DE69529619T4

DE69529619T4 - Pyrimidinylpyrazolderivative

Info

Publication number: DE69529619T4
Application number: DE69529619T
Authority: DE
Inventors: Akio Ejima; Masamichi Sugimori; Ikuo Mitsui
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-09-26
Filing date: 1995-09-25
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2015-09-26
Also published as: KR100388568B1; NO971384D0; NO313196B1; CA2201110A1; WO1996010024A1; EP0784055A1; TW312694B; HK1001396A1; US5852019A; DE69529619D1; DK0784055T3; KR970706275A; CN1071754C; FI971227A; FI971227A0; CN1166833A; ES2192584T3; DE69529619T2; EP0784055A4; NO971384L

Description

Technisches Gebiet:
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Antitumor-Wirkung, Antitumormittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren unter Verwendung dieser Antitumormittel.
Stand der Technik:
Bekanntlich zeigen Pyrimidinylpyrazol-Derivate blutdrucksenkende und psychotrope Wirkungen (siehe zum Beispiel JP-B-47-14233 und JP-B-48-42072; der hierin verwendete Ausdruck "JP-B" steht für eine "geprüfte japanische Patentveröffentlichung"). Bislang war jedoch eine Antitumorwirkung dieser Verbindungen nicht bekannt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von äußerst wirksamen Antitumormitteln mit neuen chemischen Strukturen, die bislang nicht bekannt waren.
Offenbarung der Erfindung:
Aufgrund von umfangreichen Untersuchungen fanden die vorliegenden Erfinder, dass ein neues Pyrimidinylpyrazol-Derivat der nachfolgenden Formel (I) eine starke Antitumorwirkung zeigt und sie brachten daher die vorliegende Erfindung zum Abschluss.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I):

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Atom oder
einen Substituenten stehen, ausgewählt unter:
einem Wasserstoffatom,
einem Halogenatom,
einer Aminogruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer Hydroxylgruppe,
einer Thiolgruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylthiogruppe,
einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, und
einer Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe,
eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist;
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁ – C₆-Alkylgruppe steht;
R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine C₁ – C₆-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe steht;
R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁ – C₆-Alkylgruppe steht; und
R⁶ für eine Tetrahydroisochinolylgruppe,
steht, worin Z für
eine Phenylgruppe,
eine Pyridylgruppe,
eine Pyrimidinylgruppe,
eine Pyrazinylgruppe,
eine Pyridazinylgruppe,
eine Piperidylgruppe,
eine Benzylgruppe oder
eine Benzhydrylgruppe steht und
R⁶ gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome und/oder Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter:
einem Halogenatom,
einer Aminogruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer Acetylaminogruppe,
einer Nitrogruppe,
einer Hydroxylgruppe,
einer Thiolgruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylthiogruppe,
einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe,
einer Cyanogruppe,
einer Carbamoylgruppe,
einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder einer Thiolgruppe substituiert ist, und
einer Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist; ihr Salz und ein Antitumormittel, das als ein Wirkstoff diese enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) umfasst Verbindungen sowohl mit cis-konfigurierter Doppelbindung in der Alkenylgruppe als auch mit transkonfigurierter Doppelbindung in der Alkenylgruppe.

Erfindungsgemäße Ausführungsform:
Es werden nun die hierin verwendeten Substituenten beschrieben.
Der für die Alkylmolekülteile von Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio- und Alkoxylgruppen und für die Alkylgruppe verwendete Ausdruck "Alkyl" steht im Folgenden für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Beispiele für R¹ und R² umfassen:

eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist,
ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom,
eine C₁-C₆-Alkylaminogruppe,
eine di-C₁-C₆-Alkylaminogruppe und
eine C₁-C₆-Alkoxylgruppe.

Insbesondere sind R¹ und R² ausgewählt unter einer C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom und einer C₁-C₆-Alkoxylgruppe.
Vorzugsweise steht R³ für ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise steht R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
Vorzugsweise steht R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Vorzugsweise steht R⁶ für

worin Z die oben angegebene Bedeutung hat;
jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter:
einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist,
einem Halogenatom,
einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe,
einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe,
einer Cyanogruppe,
einer Hydroxylgruppe und
einer Carbamoylgruppe.

Es ist bevorzugt, dass der Substituent, der ausgewählt ist unter einer gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituierten C₁-C₆-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C₁-C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁-C₆-Alkylaminogruppe, einer C₁-C₆-Alkoxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe und einer Carbamoylgruppe, an den Rest Z gebunden. Insbesondere steht R⁶ für
jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind unter einer C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer C₁-C₆-Alkoxylgruppe.
Es ist bevorzugt, dass der Substituent, der unter einer C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, einem Halogenatom und einer C₁-C₆-Alkoxygruppe ausgewählt ist, an den Rest Z gebunden ist.
Ein ganz besonders bevorzugtes Beispiel für R⁶ ist eine Gruppe
Vorzugsweise steht Z für eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe und eine Piperidylgruppe. Besonders bevorzugt steht Z für eine Phenylgruppe. In dem Fall, dass die Phenylgruppe substituiert ist, ist (sind) der (die) Substituent(en) vorzugsweise ortho- und/oder metaständig bezogen auf die Verknüpfungsstelle mit dem heterocyclischen Ring gebunden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) lässt sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Typische Herstellungsverfahren sind zum Beispiel folgende:
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ jeweils die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen. Die Verbindung (II) wird einer Mannich-Reaktion mit einer basischen Verbindung H-R⁶ unterworfen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (III) wird danach zur Verbindung (IV) reduziert und anschließend dehydratisiert. Auf diese Weise kann man die Zielverbindung (I) erhalten.
Im Folgenden wird jede Umsetzung ausführlich beschrieben. Mannich-Reaktion
In Gegenwart eines Kondensationsmittels setzt man die Verbindung (II) und die basische Verbindung H-R⁶ in einem Lösungsmittel um, wobei man die Verbindung (III) erhält. Es empfiehlt sich, H-R⁶ in Form eines Salzes wie ein Hydrochlorid oder Hydrobromid zu verwenden.
Beispiele für das hierzu geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Amide wie N,N-Dimethylformamid, Acetamid und Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Man kann auch ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwenden.
Beispiele für das Kondensationsmittel umfassen Paraformaldehyd und Formaldehyd.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von – 20 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C.
Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 120 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten bis 72 Stunden.
Reduktion
Man reduziert die Verbindung (III) in einem Lösungsmittel, wobei man die entsprechende Verbindung (IV) erhält.
Beispiele für das hierzu geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Amide wie N,N-Dimethylformamid, Acetamid und Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Man kann auch ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwenden.
Die Reduktion kann nach einem Standardverfahren erfolgen. Man kann beispielsweise die Verbindung (III) in Gegenwart eines Reduktionsmittels behandeln oder in Gegenwart eines Katalysators hydrieren.
