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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Pyrimidinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon
mit einer ausgezeichneten anti-sekretorischen Aktivität, pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche selbige als Wirkstoff enthalten, deren
neuen Intermediate und Verfahren zur Herstellung derselben.
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Stand der Technik
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Für
die Behandlung von Ulcus pepticum wurden verschiedene Arzneimittel,
wie Antazide, anticholinerge Agenzien, H2-Rezeptorantagonisten
und Protonenpumpeninhibitoren verwendet. Das Aufkommen von Omeprazol
als Protonenpumpeninhibitor hat die Forschungsaktivitäten auf
diesem Gebiet neu belebt.
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Es wurde jedoch darauf hingewiesen,
dass die Protonenpumpeninhibition durch Omeprazol irreversibel ist,
wodurch Nebeneffekte hervorgerufen werden können. Folglich wurden aktive
verschiedene Versuche unternommen, einen reversiblen Protonenpumpeninhibitor
zu entwickeln. Die n Patente 322133 und 404322 offenbaren beispielsweise
Chinazolinderivate, das Europäische
Patent 259174 beschreibt Chinolinderivate und die WO 91/18887 stellt
Pyrimidinderivate als reversible Protonenpumpeninhibitoren bereit.
Ferner haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung in der WO 94/14795 über Chinazolinderivate
und in der WO 96/05177 über
Pyrimidinderivate berichtet.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung
haben umfassende Forschungen angestellt, um einen reversiblen Protonenpumpeninhibitor
mit einer verbesserten Wirksamkeit zu entwickeln, und haben als
Folge davon entdeckt, dass Pyrimidinderivate mit einer substituierten
Tetrahydroisochinolin-Gruppe an der 4-Position des Pyrimidinringes
oder Substituenten an der 2-, 5- oder 6-Position des Pyrimidinringes
eine ausgezeichnete protonenpumpeninhibierende Wirkung sowie die
Fähigkeit
zur reversiblen Protonenpumpeninhibition aufweisen.
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Es ist folglich eine Hauptaufgabe
der vorliegenden Erfindung, neue Pyrimidinderivate bereitzustellen, die
eine substituierte Tetrahydroisochinolingruppe an der 4-Position
des Pyrimidinringes oder Substituenten an der 2-, 5- oder 6-Position
des Pyrimidinringes aufweisen oder pharmazeutisch anwendbare Salze
davon.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von
Ulcus pepticum bereitzustellen, welche selbige als Wirkstoffe enthalten.
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Folglich stellt die vorliegende Erfindung
ein Pyrimidinderivat der folgenden Formel (I) bereit:
B C
3-C
7-Cycloalkyl; C
1-C
3-Alkoxyethyl; 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl
oder 4-Phenylthiazol-2-yl oder eine Gruppe der Formel (II) ist
(worin R
6 Wasserstoff,
Methyl, Hydroxy, Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) ist
worin Z C
1-C
4-Alkyl; C
2-C
4-Alkenyl; C
3-C
6-Cycloalkyl; Morpholinomethyl; Piperidinomethyl;
Phenyl; Naphthyl; Thiophen-2-yl-methyl; oder -CHR
8NHR
9 sind, worin R
8 Wasserstoff,
Methyl, Isopropyl, Benzyl, Benzyloxymethyl, Methylthioethyl, Benzyloxycarbonylmethyl,
Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl oder 1-Benzylimidazol-4-ylmethyl
und R
9 Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl;
und R
7 Wasserstoff oder Halogen sind);
R
1 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder
C
1-C
3-Alkoxymethyl
ist und R
2, R
3,
R
4 bzw. R
5 Wasserstoff,
Methyl, Hydroxy, Methoxy oder die Gruppe der Formel (III), worin
Z wie oben definiert ist, sind;
vorausgesetzt, dass,
wenn
B C
3-C
7-Cycloalkyl,
C
1-C
3-Alkoxyethyl,
1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl ist,
R
1 Wasserstoff oder Methyl ist und R
2, R
3, R
4 und
R
5 Wasserstoff sind;
wenn B eine Gruppe
der Formel (II) und R
1 Hydroxymethyl oder
C
1-C
3-Alkoxymethyl
ist,
R
2, R
3,
R
4, R
5 und R
6 Wasserstoff sind; und
wenn B eine
Gruppe der Formel (II) und R
1 Wasserstoff
oder Methyl sind,
ein oder zwei von R
2,
R
3, R
4, R
5 und R
6 Hydroxy,
Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) und die anderen Wasserstoff
oder Methyl sind,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
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Gemäß der Erfindung wird ferner
eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als Wirkstoff
ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
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Gemäß der Erfindung wird ferner
eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine oder
mehrere erfindungsgemäße Verbindungen
als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger,
Arzneimittelträger
und/oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen umfasst.
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Gemäß der Erfindung wird ferner
eine erfindungsgemäße Verbindung
zur Verwendung als reversibler Protonenpumpeninhibitor bereitgestellt.
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Gemäß der Erfindung wird ferner
die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Verbindung
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und/oder
anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Ulcus
pepticum bereitgestellt.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Unter den Verbindungen der Formel
(I) sind die Verbindungen der folgenden Formel (I-1) bevorzugt:
worin R
1 Wasserstoff
oder Methyl ist; und worin B C
3-C
7-Cycloalkyl, C
1-C
3-Alkoxyethyl,
1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl
ist.
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Unter den Verbindungen der Formel
(I) weisen ebenfalls bevorzugte Verbindungen die folgende Formel
(I-2) auf:
worin R
1 Wasserstoff
oder Methyl ist; R
7 Wasserstoff oder Halogen
ist; ein oder zwei von R
2', R
3', R
4', R
5' und R
6' Hydroxy oder Methoxy
sind und die anderen Wasserstoff oder Methyl sind.
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Ähnlich
bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der folgenden Formel (I-3):
worin R
1 Wasserstoff
oder Methyl ist; R
7 Wasserstoff oder Halogen
ist; ein oder zwei aus R
2", R
3", R
4", R
5" und R
6" eine Gruppe der
Formel (III) sind:
worin Z C
1-C
4-Alkyl; C
2-C
4-Alkenyl; C
3-C
6-Cycloalkyl; Benzyloxymethyl; Ethoxycarbonylethyl;
Morpholinomethyl; Piperidinomethyl; Phenyl; Naphthyl; Thiophen-2-yl-methyl; oder -CHR
8NHR
9 ist, worin
R
8 Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Benzyl,
Benzyloxymethyl, Methylthioethyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl
oder 1-Benzylimidazol-4-ylmethyl und R
9 Wasserstoff
oder t-Butoxycarbonyl sind; und die anderen Wasserstoff oder Methyl
sind.
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Ähnlich
bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der folgenden Formel (I-4):
worin R
1 Hydroxymethyl
oder C
1-C
3-Alkoxymethyl
ist; und R
7 Wasserstoff oder Halogen ist.
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Die Pyrimidinderivate der Formel
(I) können
in der vorliegenden Erfindung in Form eines optischen Isomers, (R)
oder (S), oder in einer Mischung davon vorliegen. Beide Typen von
isomeren Verbindungen weisen eine ausgezeichnete antisekretorische
Aktivität
auf.
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Die Verbindungen der Formeln (I-1
), (I-2), (I-3) und (I-4) können
gemäß den folgenden
Verfahren hergestellt werden.
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Verfahren zur Herstellung
der Formel (I-1)
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Die Verbindung der Formel (I-1a)
kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IV) mit A"H gemäß dem unten
dargestellten Schema 1 umgesetzt wird. Schema
I
worin R
1 Wasserstoff oder
Methyl ist; und A" -NH-B
ist, wobei B C
3-C
7-Cycloalkyl
oder 1-Napthylmethyl ist.
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Im Verfahren gemäß Schema 1 kann die Verbindung
der Formel (IV) durch dasselbe Verfahren hergestellt werden, das
in der WO 96/05177 beschrieben ist. Die Verbindung A"H ist handelsüblich erhältlich (beispielsweise
von Aldrich Co., USA).
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Wie in Schema 1 gezeigt, werden die
Pyrimidinverbindungen (IV) mit A"H
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
und einer Base für
2 bis 5 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-1a)
erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese
Reaktion umfassen Dimethylformamid, p-Dioxan, Dimethylsulfoxid und
Propylenglycol. Geeignete Basen für diese Reaktion umfassen Triethylamin,
N,N-Dimethylanilin und Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
im Bereich von 80°C
bis 140°C.
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Die Verbindung der Formel (I-1b)
kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Chlorieren der
Verbindung der Formel (V), wodurch eine Verbindung der Formel (VI)
erhalten wird, und das Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit
1-R
1-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gemäß dem unten
dargestellten Schema 2, umfasst.
Schema
2
worin R
1 Wasserstoff oder
Methyl; und R
10 Methyl oder Phenyl sind.
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Im Verfahren gemäß Schema 2 können die
Verbindungen der Formel (V) unter Verwendung eines bekannten Verfahrens
hergestellt werden [siehe z. B. J. Med. Chem., 33, 543, (1990);
und J. Heterocyclic. Chem., 28, 231 (1991)].
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Die Verbindung der Formel (V) wird
mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid chloriert, wodurch
eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird. Anschließend wird
die Verbindung der Formel (VI) mit 1-R1-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (I-1b) erhalten werden.
