PT1708686E - Forma de dosagem de fentanil oral efervescente geralmente linear e métodos de administração - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM DE FENTANIL ORAL EFERVESCENTE GERALMENTE LINEAR E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO"

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR O fentanil (n.° CAS 437-38-7) N-fenil-N-[1-(2-fenil-etil-4-piperidinil] propanamida e os seus sais e, de modo particular, o sal do seu citrato (n.° CAS 990-73-8), são substâncias opiáceas controladas, sendo analgésicos narcóticos extremamente potentes. Actualmente, tanto o fentanil como o sal do seu citrato são comercializados por diversas empresas, em inúmeras formas de administração. O citrato de fentanil, por exemplo, é disponibilizado tanto como um injectável, quanto como uma pastilha oral, com o feitio de um losango, aplicada num bastão, sendo esta última forma comercializada sob a marca ACTIQ®. Na publicação do FDA ["Food and Drug Administration", ou seja, o órgão governamental dos Estados Unidos da América responsável pelo controlo e pela regulação de alimentos e de fármacos] intitulada "Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations" [produtos farmacêuticos aprovados com avaliações de equivalência terapêutica] (a seguir denominada "the Orange Book", ou seja, o "livro cor-de-laranja") são identificadas três patentes no que diz respeito ao ACTIQ®: as patentes norte-americanas U. S. Patents Nos. 4,671,953, 4,863,737 e 5, 785, 989. Também se pode dar o caso de estar disponível uma segunda forma de ACTIQ®. Esta forma pode ser uma pastilha comprimida aplicada num bastão. Crê-se que, à semelhança da pastilha original com o feitio de um losango ACTIQ®, esta segunda forma se caracteriza pelas mesmas propriedades de velocidade de desintegração, de Tmax, de Cmax 2 e de AUC (área por baixo da curva tempo-concentração) que a pastilha original com o feitio de um losango. Em face do exposto, e excepto se for feita menção expressa em contrário ou se o contexto obrigar a uma discussão separada, estas várias formas irão ser abordadas em conjunto.

Uma análise da informação incluida no folheto informativo do ACTIQ®, comercializado pela Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380,E.U.A., publicada na página 1184 da 57a ed., de 2003, do índice farmacêutico "Physician's Desk Reference", elimina imediatamente qualquer dúvida que possa existir sobre a gravidade dos sintomas dos pacientes que tomam este fármaco. De acordo com a respectiva etiqueta, o ACTIQ® "só está indicado para o controlo da dor irruptiva associada ao cancro em pacientes com doenças malignas que já estejam a seguir e que sejam tolerantes a uma terapêutica à base de opiáceos para tratamento da dor persistente associada ao cancro de que padecem." (Id., ênfase no original)

Nos ensaios clínicos do ACTIQ®, a dor irruptiva associada ao cancro foi definida como uma dor repentina, moderada a grave, registada por pacientes com cancro que sofrem de dores persistentes associadas ao cancro que já estão a ser controladas com doses de manutenção de fármacos opiáceos, incluindo, pelo menos, 60 mg de morfina/dia, 50 microgramas de fentanil transdérmico/hora ou com uma dose equianálgesica de outro opiáceo há uma semana ou há mais tempo. Assim, os pacientes a tomar ACTIQ são pacientes que, apesar de já estarem a ser submetidos a um tratamento analgésico crónico, sentem uma dor súbita intolerável, que irrompe de repente. O alívio dessa dor irruptiva está 3 inexoravelmente associado à qualidade de vida imediata do paciente. E, para esses pacientes, o alivio da dor irruptiva pode muito bem ser a única coisa que a medicina ainda tem para lhes oferecer.

Tal como acontece em muitas outras situações na área da medicina, existe sempre espaço para evolução. 0 fentanil é um fármaco caro, que chega a custar aos seus fabricantes cerca de 100 dólares por grama, ou mesmo mais. Apesar de o custo não ser uma questão fulcral, o custo dos fármacos é, indubitavelmente, um aspecto a ser tido em conta. Uma formulação que permita uma redução da quantidade de fentanil poderia reduzir os custos globais dos cuidados administrados ao paciente.

Mas, muito mais importante, o facto de se conseguir uma redução da dose de um opiáceo tão forte como o que está aqui em causa, e, ao mesmo tempo, de se continuar a conseguir assegurar um controlo vantajoso da dor irruptiva em pacientes com cancro, acarreta consequências enormes e altamente desejáveis para os cuidados globais a serem administrados aos pacientes. Os agonistas opiáceos do receptor mu, incluindo o fentanil, produzem depressão respiratória dependente da dose. O facto é que pode ocorrer uma depressão respiratória, grave ou fatal, inclusive em caso de administração das doses recomendadas, em indivíduos vulneráveis. A exemplo do que sucede com outros opiáceos potentes, o fentanil tem sido associado a casos de depressão respiratória grave e fatal em indivíduos não tolerantes a opiáceos. Assim, a dose inicial de ACTIQ® utilizada para tratar casos de dor irruptiva em pacientes com cancro deveria ser de 200 microgramas, devendo cada paciente ser individualmente titulado de modo a lhe ser 4 proporcionada uma analgesia adequada e, simultaneamente, lhe serem minimizados os efeitos secundários. E os efeitos secundários, mesmo aqueles que não constituem uma ameaça para a vida, podem ser significativos.

Para além disso, o fentanil, sendo um agonista opiáceo dos receptores mu, pode gerar dependência do fármaco e tolerância ao mesmo. A dependência do fármaco, em si e por si própria, não é necessariamente um problema no caso deste tipo de pacientes com cancro. Mas o fentanil também pode ser utilizado para o tratamento de outros tipos de dores. Nesses tipos de protocolo de tratamento, a dependência e a tolerância podem ser questões relevantes. Por outro lado, regra geral os pacientes com cancro já estão a receber grandes quantidades de medicação. Quanto mais tempo se puder administrar uma dose mais baixa, tanto melhor. A patente norte-americana U. S. Patent No. 6,200,604, concedida no dia 13 de Março de 2001 à CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, E.U.A., exemplifica duas formulações de fentanil, cada uma com uma efervescência de 36 % e com 1,57 miligramas de sal de fentanil. Veja-se o exemplo I da referida patente, da col. 5, linha 60,à col. 6, linha 30. A patente com o número '604 descreve a utilização da efervescência, entre outras coisas, como um promotor da penetração para favorecer a absorção oral do fármaco. Veja-se também as patentes norte-americanas U. S. Patent Nos. 6,759,059 e 6,680,071. E veja-se também a publicação de Brendenberg, S., de 2003, "New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, [Novos conceitos de administração de 5 fármacos em pastilhas: formulação e avaliação do uma pastilha sublingual para absorção rápida, e apresentação de um sistema de administração de uma dose individualizada], Acta Universitiatis Upsaliensis. "Comprehensive Summâries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy" [resumos abrangentes das dissertações de Uppsala da Faculdade de Farmácia], 287, páginas 83 e seguintes. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.

Se puderem ser administradas doses mais reduzidas de fentanil, que, apesar disso, proporcionem um alivio semelhante da dor, os pacientes podem retirar dai benefícios comparáveis com doses de fármaco muito mais baixas, a um custo menor e com riscos reduzidos de efeitos secundários. Torna-se deste modo evidente que ainda é desejável uma melhoria na forma de administração do fentanil.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a uma forma de dosagem oralmente desintegrável ou solúvel, a métodos de preparação das referidas formas de dosagem, a métodos de utilização dessas formas de dosagem para o tratamento da dor e às suas utilizações no fabrico de um medicamento, em que o fentanil, ou um ou mais dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis (tendo-se em atenção que, no presente documento, o termo "fentanil", tal como nele utilizado, deve ser entendido como incluindo todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, a menos que, contextualmente, o termo não possa ser utilizado com todas estas acepções), é administrado oralmente em doses que contêm, pelo menos, uma quantidade de fentanil inferior em cerca de 45 % à das formulações não efervescentes do tipo chupa-chupa (tanto em pastilhas com o 6 feitio de losangos, como em pastilhas comprimidas) actualmente disponíveis. Apesar de se pautarem por uma dose inferior, estas formas de dosagem oralmente desintegráveis concebidas de acordo com esta invenção devem caracterizar-se por uma Cmax comparável à de outras formas de dosagem com doses muito superiores do fármaco, como, por exemplo, as que contêm cerca do dobro da dose do fármaco. Por "comparável", neste contexto, entende-se que a Cmax de uma forma de dosagem concebida de acordo com a presente invenção equivale a, pelo menos, 75 % da Cmax da forma de dosagem do ACTIQ® que contém cerca de o dobro da quantidade de fentanil. Assim, se uma pastilha de 400 microgramas concebida de acordo com a presente invenção fosse comparada com um chupa-chupa ACTIQ® de 400 microgramas, e se ambas essas formas de dosagem fossem comparadas com um chupa-chupa ACTIQ® de 800 microgramas, a pastilha concebida de acordo com a presente invenção caracterizar-se-ia por uma Cmax equivalente a, pelo menos, de 75 % a 125 % da Cmax da formulação ACTIQ® de 800 microgramas. A formulação de ACTIQ® de 400 microgramas terá uma Cmax muito inferior. Este aspecto é verdadeiro para a doses com até cerca de 800 microgramas com base no peso do fentanil em forma livre. Importa chamar a atenção para o facto de que pela expressão "cerca de", neste contexto (doses), se entende uma variação de ± 10 %. Assim, uma quantidade compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 yg estende-se de 90 a 880 yg. Ainda mais preferivelmente, por "comparável", no contexto da presente invenção, também se pode entender que a Cmax de uma forma de dosagem concebida de acordo com a presente invenção está compreendida entre 80 e 120 % da Cmax da forma de dosagem do ACTIQ® com uma quantidade por peso de fentanil correspondente a cerca do dobro. Esta relação também pode ser referida como sendo "altamente comparável". 7

Mas, e esta é a acepção a que é dada preferência absoluta, por "comparável", no contexto da presente invenção, também se pode entender que a Cmax de uma forma de dosagem concebida de acordo com a presente invenção está compreendida entre 85 e 115 % da Cmax da forma de dosagem do ACTIQ® com uma quantidade por peso de fentanil correspondente a cerca do dobro. Esta relação também pode ser referida como sendo "muito altamente comparável". A forma de dosagem concebida de acordo com a presente invenção compreende entre 90 e 880 microgramas de fentanil, calculado como o fentanil em base livre, ou uma quantidade correspondente de sal de fentanil, compreendendo ainda um par efervescente, numa quantidade compreendida entre 5 e 85 % por peso da forma de dosagem, uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % por peso da forma de dosagem, um glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da forma de dosagem, e manitol, em que a referida forma de dosagem é adequada para a administração do referido fentanil através da mucosa oral de um paciente por meio de administração bucal, gengival ou sublingual. A forma de dosagem concebida de acordo com a presente invenção para utilização no tratamento da dor compreende entre 90 e 880 microgramas de fentanil, calculado como o fentanil em base livre, ou uma quantidade correspondente de sal de fentanil, compreendendo ainda um par efervescente, uma substância de ajuste do pH, sendo a referida substância de ajuste seleccionada e disponibilizada numa quantidade capaz de proporcionar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, 0,5 unidades de pH, manitol e um glicolato de amido, em que a referida forma de dosagem é adequada para a administração do referido fentanil através da mucosa oral de um paciente por meio de administração bucal, gengival ou sublingual e assegura uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma, em que a referida forma de dosagem deve ser mantida em contacto intimo com a referida mucosa oral durante um periodo de tempo suficiente para libertar uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido fentanil através da referida mucosa oral. O método de preparação de uma pastilha para a administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil de acordo com a presente invenção compreende os seguintes passos: a disponibilização de fentanil, ou de um sal de fentanil, numa quantidade compreendida entre 90 e 880 microgramas por dose, medida como base de fentanil, ou numa quantidade equivalente de um sal do mesmo, a disponibilização de um par efervescente numa quantidade compreendida entre 5 e 85 % por peso da forma de dosagem, de uma substância de ajuste do pH numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % por peso da forma de dosagem, de um glicolato de amido numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da forma de dosagem e de um excipiente numa quantidade compreendida entre 10 % e 80 % por peso da forma de dosagem, em que o referido excipiente compreende manitol, a mistura do referido fentanil com o par efervescente, com a substância de ajuste do pH, com o referido glicolato de amido e com o referido excipiente, e a compressão da mistura assim obtida de modo a dar origem a, pelo menos, uma pastilha.

De preferência, a expressão "forma de dosagem oral", no contexto da presente invenção, exclui as pastilhas com o feitio de losangos semelhantes a chupa-chupas, como o 9 ACTIQ®, e inclui, em vez delas, pastilhas, cápsulas, géis, cremes, películas, e similares, oralmente desintegráveis e solúveis. De preferência, estas formas de dosagem são constituídas por pastilhas efervescentes. Adicionalmente, também podem incluir uma substância de ajuste do pH e um desintegrante. Regra geral, estas formas de dosagem são aplicadas ou são introduzidas num local específico da cavidade oral, onde permanecem enquanto se desintegram e/ou se dissolvem, por via de regra durante um período de 10 a 30 minutos.

Noutra forma de realização preferencial da presente invenção é divulgada uma forma de dosagem efervescente oralmente desintegrável que, ao invés de se destinar a ser engolida, foi concebida para a administração de fentanil e/ou de sais farmaceuticamente aceitáveis de fentanil através da cavidade oral, e, nomeadamente, através das vias de administração bucal, gengival e sublingual. O ideal será essa formulação não incluir um bastão nem qualquer outro dispositivo que permita a essa formulação ser facilmente segura na mão pelo paciente ou removida da boca depois de essa forma de dosagem ter sido humedecida na boca. Para além disso, a forma de dosagem deverá incluir, pelo menos, uma quantidade de fentanil (com base no seu peso calculado como um material em base livre) inferior em, pelo menos, cerca de 45 % e, a que é dada ainda maior preferência, uma quantidade de fentanil inferior em de 45 % a 55 % à do produto ACTIQ® correspondente. No entanto, estes dois produtos serão comparáveis, e, de preferência, altamente comparáveis, e, a que é dada ainda maior preferência, muito altamente comparáveis em termos de Cmaxr além de se pautarem pela mesma eficácia geral. 10

Assim, se numa formulação ACTIQ® forem fornecidos 1600 microgramas de fentanil, a forma de dosagem correspondente concebida de acordo com a presente invenção incluiria cerca de 880 microgramas de fentanil ou, inclusive, uma quantidade inferior desse fármaco. Mais preferivelmente, essa forma de dosagem incluiria cerca de 800 microgramas de fentanil. Contudo, apesar d e uma redução tão drástica da quantidade de fármaco, pelo menos uma ou mais das propriedades farmacocinéticas tradicionais medidas para os vários fármacos, tais como a Cmax, seriam semelhantes, se não mesmo superiores. Assim, por exemplo, quando comparadas com o produto ACTIQ® correspondente contendo, pelo menos, uma quantidade de fentanil superior em 80 % por peso, as formulações concebidas de acordo com a presente invenção podem ter um Tmax mais curto, isto é, o tempo em que a concentração máxima é alcançada, e/ou uma Cmax comparável, se não superior, (sendo a Cmax a concentração mais alta observada no sangue de um paciente a seguir à administração de um fármaco). Regra geral, e ao longo dos intervalos de dosagem contemplados neste documento, a AUC, ou, por outras palavras, as áreas debaixo da curva tempo-concentração, são lineares para as formas de dosagem com um conteúdo crescente de fentanil.

Numa forma de realização particularmente preferida da presente invenção, chegou-se à conclusão de que as formulações podem ser produzidas tendo uma relação aproximadamente linear entre a dose de fentanil (medida por peso como uma base livre) e a Cmax, especificamente, ao longo de intervalos de doses de cerca de 100 a cerca de 800 microgramas por dose. Pelo termo "linear" deve entender-se que não irá existir qualquer diferença significativa entre a Cmax normalizada por dose na dose compreendida entre 90 e 11 880 microgramas (e, a que é dada maior preferência, compreendida entre 100 e 810 yg) usando uma análise ANOVA dentro de um p de 0,15 (p inferior ou igual a 0,15) quando formulada como parte de uma série de, pelo menos, três formas de dosagem com doses variáveis entre 90 e 880 microgramas de fentanil. Esta é a forma preferida de determinar a linearidade de acordo com esta invenção. Dito de outra forma, o declive de ln(Cmax) versus ln(dose) deverá corresponder a 1+15 % (0,85 a 1,15). Conforme é destacado nos estudos abordados neste documento, e de acordo com a presente invenção, as doses de 200, 500 e 810 yg eram "lineares". Quando comparadas com as outras doses, as doses de 1080 yg, apesar de serem muitíssimo superiores às do estado da técnica anterior, não eram "lineares", conforme definição aqui apresentada, no que se refere à relação entre a Cmax e a dose. A relação entre a Cmax e a dose neste intervalo de dosagem está compreendida entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma. Ou seja, picogramas de base de fentanil por mL de soro ou uma quantidade proporcional quando determinada no sangue ou noutro fluído, normalizada pelos microgramas da dose. De acordo com a presente invenção, o termo "entre" inclui os valores extremos. Mais preferivelmente ainda, a relação é de 2,5 a 3,5 e, a que é dada ainda maior preferência, entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma. Estes intervalos baseiam-se em dados médios calculados para, pelo menos, 10 pacientes num ensaio clínico apropriado. Em contraste, os testes realizados determinaram que o ACTIQ® se pauta por uma relação de cerca de 1,4 picogramas/mL/micrograma. Assim, e no que diz respeito às formas de dosagem com a mesma quantidade de fentanil, a presente invenção pode disponibilizar cerca do dobro da Cmax, se não mais, até 12 doses de 880 microgramas, ou seja, cerca de 800 microgramas usando a invenção. Noutra forma de realização, estas formas de dosagem também iriam assegurar uma relação linear entre a dose e a Cmax quando formuladas ao longo de um intervalo de cerca de 100 a cerca de 800 microgramas de fentanil (base livre) ou de uma quantidade proporcional de sal. Naturalmente, e em termos da potência de uma dose única, isto quer dizer que a relação entre a dose e a Cmax para essa dose se pautará por uma relação linear com uma série produzida através da simples variação dessa mesma formulação de modo a incluir uma quantidade de fentanil superior ou inferior ao longo do intervalo descrito.

