JP2021014421A

JP2021014421A - Ｑｏｌ改善剤

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Publication number: JP2021014421A
Application number: JP2019129536A
Authority: JP
Inventors: 圭悟大西; Keigo Onishi; 裕之池本; Hiroyuki Ikemoto
Original assignee: Nisshin Pharma Inc
Current assignee: Nisshin Pharma Inc
Priority date: 2019-07-11
Filing date: 2019-07-11
Publication date: 2021-02-12

Abstract

【課題】健常者の精神的な健康状態及び社会生活の向上。【解決手段】ビフィズス菌の生菌を含有するＱＯＬ改善剤。【選択図】なし

Description

本発明は、ビフィズス菌を含有するＱＯＬ改善剤に関する。

近年、医療、介護などの様々な分野でＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）という指標が頻繁に用いられている。ＱＯＬは、肉体的建康のみならず精神的健康を反映し、且つ個人個人の主観や価値観、人生観などによっても左右される。同等の環境下においても、個人による受け止め方によってＱＯＬの高低は変化し得る。

個人のＱＯＬを測定する評価尺度として、ＳＦ−３６（MOS Short-Form 36-Item Health Survey）、ＥＱ−５Ｄ等が使用されている。特に、ＳＦ−３６は、米国における医療評価研究Medical Outcomes Study（ＭＯＳ）に伴って作成され、我が国をはじめ世界各国で翻訳されて、世界で最も広く使われており、且つその信頼性、妥当性、反応性において十分な特性を持つことが立証されている。

これらのＱＯＬ評価尺度を用いて、ＱＯＬを改善する行動や飲食物、薬物等のスクリーニングが行われている。例えば、特許文献１には、乳酸菌の１種であるラクトバチルスＯＮＲＩＣｂ０２４０株が、健常人において、ＳＦ−３６の全体的健康感又は活力のスコアを改善し、且つ身体的健康度スコアを改善したことが記載されている。また、特許文献２及び３には、軽度〜中等度の不安及び／又は抑うつ症状を有する下痢型又は混合型の成人ＩＢＳ患者において、ビフィズス菌の１種であるビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣＢＡＡ−９９９株が、抑うつスコアの改善、ＩＢＳ症状の改善傾向、ならびにＳＦ−３６に関して身体的グローバルドメイン、身体機能及び身体的役割の改善と、精神的サブドメインの活力及び情動的役割機能の改善傾向をもたらしたことが記載されている。しかし、上述の効果が、乳酸菌、ビフィズス菌等の菌に含まれる成分によるものか、又は該菌の生理作用によるものかは不明である。また、上述の効果が人体のいずれの部位に菌又はその成分が作用してもたらされたかも不明である。

一方、乳酸菌、ビフィズス菌などの細菌は、生菌を経口摂取した場合、胃酸や胆汁酸などの消化液の影響により消化管、特に大腸まで到達する前に死滅してしまうという問題がある。この問題の解決手段として、有効成分が物理的に保護された製剤を経口摂取することで身体の所望の部位にその有効成分を送達させる、いわゆるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が提案されている。特許文献４には、ビフィズス菌を充填したハードカプセルの表面に、キトサン含有層と、腸溶性基剤層とを有してなるビフィズス菌大腸デリバリーカプセルが、内包するビフィズス菌を胃及び小腸で溶出させることなく、大腸で速やかに溶出させ、かつ、胃及び小腸でのハードカプセル内への水分の侵入を抑え、ビフィズス菌の失活を抑え得ることが記載されている。特許文献５には、大腸有用菌とショ糖脂肪酸エステルを内包したカプセルと、その表面に被覆されたキトサン含有層及び腸溶性基剤層からなる経口カプセル製剤が、内包する大腸有用菌の保存安定性に優れ、保健効果を奏し得るのに十分な量の活性な大腸有用菌を大腸に送達可能であり、優れた整腸作用を有し、腸内環境を大幅に改善し得ることが記載されている。

