JPH03106867A - １，３―オキサジン―４―オン化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（１）で表わされる筋弛緩作用を
有する１，３−オキサジン−４−オン化合物に関する。

（発明が解決しようとするｌｕｌｌ） 脳卒中等の脳循環障害は，死亡原因の第１位である他，
一命をとｂとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後
遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リハ
ビリテーシ．ンを困難にしている．このために、これら
の障害に対する治療剤として筋強硬又は痙縮を緩解する
眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開発が望１れている
． 本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（１１を有する１，３−オキサジ
ン−４−オン化合物が強い中枢性筋弛緩作用をもつこと
を発見し、中枢性筋弛緩剤として有用であることを確認
して本発明を完成するに至った． 〔発明の構或〕 本発明は 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハログン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいペンジル基１たは置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、置
換基を有してもよいアリール基、１たは置換基を有して
もよい異項環式基を示す．筐たＲ１とＲ２はそれらが結
合する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい
。Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても
よいペンジル基１たは置換基を有してもよいアリール基
を示す．Ａは式ＯＲ４基（式中、Ｒ４は水素原子または
低級アルキル基をは水素原子、低級アルキル基、置換基
を有してもよいベンジル基１たは置換基を有してもよい
アリール基を示し、１たＲ５とＲ６は一緒に逢ってそれ
らが結合する窒素原子と共に脂猿アミノ基を形成しても
よい．）を示す。〕 で表わされる１，３−オキサジン−４−オン化合物又は
その酸付加塩に関するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては，前記
一般式（１）にかいて　Ｒ１は水素原子；フッ素、塩素
、臭素のようなハロゲン原子：メチル、エチル，ｎ−プ
ロビル、イソプロビル、ｎーブチル、イソブチル．　ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至
６個を有するアルキル基：ビニル、アリル、２−ブテニ
ル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状
の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル、
２−７’ロピニルＯ！５な炭素数２乃至４個を有するア
ルキニル基；芳香環にメチル、エチル、わープロピル、
イソプロビルのような炭素数１乃至３個を有するアルキ
ル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソゾロ
ポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基
：フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；ニトロ基
；アミノ基筐たはアセチルアミノ、プロビオニルアミノ
のような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しない
ペンジル基；前記ベンジル基の置換基と向一の置換基を
有するか有しないフェニルｉどのアリール基を示す。

Ｒ２は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と同意義を示
す直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基を有するか
有しないフェニルなどのアリール基；１たはフリル、テ
エニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原子、硫黄
原子若しくは窒素原子を有する５員ｍｔたは６員環の異
項環式基を示すか；會たはＲ１とＲ２がそれぞれ結合す
る炭素原子と共に形威する前記Ｒ１のペンジル基の置換
基と同意義を示す置換基を有するか有しないベンゼン環
、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のよ５な６乃至
７員縮合炭化水素猿を示す。

Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソ
ゾロビル、ｎ−ブテル，　ｓｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−
ブチルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基：
前記Ｒ１のペンジル基の置換基を有するか有しないフェ
ニル基などの７リール基；１たは前述Ｒ１のペンジル基
の置換基を有するか有しないペンジル基を示す。

Ｒ４は水素原子：１たはＲ１のアルキル基の例示と同意
義を示す直鎖状若しくは有核鎖状の炭素数１乃至４個を
有するアルキル基を示す．ＲＳ　＆よびＲ６は水素原子
：Ｒ１のアルキル基の例示と同意義を示す直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数１乃至６個を有するアルキル基；前
記Ｒ１のペンジル基の置換基と同意義を示す置換基を有
するか有しないペンジル基あるいはフェニルなどのアリ
ール基；筐たはＲ５とＲ６が一緒になってそれらが結合
する窒素原子と共に形成するモルホリノ、１−ピペラジ
ニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノのような５ｔたは６員脂壌状アミノ基を
示してもよい。

本発明によって得られる前記一般式（１）で表わされる
具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物を
あげることができる． 第 ２ 表 第 ３ 表 第 ４ 表 前記一般式（１）を有するインオキサゾール誘導体の薬
理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩、かよびシュウ酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩，
フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩を
あげることができる。

