DE69116705T2

DE69116705T2 - Antiglancoma-Zusammensetzungen enthaltend 3-Arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indol

Info

Publication number: DE69116705T2
Application number: DE69116705T
Authority: DE
Inventors: Malcolm Rice Bell; Susan Jean Ward
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-06
Publication date: 1996-09-26
Anticipated expiration: 2011-03-07
Also published as: PH27022A; KR910016745A; AU643757B2; NO910868D0; HU215125B; FI95369B; PT96938A; NZ237309A; MY106109A; JP3157179B2; MX174433B; CA2036307C; CA2036307A1; NO910868L; FI95369C; EP0445781A1; DE69116705D1; FI911131A; GR3019058T3; IE910700A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-Arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indolen als Medikamente, die zur Behandlung von Glaukom verwendbar sind, sowie neuartige Verbindungen innerhalb dieser Klasse.
Die US-P-3 946 029 offenbart Verbindungen der Formel:
worin sind:
A Alkylen;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Cyclohexyl substituiertes Phenyl;
R&sub3; eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Gruppe;
R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschiedenes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sub4; und R&sub5; sind miteinander verbunden, um mit dem Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino-Gruppe zu bilden.
Die Verbindungen sollen fribrinlösende und entzündungshemmende wirkungen besitzen.
Im wesentlichen die gleiche Offenbarung findet sich bei Inion et al., Eur. J. of Med. Chem., 10 (3), 276-285 (1975). In diesen beiden Literaturstellen wird speziell der Vertreter 2-Isopropyl-3-(3-pyridylcarbonyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-indol offenbart.
Die in der US-P-3 489 770 generisch offenbarten Verbindungen haben die Formel:
worin R&sub1; (Di-(niederes Alkylamino), Pyrrolidinyl, Piperidino und Morpholino ist und R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo-(niederesalkanoyl) und Adamantanylcarbonyl". Obgleich nicht im Aufgabenbereich der vorstehend festgelegten Gattung, wird in der Patentschrift von Herbst auch eine Reihe von Species offenbart, bei der R&sub2; eine Arylcarbonyl-Gruppe ist. Die Verbindungen sollen entzündungshemmende, blutdrucksenkende und ZNS-Wirkungen haben.
Tambute, Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278 (20), 1239-1242 (1974), offenbart Verbindungen der Formel:
worin n 2 oder 3 ist. Ein Gebrauch für die Verbindungen wird nicht angegeben.
Die US-P-4 581 354 offenbart 3-Arylcarbonyl- und 3- Cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole, die als schmerzlindernde, antirheumatische und entzündungshemmende Mittel verwendbar sind.
Die US-A-4 634 776 offenbart 3-Arylcarbonyl- und 3- Cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole, die als schmerzlindernde, antirheumatische und entzündungshemmende Mittel verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Glaukom mit 2-R&sub2;-3- R&sub3;-Carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indol der Formel:
worin sind:
R&sub2; Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Fluor;
R&sub3; Phenyl (oder Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkoxymethyl, Hydroxy, niederes Alkyl, Amino, niederes Alkylamino, Di-(niederes Alkylamino) oder niederes Alkylmercapto), Methylendioxyphenyl, Benzyl, Styryl, niederes Alkoxystyryl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl (oder 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Cyano), (1H-Imidazol-1- yl)naphthyl, 2-(1-Naphthyl)vinyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Anthryl, Phenanthryl, Pyrenyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]furyl, 2- oder 3-Benzo[b]thienyl, 5-(1H-Benzimidazolyl) oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoyl;
R&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7;
Z Sauerstoff oder 5;
Alk niederes Alkylen der Formel (CH&sub2;)n, worin n die ganze Zahl 2 oder 3 ist, oder ein solches niederes Alkylen, das durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; sowie
N=B N,N-Di-(niederes Alkylamino), 4-Morhpolinyl, 2-niederes Alkyl-4-morhpolinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 3-Hydroxy-1-piperidinyl.
Ebenfalls im Aufgabenbereich der vorliegenden Erfindung sind bestimmte neuartige Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin sind:
R&sub2; Wasserstoff oder niederes Alkyl;
R&sub3; niederes Alkoxymethylphenyl, Tri-(niederes Alkoxy)phenyl, Benzyl, niederes Alkoxystyryl, (1H-Imidazol-1-yl)naphthyl, 2-(1-Naphthyl)vinyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Anthryl, Phenanthryl oder Pyrenyl;
R&sub4; Wasserstoff;
Z Sauerstoff;
Alk 1,2-Ethylen; sowie
N=B 4-Morpholinyl.
Sofern nicht anders festgelegt, bedeuten die hierin verwendeten Begriffe "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" einwertige aliphatische Radikale, einschließend verzweigtkettige Radikale mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und sec- Butoxy.
Der hierin verwendete Begriff "Halogeno" bedeutet Fluoro, Chloro oder Bromo.
Die Verbindungen der Formel I werden nach den in der US- P-4 581 354 im Detail beschriebenen Verfahren hergestellt, in welcher Patentschrift viele der Verbindungen der Formel I sowie auch bei deren Herstellung verwendete Intermediate speziell offenbart wurden.
Nach einem des in der genannten Patentschrift offenbarten Verfahren wurden die Verbindungen der Formel I, bei denen Z Sauerstoff ist, hergestellt durch Umsetzen eines 2- R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1H-Indol mit einem Amino(niederes Alkyl)halogenid oder einem Amino-(niederes Alkyl)tosylat, X-Alk-N=B, in Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt, wobei X ein Halogenatom oder eine Toluolsulfonyloxy-Gruppe ist und Alk und N=B die vorstehend festgelegten Bedeutungen haben. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittel durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid (nachfolgend bezeichnet als DMF), Dimethylsulfoxid (nachfolgend bezeichnet als DMSO), einem niederen Alkanol oder Acetonitril. Geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallcarbonat, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamid, wie beispielsweise Natriumamid, oder Alkalimetallhydroxid, wie beispielsweise Kaliumhydroxid. Bevorzugte Lösemittel sind DMF und DMSO und bevorzugte Säureakzeptoren Natriumhydrid, Kaliumcarbonat und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels ausgeführt.
Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1H-indole werden wiederum durch Umsetzen eines 2-R&sub2;-R&sub4;-substiert-Indol mit einem (niederes Alkyl)magnesiumhalogenid und Umsetzen der resultierenden Grignard-Verbindung mit einem geeigneten R&sub3;- Carbonsäurehalogenid hergestellt. Die Reaktion wird in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran (nachfolgend bezeichnet als THF), und zwar bei einer Temperatur im Bereich von -5 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels.
In einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel I, bei denen Z Sauerstoff ist, durch Umsetzen eines 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1-Aminoalkyl-1H-indols mit einem geeigneten R&sub3;-Carbonsäurehalogenid (R&sub3;-Co-X) in Gegenwart einer Lewis-Säure hergestellt, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, sowie in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittel. Geeignete Lösemittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan (nachfolgend bezeichnet als MDC) oder Dichlorethan (nachfolgend bezeichnet als EDC). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels ausgeführt.