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Verfahren zur Herstellung
der Formel (I-2)
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Die Verbindung der Formel (I-2a)
kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VII) mit einer Verbindung
der Formel (VIII) gemäß dem unten
dargestellten Schema 3 umgesetzt wird.
Schema
3
worin R
1, R
2', R
3', R
5', R
6' und R
7 wie
in Formel (I-2) definiert sind; und R
4"' Wasserstoff oder Methyl ist.
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In Schema 3 kann die Umsetzung unter
denselben Bedingungen, d.h. Lösungsmittel,
Base, Reaktionszeit und Temperatur, wie diejenigen in Schema 1 durchgeführt werden.
Ferner kann eine Verbindung der Formel (I-2a), worin R
5' Hydroxy ist, durch
Demethylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I-2a), worin R
5' Methoxy
ist, hergestellt werden. Im Verfahren gemäß Schema 3 kann die Verbindung
nach Formel (VII) gemäß dem Schema
4 hergestellt werden. Schema
4
worin R
1, R
2', R
3', R
4"' und R
5' wie oben definiert
sind.
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Im Verfahren gemäß Schema 4 können die
Verbindungen der Formeln (IX) und (XI) unter Verwendung eines bekannten
Verfahrens hergestellt werden [siehe z. B. J. Heterocyclic. Chem.,
28, 231 (1991); Org. Synth., Coll. Band IV, 638, (1990); und Europäisches Patent
230,871 ].
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Die Verbindung nach Formel (IX) wird
mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, chloriert,
wodurch eine Verbindung der Formel (X) erhalten wird. Anschließend wird
die Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI)
umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden.
Im Verfahren gemäß Schema
4 wird die Verbindung der Formel (VII), worin R5' Hydroxy ist, durch
Demethylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), worin
R5' Methoxy
ist, hergestellt.
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Wie in Schema 4 gezeigt, werden die
Pyrimidinverbindungen (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) in
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
und einer Base für
1 bis 24 h umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (VII) erhalten
werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese
Reaktion umfassen Dichlormethan, Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid.
Geeignete Basen für
diese Reaktion umfassen Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis
100°C.
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Die wie oben beschrieben hergestellten
Verbindungen der Formel (VII) sind neu und als Intermediate zur
Herstellung der Pyrimidinverbindungen der Formel (I-2a) geeignet. Deshalb
umfasst die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang die neuen Verbindungen
der Formel (VII) und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Die Verbindung der Formel (I-2b)
kann aus der Verbindung der Formel (XII) gemäß den unten dargestellten Schemen
5-1 und 5-2 hergestellt werden.
Schema
5-1
Schema
5-2
worin R
1 und R
7 wie in Formel (I-2) definiert sind; R
2"', R
3"', R
5"' und R
6"' Wasserstoff oder Methyl sind oder einer
von R
2"', R
3"', R5"' und R
6"' Hydroxy oder Methoxy i st.
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Die Verbindung der Formel (XII) kann
durch dasselbe Verfahren hergestellt werden, das in der WO 96/05177
oder der WO 97/42186 beschrieben ist.
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Wie in Schema 5-1 gezeigt, wird die
Pyrimidinverbindung (XII) mit p-Formaldehyd in einer Formalinlösung für 24 h umgesetzt,
wodurch die Verbindungen der Formel (I-2ba) erhalten werden. Die
Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 150°C. Ferner
ist in Schema 5-2 gezeigt, dass die Pyrimidin verbindung (XII) mit
Chlormethylmethylether in einem verschlossenen Röhrchen umgesetzt wird, wodurch die
Verbindungen der Formel (I-2bb) erhalten werden.
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Verfahren zur Herstellung der Formel
(I-3) Die Verbindung der Formel (I-3) kann hergestellt werden, indem
die Verbindung (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) gemäß dem unten
dargestellten Schema 6 umgesetzt wird. Schema
6
worin R
1, R
2", R
3", R
4", R
5", R
6", R
7 und
Z wie in Formel (I-3) definiert sind; ein oder zwei von R
2"", R
3"", R
4"", R
5"" und R
6"" Hydroxy sind und die anderen Wasserstoff
sind; und X Halogen oder Hydroxy ist.
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Wenn in dem Schema 6 X Halogen ist,
werden die Pyrimidinverbindungen (XIII) mit einer Verbindung der
Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Base
für 3 bis
24 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-3) erhalten
werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese
Reaktion umfassen Dimethylformamid und Dichlormethan. Geeignete
Basen für
diese Reaktion umfassen Triethylamin und Pyridin. Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 50°C.
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Wenn in dem Schema 6 X Hydroxy ist,
werden die Pyrimidinverbindungen (XIII) mit einer Verbindung der
Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines Kupplungsmittels
für 3 bis
24 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-3) erhalten
werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese
Reaktion umfassen Dimethylformamid und Dichlormethan. Geeignete
Kupplungsmittel für
diese Reaktion umfassen 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
und Triethylamin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im
Bereich von 0°C
bis 50°C.
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Verfahren zur Herstellung
der Formel (I-4)
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Die Verbindung der Formel (I-4) kann
hergestellt werden, indem die Verbindung (XV) mit einer Verbindung
der Formel (XVI) gemäß dem unten
dargestellten Schema 7 umgesetzt wird. Schema
7
worin R
1 Hydroxymethyl
oder C
1-C
3-Alkoxymethyl
ist; und R
7 Wasserstoff oder Halogen ist.
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In Schema 7 wird die Reaktion unter
denselben Bedingungen, z. B. Lösungsmittel,
Base oder Reaktionszeit und Temperatur, wie diejenigen des Schemas
1 durchgeführt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem
Patienten entweder oral oder intraperitoneal in einer wirksamen
Menge von 0,1 bis 500 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 1 bis 100
mg/kg pro Tag, verabreicht werden.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
ferner in ihrem Umfang pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen
der Formel (I). Die nicht toxischen Salze, die im Umfang der vorliegenden
Erfindung umfasst sind, können
anorganische Säuresalze,
wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Nitrat und organische Salze, wie
Tartrat, Fumarat, Citrat, Mesylat und Acetat, umfassen.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze
können
gemäß einem
bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der
Verbindungen der Formel (I) mit den oben erwähnten Säuren in Gegenwart eines Lösungsmittels,
z. B. Ethylalkohol, Dichlormethan, Ethylacetat und Diethylether.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
in ihrem Umfang auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger,
Arzneimittelträger
und/oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, falls
erforderlich, umfassen. Der in der Zusammensetzung vorliegende Wirkstoff
kann 0,1% bis 99,9 Gew.-% davon ausmachen.
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Die folgenden Beispiele sind nur
zum Zwecke der Veranschaulichung angeführt und sollen den Umfang der
Erfindung nicht einschränken.
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin und
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
wurden durch das in der WO 96/05177 beschriebene Verfahren hergestellt.
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Zubereitung 1: Substituiertes
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
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Zubereitung 1-1: 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Schritt 1: N-(3-Methoxyphenylethyl)acetamid
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3-Methoxyphenethylamin (50 g, 0,33
Mol) wurde in einer Lösung
aus Wasser (130 ml), Dichlormethan (210 ml) und Natriumhydroxid
(17,6 g) gelöst.
Acetylchlorid (25,9 ml, 0,36 Mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise
zu der Mischlösung
gegeben, die dann für
1 h gerührt
wurde. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem verringerten Druck
eingeengt, wodurch 63,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden.
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Schritt 2: 6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin
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Eine Mischlösung aus Polyphosphorsäure (61,4
ml, 0,66 Mol) und Phosphorpentoxid (28,0 g, 0,2 Mol) wurde auf 90°C erwärmt. N-(3-Methoxyphenylethyl)acetamid
(63,6 g, 0,33 Mol) wurde zu der Mischlösung gegeben und dann für 2 h bei
110°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, mit Kaliumhydroxid basisch
gemacht und dann mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt.
Der resultierende Rückstand
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Lösung
aus Methanol und Dichlormethan (1 : 20) als Elutionsmittel gereinigt,
wodurch 54,0 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
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Schritt 3: 6-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin
(54,0 g, 0,31 mmol) wurde zu einer Suspension aus Natriumborhydrid
(5,8 g, 138 mmol) in Ethanol gegeben. Die Mischlösung wurde für 1 h bei
Raumtemperatur gerührt,
auf unter 5°C
abgekühlt,
mit verdünnter
Salzsäure
angesäuert,
mit einer Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten
Druck eingeengt, wodurch 45,4 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
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Zubereitung 1-2: 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Schritt 1: N-(4-Acetoxyphenylethyl)acetamid
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Die Mischlösung aus 4-Hydroxyphenethylamin
(6,86 g, 50 mmol), Triethylamin (13,9 ml, 0,1 Mol) und Dichlormethan
(50 ml) wurde auf 0°C
abgekühlt.
