ES2753260T3 - Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF - Google Patents

Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que n representa un número entero igual a 0 o 1; X representa metileno, -S(O), oxígeno o azufre; Z representa un enlace covalente, oxígeno, azufre, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 o -N-(CO)-O-CH3; Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6); R1 representa arilo, heterocicloalquenilo (C3-7), heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6); R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc, - NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd, -O(CO)-Rd -; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi; o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o - C=N-OH; y R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;; Ra representa alquilaril C1-6alquilheteroaril (C1-6)alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, oxo y 2-oxo-1-pirrolidinilo; Rb hidrógeno o alquilaril C1-6alquil (C1-6)heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6; Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6; Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6); y Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de tales grupos puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados, y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere derivados de bencimidazol fusionados sustituidos farmacológicamente activos. En particular, la presente invención se refiere a dihidro-1H-imidazo[1,2-a]bencimidazol, dihidro-1H-pirrolo [1,2-a]bencimidazol, dihidro-1 H-pirazino[1,2-a]bencimidazol, dihidro-1 H-[1,4]oxazino[4,3-a]bencimidazol y dihidrotiazolo[3,4-a]bencimidazol.
Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia de proteínas del Factor de necrosis tumoral (TNF) que comparten una función primaria de regular la supervivencia celular y la muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia TNF es la formación de complejos triméricos que se unen a y activan, receptores específicos de la superfamilia de TNF. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas y señales solubles y transmembrana a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya hay disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan mediante la inhibición de la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que juegan un papel en una variedad de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, son, por tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden resultar útiles como radioligandos en ensayos para la detección de compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden resultar útiles para el acoplamiento con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para la detección de compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patente internacionales en trámite junto con la presente WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados de bencimidazol fusionados tal como se proporcionan mediante la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se analizan en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en ese ensayo, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 |jM o menos, generalmente de 20 j M o menos, normalmente de 5 j M o menos, normalmente de 1 j M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una línea celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo HEK-293, también denominado en el presente documento el ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (como anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
ALBA CHIMIRRI ET AL, ARCHIV DER PHARMAZIE, (2001), vol. 334, n.° 6, páginas 203 - 208 tratan una serie de 1H,3H-tiazolo[3,4-a]bencimidazoles que se sintetizaron y probaron para determinar su actividad antitumoral.
PALMA ET AL, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, (2007), vol. 353, n.° 3, páginas 628 - 632 tratan la actividad anti-enterovirus y la relación estructura-actividad de una serie de 1H,3H-tiazolo[3,4-a]bencimidazoles sustituidos con 2,6-dihalofenilo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que
n representa un número entero igual a 0 o 1;
X representa metileno, -S(O), oxígeno o azufre;
Z representa un enlace covalente, oxígeno, azufre, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 o -N-(CO)-O-CH3;
Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R1 representa arilo, heterocicloalquenilo (C3-7), heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6);
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd, -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi;
o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;; Ra representa alquilaril C1-6alquilheteroaril (C1-6)alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, oxo y 2-oxo-1 -pirrolidinilo;
Rb hidrógeno o alquilaril C1-6alquil (C1-6)heterocicloalquilo C3-7, o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6;
Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6); y
Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de tales grupos puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-6.
También se desvela en el presente documento un compuesto de fórmula (I) un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucuronuro del mismo, o un cocristal del mismo:
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en la que
n representa un número entero igual a 0 o 1;
X y Z representan independientemente un enlace covalente; o un heteroátomo; o carbonilo, o S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(N-Rd), -NC(O)-Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -S(O)(N-Rd)Ra; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-arilo-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; u -ORa, -SRa, -SORa o -SO2Ra; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd o -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra-S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd o -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo) tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función del TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (I) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, dichos grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Así mismo, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
También se desvelan en el presente documento solvatos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.
También se desvelan en el presente documento cocristales de los compuestos de fórmula (I). El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación en la que están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto con el ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se desvelan en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (I) que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo Ci-6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y pueden comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados, que pueden comprender análogos benzocondensados de los mismos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.2.2]-nonanilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, dihidroisoindolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, azocanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo y (dioxo)tiazinanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monosaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo C3-7 adecuados incluyen tiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y 1-H-piridin-2-ona.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo y 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanilo.
El término "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillo bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dos anillos están unidos mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en los que uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-d][1.4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-d]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1.2.4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y grupos cromenilo.
El término "amino", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -NRbRc en la que Rb y Rc son como se definen en el presente documento.
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Ha de comprenderse que la invención se extiende al uso de todos los enantiómeros y diastereómeros de este tipo, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O)^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHc=O)^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario.
Ha de apreciarse que cada átomo individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
A continuación se exponen realizaciones adicionales y aspectos de la divulgación.
En una primera realización, n representa un número entero igual a 0.
En una segunda realización, n representa un número entero igual a 1.
En una realización, X representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En otra realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
Típicamente, X representa un heteroátomo-S(O) o -N-Rd; o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
En una primera realización, X representa un enlace covalente.
En una segunda realización, X representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, X es oxígeno. En un segundo aspecto de esa realización, X es azufre.
En una tercera realización, X representa -S(O).
En una cuarta realización, X representa -S(O)2.
En una quinta realización, X representa -S(O)(N-Rd).
En una sexta realización, X representa -NC(O)Rd.
En una séptima realización, X representa -N(CO)-ORd.
En una octava realización, X representa -NS(O)2R.
En una novena realización, X representa -N(Rd). En un aspecto particular de esta realización, X representa -NH. En una décima realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de X de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de estas cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada.
En una undécima realización, X representa un carbonilo.
Los valores específicos de X incluyen metileno, -S(O), oxígeno o azufre.
En general, Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
Típicamente, Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En una primera realización, Z representa un enlace covalente. En una segunda realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un oxígeno. En un segundo aspecto, Z es azufre. En una tercera realización, Z representa -S(O). En una cuarta realización, Z representa -S(O)2. En una quinta realización, Z representa -S(O)(N-Rd). En una sexta realización, Z representa -NC(O)Rd. En una séptima realización, Z representa -N(CO)-ORd. En una octava realización, Z representa -NS(O)2Rd. En una novena realización, Z representa-N(Rd). En un aspecto particular de esa realización, Z representa -NH.
En una décima realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de Z de acuerdo con esta realización, incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de estas cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada.
En una undécima realización, Z representa un carbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, arilo, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc-S(O)(N-Rd)Ra y -SO2NRbRc.
Los valores específicos de Z incluyen un enlace covalente, oxígeno, azufre, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 y -N-(CO)-O-CH3.
En una realización particular, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En otra realización particular, Z representa un enlace covalente; o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
X representa un heteroátomo; -S(O) o -N-Rd.
En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Acertadamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo. Un ejemplo adicional de un sustituyente particular en Y incluye butoxicarbonilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro, flúor, ciano, metoxi, metilsulfonilo, trifluorometoxi difluorometoxi y butoxicarbonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro, flúor, ciano, metoxi, metilsulfonilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, (metilsulfonil)fenilo (incluyendo 4-metilsulfonilfenilo), benzonitrilo (incluyendo 2-benzonitrilo, 3-benzonitrilo y 4-benzonitrilo), fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluoro-fenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2,6-dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo y 4-(difluorometoxi)fenilo], (bis-(difluorometoxi))fenilo [incluyendo 2,5-(bis-(difluorometoxi))-fenilo e incluyendo 2,6-(bis-(difluorometoxi))-fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo y 5-(difluorometoxi)-2-fluorofenilo], (difluorometoxi)(difluoro)fenilo (incluyendo 2-difluorometoxi-3,5-difluoro-fenilo), (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-cloro-5-(difluorometoxi) fenilo, 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo, 5-cloro-3-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano) (difluorometoxi) [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)-fenilo (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, [incluyendo 3-cloro-6-trifluorometoxi-fenilo], (amino)(cloro)fenilo [incluyendo 5-amino-2-cloro-fenilo], metiltienilo [incluyendo 3-metiltien-2-ilo], metiltiazolilo [incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo y 4-metil-1,3-tiazol-4-ilo], (cloro)tiazolilo [incluyendo 4-cloro-1,3-tiazolilo], (cloro)(metil)tiazolilo [incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo], dimetiltiazolilo [incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo], piridinilo [incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo], (metil)(trifluorometil)tiazolilo [incluyendo 2-metil-4-trifluorometil-1,3-tiazolilo], (dimetoxi)pirimidinilo [incluyendo 4,6-dimetoxi-piridin-5-ilo] y (metoxi)pirazinilo [incluyendo 5-metoxipirazinilo]. Los valores particulares adicionales de Y incluyen (difluorometoxi)(butoxicarbonil)fenilo [incluyendo 2-difluorometoxi-6-butiloxicarbonil-fenilo].
Los valores definitivos de Y incluyen fenilo, (metilsulfonil)fenilo, benzonitril clorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (trifluorometil)fenilo, (difluorometoxi)fenilo, (bis-(difluorometoxi))fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (difluorometoxi)(ciano)fenilo, (difluorometoxi)(difluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, (cloro)(metil)tiazolilo, (cloro)tiazolilo, (metil)(trifluorometil)tiazolilo, (dimetoxi)pirimidinilo, (metoxi)pirazinilo y (butoxicarbonil)-(diflurometoxi)fenilo. Los valores seleccionados de Y incluyen fenilo, (metilsulfonil)fenilo, benzonitril clorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (trifluorometil)fenilo, (difluorometoxi)fenilo, (bis-(difluorometoxi))fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (difluorometoxi)(ciano)fenilo, (difluorometoxi)(difluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, (cloro)(metil)tiazolilo, (cloro)tiazolilo, (metil)(trifluorometil)tiazolilo, (dimetoxi)pirimidinilo y (metoxi)pirazinilo. Un valor seleccionado adicional incluye (butoxicarbonil)(diflurometoxi)fenilo.
Los valores adecuados de Y incluyen (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo (difluorometoxi)(ciano)fenilo y (butoxicarbonil)(diflurometoxi)fenilo.
Los valores particulares de Y incluyen (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo y (difluorometoxi)(ciano)fenilo.
Los valores específicos de Y incluyen 2-difluorometoxi-fenilo, 2-difluorometoxi-5-cloro-fenilo, 2-difluorometoxi-6-clorofenilo, 2-difluorometoxi-6-fluoro-fenilo y 2-difluorometoxi-6-ciano-fenilo. Los valores específicos adicionales de Y incluyen 2-difluorometoxi-6-butiloxiarbonil-fenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
Adecuadamente, R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; -S(O)2(N-Rd) o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroaril-heterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; u -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; u -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Alternativamente, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.
En general, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6, [alcoxi C1-6]hidroxialquilamino C1-6, [alquiltio C1-6](hidroxi)-alquilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), ^-[dialquilamino (C1-e)alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, oxoheterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, alquilheteroarilamino C1-6, heteroarilalquilamino C1-6, alquilheteroaril (C1-6)alquil (C1-6)-amino, alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquil (C2-6)-carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxi-cicloalquil C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo y heteroarilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilamino (C1-6)sulfonilo.
Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se pretende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que será reconocido como similar por un sistema biológico a, y por tanto capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se presenta por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (véanse, en particular, las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe por N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
en la que
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
Q representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, Q representa oxígeno. En otra realización, Q representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro.
En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto de tetrazolilo C-enlazado de fórmula (xxiv) o (xxv) como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv), como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente, en el que Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente, en el que Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C1-6), es decir, un resto de fórmula (v) como se ha representado anteriormente, en el que Rg representa alquilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi) (metiltio) butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo y triazolilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen cianosisopropilo, ciclopropilsulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, hidroxi, metil­ sulfonilo, metilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, carboxi, metilsulfoximinilo, acetilo, cianosiopropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, hidroxi, metilsulfonilo, metilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, carboxi, metilsulfoximinilo y acetilo.
Típicamente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquilheteroarilo C4-9-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenilheteroaril (C3-7)-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa arilo, heterocicloalquenilo (C3-7), heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa arilo, heteroarilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 1H-piridin-2-ona opcionalmente sustituida.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una undécima realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa heteroaril (C3-7)-heterocicloalquil- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vegesimotercer aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un vigesimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa (oxo)tiazinanilpirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa un (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanil-pirimidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa 3-azabiciclo [3.2.1]octanil-pirimidinilo opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonanil-pirimidinilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R1 representa hidrógeno, bromo, ciano o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinil-pirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinil-pirimidinilo, hexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo o (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Además, R1 representa 1H-piridin-2-ona opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa fenilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, diazepanilpirimidinilo, 3-azabicido[3.2.1]octanilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, ciclobutipirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanil-pirimidinilo o 1H-piridin-2-ona, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa fenilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, diazepanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, ciclobutipirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo o (dioxo)tiazinanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi C1-6alquilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales en R1 incluyen cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R1 incluyen cianoisopropilo, ciclopropilsulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, metilo, isopropilo, isopropilmetilo, metilsulfonilmetilo, hidroxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metilsulfonilo, carboxi, hidroximetilo, acetilo, metilsulfoximinilo, oxo, metoxiaminoulfonilo, cianoisopropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En una segunda realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metilsulfonilo.
En una tercera realización particular, R1 está sustituido con un halógeno. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un flúor.
En una cuarta realización particular, R1 está sustituido con un alquilsulfoximinilo (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metilsulfoximinilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, ciano, -CO2Rd, metoxicarbonil-etilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metil-sulfonilfenilo, (metilsulfonil)metilfenilo, (metilsulfonil)etilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (di-((trifluorometil)(hidroxi)fenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, cloropiridinilo, (clorometil)piridinilo, oxopiperidinilo, (carboxi)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[W-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetil-aminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino-piridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, isopropilpirimidinilo, fluoroisopropil-pirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxi-pirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonil pirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroximetilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (metil)ciclobutildiolpirimidinilo, carboxi-ciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexil-pirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxi-ciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenil-piridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexenilpiridinil carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinil-piridinilo, (terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidropiridina, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxi-pirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (hidroxi)dioxidotetrahidrotiopiranil)pirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, difluoropiperidinil-pirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinil-pirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinil-pirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboxi-metilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilpiperidinilpirimidinilo, acetilamino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, amino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinil-pirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, oxotiomorfolinilpirimidinilo, dioxo-tiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanil-pirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinil-pirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, isopropilmetilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.l]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo -[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.l]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0Íheptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0] heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)- 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo,metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.l]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, 3-carboxi-8-azabiciclo-[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-(dimetilaminocarbonil)-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo,oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5 -azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5 -azaespiro [2.4]heptanil-pirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, 3,6-epiminofuro [3,2-b]fu ranil-pirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolil (tetrahidrotiopenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo y (dioxo)tiazinanilo. Los valores adicionales de R1 incluyen cianoisopropilpirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanilpirimidinilo, 1H-piridin-2-ona, (metil)-1H-piridin-2-ona, (ciclopropil)-1 H-piridin-2-ona, (ciclopropil)sulfonil-fenilo, aminosulfonilfenilo, (isopropil)sulfonilfenilo e (hidroxi)etilaminosulfonilfenilo. Los valores adecuados de R1 incluyen bromo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, fluoro-oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, isopropilpirimidinilo, isopropilmetilpirazolilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, morfolinilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metil-sulfonilfenilo, hidroximetilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, dimetilpiridinilo, metilpirazolilo, oxodiazepanilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, piridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxipiridinilo, oxopiridinilo, (metilsulfonil)metilfenilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo, tetrahidropiranil-pirimidinilo; 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, cianoisopropil-pirimidinilo, (hidroxi)oxetanilpiridmidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1] octanilpirimidinilo, 1H-piridin-2-ona, (metil)-1H-piridin-2-ona, (ciclopropil)-1 H-piridin-2-ona, (ciclopropil)sulfonilfenilo, (isopropil)sulfonilfenilo, aminosulfonil-fenilo e (hidroxi)etilaminosulfonilfenilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen bromo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, fluoro-oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, isopropilpirimidinilo, isopropilmetilpirazolilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, morfolinilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metil-sulfonilfenilo, hidroximetilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, dimetilpiridinilo, metilpirazolilo, oxodiazepanilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, piridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxipiridinilo, oxopiridinilo, (metilsulfonil)metilfenilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo y (dioxo)tiazinanilo.
Típicamente, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; u -ORa; o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa ciano. En una cuarta realización, R2 representa nitro. En una quinta realización, R2 representa hidroxi. En una sexta realización, R2 representa trifluorometilo. En una séptima realización, R2 representa trifluorometoxi. En una octava realización, R2 representa -ORa. En una novena realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.
Los valores particulares de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
Típicamente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor.
En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa alquilo C1-6 no sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R3 representa metilo. En otro aspecto particular de esta realización, R3 representa etilo.
En una realización particular, R3 representa hidrógeno.
Típicamente, R4 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R4 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R4 representa flúor.
En una tercera realización, R4 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R4 representa alquilo C1-6 no sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R4 representa alquilo C1-6 sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R4 representa metilo. En otro aspecto particular de esta realización, R4 representa etilo.
En una realización particular, R4 representa hidrógeno. En otra realización particular, R4 representa flúor.
En general, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; o -NRbRc, S(O)2Ra, -ORa u O-(CO)-Rd; o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una primera realización, R5a representa hidrógeno. En una segunda realización, R5a representa hidroxi. En una tercera realización, R5a representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5a representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5a representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5a representa -NH2. En una sexta realización, R5a representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5a representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5a representa -NHS(O)2Re. En una novena realización, R5a representa -S-Ra. En una décima realización, R5a representa -S(O)-Ra. En una undécima realización, R5a representa -S(O)2Ra. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5a representa -S(O)(N-Rd)Ra. En una decimotercera realización, R5a representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5a representa -ORa. En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una decimoquinta realización, R5a representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, R5a representa -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5a representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa metilo. En una decimoctava realización, R5a representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5a representa un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5a representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5a representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5a representa ciano.
En general, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; o -NRbRc, S(O)2Ra, -ORa u O-(CO)-Rd; o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una primera realización, R5b representa hidrógeno. En una segunda realización, R5b representa hidroxi. En una tercera realización, R5b representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5b representa flúor. En una cuarta realización, R5b representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5b representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5b representa -NH2. En una sexta realización, R5b representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5b representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5b representa -NHS(O)2Re. En una novena realización, R5a representa -S-Ra. En una décima realización, R5b representa -S(O)-Ra. En una undécima realización, R5b representa -S(O)2Ra. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5b representa -S(O)(N-Rd)Ra. En una decimotercera realización, R5b representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5b representa -ORa. En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5b representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5b representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5b representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5b representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa metilo. En una decimoctava realización, R5b representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5b representa un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una vigésima realización, R5b representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5b representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una vigesimosegunda realización, R5b representa ciano.
En particular, R5b representa hidrógeno o metilo.
En una realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.
En un aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo.
En un segundo aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un tiocarbonilo.
En otro aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan -C=N-OH.
Los valores particulares de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, metilo, metoxi, (hidroxi) etoxi, (hidroxi)propoxi y 2-oxo-1-pirrolidinil-.
Los valores seleccionados de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3 , -O-(CO)-CH3, metilo y metoxi.
Los valores seleccionados de R5b incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3 , -O-(CO)-CH3, metilo y metoxi.
En una realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En otra realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa alquilo C1-4, preferentemente, metilo. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En general, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra u -O-(CO)-Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo.
En una realización particular, R6 representa hidrógeno.
En una realización alternativa, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7. En otra realización alternativa, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C3-7. En un aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un dihidrobenzofurano. En un segundo aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un 3H-benzofuranona. En un tercer aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un dihidroisoindol. En un cuarto aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una dihidroisoindolona.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6). Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales en Ra incluyen 2-oxo-1-pirrolidinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los valores adicionales de Ra incluyen propilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes adecuados en Ra incluyen 2-oxo-1-pirrolidinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi, oxo, hidroxi y 2-oxo-1-pirrolidinilo. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo C1-6 sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6)opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo. En una realización adicional, Ra representa cicloalquilo C3-7. En una realización adicional, Ra representa heterocicloalquilo C3-7.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo. Los valores específicos adicionales de Ra incluyen (hidroxi)etilo, (hidroxi)propilo y 2-oxo-1-pirrolidinil-etilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, tere-butoxicarbonilo, dimetilamino y tere-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, tere-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, tere-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7 , cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y tere-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y tere-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, en particular metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alternativamente, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto heterocíclico -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, oxohomopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo y (dioxo)tiazinan-4-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo.
En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo.
En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Los ejemplos particulares de valores seleccionados para Rd incluyen hidrógeno y metilo.
Adecuadamente, Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos de acuerdo con la divulgación se representa mediante los compuestos de fórmula (IIA) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000025_0001
En la que
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 son como se han definido anteriormente.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000025_0002
en la que
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o -S(O), -N-Rd; o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
Y, Ra, Rb, Rc y Rd son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R5a y R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6, [alcoxi C1-6]hidroxialquilamino C1-6, [alquiltio C1-6](hidroxi)-alquilamino C1-6, W-[alquil C1-6]N-[hidroxialqu¡l Ci-6]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (Ci-6), N-[dialquilam¡no (C1-6)alquil (C1-6)]-N-[hidroxialqu¡l (Ci-6)]amino, hidroxialquil (Ci-6)-c¡cloalquilam¡no (C3-7), (hidroxi)[c¡cloalqu¡l (C3-7)alquil (Ci-6)]amino, heterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, oxoheterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, alquilheteroarilamino C1-6, heteroarilalquilamino C1-6, alquilheteroaril (C1-6)alquil (C1-6)-amino, alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquil (C2-6)-carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxi-cicloalquil C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo y heteroarilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales en R1, R2, R5a y R5b incluyen cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R5a y R5b incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, ¡sobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(met¡l)prop¡lam¡no, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)prop¡lam¡no, (hidroxi) (metiltio) butilamino, N-(hidrox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡no, dimetilaminoetilamino, (dimet¡lam¡no)(metil)prop¡lam¡no, N-(d¡met¡laminoet¡l)-N-(h¡drox¡et¡l)am¡no, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, ciclopropilo, (cicloprop¡l)(h¡droxi)prop¡lam¡no, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metil-amino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbon¡l)am¡no, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(N-metil)sulfox¡m¡n¡lo y triazolilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R1, R2, R5 y R5b incluyen cianoisopropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1, R2, R5a y R5b incluyen flúor, hidroxi, metil-sulfonilo, metilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, carboxi, metilsulfoximinilo, acetilo, cianosiopropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
En general, R1 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-arilo-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquilheteroaril (C4-9)- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa arilo, heterocicloalquenilo (C3-7), heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa arilo, heteroarilo o heterocicloalquilheteroaril (C3-7)-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
A continuación se exponen realizaciones adicionales y aspectos de los compuestos de fórmula (IIA) y (IIB) desvelados en el presente documento.
En una primera realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una segunda realización, R1 representa ciano.
En una tercera realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 1-H-piridin-2-ona opcionalmente sustituida.
En una octava realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroaril (C3-7)-heterocicloalquil- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una undécima realización, R1 representa cicloalquilheteroaril C3-7- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa cicloalquenilheteroaril (C4-7)- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinil-piridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimotercer aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un vigesimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa (oxo)tiazinanilpirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa un (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.
En una decimocuarta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa -heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo. En otro aspecto de esa realización, R1 representa 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanil-pirimidinilo opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonanil-pirimidinilo opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R1 representa bromo o ciano; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinil-pirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo y (dioxo)tiazinanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Además, R1 representa 1H-piridin-2-ona, opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa fenilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, diazepanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, ciclobutipirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanil-pirimidinilo o 1H-piridin-2-ona, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa fenilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, diazepanilpirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo o piperidinilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi C1-6alquilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-Ñ-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-Ñ-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, W-[alquil C1-6]-W-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo y heteroarilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales en R1 incluyen cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (Ci-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilo y triazolilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R1 incluyen cianoisopropilo, ciclopropilsulfonilo, isopropilsulfonilo y (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, metilo, isopropilo, isopropilmetilo, metilsulfonilmetilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, ciclopropilo, metilsulfonilo, carboxi, hidroximetilo, acetilo, metilsulfoximinilo, oxo, metoxi, amino-sulfonilo, cianoisopropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo e (hidroxi)etilaminosulfonilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En una segunda realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metilsulfonilo.
En una tercera realización particular, R1 está sustituido con un halógeno. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un flúor.
En una cuarta realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfoximinilo (C1-6). En un aspecto de esta realización particular, R1 está sustituido con metilsulfoximinilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen bromo, ciano, metoxicarbonil-etilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metil-sulfonilfenilo, (metilsulfonil)metilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, isopropilpirimidinilo, fluoroisopropil-pirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxi-pirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxi-ciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxi-ciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexil-pirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinil-piridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, isopropilmetilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo -[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro [4.5] decanilpirimidinilo, metilsulfoximinilfenilo, (metil)ciclobutildiolpirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo y (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo. Los valores adicionales de R1 incluyen cianoisopropilpirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanilpirimidinilo, 1H-piridin-2-ona, (metil)-1H-piridin-2-ona, (ciclopropil)-1 H-piridin-2-ona, (ciclopropil)sulfonil-fenilo, aminosulfonil-fenilo, (isopropil)sulfonilfenilo e (hidroxi)etilaminosulfonilfenilo. Los valores adecuados de R1 incluyen bromo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, fluoro-oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, isopropilpirimidinilo, isopropilmetilpirazolilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, morfolinilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metil-sulfonilfenilo, hidroximetilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, dimetilpiridinilo, metilpirazolilo, oxodiazepanilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, piridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxipiridinilo, oxopiridinilo, (metilsulfonil)metilfenilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo, tetrahidropiranil-pirimidinilo; 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, cianoisopropil-pirimidinilo, (hidroxi)oxetanilpiridmidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo [3.2.1]octanilpirimidinilo, 1H-piridin-2-ona, (metil)-1H-piridin-2-ona, (ciclopropil)-1 H-piridin-2-ona, (ciclopropil)sulfonilfenilo, (isopropil)sulfonilfenilo, aminosulfonil-fenilo e (hidroxi)etilaminosulfonilfenilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen bromo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, fluoro-oxetanilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, isopropilpirimidinilo, isopropilmetilpirazolilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, morfolinilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metil-sulfonilfenilo, hidroximetilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, dimetilpiridinilo, metilpirazolilo, oxodiazepanilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, piridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxipiridinilo, oxopiridinilo y (metilsulfonil)metilfenilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro.
En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo.
En una cuarta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido. En una quinta realización, R2 representa ciano.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo.
Los valores particulares de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
En una primera realización, X representa un átomo de oxígeno. En una segunda realización, X representa un átomo de azufre.
En una tercera realización, X representa -S(O).
En una cuarta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de X de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de estas cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada.
En un aspecto particular de esta realización, X representa un metileno no sustituido.
