JPH01113398A - 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル - Google Patents
光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステルInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、血管拡張作用を有する光学活性な1.4−ジ
ヒドロピリジン−5−ホスホン酸BR,1体およびその
薬理学的に許容される塩に関する。
ヒドロピリジン−5−ホスホン酸BR,1体およびその
薬理学的に許容される塩に関する。
(発明の背景)
式(If)
で表わされる化合物(以下、化合物(I[)という、)
は、US 4,576.934 (同格の日本特許公開
公報、特開昭6l−63688) (文献a)に記載さ
れている化合物である。
は、US 4,576.934 (同格の日本特許公開
公報、特開昭6l−63688) (文献a)に記載さ
れている化合物である。
また、化合物(II)は、心拍数にほとんど影響を与え
ることなく、血圧を緩徐に低下させ、しかもその作用の
持続時間が長いという優れた特長を有している。〔第7
3回日本薬理学会関東部会、講演番号A−9(”85.
10.13発表)〔以下、文献(b)という。〕 化合物(II)は、3ケの不斉炭素を有しているので、
化合物(II)には、光学的、立体的な異性体が存在し
得る。その異性体の中でジオキサホスホリナン環の4,
6位に置換されている2個のメチル基が互いにトランス
の配位になっている化合物は日本特許、出願番号61−
213412 (以下、文献Cという。)に記載されて
いる。然るに上記文献(a)と(b)と(C)にはジオ
キサホスホリナン環の4.6位に置換されている2個の
メチル基が、互いにシスの配位になっている異性体につ
いての具体的記載がない。
ることなく、血圧を緩徐に低下させ、しかもその作用の
持続時間が長いという優れた特長を有している。〔第7
3回日本薬理学会関東部会、講演番号A−9(”85.
10.13発表)〔以下、文献(b)という。〕 化合物(II)は、3ケの不斉炭素を有しているので、
化合物(II)には、光学的、立体的な異性体が存在し
得る。その異性体の中でジオキサホスホリナン環の4,
6位に置換されている2個のメチル基が互いにトランス
の配位になっている化合物は日本特許、出願番号61−
213412 (以下、文献Cという。)に記載されて
いる。然るに上記文献(a)と(b)と(C)にはジオ
キサホスホリナン環の4.6位に置換されている2個の
メチル基が、互いにシスの配位になっている異性体につ
いての具体的記載がない。
(発明が解決しようとする問題点)
化合物(II)には、3個の不斉炭素があるので8個の
光学異性体の存在が推測される。本発明者らはmeso
体(R,3体)の2.4−ペンタジオールを原料として
式(It)により表わされる化合物のRS体(後述)を
合成し、その薬理作用を試験したところ強い心臓抑制作
用があることがわかった。そこで本発明者らは、よりす
ぐれた医薬品を探索するため、光学異性体を合成し、そ
の薬理作用を試験したところ、後述する薬理試験結果か
ら明らかなように左旋光性の異性体が、右旋光性の異性
体に比較して、著しくすぐれた効果を有していることを
見出して本発明を完成した。
光学異性体の存在が推測される。本発明者らはmeso
体(R,3体)の2.4−ペンタジオールを原料として
式(It)により表わされる化合物のRS体(後述)を
合成し、その薬理作用を試験したところ強い心臓抑制作
用があることがわかった。そこで本発明者らは、よりす
ぐれた医薬品を探索するため、光学異性体を合成し、そ
の薬理作用を試験したところ、後述する薬理試験結果か
ら明らかなように左旋光性の異性体が、右旋光性の異性
体に比較して、著しくすぐれた効果を有していることを
見出して本発明を完成した。
また、本発明化合物を合成分離するに際して、極めて効
率的な光学的分割法を見出した。この光学的分割法も本
発明の一部分である。
率的な光学的分割法を見出した。この光学的分割法も本
発明の一部分である。
次に、本発明化合物の合成法について説明する。
本発明化合物の合成のステップを下記した。
なお、各ステップの化合物の燐酸エステル部のメチル基
はお互いにシスの関係にある。
はお互いにシスの関係にある。
R5体 RS体
*
R5体
R5体 (率はSもしくはR)
C1l□
Ct13
R5体 (本はSもしくはR)
(以下、余白)
呻 。
。 ト ロ
工 ボ 豊
ゞ ゞ 麹 。
ゞ 1 痔 ト
+ :。 −バ
++ll ″′、 未
−−鞄
一一一一×× 期
■ ≧ α ≧ −、−公9 9
ツ ジ 全チ く 憂 く
−8ト (注)X、XIは、下記構造式によって示される遊離ア
ミン型化合物の対応する光学活性体である。
ツ ジ 全チ く 憂 く
−8ト (注)X、XIは、下記構造式によって示される遊離ア
ミン型化合物の対応する光学活性体である。
(式中、ジオキサンホスホリナン環の4.6位に置換さ
れているメチル基は(R,S)の配位である。)(式中
