DE68927875T2

DE68927875T2 - N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren

Info

Publication number: DE68927875T2
Application number: DE68927875T
Authority: DE
Inventors: Knud Erik Andersen; Anker Steen Jorgensen; Lars Jacob Stray Knutsen; Ursula Sonnewald
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-18
Publication date: 1997-06-26
Anticipated expiration: 2009-12-19
Also published as: PT92628B; CA2005919C; JP2848534B2; NO895093D0; FI93951C; NO895093L; ZA899736B; FI896084A0; EP0374801A2; EP0374801A3; DE68927875D1; NO177672B; US5071859A; PT92628A; ATE150455T1; ES2099067T3; JPH02223551A; FI93951B; DK704488D0; EP0374801B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und Ester davon, in denen ein Alkyletherrest einen Teil des N-Substituenten bildet, und Salze davon, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre Verwendung für die klinische Behandlung der abnormalen Funktion des γ-Aminobuttersäure- Neurotransmissionssystems.
Jüngst wurde umfangreiche pharmakologische Forschung betreffend γ-Aminobuttersäure (nachfolgend als GABA bezeichnet), einem im zentralen Nervensystem von Säugetieren inhibitorisch wirkenden Neurotransmitter, ausgeführt.
Die Hemmung der GABA-Aufnahme ergibt eine verbesserte Verfügbarkeit dieses inhibitorisch wirkenden Neurotransmitters im synaptischen Spalt und daher eine erhöhte GABA-erge Aktivität. Eine erhöhte GABA-erge Aktivität kann bei der Behandlung, beispielsweise von Angst, Schmerz und Epilepsie als auch Muskelstörungen und Bewegungsstörungen (siehe beispielsweise Krogsgaard-Larsen, P. et al., Progress in Medicinal Chemistry 22 (1985) 68-11, Advances in Drug Research, 17 (1988), 381-456, nützlich sein.
Ein bekannter und potenter Hemmer der GABA-Aufnahme von dem synaptischem Spalt in die präsynaptischen Nervenendigungen und Gliazellen ist beispielsweise Piperidin-3-carbonsäure (Nipecotinsäure). Es ist jedoch eine relativ polare Verbindung und daher unfähig, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Piperidin-3-carbonsäure selbst hat keine praktische Verwendung als Arzneimittel gefunden.
In US-A-4,383,999 und 4,514,414 und EP-A-236342 und 231996 wurden einige Derivate von N-(4,4-disubstituierten-3- butenyl)azaheterocyclischen Carbonsäuren als Hemmer der GABA- Aufnahme beansprucht. In der dänischen Patentanmeldung 165292 wurden N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren, in denen eine oximethergruppe einen Teil des N-Substituenten bildet, als Hemmer der GABA-Aufnahme beansprucht. EP-A-221572 offenbart, daß 1-Aryloxyalkylpyridin-3-carbonsäuren Hemmer der GABA-Aufnahme sind.
EP-A-66456 offenbart N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und ihre Ester, die als Hemmer der neuronalen und/oder glialen GABA-Aufnahme nützlich sind.
Gemäß Yunger, L.M. et al., J.Pharm.Exp.Therap., 228 (1984) 109, sind N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)nipecotinsäure (als SK&F 89976A bezeichnet), N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)guvacin (als SK&F 100330A bezeichnet), N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)homo-β- prolin (als SK&F 100561 bezeichnet) und N-(4-Phenyl-4-(2- thienyl)-3-butenyl)nipecotinsäure (als SK&F 100604J bezeichnet) oral aktive Hemmer der GABA-Aufnahme. Diese Daten sind in Krogsgaard-Larsen, P. et al., Epilepsy Res., 1 (1987) 77-93 zusammengefaßt.
Nipecotinsaure ist Piperidin-3-carbonsäure, Guvacin ist 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-carbonsäure und Homo-β-prolin ist Pyrrolidin-3-essigsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und Ester davon, in denen ein Etherrest einen Teil des N-Substituenten bildet. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel (I)
in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Phenylgruppe, eine 2-Pyrrolyl- oder 3-Pyrrolylgruppe, eine 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe bedeuten, die mit einem oder mehreren Substituenten, die aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und einer Cyanogruppe ausgewählt sind, substituiert sind, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bindung bedeuten, R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bindung bedeuten, R&sup7; eine Hydroxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest bedeutet, p und q 0, 1 oder 2 bedeuten, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder - wenn die Carbonsäuregruppe nicht verestert ist - pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder - gegebenenfalls alkylierte - Ammoniumsalze davon.
Bedeuten R¹ und/oder R² Pyrrolyl, kann der Substituent am Stickstoffatom entweder ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest sein.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine größere Lipophilie - und daher eine größere Verfügbarkeit für das Gehirn - als auch eine weit höhere Affinität gegenüber den GABA-Aufnahmestellen als die Mutterverbindungen ohne den N-Substituenten (beispielsweise Pyrrolidin-3-essigsäure (Homo-β-prolin), Piperidin-3-carbonsäure (Nipecotinsäure) und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-carbonsäure (Guvacin)) auf. Sie besitzen daher interessante und nützliche pharmakologische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel (I) können als geometrische und optische Isomeren auftreten und alle Isome ren und Gemische davon sind von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Isomere können mittels Standardverfahren, wie chromatographischen Techniken oder fraktionierender Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren oder Basen getrennt werden.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die die Aufnahme von GABA von dem synaptischen Spalt hemmen, nützliche pharmakologische Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem besitzen, da sie eine selektive Verbesserung der GABA-ergen Aktivität verursachen. Verbindungen der Formel (I) können verwendet werden, um beispielsweise Schmerz, Angst, Epilepsie und bestimmte Muskelstörungen und Bewegungsstörungen zu behandeln. Sie können ebenso Verwendung als Sedativa, hypnotische Mittel, Antidepressiva, Analgetika und Anxiolytika finden.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die, die sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phthalsäure, Citronensäure und Fumarsäure ableiten.
Verbindungen der Formel (I), in denen p 0 ist, q 1 oder 2 ist und R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet sind bevorzugt. R&sup7; bedeutet vorzugsweise Ethoxy oder Methoxy. R¹ und R² bedeuten vorzugsweise Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Fluor-2- methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 3-Methyl- 2-thienyl.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:

VERFAHREN A

Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, in der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden, können nach dem folgenden Verfahren A hergestellt werden:
Ein Acetaldehydderivat der Formel (II), in dem R¹ und R² die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, wird mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt, in der Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom oder para-Toluolsulphonat bedeutet, umgesetzt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur beispielsweise innerhalb von 1 bis 72 h ausgeführt werden (für Beispiele der Synthese der Acetaldehydderivate der Formel (II), siehe Meyers, A.I. et al., J.Amer.Chem.Soc., 104 (1982) 877-9; Matteson, D.S. et al., J.Org.Chem., 45 (1980) 1091-5); Blicke, F.F. und Faust, J.A., J.Amer.Chem.Soc., 16 (1954), 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., 36, (1972), 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), 633; Ashwood M.S. et al., Svnthesis, (1988), 379)).

