CZ300160B6 - Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu - Google Patents

Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ300160B6
CZ300160B6 CZ20014178A CZ20014178A CZ300160B6 CZ 300160 B6 CZ300160 B6 CZ 300160B6 CZ 20014178 A CZ20014178 A CZ 20014178A CZ 20014178 A CZ20014178 A CZ 20014178A CZ 300160 B6 CZ300160 B6 CZ 300160B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nmr
mmol
sph
methoxy
treating
Prior art date
Application number
CZ20014178A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014178A3 (cs
Inventor
Jordis@Ulrich
Fröhlich@Johannes
Treu@Matthias
Hirnschall@Manfred
Czollner@Laszlo
Kälz@Beate
Welzig@Stefan
Original Assignee
Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft filed Critical Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft
Publication of CZ20014178A3 publication Critical patent/CZ20014178A3/cs
Publication of CZ300160B6 publication Critical patent/CZ300160B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Vynález se týká derivátu galanthaminu obecného vzorce I, zpusobu výroby techto derivátu, léciv, která tyto deriváty obsahují, použití techto derivátupro výrobu léciv, zpusobu výroby techto léciv a zpusobu separace (+)- a (-)-izomeru uvedených derivátu. Uvedená léciva jsou urcena pro lécení zejménaAlzheimerovy a Parkinsonovy choroby.

Description

Vynález se týká derivátů galanthaminu obecného vzorce I. ve kterém obecné substituenty mají specifické významy, způsobu výroby těchto derivátů, léčiv, která tyto deriváty obsahují. io použití těchto derivátů pro výrobu léčiv, způsobu výroby těchto léčiv a způsobu separace (+)a (-)-Í7omerů uvedených derivátů. Uvedená léčiva jsou určena pro léčení zejména Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby,
Dosavadní stav techniky
Galanlhaminové deriváty a způsob jejích přípravy jsou popsané ve WO 97/40049 a WC) 96/12692.
21)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty galanthaminu obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená H nebo Br;
FU znamená H:
R? znamená methoxy skupinu:
so R; znamená ΟΙ I;
Rí znamená 11;
Gi znamená CPU;
G2 znamená CPU;
znamená OB: a
W znamená skupinu vzorce:
N (CH2)nx
ZCH2)m n-r9
CZ 300160 Bó ve kterém n znamená 0 až 10. m znamená 0 až 10 a R, znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, Cj )(t alkylovou skupinu nebo t-butyloxykarbonylovou skupinu.
Výhodný je derivát galanthaminu obecného vzorce I zvolený ze souboru zahrnujícího následující ? sloučeniny:
Výhodný je derivát obecného vzorce l mající vzorec
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1. jehož podstata 10 spočívá v tom, že se použije technologie kombinační nebo paralelní syntézy, přičemž se výchozí sloučenina odvozená od galanthaminu imobilizuje na pevné fázi kovalentní vazbou prostřednictvím funkční skupiny tvořící spojovací skupinu, přičemž jedno nebo více dalších reaktivních center molekuly případně nese jednu nebo více ochranných skupin, načež se výchozí sloučenina chemicky modifikuje v i mobilizovaném stavu k získání cílové sloučeniny ještě kovalentně vázaCZ 300160 B6 né k uvedené pevné fázi, načež se případné odstraní ochranné skupiny v případě, že jsou přítomné a cílová sloučenina se potom oddělí od pevné fáze rozštěpením spojovací skupiny.
Výhodně se výchozí sloučenina váže k pevné fázi prostřednictvím spojovací skupiny, která se ? váže ke skupině -O-CH? v uvedené galanthaminové struktuře, kde reaktivní centrum galanthaminové struktury nesoucí případnou ochrannou skupinu je benzazepínový atom dusíku a kde ochrannou skupinou je buď terc-butyloxvskupina tBOC, nebo allyfoxykarbonylová skupina Alloc.
Výhodně je pevnou fází chemicky modifikovaná Wangova hydroxyniethy Ifenoxy polystyrénová pryskyřice.
Výhodně se modifikace pevné pryskyřice provede inkubací suspenze uvedené pryskyřice v dichlormethanu a přidáním thionyIchloridu pod atmosférou vzácného plynu,
Výhodně se modifikace pevné pryskyřice provede přidáním suspenze uvedené pryskyřice v dichlormethanu ke směsi produkované reakcí tetrachlorrnethanu v dichlormethanu strifenylfosfí nern.
Výhodně je galanlhaminový derivát vázán k modifikované pryskyřici reakcí s tetra-N-butyla mon i li mj od ídem v d i methy 1 í orma m id u.
Výhodně se štěpící reakce oddělující chemicky modifikovaný galanthaminový derivát od pevné fáze provádí směsí kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu, výhodně v objemovém poměru
85:15.
Výhodně se výchozí sloučenina váže k pevné fázi prostřednictvím spojovací skupiny, která se váže k hydroxy skupině v uvedené galanthaminové struktuře, kde reaktivním centrem ga lan t ha minové struktury nesoucí případnou ochrannou skupinu je benzazepínový atom dusíku a kde ochrannou skupinou je buď terc-butyloxvskupina tBOC nebo allvloxykarbonvlová skupina Alloe.
Výhodně je pevnou fází chemicky modifikována hydroxymethyl polystyrénová Merrifieldova pryskyřice,
Výhodně jde o modifikaci pevné pryskyřice, při které se 4-karboxy-l-oxobut-l-yloxymethylová Merrifieldova pryskyřice produkuje reakcí Merrifieldovy pryskyřice a anhydridem kyseliny glutarové a ethyldiisopropylaminem v dichlormethanu.
Výhodně se galanthaminový derivát váže k modifikované pryskyřici reakcí s dimethylamínopyridinein a ethyldiisopropylaminem v dichlormethanu a následným přidáním diisopropylkarbodiiinidu.
Výhodně se štěpící reakce oddělující chemicky modifíkovaný galanthaminový derivát od pevné fáze provádí roztokem met hano latu sodného v methanolu.
Předmětem vynálezu je rovné léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce l.
Předmětem vy nálezu je rovněž uvedené léčivo pro
a) 1 é č e n í A1 zh e i m e rovy e h oroby;
b) léčení Parkinsono vy choroby;
c) léčení I luntingtonovy choroby, chorei;
- 3 CZ 300160 B6
d) léčení roztroušené sklerózy;
e) léčení amyotrofní laterální sklerózy;
f) léčení epilepsie;
g) léčení následku po záchvatu mrtvíce;
h) léčení následků po úrazech lebky a mozku;
i) léčení a profylaxi následků nedostatku kyslíku a nutričního deficitu v mozku, které byly pozorovány po hypoxii, anoxii, asfyxii. zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých porodu savců nebo při narkóze;
io j) zvláště také k pro fy taktickému léčení apoptotických degenerací neuronů, které se poškozují, popřípadě byly poškozeny, lokální radioterapií nebo chemoterapií mozkových nádorů; a k) léčení bakteriální meningitidy; a
i) léčení onemocnění s apoptotickou komponentou, zvláště pří nástupu amyloidní degenerace buněk;
m) léčení diabetes mellitus, zvláště, když onemocnění pokračuje amy loidní degenerací buněčných ostrůvků;
n) pro zesílení svalové energie; a
o) pro posílení vytrvalosti pacientů trpících Alzheimerovou chorobou.
Předmětem vynálezu je rovněž použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného pro
a) léčení Alzheimerovy choroby;
b) léčení Parkinsonovy choroby ;
e) léčení Hunlingtonovy choroby, chorei;
d) léčení roztroušené sklerózy;
e) léčení amyotrofní laterální sklerózy;
f) léčení epilepsie;
g) léčení následků po záchvatu mrtvice;
h) léčení následků po úrazech lebky a mozku;
i) léčení a profylaxi následků nedostatku kyslíku a nutričního deficitu v mozku, které byly pozorovány po hypoxii, anoxii, asfyxii. zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých porodů savců nebo při narkóze;
j) zvláště také k profylaktiekému léčení apoptotických degenerací neuronů, které se poškozují, popřípadě byly poškozeny, lokální radioterapií nebo chemoterapii mozkových nádorů; a
k) léčení bakteriální meningitidy; a
l) léčeni onemocnění s apoptotickou komponentou, zvláště při nástupu amyloidní degenerace buněk;
m) léčení diabetes mellitus, zvláště, když onemocnění pokračuje amy loidní degenerací buněčných ostrůvků;
-4CZ 300160 136
n) pro zesílení svalové energie; a
o) pro posílení vytrvalosti pacientu trpících Alzheimerovou chorobou.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby uvedeného léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo s farmaceuticky přijatelnou formulační pomocnou látkou.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob separace (+)- a (-)-izomerů racemických sloučenin io obecného vzorce I. zejména racemického (óRý 3-methoxy 5,6,9,10,11,12 hexahydro-4aH[ 1Jbenzofuro[3a,3,2-efJ-[2j-benzazepin-6 olu. z izomerní směsi, jehož podstata spočívá vtom, že se použije metoda frakcionované krystalizacc s chirální kyselinou.
Výhodně se izomerní směs rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle, takto získaný roztok nebo suspenze se smísí s roztokem chirální kyseliny, přidají se zárodečné krystaly soli (-) izomeru nebo (t )-izomeru požadované sloučeniny a (t >— nebo (—)—chirální kyseliny, směs se ponechá krystalizovat, vyloučené krystaly se oddělí a vysuší a nakonec se (+}-ízomer nebo ( )-izomcr požadované sloučeniny obecného vzorce 1 izoluje extrakcí krystalů anorganickým rozpouštědlem potom, co byly uvedené krystaly smíšeny s bází, jakou je NIUOH.
Výhodně se jako chirální kyselina použije kyselina zvolená ze souboru zahrnujícího kyselinu (+)- nebo (-)-vinnou. substituovanou kyselinu vinnou a kyselinu (+)- nebo {-) 0,0-di-p toluenvinnou.
Výhodně se izomerní směs rozpustí nebo suspenduje v 3 - až 50-násobném množství rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího vodu. methanol, ethanol, propanol. isopropanol a aceton nebo směs alespoň dvou uvedených rozpouštědel.
Výhodně se pro extrakci použije rozpouštědlo zvolené ze souboru zahrnujícího chloroform, methylenchlorid. ethylacetát, diethylether, terč-bulyImethylether. dibutylether. petrolcther, xylen, benzen a toluen.
Výhodně se požadovaný ízomer izoluje oddest dováním rozpouštědla.
Vynález zahrnuje mimo jiné způsob chirálního dělení (6R)-3-methoxy-5.6,9,10.11,12-hexah y d ro-4 a Η /1 /b e n z,o fu ro/3 a,3,2-e f/2-ben za zep i η -ó-o I (n o r ga I a n t h a ni i n) (4)
Dělení (+) a (-) izomeru frakční kry stal izací probíhá způsobem, při kterém · se roztok nebo suspenze směsi optických izomeru v 3 až 50 násobném množství.
• rozpouštědla, jako voda, methanol. ethanol, propanol, izopropanol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel, převážně methanol, · přidá nebo předloží v ekvimolárním množství nebo v přebytku jedné chirální kyseliny (nesubstítuované, jednou nebo více substituované (+) nebo (-) kyseliny vinné, citrónové, mléčné, s výhodou (+)-O.O-di-p toluoylvinné), která je rozpuštěna ve výše uvedeném rozpouštědle, -a přidá se roztok nebo suspenze směsi optických izomerů,
5o · roztok přírodních derivátů (-)galanthaminů a chirální organické kyseliny, jako (t-')—0,0—di— p-toluoylvinné, naočkuje připravenými krystaly.
• při teplotě -40 až +20 °C, výhodně 0 °C nechá stát 2 až 24 hodin nebo déle.
-5CZ 300160 Bó • vytvořené krystaly se filtrují a suší.
• nakonec se smíchá s přebytkem NHjOH a extrahuje se organickým rozpouštědlem, jako chloroform, methyíenchlorid, ethylacetát. buthylacetát, díethylether. terc-buthyl- methyl5 ether, dibuthylether, pctrolether, xylen, benzen, toluen nebo podobným rozpouštědlem a oddestilováním rozpouštědla se izoluje příslušný (-j-norgalanthamin.
Při tomto způsobu se zahustí matečný louh. rozpustí se v přebytku NH/)H. extrahuje se organickým rozpouštědlem (jak je uvedeno výše) a odpaří se další frakce norgalanthaminu. a z chirál10 ní organické kyseliny, jako (-) -Ο,Ο-di-p-toluoylvinná, se stejným způsobem připraví (i )norgalanthamin.
Produkty získané podle vynálezu mohou být vhodným způsobem čištěny, například sublimací, frakční krystal izací nebo chromatogra fícky.
Mezi sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště dále uvedené sloučeniny brány v úvahu:
v následujícím přehledu znamenají:
2o AchE -acetylcholincsteráza BchP - buty rylcholinesteráza hr - lidský rekombinant mE - předchozí inkubace enzymu s inhibitorem
ICso - koncentrace, při které dochází k 50% i nh i biči.
-6~
CZ 300160 Bó
Kód látky
SPH-111S struktura ICS0
(BchE, mE,hr)
200
SPH-1 I4Ó
1,2 3,6
SPH-1149
0,2 0,21 lab. číslo kód příkladu
Ro 22 77
TKóó/:
HM104
136
137
5PHJ162
200
Cl 2-1, CB 19
138
7CZ 300160 B6
Kód látky
IC5 lab, číslo
SPH-1191
SFH-1163
5PH-11 9?
SPH-K84 struktura ICsc
(3chE, mE.hr)
SPH-11P6
0,6
0,35 4,4
200 0,47 kód přikladu
LCz 225/1 539
LCz 205
140
MH7-M 35
-8CZ 300160 B6
Kód struktura T Γ1 *C5Ů ic50 lab. číslo
látky (AchE, (BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
SPK-1200
200 Ί7 ΜΗ 30-1 88
0,6 ΛΛΗ-29-Τ 105
200 5,2 WH-28-1 W4
SPH’1203 o
SPb-1204
200 200 MH31-2
-9CZ 300160 B6
SPH-1205
SPH-1206
SPH-1207
SPH-1208
SPH-120?
Kód látky
Struktura ic50 (AchE, ic50 (BchE,
mE,hr) mE,hr)
lab. číslo kód příkladu
-10QZ. 300160 B6
Kód struktura ICS0 ic50 lab.
látky (AchE, (BchE, kód
mE,hr) mE,hr)
číslo příkladu
CB4
143
SPH-1211
SPH-1213
30
SPH-1214 nc-
,®1,
4,2 2C0
CB 13, CB 29
ΪΚ 9673
CB 34, CB 34-2
1?
SPH-1215
SPH-121Ó
200
200
CB 33
CB 35
- 11 CZ 300160 Ró
Kód látky
ICt
SPH-1218
5PK-1212
SPH-1220
SPH-1217 struktura
IC
mE,hr) mE,hr)
054
28,5 200 lab.
kód :B2S
CB30
CB 36
CB 41
Číslo příkladu
- 12C7. 300160 36
Kód struktura I Q -^-50 lab. číslo
látky (AchE, (BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
Kód struktura ICE0 4-^50 lab.
látky (AchE, (BchE, kód
mE,hr) mE,hr)
číslo příkladu
SPH-1235
5PH-Ί231
SPH-1232
SPH-1233
SPH-1234
200
200
200 200
200
CB49
CB 50
CB51
CB5Ó
3,4 11
CB 42 40
- 14 Q7 300160 B6
Kód struktura ic5Q lab.
látky (AchE, (BchE, kód
mfí, hr) mE,hr)
číslo příkladu
C8 47
SPH-1242
SPH-Í243
CB55
200
CB 58
- 15C7. 300160 B6
Kód látky
IC«
SPH1246
SPH-1245 struktura
IC
^'SO (BchE, mE,hr) mE,hr)
200 lab.
kód
CB 59 číslo příkladu
17.5 20
MR U
MRV
48i
16CZ 300160 B6
SPH 1250
SPH-1251
SPHH252
SPN-1253
SPHA254
Kód látky
struktura ic50 ic50
(AchE, (BchE,
mE,hr) mE,hr)
l.ab.
kód
200 95 MH 66
45 MH-71
200 52 MH-72
5,4 MH-75
200 3 MH-76
Číslo příkladu
- 17 CZ 300160 Bó
Kód látky
struktura ic5fl icgo lab. číslo
{AchE, (BchE, kód příkladu
mS,hr) mS,hr)
SPH-1255
SPH-1256
SPH-1259
MH-81
MH-83
HM 60
SPH-1262
SPH-1263
Ap 74
- IX CZ 300160 Bó
SPH-1264
Kód látky
í ^50 (BchE, mE,hr)
200
SPH-12ÓÓ
SPHZ267
SPH-1268
SPI U1269
lab.
kód
HM 58
C3 75
CB 73
CB78
CB85
Číslo příkladu
- 19CZ 300160 B6
Kód struktura ic50 icso lab,
látky (AchE, (BchE, kód
mE,hr) mE,hr)
číslo příkladu
SPH-1271
SPH-1270
2,5 7
4
SPH-1272
5PK-1273
CBfiB
CB 37
30 31
3,4
CB 99, BK 10
40 C3 89
145
SPH-1276
-20CZ 300160 B6
Kód látky
5ΡΗΊ277
(BchE, mE,hr}
1C
7,3 lab.
kód
HM 57
5PH-1276
100 32
UM 60
SPH-1280
SPH-1282
5PH-12S3
číslo příkladu
4?
Kód struktura látky ±C50 IC50 lab.
(AchE, (BchE, kód mE,hr) mE,hr) číslo příkladu
SPH-1287
SPH-1288
SPH-W
SPH-1286
DD 10
0,3
BK-32-1-3,
AH8
18,5 63 HM109
6,3 60
HM 112, DD 13
17 HM 117
146
SPH-1289
Kód struktura ic50 ICbc lab. číslo
látky (AchE, (SchE, kód příkladu
mE, hr) mE,hr)
100
ΜΗ 123-3, AH II
110
0,8 200
MH 123-3, π 33
HOb
SPH-1293
SPH-1292
100
CB 112 >53
4,2 25
32
MH 122-3, Pl-4
BM 1
114
SPH-1295
-23C'Z 300160 B6
SPH-12%
SPH-1298
SPH-1302
SpH-130?
SPH-1310
Kód látky
(BchE. mE,hr)
200 lab i kód
CB 147.
DDlí
200 70 ΜΗ-Π7 číslo příkladu
106
24CZ 300160 B6
Kód struktura I 1^50 lab. čís] o
látky (AchE, ÍBchE/ kód příkladu
mE,hr) mE,hr}
SPH-1311
1,3 2,1
BM4
2,4
2,4
DD 24
DD13
SPH-1315
2,8 5
PÍ 12
111
Kód struktura í C50 ICsc lab.
látky (AchE, (BchE, kód
mE,hr) mE,hr)
číslo příkladu
SPH-1318
200
Pí 14
112
SPH-1319
200
200
Pf 19
113
SPH-1320
SPH-1326
5ΡΗΊ327
30
3,4 2,6
3
PÍ 21
116
CB 171
WO2
-26CZ 300160 B6
SPH‘1328
Kód látky
ic50 {BchE, tnE, hr)
200 lab.
kód
CB 161 číslo příkladu
5PH-132?
2,9 0,85
11?
SPH1332
200 200 WH 145
-27CZ 300160 Bó
Kód struktura ICsc IC50 lab. číslo
látky (AchE, (BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
SPH-1333
RMA 14, DO 7
-28CZ 300160 B6
Kód struktura IC
IC5Ů (BchE, iab, kód číslo příkladu
SRHH369
0,022 0,8
MF8
151
SPH-1359
0,0052 0,24 MF19
SPH-13Ó2
N N v NH h°
200
MF-3,
CK-21-3
SPH-1363
O
N N V NH
3,6 20
MF-17,
CK-24-2
181
ISO o
0,022 1,5 MT 273
-29 CZ 300160 B6
Kód struktura ic50 lab. číslo
látky (AchE, (BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
-30CZ 300160 B6 lab, číslo
Kód struktura 1C5O
(BchE, mE,hr) kód
UJ-W příkladu
SPH-1491
SPH-1492
MB-1 '72
MB-7 173
- 31 CZ 300160 B6
Kód struktura TC -^50 lab. číslo
látky (AchE, (BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
SPH-1493
MB-10
174
SPH-1494
MB-15
175
SPH-1515
ML-7
157
SPH-1521
Kc-
176
SPH-1522
CK-52-6
158
SPH-1523
W,c
CK-58-2
159
-32 CZ 300160 B6
SPHC524
3ΡΗΊ325
SPH-Í526
SPH-1529
Kód látky
struktura xc50 icso lab.
(AchE. (BchE, kód
mE,hr) mE.hr)
GÍslo příkladu
SPH-1528
CK-49-1ΊΡΡ-3-1
163
- 33 CZ 300160 B6
Kód struktura ic50 lab. číslo
látky {AchE, {BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
CK-59-JSS4-1
CK-59-IPP2-1
SPK-I532
C/C59MSS-5-1
SPH-1534
165
166
167
CK-9-2 182
SPH-1535
OH
CK-10 183
-34CZ 300160 Bó
Kód struktura ic50 icso lab,
látky (AchE, (BchE, kód
mE,hr) mE,hr)
číslo příkladu
5PH-T53Ó
CK-32
184
SPH-1537
CK-17
185
CK-17-1
CÍC3Ó
186
- 3S CZ 300160 B6
Kód struktura ic50 lab. číslo
látky {AchE, {BchE, kód příkladu
mE,hr) mE,hr)
V rámci vynálezu přichází v úvahu zvláště sloučenina (6R)-3 -methoxy 5,6,9,10,11,12 hexahydro-4al Il/benzofuro/3a,3,2,--ef///2/benzazepin-6-ol (norgalanthamin) a sice raeemicky norgalanthainin, (-)norgalanlhamin a (+)norgalanlhamin. Jak raeemicky norgalanthamin, tak také jeho (+) a (-ý-izomery lze použít ve farmaceutických prostředcích k léčení na začátku uvedených onemocnění a) až m) jako účinnou látku jako takovou nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány podle způsobu a pracovních postupů výroby galanthaininu a derivátů galanthaminu popsaných v přihláškách WO 96/12692 a WO 97/40049.
- 36 CZ 300160 Bó
Dodatečné k výše uvedeným způsobům syntézy mohou být vyrobeny některé sloučeniny podle vynálezu za použití kombinačních nebo paralelních technologií syntézy, Při této metodě syntézy se imobilizuje zajímavý základní skelet (nebo jádro molekuly) na pevné fázi (např. skleněných kuličkách, polymerních kuličkách nebo jiných inertních nosičích), které usnadňují oddělení přebytečných reaktantů z modifikovaného základního skeletu. Právě použitá pevná fáze závisí na kapacitě zatížení, na použitých reaktantech a reakčních rozpouštědlech. Zvláště přicházejí v úvahu póly měrní kuličky, jako například pryskyřice Marriefield, pryskyřice Wang nebo pryskyřice TentaGcl (Rapp).
[mobilizace základního skeletu se provádí funkční skupinou, kterou lze za vhodných reakčních podmínek v posledním stupni syntézy získat zpět. Poslední stupeň sestává z odštěpení požadovaného produktu od pevné fáze. Volba vlastnosti linkeru, který připojí základní molekulu na pevné fázi, závisí na kombinaci a/nebo pořadí reaktantů a na reakčních podmínkách, které jsou nutné, is aby se dosáhlo maximálního výtěžku a/nebo čistoty. Kromě toho mohou být odděleny produkty ze stejné pevné fáze různým linkery za různých podmínek. Tato technologie dovoluje rychlou syntézu včetně automatizované syntézy sloučenin podle vynálezu.
Co se týče kombinačních a /nebo paralelních syntéz, odkazuje se na níže uvedenou literaturu, ve které jsou obsaženy všeobecné popisy způsobů:
1) Abelson. .1. N.. Combinatorial Chemistry. Academie Press, San Diego (1996)
2) Epton, R., Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial
Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham (1996)
3) Wilson, S. R. and Czarnik, A. W.. Combinatorial Chemistry. Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, lne., New York (1997)
3d 4) Gordon, E. M. and Kerwin, J. P. J.. Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley & Sons, lne., New York (1998)
5) Thompson. L. A.. Ellman. J. A. Chem. Rev. 96,555 (1996)
ó) Speciál issue on combinatorial chemistry, cf. Acc. Chem. Kes., 29,111 (1996
7) Eruchtel, J. S.; Jung, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35,17 (1996)
8) Cheng, S.: Comer, D. D.: Williams, J. P.: Myers, P. L; Boger. D. L. .1. Ani. Chem. Soe..
4o 1 18.2567 (1996)
9) Pro další informace k tomuto rychle se rozvíjejícímu oboru viz.: A dynamic database of references in molecular diversity na http://www.5z.com.
10) Bayer E.; AngewChem. Int. Ed., 30, 1 ! 3-129 (1991)
11) Mayer, J. P.; Zhang, J.; Bjergarde K.; Lentz, D. M.; Gaudino, J. J.: Tetrahedron Letters. 37,8081 (1996)
12) Bayer, E.; AngewChem. Int. Ed., 30,113-129 (1991)
13) DE 19745628 AI.
Na příkladu skeletu norgalanthaminu (Gi=Cr=G =methylen;W=NEI) nebo homogalanthaminu (G (i2-G—nicthx len;W-CIL NU/) lze dosáhnout vazby mezi molekulou a pevnou lází bud'
- 37 CZ 300160 B6 přes centrum atomu uhlíku (C-spojené), centrum atomu dusíku (N-spojené). nebo centrum atomu kyslíku (O-spojenc). Body navázání závisí na druhu požadované strukturní modifikace. V níže uvedených příkladných reakčních schématech jsou znázorněny různé transformace na různých pevných fázích, ke kterým jsou linkerem připojeny základní skelety.
O-linkeřová transformace skeletu norgalanthaminového typu a homogalanthaminového typu.
Llnker« XtCH^CO (X = CHS, 0, NH, SOM), X(CHj)nCS {X = CHj. 0, NH, SOW),
XÍCH^JCO (X = CHř O. NH, SOQ.2; J = NH, O, S), XCjHťCHz (X = CH,, O, S),
Q7, 300160 B6
N-1 inkcrová transformace molekulového skeletu norgalanthaminového typu
H, haiogen, acyl, alkoxi&arbatiyl, WO; . Unker = -C^Sitakylp,
-ťCH3)nSntaM),ÍCH^S, <,H4S
C-linkerová transformace skeletu norgalanthaminového typu
Unker = -(CH^Slfalkyl V, -CE^Si(atkyl)2-t -(CH^Sníalkyl),,-, -^H^ntalkylV, -(CH2)nS,-CBH4S
C-linkerová transformace skeletu hornogalanthaminu
Sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami mohou být použity jako účinné látky v léčivech například k léčení onemocnění s apoptotickými složkami.
ίο Neurodegenerativní onemocnění lidské nervové soustavy patří k těm syndromům, pro které v této době nejsou k dispozici metody léčení nebo jen nedostatečné příčinné. Pod neurologickým onemocněním tohoto druhu s chronickým průběhem se rozumí v prvé řadě:
- 39 CZ 300160 B6 primární degenerativní demence (především Alzheimerova choroba), cerebrální a spinální obrna (amyotrofní laterální skleróza, roztroušená skleróza), centrálně podmíněné pohybové poruchy (Parkinsonova a I luntingtonova choroba) a ? - onemocnění epileptického okruhu,
Neurodegenerace hraje roli také v bezprostředním doprovodu neurologických akutních případů, mezi nimi se uvádějí v prvé řadě následující:
- ischcmická mrtvice (uzavření arterie zásobující mozek) hemorrhagická mrtvice (vnitřní krvácení do mozku) mozko-lebeění trauma a poškození mozku po selhání srdce popř. zástavě dechu (hypoxie/anoxie).
i? Sloučeniny vynálezu jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami mohou sloužit jako účinné látky léčiv k léčení neurodcgenerativních procesů, při kterém se zvláště neusiluje přednostně o zlepšení akutních symptomatik, nýbrž o prodloužení nebo modifikaci stíní spojených procesů,
2o V rámci diabetů mellitu typu II se nachází vzrůstající jistota pro roli amyloidových fragmentů u degenerací buněk Langerhansenových buněčných ostrůvku, které produkují insulin. Přes nekontrolovatelné vnikání vápníku se může degenerace buněk zesílil,121
Sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami lze použít jako účinné látky v léčivech například pro léčení degenerativních onemocnění buněčných ostrůvků (jako např. diabetes mellitus typu II).
Sloučeniny vynálezu mohou být použity jako účinné látky v léčivech, které lze použít jak následuje:
a) k léčení Alzheimerovy choroby
b) k léčení Parkinsonovy choroby
c) k léčení Hunlingtonovy choroby (Chorea)
d) k léčení roztroušené sklerózy
e) k léčení amyotrofní laterální sklerózy
f) k léčení epilepsie
g) k léčení následků po záchvatu mrtvice
h) k léčení následků po úrazech lebky a mozku
i) k léčení a profylaxi následků nedostatku difúze kyslíku a živin v mozku, které byly pozoro40 vány po hypoxii, anoxii. asfyxii, zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých porodů savců nebo při narkóze
j) zvláště také k profylaktiekému léčení apoptotických degenerací neuronů, které se poškozují, popř. by ly poškozeny lokální radioterapií nebo chemoterapií mozkových tumorů a
k) k léčení bakteriální meningitidy a
l) k léčení onemocnění s apoptotickou komponentou, zvláště v původu amvloid-přidružených degenerací buněk
-40CZ 300160 B6
m) k léčení diabetes mellitus, zvláště, když onemocnění pokračuje amyloidní degenerací buněčných ostrůvků.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami, např. hydrobromid, hydrochlorid. methylsulfát, methiodid, vínan, fumarát, šťavelan atp. (viz. následující tabulka) mohou být podávány pacientovi orálně, rektálně nebo subkutánnč. intramuskulárne, intravenózně nebo intratekální injekcí nebo infúzí, nebo intracerebroventrikulárně, např. pomocí implantovaného zásobníku.
anglicky kyselina sůl
sulfamic amidosulfonová amidosulfonát
l,2-ethanedisulfonic 1,2-ethandi- sulfonová 1,2-ethandi- sulfonát
2-ethylsucelnic 2-ethyljantarová 2-ethylsukcinát
2 -hydroxyethane- 2-hydroxyethan- 2-hydroxyethan-
sulfonic sulfonová sulfonát
3 -hydroxynaphtoic 3 -hydroxynaf t oová 3-hydroxynaftoát
acetíc octová acetát
benzole benzoová benzoát
benzenesulfonic benzensulfonová benzensulfonát
calcium dihydro- kalciumdihydrogene kalciumethylendi-
genedetidc thylendiamintetra- octová amintetraacetát
camphorsuífonic kamforonsulfonová kamforonsulfonát
carbonic uhličitá uhliči tan
citric citrónová citran
dodecylsulfonic dodecylsufonová dodecylsulfonát
ethanesulfonic ethansulfonová ethansulfonát
edetic ethyldiamintetra- occová ethylendiamintetra -acetát
fumaric fumarová fumarát
giubionic glubionová glubionát
-41 CZ 300160 B6
anglicky kyselina sůl
glucoheptonic glukoheptonová glukoheptonát
gluconic glukonová glukonát
glutamic glutamová glutamát
hexylresorcinic hexylresorclnová hexylresorcinát
HBr bromovodíková hydrobromíd
HC1 chlorovodíková hydrochlorid
bicarbonic hydrogenuhličitá hydrogenuhliči tan
bitartaric vinná hydrogenvínan
hydriodic jodovodíková hydroiodid
lactic mléčná laktát
lactobionic laktobionová laktobionát
levulinic levulinová levulinát
laurylsulfiric laurylsírová laurylsulfát
lipoíc-(alpha) acid liponová 1íponát
malic jablečná maláty
maleic maleinová maleinát
malonic malonová malonát
methanesulfonic methansulfonová methansulfonát
naphtalenesulfonic naftalenosuířonová naftalenosulfonát
nitric dusičná dusičnan
pantothenic pantothenová pantcthenát
phosphoric fosforečná fosforečnan
polygalacturonic polygalakturonová polygalakturonát
propionic propionová propionát
salicylic salicylová salicylát
succiníc jantarová sukcinát
sulfurxc sírová síran
tartaric vinná vínan
Typické dávky při podávání těchto účinných látek závisí na povaze použité sloučeniny a leží při intravenózní aplikaci v oblasti 0.01 až 2.0 mg na den a kilogram tělesné hmotnosti v závislosti na fyzickém stavu a jinc medikaci pacienta.
-42CZ 300160 B6
Následující specifické prostředky mohou najít uplatnění: tablety a kapsle obsahující 0.5 až 50 mg roztoky k parcnterálnímu podávání obsahující OJ až 30 mg účinné látky /ml ? kapalné prostředky k orálnímu podávání v koncentraci 0.1 až 15 mg/ml kapalné prostředky k intracerebroventrikulárnímu podávání v koncentraci 1 nebo 5 mg účinné látky/ml.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také transdermálním systémem, ve kterém se uvolní OJ až lo lOmg/den.
Transdcrmální dávkovači systém sestává z obalu zásob, který' obsahuje OJ až 30 mg účinné látky jako volné báze nebo soli popřípadě společně s prostředkem urychlujícím penetraci např. d i metli v Isulfoxid nebo karboxylová kyselina, např. kyselina oktanová, a kůži blízký póly akry lát, i? např. hexylakrylát/vinylacetát/kyselina akrylová kopolymer včetně zmekčovadla, např. isopropylmyristát. Jako pokrytí slouží vnější obal nepropustný pro účinnou látku, např. polyethylenová náplast pokrytá silikonem a opatřené kovovým povlakem o tloušťce například 0,35 mm. K výrobě lepicí vrstvy slouží kopolymer dimeihylaminomethakrylát/methakrylát v organickém rozpouštědle.
Vynález se také vztahuje na farmaceutické kompozice, které obsahují ve farmaceuticky přijatelné pomocné látce terapeuticky účinné množství alespoň jedné podle vynálezu předložené sloučeniny.
Vynález se vztahuje také na použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv a způsobu výroby takových sloučenin.
Zvláště vhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, které vykazují několikanásobný účinek inhibice eholinesterázy. jako terapeutické a/nebo profylaktické účinné látky pro senilní demenci, Alzhei30 merovu chorobu atp. Sloučeniny předkládané podle vynálezu jsou nové tetracyklieké, kondenzované, heteroeyklické sloučeniny.
Dodatečně k terapeutickým a/nebo profylaktiekým vlastnostem mohou být použity sloučeniny podle vynálezu a prostředky také u diagnóz chorobných stavu na začátku uvedených druhů.
Literatura:
1) Kawahara, M.; Kuroda. Y.; Arispe. N.; Rojas, E.; „Alzheimerťs beta-amyloid, human isled amylin, and prion protein fragment evoke intracellular free calcium elevation by a common meehanism in a hypothalamic BnRH neuronal cell line „J. Biol. Chem. 2000 May
12:275(19)
2) Ma,Z.; Westermark, GT; „Amyloid in human islets of Langerhans:immunologie evidence that islet amyloid polypeptide is modified in amyloidogenesis Pancreas 2000 Aue: 21 (2):212-8
3) Rhoades, E.; Agarwal, J.: Gafni, A,; „Aggregation of an amyloídogenic fragment of human islet amyloid polypeptide „Bioehym Biophys Acta 2000 Feb 9: 1476 (2):230-8
Dále se uvádějí pracovní postupy a příklady výrob sloučenin podle vynálezu.
-43 CZ 300160 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky s Koncentrování a koncentrace označuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku pomocí rotačního odpařováku.
„MPLC’k označuje chromatografické čištění na silikagelu 20-60 pm za použití sloupce BUCHL vývévy Shimadzu LC-8A a UV-detektoru Shimadzu 6AV.
o
Příklad 1 stupeň 1: 4-brom-2 -methoxy-5-(2-iiitroethenyl)fcnol
CjHjBrO, 1231.05] C3'HBBrNO4[274.G7]
40,0 g (173 mmol) 2-Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu a 13,3 g (173 mmol) amoniumaeetálu se zahřívalo ve 400 ml nitromelhanu 15 minut pod zpětným tokem. Reakční směs se odpařila do sucha, zbytek se tepelně extrahoval v asi 70 ml methanolu a nakonec se odsál. Aby se získala druhá frakce produktu, zahustil se roztok methanolu na 30 ml a potom se
2o doplnil vodou na 500 ml, Vysrážcná pevná látka sc odfiltrovala na nuěi, promyta asi 100 ml vody a společně s první frakcí se sušila při 50 °C/50 mbar, čímž se získalo 43,6 g (92 % teorie) žlutých krystalů 4-brom-2 -methoxy-5-(2 nitroethenyIjfenolu s T.t. 152 až 154 °C.
DC: CLUCt-.: MeOll = 9:1 'H-NMR (CDCI,; δ (ppm)): .3.85 (s, 311, OCH,); 7,30 (s, 1H. H-6); 7.38 (s. IH. H 3): 8.03 (d. 0,,,,= 13.41 Hz. III. ArCH=); 8.l6(d, j„„ = 13,41 Hz. IH,=CIINO.) '•'C-NMR (CDCI,; δ (ppm)); 56.3 (q. OCH,); 114.7 (d. C-6); 116.1 (d. C-3); 116,6 (d. C-2);
JO 121.4 (s. C-l): 136.8 (d.ArCII-); 137,6 (d. =CHNO:); 146.5(s,C 5); l52,2(s,C-4) stupeň 2: 4-brom 2-methoxv-5 -p-aminoethyljfenol
CgHBBrNO4 (274.07] Cgh'.2RřNO2 $¢6.1 -jj
Metoda A:
K 168 ml (148 mmol) 0.88N roztoku lithiumaluminiumliydridu v dielhyletheru při 0 °C pod atmosférou dusíku se přikapalo 7.2 g (74 mmol) koncentrované kyseliny sírové. 10,0 g (36,5 mmol) 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nitrocthenyl)fenolu se v 1 litru absolutního diethy lelheru za horka částečné rozpustilo a hned potom se roztok přidal s přenosnou jehlou a dusíkem vysušeni ným roztokem lithiumaluminiumliydridu při teplotě místnosti. Po úplném přidání se z reakční směsi destilovalo 700 ml dielhyletheru z nerozpuštěného 4-brom-2-mcthoxy-5-(2-nitroethenyl)fenolu do jímací baňky. Ohřevem na reflux se vyrobil nasyceny roztok, který se přivedl
- 44 CZ 300160 B6 jak výše k reakční směsi. Tento postup se opakuje až k úplnému přidání 4-brom-2-methoxy-5(2-nitroethenyl)fenolu (třikrát až čtyřikrát). Hned polom sc hydro lyžuje vodou při 0 °C a etherická fáze se extrahuje dvakrát 300 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se smísí s 22.2 g (148 mmol) kyseliny L-(+)-vÍnné. koncentrovaným vodným roztokem amoniaku se upraví pH na bazické a úplně se extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (Na2SO4). filtrují a odpaří, čímž se získá 2,20 g (24% teorie) bezbarvých krystalu 4-brom--2-methoxy-5-ý2-aminoethyl)fenolu s T.t. 170 až 172°C.
ío Metoda B:
K roztoku 15.0 g (394,2 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 1 I absolutního tetrahydrofuranu ohřátému na reflux se přikapával v průběhu 2 hodin pod atmosférou dusíku roztok 18,0 g (65,7 imnol) 4-brom-2-methoxy-5 (2-nitroethyl)fenolu ve 200 ml absolutního tetrahydroi? furanu. Hned potom se reakční směs hydrolyzovala za chlazení ledem 20 ml vody a odpařila do sucha. Zbytek se přidal k 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a promyl 500 ml ethylesleru kyseliny octové. Promytá fáze se zpětně smísila s 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, spojené vodné fáze se smísily se 70 g (467 mmol) kyseliny L-(-t)-vinné, nastavilo sc bazické pH koncentrovaným roztokem amoniaku a třikrát se extrahovalo vždy 800 ml chloroformu. Spojené organické fáze se sušily síranem sodným, filtrovaly a odpařily, čímž se získá 9,92 g (61 % teorie) bezbarvých krystalů 4-brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)fenolu s T.t. 170 až 172 °C.
stupeň 3: 4-brom-5 {N-|(4-hydroxyfěnyl)methylJ-2-aminoethyI}-2-methoxyfenol
C^BrNDŽ [246.11} ς%Ο2 [122.12J CieH15BrNO3 [352,23]
6,4 g (26,0 mmol) 4-brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)ťenolu a 3,2 g (26,0 mmol) p-hydroxvbenzaldehydu se ohřívá ve 150 ml absolutního ethanolu 2 hodiny na reflux. Hned potom se za chlazení ledem přidá 5,0 g {132,0 mol) borohydridu sodného, ohřívá se další půl hodinu na reflux. přebytečný borohydrid sodný se odstraní přídavkem 1 ml ledové kyseliny octové jakož i 50 ml vody za chlazení ledem a roztok se odpaří. Zbytek se okyselí 2N kyselinou cli loro vodí koso vou a promyje 50 ml chloroformu. Při hydrolýze se mohou tvořit eventuelně částečky pevné látky, které se musí před extrakcí rozmělnit, tehdy mohou vzniknout velká množství produktu. Promytá fáze se zpětně doplní 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, u spojených podílů vodné fáze se nastaví bazické pH koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát se extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické podíly se spojí, vysuší síranem sodným, filtrují se .15 a odpaří, čímž se získá 8,9 g (97 % teorie) bezbarvých krystalů 4~brom-5 (N-[(4-hydroxyfenyl)mcthyl]-2-aminoethyl}-2-methoxyfcnolu s T.t. 69 až 72 °C.
DC: CHCI,: MeOH-9:l f2%NHs
4o Ή NMR (DMSO; δ (ppm)): 2,55 - 2.78 (m. 4H. ArCH2CH2NH); 3,58 (s, 2H. NHCH^Ph): 3.73 (s, 3H, OCfb): 6,60 6,76.7,02 7.14 (2*m, 6H, 2*Ph) '•'C-NMR (DMSO; δ (ppm)): 35,2 (t. ArCIU); 48.7 (t. CH£II,NH): 52.2 (1, NHCH,Ph); 55.9 (q.OCH,); 111.3 (s. C-4); 114,8 (d, C-3 j; 115,9 (d, C-6); 117,3 <d, C-3); 129.1 (d, C- 2'): 130,7 (s. C-5); 131,4 (s.C-lj; 146,0 (s, C-2); 146,8 (s. C-l); 156.0 (s. C 4’)
-45 CZ 300160 B6 stupen 4: N-[2-(2-brom-5-hy droxy^l-methoxv feny l)ethyl]-N-[(4-hydroxy feny l)methyl]formám id
C16H1BBfNOg [352.23] Cl7H1BBrNO< [330.24]
8,5 g (24, l mmol) 4-Brom-5-{N—f(4-hydroxyfenyI)methyIJ—2—aminoethylí-2-mcthoxyfenolu a 10 ml (123,8 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí se ohřívá s 2.5 ml kyseliny mravenčí. 10 ml N.N-dimethylforrnamidu jakož i na špičku špachtle dimethylaminopyridinu v 150 ml absolutního dioxanu 24 hodin. Před koncem reakce sc projasní zpočátku bílá suspenze a směs se smísí s 50 ml vody. Dioxan se oddestiluje. vzniklá sraženina se odsaje na nuči a promyje vodou, čímž se získá první frakce produktu, f iltrát se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Sloupcovou chroinalografií (50 g silikagelu. nosné médium: Cl IClyMeOl 1=97:3) se potom získá další frakce. Obě frakce se suší při 50 °C/50 mbar až do konstantní hmotnosti, čímž se získá celkem 6,6 g (72 % teorie) bezbarvých krystalů N-[2-(2-brom-5-hydroxy 4-methoxyfenyl)ethyl]-N-[(4-hydiOxyfenyl)methyl]formamidu s T.t. 104 až 106 °C.
DC: CHCf;Me()H=9 : 1
H-NMK (DMSO: δ (ppm)): 2,56 - 2.78 (m, 2H. ArCH,): 3.43 - 3.53 (m. 211. CH.N): 3,72 (s,311, OCH,); 4.14 (dd, 2H, NCH.PIi); 6,67- 6.80. 7,00- 7.11 (2*m, 611, ArPh); 9,30, 9.48 (2*s, 1H.CHO) ”C-NMR (DMSO: δ (ppm)): 32,6, 34,2 (2*t, ArCH,); 41.5. 44,3 (2*t, CH.N); 46.1, 50,4 (2*1, NCH.Ph); 56,1 (q.OCII,); II 1.4, 111,6 (2*s. C 4): 115,1, 115,2 (2*d. C-3'); 117,7, 118.0 (2*d. C-3): 126,8. 127.0 (2*s. C-2); 129,4 (d, C-2’); 130,0 (s. C 1'): 146,5. 146,6 (2*s. C-2); 147,5, 147,6(2*s,C-l); 157,5 (2*s,C-4'): 162,7, 163.0(2*d,CHO) stupeň 5: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l l-hcxahydro-l-brom-3-methoxy -6-oxo-6H-benzofuro[3a,3.2-ef][3]benzazepin-l 0- karboxaldehyd
CvH18BrND4 [380.24] CnH1EBrNO4 [373.23]
Směs 13 g (39,5 mmol) hexakyanoželezilanu draselného, 300 ml chloroformu a 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného se zahřívá na 60 °C. za intenzivního míchání se přidají 3 g (7,9 mmol) N-[2-(2-brom-5-hydroxv-4 methoxy feny I)ethyl]-N- [(4-hvdroxyfenyl)inethyl]formamidu a hned se dalších 30 minut intenzivně mechanicky míchá. Potom se vzniklá hnědá pevná látka odfiltruje přes Hyflo, třikrát se promyje vždy 30 ml chloroformu a pevně se odsaje, filtrát se pak promyje 150 ml vody. vodná fáze se zpětně doplní 150 ml chloroformu, spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Čištěním sloupcovou chromatografií (1 5 g silikagelu, nosné médium: CHCh : MeOH=97 : 3) se získá 580 mg (19 % teorie) bezbarvých krystalů s T.t. 218 až 220 °C.
-46CZ 300160 B6
DC: CHCl·, : MeOH = 9 : I
Ή-NMR (CDCI;,,; δ (ppm)): 2,58-4,27 (rn, 8H, H-5/579/9711/1 1712/12'); 3,80 (s, 3H, OČKO:
4,85 (dd. 1H, H^ta); 6,09 (dd. IH, H-8); 6,53 (dd, 1H, H 7); 7.01 (s, 1H. H 2); 8,10. 8.30 (2*s. lIl.CHOKonf. A/B) 1 'C-NMR (CDCf; 8 (ppm)); 33.4, 35.3 (2*t, C-9 Konf, A/B); 37,2. 37,4 (2*t, C-5 Konf. A/8); 43.7 it, C-ll): 48.7. 49.0 (2*t, C-12 Konf. a/B); 50,9, 51.4 (2*s. C-8a Konf. A/B); 56.2 (q,
I() OCHO: 83.8. 84,3 (2*s, C-4a Konf. A/B); 115,3, 115.7 (2*s, C-l Konf. A/s); 116.8, 117.0 (2*d, C-8 Konf. A/B); 127,6. 128,9 (2*s, C-12a Konf. A/B); 128,0, 128,8 (2*d, C-7 Konf. A/B); 129.8. 130,8 <2*s,C?-12b Konf. A/B); 141.5, 141,7 (2*d. C-2 Konf. A/B); 143,8. 144,0 (2s, C-3a Konf. A/B); 146.8 (s, C-3); 161,7, 162,3 (2*d, CHO); 193,0, 193.4 (2*s.C-6)
C17[l|6BrNO4 (JOS 1526) 378,23 g/mol vypočteno: C 53,99 H 4,26 N 3,70 nalezeno; C 53,70 H 4.47 N 3.41
2o stupeň 6: (4aa,8act)_4a,5.9,10,11 -hexahydro-l-brom 3-methoxy-6H-benzofuro[3a.3.2-ef][3]benzazepin-6-ol
CnHieBrNO4 [376,23) C^&rNO, [352^3]
K roztoku 500 mg (l ,32 mmol) (4aa.8aa) 4a,5.9,l 0.! l-hexahydro-l-brom-3 methoxy-6-oxo6Il-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-IO-karboxaldehydu ve 12 ml absolutního tetrahydro25 furanu se při -12 °C pod dusíkem přikapávaly 4 ml (4,00 mmol) IN roztoku L-seleclridu a reakční směs se hned pak míchala hodinu při -10 °C. Potom se hydrolyzovala 3 ml methanolu, roztok se odpařil do sucha, dal se do 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a další hodinu se intenzivně míchal. Vodný roztok se pro myl 50 ml ethyl esteru kyseliny octové, vodná Olze se zpětně doplnila 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, u spojených vodných fází se nastavilo bazické pil koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahovalo vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysušily síranem horečnatým, filtrovaly a odpařily, čímž se získá 380 mg (82 % teorie) světle žlutých krystalu (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11- hexahydro-l-brom3-methoxy-6H-benzofuro|3a,3.2 efj[3Jbenzazepin -6-olu s T.t. 132 až 136 °C.
DC: CHCL : MeOH ~ 9 : I ’Η-NMR (CDCI,,: S (ppm)): 1.87 (ddd, 1H. 11-5); 2.62 (ddd. III. H-5'); 2.68 (ddd. IH. H-l 1); 2,78 (d. I Η. H-9. 2Js/s = 12,6 Hz): 2,85 (ddd. IH, H-l 1'); 2,98 (d. III. H-9', 2Js/s = 12.6 Hz); 3.30(ddd. IH.H-12); 3.37 (ddd, lil. 11-12'); 3.80 (s, 3H, OCH,); 4.08 (ddd. 1 Η, H—6); 4.50 (dd.
lil IH. H—4a): 6.08 (dd. IH, 11-8. 3.l7/s=IO.2 liz); 6.15 (d, IH, 11-7, 3J7/8=IO.2 Hz); 6.96 (s. III, H-2) l5C NMR (CDCI,; 8 (ppm)): 30.2 (t, C-5): 36,7 (t, C-9); 49,7 (t. C-ll): 51.6 (s. C 8a): 56.0 (q. OCH,; 57.3 (t, C-12); 62.0 (d, C-6); 85,5 (d, CMa); I 14,9 (s. C-l); 115.7 (d. C-8); 127.3 i? (d.C-2): 127.7 (d, C-7); 130,5 (s. C-l 2a): 134,2 (s,C-l2b); 143,5 (s.C-3a): 145.4 (s. C-3)
-47CZ 300160 B6 stupeň 7: (4aa.8act) -4a,5,9,1 OJ I -hexahydro-1 -brom-3 methoxy-10-methyI - 6H-benzofuro[3a,3.2 -ef][3]benzazcpin-6-ol
C.6HtaBrNO3 (352.23] C17B3OBrNOj (366.26] s K roztoku 370 mg (1,05 mmol) (4au,8aa)-4a-5,9J0j 1 hexahydro-]-brom-3-methoxy-611benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu ve 12 ml acetonitrilu se za prudkého míchání přidají za sebou 1 ml 35% vodného roztoku formaldehydu a po částech 165 mg (2,63 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se při teplotě místnosti hodinu prudce míchá. Poté se roztok okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, promyje se 15 ml dichlonnethanu a promytá fáze se zpětlo ně doplní 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. U spojených vodných fází se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku nastaví bazické pil a třikrát se extrahuje vždy 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. zfíltrují a odpaří, čímž se získá 355 mg (92 % teorie) žlutých krystalů (4aa,8aa)-4a,5,9J0J 1 hexahydro-l-brom-3 -methoxy-]0methyl-6H-bcnzofuro[3a,3,2-ef|r3jbenzazepin-6-olu s T.t, 158 až 161 °C.
DC: CHCh : MeOH “ 9 : 1
Í l-NMR (CDCh; 5 (ppm)): 1,91 - 2,04 (m, 1H, H-5): 2.27 - 2,48 (rn, 2H, H-571I); 2,41 (s,3H, NCHJ: 2,60- 2,81 (m, 2H, H-9/11'); 2,92 3.16 (m, 2H. 9712); 3.34 (dd,
2i) JI 1/12' 6,37 Hz, 2J12/12 - 16,48 Hz, 1H. H-12'); 4J3 - 4,25 (m. 1H. H-6); 4.58 (b. 1H,
H-4a); 6,02 (dd, J7/8 = 10,17 Hz, 4J6/8 = 5,08 Hz, 1H. H-8); 6,18 (d. 717/8 = 10J 7 Hz, 1H, H-7); 6,92 (s, 1H, H-2) stupeň 8: (4a(X.8act)-4a,5,9J0,l l-hexahydro-3-methoxy-l0-methy 1-6H-benzofuro[3a,3,2-eíj?.? [3] benzazepí n-6-o 1
C„HaBrNO3 (306.26] %ΗΣ1ΝΟ3 [2S7.36]
Směs 340 mg (0,93 mmol) (4aa,8aa)-4a,5,9.1 0,11-hexahydro-1-brom 3 methoxy-10-methyI 6H-benzofuro|3a,3,2-ef][3jbenzazcpin-6-olu a 722 mg (6,51 mmol) chloridu vápenatého v 40 ml 50% ethanolu se smíchá s 1,4g (22.32 mmol) čerstvě aktivovaného práškového zinku
5o (fa. Aldrich. smíchán s 2N chlorovodíkovou kyselinou, dobře promíchán, zfiltrován a nejprve promyt destilovanou vodou do neutrální reakce, pak mcthanolem dobře znovu promyt) a 5 hodin se ohřívá na refluxu. Pak se zinek odfiltruje, promyje se methanolcm a zbytkový roztok se odpaří. Zbytek se dá do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, promyje se 30 mmol ethylesteru kyseliny octové a promytá fáze se zpětně doplní 20 ml. U spojených vodných fází se nastaví bazické pH es koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octo-48CZ 300160 B6 vé. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým, zflltrují se a odpaří, čímž se získá
320 mg (86 % teorie) žlutých krystalů (4aa.8aa)-4a,5,9,10,ll-hcxahydr<>-3-methoxy-10methy]“6H-benzofuro[3a.3.2-ef]l3]benzazcpin-6-olu $ T.t. 152 až 155 C.
DC : EE : EtOH = 9 : 1 (zřejmé oxidací v jodové komoře) ]H-NMR (CDCh; δ (ppm)'): 1,90- 2,04 (m, IH, H-5); 2.26- 2,46 (m. 2H. H-ll/11'.): 2,42 (s,3H, NCH?,); 2.62 2,80 (m, 3H, H-579/9'); 3,01 - 3,12 [m. 1H. H-12); 3.123,29 (m. 1H,
H-12'; 3,83 (s, 3H, OCH.0; 4,12 - 4,22 (m, 1H, H-6); 4.57 (b, IH, H-la); 6,01 (ddd. io 3J7/s = 10,16 Hz. 6/8=5,18 Hz, 5j5/8=0,95 Hz; IH, H-8); 6.22 (dd. 3J7/8 = 10,16 Hz.
4Js/7= 1,09 Hz, 1H, H-7); 6,61 (d, 3J7/2 = 8,21 Hz. IH, H-2); 6,66 (d. 3J1/2 = 8.21 Hz, Hk
H-l) 'C-NMR (CDCh; δ (ppm)): 30,0 (t, C 5); 34,5 (t, C-9); 48,9 (s. C-8a); 49,3 (q, NClh); 55,6 15 (q.OCIh); 59.1 (t, C-l 1); 62,0 (d, C-6); 66.3 (t, C-12): 85,6 (d. CMa); 111.1 (d. C-l); 121,5 (d.C-8); 126.5 (d. C-2); 128.3 (d, C 7); 130,9 (s, C-l2a); 132,7 (s, C'-12b): 142,9 (s. C-3a);
145,3 (s, C—3b)
Příklad 2 (4aot,8aa)-4a,5,9,10,11-hexahydro-l-brom -6-[(4-bromfenyl)-mcthyl-3-inethoxy-6II-benzofuro[3a,3,2-efj[3 ]benzazepin 6 -ol
Směs 23 mg (0,068 mmol) (4aa,8aa)-4a.5,9,10,l l-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2--ef][3Jbenzazepín-6-olu, 19 mg (0,136 mmol) uhličitanu draselného a 12 mg (0.082 mmol) jodidu sodného ve 20 ml absolutního acetonu se smíchá s 21 mg (0,082 mmol) 4brombcnzylbromidu a zahřívá sc na refluxu. Po hodině se reakční směs odpaří, zbytek se dá do 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, promyje ethylesterem kyseliny octové, nastaví se bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (Na;SO4, aktivní uhlí), zflltrují a odpaří. Další čištění nastává mžikovou chromatografií (15 g silíkagelu, nosné médium CHCC^CHCIgMeOH = 95:5), čímž se získá 10 mg (29 % teorie) olejové látky- (4aa,8aot) 4a.5,9.10,11-hexahydro l-brom-6-[(4- bromfenyl)methyl-335 inethoxy-6H-benzofuro[3a.3,2-ef][3]benzazepin-6-olu.
DC : CHCE,: McOH = 9 : 1 'H NMR (CDCI,; 8 (ppm)); 1,78 (ddd. IH, H-5); 1,98-2,31 (m. 411, H-579/11/11'): 2,70 (ddd,
IH, H-9'); 3.57 (ddd. IH, H-12); 3.82 (s. 3H, OCHj); 3,86 (ddd. IH, H-12'): 4,15 (b, IH. II 6); 4,42 (d. IH, NCIl·): 4,65 (b, IH. IMa); 5,00 (d. IH. NCH,'): 5.91 (d, IH. H-7): 6,06 (dd. IH. 1-1-8): 6,92 (s, IH. H-2); 7,28 (d, 2H, Ph-2/6); 7.43 (d. 2H. Ph-3/5)
-49C'Z 300160 B6
Schéma k příkladu 1 a 2
.CHO
Br KcA^Bf
HO
Br
MH2
^.4*pen 3
OH
S^típe^í
Ý
-XC
OH
-50CZ 300160 B6
Příklad 3
2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5.6.9,1 OJ 1.12-hcxahydro-4aI l-benzofuro[3a,3.2e,fj[2]benzazepin-l 1- yl]butyl]-l,2 benzoisothiazol 3(2ϊI)—on, 1J -dioxid vínan.dihydrát (SPH-I374)
2-(6 Bromhexyl)-! ,2—benzisotliiazol—3(2H)-on-l J-dioxid (2,33 g, 7,32 mmol), vyrobený podle Hamor. G. H.; Rubessa, P.; Formaco Pd, Sei, 1970, 25, 36 39. norgalathamin (2,00 g. io 7,32 mmol) a N-ethyldiisopropy lamin (2,84 g. 22.0 mmol) se míchají 24 hodin při teplotě varu v absolutním chloroformu (20 ml).
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150g silikagelu, chlorotbrnr.mcthanol;amoniak: 96,5:3:0,5), čímž sc získá jako produkt bezbarvá pěna (2,67 g,
5,23 mmol, 71.4 %),
DC : Chloroform : Methanol : Amoniak - 89:10:1; Rf- 0,5 'H NMR (CDCIi): δ 8.05 - 7,72 (ni. 4H), 6,63 - 6,55 (ni, 2H), 6,10 5,90 (m, 2H), 4,56 (b, 1H). 2(i 4,15 - 4,01 (m, 2H). 3,84 - 3,70 (ni. 6H). 3.42 - 3.04 (m. 2H). 2,71 - 2,35 (m. 4H), 2,10- 1,72 (m, 4H), 1.65-1.40 (m.2H);
L’C NMR (CDCI·,): δ 158,8 (s), 145.7 (s). 143.9 (s), 137,5 (s), 134,6 (d). 134,1 (d). 133,0 (s),
129.4 (s). 127,4 (d). 127,2 (s). 126,8 (d), 124,9 (d), 121.8 (d), 120,7 (d), II 1,0 (d), 88.5 (d), 61.9 25 (d), 57,5 (0. 55.7 (q). 51,4 (t), 50,5 (0. 48,3 (s), 39.1 (t), 32.9 (0.29,8 (0. 26.0 (0. 24,5 (0
Báze (SPU-1369,2,50 g. 4,90 mmol) a (+) kyselina vinná (0,80 g, 5,33 mmol, 1.09 ekvivalentu) se zahřívají v ethanolu (95%. 10 ml) až do čirého roztoku (asi 50 °C) a tento roztok ještě teplý se přikapává po dobu 5 min. k absolutnímu magneticky míchanému etheru (200 ml), čímž vznikne bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se získané krystaly odsají na nuči a promyjí se absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti a tlaku 50 mbar chloridem vápenatým, čímž se získá vínan dihydrát ve formě bezbarvého prášku (3,184 g. 93,3 % teorie). Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným.
CJJÍ^N.OoS.CJ I A . 2ΗΌ (JOS 1659) (697.7) vypočtené nalezené a)
C 56.18 II 5,78 N 4,23 C 55.74 II 5,81 N 4,15 C 55,76 H 5,79 N 4,26,
-51 CZ 300160 B6
Příklad 4
2-[54(4aS.6R,8aS)-6-Hydroxy-3- methoxy 5,6.9,10,1 l,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a.3,2e.f][2]benzazepin-l l-ylJpentyl]-l,2-bcnzoisothiazol-3(2H)-on,l J-dioxid (SPH— 1372)
ΌΗ
2-(5-Brompcntyl) 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-I J-dioxid (1.66 g, 5,00 mmol), norgaianthamin (1,37 g. 5,00 mmol) a N-ethyIdiisopropylamin (1,94 g, 15,0 mmol) v absolutním chloroformu (15 ml) se 24 hodin míchají při teplotě varu.
Rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatograíií (150 g silikagelu, chlorofornmneihanohamoniak: 96,5 : 3 : 0.5), čímž se jako produkt získá bezbarvá pěna (2,09 g. 3.99 mmol, 79.7 %).
DC : chloroform : methanol : amoniak - 89: ] 0:1; Rf = 0,5 'H NMR(CDCh): δ 8,05 - 7,70 (m, 4H), 6,63 - 6,50 (m, 211). 6.09 - 5.85 (m, H), 4.55 (b, lil), 4,15 - 3.99 (m. 2H). 3,82 - 3,60 (m, 5H), 3,41 - 2,92 (m, 2H). 2,70- 2,32 (m, 3H), 2,09 - 1,70 (m, 4H), 1,58 - 1,23 (m, 6H);
15C NMR (CDC1,): δ 158,7 (s). 145,6 (s), 143,8 (s), 137,5 (s), 134,5 (d), 134.1 (d). 133,0 (q),
129.4 (s), 127,3 (d), 127,2 (s). 126,8 (d), 124,8 (d), 121,8 (d), 120,7 (d), 1 I 1,0 (d). 88,5 (d), 61,8 (d), 57,5 (t). 55,7 (q). 51,4 (t), 51,0 (t). 48,2 (s), 39,1 (Q, 32.8 (t). 29.8 (t), 28,1 (t), 26.6 (t), 24,3 (t). 20,3 (d)
Příprava fumarátu (UJ-1682) eplý roztok (asi 50 °C) báze (1,686 g, 3,21 mmol) v elhanolu (95%. 10 ml) se slučuje s nasyceným roztokem kyseliny fumarovč (10 ml, 0.5M vethanolu) při 60 °C až k dosažení čirého roztoku, zahřeje se a tento roztok se ještě teplý přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru (200 ml), přičemž vzniká bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se získané krystaly odsají a promyjí absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti a tlaku 50 mbar. Čímž se získá fumarát ve formě bezbarvého prášku (1.394 g, 67,7% teorie). Analyzované množství se suší při tlaku 2 mbar a teplotě 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným. Z matečného louhu se získá druhá frakce (= UJ-1682-1 2)
C2XH,2N_AS.C4H.iO4. 1/2030,0 (JOS 1657)(677,8) vypočtené C 59,54 H 6,21 N 4,21 nalezené C 59,49 H 6,18 N 4,20
- 52 CZ 300160 Bó
Příklad 5
2-[6-[(4aS.6R,8aS)-6-Hydroxy-3 methoxy-5,6,920,11,12 hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e.f][2]benzazepin-l 1 —vlJhexyl]— 1,2—benzoisothiazol—3(2H> on, 1 2-dioxidfumarát (SPH-1373)
(6--Bromhexyl)-l,2-benzisotliiazoI-3(2H) on-lj-dioxid (1,50 g. 4,33 mmol), vyrobený podle Kim. Sung-Kvu; Cho, Su-Dong; Moon. Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin. .1. Hetcrocyd. Chem. (1996). 33(3), 615-618. norgalanlhamin (1,18 g, 4.33 mmol), a N-ethyldiisopropylamin io (1,68 g, 13.0 mmol) v absolutním chloroformu (15 ml) se 24 hodin míchají při teplotě varu. Rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, chloroform: mcthanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čímž se získá báze jako bezbarvá pěna (1,91 g. 3,52 mmol,
81.4%).
i? DC : Chloroform : Methanol: Ammoniak = 89:10:1; RR.5
Ή NMR (CDCh): ó 8,08-7,72 (m, 4H), 6.68 - 6,55 (m, 2H). 6,12-5,90 (m.2H), 4,57 (b, 1H), 4,16-4,01 (m. 2H), 3,82 - 3,65 (m, 611), 3,52 - 3.03 (m, 2H), 2,71 - 2,28 (m, 311), 2,10-1,71 (m. 4H), 1.55 - 1,25 (m, 7H);
158.8 (s), 145.7 (s), 143,9 (s), 137.6 (s), 134,6 (d), 134,2 (d), 1332 (s), 129,5 (s), 127,4 (d). 127,3 (s) , 126,9 (d), 125,0 (d), 121,9 (d), 120,8 (d). 1112 (d), 88,6 (d), 62,0 (d), 57,6 (t). 55,8 (q), 51.5 (t) . 48,3 (t). 39,3 (f), 32,9 (t). 29,9 (t). 28,2 (t), 272 (t). 26,7 (t), 26,6 (t)
Příprava fmnarátu
Ohřevem báze (1,33 g, 2,47 mmol) v roztoku kyseliny filmařové (8 ml, nasycený roztok v ethanolu 95%) na 60 °C se získaný čirý roztok přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru přičemž vzniká bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se získa5o né krystaly odsají a promyjí absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti za tlaku 50 mbar a získá se fumarát ve formě bezbarvého prášku (12 70 g, 72 % teorie). Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným.
C221.uN?O6S C4H4O4 (JOS 1658) vypočtené C 60,54 H 5,85, N 4,28 nalezené C 60,49. H 5,97, N 4,22
-53 CZ 300160 B6
Příklad 6 stupeň I: Methylester kyseliny 2-(4-brombutyl)-5,6-4jimetlioxy-l-Oxoindan--2-karboxylové
250.25 g/mo!
