WO2022050385A1 - フェノール誘導体 - Google Patents

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耕三 吉田
浩之 北野
雄貴 水上
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a phenol derivative useful as a medicine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, or a therapeutic agent for dysphagia capable of improving the swallowing reflex.
  • the swallowing movement is the pre-stage of recognizing food, the preparatory stage of ingesting food into the oral cavity and chewing, the oral stage of sending food to the pharynx with the tongue, and the pharyngeal stage of inducing the swallowing reflex by the stimulation of food to send food to the esophagus. It consists of five phases of the esophagus, which deliver food from the esophagus to the stomach by masticatory movement. If any of these movements is impaired, smooth swallowing will not occur and dysphagia will occur. Abnormalities and decreased swallowing reflexes in the pharyngeal stage are caused by various drugs, cerebrovascular diseases, neurodegenerative diseases, and aging (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • dysphagia As a treatment method for dysphagia, swallowing guidance, rehabilitation, and surgical treatment are performed. It is recommended to select a highly viscous diet for delaying the swallowing reflex. Rehabilitation is used as a method in which cold pressure stimulation induces a swallowing reflex, and stretching of swallowing-related organs and training of swallowing patterns are performed. In all cases, the effectiveness of randomized controlled trials has been poorly verified, and further studies are needed on their effectiveness. If the above method does not work, surgery to improve swallowing function is considered, but it should be performed carefully because it is invasive and may not produce the expected effect. Therefore, there is a need for a treatment method that can clearly show its effectiveness for dysphagia.
  • Non-Patent Document 3 Angiotensin converting enseme (ACE) inhibitor (Non-Patent Document 3), cilostazol (Non-Patent Document 4), nicergoline (Non-Patent Document 5), Hangekobokuto (Non-Patent Document 5) have been reported to have an improving effect on the swallowing reflex. Document 6) and the like. These tend to induce swallowing reflex by increasing the amount of substance P released in the periphery, and as a result, a preventive effect on pneumonia is expected, but the effectiveness is uncertain. Therefore, it is desired to create a therapeutic drug for dysphagia.
  • ACE Angiotensin converting enseme
  • TRPV1 agonist for example, the compound described in Patent Document 1-5 is disclosed, but it has also been reported that there is a possibility of side effects such as irritation and hypothermia due to systemic administration (Non-Patent Document). 8, 9). Therefore, it is desired to create a TRPV1 agonist having excellent safety.
  • An object of the present disclosure is to provide a compound that improves the swallowing reflex and has high safety, which is useful as a therapeutic agent for dysphagia.
  • the compound represented by the following formula (1) has TRPV1 operability, exhibits an improving effect on dysphagia, and also has ante-drug-like properties.
  • the disclosure has been completed.
  • a phenol derivative represented by the following formula (1) (hereinafter, may be referred to as “the compound of the present disclosure”) is provided.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl carbonyl group or an optionally substituted C 6-10 aryl carbonyl group.
  • R 2 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-4 alkoxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group or formyl.
  • Represents the group R4 may be substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, optionally substituted.
  • X represents a optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group.
  • Y may be substituted C 6-10 aryl group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group or substituted.
  • Q is a single bond, The compound according to Item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 6-membered heteroaryl group. The compound according to any one of Items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y may be substituted phenyl group, optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group or optionally substituted 4 ⁇ 7-membered non-aryl heterocyclic group, The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is the same or different 1 to 3 substitutions selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group and -NR 11 R 12 ).
  • R 2 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-4 alkoxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group or formyl.
  • R4 may be substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, optionally substituted.
  • Good C 2-6 alkynyl group optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 3-7 alicyclic oxy group, Represents a optionally substituted C 6-10 aryloxy group or an optionally substituted 4- to 7-membered non-aryl heterocyclic group.
  • R 4 is a 4- to 7-membered non-aryl heterocyclic group which may be substituted, the carbon atom on the non-aryl hetero ring is bonded to the carbonyl group.
  • R 11 is a hydrogen atom, a optionally substituted C 1-3 alkyl group, a formyl group, an optionally substituted C 1-3 alkyl carbonyl group, an optionally substituted C 1-4 alkoxycarbonyl group. Alternatively, it represents a C 6-10 arylcarbonyl group which may be substituted.
  • R 12 represents a hydrogen atom or a optionally substituted C 1-3 alkyl group.
  • Y may be substituted phenyl group, optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group or optionally substituted 4 Represents a ⁇ 7-membered non-aryl heterocyclic group
  • X and Y are bonded by carbon atoms on their respective rings.
  • R 3 is a hydrogen atom, The compound according to any one of Items 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • m is 1 or 2
  • m is 1,
  • R 1 is a hydrogen atom, The compound according to any one of Items 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a methoxy group, The compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L 2 is a single bond, The compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is the following formula (A), (In the formula, * represents the bond position with L 1 and ** represents the bond position with Q or Y) a is CR 8 or N, b is CR 9 or N, c is CR 10 or N, R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C 1-6 alkylsulfonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group or substituted. Good C 1-6 alkoxy group, The compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is the formula (A), Here, (1) when a is N, b is CR 9 and c is CR 10 , and (2) when b is N, a is CR 8 and c is CR 10 . , (3) When c is N, a is CR 8 and b is CR 9 .
  • X is the formula (A), Here, when c is CR 10 , (1) a is N, b is CR 9 , and (2) b is N, a is CR 8 .
  • X is the formula (A), Here, c is CH, (1) a is N, b is CH, and (2) b is N, a is CH.
  • X is the formula (A), Here, a, b and c are CH.
  • Y is a optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 6-membered heteroaryl group or an optionally substituted C 3-7 alicyclic group. The compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is a optionally substituted phenyl group or an optionally substituted cyclohexyl group, The compound according to any one of Items 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is the following formula (B) or (C).
  • * represents the bond position with X or Q, and ** represents the bond position with L 2 or an oxygen atom).
  • R4 may be substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, optionally substituted.
  • R4 is a optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 3-7 alicyclic group or optionally substituted C 6-10 aryl group.
  • R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • R4 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group or a benzyl group (the methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group and a benzyl group. It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a C 1-6 alkyl group).
  • R4 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group (the methyl group, the ethyl group, the isopropyl group, the cyclohexyl group and the phenyl group are composed of a fluorine atom, a chlorine atom and a C 1-6 alkyl group. It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group).
  • the compound according to any one of Items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Item 2.
  • the compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds: 3- ⁇ 6- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] pyridin-2-yl ⁇ phenyl 2-methylpropanol (Example 1), Sith-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] phenyl ⁇ cyclohexylcyclohexanecarboxylate (Example 2), 3'-[2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] [1,1'-biphenyl] -4-ylbenzoate (Example 3), 3'-[2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] [1,1'-biphenyl] -4-yl 2-methylpropanoate (Example 4), Sith-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxy-3-methoxypheny
  • Item 28 Item 2.
  • the compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds: 3- ⁇ 6- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] pyridin-2-yl ⁇ phenyl 2-methylpropanol (Example 1), Sith-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] phenyl ⁇ cyclohexylcyclohexanecarboxylate (Example 2), Sith-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] phenyl ⁇ cyclohexyl (3-methylphenyl) acetate (Example 9), Sith-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] phenyl ⁇ cyclohexyl (2-chlorophenyl) acetate (Example 10), Sith-4-
  • (Item 29) A pharmaceutical product containing the compound according to any one of Items 1 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • (Item 30) A therapeutic or prophylactic agent for a disorder or disease associated with TRPV1 containing the compound according to any one of Items 1 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • (Item 31) Item 30. The therapeutic or prophylactic agent according to Item 30, wherein the disorder or disease in which TRPV1 is involved is dysphagia.
  • (Item 32) A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of Items 1 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 33) Item 32. The pharmaceutical composition according to Item 32, for treating or preventing a disorder or disease involving TRPV1.
  • TRPV1 is involved, which comprises administering to a patient in need of treatment or prevention an effective therapeutic or prophylactic amount of the compound according to any one of Items 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 37 Item 5.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound according to any one of Items 1 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or a plurality of other drugs.
  • Item 39 Item 5.
  • a pharmaceutical composition containing.
  • the compounds of the present disclosure exhibit TRPV1 operability, they exhibit dysphagia due to various causes such as drug-induced dysphagia, dysphagia caused by neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, cerebrovascular disease, and aging. It is useful as a therapeutic agent for dysphagia that decreases.
  • the vertical axis represents the number of swallows (times), and is shown by the average ⁇ standard error.
  • the horizontal axis represents the group name (treatment drug).
  • the substituent in "may be substituted” is selected from the substituent group ⁇ consisting of the following, and may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents.
  • the type of the substituent is not particularly limited, but when the atom to which the substituent is bonded is an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, the atom to be bonded is limited to the carbon atom among the following substituents.
  • R 13a , R 13b , R 13c , R 13d , R 13e , R 13f , R 13g , R 13h , R 13i , R 13j and R 13k are independent hydrogen atoms, hydroxyl groups and C 1-6 alkyl groups, respectively.
  • R 18a and R 18b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Preferred examples of the substituent in "may be substituted” include the following substituents.
  • the substituent group ⁇ is preferably preferred. 1) Halogen atom, 2) Hydroxyl group, 3) Carboxyl group, 4) Cyano group, 5) C 1-6 alkyl group, 6) C 1-6 alkoxy group, 7) C 1-6 alkylthio group, 8) C 1-6 alkylcarbonyl group, (However, each of the substituents in 5) to 8) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the substituent group ⁇ ).
  • R 13a , R 13b , R 13c , R 13d , R 13e , R 13f , R 13g , and R 13h are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group.
  • R 16d , R 16e , R 16f , R 16g , R 17a and R 17b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the groups are a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkoxy group and-. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 18a R 18b ).
  • R 18a and R 18b are independent hydrogen atoms or C 1-6 alkyl groups, respectively.
  • substituents in “may be substituted” include the following substituents.
  • the substituent group ⁇ is more preferably 1) Halogen atom, 2) Hydroxyl group, 3) Cyano group, 4) C 1-6 alkyl group, 5) C 1-6 alkoxy group, 6) C 1-6 alkylthio group, 7) C 1-6 alkylcarbonyl group, (However, each of the substituents in 4) to 7) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the substituent group ⁇ ).
  • each of the substituents 4) to 14 may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the C 1-6 alkyl group and the substituent group ⁇ ).
  • R 17b are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the group is a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkoxy group and -NR 18a R 18b ). It may be substituted with multiple substituents).
  • R 18a and R 18b are independent hydrogen atoms or C 1-6 alkyl groups, respectively.
  • C 1-6 means that the number of carbon atoms is 1 to 6.
  • C 1-4 means that the number of carbon atoms is 1 to 4.
  • Heteroatom means oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom, etc.
  • Halogen atom means any atom other than carbon atom and hydrogen atom, and means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. Of these, fluorine atoms and chlorine atoms are preferable.
  • the "halogen atom” may be referred to as "halogen”.
  • the "C 1-6 alkyl” or “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group preferably “C 1-4 alkyl group” is mentioned, and more preferably “C 1-3 alkyl group” is mentioned.
  • Specific examples of the “C 1-3 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl and the like.
  • Specific examples of the “C 1-4 alkyl group” include, for example, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, and 2 in addition to those mentioned as specific examples of the "C 1-3 alkyl group”. -Methylpropyl and the like.
  • C 1-6 alkyl group examples include, for example, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, and 1,2-dimethylpropyl in addition to those mentioned as specific examples of the "C 1-4 alkyl group”. , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl and the like.
  • a “C 2-6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl group” is a linear or branched carbon atom containing 2 or more carbon-carbon double bonds. It means the unsaturated hydrocarbon group of 6.
  • the "C 2-6 alkenyl group” is preferably "C 2-4 alkenyl group”.
  • Specific examples of the "C 2-6 alkenyl group” include, but are not limited to, a vinyl group, a 1-propyrenyl group, a 2-propyrenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, and the like. Examples thereof include a 2-methyl-1-propyrenyl group and a 2-methyl-2-propyrenyl group.
  • C 2-6 alkynyl or “C 2-6 alkynyl group” is a straight or branched chain with 2 to 6 carbon atoms having one or more carbon-carbon triple bonds. It means a saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • the "C 2-6 alkynyl group” is preferably "C 2-4 alkynyl group”.
  • C 2-6 alkynyl group are not limited to these, but for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, 3 -Butynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group and the like can be mentioned.
  • the "C 3-10 alicyclic group” means a monocyclic or bicyclic monovalent non-aromatic hydrocarbon ring group having 3 to 10 carbon atoms and having a partially unsaturated bond. , Those having a partially crosslinked structure, those partially spirosized and those having one or more carbonyl structures are also included.
  • the "alicyclic group” includes a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and a cycloalkynyl group. Examples of the “C 3-10 alicyclic group” are preferably "C 3-7 alicyclic group” and more preferably "C 5-6 alicyclic group”.
  • C 5-6 alicyclic group examples include cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Specific examples of the "C 3-7 alicyclic group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl and the like in addition to those mentioned as specific examples of the "C 5-6 alicyclic group”.
  • Specific examples of the "C 3-10 alicyclic group” include, for example, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, and adamantyl, in addition to those mentioned as specific examples of the "C 3-7 alicyclic group”. ..
  • C 3-10 alicyclic group also includes a compound fused with an aromatic ring.
  • Specific examples include the groups represented below.
  • the "C 6-10 aryl group” means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the “C 6-10 aryl group” may be condensed at all possible positions with the "alicyclic group” described above or the "non-aryl heterocyclic group” described below.
  • Specific examples of the “C 6-10 aryl group” include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like.
  • the "C 6-10 aryl group” is preferably a phenyl group.
  • Specific examples of the condensed ring structure include groups represented by the following.
  • a “5- to 10-membered heteroaryl group” is simply composed of 5 to 10 atoms, including 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. It means a cyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” may be condensed at all possible positions with the "alicyclic group” described above or the "non-aryl heterocyclic group” described below.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably "6-membered heteroaryl group", "5- or 6-membered heteroaryl group", "6-10-membered heteroaryl group” or "9-membered”.
  • a 10-membered heteroaryl group can be mentioned. More preferably, "6-membered heteroaryl group” and “5- or 6-membered heteroaryl group” can be mentioned. Specific examples of the "6-membered heteroaryl group” include a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridadinyl group.
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” include, for example, a frill group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isooxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group and a pyrimidinyl group.
  • Examples include a group and a pyridadinyl group.
  • the "6 to 10-membered heteroaryl group” include a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrariainyl group, a quinoxalyl group, a triazolopyridyl group and the like.
  • Specific examples of the "5- to 10-membered heteroaryl group” include the above-mentioned “6- to 10-membered heteroaryl group” and "5- or 6-membered heteroaryl group”.
