JP2023020095A - 腸溶性固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた胃液耐性、及び経時後においても高い腸液溶出性を有する腸溶性固形製剤の提供。【解決手段】（Ａ）ラクトフェリンと、（Ｂ）乳酸菌と、（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンと、を含有する腸溶性固形製剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、腸溶性固形製剤に関する。

近年、市販されている腸溶性固形製剤には、一般的な有効成分として、ラクトフェリンや乳酸菌などが含まれている。ラクトフェリンは便通改善機能、腸内フローラ改善機能、及び免疫維持機能など様々な生理機能を発現することが知られており、既に機能性表示食品や健康食品など様々な製品が市販されている。また、乳酸菌（例えば、ラクチカゼイバシラス カゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ））は、便通改善機能のほか、アトピー性皮膚炎や花粉症などのアレルギー症状の予防及び緩和機能などの生理機能を発現することが知られている。ラクトフェリン及び乳酸菌における共通の生理機能は、作用機序がそれぞれ異なる場合が多いため、両成分を配合することにより、目的の生理機能を複合的に発現させ、健康増進効果を相乗的にもたらすことができる。また、ラクトフェリンや乳酸菌は、胃酸やペプシンなどの消化酵素によって分解を受けやすいため、生理機能を最大限活用するために、胃で溶出せず腸で溶出する腸溶性固形製剤が開発されている。

優れた腸内環境改善効果を得る目的で、ラクトフェリンと、乳酸菌であるラクトバチルス ブレビスの死菌とを有効成分として含有する腸内環境改善剤が提案されている（例えば、特許文献１を参照）。しかし、前記特許文献１における腸内環境改善剤は、高温環境下において保存されると、経時変化が生じ、ラクトフェリンの腸液溶出性が低下するという問題があった。また、不溶性高分子であるペプチドグリカンに覆われた乳酸菌と、ラクトフェリンとを併用すると、経時後のラクトフェリン腸液溶出性がより一層低下するという問題があった。

さらに、前記特許文献１における腸内環境改善剤は、胃液などの酸性溶液中において、腸溶被膜細孔からの有効成分の溶出や、腸溶被膜不均一性によるホールが製剤崩壊を招くといった胃液耐性に問題があった。これらの問題は、高温環境下における保存において、腸溶被膜構成成分の劣化を介して助長されると考えられている。

したがって、優れた胃液耐性、及び経時後においても高い腸液溶出性を有する腸溶性固形製剤は未だ提供されておらず、その速やかな開発が強く望まれているのが現状である。

特開２０１４―１１１６６８号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、優れた胃液耐性、及び経時後においても高い腸液溶出性を有する腸溶性固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明の腸溶性固形製剤は、（Ａ）ラクトフェリンと、（Ｂ）乳酸菌と、（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンと、を含有することにより、優れた胃液耐性、及び経時後においても高い腸液溶出性を有することを知見した。

本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下の通りである。
＜１＞（Ａ）ラクトフェリンと、（Ｂ）乳酸菌と、（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンと、を含有する腸溶性固形製剤である。
＜２＞前記（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が、１０以上３０以下である、前記＜１＞に記載の腸溶性固形製剤である。
＜３＞前記（Ａ）成分の含有量に対する前記（Ｃ）成分の含有量の質量比［（Ｃ）／（Ａ）］が、０．０５以上０．６以下である、前記＜１＞に記載の腸溶性固形製剤である。
＜４＞前記（Ｂ）成分が、１粒中に菌体数として１億個以上３０００億個以下含有する、前記＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の腸溶性固形製剤である。
＜５＞賦形剤として、セルロース又はセルロース誘導体、糖又は糖アルコールから選ばれる１種以上含む、前記＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の腸溶性固形製剤である。

本発明によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、優れた胃液耐性、及び経時後においても高い腸液溶出性を有する腸溶性固形製剤を提供するすることができる。

（腸溶性固形製剤）
本発明の腸溶性固形製剤は、（Ａ）ラクトフェリンと、（Ｂ）乳酸菌と、（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンと、を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
なお、本明細書において、（Ａ）ラクトフェリンは「（Ａ）成分」、（Ｂ）乳酸菌は「（Ｂ）成分」、（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンは「（Ｃ）成分」又は「（Ｃ）デキストリン」と称することがある。

＜（Ａ）ラクトフェリン＞
前記（Ａ）ラクトフェリンは、脂質代謝を改善する機能、便秘を改善する機能、腸内フローラを改善する機能、睡眠を改善する機能、成長ホルモンの分泌を促進する機能、ドライアイ及び角膜上皮剥離を改善する機能、ドライアイ及び角膜上皮剥離から生じる目の障害を改善する機能、血圧を降下させる機能、アレルギーを改善する機能、免疫機能を維持する機能、免疫機能を改善する機能、免疫機能を向上する機能、肝機能を改善する機能などの生理機能を発現させるために含有される。特に、脂質代謝を改善する機能として内臓脂肪やＢＭＩの低減、免疫機能を維持する機能、免疫機能を改善する機能、免疫機能を向上する機能の発現に有用である。

前記（Ａ）ラクトフェリンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、哺乳類の初乳、移行乳、常乳、末期乳等から分離したラクトフェリン、哺乳類における乳の処理物である脱脂乳やホエー等から分離したラクトフェリン、植物から生産されたラクトフェリン、遺伝子組み換えによって得られたラクトフェリンなどが挙げられる。これらの中でも、ラクトフェリン単量体が５０質量％以上含まれるラクトフェリン濃縮物が好ましい。
前記哺乳類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなどが挙げられる。
前記植物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、イネなどが挙げられる。

前記ラクトフェリンの分離方法として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、イオン交換クロマトグラフィーなどが挙げられる。
前記ラクトフェリンは、市販品を使用してもよく、公知の方法により調製したものを使用してもよい。

前記（Ａ）ラクトフェリンの含有量は、生理機能の発現の観点から、腸溶性固形製剤中、１質量％以上６０質量％以下が好ましく、４質量％以上６０質量％以下がより好ましく、１５質量％以上５６質量％以下がさらに好ましく、１８質量％以上５０質量％以下が特に好ましい。
前記（Ａ）ラクトフェリンの含有量が、腸溶性固形製剤中、１質量％以上であると、生理機能が発現し、打錠障害（バインディング）が抑えられ、摂取錠数を適度な範囲に抑えることができ、服用性が向上するため好適である。
前記（Ａ）ラクトフェリンの含有量が、腸溶性固形製剤中、６０質量％以下であると、前記ラクトフェリンの初期溶出率及び崩壊性と、ラクトフェリンの溶出性維持率と、崩壊性維持率と、経時後の胃液耐性と、素錠の成型性とが向上するため好適である。なお、本発明における「崩壊性維持率」とは、製造直後の錠剤に対して経時後の錠剤の崩壊性がどの程度維持されているのかを示す。

前記（Ａ）ラクトフェリンの１日あたり摂取量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、生理機能の発現の観点から、５０ｍｇ以上１０００ｍｇ以下が好ましく、１００ｍｇ以上５００ｍｇ以下がより好ましく、２００ｍｇ以上４００ｍｇ以下がさらに好ましい。

