EA032314B1 - Трициклические гетероциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов tnf - Google Patents

Abstract

Раскрывается соединение формулы (I)или его соль. Также раскрывается применение соединения для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, применение соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, а также фармацевтическая композиция, содержащая соединение.

Description

Изобретение относится к новому классу трициклических гетероциклических соединений, которые, как выяснили, являются эффективными ингибиторами активности ΤΝΡα. Эти соединения представлены для применения в качестве фармацевтических средств с желаемыми значениями стабильности, биодоступности, терапевтического индекса и токсичности, которые важны для их лекарственной способности.

Краткое раскрытие изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые применимы в качестве ингибиторов ΤΝΡα, а также применимы для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений, или к их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Настоящее изобретение также относится к способу модуляции ΤΝΡα, предусматривающему введение реципиенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества по мень

- 1 032314 шей мере одного из соединений формулы (I) или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, предусматривающему введение реципиенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Один вариант осуществления относится к способу лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В частности, воспалительные и аутоиммунные заболевания включают в себя без ограничения системную красную волчанку, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, астму, болезнь трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, волчаночный нефрит, кожную красную волчанку, анкилозирующий спондилит, ассоциированные с криопирином периодические синдромы (САР8), ассоциированные с рецептором ΤΝΤ периодические синдромы (ТКАР8), гранулематоз Вегенера, саркоидоз, семейную средиземноморскую лихорадку (ГМГ), развившуюся у взрослых болезнь Стилла, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, псориатический артрит, множественный склероз, невропатическую боль, подагру и подагрический артрит.

Настоящее изобретение также относится к соединениям в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам для применения в терапии.

Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к фармацевтической композиции в наборе с инструкциями по применению соединения или композиции.

Настоящее изобретение также относится к процессам и промежуточным соединениям для изготовления соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Эти и другие признаки настоящего изобретения будут излагаться в подробной форме по мере продолжения раскрытия.

Краткое описание графических материалов

Изобретение иллюстрируется со ссылкой на сопровождающие графические материалы, описывае мые ниже.

На фиг. 1 показаны структуры соединений формулы (I), формулы (Ι-а), формулы (Ι-Ь), формулы (Ιο), формулы (Ί-ά), формулы (Ге), формулы (I-!), формулы (!-д), формулы (!-Ь), формулы (Ί-ί), формулы (I|) и формулы (Гк);

на фиг. 2 - структуры соединений формулы (П-а), формулы (П-Ь) и формулы (П-е), а также соединений формулы (Ш-а), формулы (Ш-Ь), формулы (Ш-е) и формулы (Ш-ά);

на фиг. 3 - структуры соединений формулы (ΊΥ-η), формулы (Ί\'-Γ), формулы (ΊΥ-Γ), формулы (IVά), формулы (Ίν-е) и формулы (IV-!);

на фиг. 4 - структуры соединений формулы (ν-а), формулы (ν-Ь), формулы (ν-с), формулы (ν-ά), формулы (ν-е), формулы (V-!), формулы (ν-д), формулы (\'-11) и формулы (ν-ΐ).

Подробное раскрытие изобретения

Первый аспект изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I)

или его соли, в которых

X представляет собой Ν;

представляет собой:

⁽1^{) -(С}КзКз⁾2-5^-; (п) -(СКзКз)_х-¥-(СКзКз)_у- или

-¥-(СКзКз)2-з-¥-, -СКзКз-¥-(СКзКз)2-¥- или -¥-(СКзКз)2-¥-СКзКз-;

каждый Υ независимо представляет собой О, ΝΚ₄ или 8(О)_Р;

X равняется нулю, 1, 2, з или 4;

у равняется нулю, 1, 2, з или 4, при условии, что (х+у) равняется 1, 2, з или 4;

К₁ представляет собой Н, К_1а, С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил, замещенный от 0 до 6 К_1а, С_2-6алкинил, замещенный от нуля до 4 К_1а, -(СК_дК_д)_г(з-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до з К._1а), -(СК_дК_д)_г(арил, замещенный от 0 до з К._1а), -(СК_дК_д)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до з

- 2 032314

-с, ^(С1\д1у_г ^Оке,

-(СН1О\ЛС(С))1<:. -(СК₆К₆)_г8(О)рКъ,

1_1а) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 1_1а);

представляет собой Н, галоген, -СЫ, -СР₃, -ОСР₃, -ЫО₂, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 1_1а, -(СК₆К₆)_гОК_е, -(СК₆К₆)_гЫК_сК_с, -(СК₆К₆)_г8(О)_рК_ъ, -(СК₆К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а) или -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 11а);

каждый 1₃ независимо представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ОН, -ОСР₃, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -(СК₆К₆)_гС(О)К_ъ, -(СК₆К₆)_гС(О)ОК_ъ, -(СК₆К₆)_гС(О)ЫК_с1_с, -(СК₆К₆)_ГОК₍ -(СК₆К₆)_ГОС(О)К_Ь, -(СИ,И,).ОС(О)ЫИ.И.· -(СИИ.,).ОС(О)ОИ:. -(СИ.И.)Л'И.Ис· -(СИ..И..)Л'И-.С(О)ОИ._;. -(СИИ..)Л'И-.С(О)ЫШ. -(СИ1ОЫП((И1:.

-(СК₆К₆)_г8(О)_РЫК_сК_с, -(СК₆К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 1_1а); или два 1₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют С=О, С=ЫОК_ъ, спирокарбоциклильную группу или спирогетероциклильную группу;

каждый 1₄ независимо представляет собой Н, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 1_1а, С_3-7циклоалкил, замещенный от 0 до 6 1_1а, -С(О)К_ъ, -С(О)ЫК_с1_с, -С(О)ОК_ъ, -8(О)₂К_ъ, -8(О)₂ЫК_сК_с, -8(О)₂ОК_ъ, -(СК₆К₆)_Г(314-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а) или -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 1_1а);

1₅ представляет собой -(СК₈К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 1_1а), -(СК₆К₆)_г(5-10-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 1_1а) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 1_1а);

Кб представляет собой Н, С_1-6алкил или С_1-6галогеналкил;

Кб представляет собой Н, С_1-6алкил или С_1-6галогеналкил;

или 1₅ и 1₆ вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-6-членное спирокарбоциклильное кольцо или спирогетероциклильное кольцо, при этом каждое замещено от 0 до 6 1_5а;

каждый 1_5а независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, -ОН, С_1-3алкила, С_1-3фторалкила и С_1-3алкокси; или два К_5а, присоединенные к соседним атомам углерода спирокарбоциклического или спирогетероциклического кольца, образуют бензокольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, при этом указанный бензо замещен от нуля до 4 1_£; или два К_5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода спирокарбоциклического кольца или спирогетероциклического кольца, образуют = О;

представляет собой Н, галоген, -СЫ, С_1-6галогеналкил или С_1-3алкокси;

каждый 1_1а независимо представляет собой Р, С1, -СЫ, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 1_а, С_3-6циклоалкил, замещенный от 0 до 6 1_а, С_1-6алкокси, замещенный от 0 до 6 1_а, С_1-3галогеналкокси, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 1а, арил, замещенный от 0 до 6 1а, моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 6 1_а, -ОСН₂(арил, замещенный от 0 до 6 1_а), -С(О)К_ъ, -С(О)ОК_ъ, -С(О)ЫК_с1_с, -ОС(О)К_Ь, -ОС(О)ЫК_с1с, -ОС(О)ОКа, -ЫКсКс- -ЫК_ьС(О)Ка, -Ы1_ьС(О)ОКа, -ЫК_ь8(О)рКа, -ЫКС(О)ЫКсКс-ЫК_ь8(О)рЫКсКс, -8(О)рВъ, -8(О)рЫК_сК_с или -С(О)ЫК_ь(СН2)1-₃ЫК_сК_с;

каждый 1_а независимо представляет собой галоген, -СЫ, -ОН, -ЫО₂, -ЫН₂, С_1-3алкил, С_1-3фторалкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_1-3алкокси, С_1-3фторалкокси, -С(О)ОН, -СН₂С(О)ОН, -С(О)(С_1-3алкил), -С(О)О(С_1-4алкил), -ОС(О)(С_1-3алкил), -ЫН(С_1-3алкил), -Ы(С_1-3алкил)₂, -С(О)ЫН(С_1-3алкил), -ОС(О)ЫН(С_1-3алкил), -ЫНС(О)ЫН(С_1-3алкил), -С(=ЫН)(ЫН₂), С_3-7карбоциклил, арил, 5-7-членный гетероциклил, моно- или бициклический гетероарил, -О(арил), -О(бензил), -О(гетероциклил), -8(С_1-3алкил), -8(арил), -8(гетероциклил), -8(О)(арил), -8(О)(гетероциклил), 8(О)₂(арил), -8(О)₂(гетероциклил), -ЫН8(О)₂(арил), -ЫН8(О)₂(гетероциклил), -ЫН8(О)₂ЫН(арил), -ЫН8(О)₂ЫН(гетероциклил), -ЫН(арил), -ЫН(гетероциклил), -ЫНС(О)(арил), -ЫНС(О)(С1-3алкил), -ЫНС(О)(гетероциклил), -ОС(О)(арил), -ОС(О)(гетероциклил), -ЫНС(О)ЫН(арил), -ЫНС(О)ЫН(гетероциклил), -ОС(О)О(С1-3алкил),

-ОС(О)О(арил), -ОС(О)О(гетероциклил), -ОС(О)ЫН(арил), -ОС(О)ЫН(гетероциклил), -ЫНС(О)О(арил), -ЫНС(О)О(гетероциклил), -ЫНС(О)О(С1-3алкил), -С(О)ЫН(арил), -С(О)ЫН(гетероциклил), -С(О)О(арил), -С(О)О(гетероциклил), -Ы(С_1-3алкил)8(О)₂(арил), -Ы(С_1-3алкил)8(О)₂(гетероциклил), -Ы(С_1-3алкил)8(О)₂ЫН(арил), -Ы(С_1-3алкил)8(О)₂ЫН(гетероциклил), -Ы(С_1-3алкил)(арил), -Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил), -Ы(С1-3алкил)С(О)(арил), -Ы(С1-3алкил)С(О)(гетероциклил), -Ы(С1-3алкил)С(О)ЫН(арил),

-(СН₂)_0-3С(О)ЫН(гетероциклил), -ОС(О)Ы(С_1-3алкил)(арил), -ОС(О)Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил),

-Ы(С_1-3алкил)С(О)О(арил), -Ы(С_1-3алкил)С(О)О(гетероциклил), -С(О)Ы(С_1-3алкил)(арил), -С(О)Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил), -ЫН8(О)₂Ы(С_1-3алкил)(арил), -ЫН8(О)₂Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил),

-ЫНР(О)₂Ы(С_1-3алкил)(арил), -ЫНС(О)Ы(С_1-3алкил)(арил), -ЫНС(О)Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил),

-Ы(С_1-3алкил)8(О)₂Ы(С_1-3алкил)(арил), -Ы(С_1-3алкил)8(О)₂Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил), -Ы(С_1-3алкил)С(О)Ы(С_1-3алкил)(арил), -Ы(С_1-3алкил)С(О)Ы(С_1-3алкил)(гетероциклил) или -81(С_1-3алкил)₃;

каждый 1_ъ независимо представляет собой Н, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 1_£, С_3-7циклоалкил, замещенный от 0 до 6 1_£, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 1_£, арил, замещенный от 0 до 3 1_£, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 1_£;

каждый 1_с независимо представляет собой Н, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 1_£, С_3-7циклоалкил,

- 3 032314 замещенный от 0 до 6 Кг, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 КЕ, арил, замещенный от 0 до 3 Кг, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_г; или, если присоединяются к одному и тому же азоту, два Кс вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К_д;

каждый Кт независимо представляет собой Н, С1_-6алкил, замещенный от 0 до 6 К_г, С_3-7циклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_г, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_г, арил, замещенный от 0 до 3 К_г, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_г;

каждый Кс независимо представляет собой Н, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 К_г, С_1-3галогеналкил, С_3-7циклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_г, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_г, арил, замещенный от 0 до 3 Кг, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 Кг;

каждый К^г независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -СЫ, С_1-6алкил, замещенный от 0 до 6 К_а, С_1-3алкокси, С_3-7циклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_а, гетероциклоалкил, замещенный от 0 до 6 К_а, арил, замещенный от 0 до 3 К_а, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_а;

каждый К_д независимо представляет собой Н, Р, -ОН, -СЫ, С_1-3алкил, -СР₃ или фенил; каждый р независимо равняется нулю, 1 или 2; и каждый г независимо равняется нулю, 1, 2, 3 или 4.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₂-; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, Ке и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (11-а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -У-СК₃К₃-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (11-Ь).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -СК^-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₅ и К₆ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (11-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой ^-СК₃К₃- или -СК^-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (П-Ь) и формулы (П-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₃-; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, Ке и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Ш-а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -У-(СК₃К₃)₂-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Ш-Ь).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(Ο^^-Υ^Ο^^)-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Ш-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СЩКЩ-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Ш-ά).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой ^-(С^КзА, -(6^^)^-(6^^)- или -(СЩК^-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Ш-Ь), формулы (Ш-с) и формулы (Ш-ά).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₄-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (IV-;·!).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(СК₃К₃)₃-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы Πν-Ь).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -СК₃К₃-Υ-(СК₃К₃)₂-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы Πν-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₂-Υ-СК₃К₃-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (Γν-ά).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СЩКЩ-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы Πν-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(СК₃К₃)₃-, -СК₃К₃-Υ-(СК₃К₃)₂-, -(СК₃К₃)₂-Υ-СК₃К₃-или -(СЩК^-Υ-; а X, Υ, К₁, К₂,

- 4 032314

Я₃, К₅, Кб и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (1У-Ь), формулы (1У-е), формулы ДУ-ά) и формулы (1У-е).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -¥-(СК₃К₃)₂-У-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, Кб и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы ДУ-Г).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₅-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(№₃Κ₃)₄-; а X, Υ, Κι, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-Ь).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -СК₃КА-(СК₃К₃)₃-; а X, Υ, Κι, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)А-(СК₃К₃)₂-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-ά).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)А-СК₃К₃-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-е).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(С’К₃К₃)₄-У-; а X, Υ, Κι, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-Г).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-^ΚΚ^-, -СК₃КА-(СК₃К₃)₃-, -(СК^ДАДСЮК^-, -(СЮКДА-СК^- или (№₃Κ₃)₄-Υ-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-Ь), формулы (У-с), формулы (У-ά), формулы (У-е) и формулы (У-Г).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(№₃Κ₃)₃-Υ-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-д).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -СЮКАДС^КДА-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-й).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(СΚ₃Κ₃)₂-Υ-СΚ₃Κ₃-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру соединений формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)_2-5-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуры формулы (П-а), формулы (Ш-а), формулы ДУ-а) и формулы (У-а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СΚ₃Κ₃)_x-Υ-(СΚ₃Κ₃)_у-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуры формулы (П-Ь), формулы (IIс), формулы (Ш-Ь), формулы (Ш-с), формулы (Ш-ά), формулы ДУ-Ь), формулы ДУ-с), формулы ДУ-ά), формулы ДУ-е), формулы (У-Ь), формулы (У-с), формулы (У-ά), формулы (У-е) и формулы (У-Г).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(СΚ₃Κ₃)_2-3-Υ-, -СЮКАДСЮКДА- или -Υ-(СΚ₃Κ₃)₂-Υ-СΚ₃Κ₃-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру формулы ДУ-Г), формулы (У-д), формулы (У-й) и формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₂-, -Υ-№₃Κ₃- или -СК^-Υ-; а X, Υ, К!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения формулы (П-а), формулы (П-Ь) и формулы (П-с).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₃-, -Υ-(СΚ₃Κ₃)₂-, -СК₃КА-СК₃К₃- или -(СК₃К₃)А-; а X, Υ, К_!, К₂, К₃, К₅, К₆ и К8 определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения формулы (Ш-а), формулы (Ш-Ь), формулы (Ш-с) и формулы (Ш-ά).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(Ск₃К₃)₄-, -Υ-(СΚ₃Κ₃)₃-, -СЮКАДСЮК^-, -(СЮКДА-СК^-, -(СК₃К₃)А- или ления предусматривает соединения формулы ДУ-а), формулы ДУ-Ь), формулы ДУ-с), формулы ДУ-ά),

