PL211224B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL211224B1 PL211224B1 PL378051A PL37805104A PL211224B1 PL 211224 B1 PL211224 B1 PL 211224B1 PL 378051 A PL378051 A PL 378051A PL 37805104 A PL37805104 A PL 37805104A PL 211224 B1 PL211224 B1 PL 211224B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- cellulose
- composition according
- sublingual
- carrier
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 25
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 16
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 13
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 12
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 9
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 7
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- -1 ANF Chemical compound 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-10-(3-methylbut-2-enyl)pyrano[3,2-g]chromen-6-one Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(C(C1=C2O)=O)=COC1=C(CC=C(C)C)C1=C2C=CC(C)(C)O1 VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001579828 Acria Species 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021576 Inadequate analgesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N UNPD773 Natural products CC(C)=CCC1=CC(C(=O)OCC2C3CCCN3CC2)=CC(CC=C(C)C)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- CQJHTZPBHIZIPT-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)quinolizin-5-ium-2-amine;bromide Chemical compound [Br-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1=CC=[N+](C=CC=C2)C2=C1 CQJHTZPBHIZIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-n-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950005892 nolinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211224 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 378051 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 15.01.2004 A61K 9/16 (2006.01)
A61K 31/4468 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
15.01.2004, PCT/SE04/000037 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.08.2004, WO04/067004
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie
| (30) Pierwszeństwo: 31.01.2003, US, 60/443,857 | (73) Uprawniony z patentu: OREXO AB, Uppsala, SE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.02.2006 BUP 04/06 | (72) Twórca(y) wynalazku: CHRISTER NYSTROM, Uppsala, SE SUSANNE BREDENBERG, Stockholm, SE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Janina Kossowska |
| 30.04.2012 WUP 04/12 |
PL 211 224 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie.
Najczęstszą przyczyną leczenia albo hospitalizacji nagłego przypadku są ostre i/lub poważne zaburzenia. Jednym z najczęstszych zaburzeń tego typu jest ból ostry albo przełomowy. U pacjentów chorych na raka, ból zwykle jest leczony niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i opiatami pojedynczo albo w kombinacji. Wymagającym podawania opioidów pacjentom chorym na raka przy leczeniu bólu podaje się opiaty o powolnym uwalnianiu (morfinę albo ketobemidon o powolnym uwalnianiu albo przezskórnie fentanyl).
Charakterystyczną cechą bólu rakowego są okresy niewystarczającej analgezji (ból przełomowy). Najczęściej są one spowodowane zwiększoną aktywnością fizyczną pacjenta. Jednak, leczenie bólu przełomowego przez podawanie rosnących w czasie dawek długodziałających analgetyków powoduje niepożądane skutki uboczne, takie jak nadmierne uspokojenie, nudności i zaparcie.
Innymi zaburzeniami i stanami, które wymagają szybkodziałającego leczenia, są, na przykład, obrzęk płucny i refluks żołądkowo-przełykowy, bezsenność i kamica nerkowa.
Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze, donosowe lub podjęzykowe preparaty zaczynają działać po stosunkowo długim czasie albo mają zmienne charakterystyki absorpcji, tak, że nie są dobrze dopasowane do zwalczania ostrych zaburzeń.
Stany bólu ostrego operacyjnego/pooperacyjnego albo urazowego/pourazowego, jak również ból z powodu ciężkiej choroby (np. zawału mięśnia sercowego, kamicy nerkowej, etc.) zwykle są leczone opioidowymi środkami przeciwbólowymi, które są podawane pozajelitowo (dożylnie albo domięśniowo) w celu otrzymania szybkiego początku analgezji. W takich przypadkach, istotne znaczenie terapeutyczne mają doustne środki alternatywne o szybkim początku działania. Również dla leczenia innych ostrych zaburzeń istotne znaczenie ma dostarczenie szybko działających kompozycji leczniczych, które można podawać drogą doustną albo donosową zamiast pozajelitową albo doodbytniczą.
Jednak, wiele farmaceutycznie aktywnych czynników, które byłyby korzystne do podawania doustnego, nie nadaje się do połykania. Mogą, na przykład, być inaktywowane przez płyny żołądkowo-jelitowe, mają powolne działanie z powodu słabej rozpuszczalności w wodnym ośrodku, albo mogą być wysoce podatne na metabolizm enzymami żołądkowo-jelitowymi i są słabo absorbowalne, jak to zilustrowano w przypadku hormonów peptydowych. Zatem, składnik aktywny bardziej korzystnie byłby przyjmowany przez błony śluzowe jamy ustnej albo nosowej. Dla jamy ustnej, najbardziej korzystną drogą podawania jest droga podjęzykowa. W tym podawaniu, jednostkę dawkowania kompozycji farmaceutycznej umieszcza się pod językiem, a składnik aktywny wchłania się przez otaczające błony śluzowe. Jednak, przy tej drodze podawania, dobrze znane jest ryzyko, że pacjent połyka lek przez połknięcie śliny.
Do leczenia ostrego bólu można stosować fentanyl, N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propioanilid, albo jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ten związek jest agonistą opioidów i ma wiele takich samych farmakodynamicznych działań jak opiaty, takie jak morfina i meperydyna. Jednak, porównywany z tymi opiatami fentanyl wykazuje małą aktywność hipnotyczną, rzadko indukuje uwalnianie histaminy, a depresja oddechowa jest bardziej krótkotrwała. Fentanyl jest dostępny w handlu do podawania dożylnego, dopoliczkowego (przezśluzówkowe pastylki do ssania) i przezskórnego.
Po podaniu pozajelitowym fentanylu, działanie przeciwbólowe jest szybsze i trwa krócej niż takie działanie po podaniu morfiny i meperydyny. Początek działania przeciwbólowego po podaniu i.v. następuje szybko. Pik działania przeciwbólowego otrzymuje się w ciągu kilku minut. Po podaniu dopoliczkowym pastylka do ssania jest zwykle całkowicie spożyta w ciągu 30 min, a pik stężenia w osoczu pojawia się po około 20 minutach, jako opisali np. Farrar i wsp., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), str. 611-616. Ustąpienie bólu jest widoczne w ciągu 5-15 min i osiąga pik w ciągu około 20-50 min. Chociaż dla wychwytu żołądkowo-jelitowego jest to poprawa w stosunku do podawania doustnego, szybszy początek działania byłby zasadniczo korzystny dla pacjenta. W dodatku pacjent połyka konkretne ilości fentanylu podawanego w postaci pastylek do ssania. Nie jest to pożądane i kończy się podawaniem nadmiernych ilości leku, który może prowadzić do skutków ubocznych.
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie, która obejmuje zasadniczo pozbawioną wody uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego czynnika farmaceutycznie aktywnego przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są cząstkami farmaceutycznie
PL 211 224 B1 dopuszczalnych polimerów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli nieorganicznych, nierozpuszczalnymi lub trudno rozpuszczalnymi w wodzie i obejmuje czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
Korzystnie mikrocząstki czynnika lub czynników aktywnych mają średnią średnicę opartą na ciężarze mniejszą niż 10 mikrometrów.
