DE69206889T2 - Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha-3,4,5-tetrahydro-1-(2H)-acenaphthylene-1-Onederivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente - Google Patents

Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha-3,4,5-tetrahydro-1-(2H)-acenaphthylene-1-Onederivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in welcher X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro ist;
  • Y für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht; oder alternativ X und Y zusammen die Gruppe OCH&sub2;O- bilden, in welchem Fall die Positionen X und Y auf der Hälfte des Benzolrings nebeneinander liegen müssen;
  • Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro bedeutet;
  • und n für 0 oder 1 steht;
  • die sich zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen wie der Alzheimer Krankheit eignen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, bei denen X für Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht und Z Wasserstoff oder Halogen ist.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen in der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
  • Der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der genannten C&sub1;-C&sub6;-Alkyle umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-butyl, sec-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine chemische Formel oder eine chemische Bezeichnung alle Stereo- und tautomeren Isomere, sofern solche Isomere existieren.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen stellen gestrichelte Linien fakultative Bindungen und Wellenlinien geometrische Isomere dar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Einsatz eines oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt.
  • In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte kommt den Substituenten X, Y und z die weiter oben angewiesene eweil Bedeutung zu.
    • SCHRITT A:
  • Man läßt eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von Polyphosphorsäure cyclisieren, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Überschuß von Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von 70 bis 125ºC, vorzugsweise bei 85 bis 100ºC, durchgeführt.
    • SCHRITT B:
  • Verbindung III wird mit DDC(2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Benzol, das die azeoptrope Entfernung von Wasser zuläßt. bei einer Temperatur von 60 bis 90ºC, vorzugsweise bei 75 bis 85ºC.
    • SCHRITT C:
  • Eine nach Schritt A oder B erhaltene Verbindung der Formel V wird mit LiN[Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2; bei -90 bis -40ºC, vorzugsweise bei -78 bis -60ºC, umgesetzt; anschließend wird Pyridin-4-carboxaldehyd zugegeben und auf -20 bis +50ºC, vorzugsweise auf -10 bis -25ºC erwärmt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten. Diese Reaktion erlblgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran.
    • SCHRITT D:
  • Verbindung VI wird unter 0,07 bis 3,45 bar (1 bis 50 psi) Wasserstoffdruck, vorzugsweise unter 0,34 bis 1,70 bar (5 bis 25 psi) Wasserstoffdruck mit Hilfe eines geeigneten Katalysators wie Platinoxid hydriert, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten. Diese Hydrierung erfolgt typischerweise in einem geeigneten Medium wie Essigsäure bei einer Temperatur von 16 bis 50ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 16 bis 35ºC.
    • SCHRITTE E:
  • Verbindung VII wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel VIII zur Bildung einer Verbindung der Formel IX. Diese Reaktion erfolgt typischerweise mit Hilfe einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise gemahlenem Kaiiumcarbonat, in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise 2-Butanon bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, vorzugsweise 10 bis 40ºC.
    • SCHRITT F:
  • Verbindung IX wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie etwa eine Kombination von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Dichiormethan oder Dichlormetban/Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von -80 bis -20ºC, vorzugsweise bei -70 bis -40ºC.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen wie etwa der Alzheimer Krankheit.
  • Diese Eignung zur Erleichterung solcher Gedächtnisstörungen zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiege im Gehirn zu erhöhen.
    • Cholinesterase-Hemmtest
  • Cholinesterasen belinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum nach der nachstehend beschriebenen Methode in vitro bestimmt.
    • In vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität im Rattenstriatum
  • Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. Acetylcbolinesterase kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor- Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
  • Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Aizheimer-Dementia eignen könnten.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfung der Anticholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar.
    • Verfahren A. Reagenzien
  • 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
  • (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4;H&sub2;O/100 ml destiliiertes H&sub2;O
  • (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4;7H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
  • (d) 1:10 verdünnen
  • 2. Substrat in Puffer
  • (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 3. DTNB in Puffer
  • (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 4. Eine 2mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0.5 mMol DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergestelit (1:10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; Mol erreicht wird, und auf ihre Aktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.
    • B. Gewebe-Präparation
  • Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Poter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1,0 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.
    • C. Prüfung
  • Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektrophotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.