前記ラクトフェリンの製造方法としては、特に制限はなく、通常の製法にて製造されたものを用いることができ、例えば、乾燥工程を有していてもよい。
前記ラクトフェリンの製造方法における乾燥工程としては、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥などが挙げられる。前記乾燥工程によって得られたラクトフェリンは、乾燥物中に純度８５％以上で含まれることが好ましい。また、前記乾燥工程における乾燥減量は、６質量％以下であることが好ましい。
前記ラクトフェリンの製造方法は、造粒、微粒子コーティング、及び粉砕などの加工工程をさらに有していてもよい。

前記（Ａ）ラクトフェリンの平均粒子径は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０μｍ以上３００μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上１００μｍ以下がより好ましい。
なお、本発明において、平均粒子径は、レーザー回析散乱式粒度分布における５０％径（メディアン径、体積基準）のことを示す。

＜（Ｂ）乳酸菌＞
前記（Ｂ）乳酸菌は、便通を改善する機能、腸内フローラを改善する機能、肌の潤いを維持する機能、肌を乾燥から守る機能、肌のバリア機能の維持、肌のキメを整える機能、肌荒れを防ぐ機能、肌の柔軟性を保つ機能、肌を紫外線から保護する機能、肌にハリを与える機能、肌につやを与える機能、肌を滑らかにする機能、睡眠の質を向上する機能、免疫を改善する機能、アトピー性皮膚炎や花粉症などのアレルギー症状を予防する機能、アレルギー症状を緩和する機能、血流改善機能、血圧を降下させる機能、歯周病を予防する機能、及び口臭を予防する機能などを発現させるために含有される。特に、前記（Ｂ）乳酸菌を摂取することで、肌の潤いを逃しにくくなるため、肌を乾燥から守る機能及び肌のバリア機能の維持や、便通を改善する機能の発現に有用である。

前記（Ｂ）乳酸菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ラクトバシラス属、ラクチカゼイバシラス属、ラクチプランチバシラス属、ラクチラクトバシラス属、リギラクトバシラス属、レビラクトバシラス属、リモシラクトバシラス属、エンテロコッカス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属、スタフィロコッカス属、ビフィドバクテリウム属などに属する乳酸菌などが挙げられる。
前記ラクトバシラス属である乳酸菌としては、例えば、ラクトバシラス ガゼリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバシラス パラガゼリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバシラス クリパタス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、ラクトバシラス ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）などが挙げられる。
前記ラクチカゼイバシラス属である乳酸菌としては、例えば、ラクチカゼイバシラス カゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）、ラクチカゼイバシラス パラカゼイ（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、ラクチカゼイバシラス ラムノサス（Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ラクチカゼイバシラス カルバタス（Ｌａｔｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｕｒｖａｔｕｓ）などが挙げられる。
前記ラクチプランチバシラス属である乳酸菌としては、例えば、ラクチプランチバシラス プランタルム（Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクチプランチバシラス ペントーサス（Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｅｎｔｏｓｕｓ）などが挙げられる。
前記ラクチラクトバシラス属である乳酸菌としては、例えば、ラクチラクトバシラス サケイ（Ｌａｔｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｋｅｉ）などが挙げられる。
前記リギラクトバシラス属である乳酸菌としては、例えば、リギラクトバシラス サリバリウス（Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）などが挙げられる。
前記レビラクトバシラス属である乳酸菌としては、例えば、レビラクトバシラス ブレビス（Ｌｅｖｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）などが挙げられる。
前記リモシラクトバシラス属である乳酸菌としては、例えば、リモシラクトバシラス ロイテリ（Ｌｉｍｏｓｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ）などが挙げられる。
前記エンテロコッカス属である乳酸菌としては、例えば、エンテロコッカス フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）などが挙げられる。
前記ラクトコッカス属である乳酸菌としては、例えば、ラクトコッカス ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｒｅｍｏｒｉｓ）などが挙げられる。
前記ストレプトコッカス属である乳酸菌としては、例えば、ストレプトコッカス サーモフィラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）などが挙げられる。
前記スタフィロコッカス属である乳酸菌としては、例えば、スタフィロコッカス キシローサス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｘｙｌｏｓｕｓ）、スタフィロコッカス カルノーサス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｒｎｏｓｕｓ）などが挙げられる。
前記ビフィドバクテリウム属である乳酸菌としては、例えば、ビフィドバクテリウム アニマリス ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム アドレセンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ）などが挙げられる。なお、前記ビフィドバクテリウム属である乳酸菌は、ビフィズス菌と称することがある。
なお、２０２０年Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属が合計２５属に再分類がなされている。例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉは、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉに分類名が変更となっている。（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓ．Ｅｖｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０２０；７０：２７８２－２８５８）
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記（Ｂ）乳酸菌は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、人の腸管、酪農製品、及び植物（味噌、醤油、漬物、糠、牧草、米、麦、麦芽など加工食品を含む植物由来のもの）に由来するものなどが挙げられる。これらの中でも、米又は米の加工食品から分離されたものであることが好ましい。
前記（Ｂ）乳酸菌は、生菌体であってもよく、殺菌工程を経た殺菌体であってもよい。
前記（Ｂ）乳酸菌は、後述する賦形剤等の添加剤との倍散物であってもよい。前記（Ｂ）乳酸菌が、添加剤との倍散物である場合の詳細については後述する。

本発明の腸溶性固形製剤における前記（Ｂ）乳酸菌の含有量としては、特に制限はなく、剤形、投与形態、投与対象によって適宜選択することができるが、成人一人における一日当たりの菌体数として、１０億個以上１兆個以下を摂取可能となるように含有することが好ましく、２０億個以上５０００億個以下を摂取可能となるように含有することがより好ましく、５０億個以上１０００億個以下を摂取可能となるように含有することがさらに好ましい。
前記（Ｂ）乳酸菌の含有量が、成人一人において一日当たり１０億個以上摂取可能となるように含有することで、生理機能が発現し、経時後の胃液耐性が向上するため好適である。
前記（Ｂ）乳酸菌の含有量が、成人一人において一日当たり１兆個以下摂取可能となるように含有することで、製剤の初期崩壊性及び経時崩壊性、初期溶出率、経時での溶出性維持率、並びに成型性が向上するため好適である。

前記（Ｂ）乳酸菌の菌体数は、１粒に対して、１億個以上３０００億個以下となるように含有することが好ましく、５億個以上１６００億個以下となるように含有することがより好ましく、１０億個以上１０００億個以下となるように含有することが特に好ましい。
前記（Ｂ）乳酸菌の菌体数は、１粒に対して、１億個以上となるように含有することで、生理機能が発現し、経時後の胃液耐性が向上するため好適である。
前記（Ｂ）乳酸菌の菌体数は、１粒に対して、３０００億個以下となるように含有することで、製剤の初期崩壊性及び経時崩壊性、初期溶出率、経時での溶出性維持率、並びに成型性が向上するため好適である。

前記（Ｂ）乳酸菌の含有量は、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上３５質量％以下が好ましく、０．１質量％以上３０質量％以下がより好ましく、０．２質量％以上２５質量％以下がさらに好ましく、３質量％以上２０質量％以下が特に好ましい。
前記（Ｂ）乳酸菌の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上であると、生理機能が発現し、胃液耐性が向上するため好適である。
前記（Ｂ）乳酸菌の含有量が、腸溶性固形製剤中、３５質量％以下であると、製剤の初期崩壊性及び経時崩壊性、初期溶出率、経時での溶出性維持率、並びに成型性が向上するため好適である。なお、前記（Ｂ）成分が後述する賦形剤等の添加剤を含む倍散物である場合、上述した前記（Ｂ）乳酸菌の含有量に、添加剤は含まれない。