- 5 032314 формулы (ΐν-е) и формулы (ΐν-Γ).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₅-, -Υ-(ΟΚ₃Κ₃)₄-, -ΟΕ₃Κ₃-Υ-(ΟΚ₃Κ₃)₃-, -(ΟΚ₃Κ₃)₂-Υ-(ΟΚ₃Κ₃)₂-, -(ΟΕ₃Ε₃)₃-ΥСК₃К₃-, -(ΟΚ₃Κ₃)₄-Υ-, -Υ-(ΟΕ₃Ε₃)₃-Υ-, -ΟΕ₃Ε₃-Υ-(ΟΚ₃Κ₃)₂-Υ- или -Υ-(ΟΚ₃Κ₃)₂-Υ-ΟΚ₃Κ₃-; а X, Υ, К_ь К₂, К₃, К₅, Кб и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения формулы (ν-а), формулы (ν-Ь), формулы (У-с), формулы (У-ά), формулы (У-е), формулы (ν-Г), формулы (ν-д), формулы (У-Ιι) и формулы (ν-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СВ₃В₃)_х-У-(СВ₃Е₃)_у-; Υ представляет собой О; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆, К₈, х и у определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуры формулы (ΐΐ-Ь), формулы (ΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-Ь), формулы (ΐΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-ά), формулы (ΐν-Ь), формулы (ΐν-с), формулы (ΐν-ά), формулы (ΐν-е), формулы (ν-Ь), формулы (У-с), формулы (ν-ά), формулы (ν-е) и формулы (ν-Γ).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -(СК.₃К.₃)_х-У-(СК.₃К.₃)_у-; Υ представляет собой ΝΚ4; а X, К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, К₆, К₈, х и у определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуры формулы (ΐΐ-Ь), формулы (ΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-Ь), формулы (ΐΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-ά), формулы (ΐν-Ь), формулы (ΐν-с), формулы (ΐν-ά), формулы (ΐν-е), формулы (ν-Ь), формулы (У-с), формулы (ν-ά), формулы (ν-е) и формулы (ν-Γ).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -(СК.₃К.₃)_х-У-(СК.₃К.₃)_у-; Υ представляет собой 8(О)_Р; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆, К₈, р, х и у определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуры формулы (ΐΐ-Ь), формулы (ΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-Ь), формулы (ΐΐΐ-с), формулы (ΐΐΐ-ά), формулы (ΐν-Ь), формулы (ΐν-с), формулы (ΐν-ά), формулы (ΐν-е), формулы (ν-Ь), формулы (У-с), формулы (ν-ά), формулы (ν-е) и формулы (ν-Γ).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(ΟΚ.₃Κ₃)_2-3-Υ-, -ί.Έ₃Β₃-Υ-(ί.Έ₃Β₃)₂-Υ- или -У-(С.’В₃В₃)₂-У-С.’В₃В₃-; каждый Υ представляет собой О; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру формулы (ΐν-Γ), формулы (ν-д), формулы (У-Ιι) и формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(ΟΕ₃Ε₃)_2-3-Υ-, -СВ₃В₃-У-(СВ₃В₃)₂-У- или -У-(СВ₃В₃)₂-У-СВ₃В₃-; каждый Υ представляет собой ΝΚ₄; а X, К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру формулы (ΐν-Γ), формулы (У-д), формулы (У-Ιι) и формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -Υ-(ί’Κ,₃Κ.₃)_2-3-Υ-. -С.’В₃В₃-У-(С.’В₃В₃)₂-У- или -У-(С.’В₃В₃)₂-У-С.’В₃В₃-; каждый Υ независимо представляет собой О или ΝΚ4; а X, К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру формулы (ΐν-Γ), формулы (У-д), формулы (У-Ιι) и формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых представляет собой -У-(СК₃К₃)_2-3-У-, -СК₃К₃-У-(СК₃К₃)₂-У- или -У-(СК₃К₃)₂-У-СК₃К₃-; каждый Υ независимо представляет собой 8(О)_Р; а X, К₁, К₂, К₃, К₅, К₆, К₈ и р определяются в первом аспекте. Соединения согласно данному варианту осуществления имеют структуру формулы (ΐν-Γ), формулы (У-д), формулы (У-Ιι) и формулы (У-ί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых К₁ представляет собой Н, К_1а, С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил, замещенный от 0 до 6 К_1а, или С_2-6алкинил, замещенный от нуля до 4 К_1а; а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых К₁ представляет собой К_1а; а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых К₁ представляет собой Р, С1, Вг или -ΟΝ; а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых К₁ представляет собой С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил, замещенный от 0 до 6 К_1а, или С_2-6алкинил, замещенный от нуля до 4 К_1а; а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, Кб и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (ΐ) или его соли, в которых К₁ представляет собой -(СК_дК_д)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК_дК_д)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК_дК_д)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК_дК_д)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых г равняется 1. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₁ представляет собой -СН₂(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -СН₂(арил, замещенный

- 6 032314 от 0 до 3 Κ!;ι), -СН₂(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 Κ_1η) или -СН₂(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₁ представляет собой 3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а, арил, замещенный от 0 до 3 К._|а. 5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а, или моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а; а X, ЭД, К_1а, Κ₂, Κ₃, Κ₅, Κ₆ и Κ₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₁ представляет собой -(СК₈К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К_1а, Κ₂, Κ₃, Κ₅, Κ₈, Κ₆ и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых г равняется 1. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Κ₁ представляет собой -СН₂(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -СН₂(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Κ₁ представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -СН₃, -С(СН₃)₂ОН, -С(СН₂СН₃)₂ОН, -С(СН₃)(СН₂СН₃)ОН, -СН(СН₃)ОСН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, -ОСН₂С(СН₃)₃, -ОСН₂СН(СН₃)₂, -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂С(СН₃)₂ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ИН₂, -8(О)₂ИН(СН₃), -С(О)ИН₂, -С(О)(морфолинила), -С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)ИН(циклопропила), гидроксициклопропила, морфолинила и карбоксиметилпиперазинила; а X, ЭД, Κ₂, Κ₃, Κ₅, Κ₆ и Κ₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Κι представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -СН3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -С(СН3)(СН2СН3)ОН, -СН(СН3)ОСН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2С(СН3)3, -ОСН2СН(СН3)2, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2С(СН3)2ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ИН₂, -8(О)₂ИН(СН₃), -С(О)ИН₂, -С(О)(морфолинила),

-С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)ИН(циклопропила), гидроксициклопропила, морфолинила и карбоксиметилпиперазинила; а X, ЭД, Κ₂, Κ₃, Κ₅, Κ₆ и Κ₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Κ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -С(СН₃)₂ОН, -С(СН₂СН₃)₂ОН, -С(СН₃)(СН₂СН₃)ОН, -СН(СН3)ОСН2СН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2С(СН3)3, -ОСН2СН(СН3)2, -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂С(СН₃)₂ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ИН₂, -8(О)₂ИН(СН₃), -С(О)ИН₂, -С(О)(морфолинила), -С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)ИН(циклопропила), гидроксициклопропила и морфолинила.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Κι представляет собой пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -СН3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -С(СН3)(СН2СН3)ОН, -СН(СН3)ОСН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2С(СН3)3, -ОСН2СН(СН3)2, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН₂С(СН₃)₂ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫН₂, -8(О)₂ЫН(СН₃), -С(О)ИН₂,

-С(О)(морфолинила), -С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)ИН(циклопропила), гидроксициклопропила, морфолинила и карбоксиметилпиперазинила; а X, ЭД, Κ₂, Κ₃, Κ₅, Κ₆ и Κ₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Κ₁ представляет собой пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен заместителем, выбранным из -СН₃, -ОСН₃, -С(О)ИН(циклопропила) и карбоксиметилпиперазинила.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₂ представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, -СН₃, -СР₃, -ОСТ₃, -ЫО₂ или С1_-6алкил, замещенный от 0 до 6 К_1а; а X, ЭД, К_!а, Κι, Κ₃, Κ₅, Κ₆ и Κ₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₂ представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, -СН₃, -СТ₃ или -ОСТ₃. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₂ представляет собой Н или Р.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₂ представляет собой -(СК₈Кд)_гОК_е, -(№₆Κ₆)_ΓΝΚ<.Κ<., -(СК₆К₆)_г8(О)_рК_ь, -(СК₆К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК₆К₆)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К₃, К₃, К₅, К₆, К₈, К_1а, К_ь, Кс, К_е, К_д, р и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых г равняется 1. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Κ₁ представляет собой -СН₂(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -СН₂(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -СН₂(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_3а) или -СН₂(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, -ОН, -ОСР₃, С1_-6алкил, С1_-6галогеналкил, С_2-6алкенил, С2-6алкинил, -(СК₆К₆)_ГС(О)К_Ь, -(СК₆К₆)_ГС(О)ОК_Ь, -(СК₆К₈)_гС(О)1ХКсКс, -(СК₆К₆)_гОКе, -(СК₆К₆)_ГОС(О)К_Ь, -(СК₆К₈)_гОС(О)1ХКсКс, -(СК₈К₈)_гОС(О)ОКа, -(ΟΚ^ΝΚΛ,, <ΚΚ ΑΙΚ,С(О)К_а, -(СК,К.).\К,С(О)ОК_а, -(СК₆К₆)Ж_ьС(ОЖсКс, -(СΚ₆Κ₆)_гNΚ_ь8(О)рΚ_ά, -(εΚ^ΑΘ^ -(^Κ^δ^ρΝΚ^, -(0^/3-14- 7 032314

7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К._1н) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К_ь К₂, К₅, Кб, К₈, К_1а, К_ь, К_с, Κ,ι· К_е, К_д, р и г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, галоген, -СД, -ОН, -ОСР₃, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил ния предусматривает соединения, в которых К₃ представляет собой Н, -ОН, -СД, -ОСР₃, С_1-3алкил или С_1-3фторалкил. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₃ представляет собой Н, -ОН, -СД, -ОСТ₃, -СН₃ и -СР₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый

-(СК₆К₆)_г8(О)_рК_ь или -(СК₆К₆)_г8(О)_рДК_сК_с; а X, ЭД, К₁, К₂, К₅, К₆, К₈, К_ь, К_с, Ч К_е, К_д, р и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых каждый представляет собой Н или -СН₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, -(СК₈К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а), -(СК.₆К.₆)_г(5-7-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК₆К₆)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К₁, К₂, К₅, К₆, К₈, К_1а, и г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, галоген, -СД, -ОН, -ОСТ₃, -СН₃, -СТ₃ или -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К₁, К₂, К₅, К₆, К₈, К_1а, и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, Р, -ОН, -СН₃ или пиридинил.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых два К₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют С = О, С = ДОК,- спирокарбоциклильную группу или спирогетероциклильную группу; остальные К₃ представляют собой Н, -ОН или -СН₃; а X, ЭД, К₁, К₂, К₅, К₆, К₈ и К_ь определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых каждый К₃ независимо представляет собой Н, -ОН или -СН₃; а X, ЭД, К₁, К₂, К₅ К₆ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ представляет собой -(СК₈К₆)_г(3-14-членный карбоциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К₁, К_1а, К₂, К₃, К₄, К₆, К₈, и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₅ представляет собой -(СК₆К₆)_г(арил, замещенный от 0 до 3 К1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых каждый К_д представляет собой Н или -ОН.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₆ представляет собой -(СК₈К₆)_г(фенил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, ЭД, К₁, К_1а, К₂, К₃, К₄, Кб, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₅ представляет собой -(СН₂)_г(фенил, замещенный от 0 до 3 К_1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₅ представляет собой фенил, замещенный от 0 до 3 К_1а.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-3алкила, С_1-2фторалкила, С_1-2алкокси и С_1-2фторалкокси; а X, ЭД, К₁, К₂, К₃, Кд, К₆ и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₅ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃, -ОСН3, -ОСНР2 и -ОСР3.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ представляет собой диметилфенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, этилфенил, хлор, трифторфенил, хлор, метоксифенил, хлор, дифторметилфенил, фтор, метоксифенил, фтор, метилфенил или фтор, трифторметилфенил; а ЭД, X, К₁, К₂, К₃, К, и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К5 представляет собой

- 8 032314

которых которых которых

Кб

Кб

Кб

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ представляет собой -(СК_дК_д)_г(5-10-членный гетероциклил, замещенный от 0 до 3 К_1а) или -(СК_дК_д)_г(моноили бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, К₁, К_1а, К₂, К₃, К₄, К_б, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₅ представляет собой -(СК_дК_д)_г(моно- или бициклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых каждый К_д представляет собой Н.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К_б представляет собой Н или С_1-балкил; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К_б представляет собой Н или С_1-3алкил. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Кб представляет собой Н или -СН₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К_б представляет собой Н или С_1-бгалогеналкил; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Кб представляет собой Н или С_1-3фторалкил. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К_б представляет собой Н или -СР₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, представляет собой Н или -СН₃; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, представляет собой Н; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, представляет собой -СН₃; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К_б вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-б-членное спирокарбоциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, при этом каждое замещено от 0 до б К_5а; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а и К_б определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения со структурой формулы (Ка), формулы (КЪ) и формулы (Кс), формулы (Кб), формулы (Ке), формулы (К£), формулы (Кд), формулы (Кй), формулы (Κί), формулы (К]) и формулы (Кк).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К_б вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-б-членное спирокарбоциклическое кольцо, замещенное от 0 до б К_5а; а X, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения со структурой формулы (Ка), формулы (КЪ), формулы (Кб), формулы (К£) и формулы (Κί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К_б вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-б-членное спирокарбоциклическое кольцо, замещенное от 0 до б К5а, в котором два К5а, присоединенные к соседним атомам углерода спирокарбоциклического кольца, образуют бензокольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, и указанный бензо замещен от нуля до 4 К_£; а X, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения со структурой формулы (Iб) и формулы (Κί).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К_б вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-б-членное спирогетероциклическое кольцо, замещенное от 0 до б К_5а; а X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а и К_б определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых спирогетероциклическое кольцо включает в себя гетероатом, выбранный из кислорода или азота. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых спирогетероциклическое кольцо включает в себя кислородный гетероатом. Данный вариант осуществления предусматривает соединения со структурой формулы (Кс), формулы (Ке), формулы (Кд), формулы (Кй), формулы (К]) и формулы (Кк).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К_б вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-б-членное спирогетероциклическое кольцо, замещенное от 0 до б К5а, в котором два К5а, присоединенные к соседним атомам углерода спирогетероциклического кольца, образуют бензокольцо вместе с атомами углерода, к которым они при

- 9 032314 соединяются, и указанный бензо замещен от нуля до 4 Кг; а X, Υ, Κι, К₂, К₃, К_5а, К₈ и Кг определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых спирогетероциклическое кольцо включает в себя гетероатом, выбранный из кислорода или азота. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых спирогетероциклическое кольцо включает в себя кислородный гетероатом. Данный вариант осуществления предусматривает соединения со структурой формулы (Ι-е), формулы (I-)) и формулы (1-к).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₈ представляет собой Н, галоген или -ΟΝ; а X, К_ь К₂, К₃, К₅ и К₆ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой Н, Р, С1 или -ΟΝ. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой Н, Р или -СК

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₈ представляет собой Н, С_1-6галогеналкил или С_1-3алкокси; а X, Кг, К₂, К₃, К₅ и К₆ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой Н, С1_-3галогеналкил или С1_-3алкокси. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой С_1-6галогеналкил или С_1-3алкокси.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₈ представляет собой Н, С_1-6фторалкил или С_1-3алкокси; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₆ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой Н, С_1-3фторалкил или С_1-3алкокси. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₈ представляет собой С_1-6фторалкил или С_1-3алкокси.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₈ представляет собой Н, Р, С1, -СК, С_1-2фторалкил или С_1-3алкокси; а X, К₁, К₂, К₃, К₅ и К₆ определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К8 представляет собой Н, Р, -СК, -СР₃ или -ОСН₃. Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К6 представляет собой Н, Р или -СР₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ра) или его соли, в которых X, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (РЬ) или его соли, в которых X, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ре) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈, определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ρά) или его соли, в которых X, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К_г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ре) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К_г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ρί) или его соли, в которых X, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Рд) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Рй) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а и К₈ определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ρί) или его соли, в которых X, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К_г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I-)) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К_г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Рк) или его соли, в которых X, Υ, К₁, К₂, К₃, К_5а, К₈ и К_г определяются в первом аспекте.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых К₅ и К₆ вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 5-6-членное спирокарбоциклическое кольцо, замещенное от 0 до 6 К_5а, в котором два К_5а, присоединенные к одному и тому же атому углерода спирокарбоциклического кольца или спирогетероциклического кольца, образуют = О; а X, К₁, К2, К3, К5а и К8 определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения формулы (РЬ), формулы (Ре), формулы (М), формулы (Ре), формулы (Ρί) и формулы (Рд).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых представляет собой -(СК₃К₃)₂-; К₁ представляет собой -(СК_дК_д)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, К_1а, К₂, К₃, К₅, Кб, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К1 представляет собой пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, при этом каждый замещен от 0 до 3 К_1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых представляет собой -СН₂СН₂-; К₁ представляет собой метоксипиридинил; К₂ представляет собой Н; каждый К₃ представляет собой Н; и К₅ представляет собой диметилфенил, дифторметоксифенил или трифторметоксифенил.

