CN105814046B - 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105814046B
CN105814046B CN201480067050.XA CN201480067050A CN105814046B CN 105814046 B CN105814046 B CN 105814046B CN 201480067050 A CN201480067050 A CN 201480067050A CN 105814046 B CN105814046 B CN 105814046B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
methyl
amino
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480067050.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105814046A (zh
Inventor
M·L·R·戴里格尼
J·P·希尔
V·E·杰克逊
B·克罗普里恩
F·C·勒康特
J·R·波特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Publication of CN105814046A publication Critical patent/CN105814046A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105814046B publication Critical patent/CN105814046B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

一系列式(I)的被取代的3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶衍生物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫性和炎性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症。

Description

作为TNF活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
本发明涉及一类型的稠合咪唑衍生物，及其在治疗中的应用。更特别的是，本发明涉及药理学活性的被取代的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。这类化合物为TNFα的信号传导调节剂，因而作为药物活性剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超级家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的共同结构特征是形成结合和激活特定的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已市售。上述全部都已被批准用于治疗例如类风湿性关节炎和克罗恩病的炎症和自身免疫性疾病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英利昔单抗的嵌合抗体，及诸如培舍珠单抗的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普
TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski，DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。
此外，根据本发明所述化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。
共同悬置的国际专利申请WO 2013/186229(公开于2013年12月19日)、WO 2014/009295(公开于2014年1月16日)和WO 2014/009296(也公开于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其是人TNFα活性调节剂。
然而，迄今为止尚未有可获得的现有技术公开或提出如本发明提供的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的确切结构。
当在本文所述的荧光极化试验中进行测试时，本发明的化合物强效抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该试验中测试时，本发明化合物显示50μM或更低的IC50值，一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地为1μM或更低、适合地为500nM或更低、理想地为100nM或更低、且优选20nM或更低(本领域技术人员将会理解更低的IC50值表示更高活性的化合物)。
在商购可得的被称为HEK-BlueTMCD40L的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，本发明的某些化合物强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合至5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌的碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染细胞系。这些细胞分泌SEAP被TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定(本文也称为报道基因测定)中测试时，本发明的某些化合物显示50μM或更低的IC50值，一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地为1μM或更低、适合地为500nM或更低、理想地为100nM或更低、且优选20nM或更低(如前所述，技术人员会理解更低的IC50值表示更高活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶:
其中
E表示共价键；或E表示-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链；
Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；
Y表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示源自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；
Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立地表示氢或C1-6烷基；
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc当与它们两个所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；且
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其用于治疗。
本发明还提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病。
在另一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经病学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
本发明还提供了治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经病学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
当表述上述式(I)的化合物任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或者两个取代基取代。
用于医药时，式(I)的化合物的盐为可药用盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其可药用盐。选择和制备可药用盐的标准原则在例如Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中描述。用于本发明中的化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，例如，其通过混合用于本发明中的化合物的溶液和例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的药学可接受的酸的溶液来形成。此外，当本发明中使用的化合物携带例如羰基的酸性部分时，其合适的可药用盐可包括例如钠盐或钾盐的碱金属盐，例如钙盐或镁盐的碱土金属盐，铵盐，和例如季铵盐和甲葡胺盐的与合适的有机配体形成的盐。
本发明在其范围内包括上式(I)的化合物的溶剂化物。该溶剂化物可以使用常见的有机溶剂形成：例如苯或甲苯的烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷的氯化溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇的醇溶剂，例如乙醚或四氢呋喃的醚溶剂，或例如乙酸乙酯的酯溶剂。或者，式(I)的化合物的溶剂化物可以使用水形成，在这种情况下，它们为水合物。
本发明在其范围内也包括共晶。技术术语“共晶”用来表示中性分子成分按照明确的化学计量比存在于晶体化合物中的情况。药学上的共晶的制备使得能够实现对于活性药学成分的晶体形式进行的改变，其在不损害其预期的生物活性的情况下，可以改变其生理化学属性(参见，Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)。可以与活性药学成分一起存在于共晶中的共晶形成物的典型实例包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在其范围内包括上式(I)的化合物的前药。通常，这样的前药将会是式(I)的化合物的功能性衍生物，这种功能性衍生物可以在体内容易地转化为需要的式(I)的化合物。常规用于选择和制备合适的前药衍生物的程序被描述，例如，Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
可以存在于用于本发明的化合物中的合适的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。
表述“C1-4亚烷基链”指包含1和4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型实例包括亚甲基、1,2-亚乙基、甲基亚甲基，乙基亚甲基，和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基基团包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
用于本文的术语“C3-7环烷基”是指源自饱和单环烃的3至7个碳原子的一价基团，且可包括其苯并稠合类似物。适合的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
用于本文的术语“C4-7环烯基”是指源自部分不饱和的单环烃的4至7个碳原子的一价基团。适合的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
用于本文的术语“C4-9二环烷基”是指源自饱和的二环烃的具有4至9个碳原子的一价基团。典型的二环烷基包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基。
用于本文的术语“芳基”是指源自单个芳族环或多个稠合芳族环的一价碳环芳族基团。适合的芳基包括苯基和萘基、优选苯基。
适合的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯乙基、苯基丙基和萘基甲基。
用于本文的术语“C3-7杂环烷基”是指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可包含其苯并稠合类似物。适合的杂环烷基包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
用于本文的术语“C3-7杂环烯基”是指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的单不饱和或多不饱和单环，且可包含其苯并稠合类似物。适合的杂环烯基包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
用于本文的术语“C4-9杂二环烷基”是指C4-9二环烷基，其中一个或多个碳原子已一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子被替代。典型的杂二环烷基包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环-[4.2.1]壬基。
用于本文的术语“C4-9螺杂环烷基”是指含4至9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的二环环系统，其中两个环由一个共同的原子连接。适合的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]-庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺-[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。
用于本文的术语“杂芳基”是指源自单环或多个稠合的环的、包含至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替代。适合的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明中使用化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除另说明外，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物可以作为以下形式存在：例如 除另说明外，式(I)和下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。
可以理解：存在于式(I)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子、优选1H存在。类似的，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C、13C或14C原子、优选12C存在。
在一个方面，本发明提供了如上文所述的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其中
Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；
Z表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Y、R1、R2、R3、R5、Z1和Z2如上文所定义。
在另一个方面，本发明提供了如上文所述的式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Q、Y、Z、R2和R3如上文所定义。
当本发明的化合物包含任选地被取代的直链或支链亚烷基链时，其典型的值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，该链的任何一种可以任选地被一个或多个取代基取代。合适地，该链为未被取代的、被单取代的、或被双取代的。该链典型为未被取代的或被单取代的。在一个实施方案中，该链为未被取代的。在另一个实施方案中，该链为被单取代的。在再一个实施方案中，该链为被双取代的。
存在于本发明化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括包括卤素、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
存在于本发明化合物中的亚烷基链上的合适的取代基的特定的实例包括氟、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在第一个实施方案中，E表示共价键，由此Y整体直接连接到咪唑环。
在第二个实施方案中，E表示-S(O)2-或-N(R4)-。在该实施方案的第一个方面，E表示-S(O)2-。在该实施方案的第二个方面，E表示-N(R4)-。
在第三个实施方案中，E表示任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。在该实施方案的第一个方面，E表示任选地被取代的亚甲基(-CH2-)连接基。在该实施方案的第二个方面，E表示任选地被取代的(甲基)亚甲基连接基。在该实施方案的第三个方面，E表示任选地被取代的(乙基)亚甲基连接基。
一般而言，E表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。
典型地，E表示-N(R4)-；或E表示任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链。
适合地，E表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
一般而言，E表示-N(R4)-；或E表示亚甲基(-CH2-)或(乙基)亚甲基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，E表示-N(R4)-或任选地被取代的亚甲基。
在连接基上由E表示的、典型取代基的所选择的实例包括卤素、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟-甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在连接基上由E表示的、典型取代基的所选择的实例包括氟、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
E的典型的值包括-N(R4)-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CO2H)-、-CH(NHCOCH3)-、-CH(CO2苄基)-、-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-；或E可表示共价键。
E的示例性的值包括-CH2-和-CH(CH3)-。
E的适合的值包括-N(R4)-和-CH2-。在一个实施方案中，E表示-N(R4)-。在另一个实施方案中，E表示-CH2-。
在另一个实施方案中，E表示-C(O)-。
在另一个实施方案中，E表示-CH(OCH3)-。
在一个另外的实施方案中，E表示-CH(CH3)-。在该实施方案的一个特别方面，由E表示的-CH(CH3)-连接基为(R)立体化学构型。
在再一个实施方案中，E表示-CH(CH2CH3)-。
在第一个实施方案中，Q表示共价键，由此Z整体直接连接于咪唑环。
在第二个实施方案中，Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第一个方面，Q表示-O-。在该实施方案的第二个方面，Q表示-S-。在该实施方案的第三个方面，Q表示-S(O)-。在该实施方案的第四个方面，Q表示-S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，Q表示-S(O)(NR5)-。在该实施方案的第六个方面，Q表示-N(R5)-。在该实施方案的第七个方面，Q表示-C(O)N(R5)-。在该实施方案的第八个方面，Q表示-N(R5)C(O)-。在该实施方案的第九个方面，Q表示-S(O)2N(R5)-。在该实施方案的第十个方面，Q表示-N(R5)S(O)2-。
在第三个实施方案中，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第一个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。在该实施方案的第二个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含一个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第三个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含两个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第四个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含三个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-。
典型地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1或2个选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-。
在连接基上由Q表示的、典型取代基的所选择的实例包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基和氨基。
在连接基上由Q表示的、适合的取代基的所选择的实例包括羟基。
在连接基上由Q表示的、典型取代基的特定的实例包括氟、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基和氨基。
在连接基上由Q表示的、适合的取代基的特定的实例包括羟基。
适合地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-；或Q表示-CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CN)-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(NH2)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(OH)CF2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH2CH3)O-、-CH(CF3)O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-CH2N(R5)-、-CH2CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(F)-、-CH2OCF2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2N(R5)-、-CH2N(R5)CH2-、-CH2N(R5)C(O)-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2N(R5)C(O)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CF2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2C(O)N(R5)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。
合适地，Q表示共价键；或Q表示-CH2-、-CH(CN)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH2O-、-CH2N(R5)-或-CH2OCH2-。
适当地，Q表示共价键；或Q表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH2O-。
Q的特别值包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH2O-、-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一个实施方案中，Q表示-CH2-。在第二个实施方案中，Q表示-CH(OH)-。在第三个实施方案中，Q表示-CH2O-。在第四个实施方案中，Q表示-CH2S-。在第五个实施方案中，Q表示-CH2OCH2-。
一般而言，Y表示C3-7环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Y表示芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Y表示任选地被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，Y表示未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y表示单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的再一个方面，Y表示二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Y表示未被取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y表示单取代的芳基。在该实施方案的再一个方面，Y表示二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，Y表示未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y表示单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的再一个方面，Y表示二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Y表示未被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y表示单取代的杂芳基。在该实施方案的再一个方面，Y表示二取代的杂芳基。
适合地，Y表示苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y表示苯基、噻吩基或噻唑基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，Y表示苯基，其可任选地被一个或多个取代基取代。
可存在于Y部分上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
Y部分上的任选的取代基的适合的实例包括卤素、C1-6烷基和二氟甲氧基。
Y部分上的任选的取代基的典型的实例包括卤素和C1-6烷基。
Y部分上的特别取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、甲磺酰基氧基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰氨基、甲基-磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Y部分上的特别取代基的适合的实例包括氟、氯、溴、甲基和二氟甲氧基。
典型的实例Y部分上的特别取代基包括氯和甲基。
Y的典型的值包括苯并环丁烯基、苯基、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯-苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟-甲氧基)-5-氟苯基和2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]、(氯)(二氟-甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)苯基[包括6-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基]、(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲磺酰基氧基苯基、(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯-苯基)、甲基噻吩基(包括3-甲基噻吩-2-基)、甲基噻唑基(包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、二甲基噻唑基(包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)和吡啶基(包括吡啶-3-基和吡啶-4-基)。另外的值包括(溴)(二氟-甲氧基)苯基[包括6-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]和(溴)(二氟-甲氧基)(氟)苯基[包括5-溴-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]。