Korzystnie średnia średnica sita dla cząstek nośnika jest mniejsza niż 750 mikrometrów, korzystnie w zakresie od 50 do 500 mikrometrów.
Korzystnie cząstki nośnika obejmują kruchy materiał, który będzie łatwo ulegał rozdrobnieniu w trakcie prasowania.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 40% wagowych czynnika promującego bio/mukoadhezję, korzystnie od 2 do 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Korzystnie czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanych polimerów, polimerów akrylowych, pochodnych celulozy, naturalnych polimerów mających właściwości bio/mukoadhezyjne i ich mieszanin.
Bardziej korzystnie czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z pochodnych celulozy i obejmują cych hydroksypropylometylocelulozę , hydroksyetylocelulozę , hydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozy, modyfikowanej skrobi, polmerów akrylowych obejmujących carbomer i jego pochodne; politlenku etylenu, chitozanu, żelatyny, alginianu sodu, pektyny, skleroglukanu, ksantanu, gumy ksantanowej, gumy guar, kopolimeru poli(eter metylowo-winylowy-bezwodnik maleinowy) i ich mieszanin.
Korzystnie kompozycja ponadto obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w postaci drobno rozproszonej, dokładnie wymieszany z czynnikiem lub czynnikami aktywnymi. Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystniej 0,5 do 3% wagowych. Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z laurylosiarczanu sodu, polisorbatów, soli kwasu żółciowego i ich mieszanin.
Korzystnie cząstki nośnika w kompozycji według wynalazku stanowią co najmniej jeden z materiałów wybranych z grupy składającej się z celulozy, pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, usieciowanych polimerów opartych na skrobi lub celulozie i poliwinylopirolidonu.
Korzystnie sól nieorganiczna w kompozycji jest wybrana z grupy składającej się z fosforanu wapnia, dihydratu fosforanu diwapnia, fosforanu triwapnia, węglanu wapnia i siarczanu baru.
Korzystnie kompozycja zawiera co najmniej jeden farmaceutyczny czynnik rozsadzający promujący dyspersję cząsteczek nośnika z domieszanym czynnikiem lub czynnikami aktywnymi na śluzówce podjęzykowej. Korzystnie czynnik ten jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanego poliwinylopirolidonu, karboksymetyloskrobi, zwykłej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej, gumy celulozowej i ich mieszanin. Korzystnie czynnik rozsadzający jest obecny w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie kompozycja według wynalazku służy do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie podjęzykowe, korzystnie do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie podjęzykowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie donosowe, korzystnie do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie donosowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie kompozycji zasadniczo pozbawionej wody zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika aktywnego w postaci mikrocząstek przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie lub w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie i zawierającej czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika do wytwarzania leku w postaci podjęzykowej lub donosowej jednostki dawkowania do leczenia ostrych zaburzeń.
Korzystnie farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, który korzystnie jest podawany w ilości od 0,025 do 10 mg, korzystnie od 0,05 do 2 mg na jednostkę dawkowania.
Na jedynej figurze pokazano wynik badania mocy bioadhezyjnej kompozycji według wynalazku. Jest to wykres pokazujący maksymalną wytrzymałość na rozciąganie w stosunku do stężenia.
PL 211 224 B1
Doustne leczenie ostrych zaburzeń obejmuje podawanie podjęzykowe uporządkowanej mieszaniny zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego czynnika. Czynnik ten albo czynniki jest podawany podjęzykowo w kombinacji ze związkiem promującym bioadhezję i/lub mukoadhezję. W ten sam sposób, ta sama kompozycja również nadaje się do podawania donosowego.
Kompozycja według wynalazku zmniejsza nieprawidłową absorpcję leku przez połkniętą ślinę i umoż liwia podawanie mał ych iloś ci czynnika albo czynników aktywnych. Zatem, znacznie zmniejsza ryzyko skutków ubocznych i zmienności odpowiedzi terapeutycznej u pacjenta jak i między pacjentami. Wytwarzając preparat farmaceutyczny dobrze dopasowany do powtarzalnego dawkowania u pacjentów cierpiących z powodu ostrych zaburzeń, tym samym zmniejsza się ryzyko akumulacji leku.
Ilość środka aktywnego albo środków zawartych w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest oczywiście zależna od liczby czynników, które mają być ocenione przez leczącego lekarza. Wśród takich czynników można wymienić stosowany konkretny środek i typ zaburzenia poddanego leczeniu, stan medyczny pacjenta i inne.
Gdy do leczenia bólu ostrego lub przełomowego stosuje się fentanyl, kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,05 aż do 20 procent wagowych fentanylu albo jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera od 0,05 do 5 procent wagowych fentanylu, a szczególnie korzystnie od 0,1 do 1 procenta wagowego. Zawartości mogą również być wyrażone jako ilość fentanylu w jednostce dawki kompozycji, takiej jak tabletka. W tym przypadku, jednostka dawki powinna zawierać od 0,025 do 10 mg, a korzystnie 0,05 do 2 mg fentanylu. Gdy fentanyl jest stosowany w postaci soli, te procenty i ilości powinny być odpowiednio przeliczone.
Podjęzykowa albo donosowa kompozycja obejmuje też uporządkowaną mieszaninę jednej albo więcej bioadhezyjnej i/lub mukoadhezyjnej substancji nośnikowej powleczonej farmaceutycznie aktywnym czynnikiem albo czynnikami w postaci drobnocząsteczkowej. Substancja albo substancje nośnikowe są nierozpuszczalne albo w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie. Określenie uporządkowana mieszanina oznacza, aktywny składnik(i) w postaci subtelnie rozdrobnionych cząstek dokładnie wymieszanych z grubszymi cząstkami nośnika. Drobne cząstki leku przywierają zasadniczo jako najważniejsze cząstki do powierzchni cząstek nośnika. Również w tym kontekście określenia jak „mieszanina interaktywna albo „mieszanina adhezyjna można stosować wymiennie.
Korzystne jest formułowanie kompozycji według wynalazku przez zastosowanie wariantu technologii do formułowania kompozycji szybko uwalniających się uporządkowanych mieszanin ujawnionych w patencie europejskim EP 0 324 725. W tych kompozycjach, lek w stanie drobnozawieszonym pokrywa powierzchnię zasadniczo większych, rozpuszczalnych w wodzie cząstek nośnikowych. Takie kompozycje rozpadają się szybko w wodzie, tym samym dyspergując zawarte w nich mikroskopijne cząstki leku.
Uwolnienie drobnych cząstek leku z uporządkowanych mieszanin dotychczas było związane z zastosowaniem rozpuszczalnych nośników. To podejście charakteryzuje się szybkim rozpuszczaniem nośnika, i w ten sposób uwalnianiem szybko drobnych cząstek leku. Te cząstki leku, teraz przedstawione jako oddzielne jednostki, będą się szybko uwalniały z powodu korzystnej hydrodynamiki. To podejście poprzednio było ograniczone do zastosowania dużych objętości płynu rozpuszczającego. Zrozumiano, że taki proces zachodzi tylko, gdy cząstki leku są uwalniane do większych objętości cieczy rozpuszczającej tak, że uwalnianie nie jest utrudnione przez zjawisko nasycenia albo niekorzystną hydrodynamikę.