- 10 032314

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Й представляет собой -(СК₃К₃)₂-¥-; Υ представляет собой ΝΚ₄; Κι представляет собой -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_1а); а X, К_1а, К₂, К₃, К₄, К₅, К₆, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₁ представляет собой пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый, замещенный от 0 до 3 К_1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Й представляет собой -ΟΗ₂0Η₂ΝΗ-; К! представляет собой метоксипиридинил или гидроксипропилпиримидинил; К₂ представляет собой Н; К₃ представляет собой Н; К₄ представляет собой Н; К₅ представляет собой дифторметоксифенил или трифторметоксифенил; и К6 представляет собой Н или СН₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Й представляет собой -(СК₃К₃)₂^-; Υ представляет собой О; К₃ представляет собой -(СК₆К₆)_г(моноциклический гетероарил, замещенный от 0 до 3 К_3а); а X, К_3а, К₂, К₃, К₅, Кб, К₈, К_д и г определяются в первом аспекте. Данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых К₁ представляет собой пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, при этом каждый замещен от 0 до 3 К_1а). Также данный вариант осуществления предусматривает соединения, в которых Й представляет собой -СН₂СН₂О-; К! представляет собой пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен -СН₃, -ОСН₃ или -С(СН₃)₂ОН; К₂ представляет собой Н; К₃ представляет собой Н; и К₅ представляет собой диметилфенил или дифторметоксифенил.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, в которых Й представляет собой -СН2СН2-, -СН2СН2О-, -СН(ОН)СН2О-, -С(СН3)(ОН)СН2О-, -С(ОН)(пиридинил)СН₂О-, -СН₂СН₂МН-, -СНРСН₂МН- или -СН(ОН)СН₂МН-; X представляет собой Ν; К представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -СН3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -С(СН3)(СН2СН3)ОН, -СН(СН3)ОСН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2С(СН3)3, -ОСН2СН(СН3)2, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН₂С(СН₃)₂ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫН₂, -8(О)₂ЫН(СН₃), -С(О)ИН₂,

-С(О)(морфолинила), -С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)МН(циклопропила), гидроксициклопропила, морфолинила и карбоксиметилпиперазинила; К₂ представляет собой Н; К₅ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из Ρ, С1, -СН₃, -СН₂СН₃, -СЕ₃. -ОСН₃, -ОСНЕ_; и -ОСΡ₃; Кб представляет собой Н или -СН₃; и К₈ представляет собой Н.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, при этом указанное соединение представляет собой (+/-)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-

6.7.8.9- тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (1); (+/-)-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-

6.7.8.9- тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (2); (+/-)-2-(5-(9-(2(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2ил)пропан-2-ол (3); (+/-)-цис- и транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-

6.7.8.9- тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (4 и 5); цис-(6К,9К)-9-(2- (дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (6); цис-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-

6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (7); (+/-)-цис-2-(4-((68,98)-9-(2- (дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил)пропан-2-ол (8); (+/-)-транс-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (9); (+/-)-цис-2-(5-(9-(2(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (10); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2-(6метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (11); цис-(18,48)-2-(4(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил)пропан-2-ол (12); цис-(1К,4К)-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (13); транс-(6К,98)-9-(2(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (14); транс-(68,9К)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (15); цис-(6К,98)-9-(2(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9-те1рагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (16); 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-

6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (17); (4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(3-метоксиазетидин-1ил)метанон (18); (4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон (19); Ы-циклопропил-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензамид (20); Νциклопропил-5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)пиколинамид (21); 2-(4-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9- тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусную

- 11 032314 кислоту (22); (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (23); (+/-)-транс-9-(2-этилфенил)-2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (24); (+/-)цис-9-(2-этилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (25); 2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(2-(трифторметокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (26); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2(4-изобутоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (27); (+/-)-транс-9(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (28); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ол (29); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)-

6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (30); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-этоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (31); (+/-)- цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-изопропоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (32); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-пропоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (33); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (34); (+/-)цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(1-этоксиэтил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (35); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(1-гидроксициклопропил)фенил)-

6.7.8.9- тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (36); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)- фенил)-2-(4-((2-метоксибензил)окси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин6-ол (37); (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (38); (+/-)-цис-9-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (39); (+/-)цис-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)-Ы-метилбензолсульфонамид (40); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (41); (+/-)-цис9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(неопентилокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (42); (+/-)-цис-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (43); (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (44); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-морфолинофенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (45); (+/-)-цис-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид (46); (+/-)-цис-(2-хлор-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон (47); (+/-)-цис-2хлор-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)бензамид (48); (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(3-гидроксипентан-3ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (49); (+/-)-цис-9-(2(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (50); (+/-)-транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (51); (+/-)транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (52); (+/-)-транс-9-(2,5-диметилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (53); (+/-)-цис-9-(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (54); (+/-)-транс-9-(5-хлор-2-(трифторметил)фенил)-2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (55); (+/-)транс-9-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (56); рац-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (57); цис-9(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (58); 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6метил-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (59); 9-(2-(дифторметокси)фенил)2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6-(пиридин-4-ил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (60); цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-

6.9- дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (61); 2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-

7.9- дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (62); 2-(5-(9-(2- (дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2ил)пропан-2-ол (63) или 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (64).

- 12 032314

Определения

Признаки и преимущества изобретения станут более понятны специалистам в данной области после прочтения подробного описания. Следует принимать во внимание, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые по соображениям ясности, описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. И наоборот, разные признаки настоящего изобретения, которые по причинам краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинации. Варианты осуществления, указанные в настоящем документе как типичные или предпочтительные, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения.

Если в настоящем документе не указано иное, ссылки на форму единственного числа также могут предусматривать множественное число. Например, единственное число может относиться либо к одному объекту, либо к одному или нескольким.

Используемая в настоящем документе фраза соединения относится по меньшей мере к одному соединению. Например, соединение формулы (I) включает в себя соединение формулы (I) и два или более соединения формулы (I).

Если не указано иное, любой гетероатом с ненасыщенными валентностями, как предполагается, имеет атомы водорода, достаточные, чтобы удовлетворять валентностям.

Определения, изложенные в настоящем документе, имеют приоритет над определениями, изложенными в каких-либо патенте, заявке на выдачу патента и/или публикации заявки на выдачу патента, включенных в настоящий документ посредством ссылки.

Ниже изложены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяются к терминам, поскольку они используются во всем описании (если только они не ограничены в отдельных случаях) либо индивидуально, либо как часть большей группы.

Группы и их заместители согласно настоящему описанию могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

В соответствии с правилами, используемыми в уровне техники, используют в структурных формулах в настоящем документе для изображения связи, которая представляет собой точку присоединения фрагмента или заместителя к ядру или к каркасной структуре.

Используемые в настоящем документе термины галоген и галогенный относятся к Е, С1, Вг и I.

Термин циано относится к группе -ΟΝ.

Термин амино относится к группе -ΝΗ₂.

Термин оксо относится к группе =О.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится как к разветвленным, так и к прямоцепочечным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, з-метилпентил и 4-метилпентил. Если цифры представлены в индексе после символа С, то индекс с большей специфичностью определяет количество атомов углерода, которые может содержать конкретная группа. Например, С1_-6алкил означает прямые и с разветвленной цепью алкильные группы с одним-шестью атомами углерода.

Используемый в настоящем документе термин галогеналкил предусматривает как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Например, С1_-4галогеналкил предусматривает С₁, С₂, С_з и С₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Типичные примеры галогеналкильных групп включают в себя без ограничения -СЕ_з, -СС1_з, -СЕС1₂ и -СН₂СЕ_з.

Используемый в настоящем документе термин фторалкил предусматривает как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Например, С1_-4фторалкил предусматривает С₁, С₂, С_з и С₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Типичные примеры фторалкильных групп включают в себя без ограничения -СЕ_з и -СН₂СЕ_з.

Термин цианоалкил включает в себя как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алкильные группы, замещенные одним или несколькими цианогруппами. Например, цианоалкил включает в себя -ί.Ή_;ί.’Ν. ^Η^Η^Ν и С_1-4цианоалкил.

Термин гидроксиалкил включает в себя как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алкильные группы, замещенные одним или несколькими гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает в себя -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН и С_1-4гидроксиалкил.

Термин алкенил относится к прямому или с разветвленной цепью углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают в себя этенил или аллил. Например, С_2-6алкенил означает прямые и с разветвленной цепью алкенильные группы с двумя-шестью атомами углерода.

- 1з 032314

Термин алкинил относится к прямому или с разветвленной цепью углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь. Примеры таких групп включают в себя этинил. Например, С_2-6алкинил означает прямые и с разветвленной цепью алкинильные группы с двумя-шестью атомами углерода.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы путем удаления одного атома водорода от насыщенного кольцевого атома углерода. Типичные примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклопентил и циклогексил. Если цифры представлены в индексе после символа С, то индекс с большей специфичностью определяет количество атомов углерода, которое может содержать конкретная циклоалкильная группа. Например, С3-6циклоалкил означает циклоалкильные группы с тремя-шестью атомами углерода.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкенил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу с одной двойной связью. Например, С5-6циклоалкенил означает циклопентенил и циклогексенил.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкинил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу с одной тройной связью. Например, С_5-6циклоалкинил означает циклопентинил и циклогексинил.

Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к алкильной группе, присоединенной к родительскому молекулярному фрагменту через атом кислорода, например метоксигруппе (-ОСН₃). Например, С_1-3алкокси означает алкоксигруппу с одним-тремя атомами углерода.

Термины галогеналкокси и -О(галогеналкил) представляют галогеналкильную группу, определяемую выше, присоединенную через кислородную связь (-О-). Например, С1-4галогеналкокси предусматривает С₁, С₂, С₃ и С₄ галогеналкоксигруппы.

Термины фторалкокси и -О(фторалкил) представляют фторалкильную группу, определяемую выше, присоединенную через кислородную связь (-О-). Например, С_1-4фторалкокси предусматривает С₁, С₂, С₃ и С₄ фторалкоксигруппы.

Термин карбоцикло или карбоциклил могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам по меньшей мере с одним насыщенным или частично насыщенным неароматическим кольцом, в котором все атомы кольца представляют собой углерод. Карбоциклильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность. Таким образом, термин включает в себя неароматические кольца, такие как, например, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные кольца. Типичные бициклические карбоциклильные группы включают в себя инданил, инденил, дигидронафталенил, тетрагидронафтенил, гексагидронафталенил, октагидронафталенил, декагидронафталенил, бициклогептанил, бициклооктанил и бициклононанил.

Используемый в настоящем документе термин арил относится к группе атомов, полученной из молекулы, содержащей ароматическое кольцо(а) путем удаления одного водорода, который соединяется с ароматическим кольцом(ами). Гетероарильные группы, которые имеют два или более колец, должны включать в себя только ароматические кольца. Типичные примеры арильных групп включают в себя без ограничения фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность.

Используемый в настоящем документе термин бензил относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещается фенильной группой. Фенильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность.

Термин гетероатом относится к кислороду (О), сере (8) и азоту (Ν).

Термины гетероцикло или гетероциклил могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам, имеющим, по меньшей мере, насыщенное или частично насыщенное неароматическое кольцо, и в которых одно или несколько колец имеют по меньшей мере один гетероатом (О, 8 или Ν), при этом указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, 8 и/или Ν. Кольцо такой группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что суммарное число гетероатомов в каждом кольце равняется четырем или меньше, и, кроме того, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность.

Типичные моноциклические гетероциклильные группы включают в себя пирролидинил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил.

Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным

- 14 032314 моноциклическим группам и 9- или 10-членным бициклическим группам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом (О, 8 или Ν) по меньшей мере в одном из колец, при этом указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, 8 и/или Ν. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что суммарное число гетероатомов в каждом кольце равняется четырем или меньше, и каждое кольцо имеет по меньшей мере один атом углерода. Слитые кольца, формирующие бициклическую группу, являются ароматическими и могут содержать только атомы углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Бициклические гетероарильные группы должны включать в себя только ароматические кольца. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может быть незамещенной или может содержать один или несколько заместителей.

Типичные моноциклические гетероарильные группы включают в себя пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.

Типичные бициклические гетероарильные группы включают в себя индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил и пирролопиридил.

Термин спирокарбоцикло или спирокарбоциклил относится к карбоциклильной группе, присоединенной к молекулярному фрагменту с помощью атома углерода в карбоциклильном кольце, общего с молекулярным фрагментом.

Термин спирогетероцикло или спирогетероциклил относится к гетероциклильной группе, присоединенной к молекулярному фрагменту с помощью атома углерода в гетероциклильном кольце, общего с молекулярным фрагментом.

Используемая в настоящем документе фраза фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения являются приемлемыми для применения в контакте с тканью людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы, или осложнения, в соответствии с разумным отношением пользы к риску.

Соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Может быть использована лиофилизация для обеспечения соединений формулы (I) в виде аморфных твердых веществ.

Кроме того, следует учитывать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также попадают в объем настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает в себя водородную связь. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват предусматривает как фазу в растворе, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают в себя гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, сольваты ацетонитрила и сольваты этилацетата. Способы сольватации известны в уровне техники.

Различные формы пролекарств хорошо известны в уровне техники и описаны в:

a) \УегтШ11 С.С. е! а1., Тйе РгасИсе о£ Меб1С1па1 Сйет181гу, Сйар!ег 31, Асабетк Рге§8 (199б);

b) Випбдаагб Н. еб., Иеыдп о£ Ргобгидк, Е1§еу1ег (1985);

c) Випбдаагб Н., Сйар!ег 5: Иеыдп апб АррБса!юп о£ Ргобгидк, А Тех!Ьоок о£ Эгид Иекдп апб Эеуе1ортеп!, рр. 113-191, Кгодкдаагб-Еагкеп Р. е! а1., еб§., Напгооб Асабетк РиЫкйега (1991); и

б) Те§!а В. е! а1., Нубго1у818 ίη Эгид апб Ргобгид Ме!аЬо1кт, \УПеу-УСН (2003). Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество по массе, равное или превышающее 99% соединения формулы (I) (по сути чистого), которое затем используют или составляют, как описывается в настоящем документе. Такие по сути чистые соединения формулы (I) также предусматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения.

Термины стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым для сохранности при выделении из реакционной смеси до применимой степени чистоты и составления в эффективное терапевтическое средство. Настоящее изобретение предусматривает обеспечение стабильных соединений.

Фраза терапевтически эффективное количество предусматривает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением отдельно или количество комбинации заявляемых соединений, или количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективными при действии в качестве ингибитора ΤΝΡα или эффективными для лечения или предупреждения аутоиммунных и/или воспалительных болезненных состояний, таких как мно

- 15 032314 жественный склероз и ревматоидный артрит.

Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и предусматривает: (а) предупреждение появления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще у него не диагностировано; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (с) ослабление болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в соединениях в соответствии с настоящим изобретением. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но разные атомные массы. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя ¹³С и ¹⁴С. Меченные изотопом соединения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных описываемым в настоящем документе, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН₃) также включает в себя дейтерированные метальные группы, такие как -СИ₃.