Numa outra forma de realização concebida de acordo com a presente invenção, é dada preferência a formas de dosagem efervescentes de fentanil, concebidas para uma administração bucal, gengival ou sublingual, e que contêm 880 microgramas por peso, ou menos, de fentanil, com base no peso do material em base livre, e que se pautam por um Tmax inferior a cerca de 1,5 horas e, a que é dada maior preferência, inferior a cerca de 1 hora. No entanto, estas formas de dosagem terão uma Cmax desejável, conforme discutido acima, compreendida entre 2,0 e 4,0 pictogramas/mL/micrograma. A presente invenção também contempla os métodos de administração destas formas de dosagem para tratamento da dor.

De acordo com a presente invenção, estas formulações incluem efervescência para agir como um promotor da penetração em conjunto com uma substância de ajuste do pH adicional. O ideal será a substância de ajuste do pH não ser um dos componentes, compostos ou moléculas que são usados para gerar a efervescência. As formas de dosagem a 13 que é dada uma preferência particular também incluem um desintegrante que possibilita a redução da dose, a linearidade e/ou a relação entre a Cmax e a dose descrita no presente documento. Um exemplo particularmente preferido de um desintegrante é um glicolato de amido. Também é dada preferência a formas de dosagem que incluam um excipiente que proporcione um desempenho semelhante ao do desintegrante que acabámos de descrever. 0 ideal será esse excipiente ser manitol.

Numa forma de realização concebida de acordo com a presente invenção a que é dada uma preferência particular é divulgada uma forma de dosagem oral, indicada para uma administração bucal, sublingual ou gengival, que contém até um miligrama, e, a que é dada maior preferência, que contém 100, 200, 300, 400, 600 ou 800 microgramas de fentanil por peso, medido como a base livre, e incluindo ainda, pelo menos, um par efervescente, pelo menos uma substância de ajuste do pH e excipientes adequados. De preferência, uma formulação desse tipo deverá ser capaz de assegurar um Tmax igual ou inferior a 1,5 horas e/ou uma Cmax entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma. Ou, dito por outras palavras, as Cmax das formas de dosagem concebidas de acordo com a presente invenção são comparáveis com a Cmax de uma formulação de ACTIQ® com, pelo menos, uma quantidade de fentanil superior em cerca de 80 por cento por peso. Noutra forma de realização preferencial, estas formas de dosagem terão uma Cmax que difere em cerca de 25 % da Cmax da formulação de ACTIQ® que se pauta por, pelo menos, uma quantidade de fentanil em base livre superior em cerca de 80 % por peso, diferindo, de preferência, cerca de 20 % e, a que é dada ainda maior preferência, cerca de 15 % da referida Cmax. 14

Noutra forma de realização particularmente preferida de acordo com a presente invenção, é divulgada uma pastilha oralmente desintegrável, adequada para administração bucal, sublingual ou gengival, com cerca de 100,200,300,400,600 ou 800 microgramas de fentanil, medido como uma base livre, com, pelo menos, um par efervescente, e com, pelo menos, uma substância de ajuste do pH, e ainda com excipientes adequados, sendo a referida forma de dosagem capaz de garantir um Tmax igual ou inferior a cerca de 1,5 horas e/ou uma Cmax entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma.

Ainda noutra forma de realização concebida de acordo com a presente invenção, qualquer uma das formulações previamente mencionadas no presente pode ser essencialmente constituída por fentanil, de preferência numa quantidade igual ou inferior a cerca de 800 microgramas (ou seja, até 880 yg), por um par efervescente, por, pelo menos, uma substância de ajuste do pH e por excipientes adequados, capazes de fornecer uma Cmax compreendida entre 2,0 e entre 4,0 picogramas/mL/micrograma e, a que é dada maior preferência, entre 2,5 e 3,5 picogramas/mL/micrograma, e, a que é dada ainda maior preferência, entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma, e contendo, pelo menos, uma quantidade de fentanil inferior em, pelo menos, cerca de 45 % do que uma forma de dosagem de ACTIQ® que assegure uma Cmax comparável. No contexto presente, a utilização da expressão "ser essencialmente constituída por" destina-se a excluir qualquer excipiente ou qualquer combinação de excipientes ou, conforme seja apropriado, qualquer quantidade de qualquer excipiente ou de qualquer combinação de excipientes, assim como qualquer substância de ajuste do pH ou qualquer quantidade de substâncias de ajuste do pH que alteraria as características básicas e singulares da 15 invenção. Assim sendo, a referida expressão exclui a utilização de um excipiente ou de uma mistura de excipientes particular que iria aumentar o TKX para 2,5 horas ou para um periodo mais longo. Da mesma forma, e mais uma vez exclusivamente para fins exemplificativos, a referida expressão excluiria a utilização de uma combinação de excipientes disponibilizada numa quantidade especifica que alterasse a Cmax para um nível não contemplado. No entanto, ainda seria possível utilizar uma quantidade reduzida de PVP reticulado e/ou de mono hidrato de lactose que, apesar de indesejável em termos gerais, não alterasse de forma significativa nem o Tmax, nem a Cmax das formas de dosagem da invenção. No entanto, se estas substâncias forem utilizadas em conjunto e a níveis de 5 % e de 20 %, respectivamente, elas podem alterar negativamente as propriedades da formulação. Assim sendo, estas quantidades destes excipientes, em combinação, seriam excluídas.

Numa forma de realização a que é dada particular preferência deste aspecto da presente invenção foram divulgadas formas de dosagem que são essencialmente constituídas por: entre 90 e 880 microgramas de fentanil, calculado como fentanil em base livre, ou por um sal dessa substância, por glicolato de amido de sódio, por manitol, por, pelo menos, uma substância de ajuste do pH e por, pelo menos, um par efervescente. De preferência, essas formas de dosagem disponibilizam um Tmax igual ou inferior a cerca de 1,5 horas, uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma, uma Cmax linear com a dose, e/ou uma Cmax comparável da forma aqui definida, sendo a forma de dosagem adequada para uma administração bucal, sublingual ou gengival. O ideal será a quantidade de 16 fentanil medido como uma base livre estar compreendida entre 100 e 800 microgramas.

Outro aspecto da invenção debruça-se sobre métodos de administração de fentanil a pacientes com dor irruptiva em geral, incluindo, sem qualquer tipo de limitação, as seguintes dores: dores nas costas, dores na parte inferior das costas, dores nas articulações, qualquer forma de dor artrítica, dor provocada por trauma ou por acidente, dor neuropática, dor cirúrgica ou pós-operatória, dor associada a uma doença ou a outro estado que não o cancro, dor associada ao cancro e, em particular, dor irruptiva associada ao cancro. Um método preferido inclui os passos de administração, a um paciente que dela necessite, de uma pastilha efervescente oralmente desintegrável, divulgada no presente, e destinada a uma administração bucal, gengival ou sublingual, que contém uma dose de fentanil compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas (medido como uma base livre) , e de conservação da forma de dosagem na boca do paciente durante um período suficiente para permitir o transporte da referida dose (ou de uma quantidade terapeuticamente significativa e/ou eficaz dessa dose) da cavidade oral para a corrente sanguínea. De preferência, o paciente é instruído, treinado ou observado para assegurar que a dose não é engolida e que, em vez disso, e na medida do possível, o fentanil penetra no organismo por uma ou mais das superfícies situadas no interior da boca e da cavidade oral. De preferência, este método também inclui o passo de manter a forma de dosagem na boca, essencialmente sem a deslocar na cavidade oral. Noutro aspecto preferencial, a dose dissolve-se/desintegra-se ou caracteriza-se por um tempo de actuação compreendido entre 5 e 30 minutos. 17

Um destes métodos é um método para o tratamento de dor irruptiva associada ao cancro que compreende os passos de administração de uma dose inicial de cerca de 100 microgramas de fentanil, calculado como fentanil em base livre, ou de uma quantidade equivalente de um sal de fentanil, numa forma de dosagem que também compreende um par efervescente, numa quantidade compreendida entre 5 e 85 % por peso da forma de dosagem, por uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % por peso da forma de dosagem, e por um glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e cerca de 20 % por peso da forma de dosagem. A forma de dosagem é adequada para administração do referido fentanil através da mucosa oral de um paciente. Ao utilizar-se o termo "administração" está-se a incluir também na sua acepção a remoção da forma de dosagem de uma embalagem, ou a entrega ou administração dessa forma de dosagem por outrem. O método também inclui a colocação da forma de dosagem na boca do paciente, entre a face interior da bochecha e a gengiva superior ou inferior, durante um período de tempo suficiente para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido fentanil através da referida mucosa oral. Este método também pode ser empregue no tratamento de outros tipos de dor, incluindo qualquer tipo de dor nas costas, de dor cirúrgica ou pós-operatória e de dor neuropática. Não era expectável que fosse possível produzir uma pastilha oralmente desintegrável, concebida para a administração de fentanil na cavidade oral, que estivesse apta a assegurar um Tmax igual ou inferior a 1,5 horas, e com uma quantidade de fentanil igual ou inferior a 880 microgramas, medido como base livre e, de preferência, com uma Cmax desejável. Apesar de alguma literatura relativa à pastilha com o 18 feitio de um losango ACTIQ® sugerir um Tmax de cerca de 45 minutos, os testes realizados demonstraram que este tempo está mais próximo das duas horas. Não se esperava que fosse possível produzir uma forma de dosagem oralmente desintegrável, concebida para administração por via bucal, sublingual ou gengival de fentanil na cavidade oral, contendo, pelo menos, uma quantidade de fentanil inferior em cerca de 45 % à quantidade de fentanil presente na forma de dosagem do ACTIQ® com dados de Cmax comparáveis.

Por outro lado, também não se esperava que fosse possível produzir uma forma de dosagem oralmente desintegrável e utilizá-la para tratar a dor e, em particular, a dor irruptiva de pacientes com cancro em que uma quantidade terapêutica eficaz (uma quantidade apta a proporcionar algum alívio para a dor) da dose de fentanil, quantidade essa que, regra geral, será superior a 75 % e, a que é dada maior preferência, superior a 80 % e, a que é dada ainda maior preferência, equivalente ou superior a 90 % da referida da dose de fentanil, é absorvida na corrente sanguínea da cavidade oral através da mucosa oral.

Também não se esperava que a Cmax de formas de dosagem com uma quantidade tão inferior de fármaco activo, quando comparadas com os produtos actualmente comercializados, pudessem ser lineares em termos da relação entre a Cmax e a dose, pautando-se, por exemplo, por um intervalo de confiança de ± 15 % ao longo de um intervalo de cerca de 100 a cerca de 800 pg (de 90 a 880 pg). 19

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é divulgado um método para fazer com que uma forma de dosagem efervescente de fentanil para administração bucal, gengival e sublingual seja capaz de assegurar um ou mais dos seguintes aspectos: uma relação linear entre a dose e a Cmax ao longo de um intervalo de cerca de 100 a cerca de 800 microgramas; uma Cmax comparável perante uma dose com um teor de fentanil inferior em, pelo menos, cerca de 45 % ao de uma formulação não efervescente como, por exemplo, o ACTIQ® com a mesma dose; e uma relação entre a Cmax e a dose de 2,0 a 4,0 picogramas/mL/microgramas. Esse objectivo é alcançado através da mistura de uma quantidade de fentanil (com base no peso da base livre) compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas por forma de dosagem com uma quantidade eficaz de um par efervescente, com uma quantidade eficaz de uma substância de ajuste do pH, capaz de produzir uma alteração no pH localizado no micro ambiente existente na superfície de contacto da mucosa oral e na forma de dosagem, uma vez introduzia na boca de um paciente ("pH localizado"), medido conforme descrito no presente, de, pelo menos, 0,5 unidades de pH quando comparado com uma formulação idêntica sem a substância de ajuste do pH, e com um desintegrante, de modo a que a mistura obtida possibilite a redução da dose, a linearidade e/ou a relação entre a Cmax e a dose aqui descrita. Estes componentes são comprimidos de modo a darem origem a uma pastilha ou, de qualquer outro modo, e mediante o recurso a técnicas convencionais, é-lhes dada forma de modo a darem origem a uma forma de dosagem. De preferência, este processo é realizado sem granulação, embora os materiais individuais usados possam ser granulados antes de se efectuar a mistura. Dessa forma, torna-se possível utilizar um açúcar granulado húmido como um excipiente num processo 20 que, com a excepção do açúcar utilizado, é um processo de compressão seco e directo.

Será ainda dada maior preferência a que o método seja usado para preparar uma forma de dosagem e, de preferência, uma pastilha, que produza uma relação linear entre a dose e a Cmax ao longo de um intervalo compreendido entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas, uma Cmax altamente comparável perante uma dose com um teor de fentanil inferior em, pelo menos, cerca de 50 % ao do ACTIQ® com a mesma dose e/ou uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/microgramas. Este objectivo é alcançado através da mistura de uma quantidade de fentanil, ou de um sal de fentanil, adequada para assegurar uma quantidade pré-determinada de formas de dosagem, tendo cada uma dessas formas de dosagem entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas de fentanil, com um par efervescente, numa quantidade compreendida entre 5 a 85 % por peso das formas de dosagem finais (por peso), com uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % por peso, com um glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso, e com manitol, e sendo a mistura assim obtida comprimida de modo a ser obter uma pastilha num estado seco. De preferência, a substância de ajuste do pH deverá provocar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, cerca de 1 unidade de pH por comparação com uma formulação idêntica sem a referida substância.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Ao longo de toda a descrição, incluindo as reivindicações, o termo "compreender" e as respectivas variações desse termo, como, por exemplo, "compreendendo" e "compreende", 21 assim como os termos "tem", "tendo", "inclui", "incluem" e "incluindo", e variações desses termos, significam que os passos, elementos ou materiais mencionados, e a que esses termos se referem, são essenciais, mas que poderão ser adicionados outros passos, elementos e materiais, inserindo-se ainda o resultado final no âmbito da reivindicação ou da divulgação. Quando empregues na descrição da invenção e numa reivindicação, a utilização desses termos significa que a invenção e a reivindicação feitas se aplicam não só à descrição que é feita em seguida mas, eventualmente, a muito mais. Estes termos, em particular quando são utilizados em reivindicações, são abrangentes e de modo algum limitativos, e não excluem elementos ou métodos adicionais e que aqui não tenham sido referidos.

Para os propósitos da presente invenção, e salvo definição expressa em contrário com respeito a uma propriedade, a uma caracteristica ou a uma variável específica, o termo "substancialmente", conforme aplicado a qualquer critério, tal como uma propriedade, uma caracteristica ou uma variável, significa que os critérios definidos foram satisfeitos de modo a que um perito nesta matéria não teria a mais pequena dificuldade em entender que a vantagem a ser alcançada, ou que o valor da propriedade ou a condição pretendida, foram conseguidos. A presente invenção inclui, num aspecto, uma forma de dosagem que compreende entre cerca de 100 e cerca de 800 yg (microgramas) de fentanil, calculado como fentanil em base livre, ou um sal de fentanil, indicado para administração bucal, sublingual ou gengival. A forma de dosagem, quando adequadamente administrada através do respectivo contacto 22 com a mucosa oral durante um período de tempo suficiente, está apta a assegurar um Tmax igual ou inferior a 1,5 horas. Além disso, ou em vez disso, será concretizada uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0 e, a que é dada maior preferência, compreendida entre 2,3 e 3,5 e, a que é dada ainda maior preferência, compreendida entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma. Idealmente, a relação entre a dose e a Cmax, quando comparada com a de outras doses, formuladas de outra maneira, também deve ser linear para uma dose compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas.

De preferência, a forma de dosagem deverá ainda incluir, pelo menos, uma substância de ajuste do pH e, pelo menos, um par efervescente. Cada um destes componentes é disponibilizado numa quantidade suficiente para assegurar o Tmax e/ou a Cmax pretendidos. Será preferível a forma de dosagem também compreender, pelo menos, um excipiente, seleccionado e disponibilizado numa quantidade que, em combinação com a pelo menos uma substância de ajuste do pH e com o pelo menos um par efervescente, assegure o Tmax e/ou a Cmax pretendidos.

