JPS6075429A - 鎮痛用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、鎮痛活性を有する成る種のＮ−フェニルメチ
ルアルケンアミドを含有する組成物に関する。

「疼痛」は、その基本的に主観的な特性のため正確な定
義をすることができないが、前記用語は、分化した神経
終末の刺激によって生ずる窮迫感または苦痛を意味する
と一般に言うことができる。

ヒトおよび池の動物の疼痛を減少するための各種の薬物
が、開発されている。成るものは、その源における疼痛
を排除することに向けられ、そして他のものは、脳によ
る疼痛の同化を遮断することに向けられる。疼痛の知覚
を遮断しようとする後者の群の薬物のうちには、一般に
無意識状態を生じさせずに疼痛を軽減する鎮痛薬がある
。鎮痛薬は、更に２つの主要カテザリー、即ちオピオイ
ド（ｏｐｉｏｉｄ）　鎮痛薬、例えば、モルヒネ、コデ
ィン、レポルファノール、およびモルヒネ様鎮痛薬、メ
ペリジン、およびメサトン；および下熱鎮痛薬、例えば
アスピリン、ツェナセチン、アセトアミノフェン、フェ
ニルブタシン、およびインドメタシンに分類される。

これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、不確かであるが、
オピオイド鎮痛薬を下熱薬から容易に区別する成る種の
効果がある。詳細には、下熱渠は、弱い鎮痛薬であり、
多くの効果は、末梢神経系においてであり、それ故挙動
変化は通常生じ寿い。

一般に、これらの鎮痛薬は、筋肉、関節、展および筋膜
から生ずる体性病を軽減するだけであり、そして深い内
臓痛に対しては有効ではない。しかしながら、オピオイ
ド鎮痛薬は、すべての種類の疼痛に対して全く有効であ
り、大体は中枢神経系における作用に基づく。効力のあ
る無痛覚（ａｎａｌｇｅｓｉａ）のほかに、麻酔薬とし
ても既知のオピオイドは、しばしば気分および他の挙動
変化に対して影響を与える。多分、オピオイド鎮痛薬の
最も顕著な副作用は、それらの反復使用が許容性並びに
精神身体的依存性に関連するという事実である。

最近、カブサイシン、即ちトウガラシ （Ｃａｐｓｊｅｕｍ　）属の成る種の天然物は、動物に
おいて無痛覚を生ずることが発見されている。カブサイ
シン（８−メチル−Ｎ−パニリルー６Ｅ−ノネンアミド
）および「合成」カブサイシン（Ｎ−パニリルノナンア
ミド）は、米国特許第４．３１３，９５８号明細書に鎮
痛薬として開示されている。カブサイシンの鎮痛活性も
、化学および医学の文献、例えばヤクシュ等、５ｃｉｅ
ｎｃｅ　、　２０６．４８１−４８３　（１９７９）　
に記載されている。ジビラ）ＩＪ−（ｄｉｐ目ａｔＯｒ
）’）刺激全防止するためにカブサイシンを使用するこ
とも、１９８１年１２月１４日出願の米国特許出願第３
３０．７３１号明細書に開示されている。

詳細には、カブサイシンは、皮膚痛覚過敏の発生を防止
し、そして深い内臓痛および激痛の軽減も与える。成る
試験に寂いては、カブサイシンは、モルヒネに匹適する
水準の無痛覚を生じさせるが、ナロルフインおよびナロ
キソンのような麻酔拮抗薬によって拮抗されない。この
ように、カブサイシンは、前記鎮痛薬の主要カテゴリー
のいずれにも属さないらしい。

カブサイシンに構造的に類似の化合物は、化学文献に記
載されている。しかしながら、これらの文献は、これら
の化合物の鎮痛活性を示唆していない。例えば、ニュー
マン、「天然および合成ぺＡ−香物質（６）」、Ｃｈｅ
ｍｌｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１０２−１０６（１９
５４）は、約１６４種の化合物、例えばカブサイシンの
Ｎ−パニリルオレアミド誘導体および他のアルケンアミ
ド誘導体の相対刺激性を記載している。オツドおよびチ
ンマーマン、Ｌｌｅｂｌｇｓ　Ａｎｎ、、　４２５　、
３１４−３３７　（１９２１）は、Ｎ−パニリルオレア
ミドの合成法を開示している。