Acetylchlorid (7,1 ml, 0,1 Mol) wurde tropfenweise zu der Mischlösung gegeben,
die dann für
2 h bei Raumtemperatur gerührt,
mit 4 N Salzsäure
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt wurde,
wodurch 8,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
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Schritt 2: N-(4-Hydroxyphenylethyl)acetamid
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Eine Lösung aus Natriumhydroxid (2,3
g, 58 mmol) in Wasser (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus N-(4-Acetoxyphenylethyl)acetamid
(6,4 g, 29 mmol) in Methanol (40 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben,
für 10
min gerührt,
mit Salzsäure
auf pH 1 eingestellt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand
wurde mit Ethylether verfestigt, filtriert und getrocknet, wodurch
4,4 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
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Schritt 3: N-(4-Methoxyphenylethyl)acetamid
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Kaliumcarbonat (3,5 g, 25,5 Mol)
und Iodmethan (2,0 ml, 31,9 mmol) wurden zu einer Lösung aus N-(4-Hydroxyphenylethyl)acetamid
(4,4 g, 24,6 mmol) in Ethanol (2,4 ml) gegeben, die dann für 12 h unter Rückfluss
erwärmt
wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol
gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch ein öliger Rückstand
erhalten wurde, der mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen
wurde. Die getrennte organische Schicht wurde eingeengt und der
resultierende Feststoff in Ethylether suspendiert, filtriert und
getrocknet, wodurch 2,9 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden.
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Schritt 4: 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Die gleichen Verfahren wie in Schritt
2 und 3 der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von N-(4-Methoxyphenylethyl)acetamid
(2,9 g, 14,9 mmol) wiederholt, wodurch 0,96 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
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Zubereitung 1-3: 5-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Die gleichen Verfahren wie bei der
Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von 2-Methoxyphenethylamin
(5 ml, 34,16 mmol) wiederholt, wodurch 6,45 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
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Zubereitung 1-4: 5,8-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Die gleichen Verfahren wie bei der
Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von 4,5-Dimethoxyphenethylamin
(5,0 g, 27,6 mmol) wiederholt, wodurch 2,65 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
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Zubereitung 1-5: 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Schritt 1: Herstellung
von Methoxyessigsäure
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Eine Mischlösung aus Methoxyacetonitril
(10 g, 0,14 Mol) und konzentrierter Salzsäure wurde für 30 min gerührt, dann
für weitere
30 min unter Rückfluss
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Wasser verdünnt
und mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt,
wodurch 8,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
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Schritt 2: Herstellung
von N-Phenylethylmethoxyacetamid
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Phenethylamin (11,6 ml, 92,1 mmol)
wurde tropfenweise zu einer Lösung
aus Dicyclohexylcarbodiimid (19 g, 92,1 mmol), Methoxyessigsäure (8,3
g, 92,1 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben.
Nachdem die Zugabe ab geschlossen war, wurde die Reaktionsmischung
für 1 h
bei Raumtemperatur gerührt
und der resultierende Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit
wässriger
Salzsäure
gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch
8,15 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
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Schritt 3: Herstellung
von 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Dieselben Verfahren wie bei den Schritten
2 und 3 der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von N-Phenylethylmethoxyacetamid
(8,1 g, 41,9 mmol) wiederholt, wodurch 2,6 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
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Zubereitung 2: 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
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Schritt 1: Ethyl-2-methyl-3-oxo-4-methoxybutyrat
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Zink (18,1 ml, 275 mmol), Methoxyacetonitril
(13,7 ml, 185 mmol), Benzol (180 ml) und eine katalytische Menge
Quecksilberchlorid wurden bis zum Rückfluss erwärmt. Eine Lösung aus Ethyl-2-brompropionat (35,9
ml, 275 mmol) in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben, für eine weitere
Stunde unter Rückfluss erwärmt und
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Eine 10%-ige wässrige
Schwefelsäurelösung (325
ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht
wurde weiter mit Ethylether extrahiert und die vereinigten organischen
Schichten mit Wasser und wässriger
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten
Druck eingeengt, wodurch 29,3 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
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Schritt 2: 2-Amino-4-hydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
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Ethyl-2-methyl-3-oxo-4-methoxybutyrat
(10,5 g, 60 mmol) wurde langsam zu einer Suspension aus Natriummethoxid
(6,5 g, 120 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, wobei die
Reaktionstemperatur unter 20°C
gehalten wurde. Eine Lösung
aus Guanidin (5,7 g, 60 mmol) in Ethanol wurde zu einer Reaktionsmischung
zugegeben, die dann für
5 h unter Rückfluss
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit konzentrierter Schwefelsäure
neutralisiert wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert
und getrocknet, wodurch 2,7 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
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Schritt 3: 2,4-Dihydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
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2-Amino-4-hydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
(2,7 g, 16 mmol) wurde zu einer 20%-igen Salzsäurelösung (7 ml) gegeben und auf
70°C erwärmt. Eine
Lösung
aus Natriumnitrit (2,3 g, 33,3 mmol) in Wasser wurde tropfenweise
zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur
unter 70°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch
1,5 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Schritt 4: 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
-
Eine Mischlösung aus 2,4-Dihydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
(1,5 g, 8,8 mmol), Phosphoroxychlorid (7 ml) und N,N-Dimethylanilin
(0,9 ml) wurde unter Rückfluss
für 3 h
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann in Eiswasser geschüttet.
Die wässrige
Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die resultierende organische
Schicht wurde getrocknet, eingeengt und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt,
wodurch 1,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Zubereitung 3: 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
-
Schritt 1: Ethyl-4-morpholinacetat
-
Morpholin (1,65 ml, 18,9 mmol) wurde
tropfenweise zu einer Lösung
aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde für
2 h bei Raumtemperatur gerührt,
mit Ethylether verdünnt
und mit gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt,
wodurch 1,11 g der im Titel angegebenen Verbindung in Form eines Öles erhalten
wurden (Ausbeute 71,2%).
-
NMR (CDCl3):
1,3 (t, 3H), 2,6 (t, 4H), 3,2 (s, 2H), 3,8 (t, 4H), 4,2 (q, 2H).
-
Schritt 2: 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
-
Ethyl-4-morpholinacetat (1,1 g, 6,3
mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (35
ml) gegeben, für
2 h unter Rückfluss
erwärmt,
für 1 Tag
bei Raumtemperatur gerührt
und dann unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende
Feststoff wurde in Methanol gelöst
und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether
suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet,
wodurch 1,05 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden
(Ausbeute 91,7%).
-
NMR (DMSO-d6): 3,3 (s, 4H), 3,9 (s,
4H), 4,2 (s, 2H).
-
Zubereitung 4: 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
-
Schritt 1: Ethyl-4-benzylpiperazinacetat
-
4-Benzylpiperazin (3,3 ml, 18,9 mmol)
wurde zu einer Lösung
aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben, die
dann für
2 h bei Raumtemperatur gerührt,
mit Ethylether verdünnt
und mit gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt,
wodurch 2,38 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden
(Ausbeute 100%).
-
NMR (CDCl3):
1,3 (t, 3H), 2,6 (t, 8H), 3,2 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,2 (q, 2H),
7,3 (m, 5H).
-
Schritt 2: 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
-
Ethyl-4-benzylpiperazinacetat (2,38
g, 9,0 mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (12 ml) gegeben, für 2 h unter
Rückfluss
erwärmt,
für 1 Tag
bei Raumtemperatur gerührt
und dann unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende
Rückstand
wurde in Methanol gelöst
und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether
suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet,
wodurch 2,14 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden
(Ausbeute 77,4%).
-
NMR (D2O):
3,3 (s, 8H), 3,7 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 7,1 (s, 5H).
-
Zubereitung 5: 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
-
Schritt 1: Ethyl-1-piperidinacetat
-
Piperidin (1,87 ml, 18,9 mmol) wurde
tropfenweise zu einer Lösung
aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben, für 2 h bei
Raumtemperatur gerührt,
mit Ethylether verdünnt
und mit gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt,
wodurch 1,26 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden
(Ausbeute 81,8%).
-
NMR (CDCl3):
1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (t, 4H), 3,2 (s, 2H),
4,2 (q, 2H).
-
Schritt 2: 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
-
Ethyl-1-piperidinacetat (1,26 g,
7,4 mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (12 ml) gegeben, die dann
für 2 h
unter Rückfluss
erwärmt,
für 1 Tag
bei Raumtemperatur gerührt
und dann unter einem verringerten Druck eingeengt wurde. Der resultierende
Rückstand
wurde in Methanol gelöst
und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether
suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch
0,87 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute
65,3%).
-
NMR (D2O):
1,0 (m; 2H), 1,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (s, 2H).
-
Beispiel 1 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(propylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Propylamin (0,44 g, 5,4 mmol) und
Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) wurden zu einer Mischlösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für
5 h bei 130°C
gerührt,
auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Dichlormethan verdünnt
und dann mit wässrigem
Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische
Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter einem verringerten
Druck eingeengt und dann mittels Säulenchromatographie gereinigt,
wodurch die freie Base der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurde. Mit Salzsäure
gesättigter
Ethylether wurde zu einer Mischlösung
aus der freien Base der im Titel angegebenen Verbindung in Ethylether
gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet,
wodurch 490 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 81,8%
-
Schmp.: 157 bis 160°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,0
(t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,4
(q, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 13,8
(s, 1H).
-
Beispiel 2 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(3-allylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Allylamin (0,20 ml, 2,7 mmol)
und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 170
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 28,5%
-
Schmp.: 192 bis 194°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,8
(s, 2H), 5,3 (q, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 14,0
(s, 1H).
-
Beispiel 3 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-butylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Butylamin (0,53 ml, 5,4 mmol)
und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 300 mg der
im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 48,0%
-
Schmp.: 110 bis 113°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,0
(t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1
(t, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9
(s, 1H), 13,8 (s, 1H).
