DK158460B

DK158460B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer

Info

Publication number: DK158460B
Application number: DK287881A
Authority: DK
Inventors: Ekkehard Kraas; Horst Wolf; Gerhard Ludwig; Erich Rapp
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1979-10-31
Filing date: 1981-06-29
Publication date: 1990-05-21
Also published as: PT71998B; PT71998A; US4334089A; NZ195415A; DK158460C; DE3041097A1; FI812050L; GR70727B; JPH0231705B2; IE802250L; ZA806681B; JPS56501523A; DK287881A; WO1981001285A1; FI62820B; AU6398680A; ES8202780A1; AU542902B2; IE50471B1; EP0038343B1

Description

DK 158460 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede oxocarboxylsyrer med terapeutisk virkning.

I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.365.755 er beskrevet a-ketosyre-5 estere, der kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af aminosyrer eller heterocycliske forbindelser. Belgisk patentskrift nr. 779.821 omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af a-keto-syrer, hvor ketosyrerne er nævnt som mellemprodukter i metabolismen eller som forstadier til aminosyrer. 5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxovale-10 rianesyre er fremstillet af L.F. Fieser og H.L. Holmes (J. Amer.

Chem. Soc. 58 (1936) 2319). Der er nu fundet visse substituerede oxocarboxylsyrer med en specifik virkning som farmaceutiske aktivstoffer.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling 15 af substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I

R1 (CH2)n - CO - CQOH i

R

hvor 20 rA betegner hydrogen, halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R.2 betegner hydrogen eller halogen, og n betegner et helt tal fra 3 til 8, idet rA ikke betegner hydrogen, fluor, methyl eller methoxy, og rA 25 ikke betegner hydrogen, når n er 3, og salte deraf.

Lavere alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Ligekædede alkylgrupper er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl, af hvilke grupper dem med 1 og 2 car-30 bonatomer foretrækkes. Forgrenede alkylgrupper er f.eks. isopropyl, isobutyl og sek.butyl, af hvilke grupper dem med 3 carbonatomer

DK 158460B

2 foretrækkes. Som alkylgrupper i lavere alkoxygrupper kan anvendes både ligekædede og forgrenede lavere alkylgrupper. En foretrukken lavere alkoxygruppe er methoxy. Halogenatomer er fluor-, chlor- og bromatomer, af hvilke fluor og især chlor foretrækkes.

5 Substituenterne kA og R^ sidder fortrinsvis i meta- eller para-stilling i forhold til ketocarboxylsyregruppen.

Som salte kan nævnes salte med uorganiske og organiske baser. Farmakologisk ikke-tolerable salte omdannes på i og for sig kendt måde til farmakologisk, dvs. biologisk, tolerable salte, som foretrækkes 10 blandt de omhandlede salte. Som kationer til saltdannelsen anvendes først og fremmest kationerne af alkalimetaller, jordalkalimetaller eller jordmetaller, men der kan dog også anvendes de tilsvarende kationer af organiske nitrogenbaser, f.eks. aminer, aminoalkanoler, aminosukkerarter og basiske aminosyrer.

15 Som eksempler kan nævnes salte af ethylendiamin, dimethylamin, dieth-ylamin, morpholin, piperidin, piperazin, N-(lavere alkyl)piperazin (f.eks. N-methylpiperazin), methylcyclohexylamin, benzylamin, etha-nolamin, diethanolamin, triethanolamin, tris-(hydroxymethyl)amino-me than, 2-amino-2-methylpropanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propandiol, 20 glucamin, N-methylglucamin, glucosamin, N-methylglucosamin, lysin, ornithin, arginin og quinolin, fortrinsvis lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium og aluminium.

Et aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af

JL

substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I 25 1 * 'gP>-(CH2)n, - CO - C00H τ* R2* hvor 1* R betegner hydrogen, chlor, methyl, methoxy eller trifluormethyl, 2* 30 R betegner hydrogen eller chlor, og

DK 158460B

3 n* betegner et helt tal fra 3 til 6, 1* 2* idet R ikke betegner hydrogen, methyl eller methoxy, og R ikke betegner hydrogen, når n* er 3, og salte deraf.

5 Et foretrukket aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel j** I ** )01- <Ci<2,n**'co'C00H R2” 10 2** hvor R-*· og R sidder i meta- eller para-stilling i forhold til 2**

ketocarboxylsyregruppen, og R betegner hydrogen eller chlor, R

JLJL

betegner chlor, og n betegner 3-5, og farmakologisk tolerable salte med uorganiske eller organiske baser.

15 Som eksempler på de omhandlede syrer skal f.eks. nævnes: 6- (2,4-dichlorphenyl)-2-oxo-capronsyre, 2-oxo-6-(3-trifluormethylphenyl)capronsyre, 5-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxo-valerianesyre, 7- (3-chlorphenyl)-2-oxo-heptansyre, 20 7-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-heptansyre, 7- (4-bromphenyl)2-oxo-heptansyre, 8- (4-n-butoxyphenyl)2-oxo-octansyre, 8-(3-fluorphenyl)2-oxo-octansyre, 2-oxo-8-(3-trifluormethylphenyl)octansyre, 25 7-(4-methylphenyl)-2-oxo-heptansyre, 8- (4-hydroxyphenyl)-2-oxo-octansyre, 9- (4-chlorphenyl)-2-oxo-nonansyre, 9- (3-trifluormethylphenyl)-2-oxo-nonansyre, 10- (2,4-dichlorphenyl)-2-oxo-decansyre og 30 10-(4-methylphenyl)τ2-oxo-decansyre.