Ｎ−パニリルリルアミドの合成法は、フエリス、Ａｂｇ
、　６７　：　２２９１９）に開示されている。

米国特許第４　、２３８　、５０５号明細書は、動物に
おいて無痛感を生じさせる際に使用される３−ヒドロキ
シアセトアニリドを開示している。１９８２年３月１８
日出願の米国特許出願第３５９，４６４号明細書は、鎮
痛活性および抗刺激活性を有するヒドロキシフェニルア
セトアミドを記載している。同様に、鎮痛活性および抗
刺激活性は、Ｎ−パニリルスルホンアミドに対しては１
９８２年３月る日出願の米国特許出願第３６０　、９５
３号明細書に開示され、Ｎ−パニリル尿素に対しては１
９８２年５月５日出願の米国特許出願第３８１　、６７
２号明細書に開示され、そしてＮ−パニリルカルパメー
トに対しては１９８２年６月３日出願の米国特許出願第
３８４，６８５号明細書に開示されている。

成る種のＮ−フェニルメチル−ｃｌａ−モノアルケンア
ミドは、ヒトおよび下等動物において鎮痛活性を有する
ことが今や発見されている。詳細には、これらのアルケ
ンアミドは、カブサイシンと類似の効力のある鎮痛活性
を有するが、実質上、毒性が小さい。

発明の概要 本発明は、 （、）式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数１１〜２３
を有する直鎖または分枝鎖ｅ１ｍ−モノ不飽和アルケン
であり、ＲｏはＨ，ＯＨ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ２
はＯＨまたは短鎖エステルであり、そしてＲｏおよびＲ
２の少なくとも１つはＯＨまたは０ＣＨ３である） の化合物またはその製薬上許容可能な塩、またはそれら
の混合物の安全かつ有効な量、および（ｂ）　製薬上許
容可能なキャリヤー からなるヒトおよび下等動物において無痛覚音生じさせ
るための組成物を提供する。

本発明は、これらの化合物および組成物を投与すること
によって無痛覚を生じさせる方法も提供する。

本発明の組成物および方法は、式 （式中、Ｘｉｊ：０またはＳであり、Ｒは炭素数１１〜
２３を有する直鎖または分枝鎖ａｉｍ−モノ不飽和アル
ケンであり、Ｒ１はＨ，ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ
２はＯＨまたは短鎖エステルであり、そしてＲ１および
Ｒ２の少なくとも１つはＯＨまたはＯＣＨ３である） の成る種のＮ−（（置換フェニル）メチル〕−ｃｉｍ−
モノ不飽和アミド（例えば、Ｎ−パニリル−ｃｉｇ−モ
ノ不飽和アミド）、またはそれらの製薬上許容０Ｔ能な
塩（本明細畜では「モノアルケンアミド」）ヲ使用する
。Ｒは、好ましくは、炭素数１６〜２１を有し、そして
好ましくは不飽和結合は、６以上の位置であり、即ちＲ
は（ｎＺ−アルケン）であり、ｎは少なくとも６である
。ＸがＯであるモノアルケンアミド、ＲがＯＣＨ３であ
り、かつＲ２がＯＨであるモノアルケンアミド、および
Ｒ２が短鎖（即ち、０１〜Ｃ６）エステル、例えばアセ
トキシであるモノアルケンアミドも、好ましい。

「ｃｌｌｌ」（または「２」）モノ不飽和アルケンアミ
ドは、それらの［ｔｒａｎｓｊ　（または「Ｅ」）異性
体の鎮痛活性よりも著しく高い鎮痛活性を有することが
見出されている。「ｃｉｓＪという接頭辞は、２つの炭
素原子間に１つの二重結合があり、かつ２つの炭素原子
の各々に対する主要置換基が二重結合軸の同−側止にお
る幾何異性体を表わす（１１） 際に使用される（逆に、「トランス」異性体は、二重結
合内の２つの炭素原子の各々の上の主要置換基が二重結
合軸の反対側上にある空間配置全表わす）。

好ましいモノアルケンアミドは、例えばＲが９ｚ−テト
ラデセン（ミリストオレイン）酸、９ｚ−へキザデセン
（・クルミドオレインＨ！ｌｌ！、９ｚ−オクタデセン
（オレイン）酸、６ｚ−オクタデセン（ペトロセリン）
酸、ｔＸＺ−オクタ−デセン酸、１ｏｚ−ノナデセン酸
、および１３Ｚ−トコセン（エルカ）酸のよりなｃｌｉ
−モノ不飽和脂肪酸から誘導されるものである。特に好
ましいモノアルケンアミドは、例えばＮ−パニリルー９
ｚ−オクタデセンアミド（Ｎ−パニリルオレアミド）お
よびＮ−４（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）
メチルツー９２−オクタデセンアミドである。好ましい
製薬上許容可能なモノアルケンアミド塩は、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、およびアンモニウム塩である。

