ES2956555T3 - Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF Download PDF

Info

Publication number
ES2956555T3
ES2956555T3 ES21189378T ES21189378T ES2956555T3 ES 2956555 T3 ES2956555 T3 ES 2956555T3 ES 21189378 T ES21189378 T ES 21189378T ES 21189378 T ES21189378 T ES 21189378T ES 2956555 T3 ES2956555 T3 ES 2956555T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
difluoromethoxy
amino
benzodiazocin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21189378T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Christopher Brookings
Haro Garcia Teresa De
Yann Foricher
Helen Tracey Horsley
Martin Clive Hutchings
James Andrew Johnson
Malcolm Maccoss
Mengyang Xuan
Zhaoning Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Sanofi SA
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58632834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2956555(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by UCB Biopharma SRL, Sanofi SA filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2956555T3 publication Critical patent/ES2956555T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son potentes moduladores de la actividad del TNFα humano, son, por consiguiente, beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de diversas dolencias humanas, incluidos trastornos autoinmunes e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; dolor y trastornos nociceptivos; Desordenes cardiovasculares; desordenes metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase discreta de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de benzimidazol pentacíclicos condensados sustituidos farmacológicamente activos. Estos compuestos actúan como moduladores de la señalización de TNFα y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, dolor y trastornos nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFα es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFα existe en formas solubles y transmembrana y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFα humano con su receptor. Los inhibidores de TNFα macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFα solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFα disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como infliximab (Remicade®) y fragmentos Fab' pegilados tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFα disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFα en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Cameiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos preparados o para su uso de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por lo tanto beneficiosos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; dolor y trastornos nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además de su actividad como potentes moduladores de la señalización de TNFα humano, los compuestos preparados o para su uso de acuerdo con la presente invención también poseen ventajas notables en cuanto a su bajo riesgo respecto a los efectos secundarios cardiovasculares adversos (como se demuestra por la débil actividad en un ensayo convencional de hERG como se describe en el presente documento). Los compuestos preparados o para su uso de acuerdo con la invención también presentan un bajo aclaramiento metabólico y una mínima propensión a inducir interacciones fármaco-fármaco (como se demuestra por la débil inhibición de las enzimas del citocromo P450, incluyendo CYP3A4).
Asimismo, los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. De este modo, en una realización, los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos preparados de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para acoplar con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
El documento WO 2013/186229 se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos que son moduladores de la señalización de TNFa.
El documento WO 2015/086525 se refiere a derivados de imidazol tricíclicos condensados que son moduladores de la señalización de TNFa.
El documento WO 2016/050975 se refiere a derivados de imidazol pentacíclicos condensados que son moduladores de la señalización de TNFa.
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
X representa N o C-F;
R1 representa hidrógeno o metilo;
R2 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; y
R3 representa hidrógeno, ciano, hidroxi o hidroximetilo
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000003_0002
en donde X, R1, R2 y R3 son como se define anteriormente, L1 representa un grupo saliente, M1 representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico y Rp representa un grupo N-protector; en presencia de un catalizador de metal de transición; seguido, según sea necesario, de la retirada del grupo Rp N-protector.
Los compuestos preparados o para su uso de acuerdo con la presente invención se engloban dentro del ámbito genérico del documento WO 2016/050975. No existe, sin embargo, ninguna divulgación específica en la misma de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado de acuerdo con la invención, puede ser para su uso en terapia.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado de acuerdo con la invención, puede ser para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario seleccionado del grupo que consiste en psoriasis, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondiloartritis axial, hidradenitis supurativa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Behget, escleroderma, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, trastornos fibrosantes y nefropatía diabética; un trastorno neurológico o neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y lesión de la médula espinal; un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en hipertrofia cardíaca e infarto de miocardio; un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes y síndrome metabólico; un trastorno ocular que es retinopatía; o un trastorno oncológico seleccionado del grupo que consiste en neoplasia hematológica y neoplasia no hematológica (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales).
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado o para su uso de acuerdo con la invención, puede usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado o para su uso de acuerdo con la invención, puede usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado o para su uso de acuerdo con la invención, puede usarse en un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa, cuyo método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado o para su uso de acuerdo con la invención, puede usarse en un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico, cuyo método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios habituales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, adicionalmente pueden existir como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas a partir de ahora en el presente documento pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, salvo que se indique o muestre lo contrario.
Debe entenderse que, cada átomo individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas representadas a partir de ahora en el presente documento, puede estar presente, de hecho, en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. De este modo, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas representadas a partir de ahora en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio; D) o 3H (tritio; T, preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas representadas a partir de ahora en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
En una primera realización, X representa N. En una segunda realización, X representa C-F.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno. En una segunda realización, R1 representa metilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa metilo. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo.
Convenientemente, R2 representa hidrógeno o metilo.
Convenientemente, R2 representa hidrógeno o trifluorometilo.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa ciano. En una tercera realización, R3 representa hidroxi. En una cuarta realización, R3 representa hidroximetilo (incluyendo -CD2OH).
Convenientemente, R2 y R3 representan ambos hidrógeno.
Convenientemente, R2 representa metilo y R3 representa hidrógeno.
Convenientemente, R2 representa metilo y R3 representa ciano.
Convenientemente, R2 representa metilo y R3 representa hidroxi.
Convenientemente, R2 representa metilo y R3 representa hidroximetilo (incluyendo -CD2OH).
Convenientemente, R2 representa trifluorometilo y R3 representa hidroxi.
Las subclases particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (IIA) y (IIB), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0001
en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son para su uso en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; dolor y trastornos nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, miopatía inflamatoria (incluyendo polimiositis, dermatomiositis y miositis por cuerpos de inclusión), esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (inicio juvenil y/o en adulto), enfermedad de Beh^et y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen la enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ACAN)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne), rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjertos renales), escleritis (incluyendo escleritis en arteritis de células gigantes), arteritis de Takayasu, hidradenitis supurativa, pioderma gangrenoso, sarcoidosis, polimialgia reumática y espondiloartritis axial.
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFα también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneana y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis (incluyendo iritis) y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hemático (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hemático (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome de mielodisplasia, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hemático incluyen cáncer de la próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFα para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo mediante inyección de embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para administración.
Para administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina líquida, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica pueden formularse compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que ha de tratarse. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antinflamatoria.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, L1 representa un grupo saliente adecuado, M1 representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propano-diol o neopentilglicol, y Rp representa un grupo N-protector; en presencia de un catalizador metálico de transición; seguido, según sea necesario, por eliminación del grupo N-protector Rp.
El grupo saliente L1 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
El grupo N-protector Rp representa convenientemente ferc-butoxicarbonilo (BOC). Como alternativa, el grupo N-protector Rp puede representar convenientemente ferc-butilsulfinilo.
El catalizador metálico de transición de uso en la reacción entre compuestos (III) y (IV) es convenientemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), o [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), o cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos Pd G2). El catalizador metálico de transición puede utilizarse normalmente junto con 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de fosfato potásico o carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico, tal como 1,4-dioxano, opcionalmente en mezcla con agua.
Cuando el grupo N-protector Rp es BOC o ferc-butilsulfinilo, la posterior eliminación del mismo puede efectuarse de manera conveniente por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Los intermedios de fórmula (IV) anteriores en donde M1 representa un éster cíclico de un resto de ácido borónico -B(OH)2 formado con pinacol pueden prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000008_0001
en donde L2 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador metálico de transición.
El grupo saliente L2 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
El catalizador metálico de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro y el compuesto (V) es convenientemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), que puede utilizarse junto con 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de acetato potásico. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico, tal como 1,4-dioxano.
Los intermedios de fórmula (V) anteriores en donde R1 es metilo pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (V) en donde R1 es hidrógeno por reacción con un haluro de metilo, por ejemplo yodometano. La reacción de metilación se realiza en general en presencia de una base, por ejemplo una base de sililamida tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente de éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
El intermedio de fórmula (V) anterior en donde R1 es hidrógeno y L2 representa cloro se divulga específicamente en el documento WO 2016/050975, como también lo es el intermedio de fórmula (IV) anterior en donde R1 es hidrógeno y M1 representa 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (III) pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
Cuando los procesos descritos anteriormente dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular, este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. De este modo, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, sales, pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo un ácido o base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero deseado recuperarse, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse usando HPLC quiral. Por otra parte, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. También puede usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular. Alternativamente, el enantiómero no deseado puede racemizarse en el enantiómero deseado, en presencia de un ácido o una base, de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia, o de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos adjuntos.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan con potencia la actividad de TNFα en una línea celular indicadora procedente de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una línea celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IPNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración por TNFα. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo de HEK-293, al que también se hace referencia en el presente documento como ensayo de genes indicadores, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 10 nM o más (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una actividad débil cuando se someten a ensayo en el ensayo convencional de hERG descrito en el presente documento (que es indicativo de un riesgo respecto a los efectos secundarios cardiovasculares adversos). De hecho, cuando se someten a ensayo en dicho ensayo, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de al menos 5 μM (el experto apreciará que, en el ensayo de hERG, una cifra de CI50 mayor indica un compuesto superior, es decir, un compuesto con menos probabilidades de tener efectos secundarios cardiovasculares adversos).
Ensayo de gen indicador
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFα conduce a la activación de la vía de NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFα se adquirió en InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis por TNFα, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFα humano. Los compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM (concentración de ensayo final de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución en serie con factor de dilución 3 de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFα durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración final de TNFα en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medios de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indicador, se descubrió que los compuestos de los Ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 10 nM o mejores.
Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indicador, los compuestos de los Ejemplos adjuntos muestran valores de CI50 generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a 10 nM.
Ensayo de hERG
La actividad farmacológica de los compuestos en los canales hERG cardíacos (Kv11.1) se evaluó funcionalmente usando una estación de electrofisiología de pinzamiento zonal de membrana plana automatizada. Las células CHO que expresan de forma estable los canales hERG humanos se cultivaron bajo la presión permanente de los antibióticos de selección adecuados de acuerdo con las especificaciones del fabricante (células hERG-Duo, B'SYS GmbH, Suiza). Las células se cosecharon por debajo del 80 % de confluencia, se suspendieron en medio libre de suero y se distribuyeron automáticamente en placas de registro de múltiples pocillos para realizar registros de pinzamiento de voltaje de células enteras en una estación de trabajo QPatch HTX (Sophion, BiolinScientific AB, Dinamarca). La composición del tampón de registro extracelular era (en mM): NaCl, 150; KCl, 4; CaCb, 2; MgCb, 1; HEPES, 10; y glucosa, 10; ajustado a un pH de 7,4 con NaOH. El tampón intracelular contenía (en mM): KCl, 120; CaCb, 5; MgCb, 2; EGTA, 10; HEPES, 10; y Mg-ATP, 4; ajustado a un pH de 7,2 con KOH. El protocolo de voltaje usado para activar las corrientes de hERG consistió en una primera etapa de despolarización de un potencial de fijación de -80 mV a 20 mV durante 5 s, seguido de una segunda etapa de repolarización hasta -50 mV. El tiempo de ciclo fue de 15 s, los registros se realizaron a temperatura ambiente y los efectos farmacológicos se evaluaron en el pico de la corriente de cola provocado por la segunda etapa de repolarización. Para la farmacología, se prepararon soluciones madre de los artículos de prueba a 10 mM en DMSO. Se preparó un intervalo de concentración de 6 puntos en placas de microtitulación de polipropileno diluyendo primero en serie la solución madre inicial 10 mM 1:3 en DMSO y diluyendo después cada una de las 6 soluciones de trabajo intermedias 1:333 en medio de registro extracelular que contenía 0,06 % de Pluronic F-68 (Gibco/Thermofischer, Francia). Las concentraciones finales de los artículos de prueba (es decir, 0,12 μM, 0,37 μM, 1,1 μM, 3,3 |j M, 10 |j M y 30 |j M) se aplicaron acumulativamente a las células en orden ascendente. Se añadió un control positivo (tertenadina, 10 μM) al final de cada secuencia de registro. La trayectoria temporal de la amplitud de la corriente de cola de hERG se analizó fuera de línea tras la sustracción opcional de la corriente de fuga y la compensación de la disminución de la corriente según fuera necesario. Las concentraciones inhibitorias máximas media (CI50) se obtuvieron ajustando las amplitudes de corriente medidas al final de cada periodo de exposición y normalizadas con respecto al inicio de estudio anterior al fármaco con una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros.
Cuando se ensayaron en el ensayo de hERG, se descubrió que los compuestos de los Ejemplos adjuntos mostraban todos valores de CI50 de al menos 5 μM. De manera específica, el compuesto del Ejemplo 6 presentó un valor de CI50 de aproximadamente 8 μM; el compuesto del Ejemplo 9 presentó un valor de CI50 de aproximadamente 20 μM; y los compuestos de los Ejemplos 1-5, 7, 8 y 10-16 presentan todos un valor de CI50 de >30 μM.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplos
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol THF: tetrahidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido DMF: W,N-dimetilformamida
TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio LDA: diisopropilamida de litio peryodinano de 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
Dess-Martin:
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
XPhos Pd G2: cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4'6'-triisopropil-1,1'bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) t.a.: temperatura ambiente h: hora
M: masa TR: tiempo de retención
HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento
LCMS: Cromatografía líquida-Espectrometría de masas
ES+: Ionización positiva por electronebulización
Condiciones analíticas
Todos los espectros de RMN se obtuvieron a 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz.
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno usando disolventes secados y materiales de vidrio.