Соединения формулы (I) могут быть введены с помощью каких-либо средств, приемлемых для состояния, подлежащего лечению, что может зависеть от необходимости специфического для участка лечения или количества соединения формулы (I), подлежащего доставке.

Также настоящее изобретение предусматривает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и один или несколько нетоксических фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами носителя) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым приемлемым путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, приспособленной для такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут быть введены перорально, через слизистую или парентерально, в том числе внутрь сосуда, внутривенно, внутриперитонеально, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичной дозировки, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды-носители. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например, магния стеарат, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесью носителей может быть наполнена желатиновая капсула, или она может быть спрессована в виде таблетки. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной дозированной формы или инфузии, например.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единичной дозировки, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Приемлемая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния больного и других факторов, но может быть определена с использованием рутинных способов.

Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально любыми приемлемыми и подходящими пероральными препаратами. Типичные пероральные препараты включают в себя без ограничения, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным в уровне техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для обеспечения фармацевтически приятных на вкус препаратов фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, успокоительных средств, антиоксидантов и консервантов.

Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для изготовления таблеток. Типичные вспомогательные вещества включают в себя без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинил-пирролидон и акациевая камедь; а также смазывающие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и

- 16 032314 тальк. Кроме того, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой с помощью известных методик, либо для маскировки неприятного вкуса лекарственного средства с неприятным вкусом, либо для задерживания разложения и абсорбции активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым эффектов активного ингредиента в течение более длительного периода. Типичные растворимые в воде маскирующие вкус материалы включают в себя без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Типичные материалы временной задержки включают в себя без ограничения этилцеллюлозу и целлюлозы ацетатбутират.

Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, кальция карбонат, кальция фосфат и каолин.

Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, такие как, например, полиэтиленгликоль; и по меньшей мере одной масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло.

Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним вспомогательным веществом, подходящим для изготовления водной суспензии. Типичные вспомогательные вещества, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинил-пирролидон, трагакантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтилена стеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такими как, например, гептадекаэтилен-оксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитола моноолеат; а также продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как, например, полиэтиленсорбитана моноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил-и н-пропил-п-гидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.

Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I) либо в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и кокосовое масло, либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. Для обеспечения приятной на вкус масляной суспензии в масляную суспензию может быть добавлен по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия, кроме того, может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.

Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере одним консервантом. Приемлемые диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описывались выше. Типичные консерванты включают в себя без ограничения, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, в том числе без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I), например, может быть получена в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть представлена без ограничения, например, растительным маслом, таким как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минеральным маслом, таким как, например, жидкий парафин; и их смесями. Несмотря на то что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром, и с маслом. Приемлемые эмульгирующие средства включают в себя без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевый лецитин; сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как, например, сорбитана моноолеат; а также продукты конденсации частичных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор предусматривается вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и

- !7 032314 жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу кремообразных составов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, приемлемые для применения в составе в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя Т\гееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат, натрия лаурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском либо другие материалы, хорошо известные в уровне техники.

Соединения формулы (I), например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно посредством любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной формы. Типичные инъекционные формы включают в себя без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды-носители и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде, а также водные или маслянистые суспензии.

Составы для парентерального введения могут иметь форму водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения, или с использованием других приемлемых диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики. Активный ингредиент также может быть введен с помощью инъекции в виде композиции с приемлемыми носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой или водой, или с циклодекстрином (т.е. САРТРЗОЬ®), совместным растворителем для увеличения растворимости (т.е. пропиленгликолем) или для придания растворимости мицеллам (т.е. Т\гееп 80).

Стерильным инъекционным препаратом также могут быть стерильные инъекционные раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,з-бутандиоле. Среди приемлемых сред-носителей и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъекционных препаратов.

Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединение формулы (I) масляной фазы со смесью воды и глицерина и з) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.

Стерильная водная или маслянистая суспензия может быть получена согласно способам, уже известным в уровне техники. Например, стерильные водные раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,збутандиол; а стерильная маслянистая суспензия может быть получена со стерильными нетоксическими приемлемыми растворителем или суспендирующей средой, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.

Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды-носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения ионообменные средства, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8), такие как ά-альфатокоферол-полиэтиленгликоля 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Т\гееп, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество СКЕМОРНОЯ® (ВА8Р), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, смеси частичного глицерида с насыщенными растительными жирными кислотами, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный кремнезем, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и згидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в документе.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковке или в дозирующем устройст

- 18 032314 ве, которые могут содержать одну или несколько единичных дозированных форм, в том числе соединение формулы (I). Упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую фольгу, такая как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут быть снабжены инструкциями по введению.

Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам с получением медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Количества соединений, которые вводят, и режим дозирования для лечения состояния заболевания соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим изобретением зависят от ряда факторов, в том числе от возраста, массы, пола, медицинского состояния субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также от конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозирования может широко варьировать, но может быть определен согласно общим правилам с использованием стандартных способов. Может быть подходящей суточная доза от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить одной-четырьмя дозами в сутки. Другие схемы введения дозы предусматривают одну дозу в неделю и одну дозу на двухсуточный цикл.

Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, соответствующими показанному пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, сложными алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, акациевой камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для подходящего введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролированного высвобождения, который может быть обеспечен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и необязательно дополнительное средство, выбранное из какого-либо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды-носителя. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы (I), описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду-носитель.

Фармацевтические композиции могут содержать другие терапевтические средства и могут быть составлены, например, с использованием традиционных твердых или жидких сред-носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок типа, соответствующего способу желаемого введения (например, вспомогательные вещества, связующие, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.д.), согласно методикам, таким как методики, хорошо известные в уровне техники, касающемся фармацевтического состава.

Применимость.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением модулируют активность ΤΝΡα. Следовательно, соединения формулы (I) находят применимость в лечении состояний, ассоциированных с модуляцией ΤΝΕα.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в лечении и/или предупреждении различных болезней человека. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применимы либо в виде самостоятельного терапевтического средства, либо в комбинации с другими терапевтическими средствами, которые могут обеспечивать лучший терапевтический эффект. Болезни, при которых могут быть полезными соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя аутоиммунные и воспалительные нарушения, неврологические и нейродегенеративные нарушения, боль и ноцицептивные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, метаболические нарушения, глазные нарушения и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают в себя системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и специфические в отношении органа аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают в себя системную красную волчанку, псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, множественный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, неспецифический

- 19 032314 воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (в том числе его олигоартикулярную и полиартикулярную формы), анемию хронических заболеваний, болезнь Стилла (ювенильную и/или приобретенную), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают в себя тироидит. Специфические в отношении органа аутоиммунные нарушения включают в себя болезнь Аддисона, гематолитическую или пернициозную анемию, острую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, обструктивную уропатию (в том числе индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (в том числе синдром Гудпасчера, иммуннокомплексный гломерулонефрит и ассоциированный с антителами против цитоплазмы нейтрофилов (АЫСА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит, болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительное заболевание кишечника (в том числе болезнь Крона, язвенный колит, неопределенный колит и паучит), пемфигус, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, миастению гравис, спонтанное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дегенерацию и/или разрушение хрящей, фиброзирующие нарушения (в том числе различные формы фиброза печени и легкого), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром дыхательной недостаточности, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (в том числе мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантированного органа (в том числе отторжение почечного аллотрансплантата).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают в себя болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, ишемию, инсульт, амиотрофический латеральный склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают в себя тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярную сократимость сердца (например, во время сердечной недостаточности) и инфаркт миокарда.

Метаболические нарушения включают в себя диабет (в том числе инсулин-зависимый сахарный диабет и ювенильный диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Глазные нарушения включают в себя ретинопатию (в том числе диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретинопатию недоношенных), макулярный отек (в том числе диабетический макулярный отек), возрастную макулярную дегенерацию, васкуляризацию (в том числе роговичную васкуляризацию и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и различные формы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают в себя пролиферативные нарушения, особенно злокачественную опухоль и ассоциированные со злокачественной опухолью осложнения (в том числе скелетные осложнения, кахексию и анемию). Конкретные категории злокачественной опухоли включают в себя злокачественные заболевания системы крови (в том числе лейкоз и лимфому) и злокачественные заболевания, не связанные с системой крови (в том числе солидную злокачественную опухоль, саркому, менингиому, мультиформную гиобластому, нейробластому, меланому, желудочную карциному и почечно-клеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным.

Один вариант осуществления относится к способу лечения нарушения, выбранного из аутоиммунных и воспалительных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений, предусматривающему введение больному млекопитающему при необходимости лечения соединения по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, больным является человек. Например, терапевтически эффективное количество для лечения нарушения может быть введено способом согласно данному варианту осуществления.

Один вариант осуществления относится к способу лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активность ΤΝΡα, предусматривающему введение больному млекопитающему при необходимости лечения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, больным является человек. Например, терапевтически эффективное количество для лечения нарушения может быть введено способом согласно данному варианту осуществления.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии. Согласно данному варианту осуществления применение в терапии может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания. Согласно данному варианту осуществления применение для изготовления лекарственного средства может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. Данный вариант осуществления может относиться к применению для изготовления лекарственного средства, предусматривающему введение

- 20 032314 терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) в качестве фармакологического инструмента в исследовании новых фармакологических средств или в разработке новых биологических анализов. Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (I) применимы в качестве радиолигандов или могут быть присоединены к флуорофору и использованы в анализах для идентификации фармакологически активных соединений.

Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (I) ингибируют функциональную активность ΤΝΡα со значениями Κ'\₀ менее 10 мкМ, например от 0,001 до менее 10 мкМ, как измерено с помощью анализа индуцированной ΤΝΡ реакции в системе НЕК-В1ие. Предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют функциональную активность ΤΝΡα со значениями Κ'\₀ менее 1 мкМ, например от 0,001 до менее 1 мкМ. Другие предпочтительные соединения ингибируют функциональную активность ΤΝΡα со значениями Κ.’₅₀ 100 нМ и меньше, например от 1 до 100 нМ.

Примеры соединений формулы (I), определяемые в приведенном ниже разделе Примеры, тестировали в одном или нескольких из анализов, описанных ниже.

Способы получения.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы многими способами, доступными специалистам в области органической химии. Ниже описываются общие схемы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Данные схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения применения возможных методик специалистом в данной области с целью получения соединений, раскрываемых в настоящем документе. Различные способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением будут очевидны специалистам в данной области. Кроме того, разные стадии в синтезе могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения желаемого соединения или соединений. Примеры соединений в соответствии с настоящим изобретением, полученных способами, описанными в общих схемах, изложены в разделе Способы получения и разделе Примеры, приведенном ниже. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью препаративной НРЬС с применением хиральной фазы. В качестве альтернативы, типичные соединения могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов.

Реакции и методики, описываемые в данном разделе, выполняют в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, а также приемлемых для осуществления превращений. Также в описании способов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, в том числе выбор растворителя, реакционная атмосфера, температура реакции, длительность эксперимента и процедуры обработки, выбирают как условия, стандартные для этой реакции, которые должны быть хорошо известны специалисту в данной области. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, присутствующая на разных частях молекулы, должна быть совместима с предлагаемыми реагентами и реакциями. Такие ограничения по отношению к заместителям, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны специалисту в данной области, и тогда должны быть использованы альтернативные способы. Иногда требуется решение по поводу модификации порядка стадий синтеза или выбора одной конкретной технологической схемы, а не другой для получения желаемого соединения в соответствии с настоящим изобретением. Также будет понятно, что еще одним важным соображением при планировании какого-любо пути синтеза в данной области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описываемых в настоящем изобретении. Получивший признание обзор, описывающий множество альтернатив для подготовленного практикующего специалиста, принадлежит Сгееие е! а1. (Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШекЦ ΤΡίτά ЕдШои, Й11еу аид 8ои5 (1999)).

На схеме 1 иллюстрируется общий синтез имидазо[1,2-Ь]пиридазинов общей структуры 8. Реакция фталимида (1) с метилвинилкетоном в присутствии основания, такого как натрия этоксид, в приемлемом растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах дает продукт 2 сочетания. Бромирование соединения 2 с получением соединения 3 может быть достигнуто с использованием приемлемого бромирующего реагента, такого как Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), в приемлемом растворителе, таком как ΌΜΡ, при окружающей температуре. Конденсация бромида 3 с 6-хлорпиридазин-3-амином (4) в приемлемом растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре дает имидазо[1,2-Ь]пиридазин 5. Удаление фталимидной защитной группы может быть достигнуто с помощью реакции с гидразином в приемлемом растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах с получением амина 6. Циклизация амина 6 в присутствии избыточного количества альдегида или кетона К₅-С(О)-К₆ и кислотного катализатора, такого как пиридиния пара-толуолсульфонат (РРТ), в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил, содержащем дегидратирующий реагент, такой как безводный натрия сульфат, дает соединение 7. Затем можно осуществлять реагирование полученных в результате соединений 7 с различными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К₃-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания

- 21 032314

Сузуки с использованием палладиевого катализатора, такого как Ρά(άρρΓ)Ο₂, для синтезирования соединений 8, в которых К₁ представляет собой различные арильные и гетероарильные группы.

Схема 1

На схеме 2 иллюстрируется общий синтез имидазо[1,2-Ь]пиридазинов общей структуры 16. Исходя из 6-хлорпиридазин-3-амина (4) и осуществляя реагирование с этил-3-бром-2-оксопропаноатом в приемлемом растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, получают циклизированный продукт 9. Восстановление сложного эфира в продукте 9 с получением альдегида 10 может быть достигнуто с использованием приемлемого восстановителя, такого как диизобутилалюминия гидрид (ΠΐΒΑΕ-Η), в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан (ЭСМ), при -78°С. Альдегид 10 может быть подвергнут реагированию с нитрометаном, в присутствии приемлемого основания, такого как триэтиламин, с получением спирта 12. С полученного в результате спирта 11 затем может быть удалена защитная группа с помощью реагента, такого как трет-бутилдифенилсилилхлорид (ТВЭР8С1), в присутствии приемлемого основания, такого как имидазол, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением защищенного спирта 12. Восстановление соединения 12 с использованием восстановителя, такого как железо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в растворителях, таких как этилацетат/водный ТНР, в условиях нагревания дает аминовый продукт 13. Сочетание амина 13 с кетонами типа В₅-С(О)-Кб и ίη §йи циклизация могут быть выполнены в присутствии кислотного катализатора, такого как РРТ, в растворителе, таком как ацетонитрил, в условиях нагревания с получением трициклических соединений 14. Последующее снятие защитной группы с соединения 14 с использованием тетрабутиламмония фторида (ТВАР) в приемлемом растворителе, таком как ТНР, дает спирт 15, который затем может вступать в реакцию сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К₁-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания Сузуки при использовании палладиевого катализатора, такого как РбС1₂(брр1), для синтеза соединений 16, в которых К₁ представляет собой различные арильные и гетероарильные группы.

- 22 032314

На схеме 3 иллюстрируется общий синтез имидазо[1,2-Ь]пиридазинов общей структуры 18 и 21. Спиртовое промежуточное соединение 15 может быть подвергнуто реагированию с приемлемыми фторирующим реагентом, таким как диэтиламиносеры трифторид (ЭА8Т), в приемлемом растворителе, таком как ЭСМ, с получением фторированного промежуточного соединения 17. Промежуточное соединение 17 затем может вступать в реакцию сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К₁-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора, такого как РбС1₂(брр{), для синтеза соединений 18, в которых К₁ представляет собой различные арильные и гетероарильные группы. В качестве альтернативы, спиртовое промежуточное соединение 15 может быть подвергнуто реагированию с приемлемым окислителем, таким как пиридиния хлорхромат (РСС), с получением кетонного промежуточного соединения 19, которое затем может быть подвергнуто конденсации с приемлемыми металлоорганическими реагентами, такими как реагенты Г риньяра, представленные КэМ^К, в приемлемом растворителе, таком как ТНР, с получением третичного спиртового промежуточного соединения 20. Промежуточное соединение 20 затем может вступать в реакцию сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К₁-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора, такого как Рб(брр{)С1₂, для синтеза соединений 21, в которых К₁ представляет собой различные арильные и гетероарильные группы.