Jednak, w opublikowanym zgłoszeniu PCT Nr WO 00/16750, zastosowanie uporządkowanych mieszanin z rozpuszczalnymi nośnikami odniesiono do podawania podjęzykowego. Stwierdzono, że można osiągnąć szybkie uwalnianie i następnie absorpcję leku pomimo ograniczonej objętości płynu rozpuszczającego (śliny) w jamie ustnej. Teraz, nieoczekiwanie, stwierdzono, że również nierozpuszczalne albo słabo rozpuszczalne nośniki mogą być użyte z tym samym skutkiem. Uważa się, że optymalna ekspozycja odrębnych cząstek leku (tj. w postaci niezaglomerowanej) na powierzchni grubszych cząstek nośnikowych stanowi decydujący czynnik dla szybkiego uwalniania. Ponieważ lek jest umieszczony na powierzchni głównego składnika tabletki, duży obszar powierzchni biorący udział w uwalnianiu daje szybkie uwalnianie pomimo faktu, że te cząstki leku przed uwolnieniem nie są oswobodzone od nierozpuszczalnego nośnika. W ten sposób, uwalnianie może nastąpić szybko również z cząstek leku przyczepionych do nośnika, o ile lek jest w postaci bardzo drobnych cząstek i jest obecny jako odrębne, niezaglomerowane jednostki. Inny warunek wstępny jest taki, że udział leku jest niski. Korzystnie dawka powinna być niższa niż 10 mg, a bardziej korzystnie niższa niż 2 mg.
PL 211 224 B1
Zaletą nierozpuszczalnych nośników w porównaniu z nośnikami rozpuszczalnymi jest ich poprawiona tendencja do przylegania do śluzówki po powleczeniu drobniejszym, bio/mukoadhezyjnym składnikiem. Stwierdzono, że rozpuszczalny nośnik wkrótce po podaniu zaczyna się rozpuszczać i tym samym przyleganie do śluzówki spada. Z drugiej strony nierozpuszczalny nośnik powleczony bioadhezyjnymi cząstkami pozostanie przez dłuższy czas związany ze śluzówką i uzyska się poprawę mukoadhezji. Jest to dalej wyjaśnione w Przykładzie 1.
Czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję jest dodatkowo dodany do cząstek nośnika w kompozycji według wynalazku. Czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję skutecznie sprawia, że aktywny czynnik lub czynniki przylegają do śluzówki jamy ustnej lub śluzówki nosa i może w dodatku, posiadać wł a ściwoś ci powię kszania i pę cznienia w kontakcie z wodą . Czynnik promują cy bioadhezję i/lub mukoadhezję musi wtedy być obecny na powierzchni cząstek nośnika.
Wyrażenie mukoadhezja oznacza przyleganie do błon śluzowych, które są pokryte śluzem, tak jak błony w jamie ustnej, podczas gdy wyrażenie bioadhezja oznacza przyleganie do biologicznych powierzchni bardziej ogólnie, obejmujących błony śluzowe, które nie są pokryte śluzem. Te wyrażenia ogólnie pokrywają się jako definicje i zwykle mogą być stosowane wymiennie, chociaż wyrażenie „bioadhezyjne ma nieco szerszy zakres. W obecnym opisie i zastrzeżeniach te dwa określenia służą temu samemu celowi w stosunku do przedmiotu wynalazku, co zostało wyrażone przez stosowanie wspólnego określenia bio/mukoadhezja.
Korzystnie czynnikiem promującym bio/mukoadhezję jest substancja polimerowa, korzystnie o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 5000 (średni wagowo). Poziom uwodnienia na granicy faz czynnika promującego adhezję i śluzówki ma znaczenie w rozwoju sił bio/mukoadhezyjnych. Zatem, im szybsze jest spęcznienie polimeru, tym szybsze jest zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Uwodnienie związków bioadhezyjnych powoduje również ich przydatność jako wzmacniaczy absorpcji.
Korzystnie, wielkość cząstki nośnika jest mniejsza niż 750 μm, a bardziej korzystnie jest w zakresie od 50 do 500 μm. Chociaż mogą być stosowane cząstki o rozmiarach poza wskazanym zakresem, praktycznie występują trudności z formułowaniem preparatów farmaceutycznych z cząstek mających takie rozmiary.
Zgodnie z jednym szczególnie korzystnym aspektem wynalazku, nośnik ulega również rozpadowi. Przez uleganie rozpadowi rozumie się, że nośnik jest do pewnego stopnia kruchym materiałem, który łatwo może być zgnieciony albo rozpada się, gdy farmaceutyczna kompozycja, której część stanowi, jest prasowana w tabletki. Ten efekt jest zwłaszcza wyraźny, gdy czynnik promujący bio/mukoadhezję służy również jako czynnik ułatwiający rozpadanie. Stwierdzono, że fosforany diwapnia są szczególnie odpowiednie jako czynniki promujące rozpad.
Dodatek do kompozycji farmaceutycznie akceptowalnego środka powierzchniowo czynnego jest również korzystną cechą wynalazku.
Zwiększone działanie zwilżające środka powierzchniowo czynnego poprawia zwilżenie cząstek nośnika, które daje szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Środek powierzchniowo czynny powinien być subtelnie zdyspergowany i dobrze zmieszany z aktywnym czynnikiem albo czynnikami.
Jako czynniki promujące bio/mukoadhezję można zastosować rozmaite polimery znane w dziedzinie. Oprócz ich polimerowej natury ważna jest ich zdolność do pęcznienia. Z drugiej strony, również jest ważne to, że są one zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Ich współczynnik pęcznienia rażony przez objętość, gdy wchodzą w kontakt z wodą albo śliną, powinien korzystnie wynosić co najmniej 10, a współczynnik co najmniej 20 jest bardziej korzystny. Przykłady takich czynników promujących bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak umiarkowanie poprzecznie usieciowana skrobia; polimery akrylowe, takie jak carbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol ®, etc); politlenek etylenu (PEO); chitozan (poli(D-glukozamina); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; guma ksantanowa; guma guar; kopolimer poli(eter metylowo-winylowy/bezwodnik maleinowy); i kroskarmeloza. Mogą również być stosowane kombinacje dwóch albo więcej polimerów bio/mukoadhezyjnych. Ogólniej, dowolny fizjologicznie dopuszczalny czynnik wykazujący cechy bio/mukoadhezyjne może być skutecznie stosowany do włączenia do nośnika. Bio/mukoadhezyję można określić in vitro, np. według G. Sala i wsp., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:42 1989.