Beispiele für das Reduktionsmittel umfassen Borhydrid-Verbindungen und Aluminiumhydrid-Verbindungen wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Zu den Beispielen für den Katalysator zählen Palladium, Raney-Nickel und Platinoxid.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von –20 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C.
Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
Dehydratisierung
Man dehydratisiert die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel, wobei man die Zielverbindung (I) erhält.
Beispiele für das hierzu geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Amide wie N,N-Dimethylformamid, Acetamid und Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Man kann auch ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwenden.
Die Dehydratisierung kann nach einem Standardverfahren erfolgen. Man kann beispielsweise die Verbindung (IV) in Gegenwart einer Säure erhitzen.
Als Säure kann man sowohl eine organische Säure als auch eine anorganische Säure verwenden. Beispiele für die anorganische Säure umfassen Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Bromwasserstoff und Kaliumhydrogensulfat, während Beispiele für eine organische Säure p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Oxalsäure umfassen. Vorzugsweise verwendet man eine anorganische Säure. Alternativ eignet sich hierfür Aluminiumoxid.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von –20 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C.
Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
Das vorstehend genannte Herstellungsverfahren ermöglicht die Herstellung einer Verbindung, worin R⁵ für ein Wasserstoffatom steht und der Alkenyl-Molekülteil trans-konfiguriert ist. Andererseits lässt sich eine Verbindung, worin R⁵ für eine Alkylgruppe oder einen cis-konfigurierten Alkenyl-Molekülteil steht, gemäß dem folgenden Verfahren herstellen.
worin X für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom steht; und R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindung (IIa) wird mit der Verbindung (V) einer Wittig-Reaktion unterworfen, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält.
Im Folgenden wird das Herstellungsverfahren ausführlich beschrieben.
Man setzt die Verbindung (V) mit einem tertiären Phosphin in einem Lösungsmittel um. Das auf diese Weise erhaltene Phosphoniumsalz behandelt man in einem Lösungsmittel mit einer Base und setzt sie danach mit der Verbindung (IIa) um, wobei man die Verbindung (I) erhält.
Beispiele für das hierzu geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, To-luol und Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Amide wie N,N-Dimethylformamid, Acetamid und Dimethylacetamid und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff. Man kann auch ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwenden.
Beispiele für das hierzu geeignete tertiäre Phosphin umfassen Triphenylphosphin und Tri-n-butylphosphin.
Beispiele für die Base umfassen n-Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid, t-Butoxykalium, Natriumethoxid und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 150 °C, vorzugsweise 50 bis 100 °C.
Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
Die Edukte, die Verbindungen (II) und (IIa) und die basischen Verbindungen H-R⁶ und X-CH₂CH₂R⁶ sind jeweils entweder aus der Literatur bekannt oder man kann sie problemlos nach Standardverfahren herstellen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann gewünschtenfalls mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Methansulfonsäure in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt werden.
Die folgenden experimentellen Beispiele belegen die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den zuvor beschriebenen Verfahren erhalten wurden.
Experimentelles Beispiel 1
Zwei Tumorzelllinien P388 und PC-6, die in einem RPM11640-Medium mit 10 % fetalem Kälberserum, 2 mM L-Glutamin und 100 μg/ml Kanamycinsulfat subkultiviert worden waren, wurden in 96-Well Mikrotiterplatten in einer Zelldichte von 5,0 × 10² Zellen/150 μl/Well (P388) beziehungsweise 5,0 × 10³ Zellen/150 μl/Well (PC-6) inokkuliert. Nach zwei Stunden (P388) beziehungsweise 24 Stunden (PC-6) gab man in jedes Well 50 μl Portionen von jeder Probe. Danach inkubierte man 3 Tage und gab in jedes Well 20 μl Portionen einer Lösung von 5 mg/ml MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid]. 4 Stunden später entfernte man das Kulturmedium und gab Dimethylsulfoxid in einer Menge von 150 μl pro Well zu. Danach maß man die Absorption bei 540 nm. Die Antitumorwirkung wurde für das Arzneimittel in einer Konzentration (μg/ml) ausgedrückt, bei der das Zellwachstum der Testgruppe um 50 % im Vergleich zur Kontrollgruppe unterdrückt war (Gl₅₀).
Tabelle 1
Experimentelles Beispiel 2
P388 leukämische Zellen aus Mäusen wurden intraperitoneal in 7 bis 10 Wochen alte, männliche CDF-1 Mäuse (Körpergewicht: 21 – 34 g, jede Gruppe bestand aus 6 Tieren) in einem Anteil von 1 × 10⁶ Zellen pro Tier transplantiert. Nach der Transplantation verabreichte man den Tieren am ersten und am fünften Tag nach der Transplantation die Testsubstanz intraperitoneal und beobachtete die lebensverlängernde Wirkung.
Vor der Verabreichung löste oder suspendierte man die Testsubstanz in einer BTC-Lösung (eine Lösung von 0,9 % Benzylakohol, 0,4 % Tween 80 und 0,5 % Natriumcarboxymethylcellulose in destilliertem Wasser, Wasser zur Injektion).
Die Antitumorwirkung wurde als [T/C × 100] ausgedrückt, wobei T für die durchschnittliche Überlebenszeit (Tage) der Testgruppe und C für die der Kontrollgruppe, der keine Testsubstanz verabreicht wurde, steht.
Tabelle 2
Wie die Daten in den Tabellen 1 und 2 eindeutig belegen, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Antitumor-Wirksamkeit auf und sie können somit als Antitumormittel zur Behandlung von verschiedenen Tumoren verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Antitumormittel kann nach verschiedenen Verfahren verabreicht werden, beispielsweise in Form von verschiedenen Injektionen wie intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion oder subkutane Injektion oder in Form von oralen Zubereitungen. Unter diesen Verabreichungswegen sind die intravenöse Injektion in Form einer wässrigen Zubereitung und die orale Verabreichung besonders bevorzugt.
Eine wässrige Zubereitung kann durch Umwandeln der erfindungsgemäßen Verbindung in ein Säureadditionssalz unter Verwendung einer pharmakologisch verträglichen Säure oder eines Alkalimetallsalzes wie ein Natriumsalz gebildet werden.
Bei oraler Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung entweder in Form einer freien Verbindung oder eines Salz vorliegen.
Man kann diese Zubereitungen durch Wahl einer geeigneten, vom Verabreichungsweg abhängigen Form mit Hilfe von verschiedenen Standardverfahren herstellen.
Beispiele für orale Zubereitungen, die für das erfindungsgemäße Antitumormittel geeignet sind, umfassen Tabletten, Puder, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirups, Elixiere und ölige oder wässrige Suspensionen.