385.26 g/mol
K suspenzi hydridu sodného (0,84 g, 17.6 mmol, 50% v bílém oleji, zbaveny tepelnou extrakcí absolutním pctroletherem (3 x 50 ml) bílého oleje) v absolutním DMF se přidá methylester kyseliny 5,6-d i methoxy-l-oxo indan 2-karboxylové (4,0 g, 16,0 mmol), připravený podle Fukushi, Hideto: Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-iehi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem. Pharm. Bull. 1994, 42 (3), 541-550, při teplotě místnosti a roztok se 45 min. míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá 1,4 dibrombutan (24,2 g, 112,0 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Rozdělí se mezi vodnou a etherovou fázi, vodná fáze se kvantitativně extrahuje etherem, promyjí se spojeně organické fáze vodou (5 ), nasyceným roztokem chloridu sodného (t *) a suší se (síran sodný/aktivní ulili). Ze zbytku získaného po odpaření se oddělí přebytkový dibromalkan destilací za vysokého vakua (100 °C/005 mbar) a získaný zbytek překrystalizuje z. horkého /e/r-butylmethyletheru (25 ml), čímž se obdrží produkt ve formě bezbarvých krystalů (5,02 g, 13.0 mmol. 81,6 % teorie)
DC: Petrolether: ethylester kys. Octové - 3:1; Rf = 0,15 T.t. 92 až 93 °C 'HNMR (CDCI,): 8 7.13 (s, 111), 6,88 (s. 111). 3,94 (s. 311), 3,87 (s. 311), 3.65 (s. 311), 3,58 (d,J = 18.3 Hz, 1H). 3.33 (t. J - 6.7 liz. 2H). 2.97 (d. J - 17,2 Hz. IH). 2.20 - 1.99 (ni. III). 1.95 - 1.73 (m.3H), 1,53 - 1.26 (m.2H);
C NMR (CDCI-,): 8 200,7 (s), 171.6 (s). 156.1 (s), 149,7 (s). 148.5 (s). 127.7 (s). 107,1 (d). 104.7 (d). 60.6 (s), 56,2 (q). 56.0 (q). 52.6 (q). 36,3 (t). 33.6 (t). 33.2 (t). 32.6 (t). 23.1 (t)
Počet, chemický posuv a multiplicila nalezených píků potvrzují požadovanou strukturu. Stupeň 2
2-(4-broinbuty 1 )-5,6-d i methoxy indan-1 -on
385.26 g/mol
3r
327.22 g/mo!
Methylester kyseliny 2-(4-brombutyI)-5,6-dimcthoxy-l-oxoindan-2 karboxylové (3,0 g, 7,79 mmol) se míchá v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) a kyselině octové (30 ml) 12 hodin při teplotě 60 °C. Přidá sc nasycený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje se uhličitanem sodným a extrahuje se kvantitativně etherem, promyjí se spojené organické fáze nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3krát), vodou (jednou), nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a krystalizuje z /erc-butylmethylelheru (10 ml) zbytek
-54CZ 300160 B6 získaný po odpaření. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (1.85 g. 5.65 mmol. 72.5 %).
DC : Petrolether: ethylester kys. octové -3:1; Rf = 0,2 T.t.: 72 až 73 °C 'H NMR (CDCR): δ 7,15 (s, 1H). 6.85 (s. 1H). 3.95 (s, 3H), 3.88 (s. 3Π), .3.40 (t, J = 6,8 Hz. 111). 3.23 (dd. J = 18.0 Hz. J = 8,0 Hz, 1H). 2,78 - 2,57 (m, 211). 2,00 - 1,72 (m, 311), 1,65 - 1,35 (m, 3H);
ίο BC NMR (CDCI,): ó 207,1 (s), 155,5 (s), 149.4 (s), 148,8 (s), 129,3 (s). 107,3 (d), 104,3 (d), 56,1 (t), 56.0 (t), 47,4 (d), 33,5 (t), 32.6 (t). 32,5 (t), 30,6 (t), 25,8 (t) stupeň 3
2—[4 [{4aS,6R.8aS)-6-HydroxY-3-methoxy-5.6,9,10,11,12-hexahydro-4aH -benzofuro[3a,3,2e,f][2]benzazepin-l 1 —y l]butylj—5,6—dimethoxy indan— 1 —on
c31h37no, [519.64 g/mol] [327.22 g/mol]
2-(4-Brombutyl)-5,6 dímethoxyindan-1-on (1,0 g, 3,01 mmol). norgalanthamin (919 mg, 3,36 inmol) a uhličitan draselný (1.26 g, 9.09 mmol, bezvody, jemně mletý) se míchají v absolutno ním acetonitrilu (10 ml) 24 hodin při teplotě varu. Reakění směs se filtruje, rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu. chloroform : methanol :
amoniak: 96.5 : 3 : 0.5), čímž se získá jako produkt bezbarvá pěna (1,21 g, 2.32 mmol, 77,6 %)
DC : Chloroform : Methanol ; Ammoniak = 89.5:10:0.5, Rf - 0,65 'H NMR (CDCI-,): δ 7.14 (s. III). 6.83 (s. IH). 6.67- 6.52 (m, 2H), 6.12 - 5,90 (ni. 2H). 4.57 (b, III), 4,02 4,18 (m. 2H). 3,93 (s. 311), 3,87 (s, 3H). 3,80 (s, 311). 3,75 (d, J = 13.7 Hz, IH). 3.43 - 3.06 (m,3H), 2,75 - 2.35 (m. 5H), 2.11 1.83(m,3H), 1,59 1,29 (m. 6H);
r’C NMR (CDCI-,): Ó 207,5 (s). 155,4 (s), 149.3 (s), 148,9 (s). 145,7 (s). 144,0 (s). 133,1 (s),
129,4 (s), 127.5 (d). 126,9 (d). 121.9 (d). 111,1 (d), 107,3 (d), 104,2 (d). 88,6 (d). 62,0 (d). 57.7 (i). 56,1 (q). 56,0 (q). 55.8 (q), 51,5 (1). 51,2 (t), 48,3 (t), 47.5 (d). 32,8 (t). 32,5 (t). 31,5 (t), 29.9 (1),27.4 (t), 25.1 (t)
- 55 CZ 300160 B6
Příklad 7 stupeň I: methylester kyseliny 2 (5 brompentyl)-5.6-dimelhoxy-1 oxoindan-2-karboxylové ΰ
C11H12°3 250.25 gáno!
C^gH^BrOj 309,29 g/mol
K suspenzi hydridu sodného (0,62 g, !3,2 mmol. 50 % v bílém oleji, zbavený tepelnou extrakcí absolutním petroletherem (3*50 ml) bílého oleje) v absolutním DMF se přidá methylester kyseliny 5,6-dimcthoxy-l-oxoindan-2-karboxylové (3,0 g, 12,0 mmol) při teplotě místnosti a roztok se 45 min. míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá l,5-dibrompentan (19,3 g, 84,0 mmol) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se rozdělí mezi vodnou a organickou fází, vodná fáze se kvantitativné extrahuje etherem, pro myjí se spojené organické fáze vodou (5*), nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou) a suší se (síran sodný/aktivní uhlí). Ze zbytku získaného po odpaření se oddělí přebytečný dibromalkan za vysokého vakua destilací (100°C/0.05 mbar) a získaný zbytek překrystalizuje z horkého /en-butyimethyletheru, čímž se obdrží produkt ve formě bezbarvých krystalů (3,75 g, 9,4 mmol, 78,3 %)
DC; Petrolether: ethvlester kys. octové = 3:1; Rf = 0,15 T.t, : 108.5 až 110 °C 'H NMR (CDCh): δ 7,15 (s, 1H). 6,89 (s, 1H), 3,96 (s. 3H), 3.89 (s. 3H). 3,67 (s, 3H), 3,60 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 3.35 (t. J 7,0 liz. 211).2.96 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 2,20- l,15(m.8H);
C NMR (CDCh): δ 200,9 (s), 171.8 (s), 156,1 (s), 149.7 (s), 148.4 (s). 127.9 (s), 107,1 (d), 104,9 (d). 60.8 (s). 56.2 (q), 56.1 (q), 52.6 (q). 36.4 (t), 34,5 (t), 33.5 (t). 32,3 (t). 28.3 (t). 26,9 (df 23.7 (t) stupeň 2
2-(5-brompentyl)-5,ó-dÍmethoxyindan -1-on
Br
399.29 g/mol
Methylester kyseliny 2-{5-brompentyl)-5,6-dimelhoxy 1 oxoindan-2-karboxylovč (3.0 g, 7,51 mmol) se míchá v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) a kyselině octové (30 ml) 12 hodin při 60 °C. Přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje se uhličitanem sodným a kvantitativně se extrahuje etherem, pro myjí se spojené organické fáze nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3*), vodou (jednou) a nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou). suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a z horkého /erc-butylmethyletheru (10 ml) krystalizuje zbytek získaný po odpaření. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (L78 g. 5,22 mmol. 69,5 %).
-56CZ 300160 B6
DC: Petrolether; ethylester kys. Octové = 3:1; Rf - 0,2 T.t.; 67.5 až 68,5 °C
Ή NMR (CDCl·). δ 7,15 (s, 1H). 6,85 (s, 1H). 3,95 (s. 3H), 3,89 (s, 3H). 3,50 (t. J - 7,0 Hz. 211). 3.20 (dd, J = 6,4 Hz, .1 = 9,5 1 Iz. I H). 2.72 (d. J = 3.2 Hz. 1H). 2,60 (d. J = 3,2 Hz. t H), 2,00 5 1.65 (m.311). 1.55 - 1,35 (m. 5H):
l3C NMR (CDCl·): δ 207,4 (s), 155.5 (s), 149,4 (s). 148.8 (s). 129,4 (s), 107,4 (d). 104.3 (d), 56.2 (q), 56.0 (q). 47.5 (d). 44.9 (t), 32,5 (t). 32,3 (t), 31.4 (t), 26,8 (t), 26,5 (t) stupeň 3
2-[5-[(4aS,óR,8aS)-6-Hydroxy-3-melhoxy-5,6,9.10,11,12-hexahydro-4aH-benz.ofuro[3a,3,2c,f]f2]benzazepin-l l-yl]pentyl]-5,6-diniethoxyindan-l-on (SPH-1,359)
34l.25g/mot
C^H^Og 533.6? g/mol
2-(4-Brompcntyl.>~5,6-dimetlioxyindan-l-ou (l,66 g, 4,86 nimol), norgalanthamín (l,46 g. 5,35 mmol) a uhličitan draselný (2.0I g, 14,6 mmol, bezvodý, jemně mletý) se míchají v absolutním aceton i trii u (10 ml) 24 hodin při teplotě varu. Reakění směs se filtruje, rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, chloroform : melhanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čímž se jako produkt získá bezbarvá pěna (I.84 g, 2,32 mmol. 70,9 %).
DC: Chloroform : Methanol: Ammoniak : 89.5 : I0 : 0,5, Rf 0,65
Ή-NMR (CDCl·,): Ó 7.11 (s, lH), 6,82 (s, IH), 6,63 - 6,54 (m, 2H), 6,10- 5,88 (m, 2H), 4,55 (b. IH). 4,l7 - 4.00 (m, 2H), 3,92 (s, 311), 3,85 (s, 311), 3,78 (s. 3H), 3.73 (d, .1 - 13.7 Hz, 1H),
3,40 - 3.01 (m, 3H). 2,72 - 2,25 (m, 5H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1.65-1,19 (m, 811);
C-NMR (CDCl,): δ 207.4 (s). 155.3 (s). 149.2 (s), 148,8 (s), 145,6 (s), 143.8 (s), 133,0 (s),
129.4 (s), 129.3 (s), 127.4 (d), 126.9 (d). 121.8 (d), I 11,0 (d), 107.2 (d). 104,2 (d), 88,5 (d). 77,2 (d), 61.9 (d), 57,6 (O, 56,0 (q), 55,9 (q). 55,7 (q), 51,4 (t), 48.2 (s). 47,5 (d). 32.9 (t). 32.4 (l), 31.5
5i) (t), 29,8(t), 27.2 (t), 27,1 (t)
Příprava fumarátu
Roztok báze (1.00 g, 1,874 mmol) v nasyceném roztoku kyseliny fumarové (6 ml, 0,5M v 95% 55 ethanolu) se ohřívá při 60 °C až k dosažení čirého roztoku a tento roztok se ještě teplý přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru (150 ml) přičemž vzniká bílá sraženina. Po stání přes noe při teplotě místnosti se odsají získané krystaly a promyjí se absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti a 50 mbar čímž se získá fumarát ve formě bezbarvého prásku (0,694 g, 57,0% teorie).
Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným. Z matečného louhu se získá druhá frakce.
-57CZ 300160 B6
CrHvjNOb.CJHA JLO (658.7) vypočtené C 65,64 H 6.73 N 2,13 nalezené C 65.83 H 6.72 N 2,10
Vzorce a tabulka k příkladům 8-79
Př. č. SPH lab. Kód vsázky Ri
8 3bi SPH-1218 CB 30 -C'(SMe) =NCN
9 4a SPH-1229 CB 52 —pyriinidin—(2—yl)
10 4b SPI 1-1234 CB 56 -2-CI—py ri m i d i n-(4-y 1)
1 1 4c SPH-1245 CB 59 --2-N E tpy r i m i d i n—(4y 1)
12 4d SPH-1244 CB57 -2-O(CH2)3NlVlc?-pyrimidin-(4-yl)
13 4e SPH-i 230 CB 53 -4,6-Cl-1,3.5-triazin—(2-yl)
14 4f SPH 1243 CB 58 4.6 di(NEb)2-1,3,5-triazin- (2-yl)
15 4g SPH-1228 CB 43 -4,6-OPh-1,3.5-triazin (2yl)
16 4h SPH-1233 CB51 -4,ó-di(O(CH2)2NH2-1,3,5 triazin-(2-yi)
17 4i SPH-I242 CB 55 4,6 di(O(CH2)3NMe2-1,3.5-triazin -(2-y 1)
18 4i SPH-1246 MR 16 -CO-CH2CI
19 41 SPH-1214 CB34 -CO-NHCH(Me)2
20 4m SPH-1221 CB45 -CO-NHC(Me);
21 4n SPH-1231 CB49 -CONHEt
22 4o SPH-1222 CB46 -CON11-cyklohcxan
23 4p SP1I-1215 CB 33 -CONHPh
24 4q SPH 1237 CB47 CONH-Ph(4 Cl)
25 4r SPH-1267 CB 73 -CO-NH-CH(Me)Ph.S -(-)
26 4s SPH 1232 CB 50 -CONH-2-naftalen
27 4t SPI 1-1211 CB 13 -CSNHMe
28 4u SPH-1236 CB48 -CSNHCH2CH-CH2
29 4 v SPH-1259 HM 59 -C(COOMe)-CHC()OMe
30 SPH-1196 TK 36 -2-(CH;)3-(2-(4-F fenyl)-2,5óiazabicyklo[2.2.1]heptan)-5-yl)
31 4x SPH-1219 CB 36 -CH-C(CN);
32 4y SPH-1278 HM 60 CH=C(COOMe)2
J 4z SPH-1264 HM58 -CH=CHCOCH2OEt
34 4ac SPH-1248 MR7 -CH2 COOEt
37 4af SPH-1116 Ja 6 -2 <CH?)2-NH2
40 4ai SPH-1217 CB28 -(CH2)2-COOEt
41 4aj SPH-1277 HM 57 4CH2)2-COOC(Me)5
42 4ak SPH-1262 MR 14 (CH2)2-CONHCHMe2
43 4ab SPH-1102 TK 72/5 -ch2-ch=ch2
43 4al SPH-1249 MR 13 -(CH2)2 CONHCMe;
44 4 ani SPH-1216 CB 35 4CH2)?-cn
45 4an SPH-1220 CB41 4CH2),-OH
46 4aa SPH-1103 TK 74/3 -Bn
46 4ao SPH-1235 CB42 (CH2),-NH2
47 4a p SPH—Ϊ107 TK 94/3 -(CH2)2-N-pipcridin
48 8a SPH-1280 CB 98 -Ph
49 8b SPH-1282 CB 100 —tliiofen—2—yl
50 8c SPH-1327 WO2 (N-benzoyl)-4-piperidin
51 Se SPI Ϊ-1296 CB 147 -COOPh
52 8f SPH- 1328 CB 161 -C(=S)()Ph
53 SPH-1292 CB 1 12 -Fmoe
54 8h SPH-1326 CB 171 CO-(CH2)2-CH=CIl·
55 8i SPH-1268 CB 78 -CONH2
56 8j SPH-1287 HM 109 -CSNHMe
57 Sk SPH-1269 CB 85 -CO-NHCH(Me)2
58 81 SPH-1270 CB 86 -CO- NHC(Me),
59 8m SPH-1266 CB 75 -CONH-Ph(2 Ch)
60 8n SPH-1272 CB81 -C($Me)~NCN
61 8o SPH-1289 HM 117 -Cl íi-cyklopropan
63 8r SPH-1295 BM 1 -ch2-cn
64 8s SPH-1314 DD 18 -CH?-CC)-(2-fényl-2,5 -diazabicyklo [2.2.1 ]heptan)-5 yl)
65 8t SPH-131 1 BM4 -(CH2)2-NH2
66 8u SPH-1117 Ro21CB120 -(CH2)?-N-morfolin
67 8v SPH-1329 DD 26 —(CH2>2—(2—feny 1) 2,5-diazabieyklo[2.2.1 ]heptan>—5—y 1
68 8w SPH-1276 CB 89 4CH?bC00H
69 4ac SPH-1096 TK 81/3 (CH2)2-OH
69 8x SPH-1271 CB87 4CH2)2-COOC(Me)3
CZ 3U0160 136
70 8z SPH-1315 -(CIKp-OH
71 8aa SPH-12I3 TK 96/3 4CH2),-NMe2
72 4k SPH-1104 Ro 20 CO(CH2),4Me
72 8ab SPH-1286 HM 113 -(CHij—N-píperidin
73 4ad SPH-1099 TK 80-3 -CH2-CN
73 8ae SPH-1312 DD 24 -(CH2); (2-(4-F-feny 1)-2,5díazabícyklo(2.2.1 ]heptan)--5-y])
74 4ag SPH-1098 Ro 11 (CH2)2-N-morfolin
75 9a SPH-1284 DD 10 -CO-NHCH(Me)2
76 9b SPH-1283 DD9 -CO-NHC(Me)?
77 9c SPH-1118 Ro 22 (CH2)2-N-morfolin
78 9d SPH-1330 RMA-15 4CH2)r NMe2
79 9e SPH-1333 RMA 14 -(CH2)2-N-piperidin
Příklad 8 krok 1 (6R)-I-Brom-3 -methoxy-5.6,9,1 OJ 1 J2-hexahydro-4aH-| 1 ]benzofuro[3a,3.2-cf']f2]benzazepin-6 on (2a) ίο K míchanému roztoku (6R)- 5,6.9.1 OJ 1,12.1 --brom-3-methoxy-6-oxo-4aH-hexahydrobenzofuro[3a.3.2-ef][2jbenzazepin-J 1 (12H) karboxaldehydu (2) (100.0 g. 0,26 mol) v toluenu (2.6 I) se přidají voda (660 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (400 ml). Reakční směs se vařila za míchání 48 hodin dlouho pod refluxem. Sraženina se odfiltrovala a promyla vodou (3 x 500 ml). Hvdrátová fáze se oddělila a organická fáze se extrahovala vodou (3 \ 500 ml).
Sraženina se zahřála se spojenými vodnými roztoky hydrátu a za horka filtrovala. Roztoku se nastavilo pH-12 30% hydroxidem sodným. Sraženina se odfiltrovala a sušila (50 °C/50 mbar). aby se získalo 64,5 g (70%) titulní sloučeniny (2a) s 1 .t. 228 až 23 I °C.
'H-NMR (CDCI,) o 6.94 (dd.J, - 10.3, 1,9 Hz, 111), 6.62 (s. IH), 6.00 (d. J = 10.5 Hz. 1H).4.69 ’() (m, IH). 4.04 (d, J = 15,9 Hz. III). 3.83 (d. J = 15,9 Hz. III), 3,80 (s, 3H), 3.29 (m. 2H). 3.07 (d. .1 = 1.9 liz. IH). 2.70 (dd.J,= 17,8 Hz, J, = 3.7 I Iz. IH). 2,l6(m, IH). l,80(dt. .1, = 14.0 liz. J, = 2,9 Hz. IH):
C NMR (CDCI,) δ 194,3 (s), 146,9 (s). 143.8 (s), 135,3 (d). 130.6 (s). 129.3 (s). 126.9 (d),
121.9 (d), 111,8 (5), 87.9 (d), 56,3 (t), 55.9 (q). 51,8 (t), 49,0 (s), 37,2 (t), 33.0 (t).
Anal. (Ο,,,Ηκ,ΒγΝΟ.! . 0,411,0) C. Η. N.
krok 2
3í) (6R) l-Brom-3-mcthoxy-5.6,9J OJ I J2-hexahydro-4aH- [l]benzofuro[3aj,2-ef||2|bcnzazepin-6-ol (3)
K roztoku (6R)-1 -brom 3-methoxy-5.6,9,1 OJ 1J 2-hcxahydro-4al I-[ 1 jbenzofuro[3a,3,2-cfj35 |2]benzazcpin 6-onu (2a) (64.5 g, 0,184 mmol) ve vysušeném THF (tetrahydrofuranu) (1,3 I) se '60C7. 300160 B6 přidal roztoku L-sclektridu (1M. 276 ml. 0,276 mol) při -10 °C. Po 30 min. míchání při -10 až -5 °C se reakční směs hydrolyzovala methanolem (80 ml) a zahustila. Získaný zbytek se rozpustil v 2N kyselině chlorovodíkové a 18 h se míchal při teplotě místnosti, V roztoku se nastavilo pil-9 koncentrovaným amoniakem a extrahovalo se EtOAc (3*500 ml), spojené organické podí5 ly se promyly solným roztokem a sušily (Na2SO4), za získání 55.9 g (90,6 %) produktu.
! H-NMR (CDClj δ 6,85 (s. 1H). 6.05 (m, 2H). 4,56 (b, 1H). 4,48 (d, J - 14,7 Hz, 1H). 4.10 (m, 111). 3,85 (d, J 14.7 Hz, 1H), 3.80 (s. 3H), 3,35 - 3,05 (m, 2H), 2,62 (m, 111), 2,25 (m, 1H). 1.98 (d,J- 13.2 Hz. 1H), 1.85 - 1,65 (m. 211);
1?C NMR (CDClý) δ 145,8 (s), 144,0 (s), 134.1 (s), 131.6 (s), 127,9 (d), 126,8 (d), 1 15,5 (d). 113,0 (s), 88,4 (d), 61.7 (d). 56,0 (q), 52.7 (t), 49,3 (s), 46,6 (t), 29,7 (t).
krok 3 15 (6R)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzoíuro[3a.3.2-ef][2]benzazepin-6-ol (-+/-norgalanthamin) (4)
K roztoku (6R)-l-brom-3-methoxy-5,6.9.10,I l,12-hexahydro-4all-[l]benzofuro[3a,3.2--ef]2d [2Jbenzazepin-6-olu (3) (20,0 g, 56.8 mmol) v 50% ethanolu (1000 tni) se přidaly aktivovaný zinek (89.0 g, 1,36 mmol) a chlorid draselný (44.0 g. 0.40 mol). Reakční směs se vařila 18 hodin dlouho pod refluxem a zfiltrovala přes celit. Filtrát se zahustil, zbytek se zředil 2N kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a extrahoval se EtOAc (3*400 ml). Hodnota pH vodné fáze se upravila na 8.5 koncentrovaným amoniakem a extrahovala se ClhCE (3*100 ml) a CtECkmethanol =
9:1 (3*100 ml). Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem, sušily (Na2SO4) a zahustily za získání 12,3 g (79,0 %) sloučeniny (4).
'H-NMR (CDClj δ 6,62 (b, 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, 1H), 4,14 (t, .1 - 4,3 Hz, 1H). 3,98 (d, .1 = 5,0 Hz, 211), 3,83 (s, 311), 3,30 (m, 111), 2,69 (t, J - 15,7 Hz, 111).2,10- 1,63 (m,4H);
nC-NMR (CDClj δ 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131,7 (s). 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d),
111,1 (d), 88.4 (d), 61,9 (d). 55,9 (q). 53,3 (t), 48,5 (s). 46,7 (t), 39,4 (t), 29.9 (t).
Anal. (C2llll2ňN2O4) C, Η, N.
krok 4
Methyl (óRj-l-Brom-N1 '-kyano-ó-hydroxv^-methoxy-S.ód), 10-tetrahydro-4al 1[ 1 jbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine-11( l2H)karboximidothioát (3bi)
K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g, 1,4 mmol) v ethanolu: DMF “4:1 (20 ml) se přidaly 0,21 g. 1,4 mmol) dimethylester kyseliny N-kyanodithiokarbonimidiové (0.21 g. 1,4 mmol). Reakční směs se vařila 4 dny pod refluxem a zahustila se. Zbytek krystalizoval z EtOl 1, za získání 0,25 g (41.7%) sloučeniny 3bi.
'l 1-NMR (CDCl j: 8 6,90 (s, 111), 6,05 (dd, J, - 10,3 llzj2 - 5,0 Hz, III), 5,86 (d, .1 = 10,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J - 16,5 Hz, 1H). 4,62 (b. 1H), 4,36 (d, J - 16,5 Hz. 1H), 4,14 (Μ. 1H), 3.83 (s, 3H), 3,79 (m, 1H). 2.96 (d,J = 15,3 Hz. 111), 2.77 (s, 311), 2,68 (m, lil). t,92(m.3H);
,5C-NMR (CDClj: δ 146,3 (s), 145,0 (s). 132,7 (s), 129,0 (s), 125,4 (d), 125.2 (d), 125.2 (s), 116.0 (d), 114.3 (d). 88,0 (d), 61,3 (d). 56.1 (q), 55,0 (t), 49,6 (t), 48,6 (s), 29,4 (t), 16,1 (q).
Anal. (C,yI E0BrN,O,S . 0,85EtOH) C, Η, N.
-61 C7. 300160 B6
Příklad 9 (6H) -3 -Methoxy-11 —(2—pyrimidiny 1)-5.6.9.10.11 „ 12-hexahydro-4aH[ ] ]benzoťuro[3a.3.2ef][2]benzazepin-6-ol (4a)
K roztoku (+/->•norgalanthaminu (0.5 g. 1,8 mmol) v EtOH (30 ml) se přidaly (0.21 g. 1.8 mmol) 2-chlorpyrimidinu a (0,61 g, 7.2 mmol) hydrogenuhliěitanu sodného. Rcakční směs se vařila 2 dny pod refluxem a zahustila se. Zbytek se zředil vodou (30 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného (20 ml), sušily se io (Na2SO.i) a zahustily, za získání 0,51 g (80 %) sloučeniny 4a.
1II—NMR (DMSO-d) δ 7,82 (d, J - 4.0 Hz. 2H), 6.42 (d. .1 = 12.0 Hz. 1 H), 6,23 (d, J 12,0 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 4.0 Hz. ΠΙ), 5,83 (d, .1 - 8,0 Hz, 1H), 5.54 (dd, Ji - 8.0 Hz. J? - 3,0 Hz, 1H). 4.98 (d. J = 14.0 Hz. 1H), 4.28 (d, J = 16,0, lil), 4,09 (b, IH). 3,94 (d, J = 14.0 Hz. IH), 3,72 (m. IH). 3.38 (s, 311), 3,21 (t, .1= 14,0 Hz, 1H0. 2.54 (d, J ’ 12,0 liz, 1H). 2,15 (m, IH), 1,55 (m. 3H);
Ύ-NMR (DMSO-d) δ 159.5 (s). 156,7 (2), 145.5 (s), 142,8 (s), 131,6 (s), 128,9 ($), 126,8 (d).
126.1 (d). 120,8 (d). 109,9 (d). 108,8 (d), 86,8 (d), 61,3 (d). 54,8 (q), 50,2 (t). 47.3 (s), 47,4 (t), 34,6 (t). 29.2 (t).
Anal. ((.ΕΗΙ.,ΝΑ · 0J5 EtOH)C. Η. N.
Příklad 10 (611)— 1 1 —<2—Chlor—4 pyrimidinyl)-3-metho\y-5.6,9,10,11 J2-liexahydro-4al l-[ 1 JbenzofurO’ [3a.3.2efJ[2Jbenzazepiii-6-oI (4b) připraví se analogicky jako příklad 9. Doba reakce 40 li, výtěžek 0,62 g (88,6%).
'H-NMR (CDCl·,) δ 7,84 (d, J = 4.0 Hz, IH). 6,88 (d. J = 12.0 Hz, 111). 6.69 (d, .1 - 12,0 Hz, 1H), 6.05 (b. 211). 5,90 (d, J - 4,0 Hz. IH). 5.58 (b. 1II), 4,34 (m, 2H). 4.18 (b, 1H), 3,80 (s. 311), 3.60 (t, .1 - 16,0 Hz. Π1), 2,73 (d, J - 16,0 Hz. 1H), 2,39 (m, 111), 2,04 (d, ,1 = 18 Hz, ] H), 1.87 (m. 2H);
r'C-NMR (CDCl,) δ 160,5 (s), 158.4 (s). 157,0 (s). 145,0 (s). 144,1 (s). 132,2 (s), 128,2 (d). 127.8 (s), 126.6 (d). 126.1 (d). Ill.O(d), 107.1 (d), 88,1 (d), 61.6 (d). 55.8 (q). 53.8 (t), 48,3 (s), 46.0(1). 34,9 (t), 29,6 (t).
Příklad 11 (611)-1 í-((2-Diethylamino^4-pyrimidinyl)-3-methoxy- 5,6,9.] 0,11.12-hexahydro-4aH[ 1Jbenzofuro[3a,3,2ef]l2Jbenzazepin-6-ol (4c)
K. roztoku sloučeniny (4b) (0,5 g. 1.30 mmol) v diethylaminu (6 ml, 57.6 mmol) se přidal hydroxid draselný. Reakční směs se vařila 22 hodin pod refluxem a zahustila se. Zbytek se zředil nasyceným roztokem uhličitanu draselného (30 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (20 ml), sušily se (Na2SO4) a zahustily.
5d Mžikovou chromatograíií se získá 0,21 g (38,5 %) sloučeniny (4c). Dále jsou uvedeny pouze rozdílné NMR-signály:
'H-NMR (CDCIj) δ 2,97 (d. J = 16,0 Hz.4H). l.34(m,6H);
(W1R (CDCl,) δ 36,3 (t), 14,0 (q).
.6?.
C7. 300160 B6
Příklad 12 (6HH 1-(2 (3-{Dimethylamino)propoxy)-4-pyriniidinyl)-3-niethoxy 5.6.9.10.11,12-hexa> hydro—4al ϊ| 1 ]benzofuro(3a,3,2ef][2]benzazepin 6—ol (4d) : Příprava byla provedena analogicky jako v příkladu 11. Doba reakce 2 h, výtěžek 0.16 g (41,0%). Popisují se pouze rozdílné NMRsignály:
lH NMR (CDCh) δ 4.34 (ni, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,00 (m, 4H); ío l'C NMR (CDCh) δ 65.0 (t). 56,3 (t), 45,2 (q), 27.0 (t).
Příklad 13 (6H) 11 (4.6 Diehlor-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy 5,6,9.10,11,12-hexahydro-4all[ 1]benzofuro(3a,3,2eíj[2]benzazepin-6-ol (4e)
Roztok 2,4.6-trichloro— 1,3.5-triazinu (0.66 g. 3.7 mmol) v acetonu (16 ml) se nalil na ledovou vodu (35 ml) a při 0 °C se přidával (V-)-norgalanthamin (1,0 g, 3.7 mmol) po malých částech.
Po přídavku 2N hydroxidu sodného (2 ml) se reakční směs vařila 40 hodin pod refluxem. Vodná fáze sc extrahovala EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (30 ml), sušily (Na^SOf a zahustily, za získání 0.90 g (59.5 %) sloučeniny 4e.
’Π-NMR (CDCh) δ 6.82 (d, J- 10,0 Hz, 1H), 6,63 (d, ,1= 10,0 Hz, 1H), 6.03 (b, 211), 5,30 (d,J = 11.0 Hz, Hl), 4,75 (d, J - 16,0. 0,1H), 4,50 (b, lil), 4,22 (d), J- 11.0 Hz. 1H). 4,11 (b, 1H), 3.78 (s. 3H), 3,59 (m. lil), 3,06 (ιη, 1H), 2,61 (d, J - 16.0 Hz. 111), 1.90 (m, 3H):
,3C-NMR (CDCI.O δ 207.0 (s), 171,2 (s), 163,7 (s). 146,2 (s), 143,9 (s). 132.3 (d), 129,5 (s). 127,6 (s), 126,7 (d), 121,5 (d), 110.8 (d). 88,0 (ó). 61,7 (d), 55.7 (q), 51,8 (t), 48.2 (s). 43,4 (t),
35.9(1), 29,7 (t).
Sloučeniny 4f-4i obsahují základní skelet galanthaniinu jako 4c. liší se ale substituenty 11a dusíku. Pokud se nebude podstatně lišit signál protonu a signál uhlíku jádra galanthaminu, uvedou se níže NMR-signály substituentů na dusíku.
Příklad 14 (6H)— 1 l-(4,6-Bis-(diethylamino -1,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6.9,10.11,12-hexahydro40 4aH[l lbenzofuro[3a.3.2ef][2]benzazepin-6-ol (4t)
Roztok sloučeniny 4e (0,30 g, 0.71 mmol) ve 40 ml acetonu se nalil na 100 ml ledové vody a při 0 °C se přidal roztok diethylaminu (5,7 ml, 54,7 mmol) v acetonu (10 ml). Reakční směs se vařila 2 hodiny pod refluxem a pak se nalila na 200 ml ledové vody. Vodná fáze se extrahovala 3 x
100 ml EtOAc. Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušily síranem sodným a zahustily. Mžiková chromatografie poskytla 0,17 g (47.8%) sloučeniny 4f.
'll-NMR (CDC10 δ 3,54 (m. 811), 1.18 (m. 12H);
C-NMR (CDCI.O δ 41,7 (t). 13,4 (q).
- 63 CZ 300160 B6
Příklad 15 (6H)—1 l-(4,6-Difenoxy-l.3.5-triazin- 2- yI)-3-methoxy-5,6.9.10,1 l,l2-hexaliydro-4aH[l]5 benzofuro[3a.3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4g)
K. roztoku (>/-)-norgalanthaminu (1,0 g. 3.74 mmol) vdioxanu (60 ml) se přidalo 6.5 g (18,3 mmol) 2,4,6-trifenoxy-l,3.5-triazinu. Reakční směs se vařila 20 hodin pod refluxcm. Sraženina se odfiltrovala a promyla dioxanem. Filtrát se zahustil a mžiková ehromatografíe io poskytla 0,91 g (45,9%) sloučeniny 4g
Ίΐ-NMR (CDCl·,) δ 7.42 - 7,03 (m, 1 OH);
' ('-NMR (CDCI-,) δ 172.1 a 162.3 (s). 138,3 a 138.1 (d), 134,6 (d). 131,3 a 130,8 (d).
Příklad 16 (611)-11 -(4,6-Bis (2 aminoethoxy)-] ,3,5-tr i azin-2-yl)-3 methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 Jbenzofuro[3a,3?2ef|[2]beiizazepin-6-ol (4h)
Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se připravila sloučenina, přičemž doba reakce činila 3 h. Získalo se 0,15 g(67,9%) sloučeniny 4h, 'H-NMR (CDCI-,) δ 3,64 (m. 4H). 3.42 (m. 411);
''C-NMR (CDCl,) δ 61,3 (l), 42,1 (t).
Příklad 17 ίο (6H)— 11 (4,6-Bis42-(dimethylamino)ethoxy)-l,3,5-triazin-2-yl)-3-niethoxy 5,6.9,10,11,12hexahydro--4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3.2ef||2|benzazepm 6 ol (4i)
Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se získala při době reakce 3 hodiny sloučenina 4i ve výtěžku 0,16 g (59,5%) 'H-NMR (CDCI,) 5 4.12 (q. J - 6,0 Hz. 4H), 2.29 (d, J = 4.0 I [z. 1211), 1,29 (m, 8H);
C-NMR (CDCh) δ 65,6 (t). 56.0 (t), 45.2 (q). 29,2 (t).
Příklad 18
- C h I o r-1 -((6 R )-6-hy droxy-3-met h o xy-5,6.9,10-tet rah y d ro-4 a Η [ 1J be n zoťu ro [ 3 a, 3,2 e f j [ 2 j benza/epin-· 11 (12H)-yl)-1 ethanon (4j)
K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (2,0 g, 7,3 mmol) v suchém TRF (100 ml) se přidaly 0,82 g chloracetylchloridu (7,3 mmol) a 0,81 g (8,0 mmol) triethylaminu. Reakční směs se vařila pod refluxcm 3 hodiny a zahustila se. Zbytek se zředil 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahoval se EtOAc (3x75 ml), U vodných fází se nastavila hodnota pH >8.5 koncentrovaným amoniakem a extrahovaly sc 3 x 75 ml CIFCL Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným a zahustily. Mžiková ehromatografíe poskytla 0,20 g (7,7%) sloučeniny 4j.
-64CZ 300160 B6
Ή-NMR (CDCl;) δ 6,78 (b. III). 6.12 (Τη. 2H), 5.30 (d. J= 11.0 Hz, 1H). 4.65 (m, 2H), 4,32 4,01 (m. 3H). 3,78 (s. 3H), 3,59 (m. lH),3,06(m, 1H), 2,61 (d, J - 16,0 Hz, IH), l,90(m.3H):
,5C-NMR (CDCl·,) 6 166,0 (s). 146,2 (s), 144,9 (s), 132,3 (d). 128.3 (s). 127,3 (s), 126,0 (d). 5 120.2 (d), 111,2 (d). 88,2 <d). 61.7 (d), 55.8 (q). 52,8 (t), 48.1 (s), 45,5 (t). 41,4 (t). 35,4 (t), 29,6 (t)·
Příklad 19 (6Hp-6 Hydroxv N1 '-isopropyl-S-methoxy-S.óA 1O-tetrahydro 4aH[ 1 ]benzofuro|3a,3,2ef|[2|benzazepin-l 1 (12H)—karboxamid (41)
Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se získalo při reakční době 4 hodiny 0,50 g i? sloučeniny 41 s T.t. 106 až 108 °C.
Ή-NMR (CDCI;) δ 6.68 (dd, J- 10,3; 8,3 Hz, 2H), 6.00 (m. 2H), 4.59 (b, 111). 4.47 (d. J- 16,4 Hz. 111). 4,31 (d). J - 16,4, IH), 4.16 (m, lil), 3,86 (m. 1 H). 3,83 (s, 3H). 3.36 (dt, J = 12,6; 2.0 Hz. IH), 2,69 (dd, J = 15,7; 3,4 Hz, IH), 2,28 (d, J 11,3 Hz, III), 2,02 (m, IH). 1,88 (dd, J = 12.3; 3,4 Hz, IH). l,77(m. IH). 1,07 (dd, J 21.8; 6.4 Hz, 6H);
C-NMR (CDCl·,) δ 156,4 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,4 (s), 129,0 (s), 127,9 (d), 126,4 (d),
120,1 (d). 11 1.0 (d), 88,3 (d), 61.7 (d), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,3 (s), 45,4 (t). 42,4 (d). 36,4 (t), 29.7 (t). 23,3 (q), 23.1 (q). Anal. (C2oH2„N20.(). C, Η. N.
Sloučeniny 4m až 4s obsahují skelet galanthaminu jako sloučenina 41, liší se ale ohledně substituentů na dusíku. Pokud s nebudou protonové a uhlíkové signály jádra galanthaminu od sebe příliš lišit, uvedou se níže jen signály substituentů na dusíku.
Příklad 20 (óR)-N /m-Butyl)-6-hydroxy-3-melhoxy 5,6.9.10-tetrahydro-4aH[ 1 ]bcnzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1{ 12H)karbo\amide (4m)
Způsobem podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,57 g (85%); T.t. 204 až 205 °C;
'H-NMR (CDCl·) δ 1.24 (s, 9H);
nC-NMR (CDCl·) δ 156,4 (s), 50.7 (s). 29.3 (q).
4o Anal. (C2,H28N2O4) C, Η, N.
Příklad 21 (6R)“Nll-Ethyl-6-hydroxy-3-incthoxy-5,6,9,10 tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a.3,2ef]|2jbenzazepin-l l(12H)-karboxamid (4n)
Způsobem podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,61 g (98%); T.t. 137 až 139 °C:
'H-NMR (CDCl·,) δ 3,14 (q. J = 4.0 Hz. 211). 1,04 (t, J = 10 Hz. 3H):
C NMR (CDCl·) 6 137.0(5). 35,6 (t). 15,3 (q).
- 65 CZ 300160 B6
Příklad 22 (6R%N1 ,~Cyklohexyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2efj[21bcnzazepine-l l-(12H)-karboxamid (4o)
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,56 g (79%); T.t. 225 až 228 °C;
1 H-NMR (CDCf,)ó 1,24 (s, 9H);
'T-NMR (CDCf) ó 48,8 (d), 33.4 (i). 33,2 (t). 25.5 (t), 24,8 (t), 24,6 (t).
Příklad 23 (6R)—6—I lydroxy-3-methoxy-N’ -feny 1-5.6,9,10 tetrahydrolal I[ 1 Jbenzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin 11 - (12H)-karboxamide (4p)
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 4 hodiny, výtěžek 0.34 g (47%); T.t. 198 až 199 °C;
'H-NMR (CDCI,) 6 7,24 (m, 4H), 6,99 (q. J = 4.2 Hz. 1II);
1'C-NMR (CDCf) Ó 154,5 (s). 138.7 (s). 128.7 (d), 122.9 (d), H9,7(d).
Anal.(C?sH24N2O4, H:O)C, H.N.
Příklad 24 (6RI-N1 l-4-Chlorfenyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aHf 11bcnzofuro[3a,3,2ef)[2]benzazepin-l 1(1211 )-karboxamid (4q)
Způsob podle příkladu 11. doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,16 g (21%);
'H-NMR (CDCf) 6 17,49 - 6,94 (m. 4H);
' C -NMR (CDCf) ó 154,1 (s), 139.1 (s). 123,4 (s), 122,9 (d). 119.7 (d).
Příklad 25 (6R) •6-Hydroxy-3-methoxy-Nll-(S> ( )a -methylbenzy 1-5,6,9,10-tctrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3.2ef)[2)benzazepin-l l( 12H)-karboxamin (4r)
Způsob podle příkladu 11. doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,66 g (58%);
]H -NMR (CDCf) δ 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 4H). 7,17 (m. IH), 4,9! (tn. IH), 1,41 (dd, J ~ 20,0; 12 liz, 311);
'C-NMR (CDCf) δ 156,6 a 165,4 (s), 144,5 (s), 128,3 a 128,1 (d). 126,5 a 126,4 (d), 125.9 a 125,5 (d), 461 (d), 22,9 a 22,6 (q).
- 66 C.7. 300160 B6
Příklad 26 (6R)6 Hydroxy 3 methoxy-N1 '-(SH-)a-fnethylbenzy 1-5,6,9.10-tetrahydro-4aH[ 1 jbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l l('l2H)-karboxamid (4s)
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,66 g (58%);
'll-NMR (CDCI,) δ 7.82 (d, J 8.0 Hz, 1H). 7.61 (d, J - 6,0 Hz. 2H), 7.43 (m, 411);
io !’C-NMR (CDCI-,) δ 155,4 (s). 134,0 (s), 133.6 (s), 132,5 (s), 128,6 (d), 127,9 (d), 125,9 (d), 125.7(d). 125.6 (d), 125,6 (d), 121,1 (d).
Příklad 27 15 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-NII-methyl-5,6.9.10-tetrahydro-4aH(l jbenzofuro[3a,3,2ef]|2jbenzazepin-l l( !2H)-karboxamid (4t)
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,57 g (99%); T.t. 219 až 221 °C;
'H-NMR (CDCI,) δ 6,81 (d, J - 8,3 Hz, IH), 6,71 (d.J = 8,l Hz, 111), 6,12 (d. J = 10.3 Hz, IH). 5,81 (dd, J - 10,2; 4,4 Hz), 111), 5,21 (d, .1 - 15,8 Hz, IH), 4,44 (s, IH), 4,25 (d, J - 5,5, lil), 4,07 (b. 111), 3,72 (s, 3H), 3.66 (m, 1H). 2,84 (d. J = 3,4 Hz, 311); 2.28 (d, J - 1 1.2 Hz, I H). 2,04 (d. J = 20.1 Hz, 111), 1,88 (d, J = 12,1 Hz. 1 Η), 1,65 (d ,J = 13,9 Hz. IH);
|!C-NMR (CDCI;) δ 182.2 (s). 147.2 (b), 144.9 (s), 132.4 (s), 128.2 (d). 126,6 (s), 126.2 (d). 120,5 (d), 111.3 (d), 88,3 (d), 61,7 (d), 55.9 (q), 53,7 (l), 50,5 (l). 48,2 (s). 35,6 (t). 32.9 (q). 29,7 (t).
Anal. (C,»H22NO,S . 0.05CH.,C„Hs)C. 11. N.
Přiklad 28 (6R)-6-I lydroxy-3-inethoxy N11 -alkyI—5.6.9.10-tetrahydro-4aH[ I ]bcnzofuro[3a.3,2ef|[2]benzazepin-l l(1211)—karbothioamid (4u)
Způsob podle příkladu i 1, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,47 g (70%); T.t. 192 až 194 °C; stejný skelet jako 47, jsou uvedeny jen rozdílné NMR-signály:
’H -NMR (CDCI,) δ 6,85 (m, IH), 5,13 (m, 2H), 4,14 (m, 211); i3C NMR (CDCI,) δ 181,2 (s), 133,7(d), 1 16.6 (t), 48,3 (t).
Anal, (C2riH24NO,S)C. Η, N.
Příklad 29
Dimethylester kyseliny (6R)-6-bydroxy-3-methoxy-5,6,9j0-tetrahydro-4aH[l|benzofuro[3a,3,2eíj [2 J benzazepin-l 1(l2H)-yl-fumarové (4 v)
Způsob podle příkladu 11. K roztoku (+/->-norgalanthaminu (0,5 g, 1,74 mmol) ve 40 ml ClHCl· se přidaly 0.37 g (2,61 mmol) dimcthylesteru kyseliny hut-2-endiové 20 hodin se míchalo. Roz- 67 C7. 300160 B6 pouštědlo se odstranilo za získání olejovitého produktu, jehož mžiková chromatografie poskytla 0,28g (39.1 %) sloučeniny 4v. T.t. 1 12 až 115 °C 'H-NMR (CDCh) 6 6.63 (dd. JI 12,6 Hz. J2 8,1 Hz, 2H), 6.02 (dd, JI = 15,9 Hz. J2 š 11,5 Hz. 2H). 4,77 (b, 1H), 4.59 (b. 1H), 4,22 (d, J - 15,9, 1H). 4.13 (b. 1H). 3.92 (s. 3H), 3,83 (s, 3H). 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 3,59 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (dt, J1 - 15.1 Hz. .12-3,1 Hz. 3H), 2,68 (dd, JI = 15,8 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1H). 2,00 (m. 1H), 1,54 (m, III);
]1C-NMR (CDCh) ft 167,6 a 165,7 (s), 153,0 (s), 146,0 (s). 144.3 (s). 132.9 (s), 128,5 (s), 127,8 ίο (d), 126,4 (d). 121,8 (d), 111,2 (d), 88,6 (d). 86.6 (d), 61,9 (d), 56,9 (t), 55.8 (q), 55,0 (q), 50.2 (q), 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t),
Anal.(C,?IkNO7)C, H,N.
Příklad 30 (6R)— 11 -(3-2-(4-Fluor) feny 1 -2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-5-yl-propyl)-3-metlioxy-5,6.9,10.11.12-hexahydro-4aI I( 1 |ben7ofuro[3a,3,2ef|[2jbenzazepin-6-ol (4w)
Způsob podle příkladu 1 1, doba reakce 4 d. výtěžek 0,14 g (63.0%);
’Η-NMR (CDCh) 5 87,21 (m, 2H). 6,68 (m, 311), 5,0 (s, 1II). 4,47 (d. .1 = 14.0 Hz, 1H). 3,90 (m, III), 3,63 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,04 (m, 3H);
pC-NMR(CDCh)6 168,0 a 167,6 (s). 146.4 (d), 144.1 (s), 127.7 a 127,5 (d), 112,5 a 112,4 (d), 67,0 (t), 57,0 a 56,8 (d), 56,8 a 56,6 (t). 51,8 a 51,6 (t), 36,6 (t); 33.7 a 33,6 (l).
to Příklad 31
2-((6R) 6 hydroxy-3-methoxy-5.ó,9,10-tetrahydro-4aH[I lbenzofuro[3a.3.2eíj[2]benzazepin 11-(1211)-ylethyien)malononitril (4x)
Ϊ5 Způsob podle příkladu 1 h doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,41 g (64,8%):
’Η-NMR (CDCh) δ 7,12 (m, 111),6,63 (dd, J, = 12,6 Hz, J: = 8.1 Hz, 2H). 6.2 (dd. J, = 15,9 Hz. J? = 11,5 Hz, 2H). 4.59 (b, 1H), 4.22 (d. J = 15.9. 1H), 4,13 (b. 111). 3,83 (s. b. 1H), 4.22 (d, J 15,9, IH), 4,13 (b. 111), 3,83 (s, 3H). 3,72 (d, J- 15,9 Hz. 1H). 3,46 (m. 1H). 3,19 (dt. J,=
15,1 Hz, J? = 3,l Hz, 3H), 2,68 (dd, J, = 15,8 Hz, J2 = 2,2 Hz, lil). 2.00 (m, 1H), 1.54 (m, 1H);
nC-NMR(CDCh)6 157,2 a 156,8 (d), 146,0 (s), 144,3 (s), 132.9 (s), 128,5 (s), 127.8 (d). 126,4 (d). 124.2 (s), 121,8 (d), 116.8 a 116,5 (s). 115.0 a 114,7 (s), 111.2 (d), 88,6 (d), 61,9 (d). 56,9 (t). 55.8 (q). 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t).
Příklad 32
D i ethv lester kyseliny 24(6R)-6-Hydroxy-3-tnethoxy-5,6,9,10-tetra hydro—lal 1[ 1 (benzoťuro50 [3a,3,2ef|[2|benzazepin-l l-(l2H)-yhnethyleii)-rnalonové (4y)
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 21 hodin, výtěžek 0,46 g (63.30%); T.t. 145 až. 146 °C. stejný skelet jako sloučenina 4v, popsány pouze rozdílné NMR-signály:
-68 CZ 30016« B6
Ή-NMR (CDCI.) δ 6.83 (s, III). 3.43 (m. 6H);
' ΐ'-NMR (CDCI,) δ 181.2 (s). 133.7 (d). 116.6 (t), 48,3 (t).
Anal. (C22H25NO7.0.25C„H|.|O) C. Η. N.
Příklad 33
Etliy lester kyseliny 3—((6R)—6—! lydroxy-3-methoxy-5,6.9,10-tetra hydro--4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1—(12H)- yl -akry lové (4z) io
Způsob podle příkladu 11, doba reakce 20 hodin, výtěžek 0,30 g (46,2%). T.t. 121 až 122°C, stejný skelet jako sloučenina 4v. popsány pouze rozdílné NMR-signály:
Ή-NMR (CDCI;) δ 7,40 (dd. J, - 16.0 Hz, J, = 2,0 Hz. IH), 4,68 (d, J = 16,0 Hz. 1H). 4.10 15 (m, 211), 1,28 (m,3H);
l1C-NMR(CDCI,,)ó 169,3a 167,8 (s), 161,1 (d). 97,5 (d). 59.0(1). 14,5a 14,3 (q).
Způsob E
Roztok (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g, 1,83 mmol), 0,51 g (3,66 mmol) uhličitanu draselného, (2,20 mmol) jodidu sodného a alkylhalogenidu (2,20 mmol) v acetonu (20 ml) se vařil 12 hodin pod refluxem a zahustil se. Zbytek se rozpustil ve 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se 1 x 20 ml AcOEt. U vodných fází se nastavila hodnota pH > 8.5 koncentrovaným amonia25 kem a extrahovaly se AcOEt (3x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, sušily (Na2SO4), zahustily a čistily MPLC.
Sloučeniny 4ab-4ah a 4an-4aq obsahují základní skelet galanthaminu jako 4aa. liší se však ohledně substituentů na dusíku. Když protonové a uhlíkové signály jádra galanthaminu se nebu30 dou od sebe příliš lišit, uvedou se níže pouze NMR-signály substituentů na dusíku.
Příklad 34
Et hy 1-2-( (6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5.6,9,10-tetrahydro-Jal 1[ 1 Jbenzofuro[3a.3.2efj[2]benzazepin-11-(12H) yl)acetát (4ac)
Podle způsobu E za použití ethylchloracetátu a s reakční dobou 1 hodiny se získá 0.48 g (73%) sloučeniny;
'H-NMR (CDCI J δ 4,10 (m, 2H). 3,32 (s, 211), 1,21 (t, J = 7,3 Hz. 3H);
L,C-NMR (CDCE) δ 170,7 (s), 60,4 (t). 58,0 (t). 14,1 (q).
Přiklad 35 předpis SUBSTITUCE V POZICI 1 přímé zavedení nových substituentů
3.2.1.1 J4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,l OJ 1,12-Hexahydro-l-(N.N dimethylamino)-3-methoxy 11 -methyl 6H-benzofuro[3a.3,2-efl[2]benzazepin 6-~ol, l-(N,N-dimethvlamino)-galanthamin (Mll-7)
-69 C'Z 300160 B6
Za míchání magnetem se všechny reaktanty (320 mg, 1,06 mmol !-aminogalanthaminu 4, 0.50 ml kyseliny mravenčí ve 2 ml vody. 0,25 ml 37% formaldehydu) rozpuštěné v 10 ml vody společně ohřály na 70 °C. Po 4.5 h se nastavilo bazické pH koncentrovaným vodným roztokem í amoniaku, přičemž se vyloučila bílá sraženina ze žlutého roztoku. Reakční směs se úplně extrahovala ethylacetátem, spojené organické fáze se sušily síranem sodným, zfíltrovaly a rozpouštědlo se odsálo.
Rezultující směs látek se oddělila na sloupci sílikagelu (CHCIcmethanol = 1:1) a nakonec se 10 destilovala za vysokého vakua. Výtěžek 0,17 g (0,52 mmol - 49 % teorie) světle žlutého oleje.
C,qH26N2O;, [330,43]
DC : R, - 0.49 (CHCh : MeOH -1:1)
B.p.: 180 °C/0.01 Torr aD20 [c-0,1. CHa3] --156. 36°
FID—čísla : OH : MHEMOF. 016, nC : MHEM1F. 002. DEPT : MHEM2F. 002 'H-NMR (200 MHz, CDCh): 6 6,57 (s, 1H), 6,08 (dd. J = 10,3. 1.0 Hz, 1H). 5.97 (dd, J = 10.3, 4,8 Hz, 1II), 4,56 (bs. 1H), 4,45 (d, J - 15,1 Hz. IH), 4,12 (bs, IH), 3,83 (s. 3H). 3.55 <d, J - 15,1 Hz. 1H), 3,12 (td. J = 13,1. 1.7 Hz. 1H), 2,97 (dt, J = 14.1, 3.5 Hz. 1H). 2.72-2.53 (rn, 1H). 2,58 (s, 6H), 2,44 (s, 3H). 2. i 2 - l.98(m,2H), 1,62 (ddd, J - 13,6,3,8, 2.1 Hz, 1H);
1?’C'-NMR (500 MHz, CDCh): Ó 147,1 <s), 143.2 (s). 142.0 (s). 133,7 (s). 127.3 (d). 127,2 (d),
124,2 (s). 103,9 (d). 88.3 (d), 62,0 (d), 55,9 (q), 54.4 (t), 54,1 (t). 48,4 (s), 45.7 (q), 44,2 (q). 34,8 (t). 29.8 (t).
Příklad 37 (4aS,6R,8aS)-1 l-(3-Aminoethyl)-3-methoxy-5,6,9,IO,I l,12-hexahydro-4alI[1 |benzofuro[3a.3,2ef][2Jbenzazepin-6-ol (4af)
Způsob E, reakční spolusloučenina 4ad, doba reakce l hodina; výtěžek 0,3 l g (59,2 %); T.t. 47 až 51 °C;
'H-NMR (CDCh) δ 2,69 (m, 2H), 1,92 (b, 211);
't-NMR (CDCh) 5 51,9 (s), 38,0 (t).
Příklad 40
Ethyl—3—((6R)—I Iydroxy-3-methoxy-5,6.9,l 0-telrahydro-4aH[ I ]benzofLiro[3a,3.2ef|[2]benzazepin- 1l(12H)-yl)propanoát (4ai)
Způsob B. doba reakce 4 hodiny; výtěžek 0.64 g (47,5 %);
- 70 CZ 300160 B6 1 Η-NMR (CDCR) ó 4,15 (q. J - 6.0 Hz. 2H), 2.81 (t. 7.0 Hz, 211). 2.47 (t. J = 7.0 Hz, 2H). 1,23 (t,J-6Hz, 311);
''C-NMR (CDCR) 172,4 (s). 60,3 (t). 57.3 (t). 32,9 (t). 14.1 (q).
Příklad 41 io t—ButyI—3—<(6R)—Hydroxy—3-metboxy -5,6.9,10 tetrahydro-4al 111 ]benzofurof3a,3.2ef][2]bcnzazepin-11 (12H)—yl)propanoát (4aj)
Způsob B. doba reakce 5 hodin, výtěžek 0.83 g (60,0 %);
'Η-NMR (CDCl·,) δ 2.82 (t, J = 7.0 I Iz, 211). 2.40 (t. J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (s. 9H);
”C NMR (CDCl,) δ 172,0 (s), 80,5 (s). 57.7 (t), 34.2 (t), 28.0 (q).
Anal. (C„,H„NOí) C. Η. N.
Příklad 42
3—((6R)- 6 Hydroxy-3-methoxy-5,ó,9J0-tetrahydro-4aH[l]benzofÍiro[3a,3,2ef|[2Jbenzazepin11(12H)-yi)-Nll-isopropylpropanamid (4ak)
Způsob B, doba reakce 18 hodin; výtěžek 0.55 g (78,7 %);
'Η-NMR (CDCR) 6 3,81 (m. lil), 2,79 (t, .1 = 6 Hz. 2H), 2,32 (t. J = 6.0 Hz. 211). 1,10 (t, J 12.0 Hz. 611);
1'C-NMR (CDCl;) δ 17R4 (s), 56,9 (t), 40,7 (d), 33,2 (t), 22,7 (q).
Příklad 43
3-((6R)-6-Hydroxy-3 methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3.2etj[2Jbenzazepin1 i(12H)-yl)-N1t—butylpropanamid (4al)
Způsob B, doba reakce 24 hodin; výtěžek 0,37 g (51 ,2 %):
4« 'll-NMR (CDCl,) δ 2,76 (t, J = 6,0 Hz. 211), 2,29 (m, 2H), 1,28 (s, 9H):
|!C-NMR (CDCl·,) δ 171,4 (s), 51.4 (t). 50,3 (s). 33,5 (t), 28,7 (q).
Příklad 44 ({6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4al 1[ 1 ]benzofuro[3a,3.2efJ[2Jbenzazepin11( 12H)-yl)propannitril (4am)
5d Způsob B, doba reakce 4 hodin; výtěžek 0,53 g (90,6 %);
'Η-NMR (CDCl;) δ 2,82 (t. J - 7,1 Hz, 2H). 2,47 (t, J - 6.8 Hz, 2H);
'V-NMR(CDCl·)δ 118.7(s). 51,6(1).46.6(1), 16.7(t).
-71 C7. 300160 B6
Příklad 45 (6R>—1 l-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-5,6,9,10,1 1,12 hexahydro-4all( 1 jbenzofuro5 [3a,3.2ef][2]benzazepin-6“Ol (4an)
Způsob E, reakční spoluslouěenina 4ai, doba reakee 7 hodin; výtěžek 0,21 g (47,7 %);
'H-NMR (CDCh) δ 3,77 (m, 2H), 2.72 (m. 2H), 2,02 (m, 2H); io ”C-NMR (CDCI,) δ 63,9 (t). 57,3 (t), 29.8 (t).
Příklad 46 (6R)-1 l-(3-Aminopropyl)-3-methoxy-5,6,9.10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin 6 ol(4ao)
Způsob F, reakční spoluslouěenina 4am. doba reakce 1 hodina; výtěžek 78 g (52.8 %);
'H-NMR (CDCI0 δ 3.22 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); hC-NMR (CDCI0 δ 5t,3 (t), 37,8 (t). 29,3 (t).
Příklad 47 (6R)-11 -(3-piperidin-1-yl-propyl) 3 methoxy-5,6.9,10-hexahydro-4al 1[ 1 jbenzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-6-ol (4ap)
Způsob E, doba reakce 3 d (dny); výtěžek 0,36 g (53,2 %);
'H-NMR (CDCh) δ 2,68 (m.8H), 1,77 (m.6H). 1.50 <m, 211);
'C-NMR (CDCI0 ó 57,4 (t), 44,1 (t), 49.2 (t), 24,7 (t), 23.4 (t), 23.3 (t).
Příklad 48 stupeň 1 (4a,S,6R8aS)-3-Methoxy-5,6,9,10,11.12 hexahydro-4al 1[ 1 jbenzofuro[3a,3,2ef][2]henzazepin4o 6-o 1. (-)-norgalanthamin (8).
Metoda 1
K roztoku 10,92 g (40.0 mmol) rac. norgalanthaminu (4) ve 40 ml methanolu se přikapává roztok kyseliny (+)-O,O-di-p toluoylvinné, 7,72 g (20,0 mmol) v 15 ml methanolu a hned se promyje 1 ml methanolu. Roztok se naočkuje krystalkem (bez očkování krystalem může doba tvorby trvat více týdnů) a nechá se dva dny stát při 4 °C. Pak se skleněnou tyčinkou tře a nechá se stát další dva dny při 4 °C, přičemž vždy se tře skleněnou tyčinkou. Nakonec sc vysrážená sůl odsaje, třikrát promyje ledovým methanolem a doplní se 100 ml vody. U vodné fáze se nastaví bazické pi l koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 60 ml ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (Na^SOi/aktivní uhlí), zflltrují a odpaří, čímž se získá 2.9 g (37,5 teorie) bezbarvých krystalů (-)norgalanthaminu (8).
- 72 CZ 300160 Bó
Metoda 2
K roztoku galanthaminu (1) (20,0 g 70 mmol) vCIECE (350 ml) se přidá m-CPBA (obsah peroxidu 76 %, 15,6 g, 70 mmol) a čirý roztok se míchá 40 min. při teplotě místnosti, V tomto stadiu je přeměna na N-oxid kvantitativní, jak bylo stanoveno pomocí í IPLC. Pak se přidal roztok FeSO4*7H2O (9.7 g, 35 mmol) v methanolu (100 ml). Směs se míchala 20 min., smíchala s 2N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), těkavé podíly (CH2C12 a mcthanol) se odpařily za sníženého tlaku a pak se směs promyla etherem (třikrát 100 ml). IJ vodného roztoku se nastavila koncentrovaným amoniakem hodnota pH > 8.5 a pak se extrahovalo CH2C12 (3*100 ml) in a CH2C12: mcthanol = 9:1 (3*100 ml). Spojené organické extrakty' sc promylv roztokem chloridu sodného (200 ml), sušily Na2S()4 a zahustily se za získání krystalického produktu (18,2 g. 96% teorie), který sestává ze směsi 92:8 norgalanlhamínu a galanthaminu.
MPEG (CHCE): MeOIl : Et?N -98 : 1. 25 : 0. 5, 16,1 g, (84,7%) norgalanthamin (8) 'H-NMR (CDCIj Ó 56,62 (b. 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, 111), 4,14 (t, J ~ 4,3 Hz, 1H), 3,98 (d.J - 5,0 Hz. 2H), 3,83 (s, 3H). 3,30 (m, 1H), 2,69 (d. J - 15,7, 1H). 2,10- l,63(m,4H);
''C-NMR (CDCE) 6 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131.7 (s), 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d), 11,1
2o (d), 88,4 (d), 61,9 (d), 55,9 (q), 53,3 (t). 48,5 (s), 46.7 (t), 39.4 (l), 29,9 (t).
stupeň 2 (4a,S.óR8aS)-3-Methoxy-l 1-feny 1-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aI I[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2J25 benzazepin--6- <4 (8a)
K roztoku 1,0 g sloučeniny 8 (-)-norgalanthaminu v 50 ml CH2C12 se přidaly 0,28 g kyseliny benzoové (7,2 mmol), 0,6 ml pyridinu (7,2 mmol), 0,67 g acetátu médi (3,6 mmol) a molekulové síto (1,0 g). Reakční směs se míchala 3 dny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltrovala a promyla 3*10 ml CH2C12. Filtrát se extrahoval 3*50 ml zředěného roztoku amoniaku. Spojené vodné fáze se extrahují 3*50 ml CH2CE, organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí. MPLC poskytla 0.33 g (26,4%) sloučeniny 8a. T.t. 178 až 180°C;
’Η-NMR (CDCL) 6 7,18 (in, 2H). 6.82 (m, 3H), 6,67 (dd, J, - 33.8 Hz, J? = 7,6 Hz, 2H), 6,05 (b, 211), 4.66 (b. 111). 4,53 (m, lil), 4,19 (d,J = 15,3 Hz. 111), 3,85 (s, 311), 3,81 (d, J “ 15,3 Hz, lH),3,33(m. lH).2.68(m. 1H), 2,07 (m, 3H), 1,62 (m. IH);
’ΐ-NMR (CDCL,) 6 158,2 (s), 145,9 (s), 144,5 (s), 133,0 (s), 129,4 (s). 128,9 (d). 128,1 (d),
126,9 (d), 126,1 (d), 121,1 (d), 116,0 (d), 1 11.4 (d), 88,6 (d), 61.9 (d). 57,0 (t), 55,9 (q), 50,6 (t),
48,2 (s), 32,8 (t), 29,9 (t).
Anal. (C22H2iNC6.0.75ΗΌ) C, Η, N.