Y的所选择的值包括苯基、二氯苯基、二甲基苯基、(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、甲磺酰基氧基苯基、甲基噻吩基和二甲基噻唑基。
Y的示例性的值包括苯基、二氯苯基、二甲基苯基、(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、(溴)(二氟甲氧基)-苯基和(溴)(二氟甲氧基)(氟)苯基。
Y的适合的值包括苯基、二氯苯基和二甲基苯基。
在一个实施方案中，Y表示苯基。
在另一个实施方案中，Y表示2,5-二氯苯基。
在另一个实施方案中，Y表示2,5-二甲基苯基。
在一个特别的实施方案中，Y表示2-(二氟甲氧基)苯基。
在另一个实施方案中，Y表示(二氟甲氧基)(氟)苯基。
在另一个实施方案中，Y表示(溴)(二氟甲氧基)苯基。
在另一个实施方案中，Y表示(溴)(二氟甲氧基)(氟)苯基。
在另一个实施方案中，Y表示3-甲基噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，Y表示2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基。
在一个实施方案中，Z表示氢。
在另一个实施方案中，Z不是氢。
在一个选择的实施方案中，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在再一个实施方案中，Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2，所述部分可任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示氢、氟或三氟甲基；或Z表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛烷基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，Z表示氢；或Z表示甲基、苯基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Z1部分表示源自芳基、C3-7杂环-烷基或杂芳基的二价基团，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z1部分表示源自苯基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基的二价基团，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。Z1部分的典型的值包括式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zj)和(Zk)基团:
其中
符号#表示Z1部分到分子剩余部分的连接点；和
星号(*)表示任选的取代基的连接位点。
Z1部分的特别值包括如上文所述的式(Za)、(Zc)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)和(Zj)的特别值。
Z2部分表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z2表示苯基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、噻唑基、咪唑基、四唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
可存在于Z、Z1或Z2部分上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z、Z1或Z2部分上的特别的取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰氨基、甲磺酰基-氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z2的典型的值包括苯基、羟基苯基、氧代吡咯烷基、二氧代-吡咯烷基、(羟基)(氧代)吡咯烷基、(氨基)(氧代)吡咯烷基、(氧代)噁唑烷基、氧代咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、甲基噻唑基、甲酰基噻唑基、咪唑基、四唑基和吡啶基。
Z2的所选择的值包括氧代吡咯烷基和(氧代)噁唑烷基。在一个实施方案中，Z2表示氧代吡咯烷基。在另一个实施方案中，Z2表示(氧代)噁唑烷基。
Z的典型的值包括氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、氧代-环己基、苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、二氟-甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、亚甲基二氧基苯基、甲磺酰基苯基、二甲基氨基苯基、乙酰氨基苯基、甲磺酰基氨基苯基、羧基苯基、氨基羰基苯基、甲基氨基羰基苯基、二甲基氨基羰基苯基、氨基羰基氨基苯基、四氢呋喃基、氧代吡咯烷基、二甲基氨基-吡咯烷基、叔-丁氧基羰基吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、乙基哌啶基、叔-丁氧基羰基哌啶基、氨基羰基哌啶基、2-氧代-3,4-二氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛烷基、氧代噻唑啉基、呋喃基、羟基甲基呋喃基、噻吩基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并噁唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、氨基苯并噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、甲基-苯并咪唑基、二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、二甲基氨基乙基四唑基、吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、三氟甲基吡啶基、氧代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基-磺酰基吡啶基、二甲基氨基甲基吡啶基、乙酰氨基吡啶基、羧基-吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(氟)-吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、二甲基氨基羰基吡啶基、肼基-羰基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、(甲基)(氧代)酞嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡咯烷基苯基、二氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基-苯基、(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基、(氧代)噁唑烷基苯基、氧代咪唑烷基-苯基、咪唑啉基苯基、甲基噻唑基苯基、甲酰基噻唑基苯基、咪唑基-苯基、四唑基苯基、苯基吡咯烷基、羟基苯基哌嗪基、(甲基)-(苯基)吡唑基、氧代咪唑烷基噻唑基、羟基苯基三唑基、吗啉基-四唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、(氧代)噁唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基-吡啶基、吡啶基噻唑基、吡啶基四唑基和吗啉基羰基苯基。
Z的特别值包括氢、甲基、苯基、甲磺酰基苯基、氨基羰基苯基、吡啶基、甲磺酰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)噁唑烷基苯基。
Z的适合的值包括氢、甲基、苯基、氨基羰基苯基和氨基羰基吡啶基。
在第一个实施方案中，Z表示氢。在第二个实施方案中，Z表示甲基。在第三个实施方案中，Z表示苯基。在第四个实施方案中，Z表示甲磺酰基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(甲磺酰基)苯基。在该实施方案的另一个方面，Z表示4-(甲基-磺酰基)苯基。在第五个实施方案中，Z表示氨基羰基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示4-(氨基羰基)苯基。在第六个实施方案中，Z表示吡啶基。在该实施方案的一个方面，Z表示吡啶-4-基。在第七个实施方案中，Z表示氨基羰基吡啶基。在该实施方案的一个方面，Z表示6-(氨基羰基)吡啶-3-基。在第八个实施方案中，Z表示氧代吡咯烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第九个实施方案中，Z表示(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在该实施方案的另一个方面，Z表示3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第十个实施方案中，Z表示(氧代)噁唑烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(2-氧代-噁唑烷基-3-基)苯基。在第十一个实施方案中，Z表示甲磺酰基-吡啶基。
适合地，R1、R2或R3独立地表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、-ORa或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
可存在于R1、R2或R3上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基(sulphoximinyl)和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
“羧酸等排体或前药部分”的表述指因相似而能够被生物系统所识别的，并因此能够模拟羧酸部分的，或可直接被活体内生物系统转为羧酸部分的，结构上明显区别于羧酸部分的任何官能团。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见，特别是图25和26)发表了一个关于一些常见羧酸等排体的概要。供选的羧酸羧酸等排体由N Pemberton等人在ACS Med.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述。Ω所表示的羧酸等排体或前药部分的典型实例，包括式(i)至(xliii)的基团:
其中
星号(*)表示与分子剩余部分的连接点；
n是0、1或2；
X表示氧或硫；
Rf表示氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg表示C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh表示氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上文所定义；且
Rj表示氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在再一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，X表示氧。在另一个实施方案中，X表示硫。
在一个实施方案中，Rf表示氢。在另一个实施方案中，Rf表示C1-6烷基、尤其是甲基。在再一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg表示C1-6烷基、尤其是甲基。在另一个实施方案中，Rg表示三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一个方面，Rg表示三氟甲基。在该实施方案的第二个方面，Rg表示-CH2CH2F。在该实施方案的第三个方面，Rg表示-CH2CHF2。在该实施方案的第四个方面，Rg表示-CH2CF3。在该实施方案的第五个方面，Rg表示-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh表示氰基。在再一个实施方案中，Rh表示-CO2Rd、尤其是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj表示氢。在另一个实施方案中，Rj表示卤素、尤其是氯。
在一个选择的实施方案中，Ω表示四唑基、尤其是如上所述式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，特别如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω表示C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的其中Rg表示C1-6烷基的式(iii)的部分。
在另一个实施方案中，Ω表示C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的其中Rg表示C1-6烷基的式(x)的部分。
在再一个实施方案中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的其中Rg表示C1-6烷基的式(v)的部分。
R1、R2或R3上的任选的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、羟基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷基磺酰亚氨基。
R1、R2或R3上的任选的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自C1-6烷基的取代基。
R1、R2或R3上的特别的取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基次甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟基乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1、R2或R3上的特别的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、羟基、羟基异丙基和甲基磺酰亚氨基。
R1、R2或R3上的特别的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自甲基的取代基。
典型地，R1表示氢、卤素、氰基、-ORa或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，R1表示卤素、氰基、-ORa或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
一般而言，R1表示卤素、氰基或-ORa；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更典型地，R1表示氢、卤素或-ORa；或R1表示杂芳基或(C3-7)环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更一般而言，R1表示氢、卤素或-ORa；或R1表示杂芳基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1表示氢。
在第二个实施方案中，R1表示卤素。在该实施方案的一个方面，R1表示溴。在该实施方案的另一个方面，R1表示氯。
在第三个实施方案中，R1表示-ORa。
在第四个实施方案中，R1表示-CO2Rd。
在第五个实施方案中，R1表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的乙基。
在第六个实施方案中，R1表示任选地被取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的丁炔基。
在第七个实施方案中，R1表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的苯基。
在第八个实施方案中，R1表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。
在第九个实施方案中，R1表示任选地被取代的C3-7杂环烯基。
在第十个实施方案中，R1表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的选择的方面，R1表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1表示任选地被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选地被取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二个实施方案中，R1表示任选地被取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1表示任选地被取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选地被取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1表示任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1表示任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五个方面，R1表示任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六个方面，R1表示任选地被取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七个方面，R1表示任选地被取代的环己基-吡嗪基-。
在第十四个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1表示任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1表示任选地被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1表示任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R1表示任选地被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六个方面，R1表示任选地被取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七个方面，R1表示任选地被取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方案的第八个方面，R1表示任选地被取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R1表示任选地被取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十个方面，R1表示任选地被取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一个方面，R1表示任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二个方面，R1表示任选地被取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三个方面，R1表示任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四个方面，R1表示任选地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五个方面，R1表示任选地被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六个方面，R1表示任选地被取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七个方面，R1表示任选地被取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八个方面，R1表示任选地被取代的氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十九个方面，R1表示任选地被取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十个方面，R1表示任选地被取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一个方面，R1表示任选地被取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二个方面，R1表示任选地被取代的哌啶基吡嗪基-。
在第十六个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1表示任选地被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选地被取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十九个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一个实施方案中，R1表示任选地被取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
合适地，R1表示氢、氯、溴、氰基、-ORa或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基-吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基-嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基-吡啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基-吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，R1表示氢、氯或-ORa；或R1表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基或环丁基嘧啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R1示例性地表示氢、氯或-ORa；或R1表示吡唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
R1上的任选的取代基的所选择的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、羟基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷基磺酰亚氨基。
R1上的任选的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自C1-6烷基的取代基。
R1上的特别的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1上的特别的取代基的所选择的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、羟基、羟基异丙基和甲基磺酰亚氨基。
R1上的特别的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自甲基的取代基。
在一个特别的实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基、尤其是2-羟基丙-2-基取代。
R1的所选择的值包括氢、氯、溴、氰基、-ORa、-CO2Rd、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶基、叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、甲氧基-嘧啶基、羧基环丁基氧基嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基-嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、羧基环己基吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基-嘧啶基、羧基甲基环己基嘧啶基、乙氧基羰基环己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基-嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔-丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟氧杂环丁基嘧啶基、羟基氧杂环丁基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔-丁氧基羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基、氟四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基-嘧啶基、(羧基)(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)-(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(羟基甲基)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)(吗啉基乙氧基羰基)-哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基嘧啶基、甲基磺酰基-氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基-嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基哌嗪基嘧啶基、叔-丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基嘧啶基、羧基-吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基-吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁基-吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环-[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]-庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基-嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)(甲基)-(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环-[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧基羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环[3.2.2]-壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基-嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。另外的值包括甲基磺酰亚氨基吡啶基和(二羟基)(甲基)环丁基-嘧啶基。
R1的典型的值包括氢、氯、-ORa、甲基吡唑基、吡啶基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基和(二羟基)(甲基)-环丁基嘧啶基。
R1的示例性的值包括氢、氯、-ORa、甲基吡唑基和吡啶基。
典型地，R2表示氢、卤素、三氟甲基或-ORa；或R2表示任选地被取代的C1-6烷基。