Eine Injektion kann außerdem Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Lösungsvermittler enthalten. Auch kann eine Lösung, die gegebenenfalls diese Hilfsmittel enthält, in einem Behälter verpackt sein und beispielsweise durch Gefriertrocknung verfestigt worden sein, so dass man auf diese Weise ein Produkt erhält, das vor der Anwendung zubereitet wurde. Jeder Behälter kann die Zubereitung in einer Einzeldosis enthalten. Alternativ kann die Zubereitung in einem Behälter in einer Menge verpackt sein, die zwei oder mehreren Dosen entspricht.
Beispiele für eine flüssige Zubereitung umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zur Herstellung dieser Zubereitungen kann man Zusätze wie Suspendiermittel und Emulgatoren verwenden.
Man verabreicht einem Erwachsenen einmal täglich in einer entsprechenden Dosis (berechnet auf die Verbindung) das Antitumormittel mit der erfindungsgemäßen Verbindung. Vorzugsweise verabreicht man das Antitumormittel wiederholt in geeigneten Abständen. Die Dosis beträgt 10 mg bis 3 g, vorzugsweise 50 mg bis 2 g.
Beispiele:
Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen.
Beispiel 1
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
In einem Lösungsmittelgemisch aus 600 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Ethanol löste man 10 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid. Nach dem Abkühlen auf 0 °C gab man hierzu 2,5 g Natriumborhydrid und rührte das erhaltene Gemisch 45 Minuten bei dieser Temperatur. Danach gab man zu dem Reaktionsgemisch weitere 500 mg Natrium borhydrid und rührte 1 Stunde. Man gab 30 ml 4 N Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch und destillierte danach das Lösungsmittel ab. Zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand gab man 1200 ml Tetrahydrofuran und 5,9 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Danach erwärmte man das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne neutralisierte man mit wässriger Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne löste man den Rückstand in Ethylacetat. Danach gab man 22 ml 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung hinzu. Man filtrierte vom Unlöslichen ab und kristallisierte aus Ethanol um, wobei man 4,0 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 186 – 191 °C (Zersetzung) erhielt.
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,8 – 4,0 (m, 4H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 2
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-phenyl-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 1, wobei man 1,35 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-phenyl-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 265 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 – 201 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,2 (m, 4H), 3,5 – 3,7 (m, 2H), 3,7 – 3,9 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,24 (dt, 1H, J = 15,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 4 Hz).
Beispiel 3
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 1, wobei man 3,61 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 998 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210 – 216 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,0 – 3,1 (m, 2H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7, 20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 4
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 1, wobei man 1,0 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 230 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205 – 215 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 4,1 (m, 6H), 6,23 (dt, 1H, J = 15,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,0 – 7,3 (m, 4H), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 5
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
Man löste 3,7 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid in 300 ml Methanol. Nach der Zugabe von 1,25 g Natriumborhydrid rührte man das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch gab man weitere 0,6 g Natriumborhydrid und rührte danach 2 Stunden. Unter Eiskühlung gab man Wasser zu dem Reaktionsgemisch und verdampfte danach das Methanol. Den Rückstand extrahierte man mit Chloroform und wusch den Extrakt mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne unterzog man den Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel und entwickelte mit einem Lösungsmittelgemisch (Chloroform/Methanol, 30 : 1), wobei man 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanol erhielt. Danach gab man 16 ml einer 1 N Salzsäure/Ethanol-Lösung zu dem Produkt. Beim Erhitzen erfolgte Auflösung und anschließend gab man Ether zu. Die auf diese Weise ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 1,26 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 245 – 250 °C (Zersetzung) erhielt.
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,4 – 3,7 (m, 4H), 3,9 – 4,1 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,1 – 7,2 (m, 1H), 7,2 – 7,3 (m, 1H), 7,3 – 7,5 (m, 2H), 7,5 – 7,6 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz), 11,09 (s, 1H).
Beispiel 6
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-(1,2,3,4-tetrahyd roisochinolin-2-yl)-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 1,01 g 1-(2-Pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol in 100 ml Ethanol. Danach gab man 450 mg Paraformaldehyd und 848 mg 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid zu und erhitzte das Gemisch über Nacht am Rückfluss. Danach gab man weitere 200 mg Paraformaldehyd zu dem Reaktionsgemisch, das danach durch Erhitzen über Nacht am Rückfluss eingeengt wurde. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man Chloroform. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne unterwarf man den Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel und entwickelte mit einem Lösungsmittelgemisch (Chloroform/Methanol, 30 1). Eine Fraktion mit der Zielverbindung wurde eingeengt. Zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand gab man 1 N Salzsäure/Ethanol-Lösung. Nach dem Einengen bis zur Trockne gab man Ethanol zu dem Rückstand. Nach der Umkristallisation erhielt man 550 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 165 – 168 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,81 (s, 3H), 3,0 – 3,9 (m, 8H), 4,3 – 4,8 (m, 2H), 7,1 – 7,4 (m, 4H), 7,67 (t, 3H, J = 5 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,01 (d, 2H, J = 5 Hz), 11,09 (s, 1H).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man löste 500 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Methanol und 40 ml Ethanol. Nach der Zugabe von 500 mg Natriumborhydrid rührte man das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach engte man das Reaktionsgemisch ein. Nach der Zugabe von Chloroform wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein, gab danach 50 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Dioxan und 500 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu dem Rückstand und erhitzte das Gemisch 5 Stunden am Rückfluss. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne gab man Chloroform zu dem Rückstand. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne unterzog man den Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel und entwickelte mit einem Lösungsmittelgemisch (Chloroform/Methanol, 20 : 1). Eine Fraktion mit der Zielverbindung wurde eingeengt. Zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand gab man eine 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung. Nach dem Einengen bis zur Trockne gab man Ethanol zu dem Rückstand. Man kristallisierte aus Ethanol um, wobei man 185 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 – 220 °C (Zersetzung) erhielt.
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,63 (s, 3H), 3,0 – 4,2 (m, 6H), 4,2 – 4,7 (m, 2H), 6,29 (dt, 1H, J = 15,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,2 – 7,4 (m, 4H), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 7
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), setzte aber 1-(2-Fluorphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210 – 215 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,4 – 3,7 (m, 4H), 3,9 – 4,1 (2H, m), 6,24 (dt, 1H, J = 15,7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,0 – 7,3 (m, 4H), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 8
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), setzte aber 4-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 – 230 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 1,73 (s, 3H), 2,1 – 2,6 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,0 – 4,0 (m, 8H), 5,43 (s, 1H), 6,20 (dt, 1H, J = 15,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 9
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 1 und setzte 500 mg 1-(5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 185 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 230 – 235 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 1,8 – 2,0 (m, 2H), 2,3 – 2,5 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,2 – 3,6 (m, 4H), 3,8 – 4,0 (m, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,25 (dt, 1H, J = 15, 7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 10
1-[5-Methyl-1-(4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), setzte aber 1-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 1-(2-Methylphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1-(2-Pyrimi dinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazols und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 – 212 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,27 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 6H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,24 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7, Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,05 (s, 1H).