、ジオキサンホスホリナン環の4,6位に置換されてい
るメチル基は、(R,S)の配位である。)上記工程(
A) 、 (B) 、 (C)は下達した参考例に準じ
た常法によって行われる。(C)工程において得られる
生成物を精製分離することなしに、次の工程(D)に用
いることも可能である。
れているメチル基は(R,S)の配位である。)(式中
、ジオキサンホスホリナン環の4,6位に置換されてい
るメチル基は、(R,S)の配位である。)上記工程(
A) 、 (B) 、 (C)は下達した参考例に準じ
た常法によって行われる。(C)工程において得られる
生成物を精製分離することなしに、次の工程(D)に用
いることも可能である。
工程(D)では不活性の溶媒を用いる。
不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒、1,2
−ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系
溶媒、DAM、DMF、N−メチルピロリドンなどのア
ミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド
系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエステル系
溶媒の他にピリジンなども利用することが可能である。
ル、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒、1,2
−ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系
溶媒、DAM、DMF、N−メチルピロリドンなどのア
ミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド
系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエステル系
溶媒の他にピリジンなども利用することが可能である。
反応は、室温〜200°Cの間、好ましくは60〜14
0°Cの間で、1時間〜100時間、好ましくは5時間
〜20時間加温することによって行われる。
0°Cの間で、1時間〜100時間、好ましくは5時間
〜20時間加温することによって行われる。
工程(D)で得られる化合物は、2種の立体異性体の混
合物として得られる。
合物として得られる。
工程Eは、工程(D)で得られた化合物(II[)を適
当な溶媒例えば、ジエチルエーテル、 TIIP、 1
.2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒に
溶解、もしくは懸濁し、適当な塩素、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、“
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナ
トリウムアジドを加え、−30°Cから室温下の間、好
ましくは一10°C〜20°Cで5分〜10時間、好ま
しくは10分〜2時間攪拌し、クロルメチルエーテルを
水冷下、5分〜10時間、好ましくは30分〜3時間で
滴下し、−30°Cから室温、好ましくは一10°C〜
20°Cで、5分〜10時間、好ましくは10分〜3時
間攪拌することによって行われる。
当な溶媒例えば、ジエチルエーテル、 TIIP、 1
.2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒に
溶解、もしくは懸濁し、適当な塩素、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、“
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナ
トリウムアジドを加え、−30°Cから室温下の間、好
ましくは一10°C〜20°Cで5分〜10時間、好ま
しくは10分〜2時間攪拌し、クロルメチルエーテルを
水冷下、5分〜10時間、好ましくは30分〜3時間で
滴下し、−30°Cから室温、好ましくは一10°C〜
20°Cで、5分〜10時間、好ましくは10分〜3時
間攪拌することによって行われる。
工程(E)で得られる化合物(IV)は、やはり2種の
立体異性体の混合物として、得られる。工程(E)で得
られた2種の立体異性体の混合物(TV)を、酢酸エチ
ルまたはアルコール系溶媒(メタノール、エタノール、
プロパツール)に加熱溶解後冷却すると、一方の異性体
が結晶として得られる。
立体異性体の混合物として、得られる。工程(E)で得
られた2種の立体異性体の混合物(TV)を、酢酸エチ
ルまたはアルコール系溶媒(メタノール、エタノール、
プロパツール)に加熱溶解後冷却すると、一方の異性体
が結晶として得られる。
必要ならば、これを酢酸エチルまたはアルコール系溶媒
(例えば、メタノール、エタノール、プロパツール)か
ら再結して純度の高い化合物を得ることができる。
(例えば、メタノール、エタノール、プロパツール)か
ら再結して純度の高い化合物を得ることができる。
結晶を取得した後の濾液を、減圧下、溶媒を留去、乾個
し、ジクロロメタン、クロロホルム。
