JP2828686B2

JP2828686B2 - １，３―オキサジン―４―オン化合物およびその用途

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Publication number: JP2828686B2
Application number: JP1242503A
Authority: JP
Inventors: 光男長野; 純一酒井; 宜芳岩田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1989-09-19
Publication date: 1998-11-25
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: JPH03106867A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、後記一般式（Ｉ）で表わされる筋弛緩作用
を有する1,3−オキサジン−４−オン化合物に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕

脳卒中等の脳循環障害は、死亡原因の第１位である
他、一命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷
の後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、
リハビリテーションを困難にしている。このために、こ
れらの障害に対する治療剤として筋強硬又は痙縮を緩解
する眠気を伴わない中枢筋弛緩剤の開発が望まれてい
る。

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有する1,3−オキサジ
ン−４−オン化合物が強い中枢性筋弛緩作用をもつこと
を発見し、中枢性筋弛緩剤として有用であることを確認
して本発明を完成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明は一般式〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R²は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR¹とR²はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R³は
水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベン
ジル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。
Ａは式OR⁴基（式中、R⁴は水素原子または低級アルキル
基を示す。）または式（式中、R⁵およびR⁶は水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいベンジル基または置換基を有してもよ
いアリール基を示し、またR⁵およびR⁶は一緒になってそ
れらが結合する窒素原子と共に脂環アミノ基を形成して
もよい。）を示す。〕で表わされる1,3−オキサジン−４−オン化合物又はそ
の酸付加塩に関するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R¹は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘシキ
ルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個
を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブテニル、
２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭
素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル、２−
プロピニルのような炭素数２乃至４個を有するアルキニ
ル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基；
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基；フッ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；ニトロ基；アミ
ノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノのよう
な低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しないベンジ
ル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換基を有する
か有しないフェニルなどのアリール基を示す。

R²は水素原子;R¹のアルキル基の例示と同意義を示す
直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するア
ルキル基；前記R¹のベンジル基の置換基を有するか有し
ないフェニルなどのアリール基；またはフリル、チェニ
ル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原子、硫黄原子
若しくは窒素原子を有する５員環または６員環の異項環
式基を示すか；またはR¹とR²がそれぞれ結合する炭素原
子と共に形成する前記R¹のベンジル基の置換基と同意義
を示置換基を有するか有しないベンゼン環、シクロヘキ
セン環、シクロヘプテン環のような６乃至７員縮合炭化
水素環を示す。

R³は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルの
ような炭素数１乃至３個を有するアルキル基；前記R¹の
ベンジル基の置換基を有するか有しないフェニル基など
のアリール基；または前述R¹のベンジル基の置換基を有
するか有しないベンジル基を示す。

R⁴は水素原子；またはR¹のアルキル基の例示と同意義
を示す直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基を示す。

R⁵およびR⁶は水素原子;R¹のアルキル基の例示と同意
義を示す直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個を
有するアルキル基；前記R¹のベンジル基の置換基と同意
義を示す置換基を有するか有しないベンジル基あるいは
フェニルなどのアリール基；またはR⁵とR⁶が一緒になっ
てそれらが結合する窒素原子と共に形成するモノホリ
ノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニ
ル、１−ピロリジニル、ピペリジノのような５または６
員脂環アミ基を示してもよい。

本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）で表わされ
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール誘導体の
薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マイレン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。

なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。

本発明による新規化合物は以下に示す新規な方法によ
って製造することができる。

１）２−アルコキシカルボニル2,3−ジヒドロ−Ｈ−1,3
−オキサジン−４−オンの合成上記式中、R¹,R²およびR³は前述したものと同意義を
示し、R⁴′は前記R⁴における低級アルキル基を示す。ha
lは、クロル、ブロム原子のようなハロゲン原子を示
す。

本製造法は新規な合成法であり、すなわち、３−ヒド
ロキシイソオキサゾール類（II）１モルに対し、ハロ酢
酸エステル（III）を１〜1.2倍モル量を非水溶媒例えば
ジメチルホルムアミド、HMPA（ヘキサメチルホスホルア
ミド）等中、塩基例えばメチルアルコラート、エチルア
ルコラートのような低級アルコラートの存在下、０℃乃
至50℃下で５乃至20時間反応させ、反応物を再結晶、あ
るいはカラムクロマトグラフィー法等により精製するこ
とにより、目的物（I a）を得ることができる。