R2上的任选的取代基的典型的实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的特别的取代基的典型的实例包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R2表示氢。在第二个实施方案中，R2表示卤素。在该实施方案的一个方面，R2表示氟。在该实施方案的另一个方面，R2表示氯。在第三个实施方案中，R2表示三氟甲基。在第四个实施方案中，R2表示-ORa。在第五个实施方案中，R2表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2表示未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R2表示未被取代的乙基。在该实施方案的再一个方面，R2表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型的值包括氢、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。
典型地，R3表示氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3表示氢。在第二个实施方案中，R3表示卤素。在该实施方案的一个方面，R3表示氟。在第三个实施方案中，R3表示C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R3表示甲基。在该实施方案的另一个方面，R3表示乙基。
适合地，R4表示氢或甲基。
在第一个实施方案中，R4表示氢。在第二个实施方案中，R4表示C1-6烷基、尤其是甲基。
适合地，R5表示氢、甲基或乙基。
在第一个实施方案中，R5表示氢。在第二个实施方案中，R5表示C1-6烷基、尤其是甲基或乙基。在该实施方案的一个方面，R5表示甲基。在该实施方案的另一个方面，R5表示乙基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的适合的取代基的典型的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的特定取代基的典型的实例、包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、叔-丁氧基羰基氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适合地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的所选择的值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上的适合的取代基的所选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上的特定取代基的所选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基、尤其是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地表示被取代的C1-6烷基、例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra表示未被取代的芳基、尤其是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra表示单取代的芳基、尤其是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基、理想地为未被取代的芳基(C1-6)烷基、尤其是苄基。在再一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的杂芳基。在再一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的特定的值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在一个特别的方面，Rb表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的所选择的值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型的值包括氢和C1-6烷基。
Rb示例性地表示氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性的值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb上的适合的取代基的所选择的实例包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上的特定取代基的所选择的实例包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔-丁氧基羰基、二甲基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
Rb的特定的值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟基乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔-丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔-丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Rb表示C1-6烷基、尤其是甲基。
Rc的所选择的值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特别的方面，Rc表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性的值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rc上的适合的取代基的所选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc上的特定取代基的所选择的实例包括乙酰基和叔-丁氧基羰基。
Rc的特定的值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔-丁氧基羰基哌啶基，
适合地，Rc表示氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc表示C1-6烷基、尤其是甲基或乙基、特别是甲基。在再一个实施方案中，Rc表示C3-7环烷基、例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，部分-NRbRc可适合地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上的适合的取代基的所选择的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上的特定取代基的所选择的实例包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔-丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的特定的值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔-丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔-丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适合地，Rd表示氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的适合的值的所选择的实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的适合的取代基的所选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特别的取代基的所选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd表示氢。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基、例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基、尤其是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地表示被取代的C1-6烷基、例如被取代的甲基或被取代的乙基，其包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd表示未被取代的芳基、尤其是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd表示单取代的芳基、尤其是甲基苯基。在该实施方案的再一个方面，Rd表示二取代的芳基、例如二甲氧基苯基。在再一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的杂芳基、例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的C3-7环烷基、例如环丙基或环丁基。在再一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的C3-7杂环烷基、例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的特定的值的所选择的实例包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适合地，Re表示C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Re上的适合的取代基的所选择的实例包括C1-6烷基、尤其是甲基。
在一个实施方案中，Re表示任选地被取代的C1-6烷基、理想地为未被取代的C1-6烷基、例如甲基或丙基、尤其是甲基。在另一个实施方案中，Re表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re表示未被取代的芳基、尤其是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re表示单取代的芳基、尤其是甲基苯基。在再一个实施方案中，Re表示任选地被取代的杂芳基。
Re的所选择的值包括甲基、丙基和甲基苯基。
本发明化合物的一个亚类型由式(IIA)的化合物及其N-氧化物及其可药用盐和溶剂化物及其葡糖苷酸衍生物及其共晶表示:
其中
R11表示氢、卤素或-ORa；或R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
R12表示氢、卤素、三氟甲基或任选地被取代的C1-6烷基；
R15和R16独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；且
E、Q、Z和Ra如上文所定义。
可存在于R11上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
R11上的特别的取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基次甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟基乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
一般而言，R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更典型地，R11表示氢、卤素或-ORa；或R11表示杂芳基或(C3-7)环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更一般而言，R11表示氢、卤素或-ORa；或R11表示杂芳基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R11表示氢。
在第二个实施方案中，R11表示卤素。在该实施方案的一个方面，R11表示溴。在该实施方案的另一个方面，R11表示氯。
在第三个实施方案中，R11表示-ORa。
在第四个实施方案中，R11表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R11表示任选地被取代的乙基。
在第五个实施方案中，R11表示任选地被取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R11表示任选地被取代的丁炔基。
在第六个实施方案中，R11表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R11表示任选地被取代的苯基。
在第七个实施方案中，R11表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。
在第八个实施方案中，R11表示任选地被取代的C3-7杂环烯基。
在第九个实施方案中，R11表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的选择的方面，R11表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在第十个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一个方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十一个实施方案中，R11表示任选地被取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R11表示任选地被取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十二个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R11表示任选地被取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选地被取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R11表示任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四个方面，R11表示任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五个方面，R11表示任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六个方面，R11表示任选地被取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七个方面，R11表示任选地被取代的环己基-吡嗪基-。
在第十三个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C4-7)环烯基-杂芳基-。
在第十四个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R11表示任选地被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R11表示任选地被取代的吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第六个方面，R11表示任选地被取代的硫代吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第七个方面，R11表示任选地被取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方案的第八个方面，R11表示任选地被取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R11表示任选地被取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十个方面，R11表示任选地被取代的四氢呋喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十一个方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二个方面，R11表示任选地被取代的四氢吡喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十三个方面，R11表示任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四个方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基-嘧啶基-。在该实施方案的第十五个方面，R11表示任选地被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六个方面，R11表示任选地被取代的硫代吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十七个方面，R11表示任选地被取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八个方面，R11表示任选地被取代的氧杂氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第十九个方面，R11表示任选地被取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十个方面，R11表示任选地被取代的硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十一个方面，R11表示任选地被取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二个方面，R11表示任选地被取代的哌啶基-吡嗪基-。
在第十五个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R11表示任选地被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选地被取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十六个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十七个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十九个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R11表示任选地被取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十个实施方案中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
合适地，R11表示氢、氯、溴或-ORa；或R11表示乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基-吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基-嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基-吡啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基-吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，R11表示氢、氯或-ORa；或R11表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基或环丁基嘧啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
为示例性目的，R11表示氢、氯或-ORa；或R11表示吡唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R11上的任选的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
R11上的任选的取代基的所选择的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、羟基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷基磺酰亚氨基。
R11上的任选的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自C1-6烷基的取代基。
R11上的特别的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R11上的特别的取代基的所选择的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、羟基、羟基异丙基和甲基磺酰亚氨基。
R11上的特别的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自甲基的取代基。
在一个特别的实施方案中，R11被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R11被羟基异丙基、尤其是2-羟基丙-2-基取代。
R11的所选择的值包括氢、氯、溴、-ORa、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基-磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟-吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)-(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)-吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基-氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基-吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁基氧基-嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基-环己基吡唑基、羧基环己基吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、羧基-环戊基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基-嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基嘧啶基、羧基甲基环己基-嘧啶基、乙氧基羰基环己基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、羧基-环己基吡嗪基、羧基环己基甲基嘧啶基、羧基环己烯基-吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己基嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基-嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)-哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基-磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔-丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基-吡啶基、氟氧杂环丁基嘧啶基、羟基氧杂环丁基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔-丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基-吡咯烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基-吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基、氟-四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、二氟哌啶基-嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基-嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲基-磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(乙基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基、羧基-甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基-哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基、(甲氧基-羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔-丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧杂氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂二环-[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧基羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环-[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚基-嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。另外的值包括甲基磺酰亚氨基-吡啶基和(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基。
R11的典型的值包括氢、氯、-ORa、甲基吡唑基、吡啶基、甲基磺酰亚氨基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基和(二羟基)(甲基)-环丁基嘧啶基。
R11的示例性的值包括氢、氯、-ORa、甲基吡唑基和吡啶基。
R12上的任选的取代基的典型的实例包括C2-6烷氧基羰基。
R12上的特别的取代基的典型的实例包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R12表示氢。在第二个实施方案中，R12表示卤素。在该实施方案的一个方面，R12表示氟。在该实施方案的另一个方面，R12表示氯。在第三个实施方案中，R12表示三氟甲基。在第四个实施方案中，R12表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R12表示未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R12表示未被取代的乙基。在该实施方案的再一个方面，R12表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R12的典型的值包括氢、氟、氯、三氟甲基、甲基和乙氧基羰基乙基。
典型地，R15和R16可独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、甲基-氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基-羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基-磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R15的典型的值包括氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R15的适合的值包括氢、卤素、C1-6烷基和二氟甲氧基。
R15的示例性的值包括氢、卤素和C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R15表示氢。在第二个实施方案中，R15表示卤素。在该实施方案的第一个方面，R15表示氟。在该实施方案的第二个方面，R15表示氯。在该实施方案的第三个方面，R15表示溴。在第三个实施方案中，R15表示C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R15表示甲基。在第四个实施方案中，R15表示三氟甲基。在第五个实施方案中，R15表示C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R15表示甲氧基。在第六个实施方案中，R15表示二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R15表示三氟甲氧基。