Die intermediären 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1-Aminoalkyl-1H- indole werden nach einem der zwei Verfahren hergestellt. In einem der Verfahren wird 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-Indol umgesetzt mit einem Amino-(niederes Alkyl)alkylhalogenid oder einem Amino-(niederes Alkyl)tosylat, X-Alk-N=B, worin X, Alk und N=B die vorstehend festgelegten Bedeutungen haben, und zwar umgesetzt in Gegenwart eines Säureakzeptors und eines unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittels unter Anwendung der gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben wurden, und zwar durch Alkylierung eines 2-R&sub2;- R&sub4;-substituiert-Indols mit einem Aminoalkylhalogenid oder Tosylat.
In einem zweiten Verfahren wird ein 2-R&sub2;-R&sub4;- substituiert-Indol umgesetzt mit einem Halogen-(niederes Alkanamid), X-Alk'CO-N=B, worin Alk' niederes Alkylen, (CH&sub2;)n', ist, worin n' die ganze Zahl 1 oder 2 ist, oder ein solches niederes Alkylen, substituiert durch eine niedere Alkyl-Gruppe, wobei X und N=B die vorstehend festgelegten Bedeutungen haben. Die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base ausgeführt und das resultierende 2-R&sub2;-R&sub4;- substituiert-1H-Indol-1-alkanamid sodann mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion des 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert- Indols mit dem Halogen-(niederes Alkanamid) wird in einem geeigneten organischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise DMF, und zwar bei einer Temperatur von -5 ºC bis etwa 50 ºC. Die Reduktion der Amide mit Lithium-aluminiumhydrid wird in einem inerten organischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Diethylether, THF oder Dioxan, und zwar bei einer Temperatur von -5 ºC bis etwa 50 ºC.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen Z Sauerstoff ist, wird ein 2- R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Corbonyl-1-(tosyloxy-niederes Alkyl)- oder 1-(halogen-niederes Alkyl)-1H-indol umgesetzt mit molaren Äquivalentmenge eines Amins, H-N=B, und zwar in einem unter Reaktionsbedingungen organischen Lösemittels, wie beispielsweise Acetonitril, niederes Alkanol oder DMF. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen einer Lösung der Reaktanten am Siedepunkt der Mischung ausgeführt.
Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1-(2-tosyloxyethyl)- oder 1-(2-halogenethyl)-1H-indole, bei denen Alk 1,2-Ethylen ist, werden wiederum durch Umsetzen eines 2-R&sub2;- R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonylindols mit einem (niederes Alkyl)-lithium, beispielsweise n-Butyllithium, in einem inerten organischen Lösemittel hergestellt, wie beispielsweise THF, Dioxan oder Diethylether, gefolgt von einer Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Ethylenoxid. Die Reaktion des resultierenden 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;- Carbonyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-indols mit Toluolsulfonyl chlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors liefert die 1-(2- tosyloxyethyl)-1H-Indole, während die Reaktion des Produktes mit einem Phosphortrihalogenid und die entsprechenden 1-(2- Halogenethyl)-1H-indole liefert.
Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1-(halogen-niederes Alkyl)-1H-indole, bei denen Alk die andere der möglichen Bedeutungen übernimmt, werden hergestellt durch Umsetzen eines 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonylindols mit einem Dihalogen-(niederes Alkan) in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, und in einem inerten organischen Lösemittel, wie beispielsweise DMF. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei Außentemperatur.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Z Schwefel ist, werden hergestellt durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen, bei denen Z Sauerstoff ist, und zwar mit Phosphorpentasulfid in Pyridin.
Durch weitere chemische Veränderungen zahlreicher funktioneller Gruppen in den nach einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können andere Verbindungen im Geltungsbereich der Formel I hergestellt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen, bei denen R&sub3; Aminophenyl ist, vorteilhaft aus der entsprechenden Species hergestellt, bei der R&sub3; Nitrophenyl ist, und zwar durch Reduktion des letzteren.
Die Reduktion kann entweder katalytisch mit Wasserstoff ausgeführt werden, z.B. über einen Platinoxid-Katalysator bei Außentemperatur und in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie beispielsweise niederes Alkanol, Ethylacetat oder Essigsäure oder Mischungen davon, oder bei Wasserstoffdrücken von etwa 30 bis 60 psig ((1 psig = 6,895 kP Überdruck)). Anderenfalls kann die Reduktion chemisch ausgeführt werden, z.B. mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure in einem geeigneten organischen Lösemittel, beispielsweise einem niederen Alkanol. Die Reaktion wird bei Temperaturen von Außentemperatur bis zum Siedepunkt des für die Reaktion verwendeten Lösemittels ausgeführt.
Andere einfache, völlig konventionelle und dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannte chemische Umwandlungen, die zum Herbeiführen von Änderungen in den an der R&sub3;-Carbonyl- Gruppe, (C=O)R&sub3;, hängenden funktionellen Gruppen angewendet werden können, umfassen: die Spaltung von Arylether- Funktionen, beispielsweise mit einem Pyridinhydrogenhalogenidsalz, um die entsprechende Phenol-Verbindung (R&sub3; ist Hydroxyphenyl) zu erzeugen; die Herstellung von Verbindungen, bei denen R&sub3; Phenyl oder Naphthyl ist, substituiert durch eine Amin- oder Cyano-Funktion, durch Reaktion der entsprechenden Halogenphenyl- oder Halogennaphthyl-Species mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Kupfer(II)- halogenids oder mit Kupfer(II)-cyanid; die katalytische Debenzylierung von Benzyloxy-substituierten Species zur Herstellung der entsprechenden Phenol-Verbindung (R&sub3; ist Hydroxyphenyl); oder die reduktive Alkylierung von Aminosubstituierten Species zur Herstellung der entsprechenden Di-(niederes Alkylamino)-substituierten Species.
Die Verbindungen der Formel I in der Form der freien Base werden durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure in die Form eines Säureanlagerungssalzes umgewandelt. In ähnlicher Weise kann die freie Base in konventioneller Weise aus der Form des Säureanlagerungssalzes zurückgewonnen werden, d.h. durch Behandeln der Salze mit kalten, schwachen, wäßrigen Basen, beispielsweise Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydrogencarbonate. Diese so zurückgewonnenen Basen können mit der gleichen oder einer anderen Säure in Wechselwirkung gebracht werden, um das gleiche oder ein anderes Säureanlagerungssalz zurückzuliefern. Somit sind die Basen und alle ihre Säureanlagerungssalze leicht ineinander überführbar.