Beispiel 11
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), wobei man 680 mg 1-(2-Chlor-3-methylphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 93 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210 – 218 °C (Zersetzung)
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,32 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 3,0 – 3,2 (m, 2H), 3,2 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,24 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,91 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 12
1-[5-Methyl-1-(4-methyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), wobei man 1-(4-Methyl-2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol und 1-(2-Chlorphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1-(2-Pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazols und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 – 205 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 3H), 3,3 – 3,7 (m, 4H), 3,8 – 4,0 (m, 2H), 6,26 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,23 (d, H, J = 8 Hz), 7,3 – 7,6 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,75 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 13
1-(5-Methyl-1-(2-pyrimid inyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), wobei man 730 mg 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 75 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 – 201 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,65 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3, 7 (m, 2H), 3,9 – 4,1 (m, 4H), 6,24 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,91 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 14
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Verfahren aus Beispiel 6 (1) und (2), wobei man 580 mg 1-(3-Methylphenyl)piperazin-Hydrochlorid anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorids einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 88 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 – 202 °C (Zersetzung).
NMR (in DMSO-d₆) δ: 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,7 (m, 2H), 3,7 – 3,9 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 15
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-bromphenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hvdrochlorid
(1) 1-(3-Bromphenyl)piperazin
100 ml einer Lösung aus 10 g 3-Bromanilin und 10,4 g bis(2-Chlorethyl)amin-Hydrochlorid in 1-Butanol erhitzte man 48 Stunden am Rückfluss. Danach gab man 6,16 g Natriumcarbonat zu und erhitzte das Gemisch für weitere 72 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Unlösliche abfiltriert, in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt wusch man sukzessive mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und erhielt 10,5 g der Titelverbindung als oranges, öliges Produkt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,9 – 3,1 (m, 4H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6,95 (ddd, 1H, J = 8,2, 1 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-bromphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon
Man löste 2,42 g 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl))-5-methylpyrazol, 2,89 g der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung und 12 ml einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in 150 ml Ethanol und erhitzte 32 Stunden am Rückfluss. Während dieser Zeit gab man 10 g Paraformaldehyd portionsweise zu. Man engte das Reaktionsgemisch bis zur Trockne ein und neutralisierte den Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung. Danach extrahierte man mit Chloroform und wusch den Extrakt mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 1), wobei man 2,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,67 (t, 4H, J = 5 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,00 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,21 (t, 4H, J = 5 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6,95 (ddd, 1H, J = 8, 2,1 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,86 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-bromphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
2 g der in der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung löste man in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran. Unter Eiskühlung gab man 1,2 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 8 Stunden zu. Danach quenchte man das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein, löste anschließend den Rückstand in 150 ml Tetrahydrofuran, gab 1,7 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und erhitzte danach 60 Minuten am Rückfluss. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne neutralisierte man den Rückstand durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und extrahierte danach mit Ethylacetat. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte danach den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 1). Unter Verwendung von 2,8 ml 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung überführte man das Produkt in das Hydrochlorid und kristallisierte danach aus Ethanol um, wobei man 876 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,2 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,8 – 4,0 (m, 4H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,01 (dd, 2H, J = 8, 2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 16
1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran löste man 1,0 g 1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid. Unter Eiskühlung gab man bei 0 °C 500 mg Natriumborhydrid zu und rührte 45 Minuten bei dieser Temperatur. Danach gab man 50 mg Natriumborhydrid zu und rührte das Gemisch weitere 2 Stunden. Anschließend neutralisierte man mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung. Nach dem Verdampfen des Ethanols gab man zu dem konzentrierten Rückstand Chloroform. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne gab man zu dem erhaltenen Rückstand 50 ml Dioxan, 50 ml Tetrahydrofuran und 220 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Das erhaltene Gemisch erhitzte man danach 5 Stunden am Rückfluss. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und gab Chloroform zu dem Rückstand. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte danach den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 30 : 1), überführte mit 1N Salzsäu re/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte danach aus Ethanol um, wobei man 560 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 – 210 °C (Zersetzung) erhielt.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,05 (m, 4H), 6,22 (dt, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03 (s, 1H).
Beispiel 17
1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Unter Verwendung von 1,0 g 1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanonn-Hydrochlorid wiederholte man das Verfahren aus Beispiel 16. Nach abgeschlossener Aufarbeitung erhielt man 654 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 212 – 218 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,05 – 3,3 (m, 4H), 3,45 – 3,55 (m, 2H), 3,9 – 4,05 (m, 4H), 6,21 (dt, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Beispiel 18
1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Zu 3 ml Methylenchlorid gab man 300 mg Bortribromid und kühlte die erhaltene Lösung. Hierzu tropfte man eine Lösung von 470 mg 1-[5-Methyl-1-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid. Man rührte 72 Stunden bei Raumtemperatur, gab Wasser zu und extrahierte danach das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (800 g Kieselgel, Chloroform : Methanol = 10 : 1 – 5 : 1). Durch Zugabe von 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung überführte man das erhaltene Produkt in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um, wobei man 150 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 208 – 211 °C (Zersetzung) erhielt.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,05 – 3,35 (m, 6H), 3,45 – 3,65 (m, 6H), 6,56 (brs, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 8,39 (s, 1H).
(2) 1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16, wobei man 130 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 27 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220 – 225 °C (Zersetzung).
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,0 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H, J = 15,6, 6,8 Hz), 6,33 (brs, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,03 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
Beispiel 19
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 606 mg 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol in 60 ml Ethanol und gab 490 mg 2-Pyridylpiperazin-Hydrochlorid und 270 mg Paraformaldehyd zu. Das erhaltene Gemisch erhitzte man 24 Stunden am Rückfluss. Danach gab man weitere 100 mg Paraformaldehyd zu und erhitzte das Gemisch 60 Stunden am Rückfluss. Danach verdampfte man fast die Hälfte des Ethanols und filtrierte den Niederschlag ab. Zu diesem Niederschlag gab man Chloroform. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte danach bis zur Trockne ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel, Chloroform : Methanol = 50 : 1 – 40 : 1). Danach überführte man das auf diese Weise erhaltene Produkt durch Zugabe von 1N Salzsäure in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um, wobei man 300 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 218 – 224 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,83 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 2H), 3,3 – 3,8 (m, 8H), 4,4 – 4,5 (m, 2H), 6,86 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,78 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,41 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16, wobei man 260 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 51 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 218 – 224 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,05 – 3,15 (m, 2H), 3,25 – 3,35 (m, 2H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 4,35 – 4,45 (m, 2H), 6,21 (dt, 1H, J = 16, 6,81 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,91 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
Beispiel 20
1-[5-Methyl-1-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 19 (1) und setzte 2,32 g 4-Acetyl-1-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol und 2,33 g 3-Chlorphenylpiperazin-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 1,50 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 194 – 197 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,84 (s, 3H), 3,05 – 3,25 (m, 4H), 3,45 – 3,55 (m, 2H), 3,55 – 3,65 (m, 2H), 3,85 – 3,95 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 6 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16, wobei man 0,47 g der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 256 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 181 – 184 °C (Zersetzung).
