JP2008539253A - Trpv1アゴニスト化合物、ならびにtrpv1アゴニスト化合物を製造および使用するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年4月25日に出願された、米国仮特許出願第60/675,027号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第60/675,027号は、その全体が参考として援用される。
本明細書中に記載される化合物および方法はカプサイシノイドおよびそれらの関連エステル(例えば、脂肪族エステル、親水性エステル等)、ジェミニダイマー(gemini dimer)、およびプロドラッグ(例えば、PEG化プロドラッグ、リンカー部位を含むまたは含まない相互プロドラッグ等)、およびそれらの合成および使用方法に関する。
カプサイシンは唐辛子中の刺激性成分である。それは一過性受容体の潜在的バニロイド1受容体(TRPV1;以前はバニロイド受容体1(VR1)として知られていた)、小さな直径の感覚ニューロン上に優先的に発現されるリガンド−ゲーテッド非選択的カチオンチャネル、特に、痛みまたは有害な感覚の検出において特殊化されたC繊維に対する高度に選択的なアゴニストである。TRPV1はカプサイシン、熱および細胞外酸性化を含む有害な刺激に応答し、これらの刺激に対する同時暴露を統合するであろう(Caterina MJ,Julius D.The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. 2001.24:487−517参照)。TRPV1発現(カプサイシン感受性)侵害受容器の活性化の初期効果は燃えるような感覚、痛覚過敏、異なる胃痛症および紅斑である。しかしながら、低濃度のカプサイシンに対する延長された暴露または高濃度のカプサイシンまたは他のTRPV1アゴニストに対する単一の暴露の後に、小さな直径の感覚軸索はカプサイシンまたは熱刺激を含む種々の刺激に対して感受性が低くなる。この延長された暴露もまた低下した痛み応答によって特徴付けられる。カプサイシンのこの後期の効果は、しばしば、「除感作」と言われ、種々の疼痛症候群および他の疾患の治療のためのカプサイシン処方の開発のための原理である。(非特許文献1参照)。
Bley KR.Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist−based therapies. Expert Opin Investig Drugs.2004.13(11):1445−1456
を有する。いくつかの変形において、Rは水素、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、およびイソブチルよりなる群から具体的には選択される。なお他の変形において、Rは―(CH2)nCH3であり、nは1ないし19の整数、2ないし5の整数、6ないし10の整数または11ないし19の整数である。これらの化合物の処方物もまた記載されており、ここに、該処方は液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどである。
を有する他の化合物が記載される。R1およびR2の双方において、アルキル基が不飽和である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和の結合の立体配置から独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかを有することができる。
を有する他の化合物が記載される。いくつかの変形において、R1はガバペンチンまたはプレガバリンなどのようなカルシウムチャネルモジュレーター/抗痙攣剤である。いくつかの他の変形において、プロドラッグ部分R1は、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、サルチル酸、アセチルサルチル酸、ジルフルニザール、フェノプロフェン、エトドラッグ、インドメタシン、メフェナミン酸、ナプロキセンン、スリンダックなどのような鎮痛剤/抗炎症剤である。R2は置換された置換されていない、直鎖状または分岐したC1−C20アルキルよりなる群から選択される。R2が不飽和のアルキル基である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立してシスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。いくつかの変形において、R2は(3E)−2−メチルオクタ−3−エンまたは(3Z)−2−メチルオクタ−3−エンまたはN−オクタンである。
を有することができる。1つの変形において、R1はナルブフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ブペルノルフィン(bupernorphine)、ナルトレキソン、レボルファノール、モルフィン、シクロールファン、レバロルファン、シラゾシン、ナロキソン、ナルメフェンン、ナロルフィン、オキシロルファン、フェナゾシン、ロペラミド、コデイン、ヒドロモルフォン、エポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィンおよびトラマドールのようなオピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。R2は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したC1−C20アルキルよりなる群から選択される。R2が不飽和のアルキル基である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和の結合とは独立してシスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
脂肪族エステル