特開２０１７−０１９８４１号公報特表２０１８−５２５３９０号公報特表２０１８−５２８９３８号公報特開２０１２−１４９０３２号公報特開２０１７−１４９６８１号公報

本発明の課題は、健常者のＱＯＬを改善して、健常者の精神的な健康状態及び社会生活をより向上させることである。

本発明者は、ビフィズス菌の生菌が、健常者における精神的側面でのＱＯＬ（ＳＦ−３６スコア）の改善に有効であることを見出した。さらに本発明者らは、大腸デリバリーカプセルにビフィズス菌を封入し、経口投与することで、ビフィズス菌を生きたまま大腸まで送達することができ、上記のビフィズス菌生菌によるＱＯＬ改善効果をより増強させることができることを見出した。

本発明は、ビフィズス菌の生菌を含有するＱＯＬ改善剤を提供する。

本発明によれば、ビフィズス菌を用いて健常者の精神的側面でのＱＯＬを改善し、健常者の精神的な健康状態をより向上させることができる。本発明のＱＯＬ改善剤は、人間の社会生活、特に社会的な対人関係に対する充実感をより向上させることができる。

ＳＦ−３６（MOS Short-Form 36-Item Health Survey）は、米国における医療評価研究Medical Outcomes Study（ＭＯＳ）に伴って作成されたＱＯＬの評価尺度である。ＳＦ−３６は、多数の質問項目への回答に基づいて個人のＱＯＬを測定する点で比較的客観的なＱＯＬ評価を可能にし、且つ、その信頼性、妥当性、反応性において十分な特性を持つことが立証されている。

ＳＦ−３６スタンダード版の国民標準値に基づいた得点は５０点であり、ＳＦ−３６のスコア５０点程度が、日本国民の標準的な状態である。一方で、それより低い４０点程度のスコアは、健康状態が著しく損なわれている状態、すなわち重症な疾患を有していたり、疾患が与える負荷と同程度の負荷がＱＯＬにかかったりしている状態にあることを表す。例えば、特許文献２及び３に記載されるような軽度〜中程度の不安及び又は抑うつ症状を有するＩＢＳ患者におけるＳＦ−３６の精神スコアは、ビフィズス菌投与前で約４０点、投与後で約５０点（特許文献２及び３の図４を参照）であり、これは、ビフィズス菌投与により、ＩＢＳ患者の精神的ＱＯＬが、試験前の不良な状態から健常な状態に改善されたことを意味する。しかしながら、精神的健康を不良な状態から健常な状態に改善することと、健常な精神的健康状態をさらに良好な状態に向上させることとは、必ずしも同一の作用とはいえない。ビフィズス菌が、健常な状態の精神的ＱＯＬをより良好な状態に改善する効果を有することは、これまで報告されていなかった。

本発明は、ＱＯＬ改善剤を提供する。より詳細には、本発明のＱＯＬ改善剤は、健常者における精神的側面でのＱＯＬを改善する。特に、本発明のＱＯＬ改善剤は、ＳＦ−３６の「活力」、「社会生活機能」及び「心の健康」のスコアを向上させるので、社会生活、特に社会的な対人関係の充実感を向上させ得る。本発明における「健常者」とは、ＳＦ−３６スタンダード版のスコアが４５点以上の者、好ましくは４８点以上の者をいう。また、本発明における「精神的側面でのＱＯＬの改善」とは、ＳＦ−３６における「精神的側面のコンポーネント・サマリースコア（Mental component summary：ＭＣＳ）」の向上、又は「活力」、「社会生活機能」及び「心の健康」の３つの下位尺度のうちのいずれか１つ以上でのスコアの向上をいう。好ましくは、本発明における「精神的側面でのＱＯＬの改善」とは、ＳＦ−３６における「ＭＣＳ」、ならびに「活力」、「社会生活機能」及び「心の健康」のスコアの向上をいう。