本明細蒼に記載のモノアルケンアミドは、以下（１２） の一般合成反応式によって容易に生成され得る。

１ 好ましいモノアルケンアミドの合成法で使用される脂肪
酸は、商業上入手可能である。

組成物 本発明の組成物は、 （、）　安全かつ有効な量のモノアルケンアミド、およ
び （ｂ）　製薬上許容可能なキャリヤー からなる。

モノアルケンアミドの安全かつ有効な量は、無痛覚を与
え、それによって薬物療法で意図されるように合理的な
利益／危険比で治療すべき疼痛を軽減または予防する量
である。明らかに、モノアルケンアミドの量は、治療す
べき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、患者の身体
的状態、同時治療薬の特性（あるならば）、使用される
特定の処方物およびキャリヤー、およびモノアルケンア
ミドの溶解度および濃度のような因子に応じて変化する
であろう。

特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各種の製薬上
許容１８ｉＴ能なキャリヤーが、使用され得る。

これらは、例えば固体または液体充填剤、希釈剤、ヒド
ロトロープ、界面活性剤、およびカプセル化物質である
。モノアルケンアミドと一緒に使用されるキャリヤーの
量は、鎮痛薬の単位貴当たり実際量の物質を与えるのに
十分である。

本発明の組成物に配合できる全身投与用の製薬上許容可
能なキャリヤーは、例えば糖類、デンプン、セルロース
およびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カル
シウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギニン酸、
ホスフェート緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および
発熱物質を含まない水である。特定の製薬上許容可能な
キャリヤーは、下記米国特許出願、即ち１９８２年３月
１８日出願の米国特許出願第３５９，４６４号明細書、
１９８２年３月％日出願の米国特許出願第３６０．９５
３号明細書、１９８２年５月５日出願の米国特許出願第
３８１　、６７２号明細書および１９８２年６月３日出
願の米国特許出願第３８４，６８５号明細書に記載され
ている。非経口投与用に好ましいキャリヤーは、例えば
プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン
、エタノール、およびごま油である。

好ましくは、非経口投与用の組成物中の製薬上許容可能
なキャリヤーは、全組成物の少なくとも約（イ）重量％
を構成する。

各種の経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤およ
びバルク粉末のような固体形態が、１吏用され得る。こ
れらの経口剤形は、モノアルケンアミドの安全かつ有効
な量、通常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約
５０％を含有する。錠剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶皮形
成、糖被覆、フィルム被覆または多段圧縮され、好適な
結合剤、潤滑剤、希釈剤、解体剤、着色剤、フレーバー
、流動化剤、および溶融化剤を含有できる。液体経口剤
形は、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液、非泡立ち顆粒か
ら再構成された溶液および（または）懸濁液および泡立
ち顆粒から再構成された泡立ち製剤であり、好適な溶剤
、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融化
剤、着色剤およびフレーバーを含有する。経口投与用に
好ましいキャリヤーは、例えばゼラチン、プロピレング
リコール、綿実油およびごま油である。経口剤形を処方
するのに使用でき、かつモノアルケンアミドを含有する
経口剤形を処方する際に使用できる製薬上許容可能なキ
ャリヤーおよび賦形剤の特定例は、米国特許第３．９０
３，２９７号明細書に記載されている。固体経口剤形の
製造技術および組成物は、マーシャル「固体経口剤形」
、Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅ’ｕｔｉｃｓ。

Ｖｏｌ、　’ｉ　（１％集者バンカーおよびローデス）
。

３５９−４２７　（１９７９）に記載されている。

本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与すること
もでき、即ち組成物を表皮または上皮組織上に直接塗る
か広げることによっても投与できる。このような組成物
は、例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固
体である。これらの局所組成物は、モノアルケンアミド
の安全かつ有効な世、通常少なくとも約０．５％、好ま
しくは約１％〜約２％を含有する。モノアルケンアミド
の局所投与用に好適なキャリヤーは、好ましくは連続膜
として皮膚上の所定位置に残り、そして汗により、また
は水中浸漬により容易には洗い流されないようにする。

一般に、キャリヤーは、特性が有機であり、かつモノア
ルケンアミドをその中に分散または溶解させることがで
きる。キャリヤーは、例えば製薬上許容可能なエモリエ
ント、乳化剤、増粘剤、および溶媒であることができる
。

