine Chorgruppe, sein und die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann L eine O-Benzotriazolgruppe, welche aus Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid hergestellt wird, sein und die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Standardtechniken zu weiteren Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Die folgenden Beispiele sind eher zur Veranschaulichung dieser Angelegenheit gegeben, als zur Einschränkung. Bei Verbindungen der Formel (I), wobei Rc ein Wasserstoffatom ist, ist es möglich über herkömmliche Alkylierung unter Verwendung von 1 Moläquivalent eines C1-6-Alkylhalogenids und 1 Moläquivalent einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel einen C1-6-Alkylrest einzuführen. Bei Verbindungen der Formel (I), wobei W ein Rest -CH2-CH2- ist, ist es möglich diesen mit einem oxidierenden Mittel, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Toluol, in einen Rest umzuwandeln, bei welchem W -CH=CH- ist.
  • Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), (III), (IV) und (V) sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von hier beschriebenen Verfahren, über Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, oder über dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wo sich Zwischenprodukte der Formel (V) von Phenylessigsäuren ableiten, können Letztere aus den entsprechenden Benzoesäuren über Standardhomologisierungsverfahren hergestellt werden, die eine Reduktion zum Benzylalkohol, gefolgt von einer Umwandlung zum Benzylbromid, ein Ersetzen mit einem anorganischen Cyanid, um das Benzonitril zu erhalten, gefolgt von einer Säure- oder Basenhydrolyse umfassen.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standardtechniken zum Schützen und Entschützen können verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Carbonsäurereste können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketonreste können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Entschützung von solchen Resten wird unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, erreicht.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können in herkömmlicher Weise über Umsetzung mit der/dem geeigneten Säure oder Säurederivat hergestellt werden.
  • Dass Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Rezeptoren bei einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen eine Rolle spielen, wurde von R. A. Glennon in „Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 und von L. O. Wilkinson und C. T. Dourish in „Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects", S. Peroutka Herausgeber, John Wiley and Sons, New York, 1991, Seite 147 berichtet.
  • Serotoninrezeptoren sind verwickelt in pharmakologische Wirkungen, wie Gemütsstörungen, einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter affektiver Störung und Dysthymie, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angst, Panikstörung, Platzangst, sozialer Störung, zwanghafter Störung und post-traumatischer Belastungsstörung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischen Störungen und altersbedingter Gedächtnisverminderung; Störungen des Essverhaltens, einschließlich Pubertätsmagersucht und Bulimia Nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus), motorischen Störungen, wie etwa Parkinsonsche Krankheit, Demenz bei Parkinson'scher Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und tardiver Dyskinesie, Schmerzstörungen und anderen psychiatrischen Störungen, wie etwa Schizophrenie und Psychosen. Sereotoninrezeptorliganden zeigten, dass sie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit nützlich sind, und dass sie auch bei endokrinen Störungen, wie Hyperlactinämie, Vasospasmus (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebraler Ataxie und Hypertonie, genauso wie bei Störungen des Gastrointestinaltrakts, wobei Veränderungen im Bewegungsvermögen und bei der Sekretion eine Rolle spielen, nützlich sind. Sie können auch bei der Behandlung von Prämenstruellem Syndrom, sexueller Funktionsstörung und Hypothermie nützlich sein.
  • Liganden mit hoher Affinität zu den 5-HT1-Rezeptoren sind dafür bekannt, dass sie einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der vorstehenden Zustände haben. Es wurden Andeutungen gemacht, dass ein selektiver 5-HT1B-Rezeptorantagonist als ein schnell einsetzendes Antidepressivum wirken soll (P. Blier, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen bereit. Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Depression bereit.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Störungen, wobei ein Antagonist des 5-HT1B-Rezeptors vorteilhaft ist, insbesondere bei den vorstehend erwähnten Störungen, bereit, welches die Verabreichung einer sicheren und therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes an einen Patienten, der dessen bedarf, umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen bereit, bei welchen ein Antagonist des 5-HT1B-Rezeptors vorteilhaft ist, insbesondere bei den vorstehend erwähnten Störungen, in einer stärker besonderen Weise bei Depression.
  • Die Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung zum 5-HT1B-Rezeptor können über den folgenden Radioligand-Bindungsassay bestimmt werden. CHO-Zellen, welche 5-HT1B-Rezeptoren (4 × 107 Zellen/ml) exprimieren, werden in Tris-Puffer Mg2+ homogenisiert und als Aliquote von 1,0 ml gelagert. 0,4 ml einer Zellsuspension werden mit [3H]-5-HT (4 nM) in Tris-(Mg, HCl)-Puffer (pH-Wert 7,7) und Testarzneistoff bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Jeder Testarzneistoff wird in 10 Konzentrationen (0,01 mM bis 0,3 nM Endkonzentration) getestet, wobei die nicht-spezifische Bindung unter Verwendung von 0,01 mM 5-HT definiert wird. Das Gesamtassayvolumen beträgt 0,5 ml. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Verwendung eines Tomtec Harvester (Filter vorgewaschen in 0,3% Polyethylenimin) abgestoppt und die Radioaktivität wird über Topcount-Szintillationszählung gemessen. pKi-Werte werden aus den IC50-Werten berechnet, welche über ein iteratives Programm zum Fitten von Kurven über die Methode der kleinsten Quadrate erhalten wurden.
  • Für alle Beispiele, welche gemäß diesem Radioligandbindungsassay getestet wurden, fand man an 5-HT1B-Rezeptoren einen pKi-Wert von größer als 7,3, wobei viele einen pKi-Wert im höheren Bereich von 8,0 bis 9,2 zeigten.
  • Die Selektivität der Verbindungen dieser Erfindung an 5-HT1B-Rezeptoren kann unter Verwendung von Bindungsassayverfahren bestimmt werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Für alle getesteten Beispiele fand man, dass sie eine mehr als 10-fache Selektivität gegenüber 5-HT1D-Rezeptoren und eine mehr als 50-fache Selektivität gegenüber anderen Bindungsstellen im ZNS, insbesondere gegenüber anderen Subtypen des 5-HT-Rezeptors und gegenüber dopaminergen Rezeptoren, aufweisen. Es wurden viele Beispiele gefunden, welche eine mehr als 30-fache Selektivität gegenüber 5-HT1D-Rezeptoren und eine mehr als 80-fache Selektivität gegenüber anderen Bindungsstellen aufwiesen.