VERFAHREN B

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren B hergestellt werden:
Ein Hydroxyetherderivat der allgemeinen Formel (IV), in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, p und q die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, wird umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (V) gebildet wird, in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, p und q die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben und Z eine geeignete Abgangsgruppe (d.h. ein Halogenatom, Tosylat, Mesylat) bedeutet. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Toluol, Pyridin) mit dem geeigneten Reagenz (beispielsweise para-Toluolsulphonylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylhalogenid, Phosphortribromid oder Methansulphonylchlorid) bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur, beispielsweise für 1 bis 72 h ausgeführt werden. Die Etherderivate der Formel (V), in denen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, Z, p und q die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben werden mit einem Aminosäurederivat der Formel (VI) umgesetzt, in der R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Toluol oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetalcarbonats oder eines geeigneten tertiären Amins, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur beispielsweise innerhalb von 1 bis 72 h ausgeführt werden.

VERFAHREN C

Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), wie vorstehend definiert (Verfahren A), können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren C hergestellt werden:
Ein Acetaldehydderivat der Formel II (wie im Verfahren A definiert) wird mit einem disubstituierten Alkan der Formel (VII) umgesetzt, in der R&sup8;, p und q die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, und Y und Z geeignete Abgangsgruppen (wie ein Halogenatom, Tosylat oder Mesylat) (Y und Z können gleich oder verschieden sein) bedeuten, wobei ein Vinyletherderivat der Formel (VIII) gebildet wird. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid oder einem Alkyllithium, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur beispielsweise innerhalb von 1 bis 72 h ausgeführt werden.
Das Vinyletherderivat der Formel (VIII) wird mit einem Aminosäurederivat der Formel (VI) (in nahezu der gleichen Weise wie Verbindung (V) mit Verbindung (VI) in Verfahren B reagiert) umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) gebildet wird, in der R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, p und q die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben.

VERFAHREN D

Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) wie vorstehend definiert, (Verfahren A), können gemäß dem folgenden Verfahren D hergestellt werden:
Dieses Verfahren ist oberflächlich ähnlich zu Verfahren C, aber mit dem wichtigen Unterschied, daß das Vinyletherderivat der Formel (VIII) durch eine Phasentransferreaktion des Aldehydderivats (II) mit dem disubstituierten Alkan der Formel (VII) hergestellt wird. Die Substituenten sind wie im Verfahren C definiert.
Beispiele derartiger Phasentransferalkylierungen können in W.E. Keller, Phase Transfer Reactions, Vol. 1 und 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1986 und 1989 gefunden werden.

VERFAHREN E

Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, in denen R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; alle Wasserstoffatome bedeuten, können durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden:
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff, ausgeführt. Der bevorzugte Wasserstoffdruck beträgt von Atmosphärendruck bis etwa 5 atm, jedoch kann die Hydrierung ebenso bei hohem Druck ausgeführt werden. Ethanol und Methanol sind Beispiele von bevorzugten Lösungsmittels.
Unter gewissen Umständen kann es nötig sein, die in den vorstehend genannten Methoden verwendeten Zwischenstufen (beispielsweise (III) oder (V)) mit geeigneten Schutzgruppen zu schützen. Die Carbonsäuregruppe kann beispielsweise verestert werden. Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie, Verfasser (New York, 1973) beschrieben.
Wenn Ester in den Verfahren A-E hergestellt wurden, können Verbindungen der Formel (I), in der R&sup7; eine Hydroxygruppe bedeutet, durch Hydrolyse der Estergruppe, vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem Gemisch einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung und eines Alkohols, wie Methanol oder Ethanol, beispielsweise innerhalb von 0,5 bis 6 h hergestellt werden.

PHARMAKOLOGISCHE VERFAHREN

Werte für die in vitro-Hemmung der [³H]-GABA-Aufnahme für diese Verbindungen wurden im wesentlichen nach dem Verfahren von Fjalland (Acta Pharmacol.Toxicol. 42 (1978) 73-76) bewertet.
Kordikales Gewebe von männlichen Wistar-Ratten wurde unter Verwendung eines Glas/PTFE-Homogenisators in 10 Volumina von 0,32 M Sucrose sanft per Hand homogenisiert. Die Inkubation wurde in einem 40 mM Trissalzsäurepuffer (pH 7,5 bei 30ºC), der 120 nM Natriumchlorid, 9,2 nM Kaliumchlorid, 4 mM Magnesiumsulfat, 2,3 mM Calciumchlorid und 10 mM Glucose enthielt, bei 30ºC innerhalb von 60 min ausgeführt. Die Ligandenkonzentration betrug 0,2 nM.
Werte der Hemmung der GABA-Aufnahme für einige repräsentative Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. TABELLE 1 Hemmung der [³H]-GABA-Aufnahme
Die Verbindungen der Formel (I) sind nützlich, da sie beachtliche pharmakologische Aktivität im Menschen aufweisen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) nützlich als Folge ihrer Hemmung der GABA-Aufnahme.
Für die vorstehend genannten Indikationen wird die Dosierung abhängig von der verwendeten Verbindung der Formel (I), der Art der Verabreichung und der gewünschten Therapie variieren. Im allgemeinen werden jedoch ausreichende Ergebnisse mit einer Dosis von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg der Verbindungen der Formel (I), gewöhnlich bei 1- bis 5-maliger täglicher Verabreichung, gegebenenfalls in Form mit anhaltender Freisetzung, erhalten. Gewöhnlich umfassen Dosierungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg der Verbindungen der, Formel (I) gemischt mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Verdünnungsmittel. Keine toxischen Wirkungen wurden beobachtet.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder, wo möglich, als ein Metall oder Niederalkylammoniumsalz verabreicht werden.
Derartige Salzformen weisen näherungsweise die gleiche Ordnung oder Aktivität wie die freien Baseformen auf.
Diese Erfindung betrifft ebenso Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, und gewöhnlich enthalten derartige Zusammensetzungen ebenfalls einen pharmazeutischen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzungen, die die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können nach üblichen Techniken hergestellt werden und treten in üblichen Formen, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Lösungen oder Suspensionen auf.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann ein üblicher Feststoff oder ein flüssiger Träger sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Terra alba, Sucrose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Ähnlich kann der Arzneimittelträger oder das Verdünnungsmittel jedes Zeitverzögerungsmaterial, das im Stand der Technik bekannt ist, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein oder gemischt mit einem Wachs enthalten.
Wird ein fester Träger für die orale Verabreichung verwendet, kann die Präparation tablettiert werden, in Pulver oder Körnerform in einer harten Gelatinekapsel untergebracht werden oder sie kann in Form einer Pastille oder eines Hustenbonbons vorliegen. Die Mengen des festen Trägers wird weit variieren, wird aber gewöhnlich etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wird ein flüssiger Arzneimittelträger verwendet, kann die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer wäßrigen oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
Die Arzneimittel dieser Erfindung können gemäß üblichen Techniken der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden, die Mischen, Granulieren und Kompression oder, wie geeignet, verschiedenes Mischen und Lösen der Bestandteile beinhalten, wobei das erstrebte Endprodukt erhalten wird.
Der Weg der Verabreichung kann jeder Weg sein, der die wirksame Verbindung zur geeigneten oder gewünschten Wirkungsstelle transportiert, wie der orale oder parenterale Weg, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
Eine typische Tablette, die nach üblichen Tablettierungstechniken hergestellt wird, enthält:

Kern:

Aktive Verbindung (als freie Verbindung oder Salz davon) 100 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Areosil ) 1,5 mg
Cellulose, mikrokristallin (Avicel ) 70 mg
Modifizierter Cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesiumstearat 1 mg

Beschichtung:

HPMC etwa 9 mg
*Mywacett 9-40 T etwa 0,9 mg
*Acyliertes Monoglycerid wird als Weichmacher für die Filmbeschichtung verwendet.
Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der wirksam die aktive Verbindung zu der geeigneten oder gewünschten Wirkungsstelle transportiert, wie der orale oder parenterale Weg, wobei der orale Weg bevorzugt ist.

BEISPIELE

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und Präparationen, die diese enthalten, sind in den folgenden Beispielen näher erläutert, die einige bevorzugte Ausführungsformen erläutern.
Nachfolgend bedeutet TLC Dünnschichtchromatographie, THF bedeutet Tetrahydrofuran, TFA bedeutet Trifluoressigsäure und Schmp. bedeutet Schmelzpunkt. Die Strukturen der Verbindungen sind durch NMR- und Elementaranalyse bestätigt. Wo Schmelzpunkte angegeben sind, sind diese unkorrigiert. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben. Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die leicht durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden können. Neue Diarylacetaldehyde wurden durch bekannte Verfahren (siehe beispielsweise Blicke, F.F. und Faust, J.A., J.Amer.Chem.Soc., 16 (1954), 3156; Borch R.F., Tetrahedron Lett., 36, (1972), 3761; Martin, S.F., Svnthesis, (1979), 633; Ashwood M.S. et al., Synthesis, (1988), 379); Meyers, A.I., et al., J.Amer.Chem.Soc., 104 (1982), 877-9; Matteson, D.S., et al., J.Ora.Chem., 45 (1980) 1091-5)) hergestellt. Säulenchromatographie wurde unter Verwendung der von Still, W.C. et al., J.Org.Chem., 43 (1978) 2923 beschiebenen Technik auf Merck-Silicagel 60 (Art. 9385) ausgeführt. HPLC wurde unter Verwendung eines Waters-Chromatographen Model 510 auf einer Reversed-Phase-C&sub1;&sub8;-Säule (250 x 4 mm, 5 µm, 100 Å) ausgeführt, die via einem Systemmodul mit einem Multiwellenlängendetektor Waters 490 verbunden war. Die Retentionszeiten sind in Minuten angegeben.

BEISPIEL 1 (Verfahren A)

(R)-1-[2-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester

Das (R)-Enantiomer von Ethylnipecotat (100 g, 0,64 Mol) (Akkerman, A.M. et al., Gazz.Chim.Ital., 102 (1972) 189) wurde in trockenem Aceton (300 ml) mit 2-Bromethanol (85 g, 0,68 Mol) gemischt, getrocknet, und mit gepulvertem Kaliumcarbonat (188 g, 1,28 Mol) und Kaliumiodid (21,6 g, 0,13 Mol) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und 24 h refluxiert. Die Filtration des Reaktionsgemisches und das Eindampfen des erhaltenen Filtrats ergab (R)-1-(2-Hydroxyethyl)nipecotinsäureethylester als Öl, das im Vakuum durch Destillation gereinigt wurde (110-115ºC, 0,1 mmHg), Ausbeute (7292 g, 56%). TLC: Rf 0,20 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 19/1).
Eine Probe des vorstehend genannten Alkohols (140 g, 0,70 Mol) wurde in Toluol (400 ml) gelöst und Thionylbromid (80 ml, 0,77 Mol) unter heftigem Rühren zugeführt. Nach 1,5 h war die exotherme Reaktion beendet und Diethylether (400 ml) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat trituriert, wiederum abfiltriert und getrocknet, wobei (R)-1-(2-Bromethyl)nipecotinsäureethylester-Hydrobromid (175 g, 73%) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 210-215ºC, erhalten wurde.
Diphenylacetaldehyd (4,9 g, 0,025 Mol) wurde zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (1,5 g, 0,05 Mol, 80%ige Öldispersion) und trockenem Toluol (25 ml) bei 0ºC zugetropft. Diesesgemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt, auf 50ºC erwärmt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das vorstehend genannte (R)-1-(2-Bromethyl)nipecotinsäureethylester-Hydrobromid (8,6 g, 0,025 Mol) wurde portionsweise zugegeben, während die Temperatur mit einem Eiswasserbad unter 30ºC gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Blitzchromatographie des Rückstands über Kieselgel (200 g) unter Verwendung eines Gemisches von Heptan und Tetrahydrofuran (4/1) als Eluent ergab die Titelverbindung (6,6 g, 69%) als Öl. TLC: Rf 0,24 (SiO&sub2;, Heptan/THF 7/3).

BEISPIEL 2

(R)-1-[2-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (Beispiel 1) (3,0 g, 0,079 Mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (2,0 ml) eingeführt. Nach 2,5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäure (ca. 2,2 ml) zugegeben, wobei die gemessene Azidität bei einem pH-Wert von 2 lag. Dichlormethan (300 ml) wurde eingeführt und das Gemisch wurde getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Eindampfen des Filtrats ergaben einen Feststoff, der mit Diethylether trituriert wurde, wobei die Titelverbindung (2,65 g, 86%) als weißer Feststoff erhalten wurde, Schmelzpunkt 210-216ºC.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 68,1; H, 6,8; N, 3,6; Cl, 9,15. Gef.: C, 67,6; H, 6,7; N, 3,65; Cl, 9,0%.

BEISPIEL 3

Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (2,0 g, 0,0051 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (8 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (1,3 ml) eingeführt. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäure (etwa 1,8 ml) unter Kühlen zugegeben, anschließend Dichlormethan (300 ml) zugegeben und das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat). Filtration und Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der zusammen mit Aceton verdampft wurde. Das feste Produkt wurde mit Ethylacetat trituriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,70 g, 34%), Schmelzpunkt 206-211ºC, erhalten wurde.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub3; HCl Ber.: C, 68,7; H, 7,0; N, 3,5; Cl, 8,8. Gef.: C, 67,7; H, 7,1; N, 3,5; Cl, 8,9%.