本発明のＱＯＬ改善剤は、ビフィズス菌を含有する。本発明で用いられる該ビフィズス菌の種類としては、特に制限されないが、例えば、ビフィドバクテリウム・サーモフィラム（Bifidobacterium thermophilum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（B. longum）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（B. bifidum）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（B. breve）、ビフィドバクテリウム・アンドレセンティス（B. andlescentis）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（B. infantis）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（B. animalis）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（B. pseudolongum）などのビフィドバクテリウム属菌が挙げられる。本発明において、これらのビフィズス菌は、いずれか単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。好ましくは、本発明で用いられるビフィズス菌は、ビフィドバクテリウム・ロンガムであり、より好ましくはビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣＢＡＡ−９９９株である。従来、ビフィズス菌が、不安及び／又は抑うつ症状を有するＩＢＳ患者の身体的なＱＯＬを改善し得ることは報告されていた（例えば、特許文献２、３）。一方、健常者の精神的側面でのＱＯＬに対するビフィズス菌の効果については、従来報告がなかった。

本発明のＱＯＬ改善剤は、ビフィズス菌の生菌を有効成分として使用する。本発明のＱＯＬ改善剤は、生きたビフィズス菌を用いて調製され、大腸に送達されたときに高い生菌数を維持している。該ビフィズス菌の生菌は、生存能力を維持できる形態であればよく、例えば乾燥物であっても非乾燥物であってもよい。また本発明の便性改善剤は、ビフィズス菌の生菌を含有していればよいが、ビフィズス菌の死菌及び／又は破砕物をさらに含有していてもよい。

本発明のＱＯＬ改善剤は、上述のビフィズス菌以外の大腸有用菌をさらに含んでいてもよい。該大腸有用菌の例としては、乳酸菌、納豆菌、及び酪酸菌からなる群より選択される１種以上が挙げられる。乳酸菌の例としては、ラクトバチルス属やストレプトコッカス属の菌、例えば、ラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・アシドフィルス（L. acidophilus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）、及びラクトバチルス・ラムノーサ（L. rhamnosus）など、ならびに植物乳酸菌、例えば乳酸菌ＲＩＥ株など、が挙げられる。納豆菌の例としては、市販の納豆に由来する納豆菌、ならびに市販の納豆菌、例えば高橋菌（高橋祐蔵研究所製、山形）、成瀬菌（株式会社成瀬醗酵化学研究所製、東京）、宮城野菌（有限会社宮城野納豆製造所製、仙台）、朝日菌（株式会社朝日工業製、東京）、日東菌（株式会社日東薬品工業製、京都）、目黒菌（株式会社目黒研究所製、大阪）などが挙げられる。酪酸菌の例としては、市販の酪酸菌、例えば宮入菌（ミヤリサン製薬株式会社製、東京）、東亜菌（東亜薬品工業製、東京）、日東菌（株式会社日東薬品工業製、京都）などが挙げられる。ただし、本発明のＱＯＬ改善剤は、上記に挙げたビフィズス菌以外の大腸有用菌を含んでいる必要はなく、例えば乳酸菌（Lactobacillus）を含有しないものであってもよい。

本発明のＱＯＬ改善剤は、ビフィズス菌の生菌を大腸に送達できるように投与される。投与の方法としては、直腸投与、腸瘻投与が簡便であるが、身体への侵襲性を抑えるためには、好ましくは経口投与される。したがって、好ましくは本発明のＱＯＬ改善剤は、経口的に消化管に投与される経口組成物である。該経口組成物の形態は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、液状などであり得、特に制限されない。該経口組成物は、直接経口投与されてもよく、あるいは食品（飲料を含む）等に混ぜて摂取されてもよい。例えば、粉末状の本発明のＱＯＬ改善剤を、そのまま経口摂取することができ、又は飲料等に混ぜて摂取することができる。あるいは、カプセル状の本発明のＱＯＬ改善剤を経口摂取することができる。該経口組成物は、ビフィズス菌を、薬学的に許容される担体、他の薬効成分（例えば、上述したビフィズス菌以外の大腸有用菌）などと適宜組み合わせて、定法に従って製造することができる。

