DE69231817T2 - Carbamatderivate von 4-Amino-3-Isoxazolidinonen und 3-Amino-1-Hydroxypyrrolidinon-2-onen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Carbamatderivate von 4-Amino-3-Isoxazolidinonen und 3-Amino-1-Hydroxypyrrolidinon-2-onen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Carbamat-Derivate von 4-Amino-3-isoxazolidinonen und 3- Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-onen, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente.
  • WO-A-8808708 beschreibt bestimmte Galanthamin-Analoge und ihre Herstellung und Anwendung zur Behandlung der Alzheimer Krankheit.
  • EP-A-0253372 beschreibt bestimmte Pysostigmin-Analoge und ihre Herstellung und Anwnedung als gedächtnissteigernde und analgetische Wirkstoffe.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der nachstehend dargestellten Formel I bereit,
  • in welcher
  • oder
  • darstellt, wobei
  • R&sub4; für Wasserstoff oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
  • R&sub5; für Wasserstoff oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
  • X für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy steht;
  • R&sub1; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
  • R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und
  • R&sub3; ihr Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (bis zu C&sub6;)-Alkenyl, (bis zu C&sub6;)-Alkynyl, Phenyl-(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, Formyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl steht;
  • wobei Phenyl bei jedem Auftreten wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro sind;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon;
  • wobei diese Verbindungen sich zur Linderung von verschiedenen Gedächtnisstörungen eignen, die durch ein cholingerges Defizit gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die Alzheimer Krankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umfassen auch die nachstehend dargestellten Verbindungen der Formeln IV und VI.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die nachstehenden Definitionen für die gesamte Beschreibung sowie die begefügten Ansprüche.
  • Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der genannten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyle umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl sowie geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfasst eine angegebene chemische Formel oder Bezeichnung auch alle gegebenenfalls vorhandenen geometrischen, Stereo-, optischen und tautomeren Isomere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe von einem oder mehreren der nachstehend aufgeführten Syntheseschritte hergestellt.
  • In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte kommen den Bezeichnungen X, R und R&sub1; bis R&sub5; die vorstehend zugewiesenen Bedeutungen zu, sofern nichts anderes angegeben ist.
    • SCHRITT A
  • Eine Verbindung der Formel VIII (für deren Synthese siehe beispielsweise Hamer et al., US-A- 4 791 107) wird in situ hydrolysiert und mit einer Verbindung der Formel IX gekoppelt, in welcher R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit der Ausnahme, dass keiner der Substituenten R&sub4; oder R&sub5; Wasserstoff sein darf, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten.
  • Diese Reaktion erfolgt typischerweise, indem zunächst eine Verbindung der Formel VIII mit einer starken Base wie Kalium-tert-butoxid bei einer Temperatur von 0ºC bis 25ºC umgesetzt wird, und anschließend Carbonyldiimidazol und Verbindung IX zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, und das resultierende Gemisch bei einer Temperatur von -30ºC bis +25ºC gerührt wird.
  • Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IX, in welchen R für
  • steht, wird der Leser beispielsweise auf EP-A-0,318,091 (1989) verwiesen. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IX, in welchen R
  • darstellt, wird der Leser auf J. Med. Chem., 13, 1013 (1970) verwiesen.
    • SCHRITT B
  • Eine Verbindung der Formel XV, die in SCHRITT A erhalten wurde, wird in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff mit 1,4-Cyclohexadien umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XVI zu erhalten (Wasserstoff-Übertragungsreaktion, siehe Felix et al., J. Org. Chem 43, 4194 (1978)). Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise wasserfreies Ethanol bei einer Temperatur von 0º bis 25º durchgeführt.
    • SCHRITT C
  • Eine Verbindung der Formel XVII, die in SCHRITT A erhalten wird, wird einer Hydrierungsreaktion unterzogen, die auf herkömmliche, dem Fachmann bekannte Weise durchgeführt wird, um eine Verbindung der Formel XVITI zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich für die Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch ein cholinerges Defizit gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die Alzheimer Krankheit.
  • Die Wirksamkeit zur Linderung solcher Gedächtnisstörungen zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu steigern.
    • Cholinesterase-Hemmtest
  • Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinerge Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität nach der im folgenden beschreibenen Methode in vitro in Rattenstriatum bestimmt.
    • In vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum
  • Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn korreliert in etwa mit der cholinergen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
  • Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinerg innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung der Alzheimer Krankheit eignen könnten.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfung der Acetylcholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar.