BEISPIEL 4

E-(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

E-(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (1,1 g, 0,0028 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,7 ml) eingeführt. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung (ca. 1,0 ml) (unter Kühlen) zugegeben, anschließend Dichlormethan (300 ml) zugegeben und das Gemisch getrocknet (Natriumsulfat) 4 Filtration und Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der zusammen mit Aceton abgedampft wurde. Das feste Produkt wurde mit Ethylacetat trituriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,70 g, 62%), Schmelzpunkt 195-196ºC, bereitzustellen.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub3; HCl Ber.: C, 68,7; H, 7,0; N, 3,5; Cl, 8,8. Gef.: C, 68,1; H, 7,2; N, 3,4; Cl, 8,7%.

BEISPIEL 5

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]- 3-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]- 3-piperidincarbonsäureethylester (1,0 g, 0,0024 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (2,42 ml) eingeführt. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 2N Salzsäurelösung neutralisiert. Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck ergab eine wäßrige Lösung, die mit 2N Salzsäurelösung auf einem pH-Wert von 0,5 angesäuert wurde und mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingedampft, das in einer Spur Methanol gelöst wurde. Toluol (20 ml) wurde zugegeben und die Produktlösung wurde auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Kühlen der Titelverbindung (0,64 g, 62%), wurde ein weißer kristalliner Feststoff gesammelt und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung erweicht bei 170ºC und schmilzt bei 198ºC.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 62,6; H, 5,7; N, 3,2; Cl, 16,8. Gef.: C, 62,5; H, 6,0; N, 3,2; Cl, 16,6%.

BEISPIEL 6

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-phenylethenyl]oxy]ethyl]- 3-piperidincarbonsäureethylester (1,0 g, 0,0024 Mol) (gegensätzliches geometrisches Isomer von Beispiel 6) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (2,42 ml) wurde zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 2N Salzsäurelösung neutralisiert. Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck ergab eine wäßrige Lösung, die mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert wurde und mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Feststoff eingedampft, der aus Methanol/Toluol umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,58 g, 56%) als weiße Kristalle (nach dem Trocknen im Vakuum), Schmelzpunkt 227-228ºC, erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 62,6; H, 5,7; N, 3,3; Cl, 16,8. Gef.: C, 62,6; H, 6,1; N, 3,2; Cl, 16,7%.

BEISPIEL 7

(R)-1-[3-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]propyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[3-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]propyl]-3-piperidincarbonsäure ethylester (0,60 g, 0,0015 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,4 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäure (ca. 0,52 ml) unter Kühlen zugegeben und anschließend Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat). Die Filtration und Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der zusammen mit Aceton abgedampft wurde. Das feste Produkt wurde mit Aceton trituriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,30 g, 50%), Schmelzpunkt 176-180ºC, erhalten wurde.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub3; HCl 0,25H&sub2;O Ber.: C, 68,0; H, 7,1; N, 3,45; Cl, 8,7. Gef.: C, 67,9; H, 7,1; N, 3,4; Cl, 8,3%.

BEISPIEL 7

(R)-1-[3-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]propyl]-3-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[3-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]propyl]-3-piperidincarbonsäure ethylester (0,60 g, 0,0015 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,4 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäure (ca. 0,52 ml) unter Kühlen zugegeben und anschließend Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat). Filtration und Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der zusammen mit Aceton abgedampft wurde. Das feste Produkt wurde mit Aceton trituriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,30 g, 50%), Schmelzpunkt 176-180ºC, erhalten wurde.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub3; HCl 0,25H&sub2;O Ber.: C, 68,0; H, 7,1,; N, 3,45; Cl, 8,7. Gef.: C, 67,9; H, 7,1; N, 3,4; Cl, 8,3%.

BEISPIEL 8

(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-(3-methyl-2- thienyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2-(2-Methylphenyl)-2-(3-methyl-2- thienyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (6,0 g, 0,0133 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (13,3 ml) wurde zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugegeben und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Dichlormethan (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Feststoff eingedampft, der aus Methanol/Toluol/Cyclohexan umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (4,09 g, 68%) als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 207-212ºC (nach dem Trocknen im Vakuum), erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S HCl 0,33PhCH&sub3; Ber.: C, 64,6; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 7,8; S, 7,6 Gef.: C, 64,6; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 7,8; S, 7,3%.

BEISPIEL 9

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl)-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (0,40 g, 0,00097 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch portionsweise Zugabe von Eis unter heftigem Rühren gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Rückstand eingedampft, der zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung (0,10 g, 24%) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 193-195ºC.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;FNO&sub3; HCl Ber.: C, 65,8; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,4. Gef.: C, 65,4; H, 6,6; N, 3,7; Cl, 8,2%.

BEISPIEL 10

Z oder E-(R)-1-[2[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

Z oder E-(R)-1-[2-[[2-(3-Fluorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (0,50 g, 0,22123 Mol) (wie im Verfahren A beschrieben hergestellt) (gegensätzliches geometrisches Isomer von Beispiel 9) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) wurde zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Zugabe von Eis unter heftigem Rühren gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Rückstand eingedampft, der zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung (0,10 g, 20%) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 193-195ºC.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;FNO&sub3; HCl Ber.: C, 65,8; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,4. Gef.: C, 65,5; H, 6,6; N, 3,5; Cl, 8,3%.

BEISPIEL 11 (Verfahren B)