-
Beispiel 4 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-isobutylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Isobutylamin (0,27 ml, 2,7
mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 180 mg der
im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 28,8%
-
Schmp.: 169 bis 172°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,0
(d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,3
(d, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 13,9
(s, 1H).
-
Beispiel 5
-
5,6-Dimethyl-2-(2-methoxyethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Methoxyethylamin (0,23 ml,
2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochino-lin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 470
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 74,8%
-
Schmp.: 145 bis 150°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 2,1
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,9
(t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
-
Beispiel 6 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-phenylethylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Phenethylamin (0,34 ml, 2,7
mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 600 mg der
im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel
1 erhalten.
-
Ausbeute: 84,4%
-
Schmp.: 150 bis 154°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 2,1
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (q, 2H), 3,9
(t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 9H), 8,1 (s, 1H).
-
Beispiel 7
-
5,6-Dimethyl-2-(1-naphthylmethyl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 1-Naphthylmethylamin (0,40
ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 680
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 87,7%
-
Schmp.: 194 bis 197°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 2,1
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,1
(d, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9
(d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 14,1 (s, 1H).
-
Beispiel 8
-
5,6-Dimethyl-2-(cyclohexylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Cyclohexylamin (0,31 ml,
2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 340 mg der
im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel
1 erhalten.
-
Ausbeute: 70,0%
-
Schmp.: 173 bis 177°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,4
(m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1
(t, 2H), 3,9 (t, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 13,7
(s, 1H).
-
Beispiel 9
-
5,6-Dimethyl-2-(cyclopentylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Cyclopentylamin (0,27 ml,
2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5
g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 270 mg der
im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel
1 erhalten.
-
Ausbeute: 41,8%
-
Schmp.: 148 bis 153°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1
(t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,0
(d, 1H), 13,7 (s, 1H).
-
Beispiel 10 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(piperidin-1-yl)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Piperidin (0,27 ml, 2,7 mmol)
und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 260
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 40,2%
-
Schmp.: 77 bis 82°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,7
(s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,1
(s, 4H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 12,9 (bs, 1H).
-
Beispiel 11 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-propylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Propylamin (0,43 ml, 5,22
mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-chlorpyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 530
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 63,0%
-
Schmp.: 162 bis 164°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,0
(t, 3H), 1,7 (q, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,7 (m, 5H), 4,3
(m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
-
Beispiel 12 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(3-allylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Allylamin (0,40 ml, 5,22
mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 510
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 85,0%
-
Schmp.: 192 bis 194°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,7
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,1–5,5 (m,
3H), 4,8 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 13,9 (s,
1H).
-
Beispiel 13 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-butylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Butylamin (0,52 ml, 5,22
mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 430
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 68,5%
-
Schmp.: 105 bis 107°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,0
(t, 3H), 1,4–1,7
(m, 4H), 1,7 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2–3,7 (m,
4H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, qH), 7,3 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 13,8 (s,
1H).
-
Beispiel 14 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-isobutylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem Isobutylamin (0,26 ml, 2,58
mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 133
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 20,0%
-
Schmp.: 93 bis 95°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 0,9
(d, 6H), 1,5 (d, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8
(m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1
(q, 1H), 7,2 (m, 4H).
-
Beispiel 15
-
5,6-Dimethyl-2-(2-methoxyethylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 2-Methoxyethylamin (0,23
ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 320
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 50,7%
-
Schmp.: 64 bis 67°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4
(s, 3H), 3,6 (m, 5H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,8
(s, 1H), 13,8 (s, 1H).
-
Beispiel 16 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-phenylethylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 2-Phenethylamin (0,33 ml,
2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 500
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 70,2%
-
Schmp.: 124 bis 127°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,7
(d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,7
(m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 9H), 8,0 (s, 1H), 13,8
(s, 1H).
-
Beispiel 17
-
5,6-Dimethyl-2-(1-naphthylmethyl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 1-Naphthylmethylamin (0,38
ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 630
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 81,4%
-
Schmp.: 179 bis 182°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,4
(d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,4
(m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,5
(m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 14,0
(s, 1H).
-
Beispiel 18 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(3-trifluormethylphenylmethyl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 3-Trifluormethylbenzylamin
(0,30 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer
Lösung
aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 630
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 78,2%
-
Schmp.: 190 bis 192°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,5
(d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5
(m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (d, 2H), 5,2 (q, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,6
(m, 4H), 8,6 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
-
Beispiel 19
-
5,6-Dimethyl-2-(cyclopentylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Cyclopentylamin (0,26 ml,
2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 550
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 84,8%
-
Schmp.: 150 bis 153°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 6H), 1,7–2,0
(m, 5H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m,
1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (d,
1H), 13,6 (s, 1H).
-
Beispiel 20
-
5,6-Dimethyl-2-(cyclohexylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Cyclohexylamin (0,30 ml,
2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus
2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 550
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 81,7%
-
Schmp.: 140 bis 144°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,4
(m, 5H), 1,6 (d, 3H), 2,0 (m, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9
(m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (bs, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4
(q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 13,6 (s, 1H).
-
Beispiel 21 (Referenz)
-
5,6-Dimethyl-2-(piperidin-1-yl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Piperidin (0,26 ml, 2,61
mmol) und Triethylamin (0,36 ml; 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 490
mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Beispiel 1 erhalten.
-
Ausbeute: 75,5%
-
Schmp.: 103 bis 107°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2
(m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 4H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2
(m, 4H), 13,2 (s, 1H).
-
Beispiel 22
-
5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 2-Guanyl-4-methylthiazolhydrochlorid
-
Nachdem eine Lösung aus 2-Aminothioharnstoff
(11,08 g, 93,77 mmol) in Ethanol (85 ml) unter Rückfluss erwärmt wurde, wurde Chloraceton
(8,2 ml, 103,15 mmol) tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für
4 h gerührt
und dann für
einen Tag stehengelassen, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten
wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylether
gewaschen und dann unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch
11,7 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute:
64,7%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
-
Eine Mischlösung aus Ethyl-2-methylacetoacetat
(0,7 ml, 5,19 mmol), Natriummethoxid (0,56 g, 10,38 mmol), 2-Guanyl-4-methylthiazol
(1,0 g, 5,19 mmol) und Methanol (13 ml) wurde unter Rückfluss
erwärmt
und dann für
3 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
dann mit Salzsäure auf
pH 7 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser und Methanol gewaschen und dann unter einem verringerten
Druck getrocknet, wodurch 0,98 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden (Ausbeute: 32%).
-
Schritt 3: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
-
Die Mischlösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
(1,15 g, 4,78 mmol), Phosphoroxychlorid (7 ml) und Dimethylformamid
(5 ml) wurde für
30 min auf 70°C
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann in Eiswasser geschüttet.
Die wässrige
Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung und
dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde
eingeengt und das zurückbleibende Öl in einer
Misch lösung
aus Ethylether und Hexan suspendiert. Der resultierende Feststoff
wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,42 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden (Ausbeute: 33,9%).
-
Schritt 4: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
(0,41 g, 1,6 mmol), 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,47
ml, 3,2 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) wurde für 6 h auf 120°C erwärmt, mit
Dichlormethan verdünnt
und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende
Rückstand wurde
mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Lösung
aus Ethylacetat und Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wurde das zurückbleibende Öl in einer
Lösung
aus Ethylether und Ethylacetat gelöst und mit Ethylether, der
mit Salzsäure
gesättigt
war, behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und
getrocknet, wodurch 0,5 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden.
-
Ausbeute: 78%
-
Schmp.: 183 bis 185°C
-
1N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m,
1H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,2 (m,
4H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (bs, 1H), 12, 8 (bs, 1H).
-
Beispiel 23
-
5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Schritt
4 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
(0,85 g, 3,34 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,42 ml, 3,34
mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wiederholt, wodurch 140 mg der
im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 10,8%
-
Schmp.: 257 bis 262°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s,
3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 6,7 (s,
1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (d, 4H).
-
Beispiel 24
-
5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 2-Guanyl-4-phenylthiazolhydrobromid
-
Dieselben Verfahren wie in Schritt
1 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 2-Aminothioharnstoff
(20 g, 169,26 mmol), 2-Bromacetophenon (35,38 ml, 1,05 Äquiv.) und
Ethanol (170 ml) wiederholt, wodurch 49,9 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 98,5%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
-
Dieselben Verfahren wie in Schritt
2 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 2-Guanyl-4-phenylthiazolhydrobromid
(30,5 g, 101,94 mmol) und Ethyl-2-methylacetoacetat (14,4 ml, 101,94 mmol)
wiederholt, wodurch 5,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden (Ausbeute: 18,4%).
-
Schritt 3: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
-
Dieselben Verfahren wie in Schritt
3 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
(5,6 g, 18,77 mmol) und Phosphoroxychlorid (7 ml) wiederholt, wodurch
3,0 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute:
50%).
-
Schritt 4: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Eine Mischlösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
(0,36 g, 1,14 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,16 ml, 1,25
mmol), Triethylamin (0,16 ml, 1,25 mmol) und Propylenglycol (1,1
ml) wurde auf 140°C
erwärmt,
für 5 h
gerührt,
mit Dichlormethan verdünnt
und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende
Rückstand
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Lösung
aus Ethylacetat und Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wurde das zurückbleibende Öl in einer
Lösung
aus Ethylether und Ethylacetat gelöst und mit Ethylether, der
mit Salzsäure
gesättigt
war, behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und
getrocknet, wodurch 0,18 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden.
