CN105814048A - 作为tnf活性调节剂的稠合三环苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列三环苯并咪唑衍生物，尤其是二氢1H咪唑并[1,2a]苯并咪唑、二氢1H吡咯并[1,2a]苯并咪唑、二氢1H吡嗪并[1,2a]苯并咪唑、二氢1H[1,4]

Description

作为TNF活性调节剂的稠合三环苯并咪唑衍生物
本发明涉及一类稠合三环苯并咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的被取代的稠合的苯并咪唑衍生物。具体地，本发明涉及二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑、二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑、二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑、二氢-1H-[1,4]嗪并[4,3-a]苯并咪唑和二氢噻唑并[3,4-a]苯并咪唑。
这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性障碍、神经学和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体诸如英夫利昔单抗 和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
共同未决的国际专利申请WO 2013/186229(2013年12月19日公开),WO 2014/009295(2014年1月16日公开)和WO 2014/009296(也在2014年1月16日公开)描述了作为人TNFα活性调节剂的稠合咪唑衍生物。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的稠合苯并咪唑衍生物的精确结构类别。当在本申请描述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中试验时，本发明的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
根据本发明的某些化合物在被称为HEK-BlueTMCD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本申请中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的某些化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(如之前，技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶:
其中
n代表等于0或1的整数；
X和Z独立地代表共价键；或杂原子；或羰基，或S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)-Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rd)Ra；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；或-ORa、-SRa、-SORa或-SO2Ra；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基或氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORd、-C(O)-ORd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基(thiocarbonyl)或-C＝N-OH；且
R6代表氢、羟基、卤素、三氟甲基或氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORd、-C(O)-ORd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R6和Y与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C3-7环烷基或C3-7杂环烷基；且
Ra代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷(thiazinan)-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用在治疗中的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
本发明还提供了用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。典型地，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。在本发明中使用的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如如下形成：将在本发明中使用的化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液混合。此外，当在本发明中使用的化合物携带酸性部分(例如羧基)时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；和用合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐和葡甲胺盐。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用以下溶剂形成：普通有机溶剂，例如烃溶剂诸如苯或甲苯；氯化的溶剂诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂诸如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂诸如乙酸乙酯。可替换地，式(I)的化合物的溶剂化物可以用水形成，在该情况下，它们将是水合物。
本发明在它的范围内还包括共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSCPublishing,2012)。可以与活性药物成分一起存在于共晶中的共晶形成剂的典型例子包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的前药。一般而言，这样的前药将是式(I)的化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的式(I)的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在，例如，Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier,1985。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达诸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
表述“C1-4亚烷基链”表示含有1-4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
本申请中使用的术语“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基(其可以包含其苯并稠合的类似物)包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本申请中使用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。合适的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本申请中使用的术语“C4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.2.2]-壬烷基。
本申请中使用的术语“芳基”表示从单个芳族环或多个缩合的芳族环衍生出的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢苯并-呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、二氢异吲哚啉基、异吲哚啉基、唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、硫杂二氮杂环庚基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基(thiazinanyl)、(氧代)噻嗪烷基和(二氧代)噻嗪烷基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C3-7杂环烯基包括噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基和1-H-吡啶-2-酮。
本申请中使用的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基和3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基。
本申请中使用的术语“C4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基,5-氮杂螺-[2.4]庚烷基,2-氮杂螺[3.3]庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基,7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本申请中使用的术语“杂芳基”表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本申请中使用的术语“氨基”代表式-NRbRc的基团，其中Rb和Rc如本申请中定义。
本申请中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，典型地是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如互变异构体或 互变异构体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在第一个实施方案中，n代表等于0的整数。
在第二个实施方案中，n代表等于1的整数。
在一个实施方案中，X代表共价键；或杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
Z代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在另一个实施方案中，X代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
Z代表共价键；或杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
典型地，X代表杂原子-S(O)或-N-Rd；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
在第一个实施方案中，X代表共价键。
在第二个实施方案中，X代表杂原子。在该实施方案的一个方面，X是氧。在该实施方案的第二方面X是硫。
在第三个实施方案中，X代表-S(O)。
在第四个实施方案中，X代表-S(O)2。
在第五个实施方案中，X代表-S(O)(N-Rd)。
在第六个实施方案中，X代表-NC(O)Rd。
在第七个实施方案中，X代表-N(CO)-ORd。
在第八个实施方案中，X代表-NS(O)2Rd。
在第九个实施方案中，X代表-N(Rd)。在该实施方案的一个特定方面，X代表-NH。
在第十个实施方案中，X代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。根据该实施方案，X的典型值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个方面，X代表未被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第二方面，X代表单取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第三方面，X代表二取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在第十一个实施方案中，X代表羰基。
X的具体值包括亚甲基、-S(O)、氧或硫。
通常，Z代表共价键；或杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
典型地，Z代表共价键；或杂原子；或-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在第一个实施方案中，Z代表共价键。在第二个实施方案中，Z代表杂原子。在该实施方案的一个方面，Z是氧。在第二方面Z是硫。在第三个实施方案中，Z代表-S(O)。在第四个实施方案中，Z代表-S(O)2。在第五个实施方案中，Z代表-S(O)(N-Rd)。在第六个实施方案中，Z代表-NC(O)Rd。在第七个实施方案中，Z代表-N(CO)-ORd。在第八个实施方案中，Z代表-NS(O)2Rd。在第九个实施方案中，Z代表-N(Rd)。在该实施方案的一个特定方面，Z代表-NH。
在第十实施方案中，Z代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。根据该实施方案的Z的典型值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个方面，Z代表未被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第二方面，Z代表单取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第三方面，Z代表二取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在第十一个实施方案中，Z代表羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的例子包括卤素、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳基、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CONRbRc-S(O)(N-Rd)Ra和-SO2NRbRc。
Z的具体值包括共价键、氧、硫、-NH、-NCH3、-N-(SO2)-CH3、-N-(CO)-CH3和-N-(CO)-O-CH3。
在一个特定实施方案中，X代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
Z代表共价键；或杂原子；或-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在另一个特定实施方案中，Z代表共价键；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
X代表代表杂原子；-S(O)或-N-Rd。
通常，Y代表C3-7环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Y代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的杂芳基。
适当地，Y代表苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基、噻吩基或噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于部分Y上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在部分Y上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基-磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。在Y上的具体取代基的另外例子包括丁氧基羰基。
在部分Y上的具体取代基的合适例子包括氯、氟、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、三氟甲氧基二氟甲氧基和丁氧基羰基。
在部分Y上的具体取代基的典型例子包括氯、氟、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
Y的典型值包括苯并环丁烯基、苯基、(甲基磺酰基)苯基(包括4-甲基磺酰基-苯基)、苄腈(包括2-苄腈、3-苄腈和4-苄腈)、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯-苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基和4-(二氟甲氧基)苯基]、(双-(二氟甲氧基))苯基[包括2,5-(双-(二氟甲氧基))-苯基，且包括2,6-(双-(二氟甲氧基))-苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基和5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]、(二氟甲氧基)(二氟)苯基(包括2-二氟甲氧基-3,5-二氟-苯基)、(氯)(二氟甲氧基)苯基[包括2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基、5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基、5-氯-3-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)[包括6-氰基-2-(二氟甲氧基)-苯基(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲基磺酰氧基苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、[包括3-氯-6-三氟甲氧基-苯基]、(氨基)(氯)苯基[包括5-氨基-2-氯-苯基]、甲基噻吩基[包括3-甲基噻吩-2-基]、甲基噻唑基[包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基和4-甲基-1,3-噻唑-4-基]、(氯)噻唑基[包括4-氯-1,3-噻唑基]、(氯)(甲基)噻唑基[包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]、二甲基噻唑基[包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基]、吡啶基[包括吡啶-3-基和吡啶-4-基]、(甲基)(三氟甲基)噻唑基[包括2-甲基-4-三氟甲基-1,3-噻唑基]、(二甲氧基)嘧啶基[包括4,6-二甲氧基-吡啶-5-基]和(甲氧基)吡嗪基[包括5-甲氧基吡嗪基]。Y的另外的特定值包括(二氟甲氧基)(丁氧基羰基)苯基[包括2-二氟甲氧基-6-丁基氧基羰基-苯基]。
Y的确定值包括苯基、(甲基磺酰基)苯基、苄腈氯苯基、(氯)(氟)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(双-(二氟甲氧基))苯基(二氟甲氧基)(氟)苯基、(二氟甲氧基)(氰基)苯基、(二氟甲氧基)(二氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、(氯)(甲基)噻唑基、(氯)噻唑基、(甲基)(三氟甲基)噻唑基、(二甲氧基)嘧啶基、(甲氧基)吡嗪基和(丁氧基羰基)-(二氟甲氧基)苯基。Y的选定值包括苯基、(甲基磺酰基)苯基、苄腈氯苯基、(氯)(氟)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(双-(二氟甲氧基))苯基(二氟甲氧基)(氟)苯基、(二氟甲氧基)(氰基)苯基、(二氟甲氧基)(二氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、(氯)(甲基)噻唑基、(氯)噻唑基、(甲基)(三氟甲基)噻唑基、(二甲氧基)嘧啶基和(甲氧基)吡嗪基。另外的选定值包括(丁氧基羰基)(二氟甲氧基)苯基。
Y的适当值包括(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基(二氟甲氧基)(氰基)苯基和(丁氧基羰基)(二氟甲氧基)苯基。
Y的特定值包括(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基和(二氟甲氧基)(氰基)苯基。
Y的具体值包括2-二氟甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-5-氯-苯基、2-二氟甲氧基-6-氯-苯基、2-二氟甲氧基-6-氟-苯基和2-二氟甲氧基-6-氰基-苯基。Y的另外的具体值包括2-二氟甲氧基-6-丁基氧基羰基-苯基。
在一个特定实施方案中，Y代表2-(二氟甲氧基)苯基。
适当地，R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基；-S(O)2(N-Rd)或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R2代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
通常，R3代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；或-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
典型地，R3代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
通常，R4代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；或-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
典型地，R4代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
通常，R5a代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R5b代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R5a代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
R5b代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可替换地，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH。
通常，R6代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、(C3-7)环烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亚甲基(methylidenyl)、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基(sulphoximinyl)、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基和杂芳基。在R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的任选取代基的其它例子包括(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
表述“羧酸电子等排体或前药部分”是指在结构上不同于羧酸部分的任何官能团，所述官能团将被生物系统识别为类似于羧酸部分且因而能够模仿羧酸部分，或可在体内被生物系统容易地转化成羧酸部分。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见尤其是图25和26)中呈现了关于一些常见羧酸电子等排体的概要。N Pemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了一种替代性的羧酸电子等排体。由Ω代表的合适羧酸电子等排体或前药部分的典型例子包括式(i)至(xliii)的官能团:
其中
星号(＊)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
n是0、1或2；
Q代表氧或硫；
Rf代表氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg代表C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh代表氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上面所定义；且
Rj代表氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，Q代表氧。在另一个实施方案中，Q代表硫。
在一个实施方案中，Rf代表氢。在另一个实施方案中，Rf代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rg代表三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一方面，Rg代表三氟甲基。在该实施方案的第二方面，Rg代表-CH2CH2F。在该实施方案的第三方面，Rg代表-CH2CHF2。在该实施方案的第四方面，Rg代表-CH2CF3。在该实施方案的第五方面，Rg代表-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh代表氰基。在另一个实施方案中，Rh代表-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj代表氢。在另一个实施方案中，Rj代表卤素，特别是氯。
在一个选定的实施方案中，Ω代表四唑基，特别是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，尤其是如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亚甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基和三唑基。在R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的具体取代基的另外例子包括氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的具体取代基的合适例子包括氟、羟基、甲基-磺酰基、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基羰基、环丙基、环丁基、羧基、甲基硫砜亚胺基、乙酰基、氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6上的具体取代基的典型例子包括氟、羟基、甲基-磺酰基、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基羰基、环丙基、环丁基、羧基、甲基硫砜亚胺基和乙酰基。
典型地，R1代表氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1代表卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1代表芳基、(C3-7)杂环烯基-、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般而言，R1代表芳基、杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1代表氢。
在第二个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表溴。
在第三个实施方案中，R1代表氰基。
在第四个实施方案中，R1代表-CO2Rd。
在第五个实施方案中，R1代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的乙基。
在第六个实施方案中，R1代表任选地取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的丁炔基。
在第七个实施方案中，R1代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的苯基。
在第八个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烷基。
在第九个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的1H-吡啶-2-酮。
在第十个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的选定方面，R1代表苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的环己基-吡嗪基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的环丙基吡啶基。
在第十四个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚基吡啶基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九方面，R1代表任选地取代的氮杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第十方面，R1代表任选地取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三方面，R1代表任选地取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五方面，R1代表任选地取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七方面，R1代表任选地取代的氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第十八方面，R1代表任选地取代的氧氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第十九方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第二十方面，R1代表任选地取代的硫杂二氮杂环庚基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡嗪基-。在该实施方案的第二十三方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基。在该实施方案的第二十三方面，R1代表(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十四方面，R1代表(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十五方面，R1代表和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。
在第十六个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，R1代表任选地取代的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基。
在第十九个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷基-嘧啶基。
在第二十个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R1代表氢、溴、氰基或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环丙基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己烷基吡啶基、二环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基吡啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]-壬烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基-嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基或(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1代表任选地被一个或多个取代基取代的1H-吡啶-2-酮。
适当地，R1代表苯基、四氢吡喃基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、环丁基嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、3、7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基或1H-吡啶-2-酮，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表苯基、四氢吡喃基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、环丁基嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基或(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R1上的任选取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、(C3-7)环烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基。在R1上的任选取代基的其它例子包括(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1上的任选取代基的适当例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C-6烷基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、杂芳基、氧代、羧基、(氰基)C1-6烷基、(卤代)C1-6烷基、氨基磺酰基、(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C-6烷基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、杂芳基、氧代和羧基。
在R1上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、环丙基、环丁基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。在R1上的具体取代基的其它例子包括氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基
在R1上的取代基的具体例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、甲基、异丙基、异丙基甲基、甲基磺酰基甲基、羟基异丙基、环丙基、环丁基、甲基磺酰基、羧基、羟基甲基、乙酰基、甲基硫砜亚胺基、氧代、甲氧基氨基-磺酰基、氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在一个特定实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基、特别是2-羟基丙-2-基取代。
在第二个特定实施方案中，R1被C1-6烷基磺酰基取代。在该实施方案的一个方面，R1被甲基磺酰基取代。
在第三个特定实施方案中，R1被卤素取代。在该实施方案的一个方面，R1被氟取代。
在第四个特定实施方案中，R1被(C1-6)烷基硫砜亚胺基取代。在该实施方案的一个方面，R1被甲基硫砜亚胺基取代。
R1的选定值包括氢、溴、氯、氰基、-CO2Rd、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基-磺酰基苯基、(甲基磺酰基)甲基苯基、(甲基磺酰基)乙基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰基氨基磺酰基苯基、(双-((三氟甲基)(羟基)苯基、甲氧基氮杂环丁基、甲氧基吡咯烷基、(甲氧基羰基)(甲基)吡咯烷基、(甲氧基甲基)吡咯烷基、氯吡啶基、(氯甲基)吡啶基、氧代哌啶基、(羧基)哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、甲基磺酰基吡唑基、甲基磺酰基乙基吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、氟-吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、环丙基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)-(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基甲基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)-吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基-氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基-吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、异丙基嘧啶基、氟异丙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁氧基-嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基-环己基吡唑基、羧基环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰基氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基甲基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、羧基-环戊基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基-嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基嘧啶基、羧甲基环己基-嘧啶基、乙氧基羰基环己基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、羧基-环己基吡嗪基、羧基环己基甲基嘧啶基、羧基环己烯基-吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烯基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)-哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基-磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、羧甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、(叔丁氧基羰基)-3,6-二氢吡啶、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基-吡啶基、四氢吡喃基嘧啶基、氟代氧杂环丁基嘧啶基、羟基氧杂环丁基嘧啶基、羟基氮杂环丁基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基嘧啶基、羧基氮杂环丁基嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁基嘧啶基、四唑基氮杂环丁基嘧啶基、羟基四氢呋喃基嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基-吡咯烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧甲基-吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基、氟-四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羟基)二氧桥四氢噻喃基)嘧啶基、哌啶基嘧啶基、二氟哌啶基-嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基-嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲基-磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(乙基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基、羧基-甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基-哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基、(甲氧基-羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰基哌啶基嘧啶基、乙酰基氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氧代-硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、异丙基甲基吡唑基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基-嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-羧基-8-氮杂双环-[3.2.1]-辛烷基嘧啶基、3-(二甲基氨基羰基)-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]-壬烷基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基嘧啶基、3,6-桥亚氨基(epimino)呋喃并[3.2-b]呋喃基-嘧啶基、5-(甲基-1H-1,2,4-三唑-3基)苯基、二氢异吲哚基、(甲基磺酰基)二氢异吲哚基(四氢噻吩基)吡唑基、甲基硫砜亚胺基苯基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基和(二氧代)噻嗪烷基。R1的另外值包括氰基异丙基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、1H-吡啶-2-酮、(甲基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)磺酰基-苯基、氨基磺酰基-苯基、(异丙基)磺酰基苯基和(羟基)乙基氨基磺酰基-苯基。R1的适当值包括溴、氟-四氢吡喃基嘧啶基、氟-氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、异丙基嘧啶基、异丙基甲基吡唑基、甲基磺酰基甲基吡啶基、吗啉基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、环丙基吡啶基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲基-磺酰基苯基、羟基甲基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基吡唑基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基磺酰基)甲基苯基、甲基硫砜亚胺基苯基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基、(二氧代)噻嗪烷基、四氢吡喃基-嘧啶基；2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、氰基异丙基-嘧啶基、(羟基)氧杂环丁基-嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、1H-吡啶-2-酮、(甲基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)磺酰基-苯基、(异丙基)磺酰基苯基、氨基磺酰基-苯基和(羟基)乙基氨基磺酰基-苯基。
R1的示例性值包括溴、氟-四氢吡喃基嘧啶基、氟-氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、异丙基嘧啶基、异丙基甲基吡唑基、甲基磺酰基甲基吡啶基、吗啉基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、环丙基吡啶基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲基-磺酰基苯基、羟基甲基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基吡唑基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基磺酰基)甲基苯基、甲基硫砜亚胺基苯基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基和(二氧代)噻嗪烷基。
典型地，R2代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；或-ORa；或任选地被取代的C1-6烷基。
在R2上的任选取代基的典型例子包括C2-6烷氧基羰基。
在R2上的具体取代基的典型例子包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2代表氯。在第三个实施方案中，R2代表氰基。在第四个实施方案中，R2代表硝基。在第五个实施方案中，R2代表羟基。在第六个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第七个实施方案中，R2代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，R2代表-ORa。在第九个实施方案中，R2代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2代表未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R2代表未被取代的乙基。在该实施方案的另一个方面，R2代表单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。
R2的特定值包括氢和氟。
典型地，R3代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。
在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的一个方面，R3代表氟。
在第三个实施方案中，R3代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R3代表未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R3代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R3代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，R3代表乙基。
在一个特定实施方案中，R3代表氢。
典型地，R4代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R4代表氢。
在第二个实施方案中，R4代表卤素。在该实施方案的一个方面，R4代表氟。
在第三个实施方案中，R4代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R4代表未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R4代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R4代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，R4代表乙基。
在一个特定实施方案中，R4代表氢。在另一个特定实施方案中，R4代表氟。
典型地，R5a代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R5a代表氢、羟基、卤素或三氟甲基；或-NRbRc、S(O)2Ra、-ORa或O-(CO)-Rd；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被取代。
在R5a上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氧代和羧基。
在R5a上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在第一个实施方案中，R5a代表氢。在第二个实施方案中，R5a代表羟基。在第三个实施方案中，R5a代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5a代表氟。在第四个实施方案中，R5a代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R5a代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R5a代表-NH2。在第六个实施方案中，R5a代表-NRcC(O)Rd。在第七个实施方案中，R5a代表-C(O)-NRcRd。在第八个实施方案中，R5a代表-NHS(O)2Re。在第九个实施方案中，R5a代表-S-Ra。在第十个实施方案中，R5a代表-S(O)-Ra。在第十一个实施方案中，R5a代表-S(O)2Ra。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-S(O)2-CH3。在第十二个实施方案中，R5a代表-S(O)(N-Rd)Ra。在第十三个实施方案中，R5a代表-S(O)2(N-Rd)。在第十四个实施方案中，R5a代表-ORa。在该实施方案的一个方面，Ra是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，Ra是任选地被取代的芳基。在该实施方案的第三方面，Ra是任选地被取代的杂芳基。在第十五个实施方案中，R5a代表-O-(CO)-Rd。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-O-(CO)-CH3。在第十六个实施方案中，R5a代表-C(O)-ORd。在第十七个实施方案中，R5a代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5a代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5a代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表甲基。在第十八个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6炔基。在第十九个实施方案中，R5a代表任选地被取代的杂芳基。
在第二十个实施方案中，R5a代表任选地被取代的芳基。在第二十一个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6烯基。
在第二十二个实施方案中，R5a代表氰基。
通常，R5b代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R5b代表氢、羟基、卤素或三氟甲基；或-NRbRc、S(O)2Ra、-ORa或O-(CO)-Rd；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被取代。
在R5b上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氧代和羧基。
在R5b上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在第一个实施方案中，R5b代表氢。在第二个实施方案中，R5b代表羟基。在第三个实施方案中，R5b代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5b代表氟。在第四个实施方案中，R5b代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R5b代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R5b代表-NH2。在第六个实施方案中，R5b代表-NRcC(O)Rd。在第七个实施方案中，R5b代表-C(O)-NRcRd。在第八个实施方案中，R5b代表-NHS(O)2Re。在第九个实施方案中，R5a代表-S-Ra。在第十个实施方案中，R5b代表-S(O)-Ra。在第十一个实施方案中，R5b代表-S(O)2Ra。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表-S(O)2-CH3。在第十二个实施方案中，R5b代表-S(O)(N-Rd)Ra。在第十三个实施方案中，R5b代表-S(O)2(N-Rd)。在第十四个实施方案中，R5b代表-ORa。在该实施方案的一个方面，Ra是C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，Ra是芳基。在该实施方案的第三方面，Ra是杂芳基。在第十五个实施方案中，R5b代表-O-(CO)-Rd。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表-O-(CO)-CH3。在第十六个实施方案中，-C(O)-ORd。在第十七个实施方案中，R5b代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5b代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5b代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表甲基。在第十八个实施方案中，R5b代表任选地被取代的C2-6炔基。在第十九个实施方案中，R5b代表任选地被取代的杂芳基。在第二十个实施方案中，R5b代表任选地被取代的芳基。在第二十一个实施方案中，R5b代表任选地被取代的C2-6烯基。在第二十二个实施方案中，R5b代表氰基。