Příklad 49 (4a,S,6R8aS)-3-Methoxy-l l-thiofenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 jbenzofuro[3a,3,2ef][2Jbenzazepin-6-ol (8b)
5o Sloučenina se připravila jako sloučenina 8a, doba reakce činila 3 dny, výtěžek 0.14 g (28,0%), Popisují se pouze NMR-signály odlišné od 8a
H-NMR (CDCE) δ 7,23 (m. 1H), 6,92 (t, J ’ 3,0 Hz. 1H). 6.83 (d, J = 2,7 Hz, 111);
'C-NMR (CDCL) δ 145,7 (s), 127,6 (d). 126.2 (d), 125,0 (d). Anal. (C2flH2,NO,S) C. H.N.
-73 QZ 300160 B6
Příklad 50 (4a,$,6R8a$) 11-Benzoyl-piperidin-4-yI) 3 methoxy-5.6.9.10,1 U12—liexahydro—4aHfl]5 benzofuro[3a,3.2ef|[2]benzazepin-ó-ol (8c) l-Benzoyl-piperidin-4-on (0,34 g. 1.7 mmol), 0,47 g izopropylatu titanu (1,7 mmol) a 3.6 g (1,3 mol) sloučeniny 8 se taví 30 min. při 110°C. Po ochlazení při teplotě místnosti se přidal roztok kyanoborohydridu sodného (65 mg, 0,9 mmol) ve vysušeném ethanolu (10 ml) a reakční κι směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 2 ml vody se odfiltrovala sraženina, filtrát se zahustil a zbytek se zředil 20 ml EtOAc a znovu se filtroval. Čirý roztok se zahustil.
MPLC poskytla 0,24 g (38.8 %) sloučeniny 8c.
'H-NMR (CDCI-,) δ 7,52 - 7,31 (m, 5H), 6,65 (b, 211), 6,08 (m. 211), 4,64 (b, 1H), 4.22-3,90 15 (m. 411), 3,82 (s, 311), 3,37 (m. 2H), 3,01 - 2.62 (m, 5H). 2,10 1.82 (m. 5H). 1,67 - 1.42 (m,
2H);
'ΐ-NMR (CDCI,) δ 170,1 (s), 145,8 (s), 144.0 (s). 136.0 (s). 133,1 (s), 129,4 (d). 128.8 (d), 128,4 (d). 128,3 (d), 127,6 (d). 126.7 (d). 121.6 (d). 111.2 (d), 88,6 (d), 61.9 (d). 55.8 (q). 55.6
2» (t). 48,3 (t), 30,8 (t), 29.8 (t).
Příklad 51
Penylester kyseliny (4a,S.óR8aS) 3-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aHf Ijbenzofuro[3a.3,2ef]|2]benzazepin-l 1( 12H)—karboxylove (8e)
K roztoku 0,5 g sloučeniny 8 (1,74 mmol) v 50 ml CHCE se přidaly 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného (29,8 mmol) a 1,84 ml fenylchlorformiátu (14,6 mmol). Směs se vydatně míchala
3(> a 2 hodiny se vařila pod refluxem a poté se zředila vodou (30 ml). Eáze se oddělily. Vodná táze sc extrahovala 2*30 ml CEECl· a spojené organické fáze se promyly 1N kyselinou chlorovodíkovou* sušily síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustily za získání surového produktu. MPLC (CH2CE : MeOH = 99:1) poskytla 0.58 g (84,2%) sloučeniny 8e.
'H-NMR (CDCE) δ 7.51 - 7,04 (m. 5H), 6,82 (dd, J = 24,0 Hz. J2 ~ 6.0 Hz, 211). 6,04 (b, 2H), 4,91 (b. 1H). 4,69 (d. J = 6,0 líz, 2Π). 4,20 (b, 1H), 3,83 (s, 3H), 3.42 (m, 1H). 3.19 (m, 111), 2.43 - 1,90 (m. 4H):
],C-NMR (CDClj δ 151,3 (s), 146,6 (s), 145,7 (s), 130,5 (s), 130,1 (s). 129,4 (d), 129,3 (d). 125.9 (d), 125,3 (d), 125,0 (d), 121.6 (d). I 11,9 (d), 88,3 (d). 62,8 (d). 57,7 (t), 55,9 (q), 53,4 (t),
49,3 (s), 43,3 (t), 32.7 (t).
Příklad 52 45
O-Pcnylcster kyseliny (4a,S.6R8aS)-6-hydroxy-3“mcthoxy-5,6.9,]0 tetrahydro-4al I[ 1 jbenzofuro[3a,3,2efJ[2Jbenzazepin-l l( l2H)-karbothionové (8f)
K roztoku sloučeniny 8 (1,74 mmol) v 25 ml CHCI; se přidaly 0,24 ml ehlorthionformiátu 5ii (1,74 mmol) a reakční směs se míchala 1 hodinu pod dusíkem. Rozpouštědlo se oddělilo za získání bezbarvého oleje, který mžikovou chromatografií poskytl 0,50 g (71,2 %) sloučeniny 8a.
‘H-NMR (CDCI,) δ 7.48 - 7,12 (m, 3H), 7,02 (d, J - 6,0 Hz. 211). 6.83 (m, 2H). 6.04 (b. 211), 5,08 (m. i H), 4.71 (d, J = 26,0 Hz, 211), 4,28 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 211), 2.51 - 2.09 (m,
411);
-74CZ 300160 B6 ''C-NMR (CDCI;,) δ 187,5 a 187, 4 (s), 153.8 a 153,7 (s), 146,7 a 146,6 (s), 145.8 a 145.7 (s),
131.3 a 130,6 (s), 130,1 a 129.5 (s). 129,2 a 129,1 (d), 126.0 a 125,9 (d), 125,0 a 124,9 (d), 122,7 a 122.6 (d). 121.6 a 120,4 (d), 115,3 (d). I 12,0 (d), 84,4 a $4,2 (d). 63.1 a 62,9 (d), 55,9 (q), 51.5 (t). 49.5 a 49.3 (s). 47.8 (t). 36,9 (t). 33,1 (t).
Příklad 53
Melhylester kyseliny (4a.S,6R8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5.6,9.10-tetrahydro-4aHf 1 Jbenzofuro[3a.3.2etj[2]benzazepin-l l(12H>-karboxylové-9-H-fluor-9-yl (8g)
K roztoku 0.5 g sloučeniny 8 (1,8 mmol) a 2,5 ml triethylaminu (1.8 mmol) ve 20 ml CH;Ch se přidalo 0.5 g 9-fl uoreny Imethy loxy karbony leh loridu (20 mmol) a 30 min. se míchal při teplotě i? místnosti. Reakční směs se zahustila, zbytek se zředil 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se 5*50 ml CH2Ch. Organické fáze se spojily, promyly se roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily se za získání 0,88 g (99.2 %) sloučeniny 8g.T.t. 76 až °C;aD--33,O °C;
2d ‘H-NMR (CDCh) δ 1.72 (dd, J - 13.5: 5.0 Hz. 1H), 1.80 2,10 (m. 2H). 2,69 (dd, J 13.5:
5,0 Hz, IH), 3.20 3.45 (m. 211). 3,85 (s, 311), 3,95 -4,35 (m. 3H), 4,40 - 4,52 (m.2H), 5.786,05 (m, 211), 6.22 - 6.82 (m. 2H). 7,19 7.82 (m. 8H):
hC-NMR (CDCI;,) δ 155,1 (s), 144.4 (s). 144,0 (s). 141,4 (s). 134.0 (s), 129,1 (s). 128,1 (s),
128.0 (d), 127,6 (d), 126,4 (d). 124,9 (d), 124,7 (d), 121,0 (d), 119,9 (d), 111,1 (d). 88,3 (d), 66,9 (t). 61,9 (d), 56,0 (q), 51,5 (t), 48,3 (s). 47,3 (d). 45.9 (t), 36,4 (t). 29,7 (t).
Příklad 54 l-((4a,S.6R,8aS)-ó-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH| 1 ]benzofuro[3a.3.2ef][2]benzazepin-11(12H>—yl.)pent—4—en—l —on (8h)
K roztoku 1,0 g sloučeniny 8 (3,7 mmol) a 0,51 ml (3,7 mmol) triethylaminu ve 40 ml ΐ5 CIhCh:MeOH-5:2 se při 0 °C přidalo 0,97 ml (5,1 mmol) penM-enkyanohydridu a míchal se min. Reakční směs se zředila 20 ml CH2Cl·, a extrahovala se 2*20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahovaly 2*40 ml CH^Ch, spojené organické táze se promyly roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily za získání 1.24 g (95,3 %) sloučeniny 8h.
1 H-NMR (CDCh) δ 6,66 (b, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.78 (m. 111), 4,98 (m, 2H), 4.66 (d. .1 = 12.8 Hz, IH). 4.55 (s. 1H), 4,41 (d, J = 16,5 Hz, III). 4,11 (b. I H). 3,93 (m. 1 H). 3,81 (s, 3Π). 3,17 (t, J = 17.7Hz. 1H). 2,76 - 2,15 (m, 5H), l,92(m,3H);
”C-NMR (CDCh) δ 171,7 (s), 146,8 (s), 144.6 (s), 137,3 (d). 132,4 (s), 128.1 (s), 128,0 (d),
126.3 (d), 120,3 (d), 114,9 (d), 111,0 (d), 88,2 (d). 61,7 (d), 55,8 (q), 52,7 (t). 48,2 (s). 44.6 (t), 35,7 (t), 33,2 (t), 29,7 (t), 28.8(1).
-75 CZ 300160 B6
Příklad 55
-((4a.S.6R.8aS)-6-Hydroxy-3-rnetho\y-5.6.9,10-tetrahydro 4aH[ 1 ]benzofuro[3a.3,2ef]J2 j5 benzazepin-1 l(l2H)-karboxamid (8i)
Suspenzi 0,5 g sloučeniny 8 (1.8 mmol) ve 25 ml vody se nastavila hodnota pH=3 2N kyselinou chlorovodíkovou a přidaly se 0.23 g (3,6 mmol) kyanidu sodného. Reakění směs se míchala 25 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentrovaným amoniakem nastavila hodnota pH okolo io 8.5 a nakonec se extrahovala 3*20 ml CH2CI2. Spojené vodné fáze se extrahovaly roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily. MPLC (CHCL : MeOII (NIC) - 95 : 5) poskytla 0.38 g (66%) sloučeniny 8i.
’Η-NMR (CDCL) δ 6.67 (dd. J= 12.8; 8.1 Hz, 2H). 6.00 (dd, J- 15,1; 10.4 Hz, 2H). 15 4.68 (b, 111),4,51 (d ,J = 16,8 Hz, 1H), 4,31 (d. .1 - 16,8 Hz, IH). 4,1 ! (m. 1H). 3.81 (s,3H),3.35 (t J = 12,8 Hz. 1H). 2,67 (d, J - 15,3 Hz. IH). 2,41 (b, 111). 1,97 (m, 2H). 1,72 (d. J = 13.8 Hz. III);
HC-NMR (CDCli) Ó 158,1 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,3 (s), 128,6 ($), 128,0 (d), 126,2 (d), 20 120,3 (d), 111.1 (d). 88,1 (d), 61.6 (d), 55,8 (q). 51.9 (t), 48,3 (s). 45.6 (t). 36.3 (t). 29.7 (t).
Příklad 56 (4a,S,6R.8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-N11 methyl 5.6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 jbenzofuro[3a.3.2ef][2]benzazepin-l l(l2H)-karbothioamid (8j)
Způsob podle příkladu..., doba reakce 4 hodiny, výtěžek 1,02 g (88 %); T.t. 229 až 230 °C; spektra H-NMR a klC-NMR byla shodná se spektry sloučeniny 4t. Anal. C1X1 L?N?O^S. 0,2 CH3C(,H,)
2o C.H.N.
Příklad 57 (4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-N1 '-isopropyl-3-methoxy-5,6.9.10-tetrahydro 4aH [ 1 jbenzofuro[3a13.2efl[2jbcnzazepin-11(12H)karbothioamid (8k)
Způsob A. doba reakce 3 hodiny, výtěžek 1,86 g (71 %); spektra H-NMR a kC NMR byla shodná se spektry sloučeniny 4i.
Příklad 58 (4a,S,6R,8aS) -N1t-Butyl-6-hydro\y-3-methoxy 5.6,9.10 tetrahydro-4al l-[ I jbenzofuro45 [3a,3,2ef][2]benzazepin--l 1 (12H)karboxamid (81)
Způsob A, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 1,63 g (60 %); T.t. 106 až 108 °C; H-NMR a L CNMR spektra byla shodná se spektry sloučeniny 4m.
-76CZ 300160 B6
Příklad 59 (4a,S,6R.8aS)-ó-Hydroxy-3-methoxy-N12-trifluormethy 1-5.6,9,10-tetrahydro-4aH-f 1 ]5 ben7.ofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l l(l2H)karboxamid (8m)
Způsob A, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0.60 g (59 %);
Ή-NMR (CDCl·) δ 8,20 (t. J - 8,0 I Iz, 1H). 7.24 (m. 2H). 7.02 (m, IH) 'C-NMR (CDCl·) δ 153,6 (s), 137.6 (s). 127.6 (d). 126,1 (d). 123,0 a 117.8 <s), 122.3 (d), 119,8 (s). 111.3(0).
i? Příklad 60
Methyl-(4a,S,6R.8aS)-N-kyano-6-hydroxy-3-methoxy-5.6,9, IO-tetrahydro- 4aH [ I Jbenzofuro[3a,3.2ef|[2]benzazepin-l 1( 12H)-karboximidothioát (8n)
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu 3bi. Doba reakce 3 dny, výtěžek 0,90 g (33,2%);
Ή-NMR (CDCl·) δ 6,72 (m, 211), 5,98 (d, J = 10.2 Hz. 2H). 4,62 (m, 2H). 4.14 (b, IH), 3,92 (d, J - 11,8 Hz, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (m, 1II). 1,99 (ni. 311);
C-NMR (CDCI’,) δ 146.2 (s). 144,9 (s). 131,7 (s). 128,7 (d), 125,8 (s), 125,5 (cl), 121.8 (d), 111,2 (d). 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 51,2 (l), 49,7 (l). 47,9 (s). 29,6 (t), 16,1 (q).
5o Příklad 61 (4a.S.6R.8aS)-l l-(cyklopropylmethyl)-3-metho\y - 5,6,9,10 tetrahydro-4aH-[ 1 jbenzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-6-ol (80)
5? Způsob podle příkladu E, doba reakce 36 hodin, výtěžek 0,12 g (29,0 %); stejný skelet jako 4aa. popsaly se jen rozdílné NMR-signály.
'll-NMR (CDCl,) 8 3,48 (I. J= 8,0 Hz, 2H). 0,91 (m. lil), 0.53 (d, .1= 12 Hz, 2H), 0,11 (d.J = 6 Hz. 211);
C-NMR (CDCl·,) 8 57,2 (t). 9,8 (d). 4,7 (t), 4.1 (t).
Přiklad 63
3-(( 4a, S.6R,8aS )-6-1 Iydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ I jbenzofLiro[3a,3,2efJ[2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)ethannitríl (8r)
Způsob jako v příkladu E. doba reakce 2 hodiny, výtěžek 1.67 g (61.1 %) T.t. 169 až 171 °C; 5o Ή-NMR a ''C-NMR byla identická se sloučeninou 4ad. Anal, (Ci^dNO;. 0,67 H2O) C, II, N.
-77CZ 300160 B6
Příklad 64
-(2-Feny 1-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-5-yl)-2-((4a.S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-inetlioxy5 5,6.9,10--tetrahydro-4aH-[l]bcnzofuro[3a.3.2efj[2]bcnzazepin-l 1 (12H)—yl)— I —ethanon (Ks)
Způsob jako v příkladu E, doba reakce 3 dny, výtěžek 0.68 g (37,8 %) T.t. 85 až 89 °C; aD -169,3°. stejný skelet jako 4aa, popsány jen rozdílné NMR-signály:
'H -NMR (CDCh) δ 7,21 (m. 211), 6,68 (ιη, 3H), 5,0 (s. III), 4,47 (d. J = 14.0 liz. IH). 3.90 (m. IH). 3.63 (ni, 311), 3.24 (m, IH). 2.04 (m, 3H);
C-NMR(CDCI,)6 168.0 a 167.6 (s), 146.4 (d). 144.1 (s). 127,7 (d). 127.5 (d), 112.5 (d). 112.4 (d), 67.0 (l). 57.0 a 56.8 (d), 56.8 a 56,6 (t). 51.8 a 51,6 (I), 36.6 (t); 33.7 a 33.6 (l).
Anal. (ÍNJEMOj. 0,33H2O)C. Π. N.
Příklad 65 (4a.S,6R,8aS)-l l-(3-Aminoethyl)-3-niethoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4al l-[ 1 |benzofuro[3a,3,2cfj[2]benzazepin-6-ol) (8t)
Způsob podle příkladu F, reakční partner sloučeniny 8r; doba reakce 18 hodin, výtěžek 1,01 g 25 (66,1 %) T.t. 72 až 75 °C: ctD- -71.58°, 1 H-NMR a ''C-NMR byla shodná sc sloučeninou 4ať.
Anal. (C,8H2.,N2O3.0,65EtOH . O.O5CH2C1?)) C, H,N.
3o Příklad 66 (4a,S,6R,8aS)-l 1 (2-Morfolin-4-y|-ethyl)-3-methoxy-5,6,9J0,11.12-hcxahydro -4aH—[ 1Jbenzofuro[3a,3.2ef][2]benzazepin-6-ol) (8u)
Způsob podle příkladu E. doba reakce 2 dny, výtěžek 1,77 g (63.6 %) T.t. 101 až 104 °C; = -110,9°. 'H-NMR a 1'C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ag.
Anal. (CnlIwNA. 0,15CH2C12) C, Η, N.
Příklad 67 (4a,S,6R,8aS)-l 1 —(2—FenyI 2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-5-yl-elhyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11.12Miexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol) (8v)
Způsob podle příkladu F, reakční partner sloučeniny 8s, doba reakce 30 min, výtěžek 0,26 g (50.8%); T.t. 72 až 75 °C; aD2() -131,6°, ]H NMR a 11 C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ah. Anal. (C29IF.NA. O,35C1ECE. 0,5Et3N) C, Η, N.
-78CZ 300160 Bó
Přiklad 68
3-((4a,S,6R.8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5.6.9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofurof3a.3,2efj[2j’ benzazepin-11(121I)—y I)—p ropa nová kyselina (8w)
Roztok 8w (0.5 g. 1.25 mmol) se přidal do ClhCE (20 ml) v trifluoroctové kyselině (5 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti a poskytla koncentrát 0,37 g (64,5%) sloučeniny 8w: stejný skelet jako 4aa. popsány jen rozdílné NMR-signály: 'H-NMR (CDCh) io 0 8,95 (b, 111), 2,82 (m, 211),2,25 (m, 2H).
Příklad 69 t-Butyl-3-((4a,S.6R.8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4al l-[ 1 Jbenzofuro[3a,3.2ef][2]benzazepin-l 1 (12H) propanoát (8x)
Způsob B. doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,74 g (53,2 %) 'll-NMR a ''C-NMR byla shodná se sloučeninou 4aj.
Příklad 70 (4a,S,6R,8aS)-[ l-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy 5,6,9,10,11,12 hexahydro 4aH [Ijbenzoluro[3a,3.2ef][2]benzazepin-6-ol (8z)
Způsob E, doba reakce 4 dny, výtěžek 0,32 g (56,7 %) αυ = 90.0°;
'H-NMR a 1 ?C-NMR byly shodné se sloučeninou 4an.
Příklad 71 (4a,S.6R,8aS) 11 -((3-Dimethylamino)propyl-3-methoxy-5,6.9,10,1 1,12 he\ah>dro 4al 1 11 ]benzofuro[3a,3,2cfj[2]benzazepin 6-ol (8aa)
Způsob E, doba reakce 24 hodin, výtěžek 0.45 g (51,6 %); stejný skelet jako 4aa, popsány jen rozdílné NMR-signály 'H-NMR (CDCh) δ 2.50 (m, 2H), 2.30 (m. 2H). 2,22 (s, 311),2,18 (s, 311). 1,82 (ιη, 2H):
' 'C-NMR (CDCh) ó 55,6 (j), 53,4 (t). 45,0 (q). 25,3 (t).
Příklad 72 (4a,S.6R.8aS)-3-Methoxy-l 1 (3 piperidin—1 —yl—propyl )-5,6,9,10,11.12-hcxahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a.3,2ef][2Jbenzazepin-6-ol (8ab)
Způsob E, doba reakce 3 dny. výtěžek 1,77 g (54,7 %): T.t. 84 až 92 °C; 01% = -50,64°: 'H-NMR a 'C-NMR byla shodná sc sloučeninou 4an.
Anal. (C\4[ 1 uN2CT. 3C4H6O6) C\ Η, N.
- 79CZ 300160 B6
Příklad 73 (4a,S,6R.8aS)-l H3-2 (4 Fluor)fenyl 2,5—diazabicyklof2.2.1 Jhcptan—5—yl—propy!)—3? methoxy-5,6,9.10,1 l,l2-hexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2ef][2]beiizazepin-6-ol (8ac)
Způsob E, doba reakce 4 dny. výtěžek 1,77 g (59,3 %); T.t. 84 až 92 °C'; 01% = -50,64°; 'HNMR a 1 'C-NMR byla shodná se sloučeninou 4aq.
Anal. (GoHLFNKl·. 2CH2CI2.2Et5N) C. N.
Příklad 74 (4a,R,6S.8aR)-3-Methoxy-5,6,9,10,11,12 hexahydro-4alI-[ 1 ]benzť>furof3a,3,2cf][2]bcnzazepin-6-ok (+) norgalanthamin (9) byl vyroben a popsán u 8 : výtěžek 5,35 g (74,2%); II-NMR a 1 C-NMR byla shodná se sloučeninou 8.
Příklad 75 (4a,R.6S,8aR)-6-Hydroxy-N-isopropyl-3-inethoxy-5,6,9,10-tetrahydro 4aH [ 1 Ibenzofuro[3a.3.2ef][2]benzazcpin-l 1( 12H) -karboxamid (9a)
Způsob A, doba reakce 3 hodiny; výtěžek 1.03 g (79 %); 'H-NMR a 1'C-NMR byla shodná se sloučeninou 41.
Příklad 76 so (4 a. R. 6 S, 8 a R )-N11 -t- B uty 1-6-hy dro xy -3 met hoxv -5.6.9.10-tet rahy d ro-4 a 11 -| 11 be n zo fi 1 r 0[3a,3.2ef][2jben/azepin-1 l(12H)-karboxamid (9b)
Způsob A. doba reakce 3 hodiny; výtěžek 0,85 g (63%); 'll-NMR a ''C-NMR byla shodná se 35 sloučeninou 4am.
Příklad 77 (4a,R.6S.8aR) 3-Methoxy-l ]-(2-morfotin 4 y1-ethYÍ)-5.6,9,l0.11.12-hexahydro-4aH-[l]benzoFuro[3a.3,2ef]|2]benzazepin- 6-01 (9c)
Způsob E, doba reakce 2 dny; výtěžek 0.12 g (53.2%); 'H-NMR a 1'C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ag.
Příklad 78 (4a.R,6S,8aRF 11 -((3-Dimethylamino)propyl) -3-methoxy-5,6,9,l0,1 1.12-hexahydro-4aH-[1 ]50 benzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-6-ol (9d)
Způsob E, doba reakce 22 hodin; výtěžek 0,19 g (44,6%); 'H-NMR a HC NMR byla shodná se sloučeninou 8aa.
-80CZ 300160 B6
Příklad 79 (4a,R,6S,8aR)-l 1 -(3-Piperidin-1 - yl-propyl)- 3-methoxy- 5,6,9.10,11,12-hexahydro-4aH-| 1 ]benzofuro[3a,3,2ef)[2]benzazepin-6-o) (9c)
Způsob E, doba reakce 20 hodin; výtěžek 0,33 g (75,0%); 'H-NMR a 1'C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ap.
o Příklad 80 krok 1
2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)benzaldehyd
2-Brompropsn ^0ΛΛΒγ —-
CgHyBrOj C14Hl3BrO3
231,05 g/mo) 273,13 g/mol
2-Brom--5--hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (100.0 g, 433 mmol), 2-brompropan (160,0 g, 1,30 mol) a uhličitan draselný (300.0 g, 2,16 mol, bezvodý čerstvě umletý) se míchají v aeetonitrilu (1200 ml) 48 hodin při 60 °C.
a Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se od destiluje na rotačním odpařováku a zbytek se rozdělí mezi vodu (800 ml) a ether(800 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2*300 ml), spojené, organické fáze se promyjí vodou (2*500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*500 ml), suší se (síran sodný/akti vní uhlí), filtruj i a zbytek získaný po oddesti lování rozpouštědla krystalizuje z methanolu (500 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bledě růžových krystalů š (98,1 g, 83%)
DC: Petroleiher: ethylester kys. octové = 3 : 1, Rf- 0,75
Ή-NMR (CDCI,): δ 10.13 (s, IH), 7,40 (s. IH), 7,03 (s, IH), 4,61 (Septet, J - 6.4 Hz. IH), 3.92 o (s, 3H). 1,38 (d, .1-6.4 Hz, 6H);
|;’C -NMR (CDCf): δ 19,8 (d), 155.6 (s). 147,1 (s). 126,4 (s). 120,0 (s), 1 15.8 (d). 113.7 (d). 71,5 (d), 56,4 (q), 21,8 (q)
- 81 CZ 300160 B6 krok 2
2-Brom-4-methoxy 5-{1 -methylelhoxy)benzol
C„H13BrO, C^Hl5BrO3
273.13 g/moS 275.14 g/mol
K suspenzi borohydridu sodného (l,67 g, 44,1 mmol) v bezvodém ethanolu (60 ml) se při 15 °C přidává po dobu 15 min, 2-broinA-methoxy-5-( l-mcthylelhoxy)benzaldehyd (6,0g. 22.0 mmol) a směs se míchá hodinu při teplotě místností. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného (60 ml) a ether (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3*40 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (1*100 ml), vodou (1*100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Po oddestilování rozpouštědla na rotačním odpařováku se získá produkt ve formě bezbarvých krystalu (5,575 g, 95 %) o T.t.: 67 až 69 °C.
DC: Petrolether: ethylester kys. octové = 4 : I. Rf - 0,25
Ή NMR (CDCf): 8 7,00 (s, 2H), 4.64 (s. 2H), 4,50 (Septet, J - 6,4 Hz, IH), 3,85 (s. 3H). 2.05 (s, IH), 1,34 (d.J-6,4 Hz, 6H);
1 C-NMR (CDCl·): δ 150,1 (s). 146,5 (s). 131,8 (s). 116,1 (s). 115.9 (d). 112.6 (s), 71,7 (l), 64.3 (d). 56.0 (q). 21.8 (q)
M1M4JOS 1693
C,,U,,BrO, vypočtené C, 48.02; H, 5.50 nalezené C, 48,1 I; H. 5,29 krok 3 l-Brom-2-(chlonneíhyl)-5-methoxy-4-( l-methy lelhoxy )-benzen
C„H,6BrO3 C.,,H„BrCIO2
275.14 g/mol 293.59 g/rnol
-82 CZ 300160 B6
K 2-brom^-meihoxy-5-(l-methyletlioxy)benzolu (5,63 g. 20.5 mmol) v absolutním CH2C12 (60 ml) se přikapává thionylehlorid (20 ml) v absolutním CTÍ2C12 (10 ml) po dobu 10 min. a míchá se 90 min, pří teplotě místnosti.
Po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku se získaný zbytek rozdělí mezi ether (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2* 100 ml), vodou (1*100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml), suš sc (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a rozpouštědlo se oddestiluje na rotačním odpařováku. Tímto způsobem se obdrží produkt ve formě bezío barvýeh krystalů (5,72 g, 95 %). T.t: 68 až 70 °C
DC. Petrolether: ethylester kys, octové _ 3 : 1, Rf = 0, 9 'll-NMR (CDCI·,): δ 7.05 (s, lH).6,97(s. IH), 4.66 (s, 2H). 4.51 (Septet. J =-6.4 liz. IH). .1.85 i5 (s. 3H), 1.37 (d. J-6.4 Hz, 6H);
l3C-NMR (CDCI,): δ 151,2 (s). 146,8 (s), 128,5 (s). 117,7 (s). 116,1 (d). 114.8 (s), 71,9 (t), 56,2 (d).64.4 (q),2l.9(q) to MT—45JOSI760
ChIW), vypočtené C. 71,16: H, 8,53 nalezené C, 70,90; H, 8,28 krok 4
-[4-( 1 -Methy Ietho\y)feny ljethanon
2-&rompropan
-
178.23 c/mol
CflHflO2
136.15 g/mol l (4-hvdroxyfenyl)ethanon (12,7 g, 93,2 mmol), 2-brompropan (57,3 g, 466 mmol) a uhličitan
5o draselný (62.2 g, 466 mmol, bezvodý čerstvě umletý) se míchají v absolutním acetonitrilu (150 ml) 24 hodin při 60 °C.
Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se oddestiluje na rotačním odpařováku a zbytek se rozdělí mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2*80 ml), spojené orga35 nické fáze se promyjí vodou (2*100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Tímto způsobem se po oddestilování rozpouštědla získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (16,8 g, 99 %) s T.t: 36 až 80 °C.
DC: Petrolether: ethylester kys. octové = 4 : 1. Rf = 0,5 'H-NMR (CDCIJ : δ 7,82 (d. J - 9,5 Hz, 2H), 6,88 (d. J = 9,5 Hz. 2H), 4,63 (Septet. .1 - 6,4 Hz. 1H), 2,52 (s, 311), 1,33 (d. J = 6,4 Hz, 611):
-83CZ 300160 B6
C-NMR (CDC1,): 8 196.7 (s). 161.9 (s). 130.5 (d) 21.8 (q) krok 5
2-Brom-1 -[4-(,1 -mcthy lethoxy )fenv l]cthanon
W,
178.23 g/mol
129,8 (s). 115,0 (d). 70.0 (d). 26.2 (q).
257.13 g/moí
K roztoku I—[4- (1-methylcthoxyjfenyllcihanonu (10,0 g, 56.0 mmol) v absolutním dioxanu (100 ml) se přikapává brom (1 1,7 g. 73,5 mmol) v absolutním dioxanu (70 ml)/ absolutním o etheru (100 ml) po dobu jedné hodiny a 2 hodiny se při teplotě místnosti míchá. Reakční směs se smísí se síranem sodným (5,0 g) ve vodě (100 m), fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3*100 ml), spojené organické íáze se promyjí vodou (2*100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1*200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a po oddestilování rozpouštědla získaný zbytek krystalizuje ze směsí pelroletheru (25 ml) a cyklohexanu (25 ml) při 20 °C. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých, rychle do tmava měnících barvu krystalů (8,80 g. 59 %) $ T.t: 36 až 37 °C.
DC: Petrolether: ethylester kys. octové - 4 : 1, Rf = 0,7 o H-NMR (CDCh): δ 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 211), 6,92 (d. J = 9,5 Hz, 211), 4,63 (Septet, J = 6,4 Hz. 1H), 4.40 (s. 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz. 611);
C-NMR (CDCh,): Ó 189,8 (s), 162,7 (s), 131.4 (d), 126.4 (s), I 15.3 (d). 70,3 (d). 30.7 (t), 21,9 (q) krok 6
-(2--Brometliy 1)-4 (l-methylethoxy)benzen
BHs-tBuNHg, AIC13 --C„H15BrO
243.15 g/mol o K suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (5,70 g, 43,0 mmol) v absolutním CH2Ch (100 ml) se přidá při 5 °C te/r-butylarninboranový komplex (7,45 g, 85.0 mmol, peletky nebo prášek). Po 15 min. se přikapává 2--Brom-l-[4-(l-methy1ethoxy)fenyl]etlianon (7,30 g, 28,4 mmol) v bezvodém ClLCh (50 ml) po dobu 30 mim
Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, smíchá se s 0.IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vodná fáze se extrahuje CILCh (2*30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 0,IN
-84CZ 300160 B6 kyselinou chlorovodíkovou (2*50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2*50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml). suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek čistí destilací (0,05 nibar/80 °C). čímž se obdrží produkt jako bezbarvý olej (5.81 g. 83 %).
DC: Petrolether: Rf-0,35
Ή-NMR (CDCh) : δ 7,18 (d, J 9,5 Hz, 2H). 6,87 (d, J = 9,5 1 Iz, 2H), 4,53 (Septet, J - 6,4 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6.9 Hz. 2H), 3,08 (f, J = 6.9 Hz. 2H). 1,33 (d, ,1 - 6.4 Hz. 6H);
BC-NMR (CDCC): Ó 156,7 (s), 130,7 (s), 129,5 (d), 1 15,8 (d). 69.8 (d), 38.5 (t). 33.2 (t), 21,9 (q)
MT-35 JOS 1760 C(1H1?BrO i? vypočtené C, 54,34; H, 6.22 nalezené C. 54,34; H, 6,09 krok 7
Dimethylester kyseliny 2-[2-[4-(! -inethylethoxy)fenyljethyl]propandiové
Malonsaure•&f dimethylester
COOMe
COOMe
C,6H„O5
243.15 g/mol 294.35 g/mol
M2-brommethyl)-4 (l-methylethoxy)benzen (19,0 g, 78,1 mmol). dimethylester kyseliny malonové (40.0 g. 300,0 mmol) a uhličitanu draselného (42,0 g. 300.0 mmol, bezvodý čerstvě umletý) v absolutním DME (400 ml) se míchají 10 hodin při 70 °C,
Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku zbytek se rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (1*100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3*200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddestiluje (160 °C/t5 mbar) ze zbytku, o který se získal po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku.
Surový produkt se čistí destilací (140 °C/0,005 mbar), čímž se získá produkt jako bezbarvý olej (18,9g. 82%),
DC: Petrolether: ethylester kys. octové - 9 ; 1, Rf = 0,4
H-NMR (CDCI,) : δ 7,08 (d, J - 10.0 liz, 2H), 6,81 (d. .1 - 10.0 Hz. 2H), 4.50 (Septet. J = 6.5 Hz, III), 3,71 (s, 611). 3,32 (t. J = 7.5 Hz, 111), 2.58 (t, J ~ 7,5 Hz, 2H). 2.19 (q. J = 7.5 Hz, 211). 2.65 2.47 (m, 2H). 2,26 - 2.06 (m. 2H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 6H);
''C-NMR (CDCh): ft 169,8 (s), 156.3 (s). 132.3 (s). 129.4 (d). 115,9 (d), 69.9 (d). 52.5 (t), 50.8 (d). 32.4 (t), 39,6(1). 22.1 (q)
-85CZ 300160 B6 krok 8
Methylester kyseliny 2-[2--broiTM-methoxy 5-( I-metbylethoxy)fenyI]methyI~2-[44 1 methylethoxyjfenyljethyljpropandiové
C^H^Oj C^HuBfCIOj C^BrOj
294.35 g/mo; 294.35 g/mol 551.48 g/mol
Dimethylester kyseliny 2 [2-(4-( l-methylethoxy)fenyl]ethyl)-propandiové (18,9 g. 64,2 mmol), 1-brom-2-{chlormethyl)-4-( l-methylethoxy)-5-methoxybenzen (18,9 g, 64,2 mmol) a uhličitan draselný (45,0 g, 32 mmol, bezvodý čerstvě umletý) v absolutním DME (300 ml) se míchají 12 hodin při 60 °C.
io
Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (1*100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3*200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku.
I 5
Po vysušení za vakua se získá produkt jako bezbarvý olej (33.7 g, 95 %).
DC: Petrolether: ethylester kys. Octové - 9 : 1, Rf = 0,5 ?o Η-NMR (CDCR): δ 7,04 (s, IH), 7,01 (d. J = 10 Hz, 211), 6,79 (dj - 10 Hz, 2H). 6.73 (s, IH), 4,47 (Septet, J = 6.5 liz. IH), 4,36 (Septet. J- 6,5 Hz, IH). 3.80 (s, 311), 3,72 (s. 6H), 3,48 (s. 2H). 2,65 -2,47 (rn, 2H). 2.26 - 2.06 (m, 2H). 1,31 (d, J = 6,5 Hz. I2H);
'C-NMR (CDCl·,): δ 171,4 (s). 156,1 (s), 149.8 (s), 146,2 (s). 133.0 (s). 129.3 (s), 129,1 (d),
118,2 (s). 116.2 (d). 116.0 (d), 115,8 (d), 69.7 (d), 58,7 (s). 55,9 (q). 52,3 (q), 37.4 (t), 34.5 (I),
29,9(1). 21.95 (q), 21.9 (q)
MT- 54 JOS 1698 C H..tW šo vypočtené C. 58,81; H, 6,40 nalezené C, 59,00: H. 6.26
-86C'Z 300160 B6 krok 9 a-[[2-Brom-4-methoxy-5-(l-mcthylethoxy)fényl]methyl]-4-( l-methvlethoxy)benzenbutanová kyselina
551.48 g/moJ 479.42 g/moí
Dimethylester kyseliny 2-[2-brom^l-inethoxy-5-( 1 —metliylethoxy)fenylJmetliyl—2 [2-(4-(1inethylethoxy)fenyl]cthy!]propandiové (33,7 g, 61,1 mmol) a hydroxid draselný (17,5 g. 312.0 mmol) se míchají v ethanolu (150 ml)/vodě (30 ml) 12 hodin při teplotě varu.
i o
Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 a ponechá se 1 hodinu pod refluxem.
Zbytek po odstranění rozpouštědla se rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se 15 extrahuje etherem (2*100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou až do neutrálního pil, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují se. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se dekarboxyluje 30 min. při 140 °C a nakonec se destiluje při I5O°C/O,OO5 mbar. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (27,5 g, 94 %) s T.t.: 114 až 116 °C.
DC': Chloroform : Methanol = 9:1, Rf= 0.65 'H-NMR (DMSO-d,,) : δ 7.09 (s, 1211), 7,01 (d, J - 7.3 Hz. 2H). 6,80 (s, lil), 6,78 (d, J = 7,3 Hz. 211),4,69 - 4.37 (m, 211).3,72 (s.3H). 3.00 - 2,33 (ιη, 511). 1,99 1,58 (ni, 211), 1.18 (d,
J - 6.4 Hz. 1211):
l3C-NMR (DMSO-d,,); δ 176,0 (s). 155.6 (s), 149,3 (s). 145,8 (s). 133,1 (s), 130,3 (s). 129.1 (d). 118.1 (d). 116.0 (d), 115,5 (s). 114,1 (d), 70,6 (d), 69,0 (d). 55.8 (q), 44.9 (d). 33.5 (t). 31,9 (t). 21,85 (q), 21.8
MT 100 JOS 1592 C2.,FhiBrOs vypočtené C, 60,13; H, 6,52 nalezené C, 60,38; N, 6,55
-87CZ 300160 B6 krok 10 «-[[2 Brom—l-methoxv 5 < 1 -methylethoxy)feny l]methyl]—4—( l-mcthylethoxy)benzenbutankarboxamid
479.42 g/mof 4/8.43 g/mol
K a[l2-brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)fenyl]methyl]-4 (l-niethylethoxy)-benzenbutanové kyselině (10,0 g, 20,8 mmol) v CPECE (100 ml) se přikapává thionylchlorid (50 ml) po dobu 15 min. při 0 °C a směs sc dvě hodiny míchá při této teplotě.
Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku, zbytek se přidá k absolutnímu formamidu (15 ml) a při 0 °C se smísí s amoniakem ve formamidu (100 ml tohoto roztoku, který je při této teplotě nasycený). Směs se hodinu míchá při 0 °C' a doplní vodou (1500 ml).
Vypadlé krystaly se odfiltrují a tepelně extrahují vodou (4*400 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (9,21 g, 92 %) s P.t.: 154 až 156 QC,
DCI : CPPCE : Methanol = 9:1. Rf = 0,7 'H-NMR (DMSO-d<,): δ 7,32 (s, IH), 7,08 (s, 111), 7,02 (d. J = 7.3 Hz, 2H), 6,83 (s. 1H). 6,80 (s, IH), 6,78 (d, J - 7,3 Hz, 2H). 4.68 - 4,32 (ιη. 2H), 3.77 (s. 311). 3.39 (s. 3H). 3.00 - 2,62 (m. 2H), 2.00- 1,58 (m. 2H), 1,18 (d. .1 = 6.4 Hz. 1211);
l1C-NMR (DMSO-d,,): δ 175,8 (s), 155.5 (s). 149,1 (s). 145,8 (s). 133,5 (s). 130.9 (s), 129.9 (d).
118,1 (d). 115,8 (d), 115,5 (s). 114.1 (d). 70.9 (d). 69,0 (d). 55,8 (q). 45,9 (d), 34,2 (0. 32,1 ((),
21.85 (q). 21,8 (q)
MT-I 12 JOS 1591
CjjlIi.BrNOj vypočtené C, 60.25; II, 6,74; N, 2,93 nalezené C, 59,99; N, 6,56; N. 2.82
-88CZ 300160 Bó krok 11
Příprava a--[[2--brom-5-hydroxy-4-Tncihoxyfenyl]methyl]--4--hydroxybenzenbutankarboxamid
476.43 g/mol 394,27 g/mol
K roztoku a[[2-broin 5-hydroxy-4 methoxyfenyljmethyl] 4 hydroxybenzenbutankarboxamidu (9.30 g, 19,4 mmol) v absolutním CfUCl· (150 ml) se při -78 °C přikapává bortrichlorid (40 ml. 1,6 M v CH2CT) a jednu hodinu se při této teplotě míchá. Poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a dvě hodiny sc míchá.
Smísí se s vodou (300 ml) a oddestilovává se organické rozpouštědlo rotačním odpařovákem. přičemž vypadne krystalický surový produkt, který se odfiltruje a tepelně extrahuje vodou (6 x 200 ml) a d i isopropy letherem (2 x 40 ml). Při tom se získá produkt ve formě bezbarvých krystalu (6,76 g. 88 %) s T.t.: 177 až 179 °C,
DC: CH2C12: Methanol = 9 ; 1, Rf = 0.4
H-NMR (DMSO d6) : 6 9,18 (s, 211), 7.18 (s, III), 7,04 (s. lil), 6,97 (d, J ~ 7,3 Hz, 2H), 6,72 (s. III), 6,65 (s, lil), 6,66 (d, J = 7,3 Hz. 2H). 3,77 (s, 311). 3.48 (s. 311), 2.92 - 2.38 (m. 4H);
13C-NMR (DMSO-dÍt): 6 175,6 (s). 155.5 (s). 147,0 (s), 145,8 (s), 133,3 (s). 129,9 (s), 129,8 (d), 117,9 (s), 115,8 (d). 115,0 (cl). 11,9 (d). 56.0 (q), 48,1 (d), 37,6 (t), 37,0 (t)
MT-I14JOS 1692 25 C,sH2oBr()4 vypočtené C. 54.84; H, 5.11; N, 3,55 nalezené C. 54,55; H, 4,90; N. 3,28 krok 12
I Brom-4a.5.9,10,11,12-hexahydro-4-methoxy-6-oxa-6I I-benzo(ajeyklohepta[hiJbcnzofuran 1 1-karboxamid
394.27 g/mol
392.25 g/mol α-[[2 Brom 5 hydroxx—4--nietho\\fen\ I) 4 !i\dro.\yHcíi/enbutankarbo\ainidu (3.00 g,
7.61 mmol) sc suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40.0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).
Směs se při teplotě místnosti intenzivně míchá 40 min. a filtruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), suší se (síran sodný/silikagel), filtrují a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatograflí (50 g Silíkagel, ethyl ester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů κι (0,36 g. 12%).
DC: Chloroform : Methanol =9:1, Rf - 0,4 a 0,5
H-NMR (CDCh); δ 7,00 (s, 1H), 6,86 (dd. J = 12Hz.J= 1Hz. IH). 6.06 (d, .1 = i Hz, IH), 5,02 15 (bs. 2H). 4.70 (s. IH). 3,82 (s, 3H), 3.62 (d, J- 16 Hz. IH), 3,23 (dd, .1 - 16 Hz, J -3 Hz, I H),
3,08- 2,89 (m, lH), 2.77 (dd, .1 - 16Hz.J = 6Hz, IH). 2,62 1.7O(m,5H) ‘t-NMR (DMSO-d6): δ 202,5 (s), 184.9a 179, 1 (s). 146.5 a 146,1 (d), 145,0a 145.9 (s). 143,3 a 142.0 (s), 132,0 a 131.8 (s). 128,9 a 128,0 (s), 126,7 a 126.2 (d), 116,3 a 115,0 (s), 1 14.4 (d).
87,4 a 87,3 (d). 56,0 (q), 49,5 a 49.3 (s), 45.3 (d), 37,3 a 37,0 (t). 35,4 (f), 34,4 (t), 30,4 (t) diastereomery v nižším pořadí 'HNMR(CDCI.i):56,70-6.85 (m.2H). 6.07-5.91 (m,2H),4,54 (s, IH), 4,12 (s. IH), 3.82 (s, 25 3H), 2,99 (s. III), 2.86 (t, J = 15 liz, IH), 2,72 (d, J - 16 Hz, IH), 2,63 (dd,J - 16 Hz. J - 3 Hz,
111),2,30 - 1,60 (m,9H):
|;C NMR (CDCh): δ 146,4 (s), 143,9 (s), 133,7 (s), 128.5 (s). 128,1 (d). 127.5 (d), 123,3 (d), 111,7 (d), 88,9 (d). 62,4 (d), 56,3 (q), 52,8 (d), 48,3 (s), 45,1 (t). 35,8 (t), 35.6 (t). 30,4 (t)
5()
MT-1 I5.IOS 1585 C18H,sBrNO4
Vypočtené: C, 55.12; II, 4,63; N, 3,57 Nalezené: C. 54.91: II. 4.66; N, 3.41
Příklad 81 l--Brom-4a.5,9,10,11 J2-hexahydro-3- metlioxy-6-hydroxy 6H-bcnzo|a]cykIohepta[hijbenzo40
3Ď2,25g/ml
394,27 g/mol
K suspenzi l-brom-4a,5,9,10,11.12-hexahydro-3-methoxv ó-oxa-6H-benzo[ajeyk[ohepla[hi]benzofuran-11-karbamidu (860 mg, 2,19 mmol) v absolutním THT (5 ml) se při 0°C přidává
-90Q7, 300160 136
L-Selectride (6.6 ml, 6,6 mmol, 1 M v THE) po dobu 15 min. a směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá. Hydrolyzuje se vodou (3 ml) a rozdělí se mezi vodu (10 ml) a ethylester kyseliny octové (10 ml), extrahuje se vodná fáze ethylesterem kyseliny octové (3 x 5 ml), promyjí se spojené organické fáze IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasycc5 ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový produkt získaný po oddestilování rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel. ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (741 mg, 86 %).
DC: Chloroform : Methanol = 9 : 1, Rf ~ 0.35 a 0,45 'H-NMR (CDCE) : δ 6,92 (s, 1Π). 6.10-5,89 (m. 2H). 5.82 - 5,53 (m, 2H). 4,54 (s. 1II), 4,13 (s, 1H). 3,81 (s, 3H). 3,51 (d, J = 15 Hz, IH), 3.05 (dd. J = 17 Hz. .1 = 6 Hz, 1 H). 2.96 - 2.84 (m, 1 H), 2,65 (d. J - 16Hz, 1H). 2,83 (dd, J = 16Hz, J - 6 Hz, IH).2.44- 1.40(m,9H);
'V NMR(CDCT): 6 177,7 a 175,2 (s), 145,3 (s), 145,7 (s), 144,2 (d). 126.5 (d), 116,1 a 115,9 (s). 1 15.3 a I 15,1 (d). 88.5 (d), 61,8 (d), 56,1 (q), 49,1 a 49,0 (s). 46.0 (d). 4! ,9 (t), 35,9 a 35,7 (t), 29,8 a 29,6 (t), 28,8 a 26,2(1)
MT-I20 JOS 1710 C,8H20BrNO4
Vypočtené: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 Nalezené: C, 54,84; H, 5,18; N, 3.43
Příklad 82
-Amino-l-brom-4a,5,9,10,1 ],] 2-hexahydro-4- methoxy-6-hydroxy-6H-bcnzo[aJcykloheptajhi |benzo furan-6-ol (SPH—1459)
394.27 g/mol 367.27 g/mol
Bis(trifíuoracetoxy)jodbenzen (PIFA, 787 mg, 1,78 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (3,5 ml, HPLC-kvalita) a smísí se s vodou (3,5 ml. HPLC-kvalita). Potom se přidává po dobu 2 hodin Ibrom-4a.5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6I I-benzo[a]cyklohepta[hilbenzofuran-11-karbaní id a směs se míchá 24 hodin při teplotě místností. Rozpouštědlo se od destiluje rotačním odpařovákem, zbytek se přidá k chloroformu (5 ml), filtruje sc a sloupcovou cliromatografií se čistí (30 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoiiiak = 96 : 3: 1). Tímto způsobem se produkt ve formě bezbarvých krystalů (490 mg, 75 %).
DC: Chloroform : Methanol = 9 : I. Rf= 0.2 a 0.25 'll-NMR (MeOII-dj) : δ 7,07 (s, lil). 6.12 - 5,87 (m. 2H), 5.82 - 5,53 (ni, 211). 4,53 (s, IH). 4.14 (s. III), 3,80 (s. 311), 3,59 (d, J - 20 Hz, III), 3,14-2.92 (ni. I H), 2,47 (d. .1 - 17 1 Iz. lil), 2.16 (s.3H). 2.01 - 2.62 (m. 2H):
-91 Q7. 300160 B6 'C-NMR (MeOH-d.,); δ 148,3 a 148.2 (s), 146,5 a 146,1 (s), 135.8 (s). 129.9 a 129.3 (s). 128.5 a 127.9 (d), 125,9 a 123,9 (d), 118.4 a 118,1 (s). 116.9 a 116.0 (d), 118,4 a 118,0 (s), I 16.8 a 116.0 (d), 89,9 (d). 62,4 a 62,3 (d), 57.2 (q), 50.6 a 50,4 (s), 49.8 (d). 38.5 (t). 36.0 a 33,0 (t),
31,8 a 31.0 (t), 31.4 a 28,3 (t)
JOS 1707
C17H2()BrNO,*l CHCI,
Vypočtené: C, 44,52: H, 4,36; N. 2,88 io Nalezené: C. 44,90; II, 4,30; N. 2,67
Příklad 83 l-Amino-4a,5.9,10,1I J2-he\ahydro-3-methoxy •6-hydroxy“6H-benzo[aJcyklohepta[hi]benzofuran-ó-ol
C,7KA CvH^NOs
367.27 g/mol 287.36 g/mol
Příprava slitiny mědi a zinku
2o Prášek zinku (600 mg) a jodidu měďného reagují pod argonem ve vodě (4 ml) a ethanolu (4 ml) 45 min. v ultrazvukové lázni, čímž vzniká hluboce černá, jemně práškovitá suspenze.
Debromaee
11 -Amino-]-broirMa,5,9,10,11,12-hexahydro-4- methoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]eyklohcpta[hí]benzofuran-6-oI (80 mg, 0,22 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg, 2.7 mmol) se přidají jako substance ke vzniklé suspenzi a směs se 12 hodin míchá při teplotě varu. Smísí se s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku (1 ml), na rotačním odpařováku se odstraní rozpouštědlo, zbytek se dá do chloroformu (15 ml), filtruje se a zbytek vzniklý po odpaření rozpouštědla rotač30 ním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (30 g silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : I). Tímto způsobem se dají dělit oba optické izomery (10 mg, 0.04 mmol izomer A; 26 mg. 0,09 mmol izomer B; celkem 36 mg. 59 %) a získat jako bezbarvá pěna.
diastereomery vyšší v pořadí 'H-NMR (CDCI,) : δ 6.73 - 6.62 (m. 2H). 6.05 (s. 2H). 4.62 (s. III), 4.14 (s. IH), 3,82 (s. 3H). 3.57 (s. III), 3,22 (d. J - 16 Hz, IH), 2.83 (dd. J - 16 Hz. J “ 6,5 Hz. 1H). 2.24 - 1.60 (m. 911):
C-NMR (CDCI,): δ 146.2 (s), 144.3 (s). 133.6 (s), 128.4 (s), 128.1 (d), 127.2 (d), 124.8 (d).
411 111.9 (d). 89,0 (d). 62.6 (d). 56,3 (q), 49.0 (s). 48,3 (d). 41,8 (t), 32,5 (l), 30.4 (t). 30.4 (t)
-92C7. 300160 B6 diastereomery nižší v pořadí
Ή NMR (CDCI,): δ 6.70 - 6,58 (m. 2H). 6,07-5.91 (m. 211). 4.54 (s. III), 4,12 (s, 111), 3.82 (s. 5 3H). 2.99 (s. IH). 2,86 (t. J= 15 Hz, IH). 2.72 (d, J = 16 Hz, IH). 2.63 (dd, .1 = 16 Hz, .1 3 Hz, IH). 2.30- l,60(m. 911);
”C NMR4CDCI,): ú 146,4 (s), 143.9 (s). 133,7 (s). 128,5 (s), 128.1 (d), 127,5 (d). 123,3 (d), 111.7 (d). 88,9 (d), 62.4 (d). 56.3 (q). 52.8 (d). 48.3 (s). 45,1 (t). 35,8 ((). 35.6 (t), 30.4 (i).
Schéma k příkladu 83 :
TMtiMl 83 82
-93 C7. 300160 B6
Příklad 84
Krok 1: Kondenzace a redukce: Obecný pracovní předpis
l ckv. 2-methyM-methoxy-5-hydroxybcnzaldchydu popř. 2,4-dimethoxy-5-hydroxybenzaldchydu 1 ckv. tyraminu
0,8 ekv. borhydridu sodného ml ethanolu (96%)/] g aldehydu
Edukt se suspenduje v ethanolu a za míchání se přidá tyrani i n. poté se reakční směs ohřívá na refluxu 8,5 hodiny. Když se vytvořená Schiffova báze (ΜΗ-16' popř. 34') na DC-destičce opět rozloží ve výchozí složky, byl zjištěn průběh reakce pomocí redukce malou zkouškou s boro15 hydridem sodným, běžným zpracováním Auftragen získaného produktu. Po 8,5 hodinách se reakční směs chladila v ledové lázni na 0 °C a borhydrid sodný, rozpuštěný ve 4 ml vody/1 g. se pomalu při kapá val, pak se v ledové lázni 30 min, míchala. Hned potom se za intenzivního míchání doplnila 150 ml ledu/vody/1 g aldehydu, vzniklá bílá sraženina se odfiltrovala a sušila vc vakuové sušárně. Z matečného louhu vypadla druhá frakce produktu, která se shromáždila a suši2o la.
Příklad 84
Krok la
5—(IN—f 2-f4-HydroxyfenylJethyI Jam inomethy I )-2 - methoxy-4-methyl fenol (Μ Η-16)
TY
27,8 g (168 mmol)
23,0 g (168 mmol)
5,20 g (134 mmol = 0.8 ekv)
- MethyI-4-methoxy-5-h yd roxy benza Id ehy d u (6) tyraminu borhydridu sodného
Výtěžek: 43,4 g (161 mmol = 96% teorie) béžového prášku CMTiNCT [287. 36]
DC : Rf = 0.21 (CHCE : MeOH - 9 : 1 + 1% konc. NlfOH)
T.t. 122 až 124 °C
%C %H %N
vypočtené 71,06 7,37 4,87
nalezené 71,07 7,41 4.86
-94 CZ 300160 B6 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ 6.90 (m. 2H). 6,67 (s. IH). 6,62 (ni, 2H). 6,55 (s, IH); 3,72 (s, 3H); 3,51 (s, 2H):2.73 (tj - 6,5 Hz, 2H): 2,60 (t. J = 6.5 Hz, 2H); 2,10 (s,3H);
l?C-NMR (50 MHz, DMSO-dft): O 155,4 (s). 145,8 (s), 143,9 (s). 130,9 (s). 130,4 (s), 129.3 (d). 126.0 (s). 116.2 (d). 115,0 (d), 114.3 (d), 55.7 (q), 51,1 (t), 50,3 (t), 35.0 (t). 17.9 (q)
Příklad 84 (8)
2)
NaBH
ΌΗ
HO'
V°H > i (XXV}
OH
5-1 lydroxy-2,4-dimethoxy-benzaldehyd (8) tvraminu
18.85 g( 103.47 mmol)
14,21 g (103.47 mmol)
3.13 g (82,74 mmol = 0.8 ekv) NaBH4 200 ml ethanolu 96%
Výtěžek: 28.1 g = 92,63 mmol _ 89,5% teorie
C17H21NO., [303. 36]
DC : Rf=O.I4(CHOs: MeOH = 9 : 1 + 1% konc. ΝΗ,,ΟΗ)
T.t. 170 až 173 °C
C17H21NO4 [303. 36) (přečištěného alifatickou látkou ca. C^Hv·, Schliffett)
%C %H %N
vypočtené 67,3 1 6,98 4.62
nalezené 68,10 7,04 4,66
!H-NMR (200 MHz. DMSO dj: δ 6,95 (m. 211), 6,70 (s. III), 6,64 (ni, 211). 6.57 (s. 111). 3,75 (s. 311), 3.66 (s. 3H), 3,52 (s. 2H), 2,59 (bs, 4H);
1 t-NMR (50 MHz, DMSCRT): δ 155.3 (s). 149,9 (s), 146.3 (s). 139.7 (s). 130,4 (s), 129,3 (d).
120,4 (s). 116.6 (d). 115,0 (d). 98,4 (d). 56.0 (qfq), 50,6 (ť), 47,1 (t), 35,0 (t)
Příklad 84
Krok 2 Formylace; Obecný pracovní předpis
ekv. Aminu ekv, Esteru kyseliny mravenčí (-ethyl nebo -methyl)
- 95 CZ 300160 B6 lOml 1,4 dioxan, destilovaný/1 g aminu
0.2 ml dimcthylformamid/l g aminu katalytické množství kyseliny mravenčí
Všechny reaktanty se ohřály na reflux (eventuelně se přidala kyselina mravenčí) a reakění směs se po ukončení reakce zahustila ve vakuu do sucha. Pevný zbytek se rozpustil v 10 ml methanolu/1 g aminu a za míchání se po částech přidávalo 50 ml ledu/vody/1 g aminu, čímž zreagovala suspenze meziproduktu za hydro lýzy na vločkovitý konečný produkt, který se odtáhl a sušil.
Příklad 84
Krok 2a
N-((5-Hydroxy-4-methoxy 2 fenylmethyl)-N-(2-[4-hydroxyfenyIjethyDjformamid (Ml 1-18)
55,0 g(l9t mmol) 5-(N-[2-[4-Hydroxyfenyl]cthyl]amÍnoniethyl>-2 methoxy 4 methylfenolu (XVII)
23.5 ml (383 mmol = 2 ekv) methylesteru kyseliny mravenčí
11,0 ml DME
1.50 ml kyseliny mravenčí
400 ml 1,4 dioxanu
Zpracování nastává po 7 h.
Výtěžek: 49,8 g (158 mmol = 82,6% teorie) béžového prášku Τ%ΙΤ,ΝΟ4 [315,371 DC : Rf-0,35 (CHCE : MeOH = 9 : 1 + 1 % koně. NH4OH) T.t.: 170 až 171 °C
%H %N
vypočtené 68.55 6,71 4,44
nalezené 68,77 6.86 4,14
'H-NMR (200 MHz. DMSO-d6): 6 9,20 (s, IH). 8,74 (d. J - 15.3 Hz, lil), 8,19 (s. 0.5H). 7,88 (s, 0,5H), 7.00 - 6,87 (m, 2H), 6.74 (s. 111), 6,72 - 6,56 (m, 2H). 6.59 (s. 1H). 4.31 (s. 1H), 4,23 (s, 111), 3,7.3 (s, 311),.3,21 (dd, .1 - 15,3.7,6 Hz. 2H). 2.60 (t, J ~ 7,6 Hz, 2H). 2,12 (s, 3H);
nC-NMR (50 MHz, DMSO-d„): δ 162.7 a 162,3 (d), 155,7 (s), 146.7 a 146.5 (s), 144,4 a 144,2 (s). 129,7 a 129,4 (d). 128,9 a 128,4 (s), 126,5 (s). 126.4 a 126,3 (s). 1 16.3 a 115,9 (d). 115.1 (d).
114.6 a I 14,4 (d), 55,6 (q), 48,0 a 47,4 (t). 43,3 a 41.6 (t), 33,2 a 31,9 (l). 18,1 a 18,0 (q)
-96CZ 300160 B6
Přiklad 84
Krok 2b
N-(2-(4-Hy d roxy f eny 1 )ethy I )-N-( (5-hydroxy-2.4-d i methoxy feny l)m ethyl} formy lam i d (MH-35)
g (89 mmol) 5-(N-[2-l4-Hydroxyfenyl]ethyl]aminomethyl) -2,4 dimethoxyfenol (XXV)
14.4 ml (178 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí io 200 ml 1,4-dioxanu
5.5 ml dimethylformamid ml kyseliny mravenčí
Zpracování nastalo po 24 h, kyselina mravenčí se přidávala s odstupem několika hodin ve 3 dáv15 káeh.
Výtěžek: 26.13 g (78,85 mmol _ 88. 6% teorie) béžového prášku CI8H21NO5 [331,37]
DC : Rf: 0,53 (CHCI;: MeOH = 9:1 + 1 konc. ΝΗ,,ΟΗ)
T.t.: 130 až 132°C
%C' %H %N
vypočtené 65,24 6,39 4.23
nalezené 64,97 6,40 4,18
Ή-NMR (200 MHz. DMSO-dft): δ 9,18 (bs. 111), 8,48 (d, J = 7,4 Hz. IH). 8.16 (s, 0.5H). 7.86 (s, 0,5H), 6.98 - 6,87 (m, 2H), 6,71 - 6,58 (rn, 4H), 4,3 1 (s, 1 H), 4,19 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s. 3H), 3,21 (dd. J = 16,4, 7,7 Hz, 2H). 2.69 - 2,55 (m. 2H);
3o 1'C-NMR (50 MHz. DMSO-d„): δ 162,7 a 162.5 (d), 155,7 a 155,6 (s), 150,6 a 150,3 (s), 146,7 a 147,3 (s), 140,1 a 139,9 (s). 129,6 a 129,3 (d), 129,0 a 128,4 (s), 116,8 a 116,4 (d). 116,2 a I 15,9 (s). 115,1 (d), 98.5 a 98,4 (d), 56,3 a 56,2 (q), 55,9 (q). 47,9 a 45.2 (t), 43,0 a 38,3 (t).
33,4 a 31.9 (t)
- 97 CZ 300160 B6
Příklad 84 krok 3 fenol ická oxidativní kopulace: 1-Methylgalanthamin (XV) [(+/-)-(4aa.8aR*)l-4a,5,9,10.11,12-Hexahydro -4-methoxy-1 -m etliy l-ó-oxo-6H-ben zořu ro[3a,3.2ef][2]benzazepin-l 7-karboxaldehyd. l-Methyl-N-formylnarwedin (Ml 1-19)
io 11,4 g (69,$ mmol) N—(5—1 lydroxy-4-mcthoxy-2-feny 1 methyl) N (2-[4 hydroxyfenyljCthyl)Jformámidu (XV111)
47.0 g (338 mmol) uhličitanu sodného
47.0 g (142 mmol) hexakyanoželezitanu draselného
1,60 1 toluenu
15 470 ml vody
40,0 g Hyflo
Uhličitan sodný, hexakyanoželezitan draselný, voda a toluen se ohřívaly ve 41 baňce se čtyřmi hrdly na 80 °C a pak se za silného mechanického míchání při sypal edukt. Teplota se udržovala 20 1 hodinu na 80 °C. pak se přidalo Hyflo a po 10 min. míchalo. Reakční směs se odsála a pevný zbytek se promvl 1 x vodou a 3 x horkým toluenem. Toluenová fáze se oddělila od vodné fáze ata se extrahovala toluenem. Organické fáze se spojily, rozpouštědlo se odtáhlo a produkt se sušil ve vakuové sušárně.
25 Výtěžek: 6,17 g (19.7 mmol = 55,0% teorie) světle žlutého prášku
C1KH|()NO., [313.391
DC : Rf; 0.48 a 0,42 ( 2 rotamery) (CHCI;: MeOH =9:1+1% konc. NH4O11)
T.t.: rozklad > 215 ŮC
50 %C %I1 %N
vypočtené 69,00 6,11 4,47
nalezené 68,78 6,33 4.40
'H-NMR (směs 2 rotamerů, 200 MHz, DMSO dj: δ 8,18 (s, 0,2H), 8,10 (s, 0.811), 7,25 (dd, .1 = 35 10,4. 1,9 I Iz, 0.8H). 7,15 (dd, J = 10.4. 1.9 Hz, 0.2 Hz), 6,73 (s, 0,2H), 6,69 (s. 0,8H). 5,95 (d, J =
10.3 Hz, 0,811). 5,93 (d, J - 10,3 Hz, 0.211), 5,14 (d, J= 15,4 Hz, 0,8H), 4,83 (d, J = 15,4 Hz, 0,2H). 4.67 (bs, IH), 4,51 (d, ,1 = 15,4 Hz, 0,2H), 4.07 (d. J = 15,4 Hz, 0,8H), 3,97 (bs. 111).3,78 - 3,60 (m, 4H), 3,07 (dd. J = 17.4. 3,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 17,4. 1,9 1 Iz, 1H). 2,33 (s, 3H), 2,30 ($, 0,8H), 2,22 (s, 0,2H), 1,86 (dt, J = 13,5,3,7 Hz, III);
- 98 CZ 300160 B6 1 'C-NMR (směs 2 rotamerů. 50 MHz, DMSO-d6): δ 194,9 (s). 162.8 a 162,1 (d), 145,2 a 144,8 (d), 145.5 a 145,3 (s). 142,9 a 142,8 (s). 130,6 a 130,3 (s). 128.2 (s), 127,5 a 127.0 (s), 126,4 a 126,2 (d), 114,5 a 114.2 (d), 87.0 a 86.8 (d). 55.6 (q), 49,2 a 49,0 (s). 47.4 a 45,6 (t), 41,8 a 40.1 (t), 37.7 (t), 37.5 (t), 37.4 (t). 34.1 (t), 19,2 a 18.9 (q)
Příklad 85 [(4 /-H 4aa.6p.8aR*) )-4a,5.9.10.11,12-Hexabydro-3-rnethoxy-1 -methyl-61 1-benzofuro[3a,3.2ef|[2]benzazepin-6-ol. 1-Methyl-N-dimethylgalanthamin (MI 1—20)
500 mg (1,60 mmol)
6.00 ml (6,06 mmol = 3,78 ekv) (XX1Í)
Methyl-N-formylnarwedinu (XIX) L-Selectrid lMvTHF 12,0 ml abs. THF
Suspenze jemně rozmělněného eduktu v abs. THF se chladila na 0 °C a pak se přikapal l-Seleetrid, čímž se pozoroval nárůst teploty o 5 °C. Při 0 °C se 1 h míchala, čímž vznikl čirý roztok. Po 70 min. se přidalo 5 kapek vody a 1 ml konc. aq. amoniaku, 10 min. se míchala a pak reakění směs za vakua zahustila na polovinu. Hned potom se přidalo ještě jednou 10 ml amoniaku a roztok sc extrahoval methylenchloridem, Spojené organické fáze se jednou proinyly zředěným roz2o lokem amoniaku, sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo. Vzniklý lehce růžový olej se čistil přes sloupec silikagelu.