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,67 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,85 – 3,95 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 6,83 (dt, 1H, J = 16 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,58 (s, 1H).
Beispiel 21
1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Nydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 19 (1) und setzte 950 mg 1-[5-Methyl-1-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 167 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 – 181 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,84 (s, 3H), 3,85 – 3,95 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (s, 1H), 7,26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,42 (s, 1H).
(2) 1-[5-Methyl-1-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16, wobei man 147 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung einsetzte. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 86 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 – 201 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,64 (s, 3H), 3,05 – 3,25 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,85 – 4,0 (m, 4H), 6,26 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,15 (s, 1H).
Beispiel 22
1-[5-Methyl-l-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 710 mg 1-[5-Methyl--(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-l-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 515 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205–208 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,4 – 3,5 (m, 2H), 3,5 – 3,65 (m, 2H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,03 (s, 1H).
Beispiel 23
1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 1,48 g 1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 1,29 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 201–206 °C (Zersetzung).
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,4 – 3,5 (m, 2H), 3,55 – 3,65 (m, 2H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J =15,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,04,(s, 1H).
Beispiel 24
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Dihydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl)-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Dihydrochlorid
Man löste 404 mg 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol und 474 mg 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin-Dihydrochlorid in 15 ml Ethanol und erhitzte 23 Stunden am Rückfluss. Während dieser Zeit gab man portionsweise 900 mg Paraformaldehyd zu. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, filtrierte den gebildeten Niederschlag ab und wusch mit Methanol. Auf diese Weise erhielt man 327 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,81 (s, 3H), 3,0 – 3,2 (m, 2H), 3,3 – 3,4 (m, 2H), 3,4 – 3,5 (m, 2H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,6 – 3,7 (m, 2H), 4,6 – 4,8 (m, 2H), 6,78 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,46 (d, 2H, J = 5 Hz), 9,00 (d, 2H, J = 5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Dihydrochlorid
200 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 8 ml Ethanol und 8 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung gab man 160 mg Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 130 Minuten zu. Danach quenchte man das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne löste man den Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran und gab 201 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und erhitzte danach 30 Minuten am Rückfluss. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel, gab eine wässrige Natriumhydroxidlösung zu dem Rückstand und extrahierte mit Ethylacetat. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Danach engte man das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 2). Das Produkt überführte man danach mit 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Methanol/Ethylacetat um, wobei man 29 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 130 – 140 °C erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,61 (s, 3H), 3,0 – 3,2 (m, 2H), 3,3 – 3,5 (m, 2H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 4,7 – 4,8 (m, 2H), 6,21 (dt, 1H, J = 17, 8 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J = 5 Hz), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 25
1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 1,53 g 1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl)-3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 840 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 198 – 201 °C (Zersetzung) als Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,45 – 3,65 (m, 4H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (s, 1H).
Beispiel 26
1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 408 mg 1-[5-Methyl-1-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 131 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 212 – 216 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,4 – 3,5 (m, 2H), 3,55 – 3,65 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Beispiel 27
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1)1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 1,75 g 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol in 150 ml Ethanol und gab hierzu 2,21 g 3,5-Dichlorphenylpiperazin-Hydrochlorid und 740 mg Paraformaldehyd. Das erhaltene Gemisch erhitzte man 24 Stunden am Rückfluss. Danach gab man weitere 300 mg Paraformaldehyd zu und erhitzte das Gemisch 15 Stunden am Rückfluss. Man verdampfte fast die Hälfte des Ethanols, filtrierte den Niederschlag ab und gab Chloroform zu. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (90 g Kieselgel, Chloroform : Methanol = 50 : 1). Das auf diese Weise erhaltene Produkt überführte man mit 1N Salzsäure in das Hydrochlorid und kristallisierte danach aus Ethanol um, wobei man 1,82 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 208 – 211 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,45 – 3,6 (m, 4H), 3,6 – 3,7 (m, 2H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,42 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 1,45 g 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid ein. Nach beendeter Aufarbeitung erhielt man 358 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 209 – 212 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,62 (s, 3H), 3,05 – 3,25 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,05 (m, 4H), 6,21 (dt, 1H, J = 15,6, 7,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,53 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
Beispiel 28
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 3,5-Difluorphenylpiperazin-Hydrochlorid
In 120 ml Butanol suspendierte man 13,7 g bis-(2-Chlorethyl)amin. Zu der erhaltenen Lösung gab man 10 g 3,5-Difluoranilin und erhitzte das Gemisch 48 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen gab man 10,6 g Kaliumcarbonat zu und erhitzte das erhaltene Gemisch weitere 24 Stunden am Rückfluss. Man filtrierte die Kristalle ab, löste sie in Wasser, extrahierte mit Chloroform und wusch sukzessive mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne löste man den Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform und überführte durch Zugabe von 4N Salzsäure/Dioxan-Lösung in das Hydrochlorid. Man filtrierte ab und erhielt 12,6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 238 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3,1 – 3,2 (m, 4H), 3,4 – 3,5 (m, 4H), 6,56 (t, 2H, J = 9,3, Hz), 6,70 (d, 1H, J = 9,3 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 1,01 g 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol in 85 ml wasserfreiem Ethanol und gab hierzu 1,10 g der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung und 0,45 g Paraformaldehyd. Danach erhitzte man 24 Stunden am Rückfluss, gab weitere 0,20 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das erhaltene Gemisch weitere 60 Stunden. Anschließend verdampfte man das Ethanol und gab Chloroform zu dem Rückstand. Danach wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel, Chloroform : Methanol = 50 : 1 – 40 : 1). Danach überführte man das Produkt durch Zugabe von 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid. Auf diese Weise erhielt man 129 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 195 – 200 °C (Zersetzung).
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 3,1 – 3,25 (m, 4H), 3,45 – 3,55 (m, 4H), 3,6 – 3,7 (m, 2H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,58 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,42 (s, 1H), 9,01 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolylj-3-[4-(3,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 16 und setzte 103 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung ein. Nach abgeschlossener Aufarbeitung erhielt man 39 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 189 – 193 °C (Zersetzung).