    • Verfahren
  • A. Reagenzien
  • 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
  • (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; · H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (b) 13,40 g Na&sub2;HPO&sub4; · 7 H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
  • (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
  • (d) 1 : 10 verdünnen
  • 2. Substrat in Puffer
  • (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 3. DTNB in Puffer
  • (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
  • (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
  • 4. Eine 2 mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergestellt (1 : 10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; Mol erreicht wird, und auf ihre Aktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.
    • B. Gewebe-Präparation
  • Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1,0 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.
    • C. Prüfung
  • Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektrophotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.
    • Instrumenteneinstellung
  • Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
  • Programm #6 Kindata:
  • Quelle Vis
  • Wellenlänge 412 nm
  • Sipper keiner
  • Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
  • Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
  • Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik)
  • Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
  • Plot ja
  • Spanne autoscale
  • Steigung zunehmend
  • Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
  • Faktor 1
  • Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:
  • Nullprobe: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
  • 0,8 ml Puffer/Substrat
  • Kontrolle: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
  • Wirkstoff: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
  • 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
  • Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu prüfen, und diese Werte werden von dem Kindata- Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.
    • Zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;
  • Die Substratkonzentration beträgt 10 mMol und wird im Test 1 : 2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMol beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
  • % Hemmung = Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff / Steigung Kontrolle · 100
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden nach der log-Probit-Analyse errechnet.
  • Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und einer Referenzverbindung sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • Tabelle 1 Verbindung IC&sub5;&sub0; (uMol)
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8- trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1- (hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]carbamat 0,067
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8- trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenyl- methyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]carbamat- hemihydrat 0,50
  • (3a5-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8- trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl- [2-oxo-1-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl] carbamat, Citratsalz 2,31
  • (Referenzverbindung) Physostigmin 0,034
  • Diese Eignung zeigt sich ferner in der Fähigkeit dieser Verbindungen, im nachstehend beschriebenen Dunkelkammervermeidungstest cholinerge Gedächtnisstörungen zu beheben.
    • Dunkelkammervermeidungstest
  • In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch eine wirkungsvolle Prüfsubstanz blockiert, so daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt.
  • Die Ergebnisse einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von Tacrin (Referenzverbindung) sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung oder verbesserten Löslichkeit in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Additionssalze geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie etwa Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2- Naphthalensufonsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoffe enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Bespiele erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen:
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenylmethoxy)- 3-oxo-4R-isoxazolidinyl]carbamat;
  • 3aS-cis1,2,3,3,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[-2-oxo-1- (phenylmethoxy)-3R-pyrrohdlnyl]carbarnat
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(hydroxy)- 3R-pyrrolidinyl] carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenylmethyl)-3 - oxo-4S-isoxazolidinyl]carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1- (phenylmethoxy)-3 5-pyrrolidinyl] carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(hydroxy)- 3S-pyrrolidinyl]carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,2,3,3a,8,8a-Hex ahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenylethyl)-3- oxo-4R-isoxazolidinyl]carbamat;
  • (3a5-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenylethyl)-3 - oxo-4S-isoxazolidinyl]carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1- (phenylethoxy)-3S-pyrrolidinyl]carbamat;
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4Risoxazolidinyl]carbamat; und
  • (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4Sisoxazolidinyl]carbamat.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
    • Beispiel 1 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl- [2-(phenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]carbamathemihydrat
  • In ein Reaktionssystem, das völlig frei von Luft und Feuchtigkeit war, wurden Physostigmin als freie Base (0,55 g) und entgastes, wasserfreies Tetrahydrofuran (THF, 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, mit Kalium-tert-butoxid (0,22 g) behandelt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Die Temperatur wurde auf -30ºC abgesenkt, und das Gemisch wurde mit Eisessig (0,10 ml) und Carbonyldiimidazol (0,26 g) versetzt und vier Stunden lang auf -30ºC gehalten. Anschließend wurde eine Lösung aus 4-Amino-2- (phenylnethyl)-3-isoxazolidinon (0,38 g) in THF (2 ml) und Eisessig (0,56 ml) zugegeben, und man ließ das gerührte Gemisch über Nach auf Raumtemperatur kommen. Das THF wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen. Das Gemisch wurde nacheinander mit Salzlake (2 · 50 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) und Salzlake (1 · 50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem dunkel-bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das mittels präparativer HPLC (Kieselgel) mit 5% Methanol in Dichlormethan als Lösungsmittel und Elutionsmitttel gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und zu einem gelben Schaum eingeengt (0,40 g), dessen Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) bestätigt wurde.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; · ¹/&sub2; H&sub2;O: 64,64% C 6,56% H 12,58% N