DK 158460 B

4

Foretrukne forbindelser er: 2-oxo-6-phenylcapronsyre, 6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-capronsyre, 5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-valerianesyre 5 og farmakologisk tolerable salte deraf. De omhandlede forbindelser udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, som gør dem industrielt udnyttelige. De virker hypoglycæmisk.

På grund af deres fordelagtige virkning er de omhandlede substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I og 1' samt udførelses-10 formerne I* og I** samt salte deraf egnede til behandling og profylakse af sygdomme, som beror på forstyrrelser i glucosestofskiftet.

F.eks. behandles prædiabetiske tilstande for at forhindre diabetes-manifestion, manifestdiabetes, f.eks. voksendiabetes, og labil diabetes på unge.

15 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige til bekæmpelse af de anførte sygdomme ved administration af de omhandlede forbindelser.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er endvidere anvendelige til fremstilling af lægemidler, som indeholder 20 én eller flere af de substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I' R1 (CH2)n - CO - COOH v R 1 hvor r! betegner hydrogen, halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, B.2 betegner hydrogen eller halogen, og n betegner et helt tal fra 3 til 8,

DK 158460 B

5 og/eller farmakologisk tolerable salte med uorganiske eller organiske baser.

Især kan der anvendes sådanne lægemidler, som indeholder substituerede oxocarboxylsyrer med formlen I', hvor R* er hydrogen, chlor, 5 methyl, methoxy eller trifluormethyl, R^ er hydrogen eller chlor, og n er et helt tal fra 3 til 6, med formlen I* eller I** eller de farmakologisk tolerable salte af syrerne med uorganiske eller organiske baser.

Lægemidlerne fremstilles på i og for sig kendt måde. Som lægemidler 10 kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes som sådanne eller eventuelt i kombination med egnede farmaceutiske bærestoffer. Hvis de hidtil ukendte farmaceutiske præparater foruden aktivstofferne indeholder farmaceutiske bærestoffer, andrager aktivstofindholdet i disse blandinger 1-95, fortrinsvis 15-85, vægtprocent af totalblan-15 dingen.

Ifølge opfindelsen kan aktivstofferne anvendes inden for humanmedicinen i vilkårlig form, f.eks. systemisk, under forudsætning af, at dannelsen eller opretholdelsen af tilstrækkeligt blod- eller vævsspejl af de aktive stoffer sikres. Dette kan f.eks. opnås ved oral 20 eller parenteral administration af egnede doser. Fordelagtigt foreligger det farmaceutiske præparat af aktivstoffet i form af enheds-doser, som er afstemt efter den ønskede administration. En enheds -dosis kan f.eks. være en tablet, en dragée, en kapsel, et suppositorium eller en afmålt volumenmængde af et pulver, et granulat, en 25 opløsning, en emulsion eller en suspension.

Ved "enhedsdosis" forstås her en fysisk bestemt enhed, der indeholder en individuel mængde af den aktive bestanddel i kombination med et farmaceutisk bærestof, hvis aktivstof svarer til en del eller et multiplum af en terapeutisk enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder 30 fortrinsvis den mængde aktivstof, som administreres ved en applikation, og som sædvanligvis svarer til hele, halvdelen, en tredjedel eller en fjerdedel af den daglige dosis. Når der til en enkelt terapeutisk administration kun kræves en brøkdel, f.eks. halvdelen eller

DK 158460B

6 en fjerdedel af enhedsdosen, er erihedsdosen fordelagtigt delelig, f.eks. i form af en tablet med brudkærv.

De omhandlede farmaceutiske præparater indeholder, når de foreligger i enhedsdoser og er bestemt til administration, f.eks. til mennesker, 5 ca. 2-200 mg, fordelagtigt 10-100 mg og især 20-60 mg, aktivstof.

Generelt har det i humanmedicinen vist sig at være fordelagtigt at administrere det eller de aktive stoffer ved oral administration i en daglig dosis på ca. 0,1 - ca. 30, fortrinsvis 0,3-15, især 0,6-3, mg/kg legemsvægt, eventuelt i form af flere, fortrinsvis 1-3, enkelt-10 doser til opnåelse af de ønskede resultater. En enkeltdosis indeholder det eller de aktive stoffer i mængder på ca. 0,05 - ca. 10, fortrinsvis ca. 0,1-5, især 0,3-1, mg/kg legemsvægt.

Ved en parenteral behandling, f.eks. intravenøs eller intramuskulær administration, kan der anvendes lignende doseringer. Ved denne 15 terapi administreres ca. 0,3-1 mg aktivstof/kg legemsvægt.

Den terapeutiske administration af det farmaceutiske præparat foretages ved vedvarende medikation generelt på fastsatte tidspunkter, f.eks. 1-4 gange daglig, f.eks. efter hvert måltid og/eller om aftenen. Ved akutte anfald foretages medikationen på varierende tids-20 punkter. Ved bestemte lejligheder kan det være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nemlig afhængig af arten, legemsvægten og alderen hos det individ, der skal behandles, arten og alvoren af sygdommen, præparatets art og administrationen af lægemidlet samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket administrationen foretages.

