JP7017849B2 - 経口投与剤形 - Google Patents
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Description
(ii)粘膜付着性ポリマーと
(iii)固形活性剤と、を有する。
本発明において、プロバイオティクスはホストにとって有益である特性を持つ生菌と理解される。FAO/WHOの定義によると、プロバイオティクスは「適正な量を摂取したときにホストに健康の効果をもたらす生菌」と定義される。プロバイオティクスは発酵食品を構成する物質として消化され、例えばヨーグルト、豆乳ヨーグルト、又は他のプロバイオティクス食品などに特別な生菌が添加されたものである。さらに、フリーズドライされた微生物を含む錠剤、カプセル、粉末、サッシェなどでも摂取可能である。
・ラクトバチルス・プランタラム299V
・ラクトバチルス・プランタラムHeal9(DSM15312)
・ラクトバチルス・プランタラムHeal52A(Heal19)(DSM15313)
・ラクトバチルス・プランタラムHeal99(DSM15316)
・ラクトバチルス・ファーメンタム35D(データベース番号は無し)
・ラクトバチルス・ファーメンタムGOS51(データベース番号は無し)
・ラクトバチルス・プランタラムGOS42(データベース番号は無し)
・ラクトバチルス・パラガセイGOS63(データベース番号は無し)
プロバイオティクスの他、例えば熱処理されたプロバイオティクス及びそのフラグメント等の誘導体から、本発明の活性剤として、例えばエピトープが生成される。
「粘膜付着/粘膜付着性」とは、人間の体内の粘膜部位に付着する能力を持つ物質の特性である。本発明で使用される粘膜付着性ポリマーには、親水性ポリマー及び天然ガムが含まれる。親水性ポリマーの例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩並びに上記組成物の混合物等のセルロースポリマー;酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等のビニルポリマー;及びポリアクリル酸及びその塩、ポリカルボフィル等のアクリル酸ポリマー及びコポリマーである。天然ガムは天然由来の多糖類である。天然ガムの例としては、カラギーナン、こんにゃく、アルギン酸塩、アルギン酸カルシウム、アガロース、グアーガム、ペクチン、トラガカンス、アカシア、アラビアガム、デキストラン、ゲラン、キサンタン、スクレログルカン、ヒアルロン酸、キトサン、フェヌクリークガム、イナゴマメガム等である。その他、上述の粘膜付着性ポリマーの組み合わせを使用してもよい。他の粘膜付着性ポリマー又は粘膜付着性ポリマーの組み合わせを使用しても良い。
本発明の口腔内崩壊錠は、以下から構成される:
(i)本発明における活性化された粘膜付着性組成物と、
(ii)少なくとも1つの崩壊剤を有する賦形剤と、
(iii)錠剤を製造するための混合工程及び圧縮工程と;を有する。
口腔内崩壊錠(以下、「ODT」という)は、口腔内崩壊型錠剤、口腔内溶解錠剤、迅速溶解性錠剤、急速崩壊性錠剤、即溶性錠剤、即溶解錠剤とも呼ばれている。最近では、欧州薬局方が用語「口腔内崩壊錠」を使用している。ODTと従来の錠剤との違いは、全体として飲み込む代わりに、約3分といった短時間で、例えば舌などの口腔で溶解するように組成されている。ODTは口腔に活性物質を直接投与する代替剤形としての役割を持ち、頬粘膜に属する活性部に影響を与える。
本発明において、賦形剤とは、製造時に添加され又は投与剤形の最終医薬品に含まれる、生理的及び薬理学的な活性構成物質、食用化粧品並びに食料品を除く、不活性な構成要素として定義される。薬品がその効能を発揮するために人体の特定部位に活性要素を運ぶことに加え、賦形剤は製造時においても重要な役割を果たす。賦形剤は吸収過程において、活性物質が早く放出される状態を防ぐ。他の賦形剤は薬品が粒子に早く分解されるのを防ぎ、活性原料の放出を防ぎつつ、使用時に最大の効果を発揮するように製品の安定性を保持する。さらに、賦形剤は薬品の識別を補佐するためにも使用される。最後に、賦形剤は単に製品の食味を改善し、外観を良くするためにも使用される。上記により、患者、特に子供への適合性を改善する。賦形剤は、治療学的には用語「不活性」が使用されるが、現在の薬品において、薬用賦形剤は重要かつ必須の構成要素である。多くの製品において、賦形剤は全体の剤形の多くを占める。