し、ジクロロメタン、クロロホルム。
1.2−ジクロルエタンなどのハロゲン系溶媒に残渣を
溶解し、ジエチルエーテルもしくはヘキサンで希釈して
冷却すると他方の異性体が結晶として得られる。必要な
らば、前述と同様の溶媒で再結して、純度の高い化合物
を得ることができる。
溶解し、ジエチルエーテルもしくはヘキサンで希釈して
冷却すると他方の異性体が結晶として得られる。必要な
らば、前述と同様の溶媒で再結して、純度の高い化合物
を得ることができる。
工程(G)は、工程(F)で得られた2種の化合物をそ
れぞれ適当な溶媒、例えばジエチルエーテル。
れぞれ適当な溶媒、例えばジエチルエーテル。
THF、 1.2−ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素系溶媒に溶解、もしくはけん濁し、式(IX)で表
される化合物を0゛C〜150°Cの間、好ましくは2
0°C〜100°Cで0.5〜20時間、好ましくは1
〜10時間反応させることによって行われる。
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素系溶媒に溶解、もしくはけん濁し、式(IX)で表
される化合物を0゛C〜150°Cの間、好ましくは2
0°C〜100°Cで0.5〜20時間、好ましくは1
〜10時間反応させることによって行われる。
工程(H)は工程(G)で得られた化合物をそれぞれ適
当な酸触媒の存在下、0°C〜100°C好ましくは5
〜25°Cで5分〜20時間、好ましくは1〜10時間
反応させることにより行われる。
当な酸触媒の存在下、0°C〜100°C好ましくは5
〜25°Cで5分〜20時間、好ましくは1〜10時間
反応させることにより行われる。
薬理学的に許容される塩は、薬理学的に不活性な酸との
1酸塩または2酸塩を意味する。例として、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、乳酸塩またはコハク酸塩を挙げうる。
1酸塩または2酸塩を意味する。例として、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、乳酸塩またはコハク酸塩を挙げうる。
これらの塩は、例えば上記の方法によって取得した塩酸
塩を中和し、該当する酸を添加することにより取得し得
る。
塩を中和し、該当する酸を添加することにより取得し得
る。
本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでは乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。
うに血管拡張作用があるのでは乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した串刺の形
で使用することができる。
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した串刺の形
で使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約061〜99.5%、好ま
しくは約0.5〜95%を含有する。
に対して、本発明化合物を約061〜99.5%、好ま
しくは約0.5〜95%を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を含
ませることができる。また、これらの組成物は本発明化
合物の複数を含ませること゛ができる。
加えて他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を含
ませることができる。また、これらの組成物は本発明化
合物の複数を含ませること゛ができる。
本発明化合物を含有する薬物の1日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差(年齢、性別、感
受性等)によって差がある。静脈内投与による1日当り
の投薬量は、体重1 kg当り活性成分0.0001〜
10■、好ましくは0.0005〜11T1gである。
療する症状の種類と程度および個人差(年齢、性別、感
受性等)によって差がある。静脈内投与による1日当り
の投薬量は、体重1 kg当り活性成分0.0001〜
10■、好ましくは0.0005〜11T1gである。
経口投与および経皮投与による1日当りの投薬量は同様
に、体重1kg当り活性成分0.001〜100■であ
る。また、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の1
日当りの投薬量は、体重1kg当り活性成分0.001
〜200■、好ましくはo、oos〜100■である。
に、体重1kg当り活性成分0.001〜100■であ
る。また、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の1
日当りの投薬量は、体重1kg当り活性成分0.001
〜200■、好ましくはo、oos〜100■である。
吸入剤の活性成分の含有量は0.1〜10%好ましくは
0.1〜2%である。
0.1〜2%である。