25 Således kan man i nogle tilfælde klare sig med mindre end den ovennævnte mængde aktivstof, medens den ovenfor nævnte aktivstofmængde i andre tilfælde må overskrides. Fastlæggelsen af den i hvert tilfælde nødvendige, optimale dosering og administrationen af aktivstoffet foretages af fagmanden på grundlag af hans viden. 1

De farmaceutiske præparater består i reglen af de omhandlede aktivstoffer og ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable lægemiddelbærestoffer, der anvendes som tilblandingsstof eller fortyndingsmiddel i fast, halvfast eller flydende form eller som indhylningsmiddel,

DK 158460 B

7 f.eks. i form af en kapsel, et tabletovertræk, en pose eller en anden beholder for den terapeutisk aktive bestanddel. Et bærestof kan f.eks. tjene som formidler for lægemiddeloptagelsen i kroppen, som formuleringshjælpemiddel, som sødemiddel eller som smagskorrigens, 5 som farvestof eller som konserveringsmiddel.

Til oral administration kan der f.eks. anvendes tabletter, dragéer, hårde og bløde kapsler, f.eks. af gelatine, dispergerbare pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner og opløsninger. Tabletter kan indeholde inerte fortyndingsmidler, f.eks.

10 calciumcarbonat, calciumphosphat, natriumphosphat eller xylitol; granulerings- og fordelingsmidler, f.eks. calciumphosphat eller alginater; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatine eller acaciegummi; og glittemidler, f.eks. aluminium- eller magnesiurnstearat, talkum eller siliconeolie. De kan desuden være forsynet med et overtræk, der 15 også kan være af en sådan beskaffenhed, at der fås en forsinket opløsning eller adsorption af lægemidlet i gastro-intestinalkanalen og således f.eks. opnås bedre tolerabilitet, protrahering eller retardering. Gelatinekapsler kan indeholde lægemidlet blandet med et fast fortyndingsmiddel, f.eks. calciumcarbonat eller kaolin, eller et 20 olieagtigt fortyndingsmiddel, f.eks. paraffinolie.

Vandige suspensioner kan indeholde suspenderingsmidler såsom natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, traganthgummi eller acaciegummi; dispergerings- og befugtningsmidler, f.eks. polyoxyethylenstearat, 25 heptadecaethylenoxycetanol, polyoxyethylensorbitolmonooleat, polyoxy-ethylensorbitanmonooleat eller lecithin; konserveringsmidler, f.eks. methyl- eller propylhydroxybenzoater; smagsstoffer; og sødestoffer, f.eks. saccharin eller natriumcyclamat.

Olieagtige suspensioner kan f.eks. indeholde paraffinolie og fortyk-30 kelsesmidler, f.eks. bivoks, hårdparaffin eller cetylalkohol, samt sødestoffer, smagsstofter og antioxidanter. 1 vand dispergerbare pulvere og granulater kan indeholde lægemiddelstofferne i blanding med dispergerings-, befugtnings- og suspen-

DK 158460 B

8 deringsmidler, f.eks. de ovenfor anførte, samt sødestoffer, smagsstoffer og farvestoffer.

Emulsioner kan f.eks. indeholde paraffinolie foruden emulgeringsmidler såsom acaciegummi, traganthgummi, phosphatider, sorbitanmono-5 oleat, polyoxyethylensorbitanmonooleat og søde- og smagsstoffer.

Til parenteral anvendelse af lægemidlerne anvendes sterilt injicer -bare vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller andre opløsninger, som kan indeholde dispergerings- eller befugtningsmidler og/eller farmakologisk tolerable fortyndingsmidler, f.eks. propylen-10 eller butylenglycol.

Det eller de aktive stoffer kan eventuelt formuleres sammen med ét eller flere af de angivne bærer- eller tilsætningsstoffer i mikroind-kapslet form.

Foruden de omhandlede substituerede oxocarboxylsyrer, hvor substi-15 tuenterne er som ovenfor, og/eller salte deraf kan de farmaceutiske præparater yderligere indeholde ét eller flere farmakologisk aktive bestanddele af andre lægemiddelgrupper, f.eks. antidiabetika (bl.a. sulfonamider og sulfonylurinstoffer), f.eks. carbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, glibenclamid, glibornurid, glisoxepid, gliquidon, 20 glymidin eller hypolipidæmica såsom nicotinsyre samt derivater og salte deraf.

Fremgangsmåden til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I

R1

25 230- " C° ' C00H I

R

hvor rA betegner hydrogen, halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,

DK 158460B

9 r2 betegner hydrogen eller halogen, og n betegner et helt tal fra 3 til 8, idet rA ikke betegner hydrogen, fluor, methyl eller methoxy, og ikke betegner hydrogen, når n er 3, 5 eller salte deraf, er ejendommelig ved, at man a) solvolyserer en oxocarboxylsyreester med den almene formel ΪΙ n1 _ (CiVn - CO - CO - 0 - R3 10 hvor R^·, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og betegner lavere alkyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til salte eller vundne salte til syrer, eller .

b) solvolyserer og decarboxylerer en diester med den almene formel III

15 ] CO - 0 - R3 R^(C‘Vn-1-<' 3 in X CO - CO - 0- 9? hvor r1, R^, r3 og n har den ovenfor anførte betydning, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til salte eller vundne salte til 20 syrer.