R15的所选择的值包括氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。另外的值包括溴。
R15的代表性的值包括氢、氟、氯、溴、甲基和二氟甲氧基。
R15的特别值包括氢、氯和甲基。
R16的典型的值包括氢、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟-甲基、二氟甲氧基和氨基。
R16的适合的值包括氢、卤素、C1-6烷基和二氟甲氧基。
R16的示例性的值包括氢、卤素和C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R16表示氢。在第二个实施方案中，R16表示卤素。在该实施方案的第一个方面，R16表示氟。在该实施方案的第二个方面，R16表示氯。在该实施方案的第三个方面，R16表示溴。在第三个实施方案中，R16表示氰基。在第四个实施方案中，R16表示C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R16表示甲基。在第五个实施方案中，R16表示三氟甲基。在第六个实施方案中，R16表示二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R16表示氨基。
R16的所选择的值包括氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟-甲基、二氟甲氧基和氨基。
R16的代表性的值包括氢、氟、氯、溴、甲基和二氟甲氧基。
R16的特别值包括氢、氯和甲基。
在一个特别的实施方案中，相对于整体R15，R16连接在苯环的对位位置。
上述式(IIA)的化合物的特别的亚组由式(IIB)的化合物及其N-氧化物及其可药用盐和溶剂化物及其葡糖苷酸衍生物及其共晶表示：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟-甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
R22表示氢、卤素或C1-6烷基；
R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；且
E、Q、Z、R12、R15和R16如上文所定义。
在一个实施方案中，V表示C-R22。在另一个实施方案中，V表示N。
典型地，R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基或C2-6烷氧基羰基次甲基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。此外，R21可表示(C1-6)烷基磺酰亚氨基。
更典型地，R21表示羟基(C1-6)烷基或(C1-6)烷基磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基时，典型的值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基时，典型的值是环己基甲基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-7)环烯基时，典型的值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)二环烷基时，典型的值包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烷基时，典型的值包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫杂二氮杂环庚烷基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烯基时，典型的值是任选地被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基时，典型的值包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环-[4.2.1]壬基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基时，典型的值包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.3]-庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R21示例性地表示羟基、羟基(C1-6)烷基、甲氧基、羧基-环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基或乙氧基羰基-乙基；或R21表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.2]-辛基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环-[4.1.0]庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基或2-氮杂螺-[3.3]庚基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。此外，R21可表示(C1-6)烷基磺酰亚氨基。
更特别地，R21表示羟基(C1-6)烷基或(C1-6)烷基磺酰亚氨基；或R21表示环丁基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
可存在于R21上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟-乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
R21上的任选的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基和羟基。
R21上的特别的取代基的适合的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、吗啉基-乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基次甲基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R21上的特别的取代基的典型的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基和羟基。
适合地，R21表示氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧基羰基乙基、氟甲基-环丙基、乙酰氨基甲基环丙基、羟基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧基甲基环己基、乙氧基羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基-环己烯基、乙氧基羰基环己烯基、羧基二环[3.1.0]己基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己基、羧基二环[4.1.0]庚基、羧基二环-[2.2.2]辛基、氟氧杂环丁基、羟基氧杂环丁基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基、羧基氮杂环丁烷基、(叔-丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基、四唑基-氮杂环丁烷基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、羧基-吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧基甲基吡咯烷基、乙氧基羰基-吡咯烷基、氟四氢吡喃基、羟基四氢吡喃基、哌啶基、二氟-哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基、(羟基)-(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基、(羟基甲基)(甲基)-哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)-(羟基)哌啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)-哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧基甲基哌啶基、甲氧基羰基-哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、(乙氧基羰基)-(氟)哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(三氟-甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(羟基甲基)哌啶基、(正丁氧基羰基)-(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基-甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰氨基磺酰基-哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基噁二唑基-哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基-哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基哌嗪基、羧基哌嗪基、叔-丁氧基羰基哌嗪基、羧基甲基哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧基羰基甲基哌嗪基、乙氧基羰基乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟基甲基-吗啉基、羧基吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧基甲基-吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基-氮杂环庚烷基、羧基氧杂氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环-[3.1.0]己基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、乙氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、羧基-3-氮杂二环-[4.1.0]庚基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、乙氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、乙氧基羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺-[2.3]己基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基或(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。另外的值包括甲基磺酰亚氨基和(二羟基)(甲基)环丁基。
R21的所选择的值包括羟基异丙基、甲基磺酰亚氨基和(二羟基)(甲基)环丁基。
在一个特别的实施方案中，R21表示羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R21表示羟基异丙基、尤其是2-羟基丙-2-基。
一般而言，R22表示氢或C1-6烷基。
适合地，R22表示氢、氯或甲基。
典型地，R22表示氢或甲基。
在一个实施方案中，R22表示氢。在另一个实施方案中，R22表示C1-6烷基、尤其是甲基。在再一个实施方案中，R22表示卤素。在该实施方案的一个方面，R22表示氟。在该实施方案的另一个方面，R22表示氯。
一般而言，R23表示氢或C1-6烷基。
适合地，R23表示氢、甲基、三氟甲基或甲氧基。
典型地，R23表示氢或甲基。
在一个实施方案中，R23表示氢。在另一个实施方案中，R23表示C1-6烷基、尤其是甲基。在再一个实施方案中，R23表示三氟甲基。在一个另外的实施方案中，R23表示C1-6烷氧基、尤其是甲氧基。
上述式(IIB)的化合物特别的亚组由式(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)和(IIL)的化合物及其N-氧化物及其可药用盐和溶剂化物及其葡糖苷酸衍生物及其共晶表示:
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR5)、N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟-乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、羧酸等排体或前药部分Ω、或-(C1-6)烷基-Ω；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；且
V、E、Q、Z、R5、R12、R15、R16、R23和Ω如上文所定义。
在第一个实施方案中，T表示-CH2-。在第二个实施方案中，T表示-CH2CH2-。
在第一个实施方案中，U表示C(O)。在第二个实施方案中，U表示S(O)2。
一般而言，W表示O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。
典型地，W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)。
在第一个实施方案中，W表示O。在第二个实施方案中，W表示S。在第三个实施方案中，W表示S(O)。在第四个实施方案中，W表示S(O)2。在第五个实施方案中，W表示S(O)(NR5)。在第六个实施方案中，W表示N(R31)。在第七个实施方案中，W表示C(R32)(R33)。
在一个实施方案中，-M-表示-CH2-。在另一个实施方案中，-M-表示-CH2CH2-。
典型地，R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。
R31的典型的值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
一般而言，R32表示卤素、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、或-(C1-6)烷基-Ω。
典型地，R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧基氨基羰基、四唑基或羟基噁二唑基。
R32的典型的值包括氢、氟、氰基、羟基、羟基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基噁二唑基。
在一个特别的实施方案中，R32表示羟基。
在一个选择的实施方案中，R32表示羧基。
一般而言，R33表示氢、卤素或C1-6烷基。
适合地，R33表示氢或C1-6烷基。
R33的所选择的值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氨基和羧基。
R33的所选择的值包括氢和甲基。
在第一个实施方案中，R33表示氢。在第二个实施方案中，R33表示卤素。在该实施方案的一个方面，R33表示氟。在第三个实施方案中，R33表示C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R33表示甲基。在该实施方案的第二个方面，R33表示乙基。在该实施方案的第三个方面，R33表示异丙基。在第四个实施方案中，R33表示三氟甲基。在第五个实施方案中，R33表示羟基。在第六个实施方案中，R33表示羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R33表示羟基甲基。在第七个实施方案中，R33表示C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R33表示甲氧基。在第八个实施方案中，R33表示氨基。在第九个实施方案中，R33表示羧基。
在第一个实施方案中，R34表示氢。在第二个实施方案中，R34表示卤素。在该实施方案的一个方面，R34表示氟。在第三个实施方案中，R34表示卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R34表示氟甲基。在第四个实施方案中，R34表示羟基。在第五个实施方案中，R34表示C1-6烷氧基、尤其是甲氧基。在第六个实施方案中，R34表示C1-6烷硫基、尤其是甲硫基。在第七个实施方案中，R34表示C1-6烷基亚磺酰基、尤其是甲基亚磺酰基。在第八个实施方案中，R34表示C1-6烷基磺酰基、尤其是甲基磺酰基。在第九个实施方案中，R34表示氨基。在第十个实施方案中，R34表示C1-6烷基氨基、尤其是甲基氨基。在第十一个实施方案中，R34表示二(C1-6)烷基氨基、尤其是二甲基氨基。在第十二个实施方案中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基、尤其是乙酰氨基。在第十三个实施方案中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、尤其是乙酰氨基甲基。在第十四个实施方案中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基-氨基、尤其是甲基磺酰基氨基。在第十五个实施方案中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、尤其是甲基磺酰基氨基甲基。
典型地，R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
R34的所选择的值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰氨基甲基。
R34的特别值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰氨基甲基。
适合地，R34表示氢或羟基。
本发明的化合物的供选的亚类型由式(IIM)的化合物及其N-氧化物及其可药用盐和溶剂化物及其葡糖苷酸衍生物及其共晶表示:
其中
E、Q、Z、W、R12、R15、R16和R21如上文所定义。
特别的关于式(IIM)，整体W合适地为O、S或N-R31、尤其为S或N-R31。
本发明的特定的新化合物包括其制备如实施例中所述的每一种的化合物及其可药用盐及其溶剂化物及其共晶。
本发明的化合物有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性病症和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症，自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫病症。全身性自身免疫性病症包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑性关节炎、脉管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化病、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、非特异性炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其寡关节的和多关节的形式)、慢性贫血病(ACD)、斯蒂尔病症(青少年期和/或成年期发病)、贝赫斯特病和舍格伦病。自身免疫性内分泌病症包括甲亢腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病症、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、阻塞性尿路病(包括顺铂诱导的阻塞性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合症、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)联合的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾炎，格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠炎(包括克隆病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、元原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力，自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀的骨病、软骨炎、软骨退化和/或破坏、纤维性病症(包括各种形式的肝脏纤维化和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合症、败血症、发烧、肌营养不良症(包括迪谢内肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经学和神经变性病症包括阿尔茨海默尔氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、局部缺血、中风、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作和癫痫。
心血管病症包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则心脏收缩(例如在心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂也可用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人.,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢性疾病包括糖尿病(包括胰岛素依赖性糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼部病症包括视网膜病(包括糖尿病视网膜性病、增殖性视网膜病、非增殖性视网膜病和早产儿视网膜病)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成)、视网膜静脉闭塞、和各种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
可为急性或慢性的肿瘤学病症包括增生性病症、特别为癌症和癌症关联的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特别的分类包括血液学的恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学的恶性肿瘤(包括固体肿瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可为骨髓性的或淋巴性的。各种白血病包括成淋巴细胞的T细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞的/淋巴组织样的白血病(CLL)、毛样细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症、慢性嗜中性染色的白血病、急性成淋巴细胞的T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞的白血病、急性巨核细胞的白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。各种淋巴瘤包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡的淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学的各种恶性肿瘤包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴结癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、胃癌和肌肉癌。TNFα功能的调节剂也可被用于增加TNF的强效抗癌效果的安全性。(参见F.V.Hauwermeiren等人.,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上所述的本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物，联合一种或多种药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可采取适合于口服，口腔，肠胃外，鼻，局部，眼科，或直肠施用的形式，或适合于吸入或吹入施用的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂或胶囊的形式，这些形式可以通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖,微晶的纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液剂、糖浆剂、或混悬剂的形式，或它们可提供为在应用前用水或其他合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水的媒介物或防腐剂。这些制剂也可酌情包括缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于口腔给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂。
式(I)的化合物可被配制用于通过注射例如通过快速静脉注射或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可提供为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用于用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外，式(I)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，本发明的化合物可方便地以用于使用合适的推进剂例如二氯氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化氮或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可提供为包装或分散器装置，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油、液体石油，丙二醇、聚氧乙烯，聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括，例如、矿物油，硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼药给药，用于本发明的化合物可被合适地配制备为在等渗的、pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞，苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者，用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)来制备。该材料包括，例如，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量，根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般而言，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg、典型为100ng/kg到100mg/kg、例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重；且对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg、例如从约0.5mg到约1000mg。
如果需要，本发明的化合物可与另一种药学活性成分共同给药，例如，抗炎症分子例如甲氨蝶呤或泼尼松龙。
上述式(I)的化合物可通过包括将式Z-Q-CO2H的化合物或其羧酸盐(例如具有碱金属诸如锂、钠或钾的羧酸盐)与式(III)的化合物反应的方法来制备:
其中E、Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
该反应可有利地在肽偶联试剂诸如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)的存在下、任选地在适合的碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下进行。该反应方便地在环境温度或升高的温度在适合的溶剂中、例如在偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺和/或氯化溶剂、诸如二氯甲烷中进行。
或者，该反应可在偶联试剂、诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下、通常在诸如1-羟基苯并三唑(HOBT)的试剂和适合的碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下完成。该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂中、例如在偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶剂、诸如二氯甲烷中进行。
将由此得到的产物适宜地用酸、理想地用有机酸诸如醋酸或对甲苯磺酸或无机酸诸如盐酸、典型地在升高的温度进行处理。
或者，该反应可方便地在升高的温度、在无机酸例如盐酸的存在下进行。
或者，该反应可方便地在升高的温度、在低级链烷醇、例如C1-4链烷醇诸如甲醇的存在下进行。
在一个供选的方法中，上述其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(I)的化合物可通过包括将式L1-E1-Y的化合物与式(IV)的化合物反应的方法来制备:
其中Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义、E1表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链，且L1表示适合的离去基团。
离去基团L1典型地为卤素原子、例如氯或溴。
该反应方便地在环境温度或升高的温度、在适合的溶剂中、例如在偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、或氯化溶剂诸如二氯甲烷、或环醚诸如四氢呋喃、或有机腈诸如乙腈、或有机亚砜诸如二甲基亚砜中进行。该反应可在适合的碱、例如无机碱诸如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠的存在下进行。
在与上文对化合物(III)与式Z-Q-CO2H的化合物或其羧酸盐之间的反应所描述的那些条件类似的条件下，可通过将式Z-Q-CO2H的化合物或其羧酸盐(例如具有碱金属诸如锂、钠或钾的羧酸盐)与式(V)的化合物反应来制备上述式(IV)的中间体:
其中Q、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
可通过还原式(VI)的化合物来制备上述式(III)的中间体:
其中E、Y、R1、R2和R3如上文所定义。
该转化方便地通过化合物(VI)的催化氢化进行，所述催化氢化典型地包括在氢化催化剂诸如碳载钯或碳载铂的存在下用氢气处理化合物(VI)。
或者，化合物(VI)的还原可通过典型地在升高的温度、在氯化铵的存在下用元素铁或锌处理来进行。
或者，化合物(VI)的还原可通过典型地在升高的温度、在无机酸诸如盐酸用氯化锡(II)的存在下处理来进行。
在与上文对化合物(IV)与式L1-E1-Y的化合物之间的反应所描述的那些条件类似的条件下，可通过将式L1-E1-Y的化合物与式(VII)的化合物反应来制备其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(VI)的中间体:
其中E1、Y、R1、R2、R3和L1如上文所定义。
或者，可通过将式Y-E1-NH2的化合物与式(VIII)的化合物反应来制备其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(VI)的中间体:
其中E1、Y、R1、R2和R3如上文所定义。
该反应方便地在环境温度或升高的温度、在适合的溶剂中、例如在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、烃溶剂诸如甲苯、环醚诸如四氢呋喃、偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺或有机腈诸如乙腈中进行。该反应可在适合的碱、例如无机碱诸如氢化钠或碳酸钾的存在下进行。
在另一个方法中，上述其中Q为式-CH(OH)-Q1-的基团的式(I)的化合物可通过包括将式OHC-Q1-Z的醛与(IX)的化合物反应的方法来制备:
其中E、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
该反应在强碱例如正丁基锂或二异丙基酰胺锂(LDA)的存在下方便地进行。该反应在适合的溶剂例如环醚诸如四氢呋喃中进行。
在与上文对化合物(IV)与式L1-E1-Y的化合物之间的反应所描述的那些条件类似的条件下，可通过将式L1-E1-Y的化合物与式(X)的化合物反应来制备上述其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(IX)的中间体:
其中E1、Y、R1、R2、R3和L1如上文所定义。
或者，可通过将如上文定义的式(III)的化合物与甲酸理想地在环境温度进行反应来制备上述式(IX)的中间体。
在过渡金属催化剂的存在下，可通过将式L2-Y的化合物与式(XI)的化合物反应来制备上述其中E表示-N(H)-的式(IX)的中间体:
其中Y、R1、R2和R3如上文所定义，且L2表示适合的离去基团。
离去基团L2典型地为卤素原子、例如溴。
用于上述反应的适合的过渡金属催化剂为三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，在所述情况下该反应在2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯的存在下方便地进行。该反应适合地在升高的温度、在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中、典型地在碱、例如无机碱诸如碳酸铯的存在下进行。
在另一个方法中，可通过包括将式H-C≡C-Rz的化合物与式(XII)的化合物反应的方法来制备上述其中Z表示1H-[1,2,3]三唑-1-基部分、任选地在4-位被取代的式(I)的化合物:
其中E、Q、Y、R1、R2和R3如上文所定义，且Rz表示Z上的任选的取代基。
该反应方便地在硫酸铜五水合物和抗坏血酸钠的存在下进行。适合地，该反应在环境温度、在适合的溶剂中、例如在环醚溶剂、诸如四氢呋喃、在典型地与水混合的四氢呋喃中进行。
可如下制备上述其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(XII)的中间体：将式(XIII)的化合物与叠氮化钠反应:
其中Q、R1、R2和R3如上文所定义，且L3表示适合的离去基团；随后在与上文对化合物(IV)与式L1-E1-Y的化合物之间的反应所描述的那些条件类似的条件下，将得到的化合物与式L1-E1-Y的化合物反应。
离去基团L3典型地为卤素原子，例如氯。
化合物(XIII)和叠氮化钠之间的反应方便地在环境温度、在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
可通过包括将式Z-S-Z的化合物与如上文定义的(IX)的化合物反应的方法来制备上述的其中Q表示-S-的式(I)的化合物。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂、例如N,N-二甲基甲酰胺中进行。该反应可在适合的碱、例如无机碱诸如碳酸钾的存在下进行。
在另一个方法中，可通过包括环化式(XIV)的化合物的方法来制备上述式(I)的化合物:
其中E、Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
所述环化反应通过在醋酸中加热化合物(XIV)方便地进行。
在还原剂的存在下，可通过包括将式Y-E2-CHO的醛衍生物与式(XV)的化合物反应的方法来制备上述式(XIV)的中间体:
其中Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义，且-E2-CH2-对应于如上文定义的基团E。
用于上述反应的还原剂适合地为三乙酰氧基-硼氢化钠或硼氢化钠。
在另一个方法中，上述其中-Q-Z表示二甲基氨基的式(I)的化合物可通过包括将如上文定义的式(III)的化合物与(二氯亚甲基)二甲基氯化铵反应的方法来制备。
该反应方便地在适合的溶剂中、例如在氯化溶剂诸如二氯甲烷中、典型地在碱、例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
在另一个方法中，可通过包括环化式(XVI)的化合物的方法来制备上述式(I)的化合物:
其中E、Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
所述环化反应通过在醋酸酐中、然后在醋酸中加热化合物(XVI)方便地进行。
在与上文对化合物(VI)的还原所描述的那些条件类似的条件下，可通过还原式(XVII)的化合物来制备上述式(XVI)的中间体:
其中E、Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
在与上文对化合物(IV)和式L1-E1-Y的化合物之间的反应所描述的那些条件类似的条件下，可通过将式L1-E1-Y的化合物与式(XVIII)的化合物反应来制备其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链的式(XVII)的中间体:
其中E1、Q、Y、Z、R1、R2、R3和L1如上文所定义。
可通过适合地在醋酸和无机酸诸如硫酸的存在下,与式(Z-Q-CO)2O的酸酐一起加热如上文定义的式(VII)的化合物来制备上述式(XVIII)的中间体。
可以理解上述(IX)的化合物对应于其中Q表示共价键且Z是氢的式(I)的化合物。
当它们在市场上买不到时，式(V)、(VII)、(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)和(XV)的原料可以通过与随后的实施例中所述方法类似的方法或本领域中公知的标准方法制备。
可以理解通过上述任何方法最初所得的任何式(I)的化合物，在适当时，随后通过本领域内已知的技术转化为另外的式(I)的化合物。例如，式(I)的化合物(其中E表示-CH2-)可通过用甲基卤(例如，甲基碘)，在碱例如六甲基二硅烷基氨基锂的存在下，被转化为相应的有机物(其中E表示-CH(CH3)-)。
包含羟基基团的式(I)的化合物在碱例如氢化钠或氧化银存在下，通过用合适的卤代烷处理，可以被烷基化。式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)可以通过两步骤的方法被芳基化，所述两步骤的方法包括:(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用合适的芳基或杂芳基氢氧化物处理得到的氯的衍生物。式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)通过两步骤的方法被转化为相应的式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2S-Z)，所述两步骤的方法包括i)用亚硫酰氯处理；和(ii)典型的在碱例如无机碱例如碳酸钾的存在下，用式Z-SH的化合物处理得到的氯衍生物。式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)可以通过两步骤的方法被转化为式(I)的相应化合物(其中-Q-Z表示-CH2CN)，所述两步骤的方法包括:(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用合适的氰化盐例如氰化钠处理得到的氯的衍生物。通过用三氟化二乙氨基硫(DAST)或三氟双(2-甲氧基乙基)氨基硫(BAST)处理，含羟基的式(I)的化合物可以被转化为相应的氟取代的化合物。包含羟基基团的式(I)的化合物通过两步骤的方法可被转化为相应的二氟取代的化合物，所述两步骤的方法包括:(i)用氧化剂例如二氧化锰处理；和(ii)用DAST处理得到的含羰基的化合物。
可在两步骤的方法中将式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)转化为相应的化合物(其中-Q-Z表示-CH(OH)Z)，所述两步骤的方法包括:(i)用适合的氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂或氧化锰(IV)氧化；和(ii)用格氏试剂例如式Z-MgBr或Z-MgCl的化合物处理由此得到的醛衍生物。
可在两步骤的方法中将式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)转化为相应的化合物(其中-Q-Z表示-CH(OH)CF3)，所述两步骤的方法包括:(i)用适合的氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂或氧化锰(IV)氧化；和(ii)用(三氟甲基)三甲基甲硅烷和氟化铯处理由此得到的醛衍生物。
典型地在升高的温度、在例如乙腈的有机溶剂中，或者在环境温度、在碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸钾或碳酸铯的存在下、在合适的溶剂中、例如偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用合适的卤代烷处理而被烷基化。或者，在碱例如无机碱例如氢化钠或有机碱例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU)的存在下，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用合适的甲苯磺酸烷基酯处理被烷基化。
在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用甲醛处理而被甲基化。
典型地在环境温度、在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用合适的酰基氯例如乙酰氯或合适的羧酸酸酐例如乙酸酐处理而被酰化。
典型地在环境温度下、在碱例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙基-胺的存在下，通过用合适的C1-6烷基磺酰氯例如甲磺酰氯、或者使用适合的C1-6烷基磺酸酐例如甲磺酸酐处理，包含N-H部分的式(I)的化合物可被转化成其中氮原子被C1-6烷基磺酰基例如甲基磺酰基取代的相应化合物。
通过用合适的C1-6烷基磺酰基卤化物例如C1-6烷基磺酰基氯化物例如甲磺酰氯处理，被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物可被转化成被C1-6烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基-氨基、或双[(C1-6)甲基磺酰基]氨基例如双(甲基磺酰基)氨基取代的相应化合物。类似地，通过用合适的C1-6烷基-磺酰基卤化物例如C1-6烷基磺酰基氯化物例如甲磺酰氯的处理，被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物可被转化为被C1-6烷基-磺酰基氧基例如甲基磺酰基氧基取代的相应化合物。
通过用3-氯过苯甲酸处理，包含-S-部分的式(I)的化合物可被转化为包含-S(O)-部分的相应的化合物。类似的，通过用3-氯过苯甲酸处理，包含-S(O)-部分的式(I)的化合物可被转化为包含-S(O)2-部分的相应的化合物。或者，通过用(过氧单硫酸钾)处理，包含-S-部分的式(I)的化合物可被转化为包含-S(O)2-部分的相应的化合物。
通过用3-氯过苯甲酸处理，包含芳族氮原子的式(I)的化合物可被转化为相应的N-氧化物衍生物。
通过用吡咯烷-2-酮或噁唑烷-2-酮或其合适的被取代的类似物处理，式(I)的溴苯基衍生物可被转化为相应的任选地被取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代噁唑烷-3-基苯基衍生物。在升高的温度下、在碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和例如碳酸钾的无机碱的存在下，该反应方便地发生。
通过用合适的被取代的芳基或杂芳基硼酸或与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇、新戊二醇形成的其环脂处理，其中R1表示卤素例如溴或氯的式(I)的化合物可被转化为其中R1表示任选地被取代的芳基或杂芳基部分的相应的化合物。该反应典型地在过渡金属催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷的络合物、或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)和碱例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯或磷酸钾存在下发生。
式(I)的化合物(其中R1表示卤素例如溴)通过两步骤的方法可被转化为相应的化合物(其中R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分)，所述两步骤的方法包括:(i)与联硼酸频那醇酯或联硼酸新戊二醇酯反应；和(ii)与合适的功能化的卤素取代的或甲苯磺酰基氧基取代的芳基，杂芳基或杂环烯基衍生物处理得到的化合物反应。步骤(i)可方便地在过渡金属催化剂例如[1,1′-双-(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II),或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷的络合物的存在下发生。步骤(ii)可方便地在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷的络合物和碱例如无机碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下发生。
通过用合适的取代的炔衍生物例如2-羟基丁-3-炔处理，式(I)的化合物(其中R1表示卤素例如溴)可被转化为相应的化合物(其中R1表示任选被取代的C2-6炔基部分)。该反应在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的辅助下，典型地在碘化铜(I)和碱例如有机碱例如三乙胺的存在下方便地完成。
典型地，在乙酸铜(II)和有机碱例如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)的存在下，通过用合适的被取代的咪唑衍生物处理，式(I)的化合物(其中R1表示卤素例如溴)可被转化为相应的化合物(其中R1表示任选地被取代的咪唑-1-基部分)。
通过两步骤的方法，式(I)的化合物(其中R1表示卤素例如溴)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-(甲氧基羰基)-乙基)，所述两步骤的方法包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)在氢气气氛下，典型地通过用氢化催化剂例如钯碳处理，对得到的烯基衍生物进行催化氢化。步骤(i)典型地在过渡金属催化物例如乙酸钯(II)或双(二苄亚基丙酮)钯(0)和例如三(邻-甲苯基)膦的试剂的存在下发生。
一般而言，在氢气气氛下，可任选地在碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的存在下，典型地通过用氢化催化剂例如钯碳处理，通过催化氢化,包含-C＝C-官能度的式(I)的化合物可被转化为包含-CH-CH-官能度的相应的化合物。
通过用盐酸吡啶；或与无机酸例如盐酸加热处理，式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基吡啶-3-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢-吡啶-5-基)。通过使用类似的方法，式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)；式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)。
在氢化催化剂如氧化铂(IV)的存在下，典型地通过用气态氢处理，通过催化氢化，式(I)的化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-氧代哌啶-5-基)。
通过用酸例如无机酸例如盐酸处理，包含酯部分例如C2-6烷氧基羰基基团例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的式(I)的化合物可被转化为包含羧基(-CO2H)部分的相应的化合物。
通过用酸例如无机酸例如盐酸或有机酸例如三氟乙酸处理，包含N-(叔-丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物可被转化为相应的包含N-H部分的化合物。
通过用碱例如选自氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物或有机碱例如甲醇钠或乙醇钠的处理，包含酯部分例如C2-6烷氧基羰基基团例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的式(I)的化合物可另外地被转化为相应的包含羧酸(-CO2H)部分的相应的化合物。
在缩合剂例如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺的存在下，通过用合适的胺的处理，包含羧酸(-CO2H)部分的式(I)的化合物可被转化为包含酰胺部分的相应的化合物。
通过用甲基溴化镁的处理，包含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物可被转化为包含-C(CH3)(OH)-部分的相应的化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯的处理,包含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物可被转化为包含-C(CF3)(OH)-部分的相应的化合物。通过用硝基甲烷的处理，包含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物可被转化为包含-C(CH2NO2)(OH)-部分的相应的化合物。
通过用氧化剂例如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)的处理，包含羟基甲基部分的式(I)的化合物可被转化为包含甲酰基(-CHO)部分的相应的化合物。通过用氧化剂例如过四丙基过钌酸铵处理，包含羟基甲基部分的式(I)的化合物可被转化为包含羧酸部分的相应的化合物。
式(I)的化合物(其中R1表示包含至少一个氮原子的取代基，该取代基通过氮原子连接到分子的剩余部分)可通过将式(I)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)与包含合适的式R1-H化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应来制备。该反应方便地在过渡金属催化剂例如三(二亚苄亚基丙酮)二钯(0)的辅助下，在氨基化配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)和碱例如无机碱例如叔-丁氧钠的存在下发生。另外，在试剂例如[2′,6′-双(丙-2-烷基氧基)联苯-2-基](二环己基)膦和碱例如无机碱例如碳酸铯的存在下，该反应可使用二醋酸钯发生。
在碱例如氢化钠的存在下，通过用三乙基膦酰乙酸酯处理，包含氧代部分的式(I)的化合物可被转化为相应的包含乙氧基羰基次甲基部分的化合物。
式(IIB)化合物(其中R21表示乙烯基)可通过将式(IIB)的化合物(其中R21表示卤素，例如氯)与乙烯三氟硼酸钾反应来制备。该反应典型地在过渡金属催化剂例如[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碱例如有机碱例如三乙胺的存在下而发生。
通过用合适的取代的环烯基硼酸、或与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的其环酯处理，式(IIB)的化合物(其中R21表示卤素例如氯)可被转化为相应的化合物(其中R21表示任选被取代的C4-7环烯基部分)。该反应在过渡金属催化剂例如双[3-(二苯基膦)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯化钯-二氯甲烷络合物，和碱例如无机碱例如碳酸钾的存在下，典型地发生。
任选地在碱例如有机碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或无机碱例如碳酸钾的存在下，式(IIB)的化合物(其中R21表示包括至少一个氮原子的取代基，该取代基通过氮原子连接到分子的剩余部分)可通过将式(IIB)化合物(其中R21表示卤素，例如氯)与合适的式R21-H化合物[例如2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基环戊烷羧酸、3-氨基环戊烷羧酸、1-(氨基甲基)环丙烷羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷3-羧酸、哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、吗啉、吗啉-2-羧酸、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚-5-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷或合适的被取代的氮杂螺烷]反应来制备。
当由用于制备本发明化合物的上述任何方法得到产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过例如制备HPLC或利用例如二氧化硅和/或氧化铝与合适的溶剂系统联合的柱色谱法的常规方法，由其分离。
当上述用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规方法分离。特别为，当期望获得式(I)的化合物的特定对映异构体时，这可通过应用任何合适的用于拆分对映异构体的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。所以，例如，非对映异构体衍生物例如盐可通过将式(I)的对映异构体混合物例如外消旋物和合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。非对映异构体可然后通过任何合适的方法分离，例如通过结晶，且在该非对映异构体是盐的情况下该期望的对映异构体可通过用酸处理来回收。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋物可应用手性HPLC分离。此外，如果期望，特定的对映异构体可通过在一种上述方法中，应用合适的手性中间体来获得。或者，特别的对映异构体可通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如应用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的水解的酸。当期望获得本发明的特别的几何异构体时，色谱法，重结晶和其他常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团是必须和/或期望的。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in OrganicChemistry,J.F.W.McOmie编著,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第三版,1999中所述的常规保护基团。该保护基团可在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
下面实施例说明本发明的化合物的制备。
当在下文所述的荧光极化试验中进行测试时，本发明的化合物强效抑制荧光缀合物与TNFα的结合。此外，本发明的某些化合物在下文所述的报道基因测定中强效抑制TNFα-诱导的NF-κB活化。
荧光极化测定法