    • Instrumenteneinstellung
  • Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
  • Programm #6 Kindata:
  • Quelle Vis
  • Wellenlänge 412 nm
  • Sipper keiner
  • Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
  • Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
  • Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 sec für Kinetik)
  • Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
  • Plot ja
  • Spanne autoscale
  • Steigung zunehmend
  • Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
  • Faktor 1
  • Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:
    • Nullprobe:
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
  • 0,8 ml Puffer/Substrat
    • Kontrolle:
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
    • Wirkstoff:
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
  • Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu kontrollieren, und diese Werte werden von dem Kindata-Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.
    • Zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;
  • Die Substratkonzentration beträgt 10mMol und wird im Test 1:2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMoL beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
  • % Hemmung = Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff/Steigung Kontrolle x100
  • Die IC&sub0;-Werte werden nach der log-Probit-Analyse errechnet.
  • Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Physostigmin (Referenzverbindung) sind in Tabelle I dargestellt. TABELLE 1 Verbindung Hemmkonzentration, AChE im Gehirn (uMol) 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on-hydrochlorid 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on-hydrochlorid (Referenzverbindung) Physostigmin
  • Diese Eignung zeigt sich ferner in der Fähigkeit dieser Verbindungen, cholinergische Gedächtnisstörungen zu beheben, die im nachstehend beschriebenen Dunkelkammervermeidungstest gezeigt wird.
    • Dunkelkammervermeidungstest
  • In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blokkiert, der bewirkt daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin biockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Äusdrück kommt. Die Ergebnisse einer erfindungsgemaßen Verbindung sowie von Pilocarpin (Referenzverbindung) sind in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht s.c.) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on-hydrochlorid Pilocarpin
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, 2-Naphthalensulfonsäure und Oxalsäure.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% der Wirkstoffe enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittet wie kolloidales Siiiciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge Wirkstoff in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetat, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Beispieie der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol
  • 2-[[N-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol
  • 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[(N-Benzyipiperidin-4-yl)methyl]-6-methoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methoxy-2a,3,4,5 -teträhydro-1(2H)- acenaphthylen-1-on
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-on
  • 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-6,7-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-on
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-diethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-dimethoxy-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[[N-(3-Nitrobenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-methylendioxy-2a,34,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-on
  • Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung der Erfindung.
    • BEISPIEL 1 7,8-Dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 135 g Polyphosphorsäure bei 90ºC wurden 18,9 g 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenessigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 4 bis 5 Minuten lang bei 85-90ºC gerührt, wobei die Wärmequelle während der ersten paar Minuten nach der Zugabe entfernt wurde. Zu dem gerührten Gemisch wurden dann weitere 100 g Polyphosphorsäure bei 80ºC zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten bei 75-85ºC gerührt, auf 50ºC abkühlen gelassen und mit 350 g Eiswasser behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, auf 20 bis 25ºC abgekühlt, zweimal mit Ether exträhiert, nacheinander mit Wasser, zweimal mit 5% Natriumhydroxidlösung, Wasser, 3%iger Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die resultierende Lösung wurde getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das Produkt wurde in einem geringen Volumen Ethylacetat gelöst und durch Flash-Kieselgel filtriert, wobei mit 15% Ethylacetat/Hexanen eluiert wurde und ergab 12,6 g 7,8-Dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on, Schmp. 80-84º.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub3;: 72,39% C 6,94% H
  • Gefunden: 72.57 % C 6.93% H
    • BEISPIEL 2 7,8-Dimethoxy-1(2H)-acenaphthylen-1-on
  • Ein Gemisch aus 3,0 g 7,8-Dimethoxy-2a,3,4,5-teträhydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on, 3 g DDC (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon) und 24 ml azeotropisch getrocknetem Benzol wurde 45 Minuten bei 75-85ºC gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Weitere 3 g DDC wurden zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 1,25 h bei 75-85ºC gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Benzol verdünnt, und der feste Rückstand wurde mit Benzol gewaschen. Das Fiitrat wurde mit Dichlormethan als Elutionsmittel durch Kieselgel Flash-chromatographiert und ergab 1,36 g 7,8-Dimethoxy-1(2H)-acenaphthylen-1-on. Das Produkt wurde mit 25% Ethylacetat/Hexanen erneut durch Kieselgel Flash-chromatographiert und ergab 1,17 g eines analytisch reinen Feststoffes, Schmp. 81-83º.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub3;: 73,67% C 5,30% H