  • Gefunden: 64,94% C 6,47% H 12,94% N
    • Beispiel 2 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl- [2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]carbamat
  • Ein 50 ml 3-Hals-Rundkolben wurde evakuiert und mit N2 gespült, um jegliche Luft und Feuchtigkeit zu entfernen. Physostigmin (0,64 g), gefolgt von wasserfreiem THF (7 ml, frisch entgast), wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf -5ºC gekühlt und über einen Gooch-Filter mit Kalium-tert-butoxid (0,287 g) versetzt. Das Gemisch, das leuchtend gelb wurde, wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten lang unter N&sub2; gerührt. Die Temperatur wurde auf -30ºC (Trockeneis/MeOH-Bad) abgesenkt, und Essigsäure (0,13 ml), gefolgt von Carbonyldiimidazol (0,27 g) wurde zugegben. Die Lösung, die eine hellrote bis -braune Farbe annahm, wurde 3,5 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Eine Lösung von (3R)-3-Amino-1- phenylmethoxypyrrolidin-2-on (0,48 g) im THF (2 ml) wurde zusammen mit Essigsäure (0,70 ml) über eine Kanüle zugegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit gesätttigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das THF wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Das Gemisch wurde zweimal mit Salzlake extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Das Material wurde mittels präparativer HPLC (Kieselgelsäule) mit 5% Methanol in DCM als Lösungsmittel und Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Man erhielt 0,27 g eines Schaums, der mit Diethylether und Hexan trituriert wurde, um einen Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt (55-65ºC) zu erhalten.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;: 66,65% C 6,71% H 12,44% N
  • Gefunden: 66,03% C 6,71% H 12,28%N
    • Beispiel 3 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl- [2-oxo-1-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]carbamat, Citratsalz
  • Zu einer Lösung von (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl- [2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]carbamat (0,26 g) in waserfreiem Ethanol (6 ml) wurden 10% Palladium auf Aktivkohle (0,24 g) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. 1,4-Cyclohexadien (0,90 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden lang gerührt. Die Produktbildung wurde mittels TLC unter Verwendung von 2% FeCl&sub3;(Ethanol) als Anfärbereagens nachgewiesen. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und wiederholt mit Ethanol gefolgt von Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel) mit Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, um einen hellbraunen Feststoff (0,15 g) zu erhalten. Das Material wurde in wasserfreiem Diethylether suspendiert, und Methanol wurde zugetropft, bis sich das gesamte Material gelöst hatte. Ein Äquivalent einer 0,1 M Lösung von Zitronensäure in Diethylether wurde zugegeben. Das ausgefällte Salz wurde filtriert und unter reduziertem Druck über Toluol getrocknet, Schmp. 133ºC - 135-ºC. Die Reinheit der Substanz wurde mittels Dünnschichtchromatographie betstätigt.
    • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub1;&sub1; · 52,17% C 5,84% H 10,14% N
  • Gefunden: 52,05% C 5,98% H 10,19% N

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I
in welcher R
oder
darstellt,
wobei
R&sub4; für Wasserstoff oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
R&sub5; für Wasserstoff oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
X für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy steht;
R&sub1; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht;
R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und
R&sub3; für Wasserstoff oder (Cl-C&sub6;)-Alkyl, (bis zu C&sub6;)-Alkenyl, (bis zu C&sub6;)-Alkynyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Formyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl steht;
wobei Phenyl bei jedem Auftreten wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro sind;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub4; für Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl stehen und X Wasserstoff darstellt, wobei Phenyl wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; für Methyl stehen und X Wasserstoff ist, R&sub4; für Benzyl und R&sub5; für Wasserstoff oder Benzyl steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl] carbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-(phenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl] carbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl] carbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels mit Wirksamkeit zur Linderung von Gedächtnisstörungen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VIII
in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt, und Umsetzen des resultierenden Zwischenprodukts mit einer Verbindung der Formel RNH&sub2;, in welcher R die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, in Gegenwart von Carbonyldiimidazol.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in welcher R für die Gruppe
steht und R&sub5; Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl darstellt, wobei Phenyl wahlweise wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, mit 1,4-Cyclohexadien in der Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R die vorstehend angegebene Gruppe darstellt und R&sub5; Wasserstoff ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9, umfassend die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, in welcher R für die Gruppe
steht, in welcher R&sub5; Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl darstellt, wobei Phenyl wahlweise wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R die vorstehend angegebene Gruppe ist und R&sub5; für Wasserstoff steht.
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