本明細書中に記載するのは疼痛および他の医学的疾患を治療するのに有用な化合物、処方および方法である。いくつかの化合物は式:
を有する。R1およびR2の双方において、該アルキル基が不飽和である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和結合から独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
によって記載することができる。R1およびR2の双方において、アルキル基が不飽和である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
によって記載することができる。いくつかの変形において、R1はアシルまたはアルコキシである。もう1つの変形において、R1はm−PEGである。なおもう1つの変形においてR1はカプサイシンである。これらの化合物を含む処方も記載される。これらの分子のいずれも、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどを含む種々の医薬上許容される処方に含めることができる。
カプサイシン、カプサイシノイド、または他のTRPV1アゴニストのフェノール性ヒドロキシルをポリヒドロキシル化官能基でエステル化して、TRPV1受容体と相互作用するその能力を損なう一方で、有意な水性溶解性を付与することができる。エステル基は短い鎖のアルコールまたはポリオールであってよく、あるいは、別法として、イン・ビボでのカプサイシンの放出を可能とする十分な代謝または加水分解不安定性を備えた長鎖誘導体であってよい。長鎖エステル誘導体の例は、加水分解可能リンカー基の共有結合によって形成することができるカプサイシンのポリエチレングリコールコンジュゲートである。1つのそのような官能性化ポリエチレングリコールは、スクシネート末端PEG、または活性化された末端カルボキシル基を有するPEGである。これらの誘導体は、カプサイシンのフェノール性ヒドロキシルとで活性化されたエステルを形成できる。他の末端カルボキシル化PEG誘導体は、1以上のメチレン基およびグルタレートを含有するPEGの直接的カルボキシメチル化を含む。
カプサイシン、カプサイシノイド、または他のTRPV1アゴニストの基本的組織への送達および投与は、カルボニルブリッジを通じてフェノール性ヒドロキシル基を共有結合により連結することによって新規なプロドラッグへの変換により有意に修飾することができ、R2およびR3の構造とは独立している。以下に示す構造はこのタイプのダイマーを表す:
R2およびR3双方において、該アルキル基が不飽和である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。いくつかの変形において、R2単独、またはR2およびR3双方は(3E)−2−メチルオクタ−3−エンまたは(3Z)−2−メチルオクタ3−エン−オクタンである。
本発明の1つの他の態様は、l−メントール(またはいずれかの他の活性剤)およびカプサイシン(またはいずれかの他の適当なTRPV1アゴニスト)のような2つの活性剤を同時に送達するデュアルプロドラッグ可能性である。例えば、l−メントールは局所または局所的鎮痛剤として用いられ、TRPM8としても知られた冷受容体の選択的アゴニストである。Jordt SE,McKemy DD,Julius D.Lessons from peppers and peppermint:the molecular logic of thermosensation.Curr Opin Neurobiol.2003.13(4):487−492参照。多くの慢性疼痛症候群において、C線維のTRPV1アゴニストでの、およびAδ―ファイバーのTRPM8アゴニストでの同時活性化は、侵害受容器脱感作のプロセスの間により小さな疼痛を生じさせると予測される。Anand P.Capsaicin and menthol in the treatment of itch and pain:recently cloned receptors provide the key.Gut.2003.5(9):1233−5参照。カプサイシンおよびl−メントールプロドラッグを以下に示す。
本明細書中に記載されたTRPV1アゴニストは経口、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射)、局所(受動的に、またはイオントフォレシスまたはソノフォレシス、エレクトロフォレーションを使用)、経粘膜(例えば、鼻、膣、直腸、または舌下)、肺(例えば、乾燥粉末吸入を介する、または経口投与経路によって、または生体侵食インサートを用いて投与することができ、各投与経路に適した投与形態に処方することができる。
前記したTRPV1アゴニストは局所投与で用いることができ、ここに標的化作用部位は真皮および/または表皮で見出される皮膚侵害受容器である。かくして、クリーム、ゲル、パッチまたは軟膏を、局所投与を意図した増粘剤および浸透増強剤を含む医薬賦形剤で調製することができる。組成物は、例えば、TRPV1アゴニストの約0.01ないし約20重量%の範囲とすることができる。