本発明で有用な特定の全身処方物および局所処方物は、
下記米国特許出願、即ち１９８２年３月１８日出願の米
国特許出願第３５９．４６４号明細書、１９８２年３月
田日出願の米国特許出願第３６０．９５３号明細書、１
９８２年５月５日出願の米国特許出願第３８１，６７２
号明細書および１９８２年６月３日出願の米国特許出願
第３８４，６８５号明細書に記載されている。本発明で
有用な局所ビヒクルは、下記米国特許出願、即ち１９８
３年６月２１日出願の米国特許出願第５０６，２７５号
明細書［１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンを
含有する浸透局所製薬組成物］および１９８３年６月２
１日出願の米国特許出願第５０６　、２７３号明細書１
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有する
「浸透局所製薬組成物」に開示されている。モノアルケ
ンアミドの非経口投与、経口投与、および局所投与用に
有用な追加の処方物は、以下の米国特許出願、即ちロー
ハン、ジャヌツおよびバラクラオルターの「無痛覚を生
じさせるのに有用な新規化合物および組成物」、ジャヌ
ツおよびローハンの「無痛覚を生じさせるのに有用な新
規化合物および組成物」、およびジャヌツ、パラクラオ
ルターおよびローハンの「無痛覚を生じさせるのに有用
な新規化合物および組成物」に開示されている。

アミドの安全かつ有効な量、通常約１ｍｇ〜約３６００
ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇＺ
日を投与することによってヒトまたは下等動物において
無痛覚を生じさせる方法も包含する。前記量よりも多い
投与量は、無痛気を生じさせるのに有効であるが、副作
用を防止するための注意が、若干の個人においては払わ
れなければならない。

本発明のモノアルケンアミドおよび組成物は、疼痛を治
療しかつ予防するのに使用でき、そして疾病および外傷
に関連する深い構造物、筋肉、鍵、のりおよび関節にお
ける各種の疾患、およびアスピリン、コディン、および
モルヒネのような化合物が従来疼痛および不快を軽減す
るのに使用されている各種の他の状態において無痛覚金
与えるのに使用できる。

本発明のモノアルケンアミドおよび組成物は、局所的ま
たは全身的に投与され得る。全身適用法は、モノアルケ
ンアミドを体の組織に導入する如何なる方法、例えば鞘
内投与、硬膜外投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投
与、腹膜組織内投与、皮下投与、舌下投与、および経口
投与も包含する。

好ましい非経口投与法は、筋肉内注射による。技術上既
知であり、かつ実用されるように、非経口投与用のすべ
ての処方物は、無菌でなければならない。哺乳動物、特
にヒトの場合には（体重約７０　ｋｇと仮定）、モノア
ルケンアミド約２ｍｇ〜約４ＱＯｍｇの個別的な投与量
が、許容できる。約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの個別的な
投与量が、好ましい。

モノアルケンアミドの好ましい全身適用法は、経口投与
による。哺乳動物、特にヒトの場合には（体重約７０ｋ
ｇと仮定）、モノアルケンアミド約１ｍｇ〜約９００ｍ
ｇの個別的な投与量が、許容できる。約５０ｍｇ〜約６
００ｍｇの個別的な投与量が、特に好ましい。

局所投与は、安全かつ有効な旨のモノアルケンアミド、
またはモノアルケンアミドを含有する組成物全表皮組織
または上皮組織、例えば外皮および口腔組織、歯肉組織
、および鼻組織上に直接量るか広げることによって局所
または全身無痛覚を生じさせるのに使用され得る。局所
的に投与すべきモノアルケンアミドの量は、治療すべき
組織の敏感性、種類および位置、投与すべき組成物およ
びキャリヤー（あるならば）、および投与すべき特定の
モノアルケンアミド並びに治療すべき特定の疾患および
全身（局所とは区別される）鎮痛効果が望まれる程度の
ような因子に依存する。全身無痛覚の程度も、モノアル
ケンアミドの童、覆われるべき組織の面積、および皮膚
組織に浸透するモノアルケンアミド組成物の能力のよう
な因子に依存する。

以下の非限定例は、本発明の組成物、方法および用途を
説明する。

例■ Ｎ　＋　Ａエリルー９２−オクタデセンアミド（Ｎ−パ
ニリルオレアミド）は、以下の方法によって合成された
。

詳細には、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミ
ンＨＣＩ　３．１５ｇが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　２５　ｍｌに懸濁され、そして攪拌され
た。ＮａＯＨの５Ｎ溶液６．６　ｍｌが、添加され、そ
して混合物は、追加の１０〜１５分間攪拌された。

