CN107106494A - 阿瑞洛莫制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物制剂，其提供选自N‑[2‑羟基‑3‑(1‑哌啶基)‑丙氧基]‑吡啶‑1‑氧化物‑3‑氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分的缓释。

Description

阿瑞洛莫制剂

发明领域

本发明涉及一种药物制剂，其提供阿瑞洛莫(arimoclomol)的缓释，并伴随有降低的Cmax，减少的OCT2抑制和/或降低对血清肌酐水平的影响。

发明背景

阿瑞洛莫是目前处于评估中的用于儿科溶酶体贮积症和肌萎缩侧索硬化(ALS)的治疗的热休克蛋白放大器(heat shock protein amplifie)。

阿瑞洛莫的物理性质使得药物有些难以处理。药物在外观上是白色的，轻盈蓬松。阿瑞洛莫是吸湿性的，即其从周围吸收水分(水分子)。阿瑞洛莫具有相当短的血浆半衰期(2-4小时)，目前需要每日多次施用。

迄今为止，阿瑞洛莫作为粉末填充的涂覆明胶胶囊(阿瑞洛莫胶囊)施用。阿瑞洛莫胶囊是即释(IR)型的。

已经在健康的人类志愿者中测试了阿瑞洛莫，并且还没有达到最大耐受剂量。共有261名受试者在七个结束的I期试验和两个结束的II期试验中接受了口服单次提高剂量的或重复剂量的50至800mg的阿瑞洛莫，发现其是安全和良好耐受的。

在单剂量和多剂量的I期研究中，在许多志愿者中观察到血清肌酐水平的轻微和可逆增加，但认为这些并不认为是临床显著的(参见例如Cudkowicz et al.,Muscle&Nerve,July 2008,p.837-844)。

发明概述

本发明的一个方面是提供阿瑞洛莫的缓释制剂。

通过在摄入口服剂量后延迟阿瑞洛莫的释放，相对于由曲线下面积(AUC)所表示的总暴露量，缓释制剂引起了相对较低的阿瑞洛莫峰值血药浓度(Cmax)。在重复口服施用过程中，缓释制剂因此降低了阿瑞洛莫血液浓度的峰-谷比率。与常规的即释口服制剂相比，这为临床使用提供了以下几个优点：

通过支持更低频率的施用，阿瑞洛莫的缓释制剂将支持在家庭护理中的更高的治疗依从性，以及在管理型护理情况下安排的规则性。

通过改善物理流动特性，缓释制剂将更容易以小药囊(sachets)或小袋(pouches)呈现，这对于通过与饮料或食品混合进行施用以及通过饲管辅助来施用可能是期望的。这将为吞咽困难或其他神经肌肉障碍患者的治疗提供明显的改善。

在某些患者经受即释的口服施用的不利影响的情况下，缓释制剂可以提供能够支持相对较高的阿瑞洛莫暴露的治疗选择，同时与即释制剂相比，限制了不利影响。

OCT2是涉及肌酐分泌的肾脏有机阳离子转运蛋白(参见例如Lepist et al.,Kidney International(2014)86,350–357)。OCT2(有机阳离子转运蛋白2)也称为溶质载体家族22成员2，并由SLC22A2(UniProt S22A2_HUMAN)表达。

如本文所示，阿瑞洛莫是肾摄入转运蛋白OCT2的抑制剂-对于OCT2，定义阿瑞洛莫的半数最大抑制(IC₅₀)为10μM。因此，在人口服施用高于400mg之后不久，在Cmax下可能存在该转运蛋白的瞬时和可逆的抑制活性。

为了解决观察到的OCT2抑制和血清肌酐的轻微和可逆增加，提供了阿瑞洛莫的缓释制剂。

该制剂对于接受额外药物的患者也可能有价值，该药物本身会影响血清肌酐水平，和/或该药物至少部分依赖OCT2来清除和排泄。

例如对于儿科患者和具有血清肌酐基础水平增加的患者，包括具有肾病或肾功能减退的患者，以及具有糖尿病或高血压的患者，该制剂也可能具有价值。

本发明的制剂是缓释的，以允许减少每日施用。本发明的制剂还易于吞咽，具有可接受的感官特征。此外，本制剂提供了更有效的制造，实现了在规格范围内的批料并允许更好的标准化。

本发明的一个方面是提供一种药物制剂，其包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride)，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分(API)，其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

在一个实施方案中，与施用相同活性药物成分的即释制剂或静脉推注相同活性药物成分的这些参数相比，本发明的药物制剂提供较低的Cmax，较高的Tmax，减少的OCT2转运蛋白的抑制和/或降低的对血清肌酐的影响。

附图说明

图1.在摄取转运蛋白抑制测定中阿瑞洛莫对OATP1B1介导的探针底物转运的抑制。

图2.在摄取转运蛋白抑制测定中阿瑞洛莫对OATP1B3介导的探针底物转运的抑制。

图3.在摄取转运蛋白抑制测定中阿瑞洛莫对OAT1介导的探针底物转运的抑制。

图4.在摄取转运蛋白抑制测定中阿瑞洛莫对OAT3介导的探针底物转运的抑制。

图5.在摄取转运蛋白抑制测定中阿瑞洛莫对OCT2介导的探针底物转运的抑制。

图6.在摄取转运蛋白底物可行性测定中，OAT1表达和CHO对照细胞中阿瑞洛莫的累积。

图7.在摄取转运蛋白底物可行性测定中，OAT3表达和MDCKII对照细胞中阿瑞洛莫的累积。

图8.在摄取转运蛋白底物可行性测定中，OCT2表达和CHO对照细胞中阿瑞洛莫的累积。

图9.用水基乙基纤维素分散体(Surelease TM)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片剂(Mini-Tablet，混合物1)的溶出曲线。

图10.用溶剂基EC分散体(Surelease TM)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片剂(混合物1)的溶出曲线。

图11.用HPMC密封涂层和水基乙基纤维素分散体(Surelease TM)涂覆至5％，10％和20％的重量增加之后的小型片剂的溶出曲线。

图12.用HPMC密封涂层和水基乙基纤维素分散体(Surelease TM)涂覆至20％的重量增加之后各个小型片剂的溶出曲线。

图13.小球组成的示意图。

图14.在pH 6.8的缓冲液中用乙基纤维素涂覆至5％w/w，10％w/w和20％w/w的重量增加的糖球的溶出曲线。

图15.在0.1M HCl缓冲液中用乙基纤维素涂覆至5％w/w和10％w/w的重量增加的糖球的溶出曲线。

图16.用乙基纤维素涂覆至5％w/w和10％w/w的重量增加的微晶小球的溶出曲线。

图17.阿瑞洛莫的热熔挤出颗粒的溶出曲线。在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的各种粒径的33、50和66wt％的粉末样品的溶出。蓝线指33wt％的材料，粉色线指50wt％的材料，绿线指66wt％的材料。

本发明的详细说明

本发明提供了具有改善的药代动力学、标准化的制造和更高的患者依从性的阿瑞洛莫的缓释(ER)制剂。缓释、持续释放、延迟释放和控制释放在本文中可互换使用。

本发明在一个方面提供了一种药物制剂，其包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分(API)，其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

术语药物制剂、药学上安全的制剂和药学上可接受的制剂在本文中可互换使用。

在一个实施方案中，所述药物制剂包含药学有效或药学活性量的所述API。

在一个实施方案中，所述制剂包含内部基质和至少一个外部涂层。

在另一个实施方案中，所述制剂包含缓释颗粒。在一个实施方案中，所述缓释颗粒通过热熔挤出(HME)和任选的尺寸减小来制备。

在一个实施方案中，与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立体异构体及其酸加成盐相比，本药物制剂减少了Cmax，增加了Tmax，减少了OCT2的抑制和/或降低了对血清肌酐水平的影响。