Método 1
Columna: X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 |jm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua solución de amoniaco al 0,1 % Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 % Programa de gradiente: Bomba de caudal 1: 1 ml/min; Bomba de caudal 2: 0,5 ml/min
Figure imgf000011_0001
Método 2
Columna: X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 jm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua ácido fórmico al 0,1 % Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de agua ácido fórmico al 0,1 %
Programa de gradiente: Bomba de caudal 1: 1 ml/min; Bomba de caudal 2: 0,5 ml/min
Figure imgf000011_0002
Método 3
Columna: X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 jm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua solución de amoniaco al 0,1 % Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 % Programa de gradiente: Caudal 1 ml/min
Figure imgf000011_0003
Método 4
Columna: X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 jm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua solución de amoniaco al 0,1 % Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 % Programa de gradiente: Caudal 1 ml/min
Figure imgf000011_0004
Método 5
Columna: X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 jm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua solución de amoniaco al 0,1 % Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 % Programa de gradiente: Caudal 1 ml/min
Figure imgf000012_0001
Método 6
Agilent Technologies 1260 Infinity
Figure imgf000012_0002
Aparato
Agilent 1260 Bin. Pump: G1312B, desgasificador; muestreador automático, ColCom. DAD: Agilent G1315D, 220-320 nm. MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800, ELSD Alltech 3300.
Flujo de gas: 1,5 ml/minuto; Temp. del gas: 40 °C; Columna: Waters XSelect™ C18, 30 x 2,1 mm, 3,5 μm; Temperatura: 35 °C; Flujo: 1 ml/minuto; Gradiente: fe = A al 5 %, t1,6 min = A al 98 %,
t30 min = A al 98 %; Tiempo posterior: 1,3 minutos; Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua.
Método 7
Agilent Technologies 1260 Infinity
Figure imgf000012_0003
Aparato
Agilent 1260 Bin. Pump: G1312B, desgasificador; muestreador automático, ColCom. DAD: Agilent G1315D, 220-320 nm. MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800, ELSD Alltech 3300.
Fujo del gas 1,5 ml/minuto; Temp. del gas: 40 °C; Columna: Waters XSelect™ C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 μm; Temperatura: 35 °C; Flujo: 0,8 ml/minuto; Gradiente: fe = A al 5 %, t35 min = A al 98 %, t6,0min = A al 98 %; Tiempo posterior: 2,0 minutos; Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua.
Método 8
Columna: Kinetex Core-Shell C18, 50 x 2,1 mm, columna de 5 μm protegida por la columna Phenomenex "Security Guard"
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Programa de gradiente: Caudal 1,2 ml/min
Temperatura de la 40 °C
columna:
Figure imgf000013_0001
Método 9
Columna: Phenomenex Kinetex Core-Shell C8, 50 x 2,1 mm, columna de 5 |jm protegida por la columna Phenomenex "Security Guard"
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Programa de gradiente: Caudal 1,2 ml/min
Temperatura de la 40 °C
columna:
Figure imgf000013_0002
Método 10
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mm x 50 mm, columna de 3 jm
Fase móvil A: bicarbonato de amonio 2 mM, pH 10
Fase móvil B: acetonitrilo
Programa de gradiente: Caudal 1,0 ml/minuto
Temperatura de la columna: 60 °C
Figure imgf000013_0003
Método 11
Columna: Phenomenex Kinetex-XB C18, 2,1 mm x 100 mm, columna de 1,7 jm
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Programa de gradiente: Caudal 0,6 ml/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Figure imgf000013_0004
Método 12
Agilent Technologies
Figure imgf000014_0003
Instrumento: CG: Agilent 6890N, FID: Temp. de detección: 300 °C y MS: 5973 MSD, EI positiva, Temp. de detección: 280 °C; Intervalo de masa: 50-550; Columna: RXi-5MS 20 m, DI 180 |jm, df 0,18 |jm; Velocidad promedio: 50 cm/s; Vol. de inyección: 1 j l; Temp. del inyector: 250 °C; Relación de separación: 20/1; Gas portador: He; Temperatura inicial: 100 °C; Tiempo inicial: 1,5 minutos; Retardo del disolvente: 1,3 minutos; Tasa: 75 °C/minuto; Temp. final: 250 °C; Tiempo final: 2,5 minutos.
INTERMEDIO 1
Figure imgf000014_0001
(R)-N-(3-Ciano-3-metilciclobutilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A 1-metil-3-oxociclobutanocarbonitrilo (532 mg, 4,63 mmol) disuelto en THF (35 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (570 mg, 4,61 mmol), seguido de etóxido de titanio(IV) (1,8 ml, 8,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C en nitrógeno durante una noche con agitación, luego se enfrió hasta la t.a. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavándose con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó de manera secuencial con agua (50 ml), seguido de salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó y se filtró a través de un separador de fases, luego la capa orgánica se concentró al vacío. El aceite de color naranja resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con isohexano al 100 % a EtOAc al 100 %). El aceite resultante de color pajizo se solidificó en reposo para proporcionar el compuesto del título (863 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 3,95-3,59 (m, 2H), 3,60-3,36 (m, 1H), 3,25 (ddt, J 17,6, 9,8, 3,3 Hz, 1H), 1,58 (d, J 1,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J 1,2 Hz, 9H).
INTERMEDIO 2
Figure imgf000014_0002
(R)-N-[1-(5-Bromopirimidin-2-il)-3-ciano-3-metilciclobutill-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se disolvieron dos lotes separados de 5-bromo-2-yodopirimidina (1,6 g, 5,62 mmol) en DCM (50 ml) y DCM (100 ml). Las mezclas de reacción separadas se enfriaron a -78 °C en nitrógeno, acto seguido se añadió n-butilitio 2,5 M (2,26 ml, 5,65 mmol) a cada mezcla de reacción gota a gota durante 5 minutos. Las mezclas de reacción se agitaron a -78 °C en nitrógeno durante 2 minutos, antes de la adición lenta del Intermedio 1 (1 g, 4,71 mmol) disuelto en DCM (5 ml) mediante jeringa a cada mezcla de reacción. Las mezclas de reacción se agitaron a -78 °C durante 2 h. El lote mayor (100 ml) se agitó en un baño de hielo durante 3 h, mientras que el lote más pequeño (50 ml) se agitó en un baño de cardice/acetona durante 3 h. Las mezclas de reacción se combinaron y se inactivaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), después se separó la capa orgánica, se filtró a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El aceite amarillo en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con isohexano al 100 % a EtOAc al 100 %) para proporcionar el compuesto del título (530 mg, 14 %) (mezcla de isómeros trans:cis 60:40) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+) [M+H]+ 371,0, TR 1,66 y 1,69 minutos, 68,1 % de pureza (Método 4).
INTERMEDIO 3
Figure imgf000015_0001
(7R.14R)-11-Cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metano-benc¡m¡dazo[1.2-b1f2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una soluc¡ón de -(7R.14R)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14 metanobenc¡m¡dazo[1.2-b][2.5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975. Ejemplo 11) (10 g. 26.6 mmol) en THF seco (135 ml) enfr¡ado a -78 °C en n¡trógeno. se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de potas¡o (1 M en THF. 30 ml. 30 mmol). gota a gota durante 15 m¡nutos. La mezcla resultante se ag¡tó a -78 °C durante 1 h antes de la ad¡c¡ón de yodometano (2.5 ml. 40 mmol) gota a gota durante 5 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 h. después se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (600 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 800 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón con MeOH/DCM al 5 %) proporc¡onó el compuesto del título (9.12 g. 88 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge. Sh (300 MHz. DMSO-d6) 8.33-8.21 (m. 1H). 7.87-7.33 (m. 5H). 7.22 (dd. J 8.7. 2.1 Hz. 1H). 6.23 (d. J 7.1 Hz. 1H). 5.22 (d. J 7.1 Hz. 1H).
3.55-3.41 (m. 1H). 3.33 (s. 3H). 2.81 (d. J 13.8 Hz. 1H). LCMS (ES+) [M+H]+ 390.0. TR 1.10 m¡nutos (Método 3).
INTERMEDIO 4
Figure imgf000015_0002
(7R.14R)-1-(D¡fluorometox¡)-6-met¡l-11-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El Intermedio 3 (4 g. 10.3 mmol) en 1.4-d¡oxano (42 ml) se trató con b¡s(p¡nacolato)d¡boro (3.9 g. 15 mmol) y acetato potás¡co (3 g. 30.6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con n¡trógeno. Se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)-d¡palad¡o(0) (484 mg. 0.51 mmol) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (390 mg. 1.03 mmol). luego la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con n¡trógeno. antes de ser calentada durante una noche a 140 °C. Se añad¡ó ad¡c¡onalmente b¡s(p¡nacolato)d¡boro (2.6 g. 10.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 140 °C durante 24 h. después se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La fase orgán¡ca se separó y se concentró al vacío. después se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/MeoH al 0-10 %). para proporc¡onar el compuesto del título (2.5 g. 50 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (ES+) [M+H]+ 482.2. TR 2.40 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 5
Figure imgf000015_0003
(R)-N-(3-C¡ano-1-{5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (171 mg. 0.80 mmol). tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (18.8 mg. 0.050 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (16.7 mg. 0.018 mmol) y el Intermedio 4 (126 mg. 0.263 mmol) se le añad¡ó el Intermedio 2 (83 mg. 0.225 mmol) d¡suelto en 1.4-d¡oxano desgas¡f¡cado (1.5 ml). Se añad¡ó agua desgas¡f¡cada (0.04 ml) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno. luego se transf¡r¡ó a un tubo cerrado hermét¡camente y se colocó en un bloque precalentado a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ad¡c¡onal (20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con salmuera (20 ml). después se secaron (Na2SO4) y se f¡ltraron. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El ace¡te de color pardo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con ¡sohexano al 100 % a EtOAc al 100 %. segu¡do de DCM a 100 % a Me-OH/DCM al 25 %) para proporc¡onar el compuesto del título (178 mg. 92 %) (mezcla de ¡sómeros trans y cis) en forma de un ace¡te de color pardo. LCMS (ES+) [M+H]+ 646.2. TR 1.11 m¡nutos (Método 3).
INTERMEDIO 6
Figure imgf000016_0001
(R)-M(3-C¡ano-1-{5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una mezcla de fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (80 mg. 0.377 mmol). Intermedio 2 (50 mg. 0.121 mmol) y (7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975. Intermedio 171) (60 mg. 0.128 mmol) en n¡trógeno se le añad¡ó tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (5 mg. 0.013 mmol) y tr¡s-(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (6 mg. 0.0064 mmol). Los react¡vos se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (3 ml) y se añad¡ó agua (0.2 ml). luego la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có al vacío y en n¡trógeno. antes de ser calentada a reflujo durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con más cant¡dad de EtOAc (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y se f¡ltró a través de un separador de fases. después se concentró al vacío. El ace¡te de color pardo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con DCM/EtOAc al 0-100 %. segu¡do de MeOH/EtOAc al 1-10 %) para proporc¡onar el compuesto del título (51 mg. 57 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. LCMS (ES+) [M+H]+ 632.0. TR 1.85 m¡nutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+Hr 632.1. TR 1.81 m¡nutos (Método 2).
INTERMEDIO 7
Figure imgf000016_0002
(R)-N-[trans-1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-c¡ano-3-met¡lc¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se d¡solv¡ó 2.5-D¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na (536 mg. 2.11 mmol) en DCM (100 ml) y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (2.5 M. 0.9 ml. 2 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C en n¡trógeno durante 5 m¡nutos. antes de la ad¡c¡ón lenta del Intermedio 1 (390 mg. 1.84 mmol) d¡suelto en DCM (10 ml) med¡ante jer¡nga. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 h. después durante 2 h en un baño de h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (50 ml). después se separó la capa orgán¡ca y se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se f¡ltró a través de un separador de fases. después el d¡solvente se retiró al vacío. El aceite rojo/pardo oscuro en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con isohexano al 100 % a EtOAc al 100 %) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 28 %). LCMS (ES+) [M+H]+ 388,0/390,0, TR 0,961 minutos (Método 3).
INTERMEDIO 8
Figure imgf000017_0001
(ffl-N-(c/s-3-Ciano-1-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-11-il1-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilciclobutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de Intermed/o 4 (113 mg, 0,241 mmol) y fosfato de potasio tribásico (167 mg, 0,773 mmol) se le añadió una solución del Intermed/o 7 (75 mg, 0,193 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (9,1 mg, 0,0097 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (8,8 mg, 0,023 mmol) en 1,4-dioxano con varias gotas de agua. La mezcla de reacción se calentó en irradiación de microondas durante 4 h a 120 °C, después se separó entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con isohexano al 100 % a EtOAc al 100 %, seguido de MeOH/DCM al 1-15 %) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (ES+) [M+H]+ 663, TR 1,32 minutos (Método 5).
INTERMEDIO 9
Figure imgf000017_0002
(ffl-N-(cis-3-Ciano-1-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-11-il1-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilciclobutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(7R,14R)-1-(Difluorometoxi)-11-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermed/o 171) (297 mg, 0,636 mmol) se trató con fosfato de potasio tribásico (441 mg, 2,04 mmol), después se añadió el Intermed/o 7 (220 mg, 0,510 mmol), seguido de 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (24 mg, 0,025 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (23 mg, 0,061 mmol), junto con varias gotas de agua. La mezcla se calentó en irradiación de microondas a 120 °C durante 4 h. Se añadió EtOAc y salmuera a la mezcla de reacción, que se agitó antes de la filtración a través de un separador de fases. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con isohexano al 100 % a EtOAc al 100 %, seguido de MeOH/DCM al 1-15 %) para proporcionar el compuesto del título (189 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (ES+) [M+H1+ 649,2, TR 1,32 minutos (Método 5).