  • Gefunden: 73,64% C 5,33% H
    • BEISPIEL 3 trans-7,8-Dimethoxy-2-[(pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-on
  • Zu einer Lösung von 12,1 g Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in 200 ml wasserfreiem THF bei -65 bis -75ºC wurde eine Lösung von 16,8 g 7,8-Dimethoxy-2a,3,4,5-teträhydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on in 325 ml wasserfreiem THF zugetropft. Die Lösüng wurde ein Stunde lang bei -70 bis -75ºC gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 6,9 ml (7,73 g) Pyridin-4-carboxaldehyd in 300 ml wasserfreiem THF zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -70 bis -75ºC und anschließend 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl gewaschen, danach getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), fiitriert und zu einem Öl eingeengt. Durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit 60%, 70% und 100% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab nach der Verdampfung des Lösemittels 1,8 g reines trans-7,8-Dimethoxy-2- [(pyridin-4-yl]methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on neben 4,95 g eines mit geringen Mengen der cis-Verbindung kontaminierten trans-Produktes. Gesamtausbeute: 6,75 g.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub3;: 74,75% C 5,96% H 4,36% N
  • Gefunden: 74,76 % C 5,90% H 4,34% N
    • BEISPIEL 4 2-[(N-Benzylpiperidin4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-i-ol
  • Ein Gemisch aus 4,08 g 2-[(Pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen- 1-on gelöst in 64 ml Essigsäure und 0,81 g PtO&sub2; (mit Essigsäure genetzt) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter H&sub2; [0.68 bis 1,36 bar] (10 bis 20 psi) geschüttelt. Das Gemisch wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat unter Hochvakuum eingeengt. Das Öl wurde dann in 120 ml 2-Butanon gelöst. Zu der Lösung wurden 12,0 g gemahlenes KOH und anschließend 1,4 ml Benzylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingeengt. Das Material wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20% Aceton/Hexan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und 3 h bei 110ºC getrocknet. Man erhielt 1,6 g 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,3,4,5-hexähydroacenaphthylen-1-ol, Schmp. 145-147.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;NO: 83,06% C 8,64% H 3,87% N
  • Gefunden: 82,96 % C 8,63% H 3.92% N
    • BEISPIEL 5 2-[[N-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol- hydrochloridmonohydrat
  • Ein Gemisch aus 1,25 g Platin(IV)oxid, 6,27 g 2-[(Pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaphthylen-1-on und 100 ml Essigsäure wurde 24 h unter H&sub2; [1,02 barg (15 psi) geschüttelt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter Hochvakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in 187 ml 2-Butanon gelöst. Zu der Lösung wurden 179 gemahlenes Kaliumcarbonat und anschließend 2,37 ml 4-Fluorbenzylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt, filtriert, das Präzipitat wurde mit 2-Butanon gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das verbleibende Öl wurde mittels HPLC mit 20% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und etherische HCl wurde zugegeben, bis die Lösung sauer eingestellt war. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert und unter Hochvakuum zunächst bei Raumtemperatur und anschließend bei 110ºC 24h getrocknet. Man erhielt 2,1 g 2-[[N-(4-Fluorbenzyl)- piperidin-4-yl] methy]-1,2,2a,3,4,5 -hexähydroacenaphthylen-1-olhydrochloridmonohydrat, Schmp. 138-148.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;ClFNO&sub2;: 69,18% C 7,60% H 3,23% N
  • Gefunden: 69,20% C 7,28% H 3,23% N
    • BEISPIEL 6 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on- hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,76 ml Oxalylchlorid in 20 ml DCM (Dichlormethan) bei -60 bis -70ºC wurde eine Lösung von 1,30 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) in 10 ml DCM zugetropft. Die Lösung wurde 4 min bei -60 bis -70ºC gerührt. Zu der Lösung wurde ein Gemisch von 2,78 g 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexähydroacenaphthylen-1-ol in 10 ml DCM und 8 ml DMSO zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 15 min bei -70 bis -60º C gerührt. Zu der Lösung wurde dann 5,6 ml Triethylamin zugegeben, anschließend wurde das Gemisch 5 min bei -70 bis -60ºC gerührt. Nach Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit DCM verdünnt, nacheinander mit kaltem Natriumcarbonat, Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen und die Wasser-Waschlösung wurde mit Ether exträhiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit 40% Ethylacetat/Hexanen und anschließend 50% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und zu einem Öl eingeengt, das in Ether gelöst und durch Zugabe von etherischem Hydrogenchlorid ausgefällt wurde. Nach Filtration und anschließender Trocknung bei 113º (2mm) erhielt man 1,72 g analytisch reines 2-[(N-Benzyl- piperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-onhydrochlorid. Durch Umkristallisierung aus Ethanol erhielt man farblose Plättchen, Schmp. 245-251 (Zers.).