これら1日当りの投薬量を必要に応じて、1日当り2回
以上に分けて投与することができる。
以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
(試験例、参考例、実施例、製剤例)
以下に本発明を試験例、参考例、実施例および製剤例に
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら
に制限されるものではない。なお、下記構造式中のph
はフェニル基を意味する。
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら
に制限されるものではない。なお、下記構造式中のph
はフェニル基を意味する。
(試験例)
(I) カルシウム拮抗作用
モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に1gの張力をかけて
つるし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高
カリウム溶液に置換し10〜20分後20分後シウム1
0mMを加えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を
累積的に投与し、50%弛緩させるのに必要な被検薬の
濃度105゜(M)を求めその逆対数1(pIDs。)
を算出した。その結果を表1に記載した。
つるし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高
カリウム溶液に置換し10〜20分後20分後シウム1
0mMを加えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を
累積的に投与し、50%弛緩させるのに必要な被検薬の
濃度105゜(M)を求めその逆対数1(pIDs。)
を算出した。その結果を表1に記載した。
(2)降圧作用(静注法)
本発明化合物の血圧降下作用をウレタン−α−クロラロ
ースで麻酔した5)IR(自然発生高血圧ラット)を用
いて試験した。この試験は、3〜5匹の5IIRを一群
とし、各ラントの大腿動脈における血圧を残血的に測定
した。各化合物は3%ツイーン(tween) 80−
生理食塩水に溶解し大腿動脈に注入した。薬量と最大降
圧率の相関から30%降圧するのに要する薬量ED3o
(mg/ kg)を求めた。
ースで麻酔した5)IR(自然発生高血圧ラット)を用
いて試験した。この試験は、3〜5匹の5IIRを一群
とし、各ラントの大腿動脈における血圧を残血的に測定
した。各化合物は3%ツイーン(tween) 80−
生理食塩水に溶解し大腿動脈に注入した。薬量と最大降
圧率の相関から30%降圧するのに要する薬量ED3o
(mg/ kg)を求めた。
結果を表1に記載した。
表 1 各異性体の薬理作用
(XI[)(−)−R,S 、8.38 0.
027(参考例1) (2R,4S)−ペンタン−2,4−ジオール81gと
トリフチルホスファイト100gを混合し100°Cの
油浴上で加温する。メタノールの留去が終了したら残渣
を減圧下で留去して無色透明な2−メトキシ−(4R,
6S)−4,6−シメチルー1.3.2−ジオキサホス
ホリナンを得た。bρ51°C/10■1(g0収量1
02g (参考例2) クロルアセトン15.0g、ヨウ化ナトリウム29、5
g、ヨウ化テトラエチルアンモニウム0.2gをトル
エン50+y/!、水30m2の混合物に加え、遮光下
、室温で一晩攪拌する。水層を取り除き、少量残った水
を共沸脱水により取り去る。トルエン還流状態のまま参
考例1で得られた2−メチル(4R,6S)−4,6−
シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン25gの
トルエン溶液(I00mjりを1時間かけて滴下する。
027(参考例1) (2R,4S)−ペンタン−2,4−ジオール81gと
トリフチルホスファイト100gを混合し100°Cの
油浴上で加温する。メタノールの留去が終了したら残渣
を減圧下で留去して無色透明な2−メトキシ−(4R,
6S)−4,6−シメチルー1.3.2−ジオキサホス
ホリナンを得た。bρ51°C/10■1(g0収量1
02g (参考例2) クロルアセトン15.0g、ヨウ化ナトリウム29、5
g、ヨウ化テトラエチルアンモニウム0.2gをトル
エン50+y/!、水30m2の混合物に加え、遮光下
、室温で一晩攪拌する。水層を取り除き、少量残った水
を共沸脱水により取り去る。トルエン還流状態のまま参
考例1で得られた2−メチル(4R,6S)−4,6−
シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン25gの
トルエン溶液(I00mjりを1時間かけて滴下する。
滴下終了後、トルエン還流状態で1時間保ったのち、減
圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(展開溶媒・酢酸エチル:エタノール−9: 1
(v/v)I?f値0.4)に付し、目的とする2−ア
セトニル(4R,6S)−4,6−シメチルー1.3.