延长或控制释放技术是制剂中使用的机制，以使药物缓慢溶解并随时间释放。缓释制剂可以比即释制剂的服用频率小，并且它们在血流中保持更稳定的药物水平。

在一个实施方案中，提供根据本发明的活性药物成分的缓释的术语意味着API随时间从药物制剂中溶解或释放。

可以配制缓释药物，使得活性成分嵌入不溶物质的基质中，从而使得溶解的药物必须通过基质中的孔溶出。一些药物被封装在基于聚合物的片剂中，该片剂在一侧具有激光钻孔，而在另一侧具有多孔膜。胃酸穿过多孔膜，从而推动药物通过激光钻孔离开。随着时间的推移，整个药物剂量释放到系统中，同时聚合物容器保持完整，通过正常消化后排泄。在一些制剂中，药物溶解到基质中，并且基质物理溶胀以形成凝胶，允许药物通过凝胶的外表面离开。微包封还产生复杂的溶出曲线；通过在惰性内核周围涂覆活性药物成分，并将其用不溶性物质层合以形成微球，获得更一致和可重现的溶出速率——以可以与其他即释药物成分混合的方便形式，例如混合成两片明胶胶囊。

剂型是活性药物成分和非药物成分的混合物。在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是例如口服剂型的剂型。在一个实施方案中，所述剂型是固体剂型，例如片剂。在一个实施方案中，所述剂型是颗粒剂型，例如包含缓释颗粒。

在一个实施方案中，所述药物制剂是可口服的。在一个实施方案中，所述制剂是固体剂型。在一个实施方案中，所述制剂是可口服的固体剂型。

片剂是包含活性物质和赋形剂的混合物的被压制或压实成固体剂型的药物剂型。片剂简单并方便使用。它们提供了在方便的便携式包装中的精确测量剂量的活性成分。制造方法和技术可以提供给片剂特殊性质，例如缓释或速溶制剂。片剂容易称重，具有较高的物理完整性。

小型片剂是直径≤3mm的片剂，其代表固体剂型设计的新趋势，主要目的是克服一些治疗障碍，如吞咽受损和多药剂治疗，还提供一些治疗益处，如剂量灵活性和组合释放模式。

在一个实施方案中，根据本发明的小型片剂是直径小于或等于(≤)3mm，例如≤2.5mm，例如≤2mm，例如≤1.5mm，例如约1mm的片剂。在一个实施方案中，根据本发明的小型片剂是直径为1至1.5mm，例如1.5至2mm，例如2至2.5mm，例如2.5至3mm的片剂。

在一个实施方案中，根据本发明的微片剂是直径小于或等于(≤)1mm的片剂，例如≤0.9mm，例如≤0.8mm，例如≤0.7mm，例如≤0.6mm，例如≤0.5mm，例如≤0.4mm，例如≤0.3mm，例如≤0.3mm，例如≤0.1mm。在一个实施方案中，根据本发明的小型片剂是直径为0.1至0.2mm的片剂，例如0.2至0.3mm，例如0.3至0.4mm，例如0.4至0.5mm，例如0.5至0.6mm，例如为0.6至0.7mm，例如0.7至0.8mm，例如0.8至0.9mm，例如0.9至≤1mm。

在药物的制造中，包封是指称为胶囊的在相对稳定外壳中的一系列剂型，允许它们例如口服或用作栓剂。胶囊有两种主要类型：

制成两半的硬壳胶囊：较小直径的“主体”，其被填充，然后使用较大直径的“盖体(cape)”密封；和软壳胶囊，主要用于油和用于溶解或悬浮在油中的活性成分。两种类型的胶囊由胶凝剂的水溶液制成，该胶凝剂包括动物蛋白主要是明胶，和植物多糖或其衍生物，如角叉菜胶以及淀粉和纤维素的改性形式。其他成分如增塑剂(如甘油和/或山梨醇，以降低胶囊的硬度)、着色剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂和表面处理剂可以加入胶凝剂溶液。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含本文其他地方详细描述的活性药物成分(API)，以及一种或多种赋形剂。

赋形剂是与药物的活性成分配制的药理学无活性的(或化学惰性的)物质。赋形剂通常用于增大含有有效活性成分的制剂(因此通常称为“填充剂”、“填料”或“稀释剂”)，以允许在制备剂型时方便和准确地分配药物。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含一种或多种赋形剂。所述一种或多种赋形剂可用作固体载体、稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、悬浮剂、粘合剂、填料、防腐剂、抗粘附剂、润湿剂、片剂崩解剂、吸附剂和/或包封/涂层材料。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种赋形剂，以获得具有期望的缓释特性的合适制剂。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含一种或多种控释赋形剂。

缓释制剂

本发明的一个方面是提供药物制剂，其包含：

-选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(API)，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，和

-控释赋形剂，

其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

在一个实施方案中，所述药物制剂是例如口服剂型(可口服的剂型)的剂型。

在一个实施方案中，药物制剂是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(API)，其立体异构体及其酸加成盐的缓释剂型，包含

-药学上有效量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(API)，其立体异构体及其酸加成盐，和

-控释赋形剂。

Cmax是药代动力学中使用的术语，指在施用后和在施用第二剂之前药物在特定的隔室或身体的测试区域中所达到的最大(或峰值)血清浓度。Tmax是药代动力学中用于描述观察到Cmax时的时间的术语。

在一个实施方案中，药物制剂能够具有以下一种或多种性能：

-与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的Cmax相比，降低了Cmax；

-与通过每天三次施用即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的Cmax相比，以1或2个日剂量降低Cmax；

-相对于由曲线下面积(AUC)表示的总暴露量，引起了阿瑞洛莫相对较低的峰值血药浓度(Cmax)；

-降低了阿瑞洛莫的血(或血清)浓度的峰-谷比；

-保持阿瑞洛莫暴露，同时降低峰值血浆水平(Cmax)；

-以更少的施用(例如每天一次或两次)维持阿瑞洛莫暴露和/或AUC，同时降低峰值血浆水平(Cmax)；

-与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的Tmax相比，增加了Tmax；

-与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐对OCT2的抑制相比，降低了OCT2的抑制；

-与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐对血清肌酐水平的影响相比，降低了对血肌酐水平的影响；

-与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐对肾肌酐清除率的影响相比，降低对肾肌酐清除率的影响；

-实现低于活性药物成分对OCT2的半数最大抑制(IC₅₀)的Cmax。

在一个实施方案中，药物制剂具有缓释以允许减少每日施用或减少施用频率。在优选的实施方案中，与每天3次施用的常规IR制剂相比，本制剂每天施用一次或两次。

在一个实施方案中，施用药物制剂以实现以下的阿瑞洛莫暴露或Cmax，其防止阿瑞洛莫i)抑制肾转运蛋白；ii)抑制OCT2和/或iii)抑制肌酐清除率。

术语“控释赋形剂”意味着存在至少一种、或一种或多种控释赋形剂。

根据本发明的控释赋形剂是这样的赋形剂或物质，其提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API的缓释。

在一个实施方案中，根据本发明的控释赋形剂控制选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API从药物制剂中释放的速率。

在一个实施方案中，根据本发明的控释赋形剂控制选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API的释放速率，以与通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐相比，

-降低Cmax，

-降低OCT2的抑制，

-降低对血肌酐水平的影响，和/或

-增加Tmax。

还提供了通过缓释向有需要的患者施用一定量的选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API的方法，使得

-与和其等量的通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的Cmax相比，在施用N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐之后的最大血清浓度(Cmax)降低；

-与和其等量的通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用的Tmax相比，在施用N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐之后，血清浓度达到其最大值的时间(Tmax)增加；

-与和其等量的通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用对OCT2的抑制相比，在施用N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐之后，OCT2的抑制降低；

-与和其等量的通过即释口服剂型和/或通过静脉推注施用对血清肌酐水平的影响相比，在施用N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐之后，对于血清肌酐水平的影响降低。

在一个实施方案中，N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立体异构体及其酸加成盐对血清肌酐水平的影响是血清肌酐水平略有上升。