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester

2-(Triphenylmethoxy)ethanol (3,98 g, 0,013 Mol) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und eine 2,5 M-Lösung von Butyllithium in Hexan (5,5 ml, 0,0137 Mol) wurde bei 0ºC zugegeben. Eine Lösung von Bromessigsäure (1,81 g, 13,0 mmol) wurde getrennt mit einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan (5,5 ml, 13,7 mmol) bei 0ºC behandelt, bevor die beiden Lösungen gemischt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 68 h erhitzt, gekühlt und Wasser (200 ml) wurde zugegeben. Waschen mit Ethylacetat wurde von Ansäuern der wäßrigen Phase mit 0,5 M Citronensäurelösung (50 ml) gefolgt. Extraktion mit Ethylacetat (2 x 100 ml) und Trocknen (Magnesiumsulfat) ergab rohe [2-(Triphenylmethoxy)ethoxy]essigsäure (2,78 g, 58%). Diese Säure wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und Dicyclohexylcarbodiimid (1,72 g, 0,0083 Mol) wurde zugegeben, anschließend wurde 4-Pyrrolidinpyridin (0,11 g, 0,00074 Mol) und Ethanol (0,89 ml, 2 Äquivalente) (A. Hassner et al., Tetrahedron Lett. (1978) 4475) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie über Kieselgel (3 x 20 cm) gereinigt. Elution mit Cyclohexan, das 1-3% Ethylacetat enthielt, ergab den erstrebten [2-(Triphenylmethoxy)ethoxy]essigsäureethylester (1,5 g, 50%) als Öl.
2-Brom-3-methylthiophen (1,5 g, 0,0085 Mol) und Magnesiumspäne (0,22 g) wurden mäßig in trockenem THF (30 ml) erwärmt und die Reaktion wurde rasch exotherm&sub4; Nach 0,2 h wurde das Reaktionsgemisch bei Rückfluß 0,5 h erhitzt und der vorstehend genannte Ester (1,5 g, 0,0038 Mol) wurde als eine Lösung in THF (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde wiederum bei Rückfluß 0,5 h erhitzt, gekühlt und eine Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugegeben. Halbstündiges Rühren bei Raumtemperatur wurde von der Extraktion mit Ethylacetat (3 x 70 ml) gefolgt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 2N Salzsäure (50 ml), THF (50 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde 1 h bei 50ºC erwärmt und mit Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9,5 basisch gemacht. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Trocknen der vereinigten Extrakte (Magnesiumsulfat) und Eindampfen ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie über Kieselgel (2 x 15 cm) gereinigt wurde. Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (9/1) ergab 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)-1-(3- methyl-2-thienyl)ethenyl]-3-methylthiophen (0,54 g, 50%) als Gummi.
Der vorstehende Alkohol (0,53 g, 0,0019 Mol) wurde in trockenem Toluol (20 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) (0,9 ml, 0,0023 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0ºC stehenlassen, wonach eine Lösung von para-Toluolsulphonylchlorid (0,47 g, 0,0025 Mol) in Toluol (10 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h stehenlassen und zu der erhaltenen Tosylatlösung wurde das (R)-Enantiomer von Ethylnipecotat (0,59 g, 0,0038 Mol) gegeben und gepulvertes, getrocknetes Kaliumcarbonat (1,04 g, 0,0075 Mol) zugegeben. Die Temperatur wurde auf 80ºC erhöht und für 50 h beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat (50 ml) getrocknet. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab, das durch Blitzchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde. Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (19/1 - 5/1) ergab die Titelverbindung (0,25 g, 31%) als Gummi.
TLC: Rf 0,26 (SiO&sub2;, Heptan/THF 7/3).

BEISPIEL 12

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (420 mg, 1 mmol) (Beispiel 11) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (1,00 ml) wurde zugegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert der Lösung mit 2N Salzsäure auf 9 eingestellt. Das Ethanol wurde durch Abdampfen entfernt und der pH-Wert der Lösung auf 2,5 eingestellt. Extraktion mit Dichlormethan (4 x 15 ml), Trocknen der vereinigten Extrakte (Magnesiumsulfat) (Aktivkohleentfärbung) und Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der aus Wasser umkristallisiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung (0,34 g, 84%) als cremigen Feststoff, Schmelzpunkt 55-70ºC. TLC: Rf 0,37 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub3;S&sub2; 3/4 H&sub2;O Ber.: C, 59,3; H, 6,6; N, 3,45; 5, 15,8;
Cl, 2,9. Gef.: C, 59,3; H, 6,6; N, 3,5; 5, 15,85%.

BEISPIEL 13

1-[2-[[2,2-Bis (2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2,2-Bis(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester (0,70 g, 0,0018 Mol) (wie im Verfahren B beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (1,79 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und Wasser (100 ml) wurde zugegeben und anschließend bis zu einem pH-Wert von 10 2N Salzsäurelösung zugegeben. Das Ethanol wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Dichlormethan (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und der Rückstand wurde aus Propanol/Toluol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung (0,53 g, 76%), Schmelzpunkt 195-198ºC, ergab.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub3; HCl Ber.: C, 69,65; H, 6,8; N, 3,4; Cl, 8,55. Gef.: C, 69,6; H, 6,85; N, 3,2; Cl, 8,1%.

BEISPIEL 14 (Verfahren C)

a. 1-[2-(2-Bromethoxy)-1-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-fluor-2- methylbenzol

(4-Fluor-2-methylphenyl)-(2-methylphenyl)acetaldehyd (3,5 g, 0,0144 Mol) wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst und zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Öldispersion) (0,63 g, 0,0158 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) getropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und 0,5 h unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde 1,2-Dibromethan (12,4 ml, 10 Äquivalente) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 192 h stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und eingedampt. Der Rückstand wurde eingedampft, enthielt aber dennoch ca. 30% Ausgangsaldehyd, so daß das vorstehend genannte Verfahren wiederholt wurde.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand Wasser (100 ml), gesättigte Kochsalzlösung (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die rohe Titelverbindung (2,3 g, ca. 46%) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

b. (R)-1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester

1-[2-(2-Bromethoxy)-1-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-fluor-2- methylbenzol (1,15 g, 0,0033 Mol), das (R)-Enantiomer von Ethylnipecotat-Hydrochlorid (siehe Beispiel 1) (1,92 g, 0,0099 Mol) und getrocknetes Kaliumcarbonat (2,28 g, 0,0165 Mol) wurden in Aceton (100 ml) bei Rückflußtemperatur 54 h gerührt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie über Kieselgel (4,5 x 15 cm) unter Elution mit Heptan/Ethylacetat (9:1 T 4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Gummi (0,57 g, 40%), TLC: Rf 0,4 (SiO&sub2;, Ethylacetat/Heptan 1/1) erhalten wurde.

c. (R)-1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (0,56 g, 0,0013 Mol) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxid wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugegeben und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Rückstand eingedampft, der mit Toluol (20 ml) behandelt wurde und das Gemisch wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurden Methanol (0,06 ml) und Chlortrimethylsilan (0,20 ml) gegeben und das Hydrochloridsalz ausgefällt. Das Eindampfen des Gemisches, gefolgt von der Umkristallisation des Rückstands aus geringen Mengen Methanol/Toluol ergab die Titelverbindung (0,38 g, 67%). Die Titelverbindung erweicht bei 195ºC und schmilzt schließlich bei 210ºC.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;FNO&sub3; HCl Ber&sub4;: C, 66,4; H, 6,7; N, 3,2; Cl, 8,2. Gef.: C, 66,3; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 8,4%.

BEISPIEL 15

1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäuremethylester (0,74 g, 0,0018 Mol) (wie im Verfahren C beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (1,8 ml) wurden zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur zeigte TLC an, daß die Verseifung unvollständig war, so daß weitere 10N Natriumhydroxidlösung (1,8 ml) zugegeben wurde und das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 40ºC erwärmt. Wasser (400 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Dichlormethan (4x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Rückstand eingedampft (0,61 g), der in Toluol (50 ml) gelöst wurde. Methanol (0,2 ml) und Chlortrimethylsilan (0,216 ml) wurde zugegeben und nach dem Mischen eine Schicht Cyclohexan (ca. 30 ml) zugegeben. Nach 18-stündigen Lagern dieses Gemisches bei 4ºC wurde die Titelverbindung abfiltriert (0,60 g, 77%), Schmelzpunkt 190-201ºC (nach dem Trocknen im Vakuum).
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;FNO&sub3; HCl O,1PhCH&sub3; Ber.: C, 67,3; H, 6,4; N, 3,2; Cl, 8,0. Gef.: C, 67,1; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 8,1%.