原料粉末、又は固形製剤中に含まれる乳酸菌数の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、血球計算盤測定法、ＤＡＰＩ染色法などが挙げられる。これら中でも、ＤＡＰＩ染色法による菌体数測定が好ましい。

前記ＤＡＰＩ染色法による菌体数測定の具体例としては、以下の方法が挙げられる。
試料０．１ｇを１５ｍｌ遠沈管に量り、リン酸緩衝生理食塩水（無水リン酸二水素カリウム３４ｇを精製水に溶解後、１Ｍ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．２に調整し、全量１０００ｍLとする）を１００倍希釈となるように加えて混合する。ボルテックスミキサー及び超音波処理により均一化を行うことで得られたものを試料原液とする。さらに、前記試料原液を適宜希釈し、測定用試料液とする。
前記測定用試料液を孔径０．２０μｍのメンブレンフィルターで濾過した後、ＤＡＰＩ溶液（試薬）で約１分間反応させ、濾過装置によって濾過する。メンブレンフィルター上に捕集された細胞を落射蛍光顕微鏡で撮影する。撮影画像上の細胞数と、１画像当たりの平均細胞数とを計測し、次式により、検体１ｇ当たりの総菌体数を算出する。
総菌体数（個／ｇ）＝１画像当たりの平均細胞数×有効濾過面積÷１画像の面積÷濾過量
なお、有効濾過面積は、使用する濾過装置の規格を確認する。

前記（Ｂ）乳酸菌は、市販品を使用してもよく、公知の方法により調製したものを使用してもよい。
前記（Ｂ）乳酸菌の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択でき、例えば、乳酸菌の生菌を含む菌体液を、凍結乾燥する方法などによって得ることができる。また、凍結乾燥をする前に、必要に応じて、賦形剤、分散剤や保護剤等の添加剤を加えて、乳酸菌倍散物としてもよい。
前記（Ｂ）乳酸菌の調製方法において、殺菌された乳酸菌を原料として用いる場合は、乳酸菌の生菌を含む菌体液に対して、例えば、湿熱滅菌法、乾熱滅菌法、高周波滅菌法等の加熱法、酸化エチレンガス滅菌法、過酸化水素による滅菌法等のガス法、ガンマ線照射滅菌法、電子線照射滅菌法等の放射線法による殺菌を行ってもよい。
なお、前記（Ｂ）乳酸菌は、凍結保存されたものであってもよい。

前記添加剤としては、特に制限されず、目的に応じて適宜選択でき、例えば、デキストリン、トレハロース、バレイショデンプン、ショ糖、オリゴ糖等の糖類；乳タンパク質等のタンパク質；脂質などが挙げられる。なお、デキストリンを添加剤として用いる場合、後述するように、デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンを用いることが好ましい。また、デキストリンを前記添加剤として用いる場合、前記添加剤は、本発明の腸溶性固形製剤に含まれるデキストリン全量であってもよく、デキストリンと他の任意成分とを併用したものであってもよい。

前記（Ｂ）乳酸菌が前記添加剤との倍散物である場合、倍散物中における前記（Ｂ）乳酸菌の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％以上９０質量％以下含まれることが好ましく、１０質量％以上６０質量％以下含まれることがより好ましい。
倍散物中における前記（Ｂ）乳酸菌の含有量を１質量％以上とすることで、生理機能が発現し易くなるため好適である。倍散物中における前記（Ｂ）乳酸菌の含有量を９０質量％以下とすることで、十分な硬度が得られ、崩壊性が良好となる。

前記（Ｂ）乳酸菌の調製に用いられる乳酸菌は、例えば、ＡＴＣＣ（登録商標）又はＩＦＯ等の機関や、財団法人 日本ビフィズス菌センター、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターなどから入手することができる。

＜（Ｃ）デキストリン＞
前記（Ｃ）成分のデキストリンは、固形製剤の賦形剤、結合剤などの目的で含有され、本発明においては、腸液溶出性維持率及び胃液耐性が向上する。
デキストリンは、澱粉を加水分解して得られるものであり、デキストロース当量（糖化率）によって分類される。前記デキストロース当量（糖化率）は、ＤＥ値（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ値）によって表すことができ、例えば、ＤＥ値が０に近いほど、澱粉により近い特性有することを示し、ＤＥ値が１００により近づくほど澱粉の加水分解が進んでいることを示す。
なお、本発明における「腸液溶出性維持率」とは、製造直後の錠剤に対して経時後の錠剤の腸液溶出性が、どの程度維持されているのかを示す。

本発明の腸溶性固形製剤におけるデキストリンのデキストロース当量（ＤＥ値）は、３０以下である。
前記（Ｃ）成分のデキストロース当量（ＤＥ値）は、１０以上３０以下であることが好ましく、１０以上２０以下であることがより好ましい。
前記（Ｃ）成分のデキストロース当量（ＤＥ値）が、１０以上であると、腸液溶出性維持率が向上するため好適である。
前記（Ｃ）成分のデキストロース当量（ＤＥ値）が、３０以下であると、腸液溶出性維持率、及び経時後の胃液耐性が向上するため好適である。
なお、本発明の腸溶性固形製剤において測定される最終的なＤＥ値が３０以下であれば、異なるＤＥ値を有するデキストリンを複数組み合わせて用いてもよい。

前記（Ｃ）成分のデキストロース当量（ＤＥ値）の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択でき、例えば、以下に示す（Ｉ）～（ＩＩＩ）などの方法が挙げられる。これらの中でも、（ＩＩ）の測定方法によって測定されることが好ましい。
前記ＤＥ値の測定対象としては、デキストリン単体に限られず、賦形剤や機能性成分と混合された製剤中のデキストリン、及び分散媒としてデキストリンを添加して製造された乳酸菌原料中のデキストリン等に対しても同様の測定方法で測定することができるが、製剤中に調製粉乳が含まれている場合は、（ＩＩＩ）の測定方法によって測定されることが好ましい。
（Ｉ）消費者庁，「特定保健用食品（規格基準型）制度における規格基準」，２０１４年.に記載されている「（別紙）成分規格」の難消化性デキストリンの測定方法（測定温度は１５～３０℃）
（ＩＩ）関税中央分析所報，「デキストリン中の還元糖分の定量分析法」，関税中央分析所に記載されている測定方法（測定温度は１５～３０℃）
（ＩＩＩ）関税中央分析所報（３３）,「調製粉乳中のデキストリンのＤＥの測定」，関税中央分析所，１９９４年，２３－２８.に記載されている測定方法（測定温度は１５～３０℃）