在一个实施方案中，与API的即释制剂相比，药物制剂提供API的较低Cmax。

在一个实施方案中，与API的即释制剂相比，药物制剂提供了API的更高Tmax。

在一个实施方案中，与API的即释制剂相比，药物制剂提供了API(阿瑞洛莫)对OCT2转运蛋白的抑制降低。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂降低或避免了阿瑞洛莫诱导的OCT2的抑制；在一个实施方案中，该降低的OCT2抑制减少了不利地影响其他药物的清除、排泄和/或循环半衰期的风险，特别是对于为OCT2转运蛋白底物的药物。

在一个实施方案中，与API的即释制剂相比，药物制剂提供了API对血清肌酐的降低的影响。

在一个实施方案中，药物制剂提供小于15μM，例如小于10μM，例如小于9μM，例如小于8μM，例如小于7μM，例如小于6μM，例如小于5μM，例如小于4μM，例如小于3μM，例如小于2μM，例如小于1μM的Cmax。

在一个实施方案中，药物制剂提供1至2μM，例如2至3μM，例如3至4μM，例如4至5μM，例如5至6μM，例如6至7μM，例如7至8μM，例如8至9μM，例如9至10μM，例如10至11μM，例如11至12μM，例如12至13μM，例如13至14μM，例如14至15μM的Cmax。

在优选的实施方案中，药物制剂提供小于或等于10μM的Cmax。

在优选的实施方案中，药物制剂提供小于或等于10μM的Cmax，其通过更低频率的每日施用，例如每天一次或每天两次施用来实现。

在一个实施方案中，Cmax降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。

在一个实施方案中，Cmax降低10至20％，例如20至30％，例如30至40％，例如40至50％，例如50至60％，例如60至70％，例如70至80％，例如80至90％，例如90至100％。

在一个实施方案中，Tmax增加至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％，例如至少125％，例如至少150％，例如至少175％，例如至少200％，例如至少250％。

在一个实施方案中，Tmax增加10-20％，例如20-30％，例如30-40％，例如40-50％，例如50-60％，例如60-70％，例如70-80％，例如80-90％，例如90-100％，例如100-125％，例如125-150％，例如150-175％，例如175-200％，例如200-225％，例如225-250％。

在一个实施方案中，OCT2的抑制作用降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。

在一个实施方案中，OCT2的抑制作用降低10至20％，例如20至30％，例如30至40％，例如40至50％，例如50至60％，例如60至70％，例如70至80％，例如80至90％，例如90至100％。

在一个实施方案中，药物制剂具有在3至5小时内释放85％的API的溶出速率(中等)；并且在另外一个实施方案中，在至少(≥)6小时后，例如在至少7、8、9或10小时后释放85％的API(慢)。

溶出速率描述了化合物从制剂释放到溶液中的速度。溶出速率可以用Noyes-Whitney方程或Nernst和Brunner方程来表示。

在一个实施方案中，药物制剂具有在3至5小时释放10至90％的API的溶出速率，例如3至5小时内，例如3小时内、4小时内或5小时内释放10至20％、20至30％、30至40％、40至50％、50至60％、60至70％、70至75％、75至80％、80至85％或85至90％的API。

在一个实施方案中，药物制剂提供了在6小时内释放10至90％的API的溶出速率，例如在≥6小时内，例如≥7小时、≥8小时、≥9小时、≥10小时、≥11小时、≥12小时、≥13小时、≥14小时、≥15小时、≥16小时、≥17小时、≥18小时内释放10至20％、20至30％、30至40％、40至50％、50至60％、60至70％、70至75％、75至80％、80至85％或85至90％的API。

片剂和小球

本发明一方面提供一种药物制剂，其包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，其中所述制剂包含内部基质和至少一个外部涂层，其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

在一个实施方案中，所述制剂选自片剂、小型片剂、微片剂、包衣片剂、包衣小型片剂、包衣微片剂、小球和包衣小球组成的组。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂用作单一单位的口服剂型(也称为非分离制剂(non-divided formulation))。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂用作多单位口服剂型(也称为分离制剂(divided formulation))。多单位口服剂型在本文中是包装在一起的独特的药物产品，例如一个胶囊内的多个小型片剂。

在一个实施方案中，制剂的内部基质包含活性药物成分。在这些实施方案中，制剂可以选自包衣片剂，包衣小型片剂和包衣微片剂。

在一个实施方案中，制剂选自包衣片剂、包衣小型片剂和包衣微片剂，其中内部基质(或片剂)包含API，并且其中外部涂层不包含API。

在一个实施方案中，制剂的外部涂层包含活性药物成分。在这些实施方案中，制剂可以是包衣小球(负载药物的小球)。

在一个实施方案中，所述制剂是包衣小球，其中内部基质(球形基底)不包含API，并且外部涂层包含API。

在一个实施方案中，包衣小球的外部涂层包括一个或多个单独的层，其中直接围绕小球的最内层包含API。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含在胶囊内(例如以提供多单位口服剂型)，例如包含根据本发明的两个或更多个制剂单位或片剂/小型片剂/小球的胶囊。在一个实施方案中，胶囊包含明胶或由明胶组成。在一个实施方案中，胶囊是硬壳胶囊，例如硬胶囊明胶。在另一实施方案中，胶囊还包括外部涂层。

在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型是包含根据本发明的两个或更多个制剂单位的胶囊，例如包含2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、17至18、18至19、19至20、20至21、21至22、22至23、23至24、24至25、25至26、26至27、27至28、28至29、29至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100的制剂单位。

在一个实施方案中，制剂单位选自包衣小型片剂、包衣微片剂和包衣小球。

胶囊内的制剂单位数目取决于每个单位中的API的量或浓度，以及待施用该药物制剂的患者的个体特征，如本领域技术人员会认识到的。

口服剂型-片剂

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含基质成分，例如包含API的内部基质，以及任选的外部涂层。在一个实施方案中，内部基质是片剂，小型片剂或微片剂，该片剂任选是包衣的。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含至少一种类型的也称为羟丙甲纤维素的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC用作口服片剂和胶囊制剂中的赋形剂，其中根据等级，其用作控释剂或控释赋形剂以使药物化合物延迟释放到消化道中。其也用作粘合剂和片剂涂层组分。

在一个实施方案中，本发明的制剂的内部基质包含API和一种或多种控释赋形剂。在一个实施方案中，内部基质还包含一种或多种另外的赋形剂，例如填料、粘合剂和润滑剂。

本文所用的控释赋形剂可以是本领域技术人员已知的任何控释赋形剂。在一个实施方案中，控释赋形剂是选自以下的赋形剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、瓜尔胶、聚乙烯醇、藻酸盐、黄原胶、巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、玉米蛋白、角叉菜胶、卡波姆和琼脂。

在一个实施方案中，内部基质还包含填料，例如选自由以下组成的组中的填料：碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、乙基纤维素、果糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、微晶纤维素(MCC)、聚葡萄糖、藻酸钠、山梨醇、滑石和木糖醇。

在一个实施方案中，内部基质还包含粘合剂，例如选自以下的粘合剂：阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、壳聚糖、共聚维酮、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮、藻酸钠、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和麦芽糖糊精。

在一个实施方案中，内部基质还包含润滑剂，例如选自以下的润滑剂：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸、滑石、二氧化硅和硬脂酸锌。

认为适用于本发明的目的并且本领域技术人员已知的任何其他赋形剂包括在本发明中。

不同等级的HPMC在例如粘度方面具有不同的特性。因此，不同的HPMC将对嵌入的API的释放速率产生不同的影响。此外，制剂中HPMC的量，制剂压制成片剂的硬度或压缩度以及任何潜在的涂层将潜在地影响API的释放速率。释放速率可以通过评估生产的批料的溶出曲线来确定。溶出测试实验产生的体外药物溶出数据可以通过体外-体内相关性(IVIVC)与体内药代动力学数据相关。

在一个实施方案中，内部基质包含一种或多种选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、乙基纤维素(EC)、微晶纤维素(MCC)、二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸的赋形剂。在一个实施方案中，内部基质包括至少一种HPMC。