具体地，R5b代表氢或甲基。
在一个替代实施方案中，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH。
在该替代实施方案的一个方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基。
在该替代实施方案的第二方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表硫代羰基。
在该替代实施方案的另一个方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表-C＝N-OH。
R5a的特定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基、甲氧基、(羟基)乙氧基、(羟基)丙氧基和2-氧代-1-吡咯烷基-。
R5a的选定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基和甲氧基。
R5b的选定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基和甲氧基。
在一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表氢。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
在另一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表C1-4烷基，优选甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
通常，R6代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra或-O-(CO)-Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R6代表氢、羟基、卤素或三氟甲基。
在一个特定实施方案中，R6代表氢。
在一个替代实施方案中，R6和Y与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基。
在另一个替代实施方案中，R6和Y与它们所连接的碳一起形成C3-7杂环烷基。在根据该实施方案的一个特定方面，R6和Y与它们所连接的碳一起形成二氢苯并呋喃。在根据该实施方案的第二个特定方面，R6和Y与它们所连接的碳一起形成3H-苯并呋喃酮。在根据该实施方案的第三个特定方面，R6和Y与它们所连接的碳一起形成二氢异吲哚。在根据该实施方案的第四个特定方面，R6和Y与它们所连接的碳一起形成二氢异吲哚酮。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。在Ra上的任选取代基的其它例子包括2-氧代-1-吡咯烷基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适当地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选定值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。Ra的另外值包括丙基。
在Ra上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。在Ra上的合适取代基的其它例子包括2-氧代-1-吡咯烷基。
在Ra上的具体取代基的适当例子包括甲氧基、氧代、羟基和2-氧代-1-吡咯烷基。
在Ra上的具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基(C1-6)烷基，理想地代表未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。在另一个实施方案中，Ra代表C3-7环烷基。在另一个实施方案中，Ra代表C3-7杂环烷基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。Ra的另外的具体值包括(羟基)乙基、(羟基)丙基和2-氧代-1-吡咯烷基-乙基。
在一个特定方面，Rb代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选定值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rb上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的具体取代基的选定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的具体值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的选定值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特定方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rc上的合适取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
适当地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
可替换地，部分-NRbRc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-唑烷-3-基、羟基异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基、氧代高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基和(二氧代)噻嗪烷-4-基。
适当地，Rd代表氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适值的选定例子包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的具体值的选定例子包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
Rd的选定值的具体例子包括氢和甲基。
适当地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Re上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选地取代的C1-6烷基，理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的杂芳基。
Re的选定值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个子类由式(IIA)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表:
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R6如上面所定义。
上面的式(IIA)的化合物的一个特定亚组由式(IIB)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2代表氢、卤素、氰基、三氟甲基；或任选地被取代的C1-6烷基；
X代表氧原子或硫原子；或-S(O)、-N-Rd；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
R5a代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
R5b代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH；且
Y、Ra、Rb、Rc和Rd如上面关于式(I)的化合物所定义。
可以存在于R1、R2、R5a和R5b上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、(C3-7)环烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基和杂芳基。在R1、R2、R5a和R5b上的任选取代基的其它例子包括(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1、R2、R5a和R5b上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、环丙基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亚甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基和三唑基。在R1、R2、R5a和R5b上的具体取代基的另外例子包括氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在R1、R2、R5a和R5b上的具体取代基的合适例子包括氟、羟基、甲基-磺酰基、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基羰基、环丙基、环丁基、羧基、甲基硫砜亚胺基、乙酰基、氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
通常，R1代表C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1代表芳基、(C3-7)杂环烯基-、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般而言，R1代表芳基、杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表溴。
在第二个实施方案中，R1代表氰基。
在第三个实施方案中，R1代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的乙基。
在第四个实施方案中，R1代表任选地取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的丁炔基。
在第五个实施方案中，R1代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的苯基。
在第六个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烷基。
在第七个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的1-H-吡啶-2-酮。
在第八个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的选定方面，R1代表苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第九个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十一个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的环己基-吡嗪基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的环丙基吡啶基。
在第十二个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十三个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九方面，R1代表任选地取代的氮杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第十方面，R1代表任选地取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三方面，R1代表任选地取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五方面，R1代表任选地取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七方面，R1代表任选地取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八方面，R1代表任选地取代的氧氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十九方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十方面，R1代表任选地取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡嗪基-。在该实施方案的第二十三方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基。在该实施方案的第二十三方面，R1代表(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十四方面，R1代表(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十五方面，R1代表和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。
在第十四个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十五个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十六个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，R1代表任选地取代的3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基。
在第十七实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷基-嘧啶基。
在第十八个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第十九个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R1代表溴代或氰基；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环丙基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己烷基吡啶基、二环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基吡啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]-壬烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基-嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1代表任选地被一个或多个取代基取代的1H-吡啶-2-酮。
适当地，R1代表苯基、四氢吡喃基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、环丁基嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基或1H-吡啶-2-酮，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表苯基、四氢吡喃基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基或哌啶基嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R1上的任选取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、(C3-7)环烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、如本申请中定义的羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基和杂芳基。在R1上的任选取代基的其它例子包括(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1上的任选取代基的适当例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C-6烷基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、杂芳基、氧代、羧基、(氰基)C1-6烷基、(卤代)C1-6烷基、氨基磺酰基、(C3-7)环烷基-磺酰基和羟基(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、氧代和羧基。
在R1上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基和三唑基。在R1上的具体取代基的其它例子包括氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在R1上的取代基的具体例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、甲基、异丙基、异丙基甲基、甲基磺酰基甲基、羟基、羟基异丙基、环丙基、甲基磺酰基、羧基、羟基甲基、乙酰基、甲基硫砜亚胺基、氧代、甲氧基、氨基-磺酰基、氰基异丙基、环丙基-磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
在一个特定实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基、特别是2-羟基丙-2-基取代。
在第二个特定实施方案中，R1被C1-6烷基磺酰基取代。在该实施方案的一个方面，R1被甲基磺酰基取代。
在第三个特定实施方案中，R1被卤素取代。在该实施方案的一个方面，R1被氟取代。
在第四个特定实施方案中，R1被(C1-6)烷基硫砜亚胺基取代。在该特定实施方案的一个方面，R1被甲基硫砜亚胺基取代。
R1的选定值包括溴、氰基、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基-磺酰基苯基、(甲基磺酰基)甲基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰基氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、氟-吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、环丙基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)-(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基甲基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)-吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基-氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基-吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、异丙基嘧啶基、氟异丙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁氧基-嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基-环己基吡唑基、羧基环己基吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰基氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、羧基-环戊基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基-嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基嘧啶基、羧甲基环己基-嘧啶基、乙氧基羰基环己基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、羧基-环己基吡嗪基、羧基环己基甲基嘧啶基、羧基环己烯基-吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)-哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基-磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、羧甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基-吡啶基、氟代氧杂环丁基嘧啶基、羟基氧杂环丁基嘧啶基、羟基氮杂环丁基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁基嘧啶基、羧基氮杂环丁基嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁基嘧啶基、四唑基氮杂环丁基嘧啶基、羟基四氢呋喃基嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基-吡咯烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧甲基-吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基、氟-四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、二氟哌啶基-嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基-嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲基-磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(乙基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基、羧基-甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基-哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基、(甲氧基-羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰基氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、异丙基甲基吡唑基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基-嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基嘧啶基、甲基硫砜亚胺基苯基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。R1的另外值包括氰基异丙基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、1H-吡啶-2-酮、(甲基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)磺酰基-苯基、氨基磺酰基-苯基、(异丙基)磺酰基苯基和(羟基)乙基氨基磺酰基-苯基。R1的适当值包括溴、氟-四氢吡喃基嘧啶基、氟-氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、异丙基嘧啶基、异丙基甲基吡唑基、甲基磺酰基甲基吡啶基、吗啉基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、环丙基吡啶基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲基-磺酰基苯基、羟基甲基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基吡唑基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基磺酰基)甲基苯基、甲基硫砜亚胺基苯基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基、(二氧代)噻嗪烷基、四氢吡喃基-嘧啶基；2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、氰基异丙基-嘧啶基、(羟基)氧杂环丁基-嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、1H-吡啶-2-酮、(甲基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)-1H-吡啶-2-酮、(环丙基)磺酰基-苯基、(异丙基)磺酰基苯基、氨基磺酰基-苯基和(羟基)乙基氨基磺酰基-苯基。
R1的示例性值包括溴、氟-四氢吡喃基嘧啶基、氟-氧杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基吡啶基、异丙基嘧啶基、异丙基甲基吡唑基、甲基磺酰基甲基吡啶基、吗啉基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、环丙基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲基-磺酰基苯基、羟基甲基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基吡唑基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基和(甲基磺酰基)甲基苯基。
在R2上的任选取代基的典型例子包括C2-6烷氧基羰基。
在R2上的具体取代基的典型例子包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R2代表氢。
在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2代表氯。
在第三个实施方案中，R2代表三氟甲基。
在第四个实施方案中，R2代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2代表未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R2代表未被取代的乙基。在该实施方案的另一个方面，R2代表单取代的甲基或单取代的乙基。在第五个实施方案中，R2代表氰基。
R2的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、甲基和乙氧基羰基乙基。
R2的特定值包括氢和氟。
在第一个实施方案中，X代表氧原子。在第二个实施方案中，X代表硫原子。
在第三个实施方案中，X代表-S(O)。
在第四个实施方案中，X代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。根据该实施方案，X的典型值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个方面，X代表未被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第二方面，X代表单取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第三方面，X代表二取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在该实施方案的一个特定方面，X代表未被取代的亚甲基。
在第五个实施方案中，X代表-NRd。在该实施方案的一个特定方面，X代表-NH。
在第六个实施方案X代表羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的例子包括卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳基、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CONRbRc-S(O)(N-Rd)Ra或-SO2NRbRc。
X的特定值包括亚甲基、-S(O)、氧原子和硫原子。
在第一个实施方案中，R5a代表氢。在第二个实施方案中，R5a代表羟基。在第三个实施方案中，R5a代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5a代表氟。在第四个实施方案中，R5a代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R5a代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R5a代表-NH2。在第六个实施方案中，R5a代表-NRcC(O)Rd。在第七个实施方案中，R5a代表-C(O)-NRcRd。在第八个实施方案中，R5a代表-NHS(O)2Re。在第九个实施方案中，R5a代表-S-Ra。在第十个实施方案中，R5a代表-S(O)-Ra。在第十一个实施方案中，R5a代表-S(O)2Ra。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-S(O)2-CH3。在第十二个实施方案中，R5a代表-S(O)(N-Rd)Ra。在第十三个实施方案中，R5a代表-S(O)2(N-Rd)。在第十四个实施方案中，R5a代表-ORa。在该实施方案的一个方面，Ra是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，Ra是任选地被取代的芳基。在该实施方案的第三方面，Ra是任选地被取代的杂芳基。在第十五个实施方案中，R5a代表-O-(CO)-Rd。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-O-(CO)-CH3。在第十六个实施方案中，-C(O)-ORd。在第十七个实施方案中，R5a代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5a代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5a代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表甲基。在第十八个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6炔基。在第十九个实施方案中，R5a代表任选地被取代的杂芳基。
在第二十个实施方案中，R5a代表任选地被取代的芳基。在第二十一个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6烯基。
在第二十二个实施方案中，R5a代表氰基。
R5a的特定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基、甲氧基、(羟基)乙氧基、(羟基)丙氧基和2-氧代-1-吡咯烷基-。
R5a的选定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基和甲氧基。
在第一个实施方案中，R5b代表氢。在第二个实施方案中，R5b代表羟基。在第三个实施方案中，R5b代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5a代表氟。在第四个实施方案中，R5b代表氰基。在第五个实施方案中，R5b代表三氟甲基。
在第六个实施方案中，R5b代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5a代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5b代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表甲基。
R5b的选定值包括氢和甲基。
在一个特定替代实施方案中，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基。
在第二个特定替代实施方案中，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表硫代羰基。
在第三个特定替代实施方案中，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表-C＝N-OH。
在一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表氢。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
在另一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表C1-4烷基，优选甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
上面式(IIB)的化合物的一个特定亚组由式(IIC)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
V代表C-R12或N；
R9代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基、(C4-9)螺杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R9代表任选地取代的(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R10和R11独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基；或-NRbRc、-ORa；或C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基。
R12代表氢、卤素或C1-6烷基；且
X、R2、R5a、R5b、Ra、Rb、Rc如上面所定义。
在一个实施方案中，V代表C-R12。在另一个实施方案中，V代表N。
典型地，R9代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基或(C1-6)烷基硫砜亚胺基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基、(C4-9)螺杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R9代表氰基(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基磺酰基或(C1-6)烷基氨基磺酰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。适当地，R9代表氢、羟基、C1-6烷基、(羟基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、氧代或羧基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基；或氰基(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基磺酰基或(C1-6)烷基氨基磺酰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R9代表氢、羟基、C1-6烷基、(羟基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、氧代或羧基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C3-7)环烷基的情况下，典型值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基的情况下，典型值是环己基甲基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C4-7)环烯基的情况下，典型值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C4-9)二环烷基的情况下，典型值包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C3-7)杂环烷基的情况下，典型值包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基、(二氧代)噻嗪烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C3-7)杂环烯基的情况下，典型值是任选地取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
在R9代表任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基的情况下，典型值包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,9-二氮杂双环-[4.2.1]壬烷基,和3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基的情况下，典型值包括5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]-庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R9代表任选地被取代的杂芳基的情况下，典型值包括三唑基和(甲基)三唑基。
示例性地，R9代表氢、异丙基、异丙基甲基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、羧基-环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基或乙氧基羰基-乙基；或R9代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.2]-辛烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基或2-氮杂螺-[3.3]庚烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R9代表3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氰基异丙基、氟异丙基、甲基硫砜亚胺基、环丙基磺酰基、氨基磺酰基、异丙基磺酰基或(羟基)乙基氨基磺酰基。
适当地，R9代表氢、异丙基、异丙基甲基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基；或R9代表环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基，吗啉基、二氮杂环庚烷基和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R9代表3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氰基异丙基、氟异丙基、甲基硫砜亚胺基、环丙基磺酰基、氨基磺酰基、异丙基磺酰基或(羟基)乙基氨基磺酰基。
适当地，R9代表氢、异丙基、异丙基甲基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基；或R9代表环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基，吗啉基、二氮杂环庚烷基和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R9上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟-乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、如本申请中定义的羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基。
在R9上的任选取代基的选定例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氧代和羧基。
在R9上的具体取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、吗啉基-乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基亚甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在R9上的具体取代基的选定例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、甲基、乙酰基、氧代和羧基。在R9上的具体取代基的其它例子包括羟基。
典型地，R9代表氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧基羰基乙基、环丙基、氟甲基-环丙基、乙酰基氨基甲基环丙基、羟基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧甲基环己基、乙氧基羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基-环己烯基、乙氧基羰基环己烯基、羧基二环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基、羧基二环[4.1.0]庚烷基、羧基二环-[2.2.2]辛烷基、氟代氧杂环丁基、羟基氧杂环丁基、羟基氮杂环丁基、(羟基)(甲基)-氮杂环丁基、羧基氮杂环丁基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁基、四唑基-氮杂环丁基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、羧基-吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧甲基吡咯烷基、乙氧基羰基-吡咯烷基、氟四氢吡喃基、羟基四氢吡喃基、哌啶基、二氟-哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基、(羟基)-(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基、(羟基甲基)(甲基)-哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)-(羟基)哌啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)-哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧甲基哌啶基、甲氧基羰基-哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、(乙氧基羰基)-(氟)哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(三氟-甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(羟基甲基)哌啶基、(正丁氧基羰基)-(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基-甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰基氨基磺酰基-哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基二唑基-哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基-哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、羧甲基哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧基羰基甲基哌嗪基、乙氧基羰基乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟基甲基-吗啉基、羧基吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧甲基-吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基-氮杂环庚烷基、羧基氧氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺-[2.3]己烷基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基、(甲基)环丁基二醇、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基或(二氧代)噻嗪烷基。另外，R9代表3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氰基异丙基、氟异丙基、甲基硫砜亚胺基、环丙基磺酰基、氨基磺酰基、异丙基磺酰基或(羟基)乙基氨基磺酰基。
R9的适当值包括氟四氢吡喃基、氟代氧杂环丁基、四氢吡喃基、异丙基、甲基磺酰基、羟基异丙基、吗啉基、环丙基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、氧代二氮杂环庚烷基,和(甲基)(羧基)哌啶基、羟基氧杂环丁基、甲基硫砜亚胺基、2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氰基异丙基、氟异丙基、甲基硫砜亚胺基、环丙基磺酰基、氨基磺酰基、异丙基磺酰基和(羟基)乙基氨基磺酰基。
R9的示例性值包括氟四氢吡喃基、氟代氧杂环丁基、四氢吡喃基、异丙基、甲基磺酰基、羟基异丙基、吗啉基、环丙基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、氧代二氮杂环庚烷基和(甲基)(羧基)哌啶基。
在一个实施方案中，R10代表氢。在第二个实施方案中，R10代表卤素。在第三个实施方案中，R10代表氰基。在第四个实施方案中，R10代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R10代表羟基。在第六个实施方案中，R10代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R10代表-NH2。在第七个实施方案中，R10代表-ORa。在该实施方案的一个方面，R10代表甲氧基。在第八个实施方案中，R10代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R10代表甲基。在第九个实施方案中，R10代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R10代表甲基磺酰基。
在一个实施方案中，R11代表氢。在第二个实施方案中，R11代表卤素。在第三个实施方案中，R11代表氰基。在第四个实施方案中，R11代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R11代表羟基。在第六个实施方案中，R11代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R11代表-NH2。在第七个实施方案中，R11代表-ORa。在该实施方案的一个方面，R11代表甲氧基。在第八个实施方案中，R11代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R11代表甲基。在第九个实施方案中，R11代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R11代表甲基磺酰基。
R10和R11的特定值包括独立地氢、甲基和甲基磺酰基。
通常，R12是氢或C1-6烷基。
R12的特定值包括氢和甲基。
上面式(IIC)的化合物的特定亚组由式(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)、(IIL)、(IIM)和(IIN)的化合物、和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
T代表-CH2-或-CH2-CH2-；
U代表C(O)或S(O2)；
W代表O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(N-Rd)、N(R14)或C(R15)(R16)；
-M-代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-W-CH2；
Q代表C(R15)(R16)；
R13代表氢、氰基、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；
R14代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟-乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R15代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；和
R16代表氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
V、X、R2、R5a、R5b、R10和R11如上面所定义。
通常，W代表O、S(O)2、N(R14),S(O)(N-Rd)或C(R15)(R16)。
典型地，W代表O、N(R14)或C(R15)(R16)。
在第一个实施方案中，W代表O。在第二个实施方案中，W代表S。在第三个实施方案中，W代表S(O)。在第四个实施方案中，W代表S(O)2。在第五个实施方案中，W代表N(R14)。在第六个实施方案中，W代表C(R15)(R16)。在第七个实施方案中，W代表S(O)(N-Rd)。
在一个实施方案中，-M-代表-CH2-。在第二个实施方案中，-M-代表-CH2CH2-。在第三个实施方案中，M代表CH2-W-CH2。在该实施方案的一个方面，M代表CH2-O-CH2。在该实施方案的第二方面，M代表CH2-S(O)(N-Rd)-CH2。在该实施方案的第三方面，M代表CH2-S-CH2。在该实施方案的第四方面，M代表CH2-S(O)-CH2。在该实施方案的第五方面，M代表CH2-S(O)2-CH2。在该实施方案的第六方面，M代表CH2-N(R14)-CH2。在该实施方案的第七方面，M代表CH2-C(R15)(R16)-CH2。
在第一个实施方案中，R13代表氢。
在第二个实施方案中，R13代表卤素。在该实施方案的一个方面，R13代表氟。
在第三个实施方案中，R13代表卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R13代表氟甲基。
在第四个实施方案中，R13代表羟基。
在第五个实施方案中，R13代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲氧基。
在第六个实施方案中，R13代表C1-6烷硫基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲硫基。
在第七个实施方案中，R13代表C1-6烷基亚磺酰基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲基亚磺酰基。
在第八个实施方案中，R13代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲基磺酰基。
在第九个实施方案中，R13代表氨基。
在第十个实施方案中，R13代表C1-6烷基氨基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲基氨基。
在第十一个实施方案中，R13代表二(C1-6)烷基氨基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表二甲基氨基。
在第十二个实施方案中，R13代表(C2-6)烷基羰基氨基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表乙酰基氨基。
在第十三个实施方案中，R13代表(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表乙酰基氨基甲基。
在第十四个实施方案中，R13代表(C1-6)烷基磺酰基-氨基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲基磺酰基氨基。
在第十五个实施方案中，R13代表(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，R13代表甲基磺酰基氨基甲基。
在第十六个实施方案中，R13代表氰基。
典型地，R13代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
R13的选定值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基氨基甲基。
R13的特定值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰基氨基甲基。
适当地，R13代表氢或氟。
典型地，R14代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。
适当地，R14代表氢、C1-6烷基或C2-6烷基羰基。
R14的典型值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R14的特定值包括氢、甲基和乙酰基。
在一个特定实施方案中，R14代表氢。
在一个选定的实施方案中，R14代表C1-6烷基。
在另一个特定实施方案中，R14代表C2-6烷基羰基。
通常，R15代表卤素、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω。
典型地，R15代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧氨基羰基、四唑基或羟基二唑基。