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑–下文称为“化合物(A)”–可以通过WO 2013/186229(公开于2013年12月19日)的实施例499中描述的方法来制备；或通过与其类似的方法来制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg，0.0538mmol)溶于DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺酯(24.16mg，0.0510mmol)(英杰产品样本号:C1311)溶于DMSO(1mL)中，得到嫩黄色溶液。将这两种溶液在室温混合，混合物颜色转化为红色。将该混合物在室温搅拌。混合后不久移去20μL的等分试样，并在AcOH:H2O的80:20的混合物中稀释用于在1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱显示保留时间为1.42和1.50分钟的两个接近的洗脱峰，均具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于使用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两个产物。保留时间2.21分钟的另一个峰的质量是(M+H)+＝502.8amu，对应于化合物(A)。没有观测到未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，显示在该时间点61.6％转化为所需荧光缀合物的两个异构体。若干小时后萃取另外的20μL等分试样，然后搅拌过夜后，如前所述稀释，并进行LC-MS分析。在这些时间点测定转化百分比分别为79.8％和88.6％。将该混合物经UV-指导的制备HPLC系统纯化。将混合的纯化级分冷冻干燥以除去过量的溶剂。冷冻干燥后，回收相当于0.027mmol荧光缀合物的橙色固体(23.3mg)，对应于53％的总收率(对于反应和制备型HPLC纯化)。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
以5％DMSO的最终测定浓度从25μM起始如下测试10种浓度的化合物：与TNFα一起在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％Tween 20中在环境温度预温育60分钟，随后添加荧光缀合物，并在环境温度再温育20小时。TNFα和荧光缀合物的最终浓度分别为10nM和10nM，总测定体积为25μL。在能测定荧光偏振的微孔板检测仪(例如Analyst HT微孔板检测仪；或Envision微孔板检测仪)读取微孔板。使用XLfitTM(4参数logistic模型)在ActivityBase计算IC50值。
当在荧光极化测定法中测试时，发现所有随后实施例的化合物显示50μM或更佳的IC50值。
报道基因测定
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道分子细胞系购于InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L为在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染细胞系。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以剂量依赖方式刺激，对于人TNFα，EC50为0.5ng/mL。化合物从10mM DMSO储备液(例如最终测定浓度为0.3％DMSO)稀释以产生10个点的3倍连续稀释曲线(例如30,000nM至2nM的最终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，随后加入384-孔微滴板，并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度为0.5ng/mL。SEAP的活性通过应用比色底物、例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM Detection media(InvivoGen)在上层清液中测定。在DMSO对照和最大的抑制(通过过量的对照化合物)之间计算化合物稀释的抑制百分比，通过应用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中测试时，发现后续实施例的某些化合物均显示出50μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
DCM:二氯甲烷 THF:四氢呋喃
EtOH:乙醇 EtOAc:乙酸乙酯
MeOH:甲醇 DMSO:二甲基亚砜
DMF:N,N-二甲基甲酰胺 HOBT:1-羟基苯并三唑
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺 PTSA:对甲苯磺酸
TBAF:四-正丁基氟化铵 LDA:二异丙基酰胺锂
HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
EDCI:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)
Pd-118:二氯[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd2(dba)3:三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
SiO2:二氧化硅
h:小时 M:质量
HPLC:高效液相色谱法
LCMS:液相色谱质谱联用
ES+:电喷雾正电离 RT:保留时间
命名法
借助于ACD/Name Batch(Network)version 11.01和/或Accelrys Draw 4.0对化合物命名。
分析条件
分析HPLC
方法A
柱: Waters Atlantis dC18(2.1x100mm,3μm柱)
流速: 0.6mL/分钟
溶剂A: 0.1％甲酸/水
溶剂B: 0.1％甲酸/乙腈
进样体积: 3μL
柱温: 40℃
UV检测波长: 215nm
洗脱剂: 0.00-5.00分钟，恒定梯度：从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；5.00-5.40分钟，100％溶剂B；5.40-5.42分钟，恒定梯度：从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B；5.42-7.00分钟，95％溶剂A+5％溶剂B。
方法B
柱: Waters Atlantis dC18(2.1x50mm,3μm柱)
流速: 1.0mL/分钟
溶剂A: 0.1％甲酸/水
溶剂B: 0.1％甲酸/乙腈
进样体积: 3μL
UV检测波长: 215nm
洗脱剂:0.00-2.50分钟，恒定梯度：从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；2.50-2.70分钟，100％溶剂B；2.71-3.00分钟，95％溶剂A+5％溶剂B。
方法C
柱: Phenomenex,Gemini C18(2.0mmx100mm,3μm柱)
流速: 0.5mL/分钟
溶剂A: 2nM在水中的碳酸氢铵
溶剂B: 乙腈
进样体积: 3μL
柱温: 50℃
UV检测波长: 215nm
洗脱剂:0.00-5.50分钟，恒定梯度：从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；5.50-5.90分钟，100％溶剂B。
MS测定使用Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD。
UV测定使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787UV或Waters 2788UV。
中间体1
6-氯-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃向2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.0g，25.9mmol)和2,5-二氯-苄胺(5.5g，4.2mL)在甲苯(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.9g，33.7mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌18h，然后用水(50mL)淬灭，并用DCM萃取(3x50mL)。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，100％DCM)，得到标题化合物(8.3g，96％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)7.16(t,J 6.0Hz,1H),8.45(d,J 8.6Hz,1H),7.49(d,J 8.5Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.35(dd,J 8.5,2.6Hz,1H),6.83(d,J 8.6Hz,1H),4.72-4.69(m,2H)。LCMS(ES+)334.0(M+H)+,RT 1.71分钟(方法B)。
中间体2
6-氯-N2-[(2,5-二氯苯基)甲基]吡啶-2,3-二胺
在0℃将锌(5.1g，78.0mmol)和饱和的氯化铵水溶液(50mL)加入中间体1(8.7g，26.0mmol)在EtOH(200mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在50℃加热2h。将该反应混合物经由celite垫过滤，并在真空下浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释，并用2M NaOH水溶液(2x30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，0-5％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(5.8g，74％)，为紫色固体。δH(d6-DMSO)7.49(d,J8.4Hz,1H),7.19-7.17(m,3H),6.76(d,J 7.7Hz,1H),6.42(d,J 7.7Hz,1H),4.94(s,2H),4.55(d,J5.6Hz,2H)。LCMS(ES+)304.0(M+H)+,RT 1.54分钟(方法B)。
中间体3
2-(4-甲酰基苯氧基)醋酸
向4-羟基苯甲醛(10.0g，82.0mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中加入碳酸钾(24.9g，180.0mmol)，并将该反应混合物在40℃搅拌15分钟。缓慢地分批加入溴醋酸(12.0g，86.0mmol)，并将该反应混合物加热至回流达18h。将该反应混合物冷却，并加入水(200mL)。将该反应混合物用EtOAc(2x200mL)分配，并将合并的萃取的水层用6N HCl调节至pH 2。将水层用EtOAc(2x400mL)分配，然后将有机层用水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物用异己烷研磨，得到标题化合物(13.5g，91％)，为膏状固体。δH(d6-DMSO)13.12(br s,1H),9.87(s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.83(s,2H)。
中间体4
2-(4-氨基甲酰基苯氧基)醋酸
向中间体3(1.9g，10.3mmol)在甲酸(50mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.1g，15.5mmol)。将该反应混合物在回流下加热2h，然后冷却，并在真空下浓缩。将残余物用异己烷研磨，并过滤。将得到的膏状固体混悬于叔丁醇(50mL)中，然后加入氢氧化钾(2.3g，41.0mmol)，并将该反应混合物在回流下加热4h。将该反应混合物冷却，并加入水(100mL)。将该反应混合物用EtOAc(2x100mL)分配，并将合并的萃取的水层用6N HCl调节至pH 2。将得到的沉淀过滤掉，并在真空下干燥，得到标题化合物(1.6g，80％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)7.84-7.81(m,3H),7.17(br s,1H),6.96-6.94(m,2H),4.74(s,2H)。LCMS(ES+)196.0(M+H)+,RT 0.30分钟(方法B)。
中间体5
5-氯-3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体2(0.4g，1.3mmol)在醋酸(5mL)中的溶液在140℃加热18h。将该反应混合物冷却，并在真空下浓缩。将残余物用2M NaOH水溶液(5mL)处理，并用DCM萃取(2x10mL)。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.6g，14％)，为膏状固体。δH(d6-DMSO)8.08(d,J 8.3Hz,1H),7.61(d,J 8.6Hz,1H),7.49(d,J 8.1Hz,1H),7.34(d,J8.3Hz,1H),6.75(d,J 2.5Hz,1H),5.52(s,2H),2.30(s,3H)。LCMS(ES+)328.0(M+H)+,RT 1.51分钟(方法B)。
中间体6
6-氯-N-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-3-硝基吡啶-2-胺
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(5g，25.9mmol)在甲苯(25mL)中的混悬液冷却至0℃，并用2,6-二甲基苄胺(4.2g，31mmol)处理。将得到的黄色混悬液在0℃搅拌30分钟，然后加入氢化钠(60％在矿物油中，1.04g，26mmol)。将该混合物温至室温，并继续搅拌18h。将得到的混合物倾入水(100mL)中，并用EtOAc萃取(两部分，各100mL)。将合并的有机萃取物用DCM(50mL)和MeOH(20mL)稀释，然后用盐水(两部分，各70mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将得到的粗制的黄色固体用二异丙醚研磨，得到粗制的黄色固体(6.1g)。将一部分的粗制的物质(800mg)进一步用二异丙醚研磨，得到标题化合物(729mg)，为黄色固体。HPLC-MS(pH 10):MH+m/z 292.3,RT 1.70分钟。
中间体7
6-苄氧基-N-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-3-硝基吡啶-2-胺
将苄醇(354μL，3.4mmol)在DMF(4mL)中的溶液冷却至0℃，并用氢化钠(60％在矿物油中，136mg，3.4mmol)处理。将该反应混合物搅拌5分钟，随后加入中间体6(500mg，1.71mmol)。历经1h将得到的混合物温至室温，然后用水(50mL)稀释，并用DCM萃取(四部分，各50mL)。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物用二异丙醚研磨，得到标题化合物(429mg，96％)，为黄色固体。δH(DMSO-d6)9.13(t,1H),8.34(d,1H),7.30(s,5H),7.08(m,2H),6.99(d,1H),6.21(d,1H),5.32(s,2H),4.73(d,2H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。
中间体8
6-苄氧基-N2-[(2,5-二甲基苯基)甲基]吡啶-2,3-二胺
将中间体7(420mg，11.6mmol)在乙醇(40mL)中的混悬液用氯化铵(饱和的水溶液，5mL)、随后用锌粉(303mg，4.64mmol)处理，并将得到的混合物在回流下加热1.5h。将该混合物经由celite过滤，同时加热，然后在真空下浓缩，得到粗制的棕色固体，将其未经进一步纯化地用于之后步骤中。
中间体9
2-[(6-氨基甲酰基吡啶-3-基)氧基]醋酸
将5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(5g，32mmol)混悬于7M在MeOH中的NH3(40mL)中，并在110℃在高压反应器中加热24h。将溶剂蒸发。将得到的深色固体(4.54g)溶于DMF(32mL)中，并加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.37g，33.6mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(5.2mL，35.2mmol)。将该反应混合物搅拌4h。加入水(20mL)。将得到的沉淀过滤掉，并干燥。在室温将得到的物质(3.73g)在4M在1,4-二噁烷中的HCl(30mL)中搅拌5h。在真空下除去一部分(20％)的1,4-二噁烷，并将该混悬液用乙醚(30mL)稀释。将得到的沉淀过滤掉，并干燥，得到标题化合物，为HCl盐(3.8g，61％)，其未经进一步纯化，且以粗品用于之后的步骤中。
中间体10
3-[(2,5-二甲基苯基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶
向1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.9g，16mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-(氯甲基)-1,4-二甲基苯(2.6g，17mmol)和碳酸钾(4.8g，35mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入水(5mL)，并将该混合物再搅拌10分钟。将该反应混合物倾入乙酸乙酯/水中，并将各层分离。将有机层用盐水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用0-60％在DCM中的乙酸乙酯梯度洗脱、随后经制备色谱纯化，得到标题化合物(0.9g，24％)，为白色固体。LCMS(ES+)(M+H)+238,RT 1.83分钟(方法A)。
中间体11
6-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯乙基]吡啶-2-胺
向2,6-二氯-3-硝基吡啶(1g，5.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入(1R)-1-苯基乙胺(0.7mL，5.2mmol)。在室温搅拌12h后，将该反应混合物用水(5mL)淬灭，并使其温至环境温度。将该反应混合物倾入乙酸乙酯/水中。将各层分离，并将有机层用水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物经梯度硅胶柱色谱纯化，用0-10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(760mg，53％)，为黄色固体。δH(CDCl3)8.56(d,J 6.2Hz,1H),8.25(d,J 14.9Hz,1H),7.57-7.23(m,4H),7.22-7.19(m,1H),6.52(d,J 8.6Hz,1H),5.41(q,J 14.1Hz,1H),1.57(d,J 6.9Hz,3H)。LCMS(ES+)(M+H)+278,RT 1.66分钟(方法A)。
中间体12
6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-硝基-N-[(1R)-1-苯乙基]吡啶-2-胺
向中间体11(460mg，1.67mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入1-甲基吡唑-4-基硼酸(24mg，2.0mmol)和Pd-118(5mg，0.005mmol)、随后加入2M Na2CO3水溶液(2mL)。将该混合物在氮气下脱气，并在回流下加热2h。将该反应混合物倾入乙酸乙酯/水中，用水洗涤4次，并经硫酸镁干燥，然后通过在真空下蒸发除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱用0-50％在DCM中的乙酸乙酯梯度洗脱纯化，得到标题化合物(48mg，90％)，为黄色油状物。δH(CDCl3)8.69(d,J 5.5Hz,1H),8.38(d,J8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.24(m,5H),6.77(d,J 8.7Hz,1H),5.58-5.32(m,1H),3.92(s,3H),1.68(d,J 6.9Hz,3H)。LCMS(ES+)(M+H)+324,RT 1.53分钟(方法A)。
中间体13
6-(1-甲基吡唑-4-基)-N2-[(1R)-1-苯乙基]吡啶-2,3-二胺
向中间体12(480mg，1.5mmol)在乙醇(5mL)和盐酸(10％水溶液，2.5mL)中的溶液中加入氯化锡(1.24g，4.5mmol)。将该混合物在回流下加热4h，然后冷却至室温，并用2N氢氧化钠水溶液(20mL)淬灭。加入EtOAc，并将有机相用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物(400mg，75％)直接用于下一个步骤。LCMS(ES+)(M+H)+294,RT1.28分钟(方法A)。
中间体14
2,2-二甲基丙酸2,2-二氯-3-氧代环丁基酯
历经2.5h在水浴中向新戊酸乙烯基酯(30g，234mmol)和锌(31g，474mmol)在乙醚(250mL)中的搅拌的混合物中滴加2,2,2-三氯乙酰氯(34mL，304mmol)在乙醚(250mL)中的溶液，同时保持反应温度为15℃至30℃。将该反应混合物经由celite过滤，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(68g，97％)，为橙色液体。δH(500MHz,CDCl3)5.40(dd,J 8.4,6.2Hz,1H),3.70(dd,J 18.9,8.4Hz,1H),3.39(dd,J 18.9,6.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
中间体15
2,2-二甲基丙酸3-氧代环丁基酯
将锌(74g，1.1mol)在搅拌下加入醋酸(200mL)中，并将该混悬在冰浴中液冷却。历经2h滴加在醋酸(300mL)中的中间体14(68g，228mmol)。添加完成后，将该反应混合物温至室温，并搅拌1.5h，然后过滤，并用DCM(100mL)洗涤。将滤液用EtOAc(800mL)稀释，并连续用水(3x250mL)、饱和的NaHCO3水溶液(3x250mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2，0-10％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(11g，28％)，为澄清的无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)5.26-5.19(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体16
2,2-二甲基丙酸3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁基酯
在搅拌下将5-溴-2-碘嘧啶(16.7g，58.8mmol)溶于DCM(200mL)中，并在N2下冷却至-78℃。滴加在己烷中的正丁基锂(2.5M,23.5mL)，并将该混合物在-78℃搅拌20分钟。将在DCM(50mL)中的中间体15(10g，58.8mmol)在干冰浴中冷却，并一次加入。将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并将其温至室温。加入饱和的NH4Cl水溶液(50mL)，并将该混合物用DCM萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，0-30％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(7.6g，35％)，为黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),5.22-5.14(m,1H),3.03-2.93(m,2H),2.67-2.58(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体17
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁烷-1,3-二醇
将中间体16(6g，16.4mmol)溶于MeOH(120mL)中，并加入K2CO3(11.3g，82mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后用DCM(400mL)稀释，并用水(150mL)洗涤。将水相用DCM萃取(200mL)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.94g，73％)，为类白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),5.63(s,1H),5.08(d,J6.2Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
中间体18
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁-1-酮
向中间体17(2g，8.1mmol)在DCM(200mL)中的搅拌的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(4.1g，9.8mmol)。将该反应混合物搅拌18h，并将得到的混悬液用DCM(100mL)稀释，然后用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将水层用DCM再萃取(100mL)，然后将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经色谱纯化(SiO2，0-30％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(1.37g，69％)，为类白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.04(s,2H),6.41(s,1H),3.69-3.55(m,2H),3.37-3.21(m,2H)。
中间体19
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环丁-1-酮
在搅拌下、在N2下将中间体18(1.37g，5.64mmol)溶于无水DMF(20mL)中，并冷却至0℃。加入1H-咪唑(1.9g，28.18mmol)、随后加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.0g，13.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20h，然后用DCM(150mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。将水相用DCM再萃取(50mL)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经色谱纯化(SiO2，0-20％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(1.6g 79％)，为淡橙色油状物。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.44-3.34(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体20
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-甲基环丁-1-醇
在N2下在搅拌下将中间体19(1.35g，3.78mmol)溶于无水乙醚(40mL)中，并使用冰浴冷却至0℃。滴加在乙醚(3M,2.52mL)中的甲基溴化镁。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用饱和的NH4Cl溶液(20mL)和水(20mL)淬灭。将该混合物用EtOAc萃取(2x50mL)，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经色谱纯化(SiO2，0-100％在庚烷中的DCM)，得到标题化合物(1.19g，84％)，为澄清的油状物。主要异构体(～70％丰度):δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),3.10-3.03(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.18(s,3H),0.87(s,9H),-0.14(s,6H)。较小的异构体(～30％丰度):δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),2.78-2.63(m,4H),1.49(s,3H),0.95(s,9H),0.04(s,6H)。