好ましい実施形態において、本発明のＱＯＬ改善剤は、大腸デリバリーカプセルの形態を有しており、経口摂取されて大腸へと送達される。

本発明で用いられる大腸デリバリーカプセルの好ましい例としては、上述のビフィズス菌を内包するカプセルを有し、かつ該カプセルの外側に、キトサン含有層と腸溶性基材含有層とを内側から順に有してなる大腸デリバリーカプセルが挙げられる。該大腸デリバリーカプセルにおいては、ビフィズス菌を内包するカプセルがキトサン含有層と腸溶性基材含有層で被覆されているため、内包するビフィズス菌が胃及び小腸で溶出することなく、大腸で速やかに溶出される。また、該大腸デリバリーカプセルは、胃及び小腸でのカプセル内への水分の侵入を抑え、内包するビフィズス菌の死滅を抑え得る。したがって、該大腸デリバリーカプセルは、有効成分であるビフィズス菌の生菌を大腸まで効率よく送達することを可能にし、且つカプセル内部のビフィズス菌生菌の保存安定性を向上させて大腸で放出されるビフィズス菌の活性を維持することを可能にして、ひいては、高いＱＯＬ改善効果を奏することができる。

当該大腸デリバリーカプセルは、ビフィズス菌の生菌を内包するカプセルを有する。該カプセルは、ビフィズス菌を内部に収容し得るものであればよく、例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、シームレスカプセルなどであり得る。このうち、ボディ部とキャップ部とを嵌合してなるハードカプセルが好ましく用いられる。該ハードカプセルは公知の方法によって製造することができる。該ハードカプセルは通常、キトサン及び腸溶性基材を実質的に含んでいない。カプセル内包物の保護強化の観点から、該ハードカプセルにおけるボディ部とキャップ部との嵌合部は、バンドシールによって封止されていてもよい。カプセルのバンドシールによる封止は、公知のバンドシール材を用いて常法に従って行うことができる。

該カプセルの材質としては、カプセル材料として通常使用されているものを用いることができ、例えば、ゼラチン、動物又は植物由来のセルロースを変性させて得られたセルロース誘導体、などが挙げられる。該セルロース誘導体としては、例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース等）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース等）などが挙げられ、これらはいずれか単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。このうち、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましく、カプセルの強度及び大腸内での溶解容易性の観点からは、ＨＰＭＣがより好ましい。該ゼラチンとしては、特に制限はなく、例えば、牛皮、豚皮、牛骨等に含まれる動物性コラーゲンに由来するゼラチン、魚由来のゼラチンなどが挙げられる。これらの中でも、牛以外の動物由来のゼラチンが、狂牛病感染の恐れがない点で好ましい。

ビフィズス菌は、生菌の状態で該カプセルに内包される。あるいは、ビフィズス菌の生菌を該カプセルに内包した後、該カプセル内で増殖させてもよい。該カプセルに内包するビフィズス菌の量は、該カプセルに内包する際の菌の形態、該カプセルのサイズなどに応じて適宜変更すればよく、特に制限されない。例えば、該カプセルに内包するビフィズス菌の形態が乾燥粉末である場合、該カプセルにおける該ビフィズス菌の内包量は、該カプセルの内包物の全量に対して、好ましくは５．０〜９９．５質量％、より好ましくは２０．０〜７５．０質量％であるか、又は、好ましくは１×１０⁴ｃｆｕ〜１×１０¹³ｃｆｕ、より好ましくは１×１０⁶ｃｆｕ〜１×１０¹¹ｃｆｕである。なお「ｃｆｕ」は、コロニー形成単位を表す。ビフィズス菌の内包量が少なすぎると、ＱＯＬ改善効果が低下することがあり、一方、ビフィズス菌の内包量が多すぎても、腸内細菌叢のバランスが崩れることで、やはり充分なＱＯＬ改善効果が得られない場合がある。

当該カプセルは、さらにショ糖脂肪酸エステルを内包してもよい。該ショ糖脂肪酸エステルとしては、食品添加物として通常使用されているものを特に制限なく用いることができる。該ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ（親水性−親油性バランス）値が低いほど、即ち親油性が高いほど、消化液に対するビフィズス菌の保護効果に優れる。斯かる観点から、該ショ糖脂肪酸エステルは、好ましくはＨＬＢ０〜１０、より好ましくはＨＬＢ０〜６である。