  • Die intrinsische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. CHO-Zellmembrane, welche stabil menschliche 5-HT1B-Rezeptoren exprimieren, werden in HEPES/EDTA-Puffer homogenisiert und als Aliquote von 1 ml gelagert, und es werden [35S]GTPγS-Bindungsstudien durchgeführt, so wie im Wesentlichen von Lazareno et al. (Life Sci., 1993, 52, 449) beschrieben, mit einigen kleineren Modifizierungen. Membrane von 106 Zellen werden bei 30°C für 30 Minuten in 20 mM HEPES-Puffer (pH-Wert 7,4) in der Gegenwart von MgCl2 (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) und Ascorbat (0,2 mM) mit oder ohne Verbindungen vorinkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von 50 μl [35S]GTPγS (100 pm, Assaykonzentration) gestartet, gefolgt von einer weiteren Inkubation für 30 Minuten bei 30°C. Nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von nicht radioaktiv markiertem GTPγS (20 μM), welches vorher zu den Membranen gegeben wurde, bestimmt. Die Umsetzung wird über eine schnelle Filtration durch einen Filter mit Whatman GF/B-Qualität, gefolgt von fünfmaligem Waschen mit 1 ml eiskaltem HEPES (20 mM)/MgCl2 (3 mM)-Puffer abgebrochen. Die Radioaktivität wird unter Verwendung von Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. Dieses Verfahren wird hier nachstehend als der funktionelle [35S]GTPγS-Assay bezeichnet.
  • Man fand unter Verwendung des funktionellen [35S]GTPγS-Assays, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) variierende Level von intrinsischer Wirksamkeit zeigen, welche über eine Skala definiert ist, bei der der Wert 1,0 die maximale Antwort definiert, die durch den Agonisten 5-HT hervorgerufen wird, 0,0 Antagonismus definiert und ein negativer Wert einen inversen Agonismus anzeigt. Die Schwierigkeiten bei der Beschreibung von intrinsischer Aktivität von Arzneistoffen, welche an G-Protein gekoppelten Rezeptoren wirken, sind auf dem Fachgebiet bekannt (Hoyer und Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, Juli 1993, [Vol. 14], Seiten 270 bis 275). Wir glauben, wie auch immer diese Liganden gemäß diesem funktionellen Assay klassifiziert wurden, dass die Verbindungen dieser Erfindung in vivo nützliche Antidepressiva sein werden. Man nimmt an, dass die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung in vivo eine 5-HT1B-Antagonistaktivität zeigen und dass sich solche Verbindungen durch ein schnelles Einsetzen der Wirkung auszeichnen. Ein schnelles Einsetzen der Wirkung ist besonders bei antidepressiv wirkenden Verbindungen vorteilhaft: entsprechend unserer Vorstellung bedeutet, schnelles Einsetzen der Wirkung', dass eine therapeutische Antwort innerhalb von 7 Tagen, ausgehend von der ersten Verabreichung der Verbindung, beobachtet werden kann, im Gegensatz zu einer Zeitdauer von ungefähr 21 Tagen oder mehr, welche typisch ist für SSRIs, tricyclische Antidepressiva und Buspiron.
  • Verbindungen der Formel (I), welche im funktionellen in vitro [35S]GTPγS-Assay eine intrinsische Aktivität von 0,5 oder weniger aufweisen, sind bevorzugt, da es für diese Verbindungen wahrscheinlicher ist, dass sie in vivo vollständige Antagonisten sind. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung weisen eine intrinsische Aktivität im Bereich von 0,0 bis 0,3 auf oder sind in diesem funktionellen Assay inverse Agonisten.
  • Man fand, dass die Verbindungen dieser Erfindung ein besonders vorteilhaftes Profil aufweisen, das heißt, dass sie eine hohe Affinität und Selektivität für den 5-HT1B-Rezeptor zeigen, zusammen mit einer niedrigen intrinsischen Aktivität im funktionellen [35S]GTPγS-Assay.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhaft zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mittel(n), zum Beispiel verschiedenen antidepressiv wirkenden Mitteln, verwendet werden können.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis zu einem Arzneimittel formuliert. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglchen Träger oder Exzipienten umfasst.
  • Ein Arzneimittel der Erfindung, welches durch Vermischen hergestellt werden kann, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck, wird normalerweise für orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst, und als solches kann es in der Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen oralen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder für Infusion verwendbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind im Allgemeinen bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können in einer Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierungsgleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, wie sie in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, beschichtet sein.
  • Flüssige orale Zubereitungen können in der Form von zum Beispiel (einer) wässrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein, oder sie können in der Form eines trockenen Produkts für Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie suspendierende Mittel, emulgierende Mittel, nicht-wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel und wenn gewünscht herkömmliche Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten.
  • Für parenterale Verabreichung werden Flüssigeinheitsdosierungsformen unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. Die Verbindung kann abhängig vom Vehikel und der verwendeten Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung für Injektion gelöst werden und vor dem Abfüllen in eine) geeignetes) Fläschchen oder Ampulle und dem Versiegeln steril filtriert werden. Vorteilhafterweise werden Zusatzstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der selben Weise hergestellt, außer, dass die Verbindung im Vehikel suspendiert wird, anstatt sie zu lösen, und dass eine Sterilisierung nicht über Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem man sie vor der Suspendierung in einem sterilen Vehikel Ethylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel eingeschlossen, damit eine einheitliche Verteilung der Verbindung erleichtert wird.
  • Die Zusammensetzung kann abhängig vom Verabreichungsverfahren 0,1 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% an aktivem Material enthalten.
  • Die Dosis der Verbindung, welche bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen verwendet wird, wird in üblicher Weise mit der Ernsthaftigkeit der Störungen, dem Gewicht des Betroffenen und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch können als eine allgemeine Richtgröße geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, besser geeignet 1,0 bis 200 mg, betragen, und solche Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag verabreicht werden. Eine solche Therapie kann sich über eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
  • Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Erfindung.