Схема 3

На схеме 4 иллюстрируется общий синтез имидазо[1,2-Ь]пиридазинов общей структуры 24 и 25. Реакция соединения 4 с этил-4-бром-3-оксобутаноатом в приемлемом растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах дает имидазо[1,2-Ь]пиридазин 22. Восстановление соединения 22 с получением спирта 23 может быть достигнуто с использованием приемлемого восстановителя, такого как натрия борогидрид, в приемлемом растворителе, таком как метанол, при окружающей температуре. Реакция спирта 23 с избытком альдегида или кетона [К₅-С(О)-Кб] в присутствии кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота (ТРА), в приемлемом растворителе, таком как метанол, при повы

- 23 032314 шенных температурах дает циклизированные продукты 24. Если К_! представляет собой группу хлора, то полученные в результате соединения 24 затем можно подвергать реагированию с различными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К_!'-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора, такого как ΡάΟ₂(άρρί), для синтеза соединений 25, в которых К_!' представляет собой различные арильные и гетероарильные группы.

Схема 4 №ΒΗ₄

в;—в(ов)₂

РсГСЬфррТ)

К₃РО₄, диоксан, Δ

На схеме 5 иллюстрируется общий синтез имидазо[!,2-Ь]пиридазинов общей структуры 32 и 35. Обработка метил-6-хлоримидазо[!,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (26) литий-магний-2,2,6,6тетраметилпиперидин-!-ина дихлоридом приводит к региоселективному магнизированию (С1оБОБк1 О.С. е! а1., Лпде\у. Сйет. Ш. Εά., 46:768! (2007)). Последующее ΐπ бйи сочетание с альдегидом или кетоном [К₅-С(О)-К₆] может обеспечивать соединение 27. Сложноэфирная группа в соединении 27 может быть восстановлена с получением альдегида 28 с использованием условий, таких как диизобутилалюминия гидрид в дихлорметане. Альдегид 28 может реагировать с илидом, который может быть получен путем обработки метилтрифенилфосфония бромида основанием, таким как калия бис(триметилсилил)амид (ΚΗΜΌ8), в растворителе, таком как ТИР, с обеспечением алкена 29. Дигидроксилирование соединения 29 может быть достигнуто с использованием условий, таких как осмия тетроксид и Ν-метилморфолин-Ыоксид, в растворителях, таких как ацетон и вода. Обработка полученного в результате диола 30 кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре может обеспечивать трициклическое соединение 3!. Полученное в результате соединение 3! можно подвергать реагированию с различными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновой кислоты (К_!-В(ОК)₂) при стандартных условиях сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора, такого как ΡάΟ₂(άρρί), для синтеза соединений 32, если К_! представляет собой различные арильные и гетероарильные группы. Спирт 3! также может быть оксилен до кетона 33 при условиях, таких как периодинан Десса-Мартина в дихлорметане. Обработка соединения 33 реагентом Гриньяра (К₃МдС1) или литийорганическим реагентом (ΚΙ.ί) дает третичный спирт 34, который может быть превращен в соединение 35 при условиях сочетания Сузуки подобно синтезу соединения 32.

- 24 032314

Схема 5

Рп₃РМеВг

КНМБ8, ТНР

Р₁-В(ОР)₂

РсЮ1₂(с1рр1)

К₃РО₄, диоксан, Δ

Р-В(ОР)₂

ΡάΟΙ₂(άρρΐ)

К₃РО₄,диоксан, Δ

- 25 032314

Сокращения

АсОН	уксусная кислота
водн.	водный
ВОР	бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат
ΌΑ8Τ	диэтиламиносеры трифторид
Ό0Μ	дихлорметан
ОШАЬ-Н	диизобутилалюминия гидрид
ΌΙΕΑ	А,А-диизопропилэтиламин
ΌΜΑΡ	А, А-диметиламинопиридин
ΌΜΕ	диметилформамид
ΌΜ8Ο	диметил сульф оксид
ЕЮАс	этилацетат
Е1гО	диэтиловый эфир
ч.	час(ы)
НРЬС	жидкостная хроматография высокого давления
ЬС/М8	жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
МеОН	метанол
мин.	минута(ы)
ммоль	миллимоль(и)
ΝΒ8	А-бромсукцинимид
ΝΜΟ	А-метилморфолин-А-оксид
ЯМР	спектроскопия ядерного магнитного резонанса
РСС	пиридиния хлорхромат
ΡάΟΕζάρρί)	[1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор палладий(П),
Ρά(ΡΗ3Ρ)4	теот/?шшс(трифенилфосфин)палладий
РРТ	пиридиния ζκζρα-толуолсульфонаты
ТВАЕ	тетрабутиламмония фторид
ТВОР8С1	отреот-бутилдифенилсилилхлорид
ТЕА	трифторуксусная кислота
ТНЕ	тетрагидрофуран

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют конкретные и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, но не ограничивают объем настоящего изобретения. Химические сокращения и символы, а также научные сокращения и символы имеют свои обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Дополнительные сокращения, используемые в примерах и где-либо еще в настоящей заявке, определяются ниже. Общие промежуточные соединения, как правило, применимые для получения более чем одного примера, определяются последовательно (например, промежуточное соединение 1, промежуточное соединение 2 и т.д.) и сокращаются как пром. 1, пром. 2 и т.д. Соединения примеров идентифицируют по примеру и стадии, в которых их получают (например, 1-А означает пример 1, стадия А), или только по примеру, если соединение является указанным в заголовке соединением примера (например, 1 означает указанное в заголовке соединение примера 1). В некоторых случаях описывают альтернативные получения промежуточных соединений или соединений примеров. Зачастую химики в данной области синтеза могут разработать альтернативные получения, которые могут быть желаемыми по одной или нескольким причинам, таким как меньшая продолжительность реакции, менее дорогие исходные материалы, легкость в обработке, склонность к катализу, избегание токсических реагентов, доступность специализированной аппаратуры, сниженное количество линейных стадий и т.д. Цель описания альтернативных получений заключается в том, чтобы дополнительно облегчить получение соединений примеров в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых случаях некоторые функциональные группы в описанных примерах и формуле изобретения могут быть заменены хорошо известными биоизостерическими заменами, известными в уровне техники, например замещение группы карбоновой ки

- 26 032314 слоты тетразолом или фосфатным фрагментом.

Условия НРБС.

Условие А: колонка: ΥΜϋ СОМВ^СКЕЕЫ® ОБ8-А 4,6x50 мм (4 мин); линейный градиент от 0 до 100% растворителя В за 4 мин с 1-минутным удерживанием при 100% В; υν визуализация при 220 нм; растворитель А = 10% МеОН, 90% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄; растворитель В = 90% МеОН, 10% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄; поток: 4 мл/мин.

Условие В: колонка: АаЬегз Асциту иРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0,75-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,11 мл/мин.

Условие С: колонка: АаЬегз Асс|ш1у иРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0,75-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,11 мл/мин.

Условие Ό: колонка: КВидде Ркепу1, 4,6x150 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В за 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие Е: колонка: ΖОКВАX® СЫ, 4,6x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; градиент: 10-100% В за 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие Р: колонка: 8ипР1ге С18, 4,6x150 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В за 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие О: колонка: АзсепЕз Ехргезз С18 (4,6x50) мм, 2,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; температура: 45°С; градиент: 0-100% В за 4 мин; поток: 4,00 мл/мин.

Условие Н: колонка: АзсепЕз Ехргезз С18 (2,1x50) мм, 2,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; градиент: 0-100% В за 3,4 мин; поток: 1,11 мл/мин.

Условие I: АаЬегз АсциБу иРБС ВЕН С18 (2,1x50) мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 2-98% В за 1 мин, затем 0,5-минутное удерживание при 98% В; поток: 0,80 мл/мин.

Условие I: колонка: XВ^^άде Ркепу1, 3,0x150 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В за 12 мин, затем 3-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие К: колонка: РНЕNОМЕNЕX® КтеЬех, С18 (2,1x50) мм, 2,6 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ацетонитрил:вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: 90:10 ацетонитрил:вода с 0,1% ТРА; градиент: 0-100% В за 1,5 мин, затем 0,5-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие Б: колонка: 8ипР1ге С18, 3,0x150 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В за 12 мин, затем 3-минутное удерживание при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Условие М: колонка: АаЬегз АсциБу иРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: вода; подвижная фаза В: ацетонитрил; температура: 50°С; градиент: 2-98% В за 1 мин, затем 0,75минутное удерживание при 98% В; поток: 0,8 мл/мин.

Условие Ν: колонка: УМС Рго С18 85 ОБ8 4,6x50 мм; линейный градиент от 0 до 100% растворителя В за 4 мин с 1-минутным удерживанием при 100% В; υν визуализация при 220 нм; растворитель А = 10% МеОН, 90% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄; растворитель В = 90% МеОН, 10% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄; поток: 4 мл/мин.

Условие О: АаЬегз Асциту иРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0,75-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,0 мл/мин.

Пример 1. (+/-)-9-(2-(Дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо [4',3':4,5] имидазо [1,2-Ь] пиридазин

- 27 032314

Промежуточное соединение 1А: 2-(3-оксобутил)изоиндолин-1,3-дион о

Во взвесь изоиндолин-1,3-диона (5,00 г, 34,0 ммоль) и бут-3-ен-2-она (2,38 г, 34 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляли натрия этоксид (0,116 г, 1,699 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч и нагревали при 80°С в масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, помещали в БСМ (300 мл) и промывали водным 1Ν КаОН (50 млх6). Органические вещества сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-оксобутил)изоиндолин-1,3-диона (2,15 г, 9,90 ммоль, 29% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЬС/М8 (М+Н): 218,2; время удерживания ЬС: 1,857 мин (способ аналитической НРЬС Ν); ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ ррт 7,85 (άά, 1=5,4, 3,0 Гц, 2Н), 7,77-7,70 (т, 2Н), 4,07-3,89 (т, 2Н), 2,98-2,77 (т, 2Н), 2,19 (§, 3Н).

Промежуточное соединение 1В: 2-(4-бром-3-оксобутил)изоиндолин-1,3-дион

В холодную взвесь 2-(3-оксобутил)изоиндолин-1,3-диона (2,12 г, 9,76 ммоль) в МеОН (25 мл) при 0°С добавляли бром (1,006 мл, 19,52 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь сначала гасили 10М водн. Н₂8О₄ (15 мл). После того, как промежуточный метиловый эфир больше не наблюдали с помощью ЬСМ8, реакционную смесь разбавляли дополнительной водой (20 мл). Твердое вещество собирали, ополаскивали водой и сушили воздухом на фильтре с получением 2-(4-бром-3-оксобутил)изоиндолин-1,3-диона (2,13 г, 7,19 ммоль, 73,7% выход) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8 (слабый М+Н): 295,9; время удерживания ЬС: 2,148 мин (способ аналитической НРЬС Ν); ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ ррт 7,86 (άά, 1=5,5, 3,1 Гц, 2Н), 7,73 (άά, 1=5,5, 3,1 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,93 (§, 2Н), 3,13 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 1С: 2-(2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этил)изоиндолин-1,3дион

Взвесь 2-(4-бром-3-оксобутил)изоиндолин-1,3-диона (1,0 г, 3,38 ммоль) и 6-хлорпиридазин-3-амина (0,437 г, 0,43 ммоль) в этаноле (5 мл) в реакционном сосуде нагревали при 75°С за взрывозащитным экраном. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали путем фильтрации, ополаскивали этанолом с получением белого твердого вещества, из которого готовили взвесь с водным №НСО₃ в течение 1 ч. Твердое вещество собирали и ополаскивали водой и сушили в вакууме с получением 2-(2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (0,962 г, 2,94 ммоль, 87% выход). Время удерживания ЬС 2,55 мин (способ аналитической НРЬС А). ЬС/М8 (М+Н): 327.

Промежуточное соединение 1Ό: 2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1-амин

Во взвесь 2-(2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (960 мг, 2,94 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразина гидрат (735 мг, 14,7 ммоль) и полученную в результате смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч, в течение которых раствор сначала становился прозрачным, а затем образовывался белый остаток. Полученную в результате взвесь фильтровали, а фильтровальный осадок промывали дополнительным этанолом. Фильтрат, содержащий продукт, концентрировали с получением светлого-коричневого масла, которое растирали с БСМ и фильтровали, снова промывая фильтровальный осадок дополнительным БСМ. Фильтрат концентрировали с получением почти белого твердого вещества в виде чистого продукта 2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1амина (356 мг, 1,810 ммоль, 62% выход). Время удерживания ЬС 0,39 мин (способ аналитической НРЬС А). ЬС/М8 (М+Н): 197.

Промежуточное соединение 1Е: (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин

- 28 032314

В раствор 2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1-амина (100 мг, 0,509 ммоль), 2(дифторметокси)бензальдегида (105 мг, 0,610 ммоль) и безводного натрия сульфата (361 мг, 2,54 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли РРТ (958 мг, 3,81 ммоль). Полученную в результате смесь деоксигенировали путем барботирования азота через смесь в течение ~ 5 мин, а затем нагревали при 80°С в сосуде в течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного масла, которое разделяли между ЕЮАс (60 мл) и водным насыщенным №11СО₃ (20 мл). Слои разделяли, водную часть экстрагировали с помощью ЕЮАс (40 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (картридж с 4 г силикагеля) с использованием сначала смесей ЕЮАс/гексан с последующим линейным градиентом ЭСМ/МеОН давала (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин в виде бесцветного масла (78 мг, 0,22 ммоль, 44% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά); δ 7,84 (ά, I = 9,4 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 7,07 (ΐά, I = 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (т, 1Н), 6,82 (άά, I = 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 5,85 (з, 1Н), 3,30-2,94 (т, 4Н). Время удерживания ГС: 1,73 мин (способ аналитической НРГС А). ГС/М8 (М+Н): 351.

Пример 1.

В реакционный сосуд загружали (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (15 мг, 0,043 ммоль), (6-метоксипиридин-3ил)бороновую кислоту (8,50 мг, 0,056 ммоль), 2М водный калия фосфат трехосновный (0,064 мл, 0,128 ммоль) и диоксан (0,3 мл). Полученную в результате смесь деоксигенировали путем барботирования азота через смесь в течение ~ 5 мин. Затем добавляли Ρ6Ο₂(άρρί) (1,565 мг, 2,138 мкмоль), сосуд закрывали и смесь нагревали при 90°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный материал очищали с помощью препаративной ГС/М8 при следующих условиях: колонка: XΒ^^άβе С18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 10-50% В за 19 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробеж ного выпаривания.

Материал дополнительно очищали с помощью препаративной ГС/М8 при следующих условиях: колонка: ^Вг^де С18, 30x150 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10-мМ аммония ацетатом; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; градиент: 1060% В за 20 мин, затем 2-минутное удерживание при 100% В; поток: 40 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением 6,8 г (38%) (+/-)-9-(2(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]-имидазо[1,2Ь]пиридазина. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-дб): δ 8,50 (з, 1Н), 8,09 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,44-7,33 (т, 1Н), 7,32-7,23 (т, 1Н), 7,14-7,06 (т, 1Н), 6,90 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,71 (з, 1Н), 3,87 (з, 3Н), 3,47 (Ьг. з., 1Н), 3,21-3,00 (т, 2Н), 2,98-2,76 (т, 2Н). Время удерживания ГС: 1,12 мин (способ аналитической НРГС А). ГС/М8 (М+Н): 424.

Пример 2. (+/-)-2-(4-(9-(2-(Дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-

Соединение примера 2 получали согласно общему способу, описанному для примера 1, с использованием в последней стадии (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина с получением (+/-)-2-(4-(9-(2-(дифтор-метокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ола (18 мг, 0,040 ммоль, 77% выход). ГС/М8 (М+Н): 451; время удерживания ГС: 1,00 мин (Е). ¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^₆) δ 8,21 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=73,2 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,41 (з, 1Н), 3,73-3,51 (т, 2Н), 3,29 (άΐ, 1=17,0, 5,9 Гц, 1Н), 3,16 (άΐ, 1=17,0, 5,9 Гц, 1Н), 1,41 (з, 6Н).

