DE69108461T2

DE69108461T2 - 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazine.

Info

Publication number: DE69108461T2
Application number: DE69108461T
Authority: DE
Inventors: Ronald J Mattson; David W Smith; Joseph P Yevich; Frank D Yocca
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-25
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2011-06-26
Also published as: US5077293A; AU7403791A; EP0464604A2; FI100241B; EP0464604A3; CA2045359A1; JPH04230377A; MX9202844A; KR920000749A; AU643765B2; PT98114A; ATE120462T1; EP0464604B1; ES2071169T3; TW198030B; ZA915036B; HK109695A; GR3015585T3; PT98114B; FI913117A

Description

Diese Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, bei denen der eine Substituent ein Indol-3-yl-alkylrest und der andere ein substituierter Pyrimidin-4-ylrest ist und ihre Herstellung und Verwendung. Diese Verbindungen besitzen ein ungewöhnliches serotonerges Profil, das sie zur Behandlung von Depresslon brauchbar machen sollte.
Archer offenbarte in der U.S. 3,188,313 eine umfangreiche Reihe Indolylalkylpiperazine mit dämpfender Wirkung auf das ZNS. Pyrimidin (unsubstituiert) war unter einer großen Zahl möglicher Substituenten am 4-Stickstoffatom des Piperazinrings. In der U.S. 3,562,278 offenbarte und beanspruchte Archer eine Reihe von 1-Indolylethyl-4-substituierten-piperazinen. Unter den aufgeführten möglichen 4-Substituenten ist 2-Pyrimidinyl, erneut unsubstituiert. Die für diese Verbindungen des Standes der Technik offenbarte pharmakologische Wirkung besteht in einer generellen ZNS- und psychomotorischen Dämpfung - in unmittelbarem Gegensatz zu den antidepressiven Wirkungen der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die EP-A-345 808 offenbart Verbindungen der Formel:
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Wasserstoff;
R³, R&sup4;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carbamid, Halogen, Trifluormethyl und Thio-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, mit der Maßgabe, daß R&sup8; und R&sup9; nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können;
A für einen C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkanyl- oder -Cycloalkenylring stehen oder
A für -(CH&sub2;)n- - steht,
worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie R¹ besitzt; und
R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Methyl oder R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Methylenbrücke bilden.
Es wird offenbart, daß diese Verbindungen zur Behandlung von Depression brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinylderivate mit brauchbaren antidepressiven Eigenschaften, die durch eine Verbindung der Formel I gekennzeichnet sind.
In der Formel I ist R¹ ausgewählt unter Wasserstoff, Niedrigalkyl und Aryl-niedrigalkyl, z.B. Benzyl. Der Ausdruck "niedrig" wird hier zur Bezeichnung eines organischen Restes verwendet, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Aryl bedeutet Phenyl oder R³-substituiertes Phenyl. R² und R&sup5; sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff und Niedrigalkyl. R³ und R&sup4; sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigaikylthio, carboxamid, Halogen und Trifluormethyl. R&sup6; steht für Niedrigalkoxy und n steht für die ganze Zahl 2 oder 3. Bevorzugte Verbindungsklassen sind diejenigen, worin R³ für 5-Fluor und worin R&sup5; für 5-Methoxy stehen.
Zusätzlich umfassen die Verbindungen der Formel I auch alle pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und/oder Solvate davon. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Stereoisomere sowie optische Isomere, z.B. Enantioinerengemische sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, welche sich als Folge struktureller Asymmetrie bei bestimmten Verbindungen der vorliegenden Reihe ergeben. Die Auftrennung der einzelnen Isomere erfolgt durch Anwendung verschiedener Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
Halogen, wie es hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich. Beispiele für diese Reste sind Xohlenstoffketten, bei denen es sich um Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl und 2-Methylpropyl handeln kann. Carboxamid bedeutet einen
- NH&sub2;-Rest.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Erfindung sind diejenigen, bei denen das Gegenion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und als solche sind sie pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I. Sie werden im allgemeinen zur medizinischen Anwendung bevorzugt. In einigen Fällen besitzen sie physikalische Eigenschaften, welche sie besonders wünschenswert für eine pharmazeutische Formulierung machen, wie Löslichkeit, fehlende Hygroskopizität, Komprimierbarkeit bei der Tablettenbildung und Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zur Anwendung kommen kann. Die Salze werden routinemäßig hergestellt durch Vermischen einer Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung unter Verwendung eines Überschusses eines üblicherweise verwendeten inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Ether, Benzol, Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen hergestellt werden, bei denen das Anion des einen Salzes der Substanz der Formel I ersetzt wird durch ein anderes Anion unter Bedingungen, welche die Abtrennung der gewünschten Spezies erlauben, beispielsweise durch Präzipitation aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz. Zu pharmazeutisch akzeptablen Säuren für die Bildung von Salzen der Substanzen der Formel I zählen Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isäthion-, Palmitin-, Heptansäure und andere.
Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe der im Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Schema Verfahren Nr. Hydridreduktion
Für die beiden Verfahren des Schemas 1 sind R¹ bis R&sup6; und n wie oben definiert. Das Reagens Y-X bedeutet ein organisches Reagens mit Abgangsgruppe, worin X das Abgangsfragment der Gruppe ist, beispiele Tosyl, Mesyl, Halogenid, Sulfat, Phosphat usw.; und Y entweder ein Proton oder ein Gegenion bedeutet: z.B. Y-X kann HBr oder Tosylchlorid und dergleichen sein. "Hydridreduktion" betrifft die beabsichtigte reduktive Aminierung der Verbindung II durch III, insbesondere die Reduktion des ursprünglichen Komplexes der Verbindung II und III unter Bildung des Produktes 1. Bevorzugte Reagenzien zur Anwendung im Verfahren Nr. 1 sind B&sub2;H&sub6; und LAH oder ein Äquivalent davon. Die Reagenzien des Schemas 1 und ihre Akronyme sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig und ihre Struktur und Anwendung ist ohne weiteres verständlich.