BEISPIEL 16 (Verfahren D)

a. 1-[2-(2-Bromethoxy)-1-(3-fluorphenyl)ethenyl]-3- fluorbenzol

Bis(3-fluorphenyl)acetaldehyd (4,82 g, 0,0208 Mol) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst und Tetra-n-butylammoniumbromid (0,67 g, 0,00208 Mol) wurden zugegeben. 12N Natriumhydroxidlösung (50 ml) und 1,2-Dibromethan (17,9 ml, 0,208 Mol) wurden zugegeben und das Gemisch 20 h heftig bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (100 ml) und gesättigte Kochsalzlösung (50 ml) wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde ferner mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten Dichlormethanextrakte mit Wasser (2 x 75 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Trocknen der Dichlormethanlösung (Natriumsulfat) und Eindampfen ergab die Titelverbindung als Öl (6,66 g, 95%), TLC: Rf 0,71 (SiO&sub2;: Dichlormethan).

b. 1-[2-[[2,2-Bis(3-fluorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid

Zu 1-[2-(2-Bromethoxy)-1-(3-fluorphenyl)ethenyl]-3-fluorbenzol (6,57 g, 0,0194 Mol) in Aceton (100 ml) wurden 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid (Guvacinmethylester-Hydrochlorid) (5,57 g, 0,0291 Mol), getrocknetes Kaliumcarbonat (8,03 g, 0,0581 Mol) und Kaliumiodid (0,32 g, 0,0019 Mol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 50 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft (8,2 g), das in Ethylacetat gelöst wurde (100 ml). Wasser (40 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 34%iger Weinsäure auf 4 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit wäßriger Weinsäure vom pH-Wert 4 (20 ml) gewaschen, wonach Wasser (40 ml) zugegeben wurde. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf etwa 8 eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingedampft.
Zu diesem Ol in Toluol (20 ml) wurde bei 45ºC Methanol (0,68 ml, 0,0167 Mol), gefolgt von Chlortrimethylsilan (1,173 g, 0,0156 Mol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur fiel das Esterhydrochlorid aus und die Suspension wurde 2 h auf 0ºC gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Toluol gewaschen (15 ml) und in trockenem Diethylether (25 ml) suspendiert. Die Filtration ergab die Titelverbindung (3,56 g, 59%) als weißen Feststoff, TLC: Rf 0,68 (SiO&sub2;: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 20:2:1).

c. 1-[2-[[2,2-Bis(3-fluorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

Zu 1-[2-[[2,2-Bis(3-fluorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid (3,50 g, 0,0078 Mol) in 96%igem wäßrigen Ethanol (25 ml) wurde bei 5ºC 12N Natriumhydroxidlösung (2,1 ml) gegeben. Nach 4,5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert mit 4N Salzsäurelösung auf 6 eingestellt und das Gemisch wurde zu einem Öl eingedampft. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan (3 x 15 ml) eingedampft.
Zu diesem Rückstand in Toluol (22 ml) wurde bei 45ºC Methanol (0,225 ml) und Chlortrimethylsilan (0,705 ml) gegeben. Beim Kühlen und Rühren bei Raumtemperatur fiel innerhalb von 18 h das Hydrochloridprodukt aus und die Suspension wurde 1,5 h auf 0ºC gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltiert und im Vakuum getrocknet, wobei das erstrebte Produkt (2,65 g, 80%) erhalten wurde. Umkristallisation aus Wasser ergab die Titelverbindung (1,60 g, 53%), Schmelzpunkt 158-159ºC.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub3; HCl O,3H&sub2;O Ber.: C, 61,8; H, 5,1; N, 3,3; Cl, 8,3. Gef.: C, 61,5; H, 5,3; N, 3,1; Cl, 8,4%.

BEISPIEL 17

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (2,20 g, 0,0054 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (7 ml) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (300 ml) zugegeben und die Lösung mit Diethylether (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde ferner mit Diethylether (100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 5 eingestellt und dann mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der Rückstand in Toluol (50 ml) gelöst. Methanol (0,4 ml) und Chiortrimethylsilan (0,7 ml) wurden zugegeben und das Produkt fiel aus. Der Feststoff wurde abfutriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,4 g, 62%), Schmelzpunkt 217-226ºC (nach Trocknen im Vakuum), erhalten wurde.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub3; HCl Ber.: C, 69,3; H, 7,3; N, 3,4; Cl, 8,5. Gef.: C, 69,4; H, 7,4; N, 3,3; Cl, 8,5%.

BEISPIEL 18

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (1,72 g, 0,0039 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlsung (4 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und Wasser (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert und die wäßrige Phase mit 2N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Extraktion mit Dichlormethan (4 x 80 ml) und Trocknen der vereinigten Extrakte (Magnesiumsulfat), gefolgt von Eindampfen ergab einen Rückstand, der in Toluol (50 ml) gelöst wurde. Methanol (0,16 ml) und Chlortrimethylsilan (0,51 ml) wurden zugegeben und das Produkt fiel aus. Das Gemisch wurde zu einem Feststoff eingedampft und aus Toluol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff (0,78 g, 44%), Schmelzpunkt 175-185ºC (Zersetzung) ergab.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;FNO&sub3; HCl Ber.: C, 63,8; H, 6,2; N, 3,1; Cl, 7,8. Gef.: C, 64,1; H, 6,3; N, 3,0; Cl, 7,3%.

BEISPIEL 19

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (0,50 g, 0,0012 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,2 ml) zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Eis (100 g) zugegeben und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 37%iger Salzsäurelösung auf etwa 7 eingestellt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde ferner mit 37%iger Salzsäurelösung auf < 2 eingestellt. Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Feststoff (0,3 g, 60%), Schmelzpunkt 188-192ºC, eingedampft.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub4; HCl O,25H&sub2;O Ber.: C, 66,0; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 8,2. Gef.: C, 66,1; H, 7,2; N, 3,1; Cl, 8,1%.

BEISPIEL 20

E oder Z-(R)-1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (0,80 g, 0,0019 Mol) (gegensätzliches geometrisches Isomer von Beispiel 19) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Eis (50 g) zugegeben und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 37%iger Salzsäurelösung auf 7 eingestellt. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde ferner mit 37%iger Salzsäurelösung auf < 2 eingestellt. Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Feststoff eingedampft (0,35 g, 44%), Schmelzpunkt 198-202ºC.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub4; HCl Ber.: C, 66,7; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 8,2. Gef.: C, 66,5; H, 7,2; N, 3,0; Cl, 7,6%.