前記（ＩＩ）の具体的な測定方法としては、以下の通りである。
（ＩＩ－１）分析対象である分析試料は、試料の性状に応じて、次のように調製する。
分析対象が固体試料である場合は、粉末又は結晶状とし、塊がある場合は砕き、よく混合する。分析対象が液体試料である場合は、液体中に結晶又は塊状物が析出している場合には、密閉容器に入れ、６０℃～７０℃の水浴中に浸せきして溶解し、よく振り混合した後室温に冷却する。
（ＩＩ－２）水分Ｍ（％）を定量する。
上記（ＩＩ－１）で調製した試料が固体試料である場合、約２ｇを予め恒量にしたひょう量びんに正確に量り取り、真空乾燥器で４時間、７０℃で乾燥する。次にデシケーター中で室温まで放冷したのち、重量を量った後、１時間ずつ真空乾燥を繰り返して、減量が２ｍｇ以下の変化になったときを恒量に達したとみなす。
上記（ＩＩ－１）で調製した試料が液体試料である場合、乾燥補助剤として、予めひょう量びんに海砂を約１５ｇ（又はセライト５ｇ）とり、ひょう量びんに入る程度のガラス棒とともに１０５℃の乾燥器中で乾燥して恒量を求める。次に、上記（ＩＩ－１）で調製した均一試料を、固形分として約２ｇに相当する量を正確に量り取り、必要があれば少量の水を全体が浸るまで加え、時々ガラス棒でかき混ぜながら水浴上で加熱して大部分の水を揮散させる。さらに、１０５℃の乾燥器内で時々かき混ぜ、ほとんど乾燥するまで乾かした後、真空乾燥器に移し、４時間、７０℃で乾燥する。デシケーター中で室温まで放冷した後、重量を量る。１時間ずつ真空乾燥を繰り返して、減量が２ｍｇ以下の変化になったときを恒量に達したとみなす。
Ｗ_０を試料の採取量（ｇ）、Ｗ_０を乾燥後の試料の重量（ｇ）としたとき、水分Ｍ（％）は、以下（１）式によって算出することができる。
水分Ｍ（％）＝｛（Ｗ_０－Ｗ_１）／Ｗ_０｝×１００・・・（１）式
（ＩＩ－３）フェーリング溶液を作製する。
硫酸銅（ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ）３４．６３９ｇを水に溶かして５００ｍＬとし、二日間放置した後、濾過してフェーリング溶液Ａ液を作製する。さらに、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・４Ｈ_２Ｏ）１７３ｇと、水酸化ナトリウム５０ｇとを水に溶かして５００ｍＬとし、これを二日間放置後、濾過してフェーリング溶液Ｂ液を作製する。
フェーリング溶液Ａ液５．０ｍＬ及びフェーリング溶液Ｂ液５ｍＬを２００ｍＬ容三角フラスコに採り、５０ｍＬ容ビュレットを用いて標準転化糖溶液１９．５ｍLを加える。電熱器上で２分間沸騰させた後、メチレンブルー溶液４滴を加え、沸騰しながら標準転化糖溶液を滴下し、青色が消失したところを終点とする。なお滴定は、沸騰し始めてから３分以内に終了する。Ａを消費した標準転化糖溶液の量（ｍＬ）とすると、フェーリング溶液の力価は以下（２）式によって算出することができる。
力価＝２０．３６／Ａ・・・（２）式
なお、前記標準転化糖溶液は、しょ糖（試薬）４．７５ｇを正確に量り取り、９０ｍＬの水を使用して５００ｍＬ容メスフラスコに移し入れ、これに塩酸（比重１．１８）５ｍＬを加え、２０～３０℃で３日間放置したのち、水を加えて定容し、冷暗所に保存後、５０ｍＬを２００ｍＬ容メスフラスコにとり、フェノールフタレインを指示薬として１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で中和し、水を加えて定容したものを用いた。
（ＩＩ－４）還元糖分を定量する。
上記（ＩＩ－１）で調製した試料約１０ｇを正確に量り取り、水に溶かして５００ｍＬ容メスフラスコに移し入れ、水を加えて定容し検液とした。
フェーリング溶液Ａ液５．０ｍＬ及びフェーリング溶液Ｂ液５ｍＬを２００ｍＬ容三角フラスコに採り、５０ｍＬ容ビュレットを用いて検液１５ｍＬを加える。電熱器上で２分間沸騰させた後、メチレンブルー溶液４滴を加え、沸騰しながら検液を滴下し、青色が消失したところを終点とする。滴定は沸騰し始めてから３分以内に終了し、これを予備滴定とする。更に、予備滴定で得た滴定数より約１ｍＬ少ない量の検液を加え、同様に滴定する。ここで得られた検液の消費量にフェーリング溶液の力価を乗じ、この数値から以下表１に示すレイン・エノイン糖量表（ぶどう糖）を用いて還元糖濃度（ｍｇ／１００ｍｇ）をぶどう糖として求める。

（ＩＩ－５）試料の乾燥状態におけるぶどう糖として計算した還元糖の含有量は、以下（３）式により算出することができる。なお、ＤＥ（％）は試料の乾燥状態におけるぶどう糖として計算した還元糖の含有量（％）、Ｄｓは表１を用いて求めた検液１００ｍＬ中のぶどう糖量（ｍｇ）、Ｍは試料の水分（％）、Ｓは試料の採取量（ｇ）を表す。
ＤＥ（％）＝［Ｄｓ／｛２（１００－Ｍ）Ｓ｝］×１００・・・（３）式

なお、デキストリンを分散媒として添加して製造された乳酸菌原料中のデキストリンのＤＥ値を測定する場合、上述した（ＩＩ－４）の試料溶解後、事前に濾紙で濾過して不純物を取り除いた検体を１μｍ以下のメンブレンフィルターで再度濾過することにより、乳酸菌等の不溶物を取り除いた検液で測定することが好ましい。
また、前記ＤＥ値の測定対象がデキストリン単体でない場合、上述した（ＩＩ－５）における（３）式に替わり、試料中のデキストリン質量比を考慮した以下の（４）式により算出することができる。なお、以下（４）式中、Ｒは試料中のデキストリン質量比（％）とする。
ＤＥ（％）=［Ｄｓ／｛２（１００－Ｍ）Ｓ×Ｒ／１００｝］×１００・・・（４）式

前記（Ｃ）デキストリンの含有量は、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上３５質量％以下が好ましく、０．２質量％以上３０質量％以下がより好ましく、０．７５質量％以上１９質量％以下がさらに好ましく、０．９質量％以上１５質量％以下が特に好ましい。
前記（Ｃ）デキストリンの含有量が、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上であると、腸液溶出性維持率が向上し、成型性が向上するため好適である。
前記（Ｃ）デキストリンの含有量が、腸溶性固形製剤中、３５質量％以下であると、経時後の胃液耐性が向上し、打錠時の盤付着が抑制され、バインディング等の打錠障害が抑制されるため好適である。

＜質量比［（Ｃ）／（Ａ）］＞
本発明において、前記（Ａ）成分の含有量に対する前記（Ｃ）成分の含有量の質量比［（Ｃ）／（Ａ）］としては、腸液溶出性及び胃液耐性の観点から、０．０５以上が好ましく、０．０５以上０．６以下がより好ましく、０．１以上０．３６以下がさらに好ましい。
前記質量比［（Ｃ）／（Ａ）］が０．０５以上であることにより、腸液溶出性維持率が向上し、成型性が向上するため好適である。
前記質量比［（Ｃ）／（Ａ）］が０．６以下であることにより、経時後の胃液耐性が向上し、打錠時の盤付着が抑制され、バインディング等の打錠障害が抑制されるため好適である。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、（Ｃ）成分以外の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、腸溶コーティング剤などが挙げられる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

―（Ｃ）成分以外の賦形剤―
前記（Ｃ）成分以外の賦形剤（以下、「賦形剤」と称することがある）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択でき、例えば、セルロース又はセルロース誘導体、糖アルコール、糖（単糖、二糖、オリゴ糖、多糖）、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。