なか、前記一般式（１）を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明による新規化合物は以下に示す新規な方法によっ
て製造することができる。

（ｎ）　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（Ｉａ） 上記式中、Ｒ１　，　Ｒ２およびＲ’Ｓ　Ｆｉ前述した
ものと同意義を示し、Ｒ４　／は前記Ｒ４における低級
アルキル基を示す。ｈａｌは、クロル、ゾロム原子のよ
うなハロゲン原子を示す。

本製造法は新規な合戒法であり、すなわち、３−ヒドロ
キシインオキサゾール類（■）１モルに対シ、ハロ酢酸
エステル（ＩＩＩ）　ヲ１〜１．２倍−１：ルｊｌを非
水溶媒例えばジメチルホルムアミド、ＨＭＰＡ（ヘキサ
メチルホスホルアミド）尋中、塩基例えばメチルアルコ
ラート、エチルアルコラートのような低級アルコラート
の存在下、０℃乃至５０℃下で５乃至２０時間反応させ
、反応物を再結晶、あるいはカラムクロマトグラフィー
法等によシ精製することによう，目的物（Ｉａ）を得る
ことができる。

２）２−カルポキシ−２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１．３
−オキサジン−４−オンの合成 上記式中、Ｒ１　，　Ｒ２　，　１３釦よびＲ４／は前
述したものと同意義を示す．２−アルコキシ力ルポニオ
ン（Ｉａ）を非水溶媒例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、アニソール等に溶解し、トリフルオロ酢酸のよう
な強有機酸を過剰に加え、０°乃至１０℃下で５乃至２
０時間反応させ、反応物を再結晶法あるいはカラムクロ
マトグラ７イー法によう精製することにより、目的物（
Ｉｂ）を得ることができる。

（　Ｉａ） （！ｂ） 上記式中、Ｒ１　．　Ｒ２　，　Ｒ３　．　Ｒ５および
Ｒ６Ｆｉ前述したものと同意義を示す。２−カルボキシ
−２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１．３−オキサジン−４−
オン（Ｉｂ）を非水溶媒例えば塩化メチレンのよ５なハ
ロ炭化水素類に溶かし、五塩化リンを反応して得られる
酸クロリド■を単離することなくテトラヒドロフランの
ような非水溶媒中に溶かし、脱酸剤例えばトリエチルア
ミン、ジメチルアニリンのような有機塩基の存在下で原
料（Ｍ　１モルに対し１〜１．　２倍モル量のアミン類
｛■を−７０°乃至０℃下でｌ乃至５時間反応後、反応
物を再結晶法あるいはカラムクロマトグラフィによｂｎ
製すると、目的物（Ｉｃ）を得ること２）！できる．〔
発明の効果〕 本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、薬理試験
Ｄよび毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を示
し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれらの
試験について具体的に説明する。

方法：ラットをハロ七ン麻酔下に脳定位固定装置（ＳＲ
−５，成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＰ：０，
Ｌ：±１．５，Ｈ：−３．０）に、直径０．　７朋で先
端ｌｍ以外を絶縁した電極をＰｅｌｌｅｇｒｉｎｏらの
脳地甲（　Ｌ．Ｊ　，　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ，　Ａ．
８．　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏａｎｄ　Ａ．Ｊ．　Ｃｕｓ
ｈｍａｎ　：　Ａ．　Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ　Ａｔｌ
ａｓ　ｏｆ　ｔｈｅＲａｔ　Ｂｒａｉｎ，　Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｌｏｎ
ｄｏｎ（１９６７））に従って両側性に挿入した．この
電極を介してリージ．ン　ジェネレーター（グラス社製
，ＬＭ４Ａ）から高周波（　１　０　０　ｋＨｚ，１０
〜２　０　ｍＡ　）の電流を２〜３分間流し、この部位
を短気的に焼灼した。なお、この時の不関電極として頭
皮内膜にクリップをはさんで用いた．その後直ちに動物
を脳定位固定装置からはずし、十二指腸内にポリエチレ
ン製カニューレ（Ｆｒ．３）を押入し、接着剤で固定し
た。これらの手術が終了したのち，直ちにハロセｙｇ酔
を停止し、１．５時間経過して動物が麻酔から覚醒する
のを待って、自家製の後肢固定装置上に固定した。