２）２−カルボキシ−2,3−ジビドロ−4H−1,3−オキシ
サジン−４−オンの合成上記式中、R¹,R²,R³およびR⁴′は前述したものと同意
義を示す。２−アルコキシカルボニル2,3−ジヒドロ−4
H−1,3−オキサジン−４−オン（I a）を非水溶媒例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等に溶解
し、トリフルオロ酢酸のような強有機酸を過剰に加え、
０゜乃至10℃下で５乃至20時間反応させ、反応物を再結
晶法あるいはカラムクロマトグラフィー法等により精製
することにより、目的物（I b）を得ることができる。

３）２−カルバモイル−2,3−ジビドロ−4H−1,3−オキ
シサジン−４−オンの合成上記式中、R¹,R²,R³,R⁵およびR⁶は前述したものと同
意義を示す。２−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1,3
−オキサジン−オン（I b）を非水溶媒例えば塩化メチ
レンのようなハロゲン炭化水素類に溶かし、五塩化リン
を反応して得られる酸クロリド（IV）を単離することな
くテトラヒドロフランのような非水溶媒中に溶かし、脱
酸剤例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリンのよう
な有機塩基の存在下で原料（IV）１モルに対して１〜1.
2倍モル量のアミン類（Ｖ）を−70℃乃至０℃下で１乃
至５時間反応後、反応物を再結晶法あるいはカラムクロ
マトグラフィにより精製すると、目的物（I c）を得る
ことができる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。

除脳固縮緩解作用（ラット）方法：ラットのハロセン麻酔下に脳定位固定装置（SR
−5,成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.
5,H:−3,0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電
極をPellegrinoらの脳地図〔L.J,Pellegrino,A.S.Pelle
grino and A.J.Cushman:A.Stereotaxic Atlas of the R
at Brain,Plenum Press,New York and London（196
7）〕に従って両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージョンジェネレーター（グラス社製,LM4A）から高
周波（100kKz,10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、こ
の部位を電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極と
して頭皮内膜にクリップをはさんで用いた。その後直ち
に動物を脳定位固定装置からはずし、十二指腸内にポリ
エチレン製カニューレ（Fr.3）を挿入し、接着剤で固定
した。これらの手術が終了したのち、直ちにハロセン麻
酔を停止し、1.5時間経過して動物が麻酔から覚醒する
のを待って、自家製の後肢固定装置上に固定した。動物
の両側後肢足首前部の付根を固定したうえ、両側足蹠部
を１分間に６秒間、4mmの長さだけ押し、その際生ずる
反発力をFDピック・アップ（日本光電）を介してポリグ
ラフ上に描記した。被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁
し、予め挿入しておいたカニューレを介して十二指腸内
（i.d.）または胃内（p.o.）あるいは腹腔内（i.p.）に
投与した。

成績：成績を第５表に収載した。

以上説明したように、前記一般式（Ｉ）で表わされる
化合物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性でか
つ中枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または十二指腸内
あるいは腹腔内投与法によってもすみやかに吸収され
て、作用を発現するに至るものである。上記の動物実験
から、臨床的には経口投与が可能であるが、特に中枢性
筋弛緩剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症
に有用である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎症
術後遺症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（脊髄損
傷、頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、
脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、スモン（SMON）、潜水
病、その他の脳脊髄疾患による痙性麻痺および全身こむ
ら返り病ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも有用であ
る。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、シロップ剤などにより経口投与方法、注射剤、
坐薬などによる非経口投与法があげられる。これらの各
種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分
野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化
することができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よって異なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、
１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与することができ
る。

次の製造例および製剤例をあげて本発明を具体的に説
明する。

製造例1. ５−クロル−６−（ｐ−クロルフェニル）−
2,3−ジヒドロ−２−エトキシカルボニル−２−メチル
−4H−1,2−オキサジン−４−オンの合成４−クロル−５−（ｐ−クロルフェニル）−３−ヒド
ロキシイソオキサゾール11.5g（0.05mol）のヘキサメチ
ルホスホルアミド（100ml）溶液にナトリウムメチラー
ト（28％メタノール溶液）9.6ml（0.05mol）を加え、室
温で30分間撹拌後、５℃に冷却下、α−ブロムプロピオ
ン酸エチル10.9g（0.06mol）を滴下し、同温で１時間撹
拌後更に室温で15時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
（400ml）中にあけ、水洗（400ml×２）をした後、酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を
去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤；ベンゼン／酢酸エ
チル＝4/1）にて精製して、融点116−117℃を示す無色
・粒状晶の目的物1.8g（10.9％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δppm: 1.23（3H,t,J＝7.0）、1.85（3H,s）、4.31（2H,q,J
＝7.0）、7.71（2H,d,J＝9.0）、8.01（2H,d,J＝9.
0）、9.11−9.33（1H,b）。