INTERMEDIO 10
Figure imgf000017_0003
(S)-2-Met¡l-N-(2-met¡lc¡clobut¡l¡deno)propano-2-sulf¡nam¡da
2-Metilciclobutan-1-ona (1,00 g, 11,3 mmol) se d¡solv¡ó en THF (30 ml) y se añad¡ó (S)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (1,20 g, 9,60 mmol), segu¡do de etóx¡do de t¡tan¡o(IV) (4,0 ml, 19 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 48 h. Se añad¡ó agua (5 ml) y la mezcla se ag¡tó, después, se añad¡ó EtOAc (100 ml), segu¡do de Na2SO4 (10 g). Después de 15 m¡nutos, la mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se lavaron con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-40 % en ¡sohexano) para proporc¡onar el compuesto del título (1,55 g, 86 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. LCMS (ES+) [M+H]+ 188,2, Tr 1,37 m¡nutos y 1,41 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 11
Figure imgf000018_0001
N-[(1S.2R)-1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lc¡clobut¡l1-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da o N-[(1R,2S)-1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lc¡clobut¡l1-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se d¡solv¡ó 2,5-D¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na (2,34 g, 8,81 mmol) en DCM (30 ml) y se enfr¡ó a -78 °C en n¡trógeno, después se añad¡ó N-but¡l¡t¡o (2,5 M, 3,5 ml, 8,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de Intermedio 10 (1,50 g, 8,01 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 2 h, después se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (30 ml) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La capa orgán¡ca se separó y se secó (Na2SO4), luego se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-45 % en ¡sohexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (800 mg, 27 %); ¡sómero cis), más una mezcla de ¡sómero trans 3:1 predom¡nante con el otro ¡sómero cis (650 mg, 22 %).
Compuesto del título: 6h (300 MHz, CDCla) 8,49-8,39 (m, 1H), 7,54 (dd, J 9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,92 (dtt, J 12,3, 9,0, 1,6 Hz, 1H), 2,71 (h, J 7,4 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 12H). LCMS (ES+) [M+H]+ 363,0 y 365,0, TR 2,28 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 12
Figure imgf000018_0002
N-[(1S,2R)-1-{5-[(7R,14R)-1-(D¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetral'i¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}-2-met¡lc¡clobut¡l1-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da o N-[(1R,2S)-1-{5-[(7R.14R)-1-(D¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l>-2-met¡lc¡clobut¡l1-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Al Intermedio 11 (187 mg, 0,51 mmol), (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermedio 171) (200 mg, 0,43 mmol), tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (16 mg, 0,042 mmol) y tr¡s-(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (20 mg, 0,021 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 ml) en n¡trógeno se le añad¡ó fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (278 mg, 1,28 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en n¡trógeno, después se cerró hermét¡camente en un tubo de pres¡ón y se calentó a 105 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., después se repart¡ó entre DCM y agua. La capa orgán¡ca se separó y se secó (Na2SO4), luego se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con MeOH al 0-10 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (145 mg, 54 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. LCMS (ES+) [M+H]+ 624,2, TR 2,44 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 13
Figure imgf000019_0001
N-(C¡clobut¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de c¡clobutanona (100 g, 1,43 mol) en THF (722 ml) se enfr¡ó a 15-20 °C. Se añad¡ó 2-Met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (144 g, 1,19 mol), enfr¡ada a 15-20 °C, segu¡do de ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o(IV) (847 g, 2,98 mol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 16 h, después se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, EtOAc/éter de petróleo al 0-20 %) para proporc¡onar el compuesto del título (rend¡m¡ento comb¡nado de 19 lotes: 2,14 kg, 55 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 8 h (400 MHz, DMSO-d6) 3,37-3,17 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,14 (s, 9H).
INTERMEDIO 14
Figure imgf000019_0002
N-[1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se enfr¡ó 5-Bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (345 g, 1,21 mol) a 15-20 °C y se d¡solv¡ó en DCM anh¡dro ( 6 l). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a entre -60 °C y -70 °C, tras lo cual se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o 2,5 M (450 ml, 1,13 mol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a una temperatura entre -60 °C y -70 °C, después se añad¡ó una soluc¡ón del Intermedio 13 (150 g, 8 66 mmol) en DCM anh¡dro (150 ml). La temperatura se mantuvo entre -60 °C y -70 °C durante 2 h con ag¡tac¡ón, antes de calentarse a 15-20 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante otras 12 h y luego se ¡nact¡vó con agua (100 ml). Se comb¡naron once lotes y se extrajeron con DCM (2 x 3330 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (1650 ml), se separó y se secó (Na2SO4), después se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con 1:0:10 a 1:1:3 de EtOAc/DCM/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título (rend¡m¡ento comb¡nado de 11 lotes: 1,38 kg, 44 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 9,00 (s, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
INTERMEDIO 15
Figure imgf000019_0003
Clorh¡drato de 1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutanam¡na
En se¡s lotes separados se d¡solv¡ó el Intermedio 14 (302 g, 909 mmol) en MeOH (1,2 l) a 15-20 °C. A la mezcla se añad¡ó MeOH/ác¡do clorhídr¡co (600 ml), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15-20 °C durante 2 h. Los se¡s lotes se comb¡naron y concentraron. Al res¡duo en bruto se le añad¡ó éter ¡sopropíl¡co (9 l) y MeOH (1 l). La mezcla se ag¡tó durante 1 h a 15-20 °C. El sól¡do se f¡ltró, se aclaró con DCM (3 l) y se secó, para proporc¡onar el compuesto del título (1,21 kg, 84 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 5h (400 MHz, CD3OD) 9,02 (s, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,81­ 2,78 (m, 2H), 2,60-2,27 (m, 2H).
INTERMEDIO 16
Figure imgf000020_0001
terc-But¡l N-[1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobut¡llcarbamato
A una suspens¡ón del Intermedio 15 (202 g, 764 mmol) en THF (400 ml), enfr¡ado en un baño de h¡elo, se le añad¡ó d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (183 g, 832 mmol) y tr¡et¡lam¡na (154 g, 2 l2 ml, 1,51 mol). La mezcla se ag¡tó a 0-5 °C durante 30 m¡nutos, después el baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla de reacc¡ón se dejó que alcanzara temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (1000 ml) y agua (600 ml). La fase acuosa se separó, luego la fase orgán¡ca se lavó de forma secuenc¡al con agua (600 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La fase orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró al vacío. El sól¡do en bruto resultante se secó durante una noche al vacío a 50 °C para proporc¡onar el compuesto del título (254 g, cuant¡tat¡vo) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. LCMS (ES+) [M+Na]+ 350,0, TR 2,20 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 17
Figure imgf000020_0002
terc-But¡l_________(1-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}c¡clobut¡l)-carbamato
Un matraz secado con llama en n¡trógeno equ¡pado con un condensador de reflujo se cargó con el Intermedio 3 (13,3 g, 34,0 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (1,61 g, 1,71 mmol), XPhos (1,63 g, 3,43 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (9,85 g, 38,8 mmol) y acetato de potas¡o (8,5 g, 87 mmol), después se añad¡ó 1,4-d¡oxano (136 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C durante 22 h antes de que se añad¡ese el Intermedio 16 (12,3 g, 37,4 mmol) y la soluc¡ón acuosa de fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (1,27 mol/l, 40 ml, 50,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 3 h antes de ser cargada con tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) ad¡c¡onal (500 mg, 0,53 mmol), XPhos (510 mg, 1,07 mmol) y soluc¡ón acuosa de fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (1,27 mol/l, 20 ml, 25,4 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 1 h, luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con DCM (600 ml) y se lavó con salmuera (400 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (500 ml), después los extractos orgán¡cos comb¡nados se pasaron por un separador de fases y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón con MeOH/DCM al 0-5 %) proporc¡onó el compuesto del título (18,0 g, 88 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (400 MHz, DMSO-da) 8,93 (s, 2H), 8,49 (dd, J 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,74­ 7,63 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,84 (t, J 72,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J 7,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,01 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 2,90 (d, J 13,6 Hz, 1H), 2,84-2,57 (m, 3H), 2,22-2,07 (m, 3H), 1,43 (s, 9H). LCMS (ES+) [M+H]+ 603,2, TR 1,25 m¡nutos (Método 3).
INTERMEDI 18
Figure imgf000021_0001
3-Benc¡lox¡-1-met¡lc¡clobutanol
Yoduro de metilmagnesio se preparó por adición lenta de yodometano (42,6 ml, 681 mmol) a una mezcla de magnesio (20,7 g, 851 mmol) en éter dietílico (500 ml). La mezcla se calentó en un baño de agua caliente durante 30 minutos. La solución de yoduro de metilmagnesio se enfrió en un baño de hielo seco/acetona hasta que se alcanzó una temperatura interna de -25 °C, luego se añadió lentamente una solución de 3-benc¡lox¡c¡clobutano-1-ona (94 ml, 567 mmol) en éter dietílico (100 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -10 °C. Después que se completó la adición, la mezcla se agitó a -10 °C, calentándose a 15 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se diluyó con éter dietílico y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título (109 g, 100 %) (~3:1 mezcla de estereoisómeros) en forma de un aceite de color amarillo. GCMS: isómero principal TR 3,664 (74,6 %), [M-C7H7]+ 101, [M-C5HgO2]+ 91; isómero menor TR 3,630 (25,4 %), [M-C7H7]+ 101, [M-CgHgO2 ]+ 91 (Método 12).
INTERMEDIO 19
Figure imgf000021_0002
(3-Benc¡lox¡-1-met¡lc¡clobutox¡)-terc-but¡l(d¡met¡l)s¡lano
Se añadió imidazol (190 g, 2,79 mol) a una solución del Intermedio 18 (107 g, 558 mmol) en DMF (1 l). Se añadió terc-buti^clorc^dimetilsNano (252 g, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche, después, se vertió en agua-hielo. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite de color amarillo en bruto resultante (291 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (heptano, seguido de EtOAc al 2 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (121 g, 46 %) (~3:1 de mezcla de estereoisómeros). Isómero principal: 5h (400 MHz, CDCb) 7,38-7,24 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,41­ 2,33 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
INTERMEDIO 20
Figure imgf000021_0003
3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-3-met¡lc¡clobutanol
Una mezcla del Intermedio 19 (121 g, 257 mmol) en etanol (500 ml) se trató con Norit (o carbón activado) (13 g) y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró sobre kieselgur y se aclaró con etanol (500 ml). El filtrado se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos (4 l) y la mezcla se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con argón. Se añadió una suspensión de paladio sobre carbón activado (10 %, 6,1 g, 5,73 mmol) en agua y la mezcla se evacuó y se cargó de nuevo con argón. La mezcla se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con hidrógeno, después se agitó durante una noche a t.a. La mezcla se filtró a través de kieselgur en un flujo de nitrógeno, luego se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto (68 g) se combinó con lotes adicionales (62 g y 63 g), luego se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 10-20 % en heptano), para proporcionar el compuesto del título (164 g, 85 %) (~8:2 mezcla de isómeros) en forma de un aceite incoloro. 5h (400 MHz, CDCb) 4,52-4,43 (m, 0,2H), 3,98-3,87 (m, 0,8H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 1,6H), 1,98-1,91 (m, 0,4H), 1,64-1,58 (m, 0,8H), 1,58-1,52 (m, 0,2H), 1,44 (s, 0,6H), 1,28 (s, 2,4H), 0,88 (s, 7H), 0,87 (s, 2H), 0,07 (s, 6H).
INTERMEDIO 21
Figure imgf000022_0001
3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡-3-met¡lc¡clobutanona
A una soluc¡ón del Intermedio 20 (192 g, 887 mmol) en DCM (2 l) a 5 °C se le añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (452 g, 1,07 mmol). La suspens¡ón se ag¡tó a 10 °C durante 1 h, luego se dejó calentarse a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o (~1 l) y se ag¡tó hasta que cesó la evoluc¡ón del gas. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de t¡osulfato de sod¡o (10 %) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron (Na2SO4), luego se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El ace¡te de color amar¡llo en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-20 % en heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (186 g, 98 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. 8h (400 MHz, CDCb) 3,25-3,13 (m, 2H), 3,03-2,90 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
INTERMEDIO 22
Figure imgf000022_0002
(S)-N-{3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡-3-met¡lc¡clobut¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una soluc¡ón del Intermedio 21 (186 g, 0,87 mol) en THF (2 l) se le añad¡ó (S)-(-)-terc-but¡lsulf¡nam¡da (126 g, 1,04 mol), segu¡do de etóx¡do de t¡tan¡o(IV) (367 ml, 1,74 mol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a t.a., después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con aceton¡tr¡lo. Se añad¡ó agua (47 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos, luego se f¡ltró sobre k¡eselgur y se aclaró con aceton¡tr¡lo. El f¡ltrado se concentró al vacío. El ace¡te de color amar¡llo en bruto resultante (264 g) se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (EtOAc al 10 % en heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (223 g, 81 %) (~1:1 mezcla de ¡sómeros) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. 8h (400 MHz, CDCb) 3,59-3,41 (m, 1H), 3,34-3,11 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 318, TR 2,34 m¡nutos (Método 6).
INTERMEDIO 23
Figure imgf000022_0003
(S)-N-{cis-1-(5-Bromo-3-fluorop¡nd¡n-2-¡l)-3-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos (2 l) se cargó con 2,5-d¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na (26,9 g, 106 mmol) y DCM (750 ml). La soluc¡ón resultante se enfr¡ó con h¡elo seco/¡sopropanol a -70 °C, después se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (2,5 M en hexanos; 46 ml, 115 mmol), para proporc¡onar una soluc¡ón oscura a -50 °C. La temperatura d¡sm¡nuyó a -66 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermedio 22 (30,5 g, 96 mmol) en DCM (150 ml). Después de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó durante 1,5 h, momento en que la temperatura había sub¡do a -30 °C. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se añad¡ó agua para d¡solver las sales prec¡p¡tadas. La capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío.El ace¡te de color pardo oscuro en bruto resultante (49,7 g) se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 10-60 % en heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (9,71 g, 21 %). Sh (400 MHz, CDCla) 8,47-8,41 (m, 1H), 7,56 (dd, J 9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,35 (dd, J 12,6, 3,6 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,73 (d, J 12,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J 12,6 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 493/495 (patrón Br), TR 2,50 minutos (Método 6).