Damit wird ersichtlich, daß Formel I nicht nur die strukturelle Konfiguration der Basen der Formel I repräsentiert, sondern auch repräsentativ für die strukturellen Gebilde ist, die allen Verbindungen der Formel I ob in Form der freien Base oder in der Form der Säureanlagerungssalze der Base zugrunde liegen. Es wurde festgestellt, daß aufgrund dieser gemeinsamen strukturellen Gebilde, die Basen der Formel I und ihre Säureanlagerungssalze eine ihnen innewohnende pharmakologische Wirkung einer Art haben, die nachfolgend ausführlicher beschrieben wird. Diese ihnen innewohnende pharmakologische Wirkung läßt sich für pharmazeutische Zwecke in einer nützlichen Form zu eigen machen, indem die freien Basen selbst oder die aus pharmazeutisch zulässigen Säuren gebildeten Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, d.h. Säuren, deren Anionen in wirksamen Gaben der Salze für den tierischen Organismus unschädlich sind, so daß die heilsamen Eigenschaften, die dem durch die freien Basen repräsentierten gemeinsamen strukturellen Gebilde innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuzuschreiben sind.
Bei der Nutzung dieser pharmakologischen Wirkung der Salze der Formel I wird selbstverständlich die Verwendung pharmazeutisch zulässiger Salze bevorzugt. Obgleich Unlöslichkeit in Wasser, hohe Toxizität oder fehlender kristalliner Charakter einige spezielle Species der Salze zur Verwendung in einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet machen können oder weniger wünschenswert, lassen sich die wasserunlöslichen oder toxischen Salze zu den entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Basen durch Zersetzung der Salze mit wäßriger Base in der vorstehend dargelegten Weise umwandeln, oder sie können alternativ in jedes gewünschte, pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalz durch Reaktionen der doppelte& Umsetzung umwandeln, bei denen das Anion beteiligt ist, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren.
Außer ihrer Verwendbarkeit bei pharmazeutischen Anwendungen sind die Salze darüber hinaus als charakterisierende oder kennzeichnende Derivate der freien Basen oder in Trenn- oder Reinigungsprozeduren verwendbar. Wie alle Säureanlagerungssalze können derartige charakterisierende oder Reinigungssalz-Derivate auf Wunsch zur Regenerierung der pharmazeutisch zulässigen freien Basen durch Reaktion der Salze mit wäßriger Base verwendet werden, oder sie können anderenfalls beispielsweise durch Ionenaustauschprozeduren in ein pharmazeutisch zulässiges Säureanlagerungssalz überführt werden.
Die Säureanlagerungssalze werden durch Umsetzen der freien Base und der Säure in einem organischen Lösemittel und durch direktes Abtrennen des Salzes oder durch Einengen der Lösung hergestellt.
Bei den pharmakologischen Standardprüfverfahren haben die Verbindungen der Formel I gezeigt, daß sie cannabinoide Rezeptoragonist-Wirkung haben und diese somit als Antiglaukom-Mittel gekennzeichnet sind.
Es wurde bereits gezeigt, daß das Rauchen von Marihuana den intraokularen Druck beim Menschen reduziert (Helper und Frank, "Marijuana Smoking and Intraocular Pressure.", J. Am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971)). Die topische Anwendung oder systemische Injektion von delta-9-Tetrahydrocannabinol, einem wirksamen Hauptbestandteil in Marihuana, reduziert ebenfalls den intraokularen Druck (Purnell und Gregg, "delta-9- Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure in Man.", Ann. opth. 7, 921-923 (1975); Green und Pederson, "Effeet of delta-9- Tetrahydrocannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Periteability in the Rabbit Eye.", Exptl. Eye Research 15, 499-507 (1973); Colasanti, Craig und Allara, "Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Cannabinol or Cannibigerol", Exptl. Eye Research 39, 252-259 (1984)]. In ähnlicher Weise reduzieren auch synthetische Cannabinoide den intraokularen Druck [Green, Symunds, Oliver und Elijah, "Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids", Curr. Eye Research 2, 247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harns und Howes, Ophthalmology, 88, 270-277 (1981); Colasanti et al., s.o.]. Cannabinoidrezeptor-bindende Stellen können als solche definiert werden, an denen sich radiomarkiertes 4-(1,1- Dimethylheptyl )-2,3'-dihydroxy-6'alpha-(3-hydroxypropyl)- 1',2',3',4',5',6'-hexahydrobiphenyl (CP 55940) in einer spezifischen und sättigungsfähigen Weise bindet, wobei die bindenden Stellen heterogen im Gehirn verteilt sind [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin und Howlett, "Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain", Molecular Pharm. 34, 605-613 (1988)]. Natürliche und synthetische Cannabinoide und repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen binden sich an CP 55940-bindenden Stellen. Die Unterscheidung, ob ein Molekül ein Agonist oder ein Antagonist ist, kann unter Verwendung eines MVD (mouse vasa deferentia")-Präparat s in vitro erfolgen, d.h. Verbindungen, welche Kontraktionen im MVD-Präparat hemmen, werden als wirksame Agonisten bezeichnet und solche, die Kontraktionen nicht hemmen, als Antagonisten. Es wird angenommen, daß die Wirkung des Agonisten am Cannabinoid- Rezeptor die Antiglaukom-Wirkungen von Cannabinoiden vermittelt und daß die Wirkung von Antagonisten an diesem Rezeptor mit den Okulardruck-senkenden Wirkungen dieses Rezeptors beim Menschen korrelieren. Dementsprechend wird durch die Agonist-Wirkung des Cannabinoidrezeptors der Verbindungen der Formel I ihre Verwendbarkeit bei der Herabsetzung des Okulardrucks und damit der Behandlung von Glaukom angezeigt
Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung hergestellt werden, indem sie als Tabletten oder Kapseln in Form von Einheitendosierung zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvantien eingearbeitet werden, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gummi arabicum u.dgl. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen zur oralen oder topischen Verabreichung entweder in wäßrigen Lösungen der wasserlöslichen Salze oder in wäßrigen Alkohol-, Glykol- oder Öllösungen oder Öl/Wasser-Emulsionen in der gleichen Weise zubereiten, wie konventionelle pharmazeutische Substanzen zubereitet werden.
Die prozentualen Anteile der aktiven Komponente in derartigen Zusammensetzungen können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Dosierung, die einem bestimmten Patienten verabreicht wird, ist variabel und hängt von der Einschätzung des behandelnden Arztes unter Anwendung von Kriterien ab, wie beispielsweise der Verabreichungsweg, die Behandlungsdauer, Größe und physische Verfassung des Patienten, die Stärke der aktiven Komponente und das Ansprechen des Patienten darauf. Auf diese Weise läßt sich vom behandelnden Arzt eine wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente nach Berücksichtigung aller Kriterien und nach seinem besten Ermessen zum Wohle des Patienten festlegen.
Die Molekularstrukturen der Verbindungen der Formel I wurden auf der Grundlage der Untersuchung ihrer IR-, UV- und NMR-Spektren ermittelt. Die Strukturen wurden durch Übereinstimmung zwischen berechneten und gemessenen Werten der Elementaranalysen der Elemente bestätigt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken. Sämtliche Schmelzpunktangaben erfolgen ohne Korrektur.

