JP2667505B2 - イソオキサゾール類誘導体およびその用途 - Google Patents
イソオキサゾール類誘導体およびその用途Info
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- JP2667505B2 JP2667505B2 JP1098559A JP9855989A JP2667505B2 JP 2667505 B2 JP2667505 B2 JP 2667505B2 JP 1098559 A JP1098559 A JP 1098559A JP 9855989 A JP9855989 A JP 9855989A JP 2667505 B2 JP2667505 B2 JP 2667505B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（Ｉ）で表わされる筋弛緩作用
を有するイソオキサゾール誘導体に関する。
を有するイソオキサゾール誘導体に関する。
脳卒中等の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、
一命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後
遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リハ
ビリテーションを困難にしている。このために、これら
の障害に対する治療剤として筋強硬又は痙縮を緩解する
眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開発が望まれてい
る。
一命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後
遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リハ
ビリテーションを困難にしている。このために、これら
の障害に対する治療剤として筋強硬又は痙縮を緩解する
眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開発が望まれてい
る。
本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、
中枢性筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明
を完成するに至った。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、
中枢性筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明
を完成するに至った。
本発明は 一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいアラルキル基または置換基を有してもよいア
リール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置
換基を有してもよいアリール基または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3お
よびR4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても
よいアラルキル基または置換基を有してもよいアリール
基を示し、またR3とR4は一緒になってそれらが結合する
窒素原子と共に形成する脂環アミノ基を示す。）で表わ
されるイソオキサゾール誘導体およびその酸付加塩に関
するものである。
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいアラルキル基または置換基を有してもよいア
リール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置
換基を有してもよいアリール基または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3お
よびR4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても
よいアラルキル基または置換基を有してもよいアリール
基を示し、またR3とR4は一緒になってそれらが結合する
窒素原子と共に形成する脂環アミノ基を示す。）で表わ
されるイソオキサゾール誘導体およびその酸付加塩に関
するものである。
本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブ
テニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニ
ル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有し
ないベンジル，フエネチルなどのアラルキル基；前記ア
ラルキル基の置換基と同一の置換基を有するか有しない
フェニルなどのアリール基を示す。
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブ
テニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニ
ル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有し
ないベンジル，フエネチルなどのアラルキル基；前記ア
ラルキル基の置換基と同一の置換基を有するか有しない
フェニルなどのアリール基を示す。
R2は水素原子;R1のアルキル基の例示と同一の直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のアラルキル基の置換基と同一の置換基を有
するか有しないフェニルなどのアリール基；またはフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか；あるいはR1とR2がそれぞれ
結合する炭素原子と共に形成する、前記R1のアラルキル
基の置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼン
環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６乃
至７員縮合炭化水素環を示す。
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のアラルキル基の置換基と同一の置換基を有
するか有しないフェニルなどのアリール基；またはフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか；あるいはR1とR2がそれぞれ
結合する炭素原子と共に形成する、前記R1のアラルキル
基の置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼン
環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６乃