从化学上来说，HPMC是含有甲氧基和羟丙基的混合烷基-羟烷基纤维素醚。HPMC由Dow Chemical Company以Methocel的商标制造。用于ER基质应用的Methocel利用由“E”或“K”表示的两种类型的化学取代基。Methocel聚合物也基于其在20℃下2％重量/体积水溶液的粘度(以cps为单位)进行分级。用于ER制剂的典型HPMC等级在20℃下的粘度范围为50至100,000cps，包括Methocel E50Premium LV、K100Premium LV CR、K4M Premium CR、K15MPremium CR、K100M Premium CR、E4M Premium CR和E10M Premium CR。

在一个实施方案中，HPMC是在20℃下具有50至100,000cps的粘度的级别的HPMC。在一个实施方案中，HPMC是高粘度级别HPMC或超高粘度级别HPMC。在一个实施方案中，HPMC是允许(或提供)缓释的HPMC。

在一个实施方案中，HPMC选自Methocel E50Premium LV、K100Premium LV CR、K4MPremium CR、K15M Premium CR、K100M Premium CR、E4M Premium CR、E10M Premium CR、K200M、E5和E50组成的组。

在一个实施方案中，内部基质的控释赋形剂，例如HPMC，以20至50％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/w的量存在。在一个特定实施方案中，控释赋形剂如HPMC以约30％w/w，例如35％w/w，例如约40％w/w的量存在。

在一个实施方案中，基质包含两种或更多种控释赋形剂，例如三种或更多种控释赋形剂。

在一个实施方案中，内部基质包含一种或多种不同类型(粘度等级)的HPMC，例如1、2、3、4或5种类型的HPMC。在一个实施方案中，内部基质包含HPMC聚合物的组合。

在一个实施方案中，内部基质包含HPMC与离子、非离子和/或水不溶性聚合物的组合。

在一个实施方案中，内部基质包含HPMC与一种或多种离子聚合物的组合，该离子聚合物选自羧甲基纤维素钠(CMC钠)、藻酸钠、丙烯酸的聚合物或卡波姆(carbopol 934、940、974P NF)、肠溶聚合物如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100L 30D 55、S和FS 30D)、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(AQOAT HPMCAS)和黄原胶。

在一个实施方案中，内部基质包含HPMC与一种或多种非离子聚合物的组合，该非离子聚合物选自各种分子量级别(100,000至700,000Da)的HPC(羟丙基纤维素)和PEO(POLYOX，Dow Chemical Company)。

在一个实施方案中，内部基质包含HPMC与一种或多种水不溶性聚合物的组合，该水不溶性聚合物选自乙基纤维素(例如ETHOCEL或Surrelease)、乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit NE 30D)、氨合甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit RL 100或PORS100)和聚乙酸乙烯酯。

在一个特定实施方案中，HPMC与微晶纤维素(MCC)混合以实现MCC/HPMC基质。在一个实施方案中，第二赋形剂例如MCC以10至50％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/w MCC的量存在。在特定实施方案中，MCC为Avicel PH 101或Avicel PH102。

微晶纤维素可以具有不同性质和应用的不同粒径和湿度级别进行市售。AvicelPH 101具有50微米的标称平均粒径，而Avicel PH 102具有100微米的标称平均粒径。两者的含水量<＝5％。

在一个实施方案中，内部基质还包含淀粉，例如包含5至30％w/w，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w淀粉的量的淀粉。在一个特定实施方案中，淀粉以约5％w/w，例如10％w/w，例如约15％w/w，例如20％w/w的量存在。在特定实施方案中，淀粉为StarCap 1500。

在一个实施方案中，内部基质还包含乙基纤维素(EC)，例如包含5至30％w/w，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w EC的量的EC。在一个特定实施方案中，EC以约5％w/w，例如10％w/w，例如约15％w/w，例如20％w/w的量存在。在特定实施方案中，EC为Ethocel Standard 7Premium。

在一个实施方案中，内部基质还包含二氧化硅，例如胶体二氧化硅，其中在一个实施方案中，二氧化硅以0.05至1％w/w，例如0.05至0.1％w/w，例如0.1至0.2％w/w，例如0.2至0.3％w/w，例如0.3至0.4％w/w，例如0.4至0.5％w/w，例如0.5至0.6％w/w，例如0.6至0.7％w/w，例如0.7至0.8％w/w，例如0.8至0.9％w/w，例如0.9至1.0％w/w的量存在。在一个特定实施方案中，二氧化硅以约0.2％w/w的量存在。

在一个实施方案中，内部基质还包含硬脂酸镁，其中在一个实施方案中，硬脂酸镁以0.1至5％w/w，例如0.1至0.5％w/w，例如0.5至1.0％w/w，例如1至2％w/w，例如2至3％w/w，例如3至4％w/w，例如4至5％w/w的量存在。在一个特定实施方案中，硬脂酸镁以约1％w/w的量存在。在特定实施方案中，硬脂酸镁是Ligamed MF-2-V。

在一个实施方案中，内部基质还包含硬脂酸，其中在一个实施方案中，硬脂酸以0.1至10％w/w，例如0.1至0.5％w/w，例如0.5至1.0％w/w，例如1至2％w/w，例如2至3％w/w，例如3至4％w/w，例如4至5％w/w，例如5至6％w/w，例如6至7％w/w，例如7至8％w/w，例如8至9％w/w，如9至10％w/w的量存在。在一个特定实施方案中，硬脂酸以约2％w/w的量存在。

在一个实施方案中，内部基质被压制以形成硬度为10至50kp(千克力)，例如10至15kp，例如15至20kp，例如20至25kp，例如25至30kp，例如30至35kp，例如35至40kp，例如40至50kp的片剂。

在一个实施方案中，内部基质被压制以形成硬度为15至80N(牛顿)，例如15至20N，例如20至25N，例如25至30N，例如30至35N，例如35例如40N，例如40至45N，例如45至50N，例如50至55N，例如55至60N，例如60至70N，例如70至80N的片剂。

包衣片剂

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含基质成分例如包含API的内部基质，以及外部涂层。在一个实施方案中，外部涂层不包含活性药物成分。

在一个实施方案中，药物制剂是包衣片剂，包衣小型片剂或包衣微片剂。

外部涂层优选有助于包含在内部基质中的API的缓释。在一个实施方案中，外部涂层是释放阻滞剂。

当提到“外部涂层”时，这可能适用于外部涂层的一个或多个单独的层。在一个实施方案中，外部涂层包含一个或多个单独的涂层。

在一个实施方案中，外部涂层包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，外部涂层包含水基乙基纤维素(EC)分散体，例如Surrelease^TM。在一个实施方案中，外部涂层包含溶剂基EC。在一个实施方案中，外部涂层包含水基聚甲基丙烯酸酯基分散体，例如EudragitNE30D^TM。在一个实施方案中，外部涂层包含成膜赋形剂。

在一个实施方案中，涂覆制剂直到获得一定的重量增加(w/w)。在一个实施方案中，将制剂涂覆至5％w/w的重量增加，例如10％w/w的重量增加，例如15％w/w的重量增加，例如20％w/w的重量增加，例如25％w/w的重量增加，例如30％w/w的重量增加，例如35％w/w的重量增加，例如40％w/w的重量增加。在一个实施方案中，将制剂涂覆至5至40％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w的重量增加。

在一个实施方案中，提供了药物制剂，其包含

a.包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分(API)的内部基质，

其中所述基质包含至少一种控释赋形剂和任选的一种或多种另外的赋形剂，和

b.任选的外部涂层，

其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

在一个实施方案中，内部基质包含5-40％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐。

在一个实施方案中，外部涂层还包括外部密封涂层。外部密封涂层作为最外层施加。

口服剂型-包衣小球

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂包含基质组分例如内部基质或球形基底，以及包含一个或多个单独层的外部涂层。