Outro aspecto da presente invenção debruça-se sobre um método de administração de fentanil a um paciente com dor. Este método pode compreender os passos de entrada em contacto de uma forma de dosagem oralmente desintegrável com a mucosa oral de um paciente que tenha necessidade de a receber. A forma de dosagem inclui uma dose de fentanil, ou de um sal de fentanil, compreendida entre cerca de 100 a 800 (de 90 a 880) microgramas (medido como uma base livre) por forma de dosagem. A forma de dosagem está apta a assegurar um ΤΜΧ igual ou inferior a 1,5 horas e/ou uma 23 relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0,ou, a que é dada maior preferência, compreendida entre 2,3 e 3,5 e, a que é dada ainda maior preferência, compreendida entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma e/ou uma relação linear entre a Cmax e a dose e, de preferência, para uma forma de dosagem que inclua uma quantidade de fentanil inferior em, pelo menos, 45% à que, de outra forma, seria prescrita se fossem utilizados os formatos de administração disponíveis no mercado. A forma de dosagem é mantida em contacto com a mucosa oral do paciente durante um período de tempo suficiente para permitir o transporte de uma quantidade terapeuticamente significativa e efectiva de fentanil e, de preferência, superior a 75 % e, a que é dada maior preferência, superior a 80 % e, a que é dada ainda maior preferência, equivalente a 90 % ou mais da dose, da cavidade oral para a corrente sanguínea, através da mucosa oral.

Outro aspecto da invenção divulga uma forma de dosagem que compreende: entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas de fentanil por forma de dosagem, calculado como fentanil em base livre. Um sal de fentanil, quando usado, é usado numa quantidade que forneça uma quantidade equivalente de fentanil em base livre por peso. A forma de dosagem está indicada para administração bucal, sublingual ou gengival. A forma de dosagem, quando adequadamente administrada através do respectivo contacto com a mucosa oral durante um período de tempo suficiente, está apta a assegurar uma Cmax que é equivalente a, pelo menos, de 75 a 125 % e, a que é dada maior preferência, de 80 a 120 %, e a que é dada ainda maior preferência, de 85 % a 115 % da Cmax de uma formulação de ACTIQ®, formulação essa que inclui uma quantidade de fentanil superior em, pelo menos, 80 % por peso. De 24 preferência, esta forma de dosagem também inclui, pelo menos, uma substância de ajuste do pH e, pelo menos, um par efervescente numa quantidade que é suficiente para assegurar a Cmax referida. É dada uma preferência ainda maior a uma forma de dosagem que compreende, também, e pelo menos, um excipiente numa quantidade que, em combinação com a, pelo menos uma, substância de ajuste do pH e/ou com o, pelo menos um, par efervescente, é suficiente para assegurar a Cmax pretendida.

Esta invenção também contempla um método de administração de fentanil a um paciente que esteja com dores e que compreende os passos de contacto de uma forma de dosagem oralmente desintegrável com a mucosa oral de um paciente que dela necessita, incluindo a dita forma de dosagem uma dose de fentanil, ou de um sal de fentanil, compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas (medido como uma base livre) por forma de dosagem. A forma de dosagem caracteriza-se por uma Cmax que é equivalente a, pelo menos, 75 % a 125 % e, a que é dada maior preferência, a 80 e 120 % e, a que é dada ainda maior preferência, a 85 % a 115 % da Cmax de uma formulação de ACTIQ® que inclui uma quantidade de fentanil superior em, pelo menos, 80 % por peso. A forma de dosagem é mantida em contacto com a mucosa oral do paciente o tempo suficiente para permitir o transporte de uma quantidade terapeuticamente significativa e efectiva de fentanil, quantidade essa que, de preferência, deverá ser superior a 75 % e, a que é dada maior preferência, superior a 80 % e, a que é dada ainda maior preferência, equivalente ou superior a 90 % da dose, da cavidade oral à corrente sanguínea, através da mucosa oral. 25

Chegou-se agora à conclusão de que a utilização da efervescência e de uma substância de ajuste do pH, em particular quando combinadas com um glicolato de amido, pode trazer vantagens significativas, em especial no respeitante à quantidade de fentanil necessária para a dosagem. Também se chegou à conclusão de que determinados excipientes, quando utilizados em combinação com pares efervescentes e com substâncias de ajuste do pH, podem proporcionar resultados não só melhores, mas, inclusive, inesperados.

Para se determinar se uma determinada formulação em particular está apta a alcançar os resultados que foram aqui descritos, só é necessário realizar um estudo clinico de rotina da utilização dessa formulação em seres humanos num universo de, pelo menos, 10 pacientes. O estudo clinico apropriado poderia utilizar qualquer um dos modelos tradicionais. Passamos em seguida a apresentar exemplos de estudos apropriados:

Esquema do estudo clínico e realização do mesmo

Tanto este estudo, como o respectivo Formulário de Consentimento Informado (FCI) foram devidamente aprovados pelo "Institutional Review Board" (IRB, ou seja, comité de revisão da instituição). Todos os sujeitos do estudo leram e assinaram um FCI aprovado pelo IRB antes do inicio do estudo. Os FCIS assinados e testemunhados estão guardados em arquivo.

Durante os seus primeiros dois períodos, o estudo utilizou um esquema de estudo duplamente cruzado, aberto, aleatório, de dose única para o produto de teste designado e para os produtos de referência, e os sujeitos foram aleatoriamente 26 divididos em grupos aos quais foi administrada uma das três formulações de teste adicionais durante o Período 3. Todos os sujeitos foram seleccionados aleatoriamente e estavam em jejum após um período de jejum nocturno de 10 horas. Foi observado um intervalo de washout de 7 dias entre as três administrações das doses. Os sujeitos ficaram confinados à clínica nas 36 horas que se seguiram à administração do fentanil.

Os sujeitos foram examinados e seleccionados no período de 21 dias que antecedeu a sua inscrição no estudo. O procedimento de examinação e de selecção incluiu a anamnese, um exame físico (altura, peso, estatura, sinais vitais, e ECG), e análises laboratoriais (hematológica, química sérica, análise da urina, rastreio de anticorpos de VIH, rastreio de antigénio de superfície da hepatite B, rastreio de anticorpos da hepatite C, rastreio sérico da gravidez [só no caso dos sujeitos do sexo feminino]), e um rastreio para detecção da presença de canabinóides e de opióides.

Todos os sujeitos inscritos no estudo satisfizeram os critérios de inclusão/exclusão enumerados no protocolo. Um total de 42 sujeitos, dos quais 17 do sexo masculino e 25 do sexo feminino, foram inscritos neste estudo, tendo 39 sujeitos, 17 do sexo masculino e 22 do sexo feminino, completado o estudo.

Os sujeitos apresentaram-se na clínica na manhã anterior à administração de cada medicação e almoçaram 19 horas antes da administração da primeira dose, jantaram 14 horas antes da administração da dose, e ingeriram uma refeição ligeira 11 horas antes da administração da dose. Os sujeitos 27 observaram então em período de jejum nocturno de 10 horas. No Dia 1 foi dado início a um horário padrão de refeições, sendo o almoço servido 4,5 horas após a administração da dose, o jantar 9,5 horas após a administração da dose e uma refeição ligeira 13 horas após a administração da dose de fármaco. No Dia 2, o pequeno-almoço foi servido 24,5 horas após a administração da dose, o almoço 28,5 horas após a administração da dose e o jantar 33 horas após a administração da dose. Não foi permitido aos sujeitos consumirem quaisquer alimentos ou bebidas que contivessem álcool, brócolos, cítricos, cafeína ou xantina nas 48 horas que antecederam o período de confinamento. Para poderem tomar parte neste estudo, os sujeitos tinham de se apresentar isentos de nicotina e de tabaco durante, pelo menos, os 6 meses anteriores. Além do mais, foram proibidos de tomar quaisquer medicamentos de venda livre tanto nos 7 dias que antecederam o início do estudo, como durante o mesmo. Foi-lhes ainda proibida a toma de medicamentos sujeitos a receita médica tanto nos 14 dias que antecederam a administração da dose, como durante o estudo (com excepção dos contraceptivos hormonais para os sujeitos do sexo feminino, que não foram excluídos) .

Durante o estudo, os sujeitos tinham de permanecer sentados nas 4 horas subsequentes à administração do citrato de fentanil. Foi-lhes restringida a ingestão de água desde a Hora 0 até 4 horas após a administração da dose. A ingestão de alimentos foi restringida desde as 10 horas anteriores à administração da dose até às 4 horas posteriores à administração da dose. Durante o estudo, não foi permitido 28 aos sujeitos participarem em qualquer actividade que envolvesse esforço.

Foi administrada naltrexona a cada um dos sujeitos, em cada período, conforme especificado abaixo:

Adm 1: 50 mg de ReVia® (pastilhas de cloridrato de naltrexona)

Fabricadas pela Bristol-Myers Squibb Company

Lote número: 5C269A

Data de validade: Abril de 2004

Lote número: TB1798

Data de validade: Março de 2005

Os sujeitos atribuídos aos Tratamentos A, B, C e D receberam uma dose oral de uma pastilha de 50 mg de naltrexona, ingerida com 240 mL de água, 15 horas e ainda 3 horas antes da administração da dose de fentanil e também 12 horas após a administração da dose de fentanil.

Os sujeitos atribuídos ao Tratamento E receberam uma dose oral de uma pastilha de 50 mg de naltrexona, ingerida com 240 mL de água, 15 horas e ainda 3 horas antes da administração da dose de fentanil.

Os sujeitos receberam um dos seguintes tratamentos à base de fentanil em cada um dos 3 períodos: A: Pastilhas de 1080 yg de citrato de fentanil OraVescent® (como fentanil de base)

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.°.: 930502 29

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento A receberam uma dose oral única de uma pastilha de 1080 yg de fentanil, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. Note-se que o termo "OraVescent®" é sinónimo de uma formulação e de uma dosagem de acordo com a invenção. B: Actiq® (citrato de fentanil transmucosal oral) equivalente a 1600 yg

Fabricado pela Cephalon, Inc. ou pela Anesta Lote n.°: 02 689 W3

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento B receberam uma dose oral única de uma unidade de Actiq® de 1600 yg, colocada entre o interior da bochecha e a gengiva inferior. A unidade devia ser mudada de lado para lado com o bastão, devendo ser deixada dissolver-se durante 15 minutos. C: Pastilhas de 1300 yg de citrato de fentanil

OraVescent® (como base de fentanil)

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.°: 930503

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento C receberam uma dose oral única de uma pastilha de fentanil de 1300 yg, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. D: Pastilhas de 810 yg de citrato de fentanil

OraVescent® (como base de fentanil) 30

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.0: 930501

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento D receberam uma dose oral única, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, sobre o dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. E: Pastilhas de 270 yg de citrato de fentanil

OraVescent® (como base de fentanil)

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.0: 930500

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento E receberam uma dose oral única de uma pastilha de 270 yg de fentanil, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, sobre o dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. A composição de cada uma destas pastilhas de citrato de fentanil encontra-se descrita nos Exemplos 1 a 4. A medição dos sinais vitais com os sujeitos sentados (pressão arterial, pulso e respiração) foi levada cabo todas as manhãs antes da medicação (Hora 0) e às 0,25, às 0,5, às 0,75, à 1, às 1,25, às 1,5, às 1,75, às 2, às 2,25, às 2,5, às 2,75, às 3, às 3,25, às 3,5, às 3,75, às 4, às 5, às 6, às 8, às 10, às 24 e às 36 horas a seguir à administração da dose. A oximetria continua de pulso foi medida durante as primeiras 8 horas após a administração da dose. Após a conclusão do estudo, foram realizados um electrocardiograma de 12 condutores, análises clinicas 31 (hematológica, química sérica e análise à urina) e ainda um exame físico abrangendo todos os sinais vitais. As avaliações da irritação oral foram realizadas 4 horas após a administração da dose. Os sujeitos receberam instruções no sentido de informar o médico e/ou os enfermeiros do estudo sobre qualquer reacção adversa que ocorresse durante o estudo.

Foram colhidas amostras de sangue (7 mL) nas horas que passamos a indicar em seguida para os sujeitos atribuídos aos Tratamentos A a D: antes da administração da dose (Hora 0), aos 10,aos 20,aos 30 e aos 45 minutos após a toma e à 1, às 2, às 4, às 6, às 8, às 10,às 12, às 16, às 20,às 24, às 28, às 32 e às 36 horas após a administração da dose. Foram colhidas amostras de sangue (7 mL) nas horas que passamos a indicar em seguida para os sujeitos atribuídos ao Tratamento E: antes da administração da dose (Hora 0), aos 10,aos 20,aos 30 e aos 45 minutos e ainda à 1, às 2, às 4, às 6, às 8, às 9, às 10,às 11, às 12, às 14, às 16, às 20 e às 24 horas após a administração da dose. Ao longo do estudo foi colhido um total de 54 amostras de sangue (378 mL) para análise de determinação da presença de fármacos. As amostras foram colhidas e analisadas à temperatura ambiente com iluminação fluorescente. As amostras de soro foram deixadas coagular, após o que foram separadas por centrifugação, congeladas a -20° C e mantidas congeladas até serem analisadas. Métodos Analíticos LC-MS/MS (cromatografia líquida associada a espectrometria de massa/espectrometria de massa) do fentanil em soro humano. 32 Métodos Farmacocinéticos e Estatísticos A análise farmacocinética e estatística baseou-se nas directrizes para a indústria, emitidas em Janeiro de 2001, intituladas "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" [Abordagens estatísticas para estabelecimento da bioequivalência], e nas directrizes para a indústria emitidas em Março de 2003 e intituladas "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations" [Estudos de biodisponibilidade e de bioequivalência para produtos farmacológicos administrados oralmente considerações], ambas emitidas pelo "Center for Drug Evaluation and Research (CDER)", [centro para a investigação e a avaliação de fármacos] do Food and Drug Administration.

Com base nos dados tempo-concentração relativos ao fentanil, foram processados os seguintes parâmetros farmacocinéticos não comportamentais para cada tratamento, tendo sido utilizada a versão 2.1 do WinNonlin Standard Edition. Na análise foram utilizados os tempos de recolha das amostras reais (e não os nominais). AUC(O-t) Área por baixo da curva tempo- concentração do fentanil calculada através da soma trapezoidal linear do tempo zero até ao tempo t, em que t corresponde ao tempo da última concentração mensurável (Ct). AUC(O-inf) Área por baixo da curva tempo- concentração do fentanil desde o tempo zero até ao infinito, AUC(O-inf) = AUC(O-t) + Ct/Kel, em que Kel é a constante da velocidade de eliminação terminal. AUC(O-t)/ AUC(O-inf) Relação entre a AUC(O-t) e a AUC(0- inf) . Também denominada AUCR. AUC(O-tmax) A área parcial desde o tempo 0 até ao

Tmax mediano da formulação de referência, calculado usando a soma linear trapezoidal.

Kel Constante da velocidade de eliminação 33 terminal calculada por meio de regressão linear da porção terminal linear da concentração log versus curva de tempo, em que Kel = -declive. A porção linear terminal foi determinada por inspecção visual.

Tl/2 Semi-vida de eliminação calculada como ln(2)/Kel.

Craax Concentração máxima de fentanil observada.

Traax Tempo da concentração máxima de fentanil (obtido sem interpolação).

Este estudo utilizou um esquema duplamente cruzado, aberto, aleatório, de dose única para o produto de teste designado e para os produtos de referência, (Tratamento A e Tratamento B, Períodos 1 e 2), tendo os sujeitos sido seleccionados aleatoriamente para lhes ser administrada uma das três formulações de teste adicionais (Tratamento C, Tratamento D ou Tratamento E) durante um Período 3. Devido ao maior número de sujeitos, o estudo foi subdividido em dois grupos. 0 principal objectivo deste estudo era a comparação do Tratamento A com o Tratamento B. No que se refere à análise da variância para efeitos de comparação destes dois tratamentos, só foram tidas em consideração duas sequências (AB, BA), dois períodos (1, 2) e dois tratamentos (A, B).

Foi aplicado um modelo linear geral paramétrico (teoria normal) aos valores log transformados da AUC(O-inf), da AUC(O-t) e aos valores Cmax dos Tratamentos A e B.5"7 A análise completa do modelo de variância (ANOVA) teve em consideração o grupo no modelo e incluiu os seguintes factores: grupo, período dentro do grupo, tratamento, sequência, sequência por grupo, sujeitos incluídos na sequência por grupo e tratamento por grupo. Dado que a interacção tratamento por grupo não se revestiu de significado, o modelo foi reduzido a sequência, sujeitos 34 incluídos na sequência, período e tratamento. 0 efeito de sequência foi testado usando a média quadrática dos sujeitos incluídos na sequência e todos os outros efeitos principais foram testados através da utilização do erro residual (média quadrática de erro) . As duas hipóteses unilaterais foram testadas ao nível dos 5 % para a AUC(0-t) , para a AUC(O-inf) e para a Cmax mediante a criação de intervalos de confiança (IC) de 90 % para a relação das médias de teste e de referência (Tratamento A versus Tratamento B).

As diferenças no Tmax para o Tratamento A e para o Tratamento B foram avaliadas utilizando o teste "Wilcoxon Signed Ranks Test" (a = 0,05).