  • Beschreibung 1
  • 1-Acetyl-6-brom-5-methoxyindolin (D1)
  • Eine gerührte Lösung von 1-Acetyl-6-bromindolin-5-ol (Tetrahedron 1973, 29(8), 1115; 40 g, 0,15 mol) in DMF (500 ml) wurde mit K2CO3 (61 g, 0,45 mol) und Iodmethan (11,7 ml, 0,19 mol) behandelt und für 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann unter Vakuum auf 200 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt und der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in EtOAc umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (35,7 g, 85 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 2
  • cis-1-Acetyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D2)
  • Ein Gemisch von Palladium-(II)-acetat (500 mg), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (2,0 g) und Cäsiumcarbonat (10,3 g) in trockenem entgastem 1,4-Dioxan (120 ml) unter Argon wurde bei 28°C für 0,5 Stunden Ultraschall ausgesetzt, wobei ein pinkfarbenes heterogenes Gemisch hergestellt wurde. Dieses wurde mit D1 (6,0 g, 22 mmol) behandelt, gefolgt von cis-1,2,6-Trimethylpiperazin (J. Med. Chem. 1968, 11, 592; 4,8 g, 38 mmol) und unter schnellem Rühren am Rückfluss für 70 Stunden erwärmt. Man lies das Gemisch abkühlen, filtrierte und konzentrierte dann unter Vakuum. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde dann mit 1 M Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt wurde durch Zugabe von K2CO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert, wobei ein orangefarbener Feststoff zurückblieb, welcher an Kieselsäuregel über Elution mit 0 bis 10 % MeOH/DCM chromatographiert wurde, wobei das erforderliche Produkt als ein blass-gelber Feststoff (1,6 g, 23 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 3
  • cis-5-Methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D3)
  • Eine gerührte Lösung von D2 (1,6 g, 5 mmol) in 2 M Salzsäure (50 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt, dann lies man die Lösung abkühlen, machte sie mit K2CO3 basisch und extrahierte mit DCM. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein blass-orangefarbener Feststoff (1,4 g, 100 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 4
  • cis-1-Acetyl-6-(4-benzyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D4)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 2 in 43 % Ausbeute aus cis-1-Benzyl-2,6-dimethylpiperazin (Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) und D1 hergestellt.
  • Beschreibung 5
  • cis-6-(4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D5)
  • Die Titelverbindung wurde über ein ähnliches Verfahren wie Beschreibung 3 aus D4 als ein beigefarbener Feststoff (100 %) hergestellt.
  • Beschreibung 6
  • cis-6-(4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]indolin (D6)
  • Die Titelverbindung wurde folgend einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 1 aus D5 und D13 als ein weißer Feststoff (85 %) hergestellt.
  • Beschreibung 7
  • Methyl-4-(trimethylstannyl)-1-naphthoat (D7)
  • Eine gerührte Lösung von Methyl-4-brom-1-naphthoat (Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62(11), 1737; 7,3 g, 28 mmol) in entgastem Toluol (300 ml) wurde mit Hexamethyldizinn (10 g, 31 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (720 mg) behandelt und bei Rückfluss unter Argon für 3 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite (Diatomeenerde) filtriert, unter Vakuum konzentriert und der Rückstand an Kieselsäuregel über Elution mit 0 bis 3 % Ether/60–80 Petrolether chromatographiert, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl (9,06 g, 94 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 8
  • Methyl-4-(pyridin-4-yl)-1-naphthoat (D8)
  • Eine gerührte Lösung von D7 (9,06 g, 26 mmol) in trockenem entgastem DMF (150 ml) wurde mit Kupfer-(I)-iodid (495 mg, 2,6 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (1,52 g, 2,2 mmol) und 4-Brompyridin (hergestellt durch Suspendieren des HCl-Salzes (6,07 g, 31 mmol) in 40 %iger KOH-Lösung, Extrahieren mit Toluol und Zugeben der getrockneten Toluollösung zu der Umsetzung) behandelt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Argon für 5 Stunden erwärmt und man lies abkühlen, bevor das DMF unter Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 10 %iger NaHCO3-Lösung aufgeteilt und die organischen Phasen bzw. Verbindungen wurden getrocknet (Na2SO4) und an Kieselsäuregel über Elution mit EtOAc chromatographiert, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (4,1 g, 60 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 9
  • Methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-naphthoat (D9)
  • Eine gerührte Lösung von D8 (2,0 g, 7,6 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit Methyliodid (1,0 ml, 15 mmol) behandelt, für 0,5 Stunden gerührt und dann lies man bei Raumtemperatur für 2 Tage stehen. Der so erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, wobei das Pyridiniumsalz als gelbe Kristalle (2,87 g) erhalten wurde. Dieses wurde in EtOH (30 ml) und DMF (90 ml) gelöst und wurde bei 50 Psi (344,8 kPa) und Raumtemperatur über PtO2 für 24 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Dieses wurde zwischen DCM und einer 10 %igen NaHCO3-Lösung aufgeteilt und die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein braunes Öl (1,82 g, 91 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 10
  • Methyl-4-(piperidin-4-yl)-1-naphthoat (D10)
  • Eine Lösung von D9 (0,39 g, 1,4 mmol) in DCM (30 ml) wurde mit iPr2EtN (0,26 g, 2 mmol) behandelt, gefolgt von 1-Chlorethylchlorformiat (0,29 g, 2 mmol) und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit MeOH (30 ml) behandelt und unter Rückfluss für 1 Stunde erwärmt. Man lies das Gemisch abkühlen und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Et2O gewaschen und getrocknet. Dieser wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung behandelt, mit DCM extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,33 g, 88 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 11
  • 4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-naphthoesäure (D11)
  • Eine Lösung von D10 (0,33 g, 1,2 mmol) in DCM (30 ml) wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (0,28 g, 1,25 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, dann wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff (0,44 g) zurückblieb. Dieser wurde in THF (15 ml) und MeOH (15 ml) gelöst, mit LiOH (85 mg) in Wasser (10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, dann wurde unter Vakuum auf ungefähr 10 ml konzentriert. Der Rückstand wurde im Überschuss mit wässriger 10 %iger Zitronensäure behandelt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,41 g, 97 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 12
  • cis-1-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-naphthoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D12)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 8 aus D11 und D3 als ein pinkfarbener Feststoff (52 %) hergestellt.
  • Beschreibung 13
  • 4-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-naphthoesäure (D13)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 8 (45 %), gefolgt von einer Hydrolyse des Methylesters unter Verwendung von 1 M NaOH-Lösung (69 %) aus D7 und 2-Brom-6-methylpyridin hergestellt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Beschreibung 14
  • Methyl-4-(trimethylstannyl)-1-naphthylacetat (D14)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 7 aus Methyl-4-brom-1-naphthylacetat (Zh. Org. Khim. 1966, 2, 1852) als ein farbloses Öl (69 %) hergestellt.