Niektóre odpowiednie źródła handlowe przedstawicieli bio/mukoadhezyjnych polimerów obejmują:
PL 211 224 B1
Carbopol ® kopolimer akrylowy - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, Stany Zjednoczone Ameryki;
HPMC-Dow Chemical Co., Midland,). Ml, Stany Zjednoczone Ameryki;
NEC (Natrosol)-Hercules Inc., Wilmington, DE, Stany Zjednoczone Ameryki;
HPC (Klucel ®) - Dow Chemical Co., Midland, Ml. Stany Zjednoczone Ameryki;
NaCMC-Hercules Inc. Wilmington, DE, Stany Zjednoczone Ameryki;
PEO-Aldrich Chemicals, Stany Zjednoczone Ameryki;
Alginian sodu-Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, Stany Zjednoczone Ameryki;
Pektyna-BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OCH, Stany Zjednoczone Ameryki;
Ac-Di-Sol ® (zmodyfikowana guma celulozowa o dużej zdolności pęcznienia)-Corp FMC., Stany Zjednoczone Ameryki;
Actigum,-Mero - Rousselot - Satia, Baupte, Francja;
Satiaxane-Sanofi Bioindustries, Paryż, Francja;
Gantrez (D-ISP, Mediolan, Włochy;
Chitosan-Sigma, St Louis, MS, Stany Zjednoczone Ameryki;
W zależ ności od typu i iloś ci stosowanego czynnika promują cego bio/mukoadhezję , tempo i intensywność bio/mukoadhezji mogą się zmieniać. Korzystne są substancje z dużą i gwałtowną zdolnością do pęcznienia.
Czynnik promujący bio/mukoadhezję należy umieścić na powierzchniach cząstek nośnika. Czynnik promujący bio/mukoadhezję można kilkoma sposobami domieszać do cząstek nośnika. W korzystnym wykonaniu wynalazku, czynnik promujący bio/mukoadhezję w postaci subtelnych cząstek miesza się razem z gruboziarnistym nośnikiem przez dostateczny czas, aby wytworzyć uporządkowaną mieszaninę, gdzie drobne cząstki istnieją jako odrębne główne cząstki przylegające do powierzchni cząstek nośnika. W ten sposób, czynnik promujący bio/mukoadhezję jest domieszany na tej samej drodze, co aktywny związek, jak opisano w patencie europejskim Nr 0 324 725.
Czynnik promujący bio/mukoadhezję ma odpowiednio wielkość cząstek między 1 i 100 μm. Gdy cząstki tego czynnika mają być zmieszane z cząstkami nośnika w celu utworzenia uporządkowanej mieszaniny, ich wielkość leży w niższej części przedziału wielkości i odpowiednio wynosi wtedy poniżej 10 urn.
Wynalazek szczególnie można wykorzystać przy wytwarzaniu leków, które są stosowane do leczenia stanów medycznych, w których pożądane jest szybkie i przejściowe działanie, takich jak ból, bezsenność, stany alergiczne i obrzęk płucny. Jako nieograniczone przykłady takich leków można wymienić morfinę (przeciwbólowa), fentanyl (przeciwbólowy), alfentanyl (przeciwbólowy), sufentanyl (przeciwbólowy), buprenorfinę (przeciwbólowa), pizotifen (przeciwbólowy), sumatriptan (przeciwbólowy), indometacynę (przeciwbólowa), sulindak (przeciwbólowy), diklofenak (przeciwbólowy), ketorolak (przeciwbólowy), piroksikam (przeciwbólowy), tenoksikam (przeciwbólowy), ibuprofen (przeciwbólowy), naproksen (przeciwbólowy), ketoprofen (przeciwbólowy), butazolidynę (przeciwbólowa), fenylobutazon (przeciwbólowy), diazepam (bezsenność), oxazepam (bezsenność), zopiklon (bezsenność), zolpidem (bezsenność), propiomazin (bezsenność), walerianę (bezsenność), lewomepromazynę (bezsenność), cyklizynę (alergia), cetyryzynę (alergia), terfenadynę (alergia), akriwastynę (alergia), feksofenadynę (alergia) i furosemid (diuretyk).
Inne leki, które korzystają z poprawionej absorpcji i które można zastosować w stanach medycznych, w których pożądany jest szybki początek działania, obejmują, ale nie wyłącznie, różne peptydy i enzymy, takie jak przedsionkowe peptydy natriuretyczne (ANP, ANF, aurikulin) (diuretyki), peptydy natriuretyczne mózgowe (diuretyki), inhibitory agregacji płytek (antykoagulanty), streptokinazę (antykoagulant), heparynę (antykoagulant), urokinazę (antykoagulant), inhibitory reniny (nadciśnienie), insulinę (przeciwcukrzycowa) i peptyd wywołujący sen (bezsenność).
Dalsze przykłady leków, w przypadkach, gdy należy unikać ekspozycji na kwas żołądkowy i gdy można zminimalizować przełykanie śliny zawierającej czynny lek środkami o właściwościach bio/mukoadhezyjnych obecnego preparatu, obejmują, ale nie wyłącznie, pochodne benzimidazolu stosowane jako inhibitory H+, K+ i ATP-azy (zmniejszenie kwasu żołądkowego), takie jak omeprazol, pantoprazol, perprazol i lanzoprazol. Inne inhibitory H+, K+ i ATP-azy obejmują izotiocjanian allilu, trifluorperazyd, bromek nolinium, RP 40749 i fenoktiminę.
Kompozycja według wynalazku jest szczególnie odpowiednia do podawania fenantylu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, takich jak cytrynian albo maleinian, które nie są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Cząstki fenantylu lub jego soli będą odpowiednio miały maksymalną wielkość około
PL 211 224 B1 μm, ale będą korzystnie nie większe niż około 10 μm. Uzyskano przyleganie fentanylu do cząstek nośnika np. przez zmieszanie na sucho składników przez wystarczająco długi czas. Ten czas może się zmieniać zgodnie z zastosowanym urządzeniem mieszającym. Specjalista nie będzie miał żadnej trudności w wyznaczeniu doświadczalnie odpowiedniego czasu mieszania dla danej kombinacji substancji czynnej, czynnika promującego bio/mukoadhezję i nośnika stosując konkretne urządzenie do mieszania.
Kompozycja według wynalazku korzystnie może też zawierać czynnik rozsadzający. Taki czynnik przyspiesza zdyspergowanie cząstek nośnika. Jak można zauważyć, definicje czynnika rozsadzającego i czynnika promującego bio/mukoadhezję w pewnym stopniu pokrywają się i może to być korzystne, że obu funkcjom służą te same substancje. Jednak, co jest ważne, należy zauważyć, że te dwie kategorie zaróbek nie są równoważne i że są skutecznie działające czynniki rozsadzające, które nie posiadają właściwości bio/mukoadhezyjnych i vice versa.