As concentrações séricas de fentanil e os parâmetros farmacocinéticos foram também determinados uma vez concluídos o Tratamento C, o Tratamento D e o Tratamento E (pastilhas de citrato de fentanil de 1300 yg, de 810 yg e de 270 yg OraVescent®, respectivamente). Para avaliar a proporcionalidade da dose da formulação de citrato de fentanil OraVescent® foi aplicado um modelo linear misto à Cmax e aos parâmetros AUC normalizados em relação à dose dos Tratamentos A, C, D e E.5-7 O modelo completo teve em consideração o grupo e incluiu os seguintes termos: grupo, período dentro do grupo, tratamento, sequência, sequência por grupo, sujeitos incluídos na sequência por grupo e tratamento por grupo. A interacção tratamento por grupo não se revestiu de significado para 2 dos 3 parâmetros [Cmax e AUC(O-t)] e o modelo foi reduzido a uma análise ANOVA de uma via com o factor de tratamento. Sempre que foram identificados efeitos globais resultantes do tratamento, 35 foram levadas a cabo comparações par a par, utilizando o Tratamento A como referência.

Os valores relativos ao tempo de actuação (tempo durante o qual a formulação permaneceu na cavidade oral) foram calculados subtraindo a hora de administração do tratamento à hora em que foi apercebido e documentado o desaparecimento da formulação. Estes valores foram colocados numa tabela e foram apresentadas estatísticas resumidas.

RESULTADOS

Características demográficas e disposição dos sujeitos

Neste estudo foi inscrito um total de 42 sujeitos, dos quais 17 do sexo masculino e 25 do sexo feminino, tendo completado este estudo 39 sujeitos, dos quais 17 do sexo masculino e 22 do sexo feminino.

Três sujeitos foram suspensos/retirados do estudo. Um sujeito foi retirado antes do Período 2 por não querer continuar a integrar o estudo. Um segundo sujeito foi retirado antes do Período 3 por não querer continuar a integrar o estudo. Um terceiro sujeito foi retirado antes do Período 2 por ter tomado um antibiótico. A idade média dos sujeitos foi de 27 anos (intervalo de 19 a 55 anos), a altura média dos sujeitos foi de 68 polegadas (1,73 m) (intervalo de 62 a 74 polegadas [1,57 m a 1,88 m]) e o peso médio dos sujeitos foi de 152,1 libras (69 kg) (intervalo de 109,0 a 197,0 libras [49,44 a 89, 36 kg] ) . 36

Desvios em relação ao protocolo e reacções adversas

Ocorreram os seguintes desvios em relação ao protocolo durante a realização deste estudo.

De acordo com o protocolo, a respiração dos sujeitos devia ter sido medida no momento da verificação dos sinais vitais às 3,5 horas. As respirações não foram medidas no momento de verificação às 3,5 horas no caso de um dos sujeitos, no Período 2. Não foi realizada a reverificação dos sinais vitais no momento de verificação às 3 horas do Período 2 no caso de dois dos sujeitos. A reverificação dos sinais vitais não foi realizada no momento de verificação às 2,25 horas do Período 3 no caso de um sujeito. As amostras de sangue destes dois sujeitos não foram rotuladas devidamente no momento de verificação às 33 horas do Período 1 (Tratamento A). Estas amostras não foram analisadas. De acordo com o protocolo, as pulsações dos sujeitos tinham de ser medidas no momento de verificação dos sinais vitais às 3,5 horas. As pulsações de um dos sujeitos não foram medidas no momento de verificação às 3,5 horas durante o Período 1. Nenhum sujeito foi exposto a mais de um dos desvios acima mencionados. Não foram reportadas reacções adversas graves.

Foi necessário um total de 15 lotes para processamento das amostras clínicas deste estudo. Destes 15 lotes, 14 foram aceitáveis. As concentrações padrão retrocalculadas para os 14 lotes aceitáveis de soro humano usados neste estudo abrangeram um intervalo de 50,0 a 5000,0 pg/mL (picogramas/mL), com um limite quantitativo de 50,0 pg/ml. As amostras de controlo de qualidade analisadas com cada lote aceitável tinham coeficientes de variação inferiores ou equivalentes a 7,89 %. 37

Tempo de actuação

Os dados relativos ao tempo de actuação estão resumidos na tabela abaixo

Resumo do tempo de actuação da pastilha/pastilha com o feitio de um losango

Tratament Tratament Tratamento Tratamento Tratament O A o B C D o E Número do Tempo Tempo Tempo Tempo Tempo sujeito (minutos) (minutos) (minutos) (minutos) (minutos) Média 21 34 19 25 22 DP 12 15 11 14 17 CV 58 44 56 57 75 EPM 2 2 3 4 4 N 40 42 12 13 14 Mínimo 3 9 4 4 4 Máximo 48 77 33 50 62

Tratamento A = 1 x uma pastilha de 1080 mcg de citrato de fentanil OraVescent®: teste

Tratamento B = 1 x 1600 mcg de citrato de fentanil de transmucosal oral (Activa) : referência

Tratamento C = 1 x uma pastilha de 1300 mcg de citrato de fentanil

OraVescent®: teste

Tratamento D = 1 x uma pastilha de 810 mcg de citrato de fentanil

OraVescent®: teste

Tratamento E = 1 x uma pastilha de 270 mcg de citrato de fentanil

OraVescent®: teste DP = desvio padrão; CV = coeficiente de variância; EPM = erro padrão da média; N = número (de observações)

Um sujeito reportou uma ligeira irritação oral (de grau 2 numa escala de 1 a 10) registada a seguir à administração do Tratamento C. A irritação ocorreu do lado direito da boca, a seguir à administração do produto de teste durante o Período 3. Foi reportado um caso de vermelhidão aquando da inspecção visual da área pelos investigadores envolvidos no estudo, que ocorreu a seguir ao Tratamento E. A vermelhidão estava situada no interior da parte superior da bochecha direita, tendo surgido a seguir à administração do produto de teste durante o Período 3.

Dos 42 sujeitos inscritos, 40 sujeitos concluíram os Períodos 1 e 2, e foram incluídos nas estatísticas resumidas, na análise e nos dados médios relativos aos Tratamentos A e B. Trinta e nove sujeitos concluíram os 38

Períodos 1, 2 e 3, e foram incluídos na análise estatística da proporcionalidade da dose.

As médias aritméticas e os desvios padrão em relação aos parâmetros farmacocinético do fentanil sérico, bem como as comparações estatísticas a seguir ao Tratamento A e ao Tratamento B, estão resumidos na tabela que se segue.

Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos de Fentanil sérico para os Tratamentos A e B ---------- Fentanil sérico ----------

Tratairento A Tratairento B

Parâiretros fanracocinéticos N Média aritmética DP N Média aritmética DP IC* de 90 % 0. "o relação /média Qmxípg/irL·) 40 2704,3 877,6 40 2191,6 693,5 ★ _ ★ k AUC(O-tmax) (pg*h/ml) 40 3840,1 1266,2 40 2566,2 911,82 * _ * k AUC(O-t) (pg*h/iriL) 40 16537 5464,6 40 16701 6530,1 k — k k AUC(O-inf) (pg*h/mL) 35 17736 5424,3 39 18319 7118,5 k — k * Tl/2 (h) 35 11,7 5,04 39 11,2 4,37 k _ k k Kel (1/h) 35 0,0701 0,0310 39 0,0695 0,0227 k _ k k AUCR 35 0,918 0,0458 39 0,917 0,0335 k _ k k ln(QJ 40 7,854 0,3132 40 7,640 0,3349 111,82 - 136,20 123,4 In [ADC(O-t)] 40 9,662 0,3226 40 9,649 0,3945 94,42 - 108,86 101,4 In [ADC (0-inf) ] 35 9,739 0,3027 39 9,742 0,3941 93,60 - 109,23 101,1 * = Com base nas médias LS da Tabela 13.

Tratamento A = 1 x uma pastilha de 1080 mcg de citrato de fentanil OraVescent: teste

Tratamento B = 1 x 1600 mcg de citrato de fentanil transmucosal oral (Actiq®) : referência

Os resultados do teste "Wilcoxon Signed Rank Test" demonstraram que a média Tmax para o Tratamento A (0,998 horas) ocorreu significativamente mais cedo (p <0,0001) do que no Tratamento B (1,999 horas).

Os parâmetros farmacocinéticos do fentanil sérico médios e individuais para os Tratamentos C, D e E foram calculados. Não foi possível calcular o parâmetro Kel para 5 dos 39 sujeitos que participaram no Tratamento E. Assim, os valores relativos a AUC(O-inf), a AUCR e a Tl/2 não puderam ser calculados para esses casos. A média aritmética e os desvios padrão dos parâmetros farmacocinéticos do fentanil sérico depois de concluídos os Tratamento C, D e E estão apresentados, de forma resumida, na tabela que se segue.

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de fentanil sérico para os Tratamentos C, D e E ---------- Fentanil sérico ----------

Tratamento C Tratamento D Tratamento E Parâiretros N Média DP N Média DP N Média DP farmacoci- aritiré- aritiré- aritiré- néticos tica tica tica Qmx (pg/iriL) 12 2791,4 874,3 13 2646,9 778,7 14 797,9 312,9 AUC(O-tax) (pg*h/ml) 12 4006,3 1259,1 13 3694,8 971,89 14 1095,6 433,92 AUC(O-t) (pg*h/mL) 12 18921 6470,2 13 15339 4260,4 14 4333,5 1597,9 AUC(O-inf) (pg*h/irl) 12 21033 7346,3 13 16831 4449,8 9 4221,9 1747,8 Tl/2 (h) 12 13,2 7,67 13 11,7 4,66 9 6,62 3,17 Kel (1/h) 12 0,0687 0,0354 13 0,0703 0,0352 9 0,126 0,0538 AUCR 12 0,907 0,0683 13 0,909 0,0376 9 0,865 0,0381

Tratamento C = 1 x uma pastilha de 1300 mcg de citrato de fentanil

OraVescent®

Tratamento D 1 x uma pastilha de 810 mcg de citrato de fentanil

OraVescent®

Tratamento E = 1 x uma pastilha de 270 mcg de citrato de fentanil

OraVescent® AUCR é proporcional à AUC(o-t)//AUC(0-tax) 40 A avaliação da proporcionalidade da dose, incluindo os valores p para os Tratamentos A, C, D e E, encontram-se resumidos na tabela que se segue.

Resumo dos parâmetros normalizados em relação à dose de fentanil sérico para os Tratamentos A, C, D e E

Fentanil sérico

Tratamento A Tratamento C Tratamento D Tratamento E Parâiretros Valor p Média DP Media DP Média DP Nédia DP fánracocin aritiréti aritiré aritiré aritiré é-ticos ca tica tica tica Qrax/dose (pg/irL/ircg ) •k 2,5 0,8 2,1 0,7 3,3 1,0 3,0 1,2 AUC(0-t)/dose (pg*h/irl/m cg) ★ 15,4743 5,01901 14,555 4,9771 18,937 5,2597 16,050 5,9180 AUC(0-inf) /dose (pg*h/mL/m cg) k 16,5851 5,00318 16,179 5,6510 20,779 5,4935 15,637 6,4732 ln (C/ax/dose) 0,0127 0,8788 0,3115 0,7190 0,3151 1,137 0,3356 1,011 0,3974 ln [AUC(0-t)/dose] 0,1727 2,690 0,3170 2,625 0,3409 2,901 0,3032 2,706 0,4002 ln [AUC(0-inf) /dose] 0,0783 2,765 0,3003 2,725 0,3633 2,998 0,2894 2,691 0,3892

Tratamento OraVescent® A = 1 X uma pastilha de 1080 mcg citrato de fentanil Tratamento OraVescent® C = 1 X uma pastilha de 1300 mcg citrato de fentanil Tratamento OraVescent® D = 1 X uma pastilha de 810 mcg de citrato de fentanil Tratamento OraVescent® E = 1 X uma pastilha de 270 mcg citrato de fentanil

Os intervalos de tempo sobre valores Kel foram determinados.

Este estudo teve como principal objectivo a avaliação da bioequivalência de uma dose de uma pastilha de 1080 pg de citrato de fentanil OraVescent®' produzida pela CIMA LABS INC (Tratamento A, teste), quando comparada com uma dose de 1600 pg citrato de fentanil transmucosal oral, ACTIQ®, à 41 venda no mercado (Tratamento B, referência) em condições de jejum. 0 estudo obedeceu a um esquema de estudo duplamente cruzado, de dose única, aleatório e aberto para os Períodos 1 e 2. Todos os sujeitos regressaram no Período 3 para administração de uma de três formulações de teste de citrato de fentanil OraVescent®: 1300 yg (Tratamento C) , 810 yg (Tratamento D) ou 270 yg (Tratamento E). Procedeu-se à avaliação da proporcionalidade da dose da formulação da pastilha de citrato de fentanil OraVescent® (Tratamentos A, C, D e E) .

No estudo foi inicialmente inscrito um total de 42 sujeitos saudáveis foi inicialmente inscrito neste estudo. Destes, 39 sujeitos completaram os três períodos de estudo, e 40 sujeitos completaram ambos os Tratamentos A e B (Períodos 1 e 2). Os dados recolhidos relativamente aos 40 sujeitos que completaram os Tratamentos A e B foram incluídos na análise farmacocinética e estatística.

As relações das médias geométricas dos mínimos quadrados (teste/referência) relativamente à Cmax, à AUC(O-t) e à AUC(O-inf) do fentanil equivaleram a 123,4 %, a 101,4 % e a 101,1 %, respectivamente, para o Tratamento A versus o Tratamento B. Estes dados indicam que a exposição média ao fentanil foi semelhante, mas que a exposição máxima foi mais alta para o Tratamento A quando comparada com a do Tratamento B. O T^ para o Tratamento A (0, 998 horas) ocorreu uma hora mais cedo do que no caso do Tratamento B (2,00 horas) e a Cmax apresentou-se 23 % mais alta, indicando que a velocidade de absorção do fentanil foi significativamente mais rápida no caso do Tratamento A do que no caso do Tratamento B. 42

Os intervalos de confiança de 90 % para a Cmax entre 111,82 % e 136,20 %, para a AUC(O-t) entre 94,42 % e 108,86 % e para a AUC(O-inf) entre 93,60 % e 109,23 % foram indicativos de que tanto o Tratamento A como o Tratamento B satisfizeram os requisitos de bioequivalência em relação à AUC, mas não com respeito à Cmax. De facto, a Cmax do Tratamento A indica que uma dose de fentanil inferior em 30 a 35 % por peso, administrada através da formulação de OraVescent® exemplificada no Exemplo 1, se traduziu numa Cmax estatisticamente significativamente mais alta do que a Cmax da formulação de 1600 microgramas do Actiq®. Para se obter resultados bioequivalentes em termos de Cmax, e, de facto, para se obter resultados comparáveis, seria necessário usar uma formulação de fentanil OraVescent® que incluísse uma quantidade de fentanil (calculada como fentanil livre por peso) inferior em, pelo menos, cerca de 45 % e, de preferência, em cerca de 47,5 % e, a que é dada ainda maior preferência, em cerca de 50 % do que a quantidade contida na pastilha Actiq® utilizada para comparação. No caso vertente, foi feita a comparação entre cerca de 800 a 880 microgramas com os 1600 microgramas da pastilha de ACTIQ®.

Assim, chegou-se à conclusão de que, usando a presente invenção, e para formas de dosagem iguais ou inferiores a 1 miligrama, se pode obter uma 0ΒΧ comparável com uma quantidade de fentanil ainda menor do que a inicialmente prevista. Foi concretizado um Tmax rápido. Isto permitiu reduzir ainda mais as doses previstas, com as vantagens, descritas neste documento, que advêm de uma redução da dose que não está relacionada com uma redução da eficácia. 43 A seguir à administração da formulação numa pastilha de citrato de fentanil OraVescent®, a AUC do fentanil registou um aumento proporcional (e linear, conforme a definição que é utilizada neste documento) em relação à dose compreendida no intervalo entre 270 e 1300 yg. Não foram detectadas quaisquer diferenças significativas na AUC(O-t) ou na AUC(O-inf) normalizada em relação à dose entre as 4 doses de OraVescent®. Foi determinado um efeito geral significativo do tratamento no que se refere à comparação da Cmax normalizada em relação à dose. Foram realizadas comparações par a par, usando o Tratamento A como referência, dado o facto de todos os sujeitos terem sido submetidos ao Tratamento A. Não foi detectado qualquer padrão ao nivel das comparações par a par. No entanto, foi identificada uma diferença significativa entre o Tratamento D (810 yg) e o Tratamento A (1080 yg). O tempo de actuação médio da pastilha de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 yg (21 minutos) foi inferior em 13 minutos ao da pastilha de Actiq® (34 minutos) . Os tempos de actuação médios para as outras 3 doses da formulação em pastilha de citrato de fentanil de OraVescent® (19, 25 e 22 minutos) foram semelhantes aos da formulação OraVescent® de 1080 yg.