En una quinta realización, X representa -NRd. En un aspecto particular de esta realización, X representa -NH.
En una sexta realización, X representa un carbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, arilo, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc, -S(O)(N-Rd)Ra o -SO2NRbRc.
Los valores particulares de X incluyen metileno, -S(O), un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.
En una primera realización, R5a representa hidrógeno. En una segunda realización, R5a representa hidroxi. En una tercera realización, R5a representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5a representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5a representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5a representa -NH2. En una sexta realización, R5a representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5a representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5a representa -NHS(O)2Re. En una novena realización, R5a representa -S-Ra. En una décima realización, R5a representa -S(O)-Ra. En una undécima realización, R5a representa -S(O)2Ra. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5a representa -S(O)(N-Rd)Ra. En una decimotercera realización, R5a representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5a representa -ORa. En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una decimoquinta realización, R5a representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5a representa alquilo Ci-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa metilo. En una decimoctava realización, R5a representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5a representa un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5a representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5a representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5a representa ciano.
Los valores particulares de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, metilo, metoxi, (hidroxi) etoxi, (hidroxi)propoxi y 2-oxo-1-pirrolidinil-.
Los valores seleccionados de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3 , -O-(CO)-CH3, metilo y metoxi.
En una primera realización, R5b representa hidrógeno. En una segunda realización, R5b representa hidroxi. En una tercera realización, R5b representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5b representa ciano. En una quinta realización, R5b representa trifluorometilo.
En una sexta realización, R5b representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5b representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa metilo.
Los valores seleccionados de R5b incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo.
En una segunda realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un tiocarbonilo.
En una tercera realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan -C=N-OH.
En una realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En otra realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa alquilo C1-4, preferentemente, metilo. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIB) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIC) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000032_0001
En la que
V representa C-R12 o N;
R9 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi C1-6alquilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, W-[alquil C1-6]-W-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R9 representa cicloalquilo(C3-7), cicloalquil C3-7alquilo C1-6, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C4-9, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo (C4-9), espiroheterocicloalquilo (C4-9) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R9 representa alquilaminosulfonilo (C1-6) opcionalmente sustituido.
R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi; o -NRbRc, -ORa; o alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6.
R12 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
X, R2, R5a, R5b, Ra, Rb, Rc son como se han definido anteriormente.
A continuación, se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIC) desvelados en el presente documento.
En una realización, V representa C-R12. En otra realización, V representa N.
Típicamente, R9 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, N-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6 o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R9 representa cicloalquilo(C3-7), cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C4-9, heterocicloalquilo C3-7, heterobicicloalquilo (C4-9), espiroheterocicloalquilo (C4-9) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Además, R9 representa cianoalquilo (C1-6), cicloalquilsulfonilo (C3-7) o alquilaminosulfonilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, R9 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), oxo o carboxi; o R9 representa cicloalquilo(C3-7), heterocicloalquilo (C3-7) o heterobicicloalquilo (C4-9); o cianoalquilo (C1-6), cicloalquilsulfonilo (C3-7) o alquilaminosulfonilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R9 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), oxo o carboxi; o R9 representa cicloalquilo(C3-7), heterocicloalquilo (C3-7) o heterobicicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Cuando R9 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabicido[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7- azabiddo[3.3.1]nonanilo, 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo y 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen triazolilo y (metil)triazolilo.
De manera ilustrativa, R9 representa hidrógeno, isopropilo, isopropilmetilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, carboxi-ciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R9 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo o 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Además, R9 representa 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, cianoisopropilo, fluoroisopropilo, metillsulfoximinilo, ciclopropilsulfonilo, aminosulfonilo, isopropilsulfonilo o (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Adecuadamente, R9 representa hidrógeno, isopropilo, isopropilmetilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo; o R9 representa ciclopropilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, diazepanilo y 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R9 representa 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, cianoisopropilo, fluoroisopropilo, metillsulfoximinilo, ciclopropilsulfonilo, aminosulfonilo, isopropilsulfonilo o (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Acertadamente, R9 representa hidrógeno, isopropilo, isopropilmetilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo; o R9 representa ciclopropilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, diazepanilo y 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, ciano-alquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (Ci-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][W-alquil C1-6]-sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, oxo y carboxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, metilo, acetilo, oxo y carboxi. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R9 incluyen hidroxi.
Típicamente, R9 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, isopropilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, N-[carboxi-etil]-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, ciclopropilo, fluorometil-ciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo-[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonilXhidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)-piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)-(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)-piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil}piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (n-butoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetil-piperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1.2.5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetil-morfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetil-morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxi-azepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxo-tiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, (metil)ciclobutildiol, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo o (dioxo)tiazinanilo. Además, R9 representa 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, cianoisopropilo, fluoroisopropilo, metilsulfoximinilo, ciclopropilsulfonilo, aminosulfonilo, isopropilsulfonilo o (hidroxi)etilaminosulfonilo,
Los valores adecuados de R9 incluyen fluorotetrahidropiranilo, fluorooxetanilo, tetrahidropiranilo, isopropilo, metilsulfonilo, hidroxiisopropilo, morfolinilo, ciclopropilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, acetilpiperazinilo, oxodiazepanilo y (metil)(carboxi)piperidinilo, hidroxioxetanilo, metilsulfoximinilo, 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, cianoisopropilo, fluoroisopropilo, metilsulfoximinilo, ciclopropilsulfonilo, aminosulfonilo, isopropilsulfonilo e (hidroxi)etilaminosulfonilo.
Los valores ilustrativos de R9 incluyen fluorotetrahidropiranilo, fluorooxetanilo, tetrahidropiranilo, isopropilo, metilsulfonilo, hidroxiisopropilo, morfolinilo, ciclopropilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, acetilpiperazinilo, oxodiazepanilo y (metil)(carboxi)piperidinilo.
En una realización, R10 representa hidrógeno. En una segunda realización, R10 representa halógeno. En una tercera realización, R10 representa ciano. En una cuarta realización, R10 representa trifluormetilo. En una quinta realización, R10 representa hidroxi. En una sexta realización, R10 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R10 representa
-NH2. En una séptima realización, R10 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R10 representa metoxi. En una octava realización, R10 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilo. En una novena realización, R10 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilsulfonilo.
En una realización, R11 representa hidrógeno. En una segunda realización, R11 representa halógeno. En una tercera realización, R11 representa ciano. En una cuarta realización, R11 representa trifluormetilo. En una quinta realización, R11 representa hidroxi. En una sexta realización, R11 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R11 representa
-NH2. En una séptima realización, R11 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R11 representa metoxi. En una octava realización, R11 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R11 representa metilo. En una novena realización, R11 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R11 representa metilsulfonilo. Los valores particulares de R10 y R11 incluyen independientemente hidrógeno, metilo y metilsulfonilo.
En general, R12 es hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores particulares de R12 incluyen hidrógeno y metilo.
Se representan subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIC) anterior mediante los compuestos de fórmula (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) y (IIN), y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
en las que
T representa -CH2- o -CH2-CH2-;
U representa C(O) o S(O2);
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(N-Rd), N(R14) o C(R15)(R16);
-M- representa -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-W-CH2;
Q representa C(R15)(R16);
R13 representa hidrógeno, ciano, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6 o alquilsulfonilamino C1-6alquilo C1-6;
R14 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo C1-6;
R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), alquilsulfonilo Ci-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, o -alquil C1-6-O; y
R16 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi C1-6, amino o carboxi;
V, X, R2, R5a, R5b, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
En general, W representa O, S(O)2, N(R14), S(O)(N-Rd) o C(R15)(R16).
Típicamente, W representa O, N(R14) o C(R15)(R16).
Algunas realizaciones adicionales y aspectos de los compuestos de fórmula (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) y (IIN) se exponen a continuación.
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa N(R14). En una sexta realización, W representa C(R15)(R16). En una séptima realización, W representa S(O)(N-Rd).
En una realización, -M- representa -CH2-. En una segunda realización, -M- representa -CH2CH2-. En una tercera realización, M representa CH2-W-CH2. En un aspecto de esa realización, M representa CH2-O-CH2. En un segundo aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)(N-Rd)-CH2. En un tercer aspecto de esa realización, M representa CH2-S-CH2. En un cuarto aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)-CH2. En un quinto aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)2-CH2. En un sexto aspecto de esa realización, M representa CH2-N(R14)-CH2. En un séptimo aspecto de esa realización, M representa CH2-C(R15)(R16)-CH2.
En una primera realización, R13 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R13 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R13 representa flúor.
En una tercera realización, R13 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R13 representa fluorometilo.
En una cuarta realización, R13 representa hidroxi.
En una quinta realización, R13 representa alcoxi C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metoxi.
En una sexta realización, R13 representa alquiltio C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metiltio.
En una séptima realización, R13 representa alquilsulfinilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfinilo.
En una octava realización, R13 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilo.
En una novena realización, R13 representa amino.
En una décima realización, R13 representa alquilamino C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilamino.
En una undécima realización, R13 representa dialquilamino (C1-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa dimetilamino.
En una duodécima realización, R13 representa alquilcarbonilamino (C2-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa acetilamino.
En una decimotercera realización, R13 representa alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa acetilaminometilo.
En una decimocuarta realización, R13 representa alquilsulfonil (C1-6)-amino. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilamino.
En una decimoquinta realización, R13 representa alquilsulfonilamino (Ci-6)alquilo (Ci-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilaminometilo.
En una decimosexta realización, R13 representa ciano.
Típicamente, R13 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6. Los valores seleccionados de R13 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R13 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R13 representa hidrógeno o flúor.
Típicamente, R14 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), tetrazolilalquilo (C1-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Adecuadamente, R14 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilcarbonilo C2-6.
Los valores típicos de R14 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores particulares de R14 incluyen hidrógeno, metilo y acetilo.
En una realización particular, R14 representa hidrógeno.
En una realización seleccionada, R14 representa alquilo C1-6.
En otra realización particular más, R14 representa alquilcarbonilo C2-6.
En general, R15 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C1-6)-O.
Típicamente, R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, alquilcarbonilaminosulfonilo (C2-6), alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R15 representa carboxi.
En general, R16 representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R16 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores particulares de R16 incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R16 representa flúor.
En una tercera realización, R16 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R16 representa isopropilo.
En una cuarta realización, R16 representa trifluorometilo.
En una quinta realización, R16 representa hidroxi.
En una sexta realización, R16 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R16 representa hidroximetilo.
En una séptima realización, R16 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metoxi. En una octava realización, R16 representa amino.
En una novena realización, R16 representa carboxi.
En una décima realización, R16 representa un cicloalquilo C3-7. En un aspecto de esta realización, R16 representa ciclopropilo.
Otro subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIB) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIP) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000041_0001
X, Y, R2, R5a, R5b, R9, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), X representa metileno.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), Y representa 2-diflurometoxi-fenilo. En otra realización particular de compuestos de fórmula (IIN), Y representa 2-diflurometoxi-5-cloro-fenilo.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R2 representa hidrógeno. En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R2 representa flúor.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R5a representa hidroxi.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R5b representa hidrógeno.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R9 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R9 representa metil sulfonilo. En otra realización particular de compuestos de fórmula (IIP), R9 representa cicloalquilsulfonilo C3-7. En un aspecto particular de esta realización, R9 representa ciclopropil sulfonilo. En una realización particular adicional de un compuesto de fórmula (IIP), R9 representa aminosulfonilo. En otra realización particular adicional de un compuesto de fórmula (IIP), R9 representa metilsulfoximinilo. En una realización particular adicional más de un compuesto de fórmula (IIP), R9 representa alquilaminosulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R9 representa (hidroxi)etilaminosulfonilo. En una realización particular de compuestos de fórmula (IIN), R10 representa hidrógeno.
En una realización particular de compuestos de fórmula (IIN), R11 representa hidrógeno.
Otra subclase de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la divulgación se representa mediante los compuestos de fórmula (IIQ) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000042_0001
en la que
Z representa un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
R1, R2 e Y son como se han definido anteriormente.
Típicamente, Z representa un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).
Típicamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIQ).
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, Rd representa metilo.
En una primera realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un átomo de oxígeno. En un segundo aspecto, Z es azufre. En una segunda realización, Z representa -S(O).
En una tercera realización, Z representa -S(O)2. En una cuarta realización, Z representa -S(O)(N-Rd). En una quinta realización, Z representa -NC(O)Rd. En una sexta realización, Z representa -N(CO)-ORd. En una séptima realización, Z representa -NS(O)2Rd. En una octava realización, Z representa -N(Rd).
Los valores típicos de Z incluyen oxígeno, azufre, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 y -N-(CO)-O-CH3.
Un valor particular de Z es azufre.
Otra subclase de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la divulgación se representa mediante los compuestos de fórmula (IIR) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000042_0002
en la que
Z representa un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
Y, R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
Típicamente, Z representa un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).
Típicamente, Rd representa hidrógeno, alquilsulfonilo C1-6 o alquilo C1-6.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIR).
En una realización, Rd representa hidrógeno. En una segunda realización, Rd representa alquilo Ci-6. En un aspecto particular de esa realización, Rd representa metilo.
En una primera realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un átomo de oxígeno. En un segundo aspecto, Z es azufre. En una segunda realización, Z representa -S(O).
En una tercera realización, Z representa -S(O)2. En una cuarta realización, Z representa -S(O)(N-Rd). En una quinta realización, Z representa -NC(O)Rd. En una sexta realización, Z representa -N(CO)-ORd. En una séptima realización, Z representa -NS(O)2Rd. En una octava realización, Z representa -N(Rd).
Los valores típicos de Z incluyen oxígeno, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 y -N-(CO)-O-CH3.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIR) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIS) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000043_0001
En la que
Z representa un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
V, Y, R2, R9, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Típicamente, Z representa un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).
Típicamente, Rd representa hidrógeno, alquilsulfonilo C1-6 o alquilo C1-6.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIS).
En una realización, Rd representa hidrógeno. En una segunda realización, Rd representa alquilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, Rd representa metilo.
En una primera realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un átomo de oxígeno. En un segundo aspecto, Z es azufre. En una segunda realización, Z representa -S(O).
En una tercera realización, Z representa -S(O)2. En una cuarta realización, Z representa -S(O)(N-Rd). En una quinta realización, Z representa -NC(O)Rd. En una sexta realización, Z representa -N(CO)-ORd. En una séptima realización, Z representa -NS(O)2Rd. En una octava realización, Z representa -N(Rd).
Los valores típicos de Z incluyen oxígeno, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 y -N-(CO)-O-CH3.
Otro subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIR) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIT) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos, y cocristales de los mismos:
En la que Z Y, R2, R9, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos específicos de acuerdo con la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los cocristales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de la misma), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behget y enfermedad de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunes específicos de órganos incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos y anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (glomerulonefritis asociada a ANCA), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, convulsiones y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden usarse en el tratamiento y/o prevención de infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneal y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas al cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen neoplasia maligna hemática (incluyendo leucemia y linfoma) y neoplasia maligna no hemática (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de neoplasia maligna no hemática incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, recto, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función del TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente del TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección o infusión en embolada. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dosificador puede acompañarse de instrucciones para la administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 6 0 , cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en isotónicas, solución salina estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mediante la mezcla del componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente para tratar. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Será evidente para el experto en la materia que existen diversas rutas sintéticas que pueden llevar a los compuestos de acuerdo con la invención. Los siguientes procesos tienen como objetivo ilustrar algunas de estas rutas sintéticas, pero no deben interpretarse de ninguna manera como una limitación de cómo se deben preparar los compuestos de acuerdo con la invención.
También será evidente para un experto en la materia que las rutas sintéticas pueden ser diferentes dependiendo de las subclases de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (IIA) anterior pueden prepararse por un proceso que incluye hacer reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (IV) como se muestra en el esquema 1, para proporcionar un compuesto de fórmula (V), en la que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, X e Y son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (IIA).
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La reacción se realiza ventajosamente en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo, a temperatura ambiente.
Cuando no están disponibles en el mercado, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos u otros métodos conocidos para el experto en la materia.
Dichos métodos pueden variar dependiendo de la naturaleza de algunos de los grupos presentes en el compuesto de fórmula (IV).
Por ejemplo:
(i) El compuesto de fórmula (IV), en el que R6 es hidrógeno, puede prepararse en unas pocas etapas a partir del compuesto de fórmula Y-(CO)-H. Dicho compuesto puede tratarse convenientemente con un alcoxiciclopropoxi C1-4-trimetilsilano en presencia de TiCU en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. El intermedio obtenido de este modo se hace reaccionar con una amina protegida en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, a alta temperatura.
(ii) Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse mediante ciclación de un intermedio de fórmula (VI), en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, en presencia de Ni Raney, seguido de descarbalcoxilación posterior.
Figure imgf000047_0001
(iii) Como alternativa, el compuesto de fórmula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar una succinimida con un agente reductor, por ejemplo borohidruro sódico, en presencia de un ácido y R-OH, siendo R un alquilo C1-4. La 5-alcoxi pirrolidin-2-ona obtenida de este modo se hace reaccionar con magnesio en presencia de Y-Br, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.
(iv) Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV), en los que R6 es hidrógeno y X es -S, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-(CO)-H con ácido 2-sulfanilacético en presencia de una sal de amonio, por ejemplo carbonato de amonio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, a alta temperatura.
Como una alternativa al proceso de preparación establecido en el esquema 1, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema 3, haciendo reaccionar el intermedio (VII) con el intermedio (VIII) en presencia de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, a alta temperatura, siendo R1, R2, R3, R4, R6, X e Y como se ha definido anteriormente y siendo L1 un grupo saliente. Un ejemplo de un grupo saliente es alcoxi.
Figure imgf000047_0002
De una manera similar a lo que se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (V), la preparación de compuestos de fórmula (IIN) puede incluir la preparación de intermedios de fórmula (IX) en la que R1, R2, R3, R4, R6, Y y Z son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (IIN).
Figure imgf000047_0003
Esquema 3'
La preparación de compuestos de fórmula (IIK), en la que Z es -NRd y, R1, R2, R7, R8 son como se han definido anteriormente puede incluir la preparación del intermedio de fórmula (XV) de acuerdo con el esquema 4.
Figure imgf000048_0001
La Etapa (i) se consigue típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con una sal de hidroxilamina, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina.
La Etapa (ii) comprende la hidrogenación catalítica del intermedio (XIII) realizada en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, a alta presión.
La Etapa (iii) incluye hacer reaccionar el intermedio (XIV) con un agente protector, por ejemplo, carbonato de di-terc-butilo, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido de una ciclación en presencia de 1,1'-carnonildiimidazol, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (V), en la que X es una cadena de alquileno C1-4 o un átomo de azufre pueden transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (IIA), en presencia de polvo de hierro. Convenientemente, esta reacción se realiza en un ácido acético a alta temperatura.
Alternativamente, cuando X es nitrógeno, puede hacerse una transformación similar en presencia de P2S5.
Los compuestos de fórmula (V), en la que X es N-Rd pueden transformarse convenientemente en los compuestos correspondientes de fórmula (IIA) mediante reducción inicial del grupo nitro con polvo de hierro en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético, seguido de una ciclación realizada en presencia de P2S5 en un disolvente adecuado, por ejemplo THF a alta temperatura.
Los compuestos de fórmula (IIA), en la que R5a es hidroxi y R5b es hidrógeno anteriores pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un intermedio de fórmula (XVI).
Figure imgf000048_0002
Ventajosamente, dicho intermedio se hace reaccionar con cianuro de trimetilsilano en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. El intermedio obtenido de este modo puede hacerse reaccionar a continuación con polvo de hierro en ácido acético de un modo similar al (V) anterior o, como alternativa, con cloruro de estanilo (II) a alta temperatura para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (IIA). El grupo hidroxi puede funcionalizarse adicionalmente de acuerdo con un método análogo a los Ejemplos o conocido para un experto en la materia, para proporcionar una diversidad de grupos Ra.
El intermedio de fórmula (XVI) puede obtenerse por reacción de un intermedio de fórmula (III), como se ha definido aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula NH2-CH(Y)-CH2-COORd, en la que Y y Rd son como se han definido aquí anteriormente. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a alta temperatura. Posteriormente, el compuesto resultante se trata con un agente reductor, por ejemplo, DIBAL-H.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida (III), (IV), (VI), (VII), (XI) y (XII) pueden prepararse por métodos análogos a los que se describen en los Ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales bien conocidos de la técnica.
Se entenderá que las referencias a un compuesto de fórmula (I) posterior incluyen todas las subclases y subgrupos potenciales mencionados aquí anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo así obtenido con DAST.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H puede metilarse mediante tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H puede acilarse mediante tratamiento con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo cloruro de acetilo, o con el anhídrido de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo, metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6 , por ejemplo metilsulfonil-amino, o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfoniloxi C1-6, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. De forma análoga, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S-puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con Oxona® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un carbonilo puede convertirse en el alcohol correspondiente por tratamiento con un borohidruro adecuado, por ejemplo borohidruro de litio-tri-sec-butilo o borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido de la misma. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimet¡lc¡clohexano-1,2-diam¡na y una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un derivado de clorofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de butiloxicarbonilfenilo correspondiente por tratamiento con butanol, a alta presión de CO y a alta temperatura. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de dicloro[bis(diciclohexilfosfino)propano]Pd(II) y carbonato sódico.
Un derivado de clorofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de cianofenilo correspondiente por tratamiento con cianuro de cinc en presencia de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, a alta temperatura y utilizando tecnología de microondas. Un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico o fosfato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo sustituido con halo o tosiloxi adecuadamente funcionalizado. La Etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como [1,1'- bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La Etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con el derivado de 4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido correspondiente, en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico, y (ii) adición de (tris)(bencilidenoacetona)dipaladio (0) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio. La reacción se efectúa convenientemente a alta temperatura utilizando tecnología de microondas.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquilo adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), típicamente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, típicamente en presencia de acetato de cobre (II) y una base orgánica, tal como W,W,W',W-tetrametiletilendiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) la reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio(II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), y un reactivo, tal como tri(orfo-tolil)fosfina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroxi-fenilo puede transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (I) que contiene un resto difluorometoxi-fenilo por tratamiento con dietil(bromodifluorometil)fosfonato en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.
En general, un compuesto de fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o mediante el calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Mediante la utilización de una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, típicamente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino (IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto W-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida por tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- por tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como ferc-butóxido sódico. Alternativamente, la reacción puede efectuarse utilizando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno por tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (IIC), (IIP), (IIS) o (IIT) en los que R9 representa etenilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de (IIC), (IIP), (IIS) o (IIT) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, con vinil trifluoroborato potásico. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (IIC), (IIP), (IIS) o (IIT) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R9 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (IIC), (IIP), (IIS) o (IIT) en el que R9 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIC), (IIP), (IIS) o (IIT) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto apropiado de fórmula R9-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidin-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidin-3-carboxílico, ácido piperidin-2-carboxílico, ácido piperidin-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolin-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Será evidente para el experto en la materia que la síntesis de compuestos de fórmula (I) con grupos R1 y R9 específicos o con sustituyentes específicos, síntesis que no se ha detallado aquí anteriormente, puede prepararse de acuerdo con los protocolos específicos descritos aquí más adelante en los Ejemplos.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en cualquier etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
En los casos en los que los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, en los casos en los que se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, pueden producirse mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante cristalización, y el enantiómero puede recuperarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Alternativamente, puede obtenerse un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática enantioespecífica, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden usarse con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.
Ensayo de polarización de fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol - en lo sucesivo denominado "Compuesto (A)"- por el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 de diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
El Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). Se disolvió éster de succinimilo de 5(6)carboxi-fluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después del mezclado, se retiró una alícuota de 20 |jl y se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elusión cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6-sustituida. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tenía una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 j l adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 88,6 %, respectivamente, en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición del enlace de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 jM en una concentración de ensayo final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 jl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se halló que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 jM o mejores.
Ensayo de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa lleva a la activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp unido con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones madre de DMSO 10 mM (concentración final de ensayo de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo., de 30.000 nM a 2 nM de concentración final). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de añadir a una placa de microvaloración de 384 pocillos e incubar durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). El porcentaje de inhibiciones para las diluciones de compuestos se calculó entre un control de DMSO y una inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 jM o mejores.
Ejemplos
Cualquiera de los ejemplos que no entre dentro de las reivindicaciones se incluye con propósitos de referencia. Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 o Accelyrs Draw 4.0
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: Acetato de etilo
DMF: N,N-Dimetilformamida MeOH: Metanol
DMSO: Dimetilsulfóxido SO 2: Sílice
(continuación)
Et2O éter dietílico h: Hora
THF: Tetrahidrofurano AcOH: Ácido acético
t.a.: Temperatura ambiente TR: tiempo de
retención
b.: Ancho
M: Masa
Salmuer
a: Solución acuosa saturada de cloruro sódico
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM: cromatografía líquida-espectrometría de
masas
EN+: Ionización positiva de electronebulización
TEA: Trietilamina
DIPEA: W,W-di-/so-propiletilamina
DIAD: (E)-1,2-Diazenodicarboxilato de diisopropilo
CDI: Carbonil diimidazol
sa.: singlete ancho
Boc2O: Dicarbonato de di-terc butilo
DME dimetoxi etano
TLC cromatografía de capa fina
sat. Saturado
Hex hexano
ac. Acuoso
TMSCN: cianuro de trimetilsililo
DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre
La solución de amoniaco metanólico se prepara mezclando 100 ml de una solución ac. de 37 % p/p de NH4OH en 900 ml de MeOH.
Condiciones analíticas
Todas las RMN se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno usando disolventes secados y materiales de vidrio.
Todos los datos de CGEM de los compuestos se determinaron usando el siguiente método:
Método 1:
Se utiliza un espectrómetro de masas ITQ 900 Ion Trap Finnigan para análisis de CG-EM. Este espectrómetro se equipa con un cromatófrafo de gases modelo Trace GC ultra (Finnigan) equipado con un inyector con/sin división. La separación se realiza en una columna de sílice condensado FactorFOUR (VF-5MS, 15 m x 0,25, D.I. 33, 1 pm) de Varian. Se utiliza helio (pureza 99,999 %) como gas portado. La muestra (1 pl) se inyecta en modo sin división y la temperatura del horno se programa de la siguiente manera: 50 °C durante 5 min, aumentando a 280 °C (23 °C/min) y parando durante 10 min. El espectrómetro ITQ 900 funciona ionización por impacto de electrones (EI) o química (Cl-CH4). La temperatura de la fuente se ajusta a 150 °C
Todos los datos de CLEM de los compuestos se determinaron usando el siguiente método.