-
Ausbeute: 35%
-
Schmp.: 283 bis 285°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s,
3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s,
1H), 7,3 (m, 7H), 7,9 (d, 2H).
-
Beispiel 25
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,9
ml, 6,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
(1,3 g, 6,3 mmol) und Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) in Dimethylformamid
gegeben und für
5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan ver dünnt und
mit Wasser und einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende
Rückstand
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, wodurch 1,8 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden (Ausbeute: 94,0%).
-
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetra
hydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
o-Toluidin (0,48 ml, 4,5 mmol) und
Triethylamin wurden zu einer Lösung
aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und für 5 h bei
130°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und
mit wässrigem
Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde
mittels Säulenchromatographie
gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde in Ethylether gelöst. Mit
Salzsäure
gesättigter Ethylether
wurde zu einer Mischlösung
gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch
400 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 32,5%
-
Schmp.: 178 bis 183°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,5
(s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0–7,1
(m, 7H), 7,6 (m, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,1 (s, 1H).
-
Beispiel 26
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,43 ml, 4,5
mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
190 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 15%
-
Schmp.: 226 bis 237°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 2,2
(s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,8
(s, 2H), 7,0–7,3 (m,
6H), 7,6 (m, 2H), 11,2 (s, 1H), 13,5 (s, 1H).
-
Beispiel 27
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluor-2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 2-Methyl-4-fluoranilin (0,51
g, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
750 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 60%
-
Schmp.: 157 bis 159°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,5
(s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,8–7,3
(m, 6H), 7,5 (m, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
-
Beispiel 28
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Dieselben Verfahren wie in Schritt
1 des Beispiels 25 wurden unter Verwendung von 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
(1,3 g, 6,3 mmol) und 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(1,02 g, 6,93 mmol) wiederholt, wodurch 1,2 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 60%).
-
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,43 ml, 4,5
mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
600 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 47%
-
Schmp.: 228 bis 233°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5–3,7 (s+m,
4H), 4,3 (bd, 2H), 4,5 (dd, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9–7,3 (m,
6H), 7,6 (m, 2H), 11,2 (s, 1H), 13,3 (bs, 1H).
-
Beispiel 29
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methyl-4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 2-Methyl-4-fluoranilin (0,62
ml, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
600 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 47%
-
Schmp.: 175 bis 177°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,5
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4–3,7 (s+m,
4H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,4 (qq, 1H), 6,8–7,6 (m, 7H), 10,0 (ss, 1H),
13,9 (ss, 1H).
-
Beispiel 30
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem o-Toluidin (0,32 ml, 3,0
mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5. mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
250 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 20%
-
Schmp.: 247 bis 250°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,5
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5-3,7 (s+m, 4H), 4,3 (bd,
1H), 4,5 (s, 2H), 5,3 (q, 1H), 7,0–7,3 (m, 7H), 7,6 (d, 1H),
10,2 (s, 1H), 13,9 (bs, 1H).
-
Beispiel 31
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem Anilin (2,41 ml, 26,4 mmol)
und Triethylamin (3,68 ml, 26,4 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(7 g, 22 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben wurden, wurden
4,1 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 45%
-
Schmp.: 208 bis 212°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1–3,3 (m, 1H), 3,4–3,7 (s+m,
4H), 4,35 (bd, 1H), 4,50 (dd, 2H), 5,45 (q, 1h), 6,80–7,50 (m,
7H), 7,65 (d, 2H), 11,10 (s, 1H), 13,50 (bs, 1H).
-
Beispiel 32
-
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(4,0 g, 9,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf unter 0°C abgekühlt. Bortribromid
(1 M Dichlormethanlösung,
38,8 ml, 38,8 mmol) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für
30 Minuten bei 0°C
gerührt
und in Eiswasser geschüttet.
Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt.
Ethylether wurde zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wodurch ein
Feststoff erhalten wurde, der dann in Ethanol gelöst und mit
Ethylether, der mit Salzsäure
gesättigt
ist, behandelt wurde, wodurch 2,3 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
-
Ausbeute: 59,5%
-
Schmp.: 193 bis 198°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 4,3 (bd, 1H), 4,6
(q, 2H), 5,5 (q, 1h), 7,0–7,4
(m, 5H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H).
-
Beispiel 33
-
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,25 g, 0,58 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethan lösung, 2,5
ml, 2,5 mmol) wiederholt, wodurch 0,1 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
-
Ausbeute: 29%
-
Schmp.: 223 bis 226°C
-
1N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 3,6-3,8 (t, 1H), 4,3
(bd, 1H), 4,7 (q, 2H), 5,5 (q, 1h), 7,0–7,4 (m, 6H), 7,5–7,7 (m,
2H).
-
Beispiel 34
-
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(9,7 g, 22,1 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 88,4
ml, 88,4 mmol) wiederholt, wodurch 4,7 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 54,7%
-
Schmp.: 225 bis 227°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d,
3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (bd, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (q, 1H), 7,1 (s, 5H), 7,3 (d,
2H), 7,7 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
-
Beispiel 35
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(1,3 g, 7,3 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) zu einer Suspension
von 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (1,2 g, 6,64 mmol) in Dimethylformamid
gegeben wurden, wurde die Reaktionsmischung für 3 h bei 85°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die
organische Schicht wurde mit Wasser und wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, unter einem verringerten Druck eingeengt
und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, wodurch 1,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurden (Ausbeute 78,5%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,72 ml, 7,5
mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylpyrimidin
(1,6 g, 5,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben wurden, wurden
1,26 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 60%
-
Schmp.: 190 bis 192°C
-
1N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (bd, 1H), 3,1 (m,
1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2–7,3 (m, 6H), 7,5–7,7 (dd,
2H), 10,2 (s, 1H), 12,9 (s, 1H).
-
Beispiel 36
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(1,2 g, 2,8 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 11,2 ml,
11,2 mmol) wiederholt, wodurch 179 mg der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden.
-
Ausbeute: 15,4%
-
Schmp.: 147 bis 150°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,8 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 10,0 (s,
1H), 13,8 (s, 1H).
-
Beispiel 37
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 1-Methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(0,9 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,1 mmol) zu einer Suspension
aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin
(0,8 g, 4,64 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,0
g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt
1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 70,3%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-flourphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3
mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,7 g, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,55 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 58,6%
-
Schmp.: 122 bis 125°C
-
1N-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5
(m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8
(d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
-
Beispiel 38
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
(0,55 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2
ml, 5,2 mmol) wiederholt, wodurch 166 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 30,8%
-
Schmp.: 157 bis 160°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d,
1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s,
1H).
-
Beispiel 39
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 1-Methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(0,9 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,1 mmol) zu einer Suspension
aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin
(0,8 g, 4,64 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,0
g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt
1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 70,3%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3
mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,7 g, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,55 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute: 58,6%
-
Schmp.: 122 bis 125°C
-
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6
(d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5
(m, 1h), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1h), 6,6 (s, 1H), 6,8
(d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
-
Beispiel 40
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinchlorid
(0,55 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2
ml, 5,2 mmol wiederholt, wodurch 166 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 30,8%
-
Schmp.: 157 bis 160°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d,
1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s,
1H).
-
Beispiel 41
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(1,6 g, 4,98 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 4,98 mmol) zu einer
Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin
(0,8 g, 4,53 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,1
g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 76%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
4-Fluoranilin (0,46 ml, 4,70 mmol)
und Triethylamin (0,66 ml, 4,70 mmol) wurden zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(1,0 g, 3,13 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und dann für 3 h bei
120°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Eine
wässrige
Natriumhydroxidlösung
wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die dann gerührt wurde.
Die Dichlormethanschicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten
Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt und in Ethanol gelöst.
Mit Salzsäure
gesättigter
Ethylether wurde zu der Lösung
gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet,
wodurch 530 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 39,3%
-
Schmp.: 198 bis 201°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 (d,
2H), 1,3 (d, 1H), 2,0 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (m,
1H), 4,2 (d, 2H), 5,2 (q, 1H), 7,3 (t, 3H), 7,6 (q, 3H), 10,5 (s,
1H).
-
Beispiel 42
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 5,8-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(1,0 g, 4,82 mmol) und Triethylamin (0,67 ml, 4,82 mmol) zu einer
Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,71 g, 4,02 mmol)
in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,02 g der im Titel angegebenen
Verbindung gemäß demselben
Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute:
72,8%).
-
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-flourphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,40 ml, 4,13
mmol) und Triethylamin (0,58 ml, 4,13 mmol) zu einer Lösung aus
5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(1,0 g, 2,87 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,67 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten (Ausbeute: 51,2%).
-
Schmp.: 251 bis 253°C
-
1H-NMR (CDCl3): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H),
6,6 (s, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,5 (q, 2H).
-
Beispiel 43
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
(0,6 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2
ml, 5,2 mmol) wiederholt, wodurch 124 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 48,1
-
Schmp.: 275 bis 278°C
-
1H-NMR (DMSO-d6+TFA): δ 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (d,
1H), 5,6 (s, 1H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,7 (q, 2H).
-
Beispiel 44
-
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(1,2 g, 6,8 mmol) und Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) zu einer
Suspension aus 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
(1,3 g, 6,3 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 2,0
g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 73,6%).