至７員縮合炭化水素環を示す。
R3およびR4は水素原子;R1のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R1のアラルキル基の置換基と同一の置
換基を有するか有しないベンジル，フエネチルなどのア
ラルキル基若しくはフェニルなどのアリール基；あるい
はR3とR4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共
に形成する、モルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
のような５または６員脂環状アミノ基を示してもよい。
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R1のアラルキル基の置換基と同一の置
換基を有するか有しないベンジル，フエネチルなどのア
ラルキル基若しくはフェニルなどのアリール基；あるい
はR3とR4が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共
に形成する、モルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
のような５または６員脂環状アミノ基を示してもよい。
本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）で表わされ
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。
前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール誘導体の
薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製
造することができる。
造することができる。
上記式中、R1,R2,R3およびR4は前述したものと同意義
を示す。
を示す。
第１工程のジオール化合物（III）を得る反応は、エ
ポキシド化合物（II）を有機溶剤の存在下で炭酸アルカ
リまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液中で加熱するこ
とによって行なわれる。使用される有機溶剤としては、
アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドなどを挙げることができる。反応試薬の炭酸アルカ
リとしては、炭酸カリ、炭酸ソーダ、アルカリ金属水酸
化物としては、水酸化カリ、水酸化ソーダなどを挙げる
ことができる。反応温度は反応液の還流温度付近が好適
であり、反応時間は30分乃至５時間である。
ポキシド化合物（II）を有機溶剤の存在下で炭酸アルカ
リまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液中で加熱するこ
とによって行なわれる。使用される有機溶剤としては、
アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドなどを挙げることができる。反応試薬の炭酸アルカ
リとしては、炭酸カリ、炭酸ソーダ、アルカリ金属水酸
化物としては、水酸化カリ、水酸化ソーダなどを挙げる
ことができる。反応温度は反応液の還流温度付近が好適
であり、反応時間は30分乃至５時間である。
反応終了後、ジオール化合物（III）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば必要に応じて反応混
合物に食塩水を加えて塩析した後、有機溶剤で抽出し、
有機溶剤層を洗浄後、乾燥し、溶剤を留去することによ
って得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば再
結晶法、クロマトグラフィーなどによって精製すること
ができる。
反応混合物から採取される。例えば必要に応じて反応混
合物に食塩水を加えて塩析した後、有機溶剤で抽出し、
有機溶剤層を洗浄後、乾燥し、溶剤を留去することによ
って得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば再
結晶法、クロマトグラフィーなどによって精製すること
ができる。
第２工程の本発明の目的化合物（Ｉ）を得る反応は、
以下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。
以下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。
１）段階 本反応は、ジオール化合物（III）に有機溶
剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで
三級アミンを加えることによって行なわれる。使用され
る有機溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類を挙げることができる。反応試薬のハロ炭
酸エステルとしては、トリクロロメチルクロロホルメー
トを、三級アミンとしては、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジンなどを挙げることができる。反応
温度は室温付近であり、反応時間は１乃至６時間であ
る。反応終了後、反応混合物より不溶物を去して、得
られる液をつぎの段階の反応に使用する。
剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで
三級アミンを加えることによって行なわれる。使用され
る有機溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類を挙げることができる。反応試薬のハロ炭
酸エステルとしては、トリクロロメチルクロロホルメー
トを、三級アミンとしては、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジンなどを挙げることができる。反応
温度は室温付近であり、反応時間は１乃至６時間であ
る。反応終了後、反応混合物より不溶物を去して、得
られる液をつぎの段階の反応に使用する。
２）段階 本反応は、前段階で得られたカーボネート中
間体を含む反応液にアミン類（IV）を加えることによっ
て行なわれる。使用されるアミン類（IV）としては、前
述した置換基R3およびR4を有するものであり、アンモニ
ア、脂肪族一級若しくは二級アミン、または環状アミン
類を挙げることができる。反応温度および時間は、はじ
めに室温付近で１乃至５時間処理し、その後、反応溶剤
の還流下で１乃至５時間処理することによって行なわれ
る。さらに必要に応じて、反応を完結させるために反応
液を減圧濃縮した後、残留物にふたたびアミン類（IV）
およびメタノール、エタノールのようなアルコール類を
加えて加熱還流下で１乃至５時間処理することも行なわ
れる。
間体を含む反応液にアミン類（IV）を加えることによっ
て行なわれる。使用されるアミン類（IV）としては、前
述した置換基R3およびR4を有するものであり、アンモニ
