JP2703157B2 - 4−アミノ−3−イソオキサゾリジノン類、3−アミノ−1−ヒドロキシピロリジン−2−オン類および1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸類似体のカルバメート誘導体 - Google Patents
4−アミノ−3−イソオキサゾリジノン類、3−アミノ−1−ヒドロキシピロリジン−2−オン類および1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸類似体のカルバメート誘導体Info
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Description
【0001】
【発明の構成】本発明は下記の式I R1HN−COOR2 (I) を有する化合物に関する。
【0002】上記式IにおいてR1は下記の基
【化12】 (ここでnは1または2であり;R3はヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R
4は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり;R5は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり;そしてR6は
水素または低級アルキルであるが、ただしR6が低級ア
ルキル基である場合にはそれはメチレン水素原子のうち
の1つを置き換えるものとする)であり、そしてR2は
下記の基
級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R
4は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり;R5は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり;そしてR6は
水素または低級アルキルであるが、ただしR6が低級ア
ルキル基である場合にはそれはメチレン水素原子のうち
の1つを置き換えるものとする)であり、そしてR2は
下記の基
【化13】 (ここでXは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり;R7は低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり;R8は水素または低級アルキルで
あり;R9は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル、低級
アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル
または低級アルコキシカルボニルであり;R10は水素、
低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキ
ルカルボニルであり;そしてR11は水素、低級アルキル
またはアリール低級アルキルである)である。
アルコキシであり;R7は低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり;R8は水素または低級アルキルで
あり;R9は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル、低級
アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル
または低級アルコキシカルボニルであり;R10は水素、
低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキ
ルカルボニルであり;そしてR11は水素、低級アルキル
またはアリール低級アルキルである)である。
【0003】該化合物はコリン作用性欠損を特徴とする
種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病の軽減に有
用である。
種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病の軽減に有
用である。
【0004】本発明の式Iの化合物は下記の式II〜VII
を有する化合物を包含する。
を有する化合物を包含する。
【0005】
【化14】
【0006】
【化15】
【0007】
【化16】
【0008】
【化17】
【0009】特記しない限り本明細書中では下記の定義
を適用する。「低級アルキル」の用語は1〜6個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。該低級アルキルの例にはメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル並びに
直鎖状および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルがある。
を適用する。「低級アルキル」の用語は1〜6個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。該低級アルキルの例にはメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル並びに
直鎖状および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルがある。
【0010】「アリール」の用語は、置換基の各々が独
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロである置換基
1、2または3個で場合により置換されているフェニル
基を意味する。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロである置換基
1、2または3個で場合により置換されているフェニル
基を意味する。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。
【0011】本明細書中において、記載の化学式または
化学名は幾何異性体、立体異性体、光学異性体および互
変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合に
包含する。
化学名は幾何異性体、立体異性体、光学異性体および互
変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合に
包含する。
【0012】〔製造方法〕本発明化合物は1種以上の下
記合成工程を用いることによって製造される。この合成
工程の記載中、n、XおよびR1〜R11の表示は特記し
ない限り前記の各意味を有する。
記合成工程を用いることによって製造される。この合成
工程の記載中、n、XおよびR1〜R11の表示は特記し
ない限り前記の各意味を有する。
【0013】工程A 式VIIIの化合物(合成に関しては例えばHamer et al.,
米国特許第4,791,107号参照)を反応系中におい
て加水分解し、次に式IX〔ここでR1は前記の定義を有
するが、R4またはR5(R1を定義しかつR1の一部分を
構成するのに用いられている)のいずれもは水素である
ことはできない〕の化合物と結合させると式Xの化合物
が得られる。
米国特許第4,791,107号参照)を反応系中におい
て加水分解し、次に式IX〔ここでR1は前記の定義を有
するが、R4またはR5(R1を定義しかつR1の一部分を
構成するのに用いられている)のいずれもは水素である
ことはできない〕の化合物と結合させると式Xの化合物
が得られる。
【0014】
【化18】
【0015】この反応は代表的には最初に化合物VIIIを
強塩基例えばカリウムt−ブトキシドと約0°〜25℃
において反応させ、次いで反応混合物にカルボニルジイ
ミダゾールおよび化合物IXを加え、得られた混合物を約
−30°〜+25℃で撹拌することにより遂行される。
強塩基例えばカリウムt−ブトキシドと約0°〜25℃
において反応させ、次いで反応混合物にカルボニルジイ
ミダゾールおよび化合物IXを加え、得られた混合物を約
−30°〜+25℃で撹拌することにより遂行される。
【0016】R1が下記の基
【化19】 である式IXの出発化合物の製造については、例えばヨー
ロッパ特許出願第0,318,091号(1989)を参
照できる。
ロッパ特許出願第0,318,091号(1989)を参
照できる。
【0017】R1が下記の基
【化20】 である式IXの出発化合物の製造については、J. Med. Ch
em., 13,1013(1970)を参照できる。
em., 13,1013(1970)を参照できる。
【0018】工程B 式XIで示されるガランタミンまたは置換ガランタミン類
似体を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中において
カルボニルジイミダゾールと約0°〜30℃で反応さ
せ、次いで得られた反応中間体を酢酸の存在下で化合物
IXと約0°〜40℃において反応させると式XIIの化合
物が得られる。
似体を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中において
カルボニルジイミダゾールと約0°〜30℃で反応さ
せ、次いで得られた反応中間体を酢酸の存在下で化合物
IXと約0°〜40℃において反応させると式XIIの化合
物が得られる。
【0019】
【化21】
【0020】ガランタミンはヒガンバナ科植物(amaryl
lidaceae=コーカシアスノードロップ)から単離される
天然産物であって、今日では商業的に入手できる。ガラ
ンタミンの全合成に関しては、例えばBarton and Kirb
y, J. Chem. Soc., 1962, 806;Koga, Heterocycles,
8, 277(1977);およびSzewczyk et al., J. Heterocy
clic Chem., 25, 1809(1988)を参照できる。
lidaceae=コーカシアスノードロップ)から単離される
天然産物であって、今日では商業的に入手できる。ガラ
ンタミンの全合成に関しては、例えばBarton and Kirb
y, J. Chem. Soc., 1962, 806;Koga, Heterocycles,
8, 277(1977);およびSzewczyk et al., J. Heterocy
clic Chem., 25, 1809(1988)を参照できる。
【0021】前記と同様に、式XIIIの化合物をカルボニ
ルジイミダゾールと反応させ、得られた反応中間体を前
記と実質的に同一の手法で化合物IXと反応させると、式