INTERMEDIO 24
Figure imgf000023_0001
(S)-N-(c/s-3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-1-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos (2 l) se cargó con Intermed/o 3 (25,6 g, 65,7 mmol), acetato de potas¡o (16,1 g, 164 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (20,0 g, 79 mmol) y 1,4-d¡oxano anh¡dro (400 ml). La mezcla de reacc¡ón se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con argón. Se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0)(5 % en moles, 3.01 g, 3,28 mmol) y XPhos (10 % en moles, 3,13 g, 6,57 mmol). El aparato se evacuó y se volv¡ó a cargar dos veces con argón, después se colocó en un baño de ace¡te precalentado a 110 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. y se añad¡ó el Intermed/o 23 (32,4 g, 65,7 mmol), d¡suelto en 1,4-d¡oxano (400 ml). Se añad¡ó fosfato tr¡potás¡co (20,9 g, 99 mmol) y agua (200 ml), segu¡do de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) (5 % en moles, 2,40 g, 3,28 mmol). La mezcla de reacc¡ón se evacuó y se cargó de nuevo dos veces con argón, después se colocó en un baño de ace¡te precalentado a 115 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., luego se añad¡ó ác¡do tr¡t¡oc¡anúr¡co (5,24 g, 29,6 mmol) y carbón act¡vado (12 g). La mezcla se ag¡tó durante una noche, después se f¡ltró a través de un lecho de k¡eselguhr. El lecho de f¡ltro se aclaró con EtOAc y MeOH. El f¡ltrado se d¡luyó con agua (600 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El sem¡sól¡do espeso oscuro resultante (-130 g) se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con MeOH al 0-20 % en EtOAc), segu¡do de una repur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (MeOH al 0-10 % en EtOAc), para proporc¡onar el compuesto del título (44,6 g, 88 %). Sh (400 MHz, CDCb) 8,63 (t, J 1,5 Hz, 1H), 8,52-8,48 (m, 1H), 7,79 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J 11,9, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J 72,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J 7,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J 7.1 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,89 (d, J 13,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J 12,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J 12,6 Hz, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 768, TR 2,44 m¡nutos (Método 6).
INTERMEDIO 25
Figure imgf000023_0002
(S)-N-(c/s-3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-1-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
(7R,14R)-1-(D¡fluorometox¡)-11-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermed/o 171 )(1,3 g, 2,78 mmol), el Intermed/o 23 (900 mg, 1,82 mmol) y fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (1,58 g, 7,29 mmol) se suspend¡eron en una mezcla de 1,4-d¡oxano (22 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có tres veces con n¡trógeno, después se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (90 mg, 0,095 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có ad¡c¡onalmente con n¡trógeno y se calentó a 120 °C durante 2,5 h. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se secaron (sulfato sód¡co), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/hexano al 0-100 %, seguido de MeOH/DCM al 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (930 mg, 65 %). LCMS (ES+) [M+H]+ 754,2, TR 3,26 minutos (Método 4).
INTERMEDIO 26
Figure imgf000024_0001
3.3-dimetoxiciclobutanocarboxilato de metilo
Se combinó 3-oxociclobutanocarboxilato de metilo (45 g, 394 mmol), ortoformato de trimetilo (259 ml, 2,37 mol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (7,50 g, 39,4 mmol) en MeOH (500 ml). La solución se agitó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a t.a. y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (500 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml). La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionarel compuesto del título (74,4 g). 8h (400 MHz, CDCb) 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 4H).
INTERMEDIO 27
Figure imgf000024_0002
3.3-d¡metox¡-1-met¡lc¡clobutanocarbox¡lato de metilo
Se añadió n-butilitio en hexanos (2,5 M, 133 ml, 332 mmol) a una solución enfriada de diisopropilamina (56 ml, 398 mmol) en THF (1 l) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de la adición gota a gota del Intermedio 26 (68 g, 332 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de yodometano (41 ml, 664 mmol), lo que hizo que la temperatura interna aumentara hasta -60 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 l) y se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se filtraron y se concentraron al vacío.El residuo en bruto resultante (64,7 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 10-40 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (52,5 g). Sh (400 MHz, CDCb) 3,71 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,44 (s, 3H).
INTERMEDIO 28
Figure imgf000024_0003
(3.3-D¡metox¡-1-met¡lc¡clobut¡l)metanol
A una solución del Intermedio 27 (42 g, 224 mmol) en THF (800 ml), enfriado en un baño de hielo, se le añadió una solución de hidruro de aluminio y litio 2,4 M en THF (94 ml, 235 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 60 minutos. Se añadió gota a gota agua (8 ml), seguido de 10 % de solución acuosa de hidróxido de sodio (8 ml). A la suspensión se le añadió agua (24 ml) y la mezcla se agitó. Se añadió sulfato de sodio y se filtró la suspensión granular. El filtrado se aclaró con éter dietílico y el filtrado combinado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título (38 g, 15 %) en forma de un aceite ligero. 8h (400 MHz, CDCb) 3,50 (d, J 5,6 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,11 (d, J 13,2 Hz, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). GCMS [M-CHaO]+ 129, TR 2,325 (90,2 %) (Método 12).
INTERMEDIO 29
Figure imgf000025_0001
3-(H¡droximet¡l)-3-met¡lc¡clobutanona
A una solución agitada del Intermedio 28 (44,8 g, 280 mmol) en acetona (600 ml) y agua (200 ml) se le añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (53,2 g, 280 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 h, luego se enfrió hasta la t.a. La acetona se retiró por concentración al vacío. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo de nuevo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), después se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título (30,8 g, 78 %). 5h (400 MHz, CDCla) 3,69 (d, J 5,1 Hz, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
INTERMEDIO 30
Figure imgf000025_0002
3-({[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)met¡l)-3-met¡lc¡clobutanona
Se añadió imidazol (0,63 g, 9,29 mmol) a una solución del Intermedio 29 (10,6 g, 55,0 mmol) en DMF (150 ml), después se añadió terc-buti^clorc^dimetilsilano (24,9 g, 165 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió éter dietílico, seguido de salmuera. La capa orgánica se separó y se lavó tres veces con salmuera. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto (62 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 0-10 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (59,5 g) en forma de un aceite de color amarillo. 5h (400 MHz, CDCb) 3,59 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
INTERMEDIO 31
Figure imgf000025_0003
ÍSVN-re-íffferc-Butilídimetinsililloxilmetin^-metilciclobutilidenol^-metilpropano^-sulfinamida
A una solución del Intermedio 30 (54,5 g, 205 mmol) en THF (500 l) se le añadió (S^-metilpropano^-sulfinamida (29,8 g, 246 mmol) y etóxido de titanio(IV) (87 ml, 410 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a., después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetonitrilo, después se añadió agua (47 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró sobre kieselgur y se aclaró con acetonitrilo. El filtrado se concentró al vacío. El aceite de color amarillo en bruto resultante (71,5 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 0-20 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (66,9 g, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo (~1:1 de mezcla de isómeros). 5h (400 MHz, CDCb) 3,50 (d, J 1,6 Hz, 2H), 3,46-3,38 (m, 0.5H), 3,24-3,00 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 0.5H), 2,71-2,55 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 12H), 0,90-0,88 (m, 9H), 0,05 (s, 6H).
INTERMEDIO 32
Figure imgf000026_0001
(S)-N-[c/s-1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-((terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)-3-met¡lc¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (58,6 g, 206 mmol) en DCM (500 ml) se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (2,5 M en hexanos, 90 ml, 226 mmol) durante 10 m¡nutos, dando como resultado una suspens¡ón espesa. La mezcla se ag¡tó durante 40 m¡nutos a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermed/o 31 (56,8 g, 171 mmol) en DCM (500 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2,5 h a -78 °C, después se dejó calentar a t.a. y se ag¡tó durante 1 h. La mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Después de d¡luc¡ón con agua, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío.El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con 1:1 a 0:1 heptano:EtOAc), segu¡do de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 20-80 % en heptano), para obtener el compuesto del título (16 g, 17 %). 5h (400 MHz, CDCl3) 8,76 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,58 (d, J 9,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J 9,5 Hz, 1H), 2,84 (d, J 12,7 Hz, 1H), 2,54-2,38 (m, 2H), 2,30 (d, J 12,3 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 490/492 (patrón Br), TR 2,49 m¡nutos (Método 6).
INTERMEDIO 33
Figure imgf000026_0002
(S)-N-[c/s-3-(([terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)-1-(5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-bl[2,5l-benzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Un matraz de fondo redondo (2 l) se cargó con Intermed/o 3 (11,1 g, 28,4 mmol), acetato de potas¡o (6,97 g, 71,0 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (8,65 g, 34,1 mmol) y 1,4-d¡oxano (170 ml). El aparato se lavó abundantemente tres veces con argón, después se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (1,30 g, 1,42 mmol) y XPhos (1,35 g, 2,84 mmol). El aparato se evacuó y se volv¡ó a cargar dos veces con argón, luego se calentó a 115 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. Se añad¡ó el Intermed/o 32 (16,2 g, 28,4 mmol) d¡suelto en 1,4-d¡oxano (170 ml), segu¡do de agua (70 ml) y fosfato de potas¡o tr¡bás¡co anh¡dro (9,04 g, 42,6 mmol). El aparato se desgas¡f¡có nuevamente dos veces con argón, luego se añad¡ó [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenold¡cloro-palad¡o(N) (1,04 g, 1,42 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 115 °C durante 5 h, después se ag¡tó a t.a. durante una noche. Se añad¡ó ác¡do tr¡t¡oc¡anúr¡co (2,27 g, 12,78 mmol) y carbón act¡vado (5,19 g). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante una noche, después se d¡luyó con agua y EtOAc y se f¡ltró, lavando los sól¡dos con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con salmuera, después se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se ag¡taron durante una noche. Las capas orgán¡cas se concentraron al vacío, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con MeOH al 0-10 % en EtOAc) para proporc¡onar el compuesto del título (17,5 g, 81 %). LCMS [M+H]+ 765, TR 2,46 m¡nutos (Método 6).
INTERMEDIO 34
Figure imgf000027_0001
(S)-N-[c/s-1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)met¡l)-3-met¡lc¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulfinamida
Se d¡solv¡ó 2,5-d¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na (2,4 g, 9,23 mmol) en DCM (120 ml) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta -65 °C en un baño de acetona y h¡elo seco. Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (2,5 M en hexanos, 3,8 ml, 9,5 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -65 °C durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó el Intermed/o 31 (2,4 g, 7,2 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -65 °C durante 1 h, luego se calentó hasta t.a. y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o a 0 °C y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío, después se pur¡f¡caron por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/heptano al 0-50 %) para proporc¡onar el compuesto del título (1,15 g, 31 %). 8h (300 MHz, CDCla) 8,47 (dd, J 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J 9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,60-3,46 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,16 (s, 9H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
INTERMEDIO 35
Figure imgf000027_0002
(S)-N-(c/s-3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡})met¡l-1-(5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-bl[2,5-lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
(7R,14R)-1-(D¡fluorometox¡)-11-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-bl[2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermed/o 171) (405 mg, 0,87 mmol), Intermed/o 34 (400 mg, 0,79 mmol), fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (734 mg, 3,39 mmol) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (40 mg, 0,11 mmol) se suspend¡eron en una mezcla de 1,4-d¡oxano (10 ml) y agua (1 ml). La mezcla se desgas¡f¡có tres veces con n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (40 mg, 0,042 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ad¡c¡onalmente con n¡trógeno y se calentó a 110 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/hexano al 0-100 %, segu¡do de MeOH/DCM al 0-10 %) para proporc¡onar el compuesto del título (280 mg, 46 %). LCMS (ES+) [M+Hr 768,2, TR 3,42 m¡nutos (Método 4).
INTERMEDIO 36
Figure imgf000027_0003
3-(Benc¡lox¡)-1-(trifluoromet¡l)c¡clobutan-1-ol
Se añadió gota a gota TBAF en THF (1 M, 2,84 ml) a una solución agitada de 3-(benciloxi)c¡clobutan-1-ona (5 g, 28,4 mmol) y trimetil(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (5,03 ml, 34,1 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C (temperatura externa). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después durante una noche a t.a. Se añadió más TBAF en THF (25,5 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se vertió sobre salmuera (50 ml). El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4), después se filtraron y se concentraron al vacío.El aceite de color naranja en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 0-100 % en heptanos) para proporcionar el compuesto del título (6,5 g, 92 %) en forma de un aceite de color naranja pálido. Sh (250 MHz, CDCb) 7,42-7,27 (m, 5H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (p, J 6.7 Hz, 1H), 2,91-2,74 (m, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,32-2,15 (m, 2H).
INTERMEDIO 37
Figure imgf000028_0001
[3-(Benc¡lox¡)-1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobutox¡1(terc-but¡l)d¡metils¡lano
Trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsilil (6.16 ml, 30 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de Intermedio 36 (6 g, 24,4 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (8,16 ml, 70 mmol) en DCM (60 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se dejó calentar lentamente a t.a. durante una noche. La mezcla se trató con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (60 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (60 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con EtOAc al 0-100 % en heptanos) para proporcionar el compuesto del título (8,14 g, 93 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. Sh (250 MHz, CDCla) 7,45-7,27 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,82 (p, J 6.8 Hz, 1H), 2,92-2,74 (m, 2H), 2,35-2,17 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
INTERMEDIO 38
Figure imgf000028_0002
3-(rterc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}-3-(trifluoromet¡l)c¡clobutan-1-ol
Una mezcla agitada de Intermedio 37 (8,14 g, 22,6 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (50 % en agua, 2,41 g, 11,3 mmol) en etanol (163 ml) se colocó en una atmósfera de gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h, después se filtró a través de celite. La torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo oscuro resultante se filtró sobre celite y la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (6,2 g, 98 %) en forma de una cera de color amarillo opaco. Sh (250 MHz, CDCla) 4,21-4,01 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,34-2,14 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
INTERMEDIO 39
Figure imgf000028_0003
3-([terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobutan-1-ona
Se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (11,3 g, 26,9 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 38 (6,2 g, 22,2 mmol) DCM (175 ml) a t.a. La mezcla se ag¡tó a t.a. durante una noche, después se d¡luyó con DCM (50 ml) y se f¡ltró sobre un lecho de cel¡te. La torta de f¡ltro se lavó con más DCM (25 ml), y el f¡ltrado se vert¡ó sobre una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con DCM (50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El sól¡do cr¡stal¡no ceroso resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-100 % en heptanos) para proporc¡onar el compuesto del título (5,71 g, 86 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. Sh (250 MHz, CDCla) 3,61-3,40 (m, 2H), 3,31-3,15 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,20-0,13 (m, 6H).