――セルロース又はセルロース誘導体――
前記賦形剤として用いられるセルロース又はセルロース誘導体は、製造直後の錠剤物性（成型性、崩壊性）の向上、機能性成分の溶出性の促進、機能性成分の溶出性維持率の向上、保存安定性の向上、打錠障害の抑制などの機能を発現させるために含有される。特に、製造直後の錠剤物性（成型性、崩壊性、溶出性）、保存安定性、機能性成分の溶出性維持率を向上する機能、及び打錠障害の抑制する機能の発現に有用である。

前記賦形剤として用いられるセルロース又はセルロース誘導体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、微小繊維状セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースなどが挙げられる。これらの中でも、成型性及び崩壊性に優れるという点で、結晶セルロースが好ましい。

前記賦形剤として用いられるセルロース又はセルロース誘導体が結晶セルロースである場合、前記結晶セルロースの嵩密度は、０．１５ｇ/ｃｍ^３以上０．４０ｇ/ｃｍ^３以下が好ましく、０．２０ｇ/ｃｍ^３以上０．３５ｇ/ｃｍ^３以下がより好ましい。
なお、前記嵩密度は、第十七改正日本薬局方の「結晶セルロース」に記載の方法によって行われ、スコットボリュームメーターで測定できる。

前記賦形剤として用いられるセルロース又はセルロース誘導体の平均粒子径は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０μｍ以上１８０μｍ以下が好ましく、４０μｍ以上１５０μｍ以下がより好ましい。なお、前記平均粒子径は、（Ａ）ラクトフェリンと同様の方法で求めることができる。

前記賦形剤として用いられる前記セルロース又はセルロース誘導体の含有量は、腸溶性固形製剤中、１５質量％以上８０質量％以下が好ましく、２０質量％以上６５質量％以下がより好ましく、２５質量％以上４５質量％以下がさらに好ましい。
前記賦形剤として用いられる前記セルロース又はセルロース誘導体の含有量が、腸溶性固形製剤中、１５質量％以上であると、成型性、錠剤の崩壊性、機能性成分の溶出性、崩壊性維持率、及び溶出性の維持率が向上し、打錠障害が生じ難くなるため好適である。
前記賦形剤として用いられる前記セルロース又はセルロース誘導体の含有量が、腸溶性固形製剤中、８０質量％以下であると、十分な硬度と良好な崩壊性を得ることができる。また、厚みを抑えられることにより服用性が良好となり、混合粉体が打錠機に付着し難くなるため好適である。

――糖アルコール――
前記糖アルコールは、錠剤の成型性、製造直後の錠剤物性（成型性、崩壊性）、保存安定性、及び機能性成分の溶出性の促進、並びに機能性成分の溶出性維持率の向上などの機能を発現させるために含有される。特に、製造直後の錠剤物性（崩壊性）、保存安定性、及び機能性成分の溶出性の促進、並びに機能性成分の溶出性維持率を向上する機能の発現に有用である。

前記糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどが挙げられる。

前記糖アルコールの平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ以上４００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以上３００μｍ以下がより好ましい。なお、前記平均粒子径は、（Ａ）ラクトフェリンと同様の方法で求めることができる。

前記糖アルコールの含有量は、腸溶性固形製剤中、５質量％以上５０質量％以下が好ましく、１０質量％以上４０質量％以下がより好ましく、１２質量％以上３０質量％以下がさらに好ましい。
前記糖アルコールの含有量が、腸溶性固形製剤中、５質量％以上であると、成型性、錠剤の崩壊性、機能性成分の溶出性、崩壊性の維持率、及び溶出性の維持率が向上するため好適である。
前記糖アルコールの含有量が、腸溶性固形製剤中、５０質量％以下であると、十分な硬度と良好な崩壊性を得ることができ、胃液耐性が担保できるため好適である。

―崩壊剤―
前記崩壊剤は、錠剤の崩壊性を促進するために含有される。

前記崩壊剤は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はそのアルカリ金属塩、部分α化デンプンなどが挙げられる。これらの中でも、錠剤の崩壊性及び機能性成分の溶出性の観点から、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はそのアルカリ金属塩が好ましく、カルボキシメチルセルロースカルシウムがより好ましい。

前記崩壊剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、１質量％以上２質量％以下がより好ましい。
前記崩壊剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上であると、錠剤の崩壊性及び、機能性成分の溶出性が向上するため好適である。
前記崩壊剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、５質量％以下であると、保存による錠剤の崩壊遅延が低減できるため好適である。

―流動化剤―
前記流動化剤は、粉体粒子間の付着を防止することで流動性を促進するために含有される。前記流動化剤によって流動性が促進されることで、錠剤質量のばらつきが低減されるため好適である。

前記流動化剤は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、微粒二酸化ケイ素（シリカ）、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、含水微粉ケイ酸、タルクなどが挙げられる。

前記流動化剤が二酸化ケイ素である場合、前記二酸化ケイ素の平均粒子径としては、０．５μｍ以上１０μｍ以下が好ましい。なお、前記平均粒子径は、（Ａ）ラクトフェリンと同様の方法で求めることができる。
前記二酸化ケイ素としては、多孔性の微粒二酸化ケイ素であることが好ましい。

前記流動化剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤質量のばらつき抑制の観点から、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上２．０質量％以下が好ましい。
前記流動化剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上であると、混合粉体の流動性が向上し、錠剤質量のばらつきが抑制されるため好適である。
前記流動化剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、２．０質量％以下であると、錠剤の硬度が高くなりすぎないため好適である。

―滑沢剤―
前記滑沢剤は、金属機器と粉体粒子との摩擦を低減することにより金属付着を防止するために含有される。金属機器と粉体粒子との摩擦が低減されることで、打錠障害が抑制されるため好適である。

前記滑沢剤は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、打錠障害（バインディング、スティッキング、ピッキング)の抑制の観点から、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

前記滑沢剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、打錠機への付着防止、打錠障害（バインディング、スティッキング、ピッキング)の抑制の観点から、腸溶性固形製剤中、０．０１質量％以上１０質量％以下が好ましく、０．０５質量％以上５．０質量％以下がより好ましく、０．１０質量％以上３．０質量％以下がさらに好ましい。
前記滑沢剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．０１質量％以上であると、打錠機への付着が防止され、打錠障害（バインディング、スティッキング、ピッキング)が生じ難くなるため好適である。
前記滑沢剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、１０質量％以下であると、錠剤の成型性、崩壊性、及び溶出性が向上するため好適である。

―結合剤―
前記結合剤は、錠剤の硬度の制御、及び錠剤の崩壊時間の制御のために含有される。

前記結合剤は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、打錠障害（キャッピング、ラミネーション）抑制、錠剤物性（硬度、崩壊時間）、及び錠剤物性の保存安定性の観点から、例えば、コーンスターチ等のデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」と称することがある）などが挙げられる。

前記結合剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤成型性の向上、打錠障害の抑制、及び錠剤物性の保存安定性の向上の観点から、腸溶性固形製剤中、０．０１質量％以上３０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上１０質量％以下がより好ましい。
前記結合剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．０１質量％以上であると、錠剤の成型性が向上し、打錠障害が生じ難くなるため好適である。
前記結合剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、３０質量％以下であると、混合粉体が打錠機に付着し難くなり、錠剤の崩壊性が向上するため好適である。