  • 9-membered or 10-membered heteroaryl group include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” or “5- to 10-membered heteroaryl group” may be a condensed ring structure with a C 5-10 alicyclic group or a 5- to 10-membered non-aryl heterocycle. May form a condensed ring structure of. Specific examples include the groups represented below.
  • a "4 to 10-membered non-arylheterocyclic group” is one or two heteroatoms that are the same or different and are independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, in addition to a carbon atom. Including, a monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycle composed of 4 to 10 atoms, which has a partially unsaturated bond, a partially crosslinked structure, and / or one. Including those that have been partially spirozed. As the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic group", "4 to 7-membered non-aryl heterocyclic group” is preferable.
  • the "4 to 7-membered non-aryl heterocyclic group” include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group and the like. .. Preferred examples include an azetidineyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, and an oxetanyl group.
  • the non-aryl heterocycle may form a fused ring with aryl or heteroaryl.
  • condensation with a C 6-10 aryl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group is also included in the non-aryl heterocycle.
  • the non-aryl heterocycle may contain one or more carbonyl groups, thiocarbonyl groups, sulfinyl groups or sulfonyl groups, for example, lactam, thiolactam, lactone, thiolactone, cyclic. Cyclic groups such as imide, cyclic carbamates, and cyclic thiocarbamates are also included in the non-aryl heterocycle.
  • the oxygen atom of the carbonyl group, the sulfinyl group and the sulfonyl group and the sulfur atom of the thiocarbonyl are not included in the number of 4 to 10 members (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring. ..
  • a "4 to 7-membered non-aryl heterocycle” is preferable.
  • Specific examples of the "4 to 7-membered non-arylheterocycle” include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • Specific examples of the "4 to 10-membered non-aryl heterocycle” include, for example, those having the structure shown below in addition to those mentioned as specific examples of the above-mentioned "4 to 7-membered non-aryl heterocycle”. ..
  • C 1-6 alkoxy or "C 1-6 alkoxy group” means “C 1-6 alkyloxy", and the "C 1-6 alkyl” moiety is referred to as the above “C 1-6 alkyl”. It is synonymous.
  • C 1-6 alkoxy preferably “C 1-4 alkoxy” is mentioned, and more preferably “C 1-3 alkoxy” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include, for example, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, and 2-methyl, in addition to those mentioned as specific examples of "C 1-3 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy include, for example, pentyroxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1 in addition to those mentioned as specific examples of "C 1-4 alkyl".
  • -Methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 4-methylpentyroxy, 3-methylpentyroxy, 2-methylpentyroxy, 1-methylpentyroxy, hexyloxy and the like can be mentioned.
  • C 3-7 alicyclic oxy or "C 3-7 alicyclic oxy group” means (C 3-7 alicyclic group) -O- group, and the C 3-7 alicyclic group.
  • the formula part is synonymous with the C 3-7 alicyclic group.
  • the "C 3-7 alicyclic oxy group” includes a "C 3-7 cycloalkoxy group”.
  • the "cycloalkoxy group” means “cycloalkyloxy”, and the "cycloalkyl” moiety is synonymous with the above-mentioned "cycloalkyl”.
  • Specific examples of the "C 3-7 alicyclic oxy group” include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexitoxy group and the like.
  • the C 6-10 aryl portion of the "C 6-10 aryloxy group” is synonymous with the C 6-10 aryl group described above.
  • the "C 6-10 aryloxy group” preferably “C 6 or C 10 aryloxy group” can be mentioned.
  • Specific examples of the “C 6-10 aryloxy group” include, but are not limited to, a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group and the like.
  • the 5-membered or 6-membered heteroaryl portion of the "5- or 6-membered heteroaryloxy group” is synonymous with the above-mentioned "5-membered heteroaryl group” or "6-membered heteroaryl group”.
  • Specific examples of the "5- or 6-membered heteroaryloxy group” are not limited to these, but for example, a pyrazoyloxy group, a triazoyloxy group, a thiazoyloxy group, a thiadiazoyloxy group, and a pyridyloxy group. , Pyridazoyloxy groups and the like.
  • the 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic moiety of the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic oxy group” is synonymous with the above “4 to 10-membered non-aryl heterocycle".
  • the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic oxy group” is preferably "4 to 6-membered non-aryl heterocyclic oxy group”.
  • Specific examples of the "4 to 10-membered non-arylheterocyclic oxy group” are not limited to these, but for example, a tetrahydrofuranyloxy group, a tetrahydropyranyloxy group, an azetidinyloxy group, a pyrrolidinyloxy group, and a pi. Examples thereof include a peridinyloxy group.
  • the C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkyl thio group” is synonymous with the above C 1-6 alkyl.
  • the "C 1-6 alkylthio group” is preferably "C 1-4 alkylthio group", more preferably "C 1-3 alkylthio group”.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkylthio group” are not limited to these, but for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, an isopropylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, and a sec-butylthio group. Examples thereof include a group, an isopentylthio group, a neopentylthio group, a tert-pentylthio group, a 1,2-dimethylpropylthio group and the like.
  • C 3-10 alicyclic thio or "C 3-10 alicyclic thio group” means (C 3-10 alicyclic group) -S- group, and the C 3-10 alicyclic group. The portion is synonymous with the above C 3-10 alicyclic group.
  • the "C 3-10 alicyclic thio group” is preferably "C 3-6 alicyclic thio group”. Specific examples of the "C 3-6 alicyclic thio group” include, but are not limited to, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group and the like.
  • C 6-10 aryl portion of "C 6-10 arylthio" or “C 6-10 arylthio group” is synonymous with the C 6-10 aryl group described above.
  • C 6-10 arylthio group preferably, “C 6 or C 10 arylthio group” is mentioned.
  • Specific examples of the "C 6-10 aryloxy group” include, but are not limited to, a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, a 2-naphthylthio group and the like.
  • the 5- or 6-membered heteroaryl portion of the "5- or 6-membered heteroarylthio" or “5- or 6-membered heteroarylthio group” is the above-mentioned "5-membered heteroaryl group” or "6-membered heteroarylthio group". It is synonymous with "heteroaryl group”.
  • Specific examples of the "5- or 6-membered heteroarylthio group” are not limited to these, and examples thereof include a pyrazoylthio group, a triazoylthio group, a thiazoylthio group, a thiasiazoylthio group, a pyridylthio group, and a pyridazoylthio group. Can be mentioned.
  • the 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic moiety of the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic thio" or “4 to 10-membered non-aryl heterocyclic thio group” is the above-mentioned "4 to 10-membered non-aryl heterocycle". It is synonymous with "group”.
  • the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic thio group” is preferably "4 to 6-membered non-aryl heterocyclic thio group”.
  • Specific examples of the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic thio group” include, but are not limited to, a tetrahydropyranylthio group, a piperidinylthio group and the like.
  • the "C 1-6 alkyl carbonyl” or “C 1-6 alkyl carbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above “C 1-6 alkyl group”.
  • the "C 1-6 alkylcarbonyl group” is preferably a "C 1-4 alkylcarbonyl group” or a " C1-3 alkylcarbonyl group”.
  • Specific examples of the “C 1-6 alkylcarbonyl group” include, but are not limited to, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl” or “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above “C 1-6 alkoxy group”.
  • the "C 1-6 alkoxycarbonyl group” is preferably a "C 1-4 alkoxycarbonyl group” or a " C1-3 alkoxycarbonyl group”.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkoxycarbonyl group” include, but are not limited to, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • the "C 3-10 alicyclic carbonyl” or “C 3-10 alicyclic carbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above “C 3-10 alicyclic carbonyl".
  • the "C 3-10 alicyclic carbonyl group” is preferably "C 3-6 alicyclic carbonyl group”. Specific examples of the “C 3-10 alicyclic carbonyl group” include, but are not limited to, cyclopropylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group and the like.
  • the "C 6-10 aryl carbonyl” or “C 6-10 aryl carbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above “C 6-10 aryl group”.
  • the "C 6-10 arylcarbonyl group” is preferably “C 6 or C 10 arylcarbonyl group”. Specific examples of the “C 6-10 arylcarbonyl group” include, but are not limited to, a benzoyl group, a 1-naphthylcarbonyl group, a 2-naphthylcarbonyl group and the like.
  • the "5- or 6-membered heteroarylcarbonyl” or “5- or 6-membered heteroarylcarbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above "5- or 6-membered heteroaryl group”.
  • Specific examples of the "5- or 6-membered heteroarylcarbonyl group” are not limited to these, but for example, a pyrazoylcarbonyl group, a triazoylcarbonyl group, a thiazoylcarbonyl group, a thiathiazoylcarbonyl group, a pyridylcarbonyl group, and the like. Examples thereof include a pyridazoylcarbonyl group.
  • the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic carbonyl” or “4 to 10-membered non-aryl heterocyclic carbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic group”. do.
  • the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic carbonyl group” is preferably "4 to 6-membered non-aryl heterocyclic carbonyl group".
  • the "4 to 10-membered non-aryl heterocyclic carbonyl group” are not limited to these, but for example, an azetidinylcarbonyl group, a pyrrolidinylcarbonyl group, a piperidinylcarbonyl group, a morpholinylcarbonyl group and the like. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl sulfonyl group or "C 1-6 alkyl sulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the above "C 1-6 alkyl sulfonyl group”.
  • the "C 1-6 alkyl sulfonyl group” is preferably "C 1-4 alkyl sulfonyl group”.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkyl sulfonyl group” include, but are not limited to, a methyl sulfonyl group, a propionyl sulfonyl group, a butyryl sulfonyl group and the like.
  • C 3-10 alicyclic sulfonyl or "C 3-10 alicyclic sulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the above "C 3-10 alicyclic sulfonyl group”.
  • the "C 3-10 alicyclic sulfonyl group” is preferably "C 3-6 alicyclic sulfonyl group”.
  • C 3-10 alicyclic sulfonyl group include, but are not limited to, cyclopropylsulfonyl group, cyclobutylsulfonyl group, cyclopentylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group and the like.
  • the "C 6-10 aryl sulfonyl group” or “C 6-10 aryl sulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the above “C 6-10 aryl sulfonyl group”.
  • the "C 6-10 aryl sulfonyl group” is preferably "C 6 or C 10 aryl sulfonyl group”.
  • Specific examples of the "C 6-10 aryl sulfonyl group” include, but are not limited to, a phenylsulfonyl group, a 1-naphthylsulfonyl group, a 2-naphthylsulfonyl group and the like.
  • the "5- or 6-membered heteroarylsulfonyl group” or “5- or 6-membered heteroarylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the above-mentioned "5- or 6-membered heteroarylsulfonyl group”.
  • the "5- or 6-membered heteroarylsulfonyl group” are not limited to these, but for example, a pyrazoylsulfonyl group, a triazoylsulfonyl group, a thiazoylsulfonyl group, a thiathiazoylsulfonyl group, a pyridylsulfonyl group, and the like. Examples thereof include a pyridazoylsulfonyl group.
  • the preferred ones of 11 , R 12 , m, n, L 1 , L 2 , Q, X and Y are as follows, but the technical scope of the present disclosure is not limited to the scope of the compounds listed below. do not have.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R2 is a methoxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R4 include a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-7 alicyclic group and C 6 ).
  • the -10 aryl group is a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered heteroaryl group, and a 4- to 10-membered heteroaryl group. It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of non-aryl heterocyclic groups).
  • R4 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group or a benzyl group (the methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group).
  • the benzyl group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a C 1-6 alkyl group).
  • a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group or a phenyl group are a fluorine atom, a chlorine atom and a C 1- ). It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups).
  • R 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a C 3-6 alicyclic group or a C 1-6 alkyl group (the C 3-6 alicyclic group and a C 1-6 alkyl group). , Halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-10 alicyclic group, C 6-10 aryl group and 4-6 member non-aryl heterocyclic group selected from the same or different group. It may be substituted with 1 to 3 substituents).
  • R 8 , R 9 and R 10 include a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
  • R 11 include a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a formyl group, a C 1-3 alkyl carbonyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a C 6-10 aryl carbonyl group (the C 1-3 ).
  • the alkyl group, C 1-3 alkylcarbonyl group, C1-4 alkoxycarbonyl group and C6-10arylcarbonyl group are halogen atoms, hydroxyl groups, cyano groups, C 1-6 alkyl groups and C 1-6 alkylsulfonyl groups.
  • R 12 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 alicyclic group, C 3-10 alicyclic oxy group, C 6-10 aryl group, 4-10 member non-aryl heterocyclic group, 4-10 member non 1 to 3 identical or different substitutions selected from the group consisting of an aryl heterocyclic oxy group, a C 6-10 aryloxy group, a 5- or 6-membered heteroaryl and a 5- or 6-membered heteroaryloxy group. It may be substituted with a group).
  • a preferred embodiment of m is 1 or 2.
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • n 0, 1 or 2.
  • n 0 or 1.
  • -C ( O) -CH 2-
  • -C ( O) -NH-CH 2-
  • -NH-C ( O) -CH 2 -CH 2-
  • -C ( O) -NH-CH 2 -CH 2-
  • a preferred embodiment of L 2 is a single bond.
  • a preferred embodiment of Q is a single bond.
  • a preferred embodiment of X is a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group (the C 6-10 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C.
  • a phenyl group or a 6-membered heteroaryl group (the phenyl group and the 6-membered heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl).
  • Sulfonyl group C 1-6 alkoxy group, C 3-7 alicyclic group, C 3-10 alicyclic oxy group, C 6-10 aryl group, 4-10 member non-aryl heterocyclic group, 4-10
  • X include the following formulas (A1), (A2) and (A3).
  • * represents the bond position with L 1 and ** represents the bond position with Q or Y
  • Preferred embodiments of Y include a C 6-10 aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a C 3-7 alicyclic group (the C 6-10 aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group and C).
  • the 3-7 alicyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-7 alicyclic group, and C 3 -10 alicyclic oxy group, C 6-10 aryl group, 4-10 member non-aryl heterocyclic group, 4-10 member non-aryl heterocyclic oxy group, C 6-10 aryloxy group, 5 member or 6 It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a membered heteroaryl group and a 5- or 6-membered heteroaryloxy group).
  • a more preferred embodiment of Y is a phenyl group or a cyclohexyl group (the phenyl group and the cyclohexyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, and a C 1-6 alkoxy.
  • Y include the following formulas (B) and (C). (In the formula, * represents the bond position with X or Q, and ** represents the bond position with L 2 or an oxygen atom).
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (A).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • Q is a single bond
  • X is a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group (the C 6-10 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and a C 1-6 alkyl.