Výtěžek: 440 mg (1.53 mmol - 96,0% teorie) bezbarvého oleje ί'ι?ΗΉΝΟ; [287.36)
DC : Rf = 0,39 (CHCI;: MeOH -9:14 1% ΝΗ,ΟΗ)
Cl7H?lNO;,x 0,8 ΗΌ [301,76)
%c %11 %N
vypočteno 67,66 7,55 4,64
nalezeno 67,60 7,40 4,65
'H-NMR (200 MHz. CDCl;): δ 6,:
(s, IH), 6,06 (d, J= 10,2 Hz, 1H). 5,97 (dd. J = 10.2,
4,5 Hz, IH), 4.57 (bs, IH). 4,27 (d, J = 16.0 Hz. IH), 4.11 (t, .1 = 4,4 Hz. IH). 3,80 (s. 3H), 3,77 (d.J- 16.0 Hz. IH), 3,40-3,10 (m.2H), 2,65 (dd. .1 - 15,6,3,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H); 1,99 (ddd. J- 15,6.4,9,2.3 Hz, IH). 1,89 - 1.63 (m,2H);
''C-NMR (50 MHz. CDCl,): δ 144,4 (s). 142,9 (s). 133.4 (s). 130.5 (s). 127.8 (s). 127,5 (d). 127,1 (d). 113.5 (d), 88,1 (d), 61,4 (d). 55,8 (q). 49,0 (s), 48.9 (t). 46.9 (t). 39,7 (t). 29.8 (1).
19.4 (q)
-99CZ 300160 B6
Příklad 86 [(+/-H4aa,8aR*)]-4a,5,9,100 1.12--Hexahydro-3-methoxy-1,4’-dimethyl-spiro[-6H-benzofuro[3a.3.2efj[2]benzazepin-6.2ř—[ 1,3]—dioxolan ]—1 l-karboxaldehyd, 1-Methyl-N-formylnarwedinketal (MH-21)
(XIX) (XX) io
7 g (19,7 mmol) 40,0 ml
375 mg (1.97 mmol) 110 ml (149 mmol)
16-Methyl-N-formylnarwedinu (XIX) toluen p-toluensulfonová kyselina propylenglykol
Do laboratorní baňky s odlučovačem vody se předložil edukt v toluenu a přidala se 1/3 kyseliny p-toluensu Ifonové s 2/3 propylenglykolu. Reakční směs se ohřála na rcflux a po 2 hodinách se přidával zbylý roztok kyseliny p-toluensu lionové v propylenglykolu po částech po dobu 5 hodin, pak se směs vařila dalších 6 hodin pod refluxem, Po ukončení reakce (HPLC-zkouška nutná, nebof DC málo přesvědčivý), toluenová fáze se oddělila a propylenglykolová fáze se extrahovala toluenem do vyčerpání. Shromážděné toluenové fáze se extrahovaly 2 x kyselinou octovou (8% ve vodě), 2 x nasyceným roztokem uhličitanu sodného a 2 x vodou, pak se rozpouštědlo odtáhlo.
Výtěžek: 5,34 g (14.38 mmol = 73% teorie) béžové pěny CiJLsNOs [371.44J
DC : Rf = 0,71 (CHCh : MeOH = 9
C2lH25N(Xx0,85 1ΙΌ [386.74J
25 %C %H %N
vypočtené 65,22 6,96 3,62
nalezené 65.39 709 3,52
'H-NMR (směs diastereomerů a rotamerů, 200 MHz, CDCh): δ 804- 8,01 (m, 111), 7,30-7,09 30 (m. 2H). 6,51 (s, IH), 6,22 - 5,97 (m, IH), 5,85 - 5,61 (m, 1H), 5,38 a 4,77 (d, J - 15,7 Hz, IH),
4,49 (bs, lil), 4,37 - 4,01 (m, 211). 3,93 - 3,74 (m, 511), 3.71 - 300 (m. III), 2.79 - 2.58 (m. 1 H), 2.41 (s, 2H)2,32(d,J = 10,2 Hz. 3H), 2,25 1,74 (m, 3H);
nC-NMR (směs diastereomerů a rotamerů. 50 MHz. CDCI?): δ 162.5 (d), 161.7 (d). 143.7 (s), 3š 143.6 (s), 143,3 (d), 142,7 (d), 129,9 (s), 129,6 (s), 127.8 (d). 127,6 (d), 126,0 (s). 125,7 (s),
114,6 (d). 114,4 (d). 87,5 (d), 87.4 (d), 68.2 (d), 68.0 (t). 560 (q), 56.0 (q), 49,2 (s). 49,0 (s), 48,7 (t). 46,7 (t). 43.2 (l), 41,2 (t), 38,7 (t). 37,2 (t), 370 (t). 34,8 (l), 19,7 (q), 19.4 (q), 18,9 (q)
-100CZ 300160 B6
Příklad 87 [(+/-H4aa,8aR*)]-4a,5.9J0, 11.12-1 Iexahydro-3-methoxy[3a.3,2ef][2]benzazepin-6-on. 1 -Methylnarwedin (MH-22) l-dimethvl-óH-benzofuro-
5.34 g (14,4 mmol)
25,2 ml (25,2 mmol) = 1,75 ekv. 20 ml (XX!) l-Methyl-N-forinylnarwedinketalu (XX) lithiumahiminiurnhydridu 1 M v THF abs. THF io 1-Methyl-N-formylnarwedin (V) se rozpustil v abs. THF a za míchání se po částech přidal lilhiumaluniiniumhydrid. Po 15 min. se reakční směs smísila s 10 ml toluenu, pak se hydrolyzovala 1,5 ml vody a po přídavku 1,5 ml louhu sodného (15% ve vodě) se míchala 15 min. Po přídavku 1,5 g Hyflo se ohřívala 1 hodinu pod refluxem, zfiltrovala se. filtrační koláč se povařil 3 x s vždy 10 ml Toluen : THF = 1 ; 1 a právě tak odsál. Organické fáze se zahustily do sucha, smísi15 ly s 25 ml 4N IIC1 a 25 min se při 60 °C míchaly, pak se extrahovaly ethylaeetálem. Shromážděné organické fáze se zpětně promyly zředěnou HO. Shromážděné kyselé vodné fáze se zbavily destilací přebytečného ethylacetátu, pak se nastavilo bazické pH koně. aq. ammoniakem a extrahovaly se chloroformem do vyčerpání. Shromážděné chloroformové fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, zllllrovaly a rozpouštědlo se odsálo. Čištění se realizovalo krystal i žací z d i izopropyl etheru : ethylacctátu 9:1.
Výtěžek: 4,01 g (13.36 mmol _ 93% teorie) světle žlutých, velmi jemných jehliček
C,SH2,NO, [299.37]
DC : Rf-0,43 (CHCI?: MeCMI “ 95 : 5) T.t: 121 až 122 °C' %C %II %N vypočtené 72,22 7,07 4,68 nalezené 71,95 7,08 4,57 'H-NMR (200 MHz. CDCb); 6 7,01 (dd, J- 10,4, 1.6 Hz. IH). 6.56 (s. 111). 5.99 (d. J = 10,4 Hz, IH), 4.68 - 4,62 (m, lil). 3,97 (d, J= 15.7 Hz, IH), 3,80 (s. 3H). 3.79 (d, .1 15,7 Hz, lil), 3,22-2,95 (m, 3H). 2,71 (dd. J 17.8. 3,7 Hz, lil), 2.44 (s). 311), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, IH), 1.87 (dt.J = 13,8.3.4Hz, lil);
r'C NMR (50 Mllz. CDCh): δ 194,4 (s), 145,2 (s), 142,9 (s), 131.0 (s), 128,9 (s), 126,8 (d + d + s). 1 14.3 (d), 87,7 (d), 55,9 (q), 55.8 (t), 54,1 (t), 48,9 (s), 43.5 (q), 37,1 (t), 33,4 (t), 19,4 (q)
- 101 CZ 300160 B6
Příklad 88 f(+/-)-(4aa.6p,8aR*)]—4a,5,9,10.13.12-1 Iexahydro-3-mcthoxy-l, 1 l-dimethyl-6H-benzofuro[3a.3,2efJ[2Jbenzazepin ó-ok 1-Melhylgalanthamin (MH-30)
179 mg (0,57 mmol) 1-Methyl-Narwedin (XXI)
0,70 ml (0.68 mmol) = 1.2 ekv. I -Seleetridu; 1 M v THF 5 ml absolutního THF li) Edukt se předložil pod atmosférou dusíku do THF a na 25 °C ochladil, pak se pomalu přikapával L-Selectride. Míchalo se 30 min pří -15 °C, čímž suspenze zpočátku se stala čirým roztokem. Hned potom se reakční směs nechala přes 1 h při teplotě místnosti, hydrolyzovala se 5 kapkami vody, 30 min se míchala, přidal se 0,5 ml koně. aq.NH4OH, míchala se dalších 10 min. opět se přidaly 2 ml koně. NHjOH a nakonec se extrahovala methyienehloridem. Spojené organické fáze i? se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odsálo, čímž vzniklo 350 mg surového produktu. Tento surový produkt se čistil na sloupci silikagelu (CHCI; : MeOH = 9 : 1), čímž vznikl žlutý olej. který' přídavkem etheru ztuhnul.
Výtěžek; 120 mg (0.398 mmol = 70% teorie) bezbarvého prášku C,8H2SNOx [301.39] DC : Rf ~ 0.43 (CHCE : MeOH = 95 : 5). nedělený edukt 'H-NMR (200 MHz. CDCI,): δ 6,54 (s. IH), 6.10 (dd, J= 10,2, 1,2 liz, lil), 5,98 (dd, .1 = 10,2, 4,7 Hz. IH). 4,56(bs. IH). 4.12 (bs. lil). 3,99 (d. .1 = 15,6 Hz. IH). 3.82 (s, 3H). 3,81 (d. J =
15.6 Hz. III). 3,20 (ddd, J = 14,2, 12.1, 2,1 Hz. IH). 2,96 (dt. J = 14,2. 3.4 Hz. III). 2.65 (ddd.
.1 - 15.7. 3.2 1,5 Hz. IH), 2,41 (s. 311). 2.24 (s, 3H), 1.99 (ddd. J - 15.5, 5.0. 2.5 Hz. 2H). 1.60 (ddd.J - 13.7.4.0,2.4 Hz, IH);
''C-NMR (50 MHz, CDCI·,): δ 144,0 (s). 143,0 (s), 133.4 (s), 128.9 (s). 127,4 (d + d). 127,0 (s).
M 126,6 (s), 113,6 (d), 88,3 (d), 61,9 (d), 55.7 (q). 55.4 (t), 53.8 (l), 48.2 (s), 42,7 (q). 33.8 (t). 29,8 (0. 19.4 (q)
Příprava hydrobromidu
Reakční roztok se hydrolyzuje ethanolem (asi polovina reakčního objemu), 30 min se míchá, pak se přidává konc. HBr na pH až 1 a míchá se přes noc. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje ethanolem a suší.
T.t.: 246 až 250 °C (Hydrobromid
C1XI f4NCEBr x 0.5 1TO [391,30J
- 102CZ 300160 B6
%C %H %N
vypočtené 55,25 6,44 3,58
nalezené 55.21 6.39 3.56
Příklad 89
H) [(E'-)-(4aa.6a,8aR*)|-4a,5,9,1 OJ 1J 2-Hexahydro-3-meihoxy-l. 11 —d i methyl 6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol, l-Methylcpigalanthamin (MH-31)
2.00 g (6.68 mmol)
150 ml
2.50 g (6,68 mmol)
0,50 g (13,4 mmol)= 2ekv.
(XXI) (XXlil)
1-Methylnarwedinii (XXI) methanolu
Certrichloridu heptahydrat NaBH4
Edukt se za horka rozpustil v methanolu a pak se ochladil na 0 °C, přidal sc CcCf x 71EO a asi 30 až 60 min při 0 °C sc míchal. Hned potom se přidával po částech NaB! i4. další 2 hodiny se míchal při 0 až 5 °C, čímž se vytvořila sraženina. Reakční směs se hydrolyzovala 5 ml 2N HCI.
mcthanol se oddestiloval za vakua, zbytek se smísil s dalšími 150 ml 2N HCI, koně. NH.jOH se nastavilo bazické pi l (fialová sraženina), extrahovalo se, shromážděné organické fáze se protnyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odsálo. Jako surový produkt vznikla směs izomerů l-mcthylepigalanthaminu a 1 methylgalanthaminu v poměru 5:1. kterou lze chromatografieky dělit (Silikagel, CHCI.·? : MeOH - 9 : ] +
0,5% N1EOH).
Výtěžek: l ,34 g (4,45 mmol - 66,6% teorie) bezbarvého oleje CIRn?,NO, [301,39]
DC : Rf = 0,20 (CHCE : MeOH = 9:1) 1 H-NMR (200 MHz. CDCI;): δ 6.51 (s. IH), 6,10 (d, J = 10.2, IH), 5,79 (d, J - 10.2 Hz, 1Π), 4,69 4,56 (m, IH), 4,55 (bs. 1II), 3,96 (d, J - 15.3 Hz, IH), 3,82 (s, 3H). 3,79 (d, J= 15,3 Hz,
IH). 3,21 (Id. J = 13,1, 1,7 Hz. 1H), 2,97 (dt, ,1 = 14,1,3,3 Hz, IH). 2,75 (dddd, J = 14,1.5,34,0. 1.2 Hz, lH), 2,38 (s. 3H). 2.23 (s, 3H). 2.10 (dd. J = 13,1, 3.2 liz, 2H), 2.03 (bs, 1 El), 1.69 (ddd,
J- 13.6, 10.7, 2,6 Hz, 2H):
nC-NMR (50 MHz, CDCf): δ 145.0 (s). 142,9 (s), 133.5 (s). 131,7 (d). 128,5 (s), 126.7 (d),
126.6 (s), 113,5 (d), 88,3 (d), 63,1 (d), 55,8 (q), 55,2 (t), 54,1 (t), 48.3 (s). 42,6 (q). 34.6 (l). 32.4 (t). 19,5 (q)
- 103 CZ 300160 B6
Příprava hydrobromidu : Získaný 1- methylepigalanthamin se smísil s elhanolem a konc. HBr se nastavila hodnota pil na 1. Iiydrobromid se zchladil ke krystalizaci a vzniklá sraženina se odsála, promyla studeným ethanolem a sušila.
T.t.: 254 až 255 °C (Hydrobromid) C)
Cl8H?4NO?BrxO,5 H2O [391.30]
%C %H %N
vypočtené 56,25 6,44 3.58
io nalezené 56,28 6,21 3,57
Příklad 90 [(%-)-(4ao..6a.8aR*)]^la,5,9,1 OJ 1,12-Hexahydro-3- methoxy-1 -methyl- 6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol, 1-Methyl-N-dimetliylepigalanthamin
(XXN) (XXIV) (XXIII)
Metoda A (Epimerace 1 —Methyl N-dimethylgalanthaminu (XXII)
Krok 1 (Aeetylace) [(+/-) (4aa,óa.8aR*)] 6-O-Acetyloxy -4a.5.9,1 OJ 1J 2 H exahydro-3-methoxy-1-met hyl6H-benzofuro[3a,3.2ef||2]benzazepin (MH-67)
100 mg (0,35 mmol)
0,50 ml (1,74 mmol)= 5 ekv. 0,10 ml (1.74 mmol)- 5 ekv, 12 ml l-Methyl-N-demelhylgalanthamin (XXII)
N.N Dimethylformamid-bis (2.2-dimethylpropyl)-aeelalu
Tedové kyseliny octové
Toluenu ?o Edukt se v 10 ml toluenu pod atmosférou dusíku zahřál na 80 °C a po dobu 1 hodiny se přikapávala směs N,N-dimelhylformamid-bis-(2,2-dimethylpropyl)acetalu a ledové kyseliny octové ve 2 ml toluenu.
- 104CZ 300160 B6
Po 22 hodinách na 80 ŮC se ochlazená toluenová fáze extrahovala I \ vodou pak 2 N kyselinou chlorovodíkovou, u kyselých vodných fází se nastavila bazická hodnota pH koncentrovaným roztokem amoniaku, extrahovaly se ethylacctálem. organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odsálo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHCl· : MeOH = 95 : 5).
Výtěžek: 45 mg (0,14 mmol = 39% teorie) bezbarvého oleje UHtNO, [329.40] κι DC : Rf = 0,20 (CHCI,: MeOH = 95 : 5 )
H-NMR (200 MHz, CDCh): Ó 6,50 (s, 1H). 6.14 (d. J - 10,2, 1H), 5,72 (d, .1 - 10,2 Hz, IH). 5,67 - 5.68 (m, 111), 4,57 (bs, 1H), 4,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3.83 (s. 3H), 3,75 (d, J - 16,0 Hz. 111). 3.40 - 3,09 (m. 2H). 2,90 - 2,70 (m, 1H). 2.23 (s, 3H), 2,07 (s. 3H), 2,01 - 1,73 (m, 3H);
!’C-NMR (50 MHz, CDCI,): δ 170,2 (s), 145,3 (s). 142,8 (s). 133,0 (s). 130.5 (s). 128,4 (d). 127,2 (d), 127,0 (s), 113.5 (d), 87.3 (d). 66.4 (d). 55,8 (q), 48.8 (s + t), 47,1 (t), 40,4 (t). 28.2 (t). 21,1 (q). 19.4 (q)
Krok 2: Hydrolýza esteru (MH-78)
mg (0,05 mmol)
0,5 ml 0.1 ml mg (0,12 mmol) = 2.4 ekv.
ó-O-Acetyi-l - methyl-N-demetlivlepigalanthaminu (XXIla) methanolu
2N KOH uhličitanu draselného
Reaktanty se společně míchaly při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se smísily s 1 ml vody, methano! se odtáhl, okyselila se 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, vodné fáze se promyly ethylacetátem, pak se nastavil bazické pH koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahovalo se ethylacetátem. Organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odtáhlo.
C!7H21NO7 [287,36]
DC : Rf - 0,07 (CHCI;: MeOH -9:1)
- 105CZ 300160 B6
Metoda B (dcmethylace 1-Methylepigalanthamin) (ΜΠ - 94)
0.80 g (2,65 mmol) 1-Methylepigalanthaminu (XXIII)
1,50 g (6.63 mmol)- 2.5 ekv. bis(2-methyl-2-propylester)kyseliny azodikarboxylové
80 ml telrahydrofuran
Reaktanty se míchaly společně 24 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek se smísil s kyselinou trífluoroctovou v methvlenehlondu. 30 min se míchal, v ledové lázni se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku nastavilo bazické pH a extrahoval sc methylenio chloridem. Organické táze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odtáhlo. Surový produkt se čistil sloupcovou ehromatograílí (CHCI,: MeOH = 9 : 1),
Výtěžek: 400 mg (1,39 mmol - 53% teorie) bezbarvého oleje 15 C|7H3]NO, [287,361
DC : Rf= 0,10 (CHCE : MeOH ’ 9 : 1) 'H-NMR (200 MHz, CDCI,): δ 6.50 (s, IH). 6.08 (d. .1 = 10.3 Hz. IH). 5.80 (d, J - 10.3 Hz, lil), 4,70 - 4,62 (ni, IH). 4,57 (bs.lH). 4,26 (d, .1 - 15,7 Hz, lil), 3,83 (s, 3H). 3.75 (d, J = 15.7 Hz,
IH), 3,35 - 3,20 (1)1. IH). 2,85 - 2.70 (m. IH). 2.50 - 2.29 (m. 2H). 2.23 (s. 3H), 2,00 - 1.64(m, 211);
nC-NMR (50 MHz. CDCI.,): δ 145.4 (s). 142.9 (s). 133,5 (s), 131.6 (d). 130.7 (s), 127.2 (d), 126,8 (s). 113.3 (d). 88,2 (d), 63.1 (d). 55.9 (q), 48.9 (t). 48.8 (s), 47.2 (I). 32,2 (1). 28.2 (I),
19,5 (q)
Obecný předpis pracovního postupu pro kvartemí 1-methyl-a 1 •methylepi-galanthaminderiváty (Příklady 90 -99)
Edukt se velmi málo rozpustil DME rozpustil (při R= CH?C1 slouží mcthylcnchlorid (p.A. 99,5%) jako rozpouštědlo a reagens). přidal se alkylhalogenid a reakění směs se ohřála (ne přes teplotu varu alkyllialogenidu, maximálně však 70 °C).
- 106CZ 300160 Bó
Pomocí DC se určil konec reakce, pak se reakční směs pomalu za míchání nakapala na ether (olt in v některých případech lehce aus). sraženina se odsála a promyla etherem. K čištění a k odstranění zbylého DME se sraženina rozpustila v ethanolu a znovu vypadla v ethylacctátu. pak se sušila ve vakuové sušárně při 50 °C.
DC : CHCE : MeOH “9 : 1, Rf obecné těsně před startem.
Příklad 90 [(+/-)- (4atx,6p.8aR*)]-4a.5,9,10.11, l2-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l J 1 -dimethyl-1 1{2-methyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-cl'][2]benzazepinium, chlorid (MH-33)
ÍXL!)
280 mg (0.94 mmol) 1-melhylgalanthaminu (XV) i? 30 ml (3.08 mmol) = 3 ekv. 1-chlor-2-methylprop-2- enu
5,00 ml dimethylfomiamidu
Reakce se prováděla při 70 CC a po 2 h se zpracovávala, tím že reakční směs se přikapával k 25 ml dielhyletheru.
Výtěžek: 270 mg (0.69 mmol - 73% teorie) bezbarvého prášku
CYILCINO; [391,94]
DC : Rf= 0,10 (CHCE : MeOH = 9 : I)
T.t.: 239 až 241 °C
C??H,()CINO) X 1.4 ΗΌ |417.14]
%C %H %N
vypočtené 63.34 7,92 3,36
nalezené 63,22 7,85 3.59
I;'C-NMR (50 MHz. DMSO d6): ó 144,6 (s). 134,2 (s), 133,5 (s), 131,1 (s), 130,9 (d). 127.5 (t). 124,9 (d), 115,9 (s). 114.4 (d), 86,3 (d), 73,0 (t), 60,8 (t). 59,4 (d), 55.5 (q). 46.3 (s). 43,0 (q). 31.1 (t). 23,8 (q), 18.9 (q)
- 107CZ 300160 B6
Příklad 91 [{+/-H4acc6{T8aR*)]- 4a,5,9,10.11.12-1 lexahydro-6 hydroxy-3-metli oxy-l, I 1 dimethyl-(2propinyl)-6H-benzofuro[3a,3.2“cf][2]bcnzazepinium, Bromid (MH-38)
349 mg (1.16 mmol) 1 -methylgalanthamin (XV) ml (1,16 mmol) 3-brom-1 -propin (Propargyl bromid)
4,00 ml dimethylformamidu ίο Reakce se prováděla při 60 °C a po 19 h se zpracovávala, tím že reakční směs se přikapávala k 80 ml diethy[etheru.
Výtěžek: 300 mg (0,71 mmol = 62% teorie) béžového prášku C21H20BrNO3 [420,35] c DC : Rf= 0,09 (CHCh : MeOH = 9 : I)
T.I.: 216 až 218 °C
Ο,,Η^ΒγΝΟ., X 0,35 x 0,25 C3H7NO [444.93)
%C %H %N
20 vypočtené 58.72 6,44 3.90
nalezené 58.70 6,37 3.94
hC-NMR(50M11z, DMSO d„); δ 144.8 (s). 144,7 (s), 133,4 (s). 131.0 (s). 125,2 (d). 115.3 (s). 114,5 (d). 86,2 (d), 83,7 (d). 72,6 (t). 60.6 (t). 59,7 (d), 55.6 (q). 46.2 (s), 43,0 (q). 31.0 (t),
I8,8(q)
- 108CZ 300160 B6
Příklad 92 [(+/-H4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,1 1 J2-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l,l l dimethyl-l 1fenvl methyl--6!l-benzofuro[3a.3.2--ef][2]benzazepinium, Bromid (Mí 1-39)
242 mg (0,80 mmol) l-mcthylgalanthaminu (XV) ml (1,01 mmol) _ 1,4 ekv. benzylbromidu 4,00 ml dimethyl formám idu iu Reakce se prováděla při 60 °C a po 10 min se zpracovávala.
Výtěžek; 262 mg (0,55 mmol = 69% teorie) béžového prášku (X.fhoBrNO; [472,42]
DC ; Rf = 0,08 (Cl ICL·,: MeOH - 9 ; [)
T.t.: 246 až 248 °C
%C %H %N
vypočtené 63,56 6,40 2,96
nalezené 63.35 6,34 2.93
”C-NMR (50 MHz. DMSO-d„): δ 144,7 (s). 133.4 (d), 130,7 (s). 130.4 (d). l29.0(d), 128,1 (s). 114.5 (d). 86,3 (d). 59.7 (t). 59.5 (d), 55,6 (q). 46.2 (s). 18.6 (q)
Příklad 93 [(+%)-(4aa.6[3?8aR* )]-4a,5.9,10,11,12-Hexahydro-6 hydroxy-3-mcthoxy-l .11.11 -trimetliyl6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepmium, jodid (MH-83)
- 109
140 mg (0,46 mmol) 1-mcthylgalanthaminu (XV)
198 mg (1,39 mmol) - 3 ekv. Mcthyljodidu 4,00 ml dimethyl formám idu
Reakce se prováděla při 40 °C a po 1,5 hodině se zpracovávalo, tím že reakční směs se přikapávala k 30 ml diethy (etheru.
Výtěžek; 146 mg (0,54 mmol - 71% teorie) světle hnědého prášku io Cr,H2fllNCh [443,32J
DC : Rf- 0,05 (ClICh: MeOH = 9:1)
T.t.: 278 až 280 °C Cp)H2(11NO, x 0,3 IhO 1448,72]
%C %H %N
vypočtené 50,86 5,97 3,12
nalezené 50,57 5,85 3,43
l3C-NMR (50 MHz, DMS()-dfl); δ 144,6 (s), 144,1 (s), 132,8 (s), 131,6 (s), 114,2 (d), 86,3 (d), 20 62,6 (t), 59,5 (d), 55,4 (q), 45.9 (s), 31,0 (t), 18,4 (q)
Příklad 94 l( t/-)—(4aci,6a,8aR*)] 4a,5,9,10,l 1,12-Hexahydro~6--hydroxy- 3 -methoxy-1,11 —dimethyl- 11 (2 methyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 jbenzazepinium, chlorid (MH-66)
(XLIVJ
150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XX1I1)
45,0 mg (1,50 mmol) 3 ekv. l-chlor-2-methyl prop-2 enu to 4,00 ml dimethyl formám idu
Reakce se prováděla při 70 °C a po 100 min se zpracovávalo, tím že reakční směs prikapávala k 50 ml dielhyletheru.
Výtěžek: 160 mg (0.41 mmol - 82% teorie) bezbarvého prášku C22H2(1ClNCh (391,94]
DC : Rf - 0,09 (CHCI; : MeOH = 9:1) . iin.
C'Z 300160 B6
T.t.: 162 až 164’C
CTH,„CINO-. x 0,7 H2t) x 0.15 C,H,NO [415.51,
%C %H %N
5 vypočtené 64,90 7.87 3,88
nalezené 64,77 7,68 3,95
l3C NMR (50 MHz. DMSO-d6): 6 144,7 (s), 134,2 (s), 134,1 (s), 131.1 (d), 127,5 (t), 114,4 (d), 87,3 (d), 73,0 (t), 60,7 (d), 59.4 (t), 55,6 (q), 46,3 (s), 23,8 (q), 18,9 (q).
Příklad 95 [(+/ -)-(4aa,6a,8aR*)] 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro 6-hydroxy-3-niclhoxy 1,11-dimethyl-11is (2—propinyl)--6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2Jbenzazcpinium, bromid (Mil-71)
150 mg (0,50 mmol) l-mcthylepigalanthaminu (XXlil)
180 mg (1,50 mmol) ' 3 ekv. 3-Brom-l propinu (Propargylbromid)
4.00 ml dimethylformamidu
Reakce se prováděla při 70 °C a po 2,5 hodinách se zpracovávalo, tím že reakční směs přikapávala k 30 ml diethylelheru.
Výtěžek: 167 mg (0,40 mmol - 82% teorie) světle hnědého prášku 2? C21H26BrNO; [420,35]
DC : Rť- 0,09 (CHCI; : MeOH -9:1)
T.t.: 158 až 162 °C
C-NMR (50 MHz, DMSO d,,): 6 144,8 (s), 133,9 (s). 131,2 (s), 114,5 (d), 87,2 (d), 8.3,7 (d), 3u 72.6 (d), 55, (q), 46,3 (s), 31,0 (t), 18,8 (q).
Příklad 96 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)J-4a,5.9,1 OJ 1,12 1 Iexahydro-6-hydroxy 3- methoxy- 1J 1 —dimethyl—1 I(2-propenyl)-6H-bcnzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium. bromid (Mí 1-72)
150 mg (0.50 mmol) 1-mcthylcpigalanthaminu (XXIIi)
OJ 3 mg (1,50 mmol) - 3 ekv. 3-brom-1 -propenu (Allylbromid) 4,00 ml dimethylformamidu io Reakce se prováděla při 60 °C a po 2 li se zpracovávalo.
Výtěžek: 150 mg (0,36 mmol - 64% teorie) světle hnědého prášku
CJ|H2ítBrNOJ422,361
DC:Rf=0Jl (CHCE : McOH - 9 : 1) i? T.t.: 140 až 145 °C
C21H28BrNO;, x I Ι1Ό x 0,25 C3H7NO [458,64]
%C %H %N
vypočtené 54,96 6,98 3,82
nalezené 56.69 6,65 4,05
”C-NMR(50 MHz. DMSO-d,,): δ 144.7 (s). 134.5 (d). 134.0 (s). 131,1 (s), 128,3 (s), 126,1 (d). 115,3 (d), 114,4 (d), 87,2 (d). 60.7 (d). 59,8 (t), 55.6 (q). 46,3 (s). 31.5 (t). 18.8 (q) . 111.
Příklad 97 [(+/-H 4aa.6a.8aR*)pta,5,9,10.11.12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l .11—dimethyl—11 (4-trifluonnethyl)fenylmethy1)-óH-benzofuro[3a,3.2-ef|l2Jbenzazcpinium. bromid (MH-75)
150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigalantliaminu (XXIII)
357 mg (1.50 mmol) 1,4 ekv. 4-trifluormethylbenzylbromidu 4,00 ml dimethylformamidu io Reakce se prováděla při 70 °C a po 1 hodin se zpracovávalo.
Výtěžek: 142 mg (0,26 mmol - 53% teorie) světle hnědého prášku C2()H29BrF?NOl [540,42]
DC : Rf = 0,10 (CHCF, : MeOl I = 9 : 1)
T.t,: 178 až 182 ŮC ''C-NMR (50 MHz. DMSO-dĎ):6 144.8 (s), 134,4 (d + d), 134,2 (d). 132,6 (s), 13 1.2 (s). 130,9 (s) . 130.3 (s). 126,6 (d), 125.8 (s), 121,2 (d), 114.5 (d). 87.3 (d). 60.8 (d), 55.6 (q). 46,3 (s), 34,3 (t) . 18.7 (q)
Příklad 98 [(+/ )-(4aa,6oc8aR*)] 4a,5,9,10,11.12- Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy· 1.11 -dimethyl-11·· 25 (fenylmethyl)-6H-bcnzofui'o[3a.3.2-ef][2]benzazepinium, bromid (MH- 76)
153mg(0,51 mmol) l-methylepigalanthaminu (XXIII) mg (0.51 mmol) Benzylbromidu 4.00 ml Dimethylformamidu
Reakce se prováděla při 70 °C a po 3 h se zpracovávalo.
Výtěžek: 150 mg (0.32 mmol = 63% teorie) světle hnědého prášku (%H;0BrNO; [472.42] ío DC : Rf-OJ 1 (CHCI; : MeOH = 9 : 1)
T.t.: 169 až 175 °C 1'C-NMR (50 MI lz, DMSO-d6): δ 144.6 (s), 134 J (s), 133.4 (d), 131.0 (s), 130,4 (d), I28,9(d).
128,1 (s), 114,4 (d). 87,2 (d), 61.8 (d), 59,4 (t), 55,6 (q), 46,3 (s). 31,5 (fut), 18,6 (q)
Příklad 99 [O/-)-(4aa,6a.8aR*)] 4a,5,9,10,11 J2-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy 1,11,11-trimethyI20 6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium. Jodid (MH-81)
(XLVI!)
210 mg (0.70 mmol) 1 -incthylepigalanthaminu (ΧΠ1)
290 mg (2,10 mmol) - 3 ekv. Methyljodid 4,00 ml dimethylformamidu
Reakce se prováděla při 70 °C a po 2 hodinách se zpracovává, tím, že se přikapává reakční směs k 30 ml diethyletheru.
Výtěžek: 240 mg (0.54 mmol = 77% teorie) světle hnědého prášku 30 CiJMNCb [443.32]
DC : Rf = 0,05 (CHCI.;: MeOH = 9:1)
T.t.: rozklad > 280 °C
%C %H %N
vypočtené 51,48 5,91 3,16
nalezené 51,25 5,75 3,32
-114CZ 300160 Bó ''C-NMR (50 MHz. DMSO-dJ: δ 144.7 (s), 133,6 (s), 131.1 (s). 114.4 (d). 87.1 (d). 62,2 (t).
60.7 (q). 55.5 (q). 48.4 (d). 46,2 (s), 31,5 (t). 18.9 (q)
Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu galanthamin N oxidů (Příklad 100-101) ekv. derivátu galanthaminu
1-1.5 ekv. 3-chlorperbenzoové kyseliny
100 ml chloroform/1 g derivát galanthaminu 0.7 ml H2O2 (35%) / I g derivát galanthaminu
Kyselina 3 ehlorperbenzoová se rozpustí v 1/3 chloroformu, smísí se s peroxidem vodíku a 2 min se míchá. Hned potom se tento roztok přidá k roztoku derivátu galanthaminu ve 2/3 chloroformu, 15 min se míchá, zahustí se a pomocí sloupcové chromatografie se čistí (Gradient: CHCE : MeOH -9 ; 1 δ MeOH)
1?
Příklad 101 [4aS-(4aa.6a,8aR* )J^la,5,9,10.11,12-1 lexahydro-3-methoxy-11 -m ethy 1-611-benzofuro20 [3a,3,2-eí][2]bcnzazepin-6-ol, 11 -oxid, Epigalanthamin-N-oxid (Pi 23)
49.7 mg (0,17 mmol) epigalanthaminu (26)
29,9 mg (0,17 mtuol) 3-ehlorperbenzoové kyseliny 0.03 ml peroxidu vodíku (35%)
1,55 ml chloroformu
Výtěžek: 37 mg (71% teorie)
C!?ll2iN()4 [303,36]
DC : Rf- 0,05 (CHO : MeOH -9:0 50 ' H-NMR (200 MHz, CDClj; δ 6,67 (s. 2H), 5,96 (bs, 211), 4,78 (d, J = 15,0 Hz. 1H). 4,67 - 4,50 (m, 211). 4,26 (d. J - 15,0 Hz, IH), 3.83 (s. 3H), 3.67- 3,41 (m. 211), 3,41 (s. 211). 2,96 (s, 3H). 2,77 (dt, J - 13,1,3,7 Hz, IH). 2,05 (bs. 111). 1.74 (t.J = 11,3 Hz, lil) LC- Spektra nemohly být zachycena z důvodu rychlé tvorby sol vátu krystal i zace v chloroformu, důkaz struktury byl podán Rontgenovou krystalografií.
- I 15 CZ 300160 B6
Obecný předpis pro pracovní postup pro přípravu N-substituovaných derivátu 1-methylgalanthaminu (Příklad 102 106)
200 mg (0,70 mmol)
192 mg (1,39 mmol) - 2 ekv.
117 mg (0.78 mmol) = 1,1 ekv (0.84 mmol) = 1,2 ekv.
ml l-Mcthyl-N-dimethylgalanthaminu (popř. epigalanthaminu) Uhličitanu draselného jodidu sodného
Substituovaného halogenalkylu acetonu, sušený molekulovým sítem 4 A io Jodid sodný, uhličitan draselný a edukt se roztíraly dobře v třecí misce, směs se předložila spolu s několika skleněnými kuličkami do baňky a v abs. aceton suspendovala. Substituovaný alkylhalogenid se přidal a reakční směs se ohřála na retlux.
Po ukončení reakce se reakční směs odpařila za vakua do sucha a zbytek se smísil s 2N HCI.
vodná fáze se promyla ethylacetátem, pak se koně. aq. ammoniakem nastavilo bazické pH a opět se extrahovalo ethylacetátem. Shromážděné organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly, a rozpouštědlo se odtáhlo. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografíí (nosné médium : CHCI;: MeOH - 9 : I +1% NHjOH).
Příklad 102 [(+/-)-(4aa,6p,8aR*)pla,5,9,1 OJ 1,12-Hexahydro 3 methoxy 1 - methyl-11-(2-propcnyl)6H-benzofuro[3a,3,2-cfj[2]benzazepin-6-o[, l-methyl-N-allylgalanthamin (MH-25)
200 mg (0,70 mmol) l-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII)
0,07 ml (0.84 mmol) = 1,2 ekv. l-Brom-2-propenu (Atlylbromid)
Po 10 hodinách se reakce zpracovala.
Výtěžek: 50 mg (0,15 mmol - 22% teorie) žlutého oleje
CjolhNO, [327.43J
-116CZ 300160 B6
DC : Rf- 0,17 (CHCl·, : MeOH - 9 : 1 + 1%NH4OH) C: IhNCb x 0,8 ΗΌ [341.83]
%C %1I 0/ \l /íHN
s vypočtené 70,27 7,84 4,10
nalezené 70,18 7,60 4,05
lC NMR (200 MHz, CDCI?): δ 6,52 (s, IH), 6,12 (d, J - 10,3 Hz, 1Π), 6,03 - 5,78 (m. 2H), 5,18 (bs, 1H), 5,11 (d, .1 = 4,5 Hz, lil), 4,57 (bs, 111), 4,12 (bs, IH), 4,09 (d, J - 15,0 Hz, IH), 3,81 io (s,3H), 3,78 (d, J- 15,0 Hz, IH), 3,32 3,02 (m, 4H), 2,72 - 2,58 (m, IH), 2,21 (s, 311).
2,07 1,89 (m,2H). 1,57 (ddd, J= 13,7, 3,4, 2,7 Hz, IH);
PC-NMR (50 MHz, CDCE): δ 144,0 (s), 143,0 (s), 136,0 (d), 133,6 (s), 129.1 (s), 127,4 (d),
127,2 (d), 126,9 (s), 117,5 (t), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,2 (t), 55,8 (q), 52,9 (t), 52,0 (t), 15 48,4 (s), 33,9 (t), 29,8 (t), 19,4 (q)
Příklad 103 [(+/ ) (4aet,6p,8aR*)] 4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-methoxy-l-methyl-ll-(ťenylmethyl)6H-benzofuro)3a13,2-ef|[2]benzazepin-6-ol, l-methyl-N benzylgalanthamin (MH-26)
200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII)
0,1 ml (0,84 mmol) - 1,2 ekv. Brommethylbenzenu (Benzylbromid)
Po 24 hodinách se reakce zpracovala.
Výtěžek: 140 mg (0,37 mmol - 53% teorie) žlutého oleje
C24H?7NO3 [377,48]
3o DC : Rf = 0.36 (CHCl·, : MeOH - 9 : H 1%NH4OH) 'H-NMR (200 MHz, CDCl·,); <5 7,30 (m. 5H), 6,50 (s, IH), 6,16 (d, J= 10,2 Hz, IH), 5,99 (dd, J = 10,2, 4,9 Hz, lH), 4,61 (bs, IH), 4,13 (bs, IH), 4,00 (d, .1 = 15,7 Hz, IH), 3,82 (s, 3H),
3,81 (d, .1- 15,7 Hz, lil), 3,69 (s, 211), 3,34 (td, J- 14,1, 12,4, 1,8 Hz, IH). 3.13 (td, b .1= 14,1, 3,5 Hz, IH). 2,74 - 2,37 (m, 2H), 2,19- 1,93 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,57 (dt,
J - 13,7, 3,0 Hz, IH);
'C-NMR (50 MHz, CDCf,): δ 143,9 (s), 143,0 (s), 138,9 (s). 133,6 (s), 129,2 (s), 128.7 (d), 128,2 (d), 127.4 (d), 127,3 (d), 127,2 (s). 12b,9 (d), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,4 (t), 55,8 (q), 52,4 4o (t), 52,2 (t), 48,5 (s), 33,7 (t). 29.8 (f), 19,1 (q)
-117CZ 300160 Bó
Příklad 104 [(+/-)-(4aa,6p,8aR*)]^la,5,9.1(), 11,! 2-Hexahydro-3-methoxy 1 methyl-1 1-(2-(4-morfolin5 yl)ethyl)6H benzofuro[3a,3,2 eť][2]benzazepin-6-ol, l-rnethyl-N-morfolínoethylgalanthamin (ΜΠ-28)
(XXXV)
200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII)
155 mg (0,84 mmol) = 1,2 ekv. hydrochloridu 4-(2-ehlorethyl)morfolinu
Po 24 hodinách se reakce zpracovala.
Výtěžek: 210 mg (0,52 mmol - 75% teorie) žlutého oleje C22H22N2O4 [400,52] i? DC : Rf- 0,51 (CHCL : MeOH - 9 : 1 + 1%NH4OH)
C23H?2N2O4 x 0,9 H2O [416,72]
%C %H %N
vypočtené 66,29 8,17 6,72
20 nalezené 66,28 8,09 6,85
lH-NMR (200 MHz, CDCI,): δ 6,52 (s, IH), 6,10 (d, .1 - 10,3 Hz, IH), 5,97 (dd. J- 10,3, 4,8 Hz, IH), 4,55 (bs, IH), 4,13 (bs, IH), 4,12 (d, .1 - 15,9 Hz, 111),3,88 (d, J - 15,90 Hz, IH),
3,81 (s, 3H), 3,75 3,65 (m, 4Π), 3,30 (ddd, J- 14,3, 12,4, 2,0 Hz, IH), 3,10 (dt, J- 14,3,
3,3 Hz, 111), 2,76 - 2.58 (m, 4H). 2,55 2,41 (m, 5H), 2,25 (s. 3H), 2,08 1.90 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 13,7. 2.8 Hz, III);
nC-NMR (50 MHz, CDCli): δ 144,1 (s), 143,0 (s), 133,5 (s), 128,9 (s), 127,4 (d). 127,1 (d),
126,9 (s), 113,7 (d), 88,4 (d), 66,7 (t + t), 66,6 (t), 61,9 (d), 57,1 (t), 55,8 (q), 54,0 (t o t), 53,4 (t). 52,0 (t), 48,4 (s). 33,4 (t), 29,8 (t), 19.4 (q)
- 11 κ _
Příklad 105 [(+/-)-(4act,6p,8aR*)] 4a,5,9.10,1 l,12-Hexahydro-3-melhoxy 1 methyl-n-(3-(l-piperidinyl)propyI)-6H-benzofuro[3a.3,2 tT][2]benzazepin-6-ol, 1-methyl-N-piperidinopropylgalanths amin(MH-29)
200 mg (0,70 mmol) 1 Methyl N dimethylgalanthaminu (XXII)
166 mg (0,84 mmol) = 1,2 ekv. hydrochloridu l-(3-ehloropropyl)piperidin io Po 24 hodinách se reakce zpracovala.
Výtěžek: 180 mg (0,44 mmol - 63% teorie) žlutého oleje C25Hv,N;CE [412,58]
DC : Rf = 0,27 (CHCE : MeOH - 9 ; 1 + 1%NH4OH)
C2.,H?6N:O3 x 0,50 ΗΌ [421,58]
%c %II %N
vypočtené 71,23 8,85 6,64
nalezené 71,33 8,97 6,60
'H-NMR (200 MHz, CDCI?): 6 6,52 (s. III), 6,10 (d, .1 = 10,4 Hz, IH), 5,96 (dd. J- 10,4,
4.7 Hz, IH), 4,55 (bs, IH), 4,12 (bs, IH), 4,08 (d, J - 15,7 Hz, lil), 3,83 (d, J = 15,7 Hz. IH),
3,81 (s, 3H), 3,24 (ddd, .1 ~ 14,2, 12,2, 2,0 Hz, IH), 3,07 (dt, J - 14,2, 3,5 Hz, III), 2,71 - 2,13 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,35 (m, 9H);
C-NMR (50 MHz, CDCI·,): δ 144,0 (s), 142,9 (s). 133,5 (s), 128,9 (s), 127,3 (d i dl, 127,2 (s),
113.7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57.2 (1), 55,8 (q), 54,5 (t i t l t), 53,3 (1). 51.4 (t), 48,5 (s), 33,4 (t), 29,8 (l), 25,7 (t + t), 25,0 (t), 24,2 (t), 19,5 (q)
Příklad 106 [(+/_H4aa.6a,8aR*)]-4a,5.9.10.1 1.12-Hexahydro-3-methoxy-l-methyl-l l-(3-(l-piperidinyl)propyD-6H-benzofuro[3a,3,2-efl[2]bcnzazepin-6-Ol, l-methyl-N-piperidinopropylepigalanthamin (MII-117)
100 mg (0,35 mmol) 1-Methylepígalanthaminu (XXIV) mg (0,42 mmol) = 1.2 ekv. (1 —(3—chlorpropyl)piperidiii hydrochlorid io Po 28 hodinách se reakce zpracovala.
Výtěžek: 60 mg (0,15 mmol = 42% teorie) žlutého oleje
C25Hv,N2O;J4 12,58]
DC : Rf=0,12(CHO : MeOH - 9 : 1) 'H NMR (200 MHz, CDCl?): δ 6.50 (s, 111). 6,10 (d, J - 10.2 Hz, 111), 5,78 (dd, J - 10,2, III), 4,70- 4,57 (m, IH), 4,54 (bs, IH), 4,05 (d, J - 15,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J - 15,2 Hz, 1H), 3,82 (s. 3H), 3,25 (ddd. J= 13,5, 12.8, 1.6 liz, lil), 3,09 (dt. J 13,5, 2.5 Hz. 111), 2,75 (dt. J - 13,7. 4.1 Hz, IH), 2,56-2,27 (m, 811). 2,23 (s. 3H), 2,08 (td, J - 13,1,4,0. 2H), 1,81 1.38 (m,9H);
'C-NMR (50 MHz. CDCl·,): δ 144,9 (s), 142,7 (s), 133,4 (s), 131.3 (s), 128,3 (d + d). 127,0 (s),
113.3 (d), 88.1 (d), 63,0 (d), 57.2 (t). 55.7 (q). 54.4 (t + t + t). 53,1 (t), 51,6 (t). 48.4 (s), 33,1 (t), 29,5 (t), 25,6 (t + t). 24.8 (t), 24.1 (t). 19.5 (q)
Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátů galanthaminíumbromidu (příklad 107— 109)
R, R’ = H, OH ekv ekv.
ml 1 g
Derivátu galanthaminu
N-brornsukcinimidu methylenchloridu nebo chloroformu, dest. přes INOs i derivátu galanthaminu
- 120CZ 300160 B6
Edukt se rozpustí v rozpouštědle a za míchání se přidá N-bromsukcinimid. Hned se vytvoří sraženina, která se po odpovídající době odsaje, promyje a odsaje do sucha.
Takto získané produkty jsou zpravidla velmi čisté, důležité je však spíše větší množství rozpouštědla, neboť jinak se sukcinimid dostane do látek a ty dodatečně špatně čistí.
Příklad 107 o
[4aS-(4aa.6p.8aR*)l-4a,5.9.0-TetrahydiO-6-hydroxy 3-methoxy 1 l-methyl-61l-benzofuro[3a.3,2-ef][2]benzazepinium, bromid, galanthaminiumbromid (MH-I 19)
200 mg (0,7 mmol) Galanthaminu (I)
124 mg (0,7 mmol) N-bromstikeinimidu ml methylenchloridu nebo chloroformu, dest. přes Ρ2(λ
Vzniklá sraženina se odsála po 10 min.
Výtěžek: 230 mg (0.63 mmol _ 90% teorie) světle žlutého produktu C,7H2(iBrNO; [366,25]
DC : Rf- 0,58 (CHCI; : MeOH -9:1+1 % ΝΗ,ΟΗ)
T.t.: 216 až 219 °C C,?H2»BrNO7 x OJ HBr [374.34]
%C %H %N
vypočtené 54.55 5,41 3.74
nalezené 54.52 5.36 3,66
'H-NMR (200 MHz. CDCI;,): δ 9.10 (s. 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, IH). 7.27 (d, ,1 - 8,5 Hz. 1H), 5.92 (dd. J = 10,3, 4,5 Hz, 1H), 5.73 (d. J - 10.3 Hz, 1H). 4,74 (s, 111), 4,59 (s. IH), 4,11 (s, 2H), 3.94 (s.3H), 3,79 (s.3H), 2,38 <d,J- 15,3 Hz. IH). 2,15 (m, 3H):
Ύ NMR (50 MHz, CDCh): δ 167,3 (d), 151.3 (s), 146,2 (s), 136,9 (s). 133.0 (d). 129,8 (d),
126,4 (d). i 15,0 (s). 112,9 (d). 87.0 (d). 58,9 (d), 56,4 (q). 54,0 (t), 51,5 (q), 45,9 (s), 31,1 (t),
29,7 (t)
- 121 CZ 300160 B6
Příklad 108
1(+/-)-(4aa,6p.8aR*)Ha,5.9,0-I etraliydro-6-hydroxy 3-methoxy-1,11-dimethy 1-6H-benzofuro[3a,3.2-ef][2]benzazepinium, bromid, 1-Methylgalanthaminiumbromid (Pi-8)
200 mg (0,66 mmol) 1-Methylgalanthamin (XV)
118 mg (0,66 mmol) N-bromsukcinimid 5 ml chloroformu io Po 5 min vznikla oranžovo-žlutá sraženina, která se po 15 min odsála. Sraženina (162 mg) se dvakrát promyla dicthylethcrem. Filtrát se zahustil, smísil s trochou ethanolu a v diethylctheru vypadl (54 mg).
Výtěžek: 216 mg (0,57 mmol = 86% teorie) oranžovo-žluteho prášku
C18H22BrNO, [380.28J
DC : Rf-0.02 (CHCI, : MeOII = 9 : 1)
T.t.: 223 až 226 °C
C)8H22BrNO; x 0.35 HBr [408,601
20 %C %11 %N
vypočtené 52,91 5,51 3,43
nalezené 52,99 5,52 3,48
lH-NMR (200 MHz. DMSO-d,): Ó 9,06 (s, IH), 7,04 (s, IH), 5,81 (dd. J - 10,1,4.5 Hz, IH).
25 5,54 (d, J - 10,2 Hz, IH). 4.74 (s. IH). 4,17 3,95 (m. 4H), 3.91 (s, 3H). 3.86 (s, 3H), 2,53 (s.
311),2,40- 1,96(111.411);
1'C-NMR (50 MHz, DMSO-d,,): δ 166,4 (d), 150,5 (s), 144.7 (s). 140,4 (s). 136,7 (s). 128,4 (d),
127,9 (d). 114,9 (d), 113.9 (s), 86.5 (d). 58,7 (d), 56,3 (q), 54,4 (t), 50,5 (q), 47,0 (s), 35,1 (l),
29,4 (t). 18,9
Příklad 109 [4aS-(4act,6ctl8aR*)J-4a15,9.0-Tetrahydro-6-hydroxy-3- methoxy--l l —methyl—6I l-bcnzofuro[3aJ,2-ef][2)benzazcpinium. bromid, epigalanthaminiumbromid (Pi-13)
(26)
0,78 g (2,7 í mmol) 0.48 g (2,71 mmol) 6 ml
Epigalantliaminu (26)
N broinsukcinimidu absolutního chloroformu io Po 3 min vznikla žlutá sraženina, která se odsála a dvakrát promyla diethyletherem. Druhá frakce se dala získat zahuštěním filtrátu a prikapáním k 60 ml diethylethcru. Druhá frakce k čištění se rozpustila v troše ethanolu a přikapala k diethylethcru.
Výtěžek: 0,91 g (2.48 mmol - 92% teorie)
CpH30BrNO3 [366,25]
DC : Rf- 0,05 (CHCI;,: MeOl 1 = 9:1 + 1% ΝΗ,,ΟΗ) T.t.: 205 až210°C
C17H2()BrNO;,xO,3 HBr [390,52] %C %H %N vypočtené 52.28 5,24 3,59 nalezené 52,12 5.18 3,88 'H-NMR (200 MHz. CDCh): δ 9,10 (s, IH), 7,51 (d, J = 11,5 Hz. 1H), 7.20 (d, J - 11.5 Hz. III).
5.82 (d. J - 12,7 Hz. IH). 5.68 (d. J - 12.7 liz, IH). 4.80 (bs. IH). 4,40-4.2 (m, IH). 4,21 4.04 (ιη. 211), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 31(),2.60 (s, IH), 2,30-2.10 (m, 2H). 1,81 - 1.60 (ni. IH);
C-NMR (50 MHz, DMSO-d,): δ 167,3 (d), 151,2 (s), 146,5 (s). 137.3 (s). 134.4 (d), 133,0 (d), 126,0 (d), 115,0 (s), 113,0 (d), 88,0 (d), 60,7 (d). 56.4 (q), 54.2 (t). 51.4 (q). 46,2 (s). 31.5 (t), in 30,8 (t)
Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátů galanthamin-12-karbonílrilu (Příklad 110-113)
CZ ÓIW16U B6
R, R' = H, OH ekv. Derivátu galanthaminia ekv. Kyanidu draselného ml vody/1 g derivátu galanthaminia
10 ml dicthylether/1 g derivátu galanthaminia fdukt se rozpustil v dčliéee ve vodě a roztok se přelil etherem, pak se přidal pevný kyanid draselný (čerstvě rozetřený), čímž se hned vytvořila bílá sraženina ve vodné fázi. Po asi 2 až 3 min se produkt přesypáním do etherové fáze extrahoval. Vodná fáze se extrahovala etherem a u to těžce rozpustných derivátů sc extrahovala chloroformem až do vyčerpání organické fáze se spojily, promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušily Na^SO^ filtrovaly a rozpouštědlo sc odtáhlo. Pro potřebu se získaný produkt čistil sloupcovou chromatografií přes sloupec silikagelu (nosné médium : CHCI;: MeOH - 9 : I, pokud není uvedeno jinak).
Příklad 110 [4aS-(4act,óp.8aR*)j 4a,5.9.10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-mcthoxy-11 -methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-12-karbonitril, galanthamín--12-karbonitril (MH-123)
(LVp)
R
3.50 g (9,56 mmol)
1,90 g (28,7 mmol) = 3 ekv. 100 ml
40.0 ml
Galanthaminiumbromidu (I Kyanidu draselného vody diethyletheru
Reakce se prováděla tím samým způsobem podle obecného předpisu pracovního postupu.
Surový výtěžek > 2 g
Olejová surová směs sestává z izomerů v poměru 9 ; 1. se rozpustila v co možná nejmenším množství ethanolu a za míchání se uvedl hlavní izomer ke krystalizaci. Sraženina se odsála, promyla ethanolem a filtrát se spojil s promývacím roztokem a zahustil. Postup se opakoval, dokud se ne izolovalo hlavní množství čistého hlavního izomer u.
- 124CZ JIHŮM) B6
Výtěžek: 990 g (3,28 mmol - 34% teorie) bílého prášku f3 12.371
Zůstala směs obou izomerů (poměr 9 : 1) a galanthaminu. který vznikl během izolace hlavního izomeru, jež se mohl čistit sloupcem. Ze sloupce se eluovala opět směs izomerů v poměru 9:1. neboť se na sloupci v sebe tak přeměnily.
DC : Rf - 0.77 hlavní izomer 0.63 vedlejší izomer (CHCI;: MeOH = 9 : 1) io T.t.: 151 až 155 °C
ClxH2í)N20;xO,l ΗΌ [314.17]
%c %H %N
vypočtené 68,82 6,48 8,92
nalezené 68,85 6,32 8,69
'H-NMR (200 MHz. CDCl.;) : δ 6,70 (s. 2H). 6,35 (d. J = 10.2 Hz, IH), 6,07 (dd, J - 10,2 Hz.
5.3 Hz, IH), 4.71 (s. IH). 4.61 (m, IH), 4.15 (dt. J = 11,1. 5,0 Hz, IH), 3.85 (s, 311), 3,50 (dd, J- 15,0, 13.6 Hz. IH), 2,91 (dt. J 15.0,3,2 Hz. 111),2,74-2,61 (m, ΠI), 2,61 (s, 3H). 2,38 (d,
J - 11.4 Hz, IH), 1,98 - 2,08 (ιη. 2H). 1.78 (ddd. J= 13,7, 5,0, 1.2 Hz. IH);
r’C-NMR (50 MHz. CDCl,): δ 146,7 (s). 145.6 (s), 132,9 (s). 128,2 (d). 126.9 (d). 124.2 (s), 122,5 (s). 111,6 (d), 88,9 (d), 61.6 (d 1 d). 55,9 (q). 49.9 (t), 48,1 (s). 46,1 (q), 36,4 (t), 29,7 (t)
Příklad 111 [(+/-) (4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,1 1,12-Hexahydro-6-hydro\y 3 -methoxy-1.11 -d i methyl-611benzofuro[3a,3,2 ef][2Jbenzazepin-l2 karbonitril, I- methylgalanthamin-12 karbonitril (Pi-12)
300 ing (0,79 mmol) 1-Methylgalanthaminiumbromidu (LI)
154 mg (2,36 mmol) = 3 ekv. Kyanidu draselného 20,0 ml vody
Mohlo se izolovat 205 mg bílého surového produktu.
Zkoušelo se dělení diastereomerů sloupcovou chromatografií s čistým ethylacetátem jako nosným médiem. Přitom se nemohlo ale dosáhnout rozdělení směsi diastereomerů.
Výtěžek: 151 mg (0,46 mmol - 59% teorie)
CI9H?2N2O, [326,39]
- 125CZ 3011160 B6
DC : Rf- 0.30/0.65 (směs diastereomcrů; ethy lacetát)
f.t.: 72 až 73 °C
C19H22N2O5 x 0,5 ΗΌ [335,39]
%C %H %N
vypočtené 68,04 6.91 8.35
nalezené 67.91 6,62 8.20
Ή-NMR (směs dvou izomerů. 200 MHz, CDClj: δ 6.59 (s, lil). 6.31 (d. J - 8.9 Hz, 0.4 H). lo 6.27 (d, J = 8,9 Hz, 0,6 H). 6.01 (dd, J - 9.2. 5,0 1 lz, 1H), 4,96 (s. 0,611), 4.83 (s. 0,4H), 4,57 (bs,
0,6H), 4,50 (bs. 0.4H), 4,12 (dt, J - 15,5, 4.9 Hz. IH). 3,83 (s. 3H), 3,47 (ddd, J - 13,9, 9,8,
3,4 Hz. IH). 2.88 (dt, J = 14.6, 3,8 Hz, III), 2,70 (bs, IH). 2.62 (s, 1.8H), 2,60 (s, 1.2 R), 2,31 (s, 3H), 2,10- 1.92 (m, 2H), 1,87 -1,68 (m. IH);
|;C-NMR (směs dvou izomerů. 100 MHz, CDClj; δ 145.5 (s), 145,4 (s), 145,3 (s). 144.8 (s),
135.7 (s), 133,6 (s). 129.7 (d), 129.3 (d), 129,6 (s), 128,7 (s). 128,4 (d), 127.7 (d), 122,9 (s),
122.8 (s), 1 16,7 (s). 115,3 (s), 114.5 (d), 114, 4 (d). 89.4 (d). 88,9 (d), 62,3 (d), 62,2 (d), 57.9 (d), 56.6 (d). 56,5 (q). 56,3 (q), 5 1,0 (t). 50,3 (t), 49.0 (s). 47,9 (s), 47,2 (q), 47,2 (s). 36.8 (t), 33,7 (IR
30,2 (t), 20.3 (q). 19,3 (q)
Příklad 1 12 [4aS-(4aa,6a,8aR*)|“4a,5.9,10.1 l,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1 t-melhyl-6Hbenzofuro|3a,3.2-ef][2]benzazepin-l 2-karbonítril, epigalanthamin-l 2-karbonitril (Pi— 14)
(LVU)
500 mg (1.37 mmol) Lpigalanthaminiumbromidu (Lil)
270 mg (4,10 mmol) - 3 ekv. Kyanidu draselného
15,0 ml vody
Výtěžek; 0,33 g (1,06 mmol ~ 77% teorie)
C1xH2oN20; 1312,37]
DC : Rf - 0,75 (CHCE : MeOH -9:1)
T.t: 90 až 96 °C 'H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDClj: δ 6,92 (d, .1 - 8.3 Hz. 0,3H). 6.72 (d, ,1 = 8.0 Hz. 0.3H), 6,68 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H). 6,62 (d, .1 - 8,3 Hz, 0,711), 6.31 (dt, .1= 10.5, 1,6 Hz, 0,7H). 6,03 (d, J = 10.5 Hz, 0.311), 5,85 (d, J 10,3 Hz, IH). 5,22 (s, 0.3H), 4,64 (s, 0,7H), 4.58 (bs. IH), 3,86 (s, 0.9H), 3,85 (s, 2,1H), 3,12 (dt, J = 14,8, 3,2 Hz, 0.3H), 2,98 - 2,70
- 126CZ 300160 B6 (m. 1,7H). 2,58 (s, 2.1 H), 2,38 (s, 0,9H), 2,27 - 2,04 (m, l,2H). 1.85 (dd. J = 13.5.4.2 Hz, 1,4H), 1.71 (ddd, J - 13.5, 10.7,2,5 Hz. 1,4H);
‘•'C-NMR (směs dvou izomerů, 50 MHz, CDCE): δ 147 a 147.2 (s). 145.2 a 145,0 (s), 132.6 (s), 5 132.5 a 131.9 (d), 126.6 (d). 124,0 a 123,3 (s), 121,8 a 120,1 (d), 1 16,5 (s), 111,3 a 111.2 (d).
88.7 a 88,4 (d). 62,8 (d). 61.4 a 58,4 (d). 55,8 (q). 50,0 (t), 47,9 (s), 45.9 (q). 36.9 (t). 32.0 a 31.7 (t) ίο Příklad 113 [{+/-H4aa,6a,8aR*)] -4a, 5,9.10.11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-nietho\y-l, 11 -dimethyl—611benzofuro[3a13,2-ef][2]benzazepin-I2-karbonitril, 1 - mclliylepigalanthamin-12-karbonitri I (Pi-19)
1-Methylepigalanthamitiiumbromid se připravil podle obecného předpisu pracovního postupu pro přípravu derivátů galanthaminia. kde se však nevytvořila žádná sraženina. Reakční roztok se proto zahustil do sucha, zbytek se smísil s etherem, odsál a promyl. Surový produkt se po analýze NMR přímo použil v následující reakci.
500 mg (1,32 mmol) 1-Melhvlepigalanthaminiumbromidu (Linie)
260 mg (3.96 mmol) - 3 ekv. Kyanidu draselného 50 ml vody
2? Čištění se realizovalo pomocí sloupcové chrom atog rafie (CHCI;, : MeOIl -9:1)
Výtěžek: 220 mg (0.67 mmol = 51% teorie) bílé pěny ChTLiN.O;, [326,39]
DC : Rť= 0,70/0.60 (směs diastereomerů; CHCE : MeOH = 9:1) 'η-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz. CDCI,): δ 6,57 (s, 1H). 6.26 (d. J - 10.4 Hz, III). 5.82 (d. J = 10.4 liz, IH). 4,94 a 4,82 (s, lil), 4,74 - 4.55 (m, III). 4.50 a 4.45 (m. III). 3.87 a .3.84 (s. .3H). 3.55 - 3.32 (m, IH), 3,05 2.68 (m. 211), 2.58 a 2,57 (s, 311). 2,33 a 2,30 (s, 311), 2,23 2,07(111. IH). 1.9.3- 1,63 (m, 211);
hC-NMR (směs dvou izomerů, 50 MHz. CDCE): δ 146,0 (s), 145,8 (s), 144,5 (s), 144,1 (s), 135.0 (s), 133,0 (s), 132,2 (d), 131.7 (d), 129,5 (d), 128,5 (s), 127,6 (s), 127,1 (d). 122,4 (s),
122.2 (s). 116,4 (s), 114,8 (s). 113.9 (d). 113.8 (d). 88,5 (d), 88.4 (d), 63,0 (d), 62.6 (d), 57.2 (d),
56,4 (d), 56.0 (q). 55,8 (q), 50.7 (t), 50,0 (t), 48,4 (s), 47,3 (s), 46,7 (q), 36,9 (t), 34.1 (t). 31,7 (t).
19.8 (q). 18,8 (q)
- 127CZ 300160 B6
Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátu 12 methvlgalanlhaminu (Příklad 114117)
I ekv. 2-t ekv 20 mí
Derivátu Galanthaminia methylmagnesiumjodidu (3M v Diethylethcru) abs, diethyletheru/1 g derivátu galanthaminia
Veškerá Grignardova reagens se předložila pod atmosférou dusíku a hned potom se přidal pevný derivát galanthaminia bez rozpouštědla. Po právě uvedené době se přidal diethylether a určitou io dobu se míchalo, čímž se rozpustila pevná hmota. Pak se hydrolyzovalo vodou, v reakčním roztoku se nastavilo bazické pH konc. ammoniakem a extrahovalo se ethylacetátem. Organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo.
Příklad I 14 |4aS-(4au,óp.SalO)I 4a.5,9J0J ],12-Hexahydro-3 methoxy-11,12 -dimethyl—6H benzofuro[3a,3,2-ef]f2]benzazepin-6-+>h 12-methylgalanthamin (Pi 4)
2.0 g (5.46 mmol) Galanthaminiumbromid (L)
6,70 ml (20,2 mmol) _ 3,7 ekv. methylmagnesiumjodidu (3M v diethylethcru) 40 ml abs. Diethyletheru
Po 40 min se přidalo rozpouštědlo a 5 h se míchalo, dříve než se hydrolyzovalo.