Método 2:
Waters Acquity-SQD, columna Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm
Fase móvil A: Formiato de amonio 10 mM 0,1 % de amoniaco
Fase móvil B: 95 % de MeCN 5 % de H2O 0,1 % de amoniaco
Programa de gradiente (Caudal 1,0 ml/min, Temperatura de columna 40 °C):
Tiempo % de A % de B
0,00 95 5
0,50 95 5
1,75 5 95
2,00 5 95
2,25 95 5
Método 1b:
Waters Acquity-SDS, columna Waters Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm
Fase móvil A: agua 0,5 % de ácido fórmico
Fase móvil B: MeCN 0,035 % de ácido fórmico
Programa de gradiente (Caudal 0,9 ml/min, temperatura de columna 55 °C):
Tiempo % de A % de B
0,00 95 5
2,00 5 95
2,60 5 95
2,70 95 5
3,00 95 5
HPLC preparativa
Método 2b:
Columna: Merck Purosphere® STAR-RP18; 25 mm x 250 mm, 10 j a temperatura ambiente
Eluyente: MeCN:H2O+0,05 % de TFA (caudal 25 ml/min)
Gradiente: 5:95 (0 min) -> 95:5 (45 min),
Método 2d:
Columna: Agilent Prep C-18, 30 mm x 250 mm, 10 j a temperatura ambiente
Eluyente: MeCN:H2O (caudal 75 ml/min)
Gradiente: 10:90 (0 min) -> 90:10 (12,5 min) -> 90:10 (15 min)
Será evidente para el experto en la materia que pueden obtenerse tiempos de retención diferentes (TR) para datos de CGEM y CLEM en las diferentes condiciones analíticas que se utilizan.
INTERMEDIO 1
4- (2.5-D¡metilfen¡l)-4-h¡drox¡-butanoato de etilo
A una solución de 2,5-dimetilbenzaldehído (5,00 g, 37,27 mmol) en DCM (75 ml) a -78 °C se añadió TiCU (41,0 ml, 40,99 mmol, 1 M en DCM). Se añadió una solución de (1-etoxiciclopropoxi)-trimetil-silano (7,79 g, 44,72 mmol) en DCM (30 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se calentó a t.a. durante 18 h. La reacción se trató con una solución ac. sat. de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,25 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,31 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, 8H), 1,28 (m, 3H). CG-EM m/z 218,1 (M-18). INTERMEDIO 2
5- (2.5-D¡met¡lfen¡l)-1-^(4-metox¡fen¡l)met¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 1 (2,00 g, 8,46 mmol) en tolueno (35 ml) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (11,61 g, 84,6 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 4 h. La reacción se enfrió y se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, amoniaco metanólico al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título (1,20 g, 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,04 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J 8,6 Hz, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,37 (m, 5H), 2,10 (m, 3H). CLEM (EN+) 310,3 (M+H)+.
INTERMEDIO 3
5-(2,5-D¡met¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El Intermedio 2 (1,00 g, 3,23 mmol) y tamices moleculares (4 A, 1,5 g) se suspendieron en una solución de TFA (4 ml) y anisol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con DCM (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, amoniaco metanólico al 0-3 %/Dc M), produciendo el compuesto del título (0,12 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,28 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,99 (m, 1H). CLEM (EN+) 190,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 4 (MÉTODO A)
1- (5-Bromo-2-n¡tro-fen¡l)-5-(2,5-d¡met¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 3 (0,14 g, 0,74 mmol) en DMF seca (6 ml), se añadió hidruro sódico (0,04 g, 0,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 10 min. Después, se añadió una solución de 2-fluoro-4-bromonitrobenceno (0,18 g, 0,81 mmol) en DMF (2 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O, produciendo compuesto del título (0,11 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 5,47 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,28 (m, 3H). CLEM (EN+) 389,2 / 391,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 5
2- Bromo-1-r2-(difluorometox¡)fen¡l1etanona
A una solución de 2'-(difluorometoxi)acetofenona (2,00 g, 10,74 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió, gota a gota, bromo (1,72 g, 10,74 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. La reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (2,58 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,86 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,54 (m, 2H). CG-EM m/z 265,0 / 267,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 6
2-[2-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-2-oxo-etil1propanod¡oato de dietilo
A una solución del Intermedio 5 (2,50 g, 9,41 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió hidruro sódico (0,56 g, 14,12 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió gota a gota una solución de malonato de dietilo (1,81 g, 11,3 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (1,52 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,77 (dd, J 7,8 Hz, J 1,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,14 (m, 6H), 3,93 (t, J 7,1 Hz, 1H), 3,54 (d, J 7,1 Hz, 2H), 1,19 (m, 4H). CLEM (EN+) 345,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 7
2-r2-r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-2-h¡drox¡¡mino-et¡l1propanod¡oato de dietilo
A una solución del Intermedio 6 (1,30 g, 3,78 mmol) en piridina (10 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,52 g, 7,55 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 20 h y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (2,00 g, rendimiento cuantitativo). CLEM (EN+) 360,3 (M+H)+.
INTERMEDIO 8
5-r2-(Difluorometoxi)fenil1-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del Intermedio 7 (2,00 g, 3,78 mmol) en EtOH (50 ml), se añadió Ni Raney (10 % mol). El autoclave se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C, en una atmósfera de 10 bar de hidrógeno durante 18 h. La reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOH (20 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, amoniaco metanólico al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título (0,36 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,06 (m, 4H), 6,34 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,06 (m,1H), 1,39 (m, 1H), 1,02 (m, 3H). CLEM (EN+) 300,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 9
5-[2-(D¡fluorometox¡)fenil1p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 8 (4,0 g, 13,0 mmol) en EtOH (150 ml), se añadió hidróxido sódico 1 N (15 ml, 15 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con DCM (50 ml). La capa orgánica se descartó, la capa ac. se trató con HCl 1 N (15 ml, 15 mmol) y se extrajo con DCM (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (50 ml); la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, amoniaco metanólico al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título (0,64 g, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,97 (m, 1H). CLEM (EN+) 228,1 (M+H)+.
INTERMEDIO 10
1-(5-Bromo-2-nitro-fenil)-5-r2-(difluorometoxi)fenil1pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 9 (0,13 g, 0,57 mmol) y 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno (0,14 g, 0,63 mmol) por el Método A, (0,09 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,81 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,16 (m, 1H). CLEM (EN+) 427,2 / 429,2 (M+H)+.
INTERMEDIOS 11 Y 12
Enantiómero 1 (5S o R)-5-r2-(difluorometoxi)fenil1pirrolidin-2-ona y enantiómero 2 (5R o S)-542-(d¡fluorometoxi)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
Los siguientes compuestos del título se aislaron a partir del Intermedio 9 (0,47 g) mediante purificación en condiciones de SFC en una Chiralpak IA (50 x 226, 360 ml/min, 25 °C, CO2 10 % de MeOH, con: 20 g/l), produciendo el Intermedio 11 (TR 3,9 min, 0,20 g) y el Intermedio 12 (TR 5,4 min, 0,22 g), respectivamente.
INTERMEDIO 13
Enantiómero 1 (5S o R)-1-(5-bromo-2-n¡tro-fen¡l)-5-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1p¡rrolid¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 11 (0,20 g) y 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno por el Método A, (0,40 g, rendimiento cuantitativo). CLEM (EN+) 427,2 / 429,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 14
Enantiómero 2 (5R o S)-1-(5-bromo-2-nitro-fenil)-5-r2-(difluorometoxi)fenil1pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 12 (0,22 g) y 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno por el Método A, (0,40 g, 91 %). CLEM (EN+) 427,2 / 429,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 15
4-H¡droxi-4-(o-tol¡l)butanoato de etilo
A una solución de 2-metilbenzaldehído (3,0 g, 25,0 mmol) en DCM (60 ml) a -78 °C se añadió TiCU (40,0 ml, 40 mmol, 1 M en DCM). Se añadió una solución de (1-etoxiciclopropoxi)-trimetil-silano (8,70 g, 50,0 mmol) en DCM (20 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se calentó a t.a. durante 18 h. La reacción se trató con una solución ac. sat. de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-10 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,40 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,50 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 5,22 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
INTERMEDIO 16
1-r(4-Metox¡fen¡l)met¡l1-5-(o-tolil)p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 15 (4,40 g, 19,8 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (27,1 g, 198,0 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. La reacción se enfrió y se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-35 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,20 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,25-7,1 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,8 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 2,45-2,3 (m, 4H), 2,1 (s, 3H). CLEM (EN+) 296,0 (M+H)+. INTERMEDIO 17
5-(o-Tolil)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Una solución del Intermedio 16 (3,2 g, 10,0 mmol) en TFA (25 ml) se calentó a 150 °C durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,20-7,10 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (m, 2H). CLEM (EN+) 176,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 18
1-(5-Bromo-2-n¡tro-fen¡l)-5-(o-tol¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 17 (0,75 g, 4,28 mmol) y 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno por el Método f\, (0,50 g, 31 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 1H). CLEM (EN+) 375,0/377,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 19
4-Hidroxi-4-fenil-butanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Intermedio 15. A una solución de benzaldehído (1,00 g, 9,43 mmol) en DCM (30 ml) a -78 °C se añadió TiCb (15,0 ml, 15,0 mmol, 1 M en DCM). Se añadió una solución de (1-etoxiciclopropoxi)-trimetilsilano (2,90 g, 14,10 mmol) en DCM (20 ml) y la reacción se agitó a - 78 °C durante 30 min y se calentó a t.a. durante 18 h. La reacción se trató con NH4Cl ac. sat. (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-10 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,60 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,30-7,20 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 1,25 (t, 3H). INTERMEDIO 20
1-[(4-Metox¡fen¡l)met¡l1-5-fen¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 19 (2,00 g, 9,61 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (13,20 g, 96,5 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. La reacción se enfrió y se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-35 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,30-7,40 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 2,50-2,35 (m, 3H), 1,9 (m, 1H). CLEM (EN+) 282,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 21
5-Fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona
Una solución del Intermedio 20 (2,00 g, 7,11 mmol) en TFA (15 ml) se calentó a 150 °C durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,80 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 8,10 (s a, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 4,65 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H). CLEM (EN+) 162,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 22
1-(5-Bromo-2-n¡tro-fen¡l)-5-fen¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 21 (0,50 g, 3,10 mmol) y 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno por el Método f\, (0,25 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,80 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 3H), 2,20 (m, 1H). CLEM (EN+) 361,0/362,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 23 (MÉTODO B)
7-Bromo-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000059_0001
A una soluc¡on del Intermedio 22 (0.50 g. 1.38 mmol) en AcOH (5 ml) se anad¡o polvo de h¡erro (0.39 g. 6.94 mmol). La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y se concentró al vacío. El res¡duo se trató con una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos orgán¡cos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). la capa orgán¡ca se separó. se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. amon¡aco metanól¡co al 0-3 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.38 g. 87 %). RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 87.60 (d. 1H). 7.45-7.40 (m. 4H). 7.35-7.30 (m. 2H).
6.90 (s. 1H). 5.40 (m. 1H). 3.20-3.05 (m. 3H). 2.50 (m. 1H). CLEM (EN+) 312.0/314.0 (M+H)+.
INTERMEDIO 24
(E/Z)-1-(D¡fluorometox¡)-2-(2-n¡trov¡n¡l) benceno
A una soluc¡ón de 2-(d¡fluorometox¡)benzaldehído (10 g. 57.8 mmol) en AcOH (30 ml) se anad¡ó n¡trometano (7.05 g.
115.6 mmol) y et¡lend¡am¡na (1.73 g. 28.9 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 18 h. Después de completarse la reacc¡ón. se anad¡ó agua enfr¡ada con h¡elo y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente durante 1 h. El prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con agua y se secó al vacío, produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (11 g. 92 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 8.18 (d. J 13.6 Hz. 1H). 7.49-7.71 (m. 3H). 7.22-7.31 (m. 2H). 6.45-6.81 (t. 1H).
INTERMEDIO 25
N-(1-(2-(D¡fluorometox¡)fen¡l)-2-n¡troet¡l)h¡drox¡lam¡na
A una soluc¡ón del Intermedio 24 (11.5 g. 53.48 mmol) en EtOH (40 ml). se anad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (7.38 mg. 106.9 mmol) y tr¡et¡lam¡na (14.61 ml. 106.9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 18 h. Se anad¡ó agua. se extrajo con EtOAc y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0-65 %/hexanos). produc¡endo el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (9 g.
77 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 7.36-7.41 (m. 2H). 7.16-7.25 (m. 2H). 6.41-6.77 (t. 1H). 5.12 (c. J 8.0 Hz. 1H). 4.99 (m. 1H). 4.71 (c. J 12.8 Hz. 1H).
INTERMEDIO 26
1-(2-(D¡fluorometox¡) fen¡l)etano-1.2-d¡am¡na
A una soluc¡ón del Intermedio 25 (6 g. 24.19 mmol) en MeOH (150 ml). se anad¡ó palad¡o al 10 % sobre carbono (1.5 g) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se agitó a t.a. en una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón de 0.69 MPa (100 ps¡)) durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te. la torta de f¡ltro se lavó con MeOH y el f¡ltrado se concentró al vacío. produc¡endo el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo pálido (4.7 g. 80 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.60 (d. J 6.8 Hz. 1H). 7.20-7.00 (m. 6H). 4.03 (c. J 11.2 Hz. 1H). 2.83 (dd. J 16.4 Hz.
1H). 2.44 (dd. J 12.4 Hz. 1H). 1.80 (s a. 2H). CLEM (EN+) TR 1.31 m¡n. 203 (M+H)+.
INTERMEDIO 27
(2-Am¡no-2-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón del Intermedio 26 (4 g. 19.7 mmol) en DCM seco (50 ml). se anad¡ó tr¡et¡lam¡na (2.7 ml. 19.7 mmol). y d¡carbonato de di-terc-butilo (4.3 g. 19.7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 3 h. Se anad¡ó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (MeOH al 5 % en DCM) produc¡endo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3.1 g. 52 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 7.43 (d. J 7.6 Hz. 1H). 7.19-7.28 (m. 2H).
7.07 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.38-6.75 (t. 1H). 4.85 (s a. 1H). 4.35 (m. 1H). 3.36 (m. 2H). 1.80 (s a. 2H). 1.39 (s. 9H). CLEM (EN+) TR 2.09 m¡n. 303 (M+H)+.
INTERMEDIO 28
4-(2-(D¡fluorometox¡)fen¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón del Intermedio 27 (6 g, 19,8 mmol) en DCM (80 ml) se añad¡ó 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (3,8 g, 23,83 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 0-50 %/hexanos), produc¡endo el eompuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (4,2 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 7,50 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J 8 Hz, 1H), 6,76-6,39 (t, 1H), 5,08 (dd, J 16 Hz, 1H), 4,27 (t, J 10 Hz, 1H), 3,58 (dd, J 10,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H).
INTERMEDIO 29
3-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-4-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
El eompuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 28 (2,1 g, 6.4 mmol) en DMF (15 ml) se añad¡ó Cs2CO3 (6,2 g, 19,2 mmol) y 2,5-d¡fluoro-4-bromon¡trobenceno (1,7 g, 7.04 mmol). Los conten¡dos se calentaron en un tubo cerrado hermét¡camente a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua enfr¡ada con hielo y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna (S¡O2, EtOAc al 0-30 %/hexanos) produc¡endo el eompuesto del título en forma de un sólido de color amar¡llo (2,6 g, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,77 (d, J 8 Hz, 1H), 7,63 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,14 (d, J 8 Hz, 1H), 6,76-6,39 (t, 1H), 5,61 (t, J 16,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J 20 Hz, 1H), 3,79 (dd, J 10 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H).
INTERMEDIO 30
1-(2-Am¡no-5-bromo-4-fluoro-fen¡l)-5-[2-d¡fluorometox¡)fen¡l1¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón del Intermedio 29 (500 mg, 0,91 mmol) en AcOH (6 ml) se añad¡ó polvo de h¡erro (252 mg, 4,58 mmol) y a 100 °C durante 18 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 0-5 %/DCM), produc¡endo el eompuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (210 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (d, J 10 Hz, 1H), 7,54 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,08 (t, J 16 Hz, 1H), 6,69-6,32 (t, 1H), 5,76 (c, J 17 Hz, 1H), 5,00 (s a, 2H), 4,08 (t, J 18 Hz, 1H), 3,44 (t, J 16,8 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 2,17 m¡n, 416,1 (M+H)+.
INTERMEDIO 31
6-Bromo-3-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-7-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-benzord1¡m¡dazoH,2-a1¡m¡dazol
Figure imgf000060_0001
El eompuesto del título se preparó med¡ante una var¡ac¡ón del Método B. A una soluc¡ón del Intermedio 30 (150 mg, 0,36 mmol) en tolueno (5 ml) se añad¡ó P2S5 (160 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO3 ac. sat. y la capa ac. se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (95/5 de DCM/MeOH), produc¡endo el eompuesto del título en forma de un sólido de color blanquec¡no (50 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,40 (t, J 14,4 Hz, 1H), 7,26-7,10 (m, 4H), 6,84-6,46 (t, 1H), 5,86 (t, J 15 Hz, 1H), 5,60 (s a, 1H), 4,58 (t, J 18 Hz, 1H), 3,89 (dd, J 9,6 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 2,06 m¡n, 398/400,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 32
3-(5-Bromo-2-n¡trofen¡l)-4-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
El eompuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 28 (200 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡eron Cs2CO3 (586 mg, 1,8 mmol) y 2-fluoro-4-bromon¡trobenceno (147 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó añad¡endo agua helada y la capa ac. se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, 0-30 %, EtOAc/hexanos), produc¡endo el eompuesto del título en forma de un sól¡do de color amarillo (250 mg, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,82 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,21 (m, 4H), 7,14 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,77-6,41 (t, 1H), 5,66 (t, J 17,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J 20 Hz, 1H), 3,76 (t, J 10,4 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H).
INTERMEDIO 33
1-(2-Am¡no-5-bromo-fen¡l)-5-f2-(d¡fluorometox¡)fenil1¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón del Intermedio 32 (500 mg, 0,94 mmol) en AcOH (5 ml) se añad¡ó polvo de h¡erro (260 mg, 4,73 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 4 h. El d¡solvente se concentró al vacío, el res¡duo se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 usando NaHCO3 ac. sat. La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y el f¡ltrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 0-5 %/DCM), produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (300 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J 18 Hz, 1H), 7,42-7,11 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,62 (d, J 8,8 Hz, 1H), 5,71 (t, J 15,6 Hz, 1H), 3,86 (t, J 16,4 Hz, 1H), 3,15 (t, J 15,2 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 2,12 m¡n, 398,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 34
6-Bromo-3-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-benzord1¡m¡dazoH,2-a1¡m¡dazol
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó med¡ante una var¡ac¡ón del Método B. A una soluc¡ón del Intermedio 33 (500 mg, 1,25 mmol) en tolueno (5 ml) se añad¡ó P2S5 (279 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 y la capa ac. se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 0-2 %/DCM), produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (55 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,40 (t, J 14,4 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,09 (t, J 7,2 Hz, 1H), 6,86-6,45 (t, 1H), 5,86 (t, J 14,8 Hz, 1H), 5,10 (s a, 1H), 4,56 (t, J 18 Hz, 1H), 3,87 (t, J 14,8 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 2,48 m¡n, 380,0/382,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 35
(5R o S)-1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-fen¡l)-5-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 12 (5,0 g, 22,0 mmol) en MeCN (48 ml) se añad¡ó 4-bromo-2,5-d¡fluoron¡trobenceno (5,76 g, 23,2 mmol) y Cs2CO3 (15,77 g, 47,93 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 18 h y se concentró al vacío. El res¡duo se trató con salmuera y se repart¡ó con EtOAc. La capa ac. se extrajo con EtOAc, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM (EN+) TR 5,0 m¡n, 445,0/447,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 36
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-fen¡l)-5-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
Una soluc¡ón del Intermedio 9 (3,36 g, 14,8 mmol) y 4-bromo-2,5-d¡fluoron¡trobenceno (7,04 g, 29,6 mmol) por el Método A (3,31 g, 50 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,10 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,01 (m, 2H). CLEM (EN+) TR 1,52 m¡n, 445,0/447,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 37
4-Met¡lp¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡l-4-et¡lo
Se d¡solv¡ó W-Boc-p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de et¡lo (10,00 g, 36,92 mmol) en THF (100 ml) y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó LDA (47 mmol, 23 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h. Después, se añad¡ó yodometano (81,25 mmol, 5,08 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h más antes de ret¡rar el baño de refr¡gerac¡ón y de dejar que la reacc¡ón se calentara a t.a. durante 30 m¡n. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con NH4Cl ac. sat. y se repart¡ó con EtOAc, los mater¡ales orgán¡cos se extrajeron y se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, (rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) 8: 4,11 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,61 (dt, J 13,4 Hz, J 4,5 Hz, 2H), 2,95 (d, J 0,3 Hz, 2H), 1,91 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31 (m, 2H), 1,19 (m, 3H), 1,15 (s, 3H).
INTERMEDIO 38
4-Metilp¡per¡d¡n-4-carboxilato de etilo; clorhidrato
A una solución del Intermedio 37 (11,0 g, 40,5 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (30,0 ml) a 0-5 °C se añadió HCl (15,2 ml, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (5,02 g, 59,6 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,00 (m, 1H), 4,14 (c, J 6,8 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,08 (d, J 14,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 6H).
INTERMEDIO 39
Ácido [2-(4-etox¡carbon¡l-4-met¡l-1-p¡per¡d¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1borón¡co
Una mezcla de ácido 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (3,95 g, 24,2 mmol), el Intermedio 38 (5,03 g, 24,2 mmol) y trietilamina (60,6 mmol, 8,50 ml) en EtOH (50 ml) se calentó a 70 °C durante 5 h. La reacción se enfrió y se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa ac. se separó y se extrajo de nuevo con más cantidad de EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml) antes de separar, secar (MgSO4), filtrar a presión reducida y concentrar al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (rendimiento cuantitativo). CLEM (EN+) TR 1,23 min, 294,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 40
Ácido [2-[(1R.5S)-8-metox¡carbon¡l-3-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1borón¡co
Se suspendió ácido (1R,5S)-3-terc-butox¡carbon¡l-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carboxíl¡co (9,0 g, 35,3 mmol) en una solución de HCl (2,25 M en MeOH) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y después se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco. Se añadió ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico (5,58 g, 35,2 mmol) y la mezcla se suspendió en EtOH (130 ml). Se añadió trietilamina (9,90 ml, 70,5 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y después se añadió agua (30 ml). La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 1/3 del volumen y después se añadió más cantidad de agua (100 ml). Un sólido de color blanquecino precipitó, el cual se filtró y se lavó con agua (2 x 30 ml) para proporcionar el compuesto del título (8,9 g, rendimiento del 86 %) en forma de un polvo de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 8,59 (2H, s), 8,02 (2H, s), 4,45 (2H, dd, J 13,1, 3,4 Hz), 3,62 (3H, s), 2,98 (2H, d a, J 12,4 Hz), 2,77 (1H, s), 2,59 (2H, s a), 1,66-1,63 (2H, m), 1,38-1,33 (2H, m). CLEM (EN+) TR 0,97 min, 292,0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 41 Y 42
Enantiómero 1: (5R o S^-fenilpirro lid in^-ona y enantiómero 2:(5S)-5-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación del Intermedio 20 en condiciones de SFC en un Chiralpak IC (50 x 264 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de EtOH, inyección de 7,6 ml, solución a una concentración de 100 g/l. El primer enantiómero en eluirse (TR 6,2 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 1 (5R o S^-fenilpirrolidin^-ona (atribuido de manera arbitraria como el enantiómero (5R), 5,34 g). El segundo enantiómero en eluirse (TR 9,0 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 2 (5S o R)-5-fenilpirrolidin-2-ona (atribuido de manera arbitraria como el enantiómero (5S), 5,58 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,33 (m, 5H), 6,34 (m, 1H), 4,75 (t, 1H, J 7,0 Hz), 2,49 (m, 3H), 1,97 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 3,14 min, 162,2 (M+H).
INTERMEDIO 43
Enantiómero 1: (5R o SH-^-bromo^-nitro-feniD^-fenil-pirrolidin^-ona
El compuesto del título se preparó por un método similar al Método A. A una solución del Intermedio 42 (5,34 g, 33,1 mmol) en MeCN (400 ml) se añadió 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (8,75 g, 39,8 mmol) y Cs2CO3 (23,7 g, 72,9 mmol) y la reacción se calentó a 75 °C durante 20 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (11,9 g, 100 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,02 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J 8,7 Hz), 7,41 (m, 5H), 7,13 (d, 1H, J 1,6 Hz), 5,16 (t, 1H, J 7,4 Hz), 2,68 (m, 3H), 2,22 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 4,74 min, 361/363 (M+H).
INTERMEDIO 44
E n a n tió m e ro 1: (1R o S )-7 -b ro m o -1 -fe n ¡l-2.3 -d ¡h ¡d ro -1 H -p ¡rro lo [1.2 -a 1 b e n zo ¡m ¡d a zo l
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 43 (33.1 mmol) por el Método B (8.2 g. 84 %). CLEM (EN+) TR 4.84 m¡n. 313.0/315.0 (M+H)+.
INTERMEDIO 45
2-f2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1t¡azol¡d¡n-4-ona
A una soluc¡ón de 2-(d¡fluorometox¡)benzaldehído (9.87 g. 57.4 mmol) d¡suelto en tolueno (30 ml) se añad¡eron ác¡do 2-sulfan¡lacét¡co (6.87 g. 74.6 mmol) y (NH4)2CO3 (28.66 g. 298.3 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 18h y se concentró al vacío. El res¡duo se trituró con EtOAc. El prec¡p¡tado obten¡do se f¡ltró para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (8.07 g. 57 %). CLEM (EN+) TR 3.34 m¡n. 246.1 (M+H).
INTERMEDIOS 46 Y 47
Enant¡ómero 1: (2R o S)-2-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1t¡azol¡d¡n-4-ona; enant¡ómero 2 (2S o R)-2-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1t¡azol¡d¡n-4-ona
Los compuestos del título se a¡slaron med¡ante pur¡f¡cac¡ón del Intermedio 45 en cond¡c¡ones de SFC en un Ch¡ralpak AD (50 x 216 mm x mm. flujo 360 ml/m¡n. 25 °C. CO2 + 20 % de EtOH durante 1.7 m¡n después 40 % de EtOH durante 3 m¡n. ¡nyecc¡ón de 4.45 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 100 g/l). El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse (TR 1.7 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el compuesto (atr¡bu¡do arb¡trar¡amente como el enant¡ómero (2R)). El segundo enant¡ómero en elu¡rse (TR 2.7 m¡n) y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el compuesto (atr¡bu¡do arb¡trar¡amente como el enant¡ómero (2S)).
INTERMEDIO 48
3-(5-bromo-2-n¡tro-fen¡l)-2-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1t¡azol¡d¡n-4-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 45 (3.03 g. 12.3 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-1-n¡tro-benceno (5.44 g. 24.7 mmol) por el Método A (3.76 g. 68.0 %). CLEM (EN+) TR 4.5 m¡n. 445.0/447.0 (M+H)+.