-
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3
mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(1,0 g, 2,3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,56 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
-
Ausbeute; 53,4%
-
1H-NMR (CDCl3): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 1H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1h), 3,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (s, 2H),
5,1 (q, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 45
-
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid (0,5
g, 1,1 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 4,4
ml, 4,42 mmol) wiederholt, wodurch 210 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 44,5%
-
Schmp.: 181 bis 184°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d,
3H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (d, 1H), 2,8–3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (d, 2H), 4,9–5,1 (m, 2H), 6,6 (m, 2H),
6,8–7,1
(m, 3H), 7,6–7,9
(m, 2H), 9,2 (s, 2H).
-
Beispiel 46
-
5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)-pyrimidin
-
Schritt 1: 6-Methyl-4-hydroxy-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
-
Eine Mischlösung aus Ethylacetoacetat (3,8
ml, 30,3 mmol), 4-Fluorphenylguanidincarbonat (5 g, 26,3 mmol) und
Dimethylformamid (5 ml) wurde für
2 h unter Rückfluss
erwärmt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylether wurde zu der
Reaktionsmischung gegeben und der resultierende Feststoff wurde
abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und unter einem verringerten
Druck eingeengt, wodurch 1,74 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden (Ausbeute: 30%).
-
Schritt 2: 6-Methyl-4-chlor-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
-
Eine Reaktionsmischung aus 6-Methyl-4-hydroxy-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
(1,74 g, 7,93 mmol) und Phosphoroxychlorid wurde für 1 h bei
Raumtemperatur gerührt
und dann in Dichlormethan gelöst.
Wasser wurde tropfenweise der Reaktionsmischung zugegeben und für 30 min
gerührt.
Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 2 N NaOH-Lösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem verringerten Druck
eingeengt, wodurch 1,57 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten
wurden (Ausbeute: 83,5%).
-
NMR (CDCl3):
2,4 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H)
-
Schritt 3: 6-Methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
-
Eine Reaktionsmischung aus 6-Methyl-4-chlor-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
(1,4 g, 5,89 mmol), 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,12
g, 7,66 mmol), Triethylamin (1,06 ml, 7,66 mmol) und Propylenglycol
(19 ml) wurde für
2 h bei 120°C
gerührt,
auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Dichlormethan verdünnt und
mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, unter einem verringerten Druck eingeengt,
und das zurückbleibende Öl wurde
mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(Ethylacetat/ n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 1,98 g der im Titel
angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 96,4%).
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H),
5,4 (br, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H),
7,5 (m, 2H).
-
Schritt 4: 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
-
Eine Mischlösung aus 6-Methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
(1,3 g, 3,73 mmol), Formalin (37%, 30 ml) und p-Formaldehyd (20 g) wurde für 1 Tag
bei 80°C
gerührt, mit
Dichlormethan extrahiert und dann mit wässriger 1 N NaOH-Lösung und
Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde unter
einem verringerten Druck eingeengt, und das zurückbleibende Öl wurde
mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(Ethylacetat/n-Hexan=1/1) gereinigt, wodurch 0,17 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 12%).
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 4H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 47
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-pyrimidin
-
Nachdem 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(0,5 g, 2,82 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 2,82 mmol) zu einer
Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin
(0,48 g, 2,68 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,5 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten.
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Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
Nachdem 4-Fluoranilin (0,15 ml, 1,57
mmol) und Triethylamin (0,21 ml, 1,53 mmol) zu einer Lösung aus
5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,5 g, 1,57 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden
0,4 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in
Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten (Ausbeute: 63,7%).
-
Schmp.: 193 bis 195°C
-
NMR (DMSO-d6): 2,2 (s, 3H), 2,3 (s,
3H), 2,8–3,2
(m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6–4,0
(m, 3H), 4,3 (bd, 1H), 5,5 (bs, 1H), 7,0–7,5 (m, 6H), 7,5–7,8 (m,
2H), 9,6 (s, 1H).
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Beispiel 48
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,4 g, 1,0 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 4,0
ml, 4,0 mmol) wiederholt, wodurch 150 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
Ausbeute: 36%
-
Schmp.: 198 bis 200°C
-
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s,
3H), 2,4 (s, 3H), 2,8–3,2
(m, 2H), 3,6–4,0
(m, 3H), 4,3 (bd, 1H), 5,5 (bs, 1H), 7,0–7,4 (m, 6H), 7,4–7,7 (m,
2H), 10,4 (s, 1H).
-
Beispiel 49
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5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
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Schritt 1: 4-Fluor-2-methoxynitrobenzol
-
Kaliumcarbonat (14,5 g, 105,1 mmol)
und Iodmethan (7,1 ml, 114,6 mmol) wurden zu einer Lösung aus
2-Nitro-5-fluorphenol (15 g, 95,5 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben,
die dann für
12 h unter Rückfluss erwärmt wurde.
Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen
und eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde
eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels
Säulenchromatographie
(Ethylacetat/Hexan=1/3) gereinigt, wodurch 1,65 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 9,7%).
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NMR (CDCl3):
4,0 (s, 3H), 6,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H).
-
Schritt 2: 4-Fluor-2-methoxyanilin
-
Palladium/Kohlenstoff (Pd/C, 5%,
0,5 g) wurde zu einer Lösung
aus 4-Fluor-2-methoxynitrobenzol (1,65
g, 9,6 mmol) in Ethanol gegeben, die dann für 1 h unter einem Wasserstoffdruck
von 30 psi gerührt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um Palladium/Kohlenstoff
zu entfernen und eingeengt, wodurch 1,35 g der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 100%).
-
NMR (CDCl3):
3,8 (s, 3H), 6,5 (m, 3H).
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Schritt 3: 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)pyrimidin
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Eine Reaktionsmischung aus 4-Fluor-2-methoxyanilin
(0,155 g, 1,10 mmol), 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,241 g, 0,84 mmol), Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) und Propylenglycol
(2 ml) wurde für
5 h auf 140°C
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt
und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht
wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels
Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan
= 1/1) gereinigt, wodurch 0,247 g der im Titel angegebenen Verbindung
erhalten wurden (Ausbeute: 75,2%).
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 6H),
7,0 (d, 1H).
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Schritt 4: 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
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Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 1,9
ml, 1,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)pyrimidin (0,247
g, 0,63 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C gegeben, für 1 h gerührt und in Eiswasser geschüttet. Die
abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels
Säulenchromatographie
(Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, wodurch 57 mg der im
Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 24%).
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H).
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Beispiel 50
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5-Methyl-6-acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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Acetylchlorid (2,71 μl, 39,6 μMol) und
Triethylamin (20 μl,
142,6 μMol)
wurden zu einer Suspension aus 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(10 mg, 26,4 μMol)
in Dichlormethan (1 ml) gegeben und für 1 Tag bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/
n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 12 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten wurden.
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,0 (m, 1h),
5,0 (s, 2H), 5,2 (q, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiele 51 bis 74
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
50 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(10 mg, 26,4 μmol)
und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol ) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt,
wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten
wurden.
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Beispiel 51
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5-Methyl-6-ethylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (q, 2H), 2,8 (m, 1H),
3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (q, 1H),
6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 52
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5-Methyl-6-isopropylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,1 (d, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 4H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 53
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5-Methyl-6-butylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (t, 2H),
2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 3H),
6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 54
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5-Methyl-6-cyclopropylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
0,9 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,2 (s, 3H),
2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 3H),
5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 55
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5-Methyl-6-cyclobutylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 2,8 (m, 1H),
3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (q, 1H),
6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 56
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5-Methyl-6-cyclohexylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H),
2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H),
5,0 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 4H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 57
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5-Methyl-6-{(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxymethyl}-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 5,1 (m, 3H), 7,0 (m, 3H),
7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 58
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5-Methyl-6-benzoyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,1 (m, 4H),
7,5 (m, 6H), 8,2 (d, 2H).
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Beispiel 59
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5-Methyl-6-(4-methylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H),
7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
-
Beispiel 60
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5-Methyl-6-(4-propylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (m, 3H), 1,6 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H),
2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H),
5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
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Beispiel 61
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5-Methyl-6-(4-pentylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
0,9 (m, 5H), 1,3 (m, 4H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 3H),
3,2 (m 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H),
6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
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Beispiel 62
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5-Methyl-6-(3-fluorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H),
7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).
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Beispiel 63
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5-Methyl-6-(3-trifluormethylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1h), 5,2 (q, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 4H),
7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
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Beispiel 64
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5-Methyl-6-(2,3-difluorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (s, 3H), 7,1 (m, 5H),
7,4 (m, 3H), 7,8 (m, 1H).
-
Beispiel 65
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5-Methyl-6-(2-chlorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H); 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 5H),
7,6 (m, 4H), 7,9 (d, 1H).
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Beispiel 66
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5-Methyl-6-(3-methoxyphenyl)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (m, 7H),
7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 67
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5-Methyl-6-(4-methoxyphenyl)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
3,6 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,3 (s, 2H),
6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 68
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5-Methyl-6-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H),
7,5 (m, 2H), 8,3 (s, 4H).
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Beispiel 69
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5-Methyl-6-(3-cyanobenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H),
7,4 (m, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
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Beispiel 70
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5-Methyl-6-(1-naphthoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H); 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H),
7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
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Beispiel 71
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5-Methyl-6-benzyloxyacetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,
3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (s, 1H),
7,0 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 7H).