Das Verfahren Nr. 1 im Schema 1 umfaßt die Kombination einer Indolcarbonsäure oder eines Indolcarbonsäureesters der Formel II mit einem Pyrimidinylpiperazin-Zwischenprodukt der Formel III und anschließende Behandlung mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder einem Äquivalent davon, wobei man das Produkt der Formel I erhält.
Das Verfahren Nr. 2 umfaßt die Reduktion des Indolzwischenproduktes der Formel II zu dem entsprechenden Alkohol der Formel IV, welcher in ein aktiviertes Zwischenprodukt der Formel V überführt wird, bei dem die Alkoholgruppe nun eine organische Abgangsgruppe ist. Die Reaktion des Zwischenproduktes V mit einem Pyrimidinylpiperazin der Formel III ergibt dann das Produkt I.
Reagenzien, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen für die oben beschriebenen Stufen der beiden Verfahren sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt, da alle Stufen organische Standardreaktionen sind, Details hierzu sind ohne weiteres der chemischen Literatur zu entnehmen. Diese Verfahren können variiert werden, um andere von der vorliegenden Erfindung umfaßte, aber nicht spezifisch offenbarte Verbindungen herzustellen. Variationen der Verfahren zur Bildung der gleichen Verbindungen in etwas unterschiedlicher Weise sind für den Fachmann ebenfalls offensichtlich.
Um nähere Einzelheiten bereitzustellen, werden nachfolgend im Abschnitt "Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen" repräsentative Synthesebeispiele zur Verfügung gestellt. Gleichermaßen wird die Herstellung der Reaktionsausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, obwohl sie ohne weiteres der chemischen Literatur entnommen werden kann, auch unter Verwendung spezifischer Beispiele in diesem Abschnitt der Patentbeschreibung beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Wiederaufnahme von endogenem Serotonin. Selektive Inhibitoren der Serotoninaufnahme sind bei der Behandlung mentaler Depression wirksam und es wurde berichtet, daß sie zur Behandlung von chronischen Schmerzen brauchbar sind (siehe: R.W. Fuller, "Pharmacologic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and other Disorders", J. Clin. Psychiatry 47:4 (Suppl.) April 1986, S. 4-8). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch als brauchbar bei folgenden Störungen in Betracht gezogen: mit Zwangsvorstellungen verbundene Störungen, Ernährungsstörungen, mit Angst verbundene Störungen und panische Störungen.
Zusätzlich inhibieren ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen die Norepinephrinwiederaufnahme in potenter Weise und es wird angenommen, daß die Blockade der endogenen Norepinephrinwiederaufnahme ebenfalls ein Mechanismus ist, über den verschiedene antidepressive Mittel ihren therapeutischen Effekt ausüben (siehe: "Antidepressants: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives", herausgegeben von S.J. Enna, J.B. Malick und E. Richardson, (1981), Raven Press, New York, S. 1-12).
Die Bestimmung der Werte für die Inhibierung der endogenen monoaminergen Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin erfolgte unter Anwendung der von P. Skolnich, et al., Br. J. Pharmacology (1985), 86, S. 637-644 beschriebenen Testmethoden mit nur geringen Modifikationen. In vitro IC&sub5;&sub0;(nM)-Testwerte wurden für repräsentative Verbindungen der Formel I auf Basis der Inhibierung der synaptosomalen Wiederaufnahme von tritiiertem Serotonin bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Testwerten von weniger als 500 nM wird Aktivität als Inhibitor der Serotoninwiederaufnahme zugeschrieben. Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;-Werten von weniger als 100 nM sind bevorzugte Verbindungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der von Depression oder chronischem Schmerz befallen ist, wobei dem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon systemisch verabreicht.
Die Verabreichung und die Dosierung der Verbindungen der Formel I wird in gleicher Weise wie für die Referenzverbindung Fluoxetin in Betracht gezogen, siehe: Schatzberg, et al., J. Clin. Psychopharmacology 7/6 Suppl. (1987) S. 445-495 und die Literaturstellen darin. Auch wenn die Dosierung und der Dosierungsplan in jedem Fall sorgfältig unter Anwendung korrekter professioneller Beurteilung und unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes und Zustandes des Empfängers, des Verabreichungsweges und der Art und Schwere der Erkrankung sorgfältig angepaßt werden müssen, beträgt die Tagesdosis im allgemeinen bei parenteraler Verabreichung etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, und bei oraler Verabreichung etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 5 bis 20 mg/kg. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt bei geringeren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen größere Dosen erforderlich sind. Systemische Verabreichung bezieht sich auf orale, rektale und parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichung. Im allgemeinen ist festzustellen, daß bei oraler Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung eine größere Menge des Wirkstoffes erforderlich ist, um den gleichen Effekt hervorzurufen als bei parenteraler Verabreichung. Entsprechend guter klinischer Praxis ist es bevorzugt, die vorliegenden Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, welche einen wirksamen antidepressiven Effekt ergibt, ohne schädliche oder ungünstige Nebeneffekte zu verursachen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für antidepressive Zwecke entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemisch mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Therapeutisch werden sie im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel gegeben, das eine antidepressiv wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffes pro Dosiseinheit zur Verfügung stellen, sind bevorzugt und werden in herkömmlicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige Lösungen hergestellt.
Die Natur des zur Anwendung kommenden pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von dem gewünschten Verabreichungsweg ab. orale Mittel können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel verwendet, beispielsweise eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.

Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen

Die Verbindungen, welche die vorliegende Erfindung ausmachen, ihre Herstellungsweisen und ihre biologischen Wirkungen werden aus den folgenden Beispielen näher ersichtlich, die nur zur Erläuterung dienen, und nicht als den Umfang der Erfindung begrenzend aufzufassen sind. In den folgenden zur Erläuterung der obigen Syntheseverfahren verwendeten Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) geben die chemische Verschiebung (6), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard an. Die für die verschiedenen Verschiebungen in den H-NMR-Spektraldaten angegebenen relativen Flächen entsprechen der Zahl der Wasserstoffatome eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Multiplizität der Verschiebung ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Duplett (d). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d&sub6; (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl&sub3; (Deuterochloroform) und ansonsten herkömmlich. Die Infrarotspektren (IR) umfassen nur die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) von Absorptionen mit Bedeutung für die Identifizierung funktioneller Gruppen. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.
Die folgenden Beispiele beschreiben detalliert die Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie synthetische Zwischenprodukte in jedem Verfahren. Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß eine Modifikation sowohl der Materialien als auch der Methoden die Herstellung anderer, hier offenbarter Verbindungen erlaubt. Auf der Grundlage der obigen Beschreibung und der nachfolgenden Beispiele wird angenommen, daß der Fachmann in der Lage ist, die Erfindung in vollem Umfang anzuwenden.

A. Herstellung der Zwischenverbindungen

Einige repräsentative Verfahren zur Herstellung von synthetischen Zwischenverbindungen, welche in den drei Verfahren des Schemas 1 zur Anwendung kommen, werden nachfolgend beschrieben. Die meisten Ausgangsmaterialien und bestimmte Zwischenprodukte (z.B. die Verbindungen der Formeln II und V) sind entweder im Handel erhältlich oder Verfahren zu ihrer Synthese stehen in der chemischen Literatur ohne weiteres zur Verfügung, was ihre volle Verwertung durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie ermöglicht.

Verbindungen der Formel II

Beispiel 1

Allgemeines Verfahren: 5-Fluorindol-3-propionsäure

Eine Modifizierung eines von Johnson¹ zur Herstellung von Indol-3-propionsäure berichteten Verfahrens kam zur Anwendung.
Demnach wurde eine Lösung von 5-Fluorindol (1,35 g, 0,010 Mol in 10 ml Essigsäure, enthaltend Acrylsäure (1,5 ml, 0,022 Mol) und Acetanhydrid (1,9 ml, 0,02 Mol), unter Ar 5 Tage auf 90ºC erhitzt (Ölbad). Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 3N NaOH aufgenommen. Unlösliches Material wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit konz. HCl angesäuert und anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei das Produkt (1,19 g, 57%) in Form eines Feststoffes erhalten wurde, welcher ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde: IR (unverdünnt) 3420, 1710 cm&supmin;¹; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,9$ (br, s, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (dt, J=9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2H).
Durch entsprechende Modifikation des allgemeinen Verfahrens sind andere Verbindungen der Formel II ohne weiteres erhältlich.

Beispiel 2

5-Chlorindol-3-propionsäure

Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;/5-20% Ethylacetat-CH&sub2;Cl&sub2;), wobei die Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffes erhalten wurde, Schmp. 100-102ºC; Ausbeute=41%; IR (unverdünnt) 3435, 1695 cm&supmin;¹; ¹HMMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,00 (br, s, 1H), 7,56 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Hz,1H), 7,15 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,4 Hz, 2H).
¹H.E. Johnson and D.G. Crosby, J. Orc;. Chem., 25, 569(1969).

Beispiel 3

6-Fluorindol-3-propionsäure

Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;/20% Hexan-Ethylacetat), wobei die Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffes erhalten wurde, Schmp. 98-102ºC; Ausbeute=23%; IR (unverdünnt) 3400, 1687 cm&supmin;¹; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,97 (br, s, 1H), 7,50 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,89 (dt, J=9,5, 2,2 Hz, 1H), 3,09 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,4 Hz, 2H).