Um sujeito reportou uma irritação ligeira na mucosa oral, e outro sujeito queixou-se de vermelhidão após a administração da pastilha de citrato de fentanil OraVescent®. Não foram reportadas nem irritação, nem vermelhidão a seguir à administração de Actiq®. A comparação da farmacocinética do fentanil sérico após a administração de uma pastilha de citrato de fentanil de 44 1080 yg OraVescent® e de 1600 yg de citrato de fentanil transmucosal oral (Actiq®) demonstrou que a exposição média ao fentanil foi semelhante, mas que houve uma diferença na velocidade de absorção entre os dois produtos. As relações geométricas médias dos mínimos quadrados ("LS", ou seja, "least square") para a AUC(O-t) e para a AUC(O-inf) aproximaram-se dos 100 %, e os intervalos de confiança de 90 % situaram-se entre os 80 % e os 125 %. A média geométrica da Cmax foi superior em 23 % no caso da pastilha de citrato de fentanil de 1080 yg OraVescent®, e o limite superior do intervalo de confiança de 90 % para a relação tratamento/referência foi superior a 125 %, indicando que os critérios de bioequivalência não foram satisfeitos relativamente a este parâmetro. O que significava, por conseguinte, que a dose podia ser ainda mais reduzida. O Tmax registou-se significativamente mais cedo (1 hora antes) no caso da pastilha de citrato de fentanil OraVescent®. A AUC do fentanil registou um aumento proporcional em relação à dose, aumento esse que, no entanto, não foi completamente linear ao longo de todo o intervalo da dose de 270 a 1300 yg da formulação de citrato de fentanil OraVescent®. O tempo de actuação médio da pastilha de citrato de fentanil de 1080 yg OraVescent® (21 minutos) foi inferior em 13 minutos ao tempo de actuação médio da pastilha de Actiq® (34 minutos) . Por "tempo de actuação" entende-se, de acordo com a invenção, a quantidade de tempo que decorre entre o início da utilização da forma de dosagem (introdução na boca) e o desaparecimento de toda e qualquer forma de dosagem visualmente identificável. 45 Não foram registadas reacções adversas graves ou inesperadas durante o estudo. Ambas as formulações foram bem toleradas pela mucosa oral.

REFERÊNCIAS 1. Physician's Desk Reference. 56th ed. Montvale, NJ:

Medicai Economics Company, Inc. ; 2002. Actiq®; p. 405-409. 2 . Fentanyl. Micromedex [online ] Vol. 107: Health Series Integrated índex; 2002 [Data de acesso: 2003/Jun/371. http://www.tomescps.com 3. Streisand YB, et al. Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate. Anesthesiology 88: 305-309, 1998. 4. Naltrexone. Micromedex. [online] Vol. 107: Health Series Integrated Index; 2002 [Data de acesso: 2003/Junl6]. http://www.tomescps.com 5. SAS® Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6. 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 6. SAS® Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 7. SAS® Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6,3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990.

Foi também realizado um segundo estudo. Este estudo demonstrou existir uma relação geralmente linear entre a dose e a Cmax ao longo do intervalo da dose de 100 a 800 microgramas.

Este estudo foi realizado, por um lado, para avaliar a proporcionalidade da dose (AUC e Cmax) de citrato de fentanil formulado em pastilhas de acordo com a invenção (e designadas, no presente documento, por pastilhas OraVescent®) ao longo do intervalo que pode ser utilizado terapeuticamente, e, pelo outro, para confirmar as observações relativas à CBX do estudo que acabámos de discutir.

Um Institutional Review Board (IRB, ou seja, comité de revisão da instituição) aprovou tanto o protocolo como o Formulário de Consentimento Informado (FCI). Todos os sujeitos do estudo leram e assinaram um FCI aprovado pelo IRB antes do inicio do estudo. Este estudo obedeceu a um esquema de estudo de dose única, aleatório, aberto, com 4 tratamentos e com 4 períodos, cruzado.

Os sujeitos foram examinados e seleccionados no período de 21 dias que antecedeu a sua inscrição no estudo. 0 procedimento de selecção incluiu a anamnese, um exame físico (altura, peso, estatura, sinais vitais, e ECG), e análises laboratoriais (hematológica, química sérica, análise da urina, rastreio de anticorpos de VIH, rastreio de anticorpos da hepatite A, rastreio de antigénio de superfície da hepatite B, rastreio de anticorpos da hepatite C, rastreio sérico da gravidez [só no caso dos sujeitos do sexo feminino]), e um rastreio para detecção da presença de canabinóides e de opióides.

Todos os sujeitos que foram inscritos no estudo satisfizeram os critérios de inclusão e de exclusão enumerados no protocolo e o Investigador Principal reviu as anamnases e as análises clínicas, tendo ainda submetido os 47 sujeitos a exames físicos antes de eles serem integrados no estudo. Neste estudo foi inscrito um total de 28 sujeitos, dos quais 16 do sexo masculino e 12 do sexo feminino, tendo 25 sujeitos, 14 do sexo masculino e 11 do sexo feminino, completado o estudo.

Os sujeitos apresentaram-se na clínica na tarde anterior à administração da dose, tendo-lhes sido servido um almoço às 14.00 horas e um jantar às 19.00 horas; além disso, ingeriram uma refeição ligeira às 22.00 horas. Os sujeitos observaram então em período de jejum nocturno de 10 horas. No Dia 1 foi dado início a um horário padrão de refeições, sendo o almoço servido às 13.30 horas, o jantar às 18.30 horas e uma refeição ligeira às 22.00 horas. No Dia 2 foi dado início a um horário padrão de refeições (incluindo pequeno-almoço). Não foi permitido aos sujeitos consumir quaisquer alimentos ou bebidas contendo álcool, brócolos, cafeína ou xantina seja nas 48 horas anteriores ao período de confinamento, seja durante o próprio período de confinamento. A ingestão de toranjas foi proibida 10 dias antes da administração da dose e ao longo do estudo. Para poderem tomar parte neste estudo, os sujeitos tinham de se apresentar isentos de nicotina e de tabaco tanto durante, pelo menos, os 6 meses anteriores ao estudo, como até à conclusão do estudo. Além do mais, foram proibidos de tomar quaisquer medicamentos de venda livre (incluindo suplementos à base de ervas) tanto nos 7 dias que antecederam o início do estudo, como durante o mesmo. Os sujeitos foram ainda proibidos de tomar quaisquer medicamentos sujeitos a receita médica (incluindo os inibidores da oxidase da monoamina) tanto nos 14 dias que antecederam o início do estudo, como durante o estudo. 48

Durante o estudo, os sujeitos tinham de permanecer em posição vertical, sentados, nas 4 horas subsequentes à administração do citrato de fentanil. Foi-lhes restringida a ingestão de água desde o momento da administração da dose até 4 horas após a administração da mesma. A ingestão de alimentos foi restringida desde as 10 horas anteriores à administração da dose até às 4 horas posteriores à administração da dose. Durante o estudo, não foi permitido aos sujeitos participarem em qualquer actividade que envolvesse esforço.

Os sujeitos foram aleatoriamente seleccionados para receber os seguintes tratamentos:

Adm 1: ReVia® (pastilhas de cloridrato de naltrexona), 50 mg

Fabricadas pela Duramed Pharmaceuticals, Inc.

N 0 de lote: 402753001T

Data de validade: Junho de 2006.

Aos sujeitos integrados no Tratamento A foi administrada uma dose oral de uma pastilha de 50 mg de ReVia®, ingerida com 240 mL de água, 15 horas e 3 horas antes da administração da dose.

Aos sujeitos integrados nos grupos de Tratamento B, C e D foi administrada uma dose oral de uma pastilha de 50 mg de ReVia®, ingerida com 240 mL de água, 15 horas e 3 horas antes da administração da dose, bem como 12,17 horas após a administração da dose. A: Pastilhas de 200 yg de citrato de fentanil

OraVescent 49

Fabricadas pela LABS INC Lote n.0: 930859

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento A receberam uma dose oral única de uma pastilha de 200 yg de citrato de fentanil OraVescent®, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. B: Pastilhas de 500 yg de citrato de fentanil

OraVescent®

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.0: 930860

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento B receberam uma dose oral única de uma pastilha de 500 yg de citrato de fentanil OraVescent®, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. C: Pastilhas de 810 yg de citrato de fentanil

OraVescent®

Fabricadas pela CIMA LABS INC Lote n.0: 930501

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento C receberam uma dose oral única de uma pastilha de 810 yg de citrato de fentanil OraVescent®, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. 50 D: Pastilhas de 1080 pg de citrato de fentanil

OraVescent®

Fabricadas pela CIMA LABS INC

Lote n.°: 930502

Os sujeitos aleatoriamente seleccionados para o Tratamento D receberam uma dose oral única de uma pastilha de 1080 pg de citrato de fentanil OraVescent®, colocada entre a gengiva superior e o interior da bochecha, por cima do dente molar, tendo a pastilha sido deixada desintegrar-se durante 10 minutos. A medição dos sinais vitais com os sujeitos sentados (pressão arterial, frequência cardiaca e frequência respiratória) foi levada cabo todas as manhãs, antes da administração da dose, e às 0,25, às 0,5, às 0,75, à 1, às 1.25, às 1,5, às 1,75, às 2, às 2,25, às 2,75, às 3, às 3.25, às 3,5, às 3,75, às 4, às 5, às 6, às 8, às 10, às 24 e às 36 horas a seguir à administração da dose. A oximetria continua de pulso foi medida durante as primeiras 8 horas após a administração da dose e sempre que o sujeito tentou dormir durante as primeiras 12 horas a seguir à administração da dose. Após a conclusão do estudo, foram realizados um electrocardiograma de 12 condutores, análises clinicas (hematológica, química sérica e análise à urina) e ainda um breve exame físico abrangendo todos os sinais vitais. As avaliações da irritação oral foram realizadas 4 horas após a administração da dose. Com vista a assegurar que os sujeitos não apresentavam aftas na área de aplicação do fármaco, sempre que um sujeito foi examinado, a sua cavidade oral foi submetida a uma verificação. Os sujeitos receberam instruções no sentido de informar o médico e/ou 51 os enfermeiros do estudo sobre qualquer reacção adversa que ocorresse durante o estudo.

Foram colhidas amostras de sangue (7 mL) nas horas que passamos a indicar em seguida para os sujeitos atribuídos ao Tratamento A: antes da administração da dose (Hora 0), aos 10, aos 20, aos 30 e aos 45 minutos, e ainda à 1, às 2, às 4, às 6, às 8, às 9, às 10, às 11, às 12, às 14, às 16, às 20 e às 24 horas após a administração da dose. Foram colhidas amostras de sangue (7 mL) nas horas que passamos a indicar em seguida para os sujeitos atribuídos aos Tratamentos B, C e D: antes da administração da dose (Hora 0), aos 10, aos 20, aos 30 e aos 45 minutos, e ainda à 1, às 2, às 4, às 6, às 8, às 10, às 12, às 16, às 20, às 24, às 28, às 32 e às 36 horas após a administração da dose.

As amostras de soro humano foram analisadas com vista a determinar as concentrações de fentanil por meio de um processo de LC-MS/MS sensível e específico.

Com base nos dados tempo-concentração relativos ao fentanil, foram processados os seguintes parâmetros farmacocinéticos não comportamentais para cada tratamento, tendo sido utilizada a versão 2.1 do WinNonlin Standard Edition. Na análise foram utilizados os tempos de recolha das amostras reais (e não os nominais). AUC(0 — t) Área por baixo da curva tempo-concentração do fentanil calculada através da soma trapezoidal linear do tempo zero até ao tempo t, em que t corresponde ao tempo da última concentração mensurável (Ct) . AUC(0-inf) Área por baixo da curva tempo-concentração do fentanil desde o tempo zero até ao infinito, AUC(0-inf) = AUC(O-t) ± Ct/Kel, em que Kel é a constante da velocidade de eliminação terminal. 52 AUC(0—t)/AUC(0-inf) Relação entre a AUC(O-t) e a AUC(0-inf). Também denominada AUCR. Kel Constante da velocidade de eliminação terminal calculada por meio de regressão linear da porção terminal linear da concentração log versus curva de tempo, em que Kel = -declive. A porção linear terminal foi determinada por inspecção visual. Tl/2 Semi-vida de eliminação calculada como ln (2)/Kel. Cmax Concentração máxima de fentanil observada. Tmax Tempo da concentração máxima de fentanil (obtido sem interpolação).

Os valores da concentração plasmática do fentanil foram enumerados e resumidos por tratamento e por momento temporal com estatísticas descritivas (média, desvio padrão [DP], coeficiente de variação [CV], erro padrão da média [EPM] , tamanho da amostra, mínimo, máximo e mediana).9’11 Os valores situados abaixo do limite de quantificação (LOQ) inferior foram postos a zero. Foram apresentados traçados para a relação tempo-concentração média e individual. Os parâmetros farmacocinéticos do fentanil e os parâmetros farmacocinéticos normalizados em relação à dose foram resumidos numa tabela por tratamento, rendo sido calculadas estatísticas resumidas. A proporcionalidade da dose dos 200 yg aos 1080 yg foi avaliada mediante recurso à metodologia descrita por Smith et al.8 Em primeiro lugar, os parâmetros log transformados foram analisados mediante a utilização de um modelo de efeitos mistos, incluindo a log transformação da dose, bem como de efeitos fixos e aleatórios para intercepção. Este modelo foi ajustado com um Proc Mixed do SAS®.9’11

Foi calculado um intervalo de confiança (IC) de 90 % em torno do efeito fixo para o declive (βι), que foi depois comparado com o intervalo (de 0,8677 a 1,1323) que 53 corresponde ao intervalo crítico adequado, dada a gama de doses investigadas neste estudo.

As conclusões basearam-se no seguinte: D Se o IC de 90 % para ο βι estivesse completamente contido dentro do intervalo (de 0,8677 a 1,1323), concluir-se-ia existir proporcionalidade da dose. 2) Se o IC de 90 % para ο βι estivesse completamente fora deste intervalo, concluir-se-ia não haver qualquer proporcionalidade da dose. 3) Se o IC 90 % para ο βι estivesse parcialmente dentro e parcialmente fora deste intervalo, os resultados seriam considerados "inconclusivos". Nesse caso, tanto o valor de βι, enquanto a melhor estimativa do desvio em relação à proporcionalidade ideal, como os limites inferior e superior do IC de 90 % podem ser considerados no contexto dos dados relativos à segurança, à eficácia ou ao efeito farmacológico do fármaco.8

Nos casos em que foram obtidos resultados inconclusivos, procedeu-se ao cálculo quer da proporção máxima da dose para que o IC de 90 % para ο βι ficasse integralmente compreendido dentro do intervalo crítico, quer da proporção da dose para que o IC de 90 % para ο βι ficasse integralmente fora do intervalo crítico. Smith et al. designam estas proporções da dose como pl e p2, respectivamente. Ρι= Θη~ = [1/max (1-L, U-l)] , . em que 0H = 1,25, L = limite inferior do IC de 90 %, U = limite superior do IC de 90 %. 54

ρ2 = ΘΗλ [1/max (L-l, 1-U) ], em que ΘΗ, L e U correspondem às definições acima.

Foi realizada uma análise secundária com vista a determinar a diferença na Cmax normalizada em relação à dose registada nos 3 níveis de dose mais baixos (200 yg, 500 yg e 810 yg). Foi aplicado um modelo GLM paramétrico (de teoria normal) aos valores Cmax normalizados em relação à dose dos tratamentos A, B e C e após log transformação. O modelo de análise da variância (ANOVA) incluiu os seguintes factores: tratamento, sequência, sujeitos incluídos na sequência e período. Foi considerado estatisticamente significativo um valor p inferior a 0,05.

Os valores relativos ao tempo de actuação (tempo durante o qual a formulação esteve presente na cavidade oral) foram calculados subtraindo a hora de administração da dose à hora em que foi apercebido e documentado o desaparecimento da formulação. Estes valores foram colocados numa tabela, tendo sido apresentados valores estatísticos resumidos.

Três sujeitos foram suspensos/retirados do estudo. Dois sujeitos foram retirados antes do Período 3 por não quererem continuar a integrar o estudo. Um sujeito foi retirado do estudo a seguir à administração da dose do

Período 2 devido à ocorrência de reacções adversas. A idade média dos sujeitos foi de 33 anos (intervalo de 19 a 55 anos), a altura média dos sujeitos foi de 68,6 polegadas (1,74 m) (intervalo de 60 a 76 polegadas [1,52 m a 1,93 m]) e o peso médio dos sujeitos foi de 160,9 libras (73 kg) (intervalo de 110 a 215 libras [50,9 a 97,5 kg]). 55

Durante a realização do estudo ocorreram os seguintes desvios em relação ao protocolo. Um sujeito não foi submetido a uma reavaliação dos seus sinais vitais cabo na Hora 0,5 do Período 2. No caso de outro sujeito, não foi feita uma reverificação dos seus sinais vitais na Hora 2,5 do Período 3. Durante o Período 3, os resultados do rastreio sérico da gravidez de um sujeito não ficaram disponíveis antes da administração da dose de naltrexona às 15 horas. O resultado ficou disponível antes da administração da dose de naltrexona às 3 horas. Perdeu-se o resultado do electrocardiograma da Hora 36 do Período 4 de um sujeito, por ter sido mal arrumado. Um dos sujeitos não tinha completado os procedimentos de terminação antecipada. Este sujeito foi considerado como tendo sido perdido para efeitos de seguimento posterior. E deveria ter sido realizada uma avaliação da irritação oral às 3,83 horas após a administração da dose em todos os sujeitos que participaram no Período 3. O enfermeiro responsável pelo evento recordou-se de ter feito as avaliações, mas declarou que os formulários de avaliação da irritação oral não ficaram prontos na altura do evento. Assim sendo, as informações de avaliação não podem ser verificadas, pelo que a avaliação deve ser considerada como não tendo sido levada a cabo. 56

Os dados relativos ao tempo de actuação estão resumidos na tabela abaixo.