当該カプセルにおけるショ糖脂肪酸エステルの内包量は、該カプセルの内包物の全量に対して、好ましくは０．５〜２５質量％、より好ましくは０．５〜１５質量％である。ショ糖脂肪酸エステルの内包量が少ない場合、ショ糖脂肪酸エステルを使用する意義に乏しい。一方、該内包量が多量になると、カプセル内包物の量が増えて該大腸デリバリーカプセルの製造効率が低下するか、又はカプセル内包物中のビフィズス菌の量が相対的に減少して充分なＱＯＬ改善効果が得られない場合がある。

必要に応じて、当該カプセルに、ビフィズス菌の生菌以外の他の成分を内包することができる。当該他の成分としては、上述したビフィズス菌以外の大腸有用菌；ビフィズス菌又は大腸有用菌の培地；菌の固形化に使用される硬化油脂；菌の粉末化に使用される乳糖、澱粉などの倍散剤；カラギーナン、寒天、ペクチン、アラビアガム、キサンタンガム、プルラン、ジェランガム、アルギン酸塩などの増粘多糖類；微粒酸化ケイ素、微結晶セルロース、鉄塩、ヘミロース、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインカリウム、カゼインマグネシウム、乳蛋白、乳蛋白ペプチド類、乳たんぱく消化物、ラクトフェリン、植物油脂、硬化油脂類、糖類、ホエイ、マルトデキストリン、カルメロースナトリウム、α化デンプン、加工デンプンなどの水分活性が低いか又は水分活性を低下させる成分；オリゴ糖、水溶性食物繊維、水不溶性食物繊維などの腸内環境の改善に有用な成分、などが挙げられる。これらの他の成分は、いずれか単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。

当該大腸デリバリーカプセルは、上述したカプセルの外側に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを内側から順に有する。すなわち、該大腸デリバリーカプセルにおいては、上述したカプセルが、内側から順にキトサン含有層と腸溶性基材含有層で被覆されている。該両層が内側からこの順で配されて内部のカプセルの崩壊防止機能を維持し得る限りにおいて、該カプセル被覆層の構成は種々の形態を採り得る。例えば、該カプセル被覆層の構成として、１）キトサン含有層が該被覆層の最内層である形態、２）キトサン含有層よりも内側にキトサン含有層及び腸溶性基材含有層以外の他の層（例えば、ゼラチン又はセルロース誘導体を主体とする層）が１層以上存する形態、３）キトサン含有層と腸溶性基材含有層とが他の層を介在させずに積層された形態、４）キトサン含有層と腸溶性基材含有層との間に他の層が一層以上介在する形態、５）腸溶性基材含有層が該被覆層の最外層である形態、６）腸溶性基材含有層よりも外側にキトサン含有層及び腸溶性基材含有層以外の他の層（例えば、ミツロウ、カルナウバロウなどからなる層）が１層以上存する形態、などが含まれ得る。さらに、上記１）〜６）の形態を適宜組み合わせてもよい。

当該キトサン含有層に含まれるキトサンとしては、この種のカプセルに使用されるものを特に制限なく用いることができる。キトサンの脱アセチル化度が６０モル％以上であると、キトサン含有層の形成容易性（キトサン含有層形成用コーティング液の調製の際の酸溶液への溶解性）及び造膜性の点で好ましい。該キトサン含有層におけるキトサンの含有量は、乾燥状態のキトサン含有層の全質量中、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは２５〜８５質量％、さらに好ましくは３５〜８０質量％である。

当該腸溶性基材含有層に含まれる腸溶性基材としては、耐酸性を有し胃で溶解しにくいが小腸では溶解する材料であればよい。該腸溶性基材の例としては、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ゼイン（zein）、シェラック（shellac）などが挙げられ、これらはいずれか単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。該腸溶性基材含有層における該腸溶性基材の含有量は、乾燥状態の腸溶性基材含有層の全質量中、好ましくは８０．０質量％以上、さらに好ましくは８０．０〜９９．５質量％、より好ましくは９０．０〜９９．５質量％である。該腸溶性基材含有層は、必要に応じて、該腸溶性基材以外の他の成分、例えば水不溶性の添加剤を含有することができる。該水不溶性の添加剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、炭素数１０以上の有機酸又はその金属塩などが挙げられる。