R15的典型值包括氢、氟、氰基、羟基、羟基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基二唑基。
在一个选定的实施方案中，R15代表羧基。
通常，R16代表氢、卤素、C3-7环烷基或C1-6烷基。
适当地，R16代表氢或C1-6烷基。
R16的选定值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氨基和羧基。
R16的特定值包括氢和甲基。
在第一个实施方案中，R16代表氢。
在第二个实施方案中，R16代表卤素。在该实施方案的一个方面，R16代表氟。
在第三个实施方案中，R16代表C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R16代表甲基。在该实施方案的第二方面，R16代表乙基。在该实施方案的第三方面，R16代表异丙基。
在第四个实施方案中，R16代表三氟甲基。
在第五个实施方案中，R16代表羟基。
在第六个实施方案中，R16代表羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R16代表羟基甲基。
在第七个实施方案中，R16代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R16代表甲氧基。
在第八个实施方案中，R16代表氨基。
在第九个实施方案中，R16代表羧基。
在第十个实施方案中，R16代表C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，R16代表环丙基。
上面式(IIB)的化合物的另一个特定亚组由式(IIP)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
X、Y、R2、R5a、R5b、R9、R10和R11如上面所定义。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，X代表亚甲基。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，Y代表2-二氟甲氧基-苯基。在式(IIN)的化合物的另一个特定实施方案中，Y代表2-二氟甲氧基-5-氯-苯基。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，R2代表氢。在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，R2代表氟。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，R5a代表羟基。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，R5b代表氢。
在式(IIP)的化合物的一个特定实施方案中，R9代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定方面，R9代表甲基磺酰基。在式(IIP)的化合物的另一个特定实施方案中，R9代表C3-7环烷基磺酰基。在该实施方案的一个特定方面，R9代表环丙基磺酰基。在式(IIP)的化合物的另一个特定实施方案中，R9代表氨基磺酰基。在式(IIP)的化合物的另一个特定实施方案中，R9代表甲基硫砜亚胺基。在式(IIP)的化合物的另一个特定实施方案中，R9代表任选地取代的C1-6烷基氨基磺酰基。在该实施方案的一个特定方面，R9代表(羟基)乙基氨基磺酰基。
在式(IIN)的化合物的一个特定实施方案中，R10代表氢。
在式(IIN)的化合物的一个特定实施方案中，R11代表氢。
根据本发明的式(I)的化合物的另一个子类由式(IIQ)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
Z代表杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
R1、R2和Y如上面所定义。
典型地，Z代表杂原子；或-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)。
典型地，Rd代表氢；或C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rd代表甲基。
在第一个实施方案中，Z代表杂原子。在该实施方案的一个方面，Z是氧原子。在第二方面Z是硫。在第二个实施方案中，Z代表-S(O)。
在第三个实施方案中，Z代表-S(O)2。在第四个实施方案中，Z代表-S(O)(N-Rd)。在第五个实施方案中，Z代表-NC(O)Rd。在第六个实施方案中，Z代表-N(CO)-ORd。在第七个实施方案中，Z代表-NS(O)2Rd。在第八个实施方案中，Z代表-N(Rd)。
Z的典型值包括氧、硫、-NH、-NCH3、-N-(SO2)-CH3、-N-(CO)-CH3和-N-(CO)-O-CH3。
Z的一个特定值是硫。
根据本发明的式(I)的化合物的另一个子类由式(IIR)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
Z代表杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
Y、R1和R2如上面所定义。
典型地，Z代表杂原子；或-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)。
典型地，Rd代表氢、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在第二个实施方案中，Rd代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rd代表甲基。
在第一个实施方案中，Z代表杂原子。在该实施方案的一个方面，Z是氧原子。在第二方面Z是硫。在第二个实施方案中，Z代表-S(O)。
在第三个实施方案中，Z代表-S(O)2。在第四个实施方案中，Z代表-S(O)(N-Rd)。在第五个实施方案中，Z代表-NC(O)Rd。在第六个实施方案中，Z代表-N(CO)-ORd。在第七个实施方案中，Z代表-NS(O)2Rd。在第八个实施方案中，Z代表-N(Rd)。
Z的典型值包括氧、-NH、-NCH3、-N-(SO2)-CH3、-N-(CO)-CH3和-N-(CO)-O-CH3。
上面式(IIR)的化合物的一个特定亚组由式(IIS)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中
Z代表杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
V、Y、R2、R9、R10和R11如上面所定义。
典型地，Z代表杂原子；或-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)。
典型地，Rd代表氢、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在第二个实施方案中，Rd代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rd代表甲基。
在第一个实施方案中，Z代表杂原子。在该实施方案的一个方面，Z是氧原子。在第二方面Z是硫。在第二个实施方案中，Z代表-S(O)。
在第三个实施方案中，Z代表-S(O)2。在第四个实施方案中，Z代表-S(O)(N-Rd)。在第五个实施方案中，Z代表-NC(O)Rd。在第六个实施方案中，Z代表-N(CO)-ORd。在第七个实施方案中，Z代表-NS(O)2Rd。在第八个实施方案中，Z代表-N(Rd)。
Z的典型值包括氧、-NH、-NCH3、-N-(SO2)-CH3、-N-(CO)-CH3和-N-(CO)-O-CH3。
上面式(IIR)的化合物的另一个特定亚组由式(IIT)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
其中Z、Y、R2、R9、R10和R11如上面所定义。
根据本发明的具体的新颖的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其共晶。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
炎症性和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。系统性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化障碍(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)。
神经学和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，典型地从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子诸如甲氨蝶呤或泼尼松龙)一起共同施用。
本领域技术人员会明白，存在多种可以通向根据本发明的化合物的合成途径。下述方法的目的在于举例说明这些合成途径中的一些，但是不应当以任何方式解释为对如何制备根据本发明的化合物的限制。
本领域技术人员还会明白，合成途径可以随式(I)的化合物的子类而不同。
上面式(IIA)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：如在方案1中所示使式(III)的中间体与式(IV)的中间体反应，得到式(V)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、X和Y如上面关于式(IIA)的化合物所定义。
方案1
有利地在有碱(例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯)存在下进行所述反应。在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或乙腈)中在室温进行所述反应。
在它们不可商业得到的情况下，通过与实施例中描述的那些方法或本领域技术人员已知的其它方法类似的方法，可以制备式(IV)的化合物。
这样的方法可以随存在于式(IV)的化合物上的一些基团的性质而变化。
例如：
(i)式(IV)的化合物，其中R6是氢，可以几个步骤中从式Y-(CO)-H的化合物制备。所述化合物可以方便地在有TiCl4存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用C1-4烷氧基环丙氧基-三甲基硅烷处理。使由此得到的中间体与被保护的胺在合适的溶剂(例如甲苯)中在高温反应。
(ii)可替换地，式(IV)的化合物可以如下制备：在合适的溶剂(例如乙醇)中在有兰尼镍(Ni Raney)存在下将式(VI)的中间体环化，随后去烷氧羰基化。
(iii)可替换地，式(IV)的化合物可以如下制备：在有酸和R-OH(R是C1-4烷基)存在下使琥珀酰亚胺与还原剂(例如硼氢化钠)反应。在有Y-Br存在下在合适的溶剂(例如THF)中使由此得到的5-烷氧基吡咯烷-2-酮与镁反应。
(iv)可替换地，式(IV)的化合物，其中R6是氢，且X是-S，可以如下制备：在有铵盐(例如碳酸铵)存在下使式Y-(CO)-H的化合物与2-硫烷基乙酸反应。在合适的溶剂(例如甲苯)中在高温进行所述反应。
作为在方案1中阐述的制备方法的替代方案，根据下述方案3可以制备式(V)的化合物：在有酸(例如硫酸)存在下，在合适的溶剂(例如，甲苯)中，在高温，使中间体(VII)与中间体(VIII)反应，R1、R2、R3、R4、R6、X和Y如上面所定义，且L1是离去基团。离去基团的一个例子是烷氧基。
方案3
以与上面关于式(V)的化合物的制备所述的方式类似的方式，式(IIN)的化合物的制备可以包括制备式(IX)的中间体，其中R1、R2、R3、R4、R6、Y和Z如上面关于式(IIN)的化合物所定义。
方案3′
式(IIK)的化合物(其中Z是-NRd，且R1、R2、R7、R8如上面所定义)的制备可以包括根据方案4制备式(XV)的中间体。
方案4
典型地，通过在有碱(例如三乙胺)存在下使式(XII)的化合物与羟基胺盐反应，实现步骤(i)。
步骤(ii)包括在有Pd/C存在下在合适的溶剂(例如，甲醇)中在高压下进行中间体(XIII)的催化氢化。
步骤(iii)包括在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使中间体(XIV)与保护试剂(例如二-叔丁基碳酸盐)反应，随后在有1,1’-羰基(carnonyl)二咪唑存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中环化。
在有铁粉存在下可以将式(V)的化合物(其中X是C1-4亚烷基链或硫原子)转化成对应的式(IIA)的化合物。方便地在乙酸中在高温进行该反应。
可替换地，当X是氮时，可以在有P2S5存在下做出类似的转化。
可以如下将式(V)的化合物(其中X是N-Rd)方便地转化成对应的式(IIA)的化合物：在有酸(例如乙酸)存在下用铁粉初步还原硝基，随后在有P2S5存在下在合适的溶剂(例如，THF)中在高温进行环化。
上面式(IIA)的化合物(其中R5a是羟基，且R5b是氢)可以通过包括使式(XVI)的中间体反应的方法制备。
有利地，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使所述中间体与三甲基硅烷氰化物反应。由此得到的中间体随后可以在乙酸中与铁粉反应(类似于上面的化合物(V))或可替换地与甲锡烷基氯(II)在高温反应，得到期望的式(IIA)的化合物。根据与实施例或本领域技术人员已知的方法类似的方法，可以将羟基进一步官能化，得到多个Ra基团。
式(XVI)的中间体可以如下得到：使如上文定义的式(III)的中间体与式NH2-CH(Y)-CH2-COORd的化合物反应，其中Y和Rd如上文定义。所述反应方便地在有碱(例如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中在高温实现。随后将得到的化合物用还原剂(例如DIBAL-H)处理。
在它们不可商购得到的情况下，起始原料(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XI)和(XII)可以通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法或通过本领域众所周知的标准方法来制备。
下面对式(I)的化合物的提及应当理解为包括在上文中提及的所有可能的亚类和亚组。
通过在有碱(例如氢化钠或氧化银)存在下用适当的烷基卤处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物烷基化。通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的氟-取代的化合物。可以通过两步操作将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的二氟-取代的化合物，所述两步操作包括：(i)用氧化剂(例如二氧化锰)处理；和(ii)用DAST处理如此得到的含有羰基的化合物。
可以通过如下用适当的烷基卤处理将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化：典型地在升高的温度，在有机溶剂(诸如乙腈)中；或在环境温度，在有碱(例如碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中。可替换地，通过在有碱(例如无机碱诸如氢化钠，或有机碱诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下用适当的烷基甲苯磺酸酯处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化。
通过在有还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用甲醛处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物甲基化。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下用适当的酰基氯(例如乙酰氯)或用适当的羧酸酸酐(例如乙酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物酰化。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙基-胺)存在下用适当的C1-6烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)或用适当的C1-6烷基磺酸酸酐(例如甲磺酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中氮原子被C1-6烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)取代。
通过用适当的C1-6烷基磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基(例如双(甲基磺酰基)氨基)取代的对应化合物。类似地，通过用适当的C1-6烷基-磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S(O)-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。可替换地，通过用(过氧单硫酸钾)处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有芳族氮原子的式(I)的化合物转化成对应的N-氧化物衍生物。
通过在合适的溶剂(例如THF)中用合适的硼氢化物(例如三仲丁基硼氢化锂或硼氢化钠)处理，可以将含有羰基的式(I)的化合物转化成对应的醇。
通过用吡咯烷-2-酮或唑烷-2-酮或其适当地取代的类似物处理，可以将式(I)的溴苯基衍生物转化成对应的任选地取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应方便地在升高的温度在有碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱(诸如碳酸钾)存在下实现。
通过在CO的高压下和在高温用丁醇处理，可以将式(I)的氯苯基衍生物转化成对应的丁基氧基羰基苯基衍生物。所述反应方便地在有二氯[双(二环己基膦基)丙烷]Pd(II)和碳酸钠存在下实现。
通过在有四-(三苯基膦)钯(0)存在下用氰化锌处理，可以将式(I)的氯苯基衍生物转化成对应的氰基苯基衍生物。所述反应方便地在合适的溶剂(例如DMF)中在高温和使用微波技术实现。通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基或杂芳基部分。所述反应典型地在有过渡金属催化剂(例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾)存在下实现。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分，所述两步操作包括:(i)与双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)或双(新戊基乙二醇)二硼(bis(neophetylglycolato)diboron)反应；和(ii)使由此得到的化合物与适当地官能化的卤代-或甲苯磺酰氧基-取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)方便地在有过渡金属催化剂(诸如[1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)存在下实现。步骤(ii)方便地在有过渡金属催化剂(诸如四-(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾)存在下实现。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基，所述两步操作包括:(i)在合适的溶剂(例如1,4-二烷)中，在有无机碱(例如碳酸钠)存在下，与对应的任选地取代的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)衍生物反应，和(ii)加入(三)(亚苄基丙酮)二钯(0)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐。所述反应方便地在高温使用微波技术实现。
通过用适当地取代的炔烃衍生物(例如2-羟基丁-3-炔)处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的C2-6炔基部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))辅助下、典型地在有碘化亚铜(I)和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下完成。
通过用适当地取代的咪唑衍生物处理，典型地在有乙酸铜(II)和有机碱(诸如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA))存在下，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的咪唑-1-基部分。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表2-(甲氧基羰基)-乙基，所述两步操作包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)将由此得到的烯基衍生物催化氢化，典型地通过在氢气气氛下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。步骤(i)典型地在有过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0))和试剂诸如三(邻-甲苯基)膦存在下实现。
通过在有合适的碱(例如氢氧化钾)存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中用二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯处理，可以将含有羟基-苯基部分的式(I)的化合物转化成对应的含有二氟甲氧基-苯基部分的式(I)的化合物。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-C＝C-官能团的式(I)的化合物转化成含有-CH-CH-官能团的对应化合物，典型地通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。
可以如下将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代-1,2-二氢-吡啶-5-基)：通过用盐酸吡啶处理；或通过与无机酸(诸如盐酸)一起加热。通过利用类似的方法，可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)；且可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)。
通过催化氢化可以将式(I)的化合物(其中R1代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代哌啶-5-基)，典型地通过在有氢化催化剂诸如氧化铂(IV)存在下用氢气处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将含有N-(叔丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物转化成含有N-H部分的对应化合物。
可替换地，通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过在有缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)存在下用适当的胺处理，可以将含有羧基(-CO2H)部分的式(I)的化合物转化成含有酰胺部分的对应化合物。
通过用甲基溴化镁处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH3)(OH)-部分的对应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CF3)(OH)-部分的对应化合物。通过用硝基甲烷处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH2NO2)(OH)-部分的对应化合物。
通过用氧化剂(诸如Dess-Martin过碘烷)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有甲酰基(-CHO)部分的对应化合物。通过用氧化剂(诸如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有羧基部分的对应化合物。
通过使式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)与适当的式R1-H的化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应，可以制备式(I)的化合物，其中R1代表含有至少一个氮原子的取代基，所述取代基经由氮原子连接至所述分子的剩余部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))辅助下在有胺化配体(诸如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯基(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP))和碱(例如无机碱诸如叔丁醇钠)存在下实现。可替换地，所述反应可以使用二乙酸钯在有试剂诸如[2′,6′-双(丙烷-2-基氧基)联苯基-2-基](二环己基)磷烷和碱(例如无机碱诸如碳酸铯)存在下实现。
通过在有碱(诸如氢化钠)存在下用膦酰基乙酸三乙酯处理，可以将含有氧代部分的式(I)的化合物转化成含有乙氧基羰基亚甲基部分的对应化合物。
通过使(IIC)、(IIP)、(IIS)或(IIT)的化合物(其中R9代表卤素，例如氯)与乙烯基三氟硼酸钾反应，可以制备式(IIC)、(IIP)、(IIS)或(IIT)的化合物(其中R9代表乙烯基)。所述反应典型地在有过渡金属催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下实现。
通过用适当地取代的环烯基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(IIC)、(IIP)、(IIS)或(IIT)的化合物(其中R9代表卤素，例如氯)转化成对应化合物(其中R9代表任选地被取代的C4-7环烯基部分)。所述反应典型地在有过渡金属催化剂(例如双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钾)存在下实现。
通过任选地在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或无机碱诸如碳酸钾)存在下使式(IIC)、(IIP)、(IIS)或(IIT)的化合物(其中R9代表卤素，例如氯)与适当的式R9-H的化合物[例如2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基环戊烷羧酸、3-氨基环戊烷羧酸、1-(氨基甲基)环丙烷羧酸、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3-甲酸、哌啶-2-甲酸、哌啶-3-甲酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、吗啉、吗啉-2-羧酸、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚-5-酮、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷或适当地取代的氮杂螺烷烃]反应，可以制备式(IIC)、(IIP)、(IIS)或(IIT)的化合物(其中R9代表含有至少一个氮原子的取代基，所述取代基经由氮原子连接至所述分子的剩余部分)。
本领域技术人员会明白，根据在下文中在实施例中描述的具体方案，可以制备在上文中没有详述其合成的具有特定R1和R9基团或具有特定取代基的式(I)的化合物。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
当在下述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。此外，根据本发明的某些化合物在下述的报道基因测定中有效地抑制TNFα诱导的NF-κB活化。
荧光偏振测定
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-在下文中被称作“化合物(A)”-可以通过在WO 2013/186229(2013年12月19日公开)的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶解在DMSO(1mL)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μL等分试样取出并在AcOH:H2O的80:20混合物中稀释用于1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取20μL等分试样，如前稀释并进行LC-MS分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在UV-指导的制备型HPLC系统上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
从25μM开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％DMSO的最终测定浓度，在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％吐温20中与TNFα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μL的总测定体积中，TNFα和荧光缀合物的终浓度分别是10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器；或Envision平板读数器)上读出平板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物都被发现表现出50μM或更好的IC50值。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L是在融合至五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下的、稳定的HEK-293转染的、表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌被TNFα以剂量依赖性的方式刺激，对于人TNFα而言具有0.5ng/mL的EC50。将化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度0.3％DMSO)稀释以得到10-点3倍系列稀释曲线(例如，30,000nM至2nM终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，容纳后加入384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度是0.5ng/mL。使用比色测量底物例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTMDetection介质(InvivoGen)，确定上清液中的SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的某些化合物被发现表现出50μM或更好的IC50值。
实施例
命名法
借助于ACD/Name Batch(网络)12.0版或Accelyrs Draw 4.0来命名化合物
缩写
DCM:二氯甲烷 EtOAc:乙酸乙酯
DMF:N,N-二甲基甲酰胺 MeOH:甲醇
DMSO:二甲基亚砜 SiO2:二氧化硅
Et2O:乙醚 h:小时
THF:四氢呋喃 AcOH:乙酸
r.t.:室温 RT:保留时间
br.:宽 M:质量
盐水:饱和氯化钠水溶液
HPLC:高效液相色谱法
LCMS:液相色谱法质谱法联用
ES+:电喷射正电离
TEA:三乙胺
DIPEA: N,N-二-异丙基乙胺
DIAD:二异丙基(E)-1,2-二氮烯二羧酸酯
CDI:羰基二咪唑
bs.: 宽单峰
Boc2O: 二碳酸二叔丁酯
DME 二甲氧基乙烷
TLC 薄层色谱法
sat.饱和的
Hex 己烷
aq.含水的
TMSCN: 三甲基氰硅烷
DAST:二乙基氨基三氟化硫
通过将100mL 37％w/w的NH4OH水溶液在900mL MeOH中混合，制备氨的甲醇溶液。
分析条件
在300MHz或400MHz得到所有NMR。
在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行所有涉及空气或水分敏感的试剂的反应。
使用以下方法确定所有化合物GCMS数据：
方法1：
将ITQ 900Ion Trap Finnigan质谱仪用于GC-MS分析。该谱仪配有安装了分流/无分流注射器的Trace GC ultra(Finnigan)型气相色谱仪。在得自Varian的FactorFOUR熔化硅胶柱(VF-5MS 15m×0.25 33I.D.,1μm)上进行分离。使用氦气(纯度99.999％)作为载气。以无分流模式注射样品(1μL)，并将恒温器温度如下程序化：50℃保持5min，增加至280℃(23℃/min)并保持10min。ITQ 900波谱仪以电子碰撞(EI)或化学电离(Cl-CH4)模式运行。源温度设定在150℃。
使用以下方法确定所有化合物LCMS数据。
方法2：
Waters Acquity-SQD,Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm柱
流动相A:10mM甲酸铵+0.1％氨
流动相B:95％MeCN+5％H2O+0.1％氨
梯度程序(流速1.0mL/min,柱温度40℃):
方法1b:
Waters Acquity-SDS,Waters Acquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm柱
流动相A:水+0.5％甲酸
流动相B:MeCN+0.035％甲酸
梯度程序(流速0.9mL/min,柱温度55℃):
制备型HPLC
方法2b：
柱：MerckSTAR-RP18；25mm×250mm,10μ在环境温度
洗脱液:MeCN:H2O+0.05％TFA(流速25ml/min)
梯度:5:95(0min)->95:5(45min)，
方法2d：
柱：Agilent Prep C-18,30mm×250mm,10μ在环境温度
洗脱液:MeCN:H2O(流速75ml/min)
梯度:10:90(0min)->90:10(12.5min)->90:10(15min)
本领域技术人员会明白，如果使用不同的分析条件，可以得到GCMS和LCMS数据的不同保留时间(RT)。
中间体1
4-(2,5-二甲基苯基)-4-羟基-丁酸乙酯
在-78℃向2,5-二甲基苯甲醛(5.00g,37.27mmol)在DCM(75mL)中的溶液中加入TiCl4(41.0mL,40.99mmol,1M在DCM中的溶液)。加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(7.79g,44.72mmol)在DCM(30mL)中的溶液，并将反应物在-78℃搅拌30min和温热至室温保持18h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)处理，并用DCM(100mL)萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(8.25g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,1H),7.06(m,2H),5.26(m,1H),4.15(m,3H),2.57(m,2H),2.39(m,8H),1.28(m,3H)。GC-MS m/z 218.1(M-18)。
中间体2
5-(2,5-二甲基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
向中间体1(2.00g,8.46mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(11.61g,84.6mmol)，并将反应物在密闭试管中加热至150℃保持4h。将反应物冷却并用水(50mL)和DCM(50mL)处理，将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(1.20g,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(m,4H),6.92(s,1H),6.82(d,J 8.6Hz,2H),5.12(m,1H),4.62(m,1H),3.79(m,3H),3.48(m,1H),2.62(m,1H),2.49(m,1H),2.37(m,5H),2.10(m,3H)。LCMS(ES+)310.3(M+H)+。
中间体3
5-(2,5-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮
将中间体2(1.00g,3.23mmol)和分子筛(1.5g)悬浮于TFA(4mL)和茴香醚(2mL)的溶液中。将反应混合物在密闭试管中在110℃加热18h。将反应混合物冷却，并用DCM(20mL)萃取，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(0.12g,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,1H),7.19(m,1H),7.11(m,1H),6.55(m,1H),5.04(m,1H),2.75(m,1H),2.57(m,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),1.99(m,1H)。LCMS(ES+)190.2(M+H)+。
中间体4(方法A)
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-(2,5-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮
向中间体3(0.14g,0.74mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中，加入氢化钠(0.04g,0.89mmol)，并将反应混合物在室温搅拌10min。然后加入2-氟-4-溴-硝基苯(0.18g,0.81mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物与Et2O一起研磨，得到标题化合物(0.11g,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(m,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),7.06(m,4H),5.47(m,1H),2.72(m,3H),2.35(m,3H),2.28(m,3H)。LCMS(ES+)389.2/391.2(M+H)+。
中间体5
2-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
向2’-(二氟甲氧基)乙酰苯(2.00g,10.74mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中逐滴加入溴(1.72g,10.74mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将混合物在70℃搅拌30min。将反应物在真空中浓缩，并将残余物用水(10mL)洗涤，并用DCM(20mL)萃取、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.58g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(m,1H),7.62(m,1H),7.38(m,1H),7.21(m,1H),6.67(m,1H),4.54(m,2H)。GC-MS m/z265.0/267.0(M+H)+。
中间体6
2-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基]丙烷二酸二乙酯
向中间体5(2.50g,9.41mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(0.56g,14.12mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1h，并逐滴加入丙二酸二乙酯(1.81g,11.3mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.52g,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J 7.8Hz,J 1.7Hz,1H),7.68(m,1H),7.35(m,3H),4.14(m,6H),3.93(t,J 7.1Hz,1H),3.54(d,J 7.1Hz,2H),1.19(m,4H)。LCMS(ES+)345.2(M+H)+。
中间体7
2-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-肟基-乙基]丙烷二酸二乙酯
向中间体6(1.30g,3.78mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.52g,7.55mmol)，将反应混合物在60℃搅拌20h并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.00g,定量收率)。LCMS(ES+)360.3(M+H)+。
中间体8
5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯
向中间体7(2.00g,3.78mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，加入兰尼镍(10％mol)。将高压釜密封并在10巴的氢气下在60℃加热18h。将反应物穿过硅藻土过滤，并用EtOH(20mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(0.36g,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(m,4H),6.34(m,1H),4.92(m,1H),3.92(m,2H),3.18(m,1H),2.68(m,1H),2.06(m,1H),1.39(m,1H),1.02(m,3H)。LCMS(ES+)300.2(M+H)+。
中间体9
5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮
向中间体8(4.0g,13.0mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(15mL,15mmol)。将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(50mL)洗涤。将有机层抛弃，将水溶液层用1N HCl(15mL,15mmol)处理，并用DCM(50mL)萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物溶解在甲苯(50mL)中，并将混合物在110℃搅拌18h。将反应物用水(20mL)稀释，并用DCM(50mL)萃取；将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(0.64g,21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),7.14(m,1H),6.59(m,1H),6.18(m,1H),5.15(m,1H),2.67(m,1H),2.46(m,2H),1.97(m,1H)。LCMS(ES+)228.1(M+H)+。
中间体10
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮
通过方法A，从中间体9(0.13g,0.57mmol)和2-氟-4-溴-硝基苯(0.14g,0.63mmol)制备标题化合物(0.09g,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(m,1H),7.65(m,1H),7.41(m,1H),7.31(m,1H),7.22(m,2H),7.14(m,1H),6.64(m,1H),5.74(m,1H),2.71(m,3H),2.16(m,1H)。LCMS(ES+)427.2/429.2(M+H)+。
中间体11和12
对映异构体1(5S或R)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮和对映异构体2(5R 或S)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮
通过在SFC条件下在Chiralpak IA(50＊226,360mL/min,25℃,CO2+10％MeOH，浓度：20g/l)上纯化，从中间体9(0.47g)分离下述标题化合物，分别得到中间体11(RT3.9min,0.20g)和中间体12(RT 5.4min,0.22g)。
中间体13
对映异构体1(5S或R)-1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷- 2-酮
通过方法A，从中间体11(0.20g)和2-氟-4-溴-硝基苯制备标题化合物(0.40g,定量收率)。LCMS(ES+)427.2/429.2(M+H)+。
中间体14
对映异构体2(5R或S)-1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷- 2-酮
通过方法A，从中间体12(0.22g)和2-氟-4-溴-硝基苯制备标题化合物(0.40g,91％)。LCMS(ES+)427.2/429.2(M+H)+。
中间体15
4-羟基-4-(邻甲苯基)丁酸乙酯
在-78℃向2-甲基苯甲醛(3.0g,25.0mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入TiCl4(40.0mL,40mmol,1M在DCM中的溶液)。加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(8.70g,50.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应物在-78℃搅拌30min和温热至室温保持18h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)处理，并用DCM(100mL)萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-10％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(4.40g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,1H),7.20-7.10(m,3H),5.22(m,1H),4.15(q,2H),2.50(m,2H),2.30(m,2H),2.35(s,3H),1.25(t,3H)。
中间体16
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮
向中间体15(4.40g,19.8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(27.1g,198.0mmol)，并将反应物在密闭试管中加热至150℃保持18h。将反应物冷却并用水(50mL)和DCM(50mL)处理，将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-35％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(3.20g,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.1(m,4H),6.95(d,2H),6.8(d,2H),5.1(d,1H),4.65(m,1H),5.8(s,3H),3.4(d,2H),2.45-2.3(m,4H),2.1(s,3H)。LCMS(ES+)296.0(M+H)+。
中间体17
5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮
将中间体16(3.2g,10.0mmol)在TFA(25mL)中的溶液在密闭试管中在150℃加热18h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.5g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.10(m,4H),4.85(m,1H),3.50(m,2H),2.25(s,3H),2.20(m,2H)。LCMS(ES+)176.0(M+H)+。
中间体18
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮
通过方法A，从中间体17(0.75g,4.28mmol)和2-氟-4-溴-硝基苯制备标题化合物(0.50g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.15(m,3H),7.05(s,1H),5.50(m,1H),2.60-2.70(m,3H),2.35(s,3H),2.10(m,1H)。LCMS(ES+)375.0/377.0(M+H)+。
中间体19
4-羟基-4-苯基-丁酸乙酯
以与中间体15类似的方式制备标题化合物。在-78℃向苯甲醛(1.00g,9.43mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TiCl4(15.0mL,15.0mmol,1M在DCM中的溶液)。加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(2.90g,14.10mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应物在-78℃搅拌30min和温热至室温保持18h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)处理，并用DCM(20mL)萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-10％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(1.60g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.20(m,5H),4.95(m,1H),4.10(q,2H),2.45-2.30(m,4H),1.25(t,3H)。
中间体20
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮
向中间体19(2.00g,9.61mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(13.20g,96.5mmol)，并将反应物在密闭试管中加热至150℃保持18h。将反应物冷却并用水(50mL)和DCM(50mL)处理，将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-35％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(2.0g,74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.40(m,3H),7.15(d,2H),7.00(d,2H),6.80(d,2H),5.05(d,1H),4.40(m,1H),3.80(s,3H),3.40(d,1H),2.50-2.35(m,3H),1.9(m,1H)。LCMS(ES+)282.0(M+H)+。
中间体21
5-苯基吡咯烷-2-酮
将中间体20(2.00g,7.11mmol)在TFA(15mL)中的溶液在密闭试管中在150℃加热18h。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(0.80g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br s,1H),7.30-7.40(m,5H),4.65(m,1H),2.50(m,1H),2.20(m,2H),1.75(m,1H)。LCMS(ES+)162.0(M+H)+。
中间体22
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-苯基-吡咯烷-2-酮
通过方法A，从中间体21(0.50g,3.10mmol)和2-氟-4-溴-硝基苯制备标题化合物(0.25g,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.30-7.40(m,6H),7.10(s,1H),5.15(m,1H),2.60-2.70(m,3H),2.20(m,1H)。LCMS(ES+)361.0/362.0(M+H)+。
中间体23(方法B)
7-溴-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
向中间体22(0.50g,1.38mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入铁粉(0.39g,6.94mmol)。将反应物加热至回流保持18h。将反应混合物穿过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用EtOAc(10mL)萃取。将有机物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(0.38g,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H),7.45-7.40(m,4H),7.35-7.30(m,2H),6.90(s,1H),5.40(m,1H),3.20-3.05(m,3H),2.50(m,1H)。LCMS(ES+)312.0/314.0(M+H)+。
中间体24
(E/Z)-1-(二氟甲氧基)-2-(2-硝基乙烯基)苯