XIVの化合物が得られる。
ルジイミダゾールと反応させ、得られた反応中間体を前
記と実質的に同一の手法で化合物IXと反応させると、式
XIVの化合物が得られる。
【0022】
【化22】
【0023】工程C 工程AまたはBで得られた式XVの化合物を炭素上パラジ
ウムの存在下で1,4−シクロヘキサジエンと反応させ
ると式XVIの化合物が得られる(水素転移反応、Felix e
t al., J. Org. Chem., 43, 4194(1978)参照)。この
反応は代表的には適当な溶媒例えば無水エタノールの存
在下で約0〜25°で遂行される。
ウムの存在下で1,4−シクロヘキサジエンと反応させ
ると式XVIの化合物が得られる(水素転移反応、Felix e
t al., J. Org. Chem., 43, 4194(1978)参照)。この
反応は代表的には適当な溶媒例えば無水エタノールの存
在下で約0〜25°で遂行される。
【0024】
【化23】
【0025】工程D 工程AまたはBで得られた式XVIIの化合物を、当技術で
知られている常套手法で行う水素化反応に付すと式XVII
Iの化合物が得られる。
知られている常套手法で行う水素化反応に付すと式XVII
Iの化合物が得られる。
【0026】
【化24】
【0027】
【本発明化合物の効果】式Iの本発明化合物はコリン作
用性欠損を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツ
ハイマー病の治療に有用である。
用性欠損を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツ
ハイマー病の治療に有用である。
【0028】このような記憶機能障害を軽減させる活性
は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しかつそれにより脳中のアセチルコリンレベルを
増加させ得る能力によって証明される。
は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しかつそれにより脳中のアセチルコリンレベルを
増加させ得る能力によって証明される。
【0029】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエスタラー
ゼ(AChE)分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害を
インビトロで測定した。
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエスタラー
ゼ(AChE)分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害を
インビトロで測定した。
【0030】インビトロでのラット線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。AChEは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配におおよそ相関し、サブ分画化(subfractionatio
n)は神経末端において最高レベルを示す。
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。AChEは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配におおよそ相関し、サブ分画化(subfractionatio
n)は神経末端において最高レベルを示す。
【0031】AChEの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。AChEの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、AChE阻害剤はまたアルツハイマー症の
治療にも有益でありうることが示唆された。
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。AChEの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、AChE阻害剤はまたアルツハイマー症の
治療にも有益でありうることが示唆された。
【0032】本発明ではコリンエステラーゼ活性を検定
するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bioc
hem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bioc
hem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
【0033】操作 A.試薬 1.0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2 (a) 6.85g NaH2PO4・H2O/100ml蒸留
H2O (b) 13.40g Na2HPO4・7H2O/100ml
蒸留H2O (c) pHが7.2になるまで(a)を(b)に加える (d) 1:10に希釈する 2.緩衝液中の基質 (a) 198mgアセチルチオコリンクロライド(10m
M) (b) 0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2(試薬1)を用い
て100mlにする 3.緩衝液中のDTNB (a) 19.8mg 5,5−ジチオビスニトロ安息香酸(D
TNB)(0.5mM) (b) 0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2(試薬1)を用い
て100mlにする 4.供試薬物の2mM原液は適当な溶媒中で、0.5mM D
TNB(試薬3)を用いて定容量になるまで加えて調製
される。薬物を、最終濃度(キュベット中の)が10-4
Mであるように連続的に希釈(1:10)し次いで活性
についてスクリーニングする。活性である場合には、I
C50値をその後の各濃度の阻害活性から測定する。
H2O (b) 13.40g Na2HPO4・7H2O/100ml
蒸留H2O (c) pHが7.2になるまで(a)を(b)に加える (d) 1:10に希釈する 2.緩衝液中の基質 (a) 198mgアセチルチオコリンクロライド(10m
M) (b) 0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2(試薬1)を用い
て100mlにする 3.緩衝液中のDTNB (a) 19.8mg 5,5−ジチオビスニトロ安息香酸(D
TNB)(0.5mM) (b) 0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2(試薬1)を用い
て100mlにする 4.供試薬物の2mM原液は適当な溶媒中で、0.5mM D
TNB(試薬3)を用いて定容量になるまで加えて調製
される。薬物を、最終濃度(キュベット中の)が10-4
Mであるように連続的に希釈(1:10)し次いで活性
についてスクリーニングする。活性である場合には、I
C50値をその後の各濃度の阻害活性から測定する。
【0034】B.組織調製 雄のウィスター(Wistar)ラットを断頭し、脳を迅速に
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム(Potter-Elvehjem)ホモジナイザ
ーを用いて19容量(約7mg蛋白質/ml)の0.05M
燐酸塩緩衝液、pH7.2中で均質化する。該ホモジネー
トの25μlアリコートを1.0mlのビヒクルまたは種
々の濃度の供試薬物に加えついで37℃で10分間プレ
インキュベートする。
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム(Potter-Elvehjem)ホモジナイザ
ーを用いて19容量(約7mg蛋白質/ml)の0.05M
燐酸塩緩衝液、pH7.2中で均質化する。該ホモジネー
トの25μlアリコートを1.0mlのビヒクルまたは種
々の濃度の供試薬物に加えついで37℃で10分間プレ
インキュベートする。
【0035】C.検定 酵素活性をベックマン(Beckman)DU−50分光光度
計で測定する。該手法はIC50測定のためおよび反応速
度定数(kinetic constant)の測定のために使用するこ
とができる。
計で測定する。該手法はIC50測定のためおよび反応速
度定数(kinetic constant)の測定のために使用するこ
とができる。
【0036】器具の設定 Kinetics Soft-Pac Module #598273(10) Program #6 Kindata: ソース(Source)− Vis 波長(Wavelength)− 412nm シッパー(Sipper)− なし キュベット(Cuvettes)− 自動6−サンプラー使用の
2mlキュベット ブランク(Blank)− 基質濃度毎に1つ 間隔時間(Interval time)− 15秒(反応速度について
は15秒または30秒) 全時間(Total time)− 5分(反応速度については5
分または10分) プロット(Plot)− イエス スパン(Span)− 自動目盛り スロープ(Slope)− 増加 結果(Results)− イエス(スロープを与える) ファクター(Factor)− 1
2mlキュベット ブランク(Blank)− 基質濃度毎に1つ 間隔時間(Interval time)− 15秒(反応速度について
は15秒または30秒) 全時間(Total time)− 5分(反応速度については5
分または10分) プロット(Plot)− イエス スパン(Span)− 自動目盛り スロープ(Slope)− 増加 結果(Results)− イエス(スロープを与える) ファクター(Factor)− 1
【0037】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 ブランク:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB 0.8ml緩衝液/基質 対照:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB/酵素 0.8ml燐酸塩緩衝液/基質 薬物:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB/薬物/酵素 0.8ml燐酸塩緩衝液/基質