  • Beschreibung 15
  • 4-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-naphthylessigsäure (D15)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 8 (32 %), gefolgt von einer Hydrolyse des Methylesters unter Verwendung von 1 M NaOH-Lösung (80 %) aus D14 und 2-Brom-6-methylpyridin hergestellt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Beschreibung 16
  • 4-Formyl-1-naphthylboronsäure (D16)
  • Ein Gemisch von K10 Montmorillonit-Ton (75 g) und Trimethylorthoformiat (75 ml) in Methanol (75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt, dann filtriert. Der Feststoff wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-1-naphthylcarboxaldehyd (JP 01113354 [1989], 25,70 g, 0,11 mol) in DCM (300 ml) gegeben. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch filtriert, mit 20 %iger K2CO3-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Dimethylacetal als ein gelbes Öl (29,05 g, 95 %) erhalten wurde, welches in wasserfreiem THF (300 ml) bei –70°C gelöst wurde und mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in THF (78 ml, 0,12 mol) behandelt wurde. Nach 1 Stunde wurde über 0,25 Stunden Triisopropylborat (24,4 g, 0,13 mol) zugegeben, das Gemisch wurde für 1 Stunde bei –70°C gerührt und dann in 2 M HCl (500 ml) gegossen. Das Gemisch wurde im Vakuum auf 50 % seines Volumens konzentriert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde dann mit 10 %iger NaOH-Lösung (4×50 ml) extrahiert und die kombinierte wässrige Lösung wurde mit 6 M HCl angesäuert und mit DCM (3×100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein gelbgrünes Pulver (13,15 g, 64 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 17
  • 4-Carboxy-1-naphthylboronsäure (D17)
  • Zu einer gerührten Lösung von D16 (0,25 g, 1,25 mmol) und NaOH (0,15 g, 3,75 mmol) in Wasser (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von KMnO4 (0,19 g, 0,120 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben. Nach 0,25 Stunden wurde Natriummetabisulfit (Überschuss) zugegeben und das Gemisch wurde mit 6 M HCl angesäuert und mit EtOAc (3×15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und zur Trockene konzentriert, wobei die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver (0,21 g, 78 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 18
  • 4-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-1-naphthoesäure (D18)
  • Ein gerührtes Gemisch von D17 (0,32 g, 1,5 mmol), 3-Brom-2,6-dimethylpyridin Hydrochlorid (Synthesis 1974, 4, 293; 0,37 g, 1,6 mmol), Na2CO3 (0,48 g, 5,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (0,08 g, 0,07 mmol) in 50 % DME/Wasser (20 ml) wurde bei Rückfluss unter Argon für 18 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf 50 % seines Volumens konzentriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit EtOAc (2×10 ml) gewaschen, mit 2 M HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit DCM (3×25 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Et2O zerstoßen, wobei die Titelverbindung als ein lederfarbenes Pulver (0,29 g, 69 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 19 4-(3,6-Dimethylpyrazin-2-yl)-1-naphthoesäure (D19)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 18 aus D17 und 2-Chlor-3,6-dimethylpyrazin als ein cremefarbenes Pulver (50 %) hergestellt.
  • Beschreibung 20
  • 4-(1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-naphthoesäure (D20)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 18 aus 3-Brom-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin (Khim. Geterotsikl. soedin. 1982, 12, 1662) und D 17 als ein lederfarbenes Pulver (78 %) hergestellt.
  • Beschreibung 21
  • cis-7-(4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-methoxychinolin (D21)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 2 aus cis-1-Benzyl-2,6-dimethylpiperazin (Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) und 7-Brom-6-methoxychinolin (J. Org. Chem. 1990, 55, 2019) hergestellt (75 %).
  • Beschreibung 22
  • cis-7-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (D22)
  • Eine Lösung von D21 (6,8 g, 19 mmol) in EtOH (200 ml) und THF (200 ml) wurde über 10 % Pd-C (1 g) bei Umgebungstemperatur und -druck für 48 Stunden hydriert, dann durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde über Pt (1,5 g PtO2) bei Umgebungstemperatur und 50 Psi (344,8 kPa) für 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,3 g, 63 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 23
  • cis-1-Acetyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (D23)
  • Eine gerührte Lösung von D22 (2,4 g, 8,7 mmol) in DCM (100 ml) bei 0°C wurde mit Essigsäureanhydrid (0,92 g, 9 mmol) behandelt und man hielt für 6 Stunden 0°C, dann wurde im Überschuss mit 10 %iger Na2O3-Lösung behandelt, für 0,5 Stunden gerührt und dann mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein gelber gummiartiger Stoff (2,7 g, 98 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 24 cis-1-Acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)chinolin (D24)
  • Eine gerührte Lösung von D23 (2,7 g, 8,5 mmol) in MeOH (60 ml) bei Raumtemperatur unter Ar wurde mit wässrigem Formaldehyd (3,2 ml 37 %ig w/v, 40 mmol) behandelt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von NaBH3CN (1,1 g, 17 mmol). Der pH-Wert des Gemisches wurde über Zugabe von Ameisensäure auf 6 eingestellt und es wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung behandelt und mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde an Kieselsäuregel über Elution mit 0 bis 20 % MeOH/EtOAc chromatographiert, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (1,4 g, 50 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 25
  • cis-6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)chinolin (D25)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 aus D24 als ein gelber Feststoff (86 %) hergestellt.
  • Beschreibung 26
  • cis-1-Acetyl-6-(4-benzyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)indolin (D26)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 2 aus cis-1-Benzyl-2,6-dimethylpiperazin (Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19) und 1-Acetyl-6-bromindolin (Heterocycles 1987, 26, 2817) als ein gebrochen-weißer Feststoff (53 %) hergestellt.
  • Beschreibung 27
  • cis-1-Acetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D27)
  • Die Titelverbindung wurde durch Hydrierung über 10 % Pd-C unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 45, gefolgt von einer N-Methylierung unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 24 aus D26 hergestellt, wobei ein weißer Feststoff (59 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 28
  • cis-6-(3,4,5-Trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D28)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 aus D27 hergestellt, wobei ein gebrochen-weißer Feststoff (96 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 29
  • cis-1-Acetyl-5-chlor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D29)
  • Eine Lösung von D27 (1,0 g, 3,5 mmol) in DCM (20 ml) unter Argon wurde mit N-Chlorsuccinimid (929 mg, 7,0 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu einem lederfarbenen Feststoff eingedampft. Durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel über Elution mit 5 % MeOH/DCM erhielt man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (670 mg, 60 %).