上記のキトサン含有層及び腸溶性基材含有層は、それぞれ、常法に従って形成することができる。例えば上述したハードカプセルの外面に、キトサンを含む各種成分を溶媒に溶解させて調製したキトサン含有液を、塗布、噴霧、含浸等の手段によって付着させ、次いで乾燥させることで、該カプセルを被覆するキトサン含有層を形成することができる。腸溶性基材含有層もこれと同様の公知の方法によって形成することができる。

本発明で用いる大腸デリバリーカプセルにおいて、内包するビフィズス菌を消化管内で保護する観点からは、該キトサン含有層の厚さは厚いほど好ましいが、一方で、厚いキトサン含有層は、カプセルの製造時間の長時間化によるビフィズス菌の死滅を招くか、又は残存したキトサン含有層による大腸でのカプセル崩壊の阻害を招き、大腸に送達し得る生きたビフィズス菌の数を低下させるおそれがある。斯かる観点から、該大腸デリバリーカプセルにおけるキトサン含有層は、該キトサン含有層の質量が該キトサン含有層よりも内方に存する部分の質量に対して、好ましくは０．５〜２．０質量％、より好ましくは０．５〜１．３質量％、さらに好ましくは０．８〜１．２質量％となるような厚さを有する。ここでいう「キトサン含有層よりも内方に存する部分」とは、例えば該カプセル被覆層の最内層がキトサン含有層である場合は、カプセル及びカプセル内包物（ビフィズス菌等）であり、また該カプセル被覆層でキトサン含有層の下に他の層が存在する場合は、該他の層とカプセルとカプセル内包物である。

本発明で用いる大腸デリバリーカプセルにおける腸溶性基材含有層は、該腸溶性基材含有層の質量が該腸溶性基材含有層よりも内方に存する部分の質量に対して、好ましくは０．５〜２．０質量％、より好ましくは０．５〜１．２質量％、さらに好ましくは０．８〜１．１質量％となるような厚さを有する。ここでいう「腸溶性基材含有層よりも内方に存する部分」とは、カプセル、カプセル内包物、及び該カプセル被覆層における該腸溶性基材含有層の下層（例えば、キトサン含有層、及び存在する場合は他の層）である。

本発明で用いる大腸デリバリーカプセルのサイズ及び形状は、内包物の量などに応じて適宜調整すればよく、特に制限されない。カプセルのサイズとしては、例えば、一般に使用される００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号などのサイズが挙げられ、形状としては、長楕円型、フットボール型、球形などが挙げられる。該大腸デリバリーカプセルの製造において、ビフィズス菌等のカプセルへの充填、キトサン含有層及び腸溶性基材含有層によるカプセルの被覆などの各工程については、公知の手順（例えば、特開２０１１−１０５６５４号公報、特開２０１２−１４９０３２号公報、特開２０１４−１２２１８４号公報、特開２０１４−１３９２００号公報に記載の手順）を参考にすることができる。

本発明において、該ビフィズス菌の生菌は、ＱＯＬ改善のため、より詳細には健常者における精神的側面でのＱＯＬの改善のための有効成分として使用される。好ましくは、該ビフィズス菌の生菌は、上述した経口組成物（好ましくは上述した大腸デリバリーカプセル）へと調製され、得られた経口組成物は、該ＱＯＬ改善のために使用される。

本発明において、ＱＯＬ改善のために使用される該ビフィズス菌の用量は、投与対象者である健常者の精神的側面でのＱＯＬが改善される量であればよく、投与対象者の種、症状、年齢、性別、及びＱＯＬ改善剤の剤型などに応じて適宜決定することができる。例えば、上述の大腸デリバリーカプセルを成人（６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日用量は、ビフィズス菌の生菌の乾燥質量として、好ましくは０．０１〜１．０ｇ、より好ましくは０．０４〜０．７５ｇ、さらに好ましくは０．０４〜０．５ｇの範囲であるか、もしくは１×１０⁴ｃｆｕ〜１×１０¹³ｃｆｕ、より好ましくは１×１０⁶ｃｆｕ〜１×１０¹¹ｃｆｕであればよく、又は大腸デリバリーカプセルの全質量として、好ましくは０．１５〜１．５ｇ、より好ましくは０．１５〜１．０ｇ、さらに好ましくは０．２〜０．７５ｇの範囲であればよいが、これらに限定されない。投与量が少なすぎると充分量のビフィズス菌が大腸に送達されず、一方、投与量が多すぎると服用が困難になることがある。該１日用量は、１度に投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。投与の期間は、限定されないが、例えば１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上である。