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Beispiel 72
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5-Methyl-6-cinnamoyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 3H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (m, 4H),
7,5 (m, 7H), 7,8 (d, 1H).
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Beispiel 73
-
5-Methyl-6-crotonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 1,9 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,0 (m, 1H), 6,9 (m, 3H),
7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 74
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5-Methyl-6-(thiophen-2-yl-acetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
3,9 (m, 3H), 5,1 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 5H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiele 75 bis 113
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
50 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10
mg, 26,4 μmol)
und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt,
wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten
wurden.
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Beispiel 75
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 76
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-ethylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (q, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 77
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-isopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,3 (d, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 78
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-butylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
0,9 (m, 3H), 1,5 (m, 5H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,5 (t, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 79
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,0 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (s, 3H),
2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 80
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclobutylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 5H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 81
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclohexylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,2 (m, 9H), 1,5 (d, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 82
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H),
2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5, (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (q, 2H),
5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 83
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 1H),
7,5 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 2H).
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Beispiel 84
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H),
7,5 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
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Beispiel 85
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-ethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H),
7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
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Beispiel 86
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s; 3H),
2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (d, 2H).
-
Beispiel 87
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-t-butylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,3 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H),
7,5 (m, 4H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 88
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
0,9 (m, 5H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
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Beispiel 89
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q; 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 5H),
8,1 (d, 1H).
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Beispiel 90
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,1 (m, 1H),
7,5 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
-
Beispiel 91
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 4H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 92
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
-
Beispiel 93
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,6-trichlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 3H).
-
Beispiel 94
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (m, 1H),
7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
-
Beispiel 95
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,6 (m, 3H),
7,9 (m, 1H).
-
Beispiel 96
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,6-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 3H).
-
Beispiel 97
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H),
8,1 (m, 1H).
-
Beispiel 98
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 2H),
7,9 (m, 1H).
-
Beispiel 99
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,6-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 3H).
-
Beispiel 100
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,5-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 2H),
8,0 (m, 1H).
-
Beispiel 101
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
7,6 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,4 (m, 2H).
-
Beispiel 102
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 2H),
7,5 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
-
Beispiel 103
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
7,7 (m, 1H).
-
Beispiel 104
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 9H), 7,3 (m, 1H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 105
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 9H), 7,3 (m, 1H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 106
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-butoxybenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (m, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H),
2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
4,1 (t, 2H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 107
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
8,4 (m, 4H).
-
Beispiel 108
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
7,6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
-
Beispiel 109
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(1-naphthoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H);
7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
-
Beispiel 110
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cinnamoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 6H),
7,5 (m, 6H), 7,8 (d, 1H).
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Beispiel 111
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-crotonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H),
6,9 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 112
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(thiophen-2-yl-acetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 9H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 113
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (s, 2H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 7H).
-
Beispiele 114 bis 138
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
50 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10
mg, 26,4 μmol)
und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt,
wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten
wurden.
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Beispiel 114
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,1 (m, 1H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 115
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-ethylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 116
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-isopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 2H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 117
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-butylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (m, 3H), 1,5 (m, 5H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,6 (t, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 118
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (s, 3H),
2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 119
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclobutylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 7H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H),
7,5 (m, 2H).
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Beispiel 120
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclohexylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
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NMR (CDCl3):
1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,6 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (s, 1H).
-
Beispiel 121
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H),
2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (q, 2H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 122
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (d, 1H),
7,5 (m, 5H), 8,2 (d, 2H).
-
Beispiel 123
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (m; 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H),
7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 124
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
6,9 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 125
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
6,9 (m, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
-
Beispiel 126
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H),
8,0 (d, 1H).
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Beispiel 127
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 4H),
7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H).
-
Beispiel 128
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (t, 1H),
7,5 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
-
Beispiel 129
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 4H),
7,9 (t, 1H).
-
Beispiel 130
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 131
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 132
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H),
8,4 (s, 4H).
-
Beispiel 133
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,2 (d, 2H),
7,4 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
-
Beispiel 134
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(1-naphthoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H),
7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
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Beispiel 135
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-cinnamoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 5H),
7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,9. (d, 1H).
-
Beispiel 136
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-crotonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3, 5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H),
6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 137
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(thiopen-2-yl-acetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 9H),
7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 138
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (d, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (s, 2H),
5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 8H).
-
Beispiel 139
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5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-glycyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198
mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171
mmol), N-t-butoxycarbonylglycin (27,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin
(23,9 μl,
0,171 mmol) wurden zu einer Suspension aus 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde für
1 Tag bei Raumtemperatur gerührt
und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde
eingeengt und das zurückbleibende Öl mittels
Silicagel-Säulenchromatographie
(Dichlormethan/ Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch die im Titel
angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (q, 1H), 6,9 (m, 2H),
7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiele 140 bis 146
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
139 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin
(23,9 μl,
0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen
zu erhalten.
-
Beispiel 140
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5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H),
2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H),
4,2 (m, 1H) , 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 141
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 3H),
5,5, (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 142
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 3H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 3H),
6,9 (m, 2H) , 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 143
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzyl-aspartyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 5H), 5,6 (d, 1H),
6,9 (m, 2H) , 7,1 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 144
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzyl-histidyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 5,1 (m, 3H),
6,0 (d, 1H) , 6,6 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,3 (m, 5H),
7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 145
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H),
7,2 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 146
-
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (m, 11H), 1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (d, 3H), 2,8 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (m, 3H),
6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiele 147 bis 156
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
139 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin
(23,9 μl,
0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen
zu erhalten.
-
Beispiel 147
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonylglycyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H),
7,1 (d, 1H) , 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 148
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,0 (m, 6H), 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (m, 2H),
6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 149
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,1 (q, 1H),
5,5 (d, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 150
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H),
7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 151
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylaspartyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,6 (d, 1H),
6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 152
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-asparaginyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H),
6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 153
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-glutaminyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 2H),
6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 154
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzylhistidyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,2 (m, 1H),
6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H).
-
Beispiel 155
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 2H),
6,8 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 156
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiele 157 bis 166
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
139 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin
(23,9 μl,
0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen
zu erhalten.
-
Beispiel 157
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonylglycyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,2 (t, 1H),
6,9 (m, 4H) , 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 158
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,1 (m, 6H), 1,5 (m, 12H), 2,1 (s; 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
5,2 (t, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 159
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 1H),
5,0 (q, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 160
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H),
7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 161
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylaspartyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,6 (d, 1H),
6,9 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 162
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-asparaginyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H),
6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 163
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-glutaminyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H),
6,9 (m, 3H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 164
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzylhistidyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,9 (m, 8H),
7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H).
-
Beispiel 165
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m,1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H),
5,1 (m, 2H), 6,6 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
-
Beispiel 166
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 12H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H),
6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,4 (m, 2H).
-
Beispiel 167
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-valyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198
mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171
mmol), N-t-butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin
(23,9 μl,
0,171 mmol) wurden zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde für
1 Tag bei Raumtemperatur gerührt
und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde
eingeengt und das zurückbleibende Öl mittels
Silicagel-Säulenchromatographie
(Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels
wurde das zurückbleibende Öl in einer
3 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung gelöst, für 2 h bei
Raumtemperatur gerührt
und eingeengt. Der resultierende weiße Feststoff wurde in Ethylether
suspendiert und filtriert, wodurch die im Titel angegebene Verbindung
erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,0 (m, 6H), 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,1(m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (m, 2H),8,8
(m, 2H), 10,2 (s, 1H).
-
Beispiel 168
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-phenylalanyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino lin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin
(42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (m,
8H), 7,6 (m, 2H), 9,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
-
Beispiel 169
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-valyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylvalin
(34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die
im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,0 (m, 6H), 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (m, 2H),
8,9 (m, 2H), 10,3 (s, 1H).
-
Beispiel 170
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-phenylalanyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin
(42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2(d, 2H), 3,6 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H); 5,3 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (m,
8H),7,6 (m, 2H), 9,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
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Beispiel 171
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5-Methyl-6-valyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-Butyloxycarbonylvalin
(34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,0 (d, 6H), 1,6 (d,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2(m, 1H), 3,6 (m,
1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m,
2H),10,8 (bs, 1H).
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Beispiel 172
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5-Methyl-6-(phenylalanyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t- Butyloxycarbonylphenylalanin
(42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (d, 2H), 3,6(m, 1H), 4,2 (m,
1H), 4,6 (m, 1H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 11H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m,2H),
10,8 (bs, 1H).
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Beispiel 173
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5-Acetoxymethyl-6-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
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Acetylchlorid (2,71 μl, 39,6 μmol) und
Triethylamin (20 μl,
142,6 μmol)
wurden zu einer Suspension aus 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
(10 mg, 26,4 μmol)
in Dichlormethan (1 ml) gegeben und für 1 Tag bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/
n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung
erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 3H),
7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
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Beispiel 174
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5-Valyloxymethyl-6-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t- Butyloxycarbonylvalin
(34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6): 1,0 (d, 6H), 1,6 (d,
3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m, 2H),
10,8 (br, 1H).
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Beispiel 175
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5-Methyl-6-(4-morpholinacetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
(28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 5H), 3,5 (m, 1H),
3,8 (s, 4H), 4,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (m, 3H), 7,0 (m, 6H),
7,5 (m, 2H), 11,0 (s, 1H).