  • Y is a C 6-10 aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group or a C 3-7 alicyclic group (the C 6-10 aryl group, a 6-membered heteroaryl group and a C 3-7 alicyclic group).
  • the groups are halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl sulfonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 alicyclic group, C 3-10 alicyclic oxy.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (B).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • m is 1 or 2
  • n is 0, 1
  • L 2 is a single bond
  • Q is a single bond
  • X is a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group (the C 6-10 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and a C 1-6 alkyl.
  • Y is a C 6-10 aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a C 3-7 alicyclic group (the C 6-10 aryl group, a 5-10 member heteroaryl group and a C 3-7 fat).
  • the cyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-7 alicyclic group, and a C 3-10 alicyclic group.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (C).
  • (C) R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom, R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • m is 1, n is 0, 1, 2 or 3
  • L 2 is a single bond
  • Q is a single bond
  • X is a phenyl group or a 6-membered heteroaryl group (the phenyl group and the 6-membered heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, C 1 ).
  • Y is a phenyl group or a cyclohexyl group (the phenyl group and the cyclohexyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 3- 7 alicyclic group, C 3-10 alicyclic oxy group, C 6-10 aryl group, 4-10 member non-aryl heterocyclic group, 4-10 member non-aryl heterocyclic oxy group, C 6-10 It may be substituted with the same or different 1-3 substituents selected from the group consisting of aryloxy groups, 5- or 6-membered heteroaryl groups and 5- or 6-membered heteroaryloxy groups).
  • X and Y are bonded by carbon atoms on their respective rings.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are bonded by carbon atoms on their respective rings.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (D).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • Y is a phenyl group or a cyclohexyl group (the phenyl group and the cyclohexyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl sulfonyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 3- 7 alicyclic group, C 3-10 alicyclic oxy group, C 6-10 aryl group, 4-10 member non-aryl heterocyclic group, 4-10 member non-aryl heterocyclic oxy group, C 6-10 It may be substituted with the same or different 1-3 substituents selected from the group consisting of aryloxy groups, 5- or 6-membered heteroaryl groups and 5- or 6-membered heteroaryloxy groups).
  • X and Y are bonded by carbon atoms on their respective rings.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are bonded by carbon atoms on their respective rings.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (E).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group, a C 3-7 alicyclic group and a C 6-10 aryl group).
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (F).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group or a benzyl group (the methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a phenyl group and a benzyl group.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (G).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom
  • R4 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group (the methyl group, the ethyl group, the isopropyl group, the cyclohexyl group and the phenyl group are composed of a fluorine atom, a chlorine atom and a C 1-6 alkyl group. It may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group).
  • Examples of the "pharmaceutically acceptable salt” include acid-added salts and base-added salts.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, etc.
  • organic acid salts such as salts and camphor sulfonates.
  • Examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, 2,6-lutidine, ethanolamine and diethanolamine. , Triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylamine and other organic base salts.
  • examples of the "pharmaceutically acceptable salt” include amino acid salts with basic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid or acidic amino acids.
  • Suitable salts of raw material compounds and intermediates and acceptable salts as raw materials for pharmaceuticals are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumaric acids). Salts, citrates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, formates or p-toluenesulfonates, etc.) and inorganic acid salts (eg, hydrochlorides, hydrobromide, hydroiodide, etc.) , Sulfates, nitrates or phosphates, etc.), salts with amino acids (eg, arginine, aspartic acid or glutamate, etc.), alkali metal salts (eg, sodium or potassium salts, etc.) and alkaline earth metals.
  • organic acid salts eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumaric acids.
  • Metal salts such as salts (eg calcium salt or magnesium salt), ammonium salts, or organic base salts (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt or N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc. ) Etc., etc., can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the form of a free form, it may be dissolved in a suitable organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or a base may be added to form a salt by a usual method.
  • the deuterium converter obtained by converting any one or more of the compounds represented by the formula (1) into 2H (D) is also included in the compound represented by the formula (1).
  • the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, since the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and / or a solvate with various solvents (such as a solvate of ethanol), these hydrates and / or solvates are also present. Included in the compounds of the invention. Further, the present invention includes all tautomers of compound (1) of the present invention, any stereoisomers present, and crystalline forms of any aspect, as well as mixtures thereof.
  • the compounds (1) of the present invention are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality caused by the constraint of intramolecular rotation, other steric isomers, and mutual mutations. All possible isomers and mixtures thereof, including these, are included within the scope of the invention, although some sexes, geometric isomers and the like may exist.
  • the optical isomer and the atrop isomer can be obtained as a racemate, or as an optically active substance when a starting material or an intermediate for optical activity is used.
  • the corresponding raw material, intermediate or final racemate is physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. It can be divided into their optical racemics either or chemically.
  • a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method.
  • the diastereomer method two types of diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optically active dividing agent. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be divided by a known method such as fractional crystallization.
  • the compound of the present disclosure is not limited to these, but can be produced, for example, by the production method described below. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those who are proficient in synthetic organic chemistry. In the following production method, the compounds used as raw materials may use salts thereof as long as they do not interfere with the reaction.
  • the target compound can be obtained by protecting other than the reaction point as necessary and deprotecting after the reaction is completed or after a series of reactions are carried out.
  • Protecting groups used in these processes are described in the literature (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed ., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). Ordinary protecting groups can be used.
  • the protecting group can be introduced and removed by a method commonly used in synthetic organic chemistry (for example, the method described in the above document) or a method similar thereto.
  • the starting materials and intermediates in the following production methods can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing them from a known document or a known compound according to a known method.
  • salts of these starting materials and intermediates may be used as long as they do not interfere with the reaction.
  • the intermediate and the target compound in the following production method can also be converted into another compound contained in the present disclosure by appropriately converting their functional groups.
  • the conversion of functional groups at that time is described in the methods commonly used in synthetic organic chemistry (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed ., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be done by the method described above) or a method similar thereto.
  • the inert solvent in the following production method is a solvent that does not react with the raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. used in the reaction (hereinafter, may be referred to as "raw materials used in the reaction"). means. Further, even when the solvent used in each step reacts with the raw material or the like used in the reaction, it can be used as an inert solvent as long as the target reaction proceeds and the target compound is obtained.
  • the compound of the present disclosure represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production methods 1 to 5.
  • the compound represented by the formula [A1] can be produced, for example, by the following production method.
  • Step 1-1 Condensation reaction
  • Compound a5 is produced by reacting compound a1 with compound a2 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • various condensing agents used in a conventional method can be used, but preferably propiophosphonic acid anhydride or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride) is used.
  • Including The base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 1-2 Condensation reaction
  • Compound a5 is produced by reacting compound a3 with compound a4 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • various condensing agents used in a conventional method can be used, but preferably propiophosphonic acid anhydride or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride) is used.
  • Including The base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 1-3 Coupling reaction
  • Compound a8 is produced by coupling compound a6 to compound a6 or a7 in the presence of a catalyst and a base.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples include sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 1-4 Condensation reaction
  • Compound a12 is produced by reacting compound a8 with compound a9, a10 or a11 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • the condensing agent various condensing agents used in a conventional method can be used, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride) is preferable.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 1-5 Debenzylation reaction
  • Compound A1 is produced by reducing compound a12 in the presence of a catalyst.
  • a catalyst formic acid salts such as hydrogen and ammonium formic acid, and hydrazine can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, nickel, rhodium, cobalt or platinum, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably ethyl acetate, ethanol or methanol.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Compound a1 can be produced by using a commercially available compound or by using a known method, for example, the method described in ACS Chem Neurosci. 2018, 9, 587-602 and the like.
  • Compound a3 can be produced by using a commercially available compound or by using a known method, for example, the method described in Nature Communi. 2018, 9, 4123, etc.
  • the compound represented by the formula [A2] can be produced, for example, by the following production method.
  • Step 2-1 Debenzylation reaction
  • Compound a13 is produced by reducing compound a8 in the presence of a catalyst.
  • a catalyst formic acid salts such as hydrogen and ammonium formic acid, and hydrazine can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, nickel, rhodium, cobalt or platinum, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably ethyl acetate, ethanol or methanol.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 2-2 Condensation reaction
  • Compound a14 is produced by reacting compound a13 with compound a9, a10 or a11 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • various condensing agents used in a conventional method can be used, but preferably propiophosphonic acid anhydride or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride) is used.
  • Including The base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 2-3 Deacyl reaction
  • Compound A2 is produced by reacting compound a14 with various bases in a suitable solvent.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably ammonia is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably 2-propanol or tetrahydrofuran.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Manufacturing method 3 The compound represented by the formula [a13] can be produced, for example, by the following production method.
  • Y 1 is a C 3-10 alicyclic group having an unsaturated bond
  • Y 2 is a C 3-10 alicyclic group
  • -C ( O) -NH-
  • R2 , R3 and X are synonymous with item 1, and a15, a16 and a17 represent compounds in which the carbonyl group on Y1 is acetal - protected.
  • Step 3-1 Coupling reaction
  • Compound a17 is produced by coupling compound a15 with compound a15 or a16 in the presence of a catalyst and a base.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples include sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 3-2 Deacetal reaction
  • Compound a18 is produced by reacting compound a17 with various acids in a suitable solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably contains tetrahydrofuran or acetone.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 3-3 Debenzylation reaction
  • Compound a19 is produced by reducing compound a18 in the presence of a catalyst.
  • a catalyst formic acid salts such as hydrogen and ammonium formic acid, and hydrazine can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, nickel, rhodium, cobalt or platinum, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably ethyl acetate, ethanol or methanol.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 3-4 Reduction reaction
  • Compound a13 is produced by reducing compound a19 with a reducing agent in the presence of a catalyst and / or a base. Further, the reaction can be carried out using only a reducing agent.
  • a reducing agent for example, salts of formic acid such as hydrogen and sodium formic acid, hydrazine, sodium borohydride, trisec-butylboronized lithium hydride and the like can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as ruthenium, palladium, nickel, rhodium, cobalt, platinum, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples thereof include potassium tert-butoxide, potassium hydroxide, and triethylamine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably examples thereof include tetrahydrofuran, 2-propanol, ethanol, methanol and dimethylformamide.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 100 ° C. More preferably, it is 0 ° C to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula [A3] can be produced, for example, by the following production method.
  • Step 4-1 Condensation reaction
  • Compound a22 is produced by reacting compound a20 with compound a2 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • various condensing agents used in a conventional method can be used, but preferably propiophosphonic acid anhydride or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride) is used. Including).
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 4-2 Condensation reaction
  • Compound a22 is produced by reacting compound a21 with compound a4 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • various condensing agents used in a conventional method can be used, but preferably propiophosphonic acid anhydride or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride) is used. Including).
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 4-3 Coupling reaction
  • Compound a23 is produced by coupling compound a6 or a7 in the presence of a catalyst and a base to compound a22.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples include sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 4-4 Condensation reaction
  • Compound A3 is produced by reacting compound a23 with compound a9, a10 or a11 in the presence or absence of various condensing agents and / or bases in a suitable solvent.
  • the condensing agent various condensing agents used in a conventional method can be used, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride) is preferable.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine is mentioned.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the compound a20 can be produced by using a commercially available compound or by a known method, for example, the method described in ACS Chem Neurosci. 2018, 9, 587-602 and the like.
  • Compound a21 can be produced by using a commercially available compound or by using a known method, for example, the method described in Nature Commun. 2018, 9, 4123 and the like. Manufacturing method 5
  • the compound represented by the formula [a23] can be produced, for example, by the following production method.
  • Y 1 is a C 3-10 alicyclic group having an unsaturated bond
  • Y 2 is a C 3-10 alicyclic group
  • -C ( O) -NH-
  • R1 , R2 , R3 and X are synonymous with item 1
  • a15, a16 and a24 are compounds in which the carbonyl group on Y1 is acetal - protected. show.
  • Step 5-1 Coupling reaction
  • Compound a24 is produced by coupling compound a22 with compound a15 or a16 in the presence of a catalyst and a base.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples include sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 5-2 Deacetal reaction
  • Compound a25 is produced by reacting compound a24 with various acids in a suitable solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably contains tetrahydrofuran or acetone.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 5-3 Hydrogenation reaction
  • Compound a26 is produced by reducing compound a25 in the presence of a catalyst.
  • a catalyst formic acid salts such as hydrogen and ammonium formic acid, and hydrazine can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, nickel, rhodium, cobalt or platinum, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably ethyl acetate, ethanol or methanol.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • Step 5-4 Reduction reaction
  • Compound a23 is produced by reducing compound a26 with a reducing agent in the presence of a catalyst and / or a base. Further, the reaction can be carried out using only a reducing agent.
  • a reducing agent for example, salts of formic acid such as hydrogen and sodium formic acid, hydrazine, sodium borohydride, trisec-butylboronized lithium hydride and the like can be used.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as ruthenium, palladium, nickel, rhodium, cobalt, platinum, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and preferred examples thereof include potassium tert-butoxide, potassium hydroxide, and triethylamine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably examples thereof include tetrahydrofuran, 2-propanol, ethanol, methanol and dimethylformamide.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 100 ° C. More preferably, it is 0 ° C to 100 ° C.
  • the base used in each step of each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the type of the raw material compound, etc.
  • Alkali carbonates such as sodium, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium fluoride, metal fluorides such as cesium fluoride, sodium hydride, metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • Alkali metal hydroxides such as, sodium methoxydo, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, organic metal bases such as butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium (bistrimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine.
  • the solvent used in each step of each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., for example, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, and methyl ketone.
  • Ketones such as methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, hexane, heptane.
  • Hydrocarbons esters such as ethyl acetate, propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • nitriles such as acetonitrile
  • organic bases may be used as a solvent.
  • the compound of the present disclosure represented by the formula (1) or an intermediate thereof can be separated and purified by a method known to those skilled in the art. For example, extraction, partitioning, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography), recrystallization and the like can be mentioned.
  • column chromatography eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography
  • recrystallized solvent examples include an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, and acetone.
  • a ketone solvent such as, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the method described in Volume 1 of the Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen) can be used.
  • the molecular structure of the compound of the present disclosure is determined by a spectroscopic method such as a nuclear magnetic resonance method, an infrared absorption method, a circular dichroism spectral analysis method, etc., with reference to the structure derived from each raw material compound. And it can be easily done by mass spectrometry.
  • a spectroscopic method such as a nuclear magnetic resonance method, an infrared absorption method, a circular dichroism spectral analysis method, etc.