本明細書中に記載された処方と共に用いるのに有用であり得る例示的な浸透増強剤は、限定されるものではないが、以下のものを含む:d−ピペルトンおよびオレイン酸;l−メントンおよびオレイン酸;l−メントンおよびオレイン酸エチル;l−メントンおよびベンジルアルコール;エチレングリコールおよびl−メントン;ベンジルアルコールおよびオレイルアルコール;l−メントンおよびセチルアルコール;1,3−ブタンジオールおよびオレイン酸;ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびl−メントン;エチレングリコールおよびオレイン酸;ミリスチン酸イソプロピル;オレイルアルコールおよび1,3−ブタンジオール;l−メントンおよび酪酸イソプロピル;l−メントンおよび1,3−ブタンジオール;n−へキサンおよびオレイン酸;メントンおよびメタノール;メチルノネン酸およびn−へキサン;オレイルアルコールおよびプロプレングリコール;メチルノネノイックアルコールおよびジメチルアセタミド、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エトキシジグキコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール2−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸(pelagonic acid)、カプリン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルへキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、n−デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、n−酪酸イソプロピル、吉草酸エチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、n−へキサン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、尿素、ジメチルアセタミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカアミド、1−ヘキシル−4−メトキシカルボイル−2−ピロリドン、1−ラウリル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−メチル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−アルキル−4−イミダゾリン−2−オン、1−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、1−ラウリル−2−ピロリドン、1−ヘキシル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−メチル−4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、1−ラウリル−4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、N−ココアルキルピロリドン、N−ジメチルアミノプロピルピロリドン、N−タロウアルキルピロリドン、N−シクロヘキシルピロリドン、1−ファルネシルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルゲラニルアザシクロへプタン−2−オン、(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの脂肪酸エステル、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(Azone(登録商標))、1−(3,7−ジメチルオクチル)アザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロヘキサン−2−オン、1−(3,7,11−トリメチルドデシル)アザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロペンタン−2,5−ジオン、1−ファルネシルアザシクロペンタン−2−オン、ベンジルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、エタノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、プロパノール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン;ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、塩化ベンザルコニウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム;塩化セチルピリジニウム、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、臭化シリシレートセチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム;塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム;塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、スパン20、スパン40、スパン60、スパン80、スパン85、ポロキサマー231、ポロキサマー182、ポロキサマー184、Brij30、Brij35、Brij93、Brij96、スパン99、Myrj45、Myrj51、Myrj52、ミグリオール840、グリコホリック、タウロコリックのナトリウム塩、レシチン、コール酸ナトリウム、デスオキシコール酸、D−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、Ylang ylang、メントン、アニス、ケノポジウム、ユーカリ、リモネンオキサイド、α−ピネノキサイド、シクロペンテンオキサイド、1,8−シネオール、シクロヘキセンオキサイド、N−ヘプタン、N−オクタン、N−ノナン、N−デカン、N−ウンデカン、N−ドデカン、N−トリデカン、N−テトラデカン、N−ヘキサデカン、精油(例えば、茶木油)、および前記のいずれかの混合物。
カプサイシン、カプサイシノイド、およびほとんどのTRPV1アゴニストは水性溶液に難溶解性である。他の有利な特性に加えて、改良された水性溶解度を付与するために調整されたこれらの分子のプロドラッグがここに記載される。これらの化合物は、静脈内または筋肉内注射を、または疼痛、炎症および/または病気の部位(例えば、関節炎をおこした関節)への直接的設置を意図した適当な水性懸濁液または溶液に処方することができる。処方は、所望により、水、セーライン、または注射用の他の滅菌媒体と共に適当な緩衝液および安定化賦形剤を含むことができる。