Výtěžek: 760 mg (2,52 mmol = 46% teorie) světle žluté pěny CjfjHiqNO; [301,38]
DC : Rť= 0,65 (CHCf : MeOH -9:1 + 1% NH4OH) .U) T.t.: 46 až 48 °C
- 128CZ 300160 B6 'll-NMR (směs dvou izornerů, 200 MHz. CDCh): δ 6.66 (d, J 8.3 Hz, 0.8H). 6.65 (s. 0.2H). 6,64 (s, 0.2H), 6.57 (d. J = 8.3 Hz. 0,8H), 6,13 (d, J = 10,1 Hz, 0,2H), 6.07 (d. J = 10,1 Hz, 0,8H), 5,94 (dd, J 10,1, 4,4 Hz, 1H). 4,54 (bs. 1H). 4,26 (q, J ~ 7,0 Hz. 0.2 H). 4.08 (t, J = 4.4 Hz. 1H), 3,88 (q, J = 7,4 Hz, 0.8H), 3,80 (s. 0.6H), 3.78 (s, 2,4H), 3,62 (ddd, J = 14,6, 13,2, 1.0 Hz. 0.8H),
3,45 (d. 14.2 Hz. 0.2H), 3,12 (dt. J - 14.8, 3,3 Hz, 0.2H), 2,85 (td, J - 15.5, 3.5 Hz. 0,8H). 2.76 (bs, IH). 2,63 (d. J = 15,6 Hz. IH), 2,43 (s, 3H), 2.16 (d, J = 2.7 Hz, 0.2H), 1.98 (dt J 15,5,
2,3 Hz. 0,811), 1.95 (dd. J 15,5, 2,3 Hz, 0,2H). 1.51 (d. J - 7.3 Hz, 2.4H), 1,47 (d, J - 7,3 Hz, 0,6H);
ío hC-NMR (směs dvou izornerů, 50 MHz, CDC1J: 5 146,1 a 145,6 (s), 143,8 a 143.4 (s), 134.9 a 132,6 (s). 132,4 a 131,3 (s). 129,3 (d), 127,6 a 127,3 (d), 126,9 (d). 122.0 a 119,9 (d). I 1 1.5 a 110,8 (d). 88.6 a 88,5 (d). 64,0 (d). 61.9 a 61,6 (d), 58.3 a 55,7 (q). 48,8 (s), 44,1 (1).41,3 (q),
31,5 a 31,0 (l), 29,9 a 29,7 (t), 21,8 a 17,5 (q)
Příklad 115 (4aS-(4aet6a,8aR*J2R*)]—4a,5,9J0J 1.12-Hexahydro-methoxy-11,12-dimethy 1-611benzofuro[3a,3,2 -eť][2jbenzazepin-6-ol, (=12-Methylgalanthamin); (hlavní izomer)
ΝΠ4ΟΗ), čímž se mohl získat čistý izomer.
'H-NMR (200 MHz. CDCI.O δ 6.66 (d. J = 8,3 Hz, IH), 6,57 (d, J= 8.3 Hz, lil). 6,07 (d,
J = 10,1 Hz, IH). 5,04 (dd, .1 = 10.1.4.4 liz, 111),4,54 (bs, 111).4.08(1, J - 4,4 liz, IH), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, lil). 3.78 (s. 3H). 3,62 (dd, J - 14.6, 13,2 Hz. III). 2.85 (td. J 15.5. 3.5 liz. IH). 2,63 (d. .1 = 15.6 Hz, lil). 2.43 (s. 311). 2,11 (dl. J = 13.3. 2.4 Hz, IH). 1,95 (ddd. J - 16.5. 5.0.
1,8 Hz, IH). 1,51 (d,. 1-7.3 Hz. 311), 1.47 (dd. J - 13,3 Hz, IH):
to C-NMR (50 MHz, CDCI·,): δ 146.2 (s). 143,5 (s), 135.1 (s), 131,4 (s), 129,4 (d), 127.4 (d).
122.2 (d). 111.6 (d). 88,8 (d), 64,0 (d), 61,8 (ď), 55.8 (q), 48,9 (s). 44.2 (t), 41.5 (q). 31.7 (t). 20.8 (t). 21.9 (q)
Příklad 116 [(‘• ) (4aa.6[kSaR*)J 4a.5,9.1 OJ 1J2-1 lexahydro 3-methoxy-óH 1J 1 J2-triinethyl-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazcpin-6-ol, 1J 2-diniethylgalanthamin (Pi-21)
- 129
500 mg (1,31 mmol) l-Methylgalanthaminiumbromidu (LI)
1,00 ml (3,00 mmol) = 2,3 ekv. methylmagncsiumjodidu (3M v diethy letheru) ml absolutního dicthyletheru
Během přidávání eduktu se přidalo 5 ml dicthyletheru. aby reakění směs /ustala míchatelná. Po ukončení přidávání eduktu (30 min) se přidalo dalších 70 ml diethyletheru. Po 2,5 hodinách se reakění směs hydrolyzovala.
Výtěžek: 73 mg (0,23 mmol = 18% teorie) ιό C|9IBsNO; [315.41]
DC : Rf = 0,50 (CHCL : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
T.t.: 45 až 50 °C' 'H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDCh): δ 6,57 (s. IH), 6,06 (d. J ~ 10,2 Hz, IH). 5.95 (dd. J - 10,2, 4,5 Hz, IH), 4,59 - 4,44 (m, 1Π). 4.17-4.03 (m, 2H), 3.81 (s. 3H), 3,75 - 3,55 (m. IH). 2.97 - 2,77 (m, IH). 2,73 - 2,55 (m. IH), 2,51 (s. 0.5H), 2.46 (s, 2,5H). 2.25 (s. 3H), 2.15- 1.87 (m,2H). 1,51 (d. .1 - 7.3 Hz,3H). 1,30- 1.18(m. IH);
''C-NMR (směs dvou izomerů. 50 MHz, CDCI;,): δ 144,7 (s). 142.9 (s), 132,5 a 131,7 (s). 130,4 a 129.0 (s), 129.3 (d). 127.8 a 126.8 (s), 127.5 (d), 114,3 a 114,0 (d), 88,7 a 88,4 (d), 62.2 a 61.8 (d). 59.3 a 58,8 (d), 56,0 a 55,8 (q). 49,4 a 48.4 (s), 44,3 (t). 41,5 (q). 31,7 (t), 29,9 (t), 19.7 a 19,2 (q). 18-8 (q)
Příklad 117 [4aS-(4aa,6a.8aR*)]-4a,5,9,10,11.12-He\ahydro-3-methoxy-11,12-dimethy 1-6 H-benzofuro[3a.3,2-ef][2]bcnzazepin-6-ol, 12-Methylepigalanthamin (Pi-22)
300 mg (0,82 mmol) Epigalanthaminiumbromidu (Lil)
1,00 ml (3.00 mmol) - 3,70 ekv. Methylmagnesiumjodidu (3M v diethyletheru)
Grignardovy reagens se přidávaly po dobu 30 min, hned potom se přidalo 5 ml etheru, Po 20 min se přidalo dalších 15 ml etheru a po 3 hodinách se hydrolyzovalo. Čištění nastalo sloupcovou chromatograflí (CHCh : MeOH = 9 : 1).
Výtěžek: 60 mg (0,20 mmol = 24% teorie)
CikIUNO; [301,39]
DC ; Rf= 0.78 (CHCI;,: MeOH = 9 : 1 %NH4OH)
- 130CZ 300160 B6
Ή-NMR (200 MHz, CDC10; 6 6.65 (d. J = 8.3 Hz, IH). 6.53 (d, J = 8,3 Hz. IH), 6,04 (d. J - i0,4 Hz. IH). 5.76 (d, J - 10,4 Hz, IH), 4,70 - 4.57 (m, IH), 4,54 (bs. IH). 3.93 - 3.82 (m. 111). 3,81 (s, 3H), 3,61 (t. J- 13,6 Hz. IH). 2,94 - 2.67 (m. 3H), 2.41 (s. 3H), 2.20 (td, J = 13.2. 2,4 Hz. IH). 1,69 (ddd, J- 13,6. 10.6. 2,0 Hz. IH), 1,52 (d, J= 7.3 Hz. 3H),
1.59-1,44 (111, IH);
r'C-NMR (50 MHz, CDCh): δ 147.0 (s). 143.2 (s). 134.5 (s). 131.3 (d). 131.1 (s), 128.9 (d).
121,5 (d), 11 1,2 (d), 88,6 (d), 64,1 (d), 62,7 (d), 55,6 (q), 48,6 (s), 44,4 (t), 41,2 (q), 32,0 (t + t). 21.8(q)
Příklad 118 [4aS-(4aa.6p.8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l 1 -methyl-611-benzofuro-
200 mg (0.64 mmol) Galanthamin-12-karbonitrilu (LV)
0,64 ml (0.64 mmol) Natriumtrimethylsilanolátu (1 M v CH2C1.2) 5 ml absolutního tetrahydrofuranu
Edukty se míchaly pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 72 hodin, čímž se vytvořila sraženina. která se odsála, promyla tetrahydrofuranem a sušila.
Výtěžek: 177 mg (0,59 mmol = 92% teorie) světle žlutého prášku
2? CrHioNOj [301,35]
DC : Rf = 0.65 (CHCI?: MeOH -9:1)
T.I.: 251 až 255 °C 'H-NMR (200 MHz. CDCI,): δ 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 Hk 6,89 (d. J = 8.5 Hz, IH). 5,87 (dd.
J = 9,8, 5,3 Hz, IH), 5.53 (d, J - 9.8 Hz. HI),4,74(bs, lil), 4,13 (dt, J = 10,1,4,8 Hz. 111),3,91 (s, 3H), 3,80 (dt, .1= 14,1, 2,1 Hz, IH), 3.25- 3,16 (m, IH). 3,19 (s, 311), 2.71 (dl, J = 15,7, 1.7Hz. IH), 2.31 (dt, J = 14,1, 3,9 Hz, IH). 2,06 (ddd. J = 15,7.5,0, 2.3 Hz, IH). 1,83 (dt, J = 14,6, 2,5 Hz, IH);
'C-NMR (50 MHz, CDCI,: δ 168,3 (s). 146,9 (s), 145,1 (s), 131,7 (s), 131,6 (d), 125,2 (d), 124.4 (dk 123,4 (s), 111,9 (d). 89,2 (d). 61.0 (d), 55.8 (q). 49,5 (t), 48,0 (s), 38.3 (t). 34.9 (q).
29,3 (t)
- 131 CZ 300160 U6
Příklad 119 [4aS-(4aa,6|3,8aR*fHU,5,9,10 Tetrahydro 3 methoxy-6H benzofuro[3a,3,2 ef][2]benzazepin 6 ol, 11 -oxid (MH-142)
N
I
H (27)
.
o
4,25 g (15,55 mmol) mg (0,77 mmol) = 5% 70 ml 10% (LXXXIV)
Demethy Igalantham i nu (2 7) oxidu seleni čitého vodného roztoku IhCl· (35%) v acetonu (oxidační roztok)
Demethylgalanthamin se za vyloučení vzdušné vlhkosti rozpustil v oxidačním roztoku a ochladil se na 0 °C. Pak se přidal SeO2 a nejprve se míchalo 20 min při 0 °C a pak 4 h při teplotě místnosti, čímž vypadla bila sraženina, která se odsála, promyla acetonem a sušila. Filtrát se smísil s vodou, aceton se oddesti loval za vakua a zbylá vodná fáze se extrahovala methylenchloridem. Shromážděné organické fáze sc promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo. Olejový zbytek se smísil s acetonem, přičemž vypadla sraženina, která se mohla získat jako druhá frakce. Opakovaným zahušťováním filtrátu a smísením s acetonem lze získat další frakce.
Výtěžek: 3,53 g (12,29 mmol - 79% teorie) bílého prášku CLHpNO.t [287,31]
DC : Rf- 0,42 (CHCE : MeOH = 9:1 i 1% konc. NH4OH) T.t.: 232 až 233 °C (CHCE): od 215 °C výstup tekutosti
C,řlH,7NO4x0,2 ΗΌ [290.91]
%C %H %N
vypočtené 66,06 6.03 4,81
nalezené 66,11 6,05 4,73
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d,,): 6 7,82 (s, IH). 6,90 (s, 211), 5,81 (dd, J = 10,1. 4,4 Hz. IH), 5,54 (d. J - 10.1 Hz, lil), 4,64 (bs, lil), 4,36 (d. .1 - 5.5 Hz, III). 4,14 - 4.02 (ιη, 2H), 3,79 (s, 311),2,39- l,99(m,4H)·,
C NMR (50 MHz. DMSO d6): δ 146,1 (s). 144,6 (s). 134,6 (d), 131.8 (s), 128.3 (d), 127,6 (d),
122,4 (d). 118,3 (s), 112.6 (d). 86,7 (d), 61,8 (d), 59,1 (t), 55,7 (q), 45,3 (s), 34,2 (1), 29,7 (t)
-132CZ 300160 B6
Příklad 120
Kyselina benzofuro[3a,3,2 efjisoxazo]o[3,2-a][2]benzazepin-13 (Ml 1143) [4aS-(4aa,6p,8aR*)] 4a.5,9,10,13,14a Hexahydro 6 (popř.
hydroxy--3--methoxy--6H,14H 14) karboxylová, methylester
(LXXXV)
OH
175 mg (0,61 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)
0,05 ml (0,61 mmol) methylesteru kyseliny akrylové ml absolutního toluenu
Reaktanty se zahřívaly 48 hodin na refluxu pod atmosférou argonu, pak se odtáhlo rozpouštědlo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografíí (CHCE,: MeOH -9:1 t- 1% konc. NH4OH).
Výtěžek: 225 mg (0,60 mmol _ 99% teorie) světle hnědého, sklovitý (skelný) tuhnoucího oleje i? C?()H23NO(, [373,40]
DC : Rf= 0,74 (CHCI, : MeOH = 9:H 1% konc. NH4OH)
C20H23NO6 X 0,5 ΗΌ [382,40]
%C %H %N
vypočtené 62,82 6,33 3,66
nalezené 62.88 6,17 3,65
Směs stereo- a regioizoinerú. Přesnější zpracování spekter se nachází v kapitole 2. 2, Osvěta struktur (Strukturaufklaerungen)
Příklad 121
3(1
Kyselina [4aS-(4aa,6p,8aR*, 14aS*)]-4a,5,9,1O-Tetrahydro 6 hydroxy-3-methoxy- 611,1411ben/ofuro[3a,3,2-eíjisoxazolo[3,2--a][2]benzazepin-14-karboxylová, methylester (MH145)
(LXXXÍV)
(LXXXVt!)
- 133
200 mg (0,70 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)
0,06 ml (0,70 mmol) methylesteru kyseliny acetylenkarboxylové (methylester kyseliny propiolové) ml absolutního toluenu
Reaktanty se zahřívaly na refluxu pod atmosférou argonu 10 min, přičemž se roztok již při ohřevu zbarvil do oranžova, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHCI;: MeOH = 9 : 1). Olejový zbytek vykrystalizoval z ethanolu, přičemž se mohly získat žluté jehličky.
ιο
Výtěžek: 261 mg (0,70 mmol - 100% teorie) světle žlutých jehliček (%H2|NO{, (371,39) DC : Rf-0,73 (CHCI; : MeOII-9 : 1)
T.t.: 151 až 154 °C
%C %H %N
vypočtené 64,68 5.70 3.77
nalezené 64.59 5,89 3,67
'H-NMR ( 200 MHz. CDCL): δ 7,54
5.96 5.77 (m, 2H). 5.67 (s. IH), 4,55 (bs, IH), 4,10 (bs. 1H). 3.85 (s. 3H). 3,68 (s. 3H). 3.59 (ddd.J - 14,3, 6,8, 3,8 Hz, 1H), 3,30 (ddd, J - 12,9,9,3, 3,4 Hz, IH), 2,64 (dd. ,1 - 15.7, 3,7 Hz, 111), 2,15 (td.J = 7.7, 3.4 Hz. 111), 2,01 (ddd, J = 15,6, 5.3, 1.9 Hz. 111). 1,54 (ddd, J = 15,6. 6.7,
3,5 Hz, 211):
l5C-NMR (50 MHz. CDCI;); 6 163,9 (s), 154.6 (d), 146,8 (s), 145,1 (s), 133,3 (s). 130,3 (d), 126,9 (d). 125,3 (s), 123,3 (d). 111,3 (d), 109,9 (s). 89,1 (d), 68,7 (d), 61,4 (d), 55,8 (q). 52,4 (t),
51,4 (q). 47.2 (s), 29,2 (t). 28,0 (t)
Příklad 122 (4aS-(4a«,6(T8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hcxahydro-6-hydroxy-3-mclhoxy-6H. 14H-bcnzofuro[3a,3.2 ef]isoxazolo(3.2-a](2]benzazepin-13 (popř. 14>—karbonitril (ΜΗ—146)
(LXXXIV) (LXXXVilt)
200 mg (0.70 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)
0,05 ml (0,70 mmol) Akrylnitrilu 5 ml absolutního toluenu
Reaktanty se zahřívaly na refluxu pod atmosférou argonu 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odtáhlo.
Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHCI; : MeOH = 9 : 1).
-134CZ 300160 B6
Výtěžek: 230 mg (0,68 mmol - 97% teorie) světle žlutého oleje CiJH^CV [340,38]
DC : Rf = 0,74 (CHCE, : MeOH -9:1)
CwH2()N2O4 x 0,2 ΗΌ [343,98]
%C %H %N
vypočtené 66,34 5,98 8,14
nalezené 66,22 6,03 7,86
Směs 4 stereo- a regioizomeru. Přesnější zpracování spekter se nachází v kapitole 2.2, Osvěta struktur (Strukturautklaerungen)
Příklad 123 [4aS-(4aa,6p,8aR*, 14aS*)]- 4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro 6 hydroxy--3-methoxy 6H, 14Hbenzofuro[3a,3,2-ef]isoxazolo[3,2 a][2]benzazepin-6,13-diol, 13- aeetat (ΜΠ-153)
(LXXXIV)
(XCIfl)
OH
200 mg (0.70 mmol) Galanthaminnitronu (EXXX1 V)
0,24 ml (2,10 mmol) 4 ekv. Vinylesteru kyseliny octové 5 ml absolutního toluenu
Reagující se látky se zahřívaly na refluxu 4 dny pod atmosférou dusíku, přičemž každý den se přidával I ekv. Vinylesteru kyseliny octové. Pak se rozpouštědlo odtáhlo a zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHCI; : MeOH - 9 : 1). Přečištěný olej krystalizoval z methanolu.
Výtěžek: 256 mg (0,69 mmol - 98% teorie) béžových krystalu t%IE,NO6 [373,41]
DC : Rf-0,70 (CHCE : MeOH - 9 : 1)
T.t.: 132 až 134 °C
C?i)H?;NOfl x 0,6 H:O [384,21]
%C %H %N
vypočtené 62.52 6,35 3,65
nalezené 62,59 6,12 3,61
'll-NMR (směs dvou izomerii, 200 MHz, CDCE): 6 6.76 a 6,73 (d, J “ 8,3 Hz, IH), 6,68 a 6,60 (d. J-7,7 Hz, 111), 6,36 (ti. J - 4,1 Hz, 111), 6,30 (d. .1 - 10,6 Hz, 111),6,08 5,91 (ni, IH), 4,60 . ης.
a 4,50 (bs, IH), 4,32 (dd, J - 11,3. J - 19.1.9,8 Hz, IH). 3.22 (ddd. J = 10.0. 6,8. 2,8 Hz, IH). 2.92 (dd, J - 12,3. 5.8 Hz, 1H). 2,78 - 2,57 (m. 2H), 2.09 (s, 3H). 2.07 - 1.79 (m. 2H);
‘•'C-NMR (směs dvou ízomeru, 50 MHz, CDCh): δ 169,6 (s), 145,8 (s), 143,8 (s). 134,1 (s), 5 129,8 (d). 128,0 a 127,7 (d). 127.0 (s), 118.7 a 118,5 (d), 111,4a 110,9 (d), 95,3 a 94.5 (d), 88,7 a 88,2 (d), 61,4 (d t d), 55,7 a 55.5 (q). 54,5 (t), 47,3 (s), 41,7 (t). 29.7 (t). 29.3 (t), 21,0 a 20.9 (q>
Příklad 124 [4aS-(4acÍ,6p,8aR*. 14aS*)]-4a,5,9,l 0-Tetrahydro-6-hydroxy-3-inellioxy-6H, 14H-bcnzofuro[3a,3,2-ef]is0xazolo[3.2-a][2]benzazepin-I4-karbonitril (M11-159)
(LXXXIV)
(XCV) i?
500 mg (1,74 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV) 90 ml (1.74 mmol) acetylenkarbonitrilu ml absolutního toluenu
Reagující se látky se míchaly 7 dní pod atmosférou argonu při teplotě místnosti, přičemž se roztok zbarvil dožluta..pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek krystalizoval z methanolu, odsál se
2o a promyl mcthanolem. Filtrát se zahustil a ze zbytku se sloupcovou ehromatografíí získala druhá frakce produktu (CHCh : MeOI 1 = 9: I).
Výtěžek: 570 mg (1,68 mmol = 97% teorie) bezbarvých krystalů C,9HI8N2O4 [338,37]
2S DC : Rf= 0,60 (CHCh: MeOH - 9 : 1)
T.t.: 137 až 139 °C %H %N
%C
vypočtené 67,45 5,36 8,28
nalezené 67,17 5.41 8,19
'H-NMR (200 MHz. CDCh): δ 7,09 (d, J - 8,6 Hz, 1H). 6.76 (d, .1 = 8,6 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 5,54 (s, 111),4,52 (bs. 111),4,11 (bs, IH). 3,83 (s, 3H), 3.75 - 3.59 (m. IH). 3.42 - 3,25 (m, 1H). 2,64 (dd, J = 15.9,3.2 Hz, 111), 2,44 (d, J = 11.5 Hz, IH), 2,11 - 1,94 (m.2H). 1.71 - 1,52 (m.
b IH);
’C NMR (50 MHz, CDCh): δ 156,5 (d), 147,1 (s), 145.5 (s), 132,7 (s), 129.6 (d). 127,9 (d).
123.8 (s), 120,8 (d), 114,0 (s). 111,7 (d). 88,9 (d), 88,6 (s), 68,4 (d), 61,3 (d), 55.9 (q), 52.5 (t), 47,2 (s), 29,3 (t), 28,3 (t)
- 136 CZ 300160 B6
Příklad 125
Krok 1: l-Brom-5-methoxy-2-(2-methoxyetlien-l-yl)—H l-methylethoxy)benzen
273,14 g/mol
CwH17BrO3 301.18 g/mol
K suspenzi (mcthoxymethyl)trÍfenylfosfoniumchloridu (50,0 g, I52 mmol) v absolutním TI IP (3.30 ml) se přidává za chlazení ledem terč-butylát draselný (20.5 g, 183 mmol). Po 15 min se po částech přidává 2-brom-4-methoxy-5-(l meíhvlethoxyjbenzaldehyd (33,l g, I2l mmol).
Po 15 min se po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku získaný zbytek rozdělí mezi o vodu (300 ml) a ether (300 ml). Organické fáze se suší (síran sodný), filtrují a po odpaření získaný zbytek (37,3 g) se čistí pomocí MPLC (Petrolether: ethylester kyseliny octové = 2 ; l. průtok ml/min). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (32.5 g. 85%).
T.t,: 43 až 45 °C
DC . Petrolether: Ethylester kyseliny octové = 2 : 1 Rf - 0,75
HNMR (CDCI.,) δ 7.00 (s. IH); 6,90 (s, IH). 6,83 (d. J = 12.7 Hz, 1Π trans), 6.13 (d. .1 = 7,6 Hz, IH eis), 5.98 (d. J = 12.7 Hz, IH trans). 5.50 (d. J = 7,6 Hz, IH cis), 4,49 (Septet, J - 6,4 Hz. III), 3.81 (s. 3H), .3,74 (s, 3 trans), 3.70 (s, 3H cis), 1,35 (d, J = 6, Hz, 6H);
r’C-NMR (CDCI,) 8 149,2 a 149.6 (s). 147.6 a 148.9 (s). 146,0 a 146,7 (d), 127,5 a 128,4 (s), 115.7 a 117,2 (d). 113.6 a 116,2 (d), 113.3 a 113.7 (s), 103,8 a 104,2 (d). 71.5 a 71,9 (d). 56,1 a 56,4 (q), 56.0 a 60,6 (q), 21,9 a 22,0 (q)
Krok 2; 2-Brom-4 methoxy-5 -(l methyícthoxyjbenzenaeetaldeliyd
QMe
ó12H15BrO3
301.18 g/mol 287.16 g/moí l-Brom- 5-methoxv 2-(methoxyethen-l yl)4-(l-mcthylethoxy)benzen (20,0 g, 66,4 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (250 ml) /2N HCI (10 ml) tři hodiny při teplotě varu.
- 137 CZ 500160 B6
Po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se zbytek rozdělí mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml), vodné fáze se extrahují etherem (3 x 100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 150 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní ulili) a filtrují. Po odpaření se získá jako produkt žlutý olej (18,7 g, 98%).
DC : Petrolether (PE): ethylester kyseliny octové (EE) = 4 : I Rf - 0,77 κι 'H NMR (CDCI,) δ 9,71 (t, J = 7,1 Hz. IH), 7.06 (s, III), 6,80 (s. IH). 4,49 (Septet, J = 6,4 Hz. III). 3.90 (s, 311),3,73 (d.J = 1.71 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 I Iz. 6H);
'-C-NMR (CDCI·,)δ 191,8 (d), 146,6 (s). 145,1 (s). 125,4 (s). 118,1 (s), 115,8 (d). 113,7 (d), 71,5 (d), 56.4 (q). 49,8 (t). 21,8 (q) krok 3
2-BroirM-methoxy-S-( 1-methy lethoxy jbenzenethanol
C12Hť5BrO3 Ο12Η17ΒγΟ3
287.16 g/mol 289.17 g/mo!
2-Brom-5-{ l-methylethoxy) 4-niethoxybenzenacetaldehyd (2,60 g, 9,05 mmol) se přidává při °C po dobu 30 min k suspenzi borohydridu sodného (0,341 g. 9.05 mmol) v absolutním ethanolu (40 ml) a dvě hodiny se při této teplotě míchá.
Ethanol se odstraní rotačním odpařovákem a zbytek se rozdělí mezí nasycený roztok hydrogen2? uhličitanu sodného (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Po odpaření se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (2,60 g, 99%).
DC : PE : EE = 9 : 1,0.25 '11 NMR (CDCI·,) δ 6,98 (s. IH). 6.80 (s, IH), 4,47 (Septet, J= 6,3 Hz. III), 3.82 (t. .17.0 Hz. 211), 3,80 (s, 311). 2,90 (t, J = 7.0 Hz, 211), 1.32 (d. J = 7 Hz, 6H);
l,;C NMR (CDCli) δ 149,7 (s), 146.4 (s), 129.6 (s). 118.5 (d), 116,3 (d), 114.8 (s), 71.8 (d), 62,2 (I). 56.1 (q), 38.8 (t). 21.9 (q)
Μ 1-163 JOS 1682
Ci.lIpBrO:
-ίο Vypočtené: C, 49,84: H, 5,93 Nalezené: C, 49.69; H, 5,79
-138CZ 300160 B6
Krok 4 t-Brom 2—(2—jodethyl)—5- methoxy-4-41 —mcthylethoxy)benzen
289.17 g/mol 399.07 g/mol
Trifenylťosphin (24,7 g, 94,0 mmol). imidazol (i2.8 g, 188,0 mmol) a jod (23.06 g, 90,9 mmol) se míchají v absolutním CíTCh (150 ml) jednu hodinu při 15 °C.
Brom-5-( l-methylethoxyM-melhoxybenzeneihanol (18,0 g, 62,2 mmol) v absolutním (100 ml) se při této teplotě přikapává po dobu 10 min a směs se míchá dvě hodiny při
i) teplotě místnosti.
Směs se filtruje a filtrát sc promyje vodou (1 x 200 ml). Vodná fáze se extrahuje CH2Ch (2 x 50 ml) a spojené organické fáze sc promyjí roztokem thiosíranu sodného (1 x 200 ml), vodou (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem. Po čištění sloupcovou chromatografií (1000 g Silikagel/Petrolelher; ethylester kyseliny octové -96:4) se získá produkt ve formě bezbarvých jehliček (19,0 g, 77%).
Ή NMR (CDCh) ó 7,00 (s, IH), 6,77 (s, 111), 4,49 (Septet. J - 6.3 Hz, t H), 3,81 (s, 3H). (i 3,39 - 3,24 (m, 2H), 3,24 - 3.09 (m, 211), 1,36 (d, J = 7,3 I Iz, ÓH);
! 'C NMR (CDCh): δ 150.0 (s). 146.5 (s). 131.7 (s), 118,0 (d), 116.3 (d). I 14.3 (s), 71,8 (d). 56,1 (q). 40.0 (1), 22,0 (q), 4,2 (t) s MT 164 JOS 1704 C12H,f)BrlO2
Vypočtené; C, 36,12; H. 4,04 Nalezené: C, 36,38; H, 3,91
- 139CZ 300160 B6
Krok 5
Dimethylester kyseliny 2-[2-[2-Brom-4-methoxy-^-( l-mcthylethoxy)fenyl]cthyl]propandiové
^12^16®ΓΙθ2 399.07 g/mol
403.27 g/moí l-Rroin- 2 -(2-jodethyl)-4 -(1 —methylethoxy) 5-methoxybenzen (18,0g. 45J mmol). uhličitan draselný (32,0 g, 321 mmol, bczvodý. čerstvě umletý) a dimethylester kyseliny malonové (50,0 g. 378 mmol) se míchají absolutním DMF (200 ml) 12 hodin při 80 °C.
Směs se filtruje, rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem a zbytek se rozdělí mezi vodu (300 ml) a ether (300 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují, po oddestilování rozpouštědla získaný zbytek, který se zbaví destilací přebytečného esteru kyseliny malonové (160 °C/15 mbar) a čistí se destilací za vysokého vakua (170 °C/0.06 mbar). čímž se získá produkt jako bezbarvý olej (18.9 g. 72%).
Ή NMR (CDCI,) δ 6.99 (s, ΙΓΙ). 6,73 (s, lil), 4,49 (Septet. J = 6,3 Hz, JH), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s. 611). 3,39 (t, J - 7,9 Hz, IH), 2,68 (t, J - 7.9 Hz, 2H), 2,18 (q. J - 7,9 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6,3 Hz. 611);
|!C NMR (CDCI,): δ 169.6 (s). 149.7 (s). 146,6 (s). 131.7 (s). 117.8 (d). 116.3 (d). 114.6 (s). 71.8 (d). 56-2 (q). 52-5 (q). 50,9 (d), 33.1 (t). 29.0 (t). 22,0 (q)
MT-165 JOS 1771 CpH2;BrO(1
Vypočtené: C, 50,63; H, 5,75 Nalezené: C, 50.87: H, 5,62
-140C7. 300160 B6 krok 6
Dimethylester kyseliny 2—[2—[2 Brom 4 methoxy 5 (1 methylethoxy)fenyl]ethylJ-2-[4-{ 1-
. 403.27 g/mol 551.48 g/m o!
l-Brom-2-(2-jodethy 1)-4-( l“niethylťthoxy)-5-melhoxybenzen (18.0 g, 45.1 mmol), uhličitan draselný (32.0 g. 321 mmol. bezvodý, čerstvě umletý) a (50.0 g, 378,4 mmol) dimethylesteru kyseliny malonové se míchají v bezvodém DMF (200 ml) 12 hodin při 80 C.
io Směs sc filtruje, rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 300 ml etheru. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml, spojené organické fáze se promyjí čtyřikrát vždy 150 ml vody a jednou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem sodným /aktivním uhlím, filtrují a rozpouštědlo se odtáhne. Přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddělí destilací (160 °C715 mbar) a zbytek se čistí destilací za vysokého vakua i? (170 °C/0,06 mbar), čímž se získá produkt ve formě bezbarvého oleje (18,9 g, 72%).
MT-166 JOS 1694 C?7IEsBrO7
Vypočtené: C, 58,81; H, 6,40
Nalezené: C. 59,03; H, 6,24
Krok 7
Kyselina 4 [2 brom^t-methoxy-5-( 1 —methvlethoxy)]—ot—14—(l-methylethoxyjfenylmethyl]25
551.48 g/mol
Dimethylester kyseliny 2-[2-[2-brom-5-( 1-melhy lethoxy )-4-methoxv feny l| ethyl ]-2-[4-( 1methylethoxy)fenyl)methyljpropandiové (18, Ig, 32,8 mmol) a hydroxid draselný (17,5 g, 312 mmol) se míchají vc směsi ethanolu (100 ml) a vody (20 ml) 12 hodin při teplotě varu.
- 141 CZ 300160 B6
Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1 a jednu hodinu se nachází pod refluxem.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se s extrahuje etherem (2 x 100 ml), spojené, organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a suší se (síran sodný/aktivní uhlí). Po odstranění rozpouštědla se zbytek v kuličkové trubce 30 min při 160 °C za vysokého vakua dekarboxyluje a hned potom při 210 °C/0,008 mbar destiluje. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (13.3 g, 84%).
'H NMR (CDCR) δ 7.04 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H). 6,80 (d, J - 9,5 Hz, 2H). 6.77 (s, IH). 4,60 - 4,39 (m, 2H). 3,79 (s, 3H). 3.09 - 2,58 (m, 5H). 2,09 - 1,72 (m. 2H). 1,43 - 1,29 (m, 1H);
HC NMR (CDCl·,): δ 181,0 (s), 156,2 (s). 149,3 (s), 146.3 (s), 132,3 (s). 130,7 (s), 129,6 (d), 15 117,6 (d), 116,1 (d). 115.7 (d). 114,3 (s), 71,6 (d), 69.6 (d), 55.9 (q). 46.7 (d), 37,0 (t), 33.Ϊ (t).
1,7 (t). 21.8 (q).
Krok 8
Amid kyseliny 4-|2-brom -4-methoxy-5-( 1 -methylethoxy)] a-[4-( 1-methylethoxy )-fenylmethy 1 ] be nzenbu tanové
479.42 g/mol 478.43 g/mol
Ke kyselině 4-[2-Brom 4-methoxy-5 (1 -methylethoxy)|—ot—[4—(I-methylethoxy)fcnylmethyljbenzcnbutanové (24,0 g, 50.1 mmol) v absolutním CH2Cl· (200 ml) se přikapává při 0 °C po dobu 15 min dichlorid kyseliny šfavelové (15 ml) a směs se při této teplotě dvě hodiny míchá.
Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem, zbytek se smísí s absolutním THF (100 ml) a při 0 °C se dvě hodiny přivádí amoniak. Směs sc jednu hodinu míchá při 0 °C a doplní vodou (1000 ml).
Vypadlé krystaly se odfiltrují a tepelně extrahují vodou (4 x 500 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (19.9 g. 83%).
1H NMR (CDCl,) δ 7,04 (d, J = 9,5 Hz, 211), 6,96 (s, 1II). 6.72 (d.J- 9.5 Hz. 2H). 6.70 (s, IH), 35 6.00 (b. IH), 5,55 (b. IH). 4.60 - 4.30 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2.96 - 2.52 (m. 411). 2.51 - 2,28 (m. IH). 2.03 - 1,60 (111. 2H). 1.36- 1.20(m. 12H);
C-NMR (CDCl·.): I77,4(s). 156,2(s). 149,2 (s), 146.4 (s), 132.7 (s), 131,1 (d), 129,7 (d). 117,5 (s). 116.1 (d). 115,7 (d). 114,4 (d). 71,6 (d). 69,6 (d). 56.0 (q), 48,6 (d), 38.0 (t), 33.3 (t). 32,5 (t).
jo 21.9 (q).
- 142C.7, 300160 B6
MT-168 JOS 1770 C Jb2Br\O.
Vypočtené: C, 60.25; IL 6.74; N. 2.93 Nalezené: C, 60.15; H. 6,55; N. 2,77
Krok 9
Amid kyseliny 4-[2-brom 5 hydroxyM-methoxy)-a-(4-hydroxylenyImethyl]-benzenbutanovc
C24H32BrNO4 CuH20BrNO4
478.43 g/mol 394.27 g/mol
Amid kyseliny 4-[2-brom-4 methoxy-5-( l-methy lcthoxy)]-a-[4- (1-methylethoxyHcnylmethyflbenzenbulanové {10,0 g, 20,9 mmol) v absolutním ClhCf. (150 ml) se při -78 °C přikapává chlorid boritý (45 ml, 1,6 M v C1LCK) a jednu hodinu se při této teplotě míchá. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti a dvě hodiny se míchá.
Smísí se s vodou (400 ml) a oddestilovává se organické rozpouštědlo rotačním odpařovákem, přičemž vypadne krystalický surový produkt, který se odfiltruje a tepelně extrahuje vodou (6 x 200 ml) a d i izopropyl etherem (2 x 40 ml). Při tom se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (7.11 g, 86%).
MT-171 JOS 1714
CiKll2(,BrNO4 *0.25 ΗΌ
Vypočtené: C\ 54,22; H, 5,18; N. 3,51
Nalezené: C, 54,05; H. 4,95; N, 3,54
Krok 10
-ó-oxa-6H-benzo[a]eyklohepta[hijbenzo5(1
Brom 4a,5,9.10,1 1 J2-hexahydro-3-methoxy
392.25 g/mol
394.27 g/mol
143 CZ 300160 B6
Amid kyseliny a -[[2-Brom-5-liydroxy-4-methoxyfenyl]methyl] 4-hydroxybenzenbutanové (3,00 g, 7,61 mmol) se suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanoželezitanu draselného (13.2 g. 40.0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).
Směs sc při teplotě místnosti 40 min intenzivně míchá a zfiltruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 50 ml), spojené organické fáze sc promyjí vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), suší se (síran sodný/silikagel) a po odpaření rozpouštědla získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové), l ímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (179 mg.
6%).
DC : ethylester kyseliny octové, Rf = 0,6.
'H NMR (CDCh): 6 6,95 (s. 1H), 6,71 (dd, J - 12,1 Hz, J = 2,0 Hz, IH). 6,02 (d, J ~ 12,1 Hz, !5 IH), 5.70 (b. 2H). 4.82 (s. 1II), 3,81 (s. 3H). 3,58 (dd, J = 16,5 Hz, J = 6,0 Hz, IH), 3,13 (dd. J-6,0 HzJ = 16,5 Hz, 1H). 2,82 - 2,57 (m. 311),2,48-2,15 (m,2H),2,12- 1.62 (m,2H):
'C NMR (DMSO-d, ): 6 196.7 (s), 178,2 (s), 147.3 (d). 145,6 (s), 143.9 (s), 132,5 (s), 131.4 (s). 127.5 (d). 117,0 (s), 114,8 (d), 88,3 (d). 53,5 (q), 49.7 (s). 43,7 (d), 40.9 (t), 39.7 (t). 38,0 (t),
32,1 (t);
'T NMR (CDCh,): δ 193,8 (s), 176,7 (s). 146.7 (d), 143,5 (s), 143,2 (s). 131.0 (s), 129,9 (s), 127,7 (d), 116,5 (s), 115,1 (d), 87.6 (d). 56,1 (q), 49,1 (s), 44.2 (d), 39,4 (t). 37,0 (t), 32,0 (t), 31,7(t)
1?
Příklad 126
-Brom--4a.5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydro\y 6H benzo[a]eyklohepta[hi]bcnzofuran-l 0-karboxamid (SPI 1-1479)
C18Hl5BrNO4
C^H^SrNO,
392.25 g/mol
394.27 g/mol
K suspenzi l-brom-4a.5.9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6l I-benzo[a]cyklobepta[hiJbenzofuran-IO-karboxamidu (160 mg, 0,41 mmol) v absolutním THF (5 ml) se při 0 °C přidává L-Selektrid (2.0 ml, 2,0 mmol. 1M v THF) po dobu 15 min a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Hydro lyžuje se vodou (2 ml) a rozdělí se mezi vodu (10 ml) a ethylester kyseliny octové (10 ml), vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (13 x 5 ml), spojené organické fáze se promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2x10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného (1x10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivni uhlí), filtrují a čistí se po oddestilování rozpouštědla získaný •io surový produkt pomocí sloupcové ehromatograťie (10 g Silikagel. ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (137 mg, 85%).
- 144CZ 300160 B6
MT-194 JOS 1712 CisH^BrNO,
Vypočtené: C. 54.84; H, 5,11; N, 3.55 5 Nalezené: C. 54,55; H, 5,22; N, 3,34
DC : ethylester kyseliny octové, Rf 0,5
Schéma k příkladům 125 a 126
Τ*Λ4«4125 Ί£ΊΙ<»Χ126 'H NMR (MeOII-dft): 6 6.99 (s, IH), 6.03 (d. J' 16,5 Hz, IH). 5,94 (dd, J = 16,5 Hz, J = 5,9 liz, IH), 4,52 (s, IH). 4,16 (s, IH), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dd. J= 19.8 Hz. J~ 5.9 Hz. III). 2.90 (t, J = 17,5 Hz. 111), 2,77 (t, J - 17,5 Hz, l H), 2,46 (d, J = 17,6 I Iz. IH), 2.29 - 2,10 (m, 2Π), i? l,98 - l,53 (m, 3H);
L'C NMR (MeOH-dJ: δ 181,6 (s), 148J (s), 145,4 (s). 135,4 (s), 132,3 (s). 129,5 (d), 128.7 (d), 117,8 (d). 115,4 (s), 89,0 (d), 70,3 (d), 62,6 (d), 57,2 (q), 45,7 (s). 42,5 (t), 33,5 (t), 33.1 (t), 31,9 (t)
- (45 CZ 300160 B6
Příklad 127 stupeň 1
5-(6-Acctylo.\y-l-oxohexyl)-5.6-díhydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ijlchinolin- 2( 1I I)-on
C^NO
173.22 g/mol 329.40 g/mol
K suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (61,5 g, 461,6 mmol) v absolutním CH2CI2 (500 ml) se přikapává chlorid kyseliny 6-acetyloxyhexanové (16,7 g, 86.6 mmol) v absolutním CH2CI2 (50 ml) při 0 °C po dobu 10 min. a 15 min. se při této teplotě míchá.
5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2J-ijJchinolin-2( 1H) on (10,0 g, 57,7 mmol) v absolutním CH2C12 (100 ml) se přikapává po dobu 15 min. při 0 UC, pak se zahřeje na teplotu varu 30 min. se míchá. Zchladí se na 0 °C. hydro lyžuje se ledem a rozdělí se mezi vodu (300 ml) a CILCh (100 ml). Vodná táze se extrahuje CH2CI2 (2 x 100 ml), spojené organické táze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (2 x 250 ml), polokonccntrovaným vodným roztokem Na2CO; (2 x 250 ml), koncentrovaným vodným roztokem Na2CO2 (2 x 250 ml) a koncentrovaným roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml), suší se (síran sodný/aktivní ulili) a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem,
Po krystalizaci z methanolu (150 ml) se získá produkt ve formě světle béžových krystalů (14,3 g, 75,5%).
MT-304 JOS 1675 C,J12;NO4
Vypočtené: C, 69,28; 11, 7,04; N, 4.25 Nalezené: C, 69.27; 11, 6,99; N, 4,25 '11 NMR (CDCI-,): δ 7,72 (s, 2H), 4,06 (t. J = 6,5 Hz. 2H). 3.72 (t. .1 - 5,7 Hz. 2H), 3.54 (s, 2H), 2,90 (t. J= 7.0 liz. 2H). 2.80 (t. J= 6.0 Hz. 2H). 2.09 - 1.93 (m. 511). 1,85 - 1.56 (m. 411), :o 1.50-1.30 (m. 2H);
l!C NMR (CDCI-,): δ 198,9 (s). 174,2 (s). 171,1 (s), 145,5 (s). 131.3 (s). 127.8 (d). 122.9 (s).
122.4 (d). 119.5 (s), 64,3 (t), 38.9 (t), 38.0 (t). 36.1 (t), 28,5 (t), 25.7 (1). 24,4 (t). 24.1 (t). 21.0 (q). 20.9 (t)
- 146CZ 300160 B6
Stupeň 2
5-(6- Hydroxy- 1—oxohexyl)—5,6—dihydro—4-H—pyrrolo[3.2,1—íjJehinolin—2(lllý-on
C17H21NO3
329.40 g/mol 287.36 g/mol
5-(6-Acetyloxy l oxohexyl)-5.6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lll)-on (!0,0g, 30.6 mmol) se suspenduje v bezvodém ethanolu (150 ml), smísí se s katalytickým množstvím kyseliny 4-mcthylbenzensulfonové monohydrátu a pět hodin se míchá při teplotě varu.
Objem rozpouštědla se zahustí na jednu třetinu a krystalizací při -20 °C se získá produkt ve ίο formě světle žlutých jehliček (8,22 g, 93,5 %).
J; MT-305 JOS 1672 CrH2lNO?,
Vypočtené: C, 71,06; H, 7,37; N, 4.87 i> Nalezené: C, 71,30; H, 7,37; N, 4,87
Ή NMR (CDCE,): 6 7,67 (s, 2H), 3,80 - 3,52 (rn, 4H), 3,48 (s, 211), 2,97 - 2,66 (ni, 4H), 2,08 1.86 (m, 211), 1,82 - 1.26 (m, 6H);
|!c NMR (CDCI;): 8 199,3 (s), 174,2 (s). 145,4 (s). 131,2 (s). 127,8 (d), 122,8 (s), 122.3 (d).
119.4 (s). 62,3 (t). 38,7 (t), 38,0 (t). 36,0 (t). 32.3 (t), 25.4 (t). 24,3 (t). 24.1 (t), 20.8 (t)
Stupeň 3
5-(6-Jod-]-oxohexyl)-5,6 dihydro-4I l-pyrrolo[3,2. l-ijjehinolin-2 (11 l)-on
287.36 g/mol 397.26 g/mol
Trifenylfosphin (2,02 g, 7,74 mmol). jod (3,08 g, 12,12 mmol) a imidazol (0,618 g, 9,08 mmol) se míchají v absolutním CH2CE (30 ml) 30 min při 15 °C. 5-(6-Hydroxy-l-oxohexy 1)-5,6-di30 hydro-4H-pyrrolol3.2.l-ijjchinolín-2( 1 H)-on (2.0 g, 6,96 mmol) v bezvodém C1ECE (10 ml) se přikapává po dobu 5 min při této teplotě, pak se při teplotě místnosti míchá 40 min.
- 147 CZ 300160 Bó
Smísí se s poíonasyceným roztokem sulfidu sodného (50 ml), fáze se rozdělí, extrahuje se vodná fáze CFCCl·. promyjí se spojené organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový pro5 dukt získaný po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem krystalizuje z methanolu (10 ml).
Varianta A: Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (100 g Silikagel. Chloroform), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (2.44 g, 88.3 %).
io Varianta B: Zbytek ještě jednou krystalizuje z methanolu (10 ml), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (2.28 g, 82,4 %).
MT-308 JOS 1670
Ci7H20INO2
Vypočtené: C, 51,40; H, 5,07; N, 5.53 Nalezené: C, 51,56; H, 4,97; N, 3,46
Ή NMR (CDCh): δ 7,70 (s. 2H). 3,72 (t, .1 ~ 5.7 liz, 211), 3.52 (s. 2H). 3,18 (I, J - 6,9 Hz. 2H). 2.91 (t.J = 7.2 liz. 211). 2.80 (t.J = 6,1 Hz. 2H), 2,12 - 1,61 (m. 6H). 1,57 - 1,36 (ni. 211):
|;’C NMR (CDCI.,): δ 198,7 (s), 174.1 (s), 145,5 (s). 131,2 (s). 127.8 (d). 122,9 (s), 122.3 (d).
119.4 (s). 38.8 (t). 37.9 (t), 36,0 (t). 33.2 (t), 30.1 (t), 24,0 (I). 23,3 (l), 20,9 (t), 6,6 (t)
Stupeň 4
287.36 g/mol 365.45 g/mol
K 5-(6-hydroxy 1 oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-2( I H-onu (1,0 g.
3.48 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (560 mg, 4.35 mmol) v bezvodém CIBCl· (10 ml) se přikapává po dobu 5 min chlorid kyseliny methansulfonové (458 mg. 4,00 mmol) při 15 °C, pak se dvě hodiny při teplotě místnosti míchá.
Smísí se s vodou (20 ml), fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje CH2C12 (1x10 ml), promyjí se spojené organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyce15 ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový produkt získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se tepelně extrahuje diisopropyletherem (10 ml), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (l. 17 g. 92.2 %).
4d lH NMR (CDCI,): 6 7,70 (s, 2H), 4,22 (t. J - 6.5 Hz. 211), 3,71 (t. J = 5,8 Hz, 2H). 3,52 (s. 211). 2.99 (s, 3H), 2,92 (t. J = 7.0 Hz, 2H), 2,80 (t. .1 - 6.0 Hz, 2H). 2,17 - 1.92 (m, 5H), 1,90- 1,64 (m.414). 1.60- 1.37 (m,2H);
- 148CZ 300160 B6 l5C NMR (CDCI,): δ 108.7 (s), 174,2 (s), 145.6 (s). 131,2 (s). 127.8 (d). 123,0 (s), 122.4 (d).
119,5 (s). 69.8 (0. 38.8 (t), 37.8 (t). 37,3 (q), 36.1 (t). 28.9 (t), 25.1 (t). 24.3 (t), 23.7 (t). 20.9 (0
Stupeň 5
5-[6~l(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,1 OJ 1 J2-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1 —yl]— 1 —oxohexyl]—5,6—dihydro—41I-pyrrolo[3,2J-ij]chinolin-2(IH) on (SPI 1-1500)
|f) 397.26 g/mol 542.68 g/mol
Norgalanthamin (1.13 g, 1,64 mmol), 5-(6-jod-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2J- ij]chinolin—2( 1II)-on (1,50 g. 3,75 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (1,46 g. 11,3 mmol) se v absolutním chloroformu (20 ml) 54 hodin při teplotě varu míchá.
Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (200 g Sitikagel, chloroform : methanol ; ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,31 g, 64,3 %).
Ή NMR (CDCI,): Ó 7.63 (s, 2H), 6.68 6.46 (m. 2H). 6.00 (d. J - 10,3 liz. IH). 5.90 (dd. J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz. IH). 4,51 (s. III), 4,19- 3.96 (tn. 211), 3.75 (s. IH). 3,73 (s. 3H), 3.703,58 (ni, 211), 3.44 (s. 2H). 3.35 - 2.98 (m, 2H). 2.96- 6,67 (ni. 411), 2.66 - 2.29 (ni, 4H), 2.15 - 1.84(111. 4H). 1.82- 1.11 (m. 6H):
l’CNMR (CDCI,): δ 199.1 (s), 174,1 (s). 145.6 (s). 145.3 (s). 143.8 (s). 133.0 (s). 131.2 (s).
2, 129.3 (s). 127,7 (d). 127,4 (d), 126,8 (d), 122.8 (s), 122,3 (d). 121.7 (d). 1 19,4 (s), 111,0 (d), 88,5 (d). 61.8 (d), 57.6 (0, 55,7 (q). 51.4 (0. 51,2 (0, 48,2 (s), 38,7 (0. 38,0 (0, 36,0 (t). 32.8 (0. 29,8 (t), 27.1(0. 26,9 (0. 24.3 (0, 24.2 (0, 20.8 (0
Stupeň 6
5-f6-f(4aS,6R,8a$)-4a,5,9J0J 1 J2-hexahydro-6-hydroxy-3-nielhoxy-6H-benzofuro~ [3a,3,2ef][2]benzazepin-l l-yl]-l-oxohexyl]-5,6-dihydro-4I I-pyrrolof3.2.1 -ijJehinolin-2( 111)on Fumarát (SPH 1499)
Srážení fumarátu se realizovalo analogicky jako v příkladu 4.
MT-311 JOS 1762
CJWV ΗΌ
Vypočtené: C, 65,67; H, 6,55; N. 4J4
Nalezené: C\ 65.93; H, 6,54; N, 4,03
- 149CZ 300160 B6
Příklad 128a
Stupeň 1
Dimethylester kyseliny 2-[[4-{ l-methvlethoxy)fenyl]methyl]propandiové
COOMe
Malonsauredimethyl ester KjCQg
Y
C,oH,3CIO 184.67 g/mol l-(ChlormethyT)—l-(l-methylethoxv)benzen (20,5 g, 111
CisHžoOj
280,32 g/mol mmol), dimethylester kyseliny malonové (102.5 g, 776 mmol) a uhličitan draselný (46,5 g, 332 mmol. bezvodý. čerstvě umletý) se míchají v absolutním DMf (250 ml) 24 hodin při 70 °C.
Směs se filtruje a zbytek získaný po odpaření filtrátu rotačním od pa řo vakem se rozdělí mezi ether (250 ml) a vodu (250 ml). Organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a rozpouštědlo se odtáhne.
Přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddělí vakuovou destilací (85 °C/15 mbar) a surový produkt zůstávající ve zbytku se čistí destilací za vysokého vakua (130 °C/0,001 mbar). Tímto způsobem se získá produkt jako bezbarvý olej (23,6 g, 78%)
MT-67JOS 1774 C isHioCk
Vypočtené: C, 64,27; H, 7,19 Nalezené: C, 64,28; 1T 7,07
Stupeň 2
4-( l-Methylethoxy)benzenpropanová kyselina
COOMe 1 COOH
<CCOMe J
ó K0\ Λ
T v
Y Y
280.32 g/mo( 208.26 g/mol
- 150CZ 300160 B6
Dimethylester kyseliny 2-[[4-(l-Mcthylethoxy)fenyl]methyl]propandiové (23.6 g, 84.2 mmol) se míchá ve 2N roztoku hydroxidu draselného (15 ml)/ethanolu (25 ml) 18 hodin při teplotě varu.
Ethanol se oddesti luje rotačním odpařovákem. zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlo5 rovodíkovou na hodnotu pH 1 a extrahuje se etherem (3 x 150 ml). Spojeně organické fáze sc promyjí vodou (6 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem sc dekarboxyluje v kuličkové trubce (140 °C/0,08 mbar) a hned potom destiluje (155 °C’/0.08 mbar).
Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (14,4 g. 82%).
Id '11 NMR (CDCI;): ů 7.12 (d.J = 9,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9.5 Hz. 2H). 2H). 50 (Septet. J = 6.3 Hz. IH), 2,89(1,.1 = 7,9 Hz. 2H), 2,63 (t. J = 7.9 Hz. 2H), 1,32 (d, J - 6,3 Hz, 611);
CNMR (CDCl,): 5 178,8 (s), 156,4 (s), 132,1 (s), 129,2 (d). 116,0 (d), 69.9 (d). 35,8 (1). 29,7 i? (1).22.1 (q)
Stupeň 3
2-Brom-4-methoxy-54l-methylethoxy)benzenaeetonitril
C^H^BrClOj C12H14BrNO2 20 293.59 g/mol 284.15 gfonql l-Brom-2-(ehlormetliyl)-5-rnethoxy 4-( l -methylethoxy)benzen (7.00 g, 23,8 mmol) a kyanid draselný (1,70 g. 26,1 mmol, čerstvě umletý) se míchají v absolutním DMSO (70 ml) 12 hodin při teplotě místnosti.
Směs sc doplní vodou (700 ml), vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 150 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou {5 x 150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a zbytek získaný po odpaření rozpouštědla sc tepelně extrahuje diisopropylelherem (15 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (6,46 g. 95 %).
MT-72 JOS 1695 CpIIuBrNO,
Vypočtené: C, 50.72; H, 4,97; N. 4.93
Nalezené: C. 50,73; H. 4,84; N. 4,89 'H NMR (CDCI,): δ 7.02 (s. IH), 6.97 (s. IH). 4,50 (Septet. J - 6.3 liz. III). 3.81 (s. 3H), 3.72 (s. 211). 1,36 (d, J = 6,3 liz, 6H);
l-C NMR (CDCI;): δ 150.8 (s). 147.1 (s). 121.5 (s). 117.3 (s), 116.7(d), 116.3 (d). I I3.9(s). 72,1 io (d). 56,2 (q). 24,2 (t). 21,9 (q)
- 151 CZ 300160 Bó
Stupeň 4 (1-Methyl)ethy!ester-4-(l-Methylethoxy)benzen propanové kyseliny ,COOH
2-Brom propan/ Kallumcsrbonst
HO'
C„H„OS
166.18 g/nol
250.84 g/mol
4-I Ivdroxybcnzenpropanová kyselina (50.0 g. 300 mmol), uhličitan draselný (210 g. 1.5 mol.
bezvodý. čerstvě umletý) a 2-brompropan (22 3 g, l,8mol) se míchají v absolutním DMF (500 ml) 24 hodin při 60 °C.
Roztok se filtruje a zbytek získaný po odpaření rozpouštědla rotačním od pa řo vakem se rozdělí ίο mezi ether (500 ml) a 2N louh sodný (500 mí). Organické fáze se promyjí 2N louhem sodným (2 x 200 ml), vodou (3 x 500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a fillrují. Zbytek získaný po oddestilování rozpouštědla rotačním se čistí destilací za vysokého vakua (139 až 142 °C/0,025 mbar), čímž se získá produkt jako bezbarvý olej (70.8 g. 94 %).
Iš
MT-159JOS 1768 C!5H2:O;,
Vypočtené: C. 71,97; H, 8,86 Nalezené: C. 71,84; H, 8,75 'H NMR (CDCh): δ 7,10 (d. J = q.5 Hz, 2H), 6,81 (d, J - 9,5 Hz, 2H), 4,99 (Septet. J = 6.3 Hz, lil), 4,48 (Septet. .1 = 6,3 Hz, IH), 2,87 (t. J= 7,9 Hz. 2H), 2,54 (t. J= 7,9 Hz, 2H), 1.20 (d. J = 6.3 Hz. 6H), 1,31 (d, J - 6,3 Hz, 6H):
C NMR (CDCh): Ó 172,4 (s). 156,2 (s). 132,4 (s), 129,1 (d), 115,8 (d), 69,7 (d), 67,4 (d), 36,4 (0.30.1 (t), 22.0 )q). 21.7 (q)
Stupeň 5
3o 4 (1 -Methylethoxy )benzenpropanol
1. Z 4-( 1-methylethoxy )benzenpropanové kyseliny
C12Ht6O3 cuhiíO2
208.26 g/mol 194-25 * * 28 S/mot
- 152 C.7. 300160 B6
4-l-Methylethoxy)benzenpropanová kyselina (7.57 g, 36.3 mmol) v absolutním THF (80 ml) se při 0 °C příkapává po dobu 30 min k suspenzi lithiumalumíniumhydridu (4.17 g, 110 mmol) v absolutním THF (80 ml) a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti.
Hydro lyžuje se vodou (30 ml) a smísí se s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokud se roztok nestane čirý m, rozdělí se mezi vodu (30 ml) a ether (60 ml), vodná Fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (I x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují se.
Po oddestilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (6.84 g, 97 %).
2. Z (1-methyl)cthylcstcru kyseliny 4 (1 methylethoxy)benzenpropanové
C12H16O2
250.34 fl/mol 194.28 g/mol (l-methyljethylester kyseliny 4-J I-methylethoxy)benzenpropanové (10,0 g, 39,9 mmol) v absolutním THF (100 ml) se při 0 °C příkapává po dobu 30 min k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3.04 g, 80 mmol) v absolutním THF (100 ml) a 12 hodin se míchá při teplotě místností.
Hydro lyžuje se vodou (30 ml) a smísí se s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokud se roztok nestane čirým, rozdělí se mezi vodu (30 ml) a ether (60 ml), vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml), spojeně organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (I x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují se.
Po oddestilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (7,04 g. 99%).
MT-89JOS 1700
C, 4I18O2
Vypočtené: C, 74,19; H, 9,34 Nalezené: C. 73,93; H, 9,07 'H NMR (CHCI·,): δ 7.10 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,82 (d. J = 9.5 Hz. 211). 4.50 (Septet. J = 6,3 » Hz. IH). 3.68 (t. J-7.9 Hz. 2H). 2.66 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,0 (b. IH). 1.93 1.78 (m. 211). 1.32 (d. J = 6.3 liz. 611):
C NMR (CHCI·,): ó I55.9(s). I33,7(s), 129,2 (d). 115,9 (d), 69,9 (d). 62.0 (t). 34.3 (t). 3 l.l (t), 22.0 (q)
- 153 C7 300160 B6
Stupeň 6 —(3—Jodpropyl )~4—( 1 -metli v lethoxy)benzen ypptv
Imidazoí
^12^18¾
194.28 g/moi c12hjo
304.17 g/mol
Tri feny Ifosphin (I3,l g, 49,9 mmol), jod (10,9 g, 78,4 mmol) a imidazoí (4.0 g, 5,8 mol) se míchají v absolutním OTCE (250 ml) 20 min při teplotě místnosti. Přikapává se při 15 °C 4-( 1methylethoxy)benzenpropanol (8,74 g, 45.0 mmol) v CIECE (100 ml) a míchá sc 12 hodin pří teplotě místnosti.
Rozdělí se mezi vodu (300 ml) a CIECE (150 ml), vodná fáze se extrahuje CTECE (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou {1 x 200 ml), polonasyceným roztokem síranu měďnatého (2 x 200 ml), vodou (1 x 200 ml). 10% roztokem sulfidu sodného (1 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují. A zbytek získaný po odpařeni rozpouštědla rotačním se dá do diisopropyletheru (200 ml). Zbytek získaný z filtrátu po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se filtruje a čistí sloupcovou ehromatografií (900 g Silikagel; Petrolethcr ; ethylester kyseliny octové = 95 : 5). Tímto způsobem se získá produkt jako bezbarvý olej (10,9 g. 79 %).
o MT—151 JOS 1755 c,2h17io
Vypočtené: C\ 47.39; H, 5.63 Nalezené: C. 47,37; H. 5,41 i 'H NMR (CDCI·,): δ 7.11 (d. J - 9,5 liz, 211). 6,82 (d. .1 = 9.5 Hz. 2H). 4.53 (Septet. J = 6,3 Hz. III), .3,18 (t. .1 = 7,9 Hz, 2H), 2,67 (t. J = 7.9 Hz. 2H), 2,10 (kvintet. .1 = 7,9 Hz, 2H), 1,35 (d. J = 6.3 Hz. 6H);
C NMR (CDCI.;): δ 156,2 (s), 132.2 (s). 129,4 (d), 115.9 (d). 69,8 (d), 35,2 (t). 35.0 (t). 22,1 (q). o 6,5 (t)
-154CZ 300160 B6
Stupeň 7 a- [2-Brom 4 -methoxy-5-{ 1-methylethoxy )fenyl]-4-( l-methylethoxy)-benzenpcntannitril
284.15 g/mol
304.17 g/mol
460.42 g/mol
K roztoku diisopropylaminu (3,55 g. 35,08 mmol) v absolutním THF (50 ml) se přidává n-butyllithium (12,7 ml, 27,5 mmol. 2,2 M v hexanu) po dobu I5 min při teplotě -78 °C, pak sc směs ohřeje na -30 °C a 30 min se při této teplotě míchá. Roztok se ochladí na -78 °C. smísí se s 2 brom 4 methoxy 5-{l-methylethoxvf-benzenacetonitrilem (7.94 g, 27.9 mmol) v absolutním THF (I00 ml), 20 min se při této teplotě míchá, ohřeje se na teplotu místnosti a další jednu hodinu se míchá. Směs se ochladí na -78 °C, potom se přikapává po dobu 15 min l—(3— jodpropy 1)-4-( 1 -methylethoxy)benzen (8,50 g. 27,9 mmol) v absolutním THF (50 ml) a směs se 45 min míchá.
Smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a ohřeje se na teplotu místnosti, Zbytek získaný po odpaření se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou (200 mí) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní ulili), filtrují sc a po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se zbývající zbytek čistí sloupcovou chromatografií (1000 g Silikagek Petrolether : ethylester kyseliny octové - 98 : 2). Tak se získá produkt jako bezbarvý olej (Γΐ,46 g, 71 %).
MT-I58.IOS 1699
C?4H™BrNOA
Vypočtené: C. 62,61; H. 6.57; N, 3.04
Nalezené: C, 62,32; H, 6,31; N. 2.97
Stupeň 8
Amid kyseliny a-[2~Brom-4-methoxy-5-( 1-methylethoxy )fenyl] 4-(1 —methylethoxy>— benzenpentanové
46042 g/mol 478.43 g/mol
155 C.7. 300160 Bó
ο. J2 Brom 4 ·ηκΊΐιοχν-5-< l-methylethoxy)fenyl]—4-( l-methylethoxy)benzenpentanniíril (30,0 g, 65,2 mmol) v ethanolu (600 ml) se smísil s hydroxidem draselným (60,0 g, 1,07 mol) ve vodě (100 ml) a 6 hodin se míchal při teplotě varu.
Po odpaření získaný zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou (200 ml) a ether (300 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 75 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a po odstranění rozpouštědla zbylý zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí (1000 g Silikagel, Petrolether : ίο Ether - I : 2). V pořadí vyšší frakce se smísí s absolutním CEECl· (100 ml), při 0 °C se smísí s dichloridem kyseliny šťavelové (3 ml) a kapkou DMF a dvě hodiny se míchá. Po odtažení rozpouštědla rotačním odpařovákem získaný zbytek se suspenduje v absolutním THE (100 ml), načež se přivádí 2 hodiny amoniak pod hladinu (povrch).
i? Směs se llltrujc a zbytek získaný po odpaření se rozdělí mezi vodu (100 ml) a ether (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (stran sodný/aktivní uhlí), filtrují sc, a zbytek získaný po odpaření se spojí s sloupcovou chromatografíí získanou v pořadí nižší frakcí, krystalizuje pod diisopropyl2o etherem a diisopropylctherem (100 ml) se tepelně extrahuje. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (26,0 g, 83,5 %).