  • the intermediate or final product in the above-mentioned production method appropriately converts its functional group, and in particular, extends various side chains from an amino group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a halogen atom, etc., and the same. It is also possible to lead to another compound contained in the present disclosure by performing the following protection and deprotection as necessary. Functional group conversion and side chain extension can be performed by common methods commonly used (see, eg, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • Examples of the protecting group of the amino group include an alkylcarbonyl group (for example, an acetyl group and a propionyl group), a formyl group, a phenylcarbonyl group and an alkyloxycarbonyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group). ), A phenyloxycarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group (for example, a benzyloxycarbonyl group), a trityl group, a phthaloyl group, a tosyl group, and a benzyl group.
  • an alkylcarbonyl group for example, an acetyl group and a propionyl group
  • a formyl group for example, a phenylcarbonyl group and an alkyloxycarbonyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an e
  • Examples of the protecting group of the carboxyl group include an alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and a tert-butyl group), a phenyl group, a benzyl group, a trityl group and a silyl group (for example).
  • alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and a tert-butyl group
  • a phenyl group for example, a benzyl group, a trityl group and a silyl group (for example).
  • a trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group is used.
  • Examples of the protective group of the hydroxy group include a methyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a substituted methyl group (for example, a methoxymethyl group and a methoxyethoxymethyl group), an ethoxyethyl group, a tetrahydropyranyl group and a tetrahydrofla.
  • Nyl group trityl group, arylalkyl group (eg, benzyl group), alkylcarbonyl group (eg, acetyl group, propionyl group), formyl group, benzoyl group, arylalkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl group), silyl A group (eg, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group) is used.
  • arylalkyl group eg, benzyl group
  • alkylcarbonyl group eg, acetyl group, propionyl group
  • formyl group benzoyl group, arylalkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl group), silyl A group (eg, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group) is used.
  • the protection of the carbonyl group can be performed by converting the carbonyl group into an acetal ketal (dimethyl ketal, diethyl ketal, etc.) or a cyclic ketal (1,3-dioxolane, 1,3-dioxane, etc.).
  • the compound of the present disclosure represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be asymmetric or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds are present. There are optical isomers.
  • the compounds of the present disclosure also include mixtures and isolated compounds of each of these isomers and can be prepared according to conventional methods.
  • Examples of the manufacturing method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing an asymmetry in an intermediate stage.
  • optical isomers can be obtained by using an optically active raw material or by performing optical resolution or the like at an appropriate stage in the manufacturing process.
  • an optical division method for example, when the compound represented by the formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, an alcohol system such as methanol, ethanol, 2-propanol or the like is used in an inert solvent.
  • Solvent ether solvent such as diethyl ether, ester solvent such as ethyl acetate, hydrocarbon solvent such as toluene, aproton solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents), optical Active acids (eg, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartrate acid, diisopropyridene tartrate acid such as o-diisopropyridene tartrate acid, dicarboxylic acid such as malic acid, sulfonic acid such as camphorsulfonic acid, bromocamparsulfonic acid and the like. ) Is used to form a salt.
  • monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartrate acid, diisopropyridene tartrate acid such as o-diisopropyridene tartrate acid, dicar
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, etc.
  • Optical resolution can also be performed by forming a salt using an organic amine such as strikinone).
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to the boiling point, and more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is preferably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent with respect to the substrate.
  • an inert solvent eg, alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol; ether solvent such as diethyl ether; ester solvent such as ethyl acetate; hydrocarbon solvent such as toluene; acetonitrile. It can also be recrystallized from an aproton solvent such as; or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • an inert solvent eg, alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol
  • ether solvent such as diethyl ether
  • ester solvent such as ethyl acetate
  • hydrocarbon solvent such as toluene
  • acetonitrile e.g, acetonitrile
  • the "disorder or disease involving TRPV1" is a disorder or disease caused by an increase in the activity of nerve cells expressing TRPV1, for example, dysphagia, pain, skin disease, respiratory disease, gastrointestinal disease, etc.
  • Examples include urinary disorders, diabetes and obesity.
  • pain include neuropathic pain, postherpetic neuralgia, and pain due to knee osteoarthritis.
  • Examples of skin diseases include psoriasis, atopic dermatitis, primary hyperhidrosis, and alopecia.
  • Respiratory diseases include cough and asthma.
  • gastrointestinal diseases include acute gastritis, acute gastric mucosal lesions, and fecal incontinence.
  • urinary diseases include cystitis and overactive bladder.
  • the "disorder or disease involving TRPV1" is preferably dysphagia.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for treating or preventing dysphagia.
  • Dysphagia refers to a condition in which it becomes difficult to chew or swallow food or drink due to illness or aging. Specific examples include dysphagia, dysphagia, dysphagia, odynophagia, aphagia, and cricopharyngeal muscle dysfunction. It also includes cerebrovascular diseases such as cerebral infarction and cerebral bleeding, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and ALS, and dysphagia due to dementia such as Alzheimer's type. In addition, it also includes situations in which swallowing function is impaired by therapeutic agents such as analgesics, antipsychotics, antihistamines, and anticholinergic agents.
  • dysphagia The effect of the compound of the present disclosure on dysphagia can be evaluated using the dysphagia model animal's dysphagia as an index. Similar to dysphagia in humans, it has been reported that dysphagia occurs in old animals, cerebral infarction model animals, Parkinson's disease model animals, etc., and these models can be used for evaluation. (Dysphagia (2014) 29: 61-67, Dysphagia. 2015 Jun; 30 (3): 328-42, Dysphagia. 2013 Mar; 28 (1): 95-104).
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present disclosure to a healthy person who has not developed a disease or exhibits mild symptoms, and for example, to prevent the onset of a disease. Is the purpose.
  • Treatment is the act of administering the active ingredient of the present disclosure to a person (patient) who has been diagnosed as having a disease by a doctor.
  • the administration route of the compound of the present disclosure may be oral administration, parenteral administration or rectal administration, and the daily dose thereof varies depending on the type of compound, administration method, patient's symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per 1 kg body weight of a human or a mammal can be administered in one to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 0.01 mg to 100 mg per 1 kg body weight of a human or a mammal can be administered.
  • the compound of the present disclosure can be formulated and administered directly or by using an appropriate dosage form by oral administration or parenteral administration.
  • the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, and poultices.
  • the pharmaceutical product is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coatings, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , Perfume and the like can be used.
  • lactose mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, stearate.
  • examples thereof include magnesium acid, stearyl sodium fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the compounds of the present disclosure can be used in combination with drugs that may improve swallowing function, and can be administered to treat or prevent dysphagia.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as another drug.
  • the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration target at the same time or at different times. Further, it may be a mixture of the compound of the present invention and a combination drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • a drug concomitant drug
  • it can be used in combination with a drug (concomitant drug) such as an antiemetic agent, a sleep-inducing agent, and an anticonvulsant.
  • pin means pinacol.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double line
  • t is a triple line
  • q is a quadruple line
  • m is a multiple line
  • br is a wide range
  • brs Means a wide single line and J means a coupling constant.
  • N, N-diisopropylethylamine (5.) in a 1,2-dimethoxyethane solution (30 ml) of 4-benzyloxy-3-methoxyphenylacetic acid (4.0 g) and 6-bromopyridine-2-amine (2.8 g). 1 ml) and a 50% propylphosphonic acid anhydride / ethyl acetate solution (10.5 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 and Reference Example 3 3- ⁇ 6- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide] pyridin-2-yl ⁇ phenyl 2-methylpropanol
  • Example 1 (352 mg) was obtained by recrystallizing the obtained solid from 2-propanol.
  • Reference example 11 4- [2- (3- ⁇ (cis) -4-[(cyclohexanecarbonyl) oxy] cyclohexyl ⁇ anilino) -2-oxoethyl] -2-methoxyphenyl cyclohexanecarboxylate
  • Reference example 12 3'-Hydroxy-N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] [1,1'-biphenyl] -3-carboxamide
  • Example 2 (469 mg).
  • Examples 3 to 48 The compounds shown in Table 2 were obtained by the same method as in Examples 1, 2 and 49 using the corresponding raw material compounds.
  • Test Examples The following shows the pharmacological test results of the representative compound of the present invention and describes the pharmacological action of the compound, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Test Example 1 Evaluation of operability using human TRPV1 transient expression cells (1) Preparation of human TRPV1 transient expression cells Human TRPV1 transient expression cells were prepared and used for culturing. Specifically, HEK293 cells (cat # CCL-82.2, ATCC) were used as host cells. Human TRPV1 and apoequolin were transiently expressed by introduction of a mammalian cell-expressed pcDNA3.1 vector (cat # v790-20, Invitrogen) into which the TRPV1 gene (GenBank NP_542435.2) was inserted.
  • Dulvecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) medium (cat # 11550-043, Thermo Fisher Scientific) containing 10% deactivated fetal bovine serum (cat # 10270-106, Thermo Fisher Scientific) was used as the medium.
  • Culture was performed in a culture dish (cat # 3020-100, Iwaki). During culture, cells are collected by PBS treatment containing 10% 2.5 g / 1-trypsin / 1 mol / L EDTA solution, phenol red (cat # 32777-44, Nacalai Tesque) every 2-3 days, and subcultured. Was done.
  • test compound a dimethylsulfoxide solution having a concentration 1000 times the final concentration was prepared, and this solution was used as Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA (cat # 01281-84, Nacalai Tesque). The concentration was adjusted to 10 times the final concentration.
  • TRPV1 operability FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used to detect the luminescence signal stimulated by TRPV1 agonist.
  • the test compound was added to the plate to which the cells and luminescent substrate were added.
  • the emission signal (center wavelength: 465 nm) after the addition of the test compound was measured to calculate Rlu (Max-Min).
  • Data on TRPV1 agonistic activity of representative compounds are shown in Tables 3 and 4.
  • the compound of the present invention had TRPV1 operability in the TRPV1 operability evaluation test.
  • Examples 1, 2, 9, 10, 15, 17, 19, 24, 26 and 46 showed stronger TRPV1 activating activity.
  • Test Example 2 Evaluation of swallowing improving effect in rat haloperidol-induced dysphagia model This test is a test to evaluate the swallowing disorder improving effect of a drug. Since haloperidol causes a decrease in dysphagia due to inhibition of dopamine D2 receptor, it is not only a model of drug-induced dysphagia caused by antipsychotics, but also a model of dysphagia against the background of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease. It is also used as a model for other dysphagia with reduced swallowing reflex. Haloperidol was administered to Crl: CD (SD) male rats (8 rats in a group, 8 weeks old, body weight 280 to 310 g: at the time of arrival).
  • CD CD
  • Test Example 3 Evaluation of taste aversion by drinking water This test is a test to evaluate the taste aversion of a drug.
  • Crl CD (SD) rats (8 in a group, 8 weeks old at the time of arrival) were tested by adding a test substance solution to a water bottle during breeding in a home cage. Two water bottles were prepared per cage, each of which was filled with a vehicle (sterile water containing 0.05% ethanol) and a test substance solution and bred overnight, and the amount of drinking water during that period was measured. The ratio of drinking the test substance was calculated from the total amount of water consumed by the two water bottles, and the taste aversion was evaluated. It can be evaluated that the larger the ratio of drinking the test substance, the smaller the taste aversion and the less irritation caused by the test substance. The results are shown in Table 5.
  • Test Example 4 S9 Metabolism Stability Evaluation Test A compound was added to a reaction solution obtained by diluting the liver S9 fraction with a phosphate buffer, and incubation was started at 37 ° C. (final compound concentration 10 nM, final volume 300 ⁇ L). After incubation for 15 minutes, the reaction was stopped by adding the reaction solution to acetonitrile, and centrifugation was performed. After filtering the supernatant, the amount of the compound was measured using LC / MS / MS. From the obtained amount of the compound, the residual rate 15 minutes after the start of the reaction with respect to the amount of the compound before the start of the reaction (0 minutes) was calculated. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 5 Evaluation of swallowing-enhancing effect in normal rats This test is a test to evaluate the swallowing-enhancing effect of a drug. It has been reported that the number of swallows is suppressed when the swallowing reflex is induced in normal rats using water containing NaCl, and the enhancement of swallowing function was evaluated using a solvent containing NaCl.
  • Crl CD (SD) male rat (7 to 8 animals in a group, 8 to 9 weeks old, weight 280 to 310 g: at the time of arrival) After anesthesia was introduced, the animal's submandibular gland was shaved with a hair clipper and kept warm at 37 ° C. The limbs were held in the supine position so that they would not move.
  • a rat sonde was inserted into the animal's mouth and the tip of the sonde was fastened to the pharynx.
  • the test substance administration solution was administered at 12 ml / h for 10 seconds using an infusion pump, and the swallowing motion was measured for 30 seconds from the start of administration.
  • As the vehicle a physiological saline solution containing 1% ethanol and 0.1% Tween 80 was used.
  • the results are shown in Table 7.
  • the number of swallows was significantly increased in capsaicin, Example 12, Example 2, and Example 49 as compared with the solvent-administered group (Dunnett's test: * is P ⁇ 0.05, ** is P ⁇ 0. 01 and *** indicate P ⁇ 0.001, respectively).
  • Test Example 6 Evaluation of Desensitization of Swallowing-Promoting Action in Normal Rats TRPV1 agonists are known to induce desensitization of TRPV1 by high-dose and repeated action. Using the same method as in Test Example 5, the effect of inducing drug desensitization on the swallowing function of normal rats was investigated.
  • Crl CD (SD) male rat (7 to 8 animals in a group, 8 to 9 weeks old, weight 280 to 310 g: at the time of arrival) After anesthesia was introduced, the animal's submandibular gland was shaved with a hair clipper and kept warm at 37 ° C. The limbs were held in the supine position so that they would not move.
  • a rat sonde was inserted into the animal's mouth and the tip of the sonde was fastened to the pharynx.
  • the test substance administration solution was administered at 12 ml / h for 10 seconds using an infusion pump, and the swallowing motion was measured for 30 seconds from the start of administration. Then, about 5 minutes later, the same test was carried out, and the evaluation was repeated 5 times in total.
  • As the vehicle a physiological saline solution containing 1% ethanol and 0.1% Tween 80 was used. The results are shown in Table 8. With capsaicin, the number of swallows was significantly reduced at the 4th and 5th doses compared to the 1st dose (Dunnett's test: ** indicates P ⁇ 0.01). On the other hand, no significant difference was found in Example 49.
  • Example 7 Evaluation of Eye Irritation Test in Normal Rats It has been reported that a TRPV1 agonist is irritating and that administration of a TRPV1 agonist solution to an eye induces wiping behavior. The irritation of the compound was investigated using normal rats. Crl: CD (SD) male rats (5 animals in a group, 8 weeks old, body weight 271-320 g) were retained under anesthesia, and 10 ⁇ L was added dropwise to the right eye using a micropipette. Immediately returned to the observation cage and the wiping behavior was observed for 1 minute. Table 9 shows the number of wiping actions. Capsaicin significantly increased wiping behavior at concentrations above 30 ⁇ M (Dunnett's test: * indicates P ⁇ 0.05, ** indicates P ⁇ 0.01, respectively). On the other hand, no significant difference was observed between Example 12, Example 2, Example 1, and Example 49.