Herstellung von Intermediaten

A. Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonylindole

Präparat 1A

Zu einer Lösung von 0,05 Mol Methylmagnesiumbromid in etwa 45 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei 0 ºC unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung zugesetzt, die 6,0 g (0,04 Mol) 2,7-Demethylindol in 30 ml wasserfreiem Ether enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, sodann in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,53 g (0,05 Mol) 4-Methoxbenzoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Ether behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für näherungsweise 12 Stunden gerührt, danach auf einem Dampfbad für 2 Stunden und sodann mit Eiswasser behandelt. Es wurde Ammoniumchlorid im Überschuß zugesetzt und die Etherschicht abgetrennt, getrocknet und bis zur Trockene verdampft, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration aufgenommen und gründlich mit Wasser und Ether gewaschen wurde und 8,5 g (76 %) 2,7-Dimethyl-3-(4- methoxybenzoyl)indol, Fp. 182 ºC ... 184 ºC ergab.

Präparate 1B bis 1BN

Es wurden die in Tabelle A aufgeführten 2-R&sub2;-R&sub4;- substituiert-3-Arylcarbonylindole hergestellt, indem eine ähnliche Prozedur ausgeführt wurde, wie sie vorstehend für die Herstellung von 1A beschrieben worden ist, und indem für das dort verwendete 2,7-Dimethylindol und das 4- Methoxybenzoylchlorid ein entsprechendes 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-Indol und ein entsprechendes Aroylchlorid (R&sub3;CO-Cl) ersetzt wurden. In einigen Fällen wurden die Produkte ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe der synthetischen Darstellung der Endprodukte der Formel I verwendet und keine Schmelzpunkte aufgenommen. In einigen Fällen wurde die Masse der Produkte nicht erhalten, so daß die Berechnung der Produktausbeuten in diesen Fällen nicht möglich war. Nachfolgend und in den anderen Tabellen wurden in der vorliegenden Patentbeschreibung die Schmelzpunkte des Produkts (in ºC) und die Lösemittel zum Umkristallisieren in den Spalten mit der Überschrift "Fp./Lsm." und die Ausbeuten (in %) des Produkts in den Spalten mit der Überschrift "Ausbeute" gegeben. Tabelle A Ausbeute 3-Benzo[b]thienyl 2-benzo[b]furyl 2-Naphthyl Tabelle A (Forts.) 1-Naphthyl 4-CH&sub3;O-1-Naphthyl 9-Phenanthryl 1-Anthryl 176--178/EtOAc-Ether Tabelle A "Forts.) 6-CH&sub3;O-2-Naphthyl 1-Naphthyl (a) ... Das Produkt bestand aus einem Gemisch der 5-Fluor- und der 7-Fluorisomere. (b) ... Das Produkt bestand aus einem Gemisch der 4- und 6-Fluorisomere

B. Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1-Aminoalkyl-1H-indole

(a) durch Alkylierung eines 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-Indols

Präparat 2a

Zu einer Suspension von 229,5 g (1,22 Mol) 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid in 300 ml DMSO wurden unter Rühren bei Außentemperatur 200 g (3,03 Mol) 85%ige Kaliumhydroxid-Plätzchen gegeben und die Suspension für fünf Minuten gerührt und danach tropfenweise bei Außentemperatur mit einer Lösung von 133,7 g (1,0 Mol) 2-Mthylindol in 140 ml DMSO versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg während der Zugabe des 2-Methylindols sowie nach dem Rühren nach Beendigung der Zugabe allmählich an. Nachdem die Temperatur 78 ºC erreichte, wurde das Gemisch im Wasserbad gekühlt, bis die Temperatur auf 75 ºC abgesunken war, wobei die Mischung insgesamt drei und eine halbe Stunde gerührt wurde, während die Temperatur auf Außentemperatur absank.
Sodann wurde die Mischung mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Trocknen in Vakuum gegeben und das restliche dunkle Öl aus Heptan kristallisiert, um 224 g (92 %) 2-Methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]- 1H-indol, Fp. 63 ºC ... 65 ºC, zu ergeben.

Präparat 2b

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie bei der Herstellung von 2A vorstehend beschrieben wurde, wurden 60 g (0,4 Mol) Isatin mit 102 g (0,54 Mol) 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid in 100 ml trockenem DMF in Gegenwart von 120 g (0,87 Mol) Kaliumcarbonat umgesetzt, um 52 g 1-[2-(4- Morpholinyl)ethyl]-2,3-dioxo-1H-indol zu ergeben.
Die letztere Verbindung (0,2 Mol) wurde in 200 ml MDC aufgelöst und die Lösung mit einem Mal mit 40 ml Phosphoroxychlorid versetzt und sodann tropfenweise unter Kühlen mit 55 g Phosphorpentachlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Außentemperatur für etwa 48 Stunden gerührt und sodann unter Rühren 500 ml 3n-Salzsäure zugegeben, die Zinkstaub enthielt, wobei zusätzlicher Zinkstaub bei Zugabe des Reaktionsgemischs zugesetzt wurde, so daß insgesamt 168 g Zinkstaub zugesetzt worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Außentemperatur für etwa eine Stunde gerührt, filtriert, das Filter mehrere Male mit Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Entfernung des MDC eingedampft. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat durch Zusatz von festem Kaliumcarbonat neutralisiert und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte ergaben beim Trocknen und Eindampfen bis zur Trockene 29,2 g 1-[r2-(4-Morpholinyl)ethyl]-2-oxo-1H-indol, als ein Öl.
Auf dem Dampfbad wurden für mehrere Tage eine Mischung der letzteren Verbindung (40 g, 0,139 Mol) und 100 ml Phosphoroxychlorid erhitzt und das Reaktionsgemisch zur Trockene in Vakuum gegeben. Der Rückstand wurde in MDC aufgelöst und die Lösung langsam auf eine Eis/Kaliumcarbonat/Ethylacetat-Mischung gegossen. Die organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, getrocknet und zur Trockene aufgenommen und der Rückstand in eine 15%ige Lösung Ethylacetat in Toluol gegeben und die Lösung auf Silicagel chromatographiert und das Produkt mit der gleichen Lösung eluiert. Die ersten Fraktionen wurden verworfen und die letzten Fraktionen vereinigt und bis zur Trockene eingedampft, um das Produkt in Form der freien Base zu ergeben, die in das Hydrochloridsalz überführt wurde und 9,9 g 2-Chlor-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-hydrochlorid ergab.

Präparat e 2C bis 2-O

Es wurden die in Tabelle B aufgeführten 2-R&sub2;-R&sub4;-substituier-1-[(Morpholinyl)alkyl]-1H-indole nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie bei der Herstellung von 2A vorstehend beschrieben wurde, und zwar indem für die dort verwendeten N-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid und das 2- Methylindol ein entsprechendes N-(Halogenalkyl)morpholin und ein entsprechendes 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-Indol ersetzt wurden. Tabelle B Ausbeute gelbes Öl Öl 59-60/Hexan (c) Maleat

(b) Über die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1H-Indolalkanamide

Präparat 3a

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 2A vorstehend beschrieben wurden, wurden 32,8 g (0,25 Mol) 2- Methylindol in 160 ml trockenem DMF umgesetzt mit 13,4 g (0,28 Mol) einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 200 ml trockenem DMF und das resultierende Natriumsalz dann umgesetzt mit 62 g (0,28 Mol) 4-α-Brompropionyl)morpholin in 160 ml DMF, um 55,3 g (59 %) 4-[a-(2- Methyl-1H-indol-1-yl)-prodionyl]morpholin zu ergeben.
Die letztere Verbindung (130 g, 0,48 Mol) wurde in 900 ml THF aufgelöst, zu 80 ml (0,80 Mol) einer Lösung von Bormethylsulfid-Komplex in THF unter Stickstoff und gleichzeitigem Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter dem Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, durch Zusatz von etwa 1 Liter Methanol gekühlt, für etwa 15 Minuten sieden gelassen, bis weitgehend zur Trockene eingeengt und sodann mit wäßriger 6n-Salzsäure verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Raffinat mit 35%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzsole gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um 42,6 g (34 %) 2-Methyl-1-[I-methyl-2- (4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol als ein Öl zu ergeben. Ein Teil der letzteren Verbindung wurde mit Methansulfonsäure umgesetzt, um Monomethansulfonat als das 4:1-Hydrat, Fp. 154 ºC ... 157 ºC, zu ergeben.