Forbindelserne med den almene formel I fremstilles på i og for sig kendt måde. Forbindelser I kan foruden ved de anførte fremgangsmåde-varianter også fremstilles ved analogt med andre, i litteraturen beskrevne fremgangsmåder, idet der f.eks. skal navnes: de i BE-PS nr.

25 779.821 anførte metoder eller de af H. Poisel (Ber. 111 (1978) 3136), R. Fischer og T. Wieland (Ber. 93 (1960) 1387), J. Anatol og A.

Medéte (Synthesis 1971, 538), E.E. Eliel og A.A. Hartmann (J. Org.

DK 158460 B

10

Chem. 37 (1972) 505), K. Tanaka et al. (Tetrahedron Letters 1978, 4809) og K. Ogura et al. (Tetrahedron Letters 1978, 375) beskrevne fremgangsmåder.

Solvolysen af oxocarboxylsyreesteren II og diesteren III foretages 5 f.eks, med en vandig eller alkoholisk (f.eks. ethanolisk) alkali-metalhydroxid- (f.eks. kaliumhydroxid-)opløsning ved stuetemperatur, eventuelt under tilsætning af et inert fortyndingsmiddel såsom dioxan eller toluen. Solvolysen foretages med vandige opløsninger af mineralsyrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre, eventuelt 10 under tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller diglyme, ved temperaturer på mellem 0°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, fortrinsvis ved mellem 20 og 70eC. Decarboxyleringen af diesteren III foretages ved opvarmning af de pågældende opløsninger, eventuelt samtidig med solvolysen. Omdannelsen af oxocarboxylsyrer 15 med den almene formel I eller med underformlerne I* og I** til saltene deraf kan foretages ved direkte alkalisk solvolyse, f.eks. hydrolyse, af esteren II (R^ - lavere alkyl). Som alkalisk reaktions-deltager anvendes den uorganiske eller organiske base, hvis salt ønskes. Man får også saltene, når man omsætter syrerne I med det 20 støkiometriske ækvivalent af den tilsvarende base, f.eks. natriumhydroxid eller natriumethanolat, eller omdanner letopløselige salte ved dobbeltomsætning til tungtopløselige salte, eller vilkårlige salte omdannes til farmakologisk tolerable salte. Fremstillingen af de frie oxosyrer I foretrækkes frem for fremstillingen af saltene. 1

Til fremstilling af de substituerede oxocarboxylsyrer med underformlerne I* og I** anvendes oxocarboxylsyreestere med de almene formler II* og II** eller diestere III* og III**

DK 158460 B

u 1 **

1* R

(^Jn*-00-00-0-83* j£3~ (CH2)n„-C0-C0-0-R3** R R^ II* n** R1* co-o-r3’ r'^_ co-o-r3” ^CH2^n*-rC'\ V~) ^2^n**-1’^ ^ VcO-0-R3*2T VcO-O-R3** III* R III** 1* 2* * 1** 2** ** i hvilke formler henholdsvis R , R og n og R , R og n har

2* 2** de ovenfor anførte betydninger, R betegner lavere alkyl, og RJ

5 betegner methyl eller ethyl.

Fremstillingen af oxocarboxylsyreesterne med de almene formler II,

II* og II** foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 23 65 755. De kan også fremstilles ved ozonolyse af a-methylencarboxylsyreestere med den almene 10 formel IV

R1 CH« = C R iv 2 \ 3 CO-O-R·* hvor R^-, , R^ og n har den ovenfor anførte betydning. a-Methylen- 15 carboxylsyreesterne IV (eller de tilsvarende forbindelser med underformlerne IV* og IV**) fremstilles analogt med de af H. Stetter og H.

Kuhlmann (Synthesis 1978, 29), Ph. E. Pfeffer et al. (J. Org. Chem.

DK 158460 B

12 37 (1972) 1256) og W.S. Wadsworth, jun. og W.D. Emmons (J. Amer.

Chem. Soc. 83 (1961) 1733) beskrevne metoder.

Fremstillingen af diesteme III foretages ved metoder, der er velkendte for fagmanden, f.eks. ved omsætning af carboxylsyreestere V 5 med dialkyloxalat VI

, f0"°"R3' RVa R'^V(CH2)n-1-CH2-co-°-R3 CO-O-R3 ? <ch2)n_ 1 -CH-C0-0-R^ /=7 co-co-o-r

V + VI III

hvor R*-, R^, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumethanolat eller kalium-tert.butylat.

10 Carboxylsyreesteme V fremstilles på kendt måde, f.eks. ifølge R.

Huisgen et al., Liebigs Annalen 586 (1954) 52.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 15 2-Oxo-6-phenylcapronsyre.

a) 10,0 g af den ifølge b) vundne diester opvarmes sammen med 100 ml 6N saltsyre og 100 ml dioxan i 4 timer til ca. 100°C. Efter afkøling fortyndes der med 1,2 liter vand, og der ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand og mættet kog-20 saltopløsning, tørres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved destillation i højvakuum (kogepunkt 130-135eC/0,l mm Hg (13,3 Pa)) og søjlechromatografi med chloroform som løbemiddel. Der fås 2,9 g 2-oxo-6-phenylcapronsyre som en ikke-krystalliserende olie, udbytte 43% af det teoretiske.