  • the compound of the present invention is a potent TRPV1 agonist and exhibits an improving effect on the swallowing reflex in the haloperidol-induced dysphagia animal model used as a dysphagia model. Since the decreased swallowing reflex is improved by antagonizing the dopamine D2 receptor, drug-induced dysphagia due to administration of antipsychotic drugs, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, and swallowing reflex are decreased. It is useful as a therapeutic agent for dysphagia due to cerebrovascular disease and aging.
  • the compounds of the present disclosure exhibit TRPV1 operability, they exhibit dysphagia due to various causes such as drug-induced dysphagia, dysphagia caused by neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, cerebrovascular disease, and aging. It is useful as a therapeutic agent for dysphagia that decreases.

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Abstract

式（２）：［式中、Ｒ１は、水素原子等を表し、Ｒ２は、メトキシ基等を表し、Ｒ３は、水素原子等を表し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等を表し、ｍは、０、１又は２を表し、ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－等を表し、Ｌ２は、単結合等を表し、Ｘは、置換されていてもよいフェニル等を表し、Ｙは、置換されていてもよいフェニル等を表し、ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

Description

フェノール誘導体
　本発明は、医薬として有用なフェノール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又は嚥下反射を改善することができる嚥下障害治療薬に関する。
　嚥下の動作は、食べ物を認識する先行期、食べ物を口腔内に摂取し咀嚼する準備期、舌で咽頭に食べ物を送り出す口腔期、食べ物の刺激により嚥下反射が誘発され食べ物を食道に送り出す咽頭期、蠕動運動により食道から胃まで食べ物を送り届ける食道期の５期により構成されている。これらの動作のいずれかに障害が起きると円滑な嚥下動作が起こらなくなり嚥下障害が引き起こされる。咽頭期の嚥下反射の異常や低下は、様々な薬剤、脳血管疾患や神経変性疾患、また加齢によりもたらされる（非特許文献１、２）。
　嚥下障害の治療法として、嚥下指導、リハビリテーション、外科的な治療が行われる。嚥下反射の遅延には粘性の高い食形態を選択することがすすめられる。リハビリテーションは、冷圧刺激が嚥下反射を惹起する方法として用いられ、嚥下関連器官のストレッチや嚥下パターン訓練が行われる。いずれもランダム化比較試験による効果の検証が乏しく、有効性についてはさらなる検討が必要とされている。上記の方法が奏功しない場合には嚥下機能改善手術が検討されるが、侵襲性があることや期待通りの効果が得られない場合もあることから慎重に施行される必要がある。したがって嚥下障害に対して明確に有効性を示すことができる治療法が求められている。
　嚥下反射の改善作用が報告されている薬剤として、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）阻害剤（非特許文献３）、シロスタゾール（非特許文献４）、ニセルゴリン（非特許文献５）、半夏厚朴湯（非特許文献６）などがある。これらは末梢でのサブスタンスＰ遊離量を上昇させることで嚥下反射を惹起しやすくなり、その結果として肺炎の予防効果が期待されるが有効性については不確定である。そのため、嚥下障害の治療薬の創出が望まれている。
　一方、カプサイシン、黒コショウ、メントールなどのサプリメントとして用いられる成分も嚥下反射を改善することが報告されている。これらはＴｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）チャネルに作用することでサブスタンスＰを遊離する。その中でもカプサイシンはＴＲＰＶ１作動薬として、強力に嚥下反射を改善することが報告されており（非特許文献７）、嚥下改善作用を期待したサプリメントも販売されている。しかし医薬品でないことなどからあまり利用はされていない。
　ＴＲＰＶ１作動薬としては、例えば、特許文献１－５に記載の化合物が開示されているが、刺激性や全身投与による低体温などの副作用の可能性があることも報告されている（非特許文献８、９）。そのため、安全性に優れたＴＲＰＶ１作動薬の創出が望まれている。
国際公開第２００９／１３６６２５号 国際公開第２０１１／０５８９３２号 国際公開第２０１１／０５８９３３号 国際公開第２００２／１００８１９号 国際公開第２００６／１１５１６８号
Nakazawa, H. et al. Chest. 1993, 103, 1636-1637. Sekizawa, K. et al. LANCET. 1990, 355, 1228-1229. Nakayama, K. et al. Chest. 1998, 113(5),1425. Funahashi, H. et al. Kyusyu Neuropsychiatry. 2012, 58, 14-21. Nakashima, T. et al. Medicine. 2011, 90(4), 279-283. Iwasaki, K. et al. Phytomedicine. 1999, 6(2), 103-106. Ebihara, T. et al. LANCET. 1993, 341, 432. Fosgerau, K. et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2010, 10, 51. Caterina, M. et al. Nature. 1997, 389, 816-824.
　本開示の課題は、嚥下障害の治療薬として有用な、嚥下反射を改善し高い安全性を有する化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物がＴＲＰＶ１作動性を有し嚥下障害の改善作用を示すと共に、アンテドラッグ様性質も有することを見出し、本開示を完成した。本開示によれば、下記式（１）で表されるフェノール誘導体（以下、「本開示の化合物」と称することもある。）が提供される。
　すなわち、本開示は、以下の通りである。
（項１）
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基を表し、
　Ｒ２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
　ｍは、０、１又は２を表し、
　ｎは、０、１、２又は３を表し、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
　Ｑは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ５－又は－ＣＲ６Ｒ７－を表し、
　Ｌ２は、単結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し、
　Ｘは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基又は置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ３－６脂環式基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２）
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
項１に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項３）
　Ｑが、単結合である、
項１又は２に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項４）
　Ｘが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である、
項１～３のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項５）
　Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である、
項１～４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項６）
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基を表し、
　Ｒ２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
　ここにおいて、Ｒ４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
　Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基を表し、
　Ｒ１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を表し、
　ｍは、０、１又は２を表し、
　ｎは、０、１、２又は３を表し、
　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
　Ｌ２は、単結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し、
　Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
　Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
　ただし、
１）式（Ｗ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ｛式中、
　Ｒ１aが、水素原子又はアセチル基であり、
　Ｌ１aが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－又は－ＳＯ２－ＮＨ－である｝で表される化合物、
２）式（Ｗ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ｛式中、
　Ｒ１ｂが、メチル基又は－ＣＤ３であり、
　Ｒ２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
　Ｒ３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
　Ｘｂが、ＣＨ又はＮであり、
　Ｙｂが、ＣＨ又はＮであり、
　Ｚｂが、－ＣＨ２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
３）４’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル]－４－イル　アセテート、
４）２’－（２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル　アセテート、
５）（２’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル　ベンゾエート、
６）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　２，２－ジメチルプロパノエート、
７）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　アセテート、
８）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　ベンゾエート、
９）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　４－クロロベンゾエート、
１０）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　２－クロロベンゾエート、
１１）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　３－ニトロベンゾエート、及び
１２）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　２，４－ジクロロベンゾエートを除く］
で表される項１に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項７）
Ｒ３が、水素原子である、
項１～６のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項８）
ｍが、１又は２である、
項１～７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項９）
ｍが、１である、
項１～８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１０）
Ｒ１が、水素原子である、
項１～９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１１）
Ｒ２が、メトキシ基である、
項１～１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１２）
Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
項１～１１のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１３）
Ｌ２が、単結合である、
項１～１２のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１４）
Ｘが、下記式（Ａ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　（式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＱ又はＹとの結合位置を表す）
　ａが、ＣＲ８又はＮであり、
　ｂが、ＣＲ９又はＮであり、
　ｃが、ＣＲ１０又はＮであり、
　Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、
項１～１３のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１５）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ９であり、かつｃがＣＲ１０であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ８であり、かつｃがＣＲ１０であり、（３）ｃがＮの場合、ａがＣＲ８であり、かつｂがＣＲ９である、
項１～１４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１６）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＲ１０であり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ９であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ８である、
項１～１４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１７）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＨであり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＨであり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＨである、
項１～１４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１８）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ａ、ｂ及びｃがＣＨである、
項１～１４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１９）
Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基又は置換されていてもよいＣ３－７脂環式基である、
項１～１８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２０）
Ｙが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基である、
項１～１９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２１）
Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　（式中、＊はＸ又はＱとの結合位置を表し、＊＊はＬ２又は酸素原子との結合位置を表す）
項１～２０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２２）
Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である、
項１～２１のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２３）
Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である、
項１～２２のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２４）
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２３のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２５）
Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２６）
Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２５のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項２７）
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－４－イル　ベンゾエート（実施例３）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－４－イル　２－メチルプロパノエート（実施例４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキシルアセテート（実施例５）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　フェノキシアセテート（実施例６）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３，５－ジフルオロフェニル）アセテート（実施例７）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（４－フルオロフェニル）アセテート（実施例８）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート（実施例９）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート（実施例１０）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（オキサ－４－イル）アセテート（実施例１１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　アセテート（実施例１２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（チオフェン－２－イル）アセテート（実施例１３）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（４－クロロフェニル）アセテート（実施例１４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例１５）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　プロパノエート（実施例１６）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　２－メチルプロパノエート（実施例１７）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　フェニルアセテート（実施例１８）、
２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例１９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］－４’－メトキシ［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２０）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］－２’－メトキシ［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２１）、
４’－フルオロ－３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２２）、
２’－フルオロ－３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２３）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２４）、
３－｛２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－４－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例２５）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例２６）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（４－メチルフェニル）アセテート（実施例２７）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例２８）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（オキサ－４－イル）アセテート（実施例２９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　シクロヘキシルアセテート（実施例３０）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　シクロヘキシルアセテート（実施例３１）、
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　シクロヘキシルアセテート（実施例３２）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　シクロヘキサンカルボキシレート　塩酸塩（実施例３３）、
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　シクロヘキサンカルボキシレート（実施例３４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　フェニルアセテート（実施例３５）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　フェニルアセテート（実施例３６）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキサンカルボキシレート（実施例３７）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　アセテート（実施例３８）、
４－（２－｛３－［（シス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］アニリノ｝－２－オキソエチル）－２－メトキシフェニル　アセテート（実施例３９）、
４－（２－｛３－［（トランス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］アニリノ｝－２－オキソエチル）－２－メトキシフェニル　アセテート（実施例４０）、
シス－４－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝シクロヘキシル　アセテート（実施例４１）、
シス－４－（３－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル　アセテート（実施例４２）、
４－［２－（｛２－［（シス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソエチル］－２－メトキシフェニル　アセテート（実施例４３）、
３’－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例４４）、
３’－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル］－３－イル　シクロヘキシルアセテート（実施例４５）、
３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例４６）、
３－（６－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例４７）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　２－メチルプロパノエート（実施例４８）及び
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート　塩酸塩（実施例４９）。
（項２８）
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート（実施例９）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート（実施例１０）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　アセテート（実施例１２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例１５）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　２－メチルプロパノエート（実施例１７）、
２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例１９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート（実施例２４）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例２６）、
３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例４６）及び
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート　塩酸塩（実施例４９）。
（項２９）
項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（項３０）
項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。
（項３１）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患が、嚥下障害である、項３０に記載の治療薬又は予防薬。
（項３２）
項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
（項３３）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、項３２に記載の医薬組成物。
（項３４）
嚥下障害を治療又は予防するための、項３２に記載の医薬組成物。
（項３５）
治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための方法。
（項３６）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（項３７）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項３８）
項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、１又は複数の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
（項３９）
１又は複数の他の薬剤と併用して、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　本開示において、上記１又は複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態及び利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　本開示の化合物は、ＴＲＰＶ１作動性を示すことから、薬剤誘発の嚥下障害をはじめとして、パーキンソン病などの神経変性疾患を背景とする嚥下障害、脳血管疾患や老化などの様々な原因により嚥下反射の低下する嚥下障害の治療薬として有用である。
試験例２のラットハロペリドール誘発嚥下障害モデルにおける嚥下改善作用を示す図である。縦軸は、嚥下回数（回）を表し、平均±標準誤差で示した。横軸は、群名（処置薬剤）を表す。
　以下に、本開示をさらに詳細に説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　「置換されていてもよい」における置換基としては、以下からなる置換基群αから選択され、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい。置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
　置換基群αは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ１－６アルキル基、
６）Ｃ２－６アルケニル基、
７）Ｃ２－６アルキニル基、
８）Ｃ１－６アルコキシ基、
９）Ｃ１－６アルキルチオ基、
１０）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
１１）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（但し、５）から１１）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
１２）Ｃ３－１０脂環式基、
１３）Ｃ３－１０脂環式オキシ基、
１４）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
１５）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
１６）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１７）Ｃ３－１０脂環式チオ基、
１８）Ｃ６－１０アリールチオ基、
１９）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
２０）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
２１）Ｃ６－１０アリール基、
２２）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
２３）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
２４）Ｃ３－１０脂環式カルボニル基、
２５）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
２６）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
２７）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
２８）Ｃ３－１０脂環式スルホニル基、
２９）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
３０）５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基、
３１）４～１０員の非アリールヘテロ環スルホニル基、
（但し１２）から３１）の各置換基は、Ｃ１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
３２）－ＮＲ１６Ｒ１７、
３３）－ＳＯ２－ＮＲ１０ｂＲ１１ｂ、
３４）－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１ｃ、
３５）－ＮＲ１０ｄ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１ｄ、
３６）－ＮＲ１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、
３７）－ＮＲ１０ｆ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１ｆ、
３８）－ＮＲ１０ｇ－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１ｇ、
３９）－ＮＲ１２ｂ－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｈＲ１１ｈ、
４０）－ＮＲ１０ｉ－ＳＯ２－Ｒ１１ｉ、
４１）－ＮＲ１２ｃ－ＳＯ２－ＮＲ１０ｊＲ１１ｊ、
４２）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｋ、
４３）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｌＲ１１ｋ、
４４）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｍＯＲ１１ｌ、
４５）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ｄ－ＮＲ１０ｎＲ１１ｍ、
４６）－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１０ｏ、
４７）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｐＲ１１ｎ、
４８）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｑＯＲ１１ｏ、