Пример 3. (+/-)-2-(5-(9-(2-(Дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2- 29 032314

Ъ]пиридазин-2 -ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Соединение примера 3 получали согласно общему способу, описанному для примера 1, с использованием в последней стадии (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазина с получением (+/-)-2-(5-(9-(2-(дифтор-метокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ола (13 мг, 0,029 ммоль, 56% выход). ЬС/М8 (М+Н): 453; время удерживания ЬС: 1,29 мин (Е); ¹Н ЯМР (500 МГц, БМ8Оά₆): δ 8,96 (δ, 2Н), 8,16 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,41-7,19 (т, 3Н), 7,16-7,01 (т, 1Н), 6,90 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,70 (δ, 1Н), 3,19-2,98 (т, 2Н), 2,97-2,79 (т, 2Н), 1,90 (δ, 1Н), 1,47 (δ, 6Н).

Примеры 4 и 5. (+/-)-Цис- и транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол

Промежуточное соединение 4А: этил-6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксилат

Во взвесь 6-хлорпиридазин-3-амина (10,00 г, 77 ммоль) в этаноле (30 мл) при 0°С добавляли этил-3бром-2-оксопропаноат (20,07 г, 93 ммоль) в этаноле (5 мл) с помощью пипетки. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и обеспечивали взбалтывание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали при 80°С в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. После нагревания в течение 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и полученное в результате осажденное твердое вещество собирали и ополаскивали холодным этанолом с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в водном насыщенном ЫаНСО₃ и взбалтывали в течение 30 мин перед сбором твердого вещества путем вакуумной фильтрации. Фильтровальный осадок ополаскивали водой, сушили на фильтре и дополнительно сушили в вакууме с получением этил-6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксилата в виде желтовато-коричневого твердого вещества (8,8 г, 39,0 ммоль, 51% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б₃): δ 8,46 (δ, 1Н), 8,13 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,49 (ς, I = 7,2 Гц, 2Н), 1,46 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н). Время удерживания ЕС 2,29 мин (способ аналитической НРьС А). ЬС/М8 (М+Н): 226/228 (~3:1).

Промежуточное соединение 4В: 6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбальдегид

С1-\=Ν ^{Ν Ν}\Α ^ΌΗΟ (4В)

В прозрачный раствор этил-6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксилата (2,95 г, 13,07 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -78°С в азоте каплями добавляли 1М раствор ΌΙΒΑΓ-Н в толуоле (19,61 мл, 19,61 ммоль) за ~ 20 мин. Полученную в результате смесь взбалтывали при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию прерывали путем медленного добавления каплями 10 мл этанола с последующим непрерывным взбалтыванием при -78°С в течение 45 мин. Охлаждающую баню заменяли ледяной баней 0°С и смесь взбалтывали еще 1 ч с последующим разбавлением 150 мл ЕЮАс. Затем смесь выливали в холодный водный насыщенный ЫаНСО₃ (60 мл) со взбалтыванием при 0°С с последующим нагреванием до комнатной температуры. Добавляли СЕПТЕ® (10 г), смесь фильтровали через СЕПТЕ® и фильтровальный осадок тщательно ополаскивали несколькими частями теплого ЕЮАс. Полученный в результате фильтрат сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением 6-хлоримидазо[1,2Ъ]пиридазин-2-карбальдегида в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,16 г, 11,9 ммоль, 91% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б₃): δ 10,22-10,10 (т, 1Н), 8,45 (δ, 1Н), 8,01 (άά, I = 9,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,20 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н). Время удерживания ЕС 1,11 мин (способ аналитической НРЬС А). ЬС/М8 (М+Н): 182.

Промежуточное соединение 4С: (+/-)-1-(6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-ил)-2-нитроэтан-1-ол

- 30 032314

Во взвесь 6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбальдегида (2,85 г, 15,7 ммоль) в нитрометане (25 мл) добавляли ТЕА (3,72 мл, 26,7 ммоль) при комнатной температуре. Обеспечивали взбалтывание полученной в результате смеси при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали с получением (+/-)-1-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)-2-нитроэтанола в виде желтовато-коричневого твердого вещества (3,80 г, 15,66 ммоль, 100% выход). 'И ЯМР (400 МГц, хлороформ-д₃): δ 8,01 (δ, 1Н), 7,86 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,67 (άά, 1=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,96-4,90 (т, 1Н), 4,86-4,78 (т, 1Н). Время удерживания ЕС 1,11 мин (способ аналитической НРЕС А). ЕС/М8 (М+Н): 243.

Промежуточное соединение 4Ό: (+/-)-2-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-нитроэтил)-6хлоримидазо [1,2-Ь] пиридазин

В раствор (+/-)-1-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)-2-нитроэтанола (3,70 г, 15,25 ммоль) и имидазола (2,08 г, 30,5 ммоль) в 1)СМ (30 мл) при комнатной температуре добавляли ТВОР8-С1 (4,70 мл, 18,30 ммоль), а затем ΌΜΑΡ (0,093 г, 0,763 ммоль). Обеспечивали взбалтывание полученной в результате смеси при комнатной температуре в течение ~ 16 ч. Смесь концентрировали для удаления 1)СМ, разбавляли с помощью ЕЮАе (300 мл), промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным натрия сульфатом. Растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали с эфиром и твердое вещество собирали путем фильтрации, ополаскивали эфиром с получением (+/-)-2-(1-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-нитроэтил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина в виде желтовато-коричневого твердого вещества (4,50 г, 9,36 ммоль, 61% выход). 'И ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά^: δ 7,79 (άά, 1=9,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,52 (δ, 1Н), 7,51-7,44 (т, 3Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,25-7,18 (т, 2Н), 7,05 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,64 (άά, 1=7,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,99 (άά, 1=12,3, 7,5 Гц, 1Н), 4,72-4,53 (т, 1Н), 1,05 (δ, 9Н). Время удерживания ЕС 4,21 мин (способ аналитической НРЕС А). ЕС/М8 (М+Н): 481.

Промежуточное соединение 4Е: (+/-)-2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)этан-1-амин

Во взвесь (+/-)-2-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-нитроэтил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,68 г, 3,49 ммоль) в смеси уксусной кислоты (2,00 мл, 34,9 ммоль), этилацетата (12 мл), ТНТ (2,000 мл) и воды (12,00 мл) при комнатной температуре добавляли железо (порошок, < 10 мкм) (1,950 г, 34,9 ммоль). Обеспечивали взбалтывание полученной в результате смеси при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали до 70°С. Через 45 мин смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕПТЕ®, ополаскивали с помощью ЕЮАе (120 мл) и полученный в результате фильтрат охлаждали с ледяной баней и обрабатывали твердым ЫаНСО₃ (20 экв., 4,10 г). Затем добавляли 50 мл солевого раствора, фазы разделяли и органическую часть сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением темно-коричневой смеси. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием картриджа с 4 г силикагеля и сначала элюировали с линейным градиентом Нех/ЕЮАе, затем переходили на ОСМ/МеОН для элюирования продукта. Концентрирование фракций, содержащих продукт, сначала давало пену, которую отверждали в вакууме с получением (+/-)-2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)этан-1-амина в виде твердого вещества (1,29 г, 2,86 ммоль, 82% выход). Время удерживания ЕС 3,55 мин (способ аналитической НРЕС А). ЕС/М8 (М+Н):451.

Промежуточные соединения 4Т и 5Т: (+/-)-цис- и транс-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-хлор9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин

Во взвесь (+/-)-2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1амина (1,29 г, 2,86 ммоль), 2-(дифторметокси)бензальдегида (1,477 г, 8,58 ммоль) и безводного натрия

- 31 032314 сульфата (2,0з г, 14,з ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли РРТ (5,з9 г, 21,4 ммоль) и полученную в результате смесь деоксигенировали путем барботирования азота через смесь в течение ~ 5 мин, затем полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Этот материал разделяли между ЕЮАс (120 мл) и водным насыщенным NаΗСО₃ (20 мл), разделяли, водную часть экстрагировали с помощью ЕЮАс (40 мл) и объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили с помощью натрия сульфата, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Этот материал очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 4 г силикагеля и линейного градиента смесей Нех/ЕЮАс с получением диастереомерной смеси ~ 1:2 (+/-)-цис- и транс-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,12 г, 1,851 ммоль, 64,7% выход), соответственно. Время удерживания ЕС з,56 и з,72 мин (способ аналитической НЕЕС А). ЕС М (М+Н): 605.

Чистые диастереомеры можно было разделять с помощью хроматографии 8ЕС с использованием следующих условий: препаративная колонка: 4-этилпиридин (5x25 см, 5 мкм, № 16664); регулируемое с помощью ВРК давление: 100 бар; температура: 40°С; скорость потока: 250 мл/мин; подвижная фаза: СО₂/МеОН с 0,1% ЫН₄ОН (90/10); длина волны детектора: 220 нм; программа разделения: многократный ввод; ввод: 0,5 мл с временем цикла: 2,5 мин; подготовка образца: 1,05 г/20 мл МеОН, 52,5 мг/мл; пропускная способность: 6з0 мг/ч.

Промежуточное соединение 4Е: ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолШ₄): δ 8,06 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,88 (άά, 1=7,9, 1,6 Гц, 2Н), 7,81 (άά, 1=7,9, 1,6 Гц, 2Н), 7,57-7,з9 (т, 6Н), 7,з1 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,2з-7,19 (т, 1Н), 7,12 (ά, I = 7,5 Гц, 1н), 7,11-6,70 (т, 1н), 5,71 (δ, 1н), 5,09 (ΐ, >з,5 Гц, 1Н), з,07 (άά, 1=1з,8, 4,з Гц, 1Н), 2,9з (άά, I = 1з,7, з,з Гц, 1Н), 1,14 (δ, 9Н). Время удерживания ЕС з,72 мин (способ аналитической ПРЕС А). ЬС/М8 (М+Н): 605.

Промежуточное соединение 5Е: ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолШ₄) δ 8,02 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (т, 4Н), 7,50-7,з1 (т, 7Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,01 (ΐά, 1=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,16-6,7з (т, 1Н), 6,55 (άά, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 5,81-5,72 (т, 1Н), 5,09 (ΐ, >з,2 Гц, 1н), з,07-2,95 (т, 2Н), 1,16-1,08 (т, 9Н). Время удерживания ЕС з,56 мин (способ аналитической ПРЕС А). ЬС/М8 (М+Н): 605.

Промежуточное соединение 4Θ: (+/-)-цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

В раствор (+/-)-цис-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-хлор-9-(2-(дифтор-метокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (269 мг, 0,445 ммоль) в 1)СМ (2 мл) при комнатной температуре в азоте добавляли ТВАЕ (1,0 в ТНЕ) (0,667 мл, 0,667 ммоль) с последующим взбалтыванием при комнатной температуре в течение ~ 15 ч. Затем смесь концентрировали и помещали в ЕЮАс (50 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием картриджа с 4 г силикагеля и линейного градиента ОСМ/МеОН. Фракции, содержащие основной продукт, концентрировали с получением (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)6,7,8,9-тетрагидропиридо-[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ола в виде белого твердого вещества (156 мг, 0,425 ммоль, 96% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформШ_з): δ 7,88 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,з8-7,з2 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1Н), 7,09-7,05 (т, 1Н), 6,99 (ά, 1=9,5 Гц, 1н), 6,95-6,5з (т, 1Н), 5,79 (δ, 1Н), 4,99 (Ьг. δ., 1Н), з,з6-з,26 (т, 2Н). Время удерживания ЕС 1,48 мин (способ аналитической ПРЕС а). ЕС М (М+Н): з67.

Пример 4.

В реакционный сосуд загружали (+/-)-цис-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (10 мг, 0,027 ммоль), (4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновую кислоту (6,з8 мг, 0,0з5 ммоль), 2М водный раствор калия фосфата трехосновного (0,041 мл, 0,082 ммоль) и диоксан (0,з мл). Полученную в результате смесь деоксигенировали путем барботирования азота через смесь в течение ~ 5 мин, затем добавляли ΡάΟ₂(άρρί) (0,998 мг, 1,з6з мкмоль), сосуд закрывали и смесь нагревали при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью МеОН, фильтровали через фильтр МЛЕроге (0,45 мкм) и дополнительно очищали с помощью препаративной ЬС/М8 при следующих условиях: колонка: ХВпЮе С18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; градиент: 10-50% В за 20 мин,

- з2 032314 затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 20 мл/мин, с получением после концентрирования фракций, содержащих продукт (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θά₆): δ 8,09 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (ά, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,22 (Ьг. 8., 1Н), 7,14-7,06 (т, 1Н), 7,02 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,61 (δ, 1Н), 4,71 (Ьг. 8., 1Н), 3,18-3,04 (т, 1Н), 2,99 (άά, 1=14,2, 4,8 Гц, 1Н), 1,39 (8, 6Н). Время удерживания ЬС 1,41 мин (способ Е). ЬС/М8 (М+Н): 467.

Пример 5.

Соединение примера 5 получали из транс-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина согласно общему способу, описанному в примере 4. ¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О^₆) δ 8,13 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,43-7,09 (т, 1Н), 7,06 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,70 (8, 2Н), 5,37 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,14 (8, 1Н), 4,74 (Ьг. 8., 1Н), 3,13 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,85 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,41 (8, 6Н). Время удерживания ЕС 1,44 мин (способ е). ЕС МЕ (М+Н): 467.

Примеры 6 и 7. Цис-(6К,9К)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол и цис-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо [4',3':4,5] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ол

Рацемический цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол разделяли на его энантиомеры с использованием хроматографии 8ЕС при следующих условиях: аппарат: Вегдег Ргер 8ЕС МОП; колонка: СЫга1 ΑΌ 25x3 см ГО, 5 мкм; скорость потока: 85,0 мл/мин; подвижная фаза: 85/15 СО₂/МеОН с 0,1% диэтиламина; длина волны детектора: 220 нм; подготовка образца и объем ввода: 2000 мкл 9,1 мг, растворенного в 2,5 мл МеОН.

Пример 8. (+/-)-Цис-2-(4-((68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Промежуточное соединение 8А: (+/-)-цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо [4',3':4,5] имидазо [1,2-Ь] пиридазин

В раствор (+/-)-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ола (231 мг, 0,63 ммоль, полученного согласно общему способу для промежуточного соединения 4О) в 1)СМ (5 мл) при -78°С добавляли ΌΑ8Τ (0,42 мл, 3,15 ммоль) с помощью шприца. Обеспечивали взбалтывание полученной в результате смеси в течение 2 ч при -78°С. Реакцию прерывали путем медленного добавления 20% водного натрия карбоната (мас./мас., 10 мл) при этой температуре и взбалтывали в течение 30 мин с последующим нагреванием до комнатной температуры. Полученную в результате смесь экстрагировали с помощью 1)СМ (15 млх3) и объединенные органические экстракты сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки с 4 г силикагеля и линейного градиента Нех/ЕЮАс. Фракции, содержащие основной продукт, объединяли и концентрировали с получением (+/-)-цис-2-(4-((68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ола в виде белого твердого вещества (69 мг, 8,14 мкмоль, 26% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,98 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,387,32 (т, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 7,09 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,01 (ΐά, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,96-6,55 (т, 1Н), 6,42 (άά, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 5,93 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,75-5,53 (т, 1н), 3,43 (ΐά, 1=14,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,28-3,08 (т, 1Н).

- 33 032314

Время удерживания РС 1,49 мин (способ аналитической 11Р1.С А). ЬС/М8 (М+Н): 3б9.

Пример 8.

Соединение примера 8 получали из (+/-)-цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-б-фтор-б,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина и (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислоты с использованием способа, описанного для примера 4. '11 ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б_б) δ 8,21 (б, 1=9,б Гц, 1Н), 7,80 (б, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,б9 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,45-7,10 (т, 3Н), 7,01 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), б,55 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,83 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,75-5,55 (т, 1Н), 3,35-3,00 (т, 2Н), 1,40 (_δ, бН). Время удерживания РС 1,50 мин (способ Е). ЬС/М8 (М+Н): 4б9.

Следующие соединения примеров в табл. 1 получали подобно примеру 8.