2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド24.0 g
を無色透明な液体として得た。
圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(展開溶媒・酢酸エチル:エタノール−9: 1
(v/v)I?f値0.4)に付し、目的とする2−ア
セトニル(4R,6S)−4,6−シメチルー1.3.
2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド24.0 g
を無色透明な液体として得た。
(参考例3)
111’ −(m−ニトロベンジリデン)ジモルホリン
36gをトルエン100mfにけん濁し、トリフルオロ
酢酸27gを加え60°Cの油浴上で加温する。これに
参考例2で得られた2−アセトニル(4R,6S) −
4,6−シメチルーL3,2−ジオキサホスホリナン−
2−オキシド24gを加え60゛Cで30分反応させる
。
36gをトルエン100mfにけん濁し、トリフルオロ
酢酸27gを加え60°Cの油浴上で加温する。これに
参考例2で得られた2−アセトニル(4R,6S) −
4,6−シメチルーL3,2−ジオキサホスホリナン−
2−オキシド24gを加え60゛Cで30分反応させる
。
反応溶液を水100m1で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下、溶媒を留去する。
乾燥した後、減圧下、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒・酢M
エチル、Rf(! 0.5)に付し、目的とする2−(
I−アセチル−2−(3−ニトロフェニル)−エステル
) −(4R,6S)−4,6−シメチルー1,3゜2
−ジオキサホスホリナン−2−オキシド29.0gを無
色結晶(m、p 130〜131″C)として得た。
エチル、Rf(! 0.5)に付し、目的とする2−(
I−アセチル−2−(3−ニトロフェニル)−エステル
) −(4R,6S)−4,6−シメチルー1,3゜2
−ジオキサホスホリナン−2−オキシド29.0gを無
色結晶(m、p 130〜131″C)として得た。
(実施例1)
参考例3で得られた2−(I−アセチル−2−(3−ニ
トロフェニル)−エチニル) −(4R,6S)−4,
6−シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2
−オキシド8.3gと3−アミノクロトン酸(2S)−
2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル5.7gを
トルエン40m1に溶解し、5時間還流する。冷却後、
析出した結晶を取得し、5−((4R,6S)−4,6
−シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2−
イル) −1,4−ジヒドロ−2゜6−シメチルー4−
(3−ニトロフェニル)−3=ピリジンカルボン酸(2
S) −2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル
P−オキシド9.5gを淡黄色固体として得た。mp、
185〜186°C上で得られた化合物9.0gのT
IIF溶液(201TII!、)を水素化ナトリウム5
00 mgのTHFけんだく液(50mn)に氷冷下1
0分かけて滴下する。滴下終了後、室温で1時間保った
後に再び氷冷し、りooメチルエーテル1.3gのT!