ＤＭＦ混合物は、水浴中で冷却され、そしてクロロホル
ムに溶解された塩化９ｚ−オクタデセニル（塩化オレオ
イル）５ｇが滴下された。次いで、混合物は、３時間攪
拌され、室温にされた。次いで、混合物は、水３００ｍ
１に注加され、層分離され、そして水層は、エチルエー
テルで抽出された。

抽出物は、ＨＣＩ、重炭酸ナトリウム、水、およびプラ
インで洗浄され、次いで乾燥され、そしてｆ過された。

粗Ｎ−バニリルー９２−オクタデセンアミド７．６３　
ｇが、得られた。クロマトグラフィーによる精製（４０
％酢酸エチル／ヘキサンを有するシリカゲル）およびメ
タノールおよび水からの再結晶は、分析上純粋な生成物
５．９ｇを与えた。

その構造は、核磁気共鳴および赤外分光分析によって確
認された。

前記例において、塩化９ｚ−オクタデセニルの代わりに
、塩化９ｚ−テトラデセニル、塩化６ｚ−オクタデセニ
ル、塩化１１Ｚ−オクタデセニル、［化＋Ｏｚ−ノナデ
セニル、塩化１３　Ｚ−トコセニル、および塩化９ｚ−
へキサデセニルが、それぞれ使用され、それによって各
々それぞれのＮ−バニリルーアルケンアミドを得る。

例■ 以下の成分からなる本発明に係る鎮痛組成物が、調製さ
れた。

エタノール　０．３ｍ１ 組成物は、モノアルケンアミドを液体溶媒に単純に溶解
することによって調製された。体重３０ｇのマウスに組
成物０．２ｍｌ　が皮下注射されて、無痛覚を生じさせ
た。

例１ 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が、調製される。

Ｎ−パニリルー１０Ｚ−ノナデセンアミドｔ００ｍｇ／
キャリヤー１ｍｌ キャリヤー（重量％） プロピレングリコール　７２％ ポリエチレングリコール　１７ｑ６ 水　１０％ ベンジルアルコール　１％ モノアルケンアミドが、キャリヤーに溶解され、そして
体重７０　ｋｇのヒトの被検者に前記で調製された組成
物１．０ｍｌが皮下注射され、無痛覚を生じさせる。８
時間間隔で、更に投与当たり組成物１ｍｌの更に２回の
皮下注射がなされる。合計３００ｍｇ　（２）　Ｎ−ハ
ニリルー１ｏｚ−ノナデセンアミドがＵ時間の期間にわ
たって投与される。

前記例において、Ｎ−パニリルー１ｏｚ−ノナデセンア
ミドの代わりに、Ｎ−パニリルー９２−テトテデセンア
ミド、Ｎ−パニリルー６２−オクタデセンアミド、Ｎ−
パニリルー１１ｚ−オクタデセ／アミド、９−メチル−
Ｎ−パニリルー９２−オクタデセンアミド、および９−
エチル−Ｎ−パニリルー９２−オクタデセンアミドが、
それぞれ使用され、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が、調製される。

Ｎ−パニリル−９２−オクタデセンアミドｔｏｏｍｇ／
キャリヤー１ｍｌ キャリヤー（重量％） ごま油　９８％ ベンジルアルコール　２俤 体重７０ｋｇのヒトの被検者に、前記で調製された組成
物１．０ｍｌが深い筋肉内注射によって注射され、無痛
覚を生じさせる。

前記例において、Ｎ−パニリルー９２−オクタデセンア
ミドの代わりに、Ｎ−パニＩ７　ルー　１０Ｚ　−ノナ
デセンアミド、Ｎ−バニリルー９２−ドデセンアミド、
Ｎ−パニリルー１３２−トコセンアミド、１２−ヒドロ
キシ−Ｎ　−ハニリルー９２−オクタデセンアミド、Ｎ
　−ハニリルー９ｚ−オクタデセンチオアミド、および
Ｎ−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−９
２−オクタデセンアミドが、それぞれ使用され、実質上
同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が調製される。

Ｎ　−Ａユリルー９２−オクタデセンアミド１ｏＯｍｇ
／キャリヤー１ｍｌ キャリヤー：クエン酸ナトリウム緩衝剤以下の成分を有
する（全量に対するｊＪｔｉＬ％）レシチン　０．４８
％ カルボキシメチルセルロース　０．５３％ポビドン　０
．５０％ メチルパラベン　０．１１係 プロピルパラベン　０．０１１％ 前記成分が、混合されて懸濁液全調製する。体重約７０
　ｋｇのヒトの被検者に筋肉内注射によって、前記で調
製された組成物２．０ｍｌが注射されて無痛覚を生じさ
せる。