Таблица 1

№ прим.	Изомер	К1	К1 (минуты) [способ]	т/ζ [М+Н]+
9	(+!-)-транс	.«уУ НзС1н3	1,32 [Е]	469
10	(+/-)-цис	‘У	1,32 [Е]	471
И	(+/-)-цис		1,65 [Е]	442
12	цис-(18,4$)	.«уУ НзС1н3	1,56 [Е]	469
13	цис-(\К,4К)	»лУ Нзс+3	1,50 [Е]	469

Следующие соединения примеров в табл. 2 получали подобно примерам 4 и 5. Энантиомеры, если отмечены, разделяли с использованием условий из примеров б и 7.

к₂

- 34 032314

Таблица 2

№ прим.	Изомер	К1	к2	Κΐ (минуты) [способ]	т/ζ [М+Н]+
14	транс- (6К,98)	А НА,	ск Е	1,30 [Е]	467
15	транс- (68,9К)	..А НА,	\=/ н Е	1,31 [Е]	467
16	г/г/с-(6К,98)	Νι V Н3СО^^	\=/ н Е	1,37 [Е]	440
17	диаст. смесь ~ 1:2	н Н°/7 н’с СН3	\=/ ^Р Е	1,10/1,13 [Е]	469
18	диаст. смесь ~ 1:2	Γ^ίΐ /Ύο Н3ССУ^	Е	1,28 [Е]	522
19	диаст. смесь ~ 1:2	оА О	Е	1,12/1,14 [Е]	522
20	диаст. смесь ~ 1:2		\=/ ь= Е	0,88/0,90 [Е]	492
21	диаст. смесь ~ 1:2		\=/ )-Р Е	0,89/0,92 [Е]	493
		т
22	диаст. смесь ~ 1:2	О 1\г ΗΟ2(Υ	\=/ Е	0,73/0,77 [Е]	553
23	(+/-)-транс	А А3	^^-ОСН3 Е	1,08 [0]	449
24	(^/-^-транс	А А3	<^^-СН2СН3	1,07 [0]	429
25	(+/-)-цис	«А НА	А / V-СН2СН3	1,21 [0]	429

- 35 032314

26	диаст. смесь ~ 1:2	«йУ НзСсн3	^Ζ/^ОСЕЗ	1,07/1,09 [О]	485
27	(+1-)-цис	“УУ	(У \=/ ЙР Е	1,98 [Е]	481
28	(+!-)-транс	»цУ нЧ,	с|ч5-°и Е	1,12 [О]	502
29	(+/-)-цис	й-У н3с/рк0ДД он	& \=/ ЙР Е	1,35 [Е]	497
30	(+/-)-цис	НзСО^х^А он	\=/ ЙР Е	1,31 [Е]	527
31	(+/-)-цис	γ Н3СН2ССгЧ^	X. Е	1,64 [Е]	453
32	(+/-)-цис	тнз гЧ	\=/ ЙР Е	1,84 [Е]	467
33	(+/-)-цис	У+У	У \=/ н Е	1,94 [Е]	467
34	(+/-)-цис		\=/ ЙР Е	1,65 [Е]	483

- 36 032314

35	(+/-)-цис	гк СНз	у0 \=/ н Е	1,84 [Е]	481
36	(+/-)-цис	А	А Е	1,62 [Е]	465
37	(+/-)-цис	ту4 1^^ОСНз	у0 \=/ Ур Е	2,Ю [Е]	545
38	(+/-)-транс	«лУ нА	уСН3 Е	1,19 [О]	433
39	(+/-)-цис	ίΎχ но^Л^ нА	Υ». Е	1,23 [О]	487
40	(+/-)-цис	н 1 о7'о	А Е	1,31 [Е]	502
41	(+/-)-цис	н:,сУУ Л	А Е	1,29 [Е]	487
42	(+/-)-цис	рЛ	\=/ ур Е	2,01 [Е]	495
43	(+!-)-цис	»лУ НзСсн3	уСНз Е	1,51 [Е]	494

- 37 032314

44	(+1-)-транс	ноА НАн3	У	X Е	1,18 [Е]	488
				А	с	X
45	(+/-)-цис	г/ °у	.А		у—О =/ Е	1,42 [Е]	495
				X	с	1
46	(+/-)-цис	η2ν, Л Ζ/Λ 0 0	Ά		=/ А Е	1,23 [Е]	488
47	(+/-)-цис	°ог 0	7 С1	гч	с	А Е	1,71 [Е]	557
				А	с	А
48	(+/-)-цис	η2ν_Α 0	С1		=/ А Е	1,51 [Е]	487
		сн3 <		А	с	1
49	(+/-)-цис	Анз		=/ А Е	1,18 [Е]	496
50	(+/-)-цис	су но-у сн3	у	А	с	У =/ ^Р Е	1,63 [Е]	482
51	(+!-)-транс	ι\Γ ϊί НэССУ	у	X	с	=/ Н Е	1,04/1,24 [Е]	440
52	(+1-)-транс	Н0Х>г Н3С СН3		с	А Е	1,45/1,30 [Е]	498
		Г	У	X		>
53	(+!-)-транс	НзС^Нз	У		н3с-	УА*	1,30 [О]	430
		Г	У	X		А
54	(+/-)-цис	нсуД НзС^Н3	У		С1—	С/ур Е	1,12 [О]	502
		г	У	X		>
55	(+1-)-транс	нсуД НзС^Н3	У		С1—	СгСРз	1,33 [О]	504
		гГ	-ч	X		>
56	(+!-)-транс	нсуД НзСТн3			С1—	ОСН3	1,29 [О]	466

Пример 57. Рац-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

- 38 032314 он

ОСНР₂ (57)

Промежуточное соединение 57А: метил-6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилат осн₃ •он

Прозрачный светло-коричневый раствор этил-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (6,5 г, 28,8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали до -78°С в бане с ацетоном/сухим льдом с образованием светло-коричневой взвеси. Каплями добавляли 1М раствор в тетрагидрофуране/толуоле литиймагний-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ида дихлорида (36,0 мл, 36,0 ммоль) с образованием прозрачного светло-коричневого раствора. После взбалтывания при -78°С в течение 3 ч добавляли раствор 2(дифторметокси)бензальдегида (5,21 г, 30,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) с помощью шприца. Полученную в результате смесь взбалтывали при -78°С в течение 5 ч. Реакцию прерывали с помощью метанола (10 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Коричневый осадок фильтровали и промывали тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 2060% этилацетатом в гексанах получали метил-6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилат (2,40 г, 22% выход). БС/М8 (М+1): 284,1; время удерживания НРБС: 0,81 мин (способ аналитической НРБС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 7,96 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,60

1Н), 6,74-6,17 (т, 1Н), 5,78 (ά, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,03 (δ, 3Н).

Промежуточное соединение 57В: 6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-2-карбальдегид

СГ N ^0СНР* (57В)

Каплями добавляли 1,0М дихлорметановый раствор диизобутилалюминия гидрида (7,04 мл, 7,04 ммоль) во взбалтываемую смесь метил-6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (900 мг, 2,35 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°С. После взбалтывания в течение дополнительных 2 ч при этой температуре реакцию прерывали натрия сульфата декагидратом (10 г). Смесь нагревали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали дихлорметаном (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-10% метанолом в дихлорметане получали 6-хлор3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбальдегид (410 мг, 49% выход). БС/М8 (М+1): 354,0; время удерживания НРБС: 0,78 мин (способ аналитической НРБС С); ¹Н

ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) δ 10,17 (δ, 1Н), 8,31 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,89 (άά, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,41-7,24 (т, 2Н), 7,17-6,95 (т, 2Н), 6,81 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,66 (Ьг. δ., 1Н).

Промежуточное соединение 57С: (6-хлор-2-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)(2(дифторметокси)фенил)метанол сг N ^0СНР* (57С)

Каплями добавляли 0,5М толуоловый раствор КНМБ8 (6,03 мл, 3,01 ммоль) во взбалтываемую смесь метилтрифенилфосфония бромида (994 мг, 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. После взбалтывания в течение 30 мин добавляли раствор 6-хлор-3-((2(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбальдегида (410 мг, 1,16 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). После взбалтывания в течение 1 ч смесь гасили насыщенным аммония хло

- 39 032314 ридом (10 мл), разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 20-70% этилацетатом в гексанах получали (6-хлор-2винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)(2-(дифторметокси)фенил)метанол (265 мг, 65% выход). ЬС/М8 (М+1): 352,0; время удерживания НРЕС: 0,81 мин (способ аналитической НРЬС С); '11 ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 7,98-7,83 (т, 2Н), 7,40-7,14 (т, 3Н), 7,08 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,88-6,73 (т, 2Н), 6,71-6,26 (т, 1Н), 6,10 (άά,Ι=17,4, 1,7 Гц, 1Н), 5,29 (άά, 1=11,1, 1,8 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 57Ό: 1-(6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1,2-диол

Добавляли 2,5% 2-пропаноловый раствор осмия тетроксида (0,139 мл, 0,011 ммоль) и КМО (195 мг, 1,66 ммоль) в смесь (6-хлор-2-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)(2-(дифторметокси)фенил)метанола (195 мг, 0,554 ммоль) в ацетоне (6 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре. После взбалтывания в течение 15 ч реакционную смесь гасили насыщенным аммония хлоридом (2 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-10% метанола в дихлорметане получали 1-(6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан-1,2-диол (97 мг, 45% выход). ЬС/М8 (М+1): 386,1; время удерживания НРЕС: 0,67 мин (способ аналитической НРЬС С); ²Н ЯМР (400 МГц, СБ₃ОП) δ 8,05-7,96 (т, 1Н), 7,92-7,71 (т, 1Н), 7,41-7,23 (т, 3Н), 7,22-6,98 (т, 1Н), 6,86-6,35 (т, 2Н), 4,94 (άά, 1=7,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,83-3,65 (т, 2н).

Промежуточные соединения 57Е-транс и 57Е-цис: транс-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,9дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол и цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

Смесь 1-(6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этан1,2-диола (90 мг, 0,233 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (4,44 мг, 0,023 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали насыщенным натрия бикарбонатом (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография со сверхкритической подвижной фазой (колонка с 4-этилпиридином, 35°С, СО₂/МеОН (90/10)) давала цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (20 мг, 23% выход). ЕС/М8 (М+1): 368,0; время удерживания НРЕС: 0,78 мин (способ аналитической НРЕС С); ²Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,04 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,44 (ΐά, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (т, 3Н), 7,23-7,16 (т, 1Н), 7,16-6,72 (т, 1Н), 6,40 (δ, 1Н), 4,92-4,88 (т, 1Н), 4,24-4,00 (т, 2Н). Также получали транс-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (30 мг, 35% выход): ЕС/М8 (М+1): 368,0; время удерживания НРЕС: 0,76 мин (способ аналитической НРЕС С); ²Н ЯМР (400 МГц, С'Ю:ОЮ) δ 8,08 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,51-7,38 (т, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,67 (т, 2Н), 6,51 (δ, 1Н), 4,94 (ΐ, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,12 (άά, I = 12,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,86 (άά, 1=12,2, 4,2 Гц, 1Н).

Пример 57.

Смесь транс-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ола (6 мг, 0,016 ммоль), (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислоты (3,52 мг, 0,020 ммоль), аддукта ΡάС1₂(άρρί)-СН₂С1₂ (2,66 мг, 3,26 мкмоль) и 2,0М водного калия фосфата (0,016 мл, 0,033 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл) дегазировали азотом в закупоренном сосуде и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ЕС/М8 при следующих условиях: колонка: Аа1е^ ΧΒηά^ С18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; градиент: 25-100% В за 20 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением рац-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ола (2,6 мг, 34% выход). ЕС/М8 (М+1): 468,1;

- 40 032314

ПРЕС КТ = 1,48 мин (способ аналитической НЕЕС А). ¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-66) δ 8,18 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,55-7,42 (т, 3Н), 7,42-7,20 (т, 2Н), 7,20-7,10 (т, 1Н), 6,93 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,44 (δ, 1Н), 4,87 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,11-3,98 (т, 1Н), 3,73 (άά, 1=11,9, 5,2 Гц, 1Н), 1,41 (δ, 6Н).

Пример 58. Цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол

Соединение примера 58 получали согласно общей процедуре, описанной для получения промежуточного соединения 57Р. Цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол (6 мг, 0,016 ммоль) обрабатывали (4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)бороновой кислотой (3,52 мг, 0,020 ммоль) с получением цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ола (1,8 мг, 24% выход). ЬС/М8 (М+1): 468,1; НЕЕС КТ = 1,46 мин (способ аналитической НЕЕС А). ¹Н ЯМР (500

МГц, БМ8О-66) δ 8,15 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,64 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,52-7,41 (т, 3Н), 7,41-7,22 (т, 3Н), 7,22-7,14 (т, 1Н), 6,34 (δ, 1Н), 5,70 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,74 (Ъг. δ., 1Н), 4,04 (Ъг. δ., 2Н), 1,42 (δ, 6Н).

Пример 59. 9-(2-(Дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6-метил-6,9-дигидро7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол

Промежуточное соединение 59А: 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано

Смесь 1-(6-хлор-3-((2-(дифторметокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-ил)этан1,2-диола (90 мг, 0,233 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (4,44 мг, 0,023 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали насыщенным натрия бикарбонатом (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-10% метанолом в дихлорметане получали 2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол (60 мг, 70% выход). ЬС/М8 (М+1): 368,0; время удерживания НРЬС: 0,78 мин (способ аналитической НЕЕС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,04 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,44 (ΐά, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (т, 3Н), 7,23-7,16 (т, 1Н), 7,16-6,72 (т, 1Н), 6,40 (δ, 1Н), 4,92-4,88 (т, 1Н), 4,24-4,00 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 59В: 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6(9Н)-он

Периодинан Десса-Мартина (69,2 мг, 0,163 ммоль) добавляли в смесь 2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ола (40 мг, 0,109 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. После взбалтывания в течение 2 ч реакцию прерывали насыщенным натрия бикарбонатом (1 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 20-80% этилацетатом в гексанах получали 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ъ]пиридазин-6(9Н)-он (30 мг, 75% выход). ЬС/М8 (М+1): 366,0; время удерживания НРЬС: 0,83 мин (способ аналитической ПРЕС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,06-7,95 (т, 1Н), 7,49-7,34 (т, 1Н), 7,26

- 41 032314

7,19 (т, 1Н), 7,24-7,07 (т, 2Н), 7,01 (άά, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,85-6,39 (т, 2Н), 4,49-4,26 (т, 2Н). Промежуточное соединение 59С: 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-метил-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ол

Добавляли 3,0М эфирный раствор метилмагния бромида (0,027 мл, 0,082 ммоль) в смесь 2-хлор-9(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-она (10 мг, 0,027 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С. После взбалтывания при этой температуре в течение 30 мин реакцию прерывали насыщенным натрия бикарбонатом (1 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-10% метанолом в дихлорметане получали 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-метил-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол в виде смеси 3:2 двух диастереомеров (6 мг, 58% выход). ЬС/М8 (М+1): 382,0; время удерживания НРЬС: 0,80 мин (способ аналитической НРЬС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВэОП) δ 8,20-7,93 (т, 1Н), 7,57-7,37 (т, 1Н), 7,41-7,23 (т, 2Н), 7,16 (άά, 1=7,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,056,65 (т, 2Н), 6,54-6,38 (т, 1Н), 4,06-3,73 (т, 2Н), 1,67 (ά, 1=15,5 Гц, 3Н).

Пример 59.

Соединение примера 59 получали согласно общей процедуре, описанной для получения соединения примера 57. 2-Хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-метил-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ол (6 мг, 0,016 ммоль) обрабатывали (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислотой (3,39 мг, 0,019 ммоль) с получением 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6-метил-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ола в виде смеси 3:2 двух диастереомеров (4,6 мг, 49% выход). ЬС/М8 (М+1): 482,1; НРЬС ΚΤ = 0,74 мин (способ аналитической НРЬС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОВ) δ 8,46-8,22 (т, 1Н), 8,20-8,01 (т, 1Н), 7,76-7,64 (т, 2Н), 7,64-7,46 (т, 3Н), 7,46-7,32 (т, 2Н), 7,32-7,14 (т, 2Н), 7,12-6,68 (т, 1Н), 6,53 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,24-3,86 (т, 2Н), 1,86-1,65 (т, 3Н), 1,55 (ά, 1=2,6 Гц, 6Н).