Beispiel 4

1-Ethylindol-3-propionsäure

Die Titelverbindung wurde aus 1-Ethylindol nach dem allgemeinen Verfahren in Form eines braunen Feststoffes hergestellt, Schmp. 50ºC; Ausbeute=76%; IR (unverdünnt) 1710 cm&supmin;¹; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,62-7,57 (m, 1H), 7,35-7,07 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,13 (g, J=7,3 Hz, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Beispiel 5

1-Benzylindol-3-propionsäure

Das Produkt wurde aus 1-Benzylindol nach dem allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde chromatographiert (SiO&sub2;/10-30% Ethylacetat-Hexan), wobei ein Feststoff erhalten wurde, Schmp. 110-112ºC; Ausbeute=52%; IR (unverdünnt) 1695 cml; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,13 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J=7,5 Hz, 2H).

Verbindungen der Formel VI

Beispiel 6

Allgemeines Verfahren: 5-Fluor-3-(3-hydroxypropyl)indol

Zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (433 mg, 11,4 mMol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 5-10ºC unter Ar eine Lösung von 5-Fluorindol-3-propionsäure (1,179 g, 5,7 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und schließlich wurde sie 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Gummimischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und anschließend quenchte man die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,5 ml H&sub2;0, 0,5 ml 15%- iger NaOH-Lösung und schließlich 1,5 ml H&sub2;O. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, getrocknet (MgSO&sub4;)und verdampft, wobei ein gelbgrünes Öl erhalten wurde. Flashchromatographie (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;-Ethylacetat=2:1) ergab das Produkt (918 mg, 83%) als Öl: IR (unverdünnt) 3420, 1583 cm&supmin;¹; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) 7,94 (br, s, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7.03 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,92 (dt, J=9,1, 2,5 Hz, 1H) 3,71 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,33 (br, S, 1H).

Beispiel 7

5-Chlor-3-(3-hydroxypropyl)indol

Die Titelverbindung wurde nach dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Ausbeute=96%; IR (unverdünnt) 3430, 3300, 1462 cm&supmin;¹.

Beispiel 8

6-Fluor-3-(3-hydroxypropyl)indol

Das Produkt wurde nach dem allgemeinen Verfahren hergestellt, ausgenommen, daß die Reaktion 5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Standardaufarbeitung ergab die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Gummis: Ausbeute=90%; IR (unverdünnt) 3420, 1630 cm&supmin;¹.

Beispiel 9

1-Ethyl-3-(3-hydroxypropyl)indol

Die Reaktion erfolgte 18 Stunden bei Raumtemperatur nach dem allgemeinen Verfahren. Die Titelverbindung wurde als hellbraunes Öl erhalten: Ausbeute=90%; IR (unverdünnt) 3360 cm&supmin;¹.

Beispiel 10

1-Benzyl-3-(3-hydroxypropyl)indol

Die Reaktion wurde wie in den vorhergehenden Beispielen durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhalten wurde, Schmp. 75ºC; Ausbeute=100%; IR (unverdünnt) 3340 cm&supmin;¹.

Beispiel 11

2-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)indol

Die Reaktion wurde wie in dem allgemeinen Verfahren beschrieben durchgeführt, ausgenommen, daß sie nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gequencht wurde. Standardaufarbeitung ergab einen Gummi, der chromatographiert wurde (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;- Ethylacetat=2:1), was die Titelverbindung als Sirup ergab: Ausbeute=59%; IR (unverdünnt) 3540, 3400 cm&supmin;¹.

Beispiel 12

3-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol

Zu einer gerührten Suspension von LiAlH&sub4;(3,24 g) in THF (200 ml) tropfte man bei 0ºC und unter N&sub2;-Atmosphäre eine THF- Lösung (50 ml), die Indol-3-essigsäure (10,0 g) enthielt. Nach beendeter Zugabe erhitzte man die Reaktion 3 Stunden unter Rückfluß, wonach man die Mischung auf 0ºC kühlte und Wasser (3,3 ml), anschließend 15%-ige NaOH (3,3 ml) und schließlich weiteres Wasser (9,9 ml) zugab. Die Reaktion wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Et&sub2;O gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, was 3-(2-Hydroxyethyl)indol (VI; 7,4 g; 80%) ergab.