在一个实施方案中，本发明的制剂是包衣小球，其中所述包衣小球包括球形基底和包含一个或多个单独层的外部涂层。

在一个实施方案中，包衣小球的外部涂层包括一个或多个单独的层，例如两层或更多层、例如三层或更多层、例如四层或更多层、例如五层或更多层。在一个实施方案中、外部涂层包含1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6层。

在一个实施方案中，内部基质或球形基底不包含活性药物成分。在一个实施方案中，外部涂层包含活性药物成分。在一个实施方案中，包含两层或更多层的外部涂层的最内层包含活性药物成分。

在一个实施方案中，将API沉积或涂覆在所述内部基质或球形基底的表面上以提供药物层，并且所述API涂覆的小球进一步涂覆有一个或多个另外的层。

在一个实施方案中，本发明的制剂包含(从内到外)：1)球形基底(或多颗粒核)；2)包含活性药物成分的药物层；3)任选的密封涂层；4)控释涂层；以及5)任选的膜涂层。这在图13中示出。

在一个实施方案中，包衣小球包括：1)球形基底；2)1至10％w/w重量增加的药物层；3)任选的0.1至5％w/w重量增加的密封涂层；4)5至20％w/w重量增加的控释涂层；以及5)任选的1至10％w/w重量增加的膜涂层。

在一个实施方案中，药物层施加至1至10w/w的重量增加、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一个实施方案中，药物层施加至约1％w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如约10％w/w的重量增加。

在一个实施方案中，密封涂层施加至0.1至5w/w的重量增加，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、如3至4、例如4至5％w/w的重量增加。在一个实施方案中，密封涂层施加至约0.1％w/w的重量增加，例如0.5、例如1、例如2、例如3、例如4、例如5％w/w的重量增加。

在一个实施方案中，将控释涂层施加至5至20w/w的重量增加，例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10、例如10至11、例如11至12、例如12至13、例如13至14、例如14至15、例如15至16、例如16至17、例如17至18、例如18至19、例如19至20％w/w的重量增加。在一个实施方案中，将控释涂层施加至约5w/w的重量增加，例如6、例如7、例如8、例如9、例如10、例如11、例如12、例如13、例如约14、例如15、例如16、例如17、例如18、例如19、例如约20w/w的重量增加。

在一个实施方案中，将薄膜涂层施加至1至10w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一个实施方案中，将薄膜涂层施加至约1w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如约10％w/w的重量增加。

在一个实施方案中，包衣小球包括：1)球形基底；2)至4％w/w的重量增加的药物层；3)至1％w/w的重量增加的密封涂层；4)至5至20％w/w的重量增加的控释层；以及5)3至5％w/w的重量增加的薄膜涂层。

在一个实施方案中，球形基底包含糖或由糖组成，例如可溶性糖球，例如SugletsTM。

在一个实施方案中，球形基底包括MCC小球或由MCC小球组成，例如不溶性微晶纤维素小球，例如Vivapur TM。

在一个实施方案中，糖球的尺寸为1000/1180μM。

在一个实施方案中，MCC球的尺寸为710-1000μM。

在一个实施方案中，药物层包含API和赋形剂，例如HPMC。HPMC可以是任何等级的HPMC(只要合适)，如本文其他地方详细说明的那样。在一个实施方案中，药物层中的HPMC是Methocel E6。

在一个实施方案中，密封涂层和/或薄膜涂层是基于PVA的薄膜涂层，例如Opadry200白色。

在一个实施方案中，控释涂层包含水基或非水基的乙基纤维素(EC)，例如Surrelease E-7-19040^TM或由水基或非水基的乙基纤维素(EC)，例如Surrelease E-7-19040^TM组成。在另一个实施方案中，控释涂层包含水基聚丙烯酸酯基分散体，例如EudragitE30D^TM或由水基聚丙烯酸酯基分散体，例如Eudragit E30D^TM组成。

在一个实施方案中，将控释涂层施加至5至30w/w的重量增加，例如5至10，例如10至15，例如15至20，例如20至25，例如25至30％w/w的重量增加。在一个实施方案中，将控释涂层施加至约5％w/w的重量增加，例如约10％w/w的重量增加，例如约15％w/w的重量增加，例如约20％w/w的重量增加，例如约25％w/w的重量增加，例如约30％w/w的重量增加。

缓释颗粒(热熔挤出颗粒)

在一个实施方案中，提供了药物制剂，其包含

-选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分(API)，和

-控释赋形剂，

其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释，

其中所述制剂是缓释颗粒的形式。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂是包含N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐以及控释赋形剂的缓释颗粒。

在一个实施方案中，所述缓释颗粒通过热熔挤出(HME)制备。

在一个实施方案中，提供了包含缓释颗粒的药物制剂，其包含

-选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分(API)，和

-控释赋形剂，

其中所述制剂可通过热熔融挤出获得。

在一个实施方案中，控释赋形剂是HME赋形剂(或HME聚合物)。

在一个实施方案中，缓释颗粒由包括以下步骤的热熔挤出制备或可通过包括以下步骤的热熔挤出获得：

a.混合选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API和HME赋形剂；

b.加热和挤出所述API和HME赋形剂以提供包含所述API和HME赋形剂的挤出物；

c.对所述挤出物例如通过研磨进行尺寸减小处理，并任选例如通过筛分进行大小分级。

在一个实施方案中，提供了制备包含N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的缓释颗粒的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

i)提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐API以及HME赋形剂，其中所述HME赋形剂的熔点为65-75℃，例如约70℃，

ii)混合所述API和HME赋形剂，

iii)使API和HME赋形剂经受65-75℃，例如65-70℃的熔融温度，

iv)在0-10巴，例如0-8巴的熔融压力下挤出所述API和HME赋形剂，得到包含所述API和HME赋形剂的挤出物，

v)优选例如通过研磨减小包含API和HME赋形剂的所述挤出物的尺寸，

vi)任选例如通过筛分对所述尺寸减小的挤出物进行大小分级。

热熔挤出(HME)技术在制药行业中变得越来越突出。特别感兴趣的是使用HME以将活性药物成分在分子水平上分散在基质中，从而形成固体溶液。该技术本身可以被描述为这样一种方法，其中材料在高温和高压下熔化或软化并通过螺杆迫使其通过孔口。合适的热塑性行为是待用于热熔挤出的任何聚合物的先决条件。目前，批准用于药物使用的这种聚合物的数量是有限的。

用于HME的聚合物必须表现出合适的热塑性特征，以实现HME工艺，并且它们在挤出温度下必须是热稳定的。在挤出过程中使用的聚合物组分可用作药物控释赋形剂。在挤出的药物递送系统中，聚合物用作基质。具有高溶解能力的聚合物特别合适，因为它们可以溶解大量的药物。

在一个实施方案中，本发明的HME赋形剂选自热熔脂质赋形剂、脂质赋形剂、用于缓释的脂质基质、用于延长释放药物制剂的热熔涂层剂。

在一个实施方案中，HME赋形剂是山嵛酸甘油酯或二山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，HME赋形剂是山萮酸与甘油的不同酯的混合物。在一个实施方案中，HME赋形剂是888 ATO。888和山嵛酸甘油酯的熔点为约70℃。

常规的挤出温度通常为100-200℃。然而，本发明的API，阿瑞洛莫在这些温度下不稳定。因此，本发明的HME赋形剂优选具有允许HME，同时保持阿瑞洛莫的稳定性的熔点。

在一个实施方案中，本发明的HME赋形剂具有约70℃的熔点。在一个实施方案中，本发明的HME赋形剂的熔点为约65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75℃。在一个实施方案中，本发明的HME赋形剂的熔点为50-55℃、例如55-60℃、例如60-65℃、例如65-70℃、例如70-75℃C。在一个实施方案中、本发明的HME赋形剂的熔点低于80℃，例如小于75℃、例如等于或小于70℃。