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClNO: 75,83% C 7,64% H 3,54% N
  • Gefunden: 76,01%C 7,54%H 3,51%N
    • BEISPIEL 7 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol- hydrochlorid
  • Eine Suspension von 5,03 g 2-[(Pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on, 80 ml Essigsäure und 1,0 g PtO&sub2; wurde 30 Minuten unter [1,36 bar] (20 psi) H&sub2;, 1 Stunde unter [1,36 bis 0,68 bar] (20 bis 10 psi) und 12 Stunden unter [0,68 bar] (10 psi) geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt, das durch Azeotropierung mit Toluol weiter getrocknet wurde. Der Rückstand wurde in 150 ml 2-Butanon gelöst, zu dem 15 g gemahlenes Kaliumcarbonat und anschließend 1,9 ml 95%iges m-Fluorbenzylbromid zugegeben wurden. Die Suspension wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit 2-Butanon gewaschen. Das Filtrat wurde auf Kieselgel mit 40% Ethylacetat/Hexanen und anschließend 50% Ethalacetat/Hexanen Flash-chromatographiert. Die reinen produkthaitigen Fraktionen wurden verreint und zu einem weißen Feststoff eingeengt (3,22 g). Das Produkt wurde aus Cyclohexan urnkristallisiert, getrocknet, in Ether gelöst und mit etherischer HCl als weißer Feststoff ausgefällt. Der Feststoff wurde mittels Filtration isoliert und 1,5 Stunden lang bei 110º getrocknet. Man erhielt analytisch reines 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin- 4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-olhydrochlorid, Schmp. 118-168º.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClFNO: 72,19% C 7,51% H 3,37%N
  • Gefunden: 71,98% C 7,54% H 3,33% N
    • BEISPIEL 8 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1- onhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,96 ml Oxalylchlorid in 20 ml Methylenchlorid bei -50 bis -60ºC wurde eine Lösung von 1,63 ml DMSO und 0,96 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wurde 4 Minuten gerührt; danach wurde eine Lösung von 3,70 g 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthyien-1-ol in 13 ml Methylenchlorid und 10 ml DMSO zugetropft. Das Raktionsgemisch wurde 15 Minuten nachgerührt, anschließend wurden 7,10 ml Et&sub3;N zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Methylenchlorid/Na&sub2;CO&sub3; gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit Wasser und Salzlake gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und etherische HCl wurde zugegeben, bis die Lösung sauer wurde. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether trituiert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur und anschließend bei 110ºC 2 Stunden lang getrocknet. Man erhielt 2,2 g 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl[methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-onhydrochlorid, Schmp. 220-222.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClFNO: 72,54% C 7,06% H 3,38% N
  • Gefunden: 72,39% C 7,09% H 3,36% N

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I
in welcher X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro ist; Y für Wasserstoff oder C&sub1;-c&sub6;- Alkoxy steht; oder alternativ X und Y zusammen die Gruppe -OCH&sub2;O- bilden, in welchem Fall die Positionen X und Y auf der Hälfte des Benzolrings nebeneinander liegen müssen; Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro bedeutet und n für 0 oder 1 steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht und Z Wasserstoff oder Halogen ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher X für Wasserstoff und Z für Wasserstoff oder Fluor steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(N-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaphthylen-1-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-[(N-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaphthylen-1-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5- hexahydro-acenaphthylen-1ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon handelt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-[[N-(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5- tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit Wirksamkeit zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII,
in welcher X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung der Formel VIII
in welcher Z die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung erhalten und n für 1 steht.
b) Wahlweise Oxidieren einer nach Schritt a) erhaltenen Verbindung der Formel I zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher X, Y und Z wie vorstehend angegeben definiert sind und n für 0 steht.
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