INTERMEDIO 40
Figure imgf000029_0001
(R)-N-(3-([terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o(IV) (24,4 ml, 38,1 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 39 (5 g, 18,6 mmol) THF (100 ml) a t.a. en n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se añad¡ó (R)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (4,52 g, 37,3 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 1,5 h, luego se enfr¡ó hasta la t.a. La mezcla se d¡luyó con salmuera (70 ml), EtOAc (200 ml) y agua (35 ml), luego se ag¡tó enérg¡camente durante 15 m¡nutos. La capa orgán¡ca se decantó y la emuls¡ón restante se f¡ltró sobre papel de f¡ltro. El f¡ltrado se extrajo además con EtOAc (100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío.El jarabe de color amar¡llo en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-50 % en heptanos) para proporc¡onar el compuesto del título (5,5 g, 80 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. Sh (250 MHz, CDCb) 4,18-3,11 (m, 4H), 1,29-1,20 (m, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). LCMS (ESI) [M+H]+ 372,15, TR 1,52 m¡nutos (Método 8).
INTERMEDIO 41
Figure imgf000029_0002
(R)-N-[1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o en hexanos (2,5 M, 3,47 ml, 8,66 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 2,5-d¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na (2,17 g, 8,51 mmol) en DCM (140 ml) a -70 °C (temperatura ¡nterna). Después de ag¡tar durante 15 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermedio 40 (2,75 g, 7,4 mmol) en DCM (14 ml). La ag¡tac¡ón se mantuvo a -70 °C durante 2 h. La mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar una t.a. durante aprox¡madamente 1,5 h, luego se volv¡ó a enfr¡ar hasta 0 °C. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (100 ml) y la mezcla se ag¡tó enérg¡camente durante 10 m¡nutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-50 % en heptanos) para proporc¡onar el compuesto del título (1,68 g, 42 %) en forma de una goma de color naranja pál¡do. Sh (250 MHz, CDCla) 8,46 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,65-7,50 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,50-3,33 (m, 1H), 3,13-2,89 (m, 2H), 2,88-2,59 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 9H), 0,95-0,69 (m, 9H), 0,24 a -0,07 (m, 6H). LCMS (ESI) [M+H]+ 547,2, TR 1,91 m¡nutos (Método 9).
INTERMEDIO 42
Figure imgf000030_0001
(R)-N-[3-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-1-{5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
El Intermedio 4 (886 mg. 1.84 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 41 (840 mg. 1.53 mmol) en 1.4-d¡oxano (10 ml) a t.a. en un rec¡p¡ente a pres¡ón sellable. La mezcla se trató con una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co 2 M (2.3 ml) y se purgó con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó XPhos (73 mg. 0.15 mmol) y XPhos Pd G2 (121 mg. 0.15 mmol) y se cerró hermét¡camente el rec¡p¡ente. La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 4 h. luego se enfr¡ó hasta la t.a. La mezcla oscura se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y se vert¡ó en salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con DCM (2 x 25 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (25 ml) y se secó (MgSO4). después se f¡ltró y se concentró al vacío.El res¡duo oscuro resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con MeOH al 0-10 % en DCM). La espuma de color pardo pál¡do en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce ad¡c¡onal (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-100 % en heptanos) para proporc¡onar el compuesto del título (1.00 g. 76 %) en forma de una espuma de color blanquec¡no. 5h (250 MHz. CDCb) 8.64 (dd. J 3.4. 1.7 Hz. 1H). 8.49 (d. J 8.1 Hz. 1H).
7.82-7.30 (m. 6H). 7.19-6.53 (m. 1H). 6.35-6.21 (m. 1H). 5.04-4.94 (m. 1H). 3.94 (s. 1H). 3.53 (s. 3H). 3.49-3.39 (m.
1H). 3.17-2.67 (m. 4H). 1.30-1.22 (m. 1H). 1.22-1.12 (m. 9H). 1.00-0.63 (m. 9H). 0.25 a -0.05 (m. 6H). LCMS (ESI) [M+H1+ 822.4. TR 2.22/2.26 m¡nutos (Método 10).
INTERMEDIO 43
Figure imgf000030_0002
(R)-N-[1-{5-[(7R.14R)-1-(D¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añad¡ó TBAF en THF (1 M. 2.33 ml. 2.32 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 42 (1 g. 1.16 mmol) en THF (15 ml) a t.a. La mezcla se calentó y ag¡tó a 35 °C durante 2 h. Después de enfr¡ar a t.a.. la mezcla se vert¡ó en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (30 ml) y se secó (MgSO4). después se f¡ltró y se concentró al vacío.El sól¡do de color blanquec¡no resultante (0.9 g) se suspend¡ó en DMSO-MeOH (1:1; 6 ml). La pasta espesa resultante se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0.82 g) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (ESI) [M+H1+ 708.4. TR 3.11 m¡nutos (Método 11).
INTERMEDIO 44
Figure imgf000030_0003
(R)-N-[1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o en hexanos (2,5 M, 5,09 ml, 12,7 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 5-d¡bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (3,56 g, 12,51 mmol) en DCM (230 ml) a -70 °C (temperatura ¡nterna). Después de ag¡tar durante 15 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermedio 40 (4,04 g, 10,9 mmol) en DCM (20 ml). La ag¡tac¡ón se mantuvo a -70 °C durante 2 h. M¡entras se mantenía esta temperatura, la mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (150 ml) y la suspens¡ón resultante se calentó lentamente hasta alcanzar la t.a. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con DCM (100 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró al vacío. El ace¡te/sól¡do de color pardo oscuro resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-100 % en heptanos). La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal del ace¡te de color amar¡llo resultante parc¡almente pur¡f¡cado por cromatografía de síl¡ce en fase ¡nversa (eluc¡ón en grad¡ente con 10-100 % de aceton¡tr¡lo en agua enr¡quec¡da con 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para proporc¡onar el compuesto del título (0,51 g, 9 %) en forma de un ace¡te de color naranja pál¡do. Sh (250 MHz, CDCb) 8,81-8,74 (m, 2H), 4,48 (d, J 33,1 Hz, 1H), 3,90-2,64 (m, 4H), 1,23-1,15 (m, 9H), 0,97-0,70 (m, 9H), 0,22 a -0,05 (m, 6H). LCMS (ESI) [M+Hl+ 530/532, TR 1,53 m¡nutos (Método 8).
INTERMEDIO 45
Figure imgf000031_0001
(R)-N-[3-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-1-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-bl[2,5lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
El Intermedio 4 (552 mg, 1,15 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 44 (507 mg, 0,96 mmol) en 1,4-d¡oxano (7 ml) a t.a. en un rec¡p¡ente a pres¡ón sellable. La mezcla se trató con una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co 2 M (1,44 ml) y la mezcla se purgó con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó XPhos (46 mg, 0,1 mmol) y XPhos Pd G2 (75 mg, 0,1 mmol) y se cerró hermét¡camente el rec¡p¡ente. La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 4 h, luego se enfr¡ó hasta la t.a. La mezcla oscura se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y se vert¡ó en salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con DCM (2 x 25 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío.El res¡duo oscuro resultante (1,18 g) se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc al 0-100 % en heptanos). La espuma de color naranja pál¡do en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce en fase ¡nversa (eluc¡ón en grad¡ente con 10-100 % de aceton¡tr¡lo en agua enr¡quec¡da con 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para proporc¡onar el compuesto del título (0.61 g, 79 %) en forma de un v¡dr¡o de color blanquec¡no. Sh (250 MHz, CDCb) 9,04-8,87 (m, 2H), 8,50 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,92-7,79 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56-7,31 (m, 3H), 6,89 (t, J 72,7 Hz, 1H), 6,31 (d, J 7,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J 7,2 Hz, 1H), 4,66-4,40 (m, 1H), 3,64 (d, J 14,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20-2,70 (m, 5H), 1,36-1,14 (m, 9H), 1,02-0,66 (m, 9H), 0,26 a -0,11 (m, 6H). LCMS (ESI) [M+Hr 805,4, TR 1,54 m¡nutos (Método 8).
INTERMEDIO 46
Figure imgf000031_0002
. . . . . .
bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añad¡ó TBAF en THF(1 M. 1.52 ml) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 45 (0.61 g. 0.76 mmol) en THF (10 ml) a t.a. La mezcla se ag¡tó a t.a. durante una noche. a cont¡nuac¡ón se vert¡ó sobre agua (35 ml). El res¡duo se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). después se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título (0.474 g. 90 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6 h (250 MHz. CD3OD) 9.14-9.04 (m. 2H). 8.47-8.35 (m. 1H). 7.96-7.89 (m. 1H). 7.82 (d. J 8.5 Hz. 1H). 7.65 (dd. J 8.6. 1.7 Hz. 1H). 7.63-7.03 (m. 3H). 6.49 (d. J7.1 Hz. 1H). 5.26 (d. J 7.1 Hz. 1H). 4.59 (s.
1H). 3.73-3.57 (m. 1H). 3.52 (s. 3H). 3.43-3.36 (m. 1H). 3.10-2.87 (m. 3H). 2.75 (d. J 14.4 Hz. 1H). 1.33-1.19 (m. 9H). LCMS (ESI) [M+Hl+ 691.25. TR 1.10 y 1.13 m¡nutos (Método 8).
INTERMEDIO 47
Figure imgf000032_0001
(R)-M-[3-([terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-1-(5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-3-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una soluc¡ón ag¡tada de Intermedio 41 (400 mg. 0.73 mmol) y (7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975. Intermedio 171) (383 mg. 0.8 mmol) en 1.4-d¡oxano (10 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co 2 M (1.1 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno. después se añad¡ó XPhos (35 mg. 0.07 mmol) y XPhos Pd G2 (57 mg. 0.07 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar. después se d¡luyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/heptanos al 0-100 % segu¡do de 0-20 % MeOH/EtOAc). luego por cromatografía en columna de síl¡ce en fase ¡nversa (eluc¡ón en grad¡ente con 10-100 % de aceton¡tr¡lo/agua 0.1 % de ác¡do fórm¡co). para obtener el compuesto del título (469 mg.
72 %) como una mezcla de ¡sómeros cis:trans 4:5 en forma de un sól¡do de color blanco. 8 h (500 MHz. CDCb) 8.62 (dd. J 7.2. 1.6 Hz. 1H). 8.42 (dt. J 7.9. 1.8 Hz. 1H). 7.79 (dd. J 8.3. 6 .6 Hz. 1H). 7.66 (dd. J 5.3. 1.4 Hz. 1H). 7.61-7.52 (m. 1H). 7.49-7.36 (m. 3H). 7.09 (t. J 5.9 Hz. 1H). 6.87 (t. J 72.6 Hz. 1H). 6.37 (dd. J 7.2. 4.2 Hz. 1H). 4.99-4.87 (m.
1H). 3.94 (s. 1H). 3.91-3.83 (m. 0.56H. principal), 3.55-3.48 (m. 2H). 3.14-3.05 (m. 1H). 3.03-2.99 (m. 0.44H. menor), 2.90-2.86 (m. 1H). 2.86-2.69 (m. 1H). 1.18 (s. 4H. menor), 1.17 (s. 5H. principal), 0.94 (s. 4H. menor), 0.70 (s. 5H. principal), 0.19 (d. J 11.3 Hz. 2.67H. menor), -0.01 (d. J 11.3 Hz. 3.33H. principal).
INTERMEDIO 48
Figure imgf000032_0002
(R)-N-[1-{5-[(7R.14R)-1-(D¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metano-benc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡ll-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una soluc¡ón del Intermedio 47 (469 mg. 0.56 mmol) en THF ( 6 ml) se le añad¡ó TBAF en THF(1 M. 1.11 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 2 h. después se enfr¡ó. se d¡luyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y se secaron (Na2SO4). después se f¡ltraron y se concentraron al vacíopara obtener el compuesto del título (440 mg. cuant¡tat¡vo) en forma de un polvo de color blanquec¡no. que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Sh (500 MHz. CDCb) 8.49 (d. J23.5 Hz. 1H).
8.41-8.28 (m. 1H). 7.67 (dd. J31.2. 8.5 Hz. 1H). 7.57 (dd. J 13.3. 1.4 Hz. 1H). 7.47 (ddd. J 12.0. 6.2. 1.8 Hz. 1H). 7.39­ 7.26 (m. 3H). 7.10-7.00 (m. 1H). 6.78 (td. J 72.7. 4.2 Hz. 1H). 6.28 (d. J 7.2 Hz. 1H). 4.86 (t. J 6.5 Hz. 1H). 4.43-4.04 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 3H), 3,06-2,55 (m, 4H), 1,11 (d, J 4,1 Hz, 9H). LCMS (ESI) [M+H]+ 694,3, TR 1,35 minutos y 1,40 minutos (Método 9).
INTERMEDIO 49
Figure imgf000033_0001
3,3-dimetoxiciclobutanocarboxilato de metilo
Se combinó 3-oxociclobutanocarboxilato de etilo (53 g, 372,8 mmol), ortoformato de trimetilo (200 ml, 1830 mmol) e hidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (1:1) (7,09 g, 37,3 mmol) en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo, con agitación, durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico (500 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (400 ml). La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo formó un azeótropo con heptano, para retirar el ortoformato de trimetilo restante, para proporcionar el compuesto del título (71,5 g, 99 %) en forma de un aceite de color beige claro. 8h (500 MHz, CDCb) 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 4H).