Uporządkowane mieszaniny mogą być jako takie do podawania donosowego. Zwykle mieszaninę proszkową następnie wdmuchuje się do jamy nosa za pomocą pewnego typu urządzenia do dostarczania. Uporządkowaną mieszaninę można też włączyć do różnego rodzaju farmaceutycznych preparatów przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Bez względu na postać nadaną preparatowi, ważne jest to, że preparat jest zasadniczo pozbawiony wody, ponieważ jego charakter promujący bio/mukoadhezję wynika z jego praktycznie natychmiastowego uwodnienia, gdy wchodzi w kontakt z wodą albo śliną. Przedwczesne uwodnienie silnie zmniejszyłoby właściwości promujące mukoadhezję i dałoby przedwczesne uwolnienie substancji czynnej.
Farmaceutyczną kompozycję dla korzystnej podjęzykowej drogi podawania można otrzymać przez połączenie wyżej opisanej uporządkowanej mieszaniny z konwencjonalnymi farmaceutycznymi dodatkami i zaróbkami stosowanymi w dziedzinie preparatów podjęzykowych. Odpowiednie sposoby formułowania są dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie, patrz na przykład, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Tom 1, 2-gie wydanie, Lieberman H i wsp.; Eds.; Marcel Dekker, New York i Basel 1989, str. 354-356 i literatura tam zacytowana. Odpowiednie dodatki obejmują dodatkowe czynniki nośnikowe, konserwanty, środki smarujące, czynniki poślizgowe, czynniki rozsadzające, środki smakowe i barwniki.
Postać dawkowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, której wytwarzanie jest łatwe i niekosztowne, umożliwia szybkie uwolnienie substancji czynnej, promuje szybki wychwyt czynnika lub czynników aktywnych przez śluzówkę jamy ustnej albo nosowej i zwiększa wychwyt innych słabo rozpuszczalnych substancji, takich jak peptydy. Zastosowana niska dawka czynnika aktywnego zapewnia wprawdzie krótkotrwałe działanie ale umożliwia powtórzenie schematu dawkowania pacjentom potrzebującym leczenia powracających ostrych zaburzeń.
Wynalazek będzie teraz zilustrowany następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Materiały
Jako niebioadhezyjne materiały nośnikowe do wytwarzania uporządkowanej mieszaniny zastosowano dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia (DCP) (Emcompress, Edward Mendell Co. Inc. USA) o niskiej rozpuszczalności w wodzie i mannitol (granulowany, Roquette, Francja) o wysokiej rozpuszczalności w wodzie. Dla każdego materiału otrzymano frakcję o wielkości 180-355 μm przez przesiewanie na sucho (Retsch, Niemcy).
Usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy (Ac-Di-Sol, FMC, Cork, Irlandia) stosowano w postaci subtelnie rozdrobnionej, aby stanowiła materiał o właściwościach bio/mukoadehzyjnych. Frakcję Ac-Di-Sol o drobnej wielkości cząstek otrzymano przez mielenie w młynie moździerzowym (Retsch, Niemcy) po którym nastąpiła klasyfikacja powietrzna (100 MZR, Alpine, Niemcy).
Podstawowa charakterystyka badanych materiałów
Wszystkie proszki przechowywano przy wilgotności 40% (RH) i w temperaturze pokojowej, przez co najmniej 48 godzin przed charakterystyką i zmieszaniem. Zewnętrzny obszar powierzchni frakcji o większych cząstkach (180-355 um) mannitolu i DCP określono stosując permeametry Friedricha (n=3) (Eriksson i wsp. 1990).
Permeametry Blaine'a zastosowano do określenia zewnętrznego obszaru powierzchni proszku Ac-Di-Sol (Alderborn i wsp. 1985) (Tabela 1).
Wytworzenie uporządkowanych/interaktywnych mieszanin
Zmielony Ac-Di-Sol (Tabela 1) dodano do mannitolu albo DCP (oba 180-355 um) w rozmaitych proporcjach w celu otrzymania różnych stężeń Ac-Di-Sol. Proszki zmieszano w szklanych słoikach
PL 211 224 B1 w 2 l mikserze Turbula (W. A. Bachofen AG, Bazylea, Szwajcaria) przy 120 obr./min. przez 24 godziny. Mieszanie przeprowadzono zgodnie z poprzednimi badaniami (Westerberg 1992; Sundell-Bredenberg i Nystron 2001) i homogeniczność mieszaniny potwierdzono wizualnie.
Pomiar właściwości bioadhezyjnych/mukoadhezyjnych
Materiały i charakterystyka śluzówki
W rzeź ni zebrano ś wież e jelita ś wiń (Swedish Meat AB, Uppsala, Szwecja) i stosowano ś wież e lub mrożono je do czasu, gdy były potrzebne. Przed użyciem, zamrożone jelito rozmrażano w roztworze buforowym w 4°C przez noc. Stosowanym roztworem buforowym był bufor diwęglanowy Krebsa -Ringera (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) o pH 7,4.
W celu zbadania jakości warstwy śluzu i wpływu obchodzenia się ze śluzówką zabarwiono kilka próbek tkankowych błękitem Alcain, częściowo zgodnie z metodą Corne i wsp. i (1974). Następnie zarówno świeże jak i mrożone tkanki moczono przez dwie godziny w TRIS (TRIZMA chlorowodorek, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) zbuforowanym roztworem sacharozy (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) z błękitem Alcian 8 GX, (Certistain, Merck, Niemcy) (1 mg/ml). Tkanki płukano w buforze TRIS/sacharoza i badano wizualnie. Po ocenieniu jakości warstwy śluzu i wpływu obchodzenia się z tkanką, zauważono, że ani proces rozmrażania (w roztworze buforowym w 4°C), ani sposób obchodzenia się nie wpłynęły na jakość śluzówki, tj. warstwa śluzu pozostała nienaruszona i dlatego zarówno świeża jak i mrożona śluzówka były stosowane w tym badaniu.
Badanie adhezji
Do badań bioadhezji zastosowano urządzenie analizujące teksturę TA-HDi (Stable Micro Systems, Haslemere, Zjednoczone Królestwo) z obciążnikiem 5 kg i towarzyszące oprogramowanie. Jelito świni pocięto na kawałki w przybliżeniu 2 cm2 i tkanki umieszczono w imadle. Mieszaniny proszkowe [stosując dwustronną taśmę (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Szwecja)] przyłączono do górnej sondy. Zastosowanie mieszanin proszkowych przeprowadzono przez zanurzanie sondy w złożu proszku a następnie delikatnie potrząśnięto sondą, by usunąć nadmiar, w celu osiągnięcia monowarstwy cząstek, którą wizualnie oceniono i zatwierdzono. Po rozprowadzeniu pipetką 30 μl buforu na śluzówce, w celu standaryzowania uwodnienia, badany materiał doprowadzono do kontaktu ze śluzówką pod naciskiem 0,5 N przez 30 sekund. Wtedy podniesiono sondę przy stałej szybkości 0,1 mm/s i zarejestrowano siłę odrywania jako funkcję przemieszczenia. Siłę odrywania zmierzono przy szybkości pobierania próbek 25 pomiarów/sekundę przez cykl mierzenia. Monitorowaną maksymalną siłę tj. siłę rozrywania, określono stosując oprogramowanie komputerowe Texture Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, Wielka Brytania). Naprężenie rozciągające (N/cm2) otrzymano przez podzielanie siły odrywania przez powierzchnię sondy.