INTERMEDIO 49
7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.3-d¡h¡drot¡azolo[3.4-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000063_0002
El compuesto del titulo se preparó a part¡r del Intermedio 48 (3.01 g. 6.76 mmol) y h¡erro (1.89 g. 33.8 mmol) por el Método B. El res¡duo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM (EN+) TR 4.54 m¡n. 397.1/399.1 (M+H)+.
INTERMEDIO 50
5-Etox¡p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón de succ¡n¡m¡da (50 g. 0.50 mol) en EtOH (1.2 l) se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (48 g. 1.3 mol) a 0 °C y se añad¡ó lentamente una soluc¡ón 1 M de H2SO4 (100 ml) en EtOH durante un per¡odo de 3 h. Después. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -50 °C y se ac¡d¡f¡có a pH 2 usando una soluc¡ón 6 M de H2SO4. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 3 h y se neutral¡zó usando una soluc¡ón 2 M de KOH en EtOH. La reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se ag¡tó en cloroformo (1.0 l) durante 30 m¡n y se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 0-2 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (25 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,8 (s a, 1H), 4,9 (d, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2-2,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H). CLEM (EN+) (M+H)+ 130. INTERMEDIO 51
Ácido r2-(morfol¡n-4-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l1borón¡co
Una soluc¡ón de ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co (1 g, 6,32 mmol), morfol¡na (2,19 ml, 25,26 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,9 ml, 6,32 mmol) en etanol (25 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añad¡ó lentamente agua (50 ml) a la mezcla de reacc¡ón para formar un prec¡p¡tado que se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (950 mg, 70 %). 8H (250 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,05 (s, 2H), 3,68 (ddd, J 23,4, 5,7, 3,9 Hz, 8H). CLEM (EN+) 210 (M+H)+.
INTERMEDIO 52
5-(2-Metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
En una atmósfera ¡nerte, se suspend¡ó metal de magnes¡o seco (540 mg, 23,25 mmol) en THF seco (15 ml). A 70 °C, se añad¡eron en suces¡ón 1,2-d¡bromoetano (0,1 ml) y 2-bromoan¡sol (2,9 ml, 23,25 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 1 h antes de enfr¡ar a 0 °C. Se añad¡ó una soluc¡ón del Intermedio 50 (1 g, 7,75 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 5 h, antes de la ad¡c¡ón cu¡dadosa de agua (10 ml) y AcOH (5 ml). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 30 m¡n a t.a. y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 0-2 %/DCM), produc¡endo 5-(2-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona en forma de un sól¡do de color blanco (600 mg, 40 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCl3) 87,30 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 5,90 (s a, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,70-2,32 (m, 3H), 2 (m, 1H).
INTERMEDIO 53
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-5-(2-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 52 (600 mg, 3,14 mmol) en DMF (10 ml) se añad¡ó carbonato de ces¡o (3,06 g, 9,42 mmol), 4-bromo-2,5-d¡fluoro n¡trobenceno (747 mg, 3,14 mmol, 1 equ¡v.) y se calentó a 90 °C durante 18 h. A t.a., la suspens¡ón se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua enfr¡ada con h¡elo y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-30 %/hexanos), produc¡endo 1-(5-bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-5-(2-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo (600 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,70 (d, 1H), 7,40-7,22 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 2H), 5,60 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H). CLEM (EN+) 409,0/411,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 54
7-Bromo-6-fluoro-1-(2-metox¡fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 53 (3 g, 7,3 mmol) y polvo de h¡erro (1,3 g, 22 mmol) por el Método B (1,5 g, 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,90 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H). CLEM (EN+) 361,0/363,0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 55 Y 56
Enant¡ómero 1 (1R o S)-7-bromo-6-fluoro-1-(2-metox¡fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolor[1.2-a1benzo¡m¡dazol; enant¡ómero 2 (1S o R)-7-bromo-6-fluoro-1-(2-metox¡fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000065_0001
Los compuestos del título se aislaron por purificación quiral de 2 g del Intermedio 54 en condiciones de SFC en un Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 25 % de MeOH, inyección de 25 ml de solución a una concentración de 10 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 3,4 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 863 mg del Intermedio 55. El segundo enantiómero en eluirse (TR 5,3 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 834 mg del Intermedio 56.
INTERMEDIO 57
4-(2-Clorofenil)-4-h¡drox¡butanoato de etilo
El compuesto del título se preparó por un método similar al Intermedio 1. A una solución de 2-clorobenzaldehído (1,5 g, 10,71 mmol) en DCM (12 ml), se añadió gota a gota TiCU (11,8 ml, 1M en DCM) y [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano (2,6 ml, 12,8 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, la reacción se calentó t.a. durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (5 ml). La capa ac. se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0­ 10 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,4 g, 60 %). CLEM (EN+) 243,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 58
5-Bromo-4-fluo ro-2-nitroanilina
Una solución de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (2 g, 8,43 mmol) en amoniaco metanólico (25 ml) se calentó a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente, durante 18 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-30 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 7,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,98 (s a, 2H).
INTERMEDIO 59
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-5-(2-clorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
En un tubo cerrado herméticamente, el Intermedio 57 (200 mg, 0,82 mmol), el Intermedio 58 (287 mg, 1,23 mmol) y 3 gotas de H2SO4 conc. en tolueno se calentaron a 160 °C durante 10 h. La reacción se enfrió a t.a. y se añadió agua (10 ml). La capa ac. se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0­ 40 %/hexanos), el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (75 mg, 22 %). Rm N 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,25 (m, 4), 5,78 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,15 (m, 1H). CLEM (EN+) 412,0/414,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 60
7-Bromo-1-(2-clorofen¡l)-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 59 (500 mg, 1,21 mmol) y polvo de hierro (203 mg, 3,64 mmol) por el Método B (300 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,50 (d, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 3H), 2,56 (m, 1H). CLEM (EN+) 366,0/368,0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 61 Y 62
Enantiómero 1: (1R o S)-7-bromo-1-(2-clorofen¡l)-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol; enantiómero 2 (1S o R )-7 -b ro m o -1 -(2 -c lo ro fe n ¡l)-6 -flu o ro -2.3 -d ¡h ¡d ro -1 H -p ¡rro lo [1.2 -a 1 b e n zo ¡m ¡d a zo l
Figure imgf000066_0001
Los compuestos del título se a¡slaron por pur¡f¡cac¡ón qu¡ral de 478 mg del Intermedio 60 en cond¡c¡ones de SFC en un Ch¡ralpak IA (50 x 266 mm x mm. flujo 360 ml/m¡n. 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH. ¡nyecc¡ón de 5.33 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 30 g/l). El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse 1 (TR 6.3 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Intermedio 61. El segundo enant¡ómero en elu¡rse 2 (TR 8.2 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Intermedio 62.
INTERMEDIO 63
5-(4-Fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al proced¡m¡ento proporc¡onado para el Intermedio 52. A una soluc¡ón de metal de magnes¡o (1.1 g. 46.5 mmol) en THF seco (20 ml) se añad¡ó 1.2-d¡bromoetano catalít¡co y 4-fluoro bromobenceno (5.1 ml. 46.5 mmol) en THF (5 ml) durante un per¡odo de 15 m¡n a 60 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermedio 50 (2 g. 15.5 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó t.a. durante 1 h a 0 °C y después se somet¡ó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó cu¡dadosamente agua (4 ml). segu¡do de AcOH (6 ml). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 30 m¡n a t.a. y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4. se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 0-2 %/DCM). produc¡endo 5-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona en forma de un sólido de color blanco (1.3 g. 47 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 87.27 (dd. J 8.7. 4.9 Hz. 2H). 7.05 (t. J 8.5 Hz. 2H). 6.21 (s. 1H). 4.74 (t. J 7.0 Hz. 1H). 2.68-2.33 (m. 3H). 1.94 (dc. J 11.9. 8.1 Hz. 1H). CLEM (EN+) (M+H)+ 180.
INTERMEDIO 64
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-5-(4-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 63 (2.2 g.
12.2 mmol) en DMF seca (15 ml) se añad¡ó carbonato de ces¡o (9.98 g. 30.7 mmol) y 4-bromo-2.5-d¡fluoro n¡trobenceno (3.1 g. 13.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con la ad¡c¡ón de agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0­ 50 %/hexanos). produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (2.3 g. 47 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 87.73 (dd. J = 7.6. 2.4 Hz. 1H). 7.35 (ddd. J 8.7. 5.1.2.4 Hz. 2H). 7.19 (dd. J 6.2. 2.4 Hz. 1H). 7.04 (tt. J 9.7. 2.9 Hz. 2H). 5.17 - 5.00 (m. 1H). 2.88 - 2.54 (m. 3H). 2.30 - 2.10 (m. 1H).
INTERMEDIO 65
7-Bromo-6-fluoro-1-(4-fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 64 (2.3 g. 5.8 mmol) y polvo de h¡erro (975 mg. 17.4 mmol) por el Método B (1.5 g. 74 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 8 7.47 (d. J 9.2 Hz. 1H). 7.22 - 7.02 (m. 4H). 6.93 (d. J 6.0 Hz. 1H). 5.40 (t. J 6.8 Hz. 1H). 3.38 - 3.01 (m. 3H). 2.54 (ddt. J 14.4. 11.7. 5.1 Hz. 1H). CLEM (EN+) 349.0/351.0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 66 Y 67
Enant¡ómero 1: (1S o R)-7-bromo-6-fluoro-1-(4-fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol; enant¡ómero 2 (1R o S)-7-bromo-6-fluoro-1-(4-fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000067_0001
Los compuestos del título se aislaron por purificación quiral de 2 g del Intermedio 65 en condiciones de SFC en un Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 40 % de EtOH, inyección de 10 ml de solución a una concentración de 50 g/l). El primer enantiómero en eluirse 1 (TR 1,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 1,23 g del Intermedio 66. El segundo enantiómero en eluirse 2 (TR 3 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 1,19 g del Intermedio 67.
INTERMEDIO 68
1-Bromo-2-(metilsulfan¡l)benceno
A una solución de NaOH (1,7 g, 42,50 mmol) en EtOH(15 ml) se añadió 2-bromo tiofenol (5 g, 26,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min antes de enfriar a 0 °C, y se añadió yoduro de metilo (2,4 ml, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 10 h. La mezcla de reacción se trató con agua helada y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2, EtOAc al 0-5 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,6 g, 86 %). CLEM (EN+) 203,0/205,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 69
5-r2-(Metilsulfanil)fenillpirrolidin-2-ona
A una solución de metal de magnesio (223 mg, 9,30 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió 1,2-dibromoetano catalítico y el Intermedio 68 (1,87 g, 9,30 mmol) en THF (5 ml) durante un periodo de 15 min a 60-65 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución del Intermedio 50 (400 mg, 3,10 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó t.a. durante 1 h a 0 °C y después se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió cuidadosamente agua (1 ml), seguido de AcOH (1 ml). La agitación se continuó durante 30 min a t.a. y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 0-2 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,35-7,20 (m, 4H), 5,95 (s a, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). CLEM (EN+) (M+H)+ 208,0.
INTERMEDIO 70
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-5-r2-(metilsulfanil)fenillpirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó por una variación similar del Método A. A una solución del Intermedio 69 (300 mg, 1,44 mmol) en DMF seca (6 ml) se añadió carbonato de cesio (1,4 g, 4,32 mmol) y 4-bromo-2,5-difluoro nitrobenceno (376 mg, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. La mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-65 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (305 mg, 49 %). CLEM (EN+) 425,0/427,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 71
7-Bromo-6-fluoro-1-r2-(metilsulfanil)fenill-2,3-dil'iidro-1H-pirrolor1,2-albenzoimidazol
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 70 (300 mg, 0,707 mmol) y polvo de hierro (118 mg, 2,12 mmol) por el Método B (205 mg, 77 %). CLEM (EN+) 377,0/379,0(M+H)+.
INTERMEDIO 72
7-B ro m o-6 -flu o ro -1 -r2 -(m e t¡lsu lfo n ¡l)fe n ¡l1 -2.3 -d ¡h ¡d ro -1 H -p ¡rro lo H .2 -a 1 b e n zo ¡m ¡d a zo l
Figure imgf000068_0001
A una soluc¡ón del Intermedio 71 (1.9 g. 5.03 mmol) en DCM (25 ml) se añad¡ó m-CPBA (2.58 g. 15.09 mmol) a 0 °C, en porc¡ones. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 2 h. Se añad¡eron 5 ml de NaHCO3 ac. sat. y la capa ac. se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. y se secó (Na2SO4). se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (S¡O2. EtOAc al 0-100 %/hexanos). produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (1.25 g. 60 %). RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 88.2 (d. 1H).
7.55-7.60 (m. 3H). 6.82-6.9 (m. 2H). 6.4 (m. 1H). 3.4 (m. 1H). 3.25 (s. 3H). 3.15-3.21 (m. 2H). 2.5 (m. 1H). CLEM (EN+) 409.0/411.0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 73 Y 74
Enant¡ómero 1: (1S o R)-7-bromo-6-fluoro-1-(2-met¡lsulfon¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol; enant¡ómero 2 (1R o S)-7-bromo-6-fluoro-1-(2-met¡lsulfon¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolor[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000068_0002
Los compuestos del título se a¡slaron por pur¡f¡cac¡ón qu¡ral de 2.35 g del Intermedio 72 en cond¡c¡ones de CL en una Ch¡ralpak AD (100 x 500 mm x mm. flujo 300 ml/m¡n. 30 °C. CO2 + heptano-¡-PrOH (1:1). ¡nyecc¡ón de 972 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 1 g/l). El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse 1 (TR 25 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Intermedio 73. El segundo enant¡ómero en elu¡rse 2 (TR 47 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Intermedio 74.
INTERMEDIO 75
5-r2-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por un método s¡m¡lar al descr¡to prev¡amente para el Intermedio 52. A una soluc¡ón de metal de magnes¡o (2.78 g. 116 mmol) en THF seco (80 ml) se añad¡ó 1.2-d¡bromoetano catalít¡co y 2-bromobenzotr¡fluoruro (26 g. 116 mmol) en THF (10 ml) durante un per¡odo de 20 m¡n a 60-65 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del Intermedio 50 (5 g. 38.7 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó t.a. durante 1 h a 0 °C y después se somet¡ó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó cu¡dadosamente agua (10 ml). segu¡do de AcOH (20 ml). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 30 m¡n a t.a. y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4). se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 0­ 2 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (1.1 g. 13 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 7.70-7.60 (m. 3H). 7.42 (m. 1H). 5.94 (s a. 1H). 5.18 (m. 1H). 2.70-2.40 (m. 3H). 1.95 (m. 1H). CLEM (EN+) 230.0 (M+H)+.
INTERMEDIO 76
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-5-r2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó por una var¡ac¡ón s¡m¡lar del Método A. A una soluc¡ón del Intermedio 75 (2.7 g.
11.7 mmol) en DMF seca (30 ml) se añad¡ó carbonato de ces¡o (9.57 g. 29.4 mmol) y 4-bromo-2.5-d¡fluoro n¡trobenceno (3 g. 12.9 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con la ad¡c¡ón de agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0 50 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,5 g, 47 %). CLEM (EN+) 447,0/449,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 77
7-Bromo-6-fluoro-1-r2-(trifluorometil)fenil1-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol
Figure imgf000069_0001
El compuesto del titulo se preparó a partir del Intermedio 76 (2,5 g, 5,6 mmol) y polvo de hierro (941 mg, 16,8 mmol) por el Método B (2 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 3H), 2,50 (m, 1H). CLEM (EN+) 399,0/401,0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 78 Y 79
Enantiómero 1: (1R o S)-7-bromo-6-fluoro-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol; enantiómero 2 (1S o R)-7-bromo-6-fluoro-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000069_0002
Los compuestos del título se aislaron por purificación quiral de 1,95 g del Intermedio 77 en condiciones de CL en una Chiralpak AD (100 x 500 mm x mm, flujo 300 ml/min, 30 °C, CO2 + 100 % de MeOH, inyección de 12,5 ml de solución a una concentración de 65 g/l). El primer enantiómero en eluirse 1 (TR 12 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 880 mg del Intermedio 78. El segundo enantiómero en eluirse 2 (TR 21 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 880 mg del Intermedio 79.
INTERMEDIO 80
7-Bromo-1-(o-tol¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 18 (0,33 g, 0,88 mmol) y polvo de hierro (0,24 g, 4,4 mmol) por el Método B, (0,20 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,60 (d, 1H), 7,30 -7,25 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,45 (s, 3H). CLEM (EN+) 327,0/329,0 (M+H)+. INTERMEDIO 81
5-(2,5-D¡met¡lfen¡l)-5-oxo-pentanoato de metilo
A una solución de p-xileno (21 ml, 170 mmol) y 5-cloro-5-oxo-pentanoato de metilo (23,5 ml, 170 mmol), se añadió lentamente en porciones cloruro de aluminio (24,9 g, 187 mmol). La reacción era exotérmica. Después de 1 h, se añadió p-xileno (40 ml) para evitar la solidificación de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió DCM (200 ml) y la solución resultante se vertió en hielo y Na2CO3 ac. sat. Las sales de aluminio se filtraron y el filtrado se decantó. La capa ac. se extrajo con DCM, los materiales orgánicos se lavaron con NaOH 0,1 M, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo (27,8 g, 70 %) se usó sin ninguna purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,43 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,46 (m, 5H), 2,39 (m, 3H), 2,06 (m, 2H). CG-EM (CI) MH+ 235,18.
INTERMEDIO 82
(5Z)-5-(2.5-D¡met¡lfen¡l)-5-h¡drox¡¡m¡no-pentanoato de metilo
A una soluc¡ón del Intermedio 81 (1.50 g. 6.40 mmol) en p¡r¡d¡na (5 ml). se añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (0.89 g.
12.8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 20 h en un tubo cerrado hermét¡camente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con EtOH (2 x 10 ml) y se concentró al vacío, produc¡endo el compuesto del título con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo (2.0 g). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 88.42 (m. 1H).
6.96 (m. 2H). 3.66 (m. 3H). 2.73 (m. 1H). 2.48 (m. 1H). 2.38 (m. 2H). 2.30 (m. 3H). 2.21 (m. 3H). 1.84 (m. 2H). CL-EM: MH+ 250.3.
INTERMEDIO 83
6-(2.5-D¡met¡lfen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
El Intermedio 82 (2.0 g. 8.02 mmol) se d¡solv¡ó en EtOH (50 ml) y se puso en un autoclave. Se añad¡ó N¡ Raney (1.0 g) a la mezcla. El autoclave se cargó con h¡drógeno (10 bar) y se calentó a 60 °C durante 48 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre cel¡te y se concentró al vacío. Se añad¡ó DCM. la capa orgán¡ca se lavó con agua. se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep.. produc¡endo 0.25 g del compuesto del título (19 % para las 2 etapas). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 87.16 (m. 1H). 7.00 (m. 2H). 6.04 (m. 1H). 4.75 (m. 1H). 2.47 (m. 2H). 2.27 (m. 6H). 2.09 (m. 1H). 1.94 (m. 1H). 1.79 (m. 1H). 1.59 (m. 1H). CL-EM MH+ 204.2.
INTERMEDIO 84
1-(5-Bromo-2-n¡tro-fen¡l)-6-(2.5-d¡met¡lfen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 83 (0.25 gr. 1.2 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-1-n¡trobenceno (0.54 g. 2.5 mmol) por el Método A. CLEM (EN+) 403.2/405.2 (M+H)+.
INTERMEDIO 85
2-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)ox¡rano
Una mezcla de 2-(d¡fluorometox¡)benzaldehído (110 g. 639 mmol). yoduro de tetrabut¡lamon¡o (2.360 g. 6.39 mmol) y yoduro de tr¡met¡lsulfon¡o (156 g. 767 mmol) en DCM (900 ml) y NaOH ac. (50 %. 600 ml) se ag¡tó v¡gorosamente durante 6 días. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y agua y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con agua y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡luyó con éter d¡etíl¡co. se lavó con Na2S2O3 ac.(1 M.x 2). agua (x 2) y salmuera. y se secó (Na2SO4) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (135.8 g. 96 %). RMN 1H (300 MHz. CDCl3-d) 87.31 (ddd. J 8.0. 6.4. 2.8 Hz. 1H). 7.27 - 7.17 (m. 2H). 7.13 (d. J 8.0 Hz. 1H). 6.56 (t. J 73.8 Hz. 1H). 4.18 (dd. J 4.1. 2.6 Hz. 1H).
3.17 (dd. J 5.6. 4.2 Hz. 1H). 2.72 (dd. J 5.7. 2.6 Hz. 1H).
INTERMEDIO 86
(1-(2-(D¡fluorometox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se añad¡eron az¡da sód¡ca (13.97 g. 215 mmol) y NH4Cl (11.49 g. 215 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 85 (40 g.
215 mmol) en una mezcla de agua (80 ml) y MeOH (320 ml). El matraz se cerró hermét¡camente y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 18 h. Después de enfr¡ar a t.a.. la mezcla de reacc¡ón se lavó abundantemente con argón y se añad¡ó palad¡o (10 % en peso sobre carbón vegetal act¡vado. 2.287 g. 2.149 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno durante 5 horas. se purgó con argón. se f¡ltró sobre k¡eselguhr y se enjuagó con metanol. Al f¡ltrado. se añad¡ó d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (46.9 g. 215 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante una noche. La mezcla se d¡luyó con agua y el MeOH se evaporó al vacío. El prec¡p¡tado formado se f¡ltró. se lavó suces¡vamente con agua. se recog¡ó en EtOAc. se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter d¡etíl¡co para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. (27.2 g. 40 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 87.47 - 7.39 (m. 1H). 7.34 - 7.20 (m. 3H). 7.19 (t. J 74.0 Hz. 1 Hz). 7.12 (dd. J 7.9. 1.3 Hz. 1H). 4.99 - 4.80 (m. 2H). 3.53 - 3.34 (m. 2H). 1.45 - 1.10 (m. 9H). CLEM (EN+) TR 1.962 m¡n. 248 [M-tBuOCO+H]+.
INTERMEDIO 87
Clorh¡drato de 2-am¡no-2-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)etanol.
El Intermedio 86 (84.7 g. 279 mmol) se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (extra seco. 500 ml) y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1.4-d¡oxano (4 M. 880 mmol. 220 ml). La mezcla se ag¡tó durante una noche. El prec¡p¡tado formado se f¡ltró. se lavó con DCM y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (55.8 g. 79 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 88.67 (s. 3H). 7.73 (dd. J 7.7. 1.4 Hz. 1H). 7.47 (td. J 8.1. 1.6 Hz. 1H). 7.39 - 7.22 (m.
2H), 7,29 (t, J 73,6 Hz, 1H), 5,59 (t, J 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J 6,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 2H). CLEM (EN+): TR 2,33 min, 204 [M-Cl]+.
INTERMEDIO 88
(R)-5-(2-D¡fluorometoxi-fen¡l)-morfol¡n-3-ona
A una suspensión de hidruro sódico (6,67 g, 167 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral, 4,0 equiv.) en THF (200 ml) se añadió el Intermedio 87 (10 g, 41,72 mmol, 10 g) y cloroacetato de etilo (1,2 equiv., 50,07 mmol, 6,14 g). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 14 h y después se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se recogió en Et2O, se lavó tres veces con agua y salmuera, después se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se lavó con iso-Hexano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8,4 g) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8: 7,41 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,59 (dd, J 11,8 Hz, J 6,3 Hz, 1H), 3,40 (c, J 7,0 Hz, 1H). CLEM (EN+) 244,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 89
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-fen¡l)-5-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-morfol¡n-3-ona
El compuesto del título se preparó mediante el Intermedio 88 (10,14 g, 41,69 mmol), DMF (35 ml), hidruro sódico (1,2 equiv., 50,0 mmol, 2,00 g, dispersión al 60 % en aceite mineral) y 4-bromo-2,5-difluoronitrobenceno (1,0 equiv., 41,69 mmol, 9,92 g) por el Método A (5,62 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 7,67 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,37 (m, 4H), 3,96 (m, 1H). CLEM (EN+) 461/463 (M+H)+.
INTERMEDIO 90
6-(2-(D¡fluorometox¡)fen¡l)p¡peraz¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 26 (7,3 g, 36,13 mmol, 1 equiv.) en MeCN (30 ml), se añadieron K2CO3 (4,98 g, 36,13 mmol, 1 equiv.) y cloroacetato de etilo (4,40 g, 36,13 mmol, 1 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 0-4 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 mg, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,42 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, J 8 Hz, 1H), 6,75-6,38 (t, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (d, J 17,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J 19,6 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 1,29 min, 243,1 (M+H)+.
INTERMEDIO 91
3-(2-(D¡fluorometox¡)fen¡l)-5-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución del Intermedio 90 (3,2 g, 13,22 mmol, 1 equiv.) en DCM seco (25 ml), se añadieron trietilamina (1,6 g, 15,86 mmol, 1,2 equiv.) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,45 g, 15,86 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 0-2 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 mg, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,36 (s a, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J 6,8 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (d, J 17,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J 12,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J 18 Hz, 1H), 3,63 (d, J 11,2 Hz, 1H), 1,10-1,29 (s, 9H). CLEM (EN+) TR 2,19 min, 287,1 (M+H-Bu)+.
INTERMEDIO 92
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)-3-(2-(d¡fluorometox¡) fen¡l)-5-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó por una variación del Método A. A una solución del Intermedio 91 (5 g, 14,61 mmol, 1 equiv.) en MeCN seco (25 ml), se añadieron K2CO3 (6,05 g, 43,5 mmol, 3 equiv.) y 4-bromo-2,5-difluoro nitrobenceno (3,4 g, 14,61 mmol, 1 equiv.). La mezcla se calentó a 90 °C durante 20 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-30 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,30 (s, 1H), 7,66 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H), 5,14 (m, 1H), 4,56 (d, J 16,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J 15,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J 16 Hz, 1H), 1,08-1,34 (s, 9H).
INTERMEDIO 93
4-(5-Bromo-2-n¡trofen¡l)-3-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-5-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó por una variación del Método A. A una solución del Intermedio 91 (2,92 mmol, 1 equiv.) en MeCN seco (15 ml) se añadieron K2CO3 (1,2 g, 8,76 mmol, 3 equiv.) y 4-bromo-2-fluoro nitrobenceno (511 mg, 3,21 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se calentó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de 26 h, la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadió agua y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-30 %/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (225 mg, 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 88,05 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27-7,63 (m, 6H), 5,43 (m, 1H), 4,29-4,38 (m, 3H), 4,03 (d, J 6,8 Hz, 1H), 1,07-1,23 (s, 9H).