崩壊剤は錠剤又はカプセル剤に添加される賦形剤であり、液体環境に置かれると、詰め込まれた容積の分解を助長する。これは、活性物質の迅速な放出が必要とされる、即時放出性製品にとって重要である。経口投与剤形、特に本実施例の口腔内崩壊錠は、望ましい且つ効果的な崩壊速度を達成するために十分な量のクロスカルメロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(低置換)、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、ベントナイト、セルロース、グアーガラクトマンナン等を含んだ崩壊剤である。口腔内崩壊錠は、生理的及び薬理学的な活性物質、食用化粧品及び食料品の放出を促進し、使用者の不快感及び不便さを軽減し、又は放出時の効率及び低減された不快感及び/又は不便さのバランスを達成する。
希釈剤(Diluents)又は添加剤(fillers)は、錠剤の最終形態の化学的及び物理的特性に著しく影響を与え、プロファイルの放出に影響を与える不活性成分である。さらに、バインダ及び添加剤は、直接圧縮によりODTを用意し、適切な硬さを達成するために必要な物質である。セルロース製品は、上記目的に必要とされる典型的な物質である。特に結晶セルロースは、ODTの迅速な分解、膨張効果及びウィッキング効果を与えるため、有用である。さらに、本発明の圧縮及び経口投与剤形に使用される添加剤は、ラクトース、グルコース、スクロース、デキストロース、イソマルト及びラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及びエリスリトール等の糖アルコール類などの水溶性糖類を含む。他の水溶性糖類及び糖アルコール類、又は水溶性糖類及び糖アルコール類の組み合わせを使用してもよい。使用可能な他の添加剤には、特に制限を設けず、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸、スターチ及び結晶セルロースが含まれる。本発明の口腔内崩壊錠において、添加剤の量は、口腔内崩壊錠のうちの約10~90重量%で存在している。
混合、ローラー圧縮、錠剤製造及びカプセル剤充填等の薬品製造工程において、滑沢剤(lubricants)は製造機械と活性固体との間の摩擦を軽減し、剤形の凝集を防止し、製造の継続を保証するために重要である。医薬品の滑沢剤は、剤形の製造過程を改善するために、錠剤製剤に、極めて少量で添加される剤形である(およそ0.25~5.0重量%添加される)。本発明の圧縮及び経口投与剤形に使用される滑沢剤には、カルシウム及びテアリン酸マグネシウム、グリセロールジシビレート、グリセロールジステアレート、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸、硬化ヒマシ油、スクロース脂肪酸エステル、ステアリン酸、アジピン酸、フマル酸、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロクサマー等が含まれる。
本発明の他の目的は活性化された粘膜付着性顆粒剤の製造方法に関し、特に以下の工程を含む活性化された粘膜付着性顆粒剤の製造方法に関する:
(i)固形活性剤及び粘膜付着性ポリマーをバインダ溶液で混合し、湿った混合物を生成する工程と
(ii)湿った顆粒剤を製造するために、工程(i)の湿った混合物を顆粒化する工程と
(iii)工程(ii)の顆粒剤を乾燥及びふるい分けし、活性化された粘膜付着性顆粒剤を入手する工程と、を含む。
バインダは、活性物質及び非活性物質を結合するために使用される医薬製剤(又は固形の経口投与剤)である。本発明では、バインダは固形活性剤、特にプロバイオティクスと粘膜付着性ポリマーとを結合するために使用される。典型的なバインダの例としては、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びコポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン(ペースト状及びゼラチン化前の状態)、アルギン酸ナトリウム及びアルギネートの誘導体、ソルビトール、グルコース及び他の糖類、トラガカンス及び水溶性セルロースの誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及びヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、ポリメタクリレートコポリマー、例えば、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメチクリレートコポリマー、典型的なブチルメタクリル酸エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー、セラセフェート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタレート、酢酸ポリビニルフタレート、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールコポリマー、シェラックである。さらに、粘膜付着性ポリマーはバインダとしても使用可能である。