在10℃向2-(二氟甲氧基)苯甲醛(10g,57.8mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中加入硝基甲烷(7.05g,115.6mmol)和乙二胺(1.73g,28.9mmol)。将反应混合物在50℃加热18h。反应结束以后，加入冰冷的水，并将混合物剧烈搅拌1h。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(11g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.18(d,J13.6Hz,1H),7.49-7.71(m,3H),7.22-7.31(m,2H),6.45-6.81(t,1H)。
中间体25
N-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-硝基乙基)羟胺
在0℃向中间体24(11.5g,53.48mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(7.38mg,106.9mmol)和三乙胺(14.61mL,106.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入水，用EtOAc萃取并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-65％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(9g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36-7.41(m,2H),7.16-7.25(m,2H),6.41-6.77(t,1H),5.12(q,J 8.0Hz,1H),4.99(m,1H),4.71(q,J12.8Hz,1H)。
中间体26
1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺
在0℃向中间体25(6g,24.19mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入10％炭载钯(1.5g)。将反应混合物在氢气氛(100psi压力)下在室温搅拌18h。将反应混合物穿过硅藻土床过滤，将滤饼用MeOH洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到作为淡黄色油的标题化合物(4.7g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J 6.8Hz,1H),7.20-7.00(m,6H),4.03(q,J11.2Hz,1H),2.83(dd,J 16.4Hz,1H),2.44(dd,J 12.4Hz,1H),1.80(bs,2H)。LCMS(ES+)RT1.31min,203(M+H)+。
中间体27
(2-氨基-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体26(4g,19.7mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中，加入三乙胺(2.7mL,19.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.3g,19.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。加入水并将混合物用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过制备型TLC(5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(3.1g,52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43(d,J 7.6Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),7.07(d,J 7.6Hz,1H),6.38-6.75(t,1H),4.85(bs,1H),4.35(m,1H),3.36(m,2H),1.80(bs,2H),1.39(s,9H)。LCMS(ES+)RT 2.09min,303(M+H)+。
中间体28
4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体27(6g,19.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(3.8g,23.83mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2,0-50％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(4.2g,64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.50(t,J 7.2Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.10(d,J 8Hz,1H),6.76-6.39(t,1H),5.08(dd,J 16Hz,1H),4.27(t,J 10Hz,1H),3.58(dd,J 10.8Hz,1H),1.60(s,9H)。
中间体29
3-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔 丁酯
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体28(2.1g,6.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入Cs2CO3(6.2g,19.2mmol)和2,5-二氟-4-溴硝基苯(1.7g,7.04mmol)。将内容物在密闭试管中在60℃加热3h。将反应混合物用冰水猝灭，并将水溶液层用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱(SiO2,0-30％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(2.6g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J 8Hz,1H),7.63(d,J 7.6Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.14(d,J 8Hz,1H),6.76-6.39(t,1H),5.61(t,J16.8Hz,1H),4.38(t,J 20Hz,1H),3.79(dd,J 10Hz,1H),1.60(s,9H)。
中间体30
1-(2-氨基-5-溴-4-氟-苯基)-5-[2-二氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2-酮
向中间体29(500mg,0.91mmol)在AcOH(6mL)中的溶液中加入铁粉(252mg,4.58mmol)，并在100℃搅拌18h。将反应物穿过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物(210mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J 10Hz,1H),7.54(d,J 7.6Hz,1H),7.26-7.10(m,3H),7.08(t,J 16Hz,1H),6.69-6.32(t,1H),5.76(q,J 17Hz,1H),5.00(bs,2H),4.08(t,J18Hz,1H),3.44(t,J 16.8Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 2.17min,416.1(M+H)+。
中间体31
6-溴-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑
通过方法B的变体制备标题化合物。向中间体30(150mg,0.36mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入P2S5(160mg,0.72mmol)。将反应混合物回流4h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并将水溶液层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物(50mg,35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J 14.4Hz,1H),7.26-7.10(m,4H),6.84-6.46(t,1H),5.86(t,J 15Hz,1H),5.60(bs,1H),4.58(t,J 18Hz,1H),3.89(dd,J9.6Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 2.06min,398/400.0(M+H)+。
中间体32
3-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体28(200mg,0.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(586mg,1.8mmol)和2-氟-4-溴硝基苯(147mg,0.67mmol)。将反应混合物在密闭试管中在60℃加热3h。将反应混合物通过加入冰水进行猝灭，并将水溶液层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-30％,EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(250mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J 8.4Hz,1H),7.66(d,J 7.6Hz,1H),7.42-7.21(m,4H),7.14(d,J 8.4Hz,1H),6.77-6.41(t,1H),5.66(t,J 17.2Hz,1H),4.38(t,J 20Hz,1H),3.76(t,J 10.4Hz,1H),1.56(s,9H)。
中间体33
1-(2-氨基-5-溴-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2-酮
向中间体32(500mg,0.94mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入铁粉(260mg,4.73mmol)，并将反应混合物在100℃加热4h。将溶剂在真空中浓缩，将残余物用水稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液将pH调至7。将混合物穿过硅藻土床过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物(300mg,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J 8.4Hz,1H),7.54(d,J 18Hz,1H),7.42-7.11(m,4H),6.90(m,1H),6.62(d,J 8.8Hz,1H),5.71(t,J 15.6Hz,1H),3.86(t,J 16.4Hz,1H),3.15(t,J 15.2Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 2.12min,398.2(M+H)+。
中间体34
6-溴-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑
通过方法B的变体制备标题化合物。向中间体33(500mg,1.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入P2S5(279mg,1.25mmol)。将反应混合物回流4h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并将水溶液层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物(55mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J 14.4Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),7.09(t,J 7.2Hz,1H),6.86-6.45(t,1H),5.86(t,J 14.8Hz,1H),5.10(bs,1H),4.56(t,J 18Hz,1H),3.87(t,J 14.8Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 2.48min,380.0/382.0(M+H)+。
中间体35
(5R或S)-1-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体12(5.0g,22.0mmol)在MeCN(48mL)中的溶液中加入4-溴-2,5-二氟硝基苯(5.76g,23.2mmol)和Cs2CO3(15.77g,47.93mmol)。将混合物在40℃搅拌18h，并在真空中浓缩。将残余物用盐水处理并用EtOAc分配。将水溶液层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(ES+)RT 5.0min,445.0/447.0(M+H)+。
中间体36
1-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮
向中间体9(3.36g,14.8mmol)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(7.04g,29.6mmol)的溶液，通过方法A进行(3.31g,50％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.10(d,J 8.3Hz,1H),7.60(m,2H),7.35(m,2H),7.23(m,2H),5.84(m,1H),2.62(m,2H),2.01(m,2H)。LCMS(ES+)RT1.52min,445.0/447.0(M+H)+。
中间体37
4-甲基哌啶-1,4-二甲酸-1-叔丁基-4-乙酯
将N-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯(10.00g,36.92mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却至-78℃。加入LDA(47mmol,23mL)，并将反应物搅拌1h。然后加入碘甲烷(81.25mmol,5.08mL)，并将反应物搅拌另外1h，然后除去冷却浴，并将反应物温热至室温保持30min。将反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc分配，将有机物萃取和干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩(定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.11(q,J 7.1Hz,2H),3.61(dt,J 13.4Hz,J 4.5Hz,2H),2.95(d,J 0.3Hz,2H),1.91(d,J 13.6Hz,2H),1.39(s,9H),1.31(m,2H),1.19(m,3H),1.15(s,3H)。
中间体38
4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯；盐酸盐
在0-5℃向中间体37(11.0g,40.5mmol)溶解在1,4-二烷(30.0mL)中的溶液中加入HCl(15.2mL,4M在1,4-二烷中的溶液)。将混合物温热至室温并搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用乙醚洗涤，得到作为橙色固体的标题化合物(5.02g,59.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.00(m,1H),4.14(q,J 6.8Hz,2H),3.16(m,2H),2.82(m,2H),2.08(d,J 14.4Hz,2H),1.65(m,2H),1.22(m,6H)。
中间体39
[2-(4-乙氧基羰基-4-甲基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸
将2-氯嘧啶-5-硼酸(3.95g,24.2mmol)、中间体38(5.03g,24.2mmol)和三乙胺(60.6mmol,8.50mL)在EtOH(50mL)中的混合物在70℃加热5h。将反应物冷却并在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水溶液层分离并用其它EtOAc(2×100mL)重萃取。将有机层合并，并用盐水(100mL)洗涤，然后分离、干燥(MgSO4)、在减压下过滤和在真空中浓缩，得到作为棕色泡沫的标题化合物(定量收率)。LCMS(ES+)RT 1.23min 294.0(M+H)+。
中间体40
[2-[(1R,5S)-8-甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]嘧啶-5-基]硼酸
将(1R,5S)-3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(9.0g,35.3mmol)悬浮于HCl溶液(2.25M的在MeOH中的溶液)中，并将反应物加热至回流保持4h。将反应物冷却至室温，然后在真空中浓缩，得到白色固体。加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(5.58g,35.2mmol)，并将混合物悬浮于EtOH(130mL)中。加入三乙胺(9.90mL,70.5mmol)，并将反应物在80℃加热5h。将反应物冷却至室温，然后加入水(30mL)。将反应混合物浓缩至约1/3体积，然后加入更多的水(100mL)。将灰白色固体沉淀出来，将其过滤，并用水(2×30mL)洗涤，得到作为灰白色粉末的标题化合物(8.9g,86％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(2H,s),8.02(2H,s),4.45(2H,dd,J 13.1,3.4Hz),3.62(3H,s),2.98(2H,br d,J 12.4Hz),2.77(1H,s),2.59(2H,br s),1.66-1.63(2H,m),1.38-1.33(2H,m)。LCMS(ES+)RT0.97min292.0(M+H)+。
中间体41和42
对映异构体1:(5R或S)-5-苯基吡咯烷-2-酮和对映异构体2:(5S)-5-苯基吡咯烷- 2-酮
通过在SFC条件下在Chiralpak IC(50＊264mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+20％EtOH，注射7.6mL，溶液浓度为100g/L)上纯化中间体20，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 6.2min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体1(5R或S)-5-苯基吡咯烷-2-酮(任意归为(5R)对映异构体,5.34g)。收集第二洗脱的对映异构体(RT 9.0min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体2(5S或R)-5-苯基吡咯烷-2-酮(任意归为(5S)对映异构体,5.58g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H),6.34(m,1H),4.75(t,1H,J 7.0Hz),2.49(m,3H),1.97(m,1H)。LCMS(ES+)RT 3.14min,162.2(M+H)。
中间体43
对映异构体1:(5R或S)-1-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-苯基-吡咯烷-2-酮
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体42(5.34g,33.1mmol)在MeCN(400mL)中的溶液中加入4-溴-2-氟-1-硝基-苯(8.75g,39.8mmol)和Cs2CO3(23.7g,72.9mmol)，并将反应物在75℃加热20h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(11.9g,100％)，将其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78(d,1H,J 8.7Hz),7.41(m,5H),7.13(d,1H,J 1.6Hz),5.16(t,1H,J 7.4Hz),2.68(m,3H),2.22(m,1H)。LCMS(ES+)RT4.74min,361/363(M+H)。
中间体44
对映异构体1:(1R或S)-7-溴-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体43(33.1mmol)制备标题化合物(8.2g,84％)。LCMS(ES+)RT4.84min,313.0/315.0(M+H)+。
中间体45
2-[2-(二氟甲氧基)苯基]噻唑烷-4-酮
向2-(二氟甲氧基)苯甲醛(9.87g,57.4mmol)溶解在甲苯(30mL)中的溶液中加入2-硫烷基乙酸(6.87g,74.6mmol)和(NH4)2CO3(28.66g,298.3mmol)。将混合物在110℃搅拌18h并在真空中浓缩。将残余物与EtOAc一起研磨。将得到的沉淀物过滤，得到作为白色固体的标题化合物(8.07g,57％)。LCMS(ES+)RT 3.34min,246.1(M+H)。
中间体46和47
对映异构体1:(2R或S)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]噻唑烷-4-酮；对映异构体2(2S 或R)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]噻唑烷-4-酮
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+20％EtOH保持1.7min，然后40％EtOH保持3min，注射4.45mL的100g/L浓度的溶液)上纯化中间体45，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 1.7min)，并将所述级分蒸发以得到所述化合物(任意归为(2R)对映异构体)。收集第二洗脱的对映异构体(RT 2.7min)，并将所述级分蒸发以得到所述化合物(任意归为(2S)对映异构体)。
中间体48
3-(5-溴-2-硝基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]噻唑烷-4-酮
通过方法A，从中间体45(3.03g,12.3mmol)和4-溴-2-氟-1-硝基-苯(5.44g,24.7mmol)制备标题化合物(3.76g,68.0％)。LCMS(ES+)RT 4.5min,445.0/447.0(M+H)+。
中间体49
7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-二氢噻唑并[3,4-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体48(3.01g,6.76mmol)和铁(1.89g,33.8mmol)制备标题化合物。将残余物不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(ES+)RT 4.54min,397.1/399.1(M+H)+。
中间体50
5-乙氧基吡咯烷-2-酮
在0℃向琥珀酰亚胺(50g,0.50mol)在EtOH(1.2L)中的溶液中加入硼氢化钠(48g,1.3mol)，并历时3h缓慢地加入1M H2SO4在EtOH中的溶液(100mL)。然后将反应混合物冷却至-50℃，并使用6M H2SO4溶液酸化至pH 2。将反应混合物在室温搅拌3h，并使用2M的KOH在EtOH中的溶液中和。将反应物在真空中浓缩。将残余物在氯仿(1.0L)中搅拌30min，并穿过硅藻土床过滤。将滤液在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(25g,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.8(bs,1H),4.9(d,1H),3.5-3.6(m,1H),3.3-3.4(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.2-2.3(m,2H),2-2.1(m,1H),1.2(t,3H)。LCMS(ES+)(M+H)+130。
中间体51
[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1g,6.32mmol)、吗啉(2.19mL,25.26mmol)和三乙胺(0.9mL,6.32mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在20℃搅拌1h。将水(50mL)缓慢地加入反应混合物中以形成沉淀物，将其通过过滤进行收集，得到作为乳膏状固体(cream solid)的标题化合物(950mg,70％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.63(s,2H),8.05(s,2H),3.68(ddd,J 23.4,5.7,3.9Hz,8H)。LCMS(ES+)210(M+H)+。
中间体52
5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
在惰性气氛下，将干燥的镁金属(540mg,23.25mmol)悬浮于无水THF(15mL)中。在70℃，接连地加入1,2-二溴乙烷(0.1mL)和2-溴茴香醚(2.9mL,23.25mmol)。将反应物在70℃搅拌1h，然后冷却至0℃。加入中间体50(1g,7.75mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌5h，然后小心地加入水(10mL)和AcOH(5mL)。继续在室温搅拌30min，并在EtOAc(3×50mL)中萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(600mg,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.00-6.90(m,2H),5.90(bs,1H),5.10(t,1H),3.90(s,3H),2.70-2.32(m,3H),2(m,1H)。
中间体53
1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体52(600mg,3.14mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.06g,9.42mmol)、4-溴-2,5-二氟硝基苯(747mg,3.14mmol,1当量)，并在90℃加热18h。在室温，将浆料倒入冰冷的水中，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将有机层用冰冷的水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(600g,46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H),7.40-7.22(m,3H),7.00-6.90(m,2H),5.60(t,1H),3.90(s,3H),2.80-2.60(m,2H),2.30-2.20(m,2H)。LCMS(ES+)409.0/411.0(M+H)+。
中间体54
7-溴-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体53(3g,7.3mmol)和铁粉(1.3g,22mmol)制备标题化合物(1.5g,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,1H),7.30(t,1H),7.10(d,1H),6.90(d,1H),6.82(t,1H),6.90(d,1H),5.90(t,1H),3.90(s,3H),3.20-3.00(m,3H),2.60-2.50(m,1H)。LCMS(ES+)361.0/363.0(M+H)+。
中间体55和56
对映异构体1(1R或S)-7-溴-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑；对映异构体2(1S或R)-7-溴-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+25％MeOH，注射25mL的10g/L浓度的溶液)上手性纯化2g中间体54，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 3.4min)，并将所述级分蒸发以得到863mg中间体55。收集第二洗脱的对映异构体(RT 5.3min)，并将所述级分蒸发以得到834mg中间体56。
中间体57
4-(2-氯苯基)-4-羟基丁酸乙酯
通过与中间体1类似的方法制备标题化合物。在-78℃向2-氯苯甲醛(1.5g,10.71mmol)在DCM(12mL)中的溶液中逐滴加入TiCl4(11.8mL,1M在DCM中的溶液)和[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷(2.6mL,12.8mmol)。在-78℃搅拌30min以后，将反应物温热至室温保持18h。将反应物通过加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将水溶液层用DCM(2×10mL)萃取和干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-10％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(1.4g,60％)。LCMS(ES+)243.0(M+H)+。
中间体58
5-溴-4-氟-2-硝基苯胺
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2g,8.43mmol)在氨的甲醇溶液(25mL)中的溶液在密闭试管中在60℃加热18h。将反应物在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.4g,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.90(d,1H),7.10(d,1H),5.98(bs,2H)。
中间体59
1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-酮
在密闭试管中，将中间体57(200mg,0.82mmol)、中间体58(287mg,1.23mmol)和3滴浓H2SO4在甲苯中在160℃加热10h。将反应物冷却至室温并加入水(10mL)。将水溶液层用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-40％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(75mg,22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.40-7.25(m,4),5.78(m,1H),2.80-2.65(m,3H),2.15(m,1H)。LCMS(ES+)412.0/414.0(M+H)+。
中间体60
7-溴-1-(2-氯苯基)-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体59(500mg,1.21mmol)和铁粉(203mg,3.64mmol)制备标题化合物(300mg,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.30-7.20(m,2H),7.10(d,1H),6.65(d,1H),5.92(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.56(m,1H)。LCMS(ES+)366.0/368.0(M+H)+。
中间体61和62
对映异构体1:(1R或S)-7-溴-1-(2-氯苯基)-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑；对映异构体2(1S或R)-7-溴-1-(2-氯苯基)-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak IA(50＊266mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+20％MeOH，注射5.33mL的30g/L浓度的溶液)上手性纯化478mg中间体60，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体1(RT 6.3min)，并将所述级分蒸发以得到。中间体61。收集第二洗脱的对映异构体2(RT 8.2min)，并将所述级分蒸发以得到中间体62。
中间体63
5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
通过与关于中间体52提供的操作类似的方法，制备标题化合物。在60℃向镁金属(1.1g,46.5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中历时15min加入催化的1,2-二溴乙烷和4-氟溴苯(5.1mL,46.5mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物回流1h。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入中间体50(2g,15.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温在0℃搅拌1h(stirred r.t.for 1h at 0℃)，然后回流5h。将反应混合物冷却并小心地加入水(4mL)，随后加入AcOH(6mL)。继续在室温搅拌30min，并在EtOAc(3×50mL)中萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(1.3g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J8.7,4.9Hz,2H),7.05(t,J 8.5Hz,2H),6.21(s,1H),4.74(t,J 7.0Hz,1H),2.68-2.33(m,3H),1.94(dq,J 11.9,8.1Hz,1H)。LCMS(ES+)(M+H)+180。
中间体64
1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
以与方法A类似的方法制备标题化合物。向中间体63(2.2g,12.2mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(9.98g,30.7mmol)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(3.1g,13.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物通过加入水(30mL)进行处理，并用EtOAc(4×20mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-50％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(2.3g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.35(ddd,J 8.7,5.1,2.4Hz,2H),7.19(dd,J 6.2,2.4Hz,1H),7.04(tt,J 9.7,2.9Hz,2H),5.17-5.00(m,1H),2.88-2.54(m,3H),2.30-2.10(m,1H)。
中间体65
7-溴-6-氟-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体64(2.3g,5.8mmol)和铁粉(975mg,17.4mmol)制备标题化合物(1.5g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J 9.2Hz,1H),7.22-7.02(m,4H),6.93(d,J6.0Hz,1H),5.40(t,J 6.8Hz,1H),3.38-3.01(m,3H),2.54(ddt,J 14.4,11.7,5.1Hz,1H)。LCMS(ES+)349.0/351.0(M+H)+。
中间体66和67
对映异构体1:(1S或R)-7-溴-6-氟-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑；对映异构体2(1R或S)-7-溴-6-氟-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+40％EtOH,注射10mL的50g/L浓度的溶液)上手性纯化2g中间体65，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体1(RT 1.9min)，并将所述级分蒸发以得到1.23g中间体66。收集第二洗脱的对映异构体2(RT 3min)，并将所述级分蒸发以得到1.19中间体67。
中间体68
1-溴-2-(甲基硫烷基)苯
向NaOH(1.7g,42.50mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入2-溴硫代苯酚(5g,26.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后冷却至0℃，并加入碘代甲烷(2.4mL,39mmol)。将反应混合物在室温搅拌10h。将反应混合物用冰水处理，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2,0-5％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(4.6g,86％)。LCMS(ES+)203.0/205.0(M+H)+。
中间体69
5-[2-(甲基硫烷基)苯基]吡咯烷-2-酮
在60-65℃向镁金属(223mg,9.30mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中历时15min加入催化的1,2-二溴乙烷和中间体68(1.87g,9.30mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物回流1h。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入中间体50(400mg,3.10mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温在0℃搅拌1h，然后回流5h。将反应混合物冷却并小心地加入水(1mL)，随后加入AcOH(1mL)。继续在室温搅拌30min并在EtOAc(3×50mL)中萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(300mg,46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(m,4H),5.95(bs,1H),5.20(m,1H),2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.40(m,2H),1.95(m,1H)。LCMS(ES+)(M+H)+208.0。
中间体70
1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-[2-(甲基硫烷基)苯基]吡咯烷-2-酮
通过方法A的类似变体，制备标题化合物。向中间体69(300mg,1.44mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.4g,4.32mmol)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(376mg,1.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h。将反应混合物用水(5mL)处理，并用EtOAc(4×10mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-65％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(305mg,49％)。LCMS(ES+)425.0/427.0(M+H)+。
中间体71
7-溴-6-氟-1-[2-(甲基硫烷基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体70(300mg,0.707mmol)和铁粉(118mg,2.12mmol)制备标题化合物(205mg,77％)。LCMS(ES+)377.0/379.0(M+H)+。
中间体72
7-溴-6-氟-1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
在0℃向中间体71(1.9g,5.03mmol)在DCM(25mL)中的溶液中逐份加入m-CPBA(2.58g,15.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入5mL饱和NaHCO3水溶液，并将水溶液层用DCM(2×10mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2,0-100％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.25g,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.2(d,1H),7.55-7.60(m,3H),6.82-6.9(m,2H),6.4(m,1H),3.4(m,1H),3.25(s,3H),3.15-3.21(m,2H),2.5(m,1H)。LCMS(ES+)409.0/411.0(M+H)+。
中间体73和74
对映异构体1:(1S或R)-7-溴-6-氟-1-(2-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑；对映异构体2(1R或S)-7-溴-6-氟-1-(2-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢- 1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过在LC条件下在Chiralpak AD(100＊500mm＊mm，流速300mL/min,30℃,CO2+庚烷-i-PrOH(1:1)，注射972mL的1g/L浓度的溶液)上手性纯化2.35g中间体72，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体1(RT 25min)，并将所述级分蒸发以得到中间体73。收集第二洗脱的对映异构体2(RT 47min)，并将所述级分蒸发以得到中间体74。
中间体75
5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮
通过与以前关于中间体52描述的方法类似的方法，制备标题化合物。在60-65℃向镁金属(2.78g,116mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中历时20min加入催化的1,2-二溴乙烷和2-溴三氟甲苯(26g,116mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物回流1h。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入中间体50(5g,38.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温在0℃搅拌1h，然后回流5h。将反应混合物冷却并小心地加入水(10mL)，随后加入AcOH(20mL)。继续在室温搅拌30min，并在EtOAc(3×50mL)中萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.1g,13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,3H),7.42(m,1H),5.94(bs,1H),5.18(m,1H),2.70-2.40(m,3H),1.95(m,1H)。LCMS(ES+)230.0(M+H)+。
中间体76
1-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮
通过方法A的类似变体，制备标题化合物。向中间体75(2.7g,11.7mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(9.57g,29.4mmol)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(3g,12.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物通过加入水(5mL)进行处理，并用EtOAc(4×10mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-50％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(2.5g,47％)。LCMS(ES+)447.0/449.0(M+H)+。
中间体77
7-溴-6-氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体76(2.5g,5.6mmol)和铁粉(941mg,16.8mmol)制备标题化合物(2g,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(m,1H),7.50(m,3H),6.90(d,1H),6.80(m,1H),5.88(m,1H),3.30-3.15(m,3H),2.50(m,1H)。LCMS(ES+)399.0/401.0(M+H)+。
中间体78和79
对映异构体1:(1R或S)-7-溴-6-氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑；对映异构体2(1S或R)-7-溴-6-氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢- 1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过在LC条件下在Chiralpak AD(100＊500mm＊mm，流速300mL/min,30℃,CO2+MeOH 100％，注射12.5mL的65g/L浓度的溶液)上手性纯化1.95g中间体77，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体1(RT 12min)，并将所述级分蒸发以得到880mg中间体78。收集第二洗脱的对映异构体2(RT 21min)，并将所述级分蒸发以得到880mg中间体79。
中间体80
7-溴-1-(邻甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体18(0.33g,0.88mmol)和铁粉(0.24g,4.4mmol)制备标题化合物(0.20g,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H),7.30-7.25(m,3H),7.10(m,1H),7.00(s,1H),6.80(d,1H),5.70(m,1H),3.15-3.05(m,3H),2.50(m,1H),2.45(s,3H)。LCMS(ES+)327.0/329.0(M+H)+。
中间体81
5-(2,5-二甲基苯基)-5-氧代-戊酸甲酯
向对二甲苯(21mL,170mmol)和5-氯-5-氧代-戊酸甲酯(23.5mL,170mmol)的溶液中，缓慢地逐份加入氯化铝(24.9g,187mmol)。反应是放热的。1h以后，加入对二甲苯(40mL)以避免反应混合物的固化。将反应物在室温搅拌2h。加入DCM(200mL)，并将得到的溶液倒在冰和饱和Na2CO3水溶液上。将铝盐过滤，并将滤液倾析。将水溶液层用DCM萃取，将有机物用0.1M NaOH洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。不经任何纯化地使用残余物(27.8g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.21(m,1H),7.07(m,1H),3.67(m,3H),2.95(m,2H),2.46(m,5H),2.39(m,3H),2.06(m,2H)。GC-MS(CI)MH+235.18。
中间体82
(5Z)-5-(2,5-二甲基苯基)-5-肟基-戊酸甲酯
向中间体81(1.50g,6.40mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，加入盐酸羟胺(0.89g,12.8mmol)。将反应混合物在密闭试管中加热至60℃保持20h。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物用EtOH(2×10mL)稀释并在真空中浓缩，以定量收率得到标题化合物(2.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(m,1H),6.96(m,2H),3.66(m,3H),2.73(m,1H),2.48(m,1H),2.38(m,2H),2.30(m,3H),2.21(m,3H),1.84(m,2H)。LC-MS:MH+250.3。
中间体83
6-(2,5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
将中间体82(2.0g,8.02mmol)溶解在EtOH(50mL)中，并放在高压釜中。将兰尼镍(1.0g)加入混合物中。给高压釜冲入氢气(10巴)并在60℃加热48h。将反应混合物在硅藻土上过滤并在真空中浓缩。加入DCM，将有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到0.25g标题化合物(19％，2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(m,1H),7.00(m,2H),6.04(m,1H),4.75(m,1H),2.47(m,2H),2.27(m,6H),2.09(m,1H),1.94(m,1H),1.79(m,1H),1.59(m,1H)。LC-MS MH+204.2。
中间体84
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-6-(2,5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
通过方法A，从中间体83(0.25gr,1.2mmol)和4-溴-2-氟-1-硝基-苯(0.54g,2.5mmol)制备标题化合物。LCMS(ES+)403.2/405.2(M+H)+。
中间体85
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷
将2-(二氟甲氧基)苯甲醛(110g,639mmol)、四丁基碘化铵(2.360g,6.39mmol)和三甲基碘化锍(156g,767mmol)在DCM(900ml)和NaOH水溶液(50％,600ml)中的混合物剧烈搅拌6天。将反应混合物用DCM和水稀释并分离各层。将水层用DCM萃取3次。将有机层合并，并用水洗涤和在真空中浓缩。将残余物用乙醚稀释，用Na2S2O3水溶液(1M，×2)、水(×2)和盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，得到作为黄色油的标题化合物(135.8g,96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.31(ddd,J 8.0,6.4,2.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.13(d,J 8.0Hz,1H),6.56(t,J 73.8Hz,1H),4.18(dd,J 4.1,2.6Hz,1H),3.17(dd,J 5.6,4.2Hz,1H),2.72(dd,J5.7,2.6Hz,1H)。
中间体86
(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将叠氮化钠(13.97g,215mmol)和NH4Cl(11.49g,215mmol)加入中间体85(40g,215mmol)在水(80ml)和MeOH(320ml)的混合物中的溶液中。将烧瓶密封，并将反应混合物在50℃搅拌18h。冷却至室温以后，将反应混合物用氩气冲洗，并加入钯(10重量％于活性炭,2.287g,2.149mmol)。将得到的混合物在氢气氛下搅拌5小时，用氩气净化，在硅藻土上过滤，并用甲醇冲洗。向滤液中加入二碳酸二叔丁酯(46.9g,215mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释，并在真空中蒸发MeOH。将形成的沉淀物过滤，接连地用水洗涤，溶解于EtOAc中，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，得到作为白色固体的标题化合物(27.2g,40％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.34-7.20(m,3H),7.19(t,J 74.0Hz,1Hz),7.12(dd,J 7.9,1.3Hz,1H),4.99-4.80(m,2H),3.53-3.34(m,2H),1.45-1.10(m,9H)。LCMS(ES+)RT1.962min,248[M-tBuOCO+H]+。
中间体87
2-氨基-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇盐酸盐.