例■ 非経口投与用の本発明に係る組成物が、以下の成分を混
合することによって調製される。

Ｎ−Ｃ（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）メチ
ル）−９２−オクタデセンアミド １００ｍｇ／キャリヤー１ｍｌ キャリヤー（重量％） （２７） オレイン酸エチル　９８．０％ ベンジルアルコール　２．０チ 体重７０ｋｇのヒトの被検者に筋肉内注射によって、前
記で調製された組成物２．０　ｍｌが注射されて無痛覚
を生じさせる。

前記例において、Ｎ−（（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）メチル）−９２−オクタデセンアミドの代
わりに、Ｎ−［（４−ブトキシ−３−メトキンフェニル
）メチル］−９Ｚ−オクタデセンアミドおよびＮ−（（
４−プロピオキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−
１１２−オクタデセンアミドがそれぞれ使用されて、実
質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する本発明に係る組成物が、調製された
。

ごま油　０．５ｍｌ モノアルケンアミドが、ごま油キャリヤーに溶（２８） 解され、そしてこのようにして得られた溶液は、体重１
００ｇのラットに経口投与されて（投与量２００ｍｇ／
ｋｇを生ずる）、無痛覚を生じさせる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

Ｎ−パ、＝　ＩＪルー９ｚ−オクタデセンアミド１００
ｍｇ／キャリヤー１ｍｌ キャリヤー（重量係） プロピレングリコール　１００％ このようにして調製されたンロツプ５．Ｏｍｌが、ヒト
の被検者に経口投与されて無痛覚を生じさせる。

前記例において、フレーバー、甘味剤、例えばスクロー
ス、ラクトース、マンニトールおよびサッカリン、およ
び防腐剤、例えばグリセリン、メチルパラベン、プロビ
ルノソラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびア
ルコールが、前記で調製された組成物に単独または組み
合わせで添加されて、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に派る組成物が
、調製される。

Ｎ−パニリルー１３２−トコセンアミド１００ｍｇ／キ
ャリヤー１ｍｌ キャリヤー（重量％） 綿実油　９９％ ベンジルアルコール　１チ 各々０．３ｍｌの容量を有する軟質ゼラチンカプセルに
、前記で調製された組成物が充填される。

２種のカプセル剤が、ヒトの被検者に８時間毎に投与さ
れて持続鎮静効果を生じさせる。

例Ｘ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

Ｎ−パニリルー１ｏｚ−ノナデセンアミド　７０　ｇ　
３５０ｍｇデンプン　６３０ ステアリン酸マグネシウム　１５ １　ウ１Ｎ ミクロクリスタリンセルロース　２０　１００　’コロ
イド状二酸化ケイ素　０．５　２．５ポビドン　２．５
　１２．５ 前記成分は、混合されて全量１００ｇのバルク混合物と
する。圧縮錠剤が、技術上既知の錠剤化技術を使用して
調製される。各々は、バルク混合物０．５ｇを含有して
いる。体重約７０ｋｇの被検者に錠剤２個（モノアルケ
ンアミドの合計投与量７００ｍｇ）が経口投与されて無
痛覚を生じさせる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

Ｎ−バニリルー９２−テトラデセンアミド　１００ｇ　
５００ｍｇマンニトール　９７．２４８６ アラビアゴム　５．８６２９．３ デンゾン　９．６２４８．１ タルク　３．２　１６．０ ステアリン酸カルシウム　０．４２　２．１％、ｌｊ オレンジフレーバーミックス　１．０６　５．３前記成
分は、混合されて全量２１７．４　ｇのバルク混合物と
する。そしゃく性錠剤が、技術上既知の錠剤化法を使用
して調製される。各々はバルク混合物１．０９ｇ’！ｒ
含有し、合計２００個の錠剤が調製される。体重約７０
　ｋｇのヒトの被検者に錠剤３個（モノアルケンアミド
の合計投与量１５００　ｍｇ　）が経口投４されて無痛
覚を生じさせる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

Ｎ−パニリルー１１ｚ−オクタデセンアミド　１０００
ｍｇデンプン　１０．２ ステアリン酸マグネシウム　５．１ カプセル剤が、前記成分を充填することによってｇ製さ
れ、そしで体重約７０　ｋｇのヒトの被検者に投与され
て無痛覚を生じさせる。