Präparat 3B

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 3A vorstehend beschrieben wurde, wurden 29,29 g (0,25 Mol) Indol in 200 ml trockenem DMF umgesetzt mit 13,4 g (0,28 Mol) einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 200 ml trockenem DMF und das resultierende Natriumsalz umgesetzt mt 62,0 g (0,28 Mol) 4-(α-Brompropionyl)morpholin in 200 ml trockenem DMF und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, um 13,7 g (21 %) 4-[α-(1H-Indol-1- yl)propionyl]morpholin, Fp. 92 ºC ... 94 ºC, zu ergeben. Die letztere Verbindung (20 g, 0,078 Mol) in 300 ml Diethylether wurde mit 3,12 g (0,078 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 100 ml Diethylether reduziert, um 17 g (90 %) 1-[1-Methyl-2-(4- morpholinyl)ethyl]-1H-indol, Fp. 35 ºC ... 37 ºC, zu ergeben.

Präparat 3C

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 3B beschrieben wurde, wurden 83 g (0,63 Mol) 2-Methylindol umgesetzt mit 30 g (0,75 Mol) einer 60%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid und das resultierende Natriumsalz umgesetzt mit einer Moläquivalentmenge von 4-(α-Brombutyryl)morpholin in 100 ml DMF. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 25 g (0,66 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 500 ml THF reduziert. Das Produkt wurde in Form des Hydrochlorids isoliert, um 53,4 g (27 %) 2-Methyl-1-[1-ethyl-2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-hydroclorid, Fp. 159 ºC ... 162 ºC (aus Ethylacetat-Ether) zu ergeben.

Präparat 3d

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 3A vorstehend beschrieben wurde, wurden 25 g (0,19 Mol) 7- Methylindol in 150 ml trockenem DMF umgesetzt mit 8,6 g (0,21 Mol) einer 60%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 150 ml trockenem DMF und das resultierende Natriumsalz umgesetz mit 65 g (0,21 Mol) 4-(a- Brompropionyl)morpholin in 150 ml DMF, um 40,5 g 4-[alpha- (7-Methyl-1H-indol-1-yl)propionyl]morpholin zu ergeben. Die letztere Verbindung (0,15 Mol) in 200 ml Diethylether wurde mit 5,6 g (0,15 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 200 ml Diethylether reduziert, um 26,3 g (68 %) 1-[1Methyl-2-(4- morpholinyl)ethyl]-7-methyl-1H-indol als gelbes Öl zu ergeben.

C. Die 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1-halogen oder Tosyloxyalkyl-1H-indole

Präparat 4a

Zu einer Suspension von 24,8 g (0,087 Mol) 2-Methyl-3- (1-naphthylcarbonyl)indol (Präparat 1AM) in 300 ml THF wurden tropfenweise unter Rühren 35 ml (0,09 Mol) einer 2,6m Lösung n-Butyllithium in Hexan zugesetzt und die Temperatur gleichzeitig bei 2 ºC ... 4 ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für eine und eine viertel Stunde bei 2 ºC ... 4 ºC und sodann für fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 ºC zurückgekühlt und über eine Dauer von vierzig Minuten mit einer Lösung von 5,6 ml (0,15 Mol) einer 2,6m Lösung von Ethylenoxid in THF tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, mit einer gesättigten Lösung Ammoniumchlorid behandelt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Trockene im Vakuum eingedampft und der restliche Feststoff aus Cyclohexan umkristallisiert, um 22,6 g 2-Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)- 1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol (64 %) zu ergeben.
Die Reaktion der letzteren Verbindung (0,065 Mol) mit 18,5 g (0,097 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Dichlormethan in Gegenwart von 340 ml 35%igem Natriumhydroxid und 0,6 g (0,0026 Mol) Benzyltrimethylammoniumchlorid ergab 20,1 g (64 %) 2-Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)- 1-(toluolsulfonyloxyethyl)-1H-indol als ein viskoses Öl.

Präparat 4b

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 4A vorstehend beschrieben wurde, wurden 40 g (0,015 Mol) 2- Methyl-3-(4-methoxybenzoyl)indol in 320 ml THF umgesetzt mit 61 ml einer 2,6m Lösung Butyllithium in Hexan und 45,8 ml Ethylenoxid, um 33,6 g (72 %) 2-Methyl-3-(4-methoxybenzoyl)- 1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol zu ergeben. Die Reaktion von 17 g (0,06 Mol) der letzteren Verbindung mit 72 g (0,06 Mol) p- Toluolsulfonylchlorid in 250 ml Pyridin ergab 2-Methyl-3-(4- methoxybenzoyl)-1-(2-p-toluolsulfonyloxyethyl)-1H-indol als ein Öl.

Präparat 4c

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sei beim Präparat 4A vorstehend beschrieben wurde, wurden 75 g (0,26 Mol) 2- Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)indol in 900 ml THF umgesetzt mit 105 ml einer 2,6m Lösung Butyllithium in Hexan und 98 ml Ethylenoxid, um 101,1 g 2-Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)-1- (2-hydroxyethyl)-1H-indol als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, wobei 21,3 g (0,0647 Mol) davon in 200 ml MDC gemeinsam mit 0,6 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 40 ml von 35%igem Natriumhydroxid mit 18,5 g (0,097 Mol) p- Toluolsulfonylchlorid in MDC behandelt wurden. Auf diese Weise wurden 20,1 g (64 %) 2-Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)- 1-(2-p-toluolsulfonyloxyethyl)-1H-indol als ein bemsteinfarbenes Öl erhalten.

Präparat 4d

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie vorstehend beim Präparat 4A beschrieben wurde, wurden 20 g (0,1 Mol) 2- Methyl-3-(4-ethylbenzoyl)indol in 200 ml THF umgesetzt mit 51 ml einer 2,15m Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 6,16 g Ethylenoxid, um 18 g (73 %) 2-Methyl-3-(4-ethylbenzoyl)- 1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol zu ergeben, die in 480 ml MDC und 50 ml 35%igem Natriumhydroxid aufgelöst und mit 14,32 g p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von 1,6 g Benzyltrimethylammoniumchlorid umgesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 25 g 2-Methyl-3-(4-ethylbenzoylö)-1-(2-p-toluolsufonyloxyethyl-1H-indol erhalten.

Präparat 4e

Es wurde zunächst eine Lösung von 120 g (0,42 Mol) 5- Fluor-2-methyl-3-(4-methoxybenzoyl)indol in 240 ml DMF mit 427 g (2,12 Mol) 1,3-Dibrompropan behandelt und sodann mit 25,8 g einer 60%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid protionsweise unter Kühlen in einem Eisbad versetzt. Die Mischung wurde für etwa zwölf Stunden gerührt, bis zur Trockene aufgenommen und der Rückstand zwischen MDC und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene aufgenommen und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 51 g (30 %) 5-Fluor-2-methyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-(3-brompropyl)-1H-indol, Fp. 131 ºC ... 134 ºC, zu ergeben.

Präparat 4F

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 4E vorstehend beschrieben wurde, wurden 100 g (0,38 Mol) 2- Methyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1H-indol in 250 ml DMF umgesetzt mit 22,6 g (0,57 Mol) einer 60%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid und 381 g (1,9 Mol) von 1,3-Dibrompropan, um 30 g (21 %) 2-Methyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-(3-bromdropyl)- 1H-indol zu ergeben.