ットに下記のように加える。 ブランク:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB 0.8ml緩衝液/基質 対照:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB/酵素 0.8ml燐酸塩緩衝液/基質 薬物:0.8ml燐酸塩緩衝液/DTNB/薬物/酵素 0.8ml燐酸塩緩衝液/基質
【0038】ブランク値を各実験に対して、基質の非酵
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をカ
イネティックスソフト−パックモジュール(Kinetics S
oft-Pac Module)で利用可能なキンデータプログラム
(Kindata program)によって自動的に控除する。この
プログラムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を
計算する。
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をカ
イネティックスソフト−パックモジュール(Kinetics S
oft-Pac Module)で利用可能なキンデータプログラム
(Kindata program)によって自動的に控除する。この
プログラムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を
計算する。
【0039】IC50測定について 基質濃度は10mMであるが、検定時には1:2に希釈さ
れて最終濃度は5mMになる。DTNB濃度は0.5mMで
あるが、最終濃度は0.25mMになる。
れて最終濃度は5mMになる。DTNB濃度は0.5mMで
あるが、最終濃度は0.25mMになる。
【0040】
【数1】 ある種の本発明化合物およびフィソスチグミン(標準化
合物)に関する該検定の結果は下記表1に示すとおりで
ある。
合物)に関する該検定の結果は下記表1に示すとおりで
ある。
【0041】
【表1】
【0042】さらにこの有用性は、下記の暗所回避検定
(Dark Avoidance Assay)での本発明化合物が、コリン
作用性において欠陥のある記憶を回復させうる能力によ
っても証明される。
(Dark Avoidance Assay)での本発明化合物が、コリン
作用性において欠陥のある記憶を回復させうる能力によ
っても証明される。
【0043】暗所回避検定 該検定ではマウスを、24時間不快刺激を記憶しうる能
力について試験する。暗区画を有する部屋の中にマウス
を入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そこ
で床上の金属プレートを介して電気ショックを与える。
動物を試験装置から出しついで24時間後に再び電気シ
ョックを記憶しうる能力について試験する。
力について試験する。暗区画を有する部屋の中にマウス
を入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そこ
で床上の金属プレートを介して電気ショックを与える。
動物を試験装置から出しついで24時間後に再び電気シ
ョックを記憶しうる能力について試験する。
【0044】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初の試験
室にさらされる前に投与する場合には、その動物は24
時間後に試験室に入れられるとすぐ後に暗区画中に再び
入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によっ
て遮断され、試験室に入れられてから暗区画中へ再入す
るまでの間隔がより長くなる。
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初の試験
室にさらされる前に投与する場合には、その動物は24
時間後に試験室に入れられるとすぐ後に暗区画中に再び
入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によっ
て遮断され、試験室に入れられてから暗区画中へ再入す
るまでの間隔がより長くなる。
【0045】活性化合物に対する結果は、試験室中に入
れられてから暗区画中に再入する間の間隔の増大によっ
て表わされる、スコポラミンの作用が遮断された動物群
の%として表現される。
れられてから暗区画中に再入する間の間隔の増大によっ
て表わされる、スコポラミンの作用が遮断された動物群
の%として表現される。
【0046】いくつかの本発明化合物およびタクリン
(標準化合物)についての該検定の結果は下記表2に示
すとおりである。
(標準化合物)についての該検定の結果は下記表2に示
すとおりである。
【0047】
【表2】
【0048】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども安定性、結晶化の便宜性、溶解性増
大等のためにそれらの製薬的に許容しうね酸付加塩の形
態で調製されかつ投与されうる。
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども安定性、結晶化の便宜性、溶解性増
大等のためにそれらの製薬的に許容しうね酸付加塩の形
態で調製されかつ投与されうる。
【0049】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、2−ナフタレンスルホン酸およびシュウ酸があ
る。
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、2−ナフタレンスルホン酸およびシュウ酸があ
る。
【0050】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、本発明の活性化合
物は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュ
ーインガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は
少なくとも0.5%の活性化合物を含有すべきである
が、しかし個々の形態によって変更されることができそ
して好都合には単位重量の4%〜約75%であるのがよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物
1.0〜300mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、本発明の活性化合
物は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュ
ーインガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は
少なくとも0.5%の活性化合物を含有すべきである
が、しかし個々の形態によって変更されることができそ
して好都合には単位重量の4%〜約75%であるのがよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物
1.0〜300mgを含有するように調製される。
【0051】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン;賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース;崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ
等;湿潤剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス(Sterotex);滑沢剤例えばコロイド性二酸
化珪素;および甘味剤例えば庶糖もしくはサッカリンま
たは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもし
くはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には前記型の物質の外に液状担体例え
ば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他種
々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち
錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーティ
ング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に
甘味剤としての庶糖およびある種の保存剤、色素ないし
着色剤および香料を含有することができる。これら種々
の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量にお
いて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン;賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース;崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ
等;湿潤剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス(Sterotex);滑沢剤例えばコロイド性二酸
化珪素;および甘味剤例えば庶糖もしくはサッカリンま
たは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもし
くはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には前記型の物質の外に液状担体例え
ば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他種
々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち
錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーティ
ング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に
甘味剤としての庶糖およびある種の保存剤、色素ないし
着色剤および香料を含有することができる。これら種々
の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量にお
いて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