４９）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２ｅ－ＮＲ１０ｒＲ１１ｐ、
５０）－Ｃ（＝ＮＲ１３ａ）Ｒ１０ｓ、
５１）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＣＨＯ、
５２）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｃ）ＮＲ１０ｔＲ１１ｑ、
５３）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｄ）ＮＲ１２ｆ－ＮＲ１０ｕＲ１１ｒ、
５４）－ＮＲ１７ｃ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｋ）Ｒ１７ｄ、
５５）－ＮＲ１２ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｅ）－ＮＲ１０ｖＲ１１ｓ、
５６）－ＮＲ１４－Ｃ（＝ＮＲ１３ｆ）ＮＲ１２ｈ－ＮＲ１０ｗＲ１１ｔ、
５７）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｘ、
５８）－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｙ、
５９）－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｚ１Ｒ１１ｕ、
６０）－ＮＲ１２ｉ－ＮＲ１０ｚ２Ｒ１１ｖ、
６１）－ＮＲ１０ｚ３ＯＲ１１ｗ、
６２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ａ）Ｒ１０ｓ、
６３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｂ）ＣＨＯ、
６４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｃ）ＮＲ１０ｔＲ１１ｑ、
６５）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｄ）ＮＲ１２ｆ－ＮＲ１０ｕＲ１１ｒ、及び
６６）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
からなる群であり、
　置換基群βは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ３－１０脂環式基、
６）Ｃ１－６アルコキシ基、
７）Ｃ３－１０脂環式オキシ基、
８）Ｃ１－６アルキルチオ基、
９）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１０）Ｃ６－１０アリール基、
１１）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
１２）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
１３）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
１４）Ｃ３－１０脂環式カルボニル基、
１５）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
１６）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
１７）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
１８）－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、
１９）－ＳＯ２－ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、
２０）－ＮＲ１５ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６ｃ
２１）－ＮＲ１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、
２２）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ、
２３）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｇ）Ｒ１５ｆ、
２４）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｈ）ＮＲ１５ｇＲ１６ｆ、
２５）－ＮＲ１６ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｉ）Ｒ１５ｈ、
２６）－ＮＲ１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｊ）－ＮＲ１５ｉＲ１６ｈ、
２７）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｇ）Ｒ１５ｆ、及び
２８）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｈ）ＮＲ１５ｇＲ１６ｆ
（但し、置換基群βのうち、５）から１７）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及び－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）からなる群であり、
　Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ及びＲ１３ｋは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ、Ｒ１０ｌ、Ｒ１０ｍ、Ｒ１０ｎ、Ｒ１０ｏ、Ｒ１０ｐ、Ｒ１０ｑ、Ｒ１０ｒ、Ｒ１０ｓ、Ｒ１０ｔ、Ｒ１０ｕ、Ｒ１０ｖ、Ｒ１０ｗ、Ｒ１０ｘ、Ｒ１０ｙ、Ｒ１０ｚ１、Ｒ１０ｚ２、Ｒ１０ｚ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｎ、Ｒ１１ｏ、Ｒ１１ｐ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｒ、１１ｓ、Ｒ１１ｔ、Ｒ１１ｕ、Ｒ１１ｖ、Ｒ１１ｗ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ、Ｒ１６ｆ、Ｒ１６ｇ、Ｒ１６ｈ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｄは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基及び－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　「置換されていてもよい」における置換基としては、好ましくは下記の置換基が挙げられる。
　置換基群αは、好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ１－６アルキル基、
６）Ｃ１－６アルコキシ基、
７）Ｃ１－６アルキルチオ基、
８）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
（但し、５）から８）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
９）Ｃ３－１０脂環式基、
１０）Ｃ３－１０脂環式オキシ基、
１１）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
１２）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
１３）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１４）Ｃ３－１０脂環式チオ基、
１５）Ｃ６－１０アリールチオ基、
１６）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１７）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
１８）Ｃ６－１０アリール基、
１９）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
２０）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
２１）Ｃ３－１０脂環式カルボニル基、
２２）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
２３）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
２４）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
（但し９）から２４）の各置換基は、Ｃ１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
２５）－ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
２６）－ＳＯ２－ＮＲ１０ｂＲ１１ｂ、
２７）－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１ｃ、
２８）－ＮＲ１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｄＲ１１ｄ、
２９）－ＮＲ１０ｅ－ＳＯ２－Ｒ１１ｅ、
３０）－ＮＲ１２ｂ－ＳＯ２－ＮＲ１０ｆＲ１１ｆ、
３１）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｇＲ１１ｇ、
３２）－Ｃ（＝ＮＲ１３ａ）Ｒ１０ｈ、
３３）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＲ１０ｉＲ１１ｈ、
３４）－ＮＲ１１ｆ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｃ）Ｒ１０ｇ、
３５）－ＮＲ１２ｃ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｄ）－ＮＲ１０ｊＲ１１ｉ、
３６）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ａ）Ｒ１０ｈ、及び
３７）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｂ）ＮＲ１０ｉＲ１１ｈ
からなる群であり、
　置換基群βは、好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）Ｃ３－１０脂環式基、
５）Ｃ１－６アルコキシ基、
６）Ｃ１－６アルキルチオ基、
７）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
８）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
９）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
１０）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
１１）Ｃ３－１０脂環式カルボニル基、
１２）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
１３）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
１４）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
１５）－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、
１６）－ＮＲ１５ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６ｂ、
１７）－ＮＲ１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｃＲ１６ｃ、
１８）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、
１９）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｅ）Ｒ１５ｅ、
２０）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１６ｅ、
２１）－ＮＲ１６ｆ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｇ）Ｒ１５ｇ、
２２）－ＮＲ１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｈ）－ＮＲ１５ｈＲ１６ｇ、
２３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｅ）Ｒ１５ｅ、及び
２４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１６ｅ
（但し、置換基群βのうち、４）から１４）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及び－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）からなる群であり、
　Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｊ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ、Ｒ１６ｆ、Ｒ１６ｇ、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基及び－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　「置換されていてもよい」における置換基としては、さらに好ましくは下記の置換基が挙げられる。
　置換基群αは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）Ｃ１－６アルキル基、
５）Ｃ１－６アルコキシ基、
６）Ｃ１－６アルキルチオ基、
７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
（但し、４）から７）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
８）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
９）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１０）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１１）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
１２）Ｃ６－１０アリール基、
１３）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
１４）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
（但し４）から１４）の各置換基は、Ｃ１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
１５）－ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
１６）－ＮＲ１１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ｂ、
１７）－ＮＲ１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１１ｃ、
１８）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｄＲ１１ｄ、
１９）－Ｃ（＝ＮＲ１３ａ）Ｒ１０ｅ、
２０）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＲ１０ｆＲ１１ｅ、
２１）－ＮＲ１１ｆ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｃ）Ｒ１０ｇ、
２２）－ＮＲ１２ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｄ）－ＮＲ１０ｈＲ１１ｇ、
２３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ａ）Ｒ１０ｅ、及び
２４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｂ）ＮＲ１０ｆＲ１１ｅ
からなる群であり、
　置換基群βは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、
５）－ＮＲ１５ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６ｂ、
６）－ＮＲ１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｃＲ１６ｃ、
７）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、
８）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｅ）Ｒ１５ｅ、
９）－Ｃ（＝ＮＲ１３ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１６ｅ、
１０）－ＮＲ１６ｆ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｇ）Ｒ１５ｇ、
１１）－ＮＲ１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｈ）－ＮＲ１５ｈＲ１６ｇ
１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｅ）Ｒ１５ｅ、及び
１３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｆ）ＮＲ１５ｆＲ１６ｅ
からなる群であり、
　Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ及びＲ１３ｈは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ、Ｒ１６ｆ、Ｒ１６ｇ、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基及び－ＮＲ１８ａＲ１８ｂからなる群より選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　「Ｃ１－６」とは、炭素原子数が１～６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ１－４」とは炭素原子数が１～４であることを意味する。
　「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。
　「ハロゲン原子」とは、炭素原子及び水素原子以外の任意の原子をいい、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。中でもフッ素原子及び塩素原子が好ましい。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」と称する場合もある。
　「Ｃ１－６アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－６アルキル基として、好ましくは「Ｃ１－４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル基」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル」又は「Ｃ２－６アルケニル基」とは、１個又は２個以上の炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル基」として、好ましくは「Ｃ２－４アルケニル基」である。「Ｃ２－６アルケニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル基、１－プロピレニル基、２－プロピレニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロピレニル基、２－メチル－２－プロピレニル基などが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル」又は「Ｃ２－６アルキニル基」とは、１個又は２個以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数２から６の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ２－４アルキニル基」である。「Ｃ２－６アルキニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－へキシニル基などが挙げられる。
　「Ｃ３－1０脂環式基」とは、炭素原子数３～１０の単環式又は二環式の１価の非芳香族炭化水素環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び１個又は２個以上のカルボニル構造を有するものも含まれる。「脂環式基」は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基を包含する。「Ｃ３－１０脂環式基」として、好ましくは「Ｃ３－７脂環式基」、さらに好ましくは「Ｃ５－６脂環式基」が挙げられる。「Ｃ５－６脂環式基」の具体例としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ３－７脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ５－６脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「Ｃ３－１０脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３－７脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルが挙げられる。
　一部架橋構造を有する「Ｃ３－１０脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　また、「Ｃ３－１０脂環式基」には、芳香族環と縮環した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素原子数が６～１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール基」は、前記「脂環式基」又は後述の「非アリールヘテロ環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「Ｃ６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール基」として、好ましくはフェニル基が挙げられる。当該縮環構造の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　「５～１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１～４個の原子を含む、５～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。「５～１０員のヘテロアリール基」は、前記「脂環式基」又は後述の「非アリールヘテロ環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「５～１０員のヘテロアリール基」として、好ましくは、「６員のヘテロアリール基」、「５員若しくは６員のヘテロアリール基」、「６～１０員のヘテロアリール基」又は「９員若しくは１０員のヘテロアリール基」が挙げられる。より好ましくは、「６員のヘテロアリール基」、「５員若しくは６員のヘテロアリール基」が挙げられる。「６員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。「５員若しくは６員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。「６～１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノキサリル基、トリアゾロピリジル基等が挙げられる。「５～１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、前記「６～１０員のヘテロアリール基」及び「５員若しくは６員のヘテロアリール基」の具体例が挙げられる。
　「９員若しくは１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、これらに限定されないが、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　前記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」又は「５～１０員のヘテロアリール基」は、Ｃ５－１０脂環式基との縮環構造、もしくは５～１０員の非アリールヘテロ環との縮環構造を形成していてもよい。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　「４～１０員の非アリールヘテロ環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される、同一又は異なる１～２個のヘテロ原子を含む、４～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの及び／又は一部スピロ化されたものを含む。「４～１０員の非アリールヘテロ環基」としては、「４～７員の非アリールヘテロ環基」が好ましい。「４～７員の非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、及びオキセタニル基が挙げられる。非アリールヘテロ環は、アリール又はヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、Ｃ６－１０アリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基と縮合した場合も非アリールヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、１個又は２個以上のカルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル基、スルフィニル基及びスルホニル基の酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４～１０員の非アリールヘテロ環」としては、「４～７員の非アリールヘテロ環」が好ましい。「４～７員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。「４～１０員の非アリールヘテロ環」の具体例として、例えば、前記「４～７員の非アリールヘテロ環」の具体例として挙げたものに加え、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　また、一部架橋及び／又はスピロ構造を有する「４～１０員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　また、一部不飽和結合を有する「４員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　また、一部不飽和結合を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　また、一部架橋構造を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　また、一部不飽和結合を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　また、一部架橋構造を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　「Ｃ１－６アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ基」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。
　「Ｃ３－７脂環式オキシ」又は「Ｃ３－７脂環式オキシ基」とは、（Ｃ３－７脂環式基）－Ｏ－基を意味し、該Ｃ３－７脂環式部分は、Ｃ３－７脂環式基と同義である。「Ｃ３－７脂環式オキシ基」は、「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」を含む。「シクロアルコキシ基」は、「シクロアルキルオキシ」のことであり、「シクロアルキル」部分は、前記「シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３－７脂環式オキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキトキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ基」のＣ６－１０アリール部分は、上記Ｃ６－１０アリール基と同義である。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」として、好ましくは「Ｃ６若しくはＣ１０のアリールオキシ基」が挙げられる。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基等が挙げられる。
　「５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基」の５員若しくは６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール基」若しくは「６員のヘテロアリール基」と同義である。「５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられる。
　「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の４～１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環」と同義である。「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環オキシ基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」のＣ１－６アルキル部分は、上記Ｃ１－６アルキルと同義である。「Ｃ１－６アルキルチオ基」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルチオ基」であり、より好ましくは「Ｃ１－３アルキルチオ基」である。「Ｃ１－６アルキルチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ基、１，２－ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０脂環式チオ」又は「Ｃ３－１０脂環式チオ基」は、（Ｃ３－１０脂環式基）－Ｓ－基を意味し、該Ｃ３－１０脂環式部分は、上記Ｃ３－１０脂環式基と同義である。「Ｃ３－１０脂環式チオ基」として、好ましくは「Ｃ３－６脂環式チオ基」である。「Ｃ３－６脂環式チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールチオ」又は「Ｃ６－１０アリールチオ基」のＣ６－１０アリール部分は、上記Ｃ６－１０アリール基と同義である。「Ｃ６－１０アリールチオ基」として、好ましくは「Ｃ６若しくはＣ１０のアリールチオ基」が挙げられる。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ基、１－ナフチルチオ基、２－ナフチルチオ基等が挙げられる。
　「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基」の５員若しくは６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール基」若しくは「６員のヘテロアリール基」と同義である。「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられる。
　「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ」又は「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の４～１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環基」と同義である。「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環チオ基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロピラニルチオ基、ピペリジニルチオ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ１－４アルキルカルボニル基」又は「Ｃ１－３アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシカルボニル基」又は「Ｃ１－３アルコキシカルボニル基」である。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０脂環式カルボニル」又は「Ｃ３－１０脂環式カルボニル基」とは、上記「Ｃ３－１０脂環式基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ３－１０脂環式カルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ３－６脂環式カルボニル基」である。「Ｃ３－１０脂環式カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールカルボニル」又は「Ｃ６－１０アリールカルボニル基」とは、上記「Ｃ６－１０アリール基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ６－１０アリールカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ６又はＣ１０のアリールカルボニル基」である。「Ｃ６－１０アリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばベンゾイル基、１－ナフチルカルボニル基、２－ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
　「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」で置換されたカルボニル基を意味する。「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられる。