Präparat 4G

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 4E vorstehend beschrieben wurde, wurden 15 g (0,053 Mol) 5- Fluor-2-methyl-3-(4-methoxybenzoyl)indol in 200 ml DMF umgesetzt mit 3,1 g einer 60%igen Minelalöldispersion von Natriumhydrid und 9,18 g (0,058 Mol) von 1-Brom-3-chlorpropan, um 15,3 g (80 %) 5-Fluor-2-methyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-(3- chlordrodyl)-1H-indol zu ergeben.

Herstellung der Endprodukte

A. Aus den 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-3-R&sub3;-Carbonylindole

Beispiel 1A

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie beim Präparat 2A vorstehend beschrieben wurde, wurden 25 g (0,10 Mol) 3-(4- Methoxybenzoyl)indol (Präparat 1Y) in 100 ml DMF umgesetzt mit 5,76 g (0,12 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 120 ml DMF, wobei das resultierende Natriumsalz umgesetzt wurde mit 0,14 Mol von 4-(2-Chlorethyl)-morpholin (frei von 26,06 g des entsprechenden Hydrochlorids) in 120 ml DMF, um 42 g Rohprodukt als ein Öl zu ergeben, das beim Anreiben mit Ethylacetat/Diethylether/Hexan einen gelben kristallinen Feststoff ergab, der in das Methansulfonatsalz umgewandelt wurde, um 9,5 g (20 %) 3-(4-Methoxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indolmethansulfonat-monohydrat, Fp. 110 ºC ... 112 ºC, zu ergeben.

Beispiele 1B bis 1CJ

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie vorstehend in Beispiel 1A beschrieben wurde, wurden die folgenden Species der Formel I in Tabelle 1 durch Reaktion eines 2-R&sub2;-R&sub4;- substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1H-indol mit einem entsprechenden Halogenalkylamin oder Tosyloxyalkylamin hergestellt. Der Säureakzeptor und das in den Reaktionen angewendete Reaktionslösemittel sind in der Spalte unter der Überschrift "Kat./Lsm." angegeben. Hierin und in den nachfolgenden Tabellen ist die Form, in der das Produkt isoliert wurde, entweder als eine freie Base oder als ein Säureanlagerungssalz, in den Spalten unter der Überschrift "Base/Salz" angegeben, wobei die Abkürzungen "Morph.", "Pip." und "Pyr." in den Spalten mit der Überschrift N=B die 4-Morpholinyl-, 1-Piperidinyl- und 1-Pyrrolidinyl-Gruppen darstellen. Sofern nicht anders angegeben, wurde in Tabelle 1 als das Alkylierungsmittel ein entsprechendes Chloralkylamin verwendet. Hierin und an anderer Stelle in der Patentschrift sowie in den Patentansprüchen sind die Alkylen-Gruppen, Alk, dargestellt, wie sie mit dem Kohlenstoffatom am linken Ende der befindlichen 1-Indolyl-Teil und mit der an dem Kohlenstoff am rechten Ende der Kette befindlichen Amin-Gruppe, N=B, aussehen würden. Tabelle 1 Base/salz Ausbeute 2-Benzo[b]furyl 3-Benzo[b]thienyl 104-105/EtOAc-Hexan 125-126/EtOAc-Hexan 198-200/MeOH-Ether 248-249/MeOH-Ether 222-224/i-PrOH-Ether 202-203/i-PrOH-Ether 198-200/MeOH-Ether (d) ... Das entsprechende Methansulfonat hat einen Fp. von 162 ºC ... 164 ºC (aus Isapropanol-Ether); das Hydrochlorid, Fp. 178 ºC ... 182 ºC (aus Wasser); das Fumarat, Fp. 178 ºC ... 182 ºC (aus Wasser); das Fumarat, Fp. 184 ºC ... 187 ºC (aus Methanol-Ether); sowie das Maleat, Fp. 146 ºC ... 149 ºC (aus Methanol-Ether). Ein höherschmelzendes polymorphes Maleat, Fp. 163 ºC...166 ºC, wurde erhalten wenn nur aus Methanol kristallisiert wurde. (e) ... Besteht aus einer 4:1-Mischung der 4-Fluor und 6-Fluor-Isomeren. Tabelle 1 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute 2-Naphthyl Base (f) ... Hergestellt durch Reaktion von 4-(2-Tosyloxypropyl)morpholin mit entsprechendem Indol. Tabelle 1 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute 1-Naphthyl Base Hexan Ether (g) ... Hergestellt durch Reaktion von 4-(Brompropyl)morpholin mit entsprechendem Indol. (h) ... Eine höherschmelzende polymorphe Verbindung des Hydrochlorid hatte einen Fp. von 217ºC ... 218 ºC Tabelle 1 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute 1-Naphthyl Base Ether Hexan Tabelle 1 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute 1-Naphthyl Base Hexan Ether

B Aus den 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1H-Indolen

Beispiel 2A

Zu einer refluxierenden Lösung von 13,2 g (0,054 Mol) 1-[1-Methyl-2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol (Präparat 3B) in 150 ml Dichlorethan wurde über eine Dauer von etwa einer Stunde unter Rühren eine Mischung von 17,35 g (0,13 Mol) Aluminiumchlorid und 10,08 g (0,065 Mol) 4-Methylbenzoylchlorid in 200 ml Dichlorethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung unter dem Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre für 3,5 Stunden erhitzt und sodann unter Rühren in 1 Liter Eis und Wasser gegossen, die 300 ml 5n Natriumhydroxid enthielten. Die Mischung wurde in einen Trenntrichter gegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren 300 ml Dichlorethan gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden sodann mit Salzlauge gewaschen, filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wiederum filtriert und bis zur Trockene eingeengt, um ein viskoses Öl (22,55 g) zu ergeben, das sich beim Kühlen verfestigte. Die letztere Verbindung wurde nach Behandlung über Aktivkohle aus Isopropanol umkristallisiert, um 15,78 g (81 %) 3-(4-Methylbenzoyl)-1-[1-methyl-2-(4-morpholinyl)ethyl)-1H-indol, Fp. 116,5 ºC ... 118 ºC, zu ergeben.

Beispiele 2B bis 2CJ

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 2A vorstehend beschrieben wurde, wurden die folgenden Species der Formel I in der nachfolgenden Tabelle 2 hergestellt durch Reaktion eines 2-R&sub2;-R&sub4;-substituiert-1-Aminoalkyl-1H- indol mit einem entsprechenden Säurechlorid (R&sub3;COCl) in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Das zur Ausführung der Reaktion verwendete Lösemittel, Dichlormethan (MDC) oder Dichlorethan (EDC), ist in der Spalte unter der Überschrift "Lsm." angegeben. Tabelle 2 Beisp. Base/Salz Ausbeute 2-Benzo[b]thienyl 3-Benzo[b]furyl Base Heptan geloranges Pulver amorpher weißlicher Feststoff Ether Hexan (i) ... Das Hydrochlorid hatte einen Fp. von 193 ºC (aus Methanol-tert-butylmethylether). Tabelle 2 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute 1-Naphthyl 5-Benzo[b]furyl Benzimidazoyl Maleat Base Ether tert-Butylmethylether Aceton Hexan Tabelle 2 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute Naphthyl Chinolyl Benzo[b]furyl Styryl vinyl Base Ether Hexan Tabelle 2 (Fortsetzung) Beisp. Base/Salz Ausbeute Tetra-H-Naphthyl Benzo[b]furyl Naphthyl Pyrenyl Base maleat Ether (j) ... Ausgangsmaterial war die entsprechende 5-Benzyloxy-Verbindung, die während der Reduktion debenzyliert wurde

C. Aus den 2-R&sub2;R&sub4;-substituiert-1-Halogen- oder 1-Tosyloxy- 1H-indolen

Beispiel 3A

Es wurde eine Lösung von 20 g (0,41 Mol) 2-Methyl-3-(1- naphthylcarbonyl)-1-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethyl)-1H-indol (Präparat 4A) und 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin in 50 ml trockenem DMF unter dem Rückfluß für etwa 24 Stunden erhitzt und die Mischung dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt, um das Produkt in Form der freien Base als ein braunes Öl zu ergeben, das in Ethylacetat aufgelöst und an Silicagel chromatographiert wurde, wobei das Produkt mit 1:1 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 5,2 g (32 %) 2-Methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)-1-[2-(1-piperidinyl)- ethyl]-1H-indol, Fp. 119 ºC ... 121 ºC, erhalten.