Wyniki dotyczące stosowania uporządkowanych/interaktywnych mieszanin (dodatek drobnych cząstek bioadhezyjnych) w celu zwiększenia własności bioadhezyjnych materiału nośnikowego
Wpływ ilości składnika bioadhezyjnego/mukooadhezyjnego
Naprężenie rozciągające między śluzówką a niebioadhezyjnymi cząstkami nośnika poprawiono (p < 0,0001), gdy gruboziarnisty DCP albo mannitol zmieszano z Ac-Di-Sol o bardzo drobnych cząstkach (Fig. 1). Własności bioadhezyjne poprawiły się (p < 0,05) początkowo ze wzrostami stężenia Ac-Di-Sol.
Uporządkowane mieszaniny DCP zawierające dwa najwyższe stężenia Ac-Di-Sol (28,2 i 39,3% wag./wag.) dały wartości naprężenia rozciągającego znacząco wyższe (p < 0,05) niż dla proszków czystego Ac-Di-Sol (Fig. 1). Jednak wpływ ten nie był widoczny (p > 0,1) z mieszaninami zawierającymi mannitol, prawdopodobnie z powodu wyższej rozpuszczalności mannitolu w wodzie, jak omówiono poniżej.
Jak widać na Fig. 1, wzrost siły bioadhezyjnej jest znaczący (p < 0,01) do pewnej ilości dodanego Ac-Di-Sol. Gdy ilość przekroczy w przybliżeniu 20% wag./wag., następuje znaczący wzrost naprężenia rozciągającego (p > 0,1).
Wpływ rozpuszczalności nośnika
Mieszaniny DCP były znacznie bardziej bioadhezyjne (p < 0,02) (miały wyższe naprężenie rozciągające niż mieszaniny mannitolu). Może to być wynikiem wyższej rozpuszczalności mannitolu w wodzie. Zatem rozrywanie dla mieszanin mannitolu mogłoby przejść przez uwolnione zewnętrzne regiony interaktywnych mieszanin, a nie wyłącznie przez warstwę śluzu.
PL 211 224 B1
T a b e l a 1. Główne cechy testowanych materiałów. Wartości średnie (± odchylenie standardowe)
| Materiał | Wymiar cząstek frakcji (μιτι) | Pozorna gęstość cząstki (g/cm3)a | Zewnętrzna powierzchnia właściwa (cm2/g)b |
| Ac-Di-Sol | zmielone | 1,607 (±0,001) | 6400 (±91), 6700 (±180) |
| Mannitol | 180-355 | 1,486 (±0,000) | 290 (±6,5) |
| DCP | 180-355 | 2,884 (±0,001) | 440 (±3,7) |
a Mierzona pyknometrem helowym (AccuPyc 1330 Pycnometer, Micromeritics, Stany Zjednoczone) (n = 3).
b Mierzona permeametrem Friedricha (Eriksson i wsp. 1990) albo permeameterem Blaine (Alderborn i wsp. 1985) (n = 3).
Wnioski
Naprężenie rozciągające między śluzówką i gruboziarnistym mannitolem albo proszkami DCP poprawiło się (p < 0,0001), gdy zmieszano je z Ac-Di-Sol złożonym z drobnych cząstek. To wskazuje, że dodatek materiałów o wyższej tendencji do przylegania zwiększy przyleganie innego, mniej bioadhezyjnego materiału, takiego jak materiały nośnikowe.
Zastosowanie interaktywnych mieszanin proszków bioadhezyjnych z nierozpuszczalnymi w wodzie nośnikami a nie z nośnikami rozpuszczalnymi w wodzie jest nieoczekiwanie lepsze, zwłaszcza w iloś ci bliskiej do zakresu iloś ci pokrywają cej powierzchnię monoczą stek.
Zatem, uznano, że takie interaktywne mieszaniny z nośnikami, które w niewielkim stopniu rozpuszczają się w wodzie, są interesującym narzędziem w rozwoju formulacji bioadhezyjnych, takich jak formulacje o natychmiastowym uwalnianiu do podawania podjęzykowego.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie szybko rozpadającej się tabletki o właściwościach promujących bio/mukoadhezję
Serię 1000 tabletek wytworzono z następującej kompozycji: 82,5 g dihydratu dizasadowego fosforanu wapnia: (DCP) o wielkości cząstek od około 250 do 450 mikrometrów zmieszano z 500 mg zmikronizowanego fentanylu przez 50 godzin. Uzyskaną mieszaninę mieszano z 10,0 g zmikronizowanego alginianu sodu (czynnik promujący bio/mukoadhezję) przez 5 godzin. Następnie, domieszano przez 60 minut 5,0 g Avicel ® Ph 101 (działa jako substancja wiążąca) i 2,0 g Ac-Di-Sol ® (zmodyfikowana guma celulozowa działająca jako skuteczny czynnik rozsadzający). Uzyskaną mieszaninę mieszano z 0,5 g stearynianu magnezu (smar) przez 2 minuty i wówczas końcową masę tabletkową sprasowano na tabletki przy ciśnieniu prasowania 200 MPa, a każda tabletka miała masę 100 mg i zawierała 0,5 mg fentanylu.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania przedsionkowych peptydów natriuretycznych (ANP)
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, które w dodatku poprawiają absorpcję dużych cząsteczek przy podawaniu podjęzykowym, wytworzono zgodnie z Przykładem 2, przy czym każda tabletka zawierała 0,7 mg ANP. Jednakże, w tej kompozycji alginian sodu usunięto, a dodatek Ac-Di-Sol ® zwiększono do 5,0 g, i teraz działał on zarówno jako czynnik rozsadzający jak i składnik bioadhezyjny. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie ANP i zwiększony wychwyt ANP przez śluzówkę jamy ustnej w porównaniu z konwencjonalnymi doustnymi preparatami. Preparat można zastosować do leczenia obrzęku płucnego.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania omeprazolu
Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono zgodnie z Przykładem 3, przy czym każda tabletka zawierała 10 mg omeprazolu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie omeprazolu i zwiększony wychwyt omeprazolu przez śluzówkę jamy ustnej, jak również zmniejszone przełykanie omeprazolu w ślinie, w porównaniu z konwencjonalnymi doustnymi preparatami. Preparat można stosować do leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego.
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie donosowego proszku przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP)
Uporządkowane mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania donosowego wytworzono zgodnie z Przykładem 2, przy czym każda dawkowana objętość mieszaniny proszku zawierała 0,7 mg ANP. W przeciwieństwie do kompozycji z Przykładu 2, nie sprasowano żadnych tabletek i następnie nie dodano żadnego środka wiążącego (Avicel ® Ph 101), środka powodującego rozpad (Ac-Di-Sol ®), ani smaru (stearynian magnezu). Po wprowadzeniu przez wdmuchiwanie do jamy nosowej proszek wykazał szybkie uwalnianie ANP i zwiększony wychwyt ANP przez śluzówkę
PL 211 224 B1 nosa w porównaniu z tradycyjnymi doustnymi formulacjami. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płucnego.