例■ 局所投与用の本発明に係るローション組成物が、以下の
成分（重量％）を混合することによって調（３２） 製される。

Ｎ−パニリルー６２−オクタデセンアミド　２．０チミ
リスチン酸イソプロピル　８．０％ とうもろこし油　５．０係 プロピレングリコール　５．０チ オレイン酸トリエタノールアミン　５．０％キサンタン
ザム　０．５％ 水　７４．５チ 調製されたローション約４ｍｌが、ヒトの被検者の皮膚
部分８０ｃｍ２に適用されて無痛覚を生じさせる。

前記例において、Ｎ−バニリルー６２−オクタデセンア
ミドの代わりにＮ−パニリルー９２−オクタデセンアミ
ドが使用されて、実質上同様の結果が得られる。

例罵 以下の成分（重量％）を有する局所投与用の本発明に係
る軟膏組成物が、調製される。

Ｎ−バニリルー１１ｚ−オクタデセンアミド　２．０チ
オレイルアルコール　３０．０チ セチルアルコール　４０．０％ プロピレングリコール　２８．０係 前記成分が混合され、そして軟膏的６ｍｌが、ヒトの被
検者の皮膚部分１０００ｍ２に適用されて、無痛覚を生
じさせる。

実験Ｉ ５種の組成物が、調製された。各々は、等モル針のモノ
アルケンアミドまたは他のアルケンアミドを含有してい
次。各組成物に配合されたアルケンアミドは、次の通り
であった。

組成物　アルケンアミド ＡＮ−パニリル−９２−オクタデセンアミドＢ　Ｎ−ｄ
ユリルー６２−オクタデセンアミドＣＮ−パニリルー９
Ｅ−オクタデセンアミドＤＮ−パニリルー６Ｅ−オクタ
デセンアミドＥ　８−メチル−Ｎ　−ハニリルー６Ｅ−
ノネンアミド（カブサイシン） 組成物は、等容量のキャリヤーが等モル量のアルケンア
ミドを含有するように処方された。例えば、組成物Ａの
特定の処方は、次の通りであった。

Ｎ−パニリルー９ｚ−オクタデセンアミド　１２７．８
ｍｇエタノール　０．７５ｍ１ ピロリドン　０．７５ｍ１ 組成物Ａ−Ｅの各々によって惹起される熱無痛覚度は、
「マウス熱板試験Ｊ　（ＭＨＰ）によって測定された。

アルケンアミドを含有していない追加の組成物Ｆは、ビ
ヒクルコントロールとして試験された。ＭＨＰシステム
は、疼痛の知覚に対する閾値を上げる薬剤を検知し、か
つ評価しようとする。

古典的には、この方法は、主としてオピオイド（麻酔性
）鎮痛薬、例えばモルヒネを評価するのに利用されてい
る。毒装置で投与しなければ、上熱鎮痛薬、例えばアス
ピリンまたはアセトアミノフェンは、ＭＨＰシステムに
おいてほとんどまたは何の活性も示さない。

１０匹の雄のＣＦ−１マウス群は、各アルケンアミド組
成物を評価するのに使用された。試験法は、特定のマウ
スｆ、５５℃に加熱された表面上に置き、そしてその挙
動を観察することからなっていた。

マウスがその足の一方を迅速にばたばた動がすか舌でな
める時点を記し、そして加熱表面との最初の接触からの
合計経過時間が、測定された（ここでは「応答時間」）
。特定のマウスに対する応答時間が、６０秒に達したな
らば、マウスは、組織損傷を防止するために熱板からお
ろされ、そして応答時間は、６０秒と記録された。従っ
て、如何なる特定の組成物に対する最大測定可能応答時
間も、６０秒であった。

群内の各マウスに対して、薬物投与前の応答時間が測定
された（即ち、試験組成物の投与前）。

薬物投与前の応答時間は、群内の各マウスに対して平均
化された（４．７〜５．３秒の範囲であった）。

ＭＨＰ試験は、群内の各マウスに被評価組成物０．２ｍ
ｌ　（各マウスに対するアルケンアミドの合計投与量０
．６８　ミＩＪモル／重量１ｋｇ）が皮下注射されてか
ら３時間後に繰り返された。これらの薬物投与後の応答
時間が、記され、そして試験された各組成物に対しての
以下の表■に示される。

表Ｉ ＡＮ−パニリルー９２−オクタデセンアミド　４２秒Ｂ
　Ｎ−Ａユリルー６２−オクタデセンアミド　４６０　
Ｎ−ハニリルー９Ｅ−オクタデセンアミド　９ＤＮ−パ
ニリルー６Ｅ−オクタデセンアミド　６Ｅ　８−メチル
−Ｎ−パニリルー６Ｅ−ノネンアミド６０Ｆ　ビヒクル
コントロール　５ 表■中のデータは、本発明のモノアルケンアミド、例え
ばＮ−バニリルー９２−オクタデセンアミドおよびＮ−
パニリルー６２−オクタデセンアミドがそれらのｔ　ｒ
ａｎｇ−モノ不飽和アルケンアミド異性体よりも著しく
高い鎮静活性含有することを実証している。