【0052】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の0.5〜約30
%で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の0.5〜約30
%で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【0053】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレンアルコールまたはその他の合成溶
媒;抗菌剤例えばベンジルアルコールメチルパラベン
類;抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム;キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入する
ことができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレンアルコールまたはその他の合成溶
媒;抗菌剤例えばベンジルアルコールメチルパラベン
類;抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム;キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入する
ことができる。
【0054】本発明化合物の例は下記のとおりである。
【0055】(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−(フェニル
メチル)−3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−〔〔〔(1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール−5−イル)オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸メチルエステル; (3aS−シス)−〔〔〔(1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール−5−イル)オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル;
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−(フェニル
メチル)−3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−〔〔〔(1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール−5−イル)オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸メチルエステル; (3aS−シス)−〔〔〔(1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール−5−イル)オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル;
【0056】(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−(フェニル
メチル)−3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルエチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルエチル)−3−オ
キソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−メチル−3−オキソ−4R−
イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
3S−ピロリジニル〕カルバメート;
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−(フェニル
メチル)−3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルエチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルエチル)−3−オ
キソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−メチル−3−オキソ−4R−
イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
3R−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
3S−ピロリジニル〕カルバメート;
【0057】〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒド
ロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2
−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−
1−(フェニルメトキシ)−3R−ピロリジニル〕カル
バメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルメチル)−
3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔3−オキソ−(4R)−イ
ソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
6−ヒドロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
6−ヒドロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)
カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔3−オキソ−4R−イソオキ
サゾリジニル〕カルバメート;
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒド
ロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2
−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−
1−(フェニルメトキシ)−3R−ピロリジニル〕カル
バメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルメチル)−
3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔3−オキソ−(4R)−イ
ソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
6−ヒドロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−1−
〔〔〔(4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−
6−ヒドロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3
a,3,2−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル)オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)
カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔3−オキソ−4R−イソオキ
サゾリジニル〕カルバメート;
【0058】(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔3−オキソ−4
R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)カ
ルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)カルボ
ニル〕シクロプロピル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−〔(メチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−〔(メチル)−3−オ
キソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(メチル)−3−オキソ
−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔3−オキソ−4S−イソオ
キサゾリジニル〕カルバメート;
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔3−オキソ−4
R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)カ
ルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔1−〔(ジエチルアミノ)カルボ
ニル〕シクロプロピル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−〔(メチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−〔(メチル)−3−オ
キソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(メチル)−3−オキソ
−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔3−オキソ−4S−イソオ
キサゾリジニル〕カルバメート;
【0059】〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メト
キシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−
ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル〔3−オキソ−4
S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔3−オキソ−4S−イソオキサゾ
リジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート;
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メト
キシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−
ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル〔3−オキソ−4
S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔3−オキソ−4S−イソオキサゾ
リジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルメトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート;
【0060】〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メト
キシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−
ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1
−(ヒドロキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カ
ルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
エトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート;
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メト
キシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−
ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1
−(ヒドロキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カ
ルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
エトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロ
キシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート;
【0061】〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒド
ロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2
−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−
1−(フェニルエトキシ)−3S−ピロリジニル〕カル
バメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルエチル)−3
−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルエチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−メチル−3−オキソ−4
R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルメチル)−
3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルエチル)−
3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルエチル)−
3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート;
4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒド
ロキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2
−ef〕〔2〕ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−
1−(フェニルエトキシ)−3S−ピロリジニル〕カル
バメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルエチル)−3
−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルエチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−メチル−3−オキソ−4
R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルメチル)−
3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルエチル)−
3−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−(フェニルエチル)−
3−オキソ−4S−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(メトキシ)−
4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート;
【0062】(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−オキソ−1
−(メトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カル
バメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
エトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート;および (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(メチル)−3−オキソ−4
S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート。
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール−5−イル〔2−オキソ−1
−(メトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カル
バメート; (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルエト
キシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメー
ト; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
エトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメ
ート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−4−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバ
メート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−5−メチル−3−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(フェニ
ルエトキシ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート; 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−11
−メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕
ベンゾアゼピン−3−イル〔2−オキソ−1−(メトキ
シ)−3S−ピロリジニル〕カルバメート;および (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(メチル)−3−オキソ−4
S−イソオキサゾリジニル〕カルバメート。
【0063】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。
【0064】実施例1 (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルメチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート半水
和物 空気および水分が完全に除かれている反応系に、遊離塩
基としてのフィソスチグミン(0.55g)および脱気
した無水テトラヒドロフラン(THF、5ml)を加え
た。混合物を0℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド
(0.22g)で処理しついでこの温度で20分間撹拌
した。温度を−30℃に下げ、混合物を氷酢酸(0.1
0ml)およびカルボニルジイミダゾール(0.26g)
で処理しついで−30℃で4時間保持した。次に、TH
F(2ml)および氷酢酸(0.56ml)中で4−アミノ
−2−(フェニルメチル)−3−イソオキサゾリジノン
(0.38g)から調製した溶液を加え、撹拌したこの
混合物を一夜室温に放置して加温した。THFを回転蒸
発器で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)中に取
り入れた。混合物を逐次、ブライン(2×50ml)、飽
和NaHCO3(2×50ml)およびブライン(1×5
0ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2S
O 4)、濾過しついで濃縮して濃こはく色油状物を得、
それを充填溶媒および溶離剤としてジクロロメタン中の
5%メタノールを用いた調製用HPLC(シリカゲル)
により精製した。適切な各フラクションを合一しついで
濃縮して、TLC(シリカゲル)によれば純粋である黄
色泡状物(0.40g)を得た。 元素分析値(C24H28N4O4・1/2 H2Oとして): 計算値:C 64.64% H 6.56% N 12.
58% 実測値:C 64.94% H 6.47% N 12.