Tratamento A Tratamento B Tratamento C Tratamento D Sujeito Hora Hora Hora Hora Número (minutos) (minutos) (minutos) (minutos) MÉDIA 14 14 17 15 DP 8 6 10 11 cv 59 45 57 72 EPM 2 1 2 2 N 25 26 27 27 Mínimo 4 6 5 4 Máximo 37 33 41 60

Tratamento A = 200 pg Tratamento B = 500 pg Tratamento C = 810 pg Tratamento D = 1080 pg

Durante a realização das avaliações da cavidade oral realizada durante as examinações dos sujeitos, observou-se que no inicio do Período 4 um sujeito apresentava uma afta na parte inferior interna da bochecha direita; no entanto, durante o Período 3 a administração do produto de teste teve lugar no interior da bochecha superior direita. O Investigador Principal determinou que a afta em causa não era uma úlcera aftosa, tendo aprovado o sujeito para administração da dose no Período 4.

Dois sujeitos reportaram uma ligeira irritação na mucosa oral (de grau 2 e 3 numa escala de 1 a 10) ocorrida após o Tratamento A. A irritação teve lugar no lado esquerdo da boca, após a administração do produto de teste durante o Período 2, em ambos os sujeitos; um desses sujeitos também apresentou vermelhidão aquando da inspecção visual da área pelo pessoal encarregue do estudo. Um outro sujeito queixou-se de dores na região superior esquerda da boca, na linha da gengiva, 11 minutos após a administração do Tratamento C. Não foram registadas reacções adversas graves ou inesperadas. 57

Dos 28 sujeitos incluídos no estudo, 25 sujeitos completaram o Tratamento A, 26 sujeitos completaram o Tratamento B e 27 sujeitos completaram os Tratamentos C e D. Foi realizada a análise estatística dos dados farmacocinéticos relativos a todos os sujeitos. A constante da velocidade de eliminação não pôde ser calculada relativamente a um sujeito no Tratamento A, devido à existência limitada de pontos de informação na fase terminal. Assim, os valores relativos a AUC(O-inf), a AUCR e a Tl/2 não puderam ser calculados para esse sujeito. A média aritmética e os desvios padrão dos parâmetros farmacocinéticos do fentanil sérico depois de concluídos todos os tratamentos estão apresentados, de forma resumida, na tabela que se segue.

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos do fentanil sérico -------------------- FENTANIL SÉRICO -------------------

Tratairento A Tratairento B

Parâiretros farmacocinéticos N Média aritirética DP N Média aritirética DP Qmx (pg/iriL) 25 617,8 236,7 26 1546,2 621,4 *Tmx (horas) 25 0,76 0,33-4,0 26 0,75 0,33-4,0 AUC(O-t) (pg*h/iriL) 25 2876,3 1107,7 26 8501,2 3346,2 AUC(O-inf) (pg*h/irL) 24 3543,9 1304,5 26 9701,9 2651,5 Tl/2 (h) 24 6,48 3,69 26 12,0 8,18 Kel (1/hora) 24 0,143 0,0802 26 0,0746 0,0377 AUCR 24 0,843 0,0604 26 0,875 0,0929 C/ax/dose (pg/mL/mcg) 25 3,09 1,18 26 3,09 1,24 AUC(O-t) (pg*h/ircg/irl) 25 14,4 5,54 26 17,0 6,69 AUC(O-inf) (pg*h/mcg/irl·) 24 17,7 6,52 26 19,4 7,30 ln (Pax/dose) 25 1,06 0,383 26 1,05 0,426 ln [AUC(0-t)/dose] 25 2,59 0,424 26 2,75 0,441 ln [AUC(0-inf)/dose] 24 2,81 0,369 26 2,89 0,413 58

Tratamento C Tratamento D

Parâmetros farmacocinéticos N Nédia aritmética DP N Nédia aritmética DP Qmx (pg/mL) 27 2280,1 968,9 27 2682,3 1106,0 ^ (horas) 27 0,99 0,33-4,0 27 0,75 0,33-4,0 AUC(O-t) (pg*h/irT) 27 13301 4069,1 27 16813 5232,2 AUC(O-inf) (pg*h/irl) 27 14962 4709,6 27 18664 6266,0 Tl/2 (h) 27 12,8 4,08 27 11,4 4,34 Kel (1/hora) 27 0,0592 0,0167 27 0,0679 0,0216 AUCR 27 0,893 0,0589 27 0,909 0,0602 Qrax/dose (pg/mL/mcg) 27 2,81 1,20 27 2,48 1,02 AUC(O-t) (pg*h/mL/mcg) 27 16,4 5,02 27 15,6 4,84 AUC(O-inf) (pg*h/mcg/ml·) 27 18,5 5,81 27 17,3 5,80 ln (C^/dose) 27 0,945 0,439 27 0,836 0,386 ln [AUC (0-t) /dose] 27 2,75 0,324 27 2,69 0,356 ln [AUC (0-inf)/dose] 27 2,87 0,329 27 2,79 0,372 *Reportados a mediana e min-max para o Tmax.

Tratamento OraVescent® A = 1 X uma pastilha de 200 mcg de citrato de fentanil Tratamento OraVescent® B = 1 X uma pastilha de 500 mcg de citrato de fentanil Tratamento OraVescent® C = 1 X uma pastilha de 810 mcg de citrato de fentanil Tratamento OraVescent® D = 1 X uma pastilha de 1080 mcg de citrato de fentanil

Os declives de ln [AUC(O-t)] versus ln (dose) e ln [AUC (0-inf) I versus ln (dose), a 1,0574 e 0,9983, respectivamente, 1, e o IC de 90 % para cada parâmetro apresentaram-se integralmente contidos dentro do intervalo critico necessário para uma proporcionalidade da dose de 200 yg a 1080 yg. O declive de ln (Cmax) versus ln (dose), 0,8746, foi inferior a 1 e o IC de 90 % (de 0,8145 a 0,9347) não ficou completamente contido no intervalo critico necessário para a determinação da proporcionalidade da dose. A proporção máxima da dose para que o IC de 90 % para ο βι ficasse inteiramente compreendido dentro do intervalo critico foi de 3,33. A proporção máxima da dose para que o IC de 90 % para ο βι ficasse inteiramente fora do intervalo critico foi de 30,48. Os resultados da análise ANOVA da Cmax normalizada em relação à dose para os Tratamentos A, B e C indicam que não houve nenhuma diferença estatística significante na Cmax normalizada em 59 relação à dose no intervalo de dose dos 200 yg aos 810 yg (P = 0,13) . O principal objectivo deste estudo foi avaliar até que ponto é que existia proporcionalidade da dose para a AUC e a Cmax do fentanil após a administração de doses de fentanil de 200 yg (Tratamento A) , de 500 yg (Tratamento B), de 810 yg (Tratamento C) e de 1080 mg (Tratamento D), administradas sob a forma de dosagem de pastilhas de citrato de fentanil OraVescent®. Além disso, este estudo também foi realizado com o intuito de confirmar as observações anteriores relativas à Cmax após a administração de doses de 810 yg e de 1080 yg sob a forma de pastilhas de citrato de fentanil OraVescent®. Este estudo obedeceu a um esquema de dose única, aleatório, aberto, com 4 períodos e cruzado.

Dos 28 sujeitos incluídos no estudo, 25 sujeitos completaram o Tratamento A, 26 sujeitos completaram o Tratamento B e 27 sujeitos completaram os Tratamentos C e D. Foi realizada a análise estatística dos dados farmacocinéticos relativos a todos os sujeitos.

Os declives de ln [AUC(O-t)] versus ln (dose) e de ln [AUC (0—inf)] versus ln (dose), a 1,0574 e a 0, 9983, respectivamente, situaram-se muito perto de 1, e o IC de 90 % para cada parâmetro ficou completamente contido dentro do intervalo crítico necessário para a proporcionalidade da dose. Estes resultados indicam que a AUC do fentanil registou um aumento proporcional ao aumento de cada nível de dose das pastilhas de citrato de fentanil OraVescent® entre as doses em estudo de 200 yg a 1080 yg. 60 O declive de ln (Cmax) versus ln (dose), 0,8746, foi inferior a 1, indicando que a Cmax do fentanil registou um aumento inferior ao da proporcionalidade em relação à dose. O IC de 90 % (de 0,8145 a 0, 9347) não ficou totalmente contido dentro do intervalo critico. O aumento menos do que proporcional foi observado na dose maior (1080 yg) e, em menor grau (intervalo de confiança de ±11 %), na segunda dose mais elevada (810 yg) . A Cmax registou um aumento proporcional da dose de 200 yg para a dose de 500 yg. O valor de pi (proporção máxima da dose de modo a que o IC de 90 % para ο βι fique completamente contido dentro do intervalo critico) foi de 3,33, enquanto a proporção 810 yg:200 yg foi de 4,05. O que indica que, de acordo com a presente invenção, a formulação é linear até uma dose com cerca de 800 microgramas.

Uma análise secundária, que utilizou a análise ANOVA para comparar a Cmax normalizada em relação à dose das doses de 200 yg, de 500 yg e de 810 yg, indicou não haver uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,13) entre esses niveis de dose. As médias LS para ln (Cmax/dose) foram de 1,06 (200 yg) , de 1,06 (500 yg) e de 0,94 (810 yg), não apresentando diferenças entre as doses de 200 e de 500 yg, e uma diferença minima (inferior a 15 %) relativamente à dose de 810 yg por comparação com as doses mais baixas. A ausência de diferenças significativas, determinada através da análise ANOVA, aliada à magnitude reduzida da diferença registada entre a dose de 810 yg e as 2 doses mais baixas, indicam que não existe qualquer desvio clinicamente importante na proporcionalidade da dose na Cmax das doses de 200 yg a 810 yg. Conclui-se assim que são "lineares", de acordo com a definição apresentada no presente para este termo. 61

Os tempos de actuação médios para as pastilhas de citrato de fentanil OraVescent® de 200 yg, de 500 yg, de 810 yg e de 1080 yg foram semelhantes, aos 14 minutos, aos 14 minutos, aos 17 minutos e aos 15 minutos, respectivamente. A seguir à administração da pastilha de citrato de fentanil OraVescent®, dois sujeitos reportaram uma irritação ligeira da mucosa oral e um sujeito queixou-se de vermelhidão. A AUC do fentanil registou um aumento proporcional ao aumento da dose no intervalo dos 200 yg aos 1080 yg. A Cmax do fentanil registou um aumento inferior à proporcionalidade em relação à dose nos dois níveis de dose mais elevados. No entanto, esse aumento foi linear, conforme definição do termo apresentada no presente, para todas as doses à excepção da dose superior a 1 miligrama. A ln (Cmax/dose) média para a dose de 810 yg foi inferior em cerca de 10 a 11 % à ln (Cmax/dose) média das doses de 200 yg e de 500 yg . A ln (Cmax/dose) média para a dose de 1080 yg foi inferior em cerca de 20 a 21 % à ln (Cmax/dose) média das doses de 200 yg e de 500 yg . Não se registou um desvio clinicamente importante na proporcionalidade da dose na Cmax das doses de 200 yg a 810 yg. Os tempos de actuação médios para as pastilhas de citrato de fentanil OraVescent® de 200 yg, de 500 yg, de 810 yg e de 1080 yg foram semelhantes, aos 14 minutos, aos 14 minutos, aos 17 minutos e aos 15 minutos, respectivamente. Não foram registadas reacções adversas graves ou inesperadas durante o estudo. Todas as formulações de OraVescent® foram bem toleradas pela mucosa oral. 62

REFERÊNCIAS 8. Smith BP, et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17: 1278-1283, 2000. 9. SAS® Institute, Inc., SAS®/STAT User s guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 10. SAS® Institute, Inc., SAS®/STAT Users guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 11. SAS® Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747 (Actiq®) . Approval date November 4, 1998, Clinicai Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.

Pode ser utilizada qualquer formulação que contenha material efervescente e uma substância de ajuste do pH em quantidades suficientes, de preferência com um desintegrante adequado, e que esteja apta a disponibilizar uma forma de dosagem útil para uma administração bucal, gengival, ou sublingual de fentanil nos níveis de doses aqui contemplados, e que, além disso, torne possíveis as reduções das doses e/ou as relações entre a Cmax e a dose divulgadas no presente documento. Relativamente às formas de dosagem que contêm cerca de 100 a 800 microgramas de fentanil (calculado como base livre), será dada maior preferência à utilização de qualquer par efervescente e/ou de qualquer substância de ajuste do pH que possam ser disponibilizados numa quantidade que produza uma forma de dosagem com um Tmax igual ou inferior a 1,5 horas e/ou que 63 se caracterize por uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/microgramas e, a que será dada ainda maior preferência, entre 2,5 e 3,5 e, idealmente, entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/microgramas. De preferência, as formas de dosagem deverão também pautar-se por uma relação linear entre a Cmax e as doses aqui descritas. Isto quer dizer que a relação entre a Cmax e a dose se irá inserir na linha (p<0,15) gerada por uma série de, pelo menos, três doses diferentes entre os 100 e os 800 microgramas de fentanil de acordo com a invenção com a mesma composição, excepto no que se refere à quantidade de fentanil.

Da mesma forma, é tida em consideração qualquer quantidade de par efervescente e de substância de ajuste do pH que disponibilize uma forma de dosagem com uma Cmax comparável, quando comparada com uma formulação de ACTIQ® que tenha, pelo menos, uma quantidade de fentanil superior em, pelo menos, cerca de 80 %. Ou seja, que se caracterize por uma Cmax de, pelo menos, 75 % a 125 % da Cmax de uma formulação de ACTIQ® como a que é referida acima e, a que é dada maior preferência, que se caracterize por uma Cmax compreendida entre 80 % e 125 % (p menor que ou igual a 0,15) e, a que é dada ainda maior preferência, entre 85 % e 115 % de uma formulação de ACTIQ®, apesar de ter uma quantidade de fentanil (calculado como base livre) inferior em, pelo menos, 45 %. Numa forma de realização a que é dada particular preferência, estas formulações não incluem uma quantidade significativa de qualquer desintegrante ou excipiente, ou de uma combinação de excipientes, que possa interferir com as características de desempenho acabadas de referir. Um dos excipientes preferidos é o manitol seco por pulverização. Outro excipiente é um desintegrante 64 constituído por glicolato de amido e, de preferência, por glicolato de amido de sódio. A primeira destas substâncias é tipicamente caracterizada como sendo um excipiente e a segunda é tipicamente caracterizada como sendo um desintegrante. Contudo, estas caracterizações não são determinantes.

Pensa-se que as formulações apresentadas na patente '604, caracterizadas por incluírem uma quantidade de mono hidrato de lactose superior a 20 % e/ou uma quantidade de celulose microcristalina equivalente a, pelo menos, cerca de 20 %, e ainda uma quantidade de PVP reticulado igual ou superior a 5 % são incapazes de disponibilizar formulações com o comportamento linear desejável para a dose e com a Cmax com os níveis aqui discutidos, apesar da presença de uma substância de ajuste do pH e de um par efervescente. Por outro lado, as formulações que são divulgadas na patente '604 também têm uma quantidade de fentanil superior a 880 pg.

Uma forma de dosagem efervescente e oralmente desintegrável preferencial, concebida de acordo com a presente invenção, é aquela que contém, com base no peso do material em base livre, entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas de fentanil (de 90 a 880), ou um peso proporcional de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, é pressuposto estes números incluírem as variabilidades normais do processo, como, por exemplo, a uniformidade do conteúdo, etc. As doses a que é dada uma preferência particular contêm cerca de 100 microgramas, cerca de 200 microgramas, cerca de 300 microgramas, cerca de 400 microgramas, cerca de 600 microgramas e cerca de 800 microgramas, respectivamente. 65 É dada preferência a que o tamanho médio das partículas de fentanil utilizadas na presente formulação, a ser medido com uma técnica de análise do tamanho de partículas por difracção de laser, esteja compreendido entre 0,2 e 150 mícrones e, a que é dada maior preferência, entre 0,5 e 100 e, o que será ideal, entre 1 e 20 mícrones.

No que se refere ao agente efervescente ou ao par efervescente, pode ser utilizada qualquer combinação conhecida. Nestas combinações incluem-se as descritas na patente norte-americana U. S. Patent No. 5,178,878 e na patente norte-americana U. S. Patent No. 5,503,846, na medida em que discutem os vários pares efervescentes e as constituições dos mesmos. Regra geral, os pares efervescentes são materiais activados pela água ou pela saliva que, normalmente, são mantidos ou num estado anidro, com pouca ou nenhuma absorção de humidade, ou numa forma hidratada estável. Usualmente, estes materiais englobam, pelo menos, uma fonte de ácido e, pelo menos, uma fonte de uma base reactiva, regra geral um carbonato ou um bicarbonato. A única restrição aplicável a qualquer um dos componentes que constituem o par efervescente é o facto de terem de ser seguros para um consumo por seres humanos.