DK 158460 B

13 b) Til en natriumethylatsuspension, der er fremstillet ud fra 6,4 g natrium og 100 ml ethanol med påfølgende afdampning af overskydende ethanol og tilsætning af 100 ml toluen, sættes 47,9 g 5-phenylvale-rianesyreethylester. Under omrøringen tildryppe's 44,1 g diethyloxa-5 lat, og der opvarmes i 2,5 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling udrøres opløsningen med 500 ml isvand og syrnes til pH-værdi 2 med 2N svovlsyreopløsning. Flere ganges ekstraktion med methylenchlorid giver efter tørring, filtrering gennem en kort silicagelsøjle og inddampning 62,1 g 3-ethoxycarbonyl-2-oxo-6-phenylhexansyreethyles-10 ter, der uden yderligere rensning omsættes ifølge a).

EKSEMPEL 2 6-(4-Methoxyphenyl)-2-oxocapronsyre.

a) Analogt med eksempel 1 a) hydrolyseres og decarboxyleres den ifølge b) vundne diester med 6N saltsyre. De samlede methylenchlorid-15 ekstrakter inddampes, og remanensen opløses i diethylether og ekstra-heres flere gange med IN natriumhydroxidopløsning. De vandige faser syrnes til pH-værdi 5,5 med 6N saltsyre og vaskes tre gange med diethylether. Den vandige fase indstilles derefter på pH-værdi 1,2 og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og inddampning fås en 20 sej olie, som krystalliseres i kulden af petroleumsether (50-70°C).

Udbytte 6,2 g (51% af det teoretiske), smeltepunkt 22-25°C. b) Analogt med eksempel 1 b) fremstilles 17,2 g 3-ethoxycarbonyl-6-(4-methoxyphenyl)-2-oxocapronsyreethylester ud fra 14,7 g 5-(4-methoxy-phenyl)valerianesyreethylester og 11,8 g diethyloxalat med natriu-25 methylat som base.

EKSEMPEL 3 5-(4-Chlorphenyl)-2-oxovalerianesyre.

a) 5-(4-Chlorphenyl)-2-oxovalerianesyreethylester (remanens fra b)) optages i 100 ml 6N saltsyre og 100 ml dioxan og opvarmes til 100°C i

DK 158460 B

14 3 timer. Efter afkøling fortyndes der med i liter vand og ekstraileres flere gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen destilleres i højvakuum i en kuglerørovn og omkrystalliseres af 5 petroleumsether. Der fås 5,7 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 82 - 84eC.

b) 14 g 5-(4-chlorphenyl)-2-methylenvalerianesyreethylester opløses i 350 ml ethanol og behandles med den ækvivalente mænge ozon. Efter gennemskylning af apparaturet med nitrogen tilsættes ca. 1 g 10%'s 10 palladium/kul, og det resulterende ozonid reduceres ved en omløbsmetode med hydrogen. Katalysatoren frafiltreres derefter, og opløsningen inddampes i vakuum.

c) Analogt med den af H. Stetter og H. Kuhlmann (Synthesis 1979, 29) beskrevne metode fås 53,3 g 5-(4-chlorphenyl)-2-methylenvaleriane- 15 syreethylester ud fra 71 g 3-(4-chlorphenyl)propylmalonsyremonoethyl-ester, 10,42 g paraformaldehyd, 47 ml pyridin og 3,1 ml piperidin, kogepunkt 120-123°C/0,05 mm Hg (6,65 Pa).

d) Ved stuetemperatur dryppes en opløsning af 16,8 g kaliumhydroxid i 400 ml ethanol til 92 g 3-(4-chlorphenyl)propylmalonsyrediethylester 20 i 200 ml ethanol. Der omrøres i 24 timer og inddampes vidtgående i vakuum, remanensen optages i 500 ml vand, og der ekstraheres to gange med hver gang 100 ml diethylether. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre under isafkøling og ekstraheres tre gange med hver gang 200 ml diethylether; den organiske fase inddampes efter 25 tørring over natriumsulfat. Som remanens fås 71,8 g 3-(4-chlorphenyl )propylmalonsyreethyles ter i form af en viskos olie.

e) Ved 50°C dryppes 108,5 g malonsyrediethylester til en ud fra 15,6 g natrium og 750 ml ethanol frisk fremstillet natriumethylatopløs-ning. Blandingen holdes ved denne temperatur i 2,5 timer, hvorefter 30 der tildryppes 220 g p-toluensulfonsyre-(3-(4-chlorphenyl)pro-pyl)ester. Efter endt tilsætning omrøres der i 6 timer ved 50°C, hvorefter der tilsættes 800 ml vand og ekstraheres tre gange med i alt 1 liter diethylether. De samlede organiske faser destilleres efter tørring over natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet.

DK 158460 B

15

Der fås 105,6 g 3-(4-chlorphenyl)propylmalonsyrediethylester, kogepunkt 145-155°C/0,01 mm Hg (1,33 Pa).

f) Ved 0°C dryppes 135 ml pyrldin til 150 g 3-(4-chlorphenyl)propa-nol-1 og 206,6 g p-toluensulfonsyrechlorid i 300 ml chloroform. Efter 5 endt tilsætning omrøres der i 3 timer ved stuetemperatur, og opløsningen hældes ud i en blanding af 400 ml vand og 120 ml koncentreret saltsyre. Den organiske fase fraskilles. Der vaskes tre gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til en gullig, viskos olie. Udbytte 285 g p-toluensulfonsyre-(3-(4-chlorphenyl)prop-10 yl)ester.