Beispiel 13

5-Fluor-3-(2-hydroxyethyl)indol

Zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (8,60 g, 0,23 Mol) in 400 ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur portionsweise 5-Fluor-3-indolglyoxylsäureethylester (13,50 g, 0,057 Mol) gegeben. Die Herstellung dieses Esterzwischenproduktes wird unten angegeben. Die Mischung wurde unter Ar 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 0ºC gekühlt und nach der Methode von Fieser (Fieser and Fieser; "Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, S. 584) gequencht. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei das Produkt (10,00 g, 100%) als gelbes Öl erhalten wurde. Es wurde als solches ohne weitere Reinigung eingesetzt; IR (unverdünnt) 3420 cm&supmin;¹. ¹HNMR (80 MHz, CDCl&sub3;). δ: 7,73 (br s, 1H), 7,1-6,4 (m, 4H), 3,57 (t, J=8 Hz, 2H), 2,66 (t, J=8 Hz, 2H), 1,20 (br s, 1H)

5-Fluor-3-indolglyoxylsäureethylester

Zu einer Lösung von 5-Fluorindol (7,35 g, 0,054 Mol) in 75 ml wasserfreiem Ether wurde oxalylchlorid (5,60 ml, 0,064 Mol) bei 0ºC unter Ar getropft
Die gelbe Suspension wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt und anschließend wurde der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 5-Fluor-3-indolglyoxylylchlorid (12,0 g, 100%) als gelben Feststoff ergabe; IR (unverdünnt) 1765, 1627 cm&supmin;¹.

Verbindungen der Formel V

Beispiel 14

Allgemeines Verfahren: 5-Fluor-3-(3-n-toluolsulfonyloxypropyl)indol

Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(3-hydroxypropyl)indol (917 mg, 4,75 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gab man bei 0ºC unter Ar Triethylamin (728 ul, 5,23 mMol), anschließend eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (994 mg, 5,23 mMol) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und dann eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (59 mg, 0,48 mMol). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0ºC und anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen der Mischung und anschließende Chromatographie (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;) des Rückstandes ergab einen Gummi. Der Gummi wurde in Ether aufgenommen und die Lösung wurde dann mit Hexan verdünnt, bis sich ein Öl abschied. Zugabe einer geringen Menge CH&sub2;Cl&sub2; führte zur Auflösung des Öls und Kristallisation des Produktes. Aufbewahrung bei -20ºC und anschließend Filtration und Trocknen des Rückstandes im Vakuum ergab das Produkt (1,378 g, 84%) in Form von flaumigen weißen Nadeln: Schmp. 99ºC; IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3470, 1360 1178 cm&supmin;¹; ¹HNMR (220 MHz, CDCl&sub3; δ 7,90 (br s, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7.08 (dd, J=9,6, 2,6 Hz 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,88 (dd, J=9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,99 (dq, J=7,2, 6,2 Hz, 2H).

Beispiel 15

5-Chlor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol

Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;/Ethylacetat- Hexan=1:1), wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhalten wurde, Schmp. 88-83ºC; Ausbeute; IR (unverdünnt) 3442, 1350, 1175 cm&supmin;¹.

Beispiel 16

6-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol

Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;/10-30% Ethylacetat-Hexan), wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde:

Beispiel 17

1-Methyl3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol

Das Rohprodukt wurde mit Ether trituriert und die überstehende Flüssigkeit wurde filtriert und verdampft, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde: Ausbeute=83%; IR (unverdünnt) 130, 1175 cm&supmin;¹.

Beispiel 18

1-Ethyl-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol

Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;/Ethylacetat- Hexan=1:1), wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde: Ausbeute=77%; IR (unverdünnt) 1355, 1175 cm&supmin;¹.

Beispiel 19

3-(3-Brompropyl)-1H-indol

Phosphortribromid (17,4 g) in Et&sub2;O (30 ml) wurde zu einer Et&sub2;O-Lösung (100 ml), enthaltend 3-(3-Hydroxypropyl)indol (VI; 7,5 g), bei 0ºC unter Rühren und unter N&sub2;-Atmosphäre getropft. Nach beendeter Zugabe ließ man die Reaktion auf 23ºC erwärmen und rührte 16 Stunden kontinuierlich. Nach dieser Zeit kühlte man die Reaktion auf 0ºC und gab Eis (ca. 25 ml) portionsweise zu und rührte weitere 2 Stunden. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Mgso4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, was 3-(3-Brompropyl)indol (V; 1,51 g; 15 %) ergab.

Beispiel 20

5-Fluor-3-(2-bromethyl)indol

Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(2-hydroxyethyl)indol (10,3 g, 0,056 Mol) und CBr&sub4; (24,8 g, 0,073 Mol) in 100 ml trockenem Acetonitril wurde bei 0ºC unter Ar eine Lösung von Triphenylphoshin (19,6 g, 0,073 Mol) in 200 ml trockenem Acetonitril gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde verdampft und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;/Ethylacetat-Hexan = 1:4), wobei das Produkt (8,50 g, 61%) in Form eines braunen Feststoffes erhalten wurde; IR (unverdünnt) 3440 cm&supmin;¹; ¹HNMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,75 (br s, 1H), 7,15-6,57 (m, 4H), 3,53-3,32 (m, 2H), 3,17- 2,94 (m, 2H).

Verbindunaen der Formel II

Beispiel 21

1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin - Methode 1

Zu einer Lösung von Piperazin (38,40 g, 0,45 Mol) in CH&sub3;CN (225 ml) tropfte man eine CH&sub3;CN(lo0ml)-Lösung, enthaltend 4-chlor-5-methoxypyrimidin (6,45 g, 0,04 Mol) unter Stickstoffatmosphäre. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion 0,75 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 5%-igem NaHCO&sub3; und H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Silicagelchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;: MeOH:NH&sub4;OH; 92:8:0(8) des Konzentrats ergab II (7,63 g, 88,1%). Behandlung der Base (1,0 g) mit ethanolischer HCl und Kristallisation aus EtOH/i-PrOH ergab das Hydrochlorid von 11 (0,50 g, 39,1%, Schmp. 207-211º).