Por norma, os ácidos incluem ácidos de alimentos, anidridos ácidos e sais ácidos. Os ácidos dos alimentos incluem o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido málico, o ácido fumárico, o ácido adípico, o ácido ascórbico e o ácido succínico. Também podem ser usados anidridos ácidos ou os sais destes ácidos. No contexto do presente, estes sais podem incluir qualquer sal conhecido, estacando-se, de modo particular, o sódio, o dihidrogenofosfato, o dihidrogenofosfato dissódico, os sais de citrato de ácido e 66 sulfato ácido de sódio. Por norma, e de acordo com a presente invenção, as bases úteis incluem o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio e similares. 0 carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de magnésio e similares também podem ser utilizados, na medida em que são usados como parte de um par efervescente. No entanto, estes ácidos são preferencialmente usados como substâncias de ajuste do pH. De preferência, são usadas quantidades estequiométricas equivalentes de ácido, de anidrido ácido ou sal ácido e de base. No entanto, é possivel ser utilizada uma quantidade em excesso de ácido ou de base. Contudo, deve ser tido o maior cuidado possivel ao formular uma formulação dessa maneira, sobretudo tendo em conta o efeito geral de ajuste de pH desses componentes, caso sejam empregues. Um excesso desses materiais pode afectar a absorção.

De acordo com a presente invenção, a quantidade de material efervescente útil é uma quantidade efectiva e é determinada com base noutras propriedades que não as que seriam necessárias para obter a desintegração da pastilha na boca. Pelo contrário, no caso do objecto da presente invenção a efervescência é usada como uma base para uma melhor transmissão do fentanil através das membranas mucosas, por meio de administração por via oral, gengival ou sublingual na cavidade oral. Assim, a quantidade de par efervescente deve estar compreendida entre 5 e 85 por cento e, a que é dada maior preferência, entre 15 e 60 por cento e, a que é dada ainda maior preferência, entre 30 e 45 por cento e, o que seria o ideal, entre 35 a de 40 por cento, com base no peso da formulação total. Naturalmente, a proporção relativa da base de ácido irá depender dos ingredientes específicos (como, por exemplo, do facto de se tratar de um 67 ácido monoprótico, diprótico ou triprótico) em relação aos pesos moleculares, etc. No entanto, será preferível o par incluir uma quantidade estequiométrica de cada um, embora, naturalmente, os excessos sejam aceitáveis.

De preferência, as formulações de acordo com a presente invenção incluem, pelo menos, uma substância de ajuste do pH. Sem nos querermos ater a ou comprometer com qualquer teoria em particular, isto torna possível administrar um fármaco susceptível a mudanças no estado de ionização, desde que se consiga assegurar a existência das condições adequadas tanto para a sua dissolução, como para a sua transmissão através de uma ou mais das membranas e dos tecidos existentes no interior da cavidade oral, como, por exemplo, através da mucosa oral. Se as condições ideais para a transmissão de um determinado fármaco forem básicas, poderá não ser indicada a inclusão da adição de um excesso em quantidade suficiente do ácido potente adequado no processo de fabrico de um par efervescente ou como uma substância de ajuste do pH. A selecção de uma outra substância de ajuste do pH, como, por exemplo, do carbonato de sódio anidro, que opera de forma independente e separada em relação aos agentes efervescente, seria preferível.

As substâncias de ajuste do pH em conformidade com a presente invenção podem ser usadas para proporcionar um aumento da permeação. A selecção da substância de ajuste do pH apropriada irá depender do fármaco a ser administrado e, em particular, do pH em que é ionizado ou desionizado, e ainda do facto de seja a forma ionizada, seja a forma desionizada facilitar a transmissão através da mucosa oral. No que se refere ao fentanil e aos respectivos sais, é dada preferência a uma substância básica para a administração do 68 fentanil. As substâncias de ajuste do pH de acordo com a presente invenção podem incluir, sem limitação, qualquer substância capaz de ajustar o pH localizado de modo a promover o transporte através das membranas da cavidade oral em quantidades que resultarão num pH que, geralmente, varia entre 3 e 10 e, a que é dada maior preferência, entre 4 e 9. O pH é o "pH localizado" no micro ambiente da boca de um paciente, na área de contacto da superfície da mucosa oral com a forma de dosagem ou com qualquer parte dessa forma de dosagem (como acontece quando ela se desintegra). Para os fins desta invenção, o pH localizada pode ser determinado da seguinte forma: caracterização das alterações dinâmicas do pH desencadeadas pelas pastilhas em questão, para o que foi utilizada a medição do pH in vitro. Trata-se de um método que consiste na utilização de 0,5 a 10 mL de soro fisiológico tamponado com fosfato, introduzido num tubo de ensaio ou num recipiente semelhante de tamanho apropriado. A quantidade do meio depende do tamanho da pastilha e da dosagem. Por exemplo, no caso das pastilhas de fentanil, utilizou-se um volume de 1 mL para pastilhas que pesavam 100 mg. Assim que a pastilha entra em contacto com o meio, o perfil do pH da solução é monitorizado como uma função do tempo, usando um eléctrodo de pH de micro combinação. De preferência, os materiais que podem ser usados como substância de ajuste do pH de acordo com a presente invenção incluem os carbonatos, tais como carbonato de sódio, de potássio ou de cálcio, ou um fosfato, como o fosfato de cálcio ou o fosfato de sódio. Aquele a que é dada maior preferência é o carbonato de sódio. A quantidade de substância de ajuste do pH útil de acordo com a presente invenção pode variar em função do tipo de substância de ajuste do pH utilizada, da quantidade de qualquer excesso de ácido ou de base do par 69 efervescente, da natureza dos ingredientes restantes e, naturalmente, do fármaco que, neste caso, é o fentanil.

Será dada preferência a que a quantidade de substância de ajuste do pH esteja compreendida entre 0,5 e 25 por cento e, a que será dada maior preferência, entre 2 e 20 por cento e, a que será dada ainda maior preferência, entre 5 e de 15 por cento e, idealmente, entre 7 e 12 por cento do peso, com base no peso da formulação total. A substância de ajuste do pH a que é dada maior preferência é um carbonato, um bicarbonato ou um fosfato. Também são preferidas as substâncias de ajuste do pH que, quando disponibilizadas numa quantidade adequada, podem proporcionar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, cerca de 0,5 unidades de pH e, a que é dada maior preferência, de cerca de 1,0 unidades de pH e, a que é dada ainda maior preferência, de cerca de 2,0 unidades de pH por comparação com outra formulação que, à excepção do facto de não incluir uma substância de ajuste do pH, é idêntica.

Conquanto as formas de dosagem obtidas alcancem os resultados que são descritos aqui, pode ser utilizado qualquer excipiente ou qualquer quantidade de um excipiente. Os excipientes a que é dada maior preferência são os açúcares ou os álcoois de açúcar, que podem incluir tanto excipientes com uma formulação de compressão não directa, como excipientes com uma formulação de compressão directa. Regra geral, os excipientes com uma formulação de compressão não directa, pelo menos quando são formulados, pautam-se por caracteristicas de fluxo e/ou de compressão que tornam a sua utilização impraticável em processos de compressão de pastilhas de alta velocidade sem aumento ou ajuste. Assim, por exemplo, pode dar-se o caso de uma 70 formulação não fluir suficientemente bem e de, portanto, se poder tornar necessário adicionar um promotor do deslizamento como, por exemplo, o dióxido de silicio. Já os excipientes com uma formulação de compressão directa, pelo contrário, não exigem esse tipo de compensações. Regra geral pautam-se por caracteristicas de compressibilidade e de fluidez que permitem a sua utilização directa. Importa chamar a atenção para o facto de que, dependendo do método utilizado para obter essas formulações, podem ser conferidas propriedades de excipientes com uma formulação de compressão directa aos excipientes com uma formulação de compressão não directa. O inverso também é verdadeiro. De um modo geral, os excipientes com uma formulação de compressão não directa tendem a ter um tamanho de partícula relativamente mais pequeno do que os excipientes com uma formulação de compressão directa. No entanto, alguns excipientes, como é o caso, por exemplo, do manitol seco por pulverização, têm tamanhos de partículas relativamente mais pequenos e, apesar disso, podem frequentemente ser directamente comprimidos, dependendo do processamento a que forem ser submetidos posteriormente. Por outro lado, também existem excipientes com formulações de compressão não directa com partículas de um tamanho relativamente grande. Os excipientes preferidos de acordo com a presente invenção incluem o manitol, a lactose, o sorbitol, a dextrose, a sacarose, o xilitol e a glucose, na medida em que a sua utilização pode fornecer os resultados aqui descritos. Mas, de acordo com a presente invenção, é dada maior preferência ao facto de o excipiente não ser constituído por uma quantidade igual ou superior a 20 %, com base no peso da formulação, de mono hidrato de lactose, sendo dada ainda maior preferência ao facto de não ser utilizado qualquer 71 mono hidrato de lactose. Na realidade, e sempre de acordo com a presente invenção, o ideal será ser utilizado manitol seco por pulverização. A quantidade de excipiente pode variar entre 10 e cerca de 80 % e, a que é dada maior preferência, entre 25 e 80 % e, a que é dada ainda maior preferência, entre 35 e 60 % do peso da formulação.

De acordo com a presente invenção também podem ser utilizados desintegrantes, conquanto permitam, ou mesmo facilitem, as reduções das doses, a linearidade e/ou a relação entre a Cmax e a dose que são descritas no presente documento. Estes desintegrantes também podem incluir ligantes com propriedades de desintegração. De acordo com a presente invenção, os desintegrantes utilizados na formulação objecto da mesma podem incluir celulose microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica e hidroxipropilcelulose reticulada. Como é óbvio, a selecção do desintegrante depende do facto de, se num determinado sistema, se podem ou não alcançar os resultados descritos neste documento. Será dada particular preferência a uma formulação isenta de uma quantidade superior a cerca de 20 % de celulose microcristalina e isenta de polivinilpirrolidona reticulada numa quantidade igual ou superior a cerca de 5 %, de modo especial numa formulação que inclua adicionalmente 20 % de mono hidrato de lactose. No tocante à utilização de um desintegrante à base de glicolato de amido, é dada preferência ao glicolato de amido de sódio. De facto, chegou-se à conclusão de que a utilização de glicolato de amido de sódio na formulação de acordo com a presente invenção pode implicar uma melhoria significativa no que respeita ao nivel de redução da dose, continuando, ao mesmo tempo, a assegurar uma Cmax 72 comparável, por comparação com formulações efervescentes que incluem substâncias de ajuste do pH e outros desintegrantes. Um glicolato de amido de sódio particularmente útil é o GLYCOLYSE® (de grau padrão), comercializado pela Roquette, sediada em Lestrem, na França. Na verdade, é efectivamente dada maior preferência a uma formulação que não contenha nem celulose microcristalina, nem PVP reticulado. A quantidade de desintegrante irá variar em função de factores conhecidos, como, por exemplo, o tamanho da forma de dosagem, a natureza e as quantidades dos outros ingredientes usados, etc. No entanto, em general a quantidade deve estar compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da formulação final e, a que é dada maior preferência, entre 0,5 e 15 % por peso e, a que é dada ainda maior preferência, entre 0,5 e 10 % por peso e, o que será ideal, entre um e oito por cento por peso. Mais uma vez, todas estas percentagens se baseiam no peso da formulação acabada.

De acordo com a presente invenção, regra geral também é útil usar um lubrificante de compressão ou de ejecção. O lubrificante mais vulgar que é conhecido é o estearato de magnésio, sendo dada preferência à sua utilização. Normalmente, o bom senso inerente à utilização de lubrificantes de compressão dita que "menos é mais". De facto, na maior parte das circunstâncias é dada preferência à utilização de uma quantidade de lubrificante de compressão inferior a cerca de um por cento. Geralmente, essa quantidade deve ser igual ou inferior a meio por cento. No entanto, a quantidade de estearato de magnésio utilizado pode ser superior a 1,0 %. Na verdade, será 73 preferível ser superior a cerca de 1,5 % e, a que é dada maior preferência, estar compreendida entre 1,5 % e 3 %. 0 ideal será ser utilizada uma quantidade de cerca de 2 % de estearato de magnésio. Podem ainda ser utilizados outros lubrificantes de compressão convencionais, como, por exemplo, o ácido esteárico, o estearato de cálcio e similares, em vez de parte, ou mesmo da totalidade, do estearato de magnésio.

As pastilhas efervescentes de acordo com a presente invenção podem ser relativamente suaves ou robustas. Assim, por exemplo, podem ser fabricados de acordo com os métodos descritos na patente norte-americana U. S. Patent No. 5,178,878 e, regra geral, pautar-se por uma dureza inferior a cerca de 15 Newton. Ao contrário das formulações descritas na patente '878, neste caso o ingrediente activo não terá necessariamente de ser revestido com um material protector. Na verdade, e de preferência, a substância activa fentanil não será revestida. Quando são fabricadas pastilhas tão macias e flexíveis/friáveis como estas, pode ser vantajoso serem embaladas em embalagens to tipo blister como os que são divulgados pela patente norte-americana U. S. Patent No. 6,155,423. Por outro lado, as pastilhas também podem ser robustas, pautando-se por uma dureza superior a cerca de 15 Newton, fabricadas de acordo com os procedimentos delineados na patente norte-americana U. S. Patent No. 6,024,981. Numa forma de realização preferencial, as formas de dosagem de fentanil da invenção são fornecidos numa embalagem do tipo blister impossível de ser aberto por crianças. Veja-se, por exemplo, a patente norte-americana U. S. Patent No. 6,155,423, da autoria de Katzner et al., publicada no dia 5 de Dezembro de 2000 e concedida à CIMA LABS INC. O ideal será a embalagem 74 satisfazer os padrões definidos nos números 15 e 20 do artigo 1700 das normas U.S.C. 16 (2003). Entre as embalagens preferidas também se incluem as embalagens a que na indústria se dá vulgarmente o nome de embalagens "Fl" e "F2".

As pastilhas concebidas de acordo com a presente invenção podem ser concebidas de forma ligeiramente diferente, consoante se destinem a uma administração bucal, gengival ou sublingual. Seja qual for o tipo de administração, no entanto, o tempo de desintegração/dissolução na boca (tempo de actuação) garantido pelas formulações deverá ser, de preferência, inferior a cerca de 30 minutos e, a que é dada maior preferência, deverá equivaler ou ser inferior a cerca de 20 minutos. Regra geral, este tempo é superior a cinco minutos, correspondendo, na maior parte dos casos, a um tempo igual ou superior a 10 minutos. Esta determinação é subjectiva, com base na resposta do paciente.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção a que é dada uma preferência particular, é divulgada uma pastilha efervescente oralmente desintegrável, concebida para uma administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil, ou de um sal de fentanil farmaceuticamente aceitável, compreendendo entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas de fentanil (por peso, baseado no peso da base livre), uma quantidade eficaz de um par efervescente, uma quantidade eficaz de uma substância de ajuste do pH e um glicolato de amido. Além disso, esta formulação também inclui manitol.

Num aspecto particularmente preferido desta forma de realização da presente invenção, as formulações descritas 75 acima não incluem qualquer quantidade de mono hidrato de lactose e/ou de PVP reticulado, que tornariam impossível obter uma redução da dose de fentanil, em relação ao ACTIQ®, de, pelo menos, cerca de 45 % por peso. Em particular, é dada preferência a uma formulação que não contenha mais de cerca de 10 % por peso de mono hidrato de lactose ou de celulose microcristalina, nem mais de cerca de 4 % de PVP reticulado. Aliás, será preferível a formulação não conter mais do que quantidades residuais destes excipientes. De acordo com a presente invenção, a maior preferência reside na utilização de glicolato de amido de sódio como desintegrante e de manitol como excipiente. O excipiente ideal inclui manitol seco por pulverização.

As formulações de acordo com a presente invenção podem incluir outros excipientes convencionais em quantidades geralmente conhecidas, desde que esses excipientes não impeçam as vantagens aqui descritas de serem alcançadas. Esses excipientes podem incluir ligantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, conservantes e desintegrantes.

As pastilhas, que, de acordo com a presente invenção, são uma forma de dosagem preferencial, podem ser produzidas mediante o recurso a qualquer técnica de compressão de pastilhas conhecida. No entanto, e de preferência, os materiais usados são misturados a seco e comprimidos directamente. Apesar de as pastilhas poderem ser obtidas através de granulação, não é dada preferência a este método. É óbvio que determinados excipientes e materiais específicos, utilizados em formulações de acordo com a presente invenção, se podem apresentar como um granulado 76 húmido ou seco. Assim, por exemplo, poderia ser utilizado manitol granulado como um excipiente. Por outro lado, também pode ser desejável granular ou misturar previamente uma ou mais partes da formulação antes da mistura e da compressão finais. Os materiais em questão são previamente seleccionados de modo a assegurar que asseguram a uniformidade da dose e de conteúdo correcta, bem como a redução da dose, a relação entre a Cmax e a dose e/ou a linearidade da dose descritas no presente documento. Assim, é seleccionada uma quantidade apropriada de um par efervescente, de uma substância de ajuste do pH adequada e apropriada, e de um desintegrante apropriado, que são disponibilizados em quantidades previamente determinadas e que são formulados em formas de dosagem e, de preferência, em pastilhas.