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Beispiel 176
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-morpholinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
(28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 1H),
3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H),
7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,6 (s, 1H), 14 (bs, 1H).
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Beispiel 177
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-morpholinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
(28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 4H),
3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 1H),
5,3 (m, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
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Beispiel 178
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5-Methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidintrihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
(48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 8H),
3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (m, 3H), 5,2 (m, 3H), 7,0 (m, 7H),
7,5 (m, 6H), 11,0 (d, 1H).
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Beispiel 179
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidintrihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
(48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 9H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 5H),
7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,9 (bs, 1H).
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Beispiel 180
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidintrihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
(48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 9H), 3,1 (m, 1H),
3,5 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 5H),
7,4 (m, 7H), 10,1 (bs, 1H).
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Beispiel 181
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5-Methyl-6-(1-piperidinacetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
Piperidinessigsäurehydrochlorid
(28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,6 (d, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,2 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 5,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H),
7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (bs, 1H).
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Beispiel 182
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(1-piperidinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbcdiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
(28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 5H),
7,5 (m, 2H), 8,5 (bs, 1H).
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Beispiel 183
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(1-piperidinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
(28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (CDCl3):
1,5 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,1 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 5H),
7,5 (m, 2H), 9,9 (bs, 1H).
-
Beispiel 184
-
5,6-Dimethyl-2-(4-fluor-2-valyloxyphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-Butyloxycarbonylvalin
(34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6):
1,0 (m, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,4 (m, 1H),
7,2 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (m, 2H).
-
Beispiel 185
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5,6-Dimethyl-2-(4-fluor-2-phenylalanyloxyphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
-
Dieselben Verfahren wie in Beispiel
167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
(50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol),
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodimid (32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin
(42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch
die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
-
NMR (DMSO-d6):
1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H),
3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H),
7,2 (m, 10H), 9,0 (m, 2H).
-
Beispiel 186
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2-(4-Fluorphenylamino)-5-methoxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
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2-(4-Fluorphenylamino)-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
(0,9 g, 2,58 mmol) wurde zu Chlormethylmethylether (3 ml) in einem
verschlossenen Röhrchen
gegeben. Die Mischung wurde für
1 Tag bei 80°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Ethylether zu der Mischung gegeben. Der
resultierende Feststoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat
wurde mit wässriger
2 N NaOH-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt.
Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(Elutionsmittel : Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt. Die ge reinigte
Verbindung wurde mit einer HCl-Lösung
in Ethylether behandelt. Der präzipitierte
Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylether gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0,6 mg der im Titel angegebenen
Verbindung erhalten.
-
Ausbeute: 0,05%
-
NMR (CDCl3): δ 1,6 (d,
3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (m,
1H), 4,2 (m, 3H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m,
2H).
-
Test 1: Inhibition der Protonenpumpe
(H+/K+-ATPase-Aktivität)
-
Ein protonenpumpendes Enzym wurde
durch dasselbe Verfahren wie in Experiment 1-1 der WO 94/14795 hergestellt.
Ferner wurde der inhibitorische Effekt der Protonenpumpenaktivität durch
dasselbe Verfahren wie in Experiment 1-2 der WO 94/14795 gemessen.
-
Dies heißt, dass die durch Mg++ stimulierte Protonenpumpenaktivität als negative
Vergleichsgruppe und die durch Mg++ und
K+ stimulierte Aktivität als positive Vergleichsgruppe
verwendet wurden. Die Vergleichsverbindung war Omeprazol.
-
Die Teströhrchen wurden in 4 Gruppen
eingeteilt: Gruppe 1 für
die negative Vergleichsgruppe (n = 3), Gruppe 2 für die positive
Vergleichsgruppe (n = 3), Gruppe 3 (n = 5 × 2) für die erfindungsgemäße Verbindung und
Gruppe 4 (n = 5 × 2)
für die
Vergleichsverbindung.
-
Die inhibitorischen Effekte der Gruppen
3 und 4 auf die Protonenpumpenaktivität wurden gemessen, indem die
in den Beispielen hergestellten Verbindungen bzw. Omeprazol verwendet
wurden, welche in 5 verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid
gelöst
waren.
-
Zu jeder der Gruppen 1, 2, 3 und
4 wurden 100 μl
Magnesiumchlorid (40 mM), das in einem 40 mM Tris-HCl-Puffer (pH
6,0) gelöst
war, und 100 μg
der Enzymquelle gegeben. Die 50 μl
Kaliumchlorid (50 mM) und 50 μl
des in 40 mM Tris-HCl-Puffer (pH 6,0) gelösten Ammoniumchlorids (6 mM)
wurden zu allen Gruppen, außer
der Gruppe 1, gegeben.
-
Zu jeder der Gruppen 1 und 2 wurden
10 μl Dimethylsulfoxid
gegeben; und zu der Gruppe 3 wurden 10 μl einer Dimethylsulfoxid-Lösung gegeben,
die durch Lösen
der Verbindung des Beispiels bei 5 verschiedenen Konzentrationen
(n = 5 × 2)
hergestellt wurde. Zur Gruppe 4 wurden 10 μl einer Lösung, die durch Lösen von
Omeprazol in Dimethylsulfoxid bei 5 verschiedenen Konzentrationen
(37,6, 21,4, 12,2, 7,0 und 4,0 μM) hergestellt
wurde, gegeben (n = 5 × 2).
Ein 40 mM Tris-HCl-Puffer
(pH = 6,0) wurde dazugegeben, so dass das Gesamtvolumen 400 μl betrug.
-
Danach wurden die Teströhrchen jeder
Gruppe durch Vorinkubation für
30 min bei 37°C
gehalten 100 μl
der ATP-Lösung
(6,6 mM) wurden zugegeben, bis das Reaktionsvolumen 500 μl betrug.
Nachdem die Reaktion bei 37°C
für 30
min durchgeführt
wurde, wurde kalte, 25%-ige Trichloressigsäure zugegeben, um die Enzymreaktion
zu beenden. Das freigesetzte anorganische Phosphat wurde durch einen
automatischen Analysator (Express 550, Corning) gemessen.
-
Der Unterschied zwischen der Gruppe
1 und der Gruppe 2 stellt die Protonenpumpenaktivität dar, die nur
durch K+ aktiviert wird. Die IC50-Werte
der Gruppen 3 und 4 wurden anhand der Litchfield-Wilcoxon-Gleichung
berechnet [siehe z. B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99(1949)].
Die Konzentration der Testverbindung, die zu einer 50%-igen Inhibition
der Protonenpumpenaktivität
führt,
ist in der Tabelle 1 als IC50-Wert dargestellt.
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Wie in Tabelle 1 gezeigt, weisen
die erfindungsgemäßen Verbindungen
im Vergleich zu Omeprazol eine ausgezeichnete protonenpumpeninhibierende
Aktivität
auf.
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Test 2: Inhibition der
Magensaftsekretion
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Der Test 2 wurde gemäß dem in
Shay, H., et al., Gastroenterology 5, 43–61 (1945) offenbarten Verfahren
durchgeführt.
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Sprague-Dawly-Ratten mit einem Körpergewicht
von 170 ± 10
g wurden in 3 Gruppen (n = 5) eingeteilt und bei freiem Zugang zu
Wasser für
24 h vor dem Experiment nicht gefüttert. Dann wurde das Abdomen
unter einer Ether-Narkose aufgeschnitten und der Pylorus ligiert.
Der als Vergleichsgruppe dienenden Gruppe 1 wurde ein Volumen von
0,5 ml/200 g einer wässrigen
30%-igen Polyethylenglycol 400-Lösung
intraduodenal verabreicht. Den Gruppen 2 und 3 wurden die Verbindungen
der Beispiele bzw. Omeprazol intraduodenal verabreicht, die alle
in einer wässrigen
30%-igen Polyethylenglycol 400-Lösung
in einer Konzentration von 20 mg/kg suspendiert waren. Nachdem die
Bauchhöhle
geschlossen war, wurden die Ratten für 5 h so belassen und dann
durch Genickbruch getötet.
Der Magen wurde entfernt, um den Magensaft zu erhalten.
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Der Magensaft wurde bei 1000 g zentrifugiert,
um Präzipitate
zu entfernen. Die Menge und der Säuregehalt des Magensafts wurden
gemessen. Die relativen Volumen, die relativen Säurekonzentrationen und die
relativen Säure-Outputs
der Testverbindungen wurden anhand der Gleichungen (I), (II) und
(III) berechnet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 2 gezeigt sind.
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Relatives Volumen = (durchschnittliche
Menge des Magensafts der Gruppe 1 durchschnittliche Menge des Magensafts
der Gruppe 2)/(durchschnittliche Menge des Magensafts der Gruppe
1 – durchschnittliche Menge
des Magensafts der Gruppe 3)- - - (I)
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Relative Säurekonzentration = (durchschnittliche
Acidität
der Gruppe 1 – durchschnittliche
Acidität
der Gruppe 2)/(durchschnittliche Acidität der Gruppe 1 – durchschnittliche
Acidität
der Gruppe 3) - - - (II)
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Relativer Säure-Output = (Gesamtmenge des
Säure-Outputs
der Gruppe 1 – Gesamtmenge
des Säure-Outputs
der Gruppe 2)/(Gesamtmenge des Säure-Outputs der Gruppe
1 – Gesamtmenge
des Säure-Outputs
der Gruppe 3) - - - (III)
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 2
gezeigt.
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