EKSEMPEL 4 2-Oxo-7-(3-trifluormethylphenyl)heptansyre.

a) Analogt med eksempel 1 a) hydrolyseres og decarboxyleres den ifølge b) vundne diester med 6N saltsyre i dioxan ved 100°C. Ved 15 ekstraktiv oparbejdning og rensning ved kuglerørsdestillation fås 5,6 g af titelforbindelsen i form af en sej, farveløs olie, som ikke krystalliserer.

b) Analogt med eksempel lb) fås 3-ethoxycarbonyl-2-oxo-7-(3-tri-fluormethylphenyl)heptansyreethylester ud fra 10,9 g 6-(3-trifluor- 20 methylphenyl)capronsyreethylester og 6 g diethyloxalat med natrium-ethylat som base, udbytte 11,7 g (80% af det teoretiske).

c) 11,4 g 6-(3-trifluormethylphenyl)capronsyre opløses i 200 ml ethanol, og efter tilsætning af 2 ml koncentreret svovlsyre opvarmes der i 6 timer til kogning under tilbagesvaling. Efter afdestillation 25 af størstedelen af opløsningsmidlet tilsættes vand, og der ekstra-heres med methylenchlorid. Ved behandling med natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørring og inddampning fås 12,6 g af den tilsvarende ethylester i form af en olie, som uden yderligere rensning anvendes i b).

DK 158460 B

16 d) 24,9 g 4-(3-trifluormethylphenyl)butylmalonsyrediethylester opvarmes i 36 timer til kogning under tilbagesvaling med 4,5 g kaliumhydroxid i 200 ml toluen:methanol i forholdet 2:1, hvorefter der ekstraheres surt. Den efter tørring og inddampning vundne remanens 5 opvarmes til ca. 170°C i vakuum i 2 timer; derved frigøres carbondioxid, og den tilsvarende capronsyre dannes, som anvendes i c).

e) Til en ud fra 28,5 g 2-(3-trifluormethylphenyl)ethylbromid og 2,9 g magnesium fremstillet Grignard-opløsning i 200 ml diethylether dryppes 5,5 g oxiran i 20 ml diethylether ved ca. 0°G. Efter 1 times 10 omrøring og tilsætning af 100 ml 10%'s svovlsyre ekstraheres der med diethylether, og remanensen destilleres. Der fås ca. 18,5 g 4-(3-trifluormethylphenyl)butan-l-ol, som opløses i 70 ml toluen, tilsættes 16 g p-toluensulfonsyrechlorid og 25 ml pyridin og omrøres. Efter 2 dage frafiltreres bundfaldet, og der oparbejdes ekstraktivt. Efter 15 inddampning af den organiske fase fås som remanens 25,7 g tosy lat af det substituerede butanol, som optages i 250 ml ethanol og dryppes til en ud fra 11,5 g diethylmalonat og 1,6 g natrium i 220 ml absolut ethanol fremstillet opløsning. Blandingen opvarmes i 24 timer til kogning under tilbagesvaling, hvorefter den inddampes og fordeles 20 mellem vand og methylenchlorid. Efter flere ganges ekstraktion tørres og inddampes de samlede organiske faser. Remanensen renses chromato-grafisk over en 500 g silicagelsøjle, og der fås 24,9 g 4-(3-tri-fluormethylphenyl)butylmalonsyrediethylester, som anvendes i d).

EKSEMPEL 5 25 10-(4-Chlorphenyl)-2-oxodecansyre.

a) 5,7 g af den ifølge b) vundne diester hydrolyseres og decarboxy-leres ifølge eksempel 1 a) med 6N saltsyre i dioxan. Efter oparbejdning og rensning ved søjlechromatografi fås 3,8 g af titelforbindelsen i form af en farveløs olie. 1 b) 5,3 g af den ifølge c) vundne forbindelse omsættes ifølge eksempel 1 b) med diethyloxalat og natriumethylat. Ved oparbejdning og rensning ved silicagelfiltrering fås efter afdampning af opløsningsmidlet

DK 158460 B

17 5,7 g 10-(2,4-dimethylphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-oxodecansyreethyl-ester.

c) 8,3 g 9-(4-chlorphenyl)-9-oxononansyreethylester (fremstillet ifølge d)) reduceres med hydrazinhydrat. Det isolerede reaktionspro- 5 dukt opvarmes natten over til kogning under tilbagesvaling i 200 ml ethanol og 5 ml koncentreret svovlsyre, og efter sædvanlig oparbejdning fås 5,3 g 9-(4-chlorphenyl)nonansyreethylester i form af en olie.

d) Efter den af Papa et al. (J. Amer. Chem. Soc. 69 (1947) 3018) 10 beskrevne metode sammerihældes 12,3 g azelainsyreethylesterchlorid i 20 ml chlorbenzen med 9,5 g aluminiumtrichlorid i kulden og opvarmes derefter natten over til 150°C. Efter tilsætning af fortyndet saltsyre til complexet vaskes og inddampes den organiske fase; remanensen ekstraheres med diethylether. Efter søjlechromatografi og inddampning 15 af opløsningen fås 8,3 g 9-(4-chlorphenyl)-9-oxononansyreethylester i form af en sej olie.

EKSEMPEL 6 6-(4-Methoxyphenyl)-2-oxocapronsyre-natriumsalt.