As substâncias de ajuste do pH a que é dada preferência são os carbonatos, os bicarbonatos ou os fosfatos, e o desintegrante preferido é o glicolato de amido de sódio. As quantidades usadas de cada um destes componentes estão indicadas noutra parte do presente. No entanto, será preferível o desintegrante ser seleccionado e disponibilizado numa quantidade que possa possibilitar uma redução ainda maior da dose de fentanil utilizada, por comparação com uma formulação semelhante, com a excepção de, apesar de também conter um par efervescente e uma substâncias de ajuste do pH, não conter qualquer desintegrante. Será preferível a substância de ajuste do pH ser seleccionada e disponibilizada numa quantidade suficiente para assegurar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, 0,5 unidades de pH e, a que é dada maior preferência, de 1,0 unidades de pH e, idealmente, de cerca de 2,0 unidades de pH ou mesmo mais. Apesar de as pastilhas 77 poderem ser comprimidas de modo a se caracterizarem por qualquer dureza e/ou friabilidade, essas caracteristicas têm de ser obtidas sem prejudicar seja os tempos de actuação, seja a libertação do fármaco e a sua transmissão através da mucosa oral. Sempre que possível, será desejável as formas de dosagem do fentanil serem pastilhas comprimidas com uma dureza compreendida entre 5 e 100 Newton e, a que é dada maior preferência, entre 10 e 50 Newton.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para tratar qualquer tipo de dor e, de modo particular, uma dor para a qual sejam receitados opiáceos. A exemplo do que sucede com todos os opiáceos, os produtos à base de fentanil e, de modo particular, aqueles a que a presente invenção se refere, só devem ser tomados após consulta de um médico e sob os cuidados e a supervisão rigorosa de um médico. Tanto as indicações gerais relativas ao uso do produto ACTIQ® constantes do folheto informativo anteriormente referido, e que podem ser consultadas no índice farmacêutico "Physician's Desk Reference", como os avisos e as contra-indicações nele incluídos, se aplicam, em termos gerais, à utilização das formas de dosagem de acordo com a presente invenção. Por norma, as referidas indicações incluem a titulação dos pacientes com doses mais baixas antes do respectivo escalonamento.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são administradas mediante a sua introdução na boca de um paciente, de preferência por baixo da língua ou entre o interior da bochecha e a gengiva, onde devem permanecer até à sua dissolução/desintegração praticamente total e até deixarem de poder ser reconhecidas como uma forma de 78 dosagem. De preferência, o acto de engolir deverá ser minimizado, de modo a contribuir para uma transferência máxima do fentanil através da mucosa oral adjacente. São tomadas doses adicionais conforme for necessário. Tal como já foi referido anteriormente, uma dose única de, por exemplo, 800 microgramas de fentanil pode ser tomada numa forma de dosagem única, de acordo com a presente invenção, ou pode ser tomada em várias formas de dosagem como, por exemplo, duas formas de dosagem de acordo com a presente invenção, cada uma contendo 400 microgramas de fentanil, ou ainda em quatro formas de dosagem de acordo com a presente invenção, cada uma contendo aproximadamente 200 microgramas de fentanil. De preferência, um regime posológico que envolva a toma de diversas formas de dosagem deverá implicar a administração de todas essas formas de dosagem no espaço de uma hora e, a que é dada maior preferência, de maneira praticamente contemporânea ou mesmo simultânea.

Em particular, um método para fazer com que uma pastilha de acordo com a presente invenção seja útil para uma administração bucal, gengival ou sublingual inclui a disponibilização de fentanil, ou de um sal de fentanil, numa quantidade compreendida entre cerca de 100 e cerca de 800 microgramas por dose (medida como base de fentanil), ou uma quantidade equivalente de sal de fentanil. São igualmente disponibilizados um par efervescente, numa quantidade compreendida entre cerca de 5 e cerca de 85 % por peso da forma de dosagem, pelo menos uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % por peso da forma de dosagem e, pelo menos um, desintegrante, constituído por glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da forma 79 de dosagem. Estes ingredientes são misturados e são comprimidos em pastilhas. Também é utilizado um excipiente. Numa forma de realização a que é dada particular preferência, uma parte do excipiente pode ser previamente misturado com o fentanil ou com outro excipiente, como, por exemplo, um corante.

Além disso, um dos excipientes frequentemente utilizado de acordo com a presente invenção é um lubrificante como, por exemplo, o estearato de magnésio. Regra geral, este ingrediente é adicionado já perto do fim do período de mistura. É frequentemente a mistura ser interrompida e o estearato de magnésio ser então adicionado antes de a mistura ser retomada durante alguns minutos adicionais.

Numa forma de realização preferencial, uma embalagem blister com uma forma de dosagem, e de acordo com a presente invenção, deve ser aberta imediatamente antes da utilização do produto. 0 paciente deve introduzir a forma de dosagem na sua boca, de preferência entre o interior da bochecha e a gengiva superior ou inferior. 0 paciente não deve chupar nem mastigar a forma de dosagem. De preferência o fentanil, a exemplo do que sucede com inúmeros opiáceos, deve começar por ser titulado de modo a que a dose inicial seja uma dose relativamente baixa. A dose inicial para formas de dosagem para formulações de fentanil de acordo com a presente invenção, e, em especial, as que são utilizadas para tratar a dor irruptiva associada ao cancro, deve ser de 100 microgramas. Inicialmente, deve ser fornecida ao paciente uma quantidade limitada de formas de dosagem de titulação inicial de 100 microgramas, limitando dessa forma o número de unidades existentes em casa durante 80 a titulação. Em seguida, as doses podem ser escalonadas sob a supervisão de um médico.

EXEMPLOS Método de fabrico

Nos exemplos 1 a 7 e 9 a 11, os materiais foram sempre analisados antes da respectiva utilização, foram introduzidos numa misturadora em "V", podendo, em alternativa, ser misturados noutro tipo de misturadora pautada por um grau baixo de cisalhamento, e foram misturados durante um período de tempo apropriado. Depois de serem despejados da misturadora, os materiais foram comprimidos numa prensa rotativa padrão para fazer pastilhas até ficarem com uma dureza alvo de 13 Newton e até ficarem com um peso alvo de 100 ou 200 mg, conforme descrição aplicável a cada exemplo.

EXEMPLO 1 - Forma A

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 1080 mcg de fentanil

OraVescent®, vermelha NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP1 1, 688 Manitol, USP* 95,312 Bicarbonato de sódio, USP/EP2/JP3 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, USP/NF4 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro vermelho, NF 1,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização (Mannogem EX da SPI Pharma) 1

United States Pharmacopeia, ou seja, farmacopeia dos E.U.A. 2

European Pharmacopeia, ou seja, farmacopeia europeia 3

Japanese Pharmacopeia, ou seja, farmacopeia japonesa 4

United States Pharmacopeia - National Formulary, ou seja, os dois componentes da farmacopeia norte-americana "alargada", a farmacopeia e o formulário nacional 81

EXEMPLO 2 - Forma C

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 1300 mcg de fentanil

OraVescent®, vermelha NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 2,042 Manitol, USP* 94,958 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, USP/NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Oxido de ferro vermelho, NF 1,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização

EXEMPLO 3 - Forma D

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 810 mcg de fentanil

OraVescent®, amarela NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 1,266 Manitol, USP* 95,734 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, USP/NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro amarelo, NF 1,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização 82

EXEMPLO 4 - Forma E

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 270 mcg de fentanil

OraVescent®, branca NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0,422 Manitol, USP* 97,578 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, USP/NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização EXEMPLO 5

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 500 mcg de fentanil

OraVescent®, cor-de-laranja NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0,786 Manitol, USP* 96,214 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro amarelo, NF 0,600 Óxido de ferro vermelho, NF 0,400 TOTAL 200,000 seco por pulverização 83 EXEMPLO 6

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 200 mcg de fentanil

OraVescent®, branca NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0,315 Manitol, USP* 97,685 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização EXEMPLO 7

Pastilha de 1/4" (6,35 mm) de 100 mcg de fentanil

OraVescent®, branca NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0,157 Manitol, USP* 48,843 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 21,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 15,000 Carbonato de sódio, NF 10,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 3,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 2,000 TOTAL 100,000 seco por pulverização 84 EXEMPLO 8

Os materiais podem ser analisados antes da respectiva utilização, introduzidos numa misturadora em "V" ou noutro tipo de misturadora pautado por um grau baixo de cisalhamento, e misturados durante um período de tempo apropriado. Depois de serem despejados da misturadora, os materiais podem ser comprimidos numa prensa rotativa padrão para fazer pastilhas até ficarem com uma dureza alvo de 13 Newton e até ficarem com um peso alvo de 200 mg/comprimido.

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 300 mcg de fentanil

OraVescent®, amarela clara NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0, 472 Manitol, USP* 97,328 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro amarelo, NF 0,200 TOTAL 200,000 *seco por pulverização EXEMPLO 9

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 400 mcg de fentanil NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0, 629 Manitol, USP* 97,171 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro vermelho, NF 0,200 TOTAL 200,000 *seco por pulverização

OraVescent®, cor-de-rosa _ 85 EXEMPLO 10

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 600 mcg de fentanil

OraVescent®, cor-de-laranja NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 0,943 Manitol, USP* 96,057 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Oxido de ferro amarelo, NF 0,600 Óxido de ferro vermelho, NF 0,400 TOTAL 200,000 *seco por pulverização EXEMPLO 11

Pastilha de 5/16" (7,94 mm) de 800 mcg de fentanil

OraVescent®, amarela NOME DO COMPONENTE QUANTIDADE (mg/pastilha) Citrato de fentanil, USP 1,257 Manitol, USP* 95,743 Bicarbonato de sódio, USP/EP/JP 42,000 Ácido cítrico, USP/EP/JP 30,000 Carbonato de sódio, NF 20,000 Glicolato de amido de sódio, NF/EP 6,000 Estearato de magnésio, NF/EP/JP 4,000 Óxido de ferro amarelo, NF 1,000 TOTAL 200,000 *seco por pulverização 86 EXEMPLO 12

Os materiais que passamos a indicar abaixo foram pesados e analisados. N. 2 Descrição Quantidade/pastilha (% por peso) Quantidade/ lote (kg) 1 Citrato de fentanil 0,6285 502,8 g* 2a. Manitol EZ 23,875 19,1 CM Manitol EZ 24,014 19,2 3. Bicarbonato de sódio, n.° 1 21,0000 16,8 4. Ácido cítrico, anidro, granulagem fina 15,0000 12,0 5. Carbonato de sódio, anidro 10,0000 8,000 6. Glicolato de amido de sódio 3,0000 2,400 7 . Óxido de ferro amarelo 10 0,5000 0,400 8. Estearato de magnésio, não bovino 2,0000 1,600 Total 100,0000 80,0

Transfira o manitol EZ (2a.) e o óxido de ferro amarelo 10 para a misturadora em "V" e misturar durante 30 minutos. Despeje a mistura prévia obtida e triture-a. Introduza a quantidade total da mistura prévia, o citrato de fentanil, o bicarbonato de sódio, o ácido cítrico, o carbonato de sódio e o glicolato de amido de sódio na misturadora em "V" e misture durante 30 minutos. Adicione o manitol (2b) à misturadora em "V" e misture durante 13 minutos. Adicione o estearato de magnésio à misturadora em "V" e misture durante 5 minutos. Comprima as pastilhas a partir desta mistura final. Estas pastilhas são redondas, com 1/4" (6,35 mm), de face plana, brancas, com rebordos biselados. Elas são comprimidas de modo a se caracterizarem por uma dureza média de 13 Newton numa prensa Fette® para fazer pastilhas, com 36 estações e totalmente equipada.

Lisboa, 13 de Abril de 2011

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem compreendendo: de 90 a 880 microgramas de fentanil, calculados como fentanil em base livre, ou uma quantidade equivalente de um sal de fentanil, um par efervescente, numa quantidade compreendida entre de 5 e de 85 % por peso da forma de dosagem, uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e de 25 % por peso da forma de dosagem, um glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da forma de dosagem, e manitol, caracterizando-se a referida forma de dosagem por ser adequada para a administração do referido fentanil através da mucosa oral de um paciente, por meio de administração bucal, gengival ou sublingual.

2. A forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada por a referida substância de ajuste do pH ter sido seleccionada e ser disponibilizada numa quantidade capaz de providenciar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, 0,5 unidades de pH.

3. A forma de dosagem da reivindicação 2, caracterizada por a referida substância de ajuste do pH ser um carbonato ou um bicarbonato.

4. A forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada por o referido manitol estar presente numa quantidade compreendida entre 10 e 80 % por peso.

5. A forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada por ser uma pastilha comprimida. 2

6. A forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada por a relação entre a Cmax e a dose estar compreendida entre 2,0 e entre 4,0 picogramas/mL/micrograma.

7. A forma de dosagem da reivindicação 6, caracterizada por a relação entre a Cmax e a dose estar compreendida entre 2,5 e entre 3,5 picogramas/mL/micrograma.

8. A forma de dosagem da reivindicação 7, caracterizada por a relação entre a Cmax e a dose estar compreendida entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma.

9. Uma forma de dosagem compreendendo entre 90 e 880 microgramas de fentanil, calculados como fentanil em base livre, ou uma quantidade equivalente de um sal de fentanil, um par efervescente, uma substância de ajuste do pH, sendo a referida substância de ajuste seleccionada e disponibilizada numa quantidade capaz de proporcionar uma alteração no pH localizado de, pelo menos, 0,5 unidades de pH, e compreendendo ainda manitol e um glicolato de amido, e sendo a referida forma de dosagem adequada não só para a administração do referido fentanil através da mucosa oral de um paciente por meio de administração bucal, gengival ou sublingual, mas também para assegurar uma relação entre a Cmax e a dose compreendida entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma, caracterizando-se a referida forma de dosagem por ter de ser mantida em contacto intimo com a referida mucosa oral durante um periodo de tempo suficiente para libertar uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido fentanil através da 3 referida mucosa oral, para utilização no tratamento da dor.

10. A forma de dosagem concebida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ter de ser mantida em contacto com a referida mucosa oral durante um período de tempo compreendido entre 10 e 30 minutos.

11. A forma de dosagem concebida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ter de ser mantida em contacto com a referida mucosa oral durante um período de tempo suficiente para assegurar uma absorção equivalente a, pelo menos, 75 % da referida dose de fentanil pela corrente sanguínea do referido paciente.

12. A forma de dosagem concebida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a referida dor ser seleccionada do grupo constituído pela dor irruptiva associada ao cancro, pela dor de costas, pela dor neuropática, pela dor cirúrgica ou pela dor pós-operatória.

13. Um método de fabrico de uma pastilha para administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil, compreendendo os seguintes passos: disponibilização de fentanil, ou de um sal de fentanil, numa quantidade compreendida entre cerca de 90 e cerca de 880 microgramas por dose, medidos como fentanil de base, ou uma quantidade equivalente de um sal de fentanil, disponibilização de um par efervescente, numa quantidade compreendida entre 5 e 85 % por peso da forma de dosagem, de uma substância de ajuste do pH, numa quantidade compreendida entre 0,5 e 25 % do peso 4 da forma de dosagem, de um glicolato de amido, numa quantidade compreendida entre 0,25 e 20 % por peso da forma de dosagem, e de um excipiente, numa quantidade compreendida entre 10 % e 80 % por peso da forma de dosagem, compreendendo o referido excipiente manitol, mistura do fentanil, do par efervescente, da substância de ajuste do pH, do glicolato de amido e do excipiente referidos acima, e compressão da mistura assim obtida de forma a dar origem a, pelo menos, uma pastilha.

14. O método da reivindicação 13, caracterizado por o referido manitol ser um manitol seco por pulverização.

15. O método da reivindicação 13, caracterizado por compreender ainda um passo adicional de adição de um lubrificante à referida mistura antes de ela ser comprimida em, pelo menos uma, pastilha.

16. O método da reivindicação 15, caracterizado por compreender também o passo de mistura do referido lubrificante com o referido fentanil, com o referido par efervescente, com a referida substância de ajuste do pH, com o referido glicolato de amido e com o referido excipiente, antes de a mistura resultante ser comprimida de modo a dar origem a, pelo menos, uma pastilha.

17. O método da reivindicação 16, caracterizado por a referida pastilha ser comprimida de modo a ficar com uma dureza compreendida entre 5 e 100 Newton.

18. O método da reivindicação 13, caracterizado por a referida pastilha ser comprimida de modo a ficar com uma dureza compreendida entre 15 e 100 Newton. 5

19. A forma de dosagem da reivindicação 1 ou 9, caracterizada por essa forma de dosagem não compreender mais de cerca de 10 % por peso de mono hidrato de lactose ou de celulose microcristalina e ainda por não compreender mais de cerca de 4 % de PVP reticulado.

20. A forma de dosagem da reivindicação 1 ou 9, caracterizada por essa forma de dosagem não conter mais do que quantidades residuais de mono hidrato de lactose, de celulose microcristalina ou de PVP reticulado. Lisboa, 13 de Abril de 2011