1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin - Methode 2

A. 4,6-Dihydroxy-5-methoxypyrimidin

Ein modifiziertes Verfahren von Bretschneider, Richter und Klötzner, Monatsh. Chem. 96(6), 1661-76 (1965) kam zur Anwendung. Absolutes Methanol (1,0 l) wurde unter Kühlen mit einem Eisbad zu Natriummethoxid (175 g, 3,24 Mol) in einem 3 l Rundkolben gegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf weniger als 20ºC gab man Dimethylmethoxymalonat (162,14 g, 1,00 Mol) und dann festes Formamidinacetat (104,11 g, 1,00 Mol) zu. Die Mischung wurde 30 Minuten im Eisbad gerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in einem kalten Wasserbad gekühlt und anschließend wurde konzentrierte HCl (etwa 350 ml) zugegeben, bis die Mischung auf einem pH- Testpapier stark sauer war. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in kaltem Wasser (etwa 400 ml) suspendiert und anschließend wurde erneut filtriert. Das weiße Pulver wurde im Vakuum getrocknet (125,84 g, 88,7%) und ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. 4,6-Dichlor-5-methoxpyrimidin

Ein modifiziertes Verfahren von Bretschneider, Richter und Klötzner, Monatsh. Chem. 96(6), 1661-76 (1965) kam zur Anwendung. Ein Gemisch von 4,6-Dihydroxy-5-methoxy-pyrimidin (125,84 g, 0,887 Mol), POCl&sub3; (700 ml) und N,N-Diethylanilin (50 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine braune Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde gekühlt und anschließend wurde überschüssiges POCl&sub3; im Vakuum entfernt. Man gab Hexan (etwa 300 ml) zum Rückstand und erhitzte die Mischung unter Rühren unter Rückfluß. Die heiße Hexanschicht wurde in ein Becherglas dekantiert und der Rückstand wurde zwei weitere Male mit heißem Hexan behandelt. Die Hexanextrakte (Gesamtvolumen etwa 1 l) wurden im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde (116,5 g, 73,3%). Dieses Material wurde aus Petrolether umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten wurden (92,0 g + 16,51 g zweite Fraktion, 93,1% Gesamtausbeute.

C. 6-chlor-5-methoxy-4-(1-piperazinyl)pyrimidin

Piperazin (30 g) wurde in Wasser (150 ml) gelöst und anschließend wurde festes 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin (10,00 g, 55,8 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt, wobei sich das 4,6-Dichlor- 5-methoxypyrimidin löste. Das Produkt wurde aus der wäßrigen Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert (Ausbeute 12,67 g, 99,2%). Eine Probe (5 g) des Rohproduktes wurde an Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus 20-40% Methanol/Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Anschließend löste man das Produkt in Acetonitril und gab konzentrierte HCl zu, wobei man das Salz in Form eines weißen Pulvers erhielt, das im Vakuum getrocknet wurde, was die Analysenprobe ergab (4,0 g, Schmp.: 169-173ºC Blasenbildung).
Anal. ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub4;OCl . 1,5 HCl . 0,2 H&sub2;O C, 37,67; H, 5,24; N, 19,53 H&sub2;O; 1,26
gef. C, 37,63; H, 4,99; N, 19,46 H&sub2;O; 1,47

D. 1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin

Man löste Piperazin (20 g) in einer Parr-Flasche in Wasser (100 ml) und gab anschließend festes 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin (5,00 g, 27,9 mMol) zu. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt, wobei sich das 4,6-Dichlor- 5-methoxypyrimidin löste. Man entfernte den Rührstab, gab Katalysator (10% Pd/C, 1,0 g) zu der trüben Lösung und hydrierte die Mischung dann bei Raumtemperatur (60 psi, 3 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das beim Stehen fest wurde (3,34 g, 61,7%). Dieses Rohprodukt unterzog man einer Kugelrohrdestillation (Ausbeute 3,24 g), löste es in Acetonitril und gab konzentrierte Hcl zu, um das Produkt in Form eines weißen Pulvers abzuscheiden, welches im Vakuum getrocknet wurde (4,32 g, 94,0% aus Rohprodukt, Schmp. 219-221,5ºC).

Beispiel 22

4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperazin - Methode 1

Ein Gemisch aus 2-Methylpiperazin (27,74 g, 0,28 Mol) und 4-chlor-5-methoxypyrimidin (8,0 g, 0,06 Mol) wurde in einer Parr-Bombe 1,5 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 5%-igem NaHCO&sub3; und H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Silicagelchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH:NH&sub4;OH; 93:7:0,7) des Konzentrates ergab 11 (9,02 g, 78,2%). Behandlung der Base (1,0 g) mit ethanolischer HCl und Kristallisation aus i-PrOH/EtOH ergab das Hydrochlorid von 11 (0,45 g, 32,1%, Schmp. 191-193ºC).