4,5 g 6-(4-methoxyphenyl)-2-oxocapronsyre omrøres ved stuetemperatur 20 i 15 minutter i 19,0 ml IN natriumhydroxidopløsning. Blandingen filtreres, vaskes én gang med diethylether og inddampes til tørhed.

Den ved 30eC i vakuum tørrede remanens består af det rene natriumsalt.

EKSEMPEL 7 25 5-(4-Chlorphenyl)-2-oxovalerianesyre-calciumsalt.

5,3 g 5-(4-chlorphenyl)-2-oxovalerianesyre opløses i 25 ml IN natriumhydroxidopløsning og indstilles på pH-værdi 8,5 med lidt halvkon-centreret saltsyre. Ved tilsætning af 2,0 g calciumchlorid-dihydrat i

DK 158460 B

18 6 ml vand vinder omrøring udfældes calciumsaltet, som efter filtrering tørres i vakuum ved 40°C.

EKSEMPEL 8 10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 25 mg fremstilles på føl-5 gende måde: 250 g 5-(4-chlorphenyl)2-oxovalerianesyre opløses i 3000 ml methy-lenchlorid. Opløsningen blandes grundigt med 750 g mikroniseret kiselsyre. Blandingen inddampes til tørhed og fyldes derefter i hårde gelatinekapsler, størrelse 4.

10 EKSEMPEL 9 10.000 tabletter med et aktivstofindhold på 30 mg fremstilles på følgende måde: 300 g 5-(4-chlorphenyl)2-oxovalerianesyre, 800 g xylitol, 500 g calciumphosphat, 30 mg amorf kiselsyre og 40 g natriumlaurylsulfat 15 blandes og sigtes. Blandingen fugtes med en opløsning af 50 g poly-vinylpyrrolidon (middelmolekylvægt 25.000) i 320 ml ethanol og granuleres derefter gennem en sigte med maskevidde 1,25 mm. Granulatet tørres ved 40°C og blandes med 160 g pectin, 100 g talkum og 20 g magnesiumstearat. Denne blanding presses til tabletter å 200 mg og 20 med en diameter på 8 mm.

EKSEMPEL 10 10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 25 mg fremstilles på følgende måde: 250 g 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxovalerianesyre, 495 g mikrokrystallinsk 25 cellulose og 255 g amorf kiselsyre blandes godt og fyldes i hårde gelatinekapsler, størrelse 4.

DK 158460B

19

FARMAKOLOGI

De omhandlede forbindelser sænker blodglucosespejlet på grund af deres insulino trope virkning, hvorhos de grundlæggende adskiller sig i kemisk struktur fra pankreasvirksomme, beta-cytotrope stoffer 5 (f.eks. sulfonylurinstoffer). Det har vist sig særligt fordelagtigt, at den insulinotrope virkning af forbindelserne i modsætning til i handelen værende sulfonylurinstoffer er afhængig af glucosekoncen-trationen i det omgivende medium. De omhandlede forbindelser har således forudsætningerne for et såkaldt "tænkende antidiabetikum", 10 som kun stimulerer insulinafgivelsen ved hyperglycæmi, medens det ikke fremkalder nogen yderligere insulinafgivelse ved euglycæmiske betingelser. Under sådanne forudsætninger udelukkes faren for hypo-glycæmi.

I nedenstående tabel er de undersøgte forbindelser tildelt et løbe-15 nummer som følger: Løbenummer Forbindelsens navn 1 tolbutamid (N^-n-butyl-N^- (4-methylphenyl sulfonyl)urinstof) 2 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-valerianesyre 20 3 6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-capronsyre 4 5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-valerianesyre.

I tabel I er gengivet resultater af undersøgelser af insulinsekretionen fra en isoleret, perfunderet rottepankreas i løbet af 60 minutter ved tilsætning af glucose alene og ved tilsætning af repræsentanter 25 for de omhandlede forbindelser til perfusatet:

DK 158460B

20

Tabel I

Insulinudskillelse fra den isolerede, perfunderede rottepankreas.

Tilsætning til perfusatet Insulinafgivelse I Forstærkningseffekt

Forbindelse nr. Glucose 5 (i mmol/liter) (mmol/liter) (ng/60 minutter) I+/l" 4 23 8,3 55 10 1(1) 4 240 10,4 1(1) 8,3 470 8,5 2(0,42) 4 23 1 2(0,42) 8,3 260 4,7 15 _ 3(0,42) 8,3 270 4,9 4(0,42) 8,3 430 7,8 20 Ad tabel I: I+ - insulinafgivelse ved tilsætning af testforbindelserne og glucose I* « insulinafgivelse uden tilsætning af testforbindelserne, men ved tilsætning af glucose. 1 2 3 4 5 6

Af tabel I fremgår det, at insulinafgivelse ved tilsætning af kun 2 glucose ved en koncentration på 8,3 mmol/liter i forhold til en 3 koncentration på 4 mmol/liter er steget med en faktor 2,3. Samtidig 4 tolbutamid-tilsætning forøger insulinudskillelsen ved disse glucose- 5 koncentrationer med faktorerne henholdsvis 10,4 og 8,5. Derimod er 6 den omhandlede forbindelse 2 ved en glucosekoncentration på 4 mmol/-liter uden indflydelse på insulinsekretionen, medens den ved en glucosekoncentration på 8,3 mmol/liter bevirker en tydelig forøgelse af insulinudskillelsen (til det 4,7-dobbelte). En næsten lige så

DK 158460 B

21 stærk eller højere stigningstakt for insulinafgivelsen opnås ved tilsætning af de omhandlede forbindelser 3 og 4.