INTERMEDIO 94
2-r2-(Difluorometoxi)fenil1-2-morfolino-acetonitrilo
Se añadió gota a gota 2-(difluorometoxi)benzaldehído (44 g, 255,6 mmol) (temperatura mantenida por debajo de 25 °C) a morfolina (200 g, 2,3 moles) fría (0 °C). Se añadió KCN (20 g, 307,1 mmol, 1,2 equiv.) disuelto en 25 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 80 °C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción solidificada se disolvió en EtOAc (250 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (250 ml). Las capas ac. se extrajeron 3 x con 150 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1x), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento pálido (65 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,60 (dd, J 7,6 Hz, J 1,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,50 (dd, J 79,0 Hz, J 70,2 Hz, 1H), 3,68 (m, 5H), 2,62 (m, 4H).
INTERMEDIO 95
2-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-2-morfol¡no-pentanod¡n¡trilo
Se añadió una solución de KOH metanólico (30 %, 3 ml) a una solución agitada del Intermedio 94 (67 g, 249,7 mmol) en 500 ml de THF. Después, se añadió acrilonitrilo (20 g, 373,2 mmol, 1,5 equiv.) a la mezcla y la solución resultante se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua (150 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (61 g), utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCb) 8: 7,68 (dd, J 7,7 Hz, J 1,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J 7,9 Hz, J 1,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,54 (dd, J 76,0 Hz, J 71,3 Hz, 1H), 3,74 (t, J 4,5 Hz, 4H), 2,80 (ddd, J 13,7 Hz, J 10,5 Hz, J 6,1 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55 (ddd, J 13,8 Hz, J 10,2 Hz, J 5,3 Hz, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,27 (ddd, J 17,0 Hz, J 10,3 Hz, J 5,3 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J 17,1 Hz, J 10,3 Hz, J 6,0 Hz, 1H).
INTERMEDIO 96
4-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-4-oxo-butanon¡tr¡lo
El Intermedio 95 (82 g, 255 mmol) se disolvió en una mezcla de AcOH (300 ml), agua (150 ml) y THF (600 ml) y se agitó a t.a. durante 24 h. Después, la mezcla se concentró al vacío, el residuo de color naranja se recogió en EtOAc (800 ml), se lavó con a una solución ac. 1 N de NaOH hasta pH 8, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color naranja. La purificación por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 0­ 20 %/heptano), produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (45 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,83 (dd, J 7,8 Hz, J 1,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,2 Hz, 1H), 6,65 (t, J 72,9 Hz, 1H), 3,37 (t, J 7,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J 7,0 Hz, 2H).
INTERMEDIO 97
5-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡hidro-2H-p¡rrol
El Intermedio 96 (20 g, 88,8 mmol) se disolvió en 200 ml de EtOH. Se añadieron 12 g de Ni Raney (lavado 1 x con EtOH) y la mezcla resultante se hidrogenó a 1 bar a t.a. durante 5,5 h. La mezcla se desgasificó con argón y se filtró en un lecho de celite. Después, los filtrados de color verduzco se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (18,5 g, 98 %) utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8; 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). CLEM (EN+) TR 2,3 min, 212,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 98
2-r2-(D¡fluorometoxi)fen¡l1p¡rrol¡d¡na
Se añadió en porciones borohidruro sódico (3,71 g, 97,1 mmol, 1 equiv.) a una solución del Intermedio 97 (20,5 g, 97,1 mmol) en 200 ml de MeOH. Después de 1 h de reacción, se añadió una porción adicional de borohidruro sódico (1,85 g, 0,5 equiv., 48 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. durante 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x), después con salmuera (1 x), se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja claro, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional (19,4 g). CLEM (EN+) TR 2,5 min, 214,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 99
1-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-fen¡l)-2-[2-(d¡fluorometox¡)fenil1p¡rrol¡d¡na
El Intermedio 98 (19,41 g, 91,0 mmol) se añadió a una solución de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitro-benceno (21,66 g, 91,0 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (180 ml). Después, se añadió K2CO3 (15,25 g, 109,2 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró al vacío para producir un aceite de color naranja. Este residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua (1 x), se secó (MgSO4), se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (37 g, 94 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (EN+) TR 5,7 min, 431,0/433,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 100
1-(5-Bromo-2-n¡tro-fenil)-2-fen¡l-p¡rrol¡d¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fenilpirrolidina y 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno siguiendo el método descrito para el Intermedio 99. CLEM (EN+) TR 5,68 min, 347,1/349,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 101
(S)-N-[[2-(Difluorometoxi)fenil1metileno1-2-metil-propano-2-sulfinamida
A una solución de 2-(difluorometoxi)benzaldehído (4,7 g, 0,027 mol) en THF (3,44 ml) se añadió (S)-2-metil-2-propanosulfinamida (5,62 g, 0,029 mol). Se añadieron difosfato potásico dibásico (0,2 equiv.) y K3PO4 (0,8 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se añadió DCM, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (7 g, 96 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
INTERMEDIO 102
(3R)-3-[[(S)-terc-Butilsulfinil1amino1-3-[2-(difluorometoxi)fenil1propanoato de etilo
Se calentaron a reflujo polvo de cinc activado (356,4 g, 10equiv.) y cloruro de cobre seco (53,95 g, 1equiv.) en THF (1 l) durante 30 min. Se añadió una solución de bromoacetato de etilo (227,5 g, 2,5 equiv.) en THF (250 ml) mientras se mantenía un reflujo ligero y constante. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó durante 1 h a reflujo. A 0 °C, se añadió una solución del Intermedio 101 (150 g, 1equiv.) en THF (200 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se filtró sobre celite. Se añadió agua (300 ml), un sólido precipitó y se añadió HCl 1 M (1 l) hasta la disolución completa del precipitado. La mezcla se decantó añadiendo NaCl. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se recogió mediante DCM (1500 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir 3-(terc-but¡lsulf¡nilam¡no)-3-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]propanoato de etilo (192 g, 97 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
INTERMEDIO 103
(3R)-3-Am¡no-3-[2-(d¡fluorometox¡)fenil1propanoato de etilo
A una solución del Intermedio 102 (1,2 g, 3,30 mmol.) en Et2O (10 ml), se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 6,60 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con Et2O. La fase ac. se llevó a pH básico con Na2CO3, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, 0,8 g (90 %). CLe M (EN+) 2,83 min, 260 (M+H)+. La configuración absoluta de (3R)-3-amino-3-[2-(difluorometoxi)fenil1propanoato de etilo se confirmó mediante derivatización con reactivos de Mosher, ácido (R)-(+)-alfa-metoxi-alfa-trifluorometilfenilacético y ácido (S)-(-)- alfa-metoxi-alfa-trifluorometilfenilacético, seguido de espectroscopia de RMN.
INTERMEDIO 104
(3R)-3-Am¡no-3-[2-(difluorometox¡)fen¡l1propan-1-ol
Se suspendió L¡BH4 (1,9 g, 2,2 equiv.) en THF (150 ml) y la mezcla se calentó a 55-60 °C. Se añadió gota a gota una solución del Intermedio 103 (10,28 g, 1equiv.) en THF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1,5 h, se añadió una cantidad adicional de LÍBH4 (2 equiv.) y se continuó calentando durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió HCl 5 N hasta pH 4. La mezcla se lavó con DCM y la fase ac. se llevó a pH básico con NaOH al 50 % a 0 °C, se extrajo con una mezcla (8,5:1,5) de DCM:MeOH, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa dirigida por UV, produciendo el compuesto del título, (1,79 g, 21 %). CLEM (EN+) 3,34 min 218 (M+H)+.
INTERMEDIO 105
(3R)-3-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-(d¡fluorometoxi)fen¡l1propan-1-ol
A una solución de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitro-benceno (10,41 g), el Intermedio 104 (1equiv.) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla (1:1) de EtOAc/agua y se llevó a pH neutro con HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 100 % DCM) produciendo el compuesto del título (11,6 g,61 %).
INTERMEDIO 106
(3R)-3-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡lino)-3-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1propanal
El Intermedio 105 (8,865 g, 1,0 equiv.) se disolvió en DCM (400 ml). Se añadió TEMPO (0,01 equiv.) y la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de KBr (0,1 equiv.) en 1 ml de agua, seguido de una solución de NaHCO3 (0,4 equiv.) en 8 ml de agua. Se añadió gota a gota NaOCl (2 equiv.) a la mezcla de reacción. Se añadió NaOH 0,1 N, la mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 N y salmuera, se secaron sobre (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,57 g, 97 %).
INTERMEDIO 107
(4R)-4-(5-Bromo-4-fluoro-2-nitro-anilino)-4-r2-(difluorometoxi)fenil1-2-trimetilsililoxi-butanonitrilo
El Intermedio 106 (35,92 g, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,1 equiv.) se disolvieron en DCM (500 ml). Se añadió cianuro de trimetilsililo (1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (40,05 g,91 %).
INTERMEDIO 108
Diastereoisómero 1: (1R3S o R)-7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000074_0001
El Intermedio 107 (40,5 g, 1,0 equiv.) y polvo de hierro (3 equiv.) se disolvieron AcOH (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. A t.a., se añadió agua, la mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat., se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía quiral usando condiciones de SFC en una Lux-Cell-4 (50 x 261 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH, inyección de 3,66 ml de solución a una concentración de 30 g/l). El primer diastereómero en eluirse (TR 5,15 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el diastereoisómero 1R, 3R o S (550 mg, 64,4 %). El segundo diastereómero en eluirse (TR 7,95 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título (90 mg, 10,5 %). CLEM (EN+) TR 4,49 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 109
7-Bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-3-metil-1,2-dihidroimidazor1,2-a1benzoimidazol
Figure imgf000075_0001
El Intermedio 31 (13 mg, 0,033 mmol) se disolvió en 500 |jl de DMF. A 0 °C, se añadió hidruro sódico (4 mg, 0,100 mmol, 60 % en masa). La reacción se continuó durante 2 h antes de la adición de yodometano (10 jl, 0,161 mmol). La reacción se continuó a t.a. durante 2 h antes de la adición de agua (2 ml) y EtOAc (2 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 50-100 % en Heptano), produciendo el compuesto del título (6 mg, 44 %). CLEM (EN+) TR 4,96 min, 412,0/414,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 110
(1R)-7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000075_0002
Al Intermedio 103 (5 g, 16,8 mmol) en MeCN seco (40 ml) se añadió K2CO3 (6,9 g, 50 mmol) y 4-bromo-2,3-difluoro nitrobenceno (4,8 g, 20,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 10 % en Heptano), produciendo un sólido de color amarillo (6,2 g, 77 %).
A una solución del intermedio (6,2 g, 13,02 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C se añadió gota a gota DIBAL-H (23 ml, 23,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C. Después de que se completara la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio (200 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (200 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 3 g (rendimiento del 57 %) de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del intermedio previo (3 g, 6,42 mmol) en DCM (50 ml) se añadió Znl2 (0,2 g, 0,64 mmol), TEA (0,09 ml, 0,64 mmol) y TMSCN (1,6 ml, 12,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 3,25 g de material en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del intermedio previo (3 g, 5,3 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió SnCl2 (5 g, 26,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se basificó a pH 8 usando KOH 1 N (100 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 0-70 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (0,85 g, 36 %). CLEM (EN+) TR 2,42 min, 413,0/415,1 (M+H)+.
INTERMEDIOS 111 Y 112
(1R.3R)-7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol y (1R,3S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000076_0001
Se preparó (1R)-7-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 110 pero usando 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno como reactivo en la primera etapa.
Al compuesto (1R)-7-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol (100 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 ml) se añadió DAST (0,04 ml, 0,32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 0-20 % en hexano) para proporcionar un aceite de color pardo (30 mg, 30 %). CLEM (EN+) 397 (M+H)+.
El intermedio del título se obtuvo mediante purificación quiral del intermedio anterior por purificación quiral en condiciones de SFC en un Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 30 % de i-PrOH, inyección de 11 ml de solución a una concentración de 45 g/l). El primer diastereisómero en eluirse (TR 6,00 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título, Intermedio 111 (150 mg, 33 %). El segundo diastereoisómero en eluirse (TR 9,77 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Intermedio 112 (240 mg, 53 %).
La difracción de rayos X de un solo cristal permitió la determinación de la configuración absoluta de ambos centros quirales.
INTERMEDIO 113
4-(5-Bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)tetrah¡drop¡ran-4-ol
Se disolvió 5-bromo-2-yodo-pirimidina (20,02 g, 70,28 mmol) en tolueno anhidro (12,5 ml). A -78 °C, se añadió nbutillitio 2,7 mol/l en hexano (28 ml, 76 mmol), seguido de una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (7,39 g, 73,81 mmol) en tolueno anhidro (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml), se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Las calas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), una solución saturada de salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SO 2, EtOAc al 7-25 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,2 g, 18 %). CLEM básica (En+) 241,27 (M+H)+.
INTERMEDIO 114
5-Bromo-2-(4-fluorotetrahidrop¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na
En una atmósfera de argón, el Intermedio 113 (0,15 g, 0,58 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml). A 0 °C, se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,093 g, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua, se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 10-20 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (83 mg, 56 %). CLEM ácida (EN+) 261,00 (M+H)+
INTERMEDIO 115
2-Cloro-6-(difluorometox¡)benzaldehído
A 2-cloro-6-hidroxi-benzaldehído (20 g, 128,2 mmol) en MeCN (150 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (71,7 g, 1282 mmol) en agua (50 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió (bromodifluoro metil)fosfonato de dietilo (36,4 ml, 205,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 l x 2). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se evaporó a presión reducida para producir el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 5 % en hexano), produciendo el compuesto del título (13,9 g, 53 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 10,46 (s, 1H), 7,49 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,61 (t, 1H).
INTERMEDIO 116
N-[[2-Cloro-6-(difluorometoxi)fenillmetilenol-(S)-2-metil-propano-2-sulfinamida
A una solución del Intermedio 115 (20 g, 97,08 mmol) en THF seco (100 ml) a 0 °C se añadió (S)-(-)-t-butil sulfinamida (12,92 g, 106,79 mmol), K3PO4 (61,73 g, 291,2 mmol) y K2HPO4 (50,6 g, 291,2 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 10 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (20 g, 87 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,90 (s, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 1H), 6,82 - 6,34 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). CLEM (EN+) TR 2,73 min, 309,90 (M+H)+
INTERMEDIO 117
(3R)-3-[[(S)-terc-But¡lsulf¡n¡llam¡nol-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡llpropanoato de etilo
Este procedimiento utilizó cinc activado y THF secado sobre sodio y complejo de benzofenona. Se preparó cinc activado usando el siguiente procedimiento: se recogieron 150 g de polvo de cinc en HCl 1 N (500 ml), se agitaron durante 10 minutos y se decantaron. El polvo de cinc se lavó adicionalmente con agua (3 x 500 ml) y se decantó. El polvo se lavó adicionalmente con acetona (3 x 500 ml), se decantó y se secó al vacío para proporcionar 105 g de cinc activado.
Al polvo de cinc activado (105 g, 1618 mmol) en THF seco (150 ml) se añadió CuCl (19,2 g, 194 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (45 ml, 404 mmol en THF 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió el Intermedio 116 (50 g, 161 mmol en THF 100 ml). La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (700 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1 N (500 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 40 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (59 g, 92 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,29 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (d, J 7,3 Hz, 1H), 6,82 -6,34 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,25 (dd, J 15,6, 7,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J 15,3, 7,5 Hz, 1H), 1,31 - 1,11 (m, 12H).
INTERMEDIO 118
Clorhidrato de (3R)-3-amino-3-r2-cloro-6-(difluorometoxi)fenillpropanoato de etilo
A una solución del Intermedio 117 (32 g, 80,6 mmol) en una mezcla de éter: EtOH (75 ml, 2:1), se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico (500 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (22 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,93 (d, J 6,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,10 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,08 (c, J 7,0 Hz, 2H), 3,36 (dd, J 16,5, 7,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J 16,5, 7,8 Hz, 1H), 1,34 (t, J 7,1 Hz, 3H).
INTERMEDIO 119
(3R)-3-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡llpropanoato de etilo
A una solución del Intermedio 118 (5 g, 17,06 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió carbonato potásico (7,06 g, 51,18 mmol) y 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (4,86 g, 20,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 20 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (6 g, 69 %) en forma de un líquido viscoso de color amarillo. CLEM (EN+) TR 3,42 min, 510,90/512,90/514,90 (M+H)+
INTERMEDIO 120
(3R)-3-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l]propanal
A una soluc¡ón del Intermedio 119 (6 g, 11,7 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C se añad¡ó gota a gota DIBAL-H (23 ml, 23,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a -78 °C. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (controlada por TLC), la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o (200 ml). La mezcla de reacc¡ón se diluyó con acetato de et¡lo (200 ml) y se f¡ltró a través de cel¡te. El f¡ltrado se lavó con agua (200 ml) y la capa orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato sód¡co y se evaporó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (3 g, 57 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
INTERMEDIO 121
(4R)-4-(5-Bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-4-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡-butanon¡tr¡lo
A una soluc¡ón del Intermedio 120 (3 g, 6,42 mmol) en DCM (50 ml) se añad¡ó Znl2 (0,2 g, 0,64 mmol), TEA (0,09 ml, 0,64 mmol) y TMSCN (1,6 ml, 12,84 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a t.a. durante 3 h. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (controlada por TLC), la mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (100 ml) y la capa orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (3,25 g, mater¡al en bruto), que se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
INTERMEDIO 122
(1R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 121 (3 g, 5,3 mmol) en EtOH (50 ml) se añad¡ó SnCb (5 g, 26,46 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (controlada por TLC), la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (50 ml) y se bas¡f¡có a pH 8 usando KOH 1 N (100 ml). La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de etilo (100 ml) y se f¡ltró a través de cel¡te. La capa orgán¡ca se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 0-70 % en hexano) para proporc¡onar el compuesto del título (1,1 g, rend¡m¡ento del 47 %) en forma de un sól¡do de color pardo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,52 (m, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 2H), 7,04 - 6,67 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,24 - 5,91 (m, 1H), 5,79 - 5,52 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 2H). CLEM (EN+) TR 2,39 min, 447,0/449,0/451,0 (M+H)+
INTERMEDIOS 123 Y 124
(1R.3R)-7-Bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol y (1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000078_0001
Los compuestos del título se aislaron por purificación quiral del Intermedio 122 (15 g) en condiciones de SFC en una Chirapak AD (tamaño de columna: 50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/m¡n, 300 mg/¡nyecc¡ón/frecuenc¡a: 8,5 minutos, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH). El análisis quiral se realizó en una Chiralpak AD-H (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, 5 |jm, flujo 1 ml/m¡n a 30 °C usando 80/20 de heptano/acetato de etilo que contenía 0,1 % de DEA). En las condiciones analíticas, los primeros diastereoisómeros en eluirse (5,8 y 9,5 minutos) fueron una mezcla de (1R,3S) y (1R, 3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-6-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-ol.
Se aislaron (1S,3R) y (1S, 3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-6-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-ol a los 12,5 minutos y 21,5 minutos.
La mezcla de una mezcla de (1R,3S) y (1R,3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-6-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol se separó por separación quiral en condiciones de SFC en una Chiracel OD (tamaño de columna: 50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 80 mg/inyección/frecuencia: 4 minutos, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH). El análisis quiral se realizó en una Chiralpak AD-H (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, 5 pm, flujo 1 ml/min a 30 °C usando 70/30 de heptano/acetato de etilo que contenía 0,1 % de DEA). En las condiciones analíticas, el primer diastereoisómero en eluirse (4,9 minutos) fue el isómero trans, (1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Las fracciones combinadas se evaporaron para producir el Intermedio 124 (12,7 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,41 (m, 3H), 7,23 (d, J 8,0 Hz, 0,4H), 6,97 (m, 1,2H), 6,85 (d, J 5,8 Hz, 0,4H), 6,73 (t, J 72,3 Hz, 0,4H), 6,41 (m, 1H), 5,95 (dd, J 74,2, 70,8 Hz, 0,6H), 5,71 (m, 0,6H), 5,62 (d, J 7.4 Hz, 0,4H), 3,22 (m, 2H). como una mezcla de rotámeros 6/4. CLEM básica (EN+) 2,50 min, 446,96/448,95/450,95 (M+H)+.
En las condiciones analíticas, el segundo diastereoisómero en eluirse (6,6 minutos) fue el isómero cis, (1R,3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Las fracciones combinadas se evaporaron para producir el Intermedio 123 (6,6 g, 26 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,45 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7,31 (m, 1,8H), 7,20 (m, 0,6H), 7,08 (d, J 7,9 Hz, 0,6H), 6,88 (d, J 5,5 Hz, 0,6H), 6,74 (d, J 5,2 Hz, 0,4H), 6,61 (t, J 72,5 Hz, 0,4H), 6,15 (t, J 72,0 Hz, 0,6H), 6,08 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 3,56 (m, 0,6H), 3,43 (m, 0,4H), 2,98 (m, 0,4H), 2,80 (m, 0,6H), como una mezcla de rotámeros 6/4. CLEM ácida (EN+) 2,20 min, 446,96/448,95/450,91 (M+H)+.
En las condiciones preparativas se invirtió el orden de elusión.
INTERMEDIO 125
(1R.3S)-7-Bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título también se preparó mediante el siguiente procedimiento: El Intermedio 123 (3,65 g, 8,146 mmol, 1 equiv.) y trifenilfosfina (2,62 g, 9,775 mmol, 1,2 equiv.) se disolvieron en 8 ml de THF seco, en una atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadió ácido acético (513 pl, 8,960 mmol, 1,1 equiv.) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de DIAD (2,42 ml, 12,220 mmol, 1,5 equiv.) en 8 ml de THF seco. La reacción se calentó lentamente a t.a. y la reacción continuó durante 2 horas a esta temperatura. Se añadieron 20 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción antes de lavar con 3 x 10 ml de una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SO 2, MeOH al 5 % en DCM), dando 4,8 g (rendimiento 94 %) del intermedio de acetato invertido, que se usó directamente en la siguiente etapa. Se disolvió acetato de [(1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometox¡)fen¡l]-6-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[1,2-a]benzo¡midazol-3-¡lo] (4,8 g, 9,800 mmol, 1 equiv.) en 48 ml de metanol. Se añadió carbonato potásico (1,4 g, 9,800 mmol, 1 equiv.) y la reacción continuó durante 1 hora a t.a. La reacción se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 4,7 g del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color ligeramente beige.
INTERMEDIO 126
(3R)-3-(5-Bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(difluorometox¡)fen¡l1propanoato de etilo
El Intermedio 126 se preparó a partir del Intermedio 118 (9,3 g, 28,3 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-nitrobenceno (7,4 g, 34 mmol), usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 119. La reacción se agitó durante una noche a 80 °C y se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 10 % en hexano). El Intermedio 126 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (12,5 g, 90 %).
CLEM (EN+) 493,0/495,0 (M+H)+
INTERMEDIO 127
(3R)-3-(5-Bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(difluorometox¡)fen¡l1propanal
El Intermedio 127 se preparó a partir del Intermedio 126 (12,5 g, 25,4 mmol) usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 120. Tras el tratamiento, el Intermedio 127 en bruto se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 15 % en hexano), produciendo el Intermedio 127 (9 g, 80 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,80 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J 3,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 1H), 6,81 - 6,66 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 3,12 (dd, J 17,9, 5,2 Hz, 1H).
INTERMEDIO 128
(4R)-4-(5-Bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-4-[-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡-butanon¡tr¡lo
El Intermedio 128 se preparó a partir del Intermedio 127 (9 g, 20 mmol) usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 121. La reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), se añadió agua (200 ml) y se extrajo con DCM (500 ml). Después de la evaporación de la capa orgánica, el producto en bruto, obtenido en forma de un aceite de color amarillo (9 g), se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
INTERMEDIO 129
(1R)-7-Bromo-1-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolon.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000080_0001
El Intermedio 129 se preparó a partir del Intermedio 128 (9 g, 16,4 mmol) usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 122. El producto en bruto se purificó por cromatografía (S¡O2, EtOAc al 60 % en hexano), después se trituró con hexano:acetato de etilo para producir el compuesto del título (3 g, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (EN+) 429,0/431,0 (M+H)+
INTERMEDIOS 130 Y 131
(1R.3R)-7-Bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol y (1R,3S)- 7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000080_0002
Los compuestos del titulo se aislaron por purificación quiral del Intermedio 129 (12,5 g) mediante 2 separaciones quirales sucesivas.
Primera separación quiral:
En condiciones de SFC en una Chiracel OD (tamaño de columna: 50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 20 mg/inyección/frecuencia: 4 minutos, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH). El análisis quiral se realizó en una Chiralcel OD-H (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, flujo 1 ml/min a 30 °C usando metanol al 100 % que contiene un 0,1 % de DEA). En condiciones analíticas, el primer diastereoisómero en eluirse (3,9 minutos) fue (1S,3R) o (1S, 3S) 7-bromo-1-[2-doro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Los segundos diaestereoisómeros en eluirse (4,7 minutos) fueron una mezcla de (1R,3S) junto con (1S,3R) o (1S, 3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol y el tercer diastereoisómero en eluirse (5,4 minutos) fue (1R,3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Las fracciones combinadas del tercer diastereómero en eluirse se evaporaron para producir el Intermedio 130 (3,63 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,57 (m, 2,3H), 7,45 (m, 0,8H), 7,35 (d, J 8,0 Hz, 0,6H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 0,3H), 6,83 (t, J 72,5 Hz, 1H), 6,69 (s a, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,67 (m, 1H) en forma de una mezcla de rotámeros 7/3. Cl Em ácida (EN+) TR 4,31 min, 429,10/431,08/433,05 (M+H)+.
Segunda separación quiral:
En condiciones de SFC en una Whelko 01 (R,R) (tamaño de columna: 50 x 227 mm x mm, flujo 360 ml/min, 690 mg/inyección/frecuencia: 5,5 minutos, 25 °C, CO2 + 20 % de EtOH). El análisis quiral se realizó en una Chiralcel OD-H (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, flujo 1 ml/min a 30 °C usando 50/50 de heptano/alcohol isopropílico que contenía 0,1 % de DEA).
En condiciones analíticas, el primer diastereómero en eluirse (4,1 minutos) fue (1S,3R) o (1S, 3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol.
En condiciones analíticas, el segundo diastereómero en eluirse (5,9 minutos) fue el isómero trans, (1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Las fracciones combinadas se evaporaron para producir el Intermedio 131 (4,46 g, 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 7,55 (m, 3,4H), 7,31 (m, 1,4H), 7,12 (d, J 7,8 Hz, 0,6H), 7,03 (t, J 73,0 Hz, 0,6H), 6,89 (s, 0,6H), 6,81 (s, 0,4H), 6,32 (dd, J 8,4, 5,9 Hz, 1H), 6,10 (d, J 6,6 Hz, 1H), 5,32 (m, 0,6H), 5,26 (t, J 6,9 Hz, 0,4H), 3,13 (m, 1H), 2,93 (m, 1H) como una mezcla de rotámeros 6/4. CLEM ácida (EN+) TR 4,40 min, 429,05/431,08/433,05 (M+H)+.