W powyż szym opisie wynalazek opisano przez odniesienie do róż nych przykł adów i korzystnych wykonań. Jednakże, dla specjalisty w dziedzinie, jest jasne, że zakres wynalazku nie jest ograniczony do tych przykładów i wykonań i że dalsze modyfikacje i odmiany są możliwe bez odchodzenia od idei wynalazku. Zatem zakres wynalazku jest ograniczony tylko przez załączone zastrzeżenia.
Odnośniki
Alderborn, G., Pasanen, K., Nystrom,C. (1985). Studies on direct compression of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during copmpaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: 79-86
Corne, S. J., Morrisey, S. M., Woods, R. J. (1974) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucus. J. Physiol 242:116P-117P
Eriksson, M., Nystrom, C, Alderborn, G. (1990) Evaluation of permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63:189-199
Sundell-Bredenberg, S., Nystrom, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely Iow proportion of micronised drug. Eur. 1 Pharm. Sci. 12: 285-295 35
Westerberg, M.(1992) Studies on ordered mixtures for fast release and dissolution of drugs with Iow aqueous solubility. Ph.D.Thesis. Uppsala University, Reprocentralen, HSC, Uppsala, Szwecja.
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie, znamienna tym, że obejmuje zasadniczo pozbawioną wody uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego czynnika farmaceutycznie aktywnego przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są cząstkami farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli nieorganicznych, nierozpuszczalnymi lub trudno rozpuszczalnymi w wodzie i obejmuje czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że mikrocząstki czynnika lub czynników aktywnych mają średnią średnicę opartą na ciężarze mniejszą niż 10 mikrometrów.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że średnia średnica sita dla cząstek nośnika jest mniejsza niż 750 mikrometrów, korzystnie w zakresie od 50 do 500 mikrometrów.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika obejmują kruchy materiał, który będzie łatwo ulegał rozdrobnieniu w trakcie prasowania.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 40% wagowych czynnika promującego bio/mukoadhezję, korzystnie od 2 do 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanych polimerów, polimerów akrylowych, pochodnych celulozy, naturalnych polimerów mających właściwości bio/mukoadhezyjne i ich mieszanin.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z pochodnych celulozy i obejmujących hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozy: modyfikowanej skrobi, polimerów akrylowych obejmujących carbomer i jego pochodne; politlenku etylenu, chitozanu, żelatyny, alginianu sodu, pektyny, skleroglukanu, ksantanu, gumy ksantanowej, gumy guar, kopolimeru poli(eter metylowo-winylowy-bezwodnik maleinowy) i ich mieszanin.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że ponadto obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w postaci drobno rozproszonej, dokładnie wymieszany z czynnikiem lub czynnikami aktywnymi.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie 0,5 do 3% wagowych.PL 211 224 B1
- 10. Kompozycja według zastrz. 8 lub 9, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z laurylosiarczanu sodu, polisorbatów, soli kwasu żółciowego i ich mieszanin.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika stanowią co najmniej jeden z materiałów wybranych z grupy składającej się z celulozy, pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, usieciowanych polimerów opartych na skrobi lub celulozie i poliwinylopirolidonu.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że sól nieorganiczna jest wybrana z grupy składającej się z fosforanu wapnia, dihydratu fosforanu diwapnia, fosforanu triwapnia, węglanu wapnia i siarczanu baru.
- 13. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 1-12, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden farmaceutyczny czynnik rozsadzający promujący dyspersję cząsteczek nośnika z domieszanym czynnikiem lub czynnikami aktywnymi na śluzówce podjęzykowej.
- 14. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 13, znamienna tym, że czynnik rozsadzający jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanego poliwinylopirolidonu, karboksymetyloskrobi, zwykłej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej, gumy celulozowej i ich mieszanin.
- 15. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 13 lub 14, znamienna tym, że czynnik rozsadzający jest obecny w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
- 16. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 17. Kompozycja według zastrz. 1-16 do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie podjęzykowe.
- 18. Kompozycja według zastrz. 17 do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie podjęzykowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 19. Kompozycja według zastrz. 1-12 lub 16 do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie donosowe.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19 do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie donosowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 21. Zastosowanie kompozycji zasadniczo pozbawionej wody zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika aktywnego w postaci mikrocząstek przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie lub w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie i obejmującej czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika do wytwarzania leku w postaci podjęzykowej lub donosowej jednostki dawkowania do leczenia ostrych zaburzeń.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że fentanyl zawarty w leku jest podawany w ilości od 0,025 do 10 mg, korzystnie od 0,05 do 2 mg na jednostkę dawkowania.PL 211 224 B1RysunekUJMaksimum wytrzymałości na rozciąganie w obklejającej się próbce od błony śluzowej w funkcji stężenia zmielonego AC-Di-Sol zmieszanego z mannitolem lub DCP. Wartość średnia ±S.D.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44385703P | 2003-01-31 | 2003-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378051A1 PL378051A1 (pl) | 2006-02-20 |
| PL211224B1 true PL211224B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=32825385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378051A PL211224B1 (pl) | 2003-01-31 | 2004-01-15 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060216352A1 (pl) |
| EP (1) | EP1587514B3 (pl) |
| JP (1) | JP2006516616A (pl) |
| KR (1) | KR20050096950A (pl) |
| CN (1) | CN100581586C (pl) |
| AT (1) | ATE329594T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004208644B2 (pl) |
| CA (1) | CA2512559A1 (pl) |
| CY (1) | CY1106154T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004001209T3 (pl) |
| DK (1) | DK1587514T3 (pl) |
| ES (1) | ES2270335T7 (pl) |
| HK (1) | HK1080387A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05008140A (pl) |
| NO (1) | NO20053277L (pl) |
| NZ (1) | NZ541167A (pl) |
| PL (1) | PL211224B1 (pl) |
| PT (1) | PT1587514E (pl) |
| RU (1) | RU2345791C2 (pl) |
| SI (1) | SI1587514T1 (pl) |
| WO (1) | WO2004067004A1 (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| WO2004073729A1 (ja) | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
| CN1758930B (zh) | 2003-03-27 | 2010-06-09 | 株式会社新日本科学 | 鼻腔用粉末药剂喷药装置 |
| GB0329918D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
| WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
| CA2549642C (en) | 2003-12-31 | 2012-10-30 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates |
| NZ548216A (en) | 2003-12-31 | 2010-02-26 | Cima Labs Inc | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
| KR20150038745A (ko) * | 2004-02-17 | 2015-04-08 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
| JP4922762B2 (ja) | 2004-08-10 | 2012-04-25 | 株式会社新日本科学 | 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 |