次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕
ビフィズス菌として、生菌のビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣＢＡＡ−９９９株の乾燥粉末（森永乳業株式会社製、森永ビフィズス菌末ＢＢ５３６）を用いた。該ビフィズス菌粉末に他の成分を適宜混合してビフィズス菌含有組成物を得、これを１カプセルあたり１×１０⁹ｃｆｕ以上を含有するように市販のハードカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に充填した。次いで、該ハードカプセルの外側に所定厚さのキトサン含有層及び腸溶性基材含有層を順次形成して、カプセルの表面をキトサン含有層、腸溶性基材含有層で順次被覆してなるビフィズス菌生菌含有カプセルを製造した。斯かる製造の詳細は下記［１］及び［２］の通り。

［１］ビフィズス菌含有組成物のハードカプセルへの充填
温度２５℃、湿度５０％以下の環境下で、ビフィズス菌を含む複数のカプセル内包成分をそれぞれ所定量混合し攪拌して、ビフィズス菌含有組成物を得た。カプセル充填機（クオリカプス株式会社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＪＣＦ４０型）に、前記ビフィズス菌含有組成物及びハードカプセルをセットし、常法に従って該ハードカプセル内に該ビフィズス菌含有組成物を２３０ｍｇ充填した。ここで使用したハードカプセルは、ＨＰＭＣカプセル（クオリカプス株式会社製、クオリ−Ｖ（Ｒ）−Ｎ、３号、カプセル質量：５１ｍｇ）であった。前記カプセル内包成分として、ビフィズス菌以外に使用したものは下記の通り。
・ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ製、ＨＬＢ値３．０）
・馬鈴薯澱粉（倍散剤、松谷化学製）

［２］ハードカプセルのコーティング
前記［１］で得られたビフィズス菌含有組成物を内包するハードカプセルの外面に、下記方法により調製したキトサン含有層形成用コーティング液を塗布・乾燥してキトサン含有層を形成した（キトサン含有層形成工程）。斯かる工程は、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣＦ−１３０Ｎ（フロイント産業株式会社製）を用いて、乾燥温度を一定（６０℃）にして行った。斯かるキトサン含有層において、キトサンの含有量は５０質量％であった。
さらにこのキトサン含有層の表面に、下記方法により調製した腸溶性基材含有層形成用コーティング液を塗布・乾燥して腸溶性基材含有層を形成した（腸溶性基材含有層形成工程）。斯かる工程は、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣＦ−１３０Ｎ（フロイント産業株式会社製）を用いて行った。斯かる腸溶性基材含有層において、腸溶性基材（シェラック）の含有量は９５質量％であった。
さらにこの腸溶性基材含有層の表面に、飽和溶解量のミツロウを溶解させた無水エタノールを、カプセル重量に対して１質量％塗布し乾燥した。

（キトサン含有層形成用コーティング液の調製）
精製水に酢酸を加えｐＨを約４とした酸性水に、脱アセチル化度が８０モル％以上であるキトサン（甲陽ケミカル株式会社製）を溶解し、グリセリン（ＥｍｅｒｙＯｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）、グリセリン脂肪酸エステル（阪本薬品工業製）、酢酸（国産化学製）を添加してキトサン含有層形成用コーティング液を調製した。得られたキトサン含有層形成用コーティング液の組成は、全成分の合計１００質量％として、キトサン２．０質量％、グリセリン１．０質量％、グリセリン脂肪酸エステル１．０質量％、酢酸０．６質量％、残余が水であった。