在一个实施方案中，热熔挤出方法的挤出温度或熔融温度为约50-55℃，例如55-60℃、例如60-65℃、例如65-70℃、例如70-75℃。在一个实施方案中，挤出温度为60-61℃，例如61-62℃、例如62-63℃、例如63-64℃、例如64-65℃、例如65-66℃、例如66-67℃、例如67-68℃、例如68-69℃、例如69-70℃、例如70-71℃。在一个实施方案中，挤出温度为67-69℃。在一个实施方案中，挤出温度小于80℃，例如小于75℃，例如等于或小于70℃。

热熔挤出工艺采用压力。在一个实施方案中，挤出压力或熔融压力为0-10巴。在一个实施方案中，挤出压力为0-1巴，例如1-2巴、例如2-3巴、例如3-4巴、例如4-5巴、例如5-6巴、例如6-7巴、例如7-8巴、例如8-9巴、例如9-10巴。

在一个实施方案中，仪器扭矩为5-20％，例如5-6％、6-7％、7-8％、8-9％、9-10％、10-11％、11-12％、12-13％、13-14％、14-15％、15-16％、16-17％、17-18％、18-19％、例如19-20％。

可以研磨通过热熔挤出生产的束或挤出物。在一个实施方案中，包含API和HME赋形剂的热熔挤出物经受另外的例如通过研磨的尺寸减小步骤。在一个实施方案中，在尺寸减小之前，将热熔挤出物冷却或允许其冷却例如至室温。

在一个实施方案中，包含API和HME赋形剂的尺寸减小或研磨的热熔挤出物经受例如通过筛分的尺寸分级的另外步骤。以这种方式可以分离不同粒径的粉末。

通过研磨和任选的通过筛分进行尺寸分级的尺寸减小步骤得到缓释颗粒(或微颗粒)。

可以单独收集筛分部分以获得具有特定粒径的筛分部分。本文所用的“粒径”可以同样地表示为“平均粒径”。

在一个实施方案中，缓释颗粒的粒径为500-710μM、710-1000μM或大于1000μM。

在一个实施方案中，缓释颗粒的粒径为500-750μM，例如750-1000μM、例如大于1000μM、例如1000-1250μM、例如1250-1500μM、例如1500-1750μM、例如1750-2000μM、例如2000-2500μM、例如2500-3000μM。

在一个实施方案中，缓释颗粒由API和HME赋形剂组成。在一个实施方案中，缓释颗粒由33wt％的API和67wt％的HME赋形剂组成。在一个实施方案中，缓释颗粒由50wt％的API和50wt％的HME赋形剂组成。在一个实施方案中，缓释颗粒由67wt％的API和33wt％的HME赋形剂组成。

缓释颗粒支持高的药物含量。在一个实施方案中，缓释颗粒包含约33、50或66wt％的API(例如阿瑞洛莫)。在一个实施方案中，缓释颗粒包含15-75wt％的API，例如15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65或65-70、70-75wt％的API(例如阿瑞洛莫)。在一个特定实施方案中，缓释颗粒包含25至75wt％的API，例如30至65wt％的API，例如25至50wt％的API，例如30至50wt％的API。

在一个实施方案中，缓释颗粒包含20-60wt％的API，例如25-50wt％的API，并且具有大于710μM，例如大于1000μM的粒径。

在一个实施方案中，缓释颗粒包含约33wt％的API，例如25-40wt％的API，并且具有大于1000μM的粒径。在一个实施方案中，缓释颗粒包含约33wt％的API，例如25-40wt％的API，并且具有710-1000μM的粒径。在一个实施方案中，缓释颗粒包含约33wt％的API，例如25-40wt％的API，并且具有500-710μM的粒径。

在一个实施方案中，缓释颗粒包含约50wt％的API，例如40-55或40-60wt％的API，并且具有大于1000μM的粒径。在一个实施方案中，缓释颗粒包含约50wt％的API，例如40-55或40-60wt％的API，并且具有710-1000μM的粒径。在一个实施方案中，缓释颗粒包含约50wt％的API，例如40-55或40-60wt％的API，并且具有500-710μM的粒径。

在一个实施方案中，缓释颗粒包含约66wt％的API，例如55-70wt％的API，并且具有大于1000μM的粒径。

在一个实施方案中，本发明的缓释颗粒包含在胶囊内，例如以提供多单位口服剂型，例如包含根据本发明的缓释颗粒的胶囊。在一个实施方案中，胶囊包含明胶或由明胶组成。在一个实施方案中，胶囊是硬壳胶囊，例如硬胶囊明胶。在另一实施方案中，胶囊还包括外部涂层。

在一个实施方案中，本发明的缓释颗粒包含在小药囊或小袋内。

缓释颗粒容易混合在用于口服摄取或通过饲管的食物液体中。

在一个实施方案中，本发明的缓释颗粒被压制以形成片剂，小型片剂或微片剂。

活性药物成分

本制剂中包含的活性药物成分(API)选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)，其立体异构体和其酸加成盐。阿瑞洛莫进一步描述于例如WO 00/50403中。

本发明的一个方面是提供包含N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其光学活性的(+)-或(-)对映异构体、任何比率的对映异构体的混合物和外消旋化合物，此外，由任何上述化合物与无机或有机酸形成的酸加成盐构成本发明的目的。N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的所有可能的几何异构体形式都属于本发明的范围。术语“N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的立体异构体”是指该化合物的所有可能的光学和几何异构体。

如果期望，可以将N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟或其旋光对映异构体之一通过已知方法用无机酸或有机酸转化为酸加成盐。

在一个实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的外消旋体。

在一个实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的光学活性的立体异构体。

在一个实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的对映异构体。

在一个实施方案中，活性药物成分选自(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟和(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟。

在一个实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的酸加成盐。

在一个实施方案中，活性药物成分选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐和N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐。

在一个实施方案中，活性药物成分选自(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐；(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐；(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐和(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐。

施用和剂量

根据本发明，将活性药物成分(API)以药学有效剂量施用于需要治疗的个体。根据本发明的API的治疗有效量是足以治愈、预防、降低风险、减轻或部分阻止给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。对于特定治疗目的有效量将取决于疾病的严重性和种类以及受试者的体重和总体状态。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂每天施用1至3次，例如每天一次、例如每天两次、例如每天三次。优选地，药物制剂以每天一次或每天两次施用。

在一个实施方案中，施用发生在有限的时间内，例如1天或2天至7天，例如7天至14天，例如14天至1月，例如一个月至几个月(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月)；或者在一个实施方案中，施用是长期的，治疗可以从诊断开始就是长期的，例如在个体的整个生命期内，或者只要个体会从施用中获益，即当疾病存在时或者在疾病发展风险增加时。

在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂的施用在不同的治疗时间点施用于个体。治疗可以在一个持续的时间段内进行，或者以一定时间间隔进行，其间停止、减少或改变施用。这种治疗期或非治疗期的长度可以变化，并且在一个实施方案中为1天至60天，例如1至3天、3至6天、6至8天、8至14天、14至21天、21至30天、30至42天、42至49天或49至60天。

在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物每剂量包含0.1至100mg的量的API，例如每剂量约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50或100mg的API。剂量可以指剂型、片剂或胶囊。

在另一个实施方案中，制剂中的API以每剂量0.1至0.5mg的量存在，每剂量例如0.5至1mg、例如1至2mg、例如2至3mg、例如3至4mg、例如4至5mg、例如5至7.5mg、例如7.5至10mg、例如10至15mg、例如15至20mg、例如20至30mg、例如30至40mg、例如40至50mg、例如每剂量50至60mg、例如60至70mg、例如70至80mg、例如80至90mg、例如90至100mg API。

在一个特定实施方案中，每剂量的API的量为约10mg，每剂量例如约15mg、例如约20mg。

在另一个实施方案中，API以一种剂型或制剂单位存在，例如单独的片剂和小球，或片剂或小球的组合，或HME颗粒的组合物，总量为每剂量5-1000mg，例如每剂量5-10、10-25、25-50、50-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-600，600-700、700-800、800-900、900-1000mg API。