製造例１と同様の方法により、下記の化合物を合成し
た。

製造例13. ２−カルボキシ−５−クロル−2,3−ジヒド
ロ−６−フェニル−4H−1,3−オキサジン−４−オンの
合成２−ターシャリーブトキシカルボニル−５−クロル−
2,3−ジヒドロ−６−フェニル−4H−1,3−オキサジン−
４−オン30.9g（0.10mol）のアニソール（100ml）懸濁
液を５℃に冷却下、トリフルオロ酢酸100.0mlを加え、
同温で15分間、室温で18時間撹拌後、イソプロピルエー
テル600mlを加え室温で２時間撹拌する。析出結晶を
取し、イソプロピルエーテル洗浄（100ml）すると、m.
p.189−191℃（分解）を示す無色・粉末状の目的物23.4
g（92.5％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm: 5.96（1H,t,J＝4.5）、7.40〜7.70（3H,m）、7.70〜
8.06（2H,m）、9.16（1H,d,J＝4.5）。

製造例13と同様の方法により、下記の化合物を合成し
た。

製造例15. ５−クロル−2,3−ジヒドロ−６−フェニル
−２−（４−メチルピペラジニル）カルボニル−4H−1,
3−オキサジン−４−オンの合成製造例13で得られた２−カルボキシ−５−クロル−2,
3−ジヒドロ−６−フェニル−4H−1,3−オキサジン1.5g
（5.91mmol）の乾燥塩化メチレン（30ml）懸濁液を５℃
に冷却下、五塩化リン1.35g（6.50mmol）を加え、同温
で１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮して得られる残渣
をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し−70℃に冷却す
る。Ｎ−メチルピペラジン0.65g（6.50mmol）及びトリ
エチルアミン0.65g（6.50mmol）を加え、−60〜70℃で
２時間反応後、酢酸エチル（200ml）中にあけ、10％食
塩水（200ml×２）で洗浄する。酢酸エチル層を無水硝
酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を去し溶剤を減圧
下留去して得られる結晶をメタノール再結すると、m.p.
143−144℃（分解）を示す無色・粒状晶の目的物0.44g
（22.4％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.00〜2.60（2H×2,m）、2.18（3H,s）、3.15〜3.85
（2H×2,m）、5.92（1H,d,J＝2.4）、6.22（1H,d,J＝4.
5）、7.33〜7.62（3H,m）、7.62〜7.90（2H,m）、8.00
（1H,dd,J＝4.5,2.4）。

製造例15と同様の方法により、下記の化合物を合成し
た。

製剤例カプセル剤５−クロル−６−（ｐ−クロルフェニル）−2,3−ジヒ
ドロ−２−エトキシカルボニル−２−メチル−4H−1,3
−オキサジン−４−オン 25.0mg （製造例１化合物）乳糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計280.0mg 上記の処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．２，（1978）ｐ. 549−555 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 13，Ｎｏ．５，（1970）ｐ．981−983 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R²は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR¹とR²はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R³は
水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベン
ジル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。
Ａは式OR⁴基（式中、R⁴は水素原子または低級アルキル
基を示す。）または式（式中、R⁵およびR⁶は水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいベンジル基または置換基を有してもよ
いアリール基を示し、またR⁵およびR⁶は一緒になってそ
れらが結合する窒素原子と共に脂環アミノン基を形成し
てもよい。）を示す。ただし、2,3−ジヒドロ−２−メ
トキシカルボニル−4H−1,3−ベンズオキサジン−４−
オン及び2,3−ジヒドロ−２−エトキシカルボニル−２
−メチル−4H−1,3−ベンズオキサジン−４−オンを除
く。〕で表される1,3−オキサジン−４−オン化合物又はその
酸付加塩。
【請求項２】請求項１に記載の1,3−オキサジン−４−
オン化合物又はその塩を有効成分とする中枢性筋弛緩
剤。