IF溶液(I0ml)を15分かけて滴下する。
トロフェニル)−エチニル) −(4R,6S)−4,
6−シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2
−オキシド8.3gと3−アミノクロトン酸(2S)−
2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル5.7gを
トルエン40m1に溶解し、5時間還流する。冷却後、
析出した結晶を取得し、5−((4R,6S)−4,6
−シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2−
イル) −1,4−ジヒドロ−2゜6−シメチルー4−
(3−ニトロフェニル)−3=ピリジンカルボン酸(2
S) −2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル
P−オキシド9.5gを淡黄色固体として得た。mp、
185〜186°C上で得られた化合物9.0gのT
IIF溶液(201TII!、)を水素化ナトリウム5
00 mgのTHFけんだく液(50mn)に氷冷下1
0分かけて滴下する。滴下終了後、室温で1時間保った
後に再び氷冷し、りooメチルエーテル1.3gのT!
IF溶液(I0ml)を15分かけて滴下する。
滴下終了後室温で3時間保った後、減圧下、溶媒を留去
する。残渣をクロロホルム50mρで希釈し、水50m
!で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展
開溶媒;酢酸エチル:エタノール= 18 : 1
(v/v)、 Rf=0.6 )に付し、目的とする5
−((4R,6S)−4,6−シメチル−1.3.2−
ジオキサホスホリナン−2−イル]−1,4−ジヒドロ
−1−メトキシメチル−2,6−シメチルー4−(3−
ニトロフェニル)−3−ピリジンカルボン酸(2S)
−2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル P−オ
キシド8.0gを得た。
する。残渣をクロロホルム50mρで希釈し、水50m
!で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展
開溶媒;酢酸エチル:エタノール= 18 : 1
(v/v)、 Rf=0.6 )に付し、目的とする5
−((4R,6S)−4,6−シメチル−1.3.2−
ジオキサホスホリナン−2−イル]−1,4−ジヒドロ
−1−メトキシメチル−2,6−シメチルー4−(3−
ニトロフェニル)−3−ピリジンカルボン酸(2S)
−2−メトキシ−2−フェニルエチルエステル P−オ
キシド8.0gを得た。
(分 割)
実施例1で得られた5 −((4R,6S)−4,6−
シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2−イ
ル) −1,4−ジヒドロ−1−メトキシメチル−2゜
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリ
ジンガルポン酸(2S) −2−メトキシ−2−フェニ
ルエチルエステル P−オキシド8.0gを酢酸エチル
1201TIlに加熱溶解し、室温で一晩放置する。析
出した結晶を取得し、酢酸エチル60m1で再結晶を行
い、旋光度+0.8° (C=0、50 、 MeOH
)を有する無色針状晶3.1g得た。
シメチルー1.3.2−ジオキサホスホリナン−2−イ
ル) −1,4−ジヒドロ−1−メトキシメチル−2゜
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリ
ジンガルポン酸(2S) −2−メトキシ−2−フェニ
ルエチルエステル P−オキシド8.0gを酢酸エチル
1201TIlに加熱溶解し、室温で一晩放置する。析
出した結晶を取得し、酢酸エチル60m1で再結晶を行
い、旋光度+0.8° (C=0、50 、 MeOH
)を有する無色針状晶3.1g得た。
m、p、 170.UC(化合物〔V))上の母液を減
圧上溶媒留去し、クロロホルムを加え結晶が析出しない
程度に濃縮する。ジエチルエーテル40m1を加え、室
温で一晩放置する。
圧上溶媒留去し、クロロホルムを加え結晶が析出しない
程度に濃縮する。ジエチルエーテル40m1を加え、室
温で一晩放置する。
析出した結晶を取得し、さらに、クロロホルム・エーテ
ルから再結晶を行い、旋光度+46.0゜(C= 0.
50 MeOH)を有する無色針状晶3.1gを得た
。mp133°C(化合物〔■])(実施例2) 4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノエタノール8.