動物の両側後肢足首前部の付根を固定したうえ、両側足
跳部を１分間に６秒間、４簡の長さだけ押し、その際生
ずる反発カをＦＤピック・ア，プ（日本光電）を介して
ポリグラフ上に描記した．被検化合物を０．　５　４　
０ＭＣ溶液に懸濁し、予め挿入しておいたカニューレを
介して十二指腸内（ｉ．ｄ．）−ｔたは胃内（ｐ．ｏ．
）あるいは腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。

戒績：成績を第５表に収載した。

第５表　ラ，ト除脳固縮に対する抑制作用以上説明した
ように、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、眠気
を誘発することなく、極めて低毒性でかつ中枢性筋弛緩
作用を有し，経口投与１たは十二指腸内あるいは腹腔内
投与法によってもすみやかに吸収されて、作用を発現す
るに至るものである。上記の動物実験から、臨床的には
経口投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として，
脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用である。さ
らに筐た、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎症術後遺症（脳脊髄
腫瘍を含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部外傷）、筋
萎縮性側索硬化症，脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊
髄血管障害、スモン（ＳＭＯＮ）、潜水病、その他の脳
脊髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返り病ならび
に肩こシ等の筋緊＠充進にも有用である。その投与形態
としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤などによる経口投与方法、注射剤、坐剤などに
よる非経口投与法があげられる。これらの各ａ製剤は、
常法に従って目的に応じて生薬に賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野にかいて通
常使用しうる既知の補助剤を用ｈて製剤化することがで
きる。その使用量は症状、年令、体重等によって異たる
か、経口投与の場合、通常は戒人に対し、１回５η乃至
５０町を１８１乃至３回投与することができる。

次の製造例かよび製剤例をあげて本発明を具体的に説明
する。

反応液を酢酸エチル（４００Ｒ／）中にあけ、水洗（４
００ｉ／ｘ２）Ｌた後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、乾燥剤を炉去し溶剤を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し
て、融点１１６一１１７℃を示す無色・粒状晶の目的物
１．８Ｆ（１０．９条）を得た． オンの合或 ４−クロルー５−（ｐ−クロルフェニル）−３一ヒドロ
キシイソオキサゾール１１．！Ｍ（０．０５ｍ０１）の
ヘキサメチルホスホルアミド（１００１１１７）溶液に
ナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）　９．
　６　１ｄ　（　０．０　５ｍｏｌ　）を加え、室温で
３０分間攪拌後、５℃に冷却下、α−プロムプロピオン
酸エチル１０．９ｆ（０．０６ｍｏｌ）を滴下し、同温
で１時間攪拌後更に室温で１５時間攪拌する．（３Ｎ）
。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＦ−ｄ，）δｐｐｍ　：１
．２３　（　３Ｈ　，　ｔ　，　Ｊ＝７．０　）、１．
８５（３Ｈ，ｓ）、４．３１　（２Ｈ，　（１　，Ｊ＝
７．０　）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）、８．
０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）、９．１１−９．３３（
ＩＨ，ｂ）。

製造例１と同様の方法によυ，下記の化合物を合或した
。

２−ターシャリーブトキシカルボニル−５−クロルー２
，３−ジヒドロ−６−７ェニルー４Ｈ−１，３−オキサ
ジン−４−オン３　０．９　９　（　０．１　０ｍｏｌ
　）の７ニソール（１００１１！ｌ）懸濁液を５℃に冷
却下、トリフルオロ酢酸１００．Ｑｍ／を加え、同温で
１５分間、室温で１８時間攪拌後、イソプロビルエーテ
ル６００−を加え室温で２時間振拌する。