En las condiciones preparativas se invirtió el orden de elusión.
INTERMEDIO 132
(1R.3S)-7-Bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó a partir del mismo procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 125 partiendo del Intermedio 130 (3,63 g, 8,450 mmol), trifenilfosfina (2,66 g, 10,14 mmol) y ácido acético (0,5 ml, 9,295 mmol) THF (34 ml), DIAD (2,62 ml, 12,67 mmol) en 5 ml de THF seco, dando 3,6 g (91 %) de del intermedio de acetato invertido que se usó directamente en la siguiente etapa. Usando las siguientes condiciones.
Se disolvió acetato de [(1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2a]benzo¡m¡dazol-3-ilo] (4,0 g, 8,480 mmol) en 40 ml de metanol. Se añadió carbonato potásico (1,1 g, 8,48 mmol, 1 equiv.) y la reacción continuó durante 1 hora a ta. El metanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 4,9 g del compuesto del título en bruto, en forma de un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional. CLEM (EN+) TR 2,46 min, 428,94/430,96/433,16 (M+H)+.
INTERMEDIO 133
3-(5-Bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-ol
Se disolvió 5-bromo-2-yodo-pirimidina (20,02 g, 70,28 mmol) en tolueno anhidro (260 ml). A -78 °C, se añadió gota a gota n-butillitio 1,6 mol/l en hexano (44 ml, 70,0 mmol) y a continuación se añadió gota a gota de una solución de oxetan-3-ona (4,5 ml, 73,3 mmol) en tolueno anhidro seco (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición sobre agua destilada (500 ml), se extrajo con 4 x 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución 2,5 M de ácido ascórbico, una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se filtró sobre celite. El celite se lavó con DCM, éter diisopropílico caliente y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo en bruto obtenido se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico y tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,8 g, 11 %). CLEM (En ) 231,03 (M+H)+. INTERMEDIO 134
[3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-¡l1ox¡-tr¡met¡l-silano
El Intermedio 133 (2,7 g, 12,85 mmol) e imidazol (0,95 g, 13,9 mmol) se mezclaron en DCM (9 ml/mmol). Se añadió clorotrimetilsilano (1,52 ml, 16,71, 1,3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se añadió clorotrimetilsilano (1 ml) y la agitación se continuó durante 3 h. Después, se añadió imidazol (0,450 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con DCM (3 x 100 ml). El filtrado se lavó con agua destilada (2 x 100 ml), una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,7 g, 96 %). CLEM (EN+) 303,17 (M+H)+.
INTERMEDIO 135
5-Bromo-2-(3-fluorooxetan-3-il)p¡r¡m¡d¡na
El Intermedio 134 (3,53 g, 12,1 mmol) se disolvió en DCM (4,2 ml). A -78 °C, se añadió gota a gota DAST (1,81 ml, 14,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h, después se agitó a t.a. durante 1 h, se añadió DAST (0,5 ml, 14,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h más. Después, se añadió DAST (1,0 ml, 7,82 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 1 h a t.a. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 y, después de decantación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, DCM al 0-20 % en heptano) produciendo el compuesto del título (0,801 g, 29 %). Cl Em (EN+) 233,0 (M+H)+. INTERMEDIO 136
(1R.3S)-1-[2-Cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000082_0001
El Intermedio 136 se preparó a partir del Intermedio 124 (4,61 g, 10,30 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l]propan-2-ol (3,00 g, 11,330 mmol), por el Método C (3,6 g, 69 %). CLEM (EN+) TR 1,91 min. 505,15/507,15 (M+H)+.
INTERMEDIO 137, MÉTODO I
(1R)-7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.8-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000083_0001
El Intermedio 110 (1,0 g, 2,420 mmol) se disolvió en DCM (30 ml). A 0 °C, se añadió gota a gota DAST (0,384 ml, 2,904 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM (2x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título (0,94 g, 83 %). CLEM ácida (EN+) 415,0/417,0 (M+H)+.
INTERMEDIOS 138 Y 139
(1R,3S o R)-7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.8-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol y (1R,3R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.8-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡midazol
Figure imgf000083_0002
El Intermedio 137 se purificó por cromatografía quiral y los compuestos del titulo se aislaron en condiciones de SFC en una Chiralpak IA (50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2/2-PrOH 80/20, inyección de 9 ml de solución a una concentración de 66 g/l).
El primer enantiómero en eluirse (TR 6 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (enantiómero 1) (Intermedio 138).
El segundo enantiómero en eluirse (TR 12,19 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (enantiómero 2) (Intermedio 139). CLEM (EN+) 417,19 (M+H)+.
INTERMEDIO 140
9-(5-Bromopirimidin-2-il)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano
Se disolvieron 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano (0,39 g, 3,0 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (0,61 g, 3,0 mmol) en etanol (5 ml). Se añadió trietilamina (0,47 ml, 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y el material de partida restante se retiró por filtración. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 0-100 % en DCM), produciendo el compuesto del título (297 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,33 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,11 (d, J 11,2 Hz, 4H), 3,93 (d, J 11,8 Hz, 4H). CLEM (EN+) 286 MH+.
INTERMEDIO 141
N-[(4-Bromofenil)(metil)oxo-Á6-sulfanilideno1-2,2,2-trifluoroacetamida
A una suspensión de 1-bromo-4-metanosulfinilbenceno (5 g, 22,8 mmol), MgO (3,68 g, 91,3 mmol), tetraquis(acetato-KO)dirrodio (Rh-Rh) (0,25 g, 0,57 mmol) y 2,2,2-trifluoroacetamida (5,16 g, 45,6 mmol) en DCM anhidro (150 ml) se añadió bis(acetiloxi)(fenil)-Á~3~-yodano (11,03 g, 34,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y la torta de filtro se lavó con DCM (30 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 0-100 % en heptano), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (5,7 g, 97 %). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,92 - 7,75 (m, 4H), 3,45 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 1,27 min, 330,0/332,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 142
(4-Bromofen¡l)-im¡no-met¡l-oxo-Á6-sulfano
A una solución del Intermedio 141 (5,7 g, 17,1 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió carbonato potásico (11,6 g, 83,7 mmol). La reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, después se diluyó con agua (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,00 g, 96 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 ppm 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,65 (s, 1H). CLEM (EN+) TR 0,81 min, 234,0/236,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 143
Im¡no-met¡l-oxo-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1- Á-6-sulfano
Una solución del Intermedio 142 (4 g, 15,4 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (80 ml) se trató con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (4,69 g, 18,5 mmol) y acetato potásico (4,53 g, 46,1 mmol). La mezcla se desgasificó concienzudamente en una corriente de nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro; diclorometano; dicloropaladio (0,63 g, 0,77 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 75 min. La reacción se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (3,05 g, 60 %). RMN 1H (500 m Hz , CDCb) 8 ppm 8,02 -7,98 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
INTERMEDIO 144
5-Bromo-2-metanosulf¡n¡lp¡r¡d¡na
Se añadió NaIO4 (9,56 g, 44,69 mmol) en forma de una suspensión en agua (10 ml) a una solución agitada de 5-bromo-2-(metilsulfanil)piridina (2,4 g, 11,76 mmol) en ácido acético (40 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Después de este tiempo, se había formado un precipitado incoloro. La mezcla se trató con agua (50 ml), tras lo cual se disolvió el precipitado. La mezcla ácida acuosa se basificó a través de la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (50 ml), se secó (Na2SO4) y se redujo al vacío para dar el producto en bruto, en forma de un cristal de color ámbar (2,52 g), que se solidificó después de un periodo de reposo. La purificación por cromatografía (SO 2, EtOAc al 0-100 % en heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,04 g, 79 %). 8 H (500 MHz, CDCla) 8,68 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J 8,3 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H).
INTERMEDIOS 145-147
Los siguientes intermedios se prepararon a partir de los intermedios listados o materiales de partida disponibles en el mercado usando métodos análogos a los métodos descritos.
Figure imgf000084_0001
INTERMEDIOS 148 Y 149
(1R.3R)-7-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol y (1R.3S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000085_0001
Se preparó (1R)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el intermedio 110 usando 4-bromo-2-fluoro-1-n¡tro-benceno como react¡vo en la pr¡mera etapa.
Los compuestos del título se a¡slaron med¡ante pur¡f¡cac¡ón de (1R)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol en cond¡c¡ones de SFC en una Lux-Cell-4 (50 x 291 mm x mm. flujo 360 ml/m¡n. 25 °C. CO2/EtOH 75/25. ¡nyecc¡ón de 9.1 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 33 g/l).
El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse (TR 3 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el (diastereoisómero 1) (Intermedio 148).
El segundo enant¡ómero en elu¡rse (TR 5 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el (diastereoisómero 1) (Intermedio 149).
INTERMEDIO 150
2-[(1R.3R)-7-Bromo-1-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[dlp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-3-¡lox¡l-etanol
Figure imgf000085_0002
Se añad¡ó NaH (53 mg.1.33 mmol. 60 % en ace¡te m¡neral) a una soluc¡ón del Intermedio 148 (500 mg. 1.27 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó 2-(2-bromoetox¡)tetrah¡dro-2H-p¡rano (279 mg.1.27 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó durante 3 h y se d¡str¡buyó entre EtOAc (4 ml) y agua (4 ml). Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con agua (3 x 2 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeCN (50 ml). se añad¡ó HCl 2 N (10 ml) y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante 45 m¡nutos. La evaporac¡ón. l¡of¡l¡zac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de HPLC preparat¡va (gel de síl¡ce Prep-C18. MeCN/agua: Grad¡ente de 30/70 a 70/30) produjeron el compuesto del título (420 mg. 75.6 %); CLEM (EN+) TR 1.71 m¡n. 438.99 (M+H)+.
INTERMEDIO 151
3-[(1R.3R)-7-Bromo-1-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[dlp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-3-¡lox¡l-propan-1-ol
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 148 (600 mg, 1,52 mmol) y 2-(3-bromopropoxi) tetrahidro-2-H-pirano (339 mg, 1,52 mmol) por un método análogo al descrito para la síntesis del Intermedio 150 (420 mg, 61 %). CLEM (EN+) TR 1,73 min, 453,02 (M+H)+.
INTERMEDIO 152
2-[[(1R.3R)-7-Bromo-1-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-il1ox¡1etanol
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 161 (350 mg, 0,81 mmol) como se describe para la síntesis del intermedio 150 (300 mg, 77,7 %). CLEM (EN+) TR 1,77 min, 473,04 (M+H)+.
INTERMEDIO 153
1-(2-r(1R,3R)-7-Bromo-1-(2-difluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzord1pirroloH,2-a1imidazol-3-iloxi1-etil}-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000086_0003
A una solución del Intermedio 148 (300 mg, 0,76 mmol) en DMF (2 ml), se añadió NaH (32 mg, 0,80 mmol; 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. se añadió 1-(2-bromometil)pirrolidin-2-ona (153 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. Se añadió NaH (32 mg, 0,80 mmol; 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y sé añadió 1-(2-bromometil)pirrolidin-2-ona (153 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 30 minutos. Este procedimiento se repitió 5 veces. La mezcla de reacción se distribuyó entre EtOAc (4 ml) y agua (4 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 2 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, MeOH al 5 % en DCM), produciendo el producto deseado (100 mg, 26 %). CLEM (EN+) TR 0,816 min, 506,05 (M+H)+.
INTERMEDIO 154
N-[[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡lenol-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-cloro-2-d¡fluorometox¡-benzaldehído y (S)-(-)-t-but¡l sulf¡nam¡da s¡gu¡endo el método descr¡to para la preparac¡ón del Intermed¡o 116.
INTERMEDIO 155
(3R)-3-[[(S)-terc-But¡lsulf¡n¡llam¡nol-3-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡llpropanoato de et¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 154 s¡gu¡endo el método descr¡to para la preparac¡ón del Intermed¡o 117.
INTERMEDIO 156
Clorh¡drato de (3R)-3-am¡no-3-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡llpropanoato de et¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 155 s¡gu¡endo el método descr¡to para la preparac¡ón del Intermed¡o 118.
INTERMEDIO 157
(R)-Et¡l-3-((5-bromo-2-n¡trofen¡l)am¡no)-3-(5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)propanoato
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 156 y 4-bromo-2-fluoro-1-n¡tro-benceno s¡gu¡endo el método descr¡to para la preparac¡ón del Intermed¡o 119.
INTERMEDIO 158
(3R)-3-(5-Bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]propanal
A una soluc¡ón del Intermedio 157 (10 g, 20,3 mmol) en THF anh¡dro (50 ml) a -78 °C se añad¡ó gota a gota DIBAL-H (40,5 mmol, 1 M en tolueno) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C. Después de 3 h a -78 °C, se añad¡ó más cant¡dad de DIBAL-H (40,5 mmol, 1 M en tolueno). Después de ag¡tar 1 h más a -78 °C, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o y se dejó calentar hasta t.a. Después de una d¡soluc¡ón ad¡c¡onal con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o, se añad¡ó DCM. Después de la ad¡c¡ón de NaCl a la fase acuosa, la fase orgán¡ca se separó, se lavó con una soluc¡ón de NaCl y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, produc¡endo el producto del título (9,99 g, cuant¡tat¡vo), que se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
INTERMEDIO 159
í4R)-4-íí5-Bromo-2-n¡trofen¡l)am¡no)-4-í5-cloro-2-íd¡fluorometox¡)fen¡l)-2-íítr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butanon¡tr¡lo
A una soluc¡ón del Intermedio 158 (9,99 g, 22,22 mmol) en DCM (50 ml) se añad¡ó Znl2 (723 mg, 2,22 mmol), TEA (0,313 ml, 2,22 mmol) y TMSCN (6,08 ml, 44,44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a t.a. durante 1 h, se diluyó con agua y la fase orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón de NaCl y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para produc¡r el producto del título (11 g, 90 %).
INTERMEDIO 160
íR)-7-Bromo-1-í5-cloro-2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[dlp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-3-ol
A una solución del Intermedio 159 (11 g, 20,04 mmol) en EtOH (80 ml) se añadió SnCb (19,39 g, 100,21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (80 ml) y se basificó a pH 8 usando KOH 2 M. La mezcla se diluyó con EtOAc. Después de la filtración, la fase orgánica se separó, se lavó con una solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 30 % en heptano), produciendo el compuesto del título (4,5 g, rendimiento del 52 % en 3 etapas). INTERMEDIOS 161 Y 162
(1R.3R)-7-Bromo-1-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol y (1R,3S)- 7-bromo-1-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡n-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡midazol-3-ol
Figure imgf000088_0001
El Intermedio 160 se separó por cromatografía quiral (Chiralpak AD, 400 x 100 mm, 20 pM, heptano/etanol = 3 / 1, flujo = 300 ml/min). Primer diestereoisómero en eluirse 1 (9 min): Intermedio 161 (1,75 g, 20 %). CLEM (EN+) TR 1,75 min, 429 (M+H)+.
Segundo diestereoisómero en eluirse (16,3 min): Intermedio 162, (1,98 g, 23 %). CLEM (EN+) TR 1,74 min, 428,96 (M+H)+.
INTERMEDIO 163
(1R.5S)-3-[5-[(1R.3R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-il1pirimidin-2-il1-3-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 160 (500 mg, 1,21 mmol) y el Intermedio 40 (493 mg, 1,69 mmol) por el Método C (501 mg, 71 %). CLEM (EN+) TR 1,49 min, 580,0 (M+H)+
INTERMEDIO 164
(1R.3R o S)-7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol-3-ol
Figure imgf000089_0001
El Intermedio 107 (40,5 g, 1,0 equiv.) y polvo de hierro (3 equiv.) se disolvieron AcOH (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. A t.a., se añadió agua, la mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat., se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía quiral usando condiciones de SFC en una Lux-Cell-4 (50 x 261 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH, inyección de 3,66 ml de solución a una concentración de 30 g/l). El primer diastereómero en eluirse (TR 5,15 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título, diastereoisómero 1R, 3R o S (550 mg, 64,4 %).
INTERMEDIO 165, MÉTODO K
4-[2-(Difluorometoxi)fenil1-8-fluoro-7-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-5-il1-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-albenzoimidazol-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0002
En un recipiente para microondas (20 ml), el Ejemplo 12 (300 mg, 586 pmol) se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml) y la solución se purgó con argón. Después, se añadieron carbonato sódico (124 mg, 1,17 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (186 mg, 703 pmol) y agua (2 ml). Esta mezcla se purgó de nuevo con argón antes de añadir complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (54 mg, 59 pmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (5 mg, 18 pmol). Después de calentar durante 15 minutos a 100 °C en un horno microondas y de enfriar a t.a., se añadieron salmuera y EtOAc, y después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (M2d), produciendo el compuesto del título (211 mg, 63 %). CLEM [M 1b] (EN+) TR 1,82 min, 570,3 (M+H)+.
EJEMPLO 1
7-Bromo-1-(2.5-d¡met¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó a partir de una solución del Intermedio 4 (0,09 g, 0,23 mmol) en AcOH (1 ml) con polvo de hierro (0,06 g, 1,15 mmol) por el Método B (0,09 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,63 (m, 1H), 7,35 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 2,22 (m, 3H). CLEM (EN+) TR 1,65 min, 341,0/343,0 (M+H)+.
EJEMPLO 2 (MÉTODO C)
1-(2.5-D¡met¡lfen¡l)-7-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000090_0001
A una soluc¡ón del Ejemplo 1 (0.08 g. 0.23 mmol) y ác¡do 6-metox¡ p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co (0.04 g. 0.26 mmol) en 1.4-d¡oxano/agua (6 ml. 10:1) se añad¡ó K2CO3 (0.10 g. 0.70 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos y después se añad¡ó Pd(PPh3)4 (0.003 g. 0.01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc (10 ml). se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y la capa orgán¡ca se separó. se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por HPLC prep.. produc¡endo el compuesto del título (0.01 g. 15 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 8.26 (d. J 2.3 Hz. 1H). 7.84 (m. 1H). 7.70 (m. 1H).
7.43 (dd. J 8.4. 1.5 Hz. 1H). 7.17 (m. 1H). 7.06 (m. 1H). 6.99 (s. 1H). 6.80 (m. 1H). 6.61 (m. 1H). 5.72 (m. 1H). 3.97 (m.
3H). 3.26 (m. 3H). 2.55 (m. 1H). 2.43 (m. 3H). 2.18 (s. 3H). CLEM (EN+) TR 1.62 m¡n. 370.0 (M+H)+.
EJEMPLOS 3-13
Los s¡gu¡entes Ejemplos se prepararon a part¡r del precursor as¡gnados por el Método B.
Figure imgf000090_0002
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
EJEMPLOS 14-102
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método C a partir del precursor asignado usando el éster de boronato o ácido borónico adecuado, tanto disponibles en el mercado como preparados como se ha expuesto en los Intermedios anteriores.
Figure imgf000092_0002
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000105_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0001
(continuación)
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0001
EJEMPLO 103 (METODO D)
5-ri-(2-Met¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolori.2-a1benzo¡midazol-7-¡l1p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000113_0001
A una solución del Ejemplo 18 (0,10 g, 0,28 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió HBr ac. (2 ml). La reacción se calentó a 95 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa, produciendo el compuesto del título (0,06 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 812,85 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,44 (d, J 2,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,01 (m, 4H), 6,85 (d, J 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J 16,2, 8,6 Hz, 2H), 5,70 (dd, J 7,5, 4,9 Hz, 1H), 3,29 - 3,03 (m, 3H), 2,61 - 2,36 (m, 4H). CLEM (EN+) TR 1,35 min, 342,1 (M+H)+.
EJEMPLO 104
5-(1-Fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 20 (0,10 g, 0,02 mmol) y HBr ac. por el Método D, (0,07 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,75 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,28 (m, 4H), 7,33 -7,06 (m, 3H), 6,82 (d, J 1,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J 9,4 Hz, 1H), 5,48 (t, J 6,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,06 (m, 3H), 2,70 - 2,51 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 1,21 min, 328,1 (M+H)+.
EJEMPLO 105
Enantiómero 1: (1S o R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[1.2-albenzoimidazol
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se aisló del Ejemplo 22 por purificación quiral en condiciones de SFC en una Chiralpak IA (50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH, inyección de 5 ml de solución a una concentración de 8 g/l). Primer enantiómero en eluirse (6,88 min).
EJEMPLO 106
Enantiómero 2: (1R o S)-1-r2-(Difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazoH,2-albenzoimidazol
Figure imgf000114_0001
El compuesto del titulo se aisló del Ejemplo 22 por purificación quiral en condiciones de SFC en una Chiralpak IA (50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH, inyección de 5 ml de solución a una concentración de 8 g/l). Segundo enantiómero en eluirse (9,06 min).
EJEMPLO 107
Enantiómero 1: (1S o R)-1-r2-(Difluorometoxi)fenil1-7-(4-metilsulfonilfenil)-2.3-dihidro-1H-imidazoH.2-a1benzoimidazol
Figure imgf000114_0002
El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 23 por purificación quiral en condiciones de CL en una Lux-Cell-2 (76 x 370 mm x mm. flujo 200 ml/min. 30 °C, 100 % de EtOH. inyección de 10 ml de solución a una concentración de 1.8 g/l). produciendo el compuesto del título (9 mg. 50 %. primer enantiómero en eluirse. TR 15 min) y el segundo enantiómero en eluirse (TR 24 min). CLEM (EN+) TR 3.4 min. 456.3 (M+H)+.
EJEMPLO 108 (MÉTODO F)
Enantiómero 2: (1R o S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-(6-p¡peraz¡n-1-¡l-3-p¡r¡d¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[1.2-albenzoimidazol
Figure imgf000114_0003
El Ejemplo 24 (1.0 g. 1.73 mmol. 1 equ¡v.) se disolvió en 1.4-d¡oxano (25 ml/mmol) y se anadió HCl/1.4-d¡oxano 4 M (0.436 ml. 1 equiv.). seguido de agua (2 ml). La mezcla se agitó 4 h a t.a. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se descartó y la capa ac. se basificó con Na2CO3 y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó. se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (650 mg. 79 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 88.19 (s. 1H). 7.64 (dt. J 8.8 Hz. J 2.1 Hz. 1H). 7.49 (d. J 11.2 Hz. 1H). 7.35 (td. J 7.7 Hz. J 1.2 Hz. 1H). 7.21 (d. J 8.1 Hz. 1H). 7.13 (t. J 7.3 Hz. 1H). 6.84 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.80 (d. J 6.7 Hz. 1H). 6.66 (d. J 8.8 Hz. 1H). 6.61 (t. J 73.2 Hz. 1H). 5.84 (dd. J 7.5 Hz. J 4.8 Hz. 1H). 3.54 (m. 4H). 3.19 (m. 3H). 3.00 (m. 4H). 2.55 (m. 1H). CLEM (EN+) TR 2.99 min. 480 (M+H)+.
EJEMPLO 109
Enantiómero 2: 5-[(1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l1-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 25 (26 mg, 0,064 mmol, 1,0 equiv.), por el Método D, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido vítreo incoloro (17 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,61 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J 1,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J 8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J 6,8 Hz, 1H), 6,65 (t, J 73,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J 9,4 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,56 (m, 1H). CLEM (condición #AC, EN+) TR 3,13 min, 412,3 (M+H)+, pureza 96,3 %. CLEM (EN+) TR 3,71 min, 412,1 (M+H)+.
EJEMPLO 110
Enantiómero 2: 1-[4-[5-[(1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡midazol-7-¡l1-2-piridillpiperazin-1-illetanona
Figure imgf000115_0002
A una solución del Ejemplo 108 (0,03 g, 0,067 mmol) y PS-DIPEA (Argonaut N°800280, 3,53 mmol/g, 0,035 g, 0,125 mmol) en DCM (5 ml/g) se añadió una solución de cloruro de acetilo (5,4 mg, 0,068 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (0,1 ml). La reacción se agitó durante 2 h a t.a. La mezcla de reacción se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, amoniaco metanólico al 0-3 %/DCM), produciendo el compuesto del título (12 mg, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 68,21 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,0Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,64 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,15 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 3,4 min, 522,2 (M+H)+.
EJEMPLO 111
Enantiómero 2: (1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-r6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil1-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol
Figure imgf000115_0003
Una solución del Ejemplo 108 (0,03 g, 0,067 mmol) y formaldehido (33 pl, 0,43 mmol, 7 equ¡v.) en MeOH (5 ml/g) se agitó durante 4 h. se añadió MP-CNBH3 (Biotage, ref: 800406, carga 2,49 mmol/g, 70,5 mg, 0,173 mmol, 2,7 equiv.). La reacción se agitó a t.a. durante 20 h. Se añadió formaldehído (0,1 ml, 1,23 mmol, 18 equiv.), seguido de NaBHaCN (10 mg, 1,6 mmol, 23 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, amoniaco metanólico al 0-5 %/DCM), produciendo el compuesto del título (20 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 68,19 (s, 1H), 7,63 (dt, J 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,64 (m, 4H), 5,84 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 2,55 (m, 5H), 2,35 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 2,9 min, 494,3 (M+H)+.
EJEMPLO 112
Enantiómero 2: (1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-[6-(4-met¡lsulfon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-p¡r¡d¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[1.2-a1benzo¡midazol
Figure imgf000116_0001
A una soluc¡ón del Ejemplo 108 (0.03 g. 0.067 mmol) y PS-DIEA (Argonaut Technolog¡es, N.° 800280. carga 3.53 mmol/g. 70 mg. 0.250 mmol. 4 equ¡v.) en DCM (5 ml/g) se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de metanosulfon¡lo (16.2 mg. 0.125 mmol. 2.2 equ¡v.) en DCM (0.1 ml). La reacc¡ón se agitó a t.a. durante 2 h. La reacc¡ón se retiró por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. amon¡aco metanól¡co al 0-5 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (20 mg. 57 %). RMN 1H (400 MHz. Cd CI3) 88.21 (d. J 0.5 Hz. 1H). 7.67 (d. J 9.1 Hz. 1H). 7.49 (m. 1H). 7.35 (m. 1H). 7.22 (d. J 8.3 Hz. 1H). 7.13 (t. J 7.4 Hz. 1H). 6.66 (m.
4H). 5.90 (m. 1H). 3.70 (m. 4H). 3.26 (m. 7H). 2.80 (s. 3H). 2.55 (m. 1H). CLEM (EN+) TR 3.8 m¡n. 558.3 (M+H)+.
EJEMPLO 113
Enant¡ómero 1: (1R o S)-7-[6-(cloromet¡l)-3-p¡r¡d¡l1-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000116_0002
A una soluc¡ón del Ejemplo 33 (20 mg. 0.059 mmol) en CHCI3 (0.2 ml) se añad¡ó a 0 °C SOCI2 (0.021 ml. 35 mg.