94%
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−(フェニルメチル)−3−オ
キソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート半水
和物 空気および水分が完全に除かれている反応系に、遊離塩
基としてのフィソスチグミン(0.55g)および脱気
した無水テトラヒドロフラン(THF、5ml)を加え
た。混合物を0℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド
(0.22g)で処理しついでこの温度で20分間撹拌
した。温度を−30℃に下げ、混合物を氷酢酸(0.1
0ml)およびカルボニルジイミダゾール(0.26g)
で処理しついで−30℃で4時間保持した。次に、TH
F(2ml)および氷酢酸(0.56ml)中で4−アミノ
−2−(フェニルメチル)−3−イソオキサゾリジノン
(0.38g)から調製した溶液を加え、撹拌したこの
混合物を一夜室温に放置して加温した。THFを回転蒸
発器で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)中に取
り入れた。混合物を逐次、ブライン(2×50ml)、飽
和NaHCO3(2×50ml)およびブライン(1×5
0ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2S
O 4)、濾過しついで濃縮して濃こはく色油状物を得、
それを充填溶媒および溶離剤としてジクロロメタン中の
5%メタノールを用いた調製用HPLC(シリカゲル)
により精製した。適切な各フラクションを合一しついで
濃縮して、TLC(シリカゲル)によれば純粋である黄
色泡状物(0.40g)を得た。 元素分析値(C24H28N4O4・1/2 H2Oとして): 計算値:C 64.64% H 6.56% N 12.
58% 実測値:C 64.94% H 6.47% N 12.
94%
【0065】実施例2 (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート 50ml三つ口丸底フラスコを排気し、N2でフラッシュ
して完全に空気および水分を除去した。フィソスチグミ
ン(0.64g)ついで無水THF(7ml、新たに脱気
した)を加えた。溶液を−5℃に冷却し、グーチ管でカ
リウムt−ブトキシド(0.287g)を加えて処理し
た。混合物は明るい黄色になり、これをN2下でこの温
度において15分間撹拌した。温度を−30℃に下げ
(ドライアイス/MeOH浴)、酢酸(0.13ml)を
加え次いで乾燥カルボニルジイミダゾール(0.27
g)を加えた。溶液は明赤色〜茶色になり、これをこの
温度で3.5時間保持した。THF(2ml)中に溶解し
た(3R)−3−アミノ−1−フェニルメトキシピロリ
ジン−2−オン(0.48g)の溶液を酢酸(0.70m
l)とともにカニューレで加えた。混合物を放置して徐
々に室温に加温し、一夜撹拌した。次に混合物を氷浴で
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。T
HFを回転蒸発器上で除去し、残留物をEtOAc中に
溶解した。混合物をブラインで2回抽出し、乾燥し(N
a2SO4)、濾過しついで濃縮してこはく色油状物を得
た。この物質を充填溶媒および溶離剤として用いるDC
M中の5%メタノールにより調製用HPLC(シリカゲ
ルカラム)で精製した。適切な各フラクションを合一し
ついで濃縮して泡状物0.27gを得、これをジエチル
エーテルおよびヘキサンで摩砕して低融点を有する固形
物を得た。融点55〜65℃。 元素分析値(C25H30N4O4として): 計算値:C 66.65% H 6.71% N 12.
44% 実測値:C 66.03% H 6.71% N 12.
28%
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート 50ml三つ口丸底フラスコを排気し、N2でフラッシュ
して完全に空気および水分を除去した。フィソスチグミ
ン(0.64g)ついで無水THF(7ml、新たに脱気
した)を加えた。溶液を−5℃に冷却し、グーチ管でカ
リウムt−ブトキシド(0.287g)を加えて処理し
た。混合物は明るい黄色になり、これをN2下でこの温
度において15分間撹拌した。温度を−30℃に下げ
(ドライアイス/MeOH浴)、酢酸(0.13ml)を
加え次いで乾燥カルボニルジイミダゾール(0.27
g)を加えた。溶液は明赤色〜茶色になり、これをこの
温度で3.5時間保持した。THF(2ml)中に溶解し
た(3R)−3−アミノ−1−フェニルメトキシピロリ
ジン−2−オン(0.48g)の溶液を酢酸(0.70m
l)とともにカニューレで加えた。混合物を放置して徐
々に室温に加温し、一夜撹拌した。次に混合物を氷浴で
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。T
HFを回転蒸発器上で除去し、残留物をEtOAc中に
溶解した。混合物をブラインで2回抽出し、乾燥し(N
a2SO4)、濾過しついで濃縮してこはく色油状物を得
た。この物質を充填溶媒および溶離剤として用いるDC
M中の5%メタノールにより調製用HPLC(シリカゲ
ルカラム)で精製した。適切な各フラクションを合一し
ついで濃縮して泡状物0.27gを得、これをジエチル
エーテルおよびヘキサンで摩砕して低融点を有する固形
物を得た。融点55〜65℃。 元素分析値(C25H30N4O4として): 計算値:C 66.65% H 6.71% N 12.
44% 実測値:C 66.03% H 6.71% N 12.