'H NMR (CDCI;): δ 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H). 6.89 (s, IH), 6,92 (s. 1H), 6.75 (d. J = 8,9 Hz. 211), 5,98 (b, 111), 5.52 (b, 111), 4,47 (Septet, .1 = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
2,74 -2.40 (m, 2H), 2,22 2,00 (m, 1 h), 1,91-1,36 (m, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 6H);
BC NMR (CDCI;,): δ 175,2 (s), 155,8 (s), 149,9 (s), 147.0 (s), 133,9 (s), 130.8 (s), 129,1 (d),
115.7 (d), 114,8 (d). 114,7 (d), 71.4 (d), 69.7 (d). 56,0 (q), 49.7 (d). 34.6 (l), 31,9 (t). 29,1 (t), 22.0 (q), 21.8 (q), 21,7 (q)
Stupeň 9
Amid kyseliny a-[2-Brom- 5 hydroxy-4-methoxyfenylj^4-hydroxy benzen pentanové
478,43 g/mol 394.27 g/moí
Amid kyseliny a- [2 Brom-4-methoxy-5-( l-methylethoxy )fenyl]-4-( 1 -incthylethoxy)benzen~ pentanové (24,0 g, 50,2 mmol) v absolutním CH^CE (300 ml) se smísí s chloridem boritým (150 ml. 150 mmol, 1 M v Cl ECE) při -78 °C a čtyři hodiny se při teplotě místnosti míchá.
Přikape se voda (200 ml) organická fáze se odstraní rotačním odpařovákem.
Vypadlé krystaly se tepelně extrahují vodou (6 x 200 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých kry stalů (19.8 g, kvant.).
- E56 CZ 300160 B6
MT-161 JOS 1713
CisH20BrNO4
Vypočtené: C. 54,84; H. 5,11: N. 3,55
Nalezené: C. 54,56; H, 5,40; N, 3,25
Stupeň 10
1-Broni-4a. 5.0.10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-l 2-karbo\amid (SPH-1484)
C18Hj„BrNO4 C,8H18BrNO4
354.27 g/mol 392.25 g/mol
Amid kyseliny a-( 2-Brom-5-hydroxy-4-met boxy feny t)-5-liydroxyben zen pen tanové (3,00 g, 7,61 mmol) se suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanož.elezitanu draselného (I3,2g. 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).
Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 40 min a filtruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (l x 150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt jako směs dvou diastereomerů enantiomernícb párů. přičemž se izomerizuje nižší v pořadí k vyššímu v pořadí. Sloupcovou chromatografií se získá (chloroform : methanol - 96 : 4) pár enantíomeru s vyšší hodnotou Rf ve formě bezbarvých kry stalů (0,24 g, 8 % teorie),
MT-I62/OF JOS 1679
CisIlijíBrNOj
Vypočtené: C. 55,12: 11, 4,63; N, 3,57
Nalezené: C. 55,15; II, 4,71; N, 3,38 '11 NMR (DMSO-d6): ó 7,57 (s, IH). 7,48 (d, J= 14,5 Hz, IH). 7.14 (s, 211). 5,89 (d, J14.5 Hz, IH), 4,66 (s, IH), 4,32 (s, IH). 4,01 (q, J- 7,7 Hz, IH), 3,78 (s, 3H). 3.02 (d. J =
19.6 liz, IH). 2.79 (d, J “ 19,6 liz, IH). 2,52 (d. .1= 16,5 Hz, IH), 2,16 (d, J ’ 16,5 Hz. IH). 1,96- 1,67 (m,2H), 1,14 (t. J = 7,7 Hz. 111);
‘'C NMR (I)MSO-dJ: δ 195,6 (s), 174,6 (s), 149,5 (d), 147,9 (s), 144,4 (s), 133.6 (s), 130,6 (s),
126.5 (d), 117,5 (s), 117,1 (d), 88,4 (d). 56.8 (q), 52,1 (s), 51,6 (d), 37,9 (t), 36,6 <t), 33,3 (t).
21.5 (t)
-157Cl· 300160 B6
Příklad 128b (6R)— 1 -BromAa.5,9.10.11.12 •hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-12-karboxamtd (SPI 1-1483)
°ΥΎ° i °ΎΎ
L-Selectride
Br conh2 Br CONH2
C1eH1(JBrMO4 CiaH20BrNO4
392.25 g/mol 394.27 g/mol
K suspenzi 1 -brom-4a.5,9,10,11.12-hexahy'dro-3-methoxy-6--oxa--6Hbenzo[ajcykioliepta[hi]benzofuran 12 karboxamidu (600 mg, 1,52 mmol) v absolutním THF (5 ml) se při 0 °C přidává po dobu 15 min L-Selectrid (4.6 ml. 4,6 mmol, 1 M v THF) a směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá. Hydrolyzuje se vodou (3 ml) a rozdělí se mezí vodu (10 ml) a ethylester kyseliny ni octové (10 ml), vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 5 ml), spojené organické fáze se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (1x10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a surový produkt získaný po oddestilování rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové).
Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (798 mg, 83 %).
MT I69/OF JOS 1677 C,8H?()BrNO4
Vypočtené: C, 54,84; H. 5,11; N. 3.55 2o Nalezené: C, 54,67; H, 5,10; N, 3,46
H NMR (CDCIýDMSO-dO: δ 6,97 (s, IH). 6.79 (b, IH). 6.49 (b, 1H), 6.12 (d, J - 11,4 Hz, IH),
5,83 (dd, J = 11,4 Hz, J = 5,1 Hz, IH), 4.42 (s, 111).4.31 -4,21 (m, 1H). 3.78 (s, 3H). 3.42 - 3.18 (m, 2H). 2,68 - 2,29 (m. 2H). 2.14 - 1,38 (m. 5H);
''C NMR (CDCF/DMSO-dO: δ 173,4 (s). 146.3 (s), 143,6 (s), 134,2 (s). 128.8 (d), (128.6 (d),
126.8 (s). 116,1 (s), 115,6 (d), 87,1 (d). 60.1 (q), 55,6 (d), 50.1 (s), 49,5 (d), 37.5 (t). 31.0 (l). 29.8 (tf 20,3 (t)
Příklad 128c (6R)-10-Amino-1 -b ronila. 5,9.10,11,12-hexahy dro-3-nietho\y-6-hydroxy-6H-benzo[ a]cyklohcpta[hi]benzofuran-6-ol (SPH-1482)
394.27 g/mol 367.27 g/múf
-158CZ 300160 Bó
Bis(trifluoraceto\y)jodbenzen (300 mg. 0.76 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (1,5 ml, HPLC-kvalita) a smísí se s vodou (1,5 ml, HPLC- kvalita). Potom se přidává po dobu 2 hodiny (6H) 1 brom^ta,5,9.10.11,12-hexahydro-3-mcthoxy 6 hydroxy-6H-benzol a]cyklohcpta[hi]benzofuran-12-karboxamid (338 mg. 0.76 mmol) jako látka a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddcstiluje rotačním odpařovákem, zbytek se dá do chloroformu (5 ml), filtruje sc a sloupcovou chromatografií sc čistí (30 g Silikagel. Chloroform : Methanol : Ammoniak - 96 : 3 : I). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (161 mg, 58 %).
ιο M'I-170 JOS 1705
Ci7H2í(BrNO; * 0.66 ICO Vypočteně: C, 54.02: H. 5,68; N, 3.71 Nalezeně: C, 53,96; H, 5,52; N, 3.60 'H NMR (MeOIl-dj): δ 7,08 (s, IH). 6.41 (d, .1 - 14,5 Hz, IH), 5,8883 (dd. J= 14,5 liz. .1 = 5,1 Hz, 1 H). 4.72 (s. IH). 4.58 (s. IH), 4,13 (t, J - 3.6 Hz. 1H), 3,82 (s, 311), 2.49 (d. .1 = 17.2 Hz. IH). 2.45-2.07 (m.4H). 1,92 1.58 (m. 411):
(' NMR (MeOH -d,): δ 147,2 (s), 144.7 (s). 134.5 (s). 133.3 (s). 130,9 (d). 126.4 (d). 116,6 (d),
115.5 (s). 87,8(d), 61.2 (d), 57.3 (q). 54.0(d), 48,6 (s), 38.3 (I). 35.2 (I). 30.1 (t). 17.9(1)
Přiklad 128d (6R)-10-Aniino-4a,5.9,10,11,12 hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy 6H benzo[ajeyklolieptafhilbenzofuran 6-ol
C1ZHZ1NO3 C17B2íNO3
367.27 g/mo! 287,36 g/moí (6R)—10-Amino-l brom--4a,5,9.10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H benzo[ajcykloheptafhiJbenzofuran-6-ol (70 mg, 0,19 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg, 2.7 mmol) se přidávají k černé suspenzi zinku (příprava : prášek zinku (500 mg) a jodid měďný (500 mg) se zpracovávají pod argonem ve vodě (4 ml) a ethanolu (4 ml) 45 min v ultrazvukové lázni) a směs se 5 hodin při teplotě varu míchá. Smísí sc s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku (1 ml), odstraní se rozpouštědlo rotačním odpařovákem, zbytek se dá do chloroformu (15 ml), filtruje se a získaný zbytek po odpaření filtrátu rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chro35 matograflí (30 g Silikagel, Chloroform : methanol : Ammoniak - 96 ; 3 : 1). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalu (42 mg, 78 %).
H NMR (CDCh): δ 6,81 - 6.61 (m. 3H), 6.97 (dd, J = 14 Hz. J = 4 Hz. III), 4,44 (s, 1H). 4,30 (s, III), 4,24 (t, J = 3Hz. 1H), 3,85 (s, 3H), 2.63 (dd.J 17 Hz, J = 6 Hz. IH),2,40(q, J = 15 Hz,
IH). 2,19~2,08(m, 1H), 2,02 (dd. J = 18Hz, .1 - 4 Hz, IH). 1,97- l,52(m.9H);
Ύ NMR (CDCI;): 5 145,4 (s). 143,2 (s), 134,1 (s), 132,6 (s). (29,9 (d), 125.4 (d). 121,9 (d),
109.9 (d), 87,7 (d). 61,1 (d). 54,8 (q), 48,5 (s), 37.0 (t). 34.4 (t). 29.0 (t). 25,8 (t), 16.9 (t)
- 159 CZ 300160 B6
Příklad 129
8-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy 3 melhoxy-6H-benzofuro[3a.3.2efl[2]benzazepin-! l —yl]— 1 —oxohexyl]—1,2,5,6-tetrahydro—4H—pyrrolo[3,2J — ij]ehinolin— 4-on(SPH1516)
1. Syntéza v roztoku:
io Norgalanthamin (l,I3g, 4.13 mmol). 8-(6-jod-l-oxohexy l)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3.2,1-íjJchinolÍn—4-on (1,50 g. 3,75 mmol) a N-ethyldíisopropy lamin (1,46 g, 11.3 mmol) se míchají v absolutním chloroformu (20 ml) 54 hodin při teplotě varu.
Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromato15 grafíí (200 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,87 g, 92 %).
DC : CHCI? : MeOH : NH? = 89 : 10 : 1. Rf- 0,5 'H NMR (CDCh): δ 7.62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,68- 6,43 (m. 2H). 6,00 (d. J = 9,7 Hz, 1H). 5,93 5,81 (m, IH), 4.51 (s, IH), 4,22 - 3,91 (m, 4H). 3,92 - 3,64 (m, 4H), 3.48 - 2,28 (m,
13H), 2.20- 1,12 (in, I0H);
'C NMR (CDCI?): δ 198,7 (s). 167.5 (s). 145,5 (s). 145,1 (s), 143.7 (s). 132.8 (s), 132,6 (s),
129,1 (s). 128,9 (s), 127,2 (d), 126,7 (d), 126,3 (d), 123,6 (d). 121,6 (d), 119,3(s), 1 10,8 (d), 88.3 (d). 61.6 (d), 57.4 (t), 55,6 (q), 51,2 (t). 5!,0 (t), 48.1 (s). 45,4 (t), 38.0 (t), 32,6 (t). 31,1 (t). 29.7 (t), 27,0 (t). 26,8 (t), 24.2 (t), 23,9 (t)
Příprava fumarátu (SPH-1519) analog Příkladu 4
MTA07 JOS 1761 O-H4 A..O, * ΗΌ
Vypočtené: C. 65,67; Π, 6,55; N. 4.14 Nalezené: C. 65,69; H, 6,49; N, 4,02
2. Syntézou v pevné fázi
0,3 00 g (0,102 1 n mol) No rga I a n t h a m i n -6-v 1 oxy-1.5 -d ioxope n tyloxy met hy l-M crr i íl e I d-pry skyřice se namáčí (bobtná) v 5-ml- polyethylenové fritě uzavřené z obou 30 min ve 3 ml dimethyl40 formamidu/acetonu (1/1) a po filtrací se suspenduje v roztoku 0.125 g (0.315 mmol) 8-(6-jodol-oxohexyI)-1.2.5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -ijjchinolin-4-onu a 54 μΙ (0,041 g.
0,315 mmol) cthyldiísopropylaminu ve 3 ml dimethylfonnaniidu/acetonu (1/1).
- 160 Suspenze se při teplotě místnosti protřepává 19 hodin. Negativní chloranilový test ukazuje úplnou přeměnu sekundárního aminu. Pryskyřice se promyje třikrát d i methyl formám i dem (2 min. 3 ml) a šestkrát tetrahydrofuranem/methanolcm (4/1. 2 min, 3 ml). Pryskyřice se následovně suspenduje v roztoku 0,113 g (0,63 mol) 30% roztoku ethanolátu sodncho-methanolu a 3.0 ml ? tetrahydrofuranu/methanolu (4/1).
Po 15 hodinách se roztok odfiltruje, a pryskyřice se šestkrát extrahuje vždy 3 ml dichlormethanu.
Spojené filtráty se neutralizují rnethanoliekou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlorto methanu, dvakrát se promyjí 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Suší se síranem sodným, filtrují se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Surový produkt se dělí pomocí MPLC (200 g Silikagel, v = 285 nm, Chloroform/Melhanol/kone. Amoniak = 96/3/1).
Po zahuštění se získá žlutý olej. který' při stání krystalizuje 0,043 g (0.041 g, 0.075 mmol, 74 %). žlutavých krystalů (Mw = 542,7). HPLC.
DC identické s referenční zkouškou : DC Rf = 0,55 (Chloroform/Mcthanol = 8/2 + 2 % konc. Amoniak)
I1P1.C : tre, = 13.7 min, 95,7 % (Merck Purosphcr-sloupec, 4.0 mm x 125 mm. RP-18e. 5,0 μιη, 20 1 ml/min, 285 nm
Acetonitri 1/20 mM CLCCCLH v ΗΌ (5/95 v/v pro 5 min. 5/95 60/40 v/v v 18 min (konvex), 60/40 v/v pro 5 min)
Příklad 130a (4aS,6R,8aS)-4a,5,9J0,l L12-Hexahydro-3-melhoxy-l l-methy[-6H -benzofuro[3a,3,2elj[2]benzazepin-6-ol. Galanthamin (HM 424)
HM 407 [366.26J C^NOjBr
OH
N
ČHS
HM424 (287.36] c,7h21no3
K suspenzi galanthaininiumbromidu HM 407 (1,0 g, 2,73 mmol) v absolutním tetraliydrofuranu (50 ml) se přidal lithiumaluminiumhydrid (104 mg. 2,73 mmol) a 3 hodiny se míchala při teplotě místnosti. Potom se odstranil přebytečný lithiumaluminiumhydrid eihylaeetátem přidala se voda (49 mg, 2.73 mmol), aby vznikla a vypadla flltrovatelná sraženina. Vzniklý ALCL se odfiltroval, filtrát se sušil síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařovákem. Získalo se 750 mg (96 % teorie) galanthaniinu jako bíle pěny.
DC : CHCh : MeOH/Nlh (9 : 1)
Ή NMR (CDCh): ó 6,66- 6,58 (m. 2H), 6.08- 5,94 (m, 2H). 4.58 (b, IH), 4.15 (b, IH), 4,06 (d. J- 15,2 Hz. 1H), 3,78 (s.3H). 3,66 (d,J= 15,2 Hz, 1H). 3,25 (ddd.J = 14,4.2.2, 1,9 Hz. 111), 3,05 (ddd. J - 14,9, 3.1, 3,1 Hz. IH), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1,8, 1,8, 1Π), 2,40 (s. 311), 2.15 - 1,90 (m, 2H), 1,55 (ddd, J= 13,7,4,1.2,0 Hz, IH);
- 161 CZ 300160 B6 Lr NMR (CDC1.J: δ 145,8 (s). 144,1 (s). 133.1 (s), 129.2 (s), 127,6 (d), 126,8 (d). 122,1 (d), 111,1 (d). 88.7 (d). 62.0 (d), 60.4 (t), 55,8 (q). 53,7 (t). 48.2 (s), 41.9 (q). 33,4 (t). 29.9 (t)
Příklad 130b (4aS.6R.8aS)-4a,5,9,10,11-Pentahydro-l 2-deutcro-3 methoxy-11-methyl 6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol. (12-Deuterogalanthamin, SPH 1520)
HM4Q7 [366-26]
C17HaNOsBr
OH
CHa
HM 427 [288.37] io K suspenzi galanthaminiumbromidu HM 407 (250 mg, 0,683 mmol) v absolutním tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal lithiumaluminiumhydrid (28 mg, 0,68 mmol) a 3 hodiny se míchala při teplotě místnosti. Potom se přebytečný lithiumaluminiumdeuterid odstranil ethy lacetátem přidala s deuteriumoxidem (12 ing, 0,68 mmol) vypadl AECh. Vzniklý AECE se odfiltroval, filtrát se sušil síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařovákem. Získalo se 100 mg (51 % teorie) HM 427 jako bílé pěny.
DC : CHCE : MeOH/NH;, (9 : I)
Ή NMR (CDCE): δ 6.66 - 6,58 (m, 2H). 6,08 - 5.94 (m, 2H), 4.58 (b, 1H), 4,14 (b. ΗI), 4,06 (d, 20 J - 15.2 Hz, 0,511), 3,78 (s. 3H), 3,66 (d, J - 15.2 Hz, 0.5H). 3.25 (ddd, J- 14,4. 2,2. 1.9 Hz,
1H), 3,05 (ddd, J = 14,9,3,1,3,1 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 15,7, 1.8, 1,8. 1H), 2.40 (s. 3H), 2,15
1,90 (m,2H). 1,55 (ddd, J = 13.7,4,1,2.0 Hz, IH);
L’C NMR (CDCl j: δ 145.8 (s). 144J (s), 133,1 (s), 129,2 (s), 127,6 (d), 126.8 (d), 122,1 a 122,0 (d), 111,1 (d). 88.7 (d). 62,0 (d), 60,4 (t). 55,8 (q), 53,8 a 53,7 (t), 48,2 (s). 42.1 a 41,9 (q), 33,8 a 33.7 (t). 29.9(t)
LC/MS: 30*2,1 mm Zorbax SB C18 3μιη. 40% MeOH pro 2 min. na 100% &; 10 min, pro 10 min; zbytek 1ΙΌ při 0.5 ml/Min, UV 210, 250, 280 a 310 nm. jediný pík (RT ca. 6,0 min). PÍ
MS m/z 289 ([M+H] +), 271 ([M+H-ILOJ+). NI- MS m/z 287 ([Μ H]-). 269 (|M-H TTOJ-).
Příklad 131: Norsanguinine (SPH-7486)
- 162C/ JIHŮM) B6
Roztok norgalanthaminu (1,0 g. 3.66 mmol) ve 40 ml absolutního THF se smísí při teplotě místnosti se 17 ml L-Selectridu (1M v THF) a 24 hodin se míchá při teplotě varu.
Zchladí se na teplotu místnosti, smísí se s ethylester kyseliny octové (20 ml), pak s vodou 5 (100 ml) a dělí se fáze. Organická fáze se extrahují vodou (4 x 20 ml), spojené vodné fáze se extrahují ethylesterem kyseliny octové (2 x 20 ml) a po odpaření rozpouštědla zbylý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (100 g) Silikagel, Chloroform : Ammoniak = 90:9: 1) a krystalizuje z acetonu. Tímto způsobem sc získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (0.78 g.
82.3%).
'H NMR (DMSO-d,,): δ 6.52 - 6,37 (m, 2H), 6.03 (d, J » 10,3 Hz. IH), 5,78 (dd, J - 10.3 Hz. .1 = 4,6 Hz. IH). 4,43 (s. IH), 4,09 (s, IH), 3,90 (d, J= 16 Hz. IH), 3,71 (d. .1= 16 Hz, lil), 3,25 - 2.92 (m. 2H). 2,24 - 2.90 (m. 2H). 2.39 (d, J = 14 Hz. 2H):
l> c NMR (DMSO-d,,): δ 145,6 (s), 140.4 (s). 133,0 (s), 132,3 (s). 127,7 (d), 127,6 (d), 119.6 (d).
114,8 (d), 86,5 (d), 60.1 (d), 53,1 (t), 48,3 (s), 46,6 (t), 40,2 (t). 30,8 (l)
Příklad 132 (4aS,6R.8aS) 4a,5.9JO. 11J2-hexahydro-3-methyl-óH-benzofuroÍ3a,3,2ef][2jbenzazepin-6~ol (SPH 1487)
CHS CH3
C17H1sF3NOeS c16h1sno2
405.4 g/mol 271.36 g/mol (4aS,6R,8a$) 4a,5,9.1 OJ l J 2-hexahydro-3-trifhiormethyIsulfonyloxy-6H-benzofuro[3aJ,2ef|25 |2]benzazepin-6-ol (200 mg, 0.49 mmol). tetramethylstannan (lOómg, 0,59 mmol), bczvodý chlorid litliný (62 mg. 1,47 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpalladium (28 mg, 0,025 mmol,
0,05 ekv.) se míchají v absolutním DMF (3 ml) 24 hodin při 100 °C. Rozdělí se mezi vodu (20 ml) a ethylester kyseliny octové (30 ml), extrahuje se, vodná fáze ethylesterem kyseliny octové (5 x 30 ml), promyjí se spojené organické fáze vodou (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a po odpaření rozpouštědla získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi (20 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (102 mg 77%).
MT-298 JOS 1711
C,7H2|NO2*0.25 ΗΌ
Vypočtené; C, 74,02; H, 7,86; N. 5.08 Nalezené: C, 73,77; H, 7,67; N, 5,04 'H NMR (CDCI,): δ 6,90 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6.46 (d, J = 7.0 Hz. III). 6,08 (d, J = 11.5 Hz, IH),
4o 6,00 (dd, J = 8,5 liz, J = 5.2 Hz, III), 4,54 (s, IH), 4,13 (s. IH), 4,11 (d, J = 16,5 Hz. III), 3,70 (d. J = 16,5 Hz, IH). 3,30 (t, J = 12.7 liz, IH), 3,08 (d, J = 12,7 Hz). 2,66 (dd. .1 = 15,2 Hz. J = 5.0 Hz. IH), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s. 3H), 2.17-2,00 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 13,3 Hz. .1 = 5.0 Hz. III):
- 163 Cí 300160 B6 15C NMR (CDCI.,)·· δ 156,4 (s), 135,3 (s), 131,6 (s). 130.1 (d). 127,7 (d). 127.6 (d), 122.0 (d),
119.8 (s). 88.1 (d). 62.7 (d). 61.3 (t). 54.2 (t). 48.5 (s). 42,4 (d). 33.9 (t). 30.4 (i). 15,3 (q).
Příklad 136
SPII-1146 TK 66/1 ίο (-)Cyklopropylmethylgalanthaminiumbromid
Příprava analogicky jako v Příkladech 90-99, T.t. 230 až 237 °C αι\> = 110° (C = 1,5 ve vodě)
Příklad 137
SPH-1149 HM 104 (-) (3-Mcthylbut 2-en-l-yl)-galanthaniiniumbromid
Příprava analogická jako v příkladech 90-99. T.t. 198 až 201 °C =-l 18,2° {1,5 ve vodě)
- 164 CZ 300160 B6
Příklad 138
SPI 1-1162 C12 13au
Ethylester kyseliny 3-((6R)-l-Broni-6-hydroxy· 3-methoxy-5,6,9,10 tetrahydro—4aH—[ 1 ]benzofuro|3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1(121 l)-yl)propanové
Příprava analogicky jako v Příkladu 143 doba reakce : 8 h, io Výtěžek : 80 % bezbarvé pěny
Stejný základní skelet jako v Příkladu 143. zde jsou uvedeny jen rozdílné signály:
'H-NMR (CDCI;) δ 4,13 (q. J ~ 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, 7.0 liz, 2H), 2,58 (t. J = 7.0 Hz, 211), 1,27 15 (t, J - 6 Hz. 3H);
' C-NMR (CDCI;) S 172,4 (s), 60.3 (t). 57,3 (t). 32,9 (f). 14,1 (q).
Příklad 139
SPH--1184 LCZ 225/1 (') (4-Bromfenyl)methylgalanthaminiuiiibromid hem i hydrát
Příprava analogicky jako v Příkladech 90-99.
vyp.: C 52,77, H 5,17, N 2,56, nat.: C 52,45, H 5,15, N 2,52
5(1
165 CZ 300160 Bó
Příklad 140
SPH-1191 LC/205 (-) (3-Chlorpropyl)-galanthaminiumbromid * 1,25 ICO
Příprava analogicky jako v Příkladech 90 99.
vvp.: C 51.40, II 6,36. N 3,00 io nak: C'51,08, H 6,07. N 2.92
Příklad 141 is SPH-1208 CB2 (6R>— 1 -Brom-6-hydroxy N1 -isopropyl-3-inethoxy--5,6,9,10-tetrahydro-4aH- [ 1 Jbenzofuro [3a,3,2ef][2Jbenzazvpin-l l( 12H) karboxamid
2(i Příprava analogicky jako v Příkladu 142. Výtěžek. 96 %;
'H-NMR (CHCI,) δ 6,87 (s. 711), 6.04 (dd, J - 16,0, 10,0 Hz, 211), 4.88 (d. J - 18,0 Hz. III), 4,61 (m, IH), 4,28 (d. J - 18,0, IH), 4,13 (b. 1 HJ, 3,90 (m, IH), 3,85 (s, 3H), .3.26 (t. ,1 -= 12,0 liz. IH), 2.67 (dd, J - 16,0, 3,0 Hz, III), 2,29 (d. J = 10.0 Hz, IH). 1.99 (m, 2H), 1.72 (d.
.1 = 17 Hz. IH). 1,12 (dd, J = 20,0: 5.0 Hz. 6H);
C-NMR (CDCIi) 8 156,0 (s), 146.5 (s), 144.9 (s), 133,8 (s), 128.6 (d). 128.2 (s). 127,5 (s),
125.8 (d). 115,1 (d), 112,3 (d). 88,5 (d). 61.6 (d). 56.1 (q), 50,3 (t). 49,1 (s). 45,2 (t), 42.7 (d). 36,6 (t). 29.6 (t). 23,4 (q), 23,0 (q).
Anal. (C2()H25BrN2O4 * 0,3 ΗΌ) vyp. C 54,26 H 5,83 N 6,33 nak C 54.28 H 5.79 N 6.14
- 166CZ 300160 Bó
Příklad 142
SPH-1209CB5 (6R>— 1 -Brom-6~hydroxy-3-methoxy- Ν' '-methyl- 5.6.9.10-ietrahvdro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepÍn-1 l(l2H)-thÍokarboxamid
Kulichanému roztoku bromnorgalanthaminu (0,2 g, 0,57 mmol) v toluenu (10 ml) se přikapal ío methylisothiokyanál (42,0 mg, 0.57 mmol) a 3 hodiny se zahříval pod refluxem.
Po odpaření se zbytek dal do 2N HCl (20 mí) a promyl se AcOEt (1 x 10 ml). Vodný roztok se upravil koncentrovaným roztokem amoniaku na hodnotu pil > 8,5 a extrahoval se AcOEt (3x10 ml). Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily se (Na2SO4) a odpařily, čímž se získal produkt ve formě bezbarvých krystalu s T.t. 183 až 185 °C (0.22 g. 99 %);
'H-NMR (CDCI-.) δ 7,35 (b. IH). 6.89 (ni. IH), 6,10 (m. 211), 5.50 (d. J = 12.0 Hz. IH). 5,11 (d, J= 12,0 Hz, IH), 4,69 (b. IH), 4.52 (d. J - 12.0 Hz, 111), 4,17 (b. 111). 3,85 (s. 311). 3.60 (t. J =
18,0 Hz. IH), 3,10 (d,J = 3,4 Hz, 3H), 2,72 (dd, J - 18,8:2,0 Hz. IH), 2.13 (m,2H), 1,79 (d. .1 =
12,0 Hz, IH):
C-NMR (CDCI.) δ 181,5 (s). 146.8 (s), 145,4 (s), 133.9 (s), 128,9 (d), 128,2 (s). 125,5 (d). 115.3 (d), 112,5 (d). 88,6 (d). 61.5 (d). 56.2 (q); 51.7 (t), 51,2 (t). 48.9 (s). 35.8 (t). 33.0 (q),
29.6 (t).
Anal, (C.sH.iBrNiOiS * 0.5 H,O) vyp. C 50,83 H 4.98 N 6.59 nal. C 50.73 H 5,02 N 6,63
Příklad 143
SPH-1210CB4
AŠ
3-((6R)-4-Broni-6-hydroxy-3-methoxy-5.6.9,10-tctrahydro-4aH (1 Jbenzofuro[3a,3,2ef][2Jbenzazepin-l 1(1211)-yl)propannitri I
- 167
C7, 300160 B6
K roztoku norgalanthaminu (200 mg. 0,57 mmol) v 50% EtOH (20 ml) se přidal akrylnítril (0,05 ml, 0,85 mmol) a chlorid vápenatý (200 mg. 1,80 mmol) a reakční směs se zahřívala 3 hodiny pod rcfluxem. Směs se zahustila, zbytek se dal do 2N HCI (50 ml) a promyl EtOAc (3 x 25 ml, organická fáze verwcrfcn). Vodný roztok se nastavil konc. ME na hodnotu pH > 8,5 s a extrahoval se methylenchlorídem (3 x 25 ml).
Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), sušily (Na?SO4) a odpařily a získal se produkt jako bezbarvá pěna 220 mg (95,7%).
'H NMR (CDCI,) 8 6,90 (s, lil), 6,04 (dd. JI - 16.0 Hz. Ja = 10.0 Hz, 2H). 4,60 (b. III). 4.38 (d. J = 16,0 Hz. IH). 4.12 (b. IH). 4,08 (d. J - 16.0 Hz. III). 3,83 (s, 311), 3,47 (i. J = 10.0 Hz, IH). 3.18 (d, J = 18,0 Hz. III). 2,80 (l. J = 10,0 Hz. 2H). 2,63 (m. 2H). 2,61 (m. III). 2,03 (m, 2H), l,60(d. J= 10.0 Hz, IH):
r’C-NMR (CDCI,) δ 145,6 (s), 144.5 (s). 134.1 (s). 128.4 (d). 127.1 (s). 126,1 (d). 118.6 (s).
115.8 (d). 114,3 (d), 88,7 (d). 61.7 (d). 56,1 (q); 54,9 (t), 52,0 (t). 48,9 (s). 47.2 (t), 33,3 (t), 29.7 (t), 16.8(1).
Anal. (C,„H2|BrN.,O,) chloridu sodného (200 ml), sušily (Na2SO}) a odpařily a získal se produkt jako bezbarvá pěna 220mg (95,7%).
'll-NMR (CDCI,) δ 6.90 (s. 111), 6,04 (dd, JI 16,0 Hz, Ja = 10,0 Hz, 2H). 4,60 (b, IH), 4,38 (d, J = 16,0, IH), 4,12 (b, 1H), 4,08 (d, J - 16,0 Hz, 1H). 3,83 (s. 3H), 3,47 (t. J = 10.0 Hz, 111),
3.18 (d, J= 18,0 Hz, IH), 2,80 (t, J- 10.0 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2.61 (m, IH), 2,03 (m, 2H), 1,60 (d,J = 10.0 Hz, IH);
1?,C-NMR (CDCE,) δ 145,6 (s), 144,5 (s). 134,1 (s), 128,4 (d), 127,1 (s). 126,1 (d), 118,6 (s),
115.8 (d). 114,3 (d), 88.7 (d), 61.7 (d). 56,1 (q), 54,9 (t). 52,0 (t), 48,9 (s), 47,2 (t), 33,3 (t), 29,7 (t), 16.8 (t).
Anal. (CiGEiBrNOA vvp. C 56,31 H 5.22 N 6.91 nal. C 56,53 H 5.44 N 6.64
Příklad 144
SPH-1227 [4aS-(4acx.6a,8aR*)] 4a,5.9,10,11,12 Hexahydro-3 methoxy-11 inethyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2jbenzazepin-6-amin Krok 1
[257,38]
168CZ 300160 B6
Roztok 300 mg (1.05 mmol) galanthaminu, 208 mg (1,20 mmol) diethylesteru kyseliny azadikarboxylové, 314 mg (1,20 mmol) trifenylfosfinu a 1,20 mmol ftlialimidu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Hned polom se tetrahydrofuran odstředí, zbytek se dá do 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, třikrát se promyje vždy 30 ml ethyleste5 rem kyseliny octové a koncentrovaným vodným amoniakem se nastaví bazické pH. Potom se roztok třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (NajSOj. filtrují sc a odpaří. Surový produkt se čistí pomocí FLC (15 g Silikagek nosné medium: CHCI; : MeOH = 97 : 3), 83 % bezbarvých krystalu s T.t.: 60 až 63 °C o
DC:CHCh:MeOH=9:1
Krok 2
C17HBNaO2 [286.38] i? K roztoku C 0,72 mmol eduktu v 5 ml absolutního methanolu ochlazeném na -5 °C se přikapává 146 mg (1,44 mmol) triethylaminu jakož i 162 mg (1.58 mmol) 34dimethylamino)propylaminu.
Hned potom se nechá reakční směs míchal při teplotě místnosti 24 hodin a odstředí se pak inethanol, triethylamin a 3-(dimethylamino)propylamin. Získaný surový produkt se čistí FLC (15 g
Silikagek nosné médium : CHCh : MeOH “ 9 : 1 s 0,5 % konc. vodného amoniaku), čímž se získají bezbarvé krystaly s T.t. 119 až 121 °C a optickou otáěivostí a[\() [c “ OJ, CHCh] = -264° jako produktu.
DC: CHCI;: MeOH = 9: 1 'HNMR (CDCL): 6 1.56 - 1,89, m, 2H; 2,78, m, 111; 3,02. m, 111; 3,24, m. IH: 3,48. m, lil; 2,32. s. IH; 3,83, s, lil; 3,63, d, 111:4.07. d, 111:4,62, b, 111:4.98. b. 1H; 5.74. d, IH; 6,11, d, 111:6.54, d, 1II; 6,64. d, IH.
Příklad 145
SPN-1273 CB99 (4aS,6R,8aS)-l l-Methyl-3-ťenoxy -5,6,9,1 OJ 1.12-hexahydro^laH-f 1 ]benzoťuro[3a.3.2-eíY [2]benzazepin-6 ol
- 169CZ 300160 B6
K roztoku 1.0 g (3,6 mmol) O-dimethylgalanthaminu v 50 ml dichlormethanu se přidaly 0,44 g (3,6 mmol) benzenborová kyselina. 2,5 ml (9 mmol) triethylaminu, 0,67 g, (3,6 mmol) acetátu meďnatého a 1 g molekulového síta (4A. rozmělněné). Reakění směs se míchala 44 hodin při teplotě místnosti.
Pevná látka se odfiltrovala. Filtrát se extrahoval dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogcnuhličitanu sodného. Vodná fáze sc extrahovala zpětné třikrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se sušily přes síran sodný a rozpouštědlo se oddestilovalo. Surový produkt (0,55 g, 43,7 % teorie) se čistil sloupcovou chromatografií (CHCI; : MeOH = 95 : 5).
Výtěžek: 0.3 g (23.8% teorie)
DC : CHCI;: CH.OI I ~ 9 : 1 CB 99:
'H-NMR (CDCI,): δ 7.29 (m. 2H). 7.04 (t. J - 7,2 Hz, IH). 6,89 (d, .1 - 8.7 Hz. 2H), 6.73 (dd, Jr 31.6 Hz, J; = 8.7 Hz, 2H). 6.03 (m. 2H).4,59(s. 111),4.51 (b. IH), 4,17 (d, J = 15,3 liz. IH), 3.77 (d. J ’ 15.3 Hz. IH), 3,3 (t, J - 13,0 Hz, IH), 3,10 (d. J - 14,5 Hz. IH), 2.53 m, IH). 2,43 (s.311). 2.15 (m. 111), 1,89(m. Ili). 1.62 (d.J= 13.8 IH);
C-NMR (CDCI,): δ 157,3 (s), 148,1 (s). 139.6 (s), 134,2 (s), 129,6 (2*d), 128.1 (d). 126.2 (d).
122.8 (d). 122.7 (d), 120,2 (d). 116,8 (d), 88,7 (d). 61,7 (d). 59.9 (t), 53,2 (t). 48,1 (s), 41,2 (q). 32.8(1). 29.7 (t).
Anal. (C,,H;,NO, * 0.2 CHCI·.) ’5 vyp. C 71,43 H 6,26 N 3.75 nal. C 71,43 H 6.61 N 3.84
Přiklad 146
SPH-1288 HM 112. DD 13 (6R)-3.6-Dihydro\y-N! '-isopropy 1-5,6.9.10 tetrahydro-4aH-[l]benzoturo[3a,3.2efJ[2Jbenzazepin-11( l2H)-karboxamid
K roztoku 1,6 mmol eduktu v 17 ml absolutního dichlormethanu se pomalu přikapával pod argonem při -5 °C roztok 0,42 ml (4.3 mmol) bromidu boritého ve 4 ml absolutního dichlormethanu. Po 3 hodinách míchaní při -5 až 0°C se reakění směs doplnila 20 ml vody a hydrogenuhliěitanem sodným. Vodná Rize se extrahovala čtyřikrát vždy 15 ml n-butanolu a rozpouštědlo sc •w oddestilovalo. Zbytek sc čistil sloupcovou chromatografií (LM : CHCI; : CFfiOH = 97 : 3) a při 50 °C/50 mbar se sušil.
'H-NMR (CDCh) δ 6.57 (dd. J, =18,7 Hz, J2 - 8,0 Hz, 2H). 5,94 (dd, J, - 21,4 Hz, .12 = 10,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, ,fi - 10,6 Hz, J2 = 6.0 Hz, IH), 4,36 (m, 3H), 3,85 (m. 111), 3,33 (t, J = 12,1 Hz.
- 170CZ 300160 B6
III). 2.93 (m. IH), 2.25 (m. IH). 1.87 (m, 2H), 1,24 (rn, IH). 1,06 (dd. T = 21,3 Hz. L = 6,5 Hz. 6H);
bC-NMR (CDCE) δ 156,7 (s). 146,5 (s). 141,0 (s). 131,5 (s), 130,1 (s), 128.1 (d), 127.1 (d). s 120.1 (d). 115,5 (d), 88,2 (d), 51,6 (t). 48,0 (s), 45,9 (t). 42.8 (d). 42,0 (d). 36.8 (t), 34,2 (t), 23.5 (q), 23,1 (q).
Anal. (CiJ^NA * 0.8 CHCl·,)(JOS 1622). vyp. C 54,0 H 5,68 N 6,37 ío nal, C 54,08 H 5.61 N 6,33
Příklad 147
SPH-1302 UM 203
1, l-Dimethylethylester kyseliny (4aa,óp.8aR*)-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy- 3-niethoxy61 l-benzoturo[3a.3,2-efJl2]bcnzazepin-l 1(12H)-karboxylové (8d)
K roztoku 12,0 g směsi norgalanthaminu a galanthaminu v poměru 94 ; 6 (odpovídá 41,3 mmol norgalanthaminu) a 7,10 g (70,2 mmol) triethylaminu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se příkapával po dobu 30 min roztok 9,00 g (41.30 mmol) di-/w-butylester kyseliny pyrouliličité ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Po 10 min se chlazení ledem odstranilo a 16 hodin při teplotě místnosti se míchalo. Pak se organické rozpouštědlo odpařilo, zbytek se dal do ethylesteru kyseliny octové, třikrát se promyl vždy 150 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. třikrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se sušilo nad síranem sodným, odpařilo se a surový produkt se čistil pomocí MPLC; nosné médium : Chloroform : Methanol 99 ; I -> 90 : 10. Získalo se 11,2 g bílé pěny HM 203 (73 % teorie)
DC : CHCE : MeOH/Nl h 9 : 1 'H NMR (CDCI.·,. 200 MHz); 1,35 - 1,45 (m. 9H), 1,75 (m, IH), 1,97 (m, IH). 2,05 (ni. IH), 2.40 (m. IH). 2.69 (b. IH). 3,30 (b, III), 3,85 (OCII-,, s, 3H). 4.08 - 4.17 (m, 3H). 4,60 (b. IH), ,3 5.97 - 6,06 (m, 2H), 6,70 - 6,78 (ni, 2H) Anal. (C3|H,7NO, * 0,4 MeOH) vyp. C 66,54 II 7.46 N 3,63 nal. C 66.59 H 7.59 N 3,47
- 171 CZ 300160 B6
Příklad 149
SPH-1339 HM 264-1 (4aS,6R„8aS)-! 1-propy l-3-methoxy 5,6,9,10.11,12-hexahydro 4alI-[ 1 Jbenzofuro[3a,3,2ef][2Jbenzazepin-6-ol
Metoda 1 to
Roztok 250 mg (0,92 mmol) (-Hiorgalanthaminu a 160 mg (2,76 mmol) propanalu ve 20 ml absolutního acetonítrilu se po částech mísí se 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Hned potom se přidá po částech ještě jednou 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se míchá dalších 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla následovalo zpracování podle předpisu A1.
Další čištění se realizovalo pomocí MPI.C (nosné médium : Chloroform : Methanol/NH; = 95 : 5). Získalo se 200 mg (70 % teorie) 1IM 264.
io DC : CHCE : MeOH/NH; 9 ; ]
Metoda 2
Roztok 200 mg (0.73 mmol) (-j-norgalanthaminu a 120 mg (1,46 mmol) aeetátu sodného ve 25 12 ml vody. 4 ml absolutního ethanolu a 0,62 ml ledové kyseliny octové se ochladil na 0 °C, smísil se s 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 5 min se míchal. Hned potom se po lOmg částech přidalo 138 mg (3.65 mmol) borohydridu sodného. Po 20 min se přidaly 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 138 mg (3.65 mmol) borohydridu sodného a 30 min se míchal.
Pak se reakční směs zpracovala způsobem popsaným v předpisu AI. Získalo se 210 mg (91 % teorie) HM 264.
DC : CHCE : MeOH/NH; 9 ; 1 'H-NMR (CDCl,, 200,13 MHz): 6 0,88 (t. J = 7,2 Hz, 3H), 1.6- 2.11 (m. 2H). 2.45 (sextet, .1 7.8. J - 4.6. J - 5,0 Hz. 2H), 2.68 (ddd. .1 = 15,7, J = 1,8, J= 1.8. IH), 3.18 (ddd, J- 14.9, J = 3,1, J = 3,1 llz. IH). 3,35 (ddd, J = 14,4, J = 2.2, J = 1,9, IH), 3,80 (d, .1 = 15,3 Hz. 111). 3,85 (s, 3H). 4,10 (d, 1 - 15,3 Hz. IH), 4,12 (b, IH), 4,60 (b, lil), 5,96 - 6.13 (ni, 211), 6.61 (d. J = 8.2. IH), 6.68 (d, J-8.2. IH):
C-NMR (CDCh, 50,32 MHz): δ I l,8 (q). 20,5 (t). 29,9 (t). 32,9 (t), 48,4 (s). 51,4 (t), 53.5 (t).
55,8 (q), 57.7 (1), 62,0 (d), 88,6 (d), 111,1 (d), 121,9 (d). 127,0 (d). 127.4 (d). 129,6 (s), 133,1 (s), 143.9 (s). 145.7 (s)
- 172 CZ 300160 Bó
Příklad 150
SPH-1340 HM 265-1 š
N-Dimethyl-N-propargyl-galanthamin
Roztok 0.50 g (1.83 mmol) (-)dimethylgalanthaminu. 0,51 g (3,66 mmol) uhličitanu draselného io a 0.55 g (3.66 mmol) jodidu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se smísil s 2,20 mmol reagcns a 6 hodin se zahříval na 70 až 80 °C. Pak se rozpouštědlo odpařilo.
Zbytek se dal do 50 až 100 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se promyl vždy 40 až 70 ml ethytesteru kyseliny octové. Hned potom se nastavilo konc. Vodným amoniakem bazické pH a třikrát sc extrahovalo vždy 40 až 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyly dvakrát vždy 40 až 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušily se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo. Další čištění následovalo pomocí MPLC (nosné médium : C hloroform : Methanol/NH; = 95 : 5). Výtěžek : 0.26 g (46 % teorie) bezbarvého oleje
DC : CHCI;: MeOH/NH; 9 : 1 'H NMR (CDCl,, 200,3 MHz): δ 1,53 (ddd. J = 13,8, J = 3.7. J = 2.1 IH). 1,89 - 2,09 (m. 4H),
2.27 (t, J = 2.3. 211). 2.65 (ddd. .1 = 15,8, J - 1,6. J = 1,6. 111), 3,15 - 3,43 (m. 2H), 3.79 (d, .1 = 15.0 Hz. IH), 3,85 (s. 3H). 4.11 (d.J = 15.0 Hz, 111).4,13 (b. 111).4.58 (b. IH). 5.91 - 6,09 (m.
211). 6.63 ( b. 211):
l?C NMR (CDCl-,, 50,32 MHz): 8 29,9 (t). 34.5 (t), 44,2 (l). 48,0 (s). 51.5 (l). 55,8 (q), 58,2 (t). 61,9(d). 72.8(s). 79,4 (d), 88,6(d), 111.3 (d). 122,0(d), 126,8 (d). I27.6(d), 128.7(s). 132.9(s). 144,1 (s). 145.8 (s)
Příklad 151 SPH-1357 ME 8
Příprava analogicky jako v Příkladu 6/Stupeň 3, avšak za použití 244-brombutyl)-5-melhoxy35 indan-1 -onu, bezbarvá pěna 'll-NMR (ppm, CDCl-,): 8 7,65 (d. J - 8.1 Hz. IH). 6.87 (d. J = 7,7 Hz, 2H). 6.62 (dd, J, 12.9 liz. J, - 8.4 liz, 2H). 6,04 (m. 2H). 4.60 (b, I H), 4.14 (m. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.83 (s, 3H).
-173CZ 300160 B6
3.81 (ni, IH). 3.61 (d, J = 6,24 Hz, IH), 3.25 (m. 2H). 2,88 (d. J - 15.1. 5H), 2,52 (b. IH). 2,07 (m.3H). ].93(m, 111). 1,64- 1.48(m.4H);
'C-NMR (ppm. CDCl·,): 207.0 (s). 165.3 (s). 162.5 (s), 156,6 (s). 145.8 (s), 144,1 (s). 133,1 (s), s 129,5 (s). 127.6 (d). 126,9 (d). 122.0 (d). 115.2 (d), 111.2 (d), 109.6 (d). 88,7 (d), 62,0 (t), 57,6 (t), 55,9 (q), 55,8 (q). 51.5 (t). 48.4 (d). 47,6 (d), 32,8 (t). 31.5 (t). 29,9 (t), 29.6 (t), 27,4 (t),
25.1 (t).
io Příklad 155
SPH-1377 BK 34- 2
2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11.12-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-bcnzofuro15 [3a,3,2eí][2]benzazepin-11 -yl]butyl]-5-methoxyindan-l-on, fumarát
Příprava z Příkladu 151 analog Příkladu 7/Příprava fumarátu.
T.t.: 107 až 110 °C C.^H^NO. 5/4 C,H4C)4 1 1TO 20 Vypočtené C. 64,07 H. 6,44 N. 2,11
Nalezené C, 64,26 H. 6.41 N, 2,23 'H NMR (ppm, CDCh): δ 7,56 (d, J - 10 Hz, IH), 7,10 (s, lil). 6,98 (d. .1 = 10 Hz, IH), 6,80 (ni, 2H). 6.63 (s. 2H). 6.13 (d, J - 12.0 Hz, IH), 5,89 (m. IH), 4,61 (s, IH). 4.50 (d. J = 8.0 Hz.
IH), 4,07 (b, 2H), 3,88 (s, 311), 3,72 (s, 311), 3,52 (t, J = 12 Hz, IH), 3,31 (m, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,30 (d, J = 12 Hz, IH), 2,07 (ni. 2H), 1,74 (m,4H), 1,38 (m, 3H);
‘•'C-NMR (ppm, CDCl·,): 206.3 (s), 166.9 (s), 165.3 (s), 157.2 (s). 146,3 (s). 144.6 (s). 133,1 (d). 129,7 (s), 129,4 (s), 126.4 (d). 125,1 (d). 122,5 (d). 115,8 (d). 112.7 (d), 110,3 (d), 86,8 (d), 65,3 (t), 60,0 (t), 56.1 (q), 55.8 (q), 51,1 (t). 47.5 (d). 46,9 (d). 32,5 (t), 32,5 (t), 31.9 (t), 31,2 (t), 30,8 (l), 24,9(t), 24,2 (t).
-174CZ 300160 B6
Příklad 157
SPH-1515
A1 ly lester kyseliny (4aS.6R,8aS)-3,6-Dihydroxy-5.6.9.10-tetrahydro 4aH-[ 1 Jbenzofuro[3a.3,2-ef][2]benzazepin-l 1(1211)-yl)karboxyiové (MI.-7)
OH
K suspenzi 0,788 g (0.552 g, 2,13 mmol) norsanguinin (HPLC-čistota 70 %) a 10 ml absolutního dichlormethanu se vstřikovaly pod inertní atmosférou pomocí stříkačky přes Septum 2,11 ml (1,5,38 g, 19.3 mmol) triethylaminu a 0,81 ml (0,693 g. 6,384 mmol) trimethylsilyIchloridu, a suspenze se míchala tři hodiny při teplotě místnosti. Během toho vypadla vločkovitá sraženina. Pak se za chlazení ledovou lázní přidával allylester kyseliny chlormravenčí 0,34 ml (0.385g, 3,192 mmol) (cxothermní). Reakční směs se po dobu 2 hodin za míchání ohřívá na teplotu míst15 nosti, přičemž ledová lázeň pomalu tála. Reakce se zastaví přídavkem 13 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, a fáze se oddělí. Organické fáze sc promyjí čtyřikrát 10 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a jednou roztokem chloridu sodného, spojené vodné fáze se zpětně extrahují jednou 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a filtrují sc. Po od destilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se surový produkt (HPLC-čistota 87,5 %) čistí pomocí
MPLC (50 g Silikagel· v = 285 nin, Chloroform/Methanol = 95/5). Po zahuštění a sušení za vysokého vakua se získá produkt jako žlutavý, vysoce viskózní olej. který při zahuštění krystalizuje z dichlormethanu. Výtěžek: 0,443 g (1.29 mmol. 61 %), bezbarvé krystalické pevné látky. (Mw = 343,4).
Df : Rf - 0,55 (Chloroform/Methanol = 9/1), 1 ,t.: 197 až 198 °C (dichlormcthan).
Ή-NMR (200.13 MHz, CDCI;. TMS) δ 7.66 (bs, 0,311), 6.52 - 6.76 (m. 2H), 5.95 (bs, 211), 5,72 - 5,90 (m, IH), 5.06-5,36 (ni, 211). 4,90 (d. J = 12.7 Hz, 0.5H) a 4.79 (d. J = 12,7 Hz. 0.5H). 4.51 (bs. 3H). 4,00-4,41 (m, 3H). 3.22 - 3.53 (m, lil). 3,13 (bs, 0,3H), 2.58 (bd. J - 13.4 Hz.
jo lil). 1.63-2.10(111, 3H);
C-NMR: (50.32 MHz, CDCI,. TMS). ó 155,4 a 155,2 (s), 145,4 (s), 140.6 (s). 132.7 a 132.6 (d), 131,9a 131,7 (s), 128.3 (s). 127.1 (d). 127,0 (d), Ι2Ι.6ί» 121,1 (d), 117.4 a 116.8 (t). 115,8 a 115.7 (d). 87,7 (d), 66.1 a 65,9 (i), 61,8 (d), 51,9 a 51,5 (t). 48.4 (s). 45,9 a 45.4 (t). 37,0 a 36,0 (0.29,5(1).
- 175 CZ 300160 B6
Schéma k Příkladům 158 a 159
- 176CZ 300160 Bó
Příklad 158
SPH 1522 (4aS.6R.8aS)-N' ‘-(N-Zerc-Buloxykarbonyl- 6 -aminohexyl)-6-hydroxy-3-niethoxy-5.6,9,l0tetrahydro—4aH-[l]benzofuro[3a,3.2-ef]f2]benzazepin-l 1( 12H)karbo.\amid (CK 52 6)
HO.
0.600g (0,426 mmol) N-/m'-butoxvkarbonylnorgalanthainin 6 yloxy-1.5-dioxopentyloxymethyl Merrifíeld pryskyřice bobtnají (namáčejí) v oboustranně uzavřené 10-inl-polyethylenové io ťritě 30 min v dostatečném (množství) dichlormethanu a analogicky jako v předpisu pro odstranění ochranných skupin (Entschiitzungsvorschrift) pro i mobil izací N-/ívy-butoxy karbony inorgalanthaminu (Příklad 147) se demaskuje a promyje (právě 6 ml rozpouštědla). Hned potom se přemění pryskyřice analogicky k výše uvedenému předpisu s 730 μΐ (0,551 g, 4,260 mmol) ethyldiisopropy lamí nu a 0,3 79g (1,278 mmol) trifosgenu v 6 ml absolutního dichlormethanu. Po pro15 mytí a sušení pryskyřice za vakua přes noc se získá 0,653 g N-chlorkarbonylnorgalanthamin-6yloxy-1.5 dioxopentyfoxymethyl-Merrifieldově pryskyřice. Po bobtnání (namáčení) pryskyřice (0,103 g, 0,065 mmol) a filtrování se suspenduje v roztoku 0,164 g (0,650 mmol) N-fcrc-butoxykarbonyl-],ó-diaminohexanhydrochloridu, 222 μΐ (0,168 g, 1,300 mmol) ethyldiisopropylaminu. 0,053 μΙ (0,051 g, 0,650 mmol) pyridinu a 2,0 ml dimethylformamidu (Aby se rozpustil hydro20 chlorid, roztok se předtím zahřívá).
Hned potom se suspenze při teplotě místnosti 5,5 hodin protřepává. Pryskyřice se třikrát promyje dímethyl formani idem (2 min, I ml) a šestkrát d i ehlormel haněni (2 min, 1 ml). Po vysušení za vakua se pryskyřice protřepává ve 2 ml tetrahydrofuranu 30 min a po filtraci se smísí s 0,059 g
2? (0,018 g, 0,325 mmol) 30% roztokem elhanolátu sodného-methanoki a 1.5 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1). Po 9,5 hodinách třepání při teplotě místnosti se roztok zfiltruje, a pryskyřice se extrahuje třikrát 1,5 ml dichlormethanu/methanolu (1/1) a třikrát 1,5 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se neutralizují methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlormethanu, promyjí se jednou 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 15 ml nasyceného roztoku chlori50 du sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí se rotačním odpařovákem za sníženého tlaku. Surový produkt (0,051 g) se dělí sloupcovou chromatografií (5 g Silikagel, Chloroform/Metlianol = 50/1).
Po zahuštění se získá bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,030 g (0,058 mmol. 89 %). bezbarvý olej (Mw = 517,7) DC Rf 0.47 (Chloroform/Melhanol = 9/1) 'H-NMR (200,13 MHz, CDCI,. TMS) δ 6.73 (d, J = 8,1 Hz, lil), 6,66 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.90 ίο 6,07 (m. 2H), 4.23 - 4,70 (m, 511). 4.13 (bs, IH), 3,82 (s, 3H), 3.35 (t. J = 13.5 Hz, 1,0 Hz). 2,96- 3,20 (m. 4H). 2.67 (bd. J = 15,7 Hz, 111). 1,65 -2,10 (m. 3H). 1,42 (s, 9H), 1,06- 1,40 (m. 8H) l'C-NMR: (50.32 MHz. CDCI.,, TMS) δ 157.2, 156,0, 147.0, 144,7, 132,5, 129.2, 128.1, 126,5,
120.2, 111,2.88,4.61,9,55,9,51,7,48,5,45,7.42,1,40.5,39,3,36,6,30,0,29,7,28,4,26,1,23,5
-177CZ. 300160 B6
HPLC : tře, = 17,8 min. 98.7 % (Merck Purospher-kolona.4.0 mm x 125 mm. RPlSc. 5,0 pm, 1 ml/min, 285 nm. Acetonitri 1/20 mM CH3CCO2H v H2O (20/80 na 5 min, 20/80 c 60/40 do 12 min, 60/40 na 5 min. v/v)
Příklad 159
N-/cTe-Butyloxykarbonylglycin-[4-f(4aS,6R.8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5.6,9.10-tetrahydro-4aH[ I ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1( 1211) y 11 3 a/a 4-oxobutyl]amid ιο (CK-58-2)
0,199 g (0,102 mmol) norgaIanthamin-6-yloxy-l ,5- dioxopentyloxymethyl Merrifieldovy pryskyřice se bobtnají (namáčejí) v oboustranně uzavřené 5-mI-polyethylenovc ťritě 30 min ve 2 ml dichlormethanu a po filtrování se suspenduje v roztoku 120 μΙ (0,091 g. 0,700 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1.5 ml dichlormethanu. Hned polom se suspenze smísí s roztokem 0,062 g (0,210 mmol) trifosgenu a 0.5 ml dichlormethanu ochlazeným na 0 °C a při teplotě místnosti se dvě hodiny protřcpává. Pryskyřice se promyje třikrát diehlor methanem (2 min. 2 ml) a třikrál dimethylformamidem (2 min. 2 ml). Následně se přidá roztok 47 μΐ (0,042 g, 0,700 mmol) ethylcndiaminu a 2,0 ml dimethylformaniidu a suspenze se protřepává při teplotě místnosti. Po třech hodinách se roztok zťiItrujc, a pryskyřice se promyje šestkrát 2 ml d imethy Iformamidu (2 min) (Kaiser-Test není využitelný. Beads ukazují hnědočervené zbarvení). Pryskyřice se smíchá s roztokem 0,037 g (0,210 mmol) N-BCC-Glycinu, 0,028 g (0,210 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 1 ml dimethylformaniidu a suspenze se protřepává 5 min. Hned potom se přidá 0,043 g (0,210 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpuštěného v 1 ml dichlormethanu.
Suspenze se protřepává tři hodiny při teplotě místnosti, filtruje se pryskyřice a promyje se třikrát dimethylformamidem (2 ml, 2 min) a šestkrát diehlormethanem (2 ml. 2 min). Po vysušení ve vakuu se získá 0,239 g pryskyřice, která se protřepává 30 min v tetrahydrofuranu a po f Itraei se smísí s roztokem (0,076 g (0,023 g, 0.63 mmol) 30% ethanolátu sodného-methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu/melhanolu (4/1).
Po 8.25 hodinách třepání se roztok odfiltruje, a pryskyřice se extrahuje třikrát 2 ml dichlormethanu/methanolu (l/l) a třikrát 2 ml dichlormethanu. Spojené fiItráty se neutralizují mcthanolíekou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlormethanu, promyjí se dvakrát 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí se za sníženého tlaku rotačním odpařovákem. Surový produkt (0,064 g) se dělí sloupcovou chromatografií (5 g silikagel, Chloroform/Metlianol = 25/1 D 15/1). Po zahuštění se získá bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,030 g (0,025 mmol, 0.048 mmol, 47 %). bezbarvého oleje (Mw = 516,6)
DC Rf = 0,38 (Chloroform/Methanol - 9/1) 'H-NMR (200,13 MHz, CDCh, TMS) δ 6,90 (bs, IH), 6,83 (d, J = 8,1 Hz. IH), 6,60 6,71 (m, 1H), 5,88 -6,08 (m. 2H), 5,39 (bs, 1Π), 5.19 (bs, IH). 4.50 4,70 (m. 2H), 4.04- 4,34 (m, 311), 3,82 (s, 3H). 3,70 (d. J = 6.1 Hz. 111), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, IH), 3,11 3,49 (m. 5Π). 2,68 (dj- 15,9 Hz, IH), 2,41 (d,J = TO,9 Hz, IH), 1,65 2,09 (m, 3H), 1,44 (s.9H)
-178CZ 300160 B6
HPLC : tRc, = 15,2 min, 82,3% (Merck Purospher-Sbule. 4.0 mm x 125 mm, RP 18e. 5.0 μηι, 1 ml/min, 285 nm, MeOH/H2O (5/95 pro 5 min, 5/95 o 100/0 v 15 min (konvex). 100/0 pro 10 min. v/v)
LC/MS : tRc, = 30,6 min, (Phenomenex Luna-kolona. 3,0 mm x 50 mm, RP-38, 3,0 m, 0,8rnl/min. Methanol/I LO (10/90 pro 2 min, 10/90 0 100/0 v 15 min, 100/0 pro 5 min, v/v) APCI-Pl-MS
517(17). 499 (5).461 (55), 443 (39),417 (100),399 (18).274 (43).256 (16)
Příklad 160
SPI 1-1524 15
Allylcster kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(l>enzoyloxy)-3-methoxy-5.6,9J0-tetraliydro-4aH [ 1 jbenzofuro[3a.3,2-ef][2]benzazepin-l 1 (12H) yl) karboxylové (CK-65-1)
0,075 g (0,210 mmol) N-allyloxykarbonylnorgalanlhaminu, 0,475 g (2.098 mmol) anhydrid kyseliny benzoové a 0.013 g (0,105 mmol) dimethylaminopyridinu se předloží do 2 ml dichlormetlianu a hned potom se smísí s 0,185 ml (0,136 g, 1,049 mmol) ethyldiisopropvlaminu. Po 13 hodinách se při teplotě místnosti přidá 5 ml nasyceného roztoku liydrogenuhlieítanu sodného. třikrát se extrahuje právě 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného, dvakrát 10 ml 2N kyseliny chloro25 vodíkové a dvakrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí se za sníženého tlaku rotačním odpařovákem. Zbytek se dvakrát tepelně extrahuje právě 10 ml petroletheru, a roztok se dekantuje. Zbytek (0,100 g) se čistí sloupcovou chromatograílí (10 g Silikagek nosné médium - Pctrolethcr/Ethylester kyseliny octové = 2/1).
3o Výtěžek: 0,066 g (0,080 mmol, 68 %), bezbarvé pěny (Mw - 461.5) DC Rf - 0,52 (Ethylester kyseliny octové/Petrolether - 2/1)
T.t.: 45 až 49 °C (Ethylester kyseliny oetové/Petrolether = 2/1)
IR : KBr v (cm 1) 2946 (m), 1708 (s). 1509 (m), 1483 (m). 1276 (s), 1108 (ni), 1056 (in), 714 (m) ‘ll-NMR: (200.13 MHz, CDCl,. IMS) 6 8.06 (d. J - 7,1 Hz, IH). 7,29-7.61 (m. 311), 6,59 6,84 (m. 2H). 6,28 (d, J - 10,3 Hz, 5H), 6,07 (dd, J = 5,0 Hz. J = 10,2 Hz. 1H), 5,76 5,99 (m,
111), 5,59 (t, .1 = 4.4 Hz, III), 5,09 - 5,35 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 15,7 I Iz. J = 22.0 I Iz, 1H), 4.05 4,70(m. 5H). 3,89 (s.3H). 3.29 -3.60 (m, 114),2.81 (bd, J = 16.1 Hz. IH), 1,74 - 2.25 (m, 3H);
''C-NMR: (50,32 MHz. CDCL, TMS)Ó 166,2 (s), 155,3 a 155.1 (s), 147.4 a 147,3 (s). 144.3 (s). 132.99 a 132,85 (d), 131,7 (d). 13 l,4 a 131,0 (s), 130,4 (s), 129,9 (d), 128,4 (d), 127,1 (d), 120.7 a 120,2 (d). 1 17,4 a 116,8(1), 111,4a 111,3 (d), 86 (d), 66,1 a 66.0 (t), 63.4 (d), 56,0 (q), 63,8 (d). 51.9 a 51.4 (t), 48.3 (s). 45,8 a 45.4 (t), 37.9 a 37.0 (t), 27,8 (t)
-179CZ 300160 B6
Schéma k Příkladům 161 a 162
Methode A eq 50¾. DCM. 0*C> 1 h ODER Methode B eq PbjP, 5.25 eq CCi4, RT, 35 h
óde/ eq N-Alloc-Norsafl, 3 eq Cs2CO3,1 eq n-Bu4NI, DMF 60’C, 24 b
180 CZ 300160 B6
Příklad 161
SPH-1525 (mobilizace allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroxy-5,6.9,10 tetrahydro-4aH-[IJbenzofuro[3a.3,2-cf|[2]benzazcpin-l 1(12HF yl)karboxylové na parahydroxymethylfenoxypolystyrenové pry skyřice (Wang-Harz)
io
Metoda A (CK-63-2)
0,257 g (0,244 mmol) Wang-Harz 1 (p-alkoxybenzyl alkohol-Resin, D-1250, Bachcm Feineheinikalien AG) se míchá pod atmosférou argonu ve 3 ml absolutního dichlormethanu 15 min. i? Hned potom se přikapává po dobu pěti minut při 0 °C 86 μΐ (0,141 g. 1.19 mmol) thionylchloridu. Suspenze se míchá při 0 °C jednu hodinu. Poté se převede pryskyřice do oboustranně uzavřené polyethylenové frity, promyje se pětkrát dichlormethanem (2 min, 2,5 ml), dvakrát methanolem (2 min, 2,5 ml), jednou dichlormethanem (2 min, 2.5 ml) a jednou diethyletherem (2 min, 2,5 ml). Pryskyřice se hned potom suší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Krok 1
0,2334 g takto připravené pryskyřice chlor-Wang, 0,232 g (0,713 mmol) uhličitanu česného, 0,088 g (0,238 mmol) tetra-n-butyiammoniumjodidu a 0,245 g (0,713 mmol) N-Alloc-Norsan25 guininu se za míchání suspendují ve 3 ml absolutního dimethylformamidu. Hned potom se suspenze 24 hodin při 60 °C .Po pěti hodinách se přidá 1 ml dimethylformamidu. aby se vypadlá sraženina suspendovala. Potom se pryskyřice převede do oboustranně uzavřené polyethylenové frity s roztokem dimethylťormamid/voda (2/1), promyje se dvakrát roztokem dimethylformamidu/vody (2/1. 2 min, 2,5 ml), dvakrát roztokem dimethylformamidu/vody (1/2, 2 min.
2,5 ml), dvakrát roztokem methanolu/vody (1/1. 2 min. 2.5 ml), dvakrát roztokem methanolu/vody (1/1, 2 min, 2,5 ml), dvakrát methanolem (2 min. 2.5 ml) a šestkrát dichlormethanem (2 min, 2,5 ml).