中间体21
2-[5-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇
根据方法A从2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]-丙-2-醇(4.19g，15.85mmol)、6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(3.00g，13.21mmol)、碳酸铯(6.45mg，19.82mmol)、1,4-二噁烷/水溶液(9:1，50mL)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(483.3mg，5mol％)制备，得到标题化合物(3.03g，73％)。δH(400MHz,CDCl3)9.31(s,2H),8.57(d,J 8.6Hz,1H),7.21(d,J 8.6Hz,1H),4.60(s,1H),1.89(br s,1H),1.64(s,6H)。LCMS(ES+)276.14(M+H)+,RT 3.54分钟。
中间体22
N-{6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-3-硝基吡啶-2-基}乙酰胺
向中间体21(3.47g，10.1mmol)在醋酸(10mL)中的溶液中加入醋酸酐(10mL)和硫酸(260μL，4.88mmol)。将该混合物在65℃搅拌1h，然后冷却至室温。将该白色固体过滤掉，并用DCM(150mL)洗涤。将滤液通过饱和的NaHCO3水溶液中和，然后将该混合物分配，并将水层用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，99.5:0.45:0.05DCM/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(1.5g，47％)。LCMS(ES+)318.22(M+H)+,RT 4.10分钟。
中间体23(方法B)
N-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-N-{6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-3- 硝基吡啶-2-基}乙酰胺
向中间体22(200mg，0.5043mmol)和2-(二氟-甲氧基)苄基溴(153mg，0.65mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液中加入DMF(0.4mL)和Cs2CO3(328.6mg，1.01mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物溶于水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中。将水层用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(2x10mL)和饱和的NH4Cl溶液(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物未经进一步纯化地使用。LCMS(ES+)474.0(M+H)+,RT3.14分钟。
中间体24
N-{3-氨基-6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基}-N-{[2-(二氟甲 氧基)苯基]甲基}乙酰胺
将Pt/C 5％型5R163(5.08mg，2wt％)加入中间体23(254mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(1.1mL)中的溶液中，并将该混合物在室温在H2(5bar)下搅拌2天。将该溶液经由45μWhatman过滤器过滤，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(239mg，定量)，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(ES+)444.0(M+H)+,RT 2.79分钟。
中间体25
[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
将2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(12.0g，47.8mmol)溶于MeOH(20mL)中。将该反应混合物冷却至-15℃，然后谨慎地加入硼氢化钠(1.81g，47.8mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用NH4Cl处理，并用EtOAc分配。将有机层萃取，并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(12.46g，定量)，为棕色油状物。δH(400MHz,DMSO-d6)7.53(dd,J 8.0,1.0Hz,1H),7.32(t,J 8.2Hz,1H),7.23(dd,J 8.2,0.7Hz,1H),7.17(t,J74.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.61(s,2H)。
中间体26
1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯
将中间体25(12.46g，49.24mmol)溶于DCM(200mL)中，并冷却至0℃。加入四溴化碳(24.49g，73.86mmol)和三苯基膦(19.37g，73.86mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用水处理，并分配。将有机层萃取，并经MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2，0-20％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(15.41g，定量)，为棕色油状物。δH(400MHz,DMSO-d6)7.57(dd,J 8.1,1.0Hz,1H),7.39(t,J 8.2Hz,1H),7.34(t,J 73.2Hz,1H),7.28(dd,J 8.3,0.7Hz,1H),4.69(s,2H)。
中间体27
N-{[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-N-{6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-嘧啶-5- 基]-3-硝基吡啶-2-基}乙酰胺
根据方法B从中间体22(900mg，2.84mmol)、中间体26(1.19mg，3.69mmol)、乙腈(25mL)、DMSO(2.3mL)和Cs2CO3(1.85mg，5.67mmol)制备，得到标题化合物(911mg，52％)。δH(400MHz,DMSO-d6)9.49(s,2H),8.59(d,J 8.5Hz,1H),8.56(t,J 5.8Hz,1H),7.61(d,J8.0Hz,1H),7.55(dd,J 5.8,5.0Hz,1H),7.39(t,J 8.0Hz,1H),7.30(d,J 8.5Hz,1H),7.26(t,J 73.3Hz,1H),5.15(d,J 5.0Hz,2H),2.01(s,3H),1.74(s,6H)。LCMS(ES+)552.0/554.0(M+H)+,RT 5.60分钟。
中间体28
6-氯-N-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-硝基吡啶-2-胺
将碳酸钾(19.10g，138.2mmol)加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(25g，125.65mmol)和[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-甲胺(26.42g，138.22mmol)在乙腈(200mL)中的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后在水和DCM之间分配。将有机层用水洗涤，并经MgSO4干燥，然后过滤，并在真空下浓缩。将得到的结晶固体溶于最小量的乙醚中，并过滤，然后用少量的乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(27g，62％)，为黄色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.79(t,J 5.5Hz,1H),8.43(d,J8.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.28(t,J 76Hz,1H),7.15(m,1H),7.08(d,J8.3Hz,1H),6.83(d,J 8.6Hz,1H),4.83(d,J 5.7Hz,2H)。LCMS(ES+)348.0(M+H)+,RT1.54分钟。
中间体29
6-氯-N2-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}吡啶-2,3-二胺
将中间体28(25g，71.90mmol)和5％Pt/C 163(2.5g，10wt％)在EtOAc(350mL)中的混合物脱气，并用氢气冲洗，然后在常压在室温氢化18h。加入更多的催化剂(0.5g)，然后将该反应混合物脱气，并再氢化18h。将该混合物经由celite-硅胶塞过滤，用EtOAc洗涤。将残余物从乙醚/己烷中结晶，并过滤，然后用己烷/乙醚(2:1)洗涤，并干燥，得到标题化合物(22.4g，98％)，为绿色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.44(m,1H),7.25(t,J 76Hz,1H),7.16(m,1H),7.08(m,1H),6.69(d,J 7.7Hz,1H),6.40(d,J 7.7Hz,1H),5.97(t,J 4.6Hz,1H),4.90(s,2H),4.46(d,J 4.0Hz,2H)。LCMS(ES+)318.0(M+H)+,RT 1.47分钟。
中间体30
5-氯-3-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[4,5-b]-吡啶
将中间体29(20g，62.95mmol)分为多批次(4x5g)。将各批次溶于醋酸(25mL)中，并在微波辐照下在150℃加热8h。将各批次合并，并在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机萃取物经MgSO4干燥，经由celite/硅胶(EtOAc)过滤，并在真空下浓缩。使该棕色固体在乙醚中形成浆体，并过滤，然后用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(12.5g，58％)，为淡棕色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.96(d,J 8.3Hz,1H),7.48(m,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.08(m,1H),5.47(s,2H)。LCMS(ES+)342(M+H)+,RT1.44分钟。
中间体31
3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}- 2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基]-1-甲基环丁醇
将中间体20(200mg，0.53mmol)、联硼酸频哪醇酯(166.5mg，0.64mmol)和碳酸钾(162.6mg，1.607mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氩气净化。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(12.38mg，0.016mmol，3mol％)，并将该反应混合物在100℃在氩气气氛下搅拌1h，然后冷却至室温。加入水(2.5mL)，随后加入中间体30(201.3mg，0.59mmol)和碳酸钠(113.6mg，1.07mmol)。将该混合物用氩气净化，然后加入Pd2(dba)3(9.81mg，0.03mmol，2mol％)和四氟硼酸三(叔丁基)鏻(6.22mg，0.02mmol，4mol％)。将该反应混合物在氩气下在90℃加热3h。将该混合物冷却至室温，并在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分配，然后用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机层连续用饱和的NH4Cl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(215mg，67.0％)。LCMS(ES+)600.0(M+H)+,RT 2.97分钟。
中间体32
3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛
在-78℃向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(25g，121.9mmol)在THF(250mL)中的溶液中加入LDA(2M在THF中的溶液；73.2mL，146.3mmol)，并将该反应混合物搅拌10分钟。加入DMF(11mL，146.34mmol)，并将该反应混合物温至室温。反应完成后(通过TLC监测)，将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并将残余物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度0-20％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体(25.5g，89％)。δH(400MHz,CDCl3)10.38(s,1H),7.67(t,J 8.35Hz,1H),6.72(d,J 9.03Hz,1H),3.93(s,3H)。
中间体33
3-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛
在-50℃向中间体32(50g，215.5mmol)在干燥的DCM(300mL)中的溶液中加入三溴化硼(1M在DCM中的溶液；646mL，646mmol)。将该反应混合物在-50℃搅拌30分钟，然后用水稀释。将有机层分离，然后用水和盐水洗涤。将有机层分离并经硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(40g，85％)，为白色固体。δH(400MHz,CDCl3)11.44(s,1H),10.23-10.38(m,1H),7.63(t,J 8.35Hz,1H),6.73(d,J 9.03Hz,1H)。
中间体34
3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛
在0℃向中间体33(40g，183.5mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入KOH水溶液(61.6g，1100mmol)和[溴(二氟)甲基]-膦酸二乙酯(52.2mL，293.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水淬灭。将残余物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后分离，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度0-5％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(20g，41％)，为黄色油状物。δH(400MHz,CDCl3)10.34(s,1H),7.78(t,J 8.13Hz,1H),6.98-7.08(m,1H),6.42-6.85(m,1H)。
中间体35
[3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲醇
在-15℃向中间体34(20g，74.6mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(2.76g，74.6mmol)。将该反应混合物在-15℃搅拌20分钟，然后用冰冷的水淬灭，并在真空下浓缩。将残余物用DCM萃取，并用水洗涤。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(17.5g，87％)，为澄清的油状物。δH(400MHz,CDCl3)7.47-7.57(m,1H),6.91(d,J 8.58Hz,1H),6.38-6.78(m,1H),4.80(s,2H)。
中间体36
1-溴-3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯
在0℃向中间体35(17.5g，64.81mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入四溴化碳(32.2g，97.22mmol)和三苯基膦(25.5g，97.22mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用冰冷的水淬灭。将残余物用DCM萃取。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(16.3g，76％)，为白色固体。δH(400MHz,CDCl3)7.53(t,J 8.13Hz,1H),6.92(d,J 8.58Hz,1H),6.37-6.79(m,1H),4.55(s,2H)。
中间体37
2-[5-(6-{[3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基氨基}-5-硝基吡啶-2-基)嘧 啶-2-基]丙-2-醇
向中间体21(2.52g，9.15mmol)在乙腈(73mL)中的溶液中加入中间体36(4.58g，13.72mmol)、DMF(7.3mL)和Cs2CO3(5.96g，18.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后在真空下浓缩。加入水，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(4.8g，定量)，为黄色固体。LCMS(ES+)528.0/530.0(M+H)+,RT 3.14分钟。
中间体38
2-[5-(5-氨基-6-{[3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基氨基}吡啶-2-基)嘧 啶-2-基]丙-2-醇
将Pt/C 5％型5R163(122mg，2wt％)加入中间体37(6.10g，0.54mmol)在1,4-二噁烷(23mL)中的溶液中，并将该混合物在室温在H2(5bar)下搅拌2天。将该溶液经由45μWhatman过滤器过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(2.95g，51％)。LCMS(ES+)498.0/500.0(M+H)+,RT 3.16分钟。
中间体39
N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基]-2,2,2-三氟乙酰胺
在室温向5-溴-2-(甲基亚磺酰基)吡啶(5g，22.8mmol)、MgO(3.68g，91.3mmol)、四(乙酸离子-κO)二铑(Rh-Rh)(0.25g，0.570mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(5.16g，45.6mmol)在无水DCM(150mL)中的混悬液中加入双(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘烷(11.03g，34.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后经celite过滤。将滤饼用DCM(30mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，并经柱色谱纯化(SiO2，0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(5.7g，97％)，为淡黄色油状物。LCMS(ES+)332.0/334.0(M+H)+,RT 1.27分钟。
实施例1
4-({5-氯-3-[(2,5-二氯苯基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲氧基)-苯甲酰 胺
向中间体2(2.9g，9.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入中间体4(2.2g，11.3mmol)、EDCI(2.18g，11.5mmol)、HOBT(1.75g，11.3mmol)和DIPEA(3.3mL，19.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h。将该反应混合物用盐水(20mL)和EtOAc(2x20mL)处理。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物混悬于1,4-二噁烷(10mL)中，并加入PTSA(1.42g，8.2mmol)，然后将该反应混合物在回流下加热2h。将该反应混合物冷却，并用2M NaOH水溶液(5mL)处理，然后用DCM萃取(2x10mL)。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，0-100％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(0.2g，5％)，为膏状固体。δH(d6-DMSO)8.28(d,J 8.4Hz,1H),7.78(m,3H),7.57(d,J 8.6Hz,1H),7.46(d,J 8.4Hz,1H),7.40(dd,J 8.6,2.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.83(d,J 8.9Hz,2H),6.58(d,J 2.5Hz,1H),5.64(s,2H),5.49(s,2H)。LCMS(ES+)463.0(M+H)+,RT 2.43分钟(方法C)。
实施例2(方法A)
4-({3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-5-(吡啶-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-甲氧 基)苯甲酰胺
将微波瓶中装入实施例1(0.2g，0.3mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液。加入吡啶-4-基硼酸(0.05g，0.42mmol)和2M碳酸钠水溶液(1mL)，并将该反应混合物脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.04g，0.10mmol)，并将该反应混合物脱气10分钟，然后在Biotage微波反应器中在100℃加热60分钟。将乙酸乙酯加入该反应混合物中，并将该混合物经由celite垫过滤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1mg，8％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.68(dd,J 5.1,1.6Hz,2H),8.33(d,J 8.4Hz,1H),8.13(d,J 8.3Hz,1H),8.06(dd,J 4.6,1.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.81(d,J 8.9Hz,2H),7.57(d,J 8.6Hz,1H),7.40(dd,J 8.6,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.92-6.89(m,3H),5.77(s,2H),5.57(s,2H)。LCMS(ES+)504.0(M+H)+,RT 2.14分钟(方法C)。
实施例3
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶
根据方法A从中间体5(0.06g，0.18mmol)和吡啶-4-基硼酸(0.03g，0.22mmol)制备，得到标题化合物(4mg，6％)。δH(d6-DMSO)8.66(d,J6.0Hz,2H),8.12(d,J 8.3Hz,1H),8.05-8.01(m,3H),7.58(d,J 8.6Hz,1H),7.45(dd,J 8.6,2.5Hz,1H),7.14(d,J 8.6Hz,1H),5.63(s,2H),2.62(s,3H)。LCMS(ES+)371.0(M+H)+,RT 2.17分钟(方法C)。
实施例4
5-苄氧基-3-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体8(400mg，1.2mmol)在醋酸(5mL)中的混悬液在回流下加热3天，然后使其冷却至室温。将该粗制的混合物在真空下浓缩，然后将残余物在EtOAc(50mL)和Na2CO3(10％w/v水溶液，30mL)之间分配。将水相用EtOAc萃取(30mL)，然后将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，并经MgSO4干燥。过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的胶状物，将其将经SiO2柱色谱用DCM:EtOAc(梯度：从0至30％EtOAc)洗脱纯化，并用二异丙醚研磨，得到标题化合物(30mg，67％)，为类白色粉末。δH(DMSO-d6)7.90(d,1H),7.38-7.41(m,2H),7.27-7.28(m,3H),7.13(d,1H),7.00(d,1H),6.69(d,1H),6.36(s,1H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),2.39(s,3H),2.33(s,3H),2.10(s,3H)。LCMS(ES+)358.8(M+H)+,RT 2.77分钟(方法A)。
实施例5
5-({5-苄氧基-3-[(2,5-二甲基苯基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲氧基)- 吡啶-2-甲酰胺
将中间体9(470mg，2.4mmol)在DCM(5mL)中的混悬液用DMF(2mL)处理，随后用HATU(912mg，2.4mmol)和DIPEA(420μL，2.4mmol)处理，并将该混合物在室温搅拌5分钟。将该混合物用在DCM(5mL)中的中间体8(730mg，2.1mmol)处理，然后在室温搅拌18h。将该反应混合物用水(20mL)处理，并用DCM萃取(两部分，各25mL)，然后将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物溶于醋酸(25mL)中，并在回流下加热8h。将该反应混合物在真空下浓缩，并将残余物在DCM(60mL)和Na2CO3(10％w/v水溶液，50mL)之间分配。将水相进一步用DCM/EtOAc(9:1的混合液，两部分，各50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(两部分，各40mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经SiO2柱色谱纯化(用DCM/EtOAc洗脱，梯度：1:0至0:1)，随后用EtOAc研磨，得到标题化合物(180mg，17％)，为苍白色固体。δH(DMSO-d6)8.07-8.09(m,2H),7.94(d,1H),7.92(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.26-7.28(m,3H),7.08(d,1H),6.95(d,1H),6.80(d,1H),6.34(s,1H),5.51(s,2H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),2.23(s,3H),1.90(s,3H)。LCMS(ES+)494.8,RT 2.64分钟(方法A)。
实施例6