―コーティング剤―
本発明の腸溶性固形製剤は、服用性の向上や素錠のマスキング（主に機能性成分に起因する苦味やにおい等）のために、コーティング剤を含有するコーティング層が設けられたコーティング錠としてもよい。
前記コーティング層は、前記コーティング剤の他に、可塑剤を含有してもよい。
本発明の腸溶性固形製剤がコーティング錠である場合、素錠の表面に前記コーティング層を有する。

前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、セルロース、セルロース誘導体、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸及びその塩、フコダイン及びその塩、カラギーナン及びその塩などが挙げられる。これらの中でも、ＨＰＭＣ、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸及びその塩（特にアルギン酸塩）、ペクチン及びその塩が好ましい。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記コーティング剤に用いられるセルロース誘導体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＨＰＭＣなどを挙げることができる。
前記コーティング剤に用いられるポリウロン酸としては、グルロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸等のウロン酸のポリマーであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルギン酸（グルロン酸とマンヌロン酸のポリマー）、ペクチン（ガラクツロン酸のポリマー）などが挙げられる。

前記コーティング剤と共に用いられる可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤がコーティング錠である場合、前記コーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤の服用性の向上、及び機能性成分に由来する苦味やにおいがマスキングされる観点から、コーティング錠１錠に対して、０．５質量％以上１５質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましい。
前記コーティング剤の含有量が、コーティング錠１錠に対して、０．５質量％以上であると、服用性が向上し、機能性成分に由来する苦味やにおいがマスキングされるため好適である。
前記コーティング剤の含有量が、コーティング錠１錠に対して、１５質量％以下であると、錠剤の崩壊性と溶出性が良好となる。

本発明の腸溶性固形製剤がコーティング錠である場合、前記コーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤の服用性の向上、及び機能性成分に由来する苦味やにおいがマスキングされる観点から、腸溶性固形製剤中、０．５質量％以上１５質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましい。
前記コーティング剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．５質量％以上であると、服用性が向上し、機能性成分に由来する苦味やにおいがマスキングされるため好適である。
前記コーティング剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、１５質量％以下であると、錠剤の崩壊性と溶出性が良好となる。

前記コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記コーティング錠の崩壊性及び溶出性が向上するという観点から、コーティング錠１錠に対して、０．０５質量％以上が好ましい。また、前記コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、コーティング効果が発現するという観点から、コーティング錠１錠に対して、１０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５質量％以下がより好ましい。

前記コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記コーティング錠の崩壊性及び溶出性が向上するという観点から、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上が好ましい。また、前記コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、コーティング効果が発現するという観点から、腸溶性固形製剤中、１０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５質量％以下がより好ましい。

―腸溶コーティング剤―
本発明の腸溶性固形製剤は、胃酸で変質を受けやすい成分等の分解を抑制するために、腸溶コーティング剤を含有するコーティング層が設けられた腸溶コーティング錠としてもよい。
前記腸溶コーティング層は、腸溶コーティング剤の他に、可塑剤を含有してもよい。
本発明の腸溶性固形製剤が腸溶コーティング錠である場合、素錠の外側に腸溶コーティング層を有する。

前記腸溶コーティング剤は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸及びその塩、フコダイン及びその塩、カラギーナン及びその塩などが挙げられる。これらの中でも、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸及びその塩（特にアルギン酸塩）、ペクチン及びその塩が好ましい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記腸溶コーティング剤に用いられるポリウロン酸としては、グルロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸等のウロン酸のポリマーであれば、特に制限はなく、例えば、アルギン酸（グルロン酸とマンヌロン酸のポリマー）、ペクチン（ガラクツロン酸のポリマー）などが挙げられる。
前記腸溶コーティング剤は、前記コーティング剤として例示されているセルロース誘導体（ＨＰＭＣ等）を併用してもよい。
前記腸溶コーティング剤は、前記コーティング剤と併用してもよい。

本発明の腸溶性固形製剤が腸溶コーティング錠である場合、前記腸溶コーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、胃での機能性成分の分解を防ぐことができる観点から、腸溶コーティング錠１錠に対して、１質量％以上３０質量％以下が好ましく、１質量％以上１５質量％以下がより好ましい。
前記腸溶コーティング剤の含有量が、腸溶コーティング錠１錠に対して、１質量％以上であると、胃での機能性成分の分解を防ぐことができるため好適である。
前記腸溶コーティング剤の含有量が、腸溶コーティング錠１錠に対して、３０質量％以下であると、腸環境での溶出性が良好となる。

本発明の腸溶性固形製剤が腸溶コーティング錠である場合、前記腸溶コーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、胃での機能性成分の分解を防ぐことができる観点から、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上３０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上１５質量％以下がより好ましい。
前記腸溶コーティング剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上であると、胃での機能性成分の分解を防ぐことができるため好適である。
前記腸溶コーティング剤の含有量が、腸溶性固形製剤中、３０質量％以下であると、腸環境での溶出性が良好となる。
前記腸溶コーティング剤と、前記コーティング剤として例示されているセルロース誘導体（ＨＰＭＣ等）とを併用する場合、前記腸溶コーティング剤１質量部に対し、前記コーティング剤を０．１質量部以上５質量部以下とすることが好ましい。

前記腸溶コーティング剤に用いられる可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。

前記腸溶コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記腸溶コーティング錠の崩壊性及び溶出性が向上する観点から、前記腸溶コーティング錠１錠に対して、０．０５質量％以上が好ましい。また、前記腸溶コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、コーティング効果が発現するという観点から、前記腸溶コーティング錠１錠に対して、１０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５質量％以下がより好ましい。

前記腸溶コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記腸溶コーティング錠の崩壊性及び溶出性が向上する観点から、腸溶性固形製剤中、０．０５質量％以上が好ましい。また、前記腸溶コーティング剤に用いられる可塑剤の含有量は、コーティング効果が発現するという観点から、腸溶性固形製剤中、１０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５質量％以下がより好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤が腸溶コーティング錠である場合、胃液耐性の低下抑制の観点から、素錠と腸溶コーティング層の間にプレコーティング層を設けることが好ましい。また、外観、口当たり、及び服用性の向上のため、腸溶コーティング層の外側に最表層を設けてもよい。
前記プレコーティング層及び前記最表層に含有される成分としては、前記コーティング剤、前記コーティング剤に用いられる可塑剤などが挙げられる。これらの中でも、前記コーティング剤と同様のものを用いることが好ましい。
本発明の腸溶性固形製剤が前記プレコーティング層を有する場合、前記プレコーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上５質量％以下が好ましい。
本発明の腸溶性固形製剤が前記最表層を有する場合、前記プレコーティング剤の含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、腸溶性固形製剤中、０．１質量％以上５質量％以下が好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤（糖衣錠、コーティング錠、腸溶コーティング錠等）、丸剤（糖衣錠、コーティング錠、腸溶コーティング錠）、ハードカプセル剤（コーティングハードカプセル、腸溶コーティングハードカプセル）などが挙げられる。これらの中でも、本発明の効果をより享受しやすい点から、コーティング錠、腸溶コーティング錠が好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤が錠剤である場合、前記錠剤の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤の取り扱いやすさ及び嚥下性の観点から、前記錠剤の径は、５ｍｍφ以上１５ｍｍφ以下が好ましい。
前記錠剤の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３ｍｍφ以上１０ｍｍφ以下が好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤が錠剤である場合、前記錠剤における１錠あたりの錠剤質量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５０ｍｇ以上５００ｍｇ以下が好ましく、２５０ｍｇ以上４００ｍｇ以下がより好ましい。
前記錠剤質量が１５０ｍｇ以上であると機能性成分を必要量配合できるため好適である。 前記錠剤質量が５００ｍｇ以下であると、服用性が向上するため好適である。