前記したTRPV1アゴニストはパッチ中に処方してもよい。パッチデザインは、接着剤マトリックス、ミクロ液体貯蔵庫または多層液体貯蔵庫中の薬物を含むことができる。脂肪族プロドラッグは好ましい状態として油形態で存在させることができる。これらの物質は、それらがミクロ貯蔵庫を形成できる場合には、直接的にパッチに処方することができる。他の組成物は接着剤マトリックス中にナノまたはミクロ粒状懸濁液を含むことができる。
本明細書中に記載されるカプサイシン、カプサインシノイドおよびTRPV1アゴニスト化合物もまた経口送達することができ、経口処方は腸溶コーティングを含むことができる。親油性または親水性親油性バランス(「HLB」)のような物理化学的特性の変化は、組織取り込みを最適化し、それにより、誘導体化形態の生物学的利用性を改良するように仕立てることができる。
経口生物学的利用性と同様に、粘膜投与方法は、膀胱点滴注入または経口粘膜炎のような投与のための改良された性能を示すことができる。これらの処方はクリーム、ゲル、軟膏または油/水エマルジョンを含むことができる。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、カカオバターまたは坐薬ワックスのような賦形剤を含有することができる坐薬である。鼻または舌下投与用の組成物もまた当該分野で良く知られた標準的な賦形剤で調製することもできる。
疼痛および他の医学的疾患を治療する方法も記載される。一般に、これらの方法は、既に記載された化合物およびプロドラッグ(すなわち、TRPV1アゴニスト)を皮膚、経皮、局所または全身送達して、種々の医学的疾患または病気のうちの1つを治療する工程を含む。いくつかの変形において、望まない疾患は疼痛である。例えば、疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、複合領域的疼痛症候群、癌、神経障害、癌化学療法、心因性外陰部疼痛症(vulvodynia)、外傷、外科的処置、慢性筋肉骨格疼痛、下部背中疼痛、変形性関節症または慢性関節リウマチに関連し得る。他の変形において、治療すべき疾患は、限定されるものでないが、乾癬、かゆみ、掻痒、癌、前立腺肥大、皴、静脈洞炎、鼻炎、脱毛症または男性型多毛症を含む。
実施例1:(ギ酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の合成
(ギ酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の調製:
(酢酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の調製
実施例3:(プロパン酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の合成
(プロパン酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の調製:
(ブタン酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メチオキシフェニル)の調製
(2,2−ジメチルプロパン酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル)の調製:
(オクタデカン酸4−[((6E)−8−メチルノナ−6−エノイルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル)の調製:
カプサイシンまたはカプサイシノイドのポリエチレングリコール加水分解性エステルコンジュゲートは、芳香族ヒドロキシル基と適当な活性化されたポリエチレングリコール誘導体との反応によって調製することができる。1つのそのような例は以下に示すようなmPEGスクシンアミドのカプサイシンでのエステル化である。
カルボネート連結カプサイシン分子の合成は以下のように行うことができる。
V.分析
添付の図面は、本明細書中に記載された種々の化合物の種々の1H−NMRおよび13C−NMRスペクトル、マススペクトル、HPLC分析、および元素分析を示す。
Claims (59)
- R1が水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したC1−C10アルキルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、およびイソブチルよりなる群から選択される、請求項2記載の化合物。
- R1が―(CH2)nCH3であり、nが1ないし19の整数である、請求項1記載の化合物。
- nが2ないし5の整数である、請求項4記載の化合物。
- nが6ないし10の整数である、請求項4記載の化合物。
- nが11ないし19の整数である、請求項4記載の化合物。
- R2が(3E)−2−メチルオクタ−3−エン、(3Z)−2−メチルオクタ−3−エン、およびn−オクタンよりなる群から選択される、請求項3記載の化合物。
- R2が―(CH2)nCH3であり、nが1ないし19の整数である、請求項1記載の化合物。
- nが2ないし5の整数である、請求項9記載の化合物。
- nが6ないし10の整数である、請求項9記載の化合物。
- nが11ないし19の整数である、請求項9記載の化合物。
- R2が(3E)−2−メチルオクタ−3−エンである、請求項8記載の化合物。
- R2が(3Z)−2−メチルオクタ−3−エンである、請求項8記載の化合物。
- R2がn−オクタンである、請求項8記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- Rがアシルである、請求項17記載の化合物。
- Rがアルコキシである、請求項17記載の化合物。