INTERMEDIO 50
Figure imgf000033_0002
3.3-d¡metoxi-1-met¡lc¡clobutanocarbox¡lato de metilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de LDA 2 M (108,5 ml, 217 mmol en THF) a THF (300 ml) a -78 °C. Una solución del Intermedio 49 (90 %, 35 g, 180,8 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota durante 25 minutos, manteniendo la temperatura interna a -78 °C. Después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se añadió gota a gota yodometano (15 ml, 241 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se dejó calentar a t.a. durante 1 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4), después se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 40 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (23 g, 57 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. 8h (250 MHz, CDCla) 3,70 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,13­ 1,99 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
INTERMEDIO 51
Figure imgf000033_0003
D¡deuter¡o(3.3-d¡metox¡-1-met¡lc¡clobut¡l)metanol
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de LiAlD4 (5 g, 119 mmol) en THF (400 ml) a 0 °C (baño de hielo) se le añadió gota a gota una solución del Intermedio 50 (27,2 g, 118,5 mmol) en THF (100 ml). Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche, después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua (5 ml) gota a gota con agitación. La suspensión que se formó se diluyó con THF (150 ml), seguido de la adición de una solución acuosa de NaOH al 15 % (5 ml) y agua (15 ml). A la suspensión resultante se le añadió Na2SO4 (40 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La suspensión granular se filtró y se aclaró con éter dietílico, después los filtrados combinados se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título (23,8 g, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. 8h (250 MHz, CDCla) 3,22-3,07 (m, 6H), 2,17-2,03 (m, 2H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,18 (s, 3H).
INTERMEDIO 52
Figure imgf000034_0001
3-rD¡deuter¡o(h¡droxi)met¡l1-3-met¡lc¡clobutanona
A una solución agitada del Intermedio 51 (23,8 g, 117,3 mmol) en acetona (240 ml) y agua (80 ml) se le añadió hidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (1:1) (5 g, 26,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h, después se dejó reposar a t.a. durante una noche. Se retiró la acetona a presión reducida. La mezcla resultante se basificó con NaHCO3 sólido a pH 8 y se extrajo con DCM (5 x 130 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron a través de un embudo fritado, y después se concentraron a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (16 g, 94 %) en forma de un aceite de color pardo claro. 5h (250 MHz, CDCb) 3,12-2,92 (m, 2H), 2,79-2,57 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,36 (s, 3H).
INTERMEDIO 53
Figure imgf000034_0002
3-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡(d¡deuter¡o)met¡l}-3-met¡lc¡clobutanona
A una solución del Intermedio 52 (16 g, 110 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió 1H-imidazol (15 g, 220 mmol) y tercbutil(cloro)dimet¡ls¡lano (22 g, 146 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con éter dietílico (250 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron, luego la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 80 ml) y se secaron sobre MgSO4, después se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título (30 g, 97 %) en forma de un aceite de color pardo claro. 5h (250 MHz, CDCb) 3,13-2,94 (m, 2H), 2,70-2,51 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
INTERMEDIO 54
Figure imgf000034_0003
w-(3-{fterc-Butil(dimetil)sililloxi(dideuterio)metil>-3-metilciclobutilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución del Intermedio 53 (30 g, 107 mmol) en THF anhidro (250 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (15,53 g, 128,1 mmol), seguido de etóxido de titanio(IV) (50 ml, 202,7 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. Se añadieron porciones adicionales de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g, 23,1 mmol) y etóxido de titanio(IV) (5 ml, 20,27 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a continuación a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se añadió agua (13 ml), seguido de EtOAc (200 ml). La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el sólido se lavó abundantemente con EtOAc. El filtrado se secó sobre Na2SO4, después se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-20 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (31,5 g, 84 %) en forma de un aceite de color amarillo. 8h (500 MHz, CDCla) 3,47-3,16 (m, 1H), 3,13-2,83 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 12H), 0,91-0,87 (m, 9H), 0,05 (s, 6H) (mezcla de isómeros E/Z 1:1).
INTERMEDIO 55
Figure imgf000035_0001
N-[1-(5-Bromopirimidin-2-il)-3-{[terc-butil(dimetil)sililloxi(dideuterio)metil}-3-metilciclobutill-2-metilpropano-2-sulfinamida
En una atmósfera de nitrógeno, una solución de 5-bromo-2-yodopirimidina (71,2 g, 250 mmol) en DCM anhidro (1,25 l) se enfrió a -78 °C. A la solución se le añadió una solución de butilitio 2,5 M (100 ml, 250 mmol en hexano) a través de una cánula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -68 °C. La suspensión espesa se agitó durante 20 minutos a -78 °C. Se añadió una solución del Intermedio 54 (24 g, 68,3 mmol) en DCM anhidro (100 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -68 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos, y se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (400 ml) y agua (100 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, después se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-100 % en heptano), luego se recristalizó a partir del heptano. El residuo se purificó además por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-35 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (0,93 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (500 MHz, CDCla) 8,70 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,97 (s, 3H), 0,86-0,83 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).
INTERMEDIO 56
Figure imgf000035_0002
N-(cis-3-{[terc-Butil(dimetil)sililloxi(dideutero)metil}-1-{5-[(7R,14R)-1-(difluoro-metoxi)-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-bl[2,5l-benzodiazocin-11-illpirimidin-2-il}-3-metilciclobutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Una solución del Intermedio 55 (1,36 g, 2,51 mmol), (7R,14R)-1-(difluoro-metoxi)-11-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-dih¡dro-7,14-metano-benc¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermedio 171) (1,32 g, 2,51 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2,13 g, 10 mmol) en 1,4 dioxano (5 ml) y agua (1,5 ml) se desgasificó con nitrógeno, luego se le añadió tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (0,12 g, 0,13 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,11 g, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4, después se filtró y se evaporó al vacío. El aceite de color pardo resultante se purificó por cromatografía en columna usando una columna KP-NH de 55 g (EtOAc al 50-100 % en heptano, seguido de MeOH al 0-15 % en EtOAc) para dar el compuesto del título (1,68 g, 94 %) en forma de un polvo de color amarillo. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J 6,8 Hz, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,23 (dd, J 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,84-7,67 (m, 3H), 7,64 (dd, J 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 6,37 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,90 (t, J 6,8 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 2,75 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J 12,3 Hz, 1H), 2,46-2,40 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (d, J 0,8 Hz, 6H). LCMS (ESI+) [M+H]+ 753,4, TR 1,87 minutos (Método 1).
INTERMEDIO 57
Figure imgf000036_0001
N-(c/s-3-[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡})met¡l-1-(5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,5-1benzod¡azoc¡n-11-¡l1-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da Preparada a part¡r del Intermed/o 32 y (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b][2,5]-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermed/o 171) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to para el Intermed/o 56. LCMS (ESI+) [M+H]+ 751,2, TR 3,20 m¡nutos (Método 1).
INTERMEDIO 58
Figure imgf000036_0002
M-[1-(5-Bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-([terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡(d¡deuter¡o)-met¡l)-3-met¡lc¡clobut¡l1-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da
Preparada a part¡r del Intermed/o 54 y 2,5-d¡bromo-3-fluorop¡r¡d¡na s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to para el Intermed/o 55. 8h (500 MHz, CDCla) 8,41-8,35 (m, 1H), 7,47 (dd, J 9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,70 (d, J 12,9 Hz, 1H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,87 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). LCMS (ESI+) [M+H1+ 509,05, TR 1,67 m¡nutos (Método 1).
INTERMEDIO 59
Figure imgf000036_0003
N-(c/s-3-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡(d¡deutero)met¡l)-1-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluoro-metox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,51-benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Preparada a part¡r del Intermed/o 58 y (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2,51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona (documento WO 2016/050975, Intermed/o 171) siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Intermedio 56. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,14 (d, J 6,8 Hz, 1H), 8,73-8,62 (m, 1H), 8,23 (dd, J 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J 12,2, 1,8 Hz, 1H), 7,86-7,54 (m, 4H), 7,54-7,47 (m, 2H), 6,36 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,89 (t, J 6,8 Hz, 1H), 3,49 (dt, J 13,4, 6,9 Hz, 1H), 2,74 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,87 (s, 3H), 0,07 (d, J 1,2 Hz, 6H). LCMS (ESI+) [M+H]+ 770,3, TR 1,60 minutos (Método 1).
EJEMPLO 1
Figure imgf000037_0001
cis-3-Amino-3-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-11-il1pirimidin-2-il)-1-metil-ciclobutanocarbonitrilo
Al Intermedio 5 (178 mg, 0,24 mmol) disuelto en MeOH (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (0,31 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 90 minutos, después el disolvente se retiró al vacío. El vidrio de color pardo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con DCM al 100 % a MeOH/DCM al 25 %). La mezcla resultante de isómeros cis y trans se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 7 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (300 MHz, DMsO-d6) 9,07 (s, 2H), 8,32-8,20 (m, 1H), 7,96-7,40 (m, 6H), 6,31 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,52 (dt, J 14,1, 7,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 2H), 1,46 (s, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 542,0, TR 1,766 minutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H]+ 542,2, TR 1,43 minutos (Método 2).
EJEMPLO 2
Figure imgf000037_0002
cis-3-Amino-3-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-11-il1pirimidin-2-il}-1-metil-ciclobutanocarbonitrilo
Al Intermedio 6 (50 mg, 0,079 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, luego se separó entre EtOAc (10 ml) y solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M (10 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml), luego se basificó con solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo en DCM. La capa orgánica se concentró al vacío. El sólido de color blanco en bruto resultante (mezcla de isómeros cis y trans) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 29 %). 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J 6,8 Hz, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,23 (dd, J 5,7, 3,7 Hz, 1H), 7,97-7,43 (m, 6H), 6,36 (d, J 6,9 Hz, 1H), 4,90 (t, J6.8 Hz, 1H), 3,59-3,39 (m, 1H), 2,85-2,68 (m, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,46 (s, 3H). LCMS (ES+) [M+H1+ 528,0, TR 1,69 minutos (Método 1).
EJEMPLO 3
Figure imgf000037_0003
c/s-3-Am¡no-3-{5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometoxi)-6-met¡l-5-oxo-5.6.7.14-tetrahidro-7.14-metanobencimidazof1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}-1-metilc¡clobutanocarbon¡tr¡lo
El Intermed/o 8 (120 mg. 0.181 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 4M en 1.4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró. para proporcionar el compuesto del título (82 mg.
81 %) en forma de un sólido de color blanco (que contiene 7 % del isómero trans). 8h (300 MHz. DMSO-d6) 8.99 (s.
3H). 8.84 (t. J 1.8 Hz. 1H). 8.28 (p. J 4.3 Hz. 1H). 8.20 (dd. J 12.3. 1.8 Hz. 1H). 7.95-7.43 (m. 6H). 6.31 (d. J7.1 Hz.
1H). 5.28 (d. J 7.0 Hz. 1H). 3.61-3.49 (m. 1H). 3.36 (s. 3H). 3.33-3.13 (m. 4H). 2.86 (d. J 13.8 Hz. 1H). 1.29 (s. 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 559.0. TR 1.93 minutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H]+ 559.0. 1.71 minutos (Método 2).
EJEMPLO 4
Figure imgf000038_0001
c/s-3-Am¡no-3-{5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobencim¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}-1-met¡l-c¡clobutanocarbon¡tr¡lo
El Intermed/o 9 (102 mg. 0.157 mmol) se disolvió en 1.4-dioxano (5 ml) y se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1.4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió éter dietílico y el precipitado que se formó se filtró. El residuo en bruto (mezcla de isómeros c/s y trans. 81 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (11 mg. 13 %). 8h (300 MHz. DMSO-d6) 9.15 (d. J 6.9 Hz. 1H). 8.62 (t. J 1.8 Hz. 1H). 8.23 (dd. J6.4. 3.0 Hz. 1H). 7.99-7.44 (m. 7H). 6.35 (d. J7.1 Hz. 1H). 4.89 (t. J6.7 Hz. 1H). 3.49 (dt. J 13.4. 7.2 Hz. 1H). 2.85­ 2.71 (m. 3H). 2.68-2.59 (m. 2H). 2.38 (s. 2H). 1.35 (s. 3H). LCMS (ES+) [M+H1+ 545.0. TR 1.79 minutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H1+ 545.2. TR 1.38 minutos (Método 2).
EJEMPLO 5
Figure imgf000038_0002
(7R.14R)-11-{6-[(1S.2R)-1-Am¡no-2-met¡lc¡clobut¡l1-5-fluorop¡r¡n-3-¡l)-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzodiazoc¡n-5(14H)-ona o (7R.14R)-11-{6-[(1R.2S)-1-Am¡no-2-metilc¡clobut¡l1-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51-benzodiazoc¡n-5(14H)-ona
Al Intermed/o 12 (135 mg. 0.22 mmol) disuelto en acetonitrilo (10 ml) se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (elución en gradiente con MeOH al 0-20 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (112 mg. 100 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (300 MHz. DMSO-d6) 9.15 (d. J 6.8 Hz. 1H). 8.60 (t. J 1.9 Hz. 1H). 8.23 (dd. J 6.5. 3.0 Hz. 1H). 7.95­ 7.42 (m. 7H). 6.36 (d. J 7.1 Hz. 1H). 4.89 (t. J 6.8 Hz. 1H). 3.48 (dc. J 13.9. 7.0 Hz. 1H). 2.83-2.67 (m. 2H). 2.61-2.52 (m. 1H). 2.01-1.82 (m. 4H). 1.80-1.63 (m. 1H). 1.14 (d. J 6.8 Hz. 3H). LCMS (ES+) [M+H1+ 520.0. TR 1.68 minutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H1+ 520.2. TR 1.45 minutos (Método 2).