  • Beschreibung 30
  • cis-5-Chlor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D30)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 aus D29 hergestellt, wobei ein gebrochen-weißer Feststoff (72 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 31
  • cis-1-Acetyl-5-brom-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D31)
  • Eine Lösung von D27 (884 mg, 3,1 mmol) in DCM (15 ml) bei 0°C unter Argon wurde mit N-Bromsuccinimid (819 mg, 4,6 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Zusätzliches NBS wurde zugegeben (150 mg, 0,84 mmol) und das Rühren wurde für 16 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel über Elution mit 5 % MeOH/DCM gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff (440 mg, 39 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 32
  • cis-5-Brom-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D32)
  • Eine Lösung von D28 (250 mg, 1,0 mmol) in DCM (40 ml) unter Agon wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,15 ml, 1,1 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man ein gelbes Öl (100 %), welches in DCM (10 ml) wieder gelöst wurde und sofort mit N-Bromsuccinimid (356 mg, 2,0 mmol) behandelt wurde. Das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im. Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (100 %) erhalten wurde, welcher in MeOH (30 ml) gelöst wurde und unter Argon mit Na2CO3 (500 mg, 4,7 mmol) behandelt und dann bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und zwischen Wasser und DCM aufgeteilt. Die organischen Phasen bzw. Verbindungen wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff (264 mg, 80 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 33
  • cis-1-Acetyl-5-ethyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D33)
  • Eine gerührte Suspension von D31 (200 mg, 0,55 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (0,24 ml, 0,83 mmol) behandelt und das Gemisch wurde über Durchleiten von Argon für 40 Minuten entgast. Zu dem Gemisch wurden Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (64 mg, 0,06 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Argon für 18 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc, (100 ml) verdünnt und mit 0,5 M HCl (2×) extrahiert. Das Wässrige wurde basisch gemacht (K2CO3), mit DCM extrahiert, getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff eingedampft, welcher in EtOH (10 ml) gelöst wurde und über 10 % Pd/C (20 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck für 2 Tage hydriert wurde. Über Filtration durch Celite (Diatomeenerde) und Eindampfen im Vakuum erhielt man die Titelverbindung als einen lederfarbenen Feststoff (100 mg, 62 %).
  • Beschreibung 34
  • cis-5-Ethyl-6-(3,4,5)-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D34)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 aus D33 hergestellt, wobei ein lederfarbener Feststoff (84 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 35
  • cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D35)
  • Die Titelverbindung wurde durch Hydrierung über 10 % Pd/C unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 45 (98 %), gefolgt von einer Hydrolyse in 2 M HCl unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 (80 %) aus D4 hergestellt, wobei das Produkt als ein blass-brauner Feststoff erhalten wurde.
  • Beschreibung 36
  • cis-1-Acetyl-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D36)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 33 aus D31 und Tetramethylzinn hergestellt (20 %).
  • Beschreibung 37
  • cis-5-Methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D37)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 3 aus D36 hergestellt (86 %).
  • Beschreibung 38
  • cis-5-Fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D38)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 2 (82 %), gefolgt von einer N-Methylierung unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 24 (69 %), gefolgt von einer Hydrolyse wie in Beschreibung 3 (96 %) aus 1-Acetyl-6-brom-5-fluorindolin (hergestellt durch Bromierung von 5-Fluorindolin analog dem Verfahren in J. Het. Chem. 1983, 20, 349, gefolgt von einer N-Acylierung) durch Umsetzung mit cis-3,5-Dimethylpiperazin hergestellt. Das Produkt wurde als ein blass-gelber Feststoff isoliert.
  • Beschreibung 39
  • N-(4-Acetyl-2-bromphenyl)-N-(2-methylallyl)acetamid (D39)
  • sN-(4-Acetyl-2-bromphenyl)acetamid (25 g, 0,1 mol) in trockenem DMF (250 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 %, 4,5 g, 0,11 mol) bei 25°C unter Argon bei Rühren für 1 Stunde behandelt. 3-Brom-2-methylpropen (11,1 ml, 0,11 mol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Wasser und Et2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (32,8 g, 100 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 40
  • 1-(5-Acetyl-3,3-dimethylindolin-1-yl)ethanon (D40)
  • D39 (32,8 g, 0,1 mol) in Toluol (3 l) wurde bei 80°C unter Argon gerührt und eine Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (40 ml) und AIBN (0,9 g) in Toluol (250 ml) wurde über 25 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erwärmt und im Vakuum konzentriert. Das Ganze wurde zwischen EtOAc und wässriger K2CO3 aufgeteilt und in der organischen Phase entstand ein Rückstand, aus welchem über Zerstoßen in Ether die Titelverbindung als ein Feststoff (10,7 g, 46 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 41
  • 5-Acetoxy-1-acetyl-3,3-dimethylindolin (D41)
  • D40 (10,7, 0,05 mol) in Eisessig (60 ml) wurde bei 25°C unter Argon gerührt und eine Lösung von Peressigsäure (30 %, 22 ml, 0,09 mol) in AcOH (10 ml) wurde über 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Stunden bei 25°C gehalten, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, wässrige Metabisulfit, wässrige K2CO3), getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (10,2 g, 91 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 42
  • 1-(3,3-Dimethyl-5-hydroxyindolin-1-yl)ethanon (D42)
  • D41 (10,2, 0,04 mol) in MeOH (100 ml) und 2 M NaOH (52 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 4 Stunden gerührt. Durch Ansäuern mit konz. H2SO4 erhielt man einen Feststoff, der über Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei man D42 (7,8 g, 92 %) erhielt.
  • Beschreibung 43
  • 1-(3,3-Dimethyl-5-methoxyindolin-1-yl)ethanon (D43)
  • D42 (7,8, 0,04 mol) in DMF (100 ml) wurde mit Methyliodid (4,73 ml, 0,08 mol), K2CO3 (11,1 g, 0,08 mol) behandelt und bei 25°C unter Argon für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und erschöpfend mit Et2O extrahiert und konzentriert, wobei die Titelverbindung (6,4 g, 77 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 44
  • 1-(6-Brom-3,3-dimethyl-5-methoxyindolin-1-yl)ethanon (D44)
  • D43 (6,4, 0,03 mol) in 2:1 DCM:MeOH (420 ml) wurde bei 25°C unter Argon gerührt; Benzyltrimethylammoniumtribromid (13,3 g, 0,34 mol) wurde portionsweise zugegeben und das Rühren wurde für 5 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und mit DCM/wässrige K2CO3 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung (8,7 g, 100 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 45
  • cis-1-Acetyl-3,3-dimethyl-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D45)
  • Ein Gemisch von Palladium-(II)-acetat (650 mg), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (2,7 g) und Cäsiumcarbonat (13,5 g) in trockenem entgastem 1,4-Dioxan (200 ml) unter Argon wurde bei 28°C für 0,5 Stunden Ultraschall ausgesetzt. Dieses wurde unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich zu dem der Beschreibung 2, mit cis-2,6-Dimethylpiperazin (4,6 g, 0,04 mol) und D44 (7,4 g, 0,025 mol) behandelt, wobei die Titelverbindung als ein Feststoff (1,6 g, 19 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 46
  • cis-3,3-Dimethyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D46)
  • D45 wurde mit wässrigem Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid behandelt, gefolgt von Säurehydrolyse unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich zu denen der Beschreibungen 24 und 3, wobei die Titelverbindung als ein wachsartiger Feststoff erhalten wurde. MH+ 304.