Пример 60. 9-(2-(Дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6-(пиридин-4-ил)6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

Промежуточное соединение 60А: 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-(пиридин-4-ил)-6,9дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

Добавляли 1,0М раствор в гексанах н-бутиллития (0,051 мл, 0,082 ммоль) в смесь 4-йодпиридина (16,7 мг, 0,082 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С. После взбалтывания при -78°С в течение 10 мин к полученной в результате смеси добавляли раствор 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-она (10 мг, 0,027 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Полученную в результате смесь взбалтывали при -78°С в течение 30 мин, гасили метанолом (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и концентрировали. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане получали 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6(пиридин-4-ил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол в виде смеси 4:1 двух диастереомеров (6 мг, 49% выход). ЬС/М8 (М+1): 445,1; время удерживания НРЬС: 0,67 мин (способ аналитической НРЬС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,61-8,50 (т, 2Н), 8,04 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,56-7,44 (т, 1Н), 7,39-7,29 (т, 2Н), 7,21 (ΐά, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (т, 1Н), 7,00-6,67 (т, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 4,11-4,05 (т, 1Н), 4,03-3,89 (т, 1Н).

Промежуточное соединение 60В: 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-6-(пиридин-4-ил)-6,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол

- 42 032314

Согласно условиям, подобным описанным для получения соединения примера 57, 2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-б-(пиридин-4-ил)-7,9-дигидро-бН-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ол (б мг, 0,013 ммоль) обрабатывали (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислотой (2,91 мг, 0,01б ммоль) с получением 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-б-(пиридин-4ил)-б,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ола в виде смеси 4:1 двух диастереомеров (3,б мг, 37% выход). ЬС/М8 (М+1): 545,3; НРЬС КТ = 0,б9 мин (способ аналитической НРЬС С); 1Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,83 (б, I = 5,4 Гц, 2Н), 8,55-8,20 (т, 2Н), 8,11-7,98 (т, 1Н), 7,91-7,79 (т, 1Н), 7,73-7,48 (т, 5Н), 7,42-7,21 (т, 3Н), б,91-б,55 (т, 2Н), 4,44-4,12 (т, 2Н), 1,б0-1,47 (т, бН).

Пример б1. Цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-б,9дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ол

Соединение примера б1 получали согласно общей процедуре для получения соединения примера 57: цис-2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-бН-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-бол (8 мг, 0,022 ммоль) обрабатывали 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил)пропан-2-олом (б,90 мг, 0,02б ммоль) с получением цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-б,9-дигидро-7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ола (1,0 мг, 10% выход). ЬС/М8 (М+1): 470,1; НРЬС КТ = 1,18 мин (способ аналитической НРЬС А). ¹Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-бб) δ 9,00 (Ьг. §, 2Н), 8,39-8,22 (т, 1Н), 7,94-7,81 (т, 1Н), 7,55-б,98 (т, бН), б,3б (Ьг. 8., 1Н), 4,88-4,б9 (т, 1Н), 4,11-3,9б (т, 2Н), 1,49 (Ьг. 8, бН).

Пример б2. 2-(4-(9-(2-(Дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-бН-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Промежуточное соединение б2А: этил-2-(б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)ацетат

Смесь б-хлорпиридазин-3-амина (1,01 г, 7,80 ммоль) и этил-4-бром-3-оксобутаноата (2,12 г, 10,1 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 1,0Ν водным натрия гидроксидом (8 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом от нуля до б0% в гексанах получали желаемый этил-2-(б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)ацетат (805 мг, 43% выход). ЬС/М8 (М+1): 240,0; время удерживания НРЬС: 0,б9 мин (способ аналитической НРЬС С); ¹Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,10 (б, >0,б Гц, 1Н), 7,97 (бб, 1=9,5, 0,б Гц, 1Н), 7,30 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,21 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 1,31-1,23 (т, 3Н).

Промежуточное соединение б2В: 2-(б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этанол

Натрия борогидрид (339 мг, 8,97 ммоль) добавляли в смесь этил-2-(б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин2-ил)ацетата (430 мг, 1,794 ммоль) в этаноле (5 мл) при 0°С. После взбалтывания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь гасили насыщенным аммония хлоридом (5 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-10% метанолом в дихлорметане получали желаемый 2-(б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этанол

- 43 032314 (130 мг, 37% выход). ЬС/М8 (М+1): 198,1; время удерживания НРЬС: 0,45 мин (способ аналитической НРЬС С). ЯМР указывал содержание -30% примеси. Содержащий примесь материал передавали на следующую стадию без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 62С: 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Нпирано [4',3':4,5] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин

Смесь 2-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)этанола (105 мг, 0,531 ммоль), 2(дифторметокси)бензальдегида (137 мг, 0,797 ммоль), пиридиния п-толуолсульфоната (1001 мг, 3,98 ммоль) и натрия сульфата (377 мг, 2,66 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 80°С в закупоренном сосуде в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (магния сульфат), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане получали желаемый 2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (48 мг, 26% выход). ЬС/М8 (М+1): 351,9; время удерживания НРЬС: 0,83 мин (способ аналитической НРЬС С). ¹Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ 7,99 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,43 (άάά, 1=8,2, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,11 (т, 3Н), 7,13-6,60 (т, 2Н), 6,42 (8, 1Н), 4,22 (άΐ, 1=11,6, 5,1 Гц, 1Н), 4,04 (άάά, 1=11,8, 7,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,18-3,07 (т, 1Н), 3,052,91 (т, 1Н).

Пример 62.

Смесь 2-хлор-9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазина (10 мг, 0,028 ммоль), (4-(2-гидроксипропан-2-ил) фенил)бороновой кислоты (6,14 мг, 0,034 ммоль), аддукта РάС1₂(άррί)-СН₂С1₂ (4,64 мг, 5,69 мкмоль) и 2,0М водного калия фосфата (0,028 мл, 0,057 ммоль) в Д,Д-диметилформамиде (0,8 мл) дегазировали азотом в закупоренном сосуде и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ЬС/М8 при следующих условиях: колонка: ЭДа1ег8 XВ^^άде С18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ аммония ацетатом; градиент: 25-100% В за 20 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением 2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ола (11,8 мг, 90% выход). ЬС/М8 (М+1): 452,0; НРЬС КТ = 1,60 мин (способ аналитической НРЬС В). ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-дб) δ 8,11 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 7,71 (ά, I = 9,4 Гц, 1Н), 7,62 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,55-7,41 (т, 3Н), 7,41-7,22 (т, 2Н), 7,22-7,06 (т, 2Н), 6,40 (8, 1Н), 4,18 (ά, I = 11,1 Гц, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 3,11 (ά, I = 16,6 Гц, 1Н), 3,01-2,81 (т, 1Н), 1,42 (8, 6Н).

Пример 63. 2-(5-(9-(2-(Дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Согласно процедуре, подобной описанной в стадии Ό примера 11, 2-хлор-9-(2(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (12 мг, 0,034 ммоль) обрабатывали 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-олом (10,8 мг, 0,041 ммоль) с получением 2-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ола (5,7 мг, 35% выход). ЬС/М8 (М+1): 454,0; НРЬС КТ = 1,17 мин (способ аналитической НРЬС В). ²Н ЯМР (500 МГц, БМ8ОА δ 9,00 (8, 2Н), 8,28 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,57-7,41 (т, 1Н), 7,37-6,96 (т, 4Н), 6,41 (8, 1Н), 4,18 (ά, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,01 (т., 1Н), 3,18-3,03 (т, 1Н), 2,96 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 1,46 (8, 6Н).

Пример 64. 9-(2-(Дифторметокси)фенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,9-дигидро-6Нпирано [4',3':4,5] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин

- 44 032314

в стадии Ό примера 11, 2-хлор-9-(2Согласно процедуре, подобной описанной (дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (12 мг, 0,0з4 ммоль) обрабатывали 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,з,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (8,52 мг, 0,041 ммоль) с получением 9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',з':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (9,2 мг, 65% выход). БС/М8 (М+1): з98,0; НРЕС КТ = 1,08 мин (способ аналитической НРЕС В). ¹Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Ф;) δ 8,1з-7,96 (т, 2Н), 7,61 (δ, 1Н), 7,49-7,з9 (т, 2Н), 7,з4-7,24 (т, 2Н), 7,20-7,02 (т, 2Н), 6,з5 (δ, 1Н), 4,15 (т, 1Н), з,97 (т, 1Н), з,48 (δ, зН), з,09-з,01 (т, 1н), 2,88 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н).

Биологические анализы.

Фармакологические свойства соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть подтверждены рядом биологических анализов. Следующие типичные биологические анализы выполняли с соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

Анализ индуцированной ТХЕ или СН40Е реакции в системе НЕК-В1ие.

Тестируемые соединения, серийно разбавленные в □МВО, помещали в аналитический планшет (ЕаЬсу1е, № по каталогу ЕР-0200) при конечных концентрациях, варьирующих от 0,004 до 25 мкМ. Затем в аналитический планшет добавляли ΨΝΕα (конечная концентрация 0,5 нг/мл) или СН40Е (конечная концентрация з0 нг/мл) в аналитическом буфере [ОМЕМ, 4,5 г/л глюкозы (С1Ьсо, № по каталогу 2106з029), 10% ЕВ8 (81дта, Е41з5), 1% пенициллина-стрептомицина (С1Ьсо, № по каталогу 15140-122), 1% Λιιΐί-Λιιΐί (О1Ьсо, № по каталогу 15240-112) и 2 мМ Б-глутамина (С1Ьсо, № по каталогу 250з0-081)]. После з0-минутной предварительной инкубации при з7°С и 5% СО₂ клетки НЕК-В1не-СО40Е (ЫухуоСеп, код по каталогу ЕкЬ^40), содержащие репортерный ген ^-кВ-контролируемой секретируемой щелочной фосфатазы, высевали на аналитический планшет с плотностью 20000 клеток на лунку. Затем данный планшет инкубировали в течение 18 ч при з7°С и 5% СО₂. Экспрессию секретируемой щелочной фосфатазы измеряли с использованием 0^7^10-311^ (ЫухуоСеп, код по каталогу гер-цЫ) согласно инструкциям изготовителя и аналитический планшет считывали на РегктЕ1тег Εпν^δ^оп при 620 нм.

Данные ингибирования для тестируемого соединения в диапазоне концентраций наносили на график в виде процентного ингибирования тестируемым соединением (100% = максимальное ингибирование). Значения ΚΕι, определяли после внесения поправки на фон [(считывание образца - среднее низкого контроля)/(среднее высокого контроля -среднее низкого контроля)], при этом низкий контроль представляет собой 12М8О без стимуляции, а высокий контроль представляет собой 1)\18О со стимуляцией. ГС50 определяли как концентрацию тестируемого соединения, которая обеспечивает 50% ингибирование, и измеряли количественно с использованием 4-параметрового логистического уравнения для подгонки данных.

В табл. з изложены значения ГС50, измеряемые в анализе индуцированной ТNΕ реакции в системе НЕК-В1ие для соединений примеров 1-64 в соответствии с настоящим изобретением. Результаты в табл. з представлены в следующем виде: А представляет значение менее 1 мкМ, В представляет значение Ю₅₀ в диапазоне от 1 мкМ до менее 10 мкМ; а С представляет значение ΚΕ_0ι в диапазоне от 10 до 25 мкМ. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленные в примерах 1-64, демонстрировали измеряемые в анализе индуцированной ТNΕ реакции в системе НЕК-В1ие значения Ю₅₀ 25 мкМ или меньше.

- 45 032314

Таблица 3

- 46 032314

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) *8 или его соль, где

   X представляет собой Ν;

   А представляет собой -СН2СН2-, -СН2СН2О-, -СН(ОН)СН2О-, -С(СН3)(ОН)СН2О-, -С(ОН)(пиридинил)СН2О-, -СН2СН2ЫН-, -СНГСАЫН- или -СН(ОН)СН2ЫН-;

   - 47 032314

   Κ1 представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, при этом каждый замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1, -СН3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -С(СН3)(СН2СН3)ОН, -СН(СН3)ОСН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2С(СН3)3, -ОСН2СН(СН3)2, -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂С(СН₃)₂ОН, -ОСН₂(метоксифенила), -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ХН₂, -8(О)₂1МН(СН₃), -С(О)ХН₂, -С(О)(морфолинила), -С(О)(метоксиазетидинила), -С(О)ХН(циклопропила), гидроксициклопропила, морфолинила и карбоксиметилпиперазинила;

   Κ₂ представляет собой Н;

   Κ₅ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -ОСН3, -ОСНР2 и -ОСР3;

   Κ6 представляет собой Н или -СН3 и

   Κ8 представляет собой Н.
2. 2. Соединение по п.1 или его соль, при этом указанное соединение представляет собой (+/-)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (1);

   (+/-)-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-ил)фенил)пропан-2-ол (2);

   (+/-)-2-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (3);

   (+/-)-цис и транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (4 и 5);

   цис-(6Κ,9Κ)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (6);

   цис-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (7);

   (+/-)-цис-2-(4-((68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (8);

   (+/-)-транс-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (9);

   (+/-)-цис-2-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь] пиридазин-2-ил)пиримидин-2 -ил)пропан-2-ол (10);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (11);

   цис-(18,48)-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (12);

   цис-(1Κ,4Κ)-2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)пропан-2-ол (13);

   транс-(6Κ,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (14);

   транс-(68,9Κ)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (15);

   цис-(6Κ,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (16);

   9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (17);

   (4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон (18);

   (4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон (19);

   №циклопропил-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензамид (20);

   №циклопропил-5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)пиколинамид (21);

   2-(4-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту (22);

   (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (23);

   (+/-)-транс-9-(2-этилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (24);

   (+/-)-цис-9-(2-этилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (25);

   2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(2-(трифторметокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (26);

   - 48 032314 (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-изобутоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (27);

   (+/-)-транс-9-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (28);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (29);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (30);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-этоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (31);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-изопропоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (32);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-пропоксифенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (33);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (34);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(1-этоксиэтил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (35);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(1-гидроксициклопропил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (36);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-((2-метоксибензил)окси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (37);

   (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (38);

   (+/-)-цис-9-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (39);

   (+/-)-цис-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)-Ы-метилбензолсульфонамид (40);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (41);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(неопентилокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (42);

   (+/-)-цис-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (43);

   (+/-)-транс-9-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (44);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-морфолинофенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (45);

   (+/-)-цис-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид (46);

   (+/-)-цис-(2-хлор-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон (47);

   (+/-)-цис-2-хлор-4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-6-гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензамид (48);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(3-гидроксипентан-3-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (49);

   (+/-)-цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (50);

   (+/-)-транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (51);

   (+/-)-транс-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (52);

   (+/-) -транс-9-(2,5 -диметилфенил) -2-(4-(2 -гидрокс ипропан-2 -ил) фенил) -6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (53);

   (+/-)-цис-9-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (54);

   (+/-)-транс-9-(5-хлор-2-(трифторметил)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (55);

   (+/-)-транс-9-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,7,8,9тетрагидропиридо[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (56);

   рац-(68,98)-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (57);

   - 49 032314 цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (58);

   9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6-метил-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (59);

   9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-6-(пиридин-4-ил)-6,9-дигидро7Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (60);

   цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (61);

   цис-9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-6,9-дигидро-7Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ол (61);

   2-(4-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил)пропан-2-ол (62);

   2-(5-(9-(2-(дифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-6Н-пирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (63) или

   9-(2-(дифторметокси)фенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,9-дигидро-6Нпирано[4',3':4,5]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (64).
3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, содержащая одно или несколько соединений по п.1 или их соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
4. 4. Применение соединения по п.1 для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания.
5. 5. Применение по п.4, при этом заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, астмы, болезни трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Грейвса, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, кожной красной волчанки, псориаза, ассоциированных с криопирином периодических синдромов, ассоциированных с рецептором ΤΝΡ периодических синдромов, семейной средиземноморской лихорадки, резвившейся у взрослых болезни Стилла, ювенильного идиопатического артрита с системным началом, множественного склероза, невропатической боли, подагры и подагрического артрита.
6. 6. Применение соединения по п.1 в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания.

   - 50 032314