出願人代理人　猪　股　清

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（ａ）式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数１１〜２３
   金有する直鎖または分枝鎖ｃｉｇ−モノ不飽和アルケニ
   ルであり、ＲｏはＨＸＯＨ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ
   ２はＯＨまたは短鎖エステルであり、そしてＲ１および
   Ｒ２の少なくとも１つはＯＨまたはＯＣＨ３である） のモノアルケンアミド化合物またはその製薬上許容可能
   な塩、またはそれらの混合物の安全かつ有効な量、およ
   び （ｂ＞　製薬上許容可能なキャリヤー からなることを特徴とする、ヒトまたは下等動物におい
   て無痛覚を生じさせるための組成物。 ２、　Ｒが、炭素数１６〜２１を有する直鎖または分枝
   鎖ｃｉｍ−モノ不飽和アルケニルである特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ３、Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ２がＯＨである特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４、Ｒ２が、短鎖エステルである特許請求の範囲第１項
   に記載の組成物。 ５、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
   シウム塩、およびアンモニウム塩からなる群から選択さ
   れる前記モノアルケンアミド化合物の製薬上許容可能な
   塩を含有する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６、前記モノアルケンアミド化合物が、Ｎ−パニリルー
   ９２−テトラデセンアミド、Ｎ−）々ユリルー９ｚ−オ
   クタデセンアミド、Ｎ−バニリルー６Ｚ−オクタデセン
   アミド、Ｎ−パニリルー１１２−オクタデセンアミド、
   Ｎ−パニリルー１０２−ノナデセンアミド、Ｎ−Ａユリ
   ルー１３２−トコセンアミド、およびそれらの製薬上許
   容可能な塩およびそれらの混合物からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ７、前記モノアルケンア　ミドが、Ｎ−バニリルー９Ｚ
   −オクタデセンアミドである特許請求の範囲第６項に記
   載の組成物。 ８、前記モノアルケンアミドが、Ｎ−（（４−アセトキ
   シ−３−メトキシフェニル）メチルヨー９２−オクタデ
   センアミドである特許請求の範囲第４項に記載の組成物
   。 ９、前記製薬上許容可能なキャリヤー少なくとも約（イ
   ）重量％を含有する非経口投与用の特許請求の範囲第３
   項に記載の組成物。 １０、前記モノアルケンアミド約５〜約関重量％を含有
   する経口投与用の特許請求の範囲第３項に記載の組成物
   。 １１、動物に、式 （式中、２は０またはＳであり、Ｒは炭素数１１〜２３
   を有する直鎖または分枝鎖ｃｌｓｌモー不飽和アルケニ
   ルであり、Ｒ１はＨ，ＯＨ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ
   ２はＯＨ，または短鎖エステルであり、そしてＲｏおよ
   びＲ２の少なくとも１つはＯＨまたはＯＣＨ３である） のモノアルケンアミド化合物またはその製薬上許容可能
   な塩、またはそれらの混合物の安全かつ有効な量を投与
   すること全特徴とする、動物において無痛覚を生じさせ
   る方法。 １２、前記モノアルケンアミド化合′吻のＲが、炭素数
   １６〜２１を有する直鎖または分枝鎖ｅｉｓ−モノ不飽
   和アルケニルである特許請求の範囲第１１項に記載の方
   法。 １３、前記モノアルケンアミド化合物が、Ｎ−バニリル
   ー９２−テトラデセンアミド、Ｎ−パニリルー９２−オ
   クタデセンアミド、Ｎ−パニリルー６２−アクタデセン
   アミＦ、Ｎ−パニＩＪ　／ｌ／　−１１Ｚ−オクタデセ
   ンアミド、Ｎ−バニリルー１０２−ノナデセ／アミド、
   Ｎ−パニリルー１３２−トコセンアミド、およびそれら
   の製薬上許容可能な塩およびそれらの混合物からなる群
   から選択される特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 １４、前記モノアルケンアミドが、筋肉内に投与される
   特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １５、前記モノアルケンアミドが、経口投与される動物
   において無痛覚を生じさせるための特許請求の範囲第１
   ２項に記載の方法。 １６、前記モノアルケンアミドが、局所的に投与される
   特許請求の範囲第１２項に記載の方法。