  • Beschreibung 47
  • 4-(2,5-Dimethylpyridin-4-yl)benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beschreibung 18 aus 4-Brom-2,5-dimethylpyridin (WO 93/15062) und 4-Carboxyphenylboronsäure als ein weißer Feststoff (67 %) hergestellt.
  • Beschreibung 48
  • cis-1,5-Diacetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin
  • Eine Lösung von D31 (0,75 g, 2,0 mmol) und (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn (1,08 g, 3,0 mmol) in trockenem DMF wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (0,12 g, 0,10 mmol) und Triethylamin (0,56 ml, 4,0 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Argon für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit EtOAc (120 ml) verdünnt, mit 2 M HCl (3×30 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit K2CO3 basisch gemacht und mit DCM (4×30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde an Kieselsäuregel über Elution mit 5 % MeOH/DCM chromatographiert, wobei die rohe Titelverbindung als ein braunes Öl (0,45 g, 67 %) erhalten wurde.
  • Beschreibung 49
  • cis-5-Acetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin
  • Eine Lösung von D48 (0,44 g, 1,34 mmol) in EtOH (5 ml) und 2 M HCl (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Es wurde dann unter Vakuum konzentriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit K2CO3 basisch gemacht und mit DCM (3×15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselsäuregel über Elution mit 0 bis 10 % MeOH/DCM chromatographiert, wobei die Titelverbindung als ein brauner gummiartiger Stoff (0,21 g, 55 %) erhalten wurde.
  • Beispiel 1
  • cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E1)
  • Eine Suspension von D13 (92 mg, 0,35 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (75 mg, 0,60 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann unter Vakuum konzentriert, wobei das Säurechlorid als ein gelber Feststoff zurückblieb. Dieser wurde wieder in DCM (10 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von D3 (100 mg, 0,38 mmol) und Pyridin (47 mg, 0,60 mmol) in DCM (10 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Man lies das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 3 Stunden, dann wurde mit Polystyrol gebundenem Methylisocyanat (100 mg 1,2 mmol/g) behandelt und für 18 Stunden gerührt, dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde über Chromatographie an basischem Aluminiumoxid über Elution mit EtOAc gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (110 mg, 60 %) erhalten wurde.
    1H (250 MHz, CDCl3) – Das Spektrum ist hoch komplex, da sich aufgrund einer eingeschränkten Rotation die meisten Signale verdoppeln. Erkennbare Hauptsignale: δ 6,75 und 6,68 (2×s, zusammen 1H = 4H), 3,87 und 3,75 (2×s, zusammen 3H = OMe, 3,16 und 3,00 (2×t, zusammen 2H = Indolin-CH2), 2,69 (s, 3H = Pyridyl-Me), 2,34 und 2,12 (2×s, zusammen 3H = Piperazin-N-Me , 1,17 und 0,85 und 0,79 (3×d, zusammen 6H = 3- und 5-Piperazin-Me. MH+ 521.
  • Die Beispiele E2 bis E8 wurden über ein ähnliches Verfahren zu dem von Beispiel 1 unter Verwendung von D3 oder D25 und eines geeigneten Säurechloridderivats, welche mit dem Endprodukt im Einklang stehen, hergestellt.
  • Figure 00290001
  • Beispiel 8
  • cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E8)
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-trifluormethylphenylessigsäure (954 mg, 4,0 mmol) und D28 (950 mg, 3,87 mmol) in DCM (100 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (766 mg, 4,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol Hydrat (612 mg, 4,0 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein blass-gelber Feststoff (1,15 g, 64 %} erhalten wurde.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (br d, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (d, 6H). MH+466/468.
  • Beispiel 9
  • cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E9)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 8 aus 2-Fluor-3-trifluormethylphenylessigsäure (155 mg, 0,70 mmol) und D3 (150 mg, 0,54 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde als ein blass-gelbes Öl (210 mg, 81 %) erhalten, welches in sein Hydrochloridsalz als ein beigefarbener Feststoff umgewandelt wurde.
    1H NMR (freie Base) (250 MHz, CDCl3) 6 7,91 (s, 1H), 7,65 bis 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 3H und s, 2H), 3,35 bis 3,25 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,55 bis 2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (d, 6H). MH+ 480.
  • Die Beispiele E10 bis E43 wurden über ein ähnliches Verfahren zu dem von Beispiel 8 unter Verwendung des geeigneten Indolins (D3, D28, D30, D32, D34, D35, D37 oder D38) und der geeigneten Carbonsäure, welche mit dem Endprodukt im Einklang stehen, hergestellt:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Beispiel 44
  • cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin (E44)
  • Methyl-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoat (Beschreibung 9 in WO 97/17351) wurde mit 2 M NaOH-Lösung hydrolysiert, wobei die entsprechende Carbonsäure erhalten wurde, welche unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 8 mit D35 gekuppelt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Das Hydrochloridsalz wurde als ein gebrochen-weißer Feststoff erhalten.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ [Rotamere – Schlüsselsignale angegeben] 8,00 (br, 1H, Indolin), 7,59 und 8,27 (Abq, 2H, J = 8 Hz, Pyridyl), 7,40 und 7,62 (Abq, 4H, J = 8 Hz, Phenyl), 6,75 (s, 1H, Indolin), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,10 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (s, 3H, PyrMe), 2,14 (m, 2H), 1,13 (br, 6H). MH+ 540.
  • Beispiel 45
  • cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]indolin (E45)
  • Eine Lösung von D6 (380 mg, 0,64 mmol) in EtOH (50 ml) und THF (50 ml) wurde mit 10 % Pd-C (300 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur und -druck für 70 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie an basischem Aluminiumoxid über Elution mit EtOAc gereinigt, gefolgt von Kristallisation in Et2O, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (320 mg, 98 %) erhalten wurde. MH+ 507.
  • Beispiel 46
  • cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-cyano-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E46)
  • Ein gerührtes Gemisch von E38 (67 mg, 0,12 mmol) und Kupfercyanid (43 mg, 0,48 mmol) in DMF (2 ml) wurde auf 130°C für 16 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde zu konz. wässrigem Ammoniak (50 ml) gegeben, für 30 Minuten gerührt und dann mit DCM (3×25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zur Trockene konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in DCM (2 ml) gelöst und auf eine SCX-Harzpatrone (1 g) aufgetragen und das Harz wurde mit DCM (x2), MeOH (x3) eluiert und die Waschlösungen wurden verworfen. Eine Endelution mit 1 M NH3 in MeOH (x2) lieferte die Titelverbindung als ein blass-braunes Pulver (26 mg, 43 %). MH+ 491/493.