本発明の他の目的は、以下の工程からなる、口腔内崩壊錠を生成する方法に関する:
(i)本発明の活性化された粘膜付着性組成物と、少なくとも1つの崩壊剤を含む賦形剤とを混合し、混合物を生成する工程と
(ii)前記(i)で生成した混合物を圧縮し、口腔内崩壊錠を生成する工程。
(ii)支持部(5)と孔部(7)が形成された上部カバー(6)とによって構成され、前記支持部(5)の高さは第1コンテナ(B)の半分の高さよりも高く、前記支持部(5)の上面部は金属セル(A)を支持するために十分な大きさである第1コンテナと;を有し
(iii)前記金属セル(A)は前記支持部(5)の上面部に配置され、前記孔部(7)は前記金属セル(A)の上部に配置される。
(ii)第1コンテナ(B)に配置された粘膜付着性製剤(F)に、孔部(7)を通して人工唾液を滴下する工程と、
(iii)金属セル(A)から粘膜(M)及びパラフィルム(2)を移動し、希釈剤で洗浄し、粘膜に付着した生菌の数を判断する工程と、
(iv)金属セル(A)の残りの部分を希釈剤で洗浄し、第1コンテナ(B)の人工唾液と混合し、人工唾液で洗い流された生菌の数を判断する工程と、を有する。
好適なワックスは、例えば、パラフィンワックス、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、微結晶ワックスおよびポリエチレンワックスである。好適な乳化剤は、例えば、レシチンのようなホスファチドであり、例えばグリセリンモノステアレートなどの脂肪酸のモノ-およびジグリセリドである。
粘膜付着性物質(メトローズ65SH50)を含むプロバイオティクス(ラクトバチルス・プランタラム299V)顆粒剤を含む、粘膜付着性の口腔内崩壊錠を用意する。
<<粘膜付着性プロバイオティクス顆粒剤の準備。>>
まず、ラクトバチルス・プランタラム299Vをふるいにかけ、直径が200μm以上の粒子を取り除く。次に、ふるいにかけられたLP299V(登録商標)及びメトローズ65SH50が、3次元混合機(Turbula-Mixer)を用いて30r/minで混合され、その後乾燥剤袋を追加して5分間混合し、乾燥した均一な混合物を生成した後、ソマコン・ラボミキサ(Somakon Labmixer)に移動され、乾燥窒素環境の下、摂氏20度で放置される。混合物に5mlのオイドラギットLイソプロパノール溶液(12.5%)を添加し、280r/minで混合した後、湿った混合物はスクラッパーを使用して1分間撹拌され、その後残りのオイドラギットLイソプロパノール溶液を添加し、280r/minで混合する。スクラッパーを使用して、370r/minで2分間混合した後、湿った顆粒剤を目が710μmのふるいにかけ、顆粒剤の水分活性が0.1以下になるまで、乾燥機に放置されて圧縮空気が供給される。抽出した顆粒剤は、目が500μmのふるいにかけられ、粘膜付着性のプロバイオティクス顆粒剤を生成する。
まず、シロイド(登録商標)244FP及びAL-1FPシリカの混合物(1:1混合物)、オプタミント(登録商標)レモン-ライム風味及びアビセル(登録商標)PH112を、目が315μmのふるいにかけ、パーリトール(登録商標)100SD及びコリドン(登録商標)CL-SFと混合する。その後、混合物を3次元混合機に移動し、ステップ(1)で生成した粘膜付着性顆粒剤とふるい分けされたプルブ(登録商標)を添加し、30r/minで混合する。その後、乾燥剤袋を追加して10分間混合し、乾燥した均一な混合物を生成する。錠剤を圧縮する前に、パンチマシンの錠剤スタンプの周辺のハウジングには、湿度が15%以下になるまで、圧縮空気が供給される。次に、200mgの最終混合物をモールド金型に添加し、混合物を圧縮し、例1の口内分散性錠剤を生成する。錠剤の特徴データは表5に記されている。
まず、乾燥剤袋を使用し、LP299V(登録商標)及びメトローズ65SH50を、3次元混合機(Turbula-Mixer)を用いて30r/minで10分間混合する。次に、シロイド(登録商標)244FP及びAL-1FPシリカの混合物(1:1混合物)、オプタミント(登録商標)レモン-ライム香料及びアビセル(登録商標)PH112を、目が315μmのふるいにかけ、パーリトール(登録商標)100SD及びコリドン(登録商標)CL-SFと混合する。生菌と混合されたプレミックスが添加された後、同様の条件下、3次元混合機でさらに10分間混合する。最後に、ふるい分けされたプルブ(登録商標)を添加し、5分間混合する。最終混合物は、実施例1と同様に圧縮し、粘膜付着性の口腔内崩壊錠Cp1を生成する。