ア、脂肪族一級若しくは二級アミン、または環状アミン
類を挙げることができる。反応温度および時間は、はじ
めに室温付近で１乃至５時間処理し、その後、反応溶剤
の還流下で１乃至５時間処理することによって行なわれ
る。さらに必要に応じて、反応を完結させるために反応
液を減圧濃縮した後、残留物にふたたびアミン類（IV）
およびメタノール、エタノールのようなアルコール類を
加えて加熱還流下で１乃至５時間処理することも行なわ
れる。
反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉ）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反応
系より析出する場合には取することにより、また溶液
状のときは溶媒を留去し、残渣を水と混合しにくい溶剤
に溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去することに
より得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば再
結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフィーなどによって
精製することができる。
て反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反応
系より析出する場合には取することにより、また溶液
状のときは溶媒を留去し、残渣を水と混合しにくい溶剤
に溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去することに
より得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば再
結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフィーなどによって
精製することができる。
上記反応の原料化合物であるエポキシド（II）は、３
−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒドリ
ンとを特開昭52−31070号明細書に記載された方法に従
って製造することができる。
−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒドリ
ンとを特開昭52−31070号明細書に記載された方法に従
って製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
1. 除脳固縮緩解作用（ラット） 方法：ラットをハロセン麻酔下に脳定位固定装置（SR−
5,成茂）上に固定した上、中枢網様体（AP;O,L:±1.5,
H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電極
をPellegrinoらの脳地図〔L.J,Pellegrino,A.S.Pellegr
ino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Ailas of the Rat
Brain,Plenum Press,New York and London（1967）〕
に従って両側性に挿入した。この電極を介してリージョ
ン ジェネレーター（グラス社製,LM4A）から高周波（1
00kHz,10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、この部位を
電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極として頭皮
内膜にクリップをはさんで用いた。その後直ちに動物を
脳定位固定装置からはずし、十二指腸内にポリエチレン
製カニューレ（Fr.3）を挿入し、接着剤で固定した。こ
れらの手術が終了したのち、直ちにハロセン麻酔を停止
し、1.5時間経過して動物が麻酔から覚醒するのを待っ
て、自家製の後肢固定装置上に固定した。動物の両側後
肢足首前部の付根を固定したうえ、両側足蹠部を１分間
に６秒間、4mmの長さだけ押し、その際生ずる反発力をF
Dピック・アップ（日本光電）を介してポリグラフ上に
描記した。
5,成茂）上に固定した上、中枢網様体（AP;O,L:±1.5,
H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電極
をPellegrinoらの脳地図〔L.J,Pellegrino,A.S.Pellegr
ino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Ailas of the Rat
Brain,Plenum Press,New York and London（1967）〕
に従って両側性に挿入した。この電極を介してリージョ
ン ジェネレーター（グラス社製,LM4A）から高周波（1
00kHz,10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、この部位を
電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極として頭皮
内膜にクリップをはさんで用いた。その後直ちに動物を
脳定位固定装置からはずし、十二指腸内にポリエチレン
製カニューレ（Fr.3）を挿入し、接着剤で固定した。こ
れらの手術が終了したのち、直ちにハロセン麻酔を停止
し、1.5時間経過して動物が麻酔から覚醒するのを待っ
て、自家製の後肢固定装置上に固定した。動物の両側後
肢足首前部の付根を固定したうえ、両側足蹠部を１分間
に６秒間、4mmの長さだけ押し、その際生ずる反発力をF
Dピック・アップ（日本光電）を介してポリグラフ上に
描記した。
被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、予め挿入してお
いたカニューレを介して十二指腸内（i.d.）または胃内
（p.o.）あるいは腹腔内（i.p.）に投与した。
いたカニューレを介して十二指腸内（i.d.）または胃内
（p.o.）あるいは腹腔内（i.p.）に投与した。
成績：成績を第３表に収裁した。
2. 急性毒性 製造例３化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、300mg/kgを
５匹のDDY系雄性成熟マウスに経口投与し、５日間の観
察を行ったが、薬効にもとづく体緊張低下が投与後約３
時間まで認められたものの、全例生存した。
５匹のDDY系雄性成熟マウスに経口投与し、５日間の観
察を行ったが、薬効にもとづく体緊張低下が投与後約３
時間まで認められたものの、全例生存した。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または十二指腸内ある
いは腹腔内投与法によってもすみやかに吸収されて、作
用を発現するに至るものである。上記の動物実験から、
臨床的には経口投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩
剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用
である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎症術後遺
症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部
外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、脊髄小脳
変性症、脊髄血管障害、スモン（SMON）、潜水病、その
他の脳脊髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返り病
ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも有用である。その投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤、坐剤
などによる非経口投与法があげられる。これらの各種製
剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野に
おいて通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する
ことができる。その使用量は症状、年令、体重等によっ
て異なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、１回
5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与することができる。
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または十二指腸内ある
いは腹腔内投与法によってもすみやかに吸収されて、作
用を発現するに至るものである。上記の動物実験から、
臨床的には経口投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩
剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用
である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎症術後遺
症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部
外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、脊髄小脳
変性症、脊髄血管障害、スモン（SMON）、潜水病、その
他の脳脊髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返り病
ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも有用である。その投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤、坐剤
などによる非経口投与法があげられる。これらの各種製
剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野に
おいて通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する
ことができる。その使用量は症状、年令、体重等によっ
て異なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、１回
5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与することができる。
次に製造例、製材例および参考例をあげて本発明を具
体的に説明する。
体的に説明する。
製造例１ ５−クロロ−３−（2,3−ジヒドロオキシプロピルオキ
シ）−1,2−ベンズイソオキサゾールの合成 ５−クロロ−３−（2,3−エポキシプロピルオキシ）
−1,2−ベンズイソオキサゾール（特開昭52−31070号明
細書に記載の方法に従って製造）21.0g（92.7m mol）の
アセトニトリル（100ml）懸濁液に10％炭酸カリ（256m
l）を加え３時間加熱還流する。放冷後、反応液に水（5
00ml）を加え反応混合物を酢酸エチル（1000ml）で抽出
し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥す
る。乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる固
型残渣を酢酸エチル−エチルエーテル混合溶剤で再結晶
して、mp61〜62℃を示す無色・粉末晶の目的物16.7g（7
4.2％）を得た。
シ）−1,2−ベンズイソオキサゾールの合成 ５−クロロ−３−（2,3−エポキシプロピルオキシ）
−1,2−ベンズイソオキサゾール（特開昭52−31070号明
細書に記載の方法に従って製造）21.0g（92.7m mol）の
アセトニトリル（100ml）懸濁液に10％炭酸カリ（256m
l）を加え３時間加熱還流する。放冷後、反応液に水（5
00ml）を加え反応混合物を酢酸エチル（1000ml）で抽出
し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥す
る。乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる固
型残渣を酢酸エチル−エチルエーテル混合溶剤で再結晶
して、mp61〜62℃を示す無色・粉末晶の目的物16.7g（7
4.2％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1; 3410（OH）,1600,1539（Ｃ＝N,Ar）： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm; 2.90（1H×2,b−ｓ）;3.60〜4.00（2H,m）,4.00〜4.40
（1H,m）;4.52（2H,d,J＝4.5）,7.20〜7.70（3H,m）。
（1H,m）;4.52（2H,d,J＝4.5）,7.20〜7.70（3H,m）。
製造例２ ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−ジヒドロキ
シプロピルオキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−エポキシ
プロピルオキシ）イソオキサゾール（参考例１）15.0g
（59.6m mol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、10
％炭酸カリ溶液100ml（72.3m mol）を加え３時間加熱還
流する。放冷後、反応液に10％食塩水（400ml）を加え
た後反応混合物を酢酸エチルで抽出（400ml×２）を行
い酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、
乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開剤；、ベンゼン／酢
酸エチル＝1/2）にて精製して、mp92〜93℃を示す無色
・粉末晶の目的物13.2g（82.5％）を得た。
シプロピルオキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−エポキシ
プロピルオキシ）イソオキサゾール（参考例１）15.0g
（59.6m mol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、10
％炭酸カリ溶液100ml（72.3m mol）を加え３時間加熱還
流する。放冷後、反応液に10％食塩水（400ml）を加え
た後反応混合物を酢酸エチルで抽出（400ml×２）を行
い酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、
乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開剤；、ベンゼン／酢
酸エチル＝1/2）にて精製して、mp92〜93℃を示す無色
・粉末晶の目的物13.2g（82.5％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1; 3370（OH）,3105（Hetro−Ｈ）。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm; 3.30〜3.70（2H,m）,3.70〜4.10（1H,m）,4.00〜4.50
（2H,m）,4.56（1H,t,J＝4.5）,5.06（1H,d,J＝4.5）,
6.93（1H,s）,7.43〜8.06（4H,m）。
（2H,m）,4.56（1H,t,J＝4.5）,5.06（1H,d,J＝4.5）,
6.93（1H,s）,7.43〜8.06（4H,m）。
製造例３ ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾー
ルの合成 ５−クロロ−３−（2,3−ジヒドロキシプロピルオキ
シ）−1,2−ベンズイソオキサゾール16.0g（55.8m mo
l）の乾燥ベンゼン（500ml）溶液に10℃下、トリクロロ
メチルクロロホルメート5.9g（29.8m mol）を滴下し、
同温にて30分間撹拌後、10〜15℃にてトリエチルアミン
6.1g（60.3m mol）を滴下して、さらに反応液を５〜10
℃で１時間撹拌後、不溶物を去し、不溶物を乾燥ベン
ゼン（100ml）にて洗浄後、液と洗液を合し、10℃に
冷却して、28％アンモニア水38.0ml（304.0m mol）を一
挙に加え、室温にて２時間撹拌し、次いで２時間還流す
る。反応液を減圧下濃縮後、残渣に28％アンモニア水3
8.0ml（304.0m mol）およびエタノール（200ml）を加
え、さらに２時間還流する。放冷後、反応液を減圧下濃
縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開剤：ベンゼン／酢酸エチル＝1/2）で精製して得
られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、mp123〜124℃を
示す無色・粉末晶の目的物11.6g（72.5％）を得た。
ルオキシ）−５−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾー
ルの合成 ５−クロロ−３−（2,3−ジヒドロキシプロピルオキ
シ）−1,2−ベンズイソオキサゾール16.0g（55.8m mo
l）の乾燥ベンゼン（500ml）溶液に10℃下、トリクロロ
メチルクロロホルメート5.9g（29.8m mol）を滴下し、
同温にて30分間撹拌後、10〜15℃にてトリエチルアミン
6.1g（60.3m mol）を滴下して、さらに反応液を５〜10
℃で１時間撹拌後、不溶物を去し、不溶物を乾燥ベン
ゼン（100ml）にて洗浄後、液と洗液を合し、10℃に
冷却して、28％アンモニア水38.0ml（304.0m mol）を一
挙に加え、室温にて２時間撹拌し、次いで２時間還流す
る。反応液を減圧下濃縮後、残渣に28％アンモニア水3
8.0ml（304.0m mol）およびエタノール（200ml）を加
え、さらに２時間還流する。放冷後、反応液を減圧下濃
縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開剤：ベンゼン／酢酸エチル＝1/2）で精製して得
られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、mp123〜124℃を
示す無色・粉末晶の目的物11.6g（72.5％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1; 3395,3340,3280,3200（NH2,OH）,1730（Ｃ＝Ｏ）： 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm; 3.96〜4.50（2H＋2H＋1H,m）,5.34（1H,d,J＝4.5）,6.5
0（2H,b−ｓ）,7.60〜7.90（3H,m）。
0（2H,b−ｓ）,7.60〜7.90（3H,m）。
製造例４ ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロロフェニル）イソオキサゾ
ールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ）イソオキサゾール10.0g（37.0m m
ol）の乾燥テトラヒドロフラン（300ml）溶液を５℃に
冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート3.96g（20.
0m mol）を滴下し、５〜６℃にて30分間撹拌後、５〜10
℃下でトリエチルアミン4.04g（40.0m mol）を滴下し、
さらに３〜５℃で１時間撹拌後、28％アンモニア水50ml
（400.0m mol）を一挙に加えて反応液を室温下18時間撹
拌し、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸エ
チル（400ml）を加えて、10％食塩水（400ml）にて洗浄
する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる固
型物を酢酸エチルで再結晶して、mp149〜150℃を示す無
色・鱗片状晶の目的物8.30g（72.1％）を得た。
ルオキシ）−５−（ｍ−クロロフェニル）イソオキサゾ
ールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ）イソオキサゾール10.0g（37.0m m
ol）の乾燥テトラヒドロフラン（300ml）溶液を５℃に
冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート3.96g（20.