- 請求項17記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- Rがアシルである、請求項21記載の化合物。
- Rがアルコキシである、請求項21記載の化合物。
- 請求項21記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- Rがアシルである、請求項25記載の化合物。
- Rがアルコキシである、請求項25記載の化合物。
- 請求項25記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- TRPV1アゴニストプロドラッグであって、プロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたTRPV1アゴニストを含み、ここで、該プロドラッグ部分は、TRPV1受容体への結合、または該受容体の活性化を制限する、TRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記TRPV1アゴニストがカプサイシノイドである、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記TRPV1アゴニストがカプサイシンである、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記TRPV1アゴニストがノニバミドである、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記TRPV1アゴニストがシバマイドである、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記TRPV1アゴニストがオルバニルである、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- TRPV1アゴニストのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によって、該プロドラッグ部分がTRPV1アゴニストに結合される、請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記プロドラッグ部分がアシルまたはアルコキシである、請求項35記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 前記プロドラッグ部分がアシルである、請求項36記載のTRPV1アゴニストプロドラッグ。
- 請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグを含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- 請求項1記載の化合物を含む、パッチ。
- 請求項17記載の化合物を含む、パッチ。
- 請求項21記載の化合物を含む、パッチ。
- 請求項25記載の化合物を含む、パッチ。
- 請求項29記載のTRPV1アゴニストプロドラッグを含む、パッチ。
- カプサイシンプロドラッグであって、プロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたカプサイシンを含み、ここで、該プロドラッグ部分は、カプサイシンの持続放出を容易にする、カプサイシンプロドラッグ。
- 前記プロドラッグ部分が、カプサイシンのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によってカプサイシンに結合されている、請求項44記載のカプサイシンプロドラッグ。
- 前記プロドラッグ部分がm−PEGである、請求項44記載のプロドラッグ。
- 相互プロドラッグであって、少なくとも1つの他の化合物に共有結合されたカプサイシンを含み、ここで、該少なくとも1つの他の化合物が疼痛を治療することができる、相互プロドラッグ。
- 前記少なくとも1つの他の化合物がl−メントールである、請求項47記載の相互プロドラッグ。
- 前記少なくとも1つの他の化合物がCOX阻害剤である、請求項47記載の相互プロドラッグ。
- 前記少なくとも1つの他の化合物がオピオイド鎮痛剤である、請求項47記載の相互プロドラッグ。
- 請求項47記載の相互プロドラッグを含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- TRPV1アゴニストのジェミニダイマーを含む、組成物。
- 前記TRPV1アゴニストがカプサイシノイドである、請求項52記載の組成物。
- 前記TRPV1アゴニストがカプサイシンである、請求項52記載の組成物。
- 前記ジェミニダイマーが2つの異なるTRPV1アゴニストからなる、請求項52記載の組成物。
- 請求項52記載の組成物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
- 請求項1記載の化合物、請求項17記載の化合物、請求項21記載の化合物、請求項25記載の化合物、請求項29記載のプロドラッグ、請求項44記載のプロドラッグ、請求項47記載の相互プロドラッグ、または請求項52記載の組成物を、局所投与、皮膚投与、経皮投与または全身投与する工程を含む、疼痛を治療する方法。
- 治療すべき医学的疾患が、疼痛であり、特に、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、複合領域的疼痛症候群、癌、神経負傷、癌化学療法、心因性外陰部疼痛症(vulvodynia)、外傷、外科的処置、慢性筋肉骨格疼痛、下部背中疼痛、変形性関節症または慢性関節リウマチに関連する疼痛である、請求項52記載の方法。
- 治療すべき医学的疾患が、乾癬、かゆみ、掻痒、癌、結腸ポリープ、前立腺肥大、皴、静脈洞炎、鼻炎、脱毛症および男性型多毛症から選択される、請求項52記載の方法。
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