Metoda B (CK-63-1)
0,121 ml (0.192 g, 1,247 mmol) chloridu uhličitého se předloží do 2,0 ml absolutního dichlormethanu při 0 °C. Za míchání (KPG-míchadlo) se po dobu 15 minut při 0 °C přikapává 0.31 1 g (1.188 mmol) tri feny Ifosfinu, rozpuštěný v 1,0 ml absolutního dichlormethanu. Směs se míchá dalších 10 min při 0 °C a pak dalších 10 hodin při teplotě místnosti, dokud sc nedá prokázat ten40 kou vrstvou chromatografií žádný tri feny Ifosfin.
Následovně se přidá 0,2506 g (0,238 mmol) Wang-Harz 1 a 1,5 ml dichlormethanu, a suspenze se míchá (300 s1) dalších 35 hodin při teplotě místnosti. Zpracování chlorované Wangovy pryskyřice nastává analogicky jako v Metodě A. Po vysušení sc získá 0,2403 g chlor-Wang pryskyřice, která se podrobí reakci jako ve výše uvedeném kroku 1 se stejnými množstvími látek uhličitanu česného, tetra-n-butylainoniumjodidu a N-Alloc-Norsanguininu.
- 181 CZ 300160 B6
Příklad 162
SPH-1526
Stanovení množství, allylesleru kyseliny (4aS,6R.8aS)-6-(benzoyloxy)-3-hydroxy-5.6.9,l0tetrahydro—4aH-[l Jbenzofuro[3a.3.2-eť][2]benzazepin-l 1(12H)-yl)karboxylové
1.1.1. Krok 1 (CK-63-2)
Ke stanovení množství a k důkazu, že N-Alloe -norsanguinin se váže přes fenolickou funkci na pryskyřici, pryskyřice získaná metodou A krokem 1 se postupně mísí s. roztokem sestávajícím z 0,537 g (2.375 mmol) anhydridu kyseliny benzoové a 2 ml dichlormethanu a s roztokem sestávajícím z 0,015 g (0.119 mmol) dimethylaminopyridinu, 0.203 ml (0,154 g. 1.188 mmol) ethyldi15 isopropylaminu a 0,5 ml dichlormethanu. Hned potom se suspenze protřcpává při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se pryskyřice odfiltruje, promyje šestkrát právě 2,5 ml dichlormethanu (2 min) a jednou 2,5 ml diethyletheru (2 min) a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Získá se 0,3085 g substituované pryskyřice, která se suspenduje v absolutním dichlormethanu 15 minul a hned potom se dobře filtruje.
?n
Krok 2
K odštěpení se pryskyřice smísí s 2.5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny/dichlonnethanu (15/85), 30 minut při teplotě místnosti protřcpává, filtruje a ještě jednou protřepává s 2.5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny/dichlormethanu (15/85), filtruje se a nakonec se extrahuje čtyřikrát právě 2,5 ml dichlormethanu. Spojené filtráty popř. extrakty se doplní 10 ml aqua dest. a hydrogenuhličitanem sodným se nastaví pH na hodnotu 6. Fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje třikrát 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují. Čištění surového .to produktu (0,078 g) nastává sloupcovou chromatografií (10 g Silikagcl, Fthylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,078 g bezbarvé pěny, která je podle HPLC-analýzy 95 % čistá. Bezbarvou pěnu lze čistit kryslalizaeí z diethyletheru při -22 °C (box s ledem v lednici),
Výtěžek: 0.059 g (0,056. 0,0125 mmol, tím se vypočítá množství 0,41 niinl/g, 61 % teoretického maximálního množství 0,67 mmol/g = 0,95 mrnol/g/ (1 g + 1 g * 0,95 mol/g * (447,5 g/mol18 g/mol/1000). bezbarvé pěny (Mw = 447,5)
DC : Rr -0,29 (Ethylcster kyseliny octové/Petrolether = 1/1)
T.t.: 158 až 159 °C (Diethylether) 'H-NMR: (200,13 MHz, d6 DMSO) δ 7,99 (d, J = 6.5 Hz. 2H). 7.38 7.71 (m, 311), 6.39-6.63 (ni, 3H). 5,73-6.17(m, 211). 5,47 (t. J - 4,3 Hz, IH). 5.04 - 5,33 (m, 211), 4.00 -4,72 (m, 6H). 2.60- 2,89 (m, IH), 2,55 (bd. J = 18,6 Hz, 114)2,25 (bd, .1 - 15.7 Hz. IH). 1.70- l.93(m, 2H) l?C -NMR: (50,32 MHz, df-DMSO) Ó 165,4 (s). 154,6 a 154,4 (s). 146,3 (s), 141,3 (s). 133.5 (d),
133.3 (d), 133,2 (d). 131.8 (d), 131,5 (s), 130.2 (s), 129,5 (d). 128,6 (d), 128,0 (s), 122,2 (d),
120.4 a 120,0 (d), 117,0 a 116,1 (t), 115,0 (d). 84,7 (d), 65,2 a 65,0 (t), 63,8 (d), 51,0 a 50,5 (t), 48.0 (s), 45.1 a 44.7 (t). 37,3 a 36.4 (t), 27.4 (t).
HPLC: tIct - 21.41 min. 95,1 % (Merck Purospher-kolona, 4,0 mm x 125 mm. RP-18e, 5 gm. 285 nm, ! ml/inin. Acetonitril/20 mM CfiCCCbH vHO (15/85 pro 5 min. 15/85 60/40 ve 12 min. 6/40 pro 5 tnin, v/v)
- 182 CZ 300160 B6 (CK-63-1)
Pryskyřice, která se získala metodou A a krokem I. analogicky jako v kroku 1 reaguje s anhydridem kyseliny benzoové, a po vysušení za vakua se získá 0,3004 g substituované pryskyřice.
? Odštěpení produktu a zpracování vodou nastává analogicky jako v kroku 2. Po zahuštění a vysušení ve vakuu se získá 0,070 g surového produktu, který' se čistí sloupcovou chromatografií (10 g Silikagel, Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0.051 g bezbarvé pěny, která je podle 1 IPLC-Analýzy čistá 93 %.
o Výtěžek: 0,051 g (0.047 g, 0,0106 mmol. takto vypočítané množství 0,35 mmol/g, 52 % teoretického maximálního množství 0.67 mmol/g = 0,95 mmol/g/ (I g + 1 g * 0,95 mol/g * (447.5 g/mol - 18 g/mol)/1000)), bezbarvé pěny (Mw = 447,5)
HPLC : t,ef = 21.41 min. 92.7% (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, KP-18e. 5 μηι.
285 um, 1 ml/min, Acetonitril/20 inM CECCCEH v EEO (15/85 pro 5 min, 15/85 60/40 ve min, 60/40 pro 5 min, v/v)
Příklad 163 a
Syntéza na pevné fázi/manuálně
- 183 CZ 300160 B6
Schéma k Příkladu 163
tóv 1 eq Gluiarsaureanhydrid, eq DIEA, DCM, RT, 10 h
eq N-BOC-Norga!, 3 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, 3 eq DIC, DCM,
KU3,
1) 3eq ClOOSu, 5 eq DIEA,
DCM, RT, 6 h
2) 3 eq N-BOC-Norgal, 5 eq DIEA, O.SeqDMAP, DCM, RT,24h
Tr A/DCM/AniSal (25/70/5), RT, 1.5 h
a) 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA. DMF, RT, 3 h
b) Pip/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min cj 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 0.5 h
d) Pip/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min
e) 3 eq TBTU, 3 eq fhMeO-C^-COjjH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 12 b
f) 0,5 M NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, Θ h
- 184 C.Z 300160 B6
Přiklad 163
Kroky 1-7 [mobilizace Hai<.6S,Xa[<H3-Metho\\-5,63Z 1 OJ l,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a.3.2ef|[2]benzazepin-6-ol na hydroxymethyl-polystyrenové pryskyřici {pryskyřice
Merrifíeld)
Metoda A (CK-41-1)
Krokv 1-2 a 5 7
5,000 g (5,2 mmol) Pryskyřice hydroxymethyl-Merrifleld (hydroxyinethyl-rcsin, D-1160, Bachem Fei uchem ikalien AG) se míchá v reaktoru se třemi hrdly a s fritou na patě a KPGmíchadlem v 60 ml dichlormethanu jednu hodinu (300 s '). Po filtraci se suspenze smísí s roztokem 2.373 g (20.8 mmol) anhydridu kyseliny glutarové, 4.45 ml (3,362 g, 26,0 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 30 ml absolutního dichlormethanu. Suspenze se míchá při teplotě místnosti 10 hodin, filtruje se, promyje se jednou 50 ml dichlormethanu, jednou 50 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu. Pryskyřice sc hned potom suší ve vakuu.
4.385 g takto připravené pryskyřice 4-karboxy 1 --oxobut-l-yloxyniethyl-Merrifield se suspen20 dují 30 minut v 50 ml absolutního dichlormethanu za míchání a filtrují se. Hned potom se přidají
4,569 g (12.23 mmol) N-/erc-butoxykarbonylnorgalanthaminu a 0.249 g (2,04 mmol) dimethylaminopyridinu, oba rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu. a 2.10 ml (1,582 g. 12,23 mmol) ethyldiisopropylaminu, rozpuštěný v 5 ml dichlormethanu. /a míchání se přikapává roztok 1,89 ml (1,544 g, 12.23 mmol) diisopropylkarbodiimidu a 5 ml dichlormethanu po dobu 5 min při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se pryskyřice odfiltruje, promyje 40 ml methanolu a 11 liruje se. Pak se pryskyřice šestkrát promyje 40 ml dichlormethanu (5 min) a ve vakuu se suší.
Pryskyřice se smísí se 42 ml absolutního dichlormethanu a 3 ml anisolu a 30 minut se míchá (150 s '). Hned potom se za míchání (300 s l) přidává 15 ml trifluoroctové kyseliny po dobu
15 minut. Hned potom se suspenze míchá (150 s'1) 60 minut, filtruje se a promyje se dichlormethancni (2 x 40 ml. 5 min), dichlormethanem/dimethylformamidem/triethylaminem (5/4/1) (3 x 40 ml, 5 min) a hned potom dichlormethancm (5 x 40 ml, 5 min). Po vysušení ve vakuu se získá 4.353 g pryskyřice.
Ke stanovení množství se suspenduje 0,2384 g pryskyřice ve 3 ml dimethylformarnidu v oboustranně uzavřené polyethylenové fritě. Po filtraci se pryskyřice protřepává v roztoku 177 μΐ (0,191 g, 1,875 mmol) anhydridu kyseliny octové, 180 μΙ (0,136 g. 1,050 mmol) ethyldiisopropylaminu a 2 ml dimethylformarnidu 9 hodin při teplotě místnosti. Po promytí d i met hyl formám idem (3 *2.5 ml, 2 min) a tetrahydrofuran/methanolem (4/1) (5x 2,5 ml. 2 min) nevykazuje
4i) pryskyřice při chloranilovém testu žádnou reakci. Suspenduje se polymer v 0.3M roztoku ethanolátu sodného v tetrahydrofuran/methanolu (4/1). Pryskyřice se 8 hodin protřepává při teplotě místnosti, filtruje se a extrahuje se methanol/di- chlormethanem (1/1, 3 x 2,5 ml) a dichlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují methanol i ckou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zředí asi 10 ml dichlormethanu. promyje se 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhIiči- 185CZ 300160 Bó tanu sodného. 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Čištění nastává sloupcovou chromatografií (10 g Silikagel. Diethylether/Ethanol - 100/15).
s Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,028 g žlutavé pěny, která podle HPLCanalýzy obsahuje 10 % jiných nečistot,
Výtěžek: 0,025 g (0.080 mmol. takto vypočítané množství 0,34 mmol/g. 45 % teoretického maximálního množství 0,75 mmol/g = 1,04 mmol/g/ (1 g ř 1 g * R04 niol/g * (387.4 g/molío 18 g/mol)/] 000)), žlutavé pěny (Mw - 315,4) DC : Rf - 0,29 (Diethylether/Ethanol _ 1OD/15)
IR : KBr v (cm ') 3551 (v), 3305 (bm). 2926 (m), 2864 (v), 1650 (m), 1615 (s), 1443 (m). 1257 (rn), 1070 (m) 'H-NMR : (200.13 MHz, CDCR, TMS) ó 6,54 - 6,89 (m, 2H), 5,79- 6.09 (m, 2H), 5.14 - 5,33 (m, 0.311), 4,32 -4.74 (m,3,3H), 4,12 (bs. 1H), 3.86 - 4,00 (m, 0,3H), 3.81 a 3.79 (s. 3H), 3.56 3.76 (m. 0.8H). 2.67 (bd. J = 15,9 Hz, 1H), 2.38 (bs. 0.7H). 2.06 (m, 3H). R62 - 2,00 (m. 3H),
UPEC : Rei - 13,9 min, 89,8% (Merck Purospher-kolona, 4,0 mm x 125 mm, RP-18c, 5 μιη,
285 nm, 1 ml/min. Acetonitril/20 mM CRCCO2II v H2O (05/95 pro 5 min. 05/95^60/40 v 10 min, 60/40 pro 10 min, v/v, pH 10)
Metoda B (CK-43-2)
2? Kroky 1 a 3-7
3,500 g (3,64 mmol) Pryskyřice hydroxymethyl-Merrifield (Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) analogicky jako v metodě popsané v Metodě A reaguje s 1,661 g (14,6 mmol) anhydridem kyseliny glutarové, 3,15 ml (2.378 g, 18.39 mmol) ethvldiisopropyllo aminu a 0,044 g (0.364 mmol) dimethylaminopyridinu ve 20 ml absolutního dichlormethanu.
Po promytí pryskyřice postupně roztokem 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) ethy Idiisopropylamtnu a 10 ml absolutního dichlormethanu a roztokem 1.34 ml (1.317 g. 10,92 mmol) pívalovIchloridu a se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Po promytí dichlormethanem (4 x 30 ml. 5 min), leirahydrofiiraném (30 ml. 5 min) a dichlormethanem (2 x 30 ml, 5 min) se pryskyřice postupně dá k 4.061 g (10,87 mmol) N-/erí-butoxykarbonyInorgalanlhaminu a 0,222 g (R82 mmol) dimethylainmopyridinu. obě rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu, a 3.15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) ethyldiisopropylaminu, rozpuštěnému v 15 ml dichlormethanu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se roztok zfiltruje a pryskyřice se smísí se 40 ml sušeného roztoku methanolu a dichlormethanu a 10 minut se míchá při teplotě místnosti. Po filtraci, šestinásobném promytí diehlor40 methanem a sušení ve vakuu se analogicky jako v metodě A pryskyřice promyje 40 mi trifluor octovou kyselinou/dichlormethanem/anisolem (25/70/5) a suší. Získá se 4,145 g žluté pryskyřice. Z toho reagovalo a čistilo se 0,2214 g pryskyřice ke stanovení množství analogicky jako v metodě. Získalo se 0.024 g žlutavé pěny. která podle HPLC -analýzy je čistá 90 %.
Výtěžek: 0,022 g (0,069 mmol. I o odpovídá množství 0,31 mmol/g, 41 % teoretického maximálního množství)
HPLC : trc, = 14,4 min. 89.0% (Merck Purospher-kolona, 4,0 mm x 125 mm, RP-l8e, 5 μιη 285 nm, 1 ml/min. Acetonitril/20 mM CRCCO4I vlkO (05/95 pro 5 min, 05/95-> 60/40 v 10 min. 60/40 pro 10 min. v/v, pH 10)
-186CZ 300160 B6
Příklad 163 kroky 8-13
SPH-1528
1.2 N-p-Methoxybenzoyl-fenylalanyl-fenylalanin-((4aS,6S,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy- 5,6,9.10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a.3.2 Eef][2]benzazepin· 11(12H)- yI)amid (CK-47-1)
in 0,245 g (0,076 mmol) N-/m'-Butoxykarbonyl norgaIanthamin-6-yloxy-l,5-dio\opentyloxymethyl-Merrifield pryskyřice se namáčí (bobtná) v oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové frilč dvakrát 15 minut vc 3 ml dimethylformamidu a po filtraci se suspenduje v roztoku 0.065 g (0,169 mmol) Fmoc-fenylalaninu a 0,062 g (0.169 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l. 1.3,3tetramethyluroniumletrafluorborát v 1 ml dimethylformamidu a 5 minut se protřepává při teplotě i? místnosti. Hned potom se přidá 58 μΙ (0,044 g, 0,338 mmol) cthyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu. Suspenze se protřepává při teplotě místnosti 3 hodiny. Pryskyřice se promyje šestkrát dimcthylformamidcm (1 min, 2,5 ml) a suspenduje se ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu dvě a deset minut při teplotě místnosti. Po šesti násobném promytí dimethylformamidem (I min, 2,5 ml) pryskyřice analogicky jako v prvním peptid kopu lačním kroku
2o reaguje s 0,065 g (0.169 mmol) Finoc-fcnylalaninem a 0,062 g (0,169 mmol) 2-(lH-bcnzotriazoí-l-yl)-l,].3.3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem v 1 ml dimethylformamidu a 58 μΙ (0,044 g. 0,338 mmol) cthyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu. promyje se roztokem dimethylformamidu, protřepává se ve 20% roztoku piperidin/dimethylťormamidu a opět se šestkrát promyje dimethylformamidein (1 min. 2,5 ml). Hned potom se přidají postupně roztoky
0,065 g (0.169 mmol) Fmoc-Phe-OH v 1 ml dimethylformamidu. 0,062 g (0,169 mmol) 2-( IHbcnzolriazol-l-yl) l.l.3.3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 1 ml di-methylformamidu a 58 μΐ (0.044 g, 0.338 mmol) cthyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu, a suspenze se protřepává 30 minut při teplotě místnosti. Kaiser-Test vykazuje úplnou přeměnu.
5o Hned potom se analogicky jako ve výše uvedené proceduře promyje, suspenduje v roztoku piperidin/dimethyl formamidu a opět se promyje dimcthylformamidcm. Po obnoveném postupném přidávání 0,026 g (0,169 mmol) p-methoxybenzoové kyseliny v 1 ml dimethylformamidu. 0,062 g (0,169 mmol) 2 -( i 11-ben/oinn/ol l yl) I,l,3,3-tctramethyluroniumtetrafluorborátu v 1 ml dimethylformamidu a 58 μΙ (0.044 g, 0.338 mmol) cthyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethyl55 formamidu se pryskyřice protřepává přes noc. neboť Kaiser-Test po 30 minutách na základě zeleno-modravého zbarvení nebyl jednoznačný.
Pryskyřice se filtruje, promyje se třikrál dimelhyl formám idem, pětkrát dichlormethanem a methanolem a hnr potom se suší ve vakuu Pryskyřice (0,251 g) se suspenduje 30 minut v THE. filtruje
-•ni se a suspenduje se v roztoku 0,250 g (1,39 mmol) 30% ethanolát sodný-melhanolu a 2,5 ml tetrahydrofuran/methanolu (4/1).
Po osmi hodinách sc roztok zfiltruje, a pryskyřice se extrahuje šestkrát 3 ml dichlormcthan/methanolu. Spojené filtráty se neutralizují 106 μΐ (0,158 g, 1,39 mmol) trifluoroctové kyseliny.
-187CZ όΙΗΗ&υ B6 koncentrují a dělí se preparativní tenko vrstvou chromatografií {Silikagel, Chloroform/Methanol 100/5). Frakce silíkagelu obsahující produkt se extrahuje chloroform/methanolcm (9/1). a spojené extrakty se ještě jednou Filtrují přes filtr (průměr pórů 0.2 μιη), zahustí se a ve vakuu se suší.
Výtěžek: 0.041 g (0,029 g, 0,041 mmol, 53 %). růžově zbarveného vosku (Mw - 701.8), Produkt obsahuje vedlejší produkt (0,06 g, 0,008 mmol, 10 %), zeje podle LC/MS diastereomer hlavního produktu.
DC Rf= 0,43 (Chloroform/Methanol = 20/1) io
HPLC1 : tlc, = 2,7 min, 70,4 % (Phenomenex Lung-kolona. 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μιη. 0.5 ml/min. 285 nm, Methanol/20 mM CI?CCO2H v K2O (30/70 v/v) LC/MS : tICI - 30.6 min. 73 %, (Phenomenex Luna kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 μηι, 0,5 ml/min, Methanol/1 FO (5/95 v/v pro 2 min, 5/95 0 40/60 v/v v 15 min. 40/60 v/v pro 5 min)
APC1-P1-MS
702 (56). 421 (100), 274 (6), 256 (L1)
APCI-NI MS
700 t|<ťt = 35,6 min, 8 %, (diastereomerní vedlejší produkt)
APC1-PI MS
702 (56). 421 (100), 274 (6), 256 (')
APCI-NI-MS
700
Příklady 163-167
Syntézy s přístrojem
N-p-karbo\yl-dipeptoyl-{(4aS,6R,8aS)-6-hydroxy -3 methoxy-5,6.9,10-tctrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2 Eef][2|benzazcpin-11( 12H)-yl)amid (CK-59 1)
0.300 g (0,102 mmol) Norgalanthamin-ó-yloxy-1,5-dioxopentyloxymethyl-MerriFeldovy pryskyřice se předloží v polyethylenovém reaktoru s Fritou syntézního přístroje (Syro 11 Multi55 Syn Tech) a smísí se s 3 ml absolutního dimethylformamidu. Po pětiminutovém stání sc suspenze 25 min při 23 °C v intervalech míchá. Všechny následující operace se provádějí při této teplotě. Polom se pryskyřice promyjí jednou 3 ml dimethylformamidu a směšují postupně s roztokem sestávajícím z 0,119 g (0,306 mmol) Fmoc-fenylalaninu popř. 0,1 17 g (0.306 mmol) N- FmocO-/m‘-butylscrinu a 1.5 ml dimethylformamidu a s roztokem 0.112 g (0,306 mmol) 2-(lH40 benzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetraniethyluroniumtetrafluorhorátu a 1 ml dimethylformamidu. Hned potom se pryskyřičná suspenze míchá 5 min. Poté se přidá 105 μΐ (0,079 g. 0.612 mmol) ethy Id i isopropy laminu v 0,5 ml dimethylformamidu. Suspenze se míchají 3 hodiny, odsávají se 2 min a směšují se s roztokem sestávajícím z 241 μΐ (0.260 g, 2.550 mmol) anhydridu kyseliny
- 188CZ 3<W16U B6 octové, 437 μΙ (0,330 g, 2,550 mmol) ethyldiisopropylaminu a 3 ml dimethylformamidu. Po patnáct im inu lovem míchání a dvouminutové filtraci sc pryskyřice promyjí šestkrát dimethylformamidem (3 ml, 2 min), ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu na právě šest a suspendují se 15 min popř. míchají. Po šestinásobném promytí dimethylformamidem (2 min. 3 ml) se pryskyřice analogicky přemění jako v prvním kroku peptidové kopulace s Fmoc-fenylalaninem popř. N-Fmoc-O-terc-butylserinem, nezreagované aminofunkce se maskují anhydridem kyseliny octové a 20% roztokem piperidin-dimethylformamidu se odštěpí Fmoc-ocbranná skupina. Hned potom se promývá analogicky jako ve výše popsané proceduře, směšuje se s roztoky sestávajícími z 0.047 g (0.306 mmol) p methoxybenzoové kyseliny popř. 0,038 g (0,306 mmol) kyselo líny i zon i kot i nové ve 2,5 ml dimethylformamidu a 5 min se míchá. Pak se přidají roztoky 48 μΐ (0,039 g, 0,306 mmol) isopropylkarbodiimidu 241 μΐ a 0,5 ml 1,2-dich loret hanu. Míchá se 3 hodiny. Pryskyřice se filtrují (2 min), promyjí se třikrát dimethylformamidem (2 min, 3 ml). Šestkrát dichlormethanem (2 min, 3 ml), 10 min při 40 °C se dosucha odsávají a hned potom se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Kaiser-Test je u všech pryskyřic (0,250 až 0,377 g) negativní.
Pryskyřice, které obsahují O-Zere-butyl-ochranný serinový zbytek, se směšují postupně s 1 ml dichlormethanu, 0,125 ml fenolu, 0,125 ml anisolu a 3.75 ml trifiuoroetové kyseliny a 3 hodiny při teplotě místnosti se míchají. Pak se roztoky odfiltrují, a pryskyřice se promyjí třikrát dichlormethanem (2 min, 3 ml), třikrát dichlormethanem/ethyldiisopropylamincrn (95/5. 2 min, 3 ml),
2o třikrát dichlormethanem (2 min, 3 ml) a třikrát tctrahydrofuranem (2 min. 3 ml) a za sníženého tlaku se suší.
Pryskyřice se přenesou do oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové frity, 30 min v ΤΠΓ se suspendují. filtrují se a suspendují se v roztoku 0,092 g (0.028 g. 0,510 mmol) 30% roztoku ethano25 látu sodného-methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1).
Po šesti hodinách se roztok odfiltruje, a pryskyřice sc extrahuje pětkrát 3 ml tetrahydrofiiranu/methanolu (4/1). Spojené filtráty se neutralizují Dowexem 50W (na špičku špachtle) a NaHCO; (na špičku špachtle). Suspenze se filtrují přes cel lit. ce Hitový filtr se dvakrát proinyje 5 ml dichlormethanu. Filtráty se koncentrují a čistí preparativní tenkou vrstvou chromatografií (nosné médium: Chloroform/Methanol = (10/1) pro CK^I9-1 -1PP-3, CK-59-MPP 1. CK-59-1PP-2. CK-59-AePP-3, Chloroform/Methanol = (4/1) pro C'K 59- 1PP—4 a Chloroform/Methanol = (6/1) pro CK-59-MPP-5). Frakce silikagelu obsahující produkt se extrahují chloroformem/methanolem (9/1) a filtrují se. Zahuštěné extrakty se ještě jednou filtrují přes filtr (průměr pórů
0.2 μηι), dále se zahustí a suší se ve vakuu.
HPLC Phenomenex Synergi Polar-RP-kolona, 4,6 mm x 150 mm, 4,0 μηι, 1,0 ml/min, Methanol/20 mM CI;CCO2H v 1LO (20/80 pro 5 min, 20/80 a 80/20 v 20 min, 80/20 pro 10 min, v/v) LC/MS Phenomenex Luna-kolona, 3,0 mm x 50 mm. RP-18. 3,0 μηι, 0,8 ml/min, Methanol/H2() io (10/90 pro 2 min, 10/90 a 100/0 v 15 min, 100/0 pro 5 min, v/v)
-189CZ 300160 B6
Výsledky
- | Pří klát SPH-číslo Aminokys j 1 und 2 Karboxylový ^zbytek 4-MeOČthU R-1 lodnota 1 1 í
CK-59- MPP-1-1 1Ó3 SPH-1528 Ph, Ph 0.60 {CHCb/CHsOH = 10/1)
CK-59- MPPH-2 Ph, Ph 4-MeOCíH4 0.45 (CHCI3/CH3OH = 10/1)'
CK-49-1- ÍPP-3-1 166 SPH-1528 Ph; Ph P-NC5H4 0.40 (CHCb/CHjOH = 9/1)
CK-59- AcPP-3-1 i 64 j SPH-1528 Ph, Pn ! Me , 0.52 {OHCis/CHsOH = 10/1)
CK-59- AcPP-3-2 Ph, Ph Me 0,43 (ČHChZCHaÓH-lO/l)
CK-59-1SS- 4-1 165 SPH-1528 OH, OH P-NC5H4 022 (ČHČh/CHaÓH = 6/1)
CK-59-lŠŠr 4-2 OH, OH P-NC5H4 0.17 (CHCI3/CH3OH-6/1)
CK-59- MSS-5-1 167 SPH-1528 OH, OH 4-MeOQH4 0.37 (CHCla/CHaOH-ó/l)
,CK-59- MS5-5-2 OH, OH 4-MeOCóH4 0.27 (ČHCI3/CH3OH = 6/1)
- 190CZ 300160 B6
Výtěžky
Příklad Kóďv HřLC Íhřoí, | čistota) 1 LC/MS výtěžky a pozorování
163 1 CK-59- MPP-1-1 29.90 mtn (71 %} bet = 10.90 min APC1, Neg 700(100) APCI, Pos j 702 (63), 684 (8), 421 (100), 274 (5), 256 (15) 0.021 g (0.015 g, 0.021 mmol, 21 %) t
1 CK-59- MPP-1-2 29.35 min [24%) tw= 10.90 min APCb Neg 700(100),682 (7),606(13) APCI, Pos 702 (Ó3.), 684 (26), 608 (28), 421 (100), 274 (11), 256 (19) 0.014 g (0.003 g, 0.005 mmol, 5 %}; racemisovaný Produkt
166 CK-49-1- IPP-3-1 24.91 min (59 %) ttet = 20.22 min APCi, Neg 671 (100) APCI, Pos 673 (100), 655 (18), 421 (7), 274 (6), 256 (53? 0.067 g (0.040 g, 0.059 mmob 58
164 CK-59- AcPPCCl J--- 26.50 min (50%) írgí - 10,08 min APCI, Neg 608(100) 0.058 g (0.029 g, 0.048 mmob 47 %)
- 191 CZ 300160 B6
f Γ !< 1 APCL Pes 610 (100), 592 {15}, 421 (17), 274 (8), 25ó (40) i
CK-59- AcPP-3-2 26.09 min (54 %) ÍReř = 10.01 min i APCI, Neg 608(100) APCL Pos 610 (ICO), 592 (24), 421 (20), 274 (18), 256 (69) D.0l?g (0.011 mmot, 0.017 mmol, 17%); racemisovaný Produkt
165 CK-59- ISS-4-1 14.67 min (92 %} - 7.4? min APCL Neg 551 (100),533(26),521 [17),491 (6) APCI, Pos 553(100), 535 (36), 403 (6), 385 (9), 256 (100) 0.009 g (0.008 g, 0.015 mmol 15 %}
ί CK-59- ISS-4-2 15.90 min (48%) ŤReř = 7P63 min APCL Neg 551 [100),533 (25),521 [19),491 (5) APCL POS 553 (100), 535 (70), 517 (7), 274 (9), 256 (57) 0.004 g (0.002 g, 0.003 mmol 3 ,%); racemisovaný Produkt
167 CK-59- MSS-5-1 i 21.12 min (27%) unci 2I.57mtn 1(26 %) ÍRet = 8.35 min APCI, Neg 580 (100), 562 (17), 550 (15), 520 (6) APCL Pos 582 (49), 564 (43), 546 (67), 361 (100), 256 (55) tRet = 8.49 min APCL Neg 580 (100), 562 (21),550 (16),520 (9) APCI, Pos 582 [43), 564 (47), 546 [51), 361 (100), 256 (64) 0.013 g (0.007 g, 0.012 mmol 12 %); racemisovaný ' Produkt
ί i CK-59- MSS-5-2 21 Z min (10%) iind 21.58(15 %) bei = 8.39 min APCL Neg 580 (I0G) ber = 8,64 min 'APCLNeg 580 (100), 562 (35), 550 (M) APCL Pos 582 (63), 564 (77), 546 (77), 361 (100), 256 (63) 0.008 g [0.002 g, 0.003 mmol, 3 %); racemisovaný Produkt
- 192C7. 300160 B6
Příklad 167b
SPI 1-1543
Jako vedlejší produkt sc získal N-acetyl-fenylalanin-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metho\y5.6.9.10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3.2 -ef][2]benzazepin-l l( 12H)-yl)amid
Kódy HPLC čistota LC/MSund Rf-Wert Výtěžky a pozorování
CK-59- IPP-2-1 23.49 min (67%) ÍRet = 9.37 min APCI, Neg 461 (100) APCI, Pos 463 (100),445 (8),274(17),256 (31) 0.50 (CHCb/CHsOH = 10/1) 0.036 g (0.031 g, 0.077 mmol, 76 %)
CK-59- IPP-2-2 23.60 min (66%) tR«t 9.40 min APCI, Neg 461 (100) APCkPos 463 (100), 445 (17], 274 (32),256 (60) 0.36 (CHC!3/CH3OH = 10/1) 0.012 g (0.008 g, 0.17 mmol, 17 %}; racemisový Produkt
io Příklad 170
SPH-1371 (4aa,6b.8aR*Hla,5,9,10,11.12-Hexahydro-3-meth0xy-l 1 —[3—(7—piperid i ny I )propy I ]-6H 15 benzofuro[3a,3,2 ef][2]benzazepin-6-ol. dihydrobromid, dihydrát
Příprava z volné báze zpracováním s 1 IBr/EtOl I |a|,f = -92,5° (c 0,24. H.O)
Obecný předpis ..deriváty thiofeniT (Příklady 171-172)
1.1 Ekvivalent norgalanthaminu a 1 ekvivalent odpovídajícího thienylhalogenidu se společně se 3 ekvivalenty jemně práškovitého, bezvodého K2CO? v suchém acetonitrilu (10% hmotu, roztok)
24 hodin zahřívaly na teplotě refluxu. El plná přeměna sc zkoušela pomocí DC. Po ochlazení roz- 193 CZ 300160 B6 toku se filtroval a zbytek K2CO4 se více krát promyl za kontroly DC suchým aceton itri lem. Surový produkt získaný po odpaření se čistil mžikovou chromatografií.
Příklad 171
SPH-1490
6.7 Dihydro-5-(4-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-4a,5,9, lO-tetrahydro-61 l-benzo1 o furo[3a,3.2ef][2Jbenzazepin-11(1211 f-yI)—blity 1) benzo[bjthiophen ·4(5H)-on
C?sH-.,\( ),S (479,64) H OH
o-V
h3c-OS ύ 0
N\/\,
SPH-1490
Norgalanthamin 500 mg (1,83 mmol)
5—( I Bionibuty 1) 6,7 ditivdrobenzo|b]thiophen 4(?11> on 479 mg (1,67 mmol)
KiCOi 693 mg (5.01 mmol) ca. 4 ml Acetonitrilu
Surový produkt: 450 mg
Mžiková chromatografie: Ethylaeetát : friethylamin - 100 : 2 Výtěžek: 440 mg (50 %) světle žlutého prášku 'H-NMR (400 MHz. CDCl.·»): δ 7.34 (d, J - 5.26. IH). 7,04 (d. J = 5,26. IH), 6,66 (d, J =18,18, IH). 6.6 21d, J = 8,18. IH), 6.09 (m. 211). 4.61 (m, IH). 4,25 4,07 (m. 2H), 3,92 3.84 (ni.
IH). 3,84 - 3.79 (m. IH). 3.80 (s, 3H). 3.46 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3,18 (m, IH). 3.13 - 3,03 (m. 111),3,02-2,91 (m, 1H), 2,73 - 2,65 (m, IH), 2,64 2,47 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, IH). 2,32
2.23 (m. IH), 2,11 - 1,83 (m,4H). 1,63 - 1,09 (m, 6H) c (100 MHz, CDCl;,): δ 195,2 (s), 154.8 (2*s), 145,8 (s), 144.4 )s). 136,8 (s), 132,9 (s). 127,9 (d). 126,4 (d), 125,1 (d), 123.2 (d), 122.4 (d). 111,3 (d), 88,6 (d), 61,9 (d). 58,1 (t). 55,9 (q). 51,4 (t), 51,3 (t). 48.2 (s). 46,2 (d), 29.9 (t), 29,5 (l), 28,9 (t), 28,8 (t), 28,5 (t). 24.8 (l). 24.2 (t)
- 194CZ 300160 B6
Příklad 172
SPH-1491
6,7-Dihydro-5-(5-((4aS,6R,8aS) 6 hydroxy-3-metlioxy-Ma.5,9,l0-tctrahydro óH-benzofuro[3 a.3.2 efj [ 2 J benzazep i η—11 (12 H )-y 1)—pcnty 1) benzo|b] thiophen 4 (511 )-on
C29H;iSN()4S (493.67)
SPH-1491 io Norgalanlhamín 200 mg (0.73 mmol)
5-(4-Brompentyl)-6,7-dihydro-bcn7o[blthiophcn-4(5H> on: 201 mg (0,67 mmol)
K2CO2 277 mg (2,00 mmol) ca. 4 ml Acetonitrilu
Surový produkt; 430 mg
Mžiková chromatografie: Ethylacetate : Triethylamině - 100 : 2
Výtěžek: 240 mg (66.3 %) světle žlutého prášku 'H NMR (400 MHz. CDCI·,): δ 7.35 (d. J - 5,2 Hz, IH), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, I II), 6,64 (d. .1-8.1 Hz. IH), 6.61 (d, .1 = 8,1 Hz. IH). 6.05 (d. J = 10.2 Hz, III), 5.99 (dd, .1 - 10,2. 4.6 Hz, III). 4.60(111. IH). 3.83 (d. J = 15.2. III). 4.14- 4.10 (m. IH). 3.83 (d. J - 15.2 liz. IH). 3,81 (s. 3H). 3.41 - 3.31 (m, IH). 3,22 - 3,14 (m, IH). 3,07 (dt, J = 17,2, 5,2 Hz. IH), 2.96 (ddd. J 25 17,2, 9.1.4.7 Hz. IH). 2,70 - 2.62 (m. IH), 2.56 - 2,34 (m. 4H), 2.26 (m, lil), 2,10 - 1.8 (m.
4H). 1.61 - 1.21 (m. 8H) 'V NMR: (100 MHz. CDCh): δ 195.7 (s), 155,1 (2*s). 146.2 (s). 144,5 (s). 137,3 (s). 133.5 (s), 128,0 (d). 127,3 (d), 125,5 (d), 123,6 (d). 122,5 (d). 111,5 (d), 89.1 (d). 62,5 (d). 58,1 (1), 56,3
5(1 (q), 51,3 (t). 48.8 (s), 46,7 (d). 33,2 (t), 30,3 (f), 30,0 (t), 29,9 (t), 29.4 (t). 27.8 (t). 27,6 (t). 27.5 (t), 24.6 (t)
Obecný předpis „Azacykloalkylové deriváty“ (Příklady 173-176)
3? 1 Ekvivalent norgalanthaminu a 3 ekvivalenty odpovídajícího aminoalkylhalogenidu se zahřívají společné se 3 ekvivalenty jemně práškovilého, sušeného K2CO; v suchém aeetonitrilu (ca. 10% hmotn. roztok) 24 hodin na teplotě refluxu. Upíná přeměna se kontrolovala pomocí Í9C.
Po oddcstilování rozpouštědla se zbytek rozpustil ve 2N IICl. Po dvojnásobné extrakci diethyl4a etherem se nastavilo alkalické pil 10% roztokem Na a do vyčerpání se extrahovalo chloroformem. Po vysušení nad Na2SO4 se odpařovalo a mžikovou chromatografií čistilo (CHCE,: MeOH :NH?= 10: 1 : 0,5).
- 195CZ 300160 B6
Uvedené výtěžky reakcí se vztahují na 500 mg (1.83 mmol) norgalanlhaminu jako výchozí sloučeniny a byly stanoveny mžikovou chromatografií
Příklad 173
SPH 1492 (4aS.6R.8aS) -3-methoxy-1l-( 6-p i per id i n-l-yl-hexy 1)-5,6,9,1 OJ 1,12-hexa hydro -4a H -[!]io benzofuro[3a,3.2ef][2]benzazepin 6 ol
GTfi^CE (440,63)
SPH-1492
Výtěžek: 161 mg (20 %) žlutavého oleje lH (400 MHz. CDCl;,): δ 6,66 (d. J = 8,0 1 Iz. 111). 6,62 (d, J = 8,0 Hz. 1H), 6,10 (d, J - 10,0 Hz, IH), 6.01 (dd, J- 10,0, 5,4 Hz, IH), 4.62 (m, 1H), 4,14 (in, IH), 4.13 (d,J= 15.6, III). 3.84 (s, 311),3,81 (d, .1 - 15,6, 1H), 3,4 - 3,3 (m, IH), 3,2-3,15 (m, 111), 2.69 (ddt, .1 = 15,7. 3,4, 1,6 Hz. IH). 2,55 - 2,25 (m, 8H), 2,10 - 2,0 (m, 1H), 2,01 (ddd, J = 12.9. 5.0,2.6 Hz, IH), 1.65- 1,2 (rn.
16Π) l3C (100 MHz, CDCIi): δ 146,2 (s), 144,4 )s), 133,6 (s). 129.9 (s), 127.9 (d). 127,4 (d). 122,4 (d),
111.5 (d), 89,1 (d), 62.5 (d), 59.9 (t), 58.1 (t). 56.3 (q), 54,9 (4*t). 51.9 (t). 48,8 (s), 33.3 (t). 30.3 (t), 28.0 (t), 27.9 (t). 27,8 (t), 27,1 (t). 26.2 (t), 24,8 (t)
Příklad 174
SPH-1493 (4aS,6R,8aS)-3-methoxy 11 -(6-(4-methylpiperazin)-l-y1-hexyl) 5,6.9.10,11,12-hexahydro4aH[l]benzofuro[3a.3,2-ef]I2|ben7azcpin-6-ol
G4GNZC (455,65)
SPM-1493
- 196CZ 300160 B6
Výtěžek: 208 mg (25 %) žlutavého oleje
Ίΐ (400 MHz, CDCI.O: δ 6,66 (d. J = 8,18 Hz, IH). 6,61 (d, J= 8.18 liz, lil), 6,09 (d, J =
10.23 Hz, IH). 6.0 (dd. J - 9,94. 4,97 Hz, IH), 4,61 (m, IH), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3.84 (s. 3H), 3.80 (d. J = 15.8, Hl). 3,40 - 3.30 (m, 1H), 3,23 3.10(m. i H), 2.73 - 2.63 (m, 111),2.63-2.30 (m. 12H). 2.29 (s. 314),2,10- 1,94 (m, 214), 1.57- 1,17 (m, 1OH)
C (100 MHz, CDCI;): δ 146,2 (s), 144.4(s), 133,6 (s). 129.9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d), 122.4 (d).
111.5 (d). 89.1 (d). 62.5 (d). 59.1 (t), 58,2 (t), 56,3 (q), 55,5 (2*1), 53,6 (3*t), 51,9 (t), 48.8 (s).
46.5 (q). 33,3 (t), 30.4 (t). 27,98 (t). 27.83 (t). 27.74 (t), 27,23 (t)
Příklad 175
SPI 1-1494 (4aS,6R.8aS)-3-methoxy-11-(6-(4-hydroxy piperidin)-1-yl-hexy 1)-5,6,9,10,11.12-hexahydro4all| 1 |benzoturof3a,3,2-cf][2]benzazepin-6-ol
Ή (400 MHz. CDCI.O: δ 6,64 (d. J = 8,1 Hz. IH), 6,59 (d. .1 = 8,1 Hz. 111), 6.07 (d, .1 = 10.2 Hz. IH), 5.97 (dd, .1 - 10,2, 4,9 Hz, IH), 4.58 (m, lil), 4,11 (m, IH), 4,07 (m, 1 H), 3,81 (s+m, 4H), 3,71 -3.61 (m, lH),3,35(m, 111),3,15(m, IH), 2,81 -2,71 (ιη, 2H), 2,67 (d. .1 15,4, 1H), 2,52 - 2,36 (m, 4H), 2,34 - 2.26 (m. 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,63 1.53 (m,2H), 1,52 - 1,38 (m,5H), 1,32 - 1,20 (m.4H) L'C (100 MHz, CDCh): δ 146,2 (s). 144,5 <s). 133,6 (s), 129,9 (s), 127,9 <d), 127,4 (d), 122,4 (d),
111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (2*d). 58,9 (2*t), 58,2 (t), 56.3 (q). 51,9 (2*t). 51.3 (t), 48,8 (s), 34,6 (t). 33.4 (t). 30.4 (t), 28.0 (t), 27.8 (2*t), 27,7 (t), 27,3 (t)
- 197CZ 300160 B6
Příklad 176
SPH-1521 l-(6-((4aS,6R.8aS)-6-hydroxy 3-methoxy 4a.5.9,10—tetrahydro—61I-benzofuro[3a.3,2-ef][2jbenzazepinl 1( 1213)- y I )hexyl)--piperid i n--4--on
C27H;8N2O4 (454,61)
OH
ió Výtěžek: 125 mg (15 %) žlutavého oleje 'H (400 MHz. CDCIJ: δ 6.65 (d, J - 8,18 Hz, IH), 6.60 (d, J= 8,18 Hz. III). 6.07 (d, J =
10.8 Hz. IH). 5,99 (dd, J = 10.8, 4,5 Hz, 1Π), 4.60 (ni, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 - 3,76 (m, IH), 3,40 - 3,30 (m, IH). 3,22 - 3,10 (m, IH), 2.74 - 2,68 (m. 4Π), 2,67-2,62 (m. IH), 2.53 - 2,34 (m, 8H). 2,09 - 1,93 (m. 2H). 1,57- 1,42 (m, 6H), 1.37- 1,21 (m,4H) l3C (100 MHz, CDCl·,): δ 209.7 (s), 146.2 (s), 144,5 (s), 133,5 (s), 129.7 (s). 128,1 (d), 127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,0 (d), 62,4 (d), 58,1 (2*t), 57,9 (2*t), 56,4 (q), 56,3 (t), 53,4 (t). 52,2 (t),
51.9 (t). 48.8 (s). 41,5 (l). 33,4 (t). 30,4 (t). 27.9 (t), 27.8 (t). 27,7 (t)
Příklad 180
SPH-1363
Di-Zerc-butyleslcr kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-niethoxy-5.6,9,10-tetrahydro-4aH-[ t ]benzofuro|3a.3,2-efjl2Jbenzazepin-1 l( l2H)-yl)methyl-azodikarboxylové (CK 24-2)
Roztok 0,300 g (0,1.04 mmol) galanthaminu ve 3 ml dichlormethanu se předloží při teplotě míst50 nosti, smísí se s 0,264 g (1,150 mmol) di-řere-butylazodikarboxylátcm a 4 dny se míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění rotačním odpařovákem se zbytek (0.258 g) čistí mžikovou chro- 198C.Z 300160 B6 matografií přes silikagel (25 g. nosné médium Diehlormethan/Petrolether _ 2/3 t 4 % Triethylamin). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,292 g bílé pěny.
Výtěžek: 0,292 g (0,56 mmol, 54 %). bezbarvé pěny, (Mw - 517.6)
DC : Rf = 0,71 (Dichlormethan/Methanol = 9/1 +2 % koně. Roztok Ni IJ T.t.: 59 a/. 62 °C (Petrolether/Diehlormelhan = 1 /1 -i- 4 % Triethvlamin)
IR: KBrv(cm ') 3557 (v). 3340 (bm). 2932 (s), 2915 (s). 1726 (s), 1711 (s) io 'H-NMR: (200.13 MHz. CDCI,, I MS): δ 6.49 - 6.66 (m. 2H), 6.39 (s, 0.6H). 5.84 - 6.06 (m. 211), 4,52 (s. lil). 4,35 (bs. IH). 3.99-4.17 (m. 2H). 3.71 - 3,88 (m, IH), 3,76 (s, 311), 3,07 3.40 (m.2H). 2.61 (bd. J = 15.7 Hz. III). 2.40 (bd. J = 11.8 Hz. 0.3H). 1.79 - 2.05 (m, 2H), 1,56 - 1,72 (m. IH). I.46(s.9H). 1.45 (s.9H) LiC (50.32 MHz. CDCI,. TMS): δ 156.7 (s), 155.9 (s). 145.9 (s). 144,0 (s), 132.8 (d), 129.8 (s),
127,6 (d). 126.7 (d), 121.5 (d), 111,1 (d), 88,5 (d), 68,9 (t), 62,4 (t), 61,8 (t), 61,8 (d), 56.6(1). 55,8 (q). 49.7 (1). 48,1 (s). 35,2 (t). 29,8 (t), 14.32 (q), 14.26 (q)
LC/MS : tRťt - 9,56 min, (Zorbax SB-kolona, 2,1 mm x 30 mm. RP-18. 3 μηι, 0.5 ml/min.
Methanol/1 TO (40/60 # 100/0 (v/) ve 2 min)
APCI-PI-MS
518(100), 500 (25), 462 (9). 285 (13), 274 (11), 256 (26)
APCI-NI-MS
516
Příklad 181
5n SPH-1362
Diethy lester kyseliny (4aS.6R.8aS)-6- Hydroxy -3-methoxy-5,6.9,1 0-tetrahydro-4aH-[ 1 Jbenzofuro[3a,3,2-cf]Í2]benzazepin-l 1( 12H)-yl)methylazodikarboxylové (CK-21-3)
K roztoku 0.150 g (0.52 mmol) galanthaminu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 89 μΐ (0,100 g. 0.57 mmol) diethylazodikarboxylátu. a roztok se 72 hodin při teplotě místnosti míchá. Po zahuštění rotačním odpařovákem se zbytek (0,258 g) čistí mžikovou ehromatografií přes silikagel (25 g, nosné médium Diehlormethan/Petrolether 1/1 + 4 % Triethvlamin). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,168 g bílé pěny.
4d
Výtěžek: 0.168 g (0,36 mmol, 70 %). bílé pěny, (Mw - 461,6)
- 199CZ 300160 B6
DC : R.·= 0,66 (Díchlormethan/Methanol = 9/1 t 2 % konc. roztok NH)
T.t.: 40 až 42 °C (Petrolether/Diehlormethan -1/1 M % Triethylamin)
IR : KBr v (cm ') 3553 (v), 3305 (m). 2981 (s). 2935 (s), 1742 (s), 1722 (s)
Ή-NMR: (200,13 MHz, CDCl·,, IMS) δ 6,77 (bs, IH). 6.64 (d. J= 8,3 Hz. IH). 6.58 (d. J = 8,1 Hz. 1H), 5,84-6,06 (τη, 2H), 4,53 (s. 1II), 3,98 - 4,23 (rn. 6H). 3.69 - 3.87 (m. 111).3.76 (s, 3H), 3,01 3,42 (m. 2H), 2,66 (bd, J - 15,7 Hz, IH), 2,33 (bs, 0,211), 1.65 - 1.77 (m, 2H).
1.35 - 1,47 (m. IH), 1.09 - 1,35 (m. 6H) io 1'C-NMR: (50.32 MHz, CDCI;, fMS) δ 155,1 (s). 145.9 ($), 143.9 (s). 132,8 (d), 130,2 (s). 127,5 (d), 126.9 (d), 121.4 (d), 111,1 (d). 81,2 (s), 80.9 (s), 69.5 (t), 61,9 (d), 56.8 (t), 55,8 (q), 49,8 (t), 48,1 (s), 35,6 (t), 29,8 (t), 28,1 (q). 28,0 (q)
LC/MS: tRei = 8.08 min. (Zorbax SB kolona. 2.1 mm x 30 mm,
RP—1 8. 3 μηι, 0,5 ml/min, Melhanol/H2O (40/60 0 100/0 (v/v) v 2 min)
APC1-PI-MS
462 (100), 444 (32), 286 (34), 274 (12), 256 (29)
APCI-NI-MS
460
Způsob syntézy norgalanthamínu
Metoda A + 20 g (70 mmol) Galanthaminu reaguje s 14.206 g (0,07 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny (85 %) \ 350 ml diehlormethanu a následným přídavkem 9,730 g (35 mmol) Fe(SO4)2 *7 H2O v 100 ml methanolu. Reakce se po 20 min zakončí 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Po oddestilování lehce těkavých rozpouštědel, oddělení kyseliny a báze a odfiltrování sraženiny Fe(OH), na nuči Ilyflo se filtrát suší nad Na2SO4. filtruje se a zahustí. Získá se 18 g surového produktu ve formě žluté pěny.
Zpracování varianta 1 (CK-l-1)
Surový produkt (18,46 g) se dá do asi 200 ml ethylesteru kyseliny oetové/methanolu/triethyl55 aminu (90/10/2) za lehkého zahřívání. Při ochlazení vypadne obnovený Fe(OH)K, který se odfiltruje. Čištění následuje MPLC-ehromatografíí (Silikagek h- 25 cm. d = 3.6 cm, v- 300 nm) změněnou směsí nosných médií (Ethylester kyseliny oetové/Methanol/Tri ethyl amin = 95/5/2 -4 90//10/2- 80/20/2). Obsah norgalanthamínu činí podle HPLC-kvantifikace (kofein jako vnitřní standard) jen 68 %.
Výtěžek: 10.34 g (38 mmol, 54 %), žlutavé, amorfní pevné látky (Mw - 273,3)
-200CZ 300160 B6
Zpracováni varianta 2 (CK-l-l l)
Surový produkt (16,48 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu, smísí se s roztokem 12,86 g (102 mmol) dihydrátu kyseliny šfavelové ve 100 ml methanolu a opatrně se zahřívá, aby se roztok homogenizoval. Potom se roztok upraví na teplotu místnosti a pak sc zchladí na asi 5 °C a odfiltruje se vykrystalizovaný a sraženina se promyje methanolem. Spojené zahuštěné roztoky methanolu se podrobí krystalizaci.
io Výtěžek: 16.108 g (43 mmol, 62 %), bezbarvé krystalické pevné látky vyp. pro C, J li9NO, * C4 l?O4 * 0,5 ΗΌ C, 58,06 11, 5,95 N, 3,76 nal. C, 57,91 II, 5,88 N. 3,69
Metoda B (CK-l-l0)
2,000 g (6,96 mmol) Galanthaminu a 0,981 g (10,44 mol) adukt peroxidu vodíku a močoviny se míchají ve 25 ml diehlormethanolu a 5 ml methanolu při teplotě místnosti dva dny, hned potom se smísí s 0,030 g platiny na aktivním uhlí a jednu hodinu se míchá při teplotě místnosti. Při přidání katalyzátoru lze pozorovat silné vy víjení plynu. Pak se přidá 0,967 g (3,48 mmol) Pe(SO4) *7 H2O v 5 ml MeOH, hnědá suspenze se silně míchá. Reakce se ukončí po 20 min 50 nasyceného roztoku NaHCO;. Reakční roztok se filtruje 1 lyflo—filtrační pomoci. Fáze se separují, a vodná fáze se do vyčerpáni extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí nasycc25 ným roztokem NaHCCR (50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), suší se nad Na2SO4. filtrují se a zahustí. Surový produkt (1,925 g) se rozpustí v 10 ml methanolu, smísí se s roztokem 1,332 g (10,6 mmol) dihydrátu kyseliny šfavelové v 10 ml methanolu a opatrně se zahřívá, aby se roztok homogenizoval.
Potom se dá roztok ochladit na teplotu místnosti a pak na 5 °C a odfiltruje se vykrystalizovaný produkt a sraženina se promyje. Spojené zahuštěné roztoky methanolu se obnoví krystalizaci.
Výtěžek: 1.010 g (2,7 mmol, 39 %), bezbarvé krystalické pevné látky (Mw = 371,4), podle HPLC 97 %
Metoda C
Demethylaee norgalanthaminu diethylazodikarboxylátem (CK-l-7)
K roztoku 0,300 g (1,04 mmol) galanthaminu ve 3 ml dichlormethanu se přidá 178 μΙ (0,199 g, 1.144 mmol) diethylazodikarboxylát. a roztok se tři dny míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění rotačním odpařovákem při 40 °C se zbytek rozpustí v 5 ml ethanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a při 80 °C se hodinu a půl míchá. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a roztok se zředí 5 ml vody. Lthanolický podíl se oddestiluje rotačním odpařovákem, a vodná fáze se t5 extrahuje třikrát 10 ml diethyletheru. Vodné fázi se nastaví pH na 10-1 I přídavkem uhličitanu sodného a hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 20 ml dichlormethanu.
Spojené fáze se promyjí 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4. Po filtraci a zahuštění se zbytek (0,268g) čistí MPLC přes silikagel (60 g, nosné médium [šthyl5o ester kyseliny octové /Ethanol/ Tricthy lamin = 19/1/0,4).
Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0.136 g žlutavé pěny.
Výtěžek: 0,136 g (0,495 mmol, 48 %), bílo-žlutave pěny; (Mw - 273,3),
-201 CZ 300160 B6
HPLC identické s referenční zkouškou HPLC : tre, = 3,79 min. 96,3 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm. RP-l8e, 5 μιτι, 250 nm, 1 ml/min. Acetonitril/20 mM Trichloroctová kyselina vH2O(I5/80v/v)
Metoda D
Demethylace norgalanthaminu di-/m-butylazodikarboxylátem (CK-1-6) io 0.300 g (1,04 mmol) Galanthaminu a 0,264 g, (1,144 mmol) di-/erc-butylazodikarboxylátu ve 3 ml dichlormethanu reagují analogicky jako ve výše popsané proceduře tři dny při teplotě místnosti, zahustí se a míchají se v 5 ml ethanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové 30 min při 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, a roztok se zředí 5 ml vody. Po vodném zpracování se zbytek (0,259 g) čistí MPLC přes silikagel (60 g, nosné médium Ethylester kyseli15 ny oetové/Ethanol/Triethylamin = 19/1/0,4). Po vysušení ve vysokém vakuu se 0,132 g bílo— žlutavé pěny.
Výtěžek: 0,132 g (0.48 mmol, 46 %), bílo-žlutavé pěny, (Mw - 273,3),
HPLC identická s referenční zkouškou 1IPEC : tret = 3.74 min, 100 % (Merck Purospher-kolona. 4,0 mm x 125 mm, RP I8e, 5 μπι. 250 nm. 1 ml/min. Acetonitril/20 mM Trichloroctová kyselina v 1EO( 15/80 v/v)
Metoda E
Zmýde lnění (4a$,6R,8aS)-3 methoxy-12-trifluoraeetyl-5,6,9,10.11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol
Metoda A (CK-40-2)
3,3 ml 0.25M roztoku hydroxidu draselného (0,045 g (0,81 mmol), v dioxanu/methanolu/vodě (10/2/5) se smísí s 0,100 g (0.27 mmol) N-trifluoracetylnorgalanlhaininu a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Hned potom se roztok zředí 0,4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se oddestilují rotačním odpařovakem. Zbytek se dá k nasycenému roztoku uhličitanu sod55 něho a extrahuje se pětkrát dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Získá se 0,070 g bílo-žlutavé pěny s čistotou 95 % (HPEC, kofein jako vnitřní standard).
Výtěžek: 0.070 g (0,067, 0,25 mmol, 91 %). bílo-žlutavé pěny (Mw = 273,3)
Metoda B (CK-40-3)
Roztok 0,100 (0,27 mmol) N-trifluoracetylnorgalanthaminu a 0,243 g (1,35 mmol) 30% roztoku ethanolátu sodného-methanolu ve 3 ml tetrahydroťuranu/methanolu (Ί/Ι) se míchá tři hodiny při teplotě. Roztok se neutralizuje 0.7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahustí do sucha, zbytek se dá k 25 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá žlutavá pěna (0,067 g) s čistotou 76 % (HPLC, kofein jako vnitřní standard).
Výtěžek: 0,067 g (0.051 g. 0,19 mmol. 69 %). bílo-žlutavé pěny (Mw 273,3)
-202 CZ 300160 B6
Metoda G: Dělení (+) a (-) izomerů z rae. norgalanthaminu (4)
Příprava (-)-norgalanthaminu (8)
K roztoku 10.92 g (40,0 mmol) rac-norgalanthaminu (4) ve 40 ml methanolu se přikape roztok 7,72 g (20.0 mmol) (+}-OO-di-p-toluoy Ivinné kyseliny v 15 ml methanolu a hned potom se promyje 1 ml methanolu. Roztok se smísí s očkovacím krystalem a dva dny se nechá při 4 °C stát. Pak se skleněnou tyčinkou dobře tře a další dva až pět dní se nechá stát při 4 °C. přičemž se ίο vždy skleněnou tyčinkou dobře tře.
Hned potom se vypadlá sůl odsaje, třikrát se promyje ledovým methanolem a dá sc do 100 ml vody. Vodné fázi sc nastaví bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje sc třikrát vždy 60 ml ethyl esteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí jednou nasyee15 ným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (Na2SO4, aktivní uhlí), filtrují sc a odpaří, čímž se získá 2.90 g (37.5 % teorie) bezbarvých krystalů s optickou otáčivostí aDlCHChl - -62,4° (-)-norgalanthaminu (8). Melhanolický matečný louh se odpaří, zbytek sc dá do 100 ml vody a zpracovává sc jako výše čistá sůl. čímž lze zpětně získat 4,1 g (53.1 % teorie) surového produktu. který jak následuje lze použít k získání (+)-norgalanthaminu.
Příprava (t Hiorgalanthaminu
K roztoku 4,1 g (15.0 mmol) zpětně získaného norgalanthaminu (tento je obohacen (+) izomerem) v 21 ml methanolu se přikapává roztok 2.9 g (7,5 mmol) (—)—0,0—di—p loluoyIvinné kyše25 liny v 5,6 ml methanolu, kde se promyje 0.5 ml methanolu. Roztok se smísí s očkovacím krystalem a jako při získání (-)-norgalanthaminu sc zpracovává, čímž sc získá 3,0 g (39 % teorie) bezbarvých krystalů sotáčivostí aD~[CHCEj = +57.5° (+) norgalanthaminu. Alternativně se získá (+)-norgalanthamin také reakcí rac. norgalanthaminu (4) ( )-O.O-di-p-toluoylvinnou kyselinou analogicky jako ve výše uvedeném předpisu s otáčivostí aD??[CHCh] = +60,5°.
Příklad 182
SPH 1534
5?
Triisopropylsílylester kyseliny (4aS,6R.8aS)-6 hydroxy-3-mcthoxy 5,6.9.]O tetrahydro 4all 11 ]benzofurol3a,3.2-ef][2|benzazepin-l l(12U)-yl)karboxylové (CK-9-2)
0.200 g (0,732 mmol) Norgalanthaminu (68 % (HPLC, CK-l-1)) a 0,47 ml (0.341 g. 3,37 mmol) 40 triethy laminu se předloží v baňce s jedním hrdlem šeptem a CO2-balónkem. který se evakuací a propláchnutím oxidem uhličitým plnil, při -80 °C v 6 ml dichlormcthanu.
Hned potom sc roztok tak dalece ochladí, žc vypadne pevný oxid uhličitý. Po 1.5 hodině při asi 80 až -90 °C sc přidá stříkačkou triisopropylsilylchlorid (0.155 ml. 0,141 g, 0.732 mmol). Hned potom sc zahřívá reakční roztok pomalu přes noc na teplotu místnosti. Přitom vypadne bezbarvá
- 203 CZ 300160 B6 sraženina. Reakční roztok se dá k 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, fáze se separují, a vodná fáze se dvakrát extrahuje 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad NaoSO,,, filtrují se a zahustí. Žlutý viskózní olej (0.315 g) se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel s nosným médiem Petrolether/Ethylester kyseliny octové. Po zahuštění se získá 0,208 g produktu ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek: 0,208 g (0,44 mmol. 60 %). bezbarvé pěny, (Mw = 473,7)
DC : Rf = 0,35 (Petrolcther/Ethylester kyseliny octové = 1/1) io T.t.: 53 až 54 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové - 1/1)
IR : KBr v (cm ') 3556 (m), 3454 (m), 2946 (s). 1679 (s) 'H-NMR: (200.13 MHz. CDCI,,. TMS) δ 6,60 - 6,85 (m. 2H). 5.93 - 6,09 (ιη, 2H), 4.90 (d. J = 15,3 Hz. 0.4H). 4.80 (d. J= 15.7 Hz. 0.6H), 4,57 (s. III), 4,06 - 4,40 (m. 311), 3,83 (s, 3H), 3,27 - 3.57 (ιη, 0.4H). 2.70 (bd, .1 15 16,3 l-lz, IH). 2.41 (bd. J - 11,0 Hz. 0.6H). 1,60-2,11 (m, 3H). 1.29 (bh, J = 5,1 Hz, 3H), 1,05 (d. J - 6,8 I lz, 8H), 0,98 (d, J - 6,9 Hz, 1 OH) i!C-NMR: (50.32 MHz, CDCI,„ TMS): δ 154,4 a 153.9 (s), 146,5 a 146,2 (s). 144.3 a 144.1 (s),
132,2 a 131,8 (d). 129.4 a 129,2 (s). 127,9 (d). 126,5 (d), 121,6 a 120,9 (d), I 11,1 a 110,9 (d), 2() 88,2 (cl), 61.8 (d). 55,8 a 55,7 (q). 52.5 a 51,7 (t), 48,3 (s), 46,4 a 45,8 (t). 37,3 a 36.1 (t), 29,7 (I),
17,77, 17.75, 17,68 a 17,65 (q), 11,9 (d)
Příklad 183
SPH· 1535 terč-ButyIdifenytsilylester kyseliny (4aS.6R,8aS}-ó-Hydro\y-3 methoxy-5,6,9,10-tetrahvdro4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ct][2jbenzazepin-l l(I2H) yl)karboxylové
Analogicky jako v předpisu pro N-triisopropylsilyloxykarbonylnorgalanthamin (TBDP-C1) reaguje norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1)) s 1 popř. 1, l ekvivalentem /e/r-butyldifenylsilylchloridu a 5 ekvivalenty triethylaminu. Hned potom se reakce ukončí vodou popř. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje diehlormethanem. Po sušení s Na2S()4. filtraci a zahuštění sc čistí amorfní pěna sloupcovou chromatografií (Silikagel. Ethylestcr kyseliny octové/Petrolether “ 1/1), Získá se bezbarvá pěna.