0gのTHF ?9液(40rrll)に金属ナトリウ
ム100■を加え室温で一晩攪拌する。この溶液に上で
得られた旋光度+0.8° (C=0.50゜Meol
l)を有する化合物(V)2.0gのr+ip溶液(I
0n+j2)を10分かけて室温下で滴下する。
ルから再結晶を行い、旋光度+46.0゜(C= 0.
50 MeOH)を有する無色針状晶3.1gを得た
。mp133°C(化合物〔■])(実施例2) 4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノエタノール8.
0gのTHF ?9液(40rrll)に金属ナトリウ
ム100■を加え室温で一晩攪拌する。この溶液に上で
得られた旋光度+0.8° (C=0.50゜Meol
l)を有する化合物(V)2.0gのr+ip溶液(I
0n+j2)を10分かけて室温下で滴下する。
50°Cの油浴上で加温し、2時間保ったのち、減圧上
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(展開溶媒、Ac0Et : EtOH= 18 :
1(v/v) Rf = 0.6)に付し、+4.4
° CC=0.50゜MeOH)の旋光度を有する化合
物(X)1.8gを淡黄色油状物質として得た。
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(展開溶媒、Ac0Et : EtOH= 18 :
1(v/v) Rf = 0.6)に付し、+4.4
° CC=0.50゜MeOH)の旋光度を有する化合
物(X)1.8gを淡黄色油状物質として得た。
上で得られた化合物(X:11.1gに28%11C2
−EtOll 10 mlを加え、室温で5時間保っ
た後、減圧下で溶媒を留去した。エタノール−酢酸エチ
ルから、結晶化を行い、目的とする(−)−5−((4
R,6S)−4,6−シメチルー1.3.2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル) −1,4−ジヒドロ−2,
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリ
ジンカルボン酸4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノ
エチルエステル P−オキシドを2塩酸塩として1.、
15 g得られた。
−EtOll 10 mlを加え、室温で5時間保っ
た後、減圧下で溶媒を留去した。エタノール−酢酸エチ
ルから、結晶化を行い、目的とする(−)−5−((4
R,6S)−4,6−シメチルー1.3.2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル) −1,4−ジヒドロ−2,
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリ
ジンカルボン酸4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノ
エチルエステル P−オキシドを2塩酸塩として1.、
15 g得られた。
(α) ” 37.2’ (C=0.50. Me
OIl)m、p 180〜183 ”C無色固体(化合
物(XII))同様な操作により旋光度+46.0°を
有する化合物(Vr)から(+) −5−C(4R,6
S)−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホ
リナン−2−イル) −1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリジンカ
ルボン酸4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノエタノ
ールエチルエステル P−オキシドの2塩酸塩が得られ
た。
OIl)m、p 180〜183 ”C無色固体(化合
物(XII))同様な操作により旋光度+46.0°を
有する化合物(Vr)から(+) −5−C(4R,6
S)−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホ
リナン−2−イル) −1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリジンカ
ルボン酸4−ジフェニルメチル−1−ピペラジノエタノ
ールエチルエステル P−オキシドの2塩酸塩が得られ
た。
〔α) 25+37.2’ (C=0.50. Me
OH)m、p 180〜183°C無色固体(化合物(
XIII:] )製製剤例4:散剤 成分(I、000錠) 実施例2の(−)−R,S体の塩酸塩(X U ) 5
.0(g)乳tJ!190.0 コーンスターチ 75.0微結晶
セルロース 25.0メチルセルロ
ース 3.0ステアリン酸マグネシ
ウム 2.0300.0 上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は300mgである。
OH)m、p 180〜183°C無色固体(化合物(
XIII:] )製製剤例4:散剤 成分(I、000錠) 実施例2の(−)−R,S体の塩酸塩(X U ) 5
.0(g)乳tJ!190.0 コーンスターチ 75.0微結晶
セルロース 25.0メチルセルロ
ース 3.0ステアリン酸マグネシ
ウム 2.0300.0 上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は300mgである。
製剤例2:カプセル剤
成分(I、000錠)
実施例2の(−)−R,S体の塩酸塩(X II )
5.0(g)コーンスターチ 14
5.0微結晶セルロース 145.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0300.