EJEMPLO 6
Figure imgf000039_0001
(7R.14R)-11-[2-(1-Am¡noc¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una soluc¡ón del Intermedio 17 (18.0 g. 29.9 mmol) en 1.4-d¡oxano (25 ml) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 4 M en 1.4-d¡oxano (40 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en agua (500 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 300 ml). La capa acuosa se bas¡f¡có a pH 9 con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2 N. que d¡o lugar a la prec¡p¡tac¡ón de un sól¡do. Se añad¡ó EtOAc (500 ml) y la mezcla se ag¡tó hasta que todos los sól¡dos se d¡solv¡eron. El res¡duo se repart¡ó. luego la capa acuosa se extrajo además con EtOAc (500 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se f¡ltraron. después se concentraron al vacío y se secaron durante una noche a alto vacío. El res¡duo espumoso se suspend¡ó en una mezcla de éter d¡etíl¡co y hexano (150 ml). después se ag¡tó y se sacud¡ó enérg¡camente. antes de concentrarse al vacío. para proporc¡onar el compuesto del título (12.4 g. 83 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco. 5h (400 MHz. DMSO-d6) 9.05 (s. 2H). 8.32-8.22 (m. 1H). 7.91-7.66 (m. 3H). 7.62 (dd. J8.5. 1.8 Hz. 1H). 7.53-7.46 (m. 2H). 6.31 (d. J 7.1 Hz.
1H). 5.26 (d. J 7.2 Hz. 1H). 3.52 (dt. J 14.2. 7.3 Hz. 1H). 3.36 (s. 3H). 2.84 (d. J 13.8 Hz. 1H). 2.63 (dtd. J 11.5. 5.6.
2.5 Hz. 2H). 2.38 (s. 2H). 2.16-2.05 (m. 2H). 2.04-1.91 (m. 1H). 1.87-1.73 (m. 1H). LCMS (ES+APCI) [M-NH2]' 486.0. TR 1.66 m¡nutos (Método 2). LCMS (ES+) [M+H]+ 503.0. TR 1.71 m¡nutos (Método 1).
EJEMPLO 7
Figure imgf000039_0002
(7R.14R)-11-[6-(cis-1-Am¡no-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l1-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1.4-d¡oxano (4.0 M. 100 ml. 400 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 24 (44.6 g. 58.1 mmol) en MeOH (290 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 3 h. después se d¡luyó con DCM (400 ml). Se añad¡ó agua (400 ml). después se separaron las capas. La capa orgán¡ca se extrajo con soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 2 N (2 x 200 ml). Los extractos acuosos comb¡nados se lavaron dos veces con DCM. La capa acuosa se alcal¡n¡zó con carbonato potás¡co sól¡do y se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de agua. La suspens¡ón acuosa se extrajo tres veces con una mezcla de DCM/MeOH (~(1:1). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se tr¡turó con éter d¡etíl¡co y la mezcla se ag¡tó durante 60 h. Los sól¡dos de color be¡ge se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. después se lavaron con éter d¡etíl¡co y se secaron sobre una comente de a¡re. para proporc¡onar el compuesto del título (26.5 g. 83 %). 5h (400 MHz. DMSO-d6) 8.62 (s. 1H). 8.31­ 8.23 (m. 1H). 7.92-7.86 (m. 1H). 7.77-7.72 (m. 2H). 7.70 (t. J 71.9 Hz. 1H). 7.60 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.52-7.48 (m. 2H).
6.30 (d. J 7.1 Hz. 1H). 5.25 (d. J 7.1 Hz. 1H). 5.01 (s. 1H). 3.56-3.47 (m. 1H). 3.36 (s. 3H). 2.86 (t. J 13.3 Hz. 3H). 2.26­ 2.18 (m. 4H). 1.00 (s. 3H). LCMS [M+H1+ 550. TR 2.37 m¡nutos (Método 7).
Figure imgf000040_0001
(7R.14R)-11-f6-(c/s-1-Am¡no-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l1-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1f2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El Intermed/o 25 (930 mg, 1,23 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (20 ml) y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 4 M en 1,4-d¡oxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta t.a. y se ag¡tó durante una noche, después se concentró al vacío. El res¡duo se volv¡ó a d¡solver en ác¡do clorhídr¡co 1 M acuoso y se lavó dos veces con DCM. La capa acuosa se bas¡f¡có a pH 10 con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do sód¡co 2 M y se extrajo con tres porc¡ones de DCM. Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con EtOAc/hexano al 0-100 %, segu¡do de MeOH al 0-20 %/[10 % de amon¡aco 7 N en MeOH/DCM]) para proporc¡onar el compuesto del título (580 mg, 88 %). 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J 6,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J 6,7, 2,8 Hz, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 7,79-7,65 (m, 3H), 7,64­ 7,38 (m, 3H), 6,36 (d, J 7,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,89 (t, J 6,7 Hz, 1H), 3,49 (dt, J 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,87 (d, J 11,7 Hz, 2H), 2,75 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,22 (t, J 6,0 Hz, 4H), 1,00 (s, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 536,0, TR 1,52 m¡nutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H]+ 536,2, TR 1,26 m¡nutos (Método 2).
EJEMPLO 9
Figure imgf000040_0002
(7R.14R)-11-{2-[c/s-1-Amino-3-(hidroximetil)-3-metilciclobutil1pirimidin-5-il}-1-(difluorometoxi)-6-metil-6.7-dihidro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (4,0 M, 34,3 ml, 137 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermed/o 33 (17,5 g, 22,9 mmol) en MeOH (114 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 2 h, se añad¡ó DCM (200 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se extrajo con soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 2 N (2 x 100 ml). Las fases acuosas comb¡nadas se lavaron con DCM (2 x 100 ml) y luego se alcal¡n¡zaron con carbonato potás¡co sól¡do. La suspens¡ón acuosa se extrajo con una mezcla de DCM/MeOH (~(1:1; 4 x 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se trituró con éter d¡etíl¡co y se ag¡tó durante una noche. La suspens¡ón se filtró y se secó al a¡re para proporc¡onar el compuesto del título (11,3 g, 90 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (s, 2H), 8,30-8,25 (m, 1H), 7,78 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (t, J 73,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J 5,7 Hz, 2H), 6,31 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (d, J 13,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J 12,6 Hz, 2H), 2,09 (d, J 12,8 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 547, TR 2,45 m¡nutos (Método 7).
EJEMPLO 10
Figure imgf000040_0003
(7R.14R)-11-(6-[c/s-1-Am¡no-3-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡lc¡clobut¡n-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-[metanobencim¡dazo[1.2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El Intermed/o 35 (347 mg. 0.45 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (10 ml) y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 4 M en 1.4-d¡oxano (2.5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta t.a. y se ag¡tó durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. se volv¡ó a d¡solver en ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M acuoso y se lavó dos veces con DCM. La capa acuosa se bas¡f¡có a pH 10 con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do sód¡co 2 M y se extrajo con tres porc¡ones de DCM. Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có sobre síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente con 0-100 % de EtOAc/hexano. segu¡do de DCM al 0-50 %/[10 % de amon¡aco 7 N en MeOH]) para proporc¡onar el compuesto del título (194 mg. 78 %). 5h (300 MHz. DMSO-d6) 9.15 (d. J 6.8 Hz. 1H). 8.62 (t. J 1.8 Hz.
1H). 8.23 (dd. J 6.5. 2.8 Hz. 1H). 7.96-7.39 (m. 7H). 6.36 (d. J 7.1 Hz. 1H). 4.89 (t. J 6.8 Hz. 1H). 3.57-3.45 (m. 1H).
3.43 (s. 2H). 2.75 (d. J 13.2 Hz. 1H). 2.49-2.43 (m. 2H). 2.14 (d. J 12.6 Hz. 2H). 0.94 (s. 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 550.0. TR 1.68 m¡nutos (Método 1). LCMS (ES+) [M+H]+ 550.2. TR 1.46 m¡nutos (Método 2).
EJEMPLO 11
Figure imgf000041_0001
(7R.14R)-11-(6-[c/s-1-Am¡no-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡ll-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l>-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5l-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se añad¡ó cloruro de h¡drógeno en 1.4-d¡oxano (4 M. 8.72 ml) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermed/o 43 (823 mg. 1.16 mmol) en 1.4-d¡oxano (15 ml) a t.a. La mezcla se ag¡tó durante 0.5 h. después se concentró al vacío. El sól¡do de color blanquec¡no resultante se d¡solv¡ó en MeOH (10 ml) y se cargó en un cartucho de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co (SCX-2). que se lavó con MeOH (2 x 15 ml). El mater¡al se eluyó con amon¡aco 2.0 M en MeOH (3 x 15 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío. La cromatografía en columna ultrarráp¡da del res¡duo en bruto (mezcla de ¡sómeros trans y c/s. 642 mg) sobre síl¡ce de fase ¡nversa (eluc¡ón en grad¡ente con aceton¡tr¡lo al 10-23 % en agua enr¡quec¡da con 0.1 % de ác¡do fórm¡co) proporc¡onó la pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón (¡sómero trans. 295 mg) como una goma opaca. que se suspend¡ó en aceton¡tr¡lo-agua 1:1 (4 ml) y se trató con una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 1 M (538 μl). La soluc¡ón resultante se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el ¡sómero trans (298 mg. 42 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro. La segunda fracc¡ón de eluc¡ón (¡sómero c/s) se concentró al vacío y se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante HPLC preparat¡va (eluyendo con aceton¡tr¡lo al 0-100 % en agua enr¡quec¡da con ác¡do fórm¡co al 0.1 %). El sól¡do de color blanquec¡no resultante (sal de monoform¡ato) se d¡solv¡ó en MeOH (15 ml) y se cargó en una columna de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co (SCX-2). El mater¡al se lavó con MeOH (2 x 15 ml) y se eluyó con amon¡aco 2.0 M en MeOH (3 x 15 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío. El v¡dr¡o opaco resultante (base l¡bre. 147 mg) se suspend¡ó en aceton¡tr¡lo-agua 1:1 (4 ml) y se trató con una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 1 M (268 μl). La soluc¡ón resultante se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título (¡sómero c/s. (144 mg. 21 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro. 5h (500 MHz. CD3OD) 8.84 (d. J 1.5 Hz. 1H). 8.46-8.39 (m. 1H). 8.07 (dd. J 12.1. 1.8 Hz. 1H). 8.04 (d. J 1.3 Hz. 1H). 7.90 (d. J 8.6 Hz. 1H). 7.83 (dd. J 8.6. 1.6 Hz. 1H). 7.57­ 7.52 (m. 2H). 7.51-7.21 (m. 1H). 6.64 (d. J 7.2 Hz. 1H). 5.48 (d. J 7.2 Hz. 1H). 3.75-3.65 (m. 1H). 3.58 (d. J 15.1 Hz.
2H). 3.51 (s. 3H). 3.05 (d. J 13.9 Hz. 1H). 2.76 (d. J 15.3 Hz. 2H). LCMS (ESI) [M+H]+ 604.2. TR 2.04 m¡nutos (Método 11).
EJEMPLO 12
Figure imgf000041_0002
(7R.14R)-11-{2-[c/s-1-Am¡no-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡np¡r¡m¡d¡n-5-¡l>-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-bl[2.5l-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se añad¡ó cloruro de h¡drógeno en 1.4-d¡oxano (4 M. 5.15 ml) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermed/o 46 (474 mg. 0.69 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h, después se concentró al vacío. El sólido de color blanquecino en bruto resultante se disolvió en MeOH (10 ml) y se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX-2), que se lavó con MeOH (2 x 25 ml). El material se eluyó con amoniaco 2,0 M en MeOH (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto (mezcla de isómeros trans y cis, 396 mg) mediante HPLC preparativa (eluyendo con ácido fórmico al 0-100 % en acetonitrilo) proporcionó la primera fracción de elución (isómero trans), que se concentró al vacío, luego se disolvió en MeOH (5 ml) y se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX-2). La columna se lavó con MeOH (2 x 15 ml) y el material se eluyó con amoniaco 2,0 M en MeOH (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío. El vidrio opaco resultante (base libre, 215 mg) se suspendió en acetonitrilo-agua 1:1 (4 ml) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (400 μl). La solución resultante se liofilizó para dar el isómero trans (203 mg, 47 %) en forma de un sólido incoloro. La segunda fracción de elución (isómero cis) se concentró al vacío, luego se disolvió en MeOH (5 ml) y se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX-2). La columna se lavó con MeOH (2 x 15 ml) y el material se eluyó con amoniaco 2,0 M en MeOH (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío. El vidrio opaco resultante (base libre, 118 mg) se suspendió en acetonitrilo-agua 1:1 (2 ml) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (222 μl). La solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (isómero cis, 118 mg, 24 %) en forma de un sólido incoloro. 8h (500 MHz, CD-d3) 9,19 (s, 2H), 8,44-8,36 (m, 1H), 8,00 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,49-7,21 (m, 1H), 6,59 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,42 (d, J7,2 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,01 (d, J 13,9 Hz, 1H), 2,67-2,59 (m, 2H). LCMS (ESI) [M+H]+ 587,2, TR 1,95 minutos (Método 11).
EJEMPLO 13
Figure imgf000042_0001
(7R,14R)-11-(6-[cis-1-Amino-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil1-5-fluoropiridin-3-il}-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una solución del Intermedio 48 (440 mg, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (4,14 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, después se concentró al vacío. El residuo en bruto se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX-2) en DCM/MeOH. La columna se lavó con MeOH (50 ml) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en MeOH (50 ml). El material en bruto (mezcla de isómeros trans y cis, 350 mg) se purificó por HPLC preparativa. La fracción que contenía el isómero cis se suspendió en acetonitrilo-agua 1:1 (4 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (300 μl). La solución se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (sal de clorhidrato, (132 mg, 38 %) en forma de un polvo de color blanquecino. Sh (500 MHz, CD3OD) 8,82 (t, J 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J 7,2, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J 12,2, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,17 (m, 3H), 6,60 (d, J7,1 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 3H), 2,93 (d, J 13,5 Hz, 1H), 2,79-2,71 (m, 2H). LCMS (ESI) [M+H]+ 590,1, TR 1,65 minutos (Método 11).