在一个实施方案中，API的目标剂量为0.1至100mg/kg体重，例如0.1至0.5mg/kg、例如0.5至1.0mg/kg、例如1至2mg/kg、例如2至5mg/kg、例如5至10mg/kg、例如10至15mg/kg、例如15至20mg/kg、例如20至30mg/kg、例如30至40mg/kg、例如40至50mg/kg、例如50至75mg/kg、例如75至100mg/kg体重。

在一个特定实施方案中，剂量范围为约15至50mg，并且目标剂量为约1mg/kg。

目标人群

根据本发明的药物制剂可以施用于需要治疗的任何个体。需要治疗的个体是任何会或可能受益于根据本发明的活性药物成分的治疗的个体。

本发明的另一方面是提供包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分的药物制剂，其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释，所述药物制剂用于施用于选自以下的个体：儿科患者；血清肌酐升高的患者；以及用与根据本发明的活性药物成分不同的活性药物成分进行治疗的患者。

在一个实施方案中，儿科患者包括从出生到18岁的婴儿、儿童和青少年。在一个实施方案中，儿科患者的年龄为0至1岁，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10、例如9至10、例如10至11、例如11至12、例如12至13、例如13至14、例如14至15、例如15至16、例如16至17、例如17至18岁。在一个特定实施方案中，根据本发明的儿科患者的年龄为5至15岁。

在一个实施方案中，根据本发明呈现血清肌酐升高的患者是血清肌酐的基础水平增加的患者，例如与患者未患引起肌酐水平升高的病症的同一患者的血清中应该存在的水平相比，水平增加。因此，一个患者的升高的肌酐水平可能对应于在另一个个体中被认为是“正常”、“未增加”或个体的基础水平的肌酐血清浓度。

血清肌酐升高可能是疾病的标志物，因为其水平常常与疾病状态相关。因此，具有一种或多种医学病症的患者在接受本发明的药物制剂对给定的另外病症的治疗之前可受益于本发明。

在一个实施方案中，血清肌酐增加的患者是肾病(肾病变)患者，包括非炎性肾病变(非炎性肾病)和炎性肾病变(肾炎)；和/或肾功能下降的患者，包括肾功能不全、肾衰竭和尿毒症阶段。

在一个实施方案中，患有肾病的患者是具有选自以下病症的患者：IgA肾病(包括肾小球中的IgA抗体沉积)；局灶性节段性肾小球硬化；药物和毒素(例如镇痛药、化疗剂)诱导的慢性肾小管间质性肾炎；黄嘌呤氧化酶缺乏症；多囊肾病；急性肾损伤(AKI)；慢性肾病(CKD)；肾小球肾炎；肾动脉狭窄；缺血性肾病；溶血性尿毒综合征；血管炎；阻塞性肾病(肾结石和前列腺疾病)；长期接触铅或其盐；慢性病症引起的肾病，包括系统性红斑狼疮、糖尿病和高血压，分别导致狼疮性肾炎，糖尿病性肾病和高血压性肾病；和起因不明的慢性肾病(CKDu)，如中美洲肾病(Mesoamerican Nephropathy，MeN；亦称‘肌酐症(creatinine)’)。

在一个实施方案中，血清肌酐增加的患者是糖尿病患者，包括I型糖尿病和II型糖尿病。

在一个实施方案中，根据本发明的血清肌酐增加的患者是高血压患者，例如血压等于或高于140/90mmHg的高血压患者。

在一个实施方案中，用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者是接受一种或多种另外的活性药物成分来治疗或管理给定病症的患者。所述给定病症可以是与本发明的药物制剂有效作用的病症不同的病症。

在一个实施方案中，用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者的至少两种或更多种活性药物成分包含i)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐；和ii)与N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐相互作用的化合物或增加血清肌酐的化合物。

在一个实施方案中，本发明的药物制剂避免或减少阿瑞洛莫诱导的血清肌酐增加，因此降低接受额外药物的患者的禁忌症的风险。

医疗用途

在一个方面中，提供了根据本发明的药物制剂，其用作药物。

本发明的一个方面是提供根据本发明的药物制剂，其用于治疗儿科患者、呈现血清肌酐升高的患者、以及用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者的方法中。

本发明的一个方面是提供根据本发明的药物制剂在用于制备用于治疗儿科患者、呈现血清肌酐升高的患者、以及用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者的药物中的用途。

本发明的一个方面是提供一种治疗儿科患者、呈现血清肌酐升高的患者、以及用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者的方法，所述方法包括施用根据本发明的药物制剂的步骤。

本发明的一个方面是提供一种根据本发明的药物制剂，其用于治疗儿科疾病的方法中。

本发明的一个方面是提供一种根据本发明的药物制剂，其用于治疗溶酶体贮积病(LSD)的方法中。

本发明的一个方面是提供根据本发明的药物制剂用于制备用于治疗溶酶体贮积病(LSD)的药物的用途。

本发明的一个方面是提供一种治疗溶酶体贮积病(LSD)的方法，其包括向有需要的患者施用根据本发明的药物制剂。

溶酶体贮积病是由溶酶体功能缺陷(其由脂质、糖蛋白或粘多糖代谢所需的单个酶的缺陷所引起)引起的一组大约40种罕见的遗传代谢病症。虽然各个病症是由被翻译成酶活性缺陷的不同基因突变引起的，但其具有一个共同的生化特征——所有溶酶体病症源自物质在溶酶体内的异常集聚。

本发明的一个方面是提供根据本发明的一种药物制剂，其用于治疗选自以下的溶酶体贮积病的方法中：脂质贮积病(或脂沉积症)，包括神经鞘脂贮积症、神经节苷脂贮积病和脑白质营养不良；粘多糖症；糖蛋白贮积症(或糖蛋白症)和粘脂贮积症。

在一个实施方案中，溶酶体贮积病选自Niemann-Pick病、Farber病、Krabbe病、Fabry病、Gaucher病、涎酸贮积症(粘脂贮积症I型)、异染性脑白质营养不良(晚婴型、幼年型和成年型)以及saposin缺乏症。

在一个实施方案中、Niemann-Pick病选自Niemann-Pick病A型、Niemann-Pick病B型、Niemann-Pick病C型和Niemann-Pick病D型。

在一个实施方案中，Gaucher病选自Gaucher病I型(非神经性类型)、II型(急性婴儿神经性Gaucher病)和III型(慢性神经性形式)。

本发明的一个方面是提供一种根据本发明的药物制剂，其用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的方法中。

本发明的一个方面是提供根据本发明的药物制剂在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物中的用途。

本发明的一个方面是提供一种治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的方法，其包括向有需要的患者施用根据本发明的药物制剂。

本发明的条目：

1.一种药物制剂，其包含选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，其中所述制剂包含内部基质和至少一个外部涂层，

其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释。

2.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂是固体剂型，例如可口服的固体剂型。

3.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含活性药物成分。

4.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质选自片剂、小型片剂和微片剂。

5.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂选自包衣片剂、包衣小型片剂和包衣微片剂。

6.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层不包含活性药物成分。

7.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质和/或所述外部涂层各自包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种控释赋形剂。

8.根据前述任一项的药物制剂，其中所述控释赋形剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、瓜尔胶、聚乙烯醇、藻酸盐、黄原胶、巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、玉米蛋白、角叉菜胶、卡波姆和琼脂。

9.根据前述任一项的药物制剂，其中所述涂层包含成膜赋形剂。

10.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含至少一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

11.根据前述任一项的药物制剂，其中所述HPMC是具有50至100,000cps粘度的级别的HPMC、高粘度级别的HPMC或超高粘度级别的HPMC。

12.根据前述任一项的药物制剂，其中所述HPMC选自Methocel E50Premium LV、K100Premium LV CR、K4M Premium CR、K15M Premium CR、K100M Premium CR、E4M PremiumCR、E10M Premium CR、K200M、E5和E50。

13.根据前述任一项的药物制剂，其中所述控释赋形剂的存在量为20至50w/w、例如20至25w/w、例如25至30w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w。