-204 CZ 300160 B6
1 Podmínky: Vodné zpracování: ( j výtěžky (Mw-524,7): j
CK-10-Í 1 0.200 g {0.732 mmol) Korgalan- thamin, 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) 7BDP-CI 10 ml 1 N HC! 0.232 g (0.538 mrr>ot, 73%)
CK-1C+2 0.200 g (0.732 mmoi) Norgalan- thamin, 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) TBDP-Ci 10 ml aqua dest 0.196 g [0.37 mmoi, 51%)
CK-10-3 0.400 g [1.46 mmol) Ňorgalanth- 1 amin, 0.38 ml (0.398 g, 1.606 mmol) TBDP-CI 20 ml 0.3 M HČ1 0.505 g (0.96 mmol, 66%)
DC : Rf “ 0,40 (Petro letlier/Ethyl ester kyseliny octové - 1/1)
T.t,: 71 až 80 °C (Petrolelher/Ethylester kyseliny octové - 1/1)
IR; KBrvícm ') 3553 (m). 3454 (bm). 2932 (s), 1686 (s). 1625 (m) 'H-NMR: (200,13 MHz. CDCh. TMS) ó 7.20 7,68 (m. 1011), 6,56 - 6.77 (m. 2H). 4,83 - 5,03 (m. 111), 5,03 (s, IH). 4,02 - 4.40 (m, 311). 3.83 (s. 3H). 3.63 (bt. J = 13,1 Hz, 0.3 Hz), 3,41 (bt. J= 12,9 Hz, 0,7H), 2,70 (bd, J= 15.6 Hz, IH). 2,41 (bd. J = 19,7 Hz. IH). 1.78 - 2,10 (m. 2H), 1.54 - 1,76(m, IH). 1,05 (s,9H) |;C-NMR: (50,32 MHz, CDCh, TMS) 6 153,7 a 153,2 (s). 146.6 a 146,1 (s). 144.4 a 144,2 (s), 135,0a 134,7 (d), 132,4a 132,3 (s). 132,4 (s), 132.3a 131,8 (s). 129,7a 129,6 (d), 129.2a 129.0 (s), 126,5 (s), 121,8a 121,2 (d), 111.1 a 110,9 (d), 88.3 a 88.1 (d). 61.8 (d). 55,9 (q). 52.7 a 51.8 (l), 48,3 (s), 46,5 a 46,1 (t), 37,4 a 35,8 (t). 29.7 (t). 27.0 a 26,9 (q), 19.1 a 18,9 (d)
Příklad 184
SPH 1536 (4aS,6R.8aS)-3-Methoxy-12-trifluoracetyl-5,6,9,10,1 1,12 - hexahydro-4al f-[ 1 ]bcnzofuro[3a,3,2-cf][2]benzazepin-6-ol
Metoda A (CK-32-1)
K roztoku 1,00 g (3,66 mmol) norgalanthaminu (68 % (UPEC. C’K -1-1)) s 1,5 ml (1,095 g, 10,8 mmol) triethylaminu v 5 ml absolutního dichlormethanu se při 0 °C přikapává po dobu 15 min roztok sestávající z 5 ml dichlormethanu a 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmol) anhydridu kyseliny trifiuoroetové. Hned potom se roztok míchá 1,75 hodin při 0 °C a reakce se ukončí
- 205 CZ 300160 B6 přídavkem 5.5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Fáze se separují, a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4, filtrují sc. a zahustí. Surový produkt (0,866 g) sc čistí MPLC (Silikagel. h = 25 cm, d- 3,6 cm, v= 300 nm, nosné médium Pctrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt jako bílo—žlutavá pěna (0,866 g).
Výtěžek: 0.866 g (1.95 mmol. 53 %), bílo—žlutavé pěny. Mu = 369.3 io Metoda B (CK 32-2)
2,52 g Norgalanthaminu (90 %, 2,268 g, 8.30 mmol) a 3.45 ml (2,520 g. 24,9 mmol) triethyíaminu se rozpustí vc 20 ml absolutního dichlormethanu. Hned potom se přikapává po dobu 30 min roztok 1.211 ml (1,830 g, 8,71 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a 10 ml dichloris methanu při 0ůC. Ohřeje se na teplotu místnosti, po částech se přidá další anhydrid kyseliny trifluoroctové (1.2 ml, 1.830 g, 8.71 mmol) a reakční roztok se míchá přes noc. Roztok se zředí
120 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku NaHCO? a dvakrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SOi a filtruje se. Po zahuštění se zbytek rozpustí v 150 ml dichlormethanu, a přidá sc 141,1 g
5% roztoku NH?, Dvoufázový roztok se při teplotě místnosti silně míchá. Po 30 min se fáze separují, a vodná fáze se extrahuje dichlormethancm (dvakrát 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (dvakrát 50 ml), suší se nad Na?SO4, filtruje se.a zahustí. Zbytek (2.77 g) se čistí MPLC (450 g Silikagel. v = 300 nm. nosné médium Petrolether/fthylester kyseliny octové ~ 1/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá jako produkt bílo-žlutavá pěna (2,6171 g).
Výtěžek: 2.6171 g (7,09 mmol, 85 %), bílo -žlutavé pěny (Mw = 369,3)
DC : Rf = 0,23 (Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/1)
T.t.: 65 až 68 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové _ 1/1)
IR : KBr v (cm ') 3546,3 (v), 3417 (bv), 2924 (m), 1690 (s) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDCI?. TMS) δ 6,62 - 6,92 (ni. 2H), 5,88 - 6,16 (m. 2H), 5.25 (d, J = 15,2 Hz, 0,51-1), 4,85 (d, J = 16.6 Hz. 0.5H), 4,42 - 4,77 (m, 2H), 4.02 - 4,34 (m, 2H). 3.84 (s, 3H), 3,60 3.83 (m. 0,5H), 3.27 - 3,50 (m, 0,511), 2,72 (d, J = 16,0 Hz, 1,0 Hz), 2,29 (bs, Q,7H),
1.80 - 2,13 (m, 3H) l5C NMR: (50,32 MHz, CDCI?, TMS) δ 156,1 (m), 146,4 a 146, (s). 144,8 a 144,7 (s), 132.0 (s). 128,8 a 128,5 (d). 126,6 a 126,1 (s). 125,7 a 125,3 (d), 120,9 a 1 19.1 (d), 121,9 (q. J = 288 Hz), 111.3 (d), 88,1 a 88,0 (d), 61,6 (d). 55,8 (q). 52,6 a 51.8 (t), 47,9 (s), 46,5 a 46,3 (t), 38,4 a 35,4 to (t). 29,64 a 29,58 (t)
-206 CZ 300160 36
Příklad 185
SPH-1537
Allytester kyseliny (4a$,6R.8a$)-6-hydroxy-3-methoxy-5.ó,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofůro] 3a,3.2-ef] [2]benzazepin-1l(12H)-yl)karboxylové
OH
Varianta A (CK-l 7-1)
3.000 g (11.0 mmol) Norgalanthaminu se předloží při 0 °C do roztoku 10 ml absolutního diehlormethanu a 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmol) triethylaminu. Pří 0 °C se roztok, sestávající z 1,454 g (12,1 mmol) allylesteru kyseliny ehlormraveněí a 5 ml absolutního dichlormethanu, příkapává po dobu 20 min. Reakční roztok sc míchá přes noc a přitom sc ohřeje na teplotu, Reakční roztok sc dá k 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml dichlormethanu. Fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO}, filtrují se a zahustí. Surový produkt (3,2 g) se dělí MPFC (Silikagel, h = 25 cm, d - 3.6 cm, v - 300 nm, nosné médium Petrolether/Fthylester kyseliny octové = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt jako bílo—žlutavá o pěna (2,594 g) a 0.232 g vedlejšího produktu, který byl identifikován jako N,0 -diallyl-oxykarbonylnorgalanthaminu.
Výtěžek: 2,594 g (7,26 mmol, 66 %)
DC : R|-= 0,30 (Petrolether/ethylester kyseliny octové = 1/1) T.t.: 44 až 46 °C (Petrolether/Fthylester kyseliny octové - 1/1) IR : KBr v (cm l) 3550 (m), 3458 (m), 1700 (s)
H-NMR: (200,13 MHz, CDCC, TMS) δ 6,62 - 6,86 (τη, 2H), 5,95 6.09 (m. 2H). 5,76 - 5.94 (m, IH), 5,10 5,33 (in, 2H), 4,93 a 4.83 (d a d, J= 15,1 Hz a J “ 15,7 Hz, 111), 4.45 - 4,68 (m, 311), 4,05 -4,44 (m, 311), 3,83 (s, 3H), 3,27 - 3,55 (m. 1H), 2,70 (bdd, J = 15,1 Hz a J = 15,7 Hz, IH), 2.26 (bs. 0.5H). 1.93 -2.11 (m. IH). 1.69- 1.92 (m, 111)
- 207 CZ 300160 B6
Příklad 186
SPH-1533
A1 ly feste r kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(2-allyloxykarbonyloxy 3-met boxy-5,6,9.1O-tetrahydro4aH [ 1 Jbenzofuro[3a,3,2-ef][2Jbenzazepin-11(12H)-yl)karboxylové
O
Λ
Bezbarvý vosk. (Mw = 441,5)
DC ; R, = 0.51 (Petrolether/Ethylestcr kyseliny octové = 1/1) io IR: KBrv(cm ’) 2947 (m), 1739 (s). 1700 (s) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDCl·, TMS) δ 6,56- 6,81 (m, 2H), 6,22 (d, J = 10,3 Hz. IH). 5,73 6,04 (m, 3H), 5,08 - 5,40 (m,5H). 4,90 (d. J = 15,5 Hz, 0,5H), 4,80 (d, J “ 15,9 Hz, 0,5H).4,444,64 (m, 511), 4,04 - 4.43 (ni, 2H). 3,82 (s, 311), 3.24 - 3.54 (m, 111), 2.78 (bd. J = 16,4 Hz, IH),
1.65-2,21 (m.311) rC NMR: (50,32 MHz, CDCl;, TMS) δ 155,0 a 154,8 (s), 154,4 (s). 147,2 (s), 144.1 (s). 132.7 (d), 131,5 (d). 130.9 (s), 130,6 (d), 128,9 a 128,8 (s), 122.3 (d). 120.6 a 120,1 (d), 1 18,3 (t), 117,2 a 116,6 (t). 111,5 a 111.3 (d), 85,3 (d), 68,1 (t). 66,5 (d), 65.8 a 65,7 (t), 55,8 (q). 51.6 a 51,2 (t),
47,8 (s). 45,6 a 45.2 (t). 37,6 a 36,7 (t), 27,5 (t)
Varianta B (CK-17-2)
1,000 g (3,66 mmol) Norgalanthaminu (68 % (HPEC, CK-1-1)). rozpuštěný ve 3 ml absolutního 25 diehlormethanu, a 0.441 g (3,66 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěného ve 2 ml absolutního diehlormethanu, reagují analogicky jako v metodě As 1,48 ml (1.448 g, 18,3 mmol) pyridinu. Po vodném zpracování analogicky jako v metodě A a sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, nosné médium Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1 0 1/1) se získá 0.784 g bezbarvé pěny a 0.214 g toho samčho vedlejšího produktu.
Výtěžek: 0,784 g (2,19 mmol, 60 %)
-208 CZ 3<ΜΙ160 B6
Příklad 187
Schéma k Příkladu 187
i) 4 eq Glutarsaureanhydrid, 5 eq DÍEA, DCM, RT, 16 h
2) 3 eq ClOCBu, 5 eq DIEA, DCM, RT, 6 h
eq N-AHoc-Norgal, 5 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, DCM, RT, 22 h
1) 0.5 eq Ptí(PPhs)„, 10 eq Dimedon, THF, RT, 6b
2) 3 eq C)DC(CH2)&ar, 5 eq DÍEA, DCM, RT, 5h
3) 10 eq 4-HO-Píperidin, DMF, RT, 12 h
- 209 CZ 300160 B6
Krok 1-4
Imobilizace allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-niethoxy-5.6.9.1O-tctrahydro4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1( I2H)-yl)karboxyIové na hydroxymethylpoly? styrenové pryskyřici (Merrifield-Harz)
V oboustranné uzavřené 5ml polyethylenové fritě se suspendují 0.200 g (0,208 mmol) hydroxvmethy (polystyrénová pryskyřice (1,04 mmol/g, Merrifield-Harz’) ve 3 ml dichlormethanu a 30 min se asi čtyřicetkrát na 1 min protřepává. Po filtraci se přidají 0,095 g (0,832 mmol) io anhydridu kyseliny glutarové, 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropy laminu ve 2 ml dichlormethanu, a suspenze se 16 hodin při teplotě místnosti asi čtyřicetkrát za 1 min protřepe,
Reakční roztok se zfiltruje, a pryskyřice sc promyje jednou dichlormethanem, jednou methanolem a pětkrát dichlormethanem právě 2,5 ml. Následovně se pryskyřice suspenduje v 77 μΐ (0.075 g, 0,624 mmol) pivaloylchloridu, 178 μΐ (0.134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1,75 ml dichlormethanu a 6 hodin se protřepává při teplotě místnosti. Po filtraci a promytí dichlormethanem (1 x 2,5 ml), tctrahydrofuranem (1 x 2.5 ml) a dichlormethanem (5 x 2,5 ml) se pryskyřice protřepává v roztoku z 0.230 g (0,624 mmol) N-allyloxykarbonyinorgalanthaminu. 0,013 g (0.104 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 178 μ] (0,134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropy laminu ve 2 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Po 22 hodinách se reakce ukončí odfiltro2o váním reakčního roztoku, pryskyřice se promyje dichlormethanem (I x 2,5 ml), dimethylformamidem (2 x 2.5 ml) a dichlormethanem (5 x 2,5 ml), odsaje se do sucha a ve vakuu pří 30 až 50 mbar se přes noc suší.
Ke stanovení množství se alikvotní podíl pryskyřice (0,262 g) ve 2,5 ml metli ano 1/tetrahydro25 furanu (1/3) 30 min namáčí, zfiltruje se a suspenduje se v roztoku 0.168 g (0,933 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný-methanol v 0,5 ml methanolu a 1,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává 15,5 hodiny při teplotě místnosti, zfiltruje se, a pryskyřice se extrahuje třikrát mcthanol/diehlormethanem (1/1,2,5 ml) a třikrát dichlormethanem (2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 95 μΐ (0.067 g, 1,248 mmol) kyseliny trifluoroctové a zahustí se rotačním odpařovákem. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (5 g Silikagel, nosné medium Petro lether/Ethylester kyseliny octové = 1/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0.048 g bezbarvé, sklovité pevné látky.
Výtěžek; 0,048 g (0,13 mmol, 65 % vztaženo na stupeň substituce hydroxymethylové prysky55 řiee).
'Η-NMR-Spektrum identické s výchozím materiálem
Příklad 187
Krok 5-8
SPH-1539 45 !-(4aS„óR,8a$)-6-I lydroxy- 3-methoxy-5,6,9.1O-tetrahydro—4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3.2 bcnzazepin-11( 12H)—vl)-6—(4—hydroxy—1—pipcridyl)hexan—1 —on (CK-36-1)
-210CZ 300160 B6
HC
0,273 g Pryskyřice, znázorněné 0,200 g (0.208 mmol) hydroxy methyl póly styrenové pryskyřice1 (1,04 mmol/g) podle výše popsané metody A, 0,120 g (0.104 mmol) Pd (Ph;,P)4. 0,292 g (2.08 mmol) dimedonu se protřepávají ve 2,5 ml tetrahydrofuranu v oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové fritě 6 hodin při teplotě místnosti asi čtyřicetkrát za min. Pryskyřice se filtruje a promyje se dichlormethanem (1 x 2,5 ml), díchlomiethan/methanol/ethyldiisopropylaminem (5/4/1) (3 x 2,5 ml) a na konec dichlormethanem (5 x 2,5 ml).
Následuje smíchání pryskyřice s roztokem 96 μΐ (0,133 g, 0,624 mmol) 6-bromkapropylchloridu io a 178 μΙ (0,134 g. 1,04 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 2 ml dichlormethanu a třepe se 5 hodin při teplotě místnosti. Po promytí dimethyl formám idcm (6 x 2.5 ml) se protřepává pryskyřice v roztoku 0.210 g (2,08 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 2 ml dimethylformamidu 12 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje třikrát 2,5 ml dichlormethanu a třikrát 2.5 ml tetrahydrofuranu a následovně se suspenduje v roztoku 0,168 g (0.933 mmol) 30% roztoku ethanolát i? sodný- methanolu v 0,5 ml methanolu a 1.5 ml tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách při teplotě místnosti sc pryskyřice filtruje a extrahuje methanol/dichlormethanem (1/1, 3 x 2,5 ml) a diehlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 95 μΙ (0,067 g, 1.248 mmol) trifluoroctové kyseliny a zahustí se rotačním odpařovákem na 2 ml objemu. Surový produkt se čistí preparativní tenkou vrstvou chromatografií (PSC hotová plocha2, nosné médium Dichlormethan/Methanol =
2o 9/1 + 3 % Triethylamin). Ze zahuštěné frakce produktu se oddělí nakonec sloupcovou filtrací přes oxid hlinitý (pH 9-10, nosné médium Dichlormethan/Methanol = 20/1) Triethylanioiiiumtrifluoraeetát. Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,012 g produktu ve formě žlutavé pěny.
Výtěžek; 0,012 g (0,025 mmol 12 % vztaženo na stupeň substituce hydroxymethylové pryskyřice), bílo-hnědavý vosk (Mw = 470.6)
Ilydroxymethyl-Resin, D-t 160, Bacilem Eeinchetnikalien AG
PSC-Fertigplatte od Merck, Art -nr.: 1 13 895. 20 x 20 cm. I mm. Silikagel 60 E254 ta DC : Rt 0,32 (Dichlormethan/Methanol = 8/2 + 2 % Triethylamin)
UPEC ; tRet 5. 38 min, 98,6% (Waters Xterra-kolona, 3,9 mm x lOOmm, RP-18, 3.5 μηι, 250 nm, 1 ml/min,
Acetonitril/20 mM Na^O? v 1EO (20/80 v/v, pH 10) 'H-NMR: (200.13 MHz, CDCl,. IMS): δ 6.81 - 6,88 a 6,61 - 6,71 (m, 211). 5.90 - 6,10 (m, 211), 4,52 - 4.75 (m. 2H). 4.51 (d. J = 16.5 Hz, lil), 4,15 (bs. 111), 3.84 (s. 311), 3.82 (s. III). 3.40 3.60 a 3.10 - 3,30 (m. 1II). 2.81 - 3.03 (m. 2H). 2,70 (bd. J = 16.3 Hz, 1H), 2,33 - 2,62 (ni. 411).
1.15 - 2.30 (m, 2IH)
K)
LC/MS: tRcI = 8,7 min. 98 %, (Zorbax SB C 13-kolona, 2.1 mm x 30 mm, RP-18. 3 μιη, 0.5 ml/min, Methanol/IEO (40/60 g 100/0 (v/v) v 2 min)
APG-NI- MS i? 470
-211 CZ 300160 B6
Příklad 136
Schéma k Příkladu 188
Rol
O OH eq N*BOC-Norgal, 3 eq Í0IEA, 0,5 eq DMAP, 3 eq DIC, DCM, RT, 24 h
Wt2'3
1) 3 eq C1OCI3U, 5 eq DIĚA,
DCM, RT, 6 h
2) 3 eq hkBOC-Norgal, 5 eq DÍEA, 0.5 eq DMAP, DOW, RT, 15 h
Vvvlo3
TTA/DCM/Aniso! (25/70/5), RT, 1 x 10 min u, 1 x 50 min
. o n CZ 300160 Bó
Příklad 188 krok 1 7
SPH-1540 (4aS,6R,8aS)••6-Hydroxy-3-niethoxy-N 1l-( 1-nafthy 1)-5.6,9,10-tetrahvdro 4aH-[ 1 Jbenzofuro|3a.3,2-efl[2]benzazepin-l 1( 12H)-yj)-karboxamid
HO
io Varianta Λ (CK^H-3), Kroky 1,4 a 6-7
0,228 g(0.212 mmol) 4 Karboxy-l -oxobut--1--yloxymethyl--Merrifieldovy pryskyřice se namáčí v 5ml oboustranně uzavřené polyethylenové fritě 30 min ve 3 ml dichlormethanu a po filtraci se přemístí do roztoku 0,234 g (0,628 mmol) N-/en?-butoxykarbonyl norgalanthaminu, 0,013 g i? (0,105 mmol) 4-d i methyl aminopyridinu a 108 μΙ (0.082 g, 0,628 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1 ml dichlormethanu. Hned potom se přidá 97 μΐ (0,079 g, 0,628 mmol) diisopropylkarbodiimidu, rozpuštěného v 1 mi dichlormethanu, suspenze se protřepává 24 hodin asi čtyřicetkrát za min při teplotě místnosti. Po filtraci se pryskyřice suspenduje 10 min ve 2,5 ml dichlormethan/methanolu (1/1) za třepání, filtruje se a promyje se dichlormcthanem (5 x 2,5 ml). Následovně se suspenduje pryskyřice jednou 10 min a jednou 50 min vždy ve 2,5 ml roztoku kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a anisolu (25/70/5). Po filtraci se promyje dichlormcthanem (2 x 2,5 ml), diclilorincthan/methanol/triethylaminem (5/4/1, 3 x 2,5 ml) a nakonec dichlormcthanem (5 x
2.5 ml). Pry skyřice se protřepává 11 hodin v roztoku 0,208 μΐ (0,245 g. 1,45 mmol) l-nafthylisokyanátu. 113 μΙ (0,085 g, 0,657 mmol) ethyldiisopropylaminu a 2 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Po trojnásobném promytí dichlormcthanem (2.5 ml) a tetrahydrofuranem (2,5 ml) se suspenduje polymer v roztoku 0,l88g (1.045 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný—methanolu v 0,4 ml methanolu a 1,6 ml tetrahydrofuranu. Potom se pryskyřice protřepává 24 hodin při teplotě místnosti, pryskyřice se filtruje a extrahuje melhanol/dichlormcthanem (1/1. 3 x 2,5 ml) a dichlormethanem (3 \ 2,5 ml). Spojené nitráty se neutralizují koncentrovanou kyselinou chlorovo30 dikovou. Suspenze se filtruje přes sloupec silikagelu (10 g, Dichlormethan/Methanol = 9/1). a filtrát se zahustí rotačním odpařovákem.
Surový produkt se čistí preparativní tenkou vrstvou ehromatografií (Silikagel. nosné médium Dichlormethan/Methanol = 47/3). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,091 g žlutavé pěny. Aby se odstranila sůl triethylamoniová, dá se zbytek do dichlormethanu a extrahuje se dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad MgS()4, filtruje se a zahustí.
Výtěžek: 0,042 g (0.095 mmol. 45 % vztaženo na stupeň substituce 4-karboxy-l-oxobut-l-yl40 oxymclhyl-Merrifieldovy pryskyřice), hnědo-žlutavý vosk (Mw = 442.5)
DC : R|·= 0,21 (Dichlormethan/Methanol = 48/2)
HPLC : tRd = 5,15 min, 100 % (Merck Purospher-kolona 4,0 mm x 125 mm, RP-l8e, 5 μιη.
250 nm. I ml/min, Acetonitri 1/20 mM ChCCCKH v lh() (40/60 v/v)
- 213 CZ 30«16« B6 'H-NMR: (200.13 MHz CDCh. TMS) δ 7,71 (d. J = 6,9 Hz. III). 7.20 7,66 (m. 6H). 6,85 (d.
J = 8,4 Hz. IH). 6,63 (d. J = 8,2 Hz. III). 5.96 (bs. 211). 4.91 (d. J = 16.7 Hz. IH), 4.25 - 4.62 (m. 311). 4.09 (bs. IH), 3.78 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m. 2H), 2,55 - 2,67 (m. 111). 1.87 - 2.04 (m. 2H). 1,60 1.75 (m. IH) IJC-NMR: (50.32 MHz, CDCI.,, TMS) δ 155.7, 146,9, 144.6. 134.4. 133.8. 132.5, 129,0, 128,7. 128.1, 128.0. 126.3, 125.6, 125.5, 124.8. 122.1. 120.7. 111.0. 88,2, 62,9. 55.9. 51.8. 48.3. 46.1. 36.4. 29,7
Varianta B, Kroky 2-5 a 7
0.250 g (0,233 mmol) 4-Karboxy-l-oxobul- 1-yloxymcthyl Merrifieldovy pryskyřice se předloží do frity reaktoru syn těžního přístroje (Syro 11 MultiSynTech). Hned potom pryskyřice v reaktoru 30 min bobtná v dichlormethanu. odsaje se, promyje se třikrát dichlormethanem a postupně se smísí s 0.150 g (1,163 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1 ml dichlormethanu a 0,0084 g (0,698 mmol) pivaloylchloridu v 1,5 ml dichlormethanu. Po šestihodinovém míchání při 23 °C' se roztok odsaje, a polymer se promyje vždy 3 ml dichlormethanu (6x2 min). Po přidání 0,260 g (0,698 mmol) N-/erc-butoxykarbonyhiorgalanlhaniinu, 0,014 g (0,116 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,150 g( 1,163 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 2,5 ml dichlormethanu se suspenze míchá při 23 °C 15 hodin. Po odsátí sc pryskyřice míchá ve 2,5 ml dichlormethan/mclhanolu (1/1) 10 min. odsaje se, promyje se třikrát dichlormethan/mcthanolein (1/1) (3 ml. 2 min) a pětkrát dichlormethanem (3 ml, 2 min). Následovně se polymer suspenduje jednou 10 min a jednou 2 min právě ve 2,5 ml roztoku kyseliny trilluoroctové, dichlormethanu a anisolu (25/70/5). Po odsátí se promyje dichlormethanem (3 x 3 ml), dichlormclhan/methanol/tríethylaminem (5/4/1. 3x3 mí) a konec se promyje dichlormethanem (5 x) 2 min. Pak se smísí pryskyřice s 0,197 g (1,63 mmol) l-naťthylisokyanátu. 0.150 g, (1,163 mmol) ethy Idiisopropylamidu a 2,5 ml dimethylformamidu a míchá se 6 hodin při 50 °C. Reakční směs ukončí, tím že se odsaje roztok, pryskyřice se promyje při 23 °C šestkrát 2 min 3 ml dichlormethanu a při 40 °C se 10 min pryskyřice odsaje do sucha. K odštěpení se převede pryskyřice do oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové frity a ve 2,5 ml tetraliydrofuranu 30 min bobtná. Po filtraci se suspenduje polymer v roztoku 0,209 g (1.163 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný-melhanolu v 0,75 ml methanolu a 1,25 ml tetraliydrofuranu, a protřepává se 15 hodin asi čtyřicetkrát za min při teplotě místnosti. Pryskyřice se filtruje a extrahuje se třikrát methanol/dichlormethanem (1/1. 2,5 ml) a třikrát dichlormethanem (2.5 ml). Spojené extrakty se neutralizují koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, filtrují se a zahustí. Hned potom se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií přes 10 g silikagelu (nosné médium Dichlormelhan/Methanol = 99/1). Po zahuštění a vysušení ve vakuu se získá 0.029 g růžově zbarveného vosku s čistotou 75% (HPLC), identický s produktem připraveným podle metody.
Výtěžek: 0.029 g (0,021 g, 0,047 mmol, 20% vztaženo na stupeň substituce 4-Karboxy-loxobut 1-yloxymethyl Merrifieldovy pryskyřice)
HPLC: tKtf, = 14.32 min. 75 % (Merck Purospher-kolona 4.00 mm x 125 mm. RP-t8e, 5 μηκ 250 nm, 1 ml/min, Acetonitri 1/20 mM CLCCClII v H2O (30/70 v/v)
-214CZ 300160 B6
Schéma k Příkladům 189-190
a) 4 eq LiOH%O, EtOH/HsO (8/3), RT, 3d
b) 2 eq Glutarsaureanhydrid, 0.1 eq DMAP, DCM, RT, 3d
0.33 eq HO-CHj-Merrifíeld-Harz. 1 eq GIC. 0.33 eq OMAP, DMP, RT, 20 h
' 2:
a) I.SeqSOCjO^eqDlEA, DCM, 0*C-> RT, 3 d
b) 2 eq Glutarsaureanhydrid, 0.1 eq DMAP, DCM, RT, 3d
eq NaĎMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8h
-215CZ 300160 Bó
Příklad 189
SPH-1541 Krok 1-2 (4aS,6R.8aS)-3-Methoxy-11 -terč butoxykarbonyl-5.6.9.10 tetrahydro-Hal l-[ 1 ]benzofuro[3a,3.2eí]benzazepin-6 (12H)-yloxy 5 oxopetanová kyselina (CK-48-i)
Předloží se 5,000 g (18,295 mmol) norgalanthaminu (98%) (HPLC)) a 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmol) triet byl aminu v 75 ml absolutního dichlormethanu při 0 Za míchání se přikapává in po dobu 15 min při 0 °C roztok 4.393 g (20.124 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Po 40 min při °C se reakční roztok tři dny míchá při teplotě místnosti, po dvou dnech se ještě jednou přidá
1,598 g (7,318 mmol) di •/ere-butyldikarbonátu a 1,27 ml (0,296, 9.147 mmol) tríethylaminu.
Reakční roztok se dá k 150 ml dichlormethanu, a organická fáze se promyje třikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml nasyceného roztoku NaHCO; a dvakrát 100 ml nasycc15 něho roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4, filtruje se a za sníženého tlaku se. Zbytek (7,065 g. 18,9 mmol. 103 % surového výtěžku) se rozpustí v 75nil absolutního dichlormethanu, a k tomuto roztoku se přidají 4.175 g (36,590 mmol) anhydridu kyseliny glutarové. 0,224 g (1,829 mmol) 4-diinethylaminopyridinu a 3,804 mi (2.77 g. 27,442 mmol) triethylaminu. Roztok sc míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 200 ml diethyletheru a 500 ml
2h vodného roztoku amoniaku (pH 10-11), Kalná vodná fáze se oddělí (špatné dělení fází. přídavek trochy methanolu, popř. dřívější od dest dování roztoku dielilonnethanii) a extrahuje se třikrát 200 ml diethyletheru a hned polom se nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pH na hodnotu 2. Přitom se stane kalný roztok čirým. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát 400 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 300 ml aqua test a dvakrát 300 mí nasy25 eeného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4, filtrují se, smísí se s 50 ml diisopropyletheru a za sníženého tlaku se koncentrují, dokud nevy krystalizu je produkt. Roztok se nechá stát a odfiltruje se pak vykrystalizovaná bezbarvá pevná látka, která se suší za vakua.
Výtěžek: 7.546 g (15.48 mmol, 84,6% přes oba stupně), bezbarvé krystalické pevné látky (M, - 487.6)
DC ; R,-= 0,45 (Petrolether/Lthylester ky seliny octové - 1/2)
Ri = 0,28 (Aluminiumoxid, Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/2)
T.I.: 159 až 163 °C (Dichlormeihan/Diisopropylethcr = 1/2) IR : KE3r v (cm'1) 3245 (bs). 2978 (s), 1715 (s). 1683 (s) H-NMR :(200.13 MHz. CDCh, TMS) <5 6.53-6,79 (m, 2H) 6,13-6.29 (in, 1H). 5.82-5,97 (m. 111) 5,33 (1. J-4.9 Hz. 1.0 11), 4,87 (d, ,1-15.6 11/, 0.3 11), 4,6ý (d. J-15,7 Hz, 0,7 11). 4,53 (s, IH), 3,99-4,38 (m. 21Γ. 3,83 (s. 311),
4d 3,19-3,50 (m. IH). 2,68 (d, .1=16,0 liz, 1,0 H). 2.40 (t. J-7.3 Hz. 2.0 H). 2.39 (t, J-7,0 Hz. 2,0 H). 2,01-2,17 (in. 1 H), 1.93 (qui. J~7,l 11/, 2.0 H), 1.66-1,84 (m, Hl), 1,41 (s. 3h), 1.37 (s. 611)
-216Cl 300160 B6
C -NMR (50.32 MHz. CDCh. I MS) δ 178.2 (s) 172.6 (s). 154.9 (s). 147.1 (s). 144.0 (s). 131.3 (s). 130.5 (d), 129,6 (s), 123.0 (d). 120,2 (d), lll.O(d). 85.8 (d). 79.9 (s), 63.2 (d). 55.8 (q). 51.8 a 51.2 (t). 48,0 (s). 45.2 (t). 37.9 a 37.0 (t). 33.4 (1). 32.9 (t). 28.2 (q). 27.5 (t). 19.7 (t)
Příklad 190
SPH-1542 (viz Schéma Krok 3) [mobilizace /ťrc-butylesteru kyseliny (4aS. 6R, 8aS) 6-Hydroxy-3-metho\y-5.6.9J0-telrahydro-faH-fllbenzoluro [3a.3.2-ef][2]benzazepin-1 I (I2H) y 1) karboxylové na hydroxymethylpolystyrenové pryskyřici (Merrifield Harz) (CD-43-5)
5.000 g (5,2 mmol) Hydroxymethylpolystyrenové pryskyřice (1,04 mmol/g. Merritield-Harz'\ hydroxymethyl-Resin, D-1160. šachem Feinchemikalicn AG) sc míchá v reaktoru se třemi hrdly a s fritou umístěnou na patě v KPG-míchadlem v 50 ml dimethylformamidu (500 s'1). Po filtraci se k pryskyřici přidá roztok N-Zerc.-butoxykarbony 1 norgalanthamin ó-yloxy-5-oxopentanovc kyseliny (7.607 g. 15.6 mmol). 4-dimethylaminopyrídinu (0,635, 5,2 mmol) ve 30 ml ?o absolutního dimethylformamidu. Pří teplotě místnosti se hned polom přidá po částech roztok diisopropyIkarbodiimidu (2.42 ml. 1,969 g, 15.6 mmol) a 10 ml dimethylformamidu. Po 20 hodinovém míchání při teplotě místnosti se filtruje, pryskyřice se promyje šestkrát dichlormethancm (40 ml. 5 min) a jednou dietliylctherem (40 ml, 5 min) a suší se ve vakuu.
Ke stanovení množství al i kvót ní podíl pryskyřice (0,2465 g) bobtná v oboustranně uzavřené polyethy lenové fritě ve 2.5 ml methanol/tetrahydrofuranu (1/4) 30 min, filtruje se a suspenduje se v roztoku 0.280 g. (1,56 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný methanol v 0. 5 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává 9 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se. pryskyřice se extrahuje třikrát melhanol/dichlormctlianem (1/2, 2.5 ml) a třikrát dichlormethanem so (2.5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 119 μΙ (0,178 g. 1,56 mmol) kyseliny trifluoroctové a zahustí se rotačním odpařovákem. Zbytek se dá do 30 ml ethy lesteru kyseliny octové, promyje se dvakrát nasyceným roztokem NalICO? (10 ml), aqua dest (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), suší sc nad Na2SO.|. filtruje se a znovu zahustí. Zbytek (0,080 g) se čistí sloupcovou chromatografií (10 g Silikagel. nosné médium Petrolether/Ethylester kyseliny octové-1/1 1/2). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,0661 g bezbarvé sklovité pevné látky.
Výtěžek: 0.0661 g (0,177 mmol, tak se vypočítá množství 0,718 mmol/g. 103% teoretického maximálního množstvf 4: 1.04 mmol/g) (Ig + 1 g * 1.04 mmol/g * (487.6 mol/g4o 18 mol/g)/l00)).
'll-NMR-Spektrum identické s výchozím materiálem
-217CZ 300160 36
HPLC : tRc, = 9,18 min, 93,8 % (270 nm). 97.7 % (285 nm). (Phenomenex Luna-kolona, 3,0 mm x 50 mm. RP— 18. 3,0 pm, 0.5 ml/min. MethanoI/20 mM Triehloroetová kyselina v ΗΌ (50/50 v/v) s Krok 4
Recyklace přebytku (4aS, 6R. 8aS)-3-methoxy-l t-zere-butoxykarbony 1-5.6,9,1()-tetrahydro4all-[l]benzoťuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6 (I 2H)-yloxy)-5-oxopentanové kyseliny z imobilizace pryskyřice (CK 51 -I) io
Filtrát reakěního roztoku a prvních 5 filtrátů diehlormethanu se spojí a promyjí třikrát 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml aqua dest a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad Na2SO4. filtrují se a zahustí se. Amorfní zbytek (6.806 g) se suspenduje v 50 ml ethanolu a 30 ml aqua dest. hned potom se přidá 1.97 g (46,9 mmol) monohydrát hydroxidu lithného. Suspenze se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční roztok se extrahuje třikrát 100 ml diehlormethanu. a spojené extrakty se extrahují třikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze poskytne po sušení nad Na2SO|. filtraci a zahuštění za sníženého tlaku 5.06 g bezbarvé pěny. která podle HPLC obsahuje 60% N-/í’rc-butoxykarbonylnorgalanthamin. Zbytek analogicky jako ve výše popsané proceduře reaguje s 0.164 g (1.339 mmol) dimethylaminopyridinu. 3,056 g (26.78 mmol) anhydridem kyseliny glutarově a 2.8 ml (2,033 g, 20.09 mmol) triethylaminu v 50 ml diehlormethanu. Reakce se ukončí přídavkem 200 ml diethyletheru a 250 ml vodného roztoku amoniaku (pil 10—11). Kalná vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát 200 ml diethy lethcrem a hned potom se nastaví pl I na hodnotu 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy
2? 200 ml diehlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 200 ml aqua dest a dvakrát
200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4, Filtruji se. zahustí se na asi 50 ml, smísí se s 50 ml d i isopropy letheru a dále se koncentrují za sníženého tlaku, dokud nevykrystalizuje produkt. Roztok se nechá stát a odfiltruje se pak vykrystalizovaná bezbarvá pevná látka, která se suší ve vakuu.
5d
Výtěžek: 4,909 g (10,07 mmol, 96,6% vztaženo na použitý přebytek při imobilizaei)
HPLC : tR,i - 13.9 min, 99,8 % (Merck Purospher-kolona, 4,0 mm x 125 mm. PR-I8e, 5 μηι. 285 nm, I ml/min, Aeelonitril/20 mM CfCCCVH v H20 (40/60 v/v, pH 10)
Příklad 192
Krok 1
4(1
N-(Adamantan-l-yl) 6 bromhexankarboxamid
NHrt 6-BromhexanO
HCI sáurechlorid/ lPr2NEt
CwHieC!N 187.71 g/mol
AdamantanM-amin, Hydrochlorid (2,50 g, 13
29,3 mmol) se míchají v absolutním CILCL (50 ml) I5 ruin při teplotě místnosti. Pak se přikape
C^BrNO 328.30 g/mol .3 mmol) a N-ethyldi isopropy lamin (3,79 ti.
CZ 300160 Bó při 0 °C chlorid 6-bromhexanové kyseliny (3.13 g, 14,7 mmol) v CEBCl· (10 ml) a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti.
Extrahuje se 2N 11CI (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu 5 sodného (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtruje se a z petroletheru krystalizuje zbytek získaný po odstraní rozpouštědla rotačním odpařovákem (25 ml)/ditsopropylether (25 ml). čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů s T.t. 73 až 75 °C (3.51 g, 80 %).
ni DC: CHCE : MeOH = 9 : 1. R, - 0.9 '11 NMR (CDCl j: δ 5,43 (b, IH), 3.33 [t. J-6,0 Ilz, 2H), 2,21-1.15 (m. 23 H);
1 ’C NMR (CDClj: δ 171,6 (s). 51,4 (s), 41,3 (l), 37.0 (t). 36.1 (t), 33.5 (t). 32,2 (t), 29.1 (d). 27,4 15 (t). 24.6 (t)
Krok 2
SPI 1-1517
N-(Adamantan-l-yl)-6-[(4aS,6R,8aS) 4a.5.9.10.11 J2-hexahydro-6-h\droxy 3 methoxy61 lbenzofuro[3a,3,2 ef][2]-benzazepin-l 1-ylj-bromhexanamid, Eumarát
Norgalanthamin (1.00 g. 3,66 mmol), N-(adamantan-l-yl)-6-bromhexauamid (1.20 g, 3,66 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý čerstvě umletý, 1,52 g. 11,3 mmol) se míchají v absolutním acetonilrilu (10 ml) 8 hodin při teplotě varu. Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (200 g, Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak - 96 ; 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,73 g, 91 %).
ai Konverze ve fumarát nastává analogicky jako u přípravy NT-3 11 a MT 407 a poskytuje produkt ve formě světle žlutých krystalů s f.t 109 až 114 °C
DC : CHCI; : MeOH : NH? = 89 : 10 : I, R, = 0,6 Mikroelemen. Analýza (JOS 1763)
Οϊ7Π4.>Ν.,()9*ΗΌ
Vypočtené: C, 66,03; 11, 7,70; N. 4.28 Nalezené: C, 66.27; H, 7,61; N, 4,22
TINMR (DMSO-dJ: δ 7,20 (b. 111). 6.90-6,63 (m, 2H), 6,51 (s. 2H). 6.11 (d. .1-10,2 Hz. lil). 4o 5.82 (dd, .1=11,4 Hz. J=4,7 11/, I H). 4,56 (s. 111), 4,41 (d, J=14.8 Hz, I H), 4,22-3,86 (m, 2h).
3.76 (s. 3H). 3,62-3,12 (m, 3H), 2,81-2,47 (m, 3H), 2,44 1,04 (m. 26 II);
-219 C/. 300160 B6
NMR (DMSO-d,.): δ 171,6 (s). 167.4 (s). 146.3 (s). 144.1 (s). 134.7 (d). 132,9 (s), 129,0 (d),
126.3 (d), 124.6 (s). 122.0 (d). 111.7 (d). 86.7 (d). 59,8 (d). 55.5 (q), 50.7 (I). 50.5 (t). 47.3 (s). 41,1 (t). 36.1 (i), 36.0 (s). 32.0 (t). 31.0 (t), 28,9 (d). 26.0 (i). 25.2 (t). 24,9 (t)
Příklad 193
Krok 1
2—(5—BrompentyI) 1H ben[de]isoehinoliii-E3(2H)-dion
C12H7NO2 C17H16BrNO2
197.20 g/mol 346.23 g/mol
K suspenzi hydridu sodného (2,33 g, 55,8 mmol 55% disperze, promvtím absolutním petroletherem bez bílého oleje) v absolutním DME (50 ml) se 1H-benz[de] isoehinolin-1.3(211)-dion (10.0 g. 50,7 mmol) v DME (50 ml) při teplotě místnosti pomalu přikapá. Míchá se 30 min, ohřeje se na 60 °C. najednou se přidá 1,5-dibrompentan (46.64 g. 202,8 mmol) a 12 hodin se při této teplotě míchá. Filtruje se, a zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se rozdělí mezí vodu (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 \ 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), 2N NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodné) a rotačním odpařovákem se odstraní rozpouštědlo. Přebytečný dibrompentan se oddělí destilací (100 (720 mbar). zbytek krystalizuje z methanolu (200 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krvstalú (15,45 g, 88 %) s T.t, 114 až 116 °C.
DC : Petrolether: Ethylester kyseliny octové -4:1. R,·- 0,35
IH NMR (CDCI;,): δ 8,48 (dd, J - 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8,13 (dd. J 70 Hz, J - 1,3 Hz, 211),
4.48 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 4,21 (t, J-7.6 Hz. 2H). 3,89 (t, J- 6.6 Hz, 211), 1,89 (kvintet. .1 - 6.6 Hz. 211), 1,79 - 1,43 (M.4H); ]3C NMR (CDCE): ó 163,8 (s), 133,7 d), 131,3 (s). 130.9 (d), 127,8 (s), 126.7 (d). 122.4 (ó), 39.8 (l), 33.5 (t). 32,2 (t). 27.0 (t), 25,5 (t).
Krok 2
SPH 1496
2-[ 5-[(4aS,6R,8aS)--4a,5,9,10,1 El 2-Hexahydro-6-hydroxy-3-inethoxy-6H--benzofuro|3a,3a.2eť][2]benzazepin-l I —yl]pentyl] 11 l-benz[de]isochmolin-l ,3(21 [)-dion. Eumarát
- ??n CZ 300160 B6
O
Norgalanthamin/ Br K2CO,
C17HiSBrNO2 346.23 g/mol
HO,
O °37n3BH2u9 654.72 g/moí
0^?H7ňN50(
Norgalanthamin (l.OOg, 3,66 mmol), 2-(5-brompcntyl)-l H benz[de]isochinolin-l ,3(2H)-dion (1,15 g, 3,33 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvě umletý. 1.15 g. 10.0 mmol) se míchají \ absolutním acetonitrilu (10 ml) 12 hodin při teplotě varu.
Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem sc čistí sloupcovou chromatografií (100 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světic žlutá pěna (1.58 g. 88 %). Konverze ve fumarát následuje analogicky-jako při přípravě MT-3 11 a MT-407 a skýtá produkt ve formě světic žlutých krystalů s Ί t. 129 až 134 °C.
DC : CHCE : MeOH: NH 89 : 10 : 1. R, = 0,5
Mikroelement. analýza (JOS 1790
CMHNO? 1,5 ΗΌ
Vypočtené: C. 65,19; H, 6,06: N, 4.11
Nalezené: C, 65.02; H. 5,82: N. 3.98 '11 NMR (DMSO-d(,): δ 8,34 (d, J - 7,0 Hz. 4Π). 7,76 (d, J - 7.0 Hz. 2H). 6.81-6.49 (m, 4H); 6,07 (d, J=1 1,4 Hz. IH). 5,81 (dd. JM 1,4 Hz. J-4,7 Hz, 1H), 4,49 (s. 111), 4,29 (d, J=14,0 Hz, IH), 4,16-3,74 (m. 411). 3,70 (s, 311), 3.43-3.01 (m. 211). 2.50 (b, 2H), 2.27 (d. J-14.8 Hz, IH). 2,12-1,88 (m.2H), 1,78 1.12 (m, 8 II);
i;C NMR (DMSO-dJ: δ 167,3 (s), 163,3 (s), 146,2 (2), 143.8 (s). 134,7 (d). 134.2 (d). 132,8 (s), 131.2 (s), 13é,6 (d), 128,7 (d). 127.2 (d), 127,1 (s), 126,5 (d), 126,1 (s), 121,9 (s), 121.6 (d). 11 1.5 (d). 86,7 (d). 59,8 (d), 56,0 (t), 55.5 (q). 50.7 (t). 50,2 (t), 47.4 (s). 39,5 (t), 32.2 (t). 30,9 (t).
27.3 (t). 25,3 (t). 24,1 (t)
Příklad 194
Krok I
6-Brom-1-(3,4 dimethoxyfeny l)-l-hexanon
6'Bromhexaivsaurechlorid/AlCL
Cl4H19BrO3 315.21 g/moí
CfiřEnO.
138.17 g/mol
C.7. 300160 B6
Ke směsi 1.2-d i methoxy benzenu (3,10 g. 22,7 mmol) a chloridu hlinitého (3.0 g. 22,7 mmol) \ absolutním sirovodíku (50 ml) se při teplotě 0 až 5 °C přikapává po dobu 10 min chlorid kyseliny 6-bromhexanové (4,9 g, 22.7 mmol).
Po dobu 30 min se směs ohřívá na 40 °C a při této teplotě se jednu hodinu míchá.
Hydrolyzuje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), rozdělí se mezi benzen (30 ml) a 2N kyselinu chlorovodíkovou (30 ml) a vodná fáze se extrahuje benzenem (2 x 15 ml), spojené organické fáze sc promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasyceným κι roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (3 x 50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a zbytek získaný po odpaření rotačním odpařovákem kry stalizuje z pentanu (35 ml), čímž sc získá produkt ve formě bezbarvých krystalů s I .t. 44 až 45 °C (3,2 g, 44,7 %).
DC : Petrolether: Ethy lester kyseliny octové = 4 : I; R,-- 0,85 '11 NMR (CDCl;,): δ 7.54 (dd. J - 1,9 Hz, .1-8,9 Hz, IH). 7.51 (d. .1=1.9 Hz, IH). 6,89 (d.
>8,9 Hz. 111), 3,97 (s. 6H). 3.40 (t, >6.4 Hz. 211). 2,92 (t, >7.0 Hz. 211), 1.90 (kvintet, .1=6.4 Hz, 211), 1.73 (kvintetJ=7,0 Hz. 2H), 1.63 1,48 (m, 211);
2() 1'C NMR (CDCE): Ó 198.6 (s), 153.2 (s). 149.0 (s), 130,2 (s), 122,6 (d), llé.l (d). í lé.O (d). 56.0 (q). 55.9 (q), 37,7 (l), 33,6 (t), 32,6 (t), 27,9 (t). 23.6 (t)
Krok 2
SPI 1-1497
-(3,4-Oi methoxy feny l)-6-[(4aS,6R.3aS)-4a, 5,9.10.11.12-hexahy dro-6-hydroxy- 3 methoxy6H-ben/ofuro[3a,3,2-efl [2]benzazepin-l l-vljhcxan-l-on, Fumarát
C14H19BrO3 315.21 g/mo!
Norgalanthamin (E00 g. 3,66 mmol), ó-brom-l (3,4-dimellioxyfenyl)-l hexanon (l,l5g. 3.66 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvě umletý. El5 g. 10.0 mmol) se míchají v absolutním acetonitrilu (15 ml) I2 hodin při teplotě varu.
Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií {l()0 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak _ 96 : 3 : l), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1.70 g, 91 %).
Konverze na fumarát nastává podle standardního předpisu
Konverze na fumarát nastává analogicky jako příprava M l-311 a ΜΊ’^107 a skýtá produkt ve formě světle žlutých kry stalů s T.t. 88 až 94 °C
DC ; CHCE : MeOH : NH;, = 89 : 10 : 1, R, = 0,5
- 222 CZ 300160 B6
Mikroelement. analýza (JOS 1782)
C^H4;NOKj * 0,5 ΗΌ
Vypočtené : C. 65,00; 11. 6,86; N. 2.17
Nalezené: C. 64,81; H. 6,64; N, 2,09 '11 NMR (DMSO-d,,): fi 7,61 (d. J = 8.9 liz. I H). 7.43 (s, III). 7.01 (tl. J = 8.9 liz. III). 6.81 6.66(m.2H). 6.58 (s. 2H). 6.11 (d.J-ll Hz. III). 5.82 (dd. J-l t Hz. .1=5 Hz. IH). 4.61 -4.33 (m, 2H). 4.20-3.92 (m 2H). 3.84 (s, 3h). 3.80 (s, 3h). 3.72 (s. 311), 3.62 3.12 (m. 2H). 3.10-2.81 (m. 2H). 2,78-2.43 (m. 3H), 2.39-1.86 (m. 5H). 1.78-1.40 (m. 5H). 1.38-1.14 (m. 2H);
”C NMR (DMSO-db): δ 198.5 (s). 167.2 (s). 153.0 (s). 148.6 (s). 146.3 (s). I44,2(s). 134.6 (d). 132.9 (s), I29.7(s). 129.0 (s). 126.2 (d). 124,0 (d). 122.7 (d). 122,1 (d). II 1.7 (d). 110.9 (d). 110.2 (d). 86.6 (d). 65,0 (d). 59,8 (q), 55.8 (q). 55,5 (q). 50,8 (1). 50.4 (t). 47,3 (s). 37.2 (l). 31.9 (t).31,0(1). 26.1 (t). 24.7 (t). 23.8 (t), 15.2 (t).

Claims (25)

1. Deriváty galanthaminu obecného vzorce 1 ve kterém
Ri znamená 11 nebo Br;
R> znamená H;
Rí znamená methoxy skupinu; Ri znamená OH;
R> znamená I í;
G| znamená CIT;
Cr znamená Cíl·;
G;, znamená CTl·; a W znamená skupinu vzorce:
- 223 CZ 300160 B6 ve kterém n znamená 0 až 10. m znamená 0 až 10 a K9 znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu Ci ur-alkylovou skupinu nebo t butyloxykarbonylovou skupinu.
2. Derivát galanthaminu podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:
OH
3. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 nebo 2, vyznačující sc tím, že se použije technologie kombinační nebo paralelní syntézy, přičemž sc výchozí sloučenina odvozená io od galanthaminu imobilizuje na pevné fázi kovalentní vazbou prostřednictvím funkční skupiny tvořící spojovací skupinu, přičemž jedno nebo více dalších reaktivních center molekuly případně nese jednu nebo více ochranných skupin, načež se výchozí sloučenina chemicky módi ti kuje v imobilizovancm stavu k získání cílové sloučeniny ještě kovalentně vázané k uvedené pevné fázi, načež se případně odstraní ochranné skupiny v případě, že jsou přítomné a cílová sloučenina iš se potom oddělí od pevné fáze rozštěpením spojovací skupiny.
- 224 CZ 300160 Bó
4? k) léčení bakteriální meningitidy; a
l) léčení onemocnění s apoptotiekou komponentou, zvláště při nástupu amyloidní degenerace buněk;
- 226 CZ 300160 B6
m) léčení diabetes mellitus. zvláště, když onemocnění pokračuje amyloidní degenerací buněčných ostrůvků:
*
n) pro zesílení svalové energie: a
o) pro posílení vytrvalostí pacientů trpících Alzheimerovou chorobou.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím že se výchozí sloučenina váže k pevné fázi prostřednictvím spojovací skupiny. která se váže ke skupině -O-Clb v uvedené galanthaminové struktuře, kde reaktivní centrum galantaminové struktury nesoucí případnou ochrannou skupinu je bezazepinový atom dusíku a kde ochrannou skupinou je bud’ terč buly 1oxyskupina tBOC, nebo allyloxykarbonylová skupina Alloe.
5 g) léčení následků po záchvatu mrtvice;
h) léčení následků po úrazech lebky a mozku;
i) léčení a profylaxi následků nedostatku kyslíku a nutričního deficitu v mozku, které byly pozorovány po hypoxii, anoxii, asfyxii. zástavě srdce, otravě, jako/ i při komplikacích u těžkých io porodů savců nebo při narkóze;
j) zvláště také k profylaktickému léčení apoptotických degenerací neuronů, které se poškozují, popřípadě byly poškozeny, lokální radioterapií nebo chemoterapií mozkových nádorů; a
5. Způsob posle nároku 4, vyznačující se tím. že pevnou fází je cheniíckv modifikovaná Wangova hydroxvmeihylfenoxypolystyrenová pryskyřice.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím. že se modifikace pevné pryskyřice provede inkubací suspenze uvedené pryskyřice v dichlormethanu a přidáním thionylehloridu pod atmosférou vzácného plynu,
7. Způsob podle nároku 5. vyznačující se tím. že se modifikace pevné pryskyřice provede přidáním suspenze uvedené pryskyřice v dichlormethanu ke směsi produkované reakcí tetrachlormethanu v dichlormethanu s trilcnyffosfinem.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7. vyznačující se tím, že galanthaminový derivát je vázán k modifikované pryskyřici reakcí s tetra-N-butylamoniumjodidem v dimethy Iformamidu.
9. Způsob podle nároků 4 až 8. vyznačující se tím, že štěpící reakce oddělují chemicky modifikovaný galanthaminový derivát od pevné fáze se provádí směsí kyseliny triíluoroctové a dichlormethanu. výhodné v objemovém poměru 85:15.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím. že se výchozí sloučenina váže k pevné fázi prostřednictvím spojovací skupiny, která se váže k hy droxy skupině v uvedené galanthaminové struktuře, kde reaktivním centrem galanthaminové struktury nesoucí případnou ochrannou skupinu je benzazepinový atom dusíku a kde ochrannou skupinou je buď terc-butoxyskupina tBOC, nebo ally loxykarbonylová skupina Alloc.
11. Způsob podle nároku 10. vyznačující se tím. že pevnou fází je chemicky modifikována hydroxy methyl-poly styrenová Merrifieldova pryskyřice.
12. Způsob podle nároku 11. vyznačující se tím. že jde o modifikaci pevné pryskyřice, při které se 4-karhoxy-l-oxobut 1-y loxy methylová Merrifieldova pryskyřice produkuje reakcí Merrifieldovy pryskyřice a anhydridem kyseliny glutarové a etliykiiisopropy (aminem v dichlomiethanu.
13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se tím. že se galanthaminový derivát váže k modifikované pryskyřici reakcí s dimethy laminopyridinem a ethyldiisopropylaminem v dichlormethanu a následný m přidáním di isopropy !karbodiimidu.
14. Způsob podle nároku 13. vyznačující se tím. Že se štěpící reakce oddělující chemicky modifikovaný galanthaminový derivát od pevné tazc provádí roztokem methanolátu sodného v methanolu.
15 k) léčení bakteriální meningitidy; a
I) léčeni onemocnění s apoptotiekou komponentou, zvláště při nástupu amyloidní degenerace buněk;
jo m) léčení diabetes mel litu s, zvláště, když onemocnění pokračuje amyloidní degenerací buněčných ostrůvků;
n) pro zesílení svalové energie; a
o) pro posílení vytrvalostí pacientů trpících Alzheiměrovou chorobou.
15. Léčivo, vyznačující se tím. že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2.
16. Léčivo podle nároku 15 pro
a) léčení Alzheimerovy choroby;
b) léčení Parkinsonovy choroby;
c) léčení I luntingtonovy choroby. chorei;
d) léčení roztroušené sklerózy;
e) I éčen í amy otrofníl ate rá I n í s k 1 e ró zy;
f) léčení epilepsie;
17. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I nebo 2 pro vý robu léčiva určeného pro
a) léčení Alzhei měrový choroby; ni b) léčení Parkinsonovy choroby;
c) léčení 1 luntingtonovy choroby, chorei:
d) léčení roztroušené sklerózy;
e) léčení amyotrofní laterální sklerózy; íj léčení epilepsie;
55 g) léčení následků po záchvatu mrtv ice;
h) léčení následků po úrazech lebky a mozku;
i) léčení a profylaxi následků nedostatku kyslíku a nutričního dělicí tu v mozku, které byly pozorovány po hypoxii. anoxii, asfyxii. zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých
40 porodů savců nebo při narkóze;
j) zvláště také k profylaktickému léčení apoptotických degenerací neuronů, které sc poškozují, popřípadě byly poškozeny, lokální radioterapií nebo chemoterapií mozkových nádorů; a
18. Způsob výroby léčiva, vyznačující sc tím. že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo s farmaceuticky přijatelnou formulační pomocnou látkou.
19, Způsob separace (+) a ( ) izomerů raeemickýeli sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 nebo 2. zejména racemického (6R)-3-methoxy-5.6.9.10.11.12-hexa hydro-4a H[I]benzofuro[3a,3.2-ef]-[2J-benzazepin-6-olu. z izomerní směsi, vyznačující se tím, že se použije metoda frakeionovanč krystalizace s chirální kyselinou.
20. Způsob podle nároku 19. vyznačený tím. Že se izomerní směs rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle, takto získaný roztok něho suspenze se smísí s roztokem chirální kyseliny, přidají se zárodečné krystaly soli (-)-izomerů nebo (+)- izomerů požadované sloučeniny a(+)- nebo (-)—chirální kyseliny, směs se ponechá krystalizovat, vyloučené krystaly se oddělí Ί(ΐ a vysuší a nakonec se (t)-izouicr nebo (-)-izomer požadované sloučeniny obecného vzorce I izoluje extrakcí krystalů anorganickým rozpouštědle potom, co byly uvedené krystaly smíšeny s bází. jakou je NI ltOI1.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím. že se jako chirální kysc?5 lina použije kyselina zvolená ze souboru zahrnujícího kyselinu (t)- nebo (-)-vinnou, substituovanou kyselinu vinnou a kyselinu (+)- nebo (-)-O.O-di-p toluen vinnou.
22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, vyznačující sc tím. že se izomerní směs rozpustí nebo suspenduje v 3- až 50-násobnčm množství rozpouštědla zvoleného ze souw horu zahrnujícího vodu, methanol. ethanol. propanol. isopropanol a aceton nebo směs alespoň dvou uvedených rozpouštědel.
23. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že pro extrakci se použije rozpouštědlo zvolené ze souboru zahrnujícího chloroform, methylenehlorid, ethyl.ts acetat, diethylether. tere-butylmethylether. dibulylether. petrolether. xylen, benzen a toluen.
24. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím. že požadovaný izomer se izoluje oddes tilu váním rozpouštědla,
4D
25. Derivát galanthaminu podle nároku 1 vzorce
OH
N—CH '3
Konec dokumentu
CZ20014178A 2000-03-31 2001-03-22 Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu CZ300160B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT5462000 2000-03-31
AT2382001 2001-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014178A3 CZ20014178A3 (cs) 2002-11-13
CZ300160B6 true CZ300160B6 (cs) 2009-02-25

Family

ID=25608130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014178A CZ300160B6 (cs) 2000-03-31 2001-03-22 Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7166588B2 (cs)
EP (1) EP1181294B1 (cs)
JP (1) JP2003529602A (cs)
CN (1) CN1380883A (cs)
AT (1) ATE263171T1 (cs)
AU (1) AU785385B2 (cs)
BG (1) BG65134B1 (cs)
BR (1) BR0105563A (cs)
CA (1) CA2368966A1 (cs)
CZ (1) CZ300160B6 (cs)
DE (1) DE50101827D1 (cs)
DK (1) DK1181294T3 (cs)
ES (1) ES2215885T3 (cs)
HK (1) HK1049832A1 (cs)
HU (1) HUP0202233A3 (cs)
IS (1) IS2287B (cs)
MX (1) MXPA01012275A (cs)
NO (1) NO326458B1 (cs)
NZ (1) NZ516302A (cs)
PL (1) PL202463B1 (cs)
PT (1) PT1181294E (cs)
RU (1) RU2241001C2 (cs)
SI (1) SI1181294T1 (cs)
SK (1) SK285909B6 (cs)
TR (1) TR200400857T4 (cs)
WO (1) WO2001074820A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4721386B2 (ja) * 2001-07-10 2011-07-13 第一三共株式会社 新規ガランタミン類縁体
US20060069251A1 (en) * 2002-03-25 2006-03-30 Ulrich Jordis Methods for producing norgalanthamine, as well as isomers, salts and hydrates thereof
AT414125B (de) * 2003-09-29 2006-09-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AT500143A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung
US7877350B2 (en) * 2005-06-27 2011-01-25 Ab Initio Technology Llc Managing metadata for graph-based computations
US20090253654A1 (en) 2005-09-22 2009-10-08 Galantos Pharma Gmbh Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
JP2009508903A (ja) * 2005-09-22 2009-03-05 ガラントス ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 認知障害を伴う疾患の治療に用いるための脳血液関門透過性が改善されたコリン作用増強剤
WO2008022365A2 (de) * 2006-08-24 2008-02-28 Sanochemia Ltd. Mittel zum beeinflussen der wirkungen von organophosphorverbindungen und verwendung von galanthamin, dessen derivaten und analoga zum herstellen solcher mittel
WO2009127218A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Galantos Pharma Gmbh Derivatives of galantamine as pro-drugs for the treatment of human brain diseases
BG110141A (en) * 2008-05-23 2009-12-31 "Софарма" Ад GALANTAMINE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
CA2801573C (en) 2010-06-15 2018-08-14 Ab Initio Technology Llc Dynamically loading graph-based computations
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease
US10108521B2 (en) * 2012-11-16 2018-10-23 Ab Initio Technology Llc Dynamic component performance monitoring
CA3114544C (en) 2013-12-05 2025-09-02 Ab Initio Tech Llc Interface management for data flow graphs composed of subgraphs
CN107145344B (zh) 2014-09-02 2020-12-04 起元科技有限公司 在基于图的程序中指定组件
CN106687918B (zh) 2014-09-02 2020-08-28 起元科技有限公司 编译基于图的程序规范
US10657134B2 (en) 2015-08-05 2020-05-19 Ab Initio Technology Llc Selecting queries for execution on a stream of real-time data
US12006301B1 (en) 2021-05-13 2024-06-11 Florida A&M University And synthesis of dual 5-HT1A and 5-HT7 receptor ligands
CN116082352A (zh) * 2023-02-16 2023-05-09 西南交通大学 一种加兰他敏衍生物及其制备方法和用途
CN118908968B (zh) * 2024-10-09 2025-03-04 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012692A1 (de) * 1994-10-21 1996-05-02 Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
WO1997040049A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947445A (en) * 1974-05-09 1976-03-30 Stanford Research Institute Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
WO1988008708A1 (en) 1987-05-04 1988-11-17 Bonnie Davis Compounds for the treatment of alzheimer's disease
NL8800350A (nl) 1988-02-12 1989-09-01 Stichting Biomedical Research Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
US5153193A (en) * 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
US6323195B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US6323196B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5428159A (en) * 1994-04-08 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine
AT401058B (de) 1994-10-21 1996-06-25 Waldheim Pharmazeutika Gmbh Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins
US6407229B1 (en) 1994-10-21 2002-06-18 Sanochemia Pharmazeutika Ag Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine
GB9514821D0 (en) * 1995-07-19 1995-09-20 Sod Conseils Rech Applic Galanthamine derivatives
GB9519268D0 (en) 1995-09-21 1995-11-22 Chiroscience Ltd Preparation of alkaloids
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
AU1430099A (en) * 1998-12-01 2000-06-19 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Use of galanthamine and galanthamine derivatives in the case of acute functionalbrain damage
AT414125B (de) 2003-09-29 2006-09-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012692A1 (de) * 1994-10-21 1996-05-02 Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
WO1997040049A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
SK285909B6 (sk) 2007-10-04
SI1181294T1 (en) 2004-08-31
WO2001074820A1 (de) 2001-10-11
PL352638A1 (en) 2003-09-08
EP1181294A1 (de) 2002-02-27
NZ516302A (en) 2004-02-27
AU785385B2 (en) 2007-03-29
BR0105563A (pt) 2002-04-02
NO326458B1 (no) 2008-12-08
NO20015857D0 (no) 2001-11-30
CN1380883A (zh) 2002-11-20
US20030199493A1 (en) 2003-10-23
CA2368966A1 (en) 2001-10-11
SK17022001A3 (sk) 2003-02-04
BG106155A (en) 2002-08-30
EP1181294B1 (de) 2004-03-31
US20070027138A1 (en) 2007-02-01
HUP0202233A2 (hu) 2002-11-28
PT1181294E (pt) 2004-07-30
JP2003529602A (ja) 2003-10-07
HUP0202233A3 (en) 2004-12-28
TR200400857T4 (tr) 2004-06-21
ES2215885T3 (es) 2004-10-16
NO20015857L (no) 2002-01-29
HK1045990A1 (en) 2002-12-20
IS6174A (is) 2001-11-23
RU2241001C2 (ru) 2004-11-27
HK1049832A1 (zh) 2003-05-30
CZ20014178A3 (cs) 2002-11-13
PL202463B1 (pl) 2009-06-30
US7166588B2 (en) 2007-01-23
IS2287B (is) 2007-10-15
DK1181294T3 (da) 2004-08-02
DE50101827D1 (de) 2004-05-06
ATE263171T1 (de) 2004-04-15
MXPA01012275A (es) 2003-06-24
AU4208501A (en) 2001-10-15
BG65134B1 (bg) 2007-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300160B6 (cs) Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu
US20230357277A1 (en) Kras g12d inhibitors
ES2956555T3 (es) Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF
JP2019524684A (ja) ジアゼピノン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療におけるその使用
KR20200006125A (ko) 키나아제 억제제 및 이의 용도
TW200908959A (en) Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors
EP2693876A1 (en) Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
JP2023539194A (ja) Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法
JP2025510705A (ja) 縮合環化合物、それを含む医薬組成物及び応用
ES2922029T3 (es) Análogos de hexahidropirimidina antimalaria
WO2019055877A1 (en) TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
US7776849B2 (en) Benzenoid ansamycin derivative
US20250042862A1 (en) Aromatic heterocyclic compound and application thereof
JP3144903B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体
KR100768245B1 (ko) 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체
EP3768679A1 (en) Biased potent opioid-like agonists as improved medications to treat chronic and acute pain and methods of using the same
US20240239792A1 (en) Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof
TW201211042A (en) Dihydropteridinone derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof
HK1162515A (en) Substituted tetrahydropyran spiro pyrrolidinone and piperidinone, preparation and therapeutic use thereof
HK1162515B (en) Substituted tetrahydropyran spiro pyrrolidinone and piperidinone, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110322