本発明の腸溶性固形製剤が錠剤である場合、前記錠剤の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、スミ角平錠、スミ丸平錠、丸みを帯びたＲ錠もしくは２段階Ｒ錠が好ましい。

本発明の腸溶性固形製剤が錠剤である場合、前記錠剤の構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、単層構造（単層錠）であってもよいし、積層構造（積層錠）であってもよい。これらの中でも、本発明の効果をより享受しやすい点から、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、及び前記（Ｃ）成分を併用する層を有する（即ち、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分が同一層に存在する）ことが好ましい。なお、本明細書中において、「前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、及び前記（Ｃ）成分を併用する層」は、「有効成分含有層」と称することがある。
本発明の腸溶性固形製剤が単層錠である場合、前記腸溶性固形製剤は有効成分含有層で構成される。本発明の腸溶性固形製剤が積層錠である場合、前記腸溶性固形製剤は有効成分含有層と有効成分含有層以外の層（任意層）とで構成される。

本発明の腸溶性固形製剤がハードカプセル剤である場合、前記ハードカプセル剤の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記ハードカプセル剤のカプセルの材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等が使用できる。
前記ハードカプセルに充填される充填物としては、例えば、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、及び前記（Ｃ）成分を含有する混合粉末や、造粒した顆粒などが挙げられる。

本発明の腸溶性固形製剤の投与形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、通常の経口、つまり飲み込むタイプの錠剤であることが好ましい。
なお、本発明において、腸溶性固形製剤であるか否かは第十七改正日本薬局方・崩壊試験法による。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例及び比較例に記載の各成分の含有量は「質量部」で示し、全て純分換算した値である。
なお、本発明の実施例におけるラクトフェリンの素錠組成は、ラクトフェリン粉体（原料）の含有量であり（ラクトフェリン純分も併記）、上述の固形製剤中の含有割合は、ラクトフェリン純分としての含有割合である。ラクトフェリン粉体中のラクトフェリン純分は、日本食品添加物公定書第９版「ラクトフェリン濃縮物」のラクトフェリン（乾燥物中）定量法と乾燥減量（１０５℃、５時間）によって以下（５）式に基づき算出される。
ラクトフェリン純分＝ラクトフェリンの含量（乾燥物中）（％）×（１００－乾燥減量（％））／１００・・・（５）式

（素錠の作製）
表２～表７の各素錠原料を、混合粉体の総質量が５ｋｇとなるように、秤量、混合し、ロータリー式打錠機（ＬＩＢＬＡ ２：菊水製作所製）を用いて、以下の条件で打錠した。
・臼杵：φ９．０ｍｍ ２段Ｒ形状（Ｒ１＝３．４ｍｍ、Ｒ２＝１０ｍｍ、ランド部（錠剤側面部からＲの立上り部までの距離）＝１．４ｍｍ）
・フィードシューの攪拌羽回転数:６０ｒｐｍ
・打錠圧：８ｋＮ以上１１ｋＮ以下

（第１層コーティング液の作製）
以下の材料を混合することで、第１層コーティング液を得た。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）:６質量％
・グリセリン:２質量％
・イオン交換水:９２質量％

（第２層コーティング液の作製）
以下の材料を混合することで、第２層コーティング液を得た。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）:２．１質量％
・グリセリン:１．１質量％
・アルギン酸ナトリウム：３．２質量％
・タルク：０．５質量％
・微粒二酸化ケイ素：０．５質量％
・イオン交換水:９３．１質量％

（コーティング錠の作製）
パン回転式コーティング機（フロイント産業（株）製 ハイコーターＦＺ－Ｌａｂ）を用いて、素錠６７０錠に対し、第１層コーティング液（２０℃）３３ｇを平均２ｇ／ｍｉｎで噴霧し、品温約５０℃でコーティングを施した。続けて第２層コーティング液（６０℃）１６５ｇを平均２ｇ／ｍｉｎで噴霧し、噴霧後約４５℃で２分乾燥させ、実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤（コーティング錠）を得た。１錠あたりの各コーティング層に由来する固形分の質量を以下に示した。
＜第１コーティング層（固形分質量）＞
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）:２．９質量％
・グリセリン：１．０質量％
＜第２コーティング層（固形分質量）＞
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）:４．６質量％
・グリセリン：２．３質量％
・アルギン酸ナトリウム：７．１質量％
・微粒二酸化ケイ素：１．１質量％
・タルク:１．１質量％

実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤について、「打錠障害」、「初期溶出率」、「溶出性維持率」、「経時後の耐酸性」を以下の方法で評価した。結果を下記表２～表７に示した。

［打錠障害］
実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤において、上述した条件で打錠を行うとき、錠剤２０粒ずつをサンプリングした。得られた錠剤のうち、側面に縦筋（バインディング）が入っているものを目視で確認し、カウントした。以下の判定基準により評価を行った。
［打錠障害の判定基準］
３点 バインディングが認められなかった
２点 １～２錠でバインディングが認められた
１点 ３～５錠でバインディングが認められた
０点 ６錠以上でバインディングが認められた

＜溶出試験＞
ラクトフェリンの溶出率（％）の測定は、第十七改正日本薬局方に収載される錠剤の溶出試験法に準じて試験を行った。具体的にはパドル法により毎分５０回転でラクトフェリンを試験液に溶出させた。前記試験液としては、ｐＨ約６．８の溶出試験第２液を、錠剤１個に対して９００ｍＬ使用した。試験開始２時間後、試験液を採取し、試験液中に溶出したラクトフェリンを定量することで溶出率を算出した。
なお、ｐＨ約１．２の溶出試験第１液でも試験を行い、コーティングが正常に形成されていたことを予め確認した。したがって溶出試験第２液に対して本実施例の錠剤に溶出性のあることが確認されれば、本実施例の錠剤が腸溶性固形製剤として生体に利用できることが確認される。
試験液中に溶出したラクトフェリンの溶出量は、次のように求めた。まず規定体積５０ｍＬのメスフラスコにラクトフェリン標準品（ラクトフェリン 牛乳由来、富士フイルム和光純薬（株）製）７５ｍｇを入れてから、溶出試験第２液で規定体積までメスアップして１/１の標準溶液を得た。この標準溶液をさらに溶出試験第２液で希釈して１/５、１/２０、及び１/５０の標準溶液を作製した。各標準溶液中のラクトフェリンをＨＰＬＣで検出した。それぞれの標準溶液中のラクトフェリンのピーク面積を求めることで検量線を作成した。
次に上述の通り採取した試験液中のラクトフェリンをＨＰＬＣにより検出することで、ラクトフェリンのピーク面積を求めた。検量線に基づきピーク面積より各試験液中のラクトフェリン濃度を求めることで、試験液中に溶出したラクトフェリンを定量した。
なお、ラクトフェリン標準品の純度は、富士フイルム和光純薬（株）が発行する検査成績書に記載の含量（ＨＰＬＣ）の数値を引用した。
ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
－検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
－カラム充填剤：５μｍの液体クロマトグラフィー用ブチル化ポリビニルアルコールポリマーゲル（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ Ｃ４Ｐ－５０ ４Ｄ）
－カラム管：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管
－ガードカラム：Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ Ｃ４Ｐ－５０Ｇ ４Ａ
－カラム温度：３５℃
－移動相Ａ:０．０３ｗ／ｖ重量％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（１０:９０）
－移動相Ｂ:０．０３ｗ／ｖ重量％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（５０:５０）
－濃度勾配：Ａ：Ｂ（５０:５０）からＡ：Ｂ（０:１００）までの直線濃度勾配を２５分間かけて適用する。
－流量：０．８ｍＬ／分