28%
【0066】実施例3 (3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3R−ピロリジニル〕カルバメート、クエン酸塩 窒素雰囲気下、無水エタノール(6ml)中に溶解した
(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート(0.26
g)の溶液に活性炭上の10%パラジウム(0.24
g)を撹拌しながら加えた。1,4−シクロヘキサジエ
ン(0.90ml)を室温で加え、その溶液を12時間撹
拌した。生成物の生成は、2%FeCl 3(エタノー
ル)染料を用いたTLCによって調べた。混合物をセラ
イト(CeliteR)で濾過し、エタノール次いでジクロロメ
タンで繰り返し洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離
剤としてDCM中の30%メタノールを用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精
製して黄褐色固形物(0.15g)を得た。この物質を
乾燥ジエチルエーテル中に懸濁し、全ての物質が溶液に
なるまでメタノールを滴加した。ジエチルエーテル中に
溶解したクエン酸の0.1M溶液1当量を加えた。沈殿
した塩を濾過し、減圧下トルエンで乾燥した。融点13
3℃〜153℃。この物質はTLCにより純粋であっ
た。 元素分析値(C24H32N4O11として): 計算値:C 52.17% H 5.84% N 10.
14% 実測値:C 52.05% H 5.98% N 10.
19%
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(ヒドロキシ)
−3R−ピロリジニル〕カルバメート、クエン酸塩 窒素雰囲気下、無水エタノール(6ml)中に溶解した
(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール−5−イル〔2−オキソ−1−(フェニルメト
キシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート(0.26
g)の溶液に活性炭上の10%パラジウム(0.24
g)を撹拌しながら加えた。1,4−シクロヘキサジエ
ン(0.90ml)を室温で加え、その溶液を12時間撹
拌した。生成物の生成は、2%FeCl 3(エタノー
ル)染料を用いたTLCによって調べた。混合物をセラ
イト(CeliteR)で濾過し、エタノール次いでジクロロメ
タンで繰り返し洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離
剤としてDCM中の30%メタノールを用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精
製して黄褐色固形物(0.15g)を得た。この物質を
乾燥ジエチルエーテル中に懸濁し、全ての物質が溶液に
なるまでメタノールを滴加した。ジエチルエーテル中に
溶解したクエン酸の0.1M溶液1当量を加えた。沈殿
した塩を濾過し、減圧下トルエンで乾燥した。融点13
3℃〜153℃。この物質はTLCにより純粋であっ
た。 元素分析値(C24H32N4O11として): 計算値:C 52.17% H 5.84% N 10.
14% 実測値:C 52.05% H 5.98% N 10.
19%
【0067】実施例4 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびN2入口を具備した三つ口
丸底フラスコにガランタミン(0.30g)を仕込み、
排気しついでN2でパージして、痕跡量の空気および水
分を全て除去した。固形物を脱気した無水THF(9m
l)中に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.20
g)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、0℃
に冷却し、氷酢酸(0.20ml)次にTHF(2ml)中
の4−アミノ−2−フェニルメチル−3−イソオキサゾ
リジノン(0.24g)の溶液で処理した。混合物を室
温で12時間撹拌し、0℃に冷却しついで飽和NaHC
O3水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エ
チル中で溶解し、次に逐次、飽和NaHCO3水溶液
(1×100ml)およびブライン(1×100ml)で洗
浄しついで乾燥した(Na2SO4)。混合物を濾過し、
濃縮してこはく色油状物を得、それを充填溶媒および溶
離剤としてDCM中の5%MeOHを用いたHPLC
(シリカゲル)で精製した。適切な各フラクションを合
一し、濃縮して黄褐色固形物を得た。この物質はTLC
によれば純粋のようであり、その質量スペクトル(化学
イオン化、MH+ 506)は標記の生成物に一致した。
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−(フェニルメチル)−3
−オキソ−4R−イソオキサゾリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびN2入口を具備した三つ口
丸底フラスコにガランタミン(0.30g)を仕込み、
排気しついでN2でパージして、痕跡量の空気および水
分を全て除去した。固形物を脱気した無水THF(9m
l)中に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.20
g)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、0℃
に冷却し、氷酢酸(0.20ml)次にTHF(2ml)中
の4−アミノ−2−フェニルメチル−3−イソオキサゾ
リジノン(0.24g)の溶液で処理した。混合物を室
温で12時間撹拌し、0℃に冷却しついで飽和NaHC
O3水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エ
チル中で溶解し、次に逐次、飽和NaHCO3水溶液
(1×100ml)およびブライン(1×100ml)で洗
浄しついで乾燥した(Na2SO4)。混合物を濾過し、
濃縮してこはく色油状物を得、それを充填溶媒および溶
離剤としてDCM中の5%MeOHを用いたHPLC
(シリカゲル)で精製した。適切な各フラクションを合
一し、濃縮して黄褐色固形物を得た。この物質はTLC
によれば純粋のようであり、その質量スペクトル(化学
イオン化、MH+ 506)は標記の生成物に一致した。
【0068】実施例5 〔4aS−(4aα,6β,8aR*)〕−4a,5,9,