| EP1845946A2 (en) * | 2005-02-10 | 2007-10-24 | Orexo AB | Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| NZ560826A (en) * | 2005-03-28 | 2009-06-26 | Orexo Ab | Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease |
| US20080248110A1 (en) * | 2005-03-28 | 2008-10-09 | Anders Pettersson | Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain |
| AU2006228296B2 (en) * | 2005-03-28 | 2011-08-04 | Orexo Ab | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of Parkinson's disease |
| KR20080031208A (ko) * | 2005-05-25 | 2008-04-08 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법 |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| SE530184C2 (sv) | 2005-12-23 | 2008-03-18 | Kjell Stenberg | Bioadhesiv farmaceutisk filmkomposition innehållande lågviskösa alginater |
| US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| EP1837020A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| TW200824693A (en) | 2006-08-28 | 2008-06-16 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof |
| US20080132535A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions |
| DK2101740T3 (da) | 2006-12-04 | 2013-11-18 | Orexo Ab | Nye ikke-misbrugs-farmaceutiske sammensætninger omfattende opioider |
| GB0625322D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP2116264B1 (en) | 2006-12-26 | 2017-09-27 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Preparation for transnasal application |
| JP5503292B2 (ja) * | 2007-01-05 | 2014-05-28 | エーセルアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 経粘膜剤形の投与のための貯蔵および投与デバイス |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| US8548623B2 (en) | 2009-03-18 | 2013-10-01 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| EP2429495A4 (en) * | 2009-05-15 | 2014-01-22 | Shin Nippon Biomedical Lab Ltd | INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS |
| GB2472327B (en) * | 2009-07-31 | 2013-03-13 | Shin Nippon Biomedical Lab Ltd | Intranasal granisetron and nasal applicator |
| ES2683864T3 (es) | 2009-10-01 | 2018-09-28 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente |
| PL2493457T3 (pl) | 2009-10-30 | 2018-01-31 | Ix Biopharma Ltd | Szybko rozpuszczalna stała postać dawkowana |
| US20110150993A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Fmc Corporation | Fine Particle Croscarmellose and Uses Thereof |
| US8722636B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-05-13 | New Market Pharmaceuticals, LLC | Animal treatments |
| CN103813785B (zh) | 2011-09-19 | 2017-02-15 | 奥瑞克索股份公司 | 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物 |
| PL3150199T3 (pl) | 2012-05-02 | 2019-03-29 | Orexo Ab | Nowa kompozycja zawierająca alfentanyl do leczenia ostrego bólu |
| US10064849B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-09-04 | New Market Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction |
| WO2013165468A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | New Market Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction |
| CA2901015A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Dry pharmaceutical compositions comprising active agent nanoparticles bound to carrier particles |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| SG11201704797TA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
| CN105147721A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-16 | 施康培医疗科技（武汉）有限公司 | 一种抑菌清洗剂及其使用方法 |
| JP7017849B2 (ja) * | 2015-09-11 | 2022-02-09 | シムライズ アーゲー | 経口投与剤形 |
| CN106822007B (zh) | 2015-09-11 | 2021-12-31 | 西姆莱斯股份公司 | 口服制剂 |
| WO2018000094A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | CannScience Innovations Inc. | Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same |
| TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| US11744967B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-09-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal delivery devices |
| IT202100010802A1 (it) * | 2021-05-03 | 2022-11-03 | Alfasigma Spa | Formulazione solida mucoadesiva comprendente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento di disbiosi orale. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| JP3414539B2 (ja) * | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
| JP3197221B2 (ja) * | 1996-02-27 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 |
| US6391452B1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations |
| JPH11322582A (ja) * | 1998-05-06 | 1999-11-24 | Dot:Kk | 経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| SE9803239D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
| CA2396381A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Akira Yanagawa | Nasally administrable cyclic peptide compositions |
| US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
| JP2004043479A (ja) * | 2002-07-11 | 2004-02-12 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 経鼻吸収用組成物 |
-
2004
- 2004-01-15 US US10/543,818 patent/US20060216352A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-15 DE DE602004001209T patent/DE602004001209T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-15 RU RU2005127353/15A patent/RU2345791C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 DK DK04702472T patent/DK1587514T3/da active
- 2004-01-15 AU AU2004208644A patent/AU2004208644B2/en not_active Ceased
- 2004-01-15 KR KR1020057013534A patent/KR20050096950A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-15 PT PT04702472T patent/PT1587514E/pt unknown
- 2004-01-15 PL PL378051A patent/PL211224B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 NZ NZ541167A patent/NZ541167A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 CA CA002512559A patent/CA2512559A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-15 CN CN200480003272A patent/CN100581586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-15 JP JP2006502771A patent/JP2006516616A/ja active Pending
- 2004-01-15 EP EP04702472A patent/EP1587514B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-15 ES ES04702472T patent/ES2270335T7/es active Active
- 2004-01-15 WO PCT/SE2004/000037 patent/WO2004067004A1/en active IP Right Grant
- 2004-01-15 SI SI200430055T patent/SI1587514T1/sl unknown
- 2004-01-15 AT AT04702472T patent/ATE329594T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 MX MXPA05008140A patent/MXPA05008140A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-07-05 NO NO20053277A patent/NO20053277L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-19 HK HK06100858A patent/HK1080387A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-04 CY CY20061101249T patent/CY1106154T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-30 US US13/173,566 patent/US20110256229A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2345791C2 (ru) | 2009-02-10 |
| HK1080387A1 (en) | 2006-04-28 |
| CA2512559A1 (en) | 2004-08-12 |
| DE602004001209T3 (de) | 2012-03-15 |
| CN100581586C (zh) | 2010-01-20 |
| ATE329594T1 (de) | 2006-07-15 |
| PT1587514E (pt) | 2006-09-29 |
| AU2004208644A1 (en) | 2004-08-12 |
| MXPA05008140A (es) | 2005-09-30 |
| EP1587514B3 (en) | 2011-06-22 |
| KR20050096950A (ko) | 2005-10-06 |
| JP2006516616A (ja) | 2006-07-06 |
| NZ541167A (en) | 2008-07-31 |
| DK1587514T3 (da) | 2006-10-16 |
| ES2270335T7 (es) | 2012-03-16 |
| PL378051A1 (pl) | 2006-02-20 |
| WO2004067004A1 (en) | 2004-08-12 |
| SI1587514T1 (sl) | 2006-10-31 |
| EP1587514A1 (en) | 2005-10-26 |
| RU2005127353A (ru) | 2006-06-10 |
| NO20053277D0 (no) | 2005-07-05 |
| AU2004208644B2 (en) | 2009-07-23 |
| ES2270335T3 (es) | 2007-04-01 |
| US20110256229A1 (en) | 2011-10-20 |
| EP1587514B1 (en) | 2006-06-14 |
| NO20053277L (no) | 2005-07-15 |
| US20060216352A1 (en) | 2006-09-28 |
| CN1744898A (zh) | 2006-03-08 |
| CY1106154T1 (el) | 2011-06-08 |
| DE602004001209T2 (de) | 2007-04-26 |
| DE602004001209D1 (de) | 2011-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211224B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie | |
| AU764346B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders | |
| JP2006516616A5 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130115 |