［ラクトフェリン初期溶出率］
実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤について上述した溶出試験を行い、腸溶性固形製剤からのラクトフェリン初期溶出量を求めた。なお、腸溶性固形製剤は、ラクトフェリン初期溶出率を得るために打錠後７日以内の錠剤を使用した。試験は３回ずつ行い、これらのラクトフェリン初期溶出量の測定値を、ラクトフェリンの秤取量から計算で求めたラクトフェリン理論量（純分換算）で除した割合からラクトフェリン初期溶出率（％）を算出し、さらにラクトフェリン初期溶出率の平均値を算出した。以下の判定基準により評価を行った。なお、今回の実施例中では初期溶出率が７５％に満たない処方は見られなかった。
［ラクトフェリン初期溶出率の判定基準］
３点 ラクトフェリン初期溶出率が９６％以上
２点 ラクトフェリン初期溶出率が９３％以上９６％未満
１点 ラクトフェリン初期溶出率が９０％以上９３％未満
０点 ラクトフェリン初期溶出率が９０％未満

［ラクトフェリン溶出性維持率］
実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤をプラスチックボトルに充填し、６０℃で１２日間保存した後、上述した溶出試験を行い、腸溶性固形製剤からのラクトフェリン溶出量を求めた。試験は３回ずつ行い、これらのラクトフェリン溶出量の測定値からラクトフェリン溶出性維持率の平均値を算出した。以下の判定基準により評価を行った。なお、ラクトフェリン溶出性維持率（％）を以下（６）式に従い求めた。
ラクトフェリン溶出性維持率（％）＝１００×｛（保存後の溶出量（ｍｇ））／（初期の溶出量（ｍｇ））｝・・・（６）式
［ラクトフェリン溶出性維持率の判定基準］
３点 ８５％以上
２点 ７８％以上８５％未満
１点 ７１％以上７８％未満
０点 ７１％未満

［経時後の胃液耐性］
実施例１～２１及び比較例１～４の腸溶性固形製剤をプラスチックボトルに充填し、６０℃で１２日間保存した後、第十七改正日本薬局方に収載される錠剤の溶出試験法における溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用い、第十七改正日本薬局方に収載される一般試験法に準拠し、パドル法（回転数５０ｒｐｍ）による溶出試験を行い、２時間３０分後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を上記の試験法に従って定量した。試験は６錠の錠剤について、それぞれ行った。以下の判定基準により評価を行った。
［経時後の胃液耐性の判定基準］
３点：６錠全てにおいて、ラクトフェリン検出限界以下
２点：１～２錠がラクトフェリン溶出率５％以上
１点：３～４錠がラクトフェリン溶出率５％以上
０点：５錠以上がラクトフェリン溶出率５％以上

［腸溶性固形製剤としての総合評価］
前記打錠障害の評価、ラクトフェリン初期溶出率の評価、ラクトフェリン溶出性維持率の評価、及び経時後の胃液耐性の評価における合計点数が、１０点以上であるものを合格とした。

前記実施例１～２１、比較例１～４で使用した各成分の詳細を、下記表８に示す。

（※１）：ラクチカゼイバシラス カゼイ（ラクトバチルス カゼイ、ベルギーＴＨＴ社製、販売元：セティ（株））を、ＭＲＳ培地（Ｏｘｏｉｄ社）にて嫌気培養後、集菌し、１２１℃、２０分で高圧蒸気滅菌した後、凍結乾燥したものを用いた。本乾燥品２ｍｇが乳酸菌数４００億個に相当するように調製した。
（※２）：ラクチカゼイバシラス パラカゼイ（ラクトバチルス パラカゼイ、ベルギーＴＨＴ社製、販売元：セティ（株））を、ＭＲＳ培地（Ｏｘｏｉｄ社）にて嫌気培養後、集菌し、１２１℃、２０分で高圧蒸気滅菌した後、凍結乾燥したものを用いた。本乾燥品２ｍｇが、乳酸菌数４００億個に相当するように調製した。
（※３）：市販飲料に配合されているビフィドバクテリウム ロンガム（ビフィズス菌ロンガム、森永乳業社製ビヒダス飲むヨーグルト）を試料として、ＭＲＳ培地（Ｏｘｏｉｄ社）にて嫌気培養後、集菌し、凍結乾燥したものを用いた。本乾燥品２０ｍｇが、ビフィズス菌数４００億個に相当するように調製した。
（※４）：ラクチカゼイバシラス カゼイ（ラクトバチルス カゼイ、ベルギーＴＨＴ社製、販売元：セティ（株））をＭＲＳ培地（Ｏｘｏｉｄ社製）にて嫌気培養後、集菌し、１２１℃、２０分で高圧蒸気滅菌した後、倍散賦形剤としてＤＥ１１．６のデキストリン（三和澱粉工業製、サンデック＃１００）を乳酸菌と等量添加し、凍結乾燥したものを用いた。本乾燥品４０ｍｇ中に乳酸菌４００億個が存在するよう調製した（４０ｍｇ中２０ｍｇがデキストリン）。
（※５）：市販飲料に配合されているビフィドバクテリウム ロンガム（ビフィズス菌ロンガム、森永乳業社製ビヒダス飲むヨーグルト）を試料として、ＭＲＳ培地（Ｏｘｏｉｄ社）にて嫌気培養後、集菌し、倍散賦形剤としてＤＥ１１．６のデキストリン（三和澱粉工業製、サンデック＃１００）を乳酸菌と等量添加し、凍結乾燥したものを用いた。本乾燥品４０ｍｇ中にビフィズス菌４００億個が存在するよう調製した（４０ｍｇ中２０ｍｇがデキストリン）。
（※６）：デキストリンのＤＥ値は、購入原料の成績書に記載されているＤＥ値を記載した（ＤＥ値は、上述した（ＩＩ）関税中央分析所報，「デキストリン中の還元糖分の定量分析法」，関税中央分析所に記載されている測定方法によって測定された）。
（※７）：比較例４におけるＤＥ値３５のデキストリンは、ＤＥ値２８．９のデキストリン（ＧＬＵＣＩＤＥＸＩＴ１９）１０ｍｇとＤＥ値４４のデキストリン（ＧＬＵＣＩＤＥＸＩＴ４７）１０ｍｇとを混合したものを使用した。

Claims (3)

1. （Ａ）ラクトフェリンと、
   （Ｂ）乳酸菌と、
   （Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が３０以下であるデキストリンと、を含有する腸溶性固形製剤。
2. 前記（Ｃ）デキストロース当量（ＤＥ）が、１０以上３０以下である、請求項１に記載の腸溶性固形製剤。
3. 前記（Ａ）成分の含有量に対する前記（Ｃ）成分の含有量の質量比［（Ｃ）／（Ａ）］が、０．０５以上０．６以下である、請求項１に記載の腸溶性固形製剤。