BEISPIEL 21

1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester (1,15 g, 0,0027 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) wurde zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Eis (30 g) zugegeben und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 37%iger Salzsäurelösung auf etwa 7 eingestellt. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde ferner mit 37%iger Salzsäurelösung auf etwa 1 eingestellt. Wasser wurde zugegeben, bis das feste Material gelöst war, und die Dichlormethanphase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingedampft, das dreimal zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei sich die Titelverbindung (0,60 g, 52%) ergab, die HPLC-Retentionszeiten von 17,1 und 17,6 min für die geometrischen Isomeren (Gradientenelution, Wasser/20-80% Acetonitril, beide enthielten 0,1% TFA) ergab.
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;NO&sub4; O,8HCl O,8H&sub2;O Ber.: C, 65,8; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 6,3. Gef.: C, 65,3; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 6,9%.

BEISPIEL 22

1-[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester (0,60 g, 0,0014 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,35 ml) wurde zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, der zweimal zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Aceton/Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,33 g, 55%) als weiße Kristalle erhalten wurde, Schmelzpunkt 168-170ºC. HPLC-Retentionszeiten für die geometrischen Isomeren: 16,12 und 18,42 (Gradientenelution, Wasser/20-80% Acetonitril, beide Phasen enthielten 0,1% TFA).

E oder Z-1-[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

E oder Z-1-[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäuremethylester (0,55 g, 0,0013 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,33 ml) wurde zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), futriert und zu einem Rückstand eingedampft, der zweimal zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Umkristallisation aus Aceton/Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,17 g, 30%) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 214-215ºC.
C&sub2;&sub3;H&sub2;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 63,6; H, 5,8; N, 3,2; Cl, 8,2. Gef.: C, 63,2; H, 5,8; N, 3,4; Cl, 8,0%.

BEISPIEL 23

1-[2-[[2,2-Bis(2-ethylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2,2-Bis(2-ethylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester (1,40 g, 0,00323 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlcsung (0,8 ml) zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), futriert und zu einem Rückstand eingedampft, der zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung (0,80 g, 57%) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 162-165ºC.
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub3; HCl Ber.: C, 70,7; H, 7,3; N, 3,2; Cl, 8,0. Gef.: C, 70,5; H, 7,4; N, 3,6; Cl, 8,0%.

BEISPIEL 24

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(2-ethylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2,2-Bis(2-ethylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3- piperidincarbonsäureethylester (1,20 g, 0,00275 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (0,7 ml) wurde zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 37%ige Salzsäurelösung zugegeben, bis der gemessene pH-Wert etwa 1 betrug. Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, der zusammen mit Aceton eingedampft wurde. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung (0,85 g, 70%) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 205-206ºC.
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;NO&sub3; HCl Ber.: C, 70,3; H, 7,7; N, 3,2; Cl, 8,0. Gef.: C, 70,0; H, 7,8; N, 3,4; Cl, 7,9%.

BEISPIEL 25

1-[2-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2,2-Diphenylethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäuremethylester (4,33 g, 0,01147 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (50 ml) gelst und 10N Natriumhydroxidl-sung (11,5 ml) wurde, gefolgt von Wasser, zugegeben (5 ml). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und 18 h bei 4ºC gelagert. 2N Salzsäurelösung wurde zugegeben, bis der pH-Wert etwa 2 erreichte und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei sich ein Schaum ergab (4,24 g), der aus 2-Propanol umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,32 g, 52%), Schmelzpunkt 173-176ºC bereitgestellt wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub3; HCl O,2H&sub2;O Ber.: C, 67,8; H, 6,3; N, 3,6; Cl, 9,1. Gef.: C, 67,7; H, 6,3; N, 3,4; Cl, 8,8%.

BEISPIEL 26

1-[2-[[2-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid (2,18 g, 0,0049 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (24 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (1,83 ml) wurde bei 5ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und 18 h bei -10ºC gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde, nachdem der pH-Wert mit 4N Salzsäurelösung auf 6,5 eingestellt worden war, zu einem Rückstand eingedampft. Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden zugegeben, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und wiederum mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Rückstand eingedampft, der zusammen mit Dichlormethan (3 x 40 ml) eingedampft wurde. Dieser Rückstand (1,9 g) wurde in Toluol gelst (15 ml) und Methanol (0,2 ml) wurde gefolgt von Chlortrimethylsilan (0,62 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und 2 h auf 0ºC gekühlt. Die Titelverbindung (1,9 g, 91%) wurde als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 183-185ºC, nach dem Trocknen im Vakuum, erhalten.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;FNO&sub3; 1,25HCl Ber.: C, 64,7; H, 6,0; N, 3,3; Cl, 10,4. Gef.: C, 64,3; H, 6,0; N, 3,1; Cl, 9,9%.

BEISPIEL 27

1-[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-l1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridincarbonsäure-Hydrochlorid (2,76 g, 0,0055 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (2,1 ml) wurde bei 5ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und 18 h bei -10ºC gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand eingedampft, nachdem der pH-Wert mit 4N Salzsäurelösung auf 6,5 eingestellt worden war. Wasser (50 ml), Ethylacetat (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde ferner mit Ethylacetat (50 ml), Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal zusammen mit Methanol und zweimal mit Kohlenstofftetrachlorid eingedampft, wobei sich ein Schaum (2,7 g) ergab.
Dieser Schaum wurde in Toluol (20 ml) gelöst und Methanol (0,23 ml), gefolgt von Chlortrimethylsilan (0,71 ml) wurde bei 35ºC zugegeben. Das Produkt begann bei etwa 40ºC zu kristallisieren und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und 2 h auf 0ºC gekühlt. Die Titelverbindung (2,20 g, 84%) wurde als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 187-190ºC (Zersetzung), nach dem Trocknen im Vakuum, erhalten.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;O&sub3; 1,1HCl Ber.: C, 58,5; H, 5,2; N, 3,0; Cl, 8,3. Gef.: C, 58,2; H, 5,1; N, 2,8; Cl, 8,1%.

BEISPIEL 28

1-[2-[[2,2-Bis(2-chlorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2,2-Bis(2-chlorphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid (3,60 g, 0,0075 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (2,5 ml) wurde bei 5ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt und bei -10ºC 18 h gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand eingedampft, nachdem der pH-Wert mit 4N Salzsäurelösung auf 6,5 eingestellt worden war. Wasser (10 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden zugegeben und das Ethylacetat wurde abgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (10 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde eingedampft, wobei sich ein Schaum ergab (3,1 g). Dieser Schaum wurde in Toluol (23 ml) gelöst und Methanol (0,30 ml) wurde gefolgt von Chiortrimethylsilan (0,94 ml) bei 35ºC zugegeben. Das Produkt begann bei etwa 40ºC zu kristallisieren und das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und 2 h auf 0ºC gekühlt. Die Titelverbindung (2,5 g, 73%) wurde als weiße Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 200-203ºC (Zersetzung). TLC Rf 0,16 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure: 80/8/4).