　「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル」又は「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」とは、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環基」で置換されたカルボニル基を意味する。「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環カルボニル基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」又は「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばメチルスルホニル基、プロピオニルスルホニル基、ブチリルスルホニル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０脂環式スルホニル」又は「Ｃ３－１０脂環式スルホニル基」とは、上記「Ｃ３－１０脂環式基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ３－１０脂環式スルホニル基」として、好ましくは「Ｃ３－６脂環式スルホニル基」である。「Ｃ３－１０脂環式スルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールスルホニル」又は「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」とは、上記「Ｃ６－１０アリール基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ６又はＣ１０のアリールスルホニル基」である。「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばフェニルスルホニル基、１－ナフチルスルホニル基、２－ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
　「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基」とは、上記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」で置換されたスルホニル基を意味する。「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルスルホニル基、トリアゾイルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、チアジアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピリダゾイルスルホニル基等が挙げられる。
　式（１）又は式（２）で表される本開示の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ及びＹの好ましいものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１の好ましい態様としては、水素原子が挙げられる。
　Ｒ２の好ましい態様としては、メトキシ基が挙げられる。
　Ｒ３の好ましい態様としては、水素原子が挙げられる。
　Ｒ４の好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ４のより好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ４のさらに好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ３－６脂環式基又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ３－６脂環式基及びＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０脂環式基、Ｃ６－１０アリール基及び４～６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の好ましい態様としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。
　Ｒ１１の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、ホルミル基、Ｃ１－３アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基又はＣ６－１０アリールカルボニル基（該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基及びＣ６－１０アリールカルボニル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ１２の好ましい態様としては、水素原子又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　ｍの好ましい態様としては、１又は２が挙げられる。
　ｍのより好ましい態様としては、１が挙げられる。
　ｎの好ましい態様としては、０、１、２又は３が挙げられる。
　ｎのより好ましい態様としては、０、１又は２が挙げられる。
　ｎのさらに好ましい態様としては、０又は１が挙げられる。
　Ｌ１の好ましい態様としては、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｌ１のより好ましい態様としては、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｌ２の好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
　Ｑの好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
　Ｘの好ましい態様としては、Ｃ６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｘのより好ましい態様としては、フェニル基又は６員のヘテロアリール基（該フェニル基及び６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｘのさらに好ましい態様としては、下記式（Ａ１）、（Ａ２）及び（Ａ３）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＱ又はＹとの結合位置を表す）
　Ｙの好ましい態様としては、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ３－７脂環式基（該Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基及びＣ３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｙのより好ましい態様としては、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｙのさらに好ましい態様としては、下記式（Ｂ）、（Ｃ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、＊はＸ又はＱとの結合位置を表し、＊＊はＬ２又は酸素原子との結合位置を表す）
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
　（Ａ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、０、１又は２であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、Ｃ６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｙが、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ３－７脂環式基（該Ｃ６－１０アリール基、６員のヘテロアリール基及びＣ３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
　（Ｂ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１又は２であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、Ｃ６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｙが、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ３－７脂環式基（該Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基及びＣ３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
　（Ｃ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、フェニル基又は６員のヘテロアリール基（該フェニル基及び６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｙが、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
　（Ｄ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｙが、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ３－１０脂環式オキシ基、Ｃ６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
　（Ｅ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、下記式（Ａ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　（式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
　ａが、ＣＲ８又はＮであり、
　ｂが、ＣＲ９又はＮであり、
　ｃが、ＣＲ１０又はＮであり、
　Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
　（Ｆ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、下記式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　（式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
　Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
　（Ｇ）
　Ｒ１が、水素原子であり、
　Ｒ２が、メトキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、０、１、２又は３であり、
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
　Ｌ２が、単結合であり、
　Ｑが、単結合であり、
　Ｘが、下記式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　（式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
　Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
　原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される 。
　本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
　本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
　本開示の化合物の製造方法について以下に述べるが、本開示の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。
　本開示の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T.　W.　Greene　and　P.　G.　M.　Wuts,　“Protective　Group　in　Organic　Synthesis”,　3rd　Ed.,　John　Wiley　and　Sons,　Inc.,　New　York　(1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入及び除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料及び中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　下記製造法における中間体及び目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本開示に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R.　C.　Larock,　“Comprehensive　Organic　Transformations”,　2nd　Ed.,　John　Wiley　and　Sons,　Inc.,　New　York　(1999)に記載されている方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
　式（１）で表される本開示の化合物は、例えば、下記の製造法１～５により製造することができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ１］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ４１とＲ４２が同一又は異なってＲ４であり、Ｌ３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）
［工程１－１：縮合反応］
　化合物ａ５は、化合物ａ１に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ２を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程１－２：縮合反応］
　化合物ａ５は、化合物ａ３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ４を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程１－３：カップリング反応］
　化合物ａ８は、化合物ａ５に触媒及び塩基存在下、化合物ａ６又はａ７とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程１－４：縮合反応］
　化合物ａ１２は、化合物ａ８に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程１－５：脱ベンジル反応］
　化合物Ａ１は、化合物ａ１２を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
　化合物ａ１は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、ACS　Chem　Neurosci.　2018,　9,　587-602等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物ａ３は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Nature　Commun.　2018,　9,　4123等に記載されている方法に準じて製造することができる。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ２］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ４１とＲ４２が同一又は異なってＲ４であり、Ｌ３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）
［工程２－１：脱ベンジル反応］
　化合物ａ１３は、化合物ａ８を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程２－２：縮合反応］
　化合物ａ１４は、化合物ａ１３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程２－３：脱アシル反応］
　化合物Ａ２は、化合物ａ１４に、適当な溶媒中、種々の塩基を反応させることにより製造される。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはアンモニアが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは２－プロパノール又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
製造法３
　式［ａ１３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｙ１が不飽和結合を有するＣ３－１０脂環式基であり、Ｙ２がＣ３－１０脂環式基であり、Ｌ３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ２、Ｒ３及びＸが項１と同義であり、ａ１５、ａ１６及びａ１７は、Ｙ１上のカルボニル基がアセタール保護された化合物を表す。）
［工程３－１：カップリング反応］
　化合物ａ１７は、化合物ａ５に触媒及び塩基存在下、化合物ａ１５又はａ１６とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程３－２：脱アセタール反応］
　化合物ａ１８は、化合物ａ１７に、適当な溶媒中、種々の酸を反応させることにより製造される。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程３－３：脱ベンジル反応］
　化合物ａ１９は、化合物ａ１８を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程３－４：還元反応］
　化合物ａ１３は、化合物ａ１９を触媒及び／又は塩基存在下で還元剤を用いて還元することにより製造される。また、還元剤のみを用いて、当該反応を行うこともできる。還元剤としては、例えば水素、蟻酸ナトリウム等の蟻酸の塩、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム等を用いることができる。触媒としては、ルテニウム、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、メタノール又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－８０℃～２００℃、好ましくは、－８０℃～１００℃である。より好ましくは、０℃～１００℃である。
製造法４
　式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ４１とＲ４２が同一又は異なってＲ４であり、Ｌ３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）
［工程４－１：縮合反応］
　化合物ａ２２は、化合物ａ２０に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ２を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程４－２：縮合反応］
　化合物ａ２２は、化合物ａ２１に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ４を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程４－３：カップリング反応］
　化合物ａ２３は、化合物ａ２２に触媒及び塩基存在下、化合物ａ６又はａ７とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程４－４：縮合反応］
　化合物Ａ３は、化合物ａ２３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
　化合物ａ２０は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、ACS　Chem　Neurosci.　2018,　9,　587-602等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　化合物ａ２１は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Nature　Commun.　2018,　9,　4123等に記載されている方法に準じて製造することができる。
　製造法５
　式［ａ２３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｙ１が不飽和結合を有するＣ３－１０脂環式基であり、Ｙ２がＣ３－１０脂環式基であり、Ｌ３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸが項１と同義であり、ａ１５、ａ１６及びａ２４は、Ｙ１上のカルボニル基がアセタール保護された化合物を表す。）
［工程５－１：カップリング反応］
　化合物ａ２４は、化合物ａ２２に触媒及び塩基存在下、化合物ａ１５又はａ１６とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程５－２：脱アセタール反応］
　化合物ａ２５は、化合物ａ２４に、適当な溶媒中、種々の酸を反応させることにより製造される。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程５－３：水素添加反応］
　化合物ａ２６は、化合物ａ２５を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程５－４：還元反応］
　化合物ａ２３は、化合物ａ２６を触媒及び／又は塩基存在下で還元剤を用いて還元することにより製造される。また、還元剤のみを用いて、当該反応を行うこともできる。還元剤としては、例えば水素、蟻酸ナトリウム等の蟻酸の塩、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム等を用いることができる。触媒としては、ルテニウム、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、メタノール又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－８０℃～２００℃、好ましくは、－８０℃～１００℃である。より好ましくは、０℃～１００℃である。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ類、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属フッ化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　式（１）で表される本開示の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
　再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本開示の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン原子等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて下記の保護、脱保護を行うことによって、本開示に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive　Organic　Transformations,　R.　C.　Larock,　John　Wiley　&　Sons　Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、フェニルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、フェニルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、トリチル基、フタロイル基、トシル基、ベンジル基が用いられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、フェニル基、ベンジル基、トリチル基、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、置換されているメチル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基）、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリチル基、アリールアルキル基（例えば、ベンジル基）、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、ベンゾイル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。
　カルボニル基の保護は、カルボニル基をアサイクリックケタール（ジメチルケタール、ジエチルケタール等）又はサイクリックケタール（１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン等）に変換させることによって行うことができる。
　式（１）で表される本開示の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本開示の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。
　製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては、例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。
　式（１）で表される本開示の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　「ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患」とは、ＴＲＰＶ１が発現する神経細胞の活動の亢進により生じる障害または疾患のことであり、例えば、嚥下障害、疼痛、皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、泌尿器系疾患、糖尿病、肥満症などが挙げられる。疼痛とは神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、変形性膝関節症による痛み等が挙げられる。皮膚疾患とは、乾癬、アトピー性皮膚炎、原発性多汗症、脱毛症等が挙げられる。呼吸器疾患としては、咳嗽やぜんそく等が挙げられる。消化器疾患としては、急性胃炎や急性胃粘膜病変、大便失禁等があげられる。泌尿器系疾患としては、膀胱炎や過活動膀胱等が挙げられる。「ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患」として、好ましくは、嚥下障害である。
　本開示は、嚥下障害を治療又は予防するための、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。「嚥下障害」とは、疾患や老化等により、飲食物の咀嚼や飲み込みが困難になる状態をいう。具体的には、嚥下協調障害、嚥下困難、嚥下障害、嚥下痛、嚥下不能、輪状咽頭筋機能不全等が挙げられる。また、脳梗塞や脳出血などの脳血管疾患、パーキンソン病やＡＬＳなどの神経変性疾患、アルツハイマー型などの認知症等による嚥下障害を含む。さらに、鎮痛薬や抗精神病薬、抗ヒスタミン薬や抗コリン薬などの治療薬により、嚥下機能が低下した状況も含む。
　本開示の化合物の嚥下障害に対する効果は、嚥下障害モデル動物の嚥下機能を指標として評価することができる。ヒトにおける嚥下障害と同様に、老齢動物、脳梗塞モデル動物やパーキンソン病モデル動物などで嚥下障害が生じることが報告されており、これらのモデルで評価することができる。（Dysphagia (2014) 29:61-67、Dysphagia. 2015 Jun;30(3):328-42、Dysphagia. 2013 Mar;28(1):95-104）。
　なお、本開示において、「予防」とは、疾患を発症していない又は軽度な症状を呈する健常人に対して本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本開示の有効成分を投与する行為である。
　本開示の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約０．０１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本開示の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本開示の化合物は、嚥下機能を改善する可能性のある薬剤と併用することができ、嚥下障害を治療又は予防するために投与することができる。パーキンソン病におけるＬ－Ｄｏｐａ製剤、製剤封入体筋炎における免疫グロブリン、ニーマン・ピック病Ｃ型におけるグルコシルセラミド合成酵素阻害剤のミグルスタット、また嚥下反射を改善する可能性のある薬物として、ＡＣＥ阻害剤、シロスタゾール、ニセルゴリン、半夏厚朴湯等が挙げられる。本開示において、本発明化合物と併用し得る薬物を、他の薬剤と略記する。
　本発明化合物及び併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　本明細書において「又は」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「若しくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」として明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明及び以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下に本開示を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本開示はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、ｐｉｎはピナコールを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
　Ａ液；０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　１０％　ｔｏ　９５％）
　１．３－１．５分（Ｂ　１０％）
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：０．８ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
参考例１
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル酢酸（４．０ｇ）及び６－ブロモピリジン－２－アミン（２．８ｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（３０ｍｌ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍｌ）及び５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（１０．５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより参考例１（４．０ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 427.08 (M+H)+ ESI, Rt; 1.071 (min)
参考例２
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［６－（３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル］アセトアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）アセトアミド（８．６１ｇ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（３．０６ｇ）、炭酸カリウム（５．５７ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２００ｍｌ）／水（４０ｍｌ）溶液にジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７１ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。活性炭を加え、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、生じた粗生成物にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた。その後、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・シクロペンチルメチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を加え、室温条件下30分攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、参考例２（８．５８ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 441.25 (M+H)+ ESI, Rt; 0.998 (min)
実施例１及び参考例３
　３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
ａ）３－（６－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］アセトアミド｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート（参考例３）の製造
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［６－（３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル］アセトアミド塩酸塩（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（０．７９１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍｌ）溶液にイソブチリルクロリド（０．２６３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、参考例３の粗生成物を得た。
LC-MS,m/z; 511.34 (M+H)+ ESI, Rt; 1.234 (min)
ｂ）３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（実施例１）の製造
　３－（６－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］アセトアミド｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート（１．１５９ｇ）の酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ　２０％）（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣に対してヘキサンを加え、粗生成物の固体を得た。得られた固体を２－プロパノールから再結晶することにより実施例１（３５２ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 421.2 (M+H)+ ESI, Rt; 0.993 (min)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.83-7.79 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.86 (1H, p, J =6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz).