Beispiele 3B bis 3K

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3A vorstehend beschrieben wurde, wurden die folgenden 2-R&sub2;-R&sub4;- substituiert-3-R&sub3;-Carbonyl-1-amino-(niederes Alkyl)-1H- indole in der nachfolgenden Tabelle 3 hergestellt durch Reaktion eines 2-Methyl-3-R&sub3;-carbonyl-1-(2-tosyloxyethyl)- 1H-indol oder eines 2-Methyl-3-R&sub3;-carbonyl-1-(halogen (niederes Alkyl))-1H-indol mit einem entsprechenden Amin, HN=B, worin R&sub2; in jedem Fall CH&sub3; war. Das Ausgangsmaterial jedes dieser Beispiele 3B bis 3F und 3K war das entsprechende 1-(2-Tosyloxyethyl)-1H-indol; in Beispiel 3G das entsprechende 1-(3-Chlorpropyl)-1H-indol; sowie in jedem der Beispiele 3H, 3I und 3J das entsprechende 1-(Brom(niederes Alkyl))-1H-indol. Tabelle 3 Beisp. Base/Salz Ausbeute Piperidinyl Morpholinyl Base Ether (k) ... Das wasserfreie Hydrochlorid hatte einen Fp. von 224 ºC ... 226 ºC (aus Ethanol).

D. Weitere Prozesse

Beispiel 4A

Es wurden 8,0 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-(3-nitrobenzoyl)- 1-[2-(morpholinylehtyl]-1H-indol, aufgelöst in 175 ml Ethylacetat und 75 ml Essigsäure, mit Wasserstoff in einem Schüttelaparat nach Parr über 0,3 g Platinoxid reduziert. Das Produkt wurde in Form der freien Base abgetrennt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 6,0 g (83 %) 2-Methyl-3-(3- aminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol, Fp. 167 ºC 169 ºC, zu ergeben.

Beispiel 4B

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 4A vorstehend beschrieben wurde, wurden 28 g (0,07 Mol) 2- Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-1-(2-(4-morpholinyl)-1H-indol in 100 ml Eisessig und 100 ml Ethylacetat mit Wasserstoff über Platinoxid reduziert und das Produkt in Form der freien Base aus Ethylacetat umkristallisiert, um 19,05 g (75 %) 2- Methyl-3-(4-aminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H- indol, Fp. 154 ºC ... 156 ºC, zu ergeben.
Es wurde eine geringe Menge der freien Base mit Methansulfonsäure umgesetzt und das Produkt aus Ethanol umkristallisiert, um das entsprechende Methansulfonat als ein oranges Pulver, Fp. 221 ºC ... 223 ºC, zu ergeben.

Beispiel 5A

Es wurde eine Mischung von 5 g (0,012 Mol) 2-Methyl-3- (2,3-diemethoxybonzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol und 7,1 g (0,061 Mol) Pyridin-hydrochlorid unter dem Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden erhitzt, bei Außentemperatur für etwa 48 Stunden stehengelassen und sodann in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und mit MDC extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumcarbonat gewaschen, sodann mit Wasser, getrocknet und bis zur Trockene aufgenommen, um 1,8 g (39 %) 2-Methyl-3- (2,3-dihydroxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl)-1H-indol, Fp. 119 ºC ... 121 ºC, zu ergeben.

Beispiel 5B

Zu einer Lösung von 5,17 g (0,01 Mol) 5-Benzyloxy-3-(1- naphthylcarbonyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol in 225 ml absolutem Ethanol wurden 1 g 10%iger Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei Außentemperatur und 55 psig ((1 psig = 6,895 kP Überdruck)) Wasserstoffdruck reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das Filtrat bis zur Trockene aufgenommen und der Rückstand zwischen Chloroform und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrockent und bis zur Trockene aufgenommen, um 2,4 g (60 %) 5-Hydroxy-3-(1- naphthylcarbonyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-Indol, Fp. 200 ºC ... 202 ºC, zu ergeben.

Beispiel 5C

Zu einer Lösung von 2,0 g (0,0043 Mol) 7-Benzyloxy-3- (4-methoxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol in 25 ml Ethanol wurden zwei kleine Spatelspitzen von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator zugegeben und die Mischung unter dem Rückfluß erhitzt und sodann vorsichtig mit 2,02 g (0,032 Mol) Ammoniumformiat behandelt. Die Mischung wurde unter dem Rückfluß für etwa eine halbe Stunde erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit MDC extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, bis zur Trockene aufgenommen und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, um 1,6 g (97 %) 7-Hydroxy- 3-(4-methoxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol, Fp. 203 ºC ... 205 ºC, zu ergeben.

Beispiel 6

Es wurde eine Lösung von 15 g (0,04 Mol) 2-Methyl-3-(4- aminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol, 12 g (0,4 Mol) Formaldehyd und 7,5 g (0,119 Mol) Natriumcyanborhydrid in 250 ml Acetonitril für 30 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit Essigsäure angesäuert. Die Mischung wurde für etwa 18 Stunden gerührt, sodann in wäßriges Kaliumhydroxid gegossen und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen bis zur Trockene einen gelben Feststoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde und 7,5 g (48 %) 3-(4-Dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-1-[2-(4- morpholinyl)ethyl]-1H-indol, Fp. 152 ºC ... 154 ºC, ergab.

Beispiel 7A

Es wurde ein Gemisch von 9,54 g (0,02 Mol) 3-(4-Brom-1- naphthylcarbonyl)-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H- indol und 4,4 g (0,48 Mol) Kupfer(II)-cyanid in 50 ml DMF, das 5 Tropfen Pyridin enthielt, unter dem Rückfluß für acht Stunden erhitzt und die Mischung sodann in 10%iges Ammoniumhydroxid gegossen. Der sich absetzende Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, in MDC aufgelöst und die Lösung durch eine Silicagelsäule geschickt. Das Eluat wurde mit Ethylacetat verdünnt und der sich beim Stehen absetzende Feststoff aufgenommen und getrocknet, um 4,8 g (56 %) 2- Methyl-3-(4-Cyan-1-naphthylcarbonyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl)-1H-indol, Fp. 180,5 ºC ... 183,5 ºC, zu ergeben.