Vurderingen af de farmakologiske egenskaber er foretaget på følgende måde: 5 A. Forsøgsdyr.

Som forsøgsdyr anvendes fastende, Sprague-Dawley-hanrotter med en vægt på 220-280 g af stammen mus. rattus, som holdes under standardbetingelser (dag-natrytme 12 timer/12 timer, 23eC, 55%'s luftfugtighed, vand og standarddiæt "Altromin"® ad libitum). 18-20 timer før 10 forsøgets start tages foderet fra dyrene.

B. Perfus ionsmedium.

Perfusionen gennem rottepankreas udføres analogt med den af Lenzen beskrevne metode (Amer. J. Physiol. 236 (1979) E391-E400). Som per-fusionsmedium anvendes Krebs-Henseleit-puffer, som indeholder 1 mg/ml 15 kvægserumalbumin (Serva) og glucose som anført. Perfusionsmediet ækvilibreres i gasvaskeflasker med carbogen (95% 02/5% CO2) ved 37,5°C og pH-værdi 7,4.

C) Perfusion og operation.

Rotterne anæstetiseres med "Nembutal" ® (0,8 ml/kg). Pankreas isole-20 res kirurgisk sammen med maven, den tilliggende duodenalsløjfe samt det tilførende og afledende karsystem. Kanyleringen foretages retrogradt gennem aorta. Alle afledende kar underbindes således, at perfus ionsopløsningen når pankreas gennem arteria coeliaca, strømmer igennem pankreas, samles i vena lienalis og i vena pancreatico-duo-25 denalis og derefter udmunder i vena porta. Poartalvenen kanyleres igen retrogradt, og her opfanges perfusatet fraktioneret. Det isolerede organpræparat overføres til et termostatiseret glaskar med en i bunden anbragt åbning til optagelse af afløbskapillæret. Pankreas infunderes med en konstant strøm på 4 ml/minut. Når der igen opfanges 30 mindst 3,7 ml, anvendes præparatet til forsøget. Efter en forper- fusion på 10 minutter, hvor pankreas spules blodfri, perfunderes der

Claims

20 PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I R1 (C,Vn " co ’ COOH 1 R 1 hvor r! betegner hydrogen, halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, DK 158460 B K.2 betegner hydrogen eller halogen, og n betegner et helt tal fra 3 til 8, hvorhos rA ikke betegner hydrogen, fluor, methyl eller methoxy, og ikke betegner hydrogen, når n er 3, 5 eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) solvolyserer en oxocarboxylsyreester med den almene formel II (CH2)n - CO - CO - 0 - R1 2 n IT 10 hvor R*·, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner lavere alkyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til salte deraf eller vundne salte til syrer, eller b) solvolyserer og decarboxylerer en diester med den almene formel 15 III ^co - 0 - R (CH^n-1 ” CH\ 3 III ir . co - co - o- r2 hvor R^·, R^, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og eventuelt 20 derefter omdanner vundne syrer til salte eller vundne salte til syrer. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 kendetegnet ved, at der som udgangsforbindelser anvendes oxocarboxylsyreestere II eller diestere III, hvor n er et helt tal 25 fra 3 til 6, hvorhos R^- ikke betegner hydrogen, fluor, methyl eller methoxy, og R^ ikke betegner hydrogen, når n er 3. DK 158460 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I* R1* ^0MCH2)n* - CO - C00H i* R2* 5 1* hvor R betegner hydrogen, chlor, methyl, methoxy eller trifluorme thyl , 2* R betegner hydrogen eller chlor, og n* betegner et helt tal fra 3 til 6, 1* 2* 10 hvorhos R ikke betegner hydrogen, methyl eller methoxy, og R ikke JL betegner hydrogen, når n er 3, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) solvolyserer en oxocarboxylsyreester med den almene formel II 15 1 * R (CH2)n*-C0-CO-O-R3* II* R2^ 1* 2* * 3* hvor R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og R betegner lavere alkyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til 20 salte deraf eller vundne salte til syrer, eller b) solvolyserer og decarboxylerer en diester med den almene formel III* DK 15846GB „1* CO-O-R3* * \7T\\ , \ / III jO^" ί^ηί-Γ^ 3, ^2* / CO-CO-Q-tT 1* 2* 3* hvor R , R og n* har den ovenfor anførte betydning, og R beteg-5 ner lavere alkyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til salte eller vundne salte til syrer.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer med den almene formel I Ί *·* t0 R£^W-co-cooh R2** hvor R^ og R^ sidder i meta- eller para-stilling i forhold til ketocarboxylsyregruppen, og R betegner hydrogen eller chlor, 2**
15 R^ betegner chlor, og n** betegner 3-5, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) solvolyserer en oxocarboxylsyreester med den almene formel II
20 JQ“ (»2)„,.-co-co-o-r3” ““ R DK 158460B 1** 2** ** 3** hvor R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og R betegner methyl eller ethyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til salte eller vundne salte til syrer, eller b) solvolyserer og decarboxylerer en diester med den almene formel 5 III** a1” co-o-R3*’ f—* N «* III« „I« C0-C0-0-R3 hvor R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og 10 betegner methyl eller ethyl, og eventuelt derefter omdanner vundne syrer til saltene eller vundne salte til syrerne.