粘膜付着性物質(メトローズ65SH50)を含むプロバイオティクス(ラクトバチルス・パラガセイ8700:2)顆粒剤を含む、粘膜付着性の口腔内崩壊錠を用意する。
各原料の量は表2に表す
準備工程は比較実施例1と同様である。各原料の量は表2に記載されている。比較実施例2では、口腔内崩壊錠Cp2が生成され、錠剤の特徴データは表4に記載されている。
粘着性(食品用キトサン)プロバイオティクス(ラクトバチルス・パラカゼイ、8700:2)顆粒剤を含む粘膜付着性の口腔内崩壊錠が生成される。
各原料の量は表3に表す
準備工程は比較実施例1と同様である。各原料の量は表3に記載されている。比較実施例3では、口腔内崩壊錠Cp3が生成され、錠剤の特徴データは表4に記載されている。
サンプルの破壊性は、ヨーロッパ薬局方8.2、キャプチャ2.9.7に基づいて試験された。
組成物の単一質量の均一性は、ヨーロッパ薬局方8.2、キャプチャ2.9.5に基づいて試験された。
表4に、対応するデータが列挙されている
表4のデータは、本発明の実施例1、2、3で生成した錠剤は、比較実施例1、2,3で生成した錠剤よりも分解時間が短いことを表している。この結果は、本発明に基づいて生成される口腔内崩壊錠は、例えば粘膜付着性の活性顆粒剤を生成した後に加工された口腔内崩壊錠は、公知の口腔内崩壊錠よりも良い特性を持つことを示している。
粘膜付着性の(カーボポール971PNF)プロバイオティクス(ラクトバチルス・プランタラムHEAL9)を有する、粘膜付着性の口腔内崩壊錠が、フリーズドライ製法によって準備される。
プロバイオティクス(ラクトバチルス・プランタラムHEAL9)を有する口腔内崩壊錠が、フリーズドライ製法によって準備される。
準備工程は実施例4と同様である。各原料の量は表6に記載されている。但し、水の代わりにカーボポールが使用されている。
生成した粘膜付着性の口腔内崩壊錠の粘着付着性を試験する。
生成した溶液A及びBは、それぞれ、粘膜に付着した生菌の数及び人工唾液によって洗浄された生菌の数を判断するために使用した。CFUは以下の式に基いて計算した。
Claims (8)
- 口腔内崩壊錠であって、
(a)ポリアクリル酸、ヒプロメロース及びキトサンの群から選択される、粘膜付着性ポリマー、および
プロバイオティクス又は熱処理されたプロバイオティクス及びそのフラグメントから選択される、固形活性剤を有する活性化された粘膜付着性組成物と、
(b)少なくとも1つの崩壊剤を有する賦形剤と、を有し、
前記粘膜付着性組成物は、直径が50~700μmの顆粒剤に形成されており、
前記成分(a)及び(b)を混合及び圧縮して生成される、口腔内崩壊錠。 - 前記粘膜付着性組成物の水分活性(aw)は、0.1以下である、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記粘膜付着性ポリマーと前記固形活性剤との比率は、10:1から1:50の間である、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記活性化された粘膜付着性組成物は、口腔内崩壊錠の全体重量に基づき、0.1~80重量%である、請求項1から請求項3に記載の口腔内崩壊錠。
- 活性化された粘膜付着性顆粒剤の製造方法であって、
(i)固形活性剤及び粘膜付着性ポリマーをバインダ溶液で混合し、湿った混合物を生成する工程と、
(ii)湿った顆粒剤を製造するために、工程(i)の湿った混合物を顆粒化する工程と、
(iii)工程(ii)の顆粒剤を乾燥し及びふるい分けし、直径が50~700μmの活性化された粘膜付着性顆粒剤を入手する工程と、を含む、
前記固形活性剤は、プロバイオティクス又は熱処理されたプロバイオティクス及びそのフラグメントであり、
前記粘膜付着性ポリマーは、ポリアクリル酸、ヒプロメロース及びキトサンの群から選択される、
粘膜付着性顆粒剤の製造方法。 - 前記粘膜付着性顆粒剤の水分活性(aw)は、0.1以下である、請求項5に記載の方法。
- 前記粘膜付着性ポリマーと前記固形活性剤との比率は、10:1から1:50の間である、請求項5又は請求項6に記載の方法。
- 活性化された粘膜付着性組成物は、直径75~600μmの顆粒剤に加工される、請求項5から請求項7のいずれか一項に記載の方法。
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