Beispiele 7B bis 7D

Mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 7A vorstehend beschrieben wurde, ergab die Reaktion eines 2-R&sub2;- 3-(4-Brom-1-naphthylcarbonyl)-1-2-(4-morpholinyl]-1H-indols entweder mit einem Moläquivalent Kupfer(II)-cyanid in DMF in Gegenwart einer geringen Mengen Pyridin (zur Herstellung der entsprechenden 4-Cyan-1-naphthylcarbonyl-Verbindung) oder mit molaren äquivalenten Mengen von Kupfer(II)-bromid und Imidazol in DMF in Gegenwart eines molaren Überschussen von Kaliumcarbonat (zur Herstellung der entsprechenden 1-[4-(1- Imidazolyl)]naphthylcarbonyl-Verbindungen) die Species der Formel I in Tabelle 5, worin in jedem Fall R&sub4; Wasserstoff; Alk CH&sub2;CH&sub2; und N=B 4-Morpholinyl sind. Alle Produkte wurden in Form der freien Basen isoliert. Tabelle 4 Beisp. Ausbeute Imidazolyl)naphtyl 4-Cyan-1-naphthyl

Beispiel 8

Es wurde eine Lösung von 4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-3-(4- methoxybentoyl)-1-(2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol und 10 g Kaliumfluorid in 100 ml DMF unter dem Rückfluß für etwa 20 Stunden erhitzt und sodann in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, sodann mit Salzlauge, getrocknet und bis zur Trockene aufgenommen und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 1,7 g 2- Fluor-3-(4-methoxybenzoyl)-1-[2-(e-morpholinyl]ethyl]-1H- indol, Fp. 134 ºC ... 135 ºC, zu ergeben.

Beispiel 9

Es wurde eine Lösung von 18 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(4- methoxybenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol, 6 g (0,042 Mol) Phosphorpentasulfid in 100 ml Pyridin auf einem Dampfbad für eine Stunde erhitzt, sodann gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen und eine wäßrige Lösung, die 11,5 g (0,108 Mol) Natriumcarbonat enthielt und Rühren zugesetzt. Nach Extraktion der Mischung mit Ethylacetat und Trocknen und Einengen der Extrakte bis zur Trockene wurden 18 g (91 %) 2- Methyl-3-(4-methoxyphenylthiocarbonyl)-1-[2-(4-morpholinyl]- ethyl)-1H-indol, Fp. 138 ºC ... 139 ºC, erhalten.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 20 g (0,055 Mol) 2-Methyl-3-(4- aminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol (Beispiel 4B) in 200 ml MDC wurden 14,4 g (0,068 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt, die Lösung bei Außentemperatur für 15 Minuten stehen gelassen und bis zur Trockene im Vakuum aufgenommen. Nach Umkristallisation des festen Rückstands auf Pentan wurden 22 g (92 %) 2-Methyl-3-(4-tri-fluoracetylaminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol erhalten.
Eine Mischung der letzteren Verbindung (0,049 Mol), 35,9 g (0,19 Mol) Iodbutan und 48 g (0,343 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton wurde unter dem Rückfluß solange erhitzt, bis mit Hilfe der Dünnschichtkromatographie kein nichtumgesetztes Ausgangsmaterial nachgewiesen werden konnte, wonach bis zur Trockene im Vakuum aufgenommen wurde. Die Mischung wurde zwischen Wasser und MDC aufgeteilt, die wäßrige Schicht mit weiterem MDC extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene im Vakuum aufgenommen. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst, die Lösung mit überschüssigem etherischem Chlorwasserstoff behandelt und der sich absetzende Feststoff aufgenommen und getrocknet, um 24 g (95 %) 2-Methyl-3-(4-(N-butyl-N-trifluoracetylamino)benzoyl)-1- [2-(4-morpholinyl)ethyl)-1H-indol zu ergeben.
Die letztere Verbindung (0,047 Mol) wurde in 100 ml Ethanol und 500 ml 10%igem Natriumhydroxid aufgelöst, die Lösung unter dem Rückfluß für zwei Stunden erhitzt, bis zur Trockene im Vakuum aufgenommen und der Rückstand an Silicagel chromatographiert und mit 25 % Aceton/Hexan eluiert. Die Fraktion mit dem höheren Rf wurde aufgenommen und aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 2,6 g (13 %) 2-Mthyl-3-(4-butylaminobenzoyl)-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl- 1H-indol, Fp. 129,0 ºC ... 130,0 ºC.

Biologische Testergebnisse

In der nachfolgenden Tabelle 5 sind die Daten angegeben, die im MVD-Test (Maus vasa differentia) in den CP55490-Bindungsassaay (CP) erhalten wurden, dargestellt als der IC&sub5;&sub0; in Mikromol, und zwar für die vorstehend beschriebenen Verbindungen, die durch die Nummern der Beispiele gekennzeichnet sind, in denen ihre Herstellung beschrieben wurde. Im MVD-Test wurden Verbindung mit IC&sub5;-Werten von 5,0 Mikromol oder weniger als besonders aktiv bewertet. Tabelle 5 Beispiel Mikromol etwa

Claims

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines zur Behandlung von Glaukom nützlichen Medikaments, welche Verbindung die Formel hat:

worin sind:

R&sub2; Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Fluor;

R&sub3; Phenyl (oder Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkoxymethyl, Hydroxy, niederes Alkyl, Amino, niederes Alkylamino, Di-(niederes alkylamino) oder niederes Alkylmercapto), Methylendioxyphenyl, Benzyl, Styryl, niederes Alkoxystyryl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl (oder 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Cyano), (1H-Imidazol-1- yl)naphthyl, 2-(1-Naphthyl)vinyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Anthryl, Phenanthryl, Pyrenyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[bjfuryl, 2- oder 3-Benzo[b]thienyl, 5-(1H-Benzimidazolyl) oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoyl;

R&sub4; Wasserstoff oder niederes Akyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Halogen in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7;

Z Sauerstoff oder 5;

Alk niederes Alkylen der Formel (CH&sub2;)n, worin n die ganze Zahl 2 oder 3 ist, oder ein solches niederes Alkylen, das durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; sowie

N=B N,N-Di-(niederes alkylamino), 4-Morhpolinyl, 2-niederes Alkyl-4-morhpolinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 3-Hydroxy-1-piperidinyl; oder ein Säureanlagerungssalz davon.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin Z Sauerstoff ist.

3. Verwendung nach Atispruch 1, worin Z Schwefel ist.

4. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin N=B 4-Morhpolinyl ist.

5. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin sind:

R&sub2; Wasserstoff, niederes Alkyl oder Chlor;

R&sub3; Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl (oder 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Cyano), (1H-Imidazol-1-yl)naphthyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Anthryl, Pyrenyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]furyl, 2- oder 3-Benzo(b]thienyl, oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoyl.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin sind:

R&sub3; 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl (oder 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, substituiert durch niederes Alkyl, Halogen oder Cyano), (1H-Imidazol-1-yl)naphthyl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]furyl;

R&sub4; Wasserstoff oder niederes Akyl oder Fluor sowie Alk 1,2-Ethylen.

7. Verbindung der Formel:

worin sind:

R&sub2; Wasserstoff oder niederes Alkyl;

R&sub3; niederes Alkoxymethylphenyl; Tri-(niederes alkoxy)phenyl, Benzyl, niederes Alkoxystyryl, (1H-Imidazol-1-yl)naphthyl, 2-(1-naphthyl)vinyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Anthryl, Phenanthryl oder Pyrenyl, oder ein Säureanlagerungssalz davon.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sub2; Wasserstoff ist.

9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sub2; niederes Alkyl ist.