{3-[(2,5-二甲基苯基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}(苯基)甲醇
在-78℃历经1分钟向中间体10(380mg，1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1.6M在己烷中的正丁基锂(3.2mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后历经1分钟加入在THF(2mL)中的苯甲醛(0.34g，3.2mmol)。再经过10分钟后，将该反应混合物用水(1mL)淬灭，并使其温至环境温度。将该反应混合物倾入乙酸乙酯/水中。将各层分离，并将有机层用水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经梯度硅胶柱色谱用0-60％在DCM中的乙酸乙酯洗脱纯化，随后经制备色谱纯化，得到标题化合物(300mg，55％)，为白色固体。δH(CDCl3)8.33(d,J 4.8Hz,1H),7.88(dd,J 8.0,1.3Hz,1H),7.25-7.15(m,7H),7.05-7.00(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.91(s,1H),5.82(s,1H),5.25(dd,JAB 16.8Hz,2H),2.17(s,3H),2.02(s,3H)。LCMS(ES+)344.0(M+H)+,RT 2.24分钟(方法C)。
实施例7
{5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲醇
将中间体13(400mg，1.36mmol)、乙醇酸(125mg，1.6mmol)、HATU(573mg，1.5mmol)和三乙胺(0.38mL，2.7mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温搅拌2h。将该冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物再溶于醋酸(5mL)中，并在140℃加热4h，然后冷却至室温。将该混合物减压浓缩，再溶于DCM中，并用2M NaOH水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物再溶于THF、甲醇和2M NaOH水溶液的混合液中，然后在65℃加热1h。将该冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，EtOAc:DCM，80至100％)，得到标题化合物(115mg，25％)，为白色固体。δH(CDCl3)8.00(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.45-7.30(m,6H),6.22(q,J 14.4,7.0Hz),4.65(dd,J15.8,5.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.25(t,J 5.8Hz,1H),2.11(d,J 7.2Hz,3H)。LCMS(ES+)334.0(M+H)+,RT 1.64分钟(方法C)。
实施例8
2-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-嘧啶- 2-基)丙-2-醇
将中间体24(254mg，0.5728mmol)溶于1,4-二噁烷(2.5mL)中，并加入醋酸酐(0.06mL)。将该混合物在80℃搅拌1h，然后将溶剂在真空下除去。将残余物溶于醋酸(2mL)中，并在150℃加热2h。将醋酸用甲苯(3x5mL)浓缩除去。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(1.2mL)中，并在冰浴中冷却，然后加入NaOH水溶液(1N，0.25mL)。将该混合物搅拌过夜，并使其缓慢温至室温，然后在真空下浓缩。将残余物溶于带有一滴DMSO的最小体积的乙腈/水(70:30)中，并经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，18％)，为类白色固体。δH(400MHz,CDCl3)9.33(s,2H),8.08(d,J 8.2Hz,1H),7.69(d,J 8.2Hz,1H),7.33(dt,J 8.0,1.5Hz,1H),7.18(dd,J 8.0,1.0Hz,1H),7.12(td,J 7.7,1.0Hz,1H),6.99(dd,J 7.7,1.5Hz,1H),6.65(t,J 73.3Hz,1H),5.60(s,2H),4.72(s,1H),2.61(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(ES+)426.30(M+H)+,RT 2.35分钟。
实施例9
2-(5-{3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}嘧 啶-2-基)丙-2-醇
将Pt/C 5％型5R163(2mg，2wt％)加入中间体27(100mg，0.181mmol)在1,4-二噁烷(0.4mL，5mmol)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌18h。将该溶液经由celite过滤，用1,4-二噁烷洗涤，并在真空下浓缩。将残余物溶于醋酸(2mL)中，并在50℃搅拌3h。加入醋酸酐(0.02mL，0.18mmol)，并将该反应混合物在50℃加热72h。将沉淀过滤掉，并在真空下干燥。将固体混悬于醋酸(1mL)中，并在100℃搅拌2天，然后在微波辐照下在150℃加热30分钟。将该溶液与甲苯(2x10mL)共沸，并溶于DCM(10mL)中。将该有机溶液用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(0.3mL)中，并在冰浴中冷却，随后加入在水(0.15mL)中的NaOH(6.0mg，0.15mmol)。将该混合物温至室温，并搅拌5h。将得到的白色沉淀过滤掉，并用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.5mg，4.0％)。δH(400MHz,CDCl3)9.24(s,2H),8.01(d,J 7.0Hz,1H),7.63(d,J 8.0Hz,1H),7.56(d,J7.0Hz,1H),7.13(d,J 8.0Hz,1H),6.31(t,J 73.3Hz,1H),5.71(s,2H),4.77(s,1H),2.62(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS(ES+)504.0/506.0(M+H)+,RT 2.39分钟。
实施例10
2-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}嘧 啶-2-基)丙-2-醇
根据方法A从中间体30(1.50g，4.39mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(1.39g，5.26mmol)、Cs2CO3(2.14g，6.58mmol)、1,4-二噁烷/水(9:1,25mL)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(160.6mg，0.22mmol，5mol％)制备，得到标题化合物(1.18g，60％)。δH(400MHz,CDCl3)9.31(s,2H),8.01(d,J 8.2Hz,1H),7.64(d,J 8.2Hz,1H),7.35(dt,J 8.3,8.3Hz,1H),7.04(t,J8.3Hz,1H),6.95(d,J 8.3Hz,1H),6.44(t,J 72.8Hz,1H),5.57(s,2H),4.77(s,1H),2.67(s,3H),1.66(s,6H)。LCMS(ES+)444.0(M+H)+,RT 2.26分钟。
实施例11
顺式-1-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基}嘧啶-2-基)-3-甲基环丁烷-1,3-二醇
将中间体31(215mg，0.36mmol)溶于干燥的THF(2mL)中，并加入TBAF(1M，在THF中；1.07mL，1.08mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。加入水，并将该混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将该粗制的黄色油状物经柱色谱纯化(SiO2，梯度：0-10％在EtOAc中的MeOH)，得到标题化合物(71mg，40.8％)。LCMS(ES+)486.0(M+H)+,RT 2.01分钟。
实施例12
2-(5-{3-[3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶- 5-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
将中间体38(250mg，0.50mmol)溶于1,4-二噁烷(2.0mL)中，并加入醋酸酐(0.05mL)。将该反应混合物在80℃搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于醋酸(2mL)中，并将该反应混合物在150℃加热18h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度：0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(175mg，60％)，为白色固体。LCMS(ES+)540.0/542.0(M+H)+,RT 1.43分钟。
实施例13
3-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-5-{6-[S-(甲基)亚胺磺酰基]-吡啶-3- 基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体39(150mg，0.45mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)中，并加入联硼酸频哪醇酯(140mg，0.54mmol)、碳酸钾(134mg，1.35mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23mg，0.03mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h。将中间体30(124mg，0.36mmol)加入该反应混合物中，其具有三(叔丁基)(氢化)磷酸根(1-)(13.1mg，0.045mmol)、水(0.22mL)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.8mg，0.011mmol)和碳酸钾(75.89mg，0.54mmol)。将该反应混合物在80℃加热18h。将该混合物冷却至室温，然后在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分配，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机层连续用饱和的NH4Cl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，2％)，为黄色固体。LCMS(ES+)462.0(M+H)+,RT 1.21分钟。

Claims (9)

1.由式(IIB)表示的化合物或其可药用盐:
其中
E表示-CH2-或-CH(CH3)-；
Q表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH2O-；
Z表示氢、甲基、苯基、氨基羰基苯基和氨基羰基吡啶基；
R12表示氢、卤素或三氟甲基；
R15表示氢、卤素、C1-6烷基和或二氟甲氧基；
R16表示氢、卤素或C1-6烷基；
V表示C-R22或N；
R21表示羟基(C1-6)烷基或(C1-6)烷基磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基，所述基团可任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；
R22表示氢、卤素或C1-6烷基；和
R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基。
2.权利要求1所要求的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。
3.权利要求1所要求的化合物，由式(IIF)、(IIG)、(IIH)或(IIJ)表示，或其可药用盐:
其中
W表示C(R32)(R33)；
R32表示羟基；
R33表示氢或C1-6烷基；
R34表示氢或羟基；且
E、Q、Z、V、R12、R15、R16和R23如权利要求1中所定义。
4.前述权利要求中任意一项所要求的化合物，其中R15表示二氟甲氧基。
5.权利要求1所要求的化合物，其选自以下：
2-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇；
2-(5-{3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇；
2-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇；和
顺式-1-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)-3-甲基环丁烷-1,3-二醇。
6.药物组合物，其包含如权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其可药用盐，与可药用载体联合。
7.权利要求6中所要求的药物组合物，其还包含另外的药物活性成分。
8.权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病。
9.权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经病学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
CN201480067050.XA 2013-12-09 2014-12-08 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN105814046B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1321741.9 2013-12-09
GBGB1321741.9A GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2013-12-09 Therapeutic agents
PCT/EP2014/076848 WO2015086509A1 (en) 2013-12-09 2014-12-08 Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105814046A CN105814046A (zh) 2016-07-27
CN105814046B true CN105814046B (zh) 2018-01-30

Family

ID=50000424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480067050.XA Expired - Fee Related CN105814046B (zh) 2013-12-09 2014-12-08 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9926313B2 (zh)
EP (1) EP3080123B1 (zh)
JP (1) JP6453334B2 (zh)
CN (1) CN105814046B (zh)
BR (1) BR112016011792A2 (zh)
CA (1) CA2931586C (zh)
ES (1) ES2810774T3 (zh)
GB (1) GB201321741D0 (zh)
RU (1) RU2678305C1 (zh)
WO (1) WO2015086509A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
TWI663159B (zh) 2013-12-10 2019-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
CN107231803B (zh) 2014-12-18 2019-12-03 建新公司 原肌球蛋白相关激酶(trk)抑制剂的药物制剂
EA032314B1 (ru) 2015-03-18 2019-05-31 Бристол-Маерс Сквибб Компани Трициклические гетероциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов tnf
AU2016233202A1 (en) 2015-03-18 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF
WO2016149436A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
US9856253B2 (en) 2015-04-17 2018-01-02 Abbvie, Inc. Tricyclic modulators of TNF signaling
AR104293A1 (es) 2015-04-17 2017-07-12 Abbvie Inc Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
AU2016301215A1 (en) 2015-08-03 2018-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic compounds useful as modulators of TNF alpha
WO2017052394A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Uniwersytet Jagielloński Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
JP7121033B2 (ja) 2017-03-15 2022-08-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
EP3597642A1 (en) * 2018-07-20 2020-01-22 UCB Biopharma SRL Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
GB201806320D0 (en) 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
AU2019353144B2 (en) 2018-10-05 2023-11-16 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
CN115124410A (zh) * 2022-08-13 2022-09-30 上海珂华生物科技有限公司 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0706795A2 (en) * 1994-09-21 1996-04-17 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
EP1136492A1 (en) * 1998-12-04 2001-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
EP2298731A1 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
JP2011136925A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
JP2009530409A (ja) * 2006-03-23 2009-08-27 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用用のベンゾイミダゾリル−ピリジン化合物
WO2011021678A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
RU2619463C2 (ru) * 2009-12-30 2017-05-16 Аркьюл, Инк. Замещенные имидазопиридинил-аминопиридиновые соединения, полезные при лечении рака
US8906910B2 (en) 2011-12-20 2014-12-09 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as PI3 kinase
US9815831B2 (en) 2012-03-30 2017-11-14 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases
EP2858983B1 (en) 2012-06-11 2018-04-18 UCB Biopharma SPRL Tnf-alpha modulating benzimidazoles
US9309243B2 (en) 2012-07-13 2016-04-12 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
EP0706795A2 (en) * 1994-09-21 1996-04-17 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
EP1136492A1 (en) * 1998-12-04 2001-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
EP2298731A1 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
JP2011136925A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Comparative Molecular Field Analysis and Molecular Modelling Studies on Pyridylimidazole Type of Angiotensin II Antagonists;Sung-eun Yoo et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;19911231;第7卷;第2971-2976页 *
An Efficient Synthesis of 6-Nitro- and 6-Amino-3H-imidazo[4,5-b]pyridines by Cyclocondensation of 1-Substituted 1H-Imidazol-5-amines with 3-Nitro-4H-chromen-4-one;Dmytro Ostrovskyi et al.;《Synlett》;20100730(第15期);第2299–2303页 *
Comparative QSAR: Angiotensin II Antagonists;AlKa Kurup et al.;《Chem. Rev.》;20010825;第101卷;第2727-2750页 *
Energetic factors determining the binding of type I inhibitors to c-Met kinase: experimental studies and quantum mechanical calculations;Zhe YU et al.;《Acta Pharmacologica Sinica》;20130923;第34卷;第1475–1483页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3080123B1 (en) 2020-06-17
US20160304513A1 (en) 2016-10-20
CN105814046A (zh) 2016-07-27
CA2931586C (en) 2021-11-30
BR112016011792A2 (pt) 2017-08-08
US9926313B2 (en) 2018-03-27
RU2678305C1 (ru) 2019-01-25
JP6453334B2 (ja) 2019-01-16
ES2810774T3 (es) 2021-03-09
JP2016539976A (ja) 2016-12-22
EP3080123A1 (en) 2016-10-19
WO2015086509A1 (en) 2015-06-18
GB201321741D0 (en) 2014-01-22
CA2931586A1 (en) 2015-06-18
RU2016127227A (ru) 2018-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814046B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814052B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814059B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并嘧啶衍生物
CN105814022B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物
CN105814061B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
CN105814050B (zh) 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
CN105814048B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环苯并咪唑衍生物
CN105829307B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
CN105814054B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
CN105814045B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814055B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
CN104428293B (zh) 调节TNFα的苯并咪唑类
CN105814047B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑衍生物
CN105814041B (zh) 用作tnf活性调节剂的苯并三唑衍生物
CN105814053B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814056B (zh) 用作tnf活性调节剂的嘌呤衍生物
CN105814060B (zh) 用作tnf活性调节剂的咪唑并三嗪衍生物
CN105814025B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢苯并咪唑衍生物
CN105814043B (zh) 用作tnf活性调节剂的三唑并吡啶衍生物
CN105814065B (zh) 用作tnf活性调节剂的咪唑并噻唑衍生物
CN105814058B (zh) 用作tnf活性调节剂的三唑并哒嗪衍生物
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
CN105814051B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
CN107787319A (zh) 作为tnf活性的调节剂的吲唑衍生物
CN105745209B (zh) 三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Brussels

Patentee after: UCB biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Brussels

Patentee before: UCB BIOPHARMA SPRL

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180130