将中间体86(84.7g,279mmol)溶解在1,4-二烷(非常干燥,500ml)中，并加入盐酸在1,4-二烷中的溶液(4M,880mmol,220ml)。将混合物搅拌过夜。将形成的沉淀物过滤，用DCM洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(55.8g,79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,3H),7.73(dd,J 7.7,1.4Hz,1H),7.47(td,J 8.1,1.6Hz,1H),7.39-7.22(m,2H),7.29(t,J 73.6Hz,1H),5.59(t,J 5.2Hz,1H),4.51(t,J 6.0Hz,1H),3.78-3.62(m,2H)。LCMS(ES+):RT 2.33min,204[M-Cl]+。
中间体88
(R)-5-(2-二氟甲氧基-苯基)-吗啉-3-酮
向氢化钠(6.67g,167mmol,60％的在矿物油中的分散体,4.0当量)在THF(200mL)中的悬浮液中加入中间体87(10g,41.72mmol,10g)和氯乙酸乙酯(1.2当量，50.07mmol,6.14g)。将反应混合物在75℃加热14h，然后冷却至室温。将反应混合物溶解于Et2O中，用水和盐水洗涤3次，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物用异己烷洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物(8.4g)，其不经任何进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(d,J 7.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.06(m,1H),6.51(m,1H),5.05(m,1H),4.02(m,1H),3.67(m,1H),3.59(dd,J 11.8Hz,J 6.3Hz,1H),3.40(q,J 7.0Hz,1H)。LCMS(ES+)244.0(M+H)+。
中间体89
4-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯基)-5-(2-二氟甲氧基-苯基)-吗啉-3-酮
通过方法A，用中间体88(10.14g,41.69mmol)、DMF(35mL)、氢化钠(1.2当量，50.0mmol,2.00g,60％的在矿物油中的分散体)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(1.0当量，41.69mmol,9.92g)制备标题化合物(5.62g,29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(m,1H),7.30(m,3H),7.00(m,2H),6.35(m,1H),4.37(m,4H),3.96(m,1H)。LCMS(ES+)461/463(M+H)+。
中间体90
6-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-2-酮
在0℃向中间体26(7.3g,36.13mmol,1当量)在MeCN(30mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.98g,36.13mmol,1当量)和氯乙酸乙酯(4.40g,36.13mmol,1当量)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入水，并将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-4％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(3.2mg,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J 6.8Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.10(d,J 8Hz,1H),6.75-6.38(t,1H),5.01(m,1H),3.56(s,2H),3.30(d,J 17.6Hz,1H),2.86(d,J 19.6Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 1.29min,243.1(M+H)+。
中间体91
3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向中间体90(3.2g,13.22mmol,1当量)在无水DCM(25mL)中的溶液中，加入三乙胺(1.6g,15.86mmol,1.2当量)和二碳酸二叔丁酯(3.45g,15.86mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌6h。加入水并将混合物用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(3.2mg,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(bs,1H),7.38(m,2H),7.24(d,J 6.8Hz,1H),7.17(d,J 6.8Hz,1H),4.78(m,1H),4.42(d,J 17.6Hz,1H),3.84(d,J12.4Hz,1H),3.77(d,J 18Hz,1H),3.63(d,J 11.2Hz,1H),1.10-1.29(s,9H)。LCMS(ES+)RT2.19min,287.1(M+H-tBu)+。
中间体92
4-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
通过方法A的变体制备标题化合物。向中间体91(5g,14.61mmol,1当量)在无水MeCN(25mL)中的溶液中，加入K2CO3(6.05g,43.5mmol,3当量)和4-溴-2,5-二氟硝基苯(3.4g,14.61mmol,1当量)。将混合物在密闭试管中在90℃加热20h。将反应混合物冷却，加入水，并将混合物用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.5g,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.66(d,J 6.8Hz,1H),7.27-7.45(m,5H),5.14(m,1H),4.56(d,J 16.4Hz,1H),4.03(d,J 15.2Hz,2H),3.18(d,J 16Hz,1H),1.08-1.34(s,9H)。
中间体93
4-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯.
通过方法A的变体制备标题化合物。向中间体91(2.92mmol,1当量)在无水MeCN(15mL)中的溶液中加入K2CO3(1.2g,8.76mmol,3当量)和4-溴-2-氟硝基苯(511mg,3.21mmol,1.1当量)。将混合物在密闭试管中在90℃加热。26h以后，将反应混合物冷却至室温，加入水，并用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(225mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J 8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.27-7.63(m,6H),5.43(m,1H),4.29-4.38(m,3H),4.03(d,J 6.8Hz,1H),1.07-1.23(s,9H)。
中间体94
2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-吗啉代-乙腈
将2-(二氟甲氧基)苯甲醛(44g,255.6mmol)逐滴加入(保持温度低于25℃)冷的(0℃)吗啉(200g,2.3moles)中。加入溶解在25mL水中的KCN(20g,307.1mmol,1.2当量)，并将反应混合物在80℃搅拌2.5h。冷却后，将固化的反应混合物溶解在EtOAc(250mL)中，并将有机相用水(250mL)洗涤。将水溶液层用150mL EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为淡微黄色油的标题化合物(65g)，其不经任何进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.60(dd,J 7.6Hz,J 1.0Hz,1H),7.45(m,1H),7.29(m,2H),6.50(dd,J 79.0Hz,J 70.2Hz,1H),3.68(m,5H),2.62(m,4H)。
中间体95
2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-吗啉代-戊烷二腈
将KOH的甲醇溶液(30％,3mL)加入中间体94(67g,249.7mmol)在500mL THF中的搅拌溶液中。然后将丙烯腈(20g,373.2mmol,1.5当量)加入混合物中，并将得到的溶液在室温搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，加入水(50mL)，并将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为橙色油的标题化合物(61g)，其不经任何进一步纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ:7.68(dd,J 7.7Hz,J 1.1Hz,1H),7.47(td,J7.9Hz,J 1.4Hz,1H),7.30(m,2H),6.54(dd,J 76.0Hz,J 71.3Hz,1H),3.74(t,J 4.5Hz,4H),2.80(ddd,J 13.7Hz,J 10.5Hz,J 6.1Hz,1H),2.71(m,2H),2.55(ddd,J 13.8Hz,J10.2Hz,J 5.3Hz,1H),2.47(m,2H),2.27(ddd,J 17.0Hz,J 10.3Hz,J 5.3Hz,1H),2.05(ddd,J 17.1Hz,J 10.3Hz,J 6.0Hz,1H)。
中间体96
4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4-氧代-丁腈
将中间体95(82g,255mmol)溶解在AcOH(300mL)、水(150mL)和THF(600mL)的混合物中，并在室温搅拌24h。然后将混合物在真空中浓缩，将橙色残余物溶解于EtOAc(800mL)中，用1N的NaOH水溶液洗涤直到pH 8，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到橙色油。通过色谱法(SiO2,0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到作为淡黄色油的标题化合物(45g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(dd,J 7.8Hz,J 1.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.32(m,1H),7.20(d,J 8.2Hz,1H),6.65(t,J 72.9Hz,1H),3.37(t,J 7.0Hz,2H),2.75(t,J7.0Hz,2H)。
中间体97
5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-2H-吡咯
将中间体96(20g,88.8mmol)溶解在200mL EtOH中。加入12g兰尼镍(用EtOH洗涤1次)，并将得到的混合物在室温在1巴氢化5.5h。将混合物用氩气脱气并在硅藻土床上过滤。然后将浅绿色滤液在真空中浓缩，得到作为浅绿色油的标题化合物(18.5g,98％)，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(m,1H),7.40(m,1H),7.20(m,2H),6.55(m,1H),4.00(m,2H),2.98(m,2H),2.02(m,2H)。LCMS(ES+)RT 2.3min,212.0(M+H)+。
中间体98
2-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷
将硼氢化钠(3.71g,97.1mmol,1当量)逐份加入中间体97(20.5g,97.1mmol)在200mL MeOH中的溶液中。反应1h以后，加入另外一部分硼氢化钠(1.85g,0.5当量，48mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌5h。将水加入反应混合物中，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水(1×)、然后用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到作为浅橙色油的标题化合物，其不经任何进一步纯化用于下一步(19.4g)。LCMS(ES+)RT 2.5min,214.0(M+H)+。
中间体99
1-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷
将中间体98(19.41g,91.0mmol)加入1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(21.66g,91.0mmol,1.0当量)在MeCN(180mL)中的溶液中。然后加入K2CO3(15.25g,109.2mmol,1.2当量)，并将得到的反应混合物在80℃搅拌14h。将反应混合物过滤，并将溶剂在真空中浓缩，得到橙色油。将该残余物溶解于EtOAc中，并用水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到作为橙色油的标题化合物(37g,94％)，其不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(ES+)RT 5.7min,431.0/433.0(M+H)+。
中间体100
1-(5-溴-2-硝基-苯基)-2-苯基-吡咯烷
按照关于中间体99描述的方法，从2-苯基吡咯烷和4-溴-2-氟-1-硝基-苯制备标题化合物。LCMS(ES+)RT 5.68min,347.1/349.2(M+H)+。
中间体101
(S)-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向2-(二氟甲氧基)苯甲醛(4.7g,0.027mol)在THF(3.44mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(5.62g,0.029mol)。加入磷酸氢二钾(potassium diphosphatedibasic)(0.2当量)和K3PO4(0.8当量)，并将反应混合物在室温搅拌4h。加入DCM，将反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(7g,96％)，其不经纯化地用于下一步。
中间体102
(3R)-3-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
将活化的锌粉(356.4g,10当量)和干燥的氯化铜(53.95g,1当量)在THF(1L)中回流加热30min。加入溴乙酸乙酯(227.5g,2.5当量)在THF(250mL)中的溶液，同时保持轻微的且恒定的回流。完全加入后，将混合物回流加热1h。在0℃，加入中间体101(150g,1当量)在THF(200mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1h并在硅藻土上过滤。加入水(300mL)，固体沉淀出来，并加入1M HCl(1L)直到沉淀物完全溶解。通过加入NaCl，将混合物倾析。将有机相用盐水洗涤并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(1500mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到3-(叔丁基亚磺酰基氨基)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯(192g,97％)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
中间体103
(3R)-3-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
向中间体102(1.2g,3.30mmol.)在Et2O(10mL)中的溶液中，加入HCl(4M在1,4-二烷中的溶液,6.60mmol)，并将混合物在室温搅拌10min。将水加入反应混合物中，并用Et2O萃取。将水相用Na2CO3调至碱性pH，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到0.8g(90％)标题化合物。LCMS(ES+)2.83min,260(M+H)+。通过用Mosher氏试剂(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸衍生化，随后通过NMR光谱法，证实(3R)-3-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯的绝对构型。
中间体104
(3R)-3-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙烷-1-醇
将LiBH4(1.9g,2.2当量)悬浮于THF(150mL)中，并将混合物在55-60℃加热。逐滴加入中间体103(10.28g,1当量)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌1.5h，加入额外量的LiBH4(2当量)，并继续加热3h。然后将反应混合物冷却至0℃并加入5N的HCl直到pH 4。将混合物用DCM洗涤，并将水相在0℃用50％NaOH调至碱性pH，用DCM:MeOH的(8.5:1.5)混合物萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过UV指导的制备型反相色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.79g,21％)。LCMS(ES+)3.34min 218(M+H)+。
中间体105
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙烷-1-醇
向1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(10.41g)、中间体104(1当量)在MeCN(200mL)中的溶液中加入K2CO3(2当量)。将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在EtOAc/水的(1:1)混合物中，并用1N HCl调至中性pH。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,100％DCM)纯化残余物，得到标题化合物(11.6g,61％)。
中间体106
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
将中间体105(8.865g,1.0当量)溶解在DCM(400mL)中。加入TEMPO(0.01当量)，并将混合物冷却至0℃，并加入KBr(0.1当量)在1mL水中的溶液，随后加入NaHCO3(0.4当量)在8mL水中的溶液。将NaOCl(2当量)逐滴加入反应混合物中。加入0.1N NaOH，将混合物用DCM萃取2次，将合并的有机相用0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(8.57g,97％)。
中间体107
(4R)-4-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基甲硅 烷基氧基-丁腈
将中间体106(35,92g,1.0当量)和三乙胺(0.1当量)溶解在DCM(500mL)中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.2当量)，并将反应混合物在室温搅拌6h。加入水，将混合物用DCM萃取2次，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为油的标题化合物(40.05g,91％)。
中间体108
非对映异构体1:(1R,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢- 1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将中间体107(40.5g,1.0当量)和铁粉(3当量)溶解在AcOH(70mL)中，并将反应混合物在100℃搅拌1h。在室温，加入水，将混合物用DCM萃取，将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用SFC条件在Lux-Cell-4上通过手性色谱法(50＊261mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+20％MeOH，注射3.66mL的30g/L浓度的溶液)纯化残余物。收集首先洗脱的非对映异构体(RT 5.15min)，并将所述级分蒸发以得到1R,3R或S非对映异构体(550mg,64.4％)。收集第二洗脱的非对映异构体(RT 7.95min)，并将所述级分蒸发以得到标题化合物(90mg,10.5％)。LCMS(ES+)RT 4.49min,413.0/415.0(M+H)+。
中间体109
7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
将中间体31(13mg,0.033mmol)溶解在500μL DMF中。在0℃，加入氢化钠(4mg,0.100mmol,60质量％)。继续反应2h，然后加入碘甲烷(10μL,0.161mmol)。继续在室温反应2h，然后加入水(2mL)和EtOAc(2mL)。将有机层用盐水(2mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,50-100％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物(6mg,44％)。LCMS(ES+)RT 4.96min,412.0/414.0(M+H)+。
中间体110
(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑-3-醇
向中间体103(5g,16.8mmol)在无水MeCN(40mL)中的溶液中加入K2CO3(6.9g,50mmol)和4-溴-2,3-二氟硝基苯(4.8g,20.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(300mL)、盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,10％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到黄色固体(6.2g,77％)。
在-78℃向中间体(6.2g,13.02mmol)在THF(60mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(23mL,23.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)猝灭。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并穿过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)洗涤并将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到3g(57％收率)黄色油，其不经纯化地用于下一步。
向前面的中间体(3g,6.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入ZnI2(0.2g,0.64mmol)、TEA(0.09mL,0.64mmol)和TMSCN(1.6mL,12.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用水(100mL)稀释并将有机层分离。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到3.25g粗制物质，其不经纯化地用于下一步。
向前面的中间体(3g,5.3mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入SnCl2(5g,26.46mmol)，并将反应混合物在80℃加热2h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，并使用1N KOH(100mL)碱化至pH-8。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并穿过硅藻土过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,0-70％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(0.85g,36％)。LCMS(ES+)RT 2.42min,413.0/415.1(M+H)+。
中间体111和112
(1R,3R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑和(1R,3S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑
按照关于制备中间体110描述的操作，但是在第一步中使用4-溴-2-氟-1-硝基-苯作为试剂，制备(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
在0℃向化合物(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇(100mg,0.25mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DAST(0.04mL,0.32mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌30min。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭，并用DCM萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,0-20％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到棕色油(30mg,30％)。LCMS(ES+)397(M+H)+。
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,25℃,CO2+30％i-PrOH，注射11mL的45g/L浓度的溶液)上手性纯化，通过手性纯化以上中间体，得到标题中间体。收集首先洗脱的非对映异构体(RT 6.00min)，并将所述级分蒸发以得到标题化合物,中间体111(150mg,33％)。收集第二洗脱的非对映异构体(RT 9.77min)，并将所述级分蒸发以得到中间体112(240mg,53％)。
单晶X-射线衍射允许确定两个手性中心的绝对构型。
中间体113
4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢吡喃-4-醇
将5-溴-2-碘-嘧啶(20.02g,70.28mmol)溶解在无水甲苯(12.5mL)中。在-78℃，加入2.7mol/L的正丁基锂在己烷中的溶液(28mL,76mmol)，随后加入四氢-4H-吡喃-4-酮(7.39g,73.81mmol)在无水甲苯(3.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在0℃，将反应混合物通过加入水(200mL)猝灭，用3×100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用水(100mL)、饱和盐水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,7-25％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(5.2g,18％)。LCMS碱(ES+)241.27(M+H)+。
中间体114
5-溴-2-(4-氟四氢吡喃-4-基)嘧啶
在氩气气氛下，将中间体113(0.15g,0.58mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。在0℃，加入二乙基氨基三氟化硫(0.093g,0.58mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物通过加入水进行猝灭，用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,10-20％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(83mg,56％)。LCMS酸(ES+)261.00(M+H)+
中间体115
2-氯-6-(二氟甲氧基)苯甲醛
在0℃向2-氯-6-羟基-苯甲醛(20g,128.2mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中加入氢氧化钾(71.7g,1282mmol)在水(50mL)中的水溶液，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。在0℃加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(36.4mL,205.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物倒入水(500mL)中。将水层用乙酸乙酯(1L×2)萃取。将有机层用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2,5％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到作为黄色油的标题化合物(13.9g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),7.49(t,J 8.2Hz,1H),7.37(dd,J 8.1,1.1Hz,1H),7.20(m,1H),6.61(t,1H)。
中间体116
N-[[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基]-(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向中间体115(20g,97.08mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(12.92g,106.79mmol)、K3PO4(61.73g,291.2mmol)和K2HPO4(50.6g,291.2mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(1L)洗涤。将有机层用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发，并将残余物通过色谱法(SiO2,10％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到作为黄色油的标题化合物(20g,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.45-7.32(m,2H),7.29-7.15(m,1H),6.82-6.34(m,1H),1.29(s,9H)。LCMS(ES+)RT 2.73min,309.90(M+H)+
中间体117
(3R)-3-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
该操作使用活化的锌和经钠和二苯甲酮复合物干燥的THF。使用下述操作制备活化的锌：将150g锌粉放入1N HCl(500mL)中，搅拌10分钟并倾析。将锌粉粉末用水(3×500mL)进一步洗涤并倾析。将粉末用丙酮(3×500mL)进一步洗涤，倾析并在真空下干燥，得到105g活化的锌。
向在无水THF(150mL)中的活化的锌粉(105g,1618mmol)中加入CuCl(19.2g,194mmol)，并将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，并逐滴加入溴乙酸乙酯(45mL,404mmol in THF 100mL)。将反应混合物在50℃搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，并加入中间体116(50g,161mmol于THF 100mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(700mL)洗涤。将有机层用1N柠檬酸(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(500mL)、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发。通过色谱法(SiO2,40％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(59g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.21(m,2H),7.05(d,J 7.3Hz,1H),6.82-6.34(m,1H),5.59(m,1H),4.36(s,1H),4.18-4.02(m,2H),3.25(dd,J 15.6,7.5Hz,1H),3.01(dd,J 15.3,7.5Hz,1H),1.31-1.11(m,12H)。
中间体118
(3R)-3-氨基-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐
向中间体117(32g,80.6mmol)在乙醚:EtOH(75mL,2:1)混合物中的溶液中加入4M的HCl在1,4-二烷中的溶液(70mL)，并将反应混合物在室温搅拌1h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用乙醚(500mL)洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物(22g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J 6.2Hz,2H),7.32-7.10(m,3H),6.96(s,1H),5.42(m,1H),4.08(q,J 7.0Hz,2H),3.36(dd,J 16.5,7.0Hz,1H),3.14(dd,J 16.5,7.8Hz,1H),1.34(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体119
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
向中间体118(5g,17.06mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.06g,51.18mmol)和1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(4.86g,20.47mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2,20％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到作为黄色粘稠液体的标题化合物(6g,69％)。
LCMS(ES+)RT 3.42min,510.90/512.90/514.90(M+H)+
中间体120
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
在-78℃向中间体119(6g,11.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(23mL,23.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并穿过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)洗涤并将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到作为黄色油的标题化合物(3g,57％)，其不经纯化地用于下一步。
中间体121
(4R)-4-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基 甲硅烷基氧基-丁腈
向中间体120(3g,6.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入ZnI2(0.2g,0.64mmol)、TEA(0.09mL,0.64mmol)和TMSCN(1.6mL,12.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用水(100mL)稀释并将有机层分离。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(3.25g粗制物质)，将其不经纯化地用于下一步。
中间体122
(1R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑-3-醇
向中间体121(3g,5.3mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入SnCl2(5g,26.46mmol)，并将反应混合物在80℃加热2h。反应结束(通过TLC监测)以后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，并使用1N KOH(100mL)碱化至pH-8。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并穿过硅藻土过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2,0-70％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(1.1g,47％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(m,1H),7.49-7.30(m,2H),7.04-6.67(m,2H),6.42(m,1H),6.24-5.91(m,1H),5.79-5.52(m,1H),3.71-3.46(m,1H),3.19(m,2H)。LCMS(ES+)RT 2.39min,447.0/449.0/451.0(M+H)+
中间体123和124
(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-醇和(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡 咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过在SFC条件下在Chirapak AD(柱大小:50＊216mm＊mm，流速360mL/min,300mg/注射/频率:8.5分钟,25℃，CO2+20％MeOH)上手性纯化中间体122(15g)，分离标题化合物。在Chiralpak AD-H(柱大小:250＊4.6mm,5μm，流速1mL/min在30℃，使用含有0.1％DEA的80/20庚烷/乙酸乙酯)上进行手性分析。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(5.8和9.5分钟)是(1R,3S)和(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物。
在12.5分钟和21.5分钟分离(1S,3R)和(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
通过在SFC条件下在Chiracel OD(柱大小:50＊266mm＊mm，流速360mL/min,80mg/注射/频率:4分钟,25℃，CO2+20％MeOH)上手性分离，分离(1R,3S)和(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物。在Chiralpak AD-H(柱大小:250＊4.6mm,5μm，流速1mL/min在30℃，使用含有0.1％DEA的70/30庚烷/乙酸乙酯)上进行手性分析。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(4.9分钟)是反式异构体,(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发，得到中间体124(12.7g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,3H),7.23(d,J 8.0Hz,0.4H),6.97(m,1.2H),6.85(d,J 5.8Hz,0.4H),6.73(t,J 72.3Hz,0.4H),6.41(m,1H),5.95(dd,J 74.2,70.8Hz,0.6H),5.71(m,0.6H),5.62(d,J 7.4Hz,0.4H),3.22(m,2H)。作为旋转异构体6/4的混合物。LCMS碱(ES+)2.50min.,446.96/448.95/450.95(M+H)+。
在分析条件下，第二洗脱的非对映异构体(6.6分钟)是顺式异构体,(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发，得到中间体123(6.6g,26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J 8.5Hz,1H),7.31(m,1.8H),7.20(m,0.6H),7.08(d,J 7.9Hz,0.6H),6.88(d,J 5.5Hz,0.6H),6.74(d,J 5.2Hz,0.4H),6.61(t,J 72.5Hz,0.4H),6.15(t,J 72.0Hz,0.6H),6.08(m,1H),5.63(m,1H),3.56(m,0.6H),3.43(m,0.4H),2.98(m,0.4H),2.80(m,0.6H)，作为旋转异构体6/4的混合物。LCMS酸(ES+)2.20min,446.96/448.95/450.91(M+H)+。
在制备条件下，洗脱的次序颠倒。
中间体125
(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-醇
还通过下述操作制备标题化合物：在惰性氮气氛下将中间体123(3.65g,8.146mmol,1当量)和三苯基膦(2.62g,9.775mmol,1.2当量)溶解在8mL无水THF中。加入乙酸(513μL,8.960mmol,1.1当量)，并将混合物冷却至0℃。逐滴加入DIAD(2.42mL,12.220mmol,1.5当量)在8mL无水THF中的溶液。将反应物缓慢地温热至室温，并在该温度继续反应2小时。将20mL乙酸乙酯加入反应混合物中，然后用3×10mL的饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过色谱法(SiO2,5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化残余物，得到4.8g(94％收率)反转的乙酸酯中间体，将其直接用在下一步中。将[(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.8g,9.800mmol,1当量)溶解在48mL甲醇中。加入碳酸钾(1.4g,9.800mmol,1当量)，并继续在室温反应1小时，将反应物蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)中。将有机层用水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4.7g作为浅米色固体的粗制标题化合物。