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,62 (s, 3H), 3,05 – 3,25 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,05 (m, 4H), 6,21 (dt, 1H, J = 15,1, 7,3 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
Beispiel 29
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-propen
Man löste 207 mg 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-propanon-Hydrochlorid in einem Lösungsmittelge misch aus 10 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Kühlen mit Eis auf 0 °C gab man 319 mg Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 7 Stunden zu. Man zersetzte anschließend das Natriumborhydrid mit konz. Salzsäure und verdampfte das Lösungsmittel. Danach neutralisierte man den Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne löste man den Rückstand in 7 ml Tetrahydrofuran. Danach gab man 250 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und erhitzte das Gemisch 60 Minuten am Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel, neutralisierte den Rückstand durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Danach engte man das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 1 – 3). Danach überführte man das Produkt durch Zugabe von 0,3 ml einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Methanol/Ethylacetat um. Auf diese Weise erhielt man 47 mg der Titelverbindung als blassgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 112 – 114 °C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,63 (s, 3H), 2,7 – 2,9 (m, 1H), 2,8 – 3,0 (m, 1H), 3,2 – 3,2 (m, 1H), 3,6 – 3,7 (m, 1H), 3,7 – 3,9 (m, 1H), 3,9 – 4,1 (m, 2H), 6,22 (bs, 1H), 6,26 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 30
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
(1) 1-(3-Nitrophenyl)piperazin
Man erhitzte 50 ml einer Lösung aus 5 g 3-Nitroanilin und 6,46 g bis(2-Chlorethyl)amin-Hydrochlorid in 1-Butanol 25 Stunden am Rückfluss. Danach gab man 3,84 g Natriumcarbonat zu und erhitzte das Gemisch für weitere 60 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Unlösliche abfiltriert, in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt wusch man sukzessive mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungs mittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 3). Auf diese Weise erhielt man 4,03 g der Titelverbindung als rotes, öliges Produkt.
¹N-NMR (CDCl₃) δ : 3,05 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 2 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 487 mg 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol, 524 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung und 3,6 ml einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in 40 ml Ethanol und erhitzte 54 Stunden am Rückfluss. Während dieser Zeit gab man 4,3 g Paraformaldehyd portionsweise zu. Man ließ abkühlen und filtrierte vom Unlöslichen ab. Auf diese Weise erhielt man 630 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 3,2 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 4H), 3,6 – 3,8 (m, 2H), 4,0 – 4,1 (m, 2H), 7,51 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 5Hz), 7,68 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 2 Hz), 9,01 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man löste 200 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran und rührte 2 Stunden unter Eiskühlung. Während dieser Zeit gab man 90 mg Natriumborhydrid portionsweise zu. Danach gab man 1,4 ml einer 20%igen Salzsäure zu. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels gab man 20 ml Tetrahydrofuran und 210 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu dem Rückstand. Man erhitzte das Gemisch 20 Minuten am Rückfluss und engte dann das Lösungsmittel bis zur Trockne ein. Danach neutralisierte man den Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man sukzessive mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 1). Anschließend überführte man das Produkt mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um. Auf diese Weise er hielt man 64 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 189 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,63 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,2 – 3,4 (m, 4H), 3,9 – 4,1 (m, 4H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 31
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-(4-(3-acetylaminophenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-acetylaminophenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propanon
Man suspendierte 404 mg der in Beispiel 30 (2) erhaltenen Verbindung, 113 ml Essigsäureanhydrid, 347 ml Triethylamin und 110 mg 10 % Pd/C in 22 ml Essigsäure und rührte danach unter einem Wasserstoffatmosphere. Danach filtrierte man vom Unlöslichen ab. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 3). Auf diese Weise erhielt man 277 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2,16 (s, 3H), 2,6 – 2,7 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 7 Hz), 3, 00 (s, 3H), 3,10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 6,6 – 7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,86 (d, 2H, J = 5 Hz).
(2) 1-(5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-acetylaminophenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte das Verfahren aus Beispiel 30 (3) und setzte 150 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein. Nach abgeschlossener Aufarbeitung erhielt man 16 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 200 – 220 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,12 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,69 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 12 Hz), 4,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,22 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz) 7,43 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,86 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 32
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-transpropen-Hydrochlorid
(1) 1-(3-Cyanophenyl)piperazin
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 30 (1), wobei man 4,41 g 3-Cyananilin einsetzte, so dass man 2,62 g der Titelverbindung als gelbes öliges Produkt erhielt.
¹N-NMR (CDCl₃) δ : 3,03 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 5 Hz), 7,0 – 7,2 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 30 (2), wobei man 500 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung einsetzte, so dass man 419 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,4 – 3,6 (m, 4H), 3,6 – 3,7 (m, 2H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,01 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 30 (3), wobei man 350 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung einsetzte, so dass man 165 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 – 225 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,9 – 4,1 (m, 4H), 6,23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 – 7,5 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 33
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-carbamoylphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man löste 88 mg der in Beispiel 32 (3) erhaltenen Verbindung in 0,5 ml konz. Salzsäure und rührte 62 Stunden bei Raumtemperatur. Danach neutralisierte man das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 3). Anschließend überführte man das Produkt mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 50 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140 – 146 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,63 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,5 – 3,7 (m, 2H), 3,8 – 4,0 (m, 4H), 6,24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (brs, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 34
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)piperazin
Man erhitzte eine Lösung aus 3,0 g 2-Amino-4-chlorphenol und 3,73 g bis(2-Chlorethyl)amin-Hydrochlorid in 1-Butanol (35 ml) 24 Stunden am Rückfluss. Nach der Zugabe von 2,21 g Natriumcarbonat erhitzte man das Gemisch weitere 12 Stunden am Rückfluss. Man ließ abkühlen, filtrierte vom Unlöslichen ab und suspendierte in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung. Anschließend wusch man mit Chloroform und neutralisierte mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne erhielt man 1,90 g der Titelverbindung als braunen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2,82 (t, 4H, J = 5 Hz), 3,04 (t, 4H, J = 5 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2 Hz).