4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperazin - Methode 2

Eine Lösung von 2-Methylpiperazin (20 g) in Wasser (100 ml) wurde mit festem 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin (5,00 g, 27,9 mMol) nach einem Verfahren zur Reaktion gebracht, das ähnlich dem für die Methode 2 des Beispiels 21 angegebenen Verfahren war. Nach Hydrierung und Abfiltrieren des Katalysators wurde das Produkt aus dem Filtrat mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde einer Kugelrohrdestillation unterzogen, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Man löste das Öl in Acetonitril und gab konzentrierte HCl zu, um das Salz zu bilden, welches man aus i- PrOH umkristallisierte und im Vakuum trocknete, wobei man das Produkt in Form eines weißen Pulvers erhielt (4,02 g, Schmp. 185-188ºC)

B. Herstellung der Produkte der Formel I

Beispiel 23

3-[3-[4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methyl-1-piperazinyl]- propyl]-5-fluorindol

Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol (1,16 g, 3,34 mMol) in 50 ml Acetonitril gab man 1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperazin (0,83 g, 4,0 mMol; KI (0,56 g, 4,0 mMol) und Diisopropylethylainin (3,48 ml, 20,0 mMol) und erhitzte die Mischung 20 Stunden unter Ar unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Flashchromatographie (SiO&sub2;/Ethylacetat-Methanol=95 :5) dieses Materials ergab das Produkt (0,65 g, 46%) als farblosen Schaum:
¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,32 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,03 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=9,1, 2,3 Hz, 1H). 4,30-4,16 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,42-3,28 (m, 1H), 3,10-2,64 (m, 5H), 2,61-2,28 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H). Der Schaum wurde in Ethanol aufgenommen und mit überschüssiger ethanolischer HCl behandelt. was einen weißen Niederschlag ergab. Der Feststoff wurde abf iltriert und mit Ether gewaschen, wobei 0,6 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol- Ether ergab das Hydrochlorid (0,58 g) als flaumige weiße Kristalle: Schmp. 204ºC (Zers.); IR (KBr) 3410, 1633, 1550 cm&supmin;¹;
¹HNMR (200 mHZ, d&sub6;DMSO) δ 11,62 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 6,90 (dt, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,92-4,78 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,04 (m, 9h), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,36 (d, J=5,7 Hz, 3H).
Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O. 1.85 HCl: C, 55,93; H, 6,23; N, 15,53
gef. C, 55,91; H, 6,48; N, 15,27.

Beispiel 24

3-[3-[4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propyl)-5- fluorindol

Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol (1,16 g, 3,34 mMol) in 50 ml Acetonitril gab man 1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin (0,78 g, 4,0 mMol), KI (0,56 g, 4,0 mMol) und Diisopropylethylamin (3,48 ml, 20,0 mMol) und erhitzte die Mischung 20 Stunden unter Ar unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampt, wobei ein Gummi erhalten wurde. Flashchromatographie (SiO&sub2;/Ethylacetat-Methanol=95:5) dieses Materials ergab einen Gummi, welcher mit CH&sub2;Cl&sub2;-Ether trituriert wurde. Verdampf en der übestehenden Flüssigkeit ergab einen Schaum, welcher bei Zugabe von Ether fest wurde. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat- Hexan umkristallisiert, wobei das Produkt in Form gebrochen weißer Kristalle erhalten wurde (0.70 g, 57%): Schmp. 119- 122ºC; IR (KBr) 3190, 1580 cml; ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,33 (s, 1H), 8,04 (br 2, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,04 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J=9,1, 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (t, J=5 Hz, 4H), 2,76 (t=7,5 Hz, 2H), 2,55 (t=5 Hz, 4H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H).
Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O.0,5 H&sub2;O: C, 63,47; H, 6,66; N, 18,51
gef. C, 63,89; H, 6,66; N, 18,55.

Beispiel 25

2-[3-[4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methyl-1-piperazinyl]- propyl]6-fluorindol

Zu einer Lösung von 6-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol (0,87 g, 2,5 mMol) in 50 ml Acetonitril wurden 1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperazin (0,68 g, 3,2 mMol), KI (0,45 g, 2,7 mMol) und Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20 mMol) gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung) getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei ein Gummi erhalten wurde. Flashchromatographie (SiO&sub2;/Ethylacetat-Methanol 95:5 - 50:50) ergab das Produkt (0,65 g, 68%) als Gummi: ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,32 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,49 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2 Hz, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,06 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1H), 2,96-2,34 (m, 7H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Der Gummi wurde in überschüssiger ethanolischer HCl aufgenommen und die Lösung wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wobei ein beiger Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde aus Ethanol mit Ether gefällt, was das Hydrochlorid (0,17 g) in Form eines Feststoffes ergab: Schinp. 150ºC (Zers); IR (KBr) 3418, 1620, 1548 cml; ¹HNMR (200 MHz, d&sub6;-DMSO) 6 11,4 (br s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H, 7,53 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (dd, J=10,2, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 4,86-4,74 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,05 (m, 7H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,35 (d, J=5,3 Hz, &supmin;2H), 1,17 (d, J=6,O Hz, 1H).
Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O.2HCl.2H&sub2;O: C, 51,22; H, 6,55; N, 14,22
gef. C, 51,46; H, 6,42; N, 13,93.