BEISPIEL 29

1-[2-[[2,2-Bis (4-fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[2,2-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridincarbonsäureethylester (1,27 g, 0,0029 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 10N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Lösung mit Diethylether (2 x 100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde unter Verwendung von 2N Salzsäurelösung auf 5 eingestellt und mit Dichlormethan (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der Rückstand wurde in Toluol gelöst (50 ml) und zu einer Lösung von Chiortrimethylsilan (0,47 ml) und Methanol (0,15 ml) in Toluol (100 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, nachdem das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gelagert worden war. Der Feststoff wurde dreimal aus Toluol/Spuren von Methanol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung (0,85 g, 65%) als weiße Kristalle ergab, Schmelzpunkt 195-209ºC (Zersetzung).
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub3; HCl O,2H&sub2;O Ber.: C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 7,9. Gef.: C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 7,9%.

BEISPIEL 30

(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid

(R)-1-[2-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-(2- methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (4,1 g, 0,0096 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 18N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Lösung wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde unter Verwendung von 2N Salzsäurelösung auf 1 eingestellt und mit Dichlormethan (4 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der Rückstand wurde aus Toluol/Spuren von Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (3,47 g, 87%) als weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 231-234ºC, erhalten wurde.
C&sub2;&sub3;H&sub2;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 63,3; H, 6,2; N, 3,2; Cl, 16,3. Gef.: C, 63,2; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 16,3%.

BEISPIEL 31

1-[2-[[(2-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure-Hydrochlorid

1-[2-[[(2-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]oxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureethylester (3,35 g, 0,0079 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 18N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (500 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde unter Verwendung von 2N Salzsäurelösung auf 1 eingestellt und es wurde mit Dichlormethan (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Toluol/Spuren von Methanol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung (2,2 g, 64%) als ein weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 196-198ºC, ergab.
C&sub2;&sub3;H&sub2;ClNO&sub3; HCl Ber.: C, 63,6; H, 5,8; N, 3,2; Cl, 16,3. Gef.: C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 16,3%.

BEISPIEL 32

(R)-1-[3-[[2,2-Bis(4-fluorphenyl)ethenyl]oxy]propyl]-3- piperidincarbonsäure-Hydrochlorid

(R)-1-[3-[[2,2-Bis(4-fluorphenyl)ethenyl]oxy]propyl]-3- piperidincarbonsäureethylester-Tartrat (3,8 g, 0,0065 Mol) (wie im Verfahren D beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst und 12N Natriumhydroxidlösung (2,2 ml) wurde bei 5ºC zugegeben. Nach 4,8-stündigen Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 4N Salzsäurelösung auf etwa 7 eingestellt und das Gemisch wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Wasser (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Schaum eingedampft, der in Toluol (1,4 ml) gelöst und auf 40ºC erwärmt wurde. Methanol (0,27 ml) wurde gefolgt von Chlortrimethylsilan (0,83 ml) zugegeben. Das Produkt fällte langsam aus und, nachdem die Suspension 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde sie abfiltriert. Die Titelverbindung (2,9 g, quantitativ) wurde als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 177-180ºC (nach dem Trocknen im Vakuum) erhalten. HPLC-Retentionszeit 12,55 (Gradientenelution, Wasser/35-50% Acetonitril, wäßrige Phase erhielt 0,1 M Ammoniumsulfatlösung).

BEISPIEL 33 (Verfahren E)

(R)-1-[2-[[2,2-Diphenylethyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure

(B)-1-[2-[[2,2-Diphenylethyl]oxy]ethyl]-3-piperidincarbonsäure- Hydrochlorid (120 mg, 0,31 mMol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohlenstoffkatalysator (52%ige wäßrige Paste) gerührt und dann futriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in Wasser gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei sich die Titelverbindung (80 mg, 58% der theoretischen Ausbeute) als Feststoff ergab, TLC: Rf 0,32 (SiO&sub2;, Methanol).

Claims

1. N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und Ester davon der allgemeinen Formel (I)

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Phenylgruppe, eine 2-Pyrrolyl- oder 3-Pyrrolylgruppe, eine 2- Thienyl- oder 3-Thienylgruppe bedeuten, die mit einem oder mehreren Substituenten, die aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und einer Cyanogruppe ausgewählt sind, substituiert sind, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bindung bedeuten, R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bindung bedeuten, R&sup7; eine Hydroxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest bedeutet, p und q 0, 1 oder 2 bedeuten, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder - wenn die Carbonsäuregruppe nicht verestert ist - pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder - gegebenenfalls alkylierte - Aminoniumsalze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, unabhängig wobei R¹ und R² unabhängig voneinander eine Phenylgruppe, eine 2-Methylphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluor-2-methylphenylgruppe, eine 3- Methoxyphenylgruppe, eine 3-Fluorphenylgruppe, eine 3- Chlorphenylgruppe, eine 2-Ethylphenylgruppe, eine 2- Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenyl- oder 3-Methyl-2- thienylgruppe bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bedeuten.

5. Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 4, wobei p 0 bedeutet und q 1 oder 2 ist und R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 5, wobei R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

7. Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 5, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Bindung bedeuten.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sup7; eine Hydroxygruppe bedeutet.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sup7; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Ethoxy- oder Methoxygruppe bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, durch Umsetzung eines Hydroxyetherderivats der allgemeinen Formel (IV)

in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, p und q die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der Formel (V)

gebildet wird, in der Z eine geeignete Abgangsgruppe (d.h. Halogen, Tosylat, Mesylat) ist, und, wobei die Verbindung der Formel (V) mit einem Aminosäurederivat der Formel (VI)

umgesetzt wird, in der R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gebildet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden, durch Umsetzung eines Acetaldehydderivates der Formel (II)

in der R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

in der Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen oder p- Toluolsulfonat, ist.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden durch Umsetzung eines Acetaldehydderivats der Formel (II)

in der R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einem disubstituierten Alkan der Formel (VII)

in der R&sup8;, p und q die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und Y und Z geeignete Abgangsgruppen, wie Halogen, Tosylat oder Mesylat, sind, wobei ein Vinyletherderivat der Formel

gebildet wird, in der R¹, R², R&sup8;, p, q und Z die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und wobei das Vinyletherderivat der Formel (VIII) mit einem Aminosäurederivat der Formel (VI)

umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gebildet wird.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden, durch Umsetzung nach Anspruch 12, wobei ein Vinyletherderivat der Formel (VIII)

durch Phasentransferreaktion des Aldehydderivats der Formel (II)

mit einem disubstituierten Alkan der Formel (VII)

hergestellt wird.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; alle Wasserstoffatome bedeuten, durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (I), in der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden.

15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, enthaltend zwischen 0,5 und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 500 mg der Verbindung pro Einheitsdosis.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels als Analgetikum, Anxiolytikum, Antidepressivum oder hypnotisches Mittel oder zur Behandlung von Epilepsie oder Muskel- und Bewegungsstörungen.