  • Beispiel 47
  • cis-1-[(3-Aminocarbonyl-2-methylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E47)
  • Zu einer gerührten Suspension von E37 (80 mg, 0,19 mmol) und K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol) in DMSO (1 ml) wurde tropfenweise wässrige 30 %ige H2O2-Lsg. (0,1 ml) gegeben und dann wurde das Gemisch für 2 Minuten auf 100°C erwärmt und man lies auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 30 Minuten wurden weitere 0,1 ml einer wässrigen 30%igen H2O2-Lsg. zugegeben und das Gemisch wurde wieder für 2 Minuten auf 100°C erwärmt und man lies wieder abkühlen. Dieses Verfahren wurde noch zweimal wiederholt und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Es wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit DCM (3×20 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O verrieben, wobei die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (52 mg, 63 %) erhalten wurde. MH+ 451.
  • Beispiel 48
  • cis-5-Methoxy-1-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E48)
  • Eine gerührte Lösung von D3 (58 mg, 0,21 mmol) in Toluol (5 ml) unter Argon wurde mit 2 M Trimethylaluminium in Toluol (0,13 ml, 0,25 mmol) behandelt, dann bei Raumtemperatur für 0,75 Stunden gerührt. Eine Lösung von D9 (60 mg, 0,21 mmol) in Toluol (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3,5 Stunden erwärmt und dann lies man auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde zu einer 5 g Kieselsäuregelsäule gegeben und mit 0 bis 10 % MeOH/DCM eluiert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde weiter über präparative Platten-TLC auf Kieselsäuregel unter Elution mit 9:1:0,1 DCM/MeOH/0,88 NH3 gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (39 mg, 35 %) erhalten wurde. MH+ 527.
  • Beispiel 49
  • cis-5-Methoxy-1-[4-(piperidin-4-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E49)
  • Eine Lösung von D12 (45 mg, 0,074 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst und mit 10 %iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselsäuregelchromatographie gereinigt, gefolgt von Verreiben in Et2O, wobei die Titelverbindung als ein blass-brauner Feststoff (23 mg, 61 %) erhalten wurde. MH+ 513.
  • Beispiel 50
  • cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol (E50)
  • Eine Lösung von E8 (1,8 g, 3,86 mmol) in DCM (150 ml) wurde mit einer Lösung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (908 mg, 4,0 mmol) in DCM (50 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 %-iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Öl eingedampft. Säulenchromatographie an Kieselsäuregel (Eluent 5 % MeOH/DCM) lieferte die Titelverbindung als einen gelben halbfesten Stoff (1,1 g, 61 %), welcher in sein Hydrochloridsalz als einen weißen Feststoff umgewandelt wurde.
    1H NMR (freie Base) (250 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,15 (d, 6H). MH+ 464/466.
  • Die Beispiele E51 bis E56 wurden über ein ähnliches Verfahren zu dem von Beispiel 50 hergestellt.
  • Figure 00360001
  • Beispiel 57
  • cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthylaminocarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E57)
  • Ein gerührtes Gemisch von D13 (87 mg, 0,33 mmol), Triethylamin (40 mg, 0,40 mmol) und Diphenylphosphorylazid (96 mg, 0,35 mmol) in Toluol wurde bei Rückfluss unter Argon für 0,5 Stunden erwärmt, dann lies man auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde mit einer Lösung von D3 (70 mg, 0,25 mmol) in DCM (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde mit Polystyrol gebundenem Trisamin (80 mg 3,6 mmol/g) und Polystyrol gebundenem Methylisocyanat (60 mg 1,2 mmol/g) behandelt und bei Raumtemperatur für 70 Stunden gerührt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter Vakuum konzentriert und über Chromatographie an basischem Aluminiumoxid über Elution mit EtOAc gereinigt, gefolgt von Verreiben in Et2O, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (70 mg, 52 %) erhalten wurde.
    1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,13 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 bis 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,60 bis 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 bis 3,21 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,55 bis 2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (d, 6H). MH+ 536.
  • Die Beispiele E58 bis E65 wurden über ein ähnliches Verfahren zu dem von Beispiel 57 aus Indolin D3 oder D37 und der geeigneten Carbonsäure, welche mit dem Endprodukt im Einklang stehen, hergestellt:
    Figure 00370001
  • Beispiel 66
  • cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E66)
  • Eine Lösung von D28 (10 mg, 0,04 mmol) in DCM (1 ml) wurde mit 2,3-Dichlorphenylisocyanat (10 mg, 0,05 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf eine SCX-Harzpatrone (500 mg) aufgetragen und das Harz wurde mit DCM (x2), MeOH (x3) eluiert und die Waschlösungen wurden verworfen. Eine Endelution mit 1 M NH3 in MeOH (x2) lieferte die Titelverbindung als einen gebrochen-weißen Feststoff (12 mg, 69 %). MH+ 433/435.