0.29 mmol. 5.0 equ¡v.). Después. la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. Se añad¡ó una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3. la mezcla se extrajo con DCM. se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para produc¡r el compuesto del título (12 mg). que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM (EN+) Tr 4.58 m¡n. 360.2/362.1 (M+H)+.
EJEMPLO 114
Enant¡ómero 1: (1R o S)-7-r6-(met¡lsulfon¡lmet¡l)-3-p¡nd¡l1-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000116_0003
El Ejemplo 113 (22 mg. 0.06 mmol. 1.0 equ¡v.). metanosulf¡nato sód¡co (26 mg. 0.25 mmol. 4 equ¡v.). Nal (1 mg.
0.07 mmol. 0.1 equ¡v.) se calentaron a 100 °C en EtOH (0.75 ml) con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas (300 vat¡os) durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. amoniaco metanólico al 2­ 5 %/DCM). produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg. 56 %). RMN 1H (400 MHz. CDCI3) 88.67 (d. J 1.9 Hz. 1H). 7.82 (d. J 8.3 Hz. 1H). 7.80 (dd. J 7.9 Hz. J 1.9 Hz. 1H). 7.48 (d. J 8.0 Hz.
1H). 7.35-7.44 (m. 4H). 7.21 (d. J 2.0 Hz. 1H). 7.19 (t. J 1.4 Hz. 1H). 6.98 (s. 1H). 5.51 (t. J 6.4 Hz. 1H). 4.42 (s. 2H).
3.29 (ddd. J 14.3 Hz. J 8.1 Hz. 1H). 3.12-3.24 (m. 2H). 2.92 (s. 3H). 2.63 (m. 1H). CLEM (EN+) TR 3.7 min. 404.3 (M+H)+.
EJEMPLO 115
(1R o S.3R o S)-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-(6-met¡lsulfon¡l-3-p¡r¡d¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000117_0001
Se preparó una solución A con el Ejemplo 32 (1,07 mg, 0,00226 mmol, 1 equiv.) en 400 |jl de MeCN y se diluyó con 1,6 ml de agua para alcanzar unos 0,5 mg/ml. Se preparó una solución B a partir de una solución de hidrato de sal disódica de 6 -fosfato de D-Glucosa (2,113 g, 100 mM), fosfato de dinucleótido de B-nicotinamida adenina (533,5 mg, 10 mM) y 700 j l de MgCb.6 H2O (1 M) en 69 ml de tampón fosfato (100 mM, pH = 7,4). En un tubo de vidrio, se incubaron 5,5 ml de tampón fosfato, 1 ml de microsoma de ratón (20 mg/ml de un grupo CD1 macho de 1042, M1000), 1 ml de solución A, 2,5 ml de solución B, 12 j l de glucosa-6 -fosfato deshidrogenasa a 37 °C con hinchamiento durante 30 minutos. La incubación se detuvo mediante la adición de MeCN (5 ml) y el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 3000 rpm. El compuesto del título se purificó del sobrenadante por CLEM preparativa 2D, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (116 jg , 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8.8,81 (s, 1H), 8,19 (d, J 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J 11,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J 74,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,21 (s a, 1H), 5,87 (dd, J 7,9 Hz, J 4,8 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,49 (dt, J 13,6 Hz, J 7,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (dt, Ji 13,3 Hz, J2 4,3 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 3,83 min, 490,2 (M+H)+.
EJEMPLO 116
Acetato de r7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolor1,2-a1benzoimidazol-3-ilo1
Figure imgf000117_0002
El Intermedio 99 (37 g, 85,8 mmol) se disolvió en anhídrido acético (160 ml). Se añadió ZnCb (11,7 g, 85,8 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 min, después se calentó a 90 °C durante 45 min. La mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadieron agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). La mezcla se decantó lentamente después de la adición de 50 ml de agua. La capa ac. se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución ac. de NaOH (1 N, 2 x 100 ml), después salmuera y después se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío para producir un aceite de color negro en forma de un residuo (52 g), que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, amoniaco metanólico al 0-1 %/DCM). Las fracciones combinadas que contenían los compuestos deseados se purificaron por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-35 %/heptano), para producir el compuesto del título (8,3 g, 21 %, como una mezcla de 4 isómeros). CLEM (EN+) TR 4,9 min, 455,1/457,1,1 (M+H)+.
EJEMPLO 117
1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000117_0003
El Ejemplo 34 (900 mg, 1,70 mmol) y K2CO3 (355 mg, 2,5 mmol, 1,5 equiv.) se vertieron en MeOH (3,4 ml) y la mezcla se agitó 2 h a t.a. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadieron agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). La mezcla se decantó y la capa ac. se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío, para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (886 mg, 89 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (EN+) TR 3,9 min, 489,2 (M+H)+.
EJEMPLOS 118, 119, 120 Y 121
(1R o S.3R o S)(diastereoisómero 1)-1-í2-(difluorometoxi)fenill-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-albenzoimidazol-3-ol. (1R o (1S.3S o R) (diastereoisómero 2)-1-í2-(difluorometoxi)fenill-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[1.2-albenzoimidazol-3-ol. (1R o S,3S o R) (diastereoisómero 3)-1-í2-(difluorometoxi)fenill-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirroloí1.2-albenzoimidazol-3-ol y (1S o R, 3S o R) (diastereoisómero____________4)-1-í2-(difluorometoxi)fenill-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2.3-dihidro-1H-pirroloí1.2-albenzoimidazol-3-ol
Figure imgf000118_0001
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación del Ejemplo 117 en condiciones de CL en una Lux-Cell-4 (76 x 265 mm x mm, flujo 200 ml/min, 30 °C, 1/1 de EtOH/heptano, inyección de 83 ml de solución a una concentración de 1,8 g/l).
El primer enantiómero en eluirse (TR 12,89 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (diastereoisómero 1) (1R o S,3R o S)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol (115 mg, 14 %, Ejemplo 118). RMN 1H 8: 7,97 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J 6,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J 4,8 Hz, 1H), 5,87 (dd, J 8,0 Hz, J 4,8 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,30 (dt, J 13,5 Hz, J 4,4 Hz, 1H). CLEM (EN+) TR 3,9 min, 489,2 (M+H)+.
El segundo enantiómero en eluirse (TR 14,95 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (diastereoisómero 2) (1R o S,3S o R)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol (110 mg, 13 %, Ejemplo 119). CLEM (EN+) TR 3,9 min, 489,2 (M+H)+.
El tercer enantiómero en eluirse (TR 21,61 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (diastereoisómero 3) (1S o R,3S o S)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol (135 mg, 16 %, Ejemplo 120). CLEM (EN+) TR 3,9 min, 489,2 (M+H)+.
El cuarto enantiómero en eluirse (TR 29,56 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (diastereoisómero 4) (1S o R,3R o S)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-(4-metilsulfonilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol (135 mg, 16 %, Ejemplo 121). CLEM (EN+) TR 3,9 min, 489,2 (M+H)+.
EJEMPLO 122
Enantiómero 1. (1R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.3-d¡h¡drot¡azolo[3,4-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000119_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo los métodos descritos para el Intermedio 48y 49, partiendo del Intermedio 46 (5 g) para producir el compuesto del título (1,9 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,49 (d, 1H, J 8,6 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,20 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 4,8 min, 397,0/399,0 (M+H)+.
EJEMPLO 123
Enantiómero 2: (1S o R)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.3-d¡h¡drot¡azolo[3.4-a1benzo¡midazol
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo los métodos descritos para el Intermedio 48y 49, partiendo del Intermedio 47 (5 g) para producir el compuesto del título (1,7 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,58 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,62 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 4,8 min, 397 (M+H)+.
EJEMPLO 124
Enantiómero 2: (1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-7-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2,3-dihidro-1H-pirrolor1,2-albenzoimidazol
Figure imgf000119_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 35 (0,3 g, 36,2 mmol 1 equiv.) y TFA (2 ml) por el Método F. (0,085 g, 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 2,7 min, 462 (M+H)+.
EJEMPLO 125
Enantiómero 1: 2-óxido de (1R o S)-7-bromo-1-f2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3H-f1.31t¡azolof3,4-albenzo¡m¡dazol
Figure imgf000119_0004
El Ejemplo 122 (1,0 g, 1,0 equiv.) se disolvió en AcOH (10 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (0,56 ml, 2,2 equiv., 30-37 % en agua) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la mezcla se diluyó con DCM (10 ml) se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, amoniaco metanólico al 0-2 %/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (6 mg, 0,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,70 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 5,85 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
EJEMPLO 126
Enantiómero 2: 2-óxido de (1S o R)-7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3H-H.31tiazolor3,4-albenzoimidazol
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 123 (1,50 g, 1,0 equiv.) siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 125. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (21 mg, 1,4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,0 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 5,85 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
EJEMPLO 127
Acetato de 7-bromo-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-¡lo)
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título (en forma de una mezcla de 2 diaestereoisómeros) se preparó a partir del Intermedio 100 siguiendo el método descrito para el Ejemplo 116. CLEM (EN+) TR 4,82 y 4,77 min, 371,1/373,1 (M+H)+(proporción: 49/51).
EJEMPLO 128
7-bromo-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título (en forma de una mezcla de 2 diaestereoisómeros) se preparó a partir del Ejemplo 127 siguiendo el método descrito para el Ejemplo 117. CLEM (EN+) TR 4,06 y 4,12 min, 329,1/331,1 (M+H)+ (proporción 27/72).
EJEMPLO 129
7-bromo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡dro-3H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ona
Figure imgf000121_0001
Una soluc¡ón del Ejemplo 128 (1.85 g. 5.62 mmol) en CHCI3 (25 ml) se calentó a 60 °C en presenc¡a de d¡óx¡do de manganeso (10 equ¡v.. 56.2 mmol) durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró sobre un lecho de cel¡te. y el sól¡do se lavó con DCM (3 x 50 ml). después MeCN (2 x 25 ml). Los f¡ltrados se concentraron al vacío, para produc¡r un ace¡te de color pardo (1.44 g). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. DCM al 25­ 100 %/hexanos). produc¡endo el compuesto del título (390 mg. 21 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 7.87 (d. J 8.8 Hz. 1H). 7.50 (dd. J 8.8 Hz. J 1.8 Hz. 1H). 7.41 (m. 5H). 7.26 (d. J 1.5 Hz. 1H). 6.02 (dd. J 7.3 Hz. J 3.6 Hz. 1H).
3.84 (dd. J 18.9 Hz. J 7.4 Hz. 1H). 3.19 (dd. J 18.9 Hz. J 3.6 Hz. 1H). CLEM (EN+) TR 4.62 m¡n. 327.1/329.1 (M+H)+.
EJEMPLO 130
(3Z)-7-bromo-N-h¡drox¡-1-fen¡l-1.2-d¡h¡dro-3H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-¡m¡na
Figure imgf000121_0002
Se añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (0.198 g. 2.85 mmol) a una soluc¡ón del Ejemplo 129 (600 mg. 1.84 mmol) en EtOH (25 ml) y p¡r¡d¡na (2 ml). La suspens¡ón resultante se calentó durante 1 h a 65 °C. Después. la mezcla se enfr¡ó a t.a. y se añad¡ó EtOAc (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 30 ml). después salmuera (2 x 50 ml). se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se trituró con una soluc¡ón de Et2O/EtOAc (15:5) y el sól¡do se f¡ltró y se secó al vacío para produc¡r un polvo de color blanquec¡no (220 mg. 35 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.67 (d. J 8.7 Hz. 1H). 7.39 (m. 6H). 7.24 (m. 3H). 7.16 (d. J 1.4 Hz. 1H). 5.86 (dd. J 8.3 Hz. J 3.5 Hz. 1H). 3.96 (dd. J 18.5 Hz. J 8.4 Hz. 1H). 3.16 (dd. J 18.6 Hz. J 3.6 Hz. 1H). CLEM (EN+) TR 4.45 m¡n. 342.0/344.0 (M+H)+.
EJEMPLO 131
Enant¡ómero 1: (1R o S)-1-fen¡l-7-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 42 (250 mg. 1.0 equ¡v.) y una mezcla (1:1) de DCM-TFA (2 ml) por el Método F (157 mg. 39.7 %). CLEM (EN+) TR 2.5 m¡n. 396 (M+H)+.
EJEMPLOS 132 Y 133
Enant¡ómero 1: (4S o R)-7-bromo-4-r2-íd¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-H.41oxaz¡nor4.3-a1benzo¡m¡dazol: enant¡ómero 2: (4R o S)-7-bromo-4-r2-íd¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-H.41oxaz¡nor4.3-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000122_0001
Los compuestos del título se aislaron mediante separación quiral del Ejemplo 10 en condiciones de SFC en una Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH durante 2,1 min, después 40 % de MeOH durante 3,3 min, inyección de 16 ml de solución a una concentración de 15 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 2,1 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (enantiómero 1) (4S o R)-7-bromo-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-[1.4]oxazino[4,3-a]benzoimidazol (Ejemplo 132). El segundo enantiómero en eluirse (TR 3,4 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el (enantiómero 2) (4R o S)-7-bromo-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-[1.4]oxazino[4,3-a]benzoimidazol (Ejemplo 133). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,42 (d, J 8,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J 5,8 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,71 (t, J 3,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,16 (m, 2H). CLEM (EN+) TR 4,76 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
EJEMPLOS 134-144
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir del precursor asignado por el Método F.
Figure imgf000122_0002
(continuación)
Figure imgf000123_0001
(continuación)
Figure imgf000124_0001
(continuación)
Figure imgf000125_0003
EJEMPLOS 145 Y 146
Enantiómero 1: (4S o R)-7-Bromo-4-f2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡raz¡no[1.2-a1benzo¡m¡dazol-2-carboxilato de tere-butilo; enantiómero 2: (4R o S)-7-bromo-4-f2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-pirazino[1,2-albenzoimidazol-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000125_0001
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación quiral del Ejemplo 12 en condiciones de SFC en una Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm. flujo 360 ml/min, 15 °C, CO2 + 20 % de i-PrOH, inyección de 5 ml de solución a una concentración de 20 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 3,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Enantiómero 1: (4S o R)-7-bromo-4-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]benzoim¡dazol-2-carbox¡lato de tere-butilo (Ejemplo 145). El segundo enantiómero en eluirse (TR 5,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 2: (4R o S)-7-bromo-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]benzoim¡dazol-2-carbox¡lato de tere-butilo (Ejemplo 146).
EJEMPLOS 147 Y 148
Enantiómero 1: 7-bromo-(4S o R)-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-3.4-d¡h¡drobenzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo; enantiómero 2: 7-bromo-(4R)-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-3.4-d¡h¡drobenzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000125_0002
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación quiral del Ejemplo 13 en condiciones de SFC en una Chiralpak IC (50 x 264 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de i-PrOH, inyección de 15,5 ml de solución a una concentración de 20 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 6,6 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 1: 7-bromo-(4R o S)-(2-(d¡fluorometox¡)fenil)-3,4-d¡h¡drobenzo[4.5]¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 147). El segundo enantiómero en eluirse (TR 11,3 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 2: 7-bromo-(4S)-(2-(difluorometoxi)fenil)-3,4-dih¡drobenzo[4.5]¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (Ejemplo 148).
EJEMPLO 149
Enantiómero 1: 1-[(4S o R)-4-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-7-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡raz¡no[1.2-albenzoimidazol-2 -illetanona
Figure imgf000126_0001
A una solución del Ejemplo 136 (0.150 g. 1 equiv.) en DCM (10 ml/g) se añadieron secuencialmente PS-DIEA (Argonaut N.° 800280. 261 mg. 3.0 equiv.. 3.53 mmol/g). cloruro de acetilo (1.2 equiv.) y N,N-di¡soprop¡let¡lam¡na (0.1 equiv.) y la mezcla se agitó a t.a. Después de 20 h. se añadieron DIPEA (2 gotas) y cloruro de acetilo (0.5 equiv.) a la mezcla. que se agitó a t.a. durante 3 h más hasta la desaparición del material de partida. Después. la mezcla se filtró. el filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat.. se secó (MgSO4). se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0-100 %/hexanos). produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (94 mg. 58 %). CLEM (EN+) TR 3.9 min. 530.3 (M+H)+.
EJEMPLO 150
Enantiómero 1: (4S o R)-4-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-2-met¡lsulfon¡l-7-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡raz¡noH.2 -a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000126_0002
A una solución del Ejemplo 136 (0.150 g. 1 equiv.) en DCM (10 ml/g) se añadieron secuencialmente PS-DIEA (Argonaut N.° 800280. 261 mg. 3.0 equiv.. 3.53 mmol/g). cloruro de metanosulfonilo (43 mg. 1.2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 mg. 0.1 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. Después de 20 h. se añadieron DIPEA (2 gotas) y cloruro de metanosulfonilo (0.5 equiv.) a la mezcla. que se agitó a t.a. durante 3 h hasta la desaparición del material de partida. Después. la mezcla se filtró. el filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat.. se secó (MgSO4). se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0-100 %/hexanos). produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (51 mg. rendimiento 29 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 8 7.94 (d. J 8.3 Hz.
2H). 7.56 (m. 3H). 7.41 (t. J 8.1 Hz. 1H). 7.26 (d. J 6.7 Hz. 1H). 7.13 (t. J 7.5 Hz. 1H). 6.85 (d. J 8.4 Hz. 1H). 6.67 (t. J 68.2 Hz. 1H). 6 .6 6 (d. J 18.7 Hz. 1H). 5.97 (t. J 4.1 Hz. 1H). 5.03 (d. J 16.8 Hz. 1H). 4.78 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.06 (dd. J 13.5 Hz. J 4.2 Hz. 1H). 3.98 (dd. J 13.7 Hz. J 4.3 Hz. 1H). 2.78 (s. 3H). 3.07 (s. 3H). CLEM (EN+) TR 4.2 min. 566.3 (M+H)+.
EJEMPLO 151
Enantiómero 1: (4S o R)-4-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-2-met¡l-7-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-3.4-dih¡dro-1H -pirazino[1.2-albenzoimidazol
Figure imgf000126_0003
A una solución del Ejemplo 136 (0.150 g. 0.308 mmol) en MeOH (0.673 g. 21.0 mmol) se añadieron Et3N (0.029 g.
0,28 mmol), formaldehído (0,0244 g, 0,301 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,02 g, 0,317 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (Eluyente: 90 de DCM/10 de amoniaco metanólico), produciendo el compuesto del título (12 mg, 8 %). CLEM (En ) TR 4 min, 502 (M+H)+.
EJEMPLOS 152 Y 153
Enantiómero 1: ((4S o R)-4-[2-(difluorometoxi)fenil1-7-(4-metilsulfonilfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-albenzoimidazol; enantiómero 2: (4R o S)-4-[2-(difluorometoxi)fenil1-7-(4-metilsulfonilfenil)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡nof1,2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000127_0001
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación quiral del Ejemplo 140 en condiciones de CL en una Lux-Cell-4 (76 x 265 mm x mm, flujo 200 ml/min, 30 °C, 100 % de EtOH, inyección de 10 ml de solución a una concentración de 5,7 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 13 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 1 (Ejemplo 152). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,92 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J 8,4 Hz, J 1,4 Hz, 1H), 7,36 (td, J 7,9 Hz, J 1,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J 6,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J 1,0 Hz, 1H), 6,72 (t, J 72,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J 8,1 Hz, 1H), 5,88 (t, J 4,0 Hz, 1H), 4,44 (c, J 17,4 Hz, 2H), 3,68 (dd, J 13,9 Hz, J 4,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J 13,4 Hz, J 3,6 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 1,30 min, 470,0 (M+H)+.
El segundo enantiómero en eluirse (TR 18 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el enantiómero 2 (Ejemplo 153). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J 8,5 Hz, J 1,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J 7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J 5,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J 6,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J 0,3 Hz, 1H), 6,71 (t, J 73,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J 7,2 Hz, 1H), 5,88 (t, J 4,0 Hz, 1H), 4,44 (c, J 17,0 Hz, 2H), 3,68 (dd, J 13,7 Hz, J 4,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J 13,7 Hz, J 3,6 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 1,30 min, 470,0 (M+H)+.
EJEMPLO 154
acetato de (7-bromo-6-fluoro-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡midazol-3-¡lo)
Figure imgf000127_0002
El compuesto del título (en forma de una mezcla de 2 diaestereoisómeros) se preparó a partir de 1-(5-bromo-4-fluoro-2-nitro-fenil)- 2-fenil-pirrolidina siguiendo el método descrito para el Ejemplo 116. CLEM (EN+) TR 4,85 y 4,90 min, 389,1/391,1 (M+H)+.
EJEMPLO 155
7-bromo-6-fluoro-1-fen¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000128_0001
El compuesto del título (en forma de una mezcla 67/33 de 2 diaestereoisómeros trans/cis) se preparó a partir del Ejemplo 154 siguiendo el método descrito para Ejemplo 117 en forma de un aceite incoloro (89 %). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,51 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,69 (t, J 6,8 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), CLEM (EN+) TR 4,82 y 4,76 min, 347,1/349,1 (M+H)+.
EJEMPLO 156
7-bromo-6-H,2-a1benzoimidazol-3-ona
Figure imgf000128_0002
Se añadió MnO2 (1,06 g, 12,2 mmol) a una solución del Ejemplo 155 (0,507 g, 1,46 mmol) en CHCb (20 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 5 h. Se añadieron MnO2 (405 mg) y CHCb (20 ml) y la mezcla se calentó durante 2 h más. El residuo se enfrió a t.a., se filtró sobre un lecho de celite y el sólido se lavó con DCM. Los filtrados se lavaron con agua (2 x 50 ml), NaHCO3 ac. sat. (2 x 50 ml), una solución sat. de NH4Cl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío, para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación (370 mg, 74 %). CLEM (EN+) TR 4,67 min, 345/347 (M+H)+.
EJEMPLO 157
7-bromo-6-fluoro-1-fenil-2,3-dil'iidro-1H-pirrolor1,2-a1benzoimidazol-3-ol
Figure imgf000128_0003
Se añadió gota a gota tri-sec-butilborohidruro de litio (1 M, 1,7 ml, 1,5 equiv.) a una solución fría (-78 °C) del Ejemplo 156 (307 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó 2 h, después se dejó que la solución alcanzara 0 °C. Después de 0,5 h a 0 °C, se añadió MeOH (2 ml). Después de 20 min, se añadieron una solución ac. de NaOH (3 ml), seguido de agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, amoniaco metanólico al 0-10 %/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de una mezcla de 2 diaestereoisómeros cis (270 mg, 72 %). CLEM (e N+) t R 4,27 min, 347,08/349,07 (M+H)+.
EJEMPLOS 158 Y 159
Diastereoisómero 1: (1S o R,3S o R)-6-fluoro-7-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il1-1-fenil-2,3-dil'iidro-1H-pirrolo[1,2-albenzoimidazol-3-ol; diastereoisómero 2: (1R o S,3R o S)-6-fluoro-7-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il1-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol-3-ol
Figure imgf000129_0001
Los compuestos del titulo se aislaron por purificación quiral en condiciones de SFC en una Chiralcel OD (50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de MeOH, inyección de 17 ml de solución a una concentración de 3,6 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 8,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título, diastereoisómero 1 (Ejemplo 158) en forma de un sólido de color blanquecino (36 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,68 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 1,24 min, 424,0 (M+H)+. El segundo enantiómero en eluirse (TR 12,9 min) se recogió para producir el segundo enantiómero, diastereoisómero 2 (Ejemplo 159) en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,68 (d, J 0,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,40 (m, 7H), 6,87 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 1,24 min, 424,0 (M+H)+.
EJEMPLO 160
Diastereoisómero 1: acetato de [(1R o S,3R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-albenzoimidazol-3-ilol
Figure imgf000129_0002
El intermedio del título se aisló mediante purificación de los 4 diaestereoisómeros del Ejemplo 116 por purificación quiral en condiciones de CL en una Chiralpak AD (100 x 500 mm x mm, flujo 300 ml/min, 30 °C, heptano-i-PrOH (1:1), inyección de 10 ml de solución a una concentración de 25 g/l). El primer pico en eluirse (TR 13 min) contenía 2 diaestereoisómeros (1R o S, 3R o S) y (1S o R, 3R o S). El segundo pico (TR 22 min) contenía el tercer diastereoisómero (1R o S, 3S o R) y el tercer pico (TR 30 min) contenía el cuarto diastereoisómero (1S o R, 3S o R).
La mezcla de los 2 diaestereoisómeros (1R o S, 3R o S) y (1S o R, 3R o S) se separó por purificación quiral en condiciones de CL en una Lux-Cell-4 (78 x 265 mm x mm, flujo 200 ml/min, 30 °C, heptano-i-PrOH (7:3), inyección de 2,5 ml de solución a una concentración de 100 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de una espuma incolora. El segundo enantiómero en eluirse (TR 12 min) se recogió y las fracciones se concentraron al vacío para producir el diastereoisómero (1S o R, 1R o S). RMN 1H 8: 7,75 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J 7,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J 7,9 Hz, J 3,6 Hz, 1H), 5,92 (dd, J 8,2 Hz, J 4,3 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,41 (dt, J 14,3 Hz, J 4,0 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
EJEMPLO 161
Diastereoisómero 1: (1R o S,3R o S)-7-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenin-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000130_0001
Se añadió K2CO3 (172 mg, 1 equiv.) a una solución del Ejemplo 160 (743 mg, 1,72 mmol) en MeOH (5,2 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo resultante se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera (1 x), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el intermedio del título en forma de un sólido de color blanquecino (710 mg, 89 %). CLEM (EN+) TR 1,50 min, 413,0/ 415,0 (M+H)+.
EJEMPLO 162
Diastereoisómero 1: (1R o S,3R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-3-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-albenzoimidazol
Figure imgf000130_0002
Se añadió en porciones hidruro sódico (50 mg, disperso en aceite mineral, 1,25 mmol, 80 % p/p) a una solución del Ejemplo 161 (413 mg, 1,0 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 5 min, después se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió yodometano (287 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C, después a t.a. durante 18 h. La purificación por cromatografía en columna (SO 2, EtOAc al 0-45 %/heptano) dio el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (350 mg, 82 %). CLEM (EN+) TR 5,24 min, 427,0/429,0 (M+H)+.
EJEMPLO 163
Diastereoisómero 4: acetato de [(1S o R,3S o R)-7-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoim¡dazol-3-¡lo1
Figure imgf000130_0003
El intermedio del título se aisló mediante la purificación de una mezcla de los 4 diaestereoisómeros del Ejemplo 116 descrita en el Ejemplo 160 como el cuarto diastereoisómero (TR 30 min). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,75 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,23 (dd, J 7,9 Hz, J 3,6 Hz, 1H), 5,92 (dd, J 8,3 Hz, J 4,3 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,41 (dt, J 14,3 Hz, J 3,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
EJEMPLO 164
Diastereoisómero 4: (1S o R, 3S o R)-7-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000131_0001
Se añadió K2CO3 (172 mg, 1 equiv.) a una solución del Ejemplo 163 (430 mg, 0,95 mmol) en MeOH (3,0 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera (1 x), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (346 mg, 88 %). CLEM (EN+) TR 4,62 min, 413,1/415,1 (M+H)+.