中间体126
(3R)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用关于中间体119的制备描述的相同操作，从中间体118(9.3g,28.3mmol)和4-溴-2-氟-硝基苯(7.4g,34mmol)制备中间体126。将反应物在80℃搅拌过夜并通过色谱法(SiO2,10％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。得到作为黄色油的中间体126(12.5g,90％)。
LCMS(ES+)493.0/495.0(M+H)+
中间体127
(3R)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
使用关于中间体120的制备描述的相同操作，从中间体126(12.5g,25.4mmol)制备中间体127。在后处理以后，通过色谱法(SiO2,15％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化粗制的中间体127，得到作为黄色油的中间体127(9g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(d,J1.3Hz,1H),8.78(d,J 9.0Hz,1H),7.99(d,J 9.0Hz,1H),7.27(d,J 3.2Hz,2H),7.21-7.08(m,1H),6.81-6.66(m,2H),5.93(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.12(dd,J 17.9,5.2Hz,1H)。
中间体128
(4R)-4-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基甲硅 烷基氧基-丁腈
使用关于中间体121的制备描述的相同操作，从中间体127(9g,20mmol)制备中间体128。将反应物在室温搅拌2h。反应结束(通过TLC监测)以后，加入水(200mL)，并用DCM(500mL)萃取。蒸发有机层以后，将作为黄色油得到的粗产物(9g)不经任何纯化直接用于下一步。
中间体129
(1R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑-3-醇
使用关于中间体122的制备描述的相同操作，从中间体128(9g,16.4mmol)制备中间体129。将粗产物通过色谱法(SiO2,60％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化，然后与己烷:乙酸乙酯一起研磨，得到作为黄色固体的标题化合物(3g,43％收率)。LCMS(ES+)429.0/431.0(M+H)+
中间体130和131
(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-3-醇和(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-醇
通过2次连续手性分离，通过手性纯化中间体129(12.5g)来分离标题化合物。
第一次手性分离：
在SFC条件下在Chiracel OD(柱大小:50＊266mm＊mm，流速360mL/min,20mg/注射/频率:4分钟,25℃，CO2+20％MeOH)上。在Chiralcel OD-H(柱大小:250＊4.6mm，流速1mL/min在30℃，使用含有0.1％DEA的100％甲醇)上进行手性分析。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(3.9分钟)是(1S,3R)或(1S,3S)7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。第二洗脱的非对映异构体(4.7分钟)是(1R,3S)以及(1S,3R)或(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物，且第三洗脱的非对映异构体(5.4分钟)是(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的第三洗脱的非对映异构体的级分蒸发，得到中间体130(3.63g,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(m,2.3H),7.45(m,0.8H),7.35(d,J 8.0Hz,0.6H),7.26(m,1H),7.17(m,0.3H),6.83(t,J 72.5Hz,1H),6.69(bs,1H),6.15(m,1H),6.07(m,1H),5.38(m,1H),3.38(m,1H),2.67(m,1H)，作为旋转异构体7/3的混合物。LCMS酸(ES+)RT4.31min.,429.10/431.08/433.05(M+H)+。
第二次手性分离：
在SFC条件下在Whelko 01(R,R)(柱大小:50＊227mm＊mm，流速360mL/min,690mg/注射/频率:5.5分钟,25℃，CO2+20％EtOH)上。在Chiralcel OD-H(柱大小:250＊4.6mm，流速1mL/min在30℃，使用含有0.1％DEA的50/50庚烷/异丙醇)上进行手性分析。
在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(4.1分钟)是(1S,3R)或(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
在分析条件下，第二洗脱的非对映异构体(5.9分钟)是反式异构体,(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发，得到中间体131(4.46g,36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(m,3.4H),7.31(m,1.4H),7.12(d,J 7.8Hz,0.6H),7.03(t,J 73.0Hz,0.6H),6.89(s,0.6H),6.81(s,0.4H),6.32(dd,J 8.4,5.9Hz,1H),6.10(d,J 6.6Hz,1H),5.32(m,0.6H),5.26(t,J 6.9Hz,0.4H),3.13(m,1H),2.93(m,1H)。作为旋转异构体6/4的混合物。LCMS酸(ES+)RT 4.40min.,429.05/431.08/433.05(M+H)+。
在制备条件下，洗脱的次序颠倒。
中间体132
(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-3-醇
使用关于中间体125的制备描述的相同操作，从中间体130(3.63g,8.450mmol)、三苯基膦(2,66g,10.14mmol)和乙酸(0.5mL,9.295mmol)、THF(34mL)、DIAD(2.62mL,12.67mmol)在5ml无水THF中的溶液开始，制备标题化合物，得到3.6g(91％)反转的乙酸酯中间体，将其直接用于下一步。使用下述条件。
将[(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.0g,8.480mmol)溶解在40mL甲醇中。加入碳酸钾(1.1g,8.48mmol,1当量)，并继续在室温反应1小时。将甲醇蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)中。将有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4.9g作为棕色油的粗制标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。LCMS(ES+)RT2.46min.,428.94/430.96/433.16(M+H)+。
中间体133
3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇
将5-溴-2-碘-嘧啶(20.02g,70.28mmol)溶解在无水甲苯(260mL)中。在-78℃，逐滴加入1.6mol/L的正丁基锂在己烷中的溶液(44mL,70.0mmol)，并随后逐滴加入氧杂环丁烷-3-酮(4.5mL,73.3mmol)在无水干燥甲苯(40mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在0℃，将反应混合物通过加入蒸馏水(500mL)进行猝灭，用4×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2.5M的抗坏血酸溶液、饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩得到粗产物，将其在硅藻土上过滤。将硅藻土用DCM、热二异丙基醚洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩。将得到的粗残余物在异丙基醚和甲苯的混合物中结晶，得到作为黄色固体的标题化合物(1.8g,11％)。LCMS(ES+)231.03(M+H)+。
中间体134
[3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基]氧基-三甲基-硅烷
将中间体133(2.7g,12.85mmol)和咪唑(0.95g,13.9mmol)在DCM(9mL/mmol)中混合。加入氯化三甲基硅烷(1.52mL,16.71,1.3当量)，并将反应混合物在室温搅拌1.5h。加入氯化三甲基硅烷(1mL)，并继续搅拌3h。然后加入咪唑(0.450mg)，并将反应混合物搅拌另外1.5h。将反应混合物过滤，将残余物用DCM(3×100mL)洗涤。将滤液用蒸馏水(2×100mL)、饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(3.7g,96％)。LCMS(ES+)303.17(M+H)+。
中间体135
5-溴-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶
将中间体134(3.53g,12.1mmol)溶解在DCM(4.2mL)中。在-78℃，逐滴加入DAST(1.81mL,14.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌1h。加入DAST(0.5mL,14.2mmol)，并将混合物搅拌另外3h。然后加入DAST(1.0mL,7.82mmol)，并将混合物再在室温搅拌1h。加入饱和NaHCO3溶液，并在倾析以后将有机层经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,0-20％的DCM在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物(0.801g,29％)。LCMS(ES+)233.0(M+H)+。
中间体136
(1R,3S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧 啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过方法C从中间体124(4.61g,10.30mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(3.00g,11.330mmol)制备中间体136(3.6g,69％)。LCMS(ES+)RT 1.91min。505.15/507.15(M+H)+。
中间体137方法I
(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,8-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑
将中间体110(1.0g,2.420mmol)溶解在DCM(30mL)中。在0℃，逐滴加入DAST(0.384mL,2.904mmol,1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。加入饱和NaHCO3溶液，并将混合物用DCM(2×100mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(0.94g,83％)。LCMS酸(ES+)415.0/417.0(M+H)+。
中间体138和139
(1R,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,8-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1, 2-a]苯并咪唑和(1R,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,8-二氟-2,3-二氢-1H-吡 咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过手性色谱法纯化中间体137，并在SFC条件下在Chiralpak IA(50＊266mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2/2-PrOH 80/20，注射9mL的66g/L浓度的溶液)上分离标题化合物。
收集首先洗脱的对映异构体(RT 6min)，并将所述级分蒸发以得到(对映异构体1)(中间体138)。
收集第二洗脱的对映异构体(RT 12.19min)，并将所述级分蒸发以得到(对映异构体2)(中间体139)。LCMS(ES+)417.19(M+H)+。
中间体140
9-(5-溴嘧啶-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.39g,3.0mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(0.61g,3.0mmol)溶解在乙醇(5mL)中。加入三乙胺(0.47mL,3.3mmol)，并将反应混合物在80℃加热18h。将反应混合物在真空中浓缩，溶解于EtOAc中，并将剩余的起始原料滤出。通过色谱法(SiO2,0-100％的EtOAc在DCM中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物(297mg,35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33(s,2H),4.48(s,2H),4.11(d,J 11.2Hz,4H),3.93(d,J 11.8Hz,4H)。LCMS(ES+)286MH+。
中间体141
N-[(4-溴苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺
在室温向1-溴-4-甲烷亚磺酰基苯(5g,22.8mmol)、MgO(3.68g,91.3mmol)、四(乙酸根合(acetato)-κO)二铑(Rh-Rh)(0.25g,0.57mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(5.16g,45.6mmol)在无水DCM(150mL)中的悬浮液中加入双(乙酰氧基)(苯基)-λ～3～-碘烷(iodane)(11.03g,34.2mmol)。将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物在硅藻土上过滤，并将滤饼用DCM(30mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，并通过柱色谱法(SiO2,0-100％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到作为浅黄色油的标题化合物(5.7g,97％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δppm 7.92-7.75(m,4H),3.45(s,3H)。LCMS(ES+)RT1.27min,330.0/332.0(M+H)+。
中间体142
(4-溴苯基)-亚氨基-甲基-氧代-λ6-硫烷
向中间体141(5.7g,17.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(11.6g,83.7mmol)。将反应物在室温搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，然后用水(50mL)稀释。将产物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(4.00g,96％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.89-7.83(m,2H),7.70-7.65(m,2H),3.09(s,3H),2.65(s,1H)。LCMS(ES+)RT 0.81min,234.0/236.0(M+H)+。
中间体143
亚氨基-甲基-氧代-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-λ-6-硫烷
将中间体142(4g,15.4mmol)在无水1,4-二烷(80mL)中的溶液用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.69g,18.5mmol)和乙酸钾(4.53g,46.1mmol)处理。将混合物在氮气流下彻底脱气10分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯甲烷；二氯化钯(0.63g,0.77mmol)。将反应物在80℃搅拌75min。将反应物在真空中浓缩，再溶解在EtOAc(200mL)中，并用水(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(50mL)重萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，得到作为棕色固体的标题化合物(3.05g,60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.02-7.98(m,4H),3.09(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体144
5-溴-2-甲烷亚磺酰基吡啶
在室温将NaIO4(9.56g,44.69mmol)作为在水(10mL)中的浆料加入5-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶(2.4g,11.76mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2h。该时间以后，形成无色的沉淀物。将混合物用水(50mL)处理，此后沉淀物溶解。将水性的酸性混合物通过加入饱和碳酸钾水溶液进行碱化，并将产物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)和在真空中减少(reduced)，得到作为琥珀色玻璃的粗产物(2.52g)，其在静置后固化。通过色谱法(SiO2,0-100％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到作为淡黄色油的标题化合物(2.04g,79％)。δH(500MHz,CDCl3)8.68(d,J 2.0Hz,1H),8.08(dd,J 8.3,2.2Hz,1H),7.93(d,J 8.3Hz,1H),2.84(s,3H)。
中间体145-147
使用与描述的方法类似的方法，从列出的中间体或从商购可得的起始原料制备下述中间体。
中间体148和149
(1R,3R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑-3-醇和(1R,3S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑-3-醇
按照关于中间体110描述的操作，在第一步中使用4-溴-2-氟-1-硝基-苯作为试剂，制备(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
通过在SFC条件下在Lux-Cell-4(50＊291mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2/EtOH75/25，注射9.1mL的33g/L浓度的溶液)上纯化(1R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇，分离标题化合物。
收集首先洗脱的对映异构体(RT 3min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体1)(中间体148)。
收集第二洗脱的对映异构体(RT 5min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体1)(中间体149)。
中间体150
2-[(1R,3R)-7-溴-1-(2-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑-3-基氧基]-乙醇
将NaH(53mg,1.33mmol,60％在矿物油中)加入中间体148(500mg,1.27mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(279mg,1.27mmol)，并将反应混合物搅拌3h，并在EtOAc(4mL)和水(4mL)之间分配。分离各相，并将有机相用水(3×2mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在MeCN(50mL)中，加入2N HCl(10mL)，并将混合物在室温搅拌45分钟。蒸发、冷冻干燥和通过制备型HPLC色谱法(Prep-C18硅胶,MeCN/水:从30/70至70/30的梯度)纯化，得到标题化合物(420mg,75.6％)；LCMS(ES+)RT 1.71min,438.99(M+H)+。
中间体151
3-[(1R,3R)-7-溴-1-(2-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑-3-基氧基]-丙烷-1-醇
通过关于中间体150的合成描述的类似方法，从中间体148(600mg,1.52mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2-H-吡喃(339mg,1.52mmol)制备标题化合物(420mg,61％)。LCMS(ES+)RT 1.73min,453.02(M+H)+。
中间体152
2-[[(1R,3R)-7-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-基]氧基]乙醇
如关于中间体150的合成所述，从中间体161(350mg,0.81mmol)制备标题化合物(300mg,77.7％)。LCMS(ES+)RT 1.77min,473.04(M+H)+。
中间体153
1-{2-[(1R,3R)-7-溴-1-(2-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1, 2-a]咪唑-3-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮
在0℃向中间体148(300mg,0.76mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(32mg,0.80mmol；60％在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌30分钟。加入1-(2-溴甲基)吡咯烷-2-酮(153mg,0.76mmol)，并将混合物搅拌另外30分钟。在0℃加入NaH(32mg,0.80mmol；60％在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌30分钟并加入1-(2-溴甲基)吡咯烷-2-酮(153mg,0.76mmol)，并将混合物再搅拌30分钟。将该操作重复5次。将反应混合物在EtOAc(4mL)和水(4mL)之间分配，分离各相，并将有机相用水(3×2mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化残余物，得到期望的产物(100mg,26％)。LCMS(ES+)RT 0.816min,506.05(M+H)+。
中间体154
N-[[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
按照关于中间体116的制备描述的方法，从5-氯-2-二氟甲氧基-苯甲醛和(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺制备标题化合物。
中间体155
(3R)-3-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
按照关于中间体117的制备描述的方法，从中间体154制备标题化合物。
中间体156
(3R)-3-氨基-3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐
按照关于中间体118的制备描述的方法，从中间体155制备标题化合物。
中间体157
(R)-乙基-3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酸酯
按照关于中间体119的制备描述的方法，从中间体156和4-溴-2-氟-1-硝基-苯制备标题化合物。
中间体158
(3R)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
在-78℃向中间体157(10g,20.3mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(40.5mmol,1M在甲苯中的溶液)，并将混合物在-78℃搅拌。在-78℃3h以后，加入另外的DIBAL-H(40.5mmol,1M在甲苯中的溶液)。在-78℃搅拌另外1h以后，将反应混合物用氯化铵水溶液猝灭并温热至室温。用氯化铵水溶液进一步稀释以后，加入DCM。将NaCl加入水相中以后，将有机相分离，用NaCl溶液洗涤和经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题产物(9.99g,定量)，将其不经纯化地用于下一步。
中间体159
(4R)-4-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((三甲基 甲硅烷基)氧基)丁腈
向中间体158(9.99g,22.22mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入ZnI2(723mg,2.22mmol)、TEA(0.313mL,2.22mmol)和TMSCN(6.08ml,44.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，用水稀释并将有机相分离。将有机层用NaCl溶液洗涤和经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题产物(11g,90％)。
中间体160
(R)-7-溴-1-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a] 咪唑-3-醇
向中间体159(11g,20.04mmol)在EtOH(80ml)中的溶液中，加入SnCl2(19.39g,100.21mmol)，并将反应混合物在80℃加热3h。将反应混合物用水(80mL)猝灭，并使用2MKOH碱化至pH 8。将混合物用EtOAc稀释。过滤以后，将有机相分离，用NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,30％的EtOAc在庚烷中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物(4.5g,经3步52％收率)。
中间体161和162
(1R,3R)-7-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-3-醇和(1R,3S)-7-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-醇
通过手性色谱法(Chiralpak AD,400×100mm,20μM,庚烷/乙醇＝3/1，流速＝300ml/min)分离中间体160。首先洗脱的非对映异构体1(9min):中间体161(1.75g,20％)。LCMS(ES+)RT 1.75min,429(M+H)+。
第二洗脱的非对映异构体(16.3min):中间体162,(1.98g,23％)。LCMS(ES+)RT1.74min,428.96(M+H)+。
中间体163
(1R,5S)-3-[5-[(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H- 吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
通过方法C，从实施例160(500mg,1.21mmol)和中间体40(493mg,1.69mmol)制备标题化合物(501mg,71％)。LCMS(ES+)RT 1.49min,580.0(M+H)+
中间体164
(1R,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑-3-醇
将中间体107(40.5g,1.0当量)和铁粉(3当量)溶解在AcOH(70mL)中，并将反应混合物在100℃搅拌1h。在室温，加入水，将混合物用DCM萃取，将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。使用SFC条件在Lux-Cell-4(50＊261mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％MeOH，注射3.66mL的30g/L浓度的溶液)上通过手性色谱法纯化残余物。收集首先洗脱的非对映异构体(RT 5.15min)，并将所述级分蒸发以得到标题化合物1R,3R或S非对映异构体(550mg,64.4％)。
中间体165方法K
4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-3,4- 二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲酸叔丁酯
在微波容器(20ml)中，将实施例12(300mg,586μmol)溶解在1,4-二烷(8mL)中并将溶液用氩气净化。然后加入碳酸钠(124mg,1.17mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(186mg,703μmol)和水(2mL)。将该混合物再用氩气净化，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)复合物(54mg,59μmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(5mg,18μmol)。在微波炉中在100℃加热15分钟并冷却至室温以后，加入盐水和EtOAc，并在相分离以后，将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(M2d)纯化残余物，得到标题化合物(211mg,63％)。LCMS[M 1b](ES+)RT 1.82min,570.3(M+H)+。
实施例1
7-溴-1-(2,5-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法B，从中间体4(0.09g,0.23mmol)在AcOH(1mL)中的溶液和铁粉(0.06g,1.15mmol)制备标题化合物(0.09g,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(m,1H),7.35(dd,J8.5,1.5Hz,1H),7.17(m,1H),7.04(m,2H),6.48(m,1H),5.65(m,1H),3.21(m,3H),2.53(m,1H),2.39(m,3H),2.22(m,3H)。LCMS(ES+)RT 1.65min,341.0/343.0(M+H)+。
实施例2(方法C)
1-(2,5-二甲基苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑
向实施例1(0.08g,0.23mmol)和6-甲氧基吡啶3-基硼酸(0.04g,0.26mmol)在1,4-二烷/水(6mL,10:1)中的溶液中加入K2CO3(0.10g,0.70mmol)。将反应混合物脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.003g,0.01mmol)。将反应混合物在100℃加热20h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.01g,15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J 2.3Hz,1H),7.84(m,1H),7.70(m,1H),7.43(dd,J 8.4,1.5Hz,1H),7.17(m,1H),7.06(m,1H),6.99(s,1H),6.80(m,1H),6.61(m,1H),5.72(m,1H),3.97(m,3H),3.26(m,3H),2.55(m,1H),2.43(m,3H),2.18(s,3H)。LCMS(ES+)RT 1.62min,370.0(M+H)+。
实施例3-13
通过方法B从指定的前体制备下述实施例。
实施例14-102
使用适当硼酸酯或硼酸，使用方法C从指定的前体(从商购可得的或如在以上中间体中所述制备的)制备下述实施例。
实施例103(方法D)
5-[1-(2-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]吡啶-2(1H)- 酮
向实施例18(0.10g,0.28mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入HBr水溶液(2mL)。将反应物在95℃加热18h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到标题化合物(0.06g,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.85(s,1H),7.77(d,J 8.4Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.44(d,J 2.7Hz,1H),7.32-7.01(m,4H),6.85(d,J 1.8Hz,1H),6.63(dd,J 16.2,8.6Hz,2H),5.70(dd,J 7.5,4.9Hz,1H),3.29-3.03(m,3H),2.61-2.36(m,4H)。LCMS(ES+)RT 1.35min,342.1(M+H)+。
实施例104
5-(1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基)吡啶-2(1H)-酮
通过方法D，从实施例20(0.10g,0.02mmol)和HBr水溶液制备标题化合物(0.07g,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J 8.4Hz,1H),7.64(dd,J 9.5,2.6Hz,1H),7.51-7.28(m,4H),7.33-7.06(m,3H),6.82(d,J 1.8Hz,1H),6.61(d,J 9.4Hz,1H),5.48(t,J6.7Hz,1H),3.30-3.06(m,3H),2.70-2.51(m,1H)。LCMS(ES+)RT 1.21min,328.1(M+H)+。
实施例105
对映异构体1:(1S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)- 2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak IA(50＊266mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％MeOH，注射5mL的8g/L浓度的溶液)上手性纯化，从实施例22分离标题化合物。首先洗脱的对映异构体(6.88min)。
实施例106
对映异构体2:(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)- 2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak IA(50＊266mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％MeOH，注射5mL的8g/L浓度的溶液)上手性纯化，从实施例22分离标题化合物。第二洗脱的对映异构体(9.06min)。
实施例107
对映异构体1:(1S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3- 二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
通过在LC条件下在Lux-Cell-2(76＊370mm＊mm，流速200mL/min,30℃，EtOH100％,注射10mL的1.8g/L浓度的溶液)上手性纯化，从实施例23制备标题化合物，得到标题化合物(9mg,50％,首先洗脱的对映异构体,RT 15min)和第二洗脱的对映异构体(RT24min)。LCMS(ES+)RT3.4min,456.3(M+H)+。
实施例108(方法F)
对映异构体2:(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶 基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将实施例24(1.0g,1.73mmol,1当量)溶解在1,4-二烷(25mL/mmol)中，并加入4M的HCl/1,4-二烷(0.436mL,1当量)，随后加入水(2mL)。将混合物在室温搅拌4h，将反应物在真空中浓缩，并将残余物溶解在DCM(100mL)和水(50mL)中。将有机层抛弃，并将水溶液层用Na2CO3碱化，并用DCM(2×100mL)萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为泡沫的标题化合物(650mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.64(dt,J8.8Hz,J 2.1Hz,1H),7.49(d,J 11.2Hz,1H),7.35(td,J 7.7Hz,J 1.2Hz,1H),7.21(d,J8.1Hz,1H),7.13(t,J 7.3Hz,1H),6.84(d,J 7.6Hz,1H),6.80(d,J 6.7Hz,1H),6.66(d,J8.8Hz,1H),6.61(t,J 73.2Hz,1H),5.84(dd,J 7.5Hz,J 4.8Hz,1H),3.54(m,4H),3.19(m,3H),3.00(m,4H),2.55(m,1H)。LCMS(ES+)RT2.99min,480(M+H)+。
实施例109
对映异构体2:5-[(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-7-基]-1H-吡啶-2-酮
通过方法D，从实施例25(26mg,0.064mmol,1.0当量)制备标题化合物，得到作为无色玻璃状固体的标题化合物(17mg,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J 9.4Hz,1H),7.49(d,J 11.3Hz,1H),7.45(d,J 1.6Hz,1H),7.37(t,J 7.4Hz,1H),7.24(t,J 8.6Hz,1H),7.14(t,J 7.6Hz,1H),6.78(d,J 7.7Hz,1H),6.75(d,J 6.8Hz,1H),6.65(t,J 73.4Hz,1H),6.60(d,J 9.4Hz,1H),5.84(m,1H),3.21(m,3H),2.56(m,1H)。LCMS(条件#AC,ES+)RT3.13min,412.3(M+H)+,96.3％纯度。LCMS(ES+)RT 3.71min,412.1(M+H)+。
实施例110
对映异构体2:1-[4-[5-[(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H- 吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮
向实施例108(0.03g,0.067mmol)和PS-DIPEA(Argonaut N°800280,3.53mmol/g,0.035g,0.125mmol)在DCM(5mL/g)中的溶液中加入乙酰氯(5.4mg,0.068mmol,1.1当量)在DCM(0.1mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌2h，将反应混合物滤出并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2,0-3％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(12mg,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.66(m,1H),7.50(d,J11.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.21(d,J 8.0Hz,1H),7.13(t,J 7.5Hz,1H),6.64(m,4H),5.85(m,1H),3.74(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),3.53(m,2H),3.20(m,3H),2.55(m,1H),2.15(s,3H)。LCMS(ES+)RT3.4min,522.2(M+H)+。
实施例111
对映异构体2:(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[6-(4-甲基哌嗪-1- 基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将实施例108(0.03g,0.067mmol)和甲醛(33μL,0.43mmol,7当量)在MeOH(5mL/g)中的溶液搅拌4h。加入MP-CNBH3(Biotage,ref 800406，负载2.49mmol/g,70.5mg,0.173mmol,2.7当量)。将反应物在室温搅拌20h。加入甲醛(0.1mL,1.23mmol,18当量)，随后加入NaBH3CN(10mg,1.6mmol,23当量)。将反应物在60℃加热2h。将混合物滤出并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2,0-5％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(20mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.63(dt,J 8.7,2.0Hz,1H),7.48(d,J 11.2Hz,1H),7.34(m,1H),7.21(d,J 8.2Hz,1H),7.12(t,J 7.6Hz,1H),6.64(m,4H),5.84(m,1H),3.59(m,4H),3.19(m,3H),2.55(m,5H),2.35(s,3H)。LCMS(ES+)RT2.9min,494.3(M+H)+。
实施例112
对映异构体2:(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[6-(4-甲基磺酰基哌 嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