EJEMPLO 14
Figure imgf000042_0002
(7R,14R)-11-(2-{cis-1-Amino-3-[hidroxi(dideutero)metil1-3-metilciclobutil}-pirimidin-5-il)-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una solución agitada del Intermedio 56 (500 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,66 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h, luego después se concentró a presión reducida. El sólido de color blanquecino resultante se purificó usando un cartucho SCX-2 de 20 g (eluyendo con amoniaco 2 M en metanol). El sólido de color blanquecino resultante se purificó además mediante cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo al 10-60 % en agua (+ 0,1 % de ácido fórmico)). Las fracciones relevantes se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La goma incolora resultante se suspendió en acetonitrilo:agua 1:1 y se añadió HCl 1 M (1,3 equivalentes). La solución resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto del título, sal de clorhidrato (199 mg) en forma de un sólido de color blanco. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,22 (s, 2H), 9,19 (d, J 6,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 3H), 8,26-8,20 (m, 1H), 7,87-7,54 (m, 4H), 7,55-7,49 (m, 2H), 6,40 (d, J7,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J6,9 Hz, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,78 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,62 (d, J 14,0 Hz, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H), 1,21 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]+ 535,3, TR 2,25 minutos (Método 1).
EJEMPLO 15
Figure imgf000043_0001
(7R,14R)-11-{2-[c/s-1-Amino-3-(hidroximetil)-3-metilciclobutil1pirimidin-5-il}-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobenc¡m¡dazo[1,2-b1[2.51-benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una solución del Intermed/o 57 (180 mg, 0,24 mmol) en etanol (12 ml) a 0 °C se le añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante una noche, después se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en solución acuosa de HCl 1 M y se lavó con DCM (2 x 2,5 ml). La capa acuosa se basificó a pH 10 con una solución acuosa de NaOH 2 M y se extrajo con DCM (2 x 2,5 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-100 % en hexano, seguido de MeOH al 0-20 % y 10 % de amoniaco 7 N en DCM) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J 6,8 Hz, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,23 (dd, J 5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,81-7,66 (m, 2H), 7,77 (t, J 48 Hz, 1H), 7,61 (dd, J 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,41 (m, 2H), 6,37 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,90 (t, J 6,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J 13,6, 6,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,75 (d, J 13,5 Hz, 1H), 2,44 (d, J 12,9 Hz, 2H), 2,09 (d, J 12,9 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]+ 533, TR 1,51 minutos (Método 1).
EJEMPLO 16
Figure imgf000043_0002
(7R,14R)-11-(6-{c/s-1-Amino-3-[hidroxi(dideutero)metil1-3-metilciclobutil}-5-fluoropiridin-3-il)-1-(difluorometoxi)-6,7-d¡h¡dro-7.14-metanobenc¡m¡dazo[1.2-1-[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El Intermed/o 59 (130 mg, 0,17 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (0,9 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se diluyó con metanol (3 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó en un cartucho SCX de 10 g (eluyendo con amoniaco 2 M en metanol). El residuo se disolvió en acetonitrilo:agua 1:1 (~5 ml), luego se trató con HCl acuoso (1,2 equivalentes) y se liofilizó, para proporcionar el compuesto del título, sal de clorhidrato (80 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,16 (d, J 6,9 Hz, 1H), 8,85-8,77 (m, 1H), 8,67 (s, 3H), 8,24 (dd, J 6,3, 3,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J 12,7, 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,54 (m, 4H), 7,54-7,48 (m, 2H), 6,37 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,93 (t, J 6,8 Hz, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,77 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,57 (d, J 13,5 Hz, 2H), 1,08 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]+ 552,5, TR 1,99 minutos (Método 1).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000044_0001
en donde
X representa N o C-F;
R1 representa hidrógeno o metilo;
R2 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; y
R3 representa hidrógeno, ciano, hidroxi o hidroximetilo,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000044_0002
en donde X, R1, R2 y R3 son como se define anteriormente, L1 representa un grupo saliente, M1 representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico y Rp representa un grupo N-protector; en presencia de un catalizador de metal de transición; seguido, según sea necesario, de la retirada del grupo Rp N-protector.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grupo saliente L1 es un átomo de halógeno.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el grupo saliente L1 es bromo.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo Rp N-protector representa ferc-butoxicarbonilo o ferc-butilsulfinilo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el grupo Rp N-protector se elimina mediante tratamiento con un ácido.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el catalizador metálico de transición es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), o [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), o cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II).
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el catalizador metálico de transición se utiliza junto con 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo o tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) se realiza en presencia de fosfato potásico o carbonato potásico.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde M1 representa un éster cíclico de un resto de ácido borónico -B(OH)2 formado con pinacol y el compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000045_0001
en donde L2 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador metálico de transición.
10. Un compuesto que se selecciona de los siguientes:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0002
.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000050_0001
en donde
X representa N o C-F;
R1 representa hidrógeno o metilo;
R2 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; y
R3 representa hidrógeno, ciano, hidroxi o hidroximetilo,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario seleccionado del grupo que consiste en psoriasis, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondiloartritis axial, hidradenitis supurativa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Behget, escleroderma, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, trastornos fibrosantes y nefropatía diabética; un trastorno neurológico o neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y lesión de la médula espinal; un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en hipertrofia cardíaca e infarto de miocardio; un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes y síndrome metabólico; un trastorno ocular que es retinopatía; o un trastorno oncológico seleccionado del grupo que consiste en neoplasia hematológica y neoplasia no hematológica (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales).
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria del intestino seleccionada de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno fibrosante seleccionado de fibrosis hepática y pulmonar.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes juvenil, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía de prematuridad.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una neoplasia hematológica seleccionada de leucemia y linfoma, o una neoplasia no hematológica seleccionada de cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto se selecciona entre los siguientes:
cis-3-amino-3-(5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-11-il]pirimidin-2-il}-1-metilciclobutanocarbonitrilo;
c/'s-3-amino-3-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-11-il]pirimidin-2-il}-1-metilciclobutanocarbonitrilo;
cis-3-amino-3-(5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-11-il]-3-fluoropiridin-2-il}-1-metilciclobutanocarbonitrilo;
c/'s-3-amino-3-{5-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-11-il]-3-fluoropiridin-2-il}-1-metilciclobutanocarbonitrilo;
(7R,14R)-11-{6-[(1S,2R)-1-amino-2-metilciclobutil]-5-fluoropiridin-3-il}-1-(diflourometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-{6-[(1R,2S)-1-amino-2-metilciclobutil]-5-fluoropiridin-3-il}-1-(diflourometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-[2-(1-aminociclobutil)pirimidin-5-il]-1-(difluorometoxi)-6-metil-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-[6-(c/s-1-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-(difluorometoxi)-6-metil-6,7-dihidro-7.14- metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-[6-(c/s-1-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-{2-[c/s-1-amino-3-(hidroximetil)-3-metilciclobutil]pirimidin-5-il}-1-(difluorometoxi)-6-metil-6,7-dihidro-7.14- metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-(6-[c/s-1-amino-3-(hidroximetil)-3-metilciclobutil]-5-fluoropiridin-3-il}-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7.14- metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-(6-[c/s-1-amino-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-5-fluoropiridin-3-il}-1-(difluorometoxi)-6-metil-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-{2-[cis-1-amino-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]pirimidin-5-il}-1-(difluorometoxi)-6-metil-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-(6-[c/s-1-amino-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-5-fluoropiridin-3-il}-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7.14- metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-(2-{c/s-1-amino-3-[hidroxi(dideutero)metil]-3-metilciclobutil}-pirimidin-5-il)-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]-benzodiazocin-5(14H)-ona;
(7R,14R)-11-{2-[c/s-1-amino-3-(hidroximetil)-3-metilciclobutil]pirimidin-5-il}-1-(difluorometoxi)-6,7-di-hidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona; y
(7R,14R)-11-(6-{c/s-1-amino-3-[hidroxi(dideutero)metil]-3-metilciclobutil}-5-fluoropiridin-3-il)-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-bH2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona.
ES21189378T 2017-04-25 2018-04-24 Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF Active ES2956555T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17168027 2017-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2956555T3 true ES2956555T3 (es) 2023-12-22

Family

ID=58632834

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21189378T Active ES2956555T3 (es) 2017-04-25 2018-04-24 Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF
ES18719178T Active ES2893807T3 (es) 2017-04-25 2018-04-24 Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18719178T Active ES2893807T3 (es) 2017-04-25 2018-04-24 Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF

Country Status (34)

Country Link
US (3) US10980814B2 (es)
EP (2) EP3939980B1 (es)
JP (2) JP7083358B2 (es)
KR (1) KR102565132B1 (es)
CN (1) CN110582495B (es)
AR (1) AR111426A1 (es)
AU (1) AU2018259040B2 (es)
BR (1) BR112019020314A2 (es)
CA (1) CA3058980A1 (es)
CL (1) CL2019002875A1 (es)
CO (1) CO2019012856A2 (es)
CR (1) CR20190526A (es)
DK (1) DK3615534T3 (es)
EA (1) EA039049B1 (es)
ES (2) ES2956555T3 (es)
HR (1) HRP20211927T1 (es)
HU (1) HUE056593T2 (es)
IL (1) IL269890B (es)
LT (1) LT3615534T (es)
MA (2) MA49055B1 (es)
MX (1) MX2019012443A (es)
MY (1) MY197212A (es)
NZ (1) NZ758198A (es)
PE (1) PE20200662A1 (es)
PH (1) PH12019502182A1 (es)
PL (2) PL3939980T3 (es)
PT (2) PT3939980T (es)
RS (1) RS62596B1 (es)
SG (1) SG11201908871SA (es)
SI (1) SI3615534T1 (es)
TW (1) TWI801378B (es)
UY (1) UY37700A (es)
WO (1) WO2018197503A1 (es)
ZA (1) ZA201906255B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109219609B (zh) * 2016-04-01 2022-02-01 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合六环咪唑衍生物
WO2020084008A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104428293B (zh) * 2012-06-11 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
ES2689429T3 (es) * 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
GB201212513D0 (en) * 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3201196B1 (en) 2014-10-03 2021-07-28 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives
TW201710257A (zh) 2015-04-17 2017-03-16 艾伯維有限公司 Ｔｎｆ信號傳遞之三環調節劑

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019502182A1 (en) 2020-06-08
EP3939980A1 (en) 2022-01-19
WO2018197503A1 (en) 2018-11-01
BR112019020314A2 (pt) 2020-04-28
KR20190141200A (ko) 2019-12-23
SI3615534T1 (sl) 2022-01-31
HUE056593T2 (hu) 2022-02-28
AR111426A1 (es) 2019-07-10
EA039049B1 (ru) 2021-11-26
PE20200662A1 (es) 2020-06-11
EP3615534B1 (en) 2021-09-15
CL2019002875A1 (es) 2020-03-06
MY197212A (en) 2023-06-01
LT3615534T (lt) 2021-11-25
MA57699B1 (fr) 2023-11-30
US10980814B2 (en) 2021-04-20
SG11201908871SA (en) 2019-10-30
DK3615534T3 (da) 2021-10-18
CN110582495A (zh) 2019-12-17
PT3615534T (pt) 2021-10-21
CN110582495B (zh) 2022-04-01
PT3939980T (pt) 2023-08-07
JP7299382B2 (ja) 2023-06-27
US20230250105A1 (en) 2023-08-10
CA3058980A1 (en) 2018-11-01
UY37700A (es) 2018-11-30
JP2022116233A (ja) 2022-08-09
RS62596B1 (sr) 2021-12-31
NZ758198A (en) 2024-01-26
ZA201906255B (en) 2021-01-27
PL3939980T3 (pl) 2024-02-05
JP2020517637A (ja) 2020-06-18
US20200046723A1 (en) 2020-02-13
EP3939980B1 (en) 2023-07-26
EA201992407A1 (ru) 2020-04-06
TWI801378B (zh) 2023-05-11
CO2019012856A2 (es) 2020-01-17
MA49055A (fr) 2021-05-05
KR102565132B1 (ko) 2023-08-08
TW201841918A (zh) 2018-12-01
AU2018259040B2 (en) 2022-04-28
MX2019012443A (es) 2020-01-13
ES2893807T3 (es) 2022-02-10
MA49055B1 (fr) 2021-12-31
AU2018259040A1 (en) 2019-10-31
HRP20211927T1 (hr) 2022-03-18
US20210252012A1 (en) 2021-08-19
IL269890B (en) 2022-03-01
JP7083358B2 (ja) 2022-06-10
PL3615534T3 (pl) 2022-01-31
CR20190526A (es) 2020-01-07
EP3615534A1 (en) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7372255B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
ES2735750T3 (es) Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF
ES2732156T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2817051T3 (es) Derivados de imidazopirimidina como moduladores de la actividad de TNF
ES2753260T3 (es) Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
ES2755335T3 (es) Derivados de imidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
ES2750236T3 (es) Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF
ES2817052T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809530T3 (es) Derivados de imidazotriazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2885432T3 (es) Derivados de imidazol pentacíclicos condensados
ES2810774T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2751491T3 (es) Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF
ES2730942T3 (es) Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
BR112016011788B1 (pt) Derivados de benzotriazol como moduladores de atividade de tnf
JP6968092B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
JP7299382B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
US10793578B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
JP7121033B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
ES2951837T3 (es) Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
ES2853981T3 (es) Un derivado de bencimidazol sustituido como un modulador de la actividad de TNF