Beispiel 26

3-[3-[4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methyl-1-piperazinyl]- propyl]-1-methylindol

Zu einer Lösung von 1-Methyl-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol (0,75 g, 2,2 mMol) in 50 ml Acetonitril wurden 1-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperazin (0,54 g, 2,6 mMol), KI (0,37 g, 2,2 mMol) und Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20 mMol) gegeben und die Mischung wurde 20 Stunden unter Ar unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Flashchroinatographie (SiO&sub2;/Ethylacetat-Methanol=98 : 2) dieses Materials ergab das Produkt (0,48 g, 48%) als Öl: ¹HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,32 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,31-7,05 (m, 3H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,42-2,39 (m, 9H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,10 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,96-2,34 (m, 7H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Dieses Material wurde in Ether aufgenommen und die Lösung wurde mit überschüssigem ethanolischem HCl behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Methanol-Ether kristallisiert wurde, was das Hydrochlorid (0,40 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes ergab: Schinp. 210ºC (Zers); IR (KBr) 1630, 1547 cml; ¹HNMR (200 MHz, d&sub6;-DMSO) 6 11,03 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,17-6,98 (m, 3H), 4,78-4,67 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,6-3,0 (m, 8H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,2- 2,0 (m, 1H), 1,35 (d, J=4,7 Hz, 2H), 1,18 (d, J=5,7 Hz, 1H).
Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.2HCl: C, 58,40; H, 6,91; N, 15,48
gef. C, 58,37; H, 6,85; N, 15,3.
Bei Modifizierung der voranstehenden Verfahren können weitere Produkte der Formel I erhalten werden. Tabelle 1 Verbindungen der Formel I Beisp. Nr. % Ausbeute Schmp (ºC) HCI-Salz Biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I Inhibierung der Serotonin-Aufnahme (in vitro) Beisp.Nr. IC&sub5;&sub0;(nM)

Claims

1. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon

worin

R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoffl Niedrigalkyl, wobei Niedrigalkyl für C&sub1;&submin;&sub4; steht;

R² und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und Niedrigalkyl;

R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Carboxamid, Halogen und Trifluormethyl;

R&sup6; für Niedrigalkoxy steht; und

n für die ganze Zahl 2 oder 3 steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; für 5-Fluor steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup6; für 5-Methoxy steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

1-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-4-[5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin;

1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl) ethyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin;

1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- 2-methylpiperazin;

1-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)-2-methylpiperazin;

1-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)piperazin;

4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-1-[3-(1-methyl-1H-indol-3- yl)propyl]-2-methylpiperazin;

1-[3-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)-2-methylpiperazin;

1-[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)-2-methylpiperazin;

1-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-4-(6-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin;

1-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-4-(6-methoxy-4-pyrimidinyl)-2- methylpiperazin;

1-[3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)piperazin;

1-[3-(5,6-Dirfluor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)-2-methylpiperazin;

1-[3-(5-6-Difluor-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)piperazin;

2-Ethyl-1-[3-(1H-indol-3-yl)propyl]-4-(5-methoxy-4- pyrimidinyl)piperazin;

4-[5-Ethoxy-4-pyrimidinyl)-1-[3-(1H-indol-3-yl)propyl]piperazin und

4-[5-Ethoxy-4-pyrimidinyl)-1-[3-(1H-indol-3-yl)propyl]-2- methylpiperazin.

5. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Verbesserung eines Depressionszustandes bei einem Säuger

6. Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform, das zur systemischen Verabreichung an einen Säugerwirt geeignet ist, umfassend einen pharmazeutischen Träger und etwa 1 bis 500 mg einer antidepressiv wirksamen Verbindung, die ausgewählt ist unter den Verbindungen gemäß Anspruch 1.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Indolcarbonsäure oder einen Indolcarbonsäureester der allgemeinen Formel II

worin R¹, R², R³, R&sup4; und n wie in einem der Ansprüche 1 und 2 definiert sind,

mit einem Pyrimidinylpiperazin der allgemeinen Formel III

worin R&sup5; und R&sup6; wie in einem der Ansprüche 1 und 3 definiert sind, umsetzt

und anschließend eine Behandlung mit einem Hydrid zu einem Produkt der Formel I vornimmt; oder

b) eine wie oben definierte Indolcarbonsäure oder ein wie oben definierter Indolcarbonsäureester der Formel II mit einem Reduktionsmittel zu dem entsprechenden Alkohol der Formel IV

umsetzt, welcher durch Reaktion mit Y - X, worin X ein Abgangsgruppenfragment bedeutet und Y für ein Proton oder ein Gegenion steht, in ein aktiviertes Zwischenprodukt der Formel V

überführt wird, worin R¹, R², R³, R&sup4;, n wie oben definiert sind und X für eine Abgangsgruppe steht, welches mit einem wie oben definierten Pyriinidinylpiperazin der Formel III zu dem Produkt der Formel I umgesetzt wird.