析出結晶を枦取し、イソプロビルエーテル洗浄（１００
ＷＬｔ）すると、ｍ．ｐ．　１　８　９　−　１　９　
１℃（分解）を示す無色・粉末状の目的物２３．４Ｆ（
９２．５％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　）の−１＝核磁気共鳴ス
ペクト＃　（　ＤＭＳＯ−６６）δｐｐｍ　：５．９６
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．５）、７．４　０　〜７．７　０
　（　３　Ｈ　，ｍ）、７．７（１−８．０６（２Ｈ，
ｍ）、９．１６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．５）。

製造例１３と同様な方法により、下記の化合物を合成し
た． 成 製造例１３で得られた２−カル〆キシー５一クロルー２
，３−ジヒドロ−６−７ェニルー４Ｈ−１．３−オキサ
ジン１．　５　９　（５．９１＋ｎｍｏｌ　）の乾燥塩
化メチレン（　３　Ｑｍ／）懸濁液を５℃に冷却下、五
塩化リン１．３　５　９　（　６．５　０　ｍｍｏｌ　
）を加え、同温で１時間ｎｔ拌後、反応液を減圧下ｌｌ
！Ｉｍシて得られる残渣を乾燥テトラヒドロフラン（３
０ｍ！７）ｌｌ解し−７０℃に冷却する。Ｎ−メチルピ
ペラジン０．６　５　ｆ　（　６．５　０　ｍｍｏｌ　
）及びトリエチルアミ／０．６５ｆ　（　６．５　０　
ｍｍｏｌ　）を加え、−６０　〜−７０１：で２時間反
応後、酢酸エチル（　２００１１７）中にあけ、１０優
食塩水（２００−Ｘ２）で洗浄する。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を炉去し溶剤を
減圧下留去して得られる結晶をメタノール再結すると、
ｍ．ｐ．　１　４　３　−　１　４　４℃（分解）を示
す無色・粒状晶の目的物ｏ．４４ｒｌｚ．＋１）を得た
。

赤外吸収スヘク｝　ｋ　（ＫＢｒ）　ＣＩｌｌ−’　：
３２００　．　３０７０　（ＮＨ）　，　１６６　５　
．　１　６４０　（ｓｈ）（８Ｎ）。

核磁気共鳴スペクトル（　ＤＭ８０−ｄ６）δｐｐｍ　
：２．００　〜２．６０（２ＨＸ２，ｍ）、２．１８（
３Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．８５（２ＨＸ２，加）、５
．９２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２．４）、６．２２　（Ｉ　Ｈ
，　ｄ　，　Ｊ＝４．５）、７．３３〜７．６２（３Ｈ
，ｍ）、７．６　２　〜７．９　０　（　２Ｈ　，　ｍ
　）、８．００（ＩＨ，ｄａ　，　Ｊ＝４．５　，　２
．４　）。

製造例１５と同様の方法によう、下記の化合物を合成し
た。

製剤例 カプセル剤 １５　３．６岬 トウモロコシ澱粉 １００．０η 上記の処方の粉末を混合し、 Ｏメ ッシュの ふるいを通した後、 この粉末２ ８０ηを３号ゼ ラテンカプセルに入れ、 カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
   有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいア
   リール基を示す。 Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基、置換基を有して
   もよいアリール基、または置換基を有してもよい異項環
   式基を示す。またＲ＾１とＲ＾２はそれらが結合する炭
   素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。Ｒ＾３
   は水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベ
   ンジル基または置換基を有してもよいアリール基を示す
   。Ａは式ＯＲ＾４基（式中、Ｒ＾４は水素原子または低
   級アルキル基を示す。）または式 ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６は水素原子、低級アルキル基、置換基を有し
   てもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリー
   ル基を示し、またＲ＾５とＲ＾６は一緒になってそれら
   が結合する窒素原子と共に脂環アミノ基を形成してもよ
   い。）を示す。〕 で表わされる１，３−オキサジン−４−オン化合物又は
   その酸付加塩。 ２）請求項１に記載の１，３−オキサジン−４−オン化
   合物又はその塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。