0m mol）を滴下し、５〜６℃にて30分間撹拌後、５〜10
℃下でトリエチルアミン4.04g（40.0m mol）を滴下し、
さらに３〜５℃で１時間撹拌後、28％アンモニア水50ml
（400.0m mol）を一挙に加えて反応液を室温下18時間撹
拌し、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸エ
チル（400ml）を加えて、10％食塩水（400ml）にて洗浄
する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる固
型物を酢酸エチルで再結晶して、mp149〜150℃を示す無
色・鱗片状晶の目的物8.30g（72.1％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1; 3430,3320,3245（NH2,OH）,3120（Hetro−Ｈ）,1683
（Ｃ＝Ｏ）。
（Ｃ＝Ｏ）。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm; 3.86〜4.33（2H＋2H＋1H,m）,5.32（1H,d,J＝4.5）,6.5
0（2H,b−ｓ）,6.93（1H,s）,7.50〜8.00（4H,m）。
0（2H,b−ｓ）,6.93（1H,s）,7.50〜8.00（4H,m）。
製造例３または４と同様にして、第１表乃至第５表に
示した化合物を製造した。
示した化合物を製造した。
製剤例 カプセル剤 ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−クロロ−1,2−ベンズイソ−オキサゾ
ール（製造例３化合物） 25.0mg 乳 糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
ルオキシ）−５−クロロ−1,2−ベンズイソ−オキサゾ
ール（製造例３化合物） 25.0mg 乳 糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
参考例 １ ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−（2,3−エポキシプ
ロポキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソオ
キサゾール30.0g（0.153mol）のジメチルホルムアミド
（300ml）溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）29.6g（0.153mol）を加え室温にて30分間撹拌
後、エピブロモヒドリン41.9g（0.306mol）を滴下す
る。さらに室温にて３日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮
して得られる残渣に酢酸エチル（500ml）を加えた後、1
0％食塩（800ml）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を去し、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）にて得られ
る固形物をイソプロピルエーテルで再結晶して、mp86〜
87℃を示す無色・針状晶の目的物23.6g（73.5％）を得
た。
ロポキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソオ
キサゾール30.0g（0.153mol）のジメチルホルムアミド
（300ml）溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）29.6g（0.153mol）を加え室温にて30分間撹拌
後、エピブロモヒドリン41.9g（0.306mol）を滴下す
る。さらに室温にて３日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮
して得られる残渣に酢酸エチル（500ml）を加えた後、1
0％食塩（800ml）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を去し、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）にて得られ
る固形物をイソプロピルエーテルで再結晶して、mp86〜
87℃を示す無色・針状晶の目的物23.6g（73.5％）を得
た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1; 3120（Hetro−Ｈ）,1620,1593（Ｃ＝N,Ar）。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm; 2.72（1H,AB−d,d,J＝4.5,3.0）、2.88（1H,AB−d,d,J
＝4.5,4.5）、3.26〜3.50（1H,m）、4.18（1H,AB−d,d,
J＝12.0,6.0）、4.58（1H,AB−d,d,J＝12.0,3.0）、6.2
0（1H,s）、7.23〜7.83（4H,m）。
＝4.5,4.5）、3.26〜3.50（1H,m）、4.18（1H,AB−d,d,
J＝12.0,6.0）、4.58（1H,AB−d,d,J＝12.0,3.0）、6.2
0（1H,s）、7.23〜7.83（4H,m）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 413/04 ２１３ 413/04 ２１３ ３３３ ３３３
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいアラルキル基または置換基を有してもよいア
リール基を示す。R2は水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよ
い異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する炭
素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3およ
びR4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアラルキル基または置換基を有してもよいアリール基
を示し、またR3とR4は一緒になってそれらが結合する窒
素原子と共に脂環アミノ基を形成してもよい。）で表わ
されるイソオキサゾール誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１に記載のイソオキサゾール誘導体
およびその塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1098559A JP2667505B2 (ja) | 1988-04-19 | 1989-04-18 | イソオキサゾール類誘導体およびその用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-94654 | 1988-04-19 | ||
| JP9465488 | 1988-04-19 | ||
| JP1098559A JP2667505B2 (ja) | 1988-04-19 | 1989-04-18 | イソオキサゾール類誘導体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0228165A JPH0228165A (ja) | 1990-01-30 |
| JP2667505B2 true JP2667505B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=26435930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1098559A Expired - Fee Related JP2667505B2 (ja) | 1988-04-19 | 1989-04-18 | イソオキサゾール類誘導体およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2667505B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012036084A1 (ja) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | 株式会社トクヤマ | 光学物品用プライマー組成物及び光学物品 |
-
1989
- 1989-04-18 JP JP1098559A patent/JP2667505B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0228165A (ja) | 1990-01-30 |
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|---|---|---|---|
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