向实施例108(0.03g,0.067mmol)和PS-DIEA(Argonaut Technologies,N°800280，负载3.53mmol/g,70mg,0.250mmol,4当量)在DCM(5mL/g)中的溶液中加入甲磺酰氯(16.2mg,0.125mmol,2.2当量)在DCM(0.1mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌2h。将反应物滤出并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2,0-5％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(20mg,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J 0.5Hz,1H),7.67(d,J9.1Hz,1H),7.49(m,1H),7.35(m,1H),7.22(d,J 8.3Hz,1H),7.13(t,J 7.4Hz,1H),6.66(m,4H),5.90(m,1H),3.70(m,4H),3.26(m,7H),2.80(s,3H),2.55(m,1H)。LCMS(ES+)RT3.8min,558.3(M+H)+。
实施例113
对映异构体1:(1R或S)-7-[6-(氯甲基)-3-吡啶基]-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑
在0℃向实施例33(20mg,0.059mmol)在CHCl3(0.2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.021mL,35mg,0.29mmol,5.0当量)。然后将混合物在60℃加热3h。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(12mg)，将其不经进一步纯化地用于下一步。LCMS(ES+)RT 4.58min,360.2/362.1(M+H)+。
实施例114
对映异构体1:(1R或S)-7-[6-(甲基磺酰基甲基)-3-吡啶基]-1-苯基-2,3-二氢- 1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将实施例113(22mg,0.06mmol,1.0当量)、甲烷亚磺酸钠(26mg,0.25mmol,4当量)、NaI(1mg,0.07mmol,0.1当量)在EtOH(0.75mL)中在微波辐射下(300瓦)在100℃加热15min。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,2-5％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(14mg,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J 1.9Hz,1H),7.82(d,J 8.3Hz,1H),7.80(dd,J 7.9Hz,J 1.9Hz,1H),7.48(d,J 8.0Hz,1H),7.35-7.44(m,4H),7.21(d,J 2.0Hz,1H),7.19(t,J 1.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.51(t,J 6.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.29(ddd,J14.3Hz,J 8.1Hz,1H),3.12-3.24(m,2H),2.92(s,3H),2.63(m,1H)。LCMS(ES+)RT 3.7min,404.3(M+H)+。
实施例115
(1R或S,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)- 2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
用实施例32(1.07mg,0.00226mmol,1当量)在400μL MeCN中的溶液制备溶液A，并用1.6mL水稀释以达到0.5mg/mL。从D-葡萄糖6-磷酸二钠盐水合物(2.113g,100mM)、B-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(533.5mg,10mM)和700μL MgCl2.6H2O(1M)在69mL磷酸盐缓冲液(100mM,pH＝7.4)中的溶液制备溶液B。在玻璃试管中，将5.5mL磷酸盐缓冲液、1mL小鼠微粒体(20mg/mL的1042的Male CD1合并物，M1000)、1mL溶液A、2.5mL溶液B、12μL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶在37℃在溶胀下温育30分钟。通过加入MeCN(5mL)停止温育，并将试管在3000rpm离心15分钟。通过制备型2D LCMS从上清液纯化标题化合物，得到作为白色固体的标题化合物(116μg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.81(s,1H),8.19(d,J 8.3Hz,1H),8.09(d,J8.1Hz,1H),7.72(d,J 11.7Hz,1H),7.40(d,J 7.3Hz,1H),7.36(t,J 74.0Hz,1H),7.30(d,J7.9Hz,1H),7.19(m,2H),6.96(d,J 7.6Hz,1H),6.21(bs,1H),5.87(dd,J 7.9Hz,J 4.8Hz,1H),5.27(m,1H),3.49(dt,J 13.6Hz,J 7.8Hz,1H),3.30(s,3H),2.30(dt,J1 13.3Hz,J24.3Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 3.83min,490.2(M+H)+。
实施例116
[7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑- 3-基]乙酸酯
将中间体99(37g,85.8mmol)溶解在乙酸酐(160mL)中。加入ZnCl2(11.7g,85.8mmol,1.0当量)，并将混合物在室温搅拌2min，然后在90℃加热45min。将混合物冷却至0℃，然后加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。在加入50mL水以后，将混合物缓慢地倾析。将水溶液层用EtOAc(50mL 2×)萃取。将合并的有机层用NaOH水溶液(1N,2×100mL)洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到作为残余物的黑色油(52g)，将其通过柱色谱法(SiO2,0-1％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化。将合并的含有期望化合物的级分通过柱色谱法(SiO2,0-35％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(8.3g,21％，作为4种异构体的混合物)。LCMS(ES+)RT 4.9min,455.1/457.1.1(M+H)+。
实施例117
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将实施例34(900mg,1.70mmol)和K2CO3(355mg,2.5mmol,1.5当量)倒入MeOH(3.4mL)中，并将混合物在室温搅拌2h，将反应混合物在真空中浓缩。加入水(2mL)和EtOAc(10mL)。将混合物倾析并将水溶液层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到作为无色油的标题化合物(886mg,89％)，其不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(ES+)RT 3.9min,489.2(M+H)+。
实施例118、119、120和121
(1R或S,3R或S)(非对映异构体1)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺 酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇,(1R或S,3S或R)(非对映异构体 2)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑-3-醇,(1R或S,3S或R)(非对映异构体3)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4- 甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇和(1S或R,3S或R)(非对映 异构体4)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过在LC条件下在Lux-Cell-4(76＊265mm＊mm，流速200mL/min,30℃，EtOH/庚烷1/1，注射83mL的1.8g/L浓度的溶液)上纯化实施例117，分离标题化合物。
收集首先洗脱的对映异构体(RT 12.89min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体1)(1R或S,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇(115mg,14％,实施例118)。1H NMRδ:7.97(d,J8.4Hz,2H),7.67(m,3H),7.40(m,1H),7.31(m,1H),7.19(m,1H),7.07(d,J 6.9Hz,1H),6.99(d,J 7.7Hz,1H),6.14(d,J 4.8Hz,1H),5.87(dd,J 8.0Hz,J 4.8Hz,1H),5.27(m,1H),3.49(m,1H),3.24(s,3H),2.30(dt,J 13.5Hz,J 4.4Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 3.9min,489.2(M+H)+。
收集第二洗脱的对映异构体(RT 14.95min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体2)(1R或S,3S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇(110mg,13％,实施例119)。LCMS(ES+)RT 3.9min,489.2(M+H)+。
收集第三洗脱的对映异构体(RT 21.61min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体3)(1S或R,3S或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇(135mg,16％,实施例120)。LCMS(ES+)RT 3.9min,489.2(M+H)+。
收集第四洗脱的对映异构体(RT 29.56min)，并将所述级分蒸发以得到(非对映异构体4)(1S或R,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-(4-甲基磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇(135mg,16％,实施例121)。LCMS(ES+)RT 3.9min,489.2(M+H)+。
实施例122
对映异构体1:(1R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-二氢噻唑并[3,4-a] 苯并咪唑
按照关于中间体48和49描述的方法，从中间体46(5g)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.9g,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H,J 8.6Hz),7.28(m,2H),7.13(d,J 8.1Hz,1H),7.06(t,J 7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J 7.5Hz,1H),6.53(m,2H),4.37(m,1H),4.20(m,1H)。LCMS(ES+)RT 4.8min,397.0/399.0(M+H)+。
实施例123
对映异构体2:(1S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-二氢噻唑并[3,4-a] 苯并咪唑
按照关于中间体48和49描述的方法，从中间体47(5g)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.7g,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J 8.6Hz,1H),7.36(m,2H),7.22(d,J 8.1Hz,1H),7.15(t,J 7.6Hz,1H),7.00(d,J 1.4Hz,1H),6.93(d,J 7.6Hz,1H),6.62(m,2H),4.45(m,1H),4.29(m,1H)。LCMS(ES+)RT 4.8min,397(M+H)+。
实施例124
对映异构体2:(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)- 2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法F，从实施例35(0.3g,36.2mmol 1当量)和TFA(2mL)制备标题化合物(0.085g,34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J 2.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.63(m,1H),7.35(m,2H),7.22(d,J 7.9Hz,1H),7.12(t,J 7.7Hz,1H),6.98(m,1H),6.86(m,1H),6.63(m,2H),5.86(m,1H),3.51(m,4H),3.20(m,3H),3.00(m,4H),2.55(m,1H)。LCMS(ES+)RT2.7min,462(M+H)+。
实施例125
对映异构体1:(1R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3H-[1,3]噻唑并[3,4-a] 苯并咪唑2-氧化物
将实施例122(1.0g,1.0当量)溶解在AcOH(10mL)中。加入过氧化氢(0.56mL,2.2当量，30-37％在水中的溶液)，并将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并将混合物用DCM(10mL)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-2％的氨在甲醇中的溶液/DCM)纯化残余物，得到作为米色固体的标题化合物(6mg,0.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),7.10(m,1H),6.88(m,1H),6.82(m,1H),6.55(m,1H),4.70(m,1H),4.11(m,1H),4.10(m,1H)。LCMS(ES+)RT5.85min,413.0/415.0(M+H)+。
实施例126
对映异构体2:(1S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3H-[1,3]噻唑并[3,4-a] 苯并咪唑2-氧化物
按照关于实施例125描述的操作，从实施例123(1.50g,1.0当量)制备标题化合物。得到作为棕色油的标题化合物(21mg,1.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.70(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),7.10(m,1H),6.88(m,1H),6.82(m,1H),6.55(m,1H),4.70(m,1H),4.11(m,1H),4.10(m,1H)。LCMS(ES+)RT 5.85min,413.0/415.0(M+H)+。
实施例127
7-溴-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基)乙酸酯
按照关于实施例116描述的方法从中间体100制备标题化合物(作为2种非对映异构体的混合物)。LCMS(ES+)RT 4.82和4.77min,371.1/373.1(M+H)+(比率:49/51)。
实施例128
7-溴-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照关于实施例117描述的方法从实施例127制备标题化合物(作为2种非对映异构体的混合物)。LCMS(ES+)RT 4.06和4.12min,329.1/331.1(M+H)+(比率27/72)。
实施例129
7-溴-1-苯基-1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
将实施例128(1.85g,5.62mmol)在CHCl3(25mL)中的溶液在有二氧化锰(10当量，56.2mmol)存在下在60℃加热1h。将反应混合物冷却，并在硅藻土床上过滤，并将固体用DCM(3×50mL)、然后用MeCN(2×25mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到棕色油(1.44g)。通过柱色谱法(SiO2,25-100％DCM/己烷类)纯化残余物，得到标题化合物(390mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J 8.8Hz,1H),7.50(dd,J 8.8Hz,J 1.8Hz,1H),7.41(m,5H),7.26(d,J 1.5Hz,1H),6.02(dd,J 7.3Hz,J 3.6Hz,1H),3.84(dd,J 18.9Hz,J 7.4Hz,1H),3.19(dd,J 18.9Hz,J 3.6Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 4.62min,327.1/329.1(M+H)+。
实施例130
(3Z)-7-溴-N-羟基-1-苯基-1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-亚胺
将盐酸羟胺(0.198g,2.85mmol)加入实施例129(600mg,1.84mmol)在EtOH(25mL)和吡啶(2mL)中的溶液中。将得到的悬浮液在65℃加热1h。然后将混合物冷却至室温并加入EtOAc(200mL)，并将混合物用水(3×30mL)、然后用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物与Et2O/EtOAc(15:5)的溶液一起研磨，并将固体过滤并在真空中干燥，得到灰白色粉末(220mg,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J 8.7Hz,1H),7.39(m,6H),7.24(m,3H),7.16(d,J 1.4Hz,1H),5.86(dd,J 8.3Hz,J 3.5Hz,1H),3.96(dd,J18.5Hz,J 8.4Hz,1H),3.16(dd,J 18.6Hz,J 3.6Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 4.45min,342.0/344.0(M+H)+。
实施例131
对映异构体1:(1R或S)-1-苯基-7-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吡 咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过方法F，从实施例42(250mg,1.0当量)和DCM-TFA的(1:1)混合物(2mL)制备标题化合物(157mg,39.7％)。LCMS(ES+)RT 2.5min,396(M+H)+。
实施例132和133
对映异构体1:(4S或R)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-[1, 4] 嗪并[4,3-a]苯并咪唑；对映异构体2:(4R或S)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8- 氟-3,4-二氢-1H-[1,4] 嗪并[4,3-a]苯并咪唑
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％MeOH达2.1min，然后40％MeOH for 3.3min，注射16mL的15g/L浓度的溶液)上手性分离实施例10，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 2.1min)，并将所述级分蒸发以得到(对映异构体1)(4S或R)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]嗪并[4,3-a]苯并咪唑(实施例132)。收集第二洗脱的对映异构体(RT 3.4min)，并将所述级分蒸发以得到(对映异构体2)(4R或S)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]嗪并[4,3-a]苯并咪唑(实施例133)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J8.9Hz,1H),7.32(m,1H),7.17(m,2H),7.05(t,J 7.6Hz,1H),6.91(d,J 5.8Hz,1H),6.61(m,1H),5.71(t,J 3.9Hz,1H),5.02(m,2H),4.16(m,2H)。LCMS(ES+)RT 4.76min,413.0/415.0(M+H)+。
实施例134-144
通过方法F从指定的前体制备下述实施例。
实施例145和146
对映异构体1:(4S或R)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-吡嗪 并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲酸叔丁酯；对映异构体2:(4R或S)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯 基]-8-氟-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲酸叔丁酯
通过在SFC条件下在Chiralpak AD(50＊216mm＊mm，流速360mL/min,15℃，CO2+20％i-PrOH，注射5mL的20g/L浓度的溶液)上手性纯化实施例12，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 3.9min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体1:(4S或R)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲酸叔丁酯(实施例145)。收集第二洗脱的对映异构体(RT 5.9min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体2:(4R或S)-7-溴-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲酸叔丁酯(实施例146)。
实施例147和148
对映异构体1:7-溴-(4S或R)-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯；对映异构体2:7-溴-(4R)-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3,4- 二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
通过在SFC条件下在Chiralpak IC(50＊264mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％i-PrOH，注射15.5mL的20g/L浓度的溶液)上手性纯化实施例13，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT6.6min)收集，并将所述级分蒸发以得到对映异构体1:7-溴-(4R或S)-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯(实施例147)。收集第二洗脱的对映异构体(RT 11.3min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体2:7-溴-(4S)-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯(实施例148)。
实施例149
对映异构体1:1-[(4S或R)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-7-(4-甲基磺酰基苯 基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-2-基]乙酮
向实施例136(0.150g,1当量)在DCM(10mL/g)中的溶液中依次加入PS-DIEA(Argonaut N°800280,261mg,3.0当量，3.53mmol/g)、乙酰氯(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.1当量)，并将混合物在室温搅拌。20h以后，将DIPEA(2滴)和乙酰氯(0.5当量)加入混合物，将其在室温搅拌另外3h直到起始原料消失。然后将混合物过滤，将滤液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，通过柱色谱法(SiO2,0-100％EtOAc/己烷类)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(94mg,58％)。LCMS(ES+)RT3.9min,530.3(M+H)+。
实施例150
对映异构体1:(4S或R)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-2-甲基磺酰基-7-(4-甲 基磺酰基苯基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑
向实施例136(0.150g,1当量)在DCM(10mL/g)中的溶液中依次加入PS-DIEA(Argonaut N°800280,261mg,3.0当量，3.53mmol/g)、甲磺酰氯(43mg,1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(4mg,0.1当量)。将混合物在室温搅拌。20h以后，将DIPEA(2滴)和甲磺酰氯(0.5当量)加入混合物，将其在室温搅拌3h直到起始原料消失。然后将混合物过滤，将滤液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，通过柱色谱法(SiO2,0-100％EtOAc/己烷类)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(51mg,29％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J 8.3Hz,2H),7.56(m,3H),7.41(t,J 8.1Hz,1H),7.26(d,J 6.7Hz,1H),7.13(t,J7.5Hz,1H),6.85(d,J 8.4Hz,1H),6.67(t,J 68.2Hz,1H),6.66(d,J 18.7Hz,1H),5.97(t,J4.1Hz,1H),5.03(d,J 16.8Hz,1H),4.78(d,J 16.6Hz,1H),4.06(dd,J 13.5Hz,J 4.2Hz,1H),3.98(dd,J 13.7Hz,J 4.3Hz,1H),2.78(s,3H),3.07(s,3H)。LCMS(ES+)RT 4.2min,566.3(M+H)+。
实施例151
对映异构体1:(4S或R)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-2-甲基-7-(4-甲基磺酰 基苯基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑
向实施例136(0.150g,0.308mmol)在MeOH(0.673g,21.0mmol)中的溶液中加入Et3N(0.029g,0.28mmol)、甲醛(0.0244g,0.301mmol)和氰基硼氢化钠(0.02g,0.317mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h。将反应混合物溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过制备型TLC(洗脱液:90DCM/10氨的甲醇溶液)纯化残余物，得到标题化合物(12mg,8％)。LCMS(ES+)RT 4min,502(M+H)+。
实施例152和153
对映异构体1:((4S或R)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-1,2, 3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑；对映异构体2(4R或S)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(4- 甲基磺酰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑
通过在LC条件下在Lux-Cell-4(76＊265mm＊mm，流速200mL/min,30℃，EtOH100％,注射10mL的5.7g/L浓度的溶液)上手性纯化实施例140，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 13min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体1(实施例152)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J 8.4Hz,2H),7.81(d,J 8.4Hz,1H),7.60(d,J 8.4Hz,2H),7.48(dd,J 8.4Hz,J 1.4Hz,1H),7.36(td,J 7.9Hz,J 1.2Hz,1H),7.25(d,J 6.3Hz,1H),7.09(t,J 7.6Hz,1H),7.00(d,J 1.0Hz,1H),6.72(t,J 72.9Hz,1H),6.66(d,J 8.1Hz,1H),5.88(t,J 4.0Hz,1H),4.44(q,J 17.4Hz,2H),3.68(dd,J 13.9Hz,J 4.6Hz,1H),3.38(dd,J13.4Hz,J 3.6Hz,1H),3.06(s,3H)。LCMS(ES+)RT 1.30min,470.0(M+H)+。
收集第二洗脱的对映异构体(RT 18min)，并将所述级分蒸发以得到对映异构体2(实施例153)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J 8.4Hz,2H),7.82(d,J 8.2Hz,1H),7.60(d,J 8.4Hz,2H),7.48(dd,J 8.5Hz,J 1.2Hz,1H),7.36(t,J 7.0Hz,1H),7.25(d,J 5.9Hz,1H),7.09(t,J6.9Hz,1H),7.01(d,J 0.3Hz,1H),6.71(t,J 73.0Hz,1H),6.66(d,J7.2Hz,1H),5.88(t,J 4.0Hz,1H),4.44(q,J 17.0Hz,2H),3.68(dd,J13.7Hz,J 4.6Hz,1H),3.38(dd,J 13.7Hz,J 3.6Hz,1H),3.06(s,3H)。LCMS(ES+)RT 1.30min,470.0(M+H)+。
实施例154
(7-溴-6-氟-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基)乙酸酯
按照关于实施例116描述的方法从1-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯基)-2-苯基-吡咯烷制备标题化合物(作为2种非对映异构体的混合物)。LCMS(ES+)RT4.85和4.90min,389.1/391.1(M+H)+。
实施例155
7-溴-6-氟-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照关于实施例117描述的方法，从实施例154制备作为无色油的标题化合物(作为2种非对映异构体67/33反式/顺式的混合物)(89％)。所述化合物不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(m,1H),7.40(m,4H),7.18(m,2H),7.00(m,1H),5.69(t,J 6.8Hz,1H),5.53(m,1H),3.19(m,1H),2.91(m,1H),LCMS(ES+)RT 4.82和4.76min,347.1/349.1(M+H)+。
实施例156
7-溴-6-氟-1-苯基-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
将MnO2(1.06g,12.2mmol)加入实施例155(0.507g,1.46mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中，并将混合物在60℃加热5h。加入MnO2(405mg)和CHCl3(20mL)，并将混合物加热另外2h。将残余物冷却至室温，在硅藻土床上过滤，并将固体用DCM洗涤。将滤液用水(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、饱和NH4Cl溶液(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩得到标题化合物(370mg,74％)，将其不经任何纯化地用于下一步。LCMS(ES+)RT 4.67min,345/347(M+H)+。
实施例157
7-溴-6-氟-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将三仲丁基硼氢化锂(1M,1.7mL,1.5当量)逐滴加入冷的(-78℃)实施例156(307mg,1.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌2h，然后使溶液达到0℃。在0℃保持0.5h以后，加入MeOH(2mL)。20min以后，加入NaOH水溶液(3mL)，随后加入水(50mL)，并将得到的混合物用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2,0-10％的氨在甲醇中的溶液/EtOAc)纯化残余物，得到作为2种顺式非对映异构体的混合物的标题化合物(270mg,72％)。LCMS(ES+)RT 4.27min,347.08/349.07(M+H)+。
实施例158和159
非对映异构体1(1S或R,3S或R)-6-氟-7-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苯基-2, 3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇；非对映异构体2(1R或S,3R或S)-6-氟-7-[6-(甲 基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过在SFC条件下在Chiralcel OD(50＊266mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％MeOH，注射17mL的3.6g/L浓度的溶液)上手性纯化，分离标题化合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 8.9min)，并将所述级分蒸发以得到作为灰白色固体的标题化合物,非对映异构体1(实施例158)(36mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.10(m,1H),7.99(m,1H),7.62(m,1H),7.39(m,6H),6.85(s,1H),5.59(m,1H),5.46(m,1H),3.61(m,1H),3.24(s,3H),2.75(m,1H)。LCMS(ES+)RT1.24min,424.0(M+H)+。收集第二洗脱的对映异构体(RT12.9min)，得到作为白色固体的第二种对映异构体非对映异构体2(实施例159)(6mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J 0.5Hz,1H),8.10(d,J 8.6Hz,1H),7.99(m,1H),7.40(m,7H),6.87(m,1H),5.58(m,1H),5.46(m,1H),3.61(m,1H),3.24(s,3H),2.75(m,1H)。LCMS(ES+)RT 1.24min,424.0(M+H)+。
实施例160
非对映异构体1[(1R或S,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯
通过在LC条件下在Chiralpak AD(100＊500mm＊mm，流速300mL/min,30℃，庚烷-i-PrOH(1:1),注射10mL的25g/L浓度的溶液)上手性纯化，通过纯化4种非对映异构体实施例116来分离标题中间体。首先洗脱的峰(RT 13min)含有2种非对映异构体(1R或S,3R或S)和(1S或R,3R或S)。第二个峰(RT 22min)含有第三种非对映异构体(1R或S,3S或R)，且第三个峰(RT 30min)含有第四种非对映异构体(1S或R,3S或R)。
通过在LC条件下在Lux-Cell-4(78＊265mm＊mm，流速200mL/min,30℃，庚烷-i-PrOH(7:3)，注射2.5mL的100g/L浓度的溶液)上手性纯化，分离2种非对映异构体(1R或S,3R或S)和(1S或R,3R或S)的混合物。收集首先洗脱的对映异构体(RT 9min)，并将所述级分蒸发以得到作为无色泡沫的标题化合物。收集第二洗脱的对映异构体(RT 12min)，并将所述级分在真空中浓缩以得到非对映异构体(1S或R,1R或S)。1H NMRδ:7.75(d,J 9.6Hz,1H),7.45(m,1H),7.33(m,3H),7.21(t,J 7.6Hz,1H),6.86(d,J 7.0Hz,1H),6.23(dd,J 7.9Hz,J3.6Hz,1H),5.92(dd,J 8.2Hz,J 4.3Hz,1H),3.66(m,1H),2.41(dt,J 14.3Hz,J 4.0Hz,1H),2.03(s,3H)。
实施例161
非对映异构体1:(1R或S,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将K2CO3(172mg,1当量)加入实施例160(743mg,1.72mmol)在MeOH(5.2mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌4h。将混合物过滤，蒸发，并将得到的残余物溶解于EtOAc中，用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为灰白色固体的标题中间体(710mg,89％)。LCMS(ES+)RT 1.50min,413.0/415.0(M+H)+。
实施例162
非对映异构体1:(1R或S,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-甲氧 基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将氢化钠(50mg，分散在矿物油中,1.25mmol,80％w/w)逐份加入实施例161(413mg,1.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将混合物声处理5min，然后在室温搅拌30min。加入碘甲烷(287mg,2mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌18h。通过柱色谱法(SiO2,0-45％EtOAc/庚烷)纯化，得到作为无色油的标题中间体(350mg,82％)。LCMS(ES+)RT 5.24min,427.0/429.0(M+H)+。
实施例163
非对映异构体4[(1S或R,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯
通过纯化在实施例160中描述的实施例116的4种非对映异构体的混合物，分离标题中间体作为第四种非对映异构体(RT 30min)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75(d,J 9.6Hz,1H),7.45(m,1H),7.33(m,3H),7.21(t,J 7.6Hz,1H),6.86(d,J 7.6Hz,1H),6.23(dd,J 7.9Hz,J3.6Hz,1H),5.92(dd,J 8.3Hz,J 4.3Hz,1H),3.66(m,1H),2.41(dt,J 14.3Hz,J 3.9Hz,1H),2.03(s,3H)。
实施例164
非对映异构体4:(1S或R,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将K2CO3(172mg,1当量)加入实施例163(430mg,0.95mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌4h。将混合物过滤，在真空中浓缩，并将得到的残余物溶解于EtOAc中，用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(346mg,88％)。LCMS(ES+)RT 4.62min,413.1/415.1(M+H)+。
实施例165
非对映异构体4:(1S或R,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-甲氧 基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将氢化钠(50mg，分散在矿物油中,1.25mmol,80％w/w)逐份加入实施例164(348mg,0.84mmol)在无水THF(4.2mL)中的溶液中。将混合物声处理5min，然后在室温搅拌30min。加入碘甲烷(241mg,1.68mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌18h。通过柱色谱法(SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到作为无色油的标题中间体(290mg,80％)。LCMS(ES+)RT 5.24min,427.1/429.1(M+H)+。
实施例166
非对映异构体4:2-(5-{(1S或R,3S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-甲氧 基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基}吡啶-2-基)丙烷-2-醇
将HCl(4N在1,4-二烷中的溶液，0.2mL)加入实施例78(25mg,0.045mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。将溶剂在真空中浓缩，并将残余物在Et2O中研磨。将得到的粉末通过过滤进行收集，并在真空中浓缩，得到作为淡橙色粉末的标题化合物(5mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(d,J 8.1Hz,1H),8.12(d,J8.4Hz,1H),7.84(d,J 11.4Hz,1H),7.36(m,6H),6.82(d,J 7.5Hz,1H),5.96(dd,J 8.3Hz,J3.4Hz,1H),5.04(dd,J 7.4Hz,J22.6Hz,1H),3.58(m,4H),2.42(m,1H),1.59(s,6H)。LCMS(ES+)RT1.45min,484.0(M+H)+。