  • Die Beispiele E67 bis E72 wurden über ein ähnliches Verfahren zu dem von Beispiel 66 unter Verwendung von Indolin (D3, D30, D32 oder D34) und dem geeigneten Phenylisocyanat, welche mit dem Endprodukt im Einklang stehen, hergestellt:
    Figure 00380001
  • Beispiel 73
  • cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethyl)phenoxycarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E73)
  • Triphosgen (40 mg, 0,13 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von D3 (100 mg, 0,36 mmol) in DCM (10 ml) gegeben, welche für 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten wurde und dann mit 2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenol (78 mg, 0,40 mmol) und Triethylamin (0,062 ml, 0,44 mmol) behandelt wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erwärmt, zusätzliches Phenol (78 mg) und Triethylamin (0,062 ml) wurde zugegeben und das Erwärmen wurde für weitere 8 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde mit 10 %iger K2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde über Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt (84 mg, 47 %). MH+ 498/500.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00390001
    wobei Ra ein Rest der Formel (i) ist
    Figure 00390002
    wobei P1 Phenyl, Naphthyl oder ein aromatischer oder ein benzokondensierter aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist; R1 ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl, COC1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Nitro, CF3, Cyano, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, NR6R7, NR6CO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7 ist, wobei R6, R7 und R8 unabhängig ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind; a gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; oder Ra ein Rest der Formel (ü) ist
    Figure 00400001
    wobei P2 Phenyl, Naphthyl, ein aromatischer oder ein benzokondensierter aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist, oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist; P3 Phenyl, Naphthyl oder ein aromatischer oder ein benzokondensierter aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist; A eine Bindung oder ein Sauerstoffatom, Carbonyl, CH2 oder NR4 ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist; R2 wie vorstehend für R1 in Formel (i) definiert ist, oder R2 ein aromatischer oder ein benzokondensierter aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ein Halogenatom oder COC1-6-Alkyl, ist, oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, ist; R3 ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, COC1-6-Alkyl, Hydroxy, Nitro, CF3, Cyano, CO2R6, CONR6R7, NR6R7 ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend definiert sind; b und c unabhängig gleich 0, 1, 2 oder 3 sind; Y eine Einfachbindung, CH2, O oder NR5 ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist; W gleich -(CR9R10)t- ist, wobei t gleich 2, 3 oder 4 ist und R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind, oder W ein Rest -CH=CH- ist; Rb ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy, C1-6-Alkyl, CF3, COC1-6-Alkyl, Cyano oder C1-6-Alkoxy ist; Rc ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist; Rd und Re unabhängig C1-4-Alkyl sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ra ein Rest der Formel (i) ist, wobei P1 Phenyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, Nitro, CF3 oder Cyano ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Y CH2 ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ra ein Rest der Formel (ii) ist, wobei A eine Einfachbindung ist, P3 Phenyl oder Naphthyl ist und P2 Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl oder Piperidinyl ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei W -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Rc ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
  8. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Rd und Rc beide Methyl sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E1), cis-5-Methoxy-1-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indalin (E2), cis-5-Methoxy-1-[5-(2-methyloxazol-5-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E3), cis-1-(2,3-Dichlorbenzoyl)-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E4), cis-5-Methoxy-1-[2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E5), cis-5-Methoxy-1-[(3-nitrophenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E6), cis-6-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]-1,2,3,4-tetrahydro-7-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)chinolin (E7), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E8), cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E9), cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (E 10), cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E 11), cis-1-[(2,3-Difluorphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E12), cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E13), cis-1-[(2-Trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E 14), cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E15), cis-1-[(2-Trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E16), cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E17), cis-1-[(2,3-Difluorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E18), cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthylacetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E19), cis-5-Chlor-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E20), cis-1-[4-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-1-naphthoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E21), cis-1-[4-(3,6-Dimethylpyrazin-2-yl)-1-naphthoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E22), cis-5-Methoxy-1-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E23), cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E24), cis-1-[(2-Chlor-3-fluorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E25), cis-1-[(2-Brom-3-fluorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E26), cis-1-[(2-Brom-3-chlorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E27), cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (E28), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (E29), cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (E30), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E31), cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E32), cis-1-[(3-Fluor-2-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E33), cis-1-[(3-Chlor-2-cyanophenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E34), cis-1-[(2-Acetyl-3-chlorphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E35), cis-1-[(3-Brom-2-methylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E36), cis-1-[(3-Cyano-2-methylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E37), cis-5-Brom-1-[(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E38), cis-5-Acetyl-1-[(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E39), cis-5-Methoxy-1-[(2-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-4-ylcarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E40), cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-1-[(4-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)benzoyl]-5-methoxyindolin (E41), cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[2'-methyl-4'-(2-oxopyrrolidin-1-yl)biphenyl-4-carbonyl]indolin (E42), cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carbonyl]indolin (E43), cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin (E44), cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthoyl]indolin (E45), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-cyano-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E46), cis-1-[(3-Aminocarbonyl-2-methylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E47), cis-5-Methoxy-1-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E48), cis-5-Methoxy-1-[4-(piperidin-4-yl)-1-naphthoyl]-6-(3,4,5-timethylpiperazin-1-yl)indolin (E49), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-timethylpiperazin-1-yl)indol (E50), cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol (E51), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-5-methoxy-6-(3,4,5-timethylpiperazin-1-yl)indol (E52), cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthylacetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol (E53), cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-y1)-5-methoxyindol (E54), cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindol (E55), cis-1-[(2-Fluor-3-trüluormethylphenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol (E56), cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthylaminocarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E57), cis-5-Methoxy-1-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naphthylaminocarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E58), cis-5-Methoxy-1-[5-(2-methyloxazol-5-yl)-1-naphthylaminocarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E59), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E60), cis-1-(3-Chlor-2-fluorphenylaminocarbonyl)-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E61), cis-1-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylaminocarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E62), cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylaminocarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E63), cis-1-[2-Chlor-3-methylphenyl)aminocarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E64), cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)aminocarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E65), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E66), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-5-chlor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E67), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-5-brom-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E68), cis-1-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonyl)-5-ethyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E69), cis-5-Methoxy-1-[2-(trifluormethyl)phenylaminocarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E70), cis-1-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenylaminocarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E71), cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylaminocarbonyl]-3,3-dimethyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E72), cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethyl)phenoxycarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E73) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol, cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin, cis-1-[(2,3-Dichlorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin, cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin, cis-1-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindol, cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indol, cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)aminocarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches umfasst: (a) falls Y gleich NH ist, Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00460001
    wobei Ra wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00470001
    wobei W, Rb, Rc, Rd und Re wie in Formel (I) definiert sind; oder (b) falls Y gleich NR5 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00470002
    wobei Ra und R5 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert zusammen mit einem geeigneten Harnstoff-bildenden Mittel; oder (c) falls Y eine Einfachbindung, CH2 oder O ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00470003
    wobei Ra wie in Formel (I) definiert ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; und gegebenenfalls nachfolgend für die Verfahren (a), (b) oder (c): – Entfernen jeglicher Schutzgruppen, – Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), – Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
  14. Arzneimittel, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
  15. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Gemütsstörungen einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter affektiver Störung und Dysthymie, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angst, Panikstörung, Platzangst, sozialer Störung, zwanghafter Störung und post-traumatischer Belastungsstörung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischen Störungen und altersbedingter Gedächtnisverminderung; Störungen des Essverhaltens, einschließlich Pubertätsmagersucht und Bulimia Nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus), motorischen Störungen, wie etwa Parkinsonsche Krankheit, Demenz bei Parkinson'scher Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und tardiver Dyskinesie, Schmerzstörungen und anderen psychiatrischen Störungen wie etwa Schizophrenie und Psychosen.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Gemütsstörungen einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter affektiver Störung und Dysthymie, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angst, Panikstörung, Platzangst, sozialer Störung, zwanghafter Störung und post-traumatischer Belastungsstörung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischen Störungen und altersbedingter Gedächtnisverminderung; Störungen des Essverhaltens, einschließlich Pubertätsmagersucht und Bulimia Nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus), motorischen Störungen, wie etwa Parkinsonsche Krankheit, Demenz bei Parkinson'scher Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und tardiver Dyskinesie, Schmerzstörungen und anderen psychiatrischen Störungen wie etwa Schizophrenie und Psychosen.
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