(2) (1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 30 (2) und setzte dabei 400 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 294 mg der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 2,9 – 3,1 (m, 2H), 3,2 – 3,4 (m, 2H), 3,4 – 3,7 (m, 8H), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,88 (brs, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,42 (s, 1H), 9,01 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) (1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man löste 250 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran und rührte 1,5 Stunden unter Eiskühlung. Während dieser Zeit gab man 90 mg Natriumborhydrid portionsweise zu. Danach gab man 1,5 ml einer 10%igen Salzsäure zu und verdampfte das Lösungsmittel. Zu dem Rückstand gab man 20 ml Tetrahydrofuran und 167 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und erhitzte das erhaltene Gemisch 20 Minuten am Rückfluss. Danach engte man das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und neutralisierte den Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man sukzessive mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 100 : 1). Anschließend überführte man das Produkt mit einer 1 N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 131 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 210 – 220 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,63 (s, 3H), 2,9 – 3,1 (m, 2H), 3,1 – 3,3 (m, 2H), 3,5 – 3,7 (m, 4H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,8 – 7,0 (m, 4H), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 35
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Zu 700 mg 1-(2-Hydroxyphenyl)piperazin-Dihydrobromid gab man eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Danach extrahierte man mit Chloroform, wusch den Extrakt mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel, gab danach zu dem Rückstand 397 mg 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol, 3,0 ml einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung und 40 ml Ethanol und erhitzte das Gemisch 58 Stunden am Rückfluss. Während dieser Zeit gab man 3,0 g Paraformaldehyd portionsweise zu. Man ließ abkühlen, filtrierte vom Unlöslichen ab und erhielt auf diese Weise 176 mg der Titelverbindung.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 2,9 – 3,1 (m, 2H), 3,2 – 3,3 (m, 2H), 3,4 – 3,6 (m, 6H), 3,6 – 3,7 (m, 2H), 6,77 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 34 (3) und setzte hierfür 158 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 72 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216 – 228 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,64 (s, 3H), 2,9 – 3,1 (m, 2H), 3,1 – 3,3 (m, 2H), 3,4 – 3,6 (m, 4H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 36
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-methoxyyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-methoxyyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man Iöste 1,0 g 1-(2-Pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol in 50 ml Ethanol. Danach gab man 1,3 g 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin-Dihydrochlorid und 0,8 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss. Anschließend gab man weitere 0,8 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das erhaltene Gemisch weitere 48 Stunden am Rückfluss. Man engte das Reaktionsgemisch ein und neutralisierte mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Extrahieren mit Chloroform wusch man den Extrakt mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 50 :1) gereinigt, in das Hydrochlorid durch Zugabe einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung überführt und danach aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,1 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 150,9 – 152,8 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,81 (s, 3H), 3,0 – 3,1 (m, 2H), 3,2 – 3,3 (m, 2H), 3,4 – 3,5 (m, 4H), 3,5 – 3,7 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,87 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,10 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-methoxyyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man löste 80 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 5 ml Ethanol und 5 ml Tetrahydrofuran. Danach gab man 16 mg Natriumborhydrid bei – 10 °C zu und rührte das Gemisch 1 Stunde. Durch Zugabe von 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung stoppte man die Umsetzung und verdampfte danach das Lösungsmittel. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in einem Lösungsmittelgemisch aus 5 ml 1,4-Dioxan und 5 ml Tetrahydrofuran. Danach gab man 38 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und erhitzte das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss. Danach engte man das Reaktionsgemisch ein, neutralisierte mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahierte mit Chloroform. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 50 : 1), überführte mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 31 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 154,3 – 155,5 °C.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,1 (m, 2H), 3,1 – 3,2 (m, 2H), 3,5 – 3,7 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 4, 9 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
Beispiel 37
1-[5-Methyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-(5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 2,0 g 1-(2-Pyrimidinyl)-4-acetyl-5-methylpyrazol in 50 ml Ethanol. Danach gab m 2,6 g 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin, 10 ml einer 1N Salzsäure/Ethano1-Lösung und 1,6 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss. Danach gab man weitere 3,2 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das erhaltene Gemisch weitere 48 Stunden am Rückfluss. Danach engte man das Reaktionsgemisch ein und neutralisierte mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahierte anschließend mit Chloroform, wusch den Extrakt mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne reinigte man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 20 : 1), überführte durch Zugabe einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte danach aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 946 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 141,8 – 142,9 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,90 (s, 3H), 3,08, (t, 2H, J = 4,2 Hz), 3,1 – 3,2 (m, 2H), 3,4 – 3,5 (m, 2H), 3,5 – 3,8 (m, 4H), 6,68 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,8 – 6,9 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 36 (2), setzte hierbei 437 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 337 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 136,2 –137,5 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,62 (s, 3H), 3,0 – 3,1 (m, 2H), 3,1 – 3,2 (m, 2H), 3,5 – 3,7 (m, 4H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H, J = 16,3, 6,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 4,8 Hz).
Beispiel 38
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-diphenylmethyl-1-piperazinyl]-1-transpropen-Dihydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl)-3-[4-diphenylmethyl-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 36 (1) und setzte 1,26 g 1-(Diphenylmethyl)piperazin ein, so dass man 867 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220 – 223 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,80 (s, 3H), 3,1 – 3,6 (m, 12H), 4,49 (s, 1H), 7,2 – 7,5 (m, 10H), 7,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,38 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-diphenylmethyl-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Dihydrochlorid
Man löste 806 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 35 ml wasserfreiem Ethanol und 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Danach kühlte man mit Eis auf 0 °C, gab 250 mg Natriumborhydrid zu und rührte bei dieser Temperatur das Gemisch 1 Stunde. Danach gab man weitere 50 mg Natriumborhydrid zu und rührte das Gemisch eine weitere Stunde. Anschließend neutralisierte man das Reaktionsgemisch mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und extrahierte den auf diese Weise eingeengten Rückstand mit Chloroform und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne gab man 25 ml waserfreies Dioxan, 25 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 432 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu dem Rückstand und erhitzte das erhaltene Gemisch 5 Stunden am Rückfluss. Danach engte man das Lösungsmittel bis zur Trockne ein, extrahierte den Rückstand mit Chloroform und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten Kochsalzlösung und trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne, reinigte man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (40 g Kieselgel, Chloroform : Methanol = 50 : 1), überführte mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und kristallisierte danach aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 128 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 202 – 205 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,60 (s, 3H), 3,4 – 3,8 (m, 10H), 4,38 (s, 1H), 6,15 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,1 – 7,4 (m, 10H), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,91 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 39
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-benzyl-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Dihydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-benzyl-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man löste 1,01 g 4-Acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-methylpyrazol in 80 ml wasserfreiem Ethanol. Danach gab man 1,25 g 1-Benzylpiperazin-Hydrochlorid und 0,45 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das erhaltene Gemisch 18 Stunden am Rückfluss. Anschließend gab man weitere 0,60 g 1-Benzylpiperazin-Hydrochlorid und 0,20 g Paraformaldehyd zu und erhitzte das erhaltene Gemisch weitere 8 Stunden am Rückfluss. Man ließ abkühlen, filtrierte die Kristalle ab und extrahierte mit Chloroform und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Den Extrakt wusch man mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g, Chloroform : Methanol = 50 :1) gereinigt, in das Hydrochlorid durch Zugabe einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung überführt und danach aus Ethanol um kristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 742 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 166 – 169 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,80 (s, 3H), 3,2 – 3,8 (m, 14H), 7,4 – 7,7 (m, 5H), 7,66 (t, 1 H, J = 5 Hz), 8,36 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-benzyl-1-piperazinyl]-1-transpropen-Dihydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und die Aufarbeitung aus Beispiel 38 (2) und setzte hierfür 430 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 132 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 – 201 °C (Zersetzung) erhielt.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,62 (s, 3H), 3,2 – 4,0 (m, 12H), 6,15 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,4 – 7,4 (m, 5H), 7,53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,91 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 40
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-piperidino-1-piperidyl]-1-trans-propen-Dihydrochlorid
(1) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-piperidino-1-piperidyl]-1-propanon-Dihydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und die Aufarbeitung aus Beispiel 39 (1) und setzte 1,23 g 4-Piperidinopiperidin ein, so dass man auf diese Weise 900 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 274 – 278 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ : 1,8 – 2,1 (m, 4H), 2,15 – 2,3 (m, 2H), 2,4 – 2,5 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,0 – 3,1 (m, 1H), 3,15 – 3,35 (m, 4H), 3,45 – 3,65 (m, 6H), 3,8 – 3,9 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,93 (d, 2H, J = 5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-piperidino-1-piperidyl]-1-transpropen-Dihydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und die Aufarbeitung aus Beispiel 38 (2) und setzte 420 mg der vorstehend in (1) erhaltenen Verbindung ein, so dass man auf diese Weise 98 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 267 – 273 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ : 1,8 – 2,0 (m, 4H), 2,05 – 2,1 (m, 2H), 2,4 – 2,5 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,0 – 3,2 (m, 2H), 3,25 – 3,4 (m, 6H), 3,5 – 3,6 (m, 2H), 3,7 – 3,8 (m, 1H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,21 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,86 (d, 2H, J = 5 Hz).