实施例167
非对映异构体1:2-(5-{(1R或S,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-甲氧 基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基}吡啶-2-基)丙烷-2-醇
将HCl(4N在1,4-二烷中的溶液，0.5mL)加入实施例79(168mg)在DCM(0.5mL)中的溶液中，并将混合物在0℃搅拌3h。将溶剂在真空中浓缩，并将残余物在Et2O中研磨，然后在EtOAc中研磨。将得到的粉末通过过滤进行收集，并在真空中浓缩，得到作为灰白色粉末的标题化合物(135mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(d,J 8.1Hz,1H),8.12(d,J 8.4Hz,1H),7.84(d,J 11.4Hz,1H),7.36(m,6H),6.82(d,J 7.5Hz,1H),5.96(dd,J 8.3Hz,J 3.4Hz,1H),5.04(dd,J 7.4Hz,J22.6Hz,1H),3.58(m,4H),2.42(m,1H),1.59(s,6H)。LCMS(ES+)RT 1.45min,484.0(M+H)+。
实施例168
(1R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,6-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑
从中间体161(200mg,1.0当量)溶解在DCM(2.5mL)中的溶液制备标题化合物。在0℃，加入二乙基氨基三氟化硫(1.2当量)在0.5mL DCM中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,0-6％MeOH/DCM)纯化，随后通过UV指导的制备型反相色谱法纯化，得到作为米色固体玻璃的标题化合物(102mg,51％)。LCMS(ES+)RT1.60min,415.0/417.0(M+H)+。
实施例169
对映异构体2:2-(5-{(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡 咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基}吡啶-2-基)丙烷-2-醇盐酸盐
在0℃将4N HCl(0.5mL)加入实施例78(0.38g,0.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩并与EtOAc/iPr2O(1:1,2mL)一起研磨，得到作为米色粉末的标题化合物(355mg,96％)。LCMS(ES+)RT 1.45min,454.0(M+H)+。
实施例170和171
非对映异构体1:(1R或S,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,6-二氟-2,3- 二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑；非对映异构体2:(1R或S,3S或R)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧 基)苯基]-3,6-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
通过在SFC条件下在Whelko-O1(R,R)(50＊227mm＊mm，流速360mL/min,25℃，CO2+20％i-PrOH，注射22.5mL的浓度的溶液11.6g/L)上手性纯化，通过手性纯化实施例168(非对映异构体比率60/40)得到标题化合物。收集首先洗脱的非对映异构体(RT 4.9min)，并将所述级分蒸发以得到标题化合物，非对映异构体1(实施例170)(96mg,19％)。收集第二洗脱的非对映异构体(RT 7.9min)，并将所述级分蒸发以得到其它非对映异构体,非对映异构体2(实施例171)(154mg,31％)。
实施例172
(1R或S,3R或S)-3-叠氮基-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H- 吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
在0℃向中间体108(0.1g,1.0当量)在甲苯(0.5mL)中的溶液中逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.3当量)，随后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.4当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌16h。将反应混合物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到110mg(100％)橙色油，将其不经进一步纯化地用于下一步。LCMS(ES+)RT 5.20min,438.0/440.0(M+H)+。
实施例173
(1R或S,3R或S)-7-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1, 2-a]苯并咪唑-3-胺
将实施例172(0.110g,1.1当量)溶解在1mL甲苯中。加入三苯基膦(3当量)和0.5mL水，并将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并溶解于EtOAc中，并用1N的HCl萃取。将水相用NaHCO3中和，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(87,84％)。LCMS(ES+)RT 3.51min,412.0/414.0(M+H)+。
实施例174(方法G)
1-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑- 7-基}嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸
将实施例94(0.384g,0.679mmol)溶解在THF(8mL)和2mL水中。加入氢氧化锂一水合物(0.102g,1.36mmol)，并将反应物加热至70℃保持18h。将反应物在真空中浓缩，并将残余物溶解在最小量的THF中并用水稀释。将混合物用EtOAc处理，并将有机层萃取。将水溶液用AcOH逐滴处理至pH7，并将溶液搅拌。将沉淀物滤出并在真空中干燥。通过制备型HPLC纯化固体，得到作为乳膏状固体标题化合物(0.084g,23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.38(d,J 1.7Hz,2H),7.55(m,1H),7.41(m,1H),7.31(m,2H),7.18(td,J 7.6Hz,J 0.9Hz,1H),6.98(d,J 7.1Hz,1H),6.85(dd,J 7.7Hz,J 1.4Hz,1H),5.88(m,1H),4.24(m,2H),3.15(m,6H),1.97(m,2H),1.34(m,2H),1.16(s,3H)。LCMS(ES+)RT 1.57min,538.0(M+H)+。
实施例175
1-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑- 6-基}嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸
通过方法G，从实施例100(0.21g,0.36mmol)和氢氧化锂一水合物(0.055g,0.74mmol)制备标题化合物(0.041g,21％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.36(d,J 1.6Hz,2H),7.42(m,2H),7.31(m,2H),7.21(td,J 7.7Hz,J 1.0Hz,1H),7.14(d,J 11.8Hz,1H),6.96(dd,J 7.8Hz,J 1.5Hz,1H),6.78(d,J 7.1Hz,1H),5.89(dd,J 8.8Hz,J 4.8Hz,1H),4.47(t,J 9.6Hz,1H),4.22(m,1H),3.76(dd,J 9.8Hz,2 5.2Hz,1H),3.26(m,4H),1.98(m,2H),1.27(m,2H),1.11(s,2H)。LCMS(ES+)RT 1.96min,539.8(M+H)+。
实施例176
(1S,5R)-3-[5-[1-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并 咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
通过方法G，从实施例101(0.197g,0.36mmol)和氢氧化锂一水合物(0.108g,1.44mmol)制备标题化合物(0.077g,40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.48(s,2H),7.39(m,2H),7.29(m,3H),7.19(m,2H),6.95(m,2H),5.90(dd,J18.8Hz,J24.7Hz,1H),4.47(t,J 9.3Hz,1H),4.37(d,J 12.3Hz,2H),3.75(dd,J19.7Hz,J24.9Hz,1H),2.96(d,J 12.0Hz,2H),2.57(s,3H),1.67(m,2H),1.35(d,J 7.5Hz,2H)。LCMS(ES+)RT 1.55min,533.8(M+H)+。
实施例177
对映异构体2:(1S,5R)-3-[5-[(1R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H- 吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
通过方法G，从实施例102(0.163g,0.30mmol)和氢氧化锂一水合物(0.089g,1.19mmol)制备标题化合物(0.083g,52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:12.29(m,1H),8.50(s,2H),7.65(d,J 8.4Hz,1H),7.40(m,3H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),7.10(s,1H),6.85(d,J7.6Hz,1H),5.89(m,1H),4.40(d,J 12.4Hz,2H),3.14(m,3H),2.99(m,2H),2.62(d,J25.7Hz,3H),1.68(m,2H),1.37(d,J 8.2Hz,2H)。LCMS(ES+)RT 1.20min,532.2(M+H)+。
实施例178
对映异构体1:(1S,5R)-3-[5-[(4S或R)-2-叔丁氧基羰基-4-[2-(二氟甲氧基)苯 基]-8-氟-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸
将实施例99(100mg,0.15mmol)在THF(3mL)中的溶液用NaOH(10％w/v水溶液,286uL)和水(1mL)处理，并加热至70℃保持9h，然后将其冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，通过加入AcOH(2mL)进行酸化，并用水(25mL)洗涤。将水溶液层用EtOAc(25mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤和干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到无色胶质。LCMS(ES+)RT 1.30min,665.0(M+H)+。
实施例179
对映异构体1:(1S,5R)-3-[5-[(4S或R)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-1,2,3, 4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸二盐 酸盐
将实施例178(200mg,0.30mmol)溶解在4M的HCl在1,4-二烷中的溶液(4mL)中并在室温搅拌1.5h。将反应混合物用1,4-二烷(10mL)稀释，在真空中浓缩，悬浮于1,4-二烷(25mL)中并在真空中浓缩。将粗残余物在i-Pr2O中研磨，得到作为黄色固体的标题化合物(94mg)(100％)。δH(400MHz,DMSO-d6)10.2(brs,1H),8.20(s,2H),7.63(d,J 11.2Hz,1H),7.56(m,1H),7.40(d,1H),7.38(tr,J 74.4Hz,1H),7.27(m,2H),6.49(d,J 6.9Hz,1H),6.12(dd,J 9.6,4.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.37(dd,J 12.9,3.3Hz,2H),4.03(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.00(d,J 11.9Hz,2H),2.65(s,1H),2.58(s,2H),1.68(m,2H),1.37(d,J7.8Hz,2H),1.04(d,J 6.1Hz,2H)。LCMS(ES+)RT 0.90min,565.0(M+H)+。
实施例180-186
使用适当硼酸酯或硼酸，使用方法C从指定的前体(商购可得的或在以上中间体中制备的)制备下述实施例。
实施例187方法H
2-(5-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-7-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈
将2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-丙腈(170mg,0.75mmol)、双戊酰二硼(0.235g,0.927mmol)、乙酸钾(0.153g,1.545mmol)悬浮于5mL脱气的无水二烷中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.028g,0.039mmol)。将反应混合物脱气另外5分钟，并在105℃加热1小时。将反应物冷却至室温，并加入中间体110(0.200g,0.484mmol)、碳酸铯(0.187g,0.968mmol)、水(0.315mL)，并将混合物在100℃加热18h。将反应混合物经Na2SO4和45μM滤器过滤，用EtOAc洗涤，并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,80％EtOAc/5％MeOH在己烷中的溶液)纯化残余物，得到作为棕色固体的标题化合物(175mg,75％)。LCMS(ES+)RT 4.39min,480.2(M+H)+。
实施例188
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-7-[2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照方法H使用中间体114(200mg,0.766mmol)和中间体110制备标题化合物，得到作为棕色固体的化合物(108mg,43％)。LCMS(ES+)RT4.15min,515.3(M+H)+。
实施例189
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照方法H使用中间体135(180mg,0.77mmol)和中间体110制备标题化合物。LCMS(ES+)RT 1.32min,487.2(M+H)+。
实施例191
3-(二氟甲氧基)-2-[(1R,3S)-6-氟-3-羟基-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶- 5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸丁酯
在4大气压的CO气体下将实施例182(900mg,1.783mmol)、碳酸钠(944mg,8.913mmol)、二氯[双(二环己基膦基)丙烷]钯(II)(54.7mg,0.08913mmol)在10mL 1-丁醇中的溶液在150℃加热16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于50mL EtOAc中，并用20mL 0.1M的NaOH洗涤3次。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过色谱法(SiO2,80％的EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(490mg,48.2％)。LCMS(ES+)RT 2.66min。571.25(M+H)+。
实施例192
(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(4-氟四氢吡喃-4-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照方法H使用中间体114(0.50g,1.92mmol)和实施例161(0.300g,0.75mmol)制备标题化合物，得到化合物(195mg,52％)。LCMS(ES+)RT1.39min,515.0(M+H)+。
实施例193
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,6-二氟-7-[2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)嘧 啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
按照方法I使用实施例192(0.050g,0.097mmol)和DAST(0.017mL,0.117mmol)制备标题化合物，得到作为白色固体的标题化合物(20mg,42％)。LCMS(ES+)RT 1.45min。517.0(M+H)+。
实施例194
(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过方法H，从实施例161和中间体135制备标题化合物。LCMS(ES+)RT 1.36min,487.0(M+H)+。
实施例195
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,6-二氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶- 5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
按照方法I使用实施例194(0.170g,0.350mmol)和DAST(0.061mL,0.419mmol)制备标题化合物，得到作为白色固体的标题化合物(102mg,62％)。LCMS(ES+)RT 1.46min,489.0(M+H)+。
实施例196和197
(1R,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,6-二氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基) 嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑和(1R,3S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯 基]-3,6-二氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑
通过方法H用中间体135分别从实施例170和实施例171制备标题化合物。LCMS(ES+)RT 1.46min,489.0(M+H)+。
实施例198
(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]- 2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过方法H，从中间体148和中间体135制备标题化合物。LCMS(ES+)RT 1.33min,469.0(M+H)+。
实施例199
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
按照方法I使用实施例198(00.170g,0.363mmol)和DAST(0.06mL,0.43mmol)制备标题化合物，得到作为白色固体的标题化合物(50mg,29％)。LCMS(ES+)RT 1.39min,471.0(M+H)+。
实施例200和201
(1R,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧 啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑和(1R,3S或R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯 基]-3-氟-7-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑
通过方法H用中间体135分别从中间体111和112制备标题化合物。LCMS(ES+)RT1.40min,471.0(M+H)+。
实施例202
2-(5-{(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-7-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈
按照方法H使用中间体111(0.068g,0.30216mmol)和2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-丙腈制备标题化合物(0.108g,92％)。LCMS(ES+)RT 1.55min,464.0(M+H)+。
实施例203
(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-7-[2-(4-氟四氢吡喃-4-基)嘧啶-5- 基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
按照方法H使用中间体111(122mg,0.30mmol)和中间体114(100mg,0.38mmol)制备标题化合物(0.025g,13％)。LCMS(ES+)RT 1.47min,499.0(M+H)+。
实施例204
3-[5-[(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-醇
按照方法H使用中间体111(100mg,0.25mmol)和中间体133(116mg,0.50mmol)制备标题化合物，得到棕色固体(0.072g,61％)。LCMS(ES+)RT 1.32min,469.0(M+H)+。
实施例205
(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[6-(1-氟-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-2, 3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
按照方法I从实施例169(0.315g,0.695mmol)和DAST(1.39mmol)制备标题化合物，得到白色固体(0.220g,66％)。LCMS(ES+)RT 1.64min,456.0(M+H)+。
实施例206
9-[5-[(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
按照方法H使用中间体111(216mg,0.54mmol)和中间体140(195mg,0.68mmol)制备标题化合物，得到棕色固体(0.206g,58％)。LCMS(ES+)RT 1.43min,524.0(M+H)+。
实施例207
3-(二氟甲氧基)-2-{(1R,3R)-3-羟基-7-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2, 3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}苄腈
将实施例181(180mg,0.37mmol)和氰化锌(87mg,0.74mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(43.2mg,0.037mmol)，并将混合物在微波辐射下在180℃加热30分钟。将反应混合物倒在冰上，加入饱和NaHCO3溶液，并将反应混合物用EtOAc(3×10mL)和DCM/MeOH(9:1)的混合物(3×10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制的化合物通过色谱法(SiO2,0.5-1％的MeOH在DCM中的溶液)纯化和在Et2O中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(76mg,43％)。LCMS(ES+)RT 1.22min,478.0(M+H)+。
实施例208
3-(二氟甲氧基)-2-{(1R,3S)-3-羟基-7-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2, 3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}苄腈
通过与实施例210的制备类似的操作，从实施例182(150mg,0.308mmol)、氰化锌(73mg,0.62mmol)、DMF(2mL)和四(三苯基膦)钯(0)(36mg,0.031mmol)制备标题化合物(14mg,9.5％)。LCMS(ES+)RT 1.76min,478.0(M+H)+。
实施例209和210-方法J
(1R,3R)-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-7-(4-((R或S)-S-甲基硫砜亚胺基 (sulfonimidoyl))苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇和(1R,3R)-1- (5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-7-(4-((S或R)-S-甲基硫砜亚胺基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯 并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇
向中间体161(250mg,0.58mmol)在脱气的二烷(4mL)中的混合物中，加入中间体143(164mg,0.58mmol)、Na2CO3(123mg,1.16mmol)和水(1mL)，并将混合物用氩气冲洗。加入Pd2(dba)3(11mg,0.12mmol)和四氟硼酸鏻(17mg,0.58mmol)，并将混合物在微波设备(Biotage Initiator)中在100℃搅拌15分钟。将反应混合物在NaCl溶液(3mL)和EtOAc(4mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,5％的MeOH在DCM中的溶液)和通过制备型HPLC在SiO2(Prep-C18)上用水/MeCN作为洗脱液(梯度30/70直到70/30)纯化残余物。在真空中浓缩和冷冻干燥以后，得到作为2种非对映异构体的混合物的期望产物(147mg,50％)，将其通过手性色谱法(Chiracel OJ-H,250×30mm,5μM,洗脱液:庚烷/EtOH/MeOH,2/1/1，流速＝30ml/min)分离。收集首先洗脱的异构体(8.4min)并将所述级分蒸发以得到实施例209(57mg,19.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(d,J 8.4Hz,2H),7.80(d,J 8.4Hz,1H),7.77(d,J 8.4Hz,2H),7.60(dd,J 8.4,1.77Hz,1H),7.48(dd,J 8.8,2.7Hz,1H),7.44(t,J 73.4Hz,1H),7.38(m,2H),7.01(d,J2.6Hz,1H),6.13(d,J 5.5Hz,1H),5.88(dd,J 8.4,4.0Hz,1H),5.23(m,1H),4.19(s,1H),3.50(m,1H),3.07(s,3H),2.34(m,1H)。LCMS(ES+)RT 1.39min,504.14(M+H)+
收集第二洗脱的异构体(13.9min)并将所述级分蒸发以得到实施例210(56mg,19％)。LCMS(ES+)RT 1.39min,504.14(M+H)+。
没有分配在硫砜亚胺残基处的绝对构型。
实施例211和212
(1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-7-(4-((R或S)-S-甲基硫砜亚胺基)苯基)-2, 3-二氢-1-H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇和(1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-7- (4-((S或R)-S-甲基硫砜亚胺基)苯基)-2,3-二氢-1-H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇
如在实施例212和213中所述从中间体148(500mg,1.27mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4-(S-甲基硫砜亚胺基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(356mg,1.27mmol)制备标题化合物，得到330mg(55.6％)作为2种非对映异构体的混合物，将其通过色谱法(ChiralpakAY,230×100mm,20μm,洗脱液:庚烷/乙醇1/1，流速＝400ml/min)分离。收集首先洗脱的异构体(9.6min)并将所述级分蒸发以得到实施例211(146mg,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.93(d,J 8.4Hz,2H),7.78(d,J 8.4Hz,1H),7.72(d,J 8.4Hz,2H),7.56(dd,J8.4,1.7Hz,1H),7.41(t,J 73.7Hz,1H),7.40(m,1H),7.33(d,J 7.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.18(dd,J 7.8,1.0Hz,1H),7.00(dd,J 7.8,1.3Hz,1H),6.09(d,J 5.5Hz,1H),5.88(dd,J8.2,4.8Hz,1H),5.25(m,1H),4.18(s,1H),3.49(m,1H),3.07(s,3H),2.31(m,1H)。LCMS(ES+)RT 1.28min,470.22(M+H)+。
收集第二洗脱的异构体(12.9min)，将所述级分蒸发，并将残余物通过色谱法(SiO2,5％的MeOH在DCM中的溶液)进一步纯化，得到实施例212(115mg,19％)。LCMS(ES+)RT1.28min,470.17(M+H)+。
没有分配在硫砜亚胺残基处的绝对构型。
实施例213-235
使用适当硼酸酯或硼酸，使用方法J从指定的前体(商购可得的或如在以上中间体中所述制备的)制备下述实施例。
实施例236
(8-反(anti))-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-3-羟基-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
通过方法G，从中间体163(501mg,0.86mmol)制备标题化合物(418mg,85％)。LCMS(ES+)RT 1.08min,566.0(M+H)+。
实施例237方法L
(1R,3R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3-二 氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
在微波容器(20ml)中，将中间体164(50mg,121μmol)、碳酸钠(52mg,484μmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(49mg,242μmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(20mg,24μmol)与DME(4mL)和水(1mL)混合。在100℃加热15分钟并冷却至室温以后，加入水，并将水相用DCM(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(SiO2,0-10％的EtOH在DCM中的溶液)纯化残余物。将残余物通过制备型HPLC(M2b)进一步纯化，得到标题化合物(42mg,71％)。LCMS[M 1b](ES+)RT 1.57min,489.1(M+H)+。
实施例238-239
通过方法L使用适当硼酸酯或硼酸从给定的起始原料制备下述实施例。
实施例240
通过方法L使用适当硼酸酯或硼酸从给定的起始原料制备实施例40。
实施例241
2-(5-{4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑- 7-基}嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
在室温将中间体165(210mg,369μmol)溶解在二烷(5mL)中，并加入氯化氢溶液(1mL)，随后加入TFA(0.5mL)。搅拌1h以后，将混合物静置18h，并加热至60℃保持1.5h。加入另外量的TFA(0.5mL)，并在1.25h以后，将混合物冷却至室温，并加入EtOAc和饱和的碳酸氢钠溶液。相分离以后，将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(M2d)纯化残余物，得到标题化合物(105mg,61％)。LCMS[M 1b](ES+)RT 1.31min,470.3(M+H)+。

Claims (25)

1.式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶：
其中
n代表等于0或1的整数；
X和Z独立地代表共价键；或杂原子；或羰基，或S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)-Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd或-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rd)Ra；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；或-ORa、-SRa、-SORa或-SO2Ra；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基；
R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基或氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORd、-C(O)-ORd、-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH；且
R6代表氢、羟基、卤素、三氟甲基或氰基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORd、-C(O)-ORd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R6和Y与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C3-7环烷基或C3-7杂环烷基；且
Ra代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
2.如在权利要求1中定义的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIB)代表：
其中
R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2代表氢、卤素、氰基、三氟甲基；或任选地被取代的C1-6烷基；
X代表氧原子或硫原子；-S(O)或-N-Rd；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
R5a代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NHS(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
R5b代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH；且
Y、Ra、Rb、Rc和Rd如在权利要求1中定义。
3.如在权利要求1中或在权利要求2中要求保护的化合物，其中，
R1代表芳基、(C3-7)杂环烯基-、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
4.如在权利要求1中或在权利要求2中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIC)代表：
V代表C-R12或N；
R9代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基、(C4-9)螺杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R9代表任选地取代的(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R10和R11独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、-NRbRc或-ORa；或C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；
R12代表氢、卤素或C1-6烷基；且
X、R2、R5a、R5b、Ra、Rb和Rc如在权利要求1中定义。
5.如在权利要求4中定义的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)、(IIL)、(IIM)或(IIN)代表：
其中
T代表-CH2-或-CH2-CH2-；
U代表C(O)或S(O2)；
W代表O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(N-Rd)、N(R14)或C(R15)(R16)；
-M-代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-W-CH2；
Q代表C(R15)(R16)；
R13代表氢、氰基、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；
R14代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟-乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R15代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；和
R16代表氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
X、R2、R5a和R5b如在权利要求1中定义；且
V、R10和R11如在权利要求4中定义。
6.如在权利要求2中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIP)代表：
其中
X、Y、R2、R5a和R5b如在权利要求2中定义；且
R9、R10和R11如在权利要求4中定义。
7.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中
R5a代表氢或羟基。
8.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中R5b代表氢或甲基。
9.如在权利要求1中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIR)代表：
其中
Z代表杂原子；或-S(O)、-S(O)2、-S(O)(N-Rd)、-NC(O)Rd、-N(CO)-ORd、-NS(O)2Rd、-N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；且
Y如在权利要求1中定义；
R1如在权利要求3中定义；且
R2如在权利要求2中定义。
10.如在权利要求9中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIS)代表：
其中
Z如在权利要求9中定义；
Y如在权利要求1中定义；
R2如在权利要求2中定义；且
V、R9、R10和R11如在权利要求4中定义。
11.如在权利要求1中要求保护的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIQ)代表：
其中
Y如在权利要求1中定义；
R1如在权利要求3中定义；且
R2如在权利要求2中定义。
12.如在权利要求4、6或10中的任一项中要求保护的化合物，其中，
R9代表氢、羟基、C1-6烷基、(羟基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、氧代或羧基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基；或氰基(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基磺酰基或(C1-6)烷基氨基磺酰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
13.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中X代表亚甲基。
14.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中Y代表任选地被取代的芳基。
15.如在权利要求9中或在权利要求10中要求保护的化合物，其中Z代表氧、-NH、-NCH3、-N-(SO2)-CH3、-N-(CO)-CH3或-N-(CO)-O-CH3。
16.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中R2代表氢或卤素。
17.如在本申请任一个实施例中明确地公开的化合物。
18.用在治疗中的如在权利要求1中定义的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
19.用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
20.用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的如在权利要求1中要求保护的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
21.药物组合物，其包含如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
22.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
23.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
24.用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
25.用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如在权利要求1中定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
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