（腸溶性基材含有層形成用コーティング液の調製）
エタノールに、腸溶性基材としてのシェラック（株式会社岐阜セラツク製造所製、脱色セラック）を溶解し、さらに所定量のエタノールと水を添加した後、グリセリン脂肪酸エステルを添加して腸溶性基材含有層形成用コーティング液を調製した。得られた腸溶性基材含有層形成用コーティング液の組成は、全成分の合計１００質量％として、シェラック１０質量％、グリセリン脂肪酸エステル０．５質量％、エタノール７２質量％、残余が水であった。

〔比較例１〕
［２］を実施しない以外は実施例１と同様にして、ビフィズス菌生菌含有カプセルを製造した。

〔比較例２〕
ビフィズス菌に替えて馬鈴薯澱粉を使用した以外は実施例１と同様にして、コーティングされたカプセルを製造した。

実施例１及び比較例１、２のカプセルの構成を下記表１に示す。

〔評価試験１〕
ＳＦ−３６ｖ２スタンダード版による精神的側面のコンポーネント・サマリースコア（ＭＣＳ）及び４つの下位尺度（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）のスコアが４８点以上の、２０歳以上６５歳未満の健康な日本人１０名を被験者とした。１０名の被験者を２群に分け（各群５名）並行群間比較試験を行った。実施例１と比較例１のカプセルを、両群にそれぞれ１日１カプセル、毎日水又はぬるま湯とともに経口摂取させた。摂取期間は２週間とした。摂取期間後、ＱＯＬの変化を評価するために、再度ＳＦ−３６ｖ２スタンダード版を用いて、各被験者のＭＣＳ及び４つの下位尺度（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）スコアを評価した。試験前後の各スコアの群内平均値、及び各スコア平均値の変化量を表２に示した。実施例１摂取群では、比較例１摂取群と比較して、精神的側面のコンポーネント・サマリースコア（ＭＣＳ）、ならびに活力スコア、社会生活機能スコア、及び心の健康スコアが向上した。比較例１では、ビフィズス菌をコーティングなしのカプセル形態で摂取したため、胃〜小腸において菌が溶出又は死滅してしまい、効果を示さなかったと考えられた。

〔評価試験２〕
ＳＦ−３６ｖ２スタンダード版による精神的側面のコンポーネント・サマリースコア（ＭＣＳ）及び４つの下位尺度（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）のスコアが４８点以上の、２０歳以上６５歳未満の健康な日本人５３名を被験者とした。５３名の被験者は、層別ランダム化法による割り付けを行い、２群に分けた（実施例１摂取群２６名、比較例２摂取群２７名）。試験はプラセボ対象ランダム化二重盲検並行群間試験とした。実施例１と比較例２のカプセルを、両群にそれぞれ１日１カプセル、毎日水又はぬるま湯とともに経口摂取させた。摂取期間は４週間とした。摂取期間後、再度ＳＦ−３６ｖ２スタンダード版を用いて、各被験者のＭＣＳ及び４つの下位尺度（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）スコアを評価し、群内での平均値を求めた。試験前後の各スコアの平均値、及び各スコア平均値の変化量を表３に示した。実施例１摂取群では、比較例２摂取群と比較して、精神的側面のコンポーネント・サマリースコア（ＭＣＳ）、ならびに活力スコア、社会生活機能スコア、及び心の健康スコアが向上し、このうち社会生活機能スコアの向上の度合いが最も大きかった。

Claims

ビフィズス菌の生菌を含有するＱＯＬ改善剤。
前記ビフィズス菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣＢＡＡ−９９９株である、請求項１記載のＱＯＬ改善剤。
健常者のＱＯＬを改善する、請求項１又は２記載のＱＯＬ改善剤。
大腸デリバリーカプセルである、請求項１〜３のいずれか１項記載のＱＯＬ改善剤。
前記大腸デリバリーカプセルが、前記ビフィズス菌の生菌を内包するカプセルを有し、かつ該カプセルの外側に、キトサン含有層と腸溶性基材含有層とを内側から順に有する、請求項４記載のＱＯＬ改善剤。
前記ビフィズス菌の生菌を内包するカプセルがさらにショ糖脂肪酸エステルを内包する、請求項５記載のＱＯＬ改善剤。