Beispiel 41
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-(2,5-Difluorphenyl)piperazin-Hydrochlorid
Zu einer Suspension aus 7,0 g bis(2-Chlorethyl)amin-Hydrochlorid in 60 ml of Butanol gab man bei Raumtemperatur 5 g 2,5-Difluoranilin. Man erhitzte 72 Stunden am Rückfluss, ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und gab 4,1 g Natriumcarbonat zu. Danach erhitzte man weitere 24 Stunden am Rückfluss, filtrierte den Niederschlag ab, löste ihn in Wasser und extrahierte mit Chloroform. Danach wusch man den Extrakt sukzessive mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein, löste den Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform, überführte mit einer 4N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid und filtrierte ab, wobei man 2,39 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 – 190 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ : 3,25 – 3,45 (m, 8H), 6,76 (ddd, 1H, J = 12, 8,3 Hz), 6,86 (ddd, 1H, J = 10, 7,3 Hz), 7,09 (ddd, 1H, J = 12, 9,5 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 36 (1) und setzte 1,00 g 1-(2,5-Difluorphenyl)piperazin-Hydrochlorid ein, so dass man 190 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 – 176 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 3,1 – 3,2 (m, 2H), 3,2 – 3,4 (m, 4H), 3,5 – 3,7 (m, 6H), 6,8 – 6,9 (m, 1H), 6,95 – 7,05 (m, 1H), 7,2 – 7,3 (m, 1H), 7,67 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,42 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-difluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 38 (2) und setzte 165 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 54 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 209 – 212 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,63 (s, 3H), 3,1 – 3, 3 (m, 4H), 3,5 – 3,65 (m, 4H), 3,9 – 4,0 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,8 – 6,9 (m, 1H), 7,00 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 12, 9,5 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 5 Hz).
Beispiel 42
1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
(1) 1-(2,5-Dichlorphenyl)piperazin-Hydrochlorid
Zu einer Suspension aus 7,14 g bis(2-Chlorethyl)amin-Hydrochlorid in 70 ml Butanol gab man bei Raumtemperatur 6,48 g 2,5-Dichloranilin. Man erhitzte danach 48 Stunden am Rückfluss, ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und gab 5,52 g Kaliumcarbonat zu. Danach erhitzte man weitere 24 Stunden am Rückfluss, filtrierte vom Unlöslichen ab und engte das Filtrat bis zur Trockne ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand extrahierte man mit Chloroform und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Danach wusch man den Extrakt mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engte das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und reinigte danach den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g, Chloroform : Methanol = 50 : 1 – 30 : 1). Das Produkt überführte man mit einer 1N Salzsäure/Ethanol-Lösung in das Hydrochlorid, wobei man 1,41 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 – 205 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ : 3,25 – 3,45 (m, 8H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz).
(2) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 36 (1) und setzte 1,40 g 1-(2,5-Dichlorphenyl)piperazin-Hydrochlorid ein, so dass man 595 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 – 203 °C (Zersetzung) erhielt.
¹N-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,82 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,45 – 3,6 (m, 6H), 3,65 – 3,75 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,42 (s, 1H), 9,00 (d, 2H, J = 5 Hz).
(3) 1-[5-Methyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-trans-propen-Hydrochlorid
Man wiederholte die Umsetzung und Aufarbeitung aus Beispiel 38 (2) und setzte 564 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung ein, so dass man 378 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210 – 215 °C (Zersetzung) erhielt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2,63 (s, 3H), 3,1 – 3,3 (m, 4H), 3,4 – 3,7 (m, 4H), 3,95 – 4,05 (m, 2H), 6,22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, 2H, J = 5 Hz).
Gewerbliche Anwendbarkeit:
Aufgrund der Antitumorwirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) und ihre Salze brauchbare Antitumormittel.

Claims

Verbindung der folgenden Formel (I) und ihr Salz:
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Atom oder einen Substituenten stehen, ausgewählt unter: einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer C₁ – C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe, einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, und einer Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁ – C₆-Alkylgruppe steht; R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine C₁ – C₆-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe steht; R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁ – C₆-Alkylgruppe steht; und R⁶ für eine Tetrahydroisochinolylgruppe,
steht, worin Z für eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe steht und R⁶ gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome und/oder Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter: einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer Acetylaminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer C₁ – C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder einer Thiolgruppe substituiert ist, und einer Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R³ für ein Wasserstoffatom steht und R⁴ für eine Methylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R¹ und R² für Atome oder Substituenten stehen, die ausgewählt sind unter: einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di- C₁ – C₆-Alkylaminogruppe und einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R¹ und R² für Atome oder Substituenten stehen, die ausgewählt sind unter: einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxygruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R⁶ für
steht, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R⁶ für
steht, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat; jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter: einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ – C₆-Alkoxylgruppe oder eine Thiolgruppe substituiert ist, einem Halogenatom, einer C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer di-C₁ – C₆-Alkylaminogruppe, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, und einer Carbamoylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R⁶ für
steht, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat; jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter: einer C₁ – C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist, einem Halogenatom, einer C₁ – C₆-Alkoxylgruppe und einer Hydroxylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R⁶ für eine Gruppe der Formel
steht, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 und ihr Salz, worin Z für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1 und ihr Salz, worin R⁶ für eine Gruppe der Formel
steht und Z für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
oder ein Salz davon.
Antitumormittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ihr Salz.