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびN2入口を具備した三つ口
丸底フラスコを排気し、窒素でパージして痕跡量の空気
および水分の全てを除去した。容器にガランタミン
(0.39g)および脱気した無水THF(11.0ml)
を仕込んだ。氷浴で0℃に冷却後、カルボニルジイミダ
ゾール(0.26g)をグーチ管により加え、混合物を
室温で4時間撹拌した。次に反応混合物を0℃に冷却
し、氷酢酸(0.10ml)、次にTHF(4.0ml)中の
(3R)−3−アミノ−1−フェニルメトキシピロリジ
ン−2−オン(0.33g)の溶液で処理した。混合物
をN2の下で室温において20時間撹拌した。混合物を
0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えてpHを7
〜8にした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加え
た。有機相を逐次、飽和NaHCO3水溶液(2×10
0ml)およびブライン(1×100ml)で洗浄しついで
乾燥した(Na2SO4)。濾過し、溶媒を除去してこは
く色油状物を得、それをDCM中の5%メタノールを充
填しそしてそれで溶離させるHPLC(シリカゲル)に
より精製した。適切な各フラクションを合一しついで濃
縮して、淡黄色の吸湿性泡状物400mgを得た。この物
質はTLCによれば純粋のようであり、その質量スペク
トル(化学イオン化、MH+ 520)は標記生成物と一
致した。 元素分析値(C29H33N3O6として): 計算値:C 67.04% H 6.04% N 8.0
9% 実測値:C 66.42% H 6.41% N 8.4
0%
10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−
メチル−6H−ベンゾフロ〔3a,3,2−ef〕〔2〕ベ
ンゾアゼピン−6−イル〔2−オキソ−1−(フェニル
メトキシ)−3R−ピロリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびN2入口を具備した三つ口
丸底フラスコを排気し、窒素でパージして痕跡量の空気
および水分の全てを除去した。容器にガランタミン
(0.39g)および脱気した無水THF(11.0ml)
を仕込んだ。氷浴で0℃に冷却後、カルボニルジイミダ
ゾール(0.26g)をグーチ管により加え、混合物を
室温で4時間撹拌した。次に反応混合物を0℃に冷却
し、氷酢酸(0.10ml)、次にTHF(4.0ml)中の
(3R)−3−アミノ−1−フェニルメトキシピロリジ
ン−2−オン(0.33g)の溶液で処理した。混合物
をN2の下で室温において20時間撹拌した。混合物を
0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えてpHを7
〜8にした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加え
た。有機相を逐次、飽和NaHCO3水溶液(2×10
0ml)およびブライン(1×100ml)で洗浄しついで
乾燥した(Na2SO4)。濾過し、溶媒を除去してこは
く色油状物を得、それをDCM中の5%メタノールを充
填しそしてそれで溶離させるHPLC(シリカゲル)に
より精製した。適切な各フラクションを合一しついで濃
縮して、淡黄色の吸湿性泡状物400mgを得た。この物
質はTLCによれば純粋のようであり、その質量スペク
トル(化学イオン化、MH+ 520)は標記生成物と一
致した。 元素分析値(C29H33N3O6として): 計算値:C 67.04% H 6.04% N 8.0
9% 実測値:C 66.42% H 6.41% N 8.4
0%
Claims (3)
- 【請求項1】 式I R1HN−COOR2 (I) を有する化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加
塩。上記式Iにおいて、R1は下記の基 【化1】 【化2】 (ここでnは1または2であり;R3はヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R
4は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり;R5は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり;そしてR6は
水素または低級アルキルであるが、ただしR6が低級ア
ルキル基である場合にはそれはメチレン水素原子の1つ
を置き換えるものとする)であり、そしてR2は下記の
基 【化3】 (ここでXは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり;R7は低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり;R8は水素または低級アルキルで
あり;R9は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル、低級
アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル
または低級アルコキシカルボニルである)である。 - 【請求項2】 活性成分としての請求項1記載の式Iの
化合物および適当な担体を含有する記憶機能不全軽減の
ための医薬組成物。 - 【請求項3】 請求項1記載の式Iの化合物の製造にお
いて式 【化4】 (式中R7、R8、R9およびXは請求項1記載の定義を
有する)の化合物を加水分解し、次に得られた中間体を
カルボニルジイミダゾールの存在下で式R1NH2(ここ
でR1は請求項1記載の定義を有する)の化合物と反応
させて式I〔ここでR1は請求項1記載の定義を有しそ
してR2は下記の基 【化5】 (ここでX、R7、R8およびR9は請求項1記載の定義
を有する)である〕の化合物を得、 必要によっては、式I〔式中R1は基 【化6】 (ここでR6は請求項1記載の定義を有しそしてR5はア
リール低級アルキルである)である〕の化合物を炭素上
パラジウムの存在下で1,4−シクロヘキサジエンと反
応させて式I(式中R1は上記に記載の基であり、その
際R6は上記の定義を有しそしてR5は水素である)の化
合物を得、 必要によっては、式I〔式中R1は基 【化7】 (ここでR6は請求項1記載の定義を有しそしてR5はア
リール低級アルキルである)である〕の化合物を水素化
して式I(式中R1は上記の基であり、その際R6は上記
の定義を有しそしてR5は水素である)の化合物を得る
ことからなる、請求項1記載の化合物の製造方法。
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