0 上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。1カプセル
当りの内容物は300mgである。
5.0(g)コーンスターチ 14
5.0微結晶セルロース 145.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0300.
0 上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。1カプセル
当りの内容物は300mgである。
製剤例3:シロップ剤
成分(2%液)
実施例2の(−)−R,S体の塩酸塩(X II )
2.0(g)白 ネ唐
30.0グリセリン
5・0香味剤 0.1 96%エタノール 10.Op−
オキシ安息香酸メチル 0.03蒸 溜 水
全量100.0gにする量白糖および実施
例1の化合物の塩酸塩を60gの温水に溶解した後、冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全1100
.ogにした。
2.0(g)白 ネ唐
30.0グリセリン
5・0香味剤 0.1 96%エタノール 10.Op−
オキシ安息香酸メチル 0.03蒸 溜 水
全量100.0gにする量白糖および実施
例1の化合物の塩酸塩を60gの温水に溶解した後、冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全1100
.ogにした。
製剤例4:散 剤
実施例2の(−)−R,S体の塩酸塩(X ■) 1.
0(g)乳糖 88.0 微結晶セルロース 1O10メチル
セルロース 1.0100.0 上記の成分分量を計り、■型混合機に入れ均一に混合し
た。
0(g)乳糖 88.0 微結晶セルロース 1O10メチル
セルロース 1.0100.0 上記の成分分量を計り、■型混合機に入れ均一に混合し
た。
特許出願人 日産化学工業株式会社
1、事件の表示
昭和62年特許願第272209号
2、発明の名称
光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 東京都千代田区神田錦町3丁目7番地1ホリナン
環」に補正する。
環」に補正する。
(2)明細書第16頁の下から第3行の上方の反応式の
右端の化学構造式の右側部分のrOcI+□」をrQc
lhJに補正する。
右端の化学構造式の右側部分のrOcI+□」をrQc
lhJに補正する。
(3)明細書第17頁第1行の「留去」を「蒸留」に補
正する。
正する。
(4)明細書第17頁第3行の’Ingl1gJを「m
l1111g」に補正する。
l1111g」に補正する。
(5)明細書第17頁第11〜12行の「メチル」を「
メトキシ−jに補正する。
メトキシ−jに補正する。
(6)明細書第18頁第3行の「1′」を「1」に補正
する。
する。
(7)明細書第17頁第1行の「ル(」を「ルー(」に
補正する。
補正する。
(8)明細書第18頁第15行の「エステル」を「エチ
ニル」に補正する。
ニル」に補正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換され
ている2個のメチル基を互いにシスの配位になっている
。) で表わされる化合物であって、ジヒドロピリジン環の4
位の不斉炭素にもとづく光学異性体のうち、左旋性の旋
光度を与える化合物およびその薬理学的に許容される塩
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27220987A JPH01113398A (ja) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27220987A JPH01113398A (ja) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01113398A true JPH01113398A (ja) | 1989-05-02 |
Family
ID=17510628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27220987A Pending JPH01113398A (ja) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01113398A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015967A1 (fr) * | 1993-12-07 | 1995-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compose nitro |
US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
KR101294702B1 (ko) * | 2006-10-18 | 2013-08-08 | (주)유케이케미팜 | S-(-)-암로디핀입체이성질체의 제조방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6163688A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-04-01 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−5−ホスホン酸環状エステル類 |
-
1987
- 1987-10-28 JP JP27220987A patent/JPH01113398A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6163688A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-04-01 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−5−ホスホン酸環状エステル類 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015967A1 (fr) * | 1993-12-07 | 1995-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compose nitro |
US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
KR101294702B1 (ko) * | 2006-10-18 | 2013-08-08 | (주)유케이케미팜 | S-(-)-암로디핀입체이성질체의 제조방법 |
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