EJEMPLO 165
Diastereoisómero 4: (1S o R, 3S o R)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-3-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-albenzoimidazol
Figure imgf000131_0002
Se añadió en porciones hidruro sódico (50 mg, disperso en aceite mineral, 1,25 mmol, 80 % p/p) a una solución del Ejemplo 164 (348 mg, 0,84 mmol) en THF anhidro (4,2 ml). La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 5 min, después se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió yodometano (241 mg, 1,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C, después a t.a. durante 18 h. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0­ 40 %/heptano), dio el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (290 mg, 80 %). CLEM (EN+) TR 5,24 min, 427,1/429,1 (M+H)+.
EJEMPLO 166
Diastereoisómero 4: 2-(5-{(1S o R,3S o R)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-7-il)piridin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000131_0003
Se añadió HCl (4 N en 1,4-dioxano, 0,2 ml) en una solución del Ejemplo 78 (25 mg, 0,045 mmol) en DCM (0,5 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se trituró en Et2O. El polvo resultante se recogió por filtración y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja pálido (5 mg, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,69 (s, 1H), 8,48 (d, J 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 6,82 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,96 (dd, J 8,3 Hz, J 3,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J 7,4 Hz, J2 2,6 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,59 (s, 6H). CLEM (EN+) TR 1,45 min, 484,0 (M+H)+.
EJEMPLO 167
Diastereoisómero 1: 2-(5-{(1R o S,3R o S)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-7-il)piridin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000132_0001
Se añadió HCl (4 N en 1,4-dioxano, 0,5 ml) en una solución del Ejemplo 79 (168 mg) en DCM (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se trituró en Et2O, después en EtOAc. El polvo resultante se recogió por filtración y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (135 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,69 (s, 1H), 8,48 (d, J 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 6,82 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,96 (dd, J 8,3 Hz, J 3,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J 7,4 Hz, J2 2,6 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,59 (s, 6H). CLEM (EN+) TR 1,45 min, 484,0 (M+H)+.
EJEMPLO 168
(1R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.6-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó a partir de una solución del Intermedio 161 (200 mg, 1,0 equiv.), disuelto en DCM (2,5 ml). A 0 °C, se añadió una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (1,2 equiv.) en 0,5 ml de DCM. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con DCM, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 0-6 %/DCM), seguido de purificación por cromatografía inversa preparativa dirigida por UV, produciendo el compuesto del título en forma de un cristal sólido de color beige (102 mg, 51 %). CLEM (EN+) TR 1,60 min, 415,0/417,0 (M+H)+.
EJEMPLO 169
Enantiómero 2: clorhidrato de 2-(5-{(1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol-7-il}piridin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000132_0003
Se añadió HCl 4 N (0,5 ml) a una solución del Ejemplo 78 (0,38 g, 0,75 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con EtOAc/iPr2O (1:1,2 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color beige (355 mg, 96 %). CLEM (EN+) TR 1,45 min, 454,0 (M+H)+.
EJEMPLOS 170 Y 171
Diastereoisómero 1: (1R o S,3R o S)-7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-albenzoimidazol: diastereoisómero 2: (1R o S,3S o R)-7-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000133_0001
Los compuestos del título se obtuvieron mediante purificación quiral del Ejemplo 168 (proporción diastereomérica 60/40) mediante purificación quiral en condiciones de SFC en una Whelko-O1 (R,R) (50 x 227 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de i-PrOH, inyección de 22,5 ml de solución a una concentración de 11,6 g/l). El primer diastereisómero en eluirse (TR 4,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el compuesto del título, diastereoisómero 1 (Ejemplo 170) (96 mg, 19 %). El segundo diastereoisómero en eluirse (TR 7,9 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el otro diastereoisómero, diastereoisómero 2 (Ejemplo 171) (154 mg, 31 %).
EJEMPLO 172
(1R o S, 3R o S)-3-az¡do-7-bromo-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolon.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000133_0002
A una solución del Intermedio 108 (0,1 g, 1,0 equiv.) en tolueno (0,5 ml), se añadió gota a gota difenilfosforilazida (1,3 equiv.) a 0 °C, seguido de 1,8-diazab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (1,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se recogió con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar 110 mg (100 %) de un aceite de color naranja, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (EN+) TR 5,20 min, 438,0/440,0 (M+H)+.
EJEMPLO 173
(1R o S,3R o S)-7-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-am¡na
Figure imgf000133_0003
El Ejemplo 172 (0,110 g, 1,1 equiv.) se disolvió en 1 ml de tolueno. Se añadieron trifenilfosfina (3 equiv.) y 0,5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc y se extrajo con HCl 1 N. La fase ac. se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (87, 84 %). CLEM (EN+) TR 3,51 min, 412,0/414,0 (M+H)+.
EJEMPLO 174 (MÉTODO G)
ácido________ 1-(5-(1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metilpiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000134_0001
El Ejemplo 94 (0,384 g, 0,679 mmol) se disolvió en THF (8 ml) y 2 ml de agua. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,102 g, 1,36 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de THF y se diluyó con agua. La mezcla se trató con EtOAc y la capa orgánica se extrajo. La capa ac. se trató con AcOH, gota a gota, a pH7, y la solución se agitó. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío. El sólido se purificó por HPLC prep., produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0,084 g, 23 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,38 (d, J 1,7 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (td, J 7,6 Hz, J 0,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J 7,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J 7,7 Hz, J 1,4 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,15 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). CLEM (EN+) TR 1,57 min, 538,0 (M+H)+.
EJEMPLO 175
ácido______ 1-(5-{3-[2-(difluorometoxi)fenill-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-imidazo[1-,2-albenzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 100 (0,21 g, 0,36 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0,055 g, 0,74 mmol) por el Método G (0,041 g, 21 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 8,36 (d, J 1,6 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (td, J 7,7 Hz, J 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J 11,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J 7,8 Hz, J 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,89 (dd, J 8,8 Hz, J 4,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J 9,6 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,76 (dd, J 9,8 Hz, 25,2 Hz, 1H), 3,26 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,11 (s, 2H). CLEM (EN+) TR 1,96 min, 539,8 (M+H)+.
EJEMPLO 176
ácido______(1S.5R)-3-[5-[1-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[1.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-azabic¡clo[3.2.1loctano-8-carboxíl¡co
Figure imgf000134_0003
El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 101 (0,197 g, 0,36 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0,108 g, 1,44 mmol) por el Método G (0,077 g, 40 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 8,48 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,90 (dd, J 1 8,8 Hz, J2 4,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J 12,3 Hz, 2H), 3,75 (dd, J 1 9,7 Hz, J2 4,9 Hz, 1H), 2,96 (d, J 12,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,35 (d, J 7,5 Hz, 2H). CLEM (EN+) TR 1,55 min, 533,8 (M+H)+.
EJEMPLO 177
Enantiómero 2: ácido (1S,5R)-3-í5-r(1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenill-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-albenzoimidazol-7-illpirimidin-2-ill-3-azabiciclor3.2.1loctano-8-carboxílico
Figure imgf000135_0001
El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 102 (0,163 g, 0,30 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0,089 g, 1,19 mmol) por el Método G (0,083 g, 52 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 12,29 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,65 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,40 (d, J 12.4 Hz, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,62 (d, J 25,7 Hz, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (d, J 8,2 Hz, 2H). CLEM (EN+) TR 1,20 min, 532,2 (M+H)+.
EJEMPLO 178
Enantiómero 1: ácido (1S,5R)-345-r(4S o R)-2-terc-butoxicarbonil-4-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-p¡raz¡nor1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-azab¡ciclor3.2.11octano-8-carboxíl¡co
Figure imgf000135_0002
El Ejemplo 99 (100 mg, 0,15 mmol) en THF (3 ml) se trató con NaOH (solución ac. al 10 % p/v, 286 ul) y agua (1 ml), y se calentó a 70 °C durante 9 h, después se dejó enfriar a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se acidificó mediante la adición de AcOH (2 ml) y se lavó con agua (25 ml). La capa ac. se extrajo con EtOAc (25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4) y concentraron al vacío, produciendo una goma incolora. CLEM (EN+) TR 1,30 min, 665,0 (M+H)+.
EJEMPLO 179
Enantiómero 1: Diclorhidrato del ácido (1S,SR)-345-r(4S o R)-4-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-fluoro-1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡no[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carboxíl¡co
Figure imgf000135_0003
El Ejemplo 178 (200 mg, 0,30 mmol) se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano (4 ml) y se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1,4-dioxano (10 ml), se concentró al vacío, se suspendió en 1,4-dioxano (25 ml) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se trituró en i-Pr2O para dar el compuesto del título (94 mg) en forma de un sólido de color amarillo (100 %). 8h (400 MHz, DMSO-d6) 10,2 (s a, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,63 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (t, J 74,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,49 (d, J 6,9Hz, 1H), 6,12 (dd, J 9,6, 4,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,37 (dd, J 12,9, 3,3 Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,00 (d, J 11,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (d, J 7,8 Hz, 2H), 1,04 (d, J 6,1 Hz, 2H). CLEM (EN+) TR 0,90 min, 565,0 (M+H)+.
EJEMPLOS 180-186
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método C a partir del precursor asignado usando el éster de boronato o ácido borónico adecuado, tanto disponible en el mercado como preparado en los Intermedios anteriores.
Figure imgf000136_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000137_0001
EJEMPLO 187, MÉTODO H
2-(5-((1R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000138_0001
Se suspendieron 2-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-propanon¡tr¡lo (170 mg, 0.75 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (0.235 g.
0.927 mmol). acetato potásico (0.153 g. 1.545 mmol) en 5 ml de dioxano anhidro desgasificado antes de la adición de [1.1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno1d¡doropalad¡o (II) (0.028 g. 0.039 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 minutos más y se calentó a 105 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a t.a. y se añadieron el Intermedio 110 (0.200 g. 0.484 mmol). carbonato de cesio (0.187 g. 0.968 mmol). agua (0.315 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Na2SO4 y un filtro de 45 pM. lavando con EtOAc. y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2. EtOAc al 80 %/MeOH al 5 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (175 mg. 75 %). CLEM (EN+) TR 4.39 min. 480.2 (M+H)+
EJEMPLO 188
(1R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-7-[2-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000138_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método H. usando el Intermedio 114 (200 mg. 0.766 mmol) y el Intermedio 110 para proporcionar el compuesto en forma de un sólido de color pardo (108 mg. 43 %). CLEM (EN+) TR 4.15 min. 515.3 (M+H)+.
EJEMPLO 189
(1R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-7-[2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método H, usando el Intermedio 135 (180 mg. 0.77 mmol) y el Intermedio 110. CLEM (EN+) TR 1.32 min. 487.2 (M+H)+.
EJEMPLO 191
3-(D¡fluorometox¡)-2-[(1R.3S)-6-fluoro-3-h¡drox¡-7-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡hidro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzoimidazol-1-illbenzoato de butilo
Figure imgf000139_0001
Una solución del Ejemplo 182 (900 mg. 1.783 mmol). carbonato sódico (944 mg. 8.913 mmol). dicloro [bis(diddohex¡lfosf¡no)propano] paladio (II) (54.7 mg. 0.08913 mmol) en 10 ml de 1-butanol se calentó durante 16 h a 150 °C en una atmósfera de 4 atm de gas de CO. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en 50 ml de EtOAc y se lavó con 3 x 20 ml de NaOH 0.1 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (S¡O2. EtOAc al 80 % en hexano). para proporcionar el compuesto del título (490 mg. 48.2 %). c Le M (EN+) TR 2.66 min. 571.25 (M+H)+.
EJEMPLO 192
(1R.3R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7-[2-(4-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzoimidazol-3-ol
Figure imgf000139_0002
El compuesto del titulo se preparó siguiendo el Método H. usando el Intermedio 114 (0.50 g. 1.92 mmol) y el Ejemplo 161 (0.300 g. 0.75 mmol). para proporcionar el compuesto (195 mg. 52 %). CLEM (EN+) TR 1.39 min. 515.0 (M+h )+. EJEMPLO 193
(1R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-3.6-d¡fluoro-7-[2-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol
Figure imgf000139_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método I. usando el Ejemplo 192 (0.050 g. 0.097 mmol) y DAST (0.017 ml, 0,117 mmol) para producir compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 42 %). CLEM (EN+) TR 1,45 min. 517,0 (M+H)+.
EJEMPLO 194
(1R,3R)-1-r2-(Difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-r2-(3-fluorooxetan-3-il)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-albenzoimidazol-3-ol
Figure imgf000140_0001
El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 161 y el Intermedio 135 por el Método H. CLEM (EN+) TR 1,36 min, 487,0 (M+H)+.
EJEMPLO 195
(1R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-3.6-d¡fluoro-7-[2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzoimidazol
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método I, usando el Ejemplo 194 (0,170 g, 0,350 mmol) y DAST (0,061 ml, 0,419 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (102 mg, 62 %). CLEM (EN+) TR 1,46 min, 489,0 (M+H)+.
EJEMPLOS 196 Y 197
(1R,3R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3,6-difluoro-7-r2-(3-fluorooxetan-3-il)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-albenzoimidazol y (1R,3S o R)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3,6-difluoro-7-r2-(3-fluorooxetan-3-il)pirimidin-5-il1-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolof1,2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000140_0003
Los compuestos del título se prepararon a partir del Ejemplo 170 y el Ejemplo 171 respectivamente con el Intermedio 135 por el Método H. CLEM (EN+) TR 1,46 min, 489,0 (M+H)+.
EJEMPLO 198
(1R.3R)-1-r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-7-r2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 148 y el Intermedio 135 por el Método H. CLEM (EN+) TR 1.33 m¡n, 469.0 (M+H)+.
EJEMPLO 199
(1R)-1-[2-(D¡fluoroiTietox¡)fen¡l1-3-fluoro-7-[2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡iT i¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000141_0002
El compuesto del titulo se preparó s¡gu¡endo el Método I. usando el Ejemplo 198 (00.170 g. 0.363 mmol) y DAST (0.06 ml. 0.43 mmol) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (50 mg. 29 %). CLEM (EN+) TR 1.39 m¡n. 471.0 (M+H)+.
EJEMPLOS 200 Y 201
(1R.3R o S)-1-r2-íd¡fluorometox¡)fen¡l1-3-fluoro-7-r2-í3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-a1benzo¡m¡dazol y (1R.3S o R)-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-fluoro-7-r2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolor 1.2-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000141_0003
Los compuestos del título se prepararon a partir delos Intermedios 111 y 112. respectivamente. con el Intermed¡o 135 por el Método H. CLEM (EN+) TR 1.40 m¡n. 471.0 (M+H)+.
EJEMPLO 202
2-(5-{(1R.3R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-3-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡l)p¡r¡m¡din-2-¡l)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000142_0001
El compuesto del titulo se preparó siguiendo el Método H. usando el Intermedio 111 (0.068 g. 0.30216 mmol) y 2-(5-bromopir¡m¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-propanon¡tr¡lo (0.108 g. 92 %). CLEM (EN+) TR 1.55 min. 464.0 (M+H)+.
EJEMPLO 203
(1R.3R)-1-r2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-3-fluoro-7-r2-(4-fluorotetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡din-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolor1.2-albenzoimidazol
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método H. usando el Intermedio 111 (122 mg. 0.30 mmol) y el Intermedio 114 (100 mg. 0.38 mmol). (0.025 g. 13 %). CLEM (EN+) TR 1.47 min. 499.0 (M+H)+.
EJEMPLO 204
3-[5-[(1R.3R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-3-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-illoxetan-3-ol
Figure imgf000142_0003
El compuesto del titulo se preparó siguiendo el Método H usando el Intermedio 111 (100 mg. 0.25 mmol) y el Intermedio 133 (116 mg. 0.50 mmol). para producir un sólido de color pardo (0.072 g. 61 %). CLEM (EN+) TR 1.32 min.
469.0 (M+H)+.
EJEMPLO 205
(1R)-1-r2-(D¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7-r6-(1-fluoro-1-met¡l-et¡l)-3-p¡r¡d¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolon.2-albenzoim¡dazol
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método I del Ejemplo 169 (0,315 g, 0,695 mmol) y DAST (1,39 mmol), para producir un sólido de color blanco (0,220 g, 66 %). CLEM (EN+) TR 1,64 min, 456,0 (M+H)+.
EJEMPLO 206
9-r5-r(1R,3R)-1-r2-(Difluorometoxi)fenil1-3-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2-a1benzoimidazol-7-il1pirimidin-2-il1- 3,7-dioxa-9-azab¡c¡clor3.3.11nonano
Figure imgf000143_0002
El compuesto del titulo se preparó siguiendo el Método H usando el Intermedio 111 (216 mg, 0,54 mmol) y el Intermedio 140 (195 mg, 0,68 mmol), para producir un sólido de color pardo (0,206 g, 58 %). CLEM (EN+) TR 1,43 min, 524,0 (M+H)+.
EJEMPLO 207
3-(Difluorometoxi)-2-{(1R,3R)-3-hidroxi-7-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-1-il}benzonitrilo
Figure imgf000143_0003
El Ejemplo 181 (180 mg, 0,37 mmol) y cianuro de cinc (87 mg, 0,74 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (3 ml). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (43,2 mg, 0,037 mmol) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 30 minutos con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se añadió una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y una mezcla de DCM/MeOH (9:1) (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía (S¡O2, MeOH al 0,5-1 % en DCM) y se recristalizó en Et2O para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (76 mg, 43 %). CLEM (EN+) TR 1,22 min, 478,0 (M+H)+.
EJEMPLO 208
3-(Difluorometoxi)-2-((1R,3S)-3-hidroxi-7-r2-(2-hidroxipropan-2-y)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-pirroloH,2
a1 be nzo ¡m ¡dazo l-1 -¡l}benzon ¡tr¡lo
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 182 (150 mg, 0,308 mmol), c¡anuro de (73 mg, 0,62 mmol), DMF (2 ml) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (36 mg, 0,031 mmol) por un proced¡m¡ento análogo a la preparac¡ón del Ejemplo 210 (14 mg, 9,5 %). CLEM (EN+) TR 1,76 m¡n, 478,0 (M+H)+.
EJEMPLOS 209 Y 210-MÉTODO J
(1R,3R)-1-(5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-7-(4-((R o S)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-ol Y (1R.3R)-1-(5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-7-(4-((S o R)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-benzord1p¡rrolor1,2-a1¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000144_0002
A una mezcla DEL Intermedio 161 (250 mg, 0,58 mmol) en d¡oxano desgas¡f¡cado (4 ml), se añad¡ó el Intermedio 143 (164 mg,0,58 mmol), Na2CO3 (123 mg, 1,16 mmol) y agua (1 ml) y la mezcla se lavó abundantemente con argón. Se añad¡ó Pd2(dba)3 (11 mg, 0,12 mmol) y tetrafluoroborato de fosfon¡o (17 mg, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó en un aparato de m¡croondas (B¡otage In¡t¡ator) a 100 °C durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡str¡buyó entre una soluc¡ón de NaCl (3 ml) y EtOAc (4 ml). La fase orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2, MeOH al 5 % en DCM) y por HPLC preparat¡va sobre S¡O2 (Prep-C18) con agua/MeCN como eluyente (grad¡ente 30/70 hasta 70/30). Después de la concentrac¡ón al vacío y la l¡of¡l¡zac¡ón (147 mg, 50 %), el producto deseado se obtuvo como una mezcla de 2 d¡aestereo¡sómeros, que se separaron por cromatografía qu¡ral (Ch¡racel OJ-H, 250 x 30 mm, 5 pM, eluyente: heptano/EtOH/MeOH, 2/1/1, flujo = 30 ml/m¡n). El pr¡mer ¡sómero en elu¡rse (8,4 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Ejemplo 209 (57 mg, 19,4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,95 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J 8,4, 1,77 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J 73,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,01 (d, J 2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J 5,5 Hz, 1H), 5,88 (dd, J 8,4, 4,0 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,34 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 1,39 m¡n, 504,14 (M+H)+
El segundo ¡sómero en elu¡rse (13,9 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Ejemplo 210 (56 mg, 19 %). CLEM (EN+) TR 1,39 m¡n, 504,14 (M+H)+.
La conf¡gurac¡ón absoluta del res¡duo de sulfox¡m¡na no se as¡gnó.
EJEMPLOS 211 Y 212
(1R,3R)-1-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-7-(4-((R o S)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-H-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-ol y (1R,3R)-1-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-7-(4-((S o R)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-H-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000145_0001
Los compuestos del título se prepararon como se describe en los ejemplos 212 y 213 a partir del Intermedio 148 (500 mg, 1,27 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (356 mg,1,27 mmol) para producir 330 mg (55,6 %) en forma de una mezcla de 2 diaestereoisómeros, que se separaron por cromatografía (Chiralpak AY, 230 x 100 mm, 20 |jm, eluyente: heptano/etanol 1/1, flujo = 400 ml/min). El primer isómero en eluirse (9,6 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Ejemplo 211 (146 mg, 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,93 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J 73,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (dd, J 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J 5,5 Hz, 1H), 5,88 (dd, J 8,2, 4,8 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,31 (m, 1H). CLEM (EN+) TR 1,28 min, 470,22 (M+H)+.
El segundo isómero en eluirse (12,9 min) se recogió, las fracciones se evaporaron y el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía (SiO2, MeOH al 5 % en DCM) para producir el Ejemplo 212 (115 mg, 19 %). CLEM (EN+) TR 1,28 min, 470,17 (M+H)+.
La configuración absoluta del residuo de sulfoximina no se asignó.
EJEMPLOS 213-235
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método J a partir del precursor asignado usando el éster de boronato o ácido borónico adecuado, tanto disponibles en el mercado como preparados como se ha expuesto en los Intermedios anteriores.
Figure imgf000145_0002
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000146_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000147_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000148_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000149_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000150_0001
(continuación)
Figure imgf000151_0001
(continuación)
Figure imgf000152_0003
EJEMPLO 236
ácido (8-anti)-3-(5-((1R.3R)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-pirrolo[1.2-a1benzoimidazol-7-il}pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxílico
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 163 (501 mg. 0.86 mmol). por el Método G (418 mg. 85 %). CLEM (EN+) TR 1.08 min. 566.0 (M+H)+.
EJEMPLO 237, MÉTODO L
(1R.3R o S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-7-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000152_0002
En un recipiente de microondas (20 ml). el Intermedio 164 (50 mg. 121 pmol). carbonato sódico (52 mg. 484 pmol). ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (49 mg. 242 pmol) y complejo de dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (20 mg. 24 pmol) se mezclaron con DME (4 ml) y agua (1 ml). Después de calentar durante 15 minutos a 100 °C y de enfriar a t.a.. se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2. EtOH al 0-10 % en DCM). El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (M2b). produciendo el compuesto del título (42 mg. 71 %). CLEM [M 1b1 (EN+) TR 1.57 min. 489.1 (M+H)+.
EJEMPLOS 238-239
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir del material de partida dado usando el éster de boronato o ácido borónico adecuado por el Método L.
Figure imgf000153_0001
EJEMPLO 240
El Ejemplo 40 se preparó a partir del material de partida dado usando el éster de boronato o ácido borónico adecuado por el Método L
Figure imgf000153_0002
EJEMPLO 241
2-(5-(14-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-1.2.3.4-tetrah¡drop¡raz¡no[1.2-a1benzo¡m¡dazol-7-il}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Figure imgf000154_0001
El Intermedio 165 (210 mg, 369 |jmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadieron una solución de cloruro de hidrógeno (1 ml), seguido de TFA (0,5 ml) a t.a. Después de agitar durante 1 h, la mezcla reposó durante 18 h y se calentó a 60 °C durante 1,5 h. Se añadió una cantidad adicional de TFA (0,5 ml) y después de 1,25 h, la mezcla se enfrió a t.a. y se añadieron EtOAc y una solución saturada de bicarbonato sódico. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (M2d), produciendo el compuesto del título (105 mg, 61 %). CLEM [M 1b] (EN+) TR 1,31 min, 470,3 (M+H)+.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000155_0001
en la que
n representa un número entero igual a 0 o 1;
X representa metileno, -S(O), oxígeno o azufre;
Z representa un enlace covalente, oxígeno, azufre, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 o -N-(CO)-O-CH3; Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R1 representa arilo, heterocicloalquenilo (C3-7), heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6);
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd, -O(CO)-Rd -; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi;
o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;; Ra representa alquilaril C1-6alquilheteroaril (C1-6)alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, oxo y 2-oxo-1 -pirrolidinilo;
Rb hidrógeno o alquilaril C1-6alquil (C1-6)heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6;
Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6; Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6); y
Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de tales grupos puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-6.
2. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIB), o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000156_0001
en la que
R1 representa arilo, heteroarilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), heteroarilo, oxo, carboxi, (ciano)alquilo C1-6, (halo)alquilo C1-6, aminosulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo e hidroxialquilaminosulfonilo (C1-6); R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C1-6; y
X, Y, R2, R5a, Ra, Rb, Rc Rd y Re son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, representado por la fórmula (IIC) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000156_0002
V representa C-R12 o N;
R9 representa hidrógeno, hidroxi, oxo o carboxi; o alquilo C1-6, (hidroxi)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo C3-7, heterobicicloalquilo (C4-9), cianoalquilo (C1-6), cicloalquilsulfonilo (C3-7) o alquilaminosulfonilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, oxo y carboxi;
R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, -NRbRc, -ORa, alquilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;
R12 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R5b es como se define en la reivindicación 2, y
X, Y, R2, R5a, Ra, Rb y Rc son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (IIP) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000156_0003
en la que
X es como se define en la reivindicación 1;
Y, R2, R5a y R5b son como se definen en la reivindicación 2; y
R9, R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 3.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5a representa hidrógeno o hidroxi y R5b representa hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa un grupo metileno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIR) o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000157_0001
en la que
Z, Y, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1;
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 representado por la fórmula (IIS) o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000157_0002
en la que
Z, Y y R2 son como se definen en la reivindicación 1; y V, R9, R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 3.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIQ) o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000157_0003
en la que
Z, Y, R1, y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, ciano, metoxi, metilsulfonilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa hidrógeno o halógeno.12
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
Ra representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, metoxi, oxo y 2-oxo-1 -pirrolidinilo;
Rb representa hidrógeno o alquilo Ci-a;
Rc representa hidrógeno, alquilo Ci-a o cicloalquilo C3-7; y
Rd representa hidrógeno o alquilo Ci-a.
13. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
14. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio 0 autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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