参考例４
　Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３－ブロモベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（５．０ｇ）及び３－ブロモ安息香酸（３．９５ｇ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（６．８ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３６ｍｌ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８７ｍｌ）を加え、室温条件下２４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより参考例４（８．０ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 426.13 (M+H)+ ESI, Rt; 1.029 (min)
参考例５
　Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３－ブロモベンズアミド（３．０ｇ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．６５ｇ）、（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５７５ｇ）、炭酸セシウム（４．５９ｇ）を１，２－ジメトキシエタン（７０ｍｌ）／水（７ｍｌ）溶液に加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル＝１０：１溶液で洗浄することにより参考例５（２．６２ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 440.30 (M+H)+ ESI, Rt; 0.955 (min)
参考例６～８
　２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
a）２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル］アセトアミド（参考例６）の製造
　２－（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ）、１，４－ジオキサスピロ[４，５]デカ－７－エン－８－フェニルボロン酸ピナコールエステル（３４３ｍｇ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）溶液にジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた参考例６の粗生成物（６９３ｍｇ）は次の反応にそのまま用いた。
LC-MS,m/z; 486.37 (M+H)+ ESI, Rt; 1.058 (min)
ｂ）２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミド（参考例７）の製造
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル］アセトアミドの粗生成物（６９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた参考例７の粗生成物（５７０ｍｇ）は次の反応にそのまま用いた。
LC-MS,m/z; 442.31 (M+H)+ ESI, Rt; 0.982 (min)
ｃ）２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド（参考例８）の製造
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミドの粗生成物（５７０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ　２０％）（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣に対してジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することで参考例８（２０２ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 354.14 (M+H)+ ESI, Rt; 0.678 (min)
参考例９
Ｎ－｛３－［（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（１，２－エタンジアミン）ルテニウム（ＩＩ）（４９２ｍｇ）の２－プロパノール（１１５ｍｌ）溶液に対して、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９２ｇ）とテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）を加えた。続いて参考例８（２．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５．５時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例９（１．２ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 356.3 (M+H)+ ESI, Rt; 0.683 (min)
参考例１０
　Ｎ－｛３－［（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド(５００ｍｇ)のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得た残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで精製し参考例１０（２７６ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 356.2 (M+H)+ ESI, Rt; 0.632 (min)
参考例１１
　４－［２－（３－｛（シス）－４－［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アニリノ）－２－オキソエチル］－２－メトキシフェニル　シクロヘキサンカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Ｎ－｛３－［（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド（１．０ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に対して、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１ｍｌ）を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得た固体をヘキサンで洗浄することにより参考例１１（１．０５ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 576.39 (M+H)+ ESI, Rt; 1.436 (min)
参考例１２
　３’－ヒドロキシ－Ｎ－［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］［１,１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）―エタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ　２０％）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで参考例１８（１７１ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 350.2 (M+H)+ ESI, Rt; 0.684 (min)
参考例１３～１９
　対応する原料化合物を用いて参考例１２と同様の方法により、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例２
　シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキサンカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　４－［２－（３－｛（シス）－４－［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アニリノ）－２－オキソエチル］―２－メトキシフェニル シクロヘキサンカルボキシレート（０．９１ｇ）の２－プロパノール（３３０ｍｌ）溶液に対して、２８～３０％アンモニア水（１１０ｍｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得た固体をジエチルエーテルで洗浄、アセトニトリルから再結晶することにより実施例２（４６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.04 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.63-2.54 (1H, m), 2.42-2.33(1H, m), 2.00-1.89 (4H, m), 1.85-1.63 (9H, m), 1.55-1.43 (2H, m), 1.43-1.25 (3H, m).
LC-MS,m/z; 466.3 (M+H)+ ESI, Rt; 1.134 (min)
実施例４９
　３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート（２．５ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に対して、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温条件下で攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、実施例４９（１．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.6, 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.81-6.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.87 (1H, p, J = 7.0 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz).
LC-MS,m/z; 421.3 (M+H)+ ESI, Rt; 0.707 (min)
実施例３～４８
　対応する原料化合物を用いて実施例１、２及び４９と同様の方法により、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞を用いた作動性評価
（１）ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞の作製
　ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてＨＥＫ２９３細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ－８２．２、ＡＴＣＣ）を用いた。ＴＲＰＶ１遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ　ＮＰ＿５４２４３５．２）を挿入した哺乳類細胞発現ｐｃＤＮＡ３．１ベクター（ｃａｔ＃ｖ７９０－２０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の導入によりヒトＴＲＰＶ１及びアポエクオリンを一過性に発現させた。
　培地には１０％非働化ウシ胎児血清（ｃａｔ＃１０２７０－１０６、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）培地（ｃａｔ＃１１５５０－０４３、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、組織培養用ディッシュ（ｃａｔ＃３０２０－１００、Ｉｗａｋｉ）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に１０％２．５ｇ／１－トリプシン／１ｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液、フェノールレッド（ｃａｔ＃３２７７７－４４、ナカライテスク）を含むＰＢＳ処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から３日後、約８０％コンフルエントな状態で１０％トリプシン－ＰＢＳ処理にて細胞を回収し、１０%ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地にて４０００　ｃｅｌｌｓ／３５μｌ／ｗｅｌｌとなるように懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃３５３９６２、ＦＡＬＣＯＮ）に播種した。
　播種翌日、Ｖｉｖｉｒｅｎ（ｃａｔ＃Ｅ６４９２、Ｐｒｏｍｅｇａ）を終濃度４．５μＭ／ＨＢＳＳ（ｃａｔ＃１４０６５－０５６、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）／９０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１７５１４－１５、ナカライテスク）／０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃０１２８１－８４、ナカライテスク）となるように添加し（１５μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後２時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物は最終濃度の１０００倍濃度のジメチルスルホキシド溶液を作製し、この溶液をＨａｎｋｓ／２０　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃０１２８１－８４、ナカライテスク）にて最終濃度の１０倍濃度に調製した。
（３）ＴＲＰＶ１作動性評価
　ＴＲＰＶ１作動薬刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加した。試験化合物添加後の発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出した。代表的化合物のＴＲＰＶ１作動活性のデータを表３及び４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　上表に示すように、本発明の化合物はＴＲＰＶ１作動性評価試験においてＴＲＰＶ１作動活性を有した。特に、実施例１、２、９、１０、１５、１７、１９、２４、２６及び４６は、より強いＴＲＰＶ１作動活性を示した。
試験例２：ラットハロペリドール誘発嚥下障害モデルにおける嚥下改善作用の評価
　本試験は、薬物の嚥下障害改善作用を評価する試験である。ハロペリドールは、ドパミンＤ２受容体の阻害による嚥下反射の低下を引き起こすことから、抗精神病薬などによる薬剤誘発の嚥下障害のモデルだけでなくパーキンソン病など神経変性疾患を背景とした嚥下障害のモデル、また嚥下反射が低下するその他の嚥下障害のモデルとしても用いられる。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群８匹、８週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）にハロペリドールを投与した。具体的には、２３Ｇ注射針（テルモ株式会社）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）を用いて、背部皮下に投与した。投与液量は、投与日に最も近い体重を基に５ｍｌ／ｋｇで算出し、投与回数は、１日２回（１２±２時間間隔）、７日間、計１４回行いモデルを作製した。投与７日の翌日の午前中に嚥下回数を測定した。動物に２５ｇ注射針（テルモ株式会社）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）を用いて、腹腔内に麻酔薬を投与した［投与液量：当日の体重を基に２．３ｍｌ／ｋｇで算出。ケタミン（９０ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）含有］。麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを１回挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態を保ちながら、０．１ｍｌの被験物質投与液を射出した。射出後、嚥下反射によって誘発される１回の嚥下動作を嚥下１回として計測した。１例あたり２回測定し、１回目の測定と２回目の測定の平均値を算出した。なお、ビークルは０．０１％エタノールを用いた。結果を図１に示す。
試験例３：飲水による味覚嫌悪性の評価
　本試験は、薬物の味覚嫌悪性を評価する試験である。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（一群８匹、入荷時８週齢）をホームケージにて飼育中に給水瓶に被験物質溶液を添加することで試験を行った。ケージあたり２本の給水瓶を準備し、それぞれにビークル（０．０５％エタノール含有滅菌水）と被験物質溶液を充填して一晩飼育し、その間の飲水量を測定した。２本の給水瓶の合計飲水量から被験物質を飲水した割合を算出し、味覚嫌悪性の評価を行った。被験物質を飲水した割合が大きいほど味覚嫌悪性が小さく、被験物質による刺激性が小さいと評価できる。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
試験例４：Ｓ９代謝安定性評価試験
　肝臓Ｓ９画分をリン酸バッファーで希釈した反応溶液中に化合物を添加し、３７℃でインキュベーションを開始した（最終化合物濃度１０ｎＭ、最終容量３００μＬ）。１５分間インキュベーションした後、反応液をアセトニトリルに添加することで反応を停止し、遠心分離を行った。上清をフィルター濾過後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて化合物量を測定した。得られた化合物量から反応開始前（０分）の化合物量に対する反応を開始してから１５分後の残存率を算出した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
試験例５：正常ラットにおける嚥下亢進作用の評価
　本試験は、薬物の嚥下機能亢進作用を評価する試験である。正常ラットにＮａＣｌを含む水を用いて嚥下反射を誘発すると、嚥下回数が抑制されることが報告されており、ＮａＣｌを含む溶媒を用いて嚥下機能の亢進を評価した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群７～８匹、８～９週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態で、注入ポンプを用いて１２ｍｌ／ｈで１０秒間被験物質投与液を投与し、投与開始から３０秒間の嚥下動作を計測した。なお、ビークルは１％エタノール、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を用いた。結果を表７に示す。溶媒投与群に比較してカプサイシン、実施例１２、実施例２、実施例４９では有意に嚥下回数が増加した（ダネットの検定：*は、Ｐ＜０．０５、**は、Ｐ＜０．０１、***は、Ｐ＜０．００１をそれぞれ示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
試験例６：正常ラットにおける嚥下亢進作用の脱感作に関する評価
　ＴＲＰＶ１作動薬は、高用量また繰り返し作用させることでＴＲＰＶ１の脱感作を誘発することが知られている。試験例５と同様の方法を用いて、正常ラット嚥下機能に対する薬物の脱感作を誘発する作用を検討した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群７～８匹、８～９週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態で、注入ポンプを用いて１２ｍｌ／ｈで１０秒間被験物質投与液を投与し、投与開始から３０秒間の嚥下動作を計測した。その後、約５分後に同様の試験を実施し、繰り返し計５回の評価を実施した。なお、ビークルは１％エタノール、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を用いた。結果を表８に示す。カプサイシンでは、投与１回目に比較して投与４回目と５回目に有意に嚥下回数が減少した（ダネットの検定：**はＰ＜０．０１を示す）。一方で、実施例４９では有意な差は見られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
試験例７：正常ラットにおける眼刺激性試験に関する評価
　ＴＲＰＶ１作動薬は刺激性があり、ＴＲＰＶ１作動薬溶液を眼に投与することで拭い行動を誘発することが報告されている。正常ラットを用いて化合物の刺激性について検討した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群５匹、８週齢、体重２７１～３２０ｇ）を無麻酔下で保定し、右眼にマイクロピペットを用いて１０μＬ滴下した。ただちに観察ケージ内に戻し、１分間拭い行動を観察した。拭い行動の回数を表９に示す。カプサイシンでは、３０μＭ以上の濃度で有意に拭い行動が増加した（ダネットの検定：*はＰ＜０．０５、**はＰ＜０．０１をそれぞれ示す）。一方で、実施例１２、実施例２、実施例１、実施例４９では有意な差は見られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　以上で説明したように、本発明の化合物は、強力なＴＲＰＶ１作動薬であり、嚥下障害モデルとして用いられるハロペリドール誘発嚥下障害動物モデルにおいて嚥下反射の改善作用を示す。ドパミンＤ２受容体を拮抗することで低下した嚥下反射を改善することから、抗精神病薬などの投与による薬剤誘発性嚥下障害、またパーキンソン病などの神経変性疾患、さらには嚥下反射が低下している脳血管疾患や老化による嚥下障害などの治療薬として有用である。
　本開示の化合物は、ＴＲＰＶ１作動性を示すことから、薬剤誘発の嚥下障害をはじめとして、パーキンソン病などの神経変性疾患を背景とする嚥下障害、脳血管疾患や老化などの様々な原因により嚥下反射の低下する嚥下障害の治療薬として有用である。

Claims (33)

  1. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基を表し、
    　Ｒ２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
    　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
    　ここにおいて、Ｒ４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
    　Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基を表し、
    　Ｒ１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を表し、
    　ｍは、０、１又は２を表し、
    　ｎは、０、１、２又は３を表し、
    　Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
    　Ｌ２は、単結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し、
    　Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
    　Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
    　ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
    　ただし、
    １）式（Ｗ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、
    　Ｒ１aが、水素原子又はアセチル基であり、
    　Ｌ１aが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－又は－ＳＯ２－ＮＨ－である｝で表される化合物、
    ２）式（Ｗ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ｛式中、
    　Ｒ１ｂが、メチル基又は－ＣＤ３であり、
    　Ｒ２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
    　Ｒ３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
    　Ｘｂが、ＣＨ又はＮであり、
    　Ｙｂが、ＣＨ又はＮであり、
    　Ｚｂが、－ＣＨ２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
    ３）４’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル]－４－イル　アセテート、
    ４）２’－（２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル　アセテート、
    ５）（２’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル　ベンゾエート、
    ６）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　２，２－ジメチルプロパノエート、
    ７）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　アセテート、
    ８）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　ベンゾエート、
    ９）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　４－クロロベンゾエート、
    １０）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　２－クロロベンゾエート、
    １１）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　３－ニトロベンゾエート、及び
    １２）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル　２，４－ジクロロベンゾエートを除く］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ３が、水素原子である、
    請求項１に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　ｍが、１又は２である、
    請求項１又は２に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　ｍが、１である、
    請求項１又は２に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、水素原子である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ２が、メトキシ基である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｌ２が、単結合である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｘが、下記式（Ａ）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　（式中、＊はＬ１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
    　ａが、ＣＲ８又はＮであり、
    　ｂが、ＣＲ９又はＮであり、
    　ｃが、ＣＲ１０又はＮであり、
    　Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｘが、式（Ａ）であり、
    　ここにおいて、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ９であり、かつｃがＣＲ１０であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ８であり、かつｃがＣＲ１０であり、（３）ｃがＮの場合、ａがＣＲ８であり、かつｂがＣＲ９である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘが、式（Ａ）であり、
    　ここにおいて、ｃがＣＲ１０であり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ９であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ８である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｘが、式（Ａ）であり、
    　ここにおいて、ｃがＣＨであり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＨであり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＨである、
    請求項１～９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｘが、式（Ａ）であり、
    　ここにおいて、ａ、ｂ及びｃがＣＨである、
    請求項１～９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基又は置換されていてもよいＣ３－７脂環式基である、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｙが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基である、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊はＬ２又は酸素原子との結合位置を表す）
    請求項１～１５のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７脂環式基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基及びＣ６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７脂環式基、Ｃ６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１～１９のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  22. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    ３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　シクロヘキサンカルボキシレート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　アセテート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート、
    シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル　２－メチルプロパノエート、
    ２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート、
    ３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル　２－メチルプロパノエート、
    ３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート
    ３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル　２－メチルプロパノエート、及び
    ３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル　２－メチルプロパノエート　塩酸塩。
  23. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  24. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。
  25. 　ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患が、嚥下障害である、請求項２４に記載の治療薬又は予防薬。
  26. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  27. 　ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 　嚥下障害を治療又は予防するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  29. 　治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための方法。
  30. 　ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  31. 　ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  32. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、１又は複数の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
  33. 　１又は複数の他の薬剤と併用して、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
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