14.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含一种或多种离子型、非离子型和/或水不溶性聚合物。

15.根据前述任一项的药物制剂，其中所述离子聚合物选自羧甲基纤维素钠(CMC钠)；藻酸钠；丙烯酸的聚合物或卡波姆(carbopol 934、940、974P NF)；肠溶性聚合物，例如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100L 30D 55、S和FS30D)；乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(AQOAT HPMCAS)和黄原胶。

16.根据前述任一项的药物制剂，其中所述非离子聚合物选自各种分子量级别(100,000至7,000,000da)的HPC(羟丙基纤维素)和PEO(POLYOX，Dow Chemical Company)。

17.根据前述任一项的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素(例如ETHOCEL或Surrelease)、乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit NE 30D)、氨合甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit RL 100或PO RS100)和聚乙酸乙烯酯。

18.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含一种或多种其他赋形剂，例如一种或多种填料、粘合剂和/或润滑剂。

19.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含一种或多种填料，例如选自以下的一种或多种填料：碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、果糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、微晶纤维素(MCC)、聚葡萄糖、藻酸钠、山梨醇、滑石和木糖醇。

20.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含一种或多种粘合剂，例如一种或多种选自以下的粘合剂：阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、壳聚糖、共聚维酮、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮、藻酸钠、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和麦芽糖糊精。

21.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含一种或多种润滑剂，例如一种或多种选自以下的润滑剂：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸、滑石、二氧化硅和硬脂酸锌。

22.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质包含赋形剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、乙基纤维素(EC)、微晶纤维素(MCC)、二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或多种。

23.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含微晶纤维素(MCC)，例如Avicel PH 101或Avicel PH 102。

24.根据前述任一项的药物制剂，其中所述第二赋形剂例如MCC以10至50％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w的量存在。

25.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含淀粉，例如5至30％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的淀粉。

26.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含例如5至30％w/w、例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的量的乙基纤维素(EC)。

27.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含例如0.05至1％w/w、例如0.05至0.1、例如0.1至0.2、例如0.2至0.3、例如0.3至0.4、例如0.4至0.5、例如0.5至0.6、0.6至0.7、例如0.7至0.8、例如0.8至0.9、例如0.9至1.0％w/w的量的二氧化硅，例如胶体二氧化硅。

28.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含例如0.1至5％w/w、例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的量的硬脂酸镁。

29.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质还包含例如0.1至10％w/w、例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如4至5、例如5至6、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的量的硬脂酸。

30.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质被压制以形成片剂，例如硬度为10至50kp(千克力)、例如10至15kp、例如15至20kp、例如20至25kp、例如25至30kp、例如30至35kp、例如35至40kp、例如40至50kp的片剂。

31.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层包含一层或多层涂层。

32.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层包含一种或多种赋形剂。

33.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层包含水基乙基纤维素(EC)、溶剂基EC或水基聚甲基丙烯酸酯；或者由水基乙基纤维素(EC)、溶剂基EC或水基聚甲基丙烯酸酯组成。

34.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂被涂覆至5％w/w的重量增加，例如10％w/w的重量增加，例如15％w/w的重量增加，例如20％w/w的重量增加，例如25％w/w的重量增加，例如30％w/w的重量增加，例如35％w/w的重量增加，例如40％w/w重量增加。

35.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂被涂覆至5至40％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的重量增加。

36.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层还包含外密封涂层。

37.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含以下物质或由以下物质组成：

i)包含或由以下组成的内部基质：

a.5-40％的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30、例如30至35、例如35至40％w/w；

b.20-50％的HPMC，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w，例如30至35％w/w，例如35至40％w/w，例如40至45％w/w，例如45至50％w/w的HPMC；

c.10-50％的MCC，例如10至50％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w、例如40至45％w/w、例如45至50％w/w的MCC；

d.5-30％的淀粉，例如5至10％w/w，例如10至15％w/w，例如15至20％w/w，例如20至25％w/w，例如25至30％w/w的淀粉；

e.0.05至0.1％的二氧化硅，例如0.05至0.1、例如0.1至0.2、例如0.2至0.3、例如0.3至0.4、例如0.4至0.5、例如0.5至0.6、例如0.6至0.7、例如0.7至0.8、例如0.8至0.9、例如0.9至1.0％w/w的二氧化硅；

f.0.1-5％的硬脂酸镁，例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的硬脂酸镁；

g.0.1-10％的硬脂酸，例如0.1至0.5、例如0.5至1.0、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的硬脂酸；和

h.任选5-30％的(EC)，例如5至10％w/w、例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w的EC；和

ii)任选的包含以下或由以下组成的外部涂层：

a.水基乙基纤维素(EC)、溶剂基EC和/或水基聚甲基丙烯酸甲酯，应用至5至40％w/w，例如10至15％w/w、例如15至20％w/w、例如20至25％w/w、例如25至30％w/w、例如30至35％w/w、例如35至40％w/w的重量增加；和

b.任选的外部密封涂层。

38.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含以下物质或由以下物质组成：

i)包含或由以下组成的内部基质：

a.5-40％的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐，

b.20-50％的HPMC，

c.10-50％的MCC，

d.5-30％的淀粉，

e.0.05-1％的二氧化硅，

f.0.1-5％的硬脂酸镁，和

g.0.1-10％的硬脂酸；

ii)包含或由以下组成的外部涂层：

a.水基乙基纤维素(EC)、溶剂基EC和/或水基聚甲基丙烯酸甲酯，应用至5至25％w/w的重量增加；和

b.任选的外部密封涂层。

39.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层包含活性药物成分。

40.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含内部基质或球形基底，以及包含一个或多个单独层的外部涂层。

41.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述外部涂层包含两层或更多层，例如三层或更多层，例如四层或更多层，例如五层或更多层。

42.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂是包衣小球，例如包含球形基底和包含一个或多个单独层的外部涂层的包衣小球。

43.根据前述任一项的药物制剂，其中所述外部涂层的第一或最内层包含活性药物成分。

44.根据前述任一项的药物制剂，其包含1)球形基底；2)包含活性药物成分的药物层；3)任选的密封涂层；4)控释层；以及5)任选的膜涂层。

45.根据前述任一项所述的药物制剂，其包含1)球形基底；2)至1至10％w/w重量增加的药物层；3)任选的至0.1至5％w/w重量增加的密封涂层；4)至5至20％w/w重量增加的控释涂层；以及5)任选的至1至10％w/w的重量增加的薄膜涂层。

46.根据前述任一项所述的药物制剂，其包括1)球形基底；2)至4％w/w重量增加的药物层；3)至1％w/w重量增加的密封涂层；4)至5至20％w/w重量增加的控释涂层；以及5)至3至5％w/w的重量增加的薄膜涂层。

47.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质或球形基底包含糖，例如可溶性糖球，或者由糖，例如可溶性糖球组成。

48.根据前述任一项的药物制剂，其中所述内部基质或球形基底包含微晶纤维素(MCC)，例如不溶性微晶纤维素球，或者由微晶纤维素(MCC)，例如不溶性微晶纤维素球组成。

49.根据前述任一项的药物制剂，其中所述药物层包含活性药物成分和赋形剂，例如HPMC。

50.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述药物层施用于1至10w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。

51.根据前述任一项的药物制剂，其中所述控释涂层包含水基或非水基乙基纤维素(EC)或水基聚丙烯酸酯基分散体；或者所述控释涂层由水基或非水基乙基纤维素(EC)或水基聚丙烯酸酯基分散体组成。

52.根据前述任一项的药物制剂，其中所述控释涂层施用至5至30w/w的重量增加，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30％w/w的重量增加。

53.根据前述任一项的药物制剂，其中所述薄膜涂层施加至1至10％w/w的重量增加，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的重量增加。在一个实施方案中，将薄膜涂层施加至约1w/w的重量增加，例如2、例如3、例如4、例如5、例如6、例如7、例如8、例如9、例如约10％w/w的重量增加。

54.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述密封涂层施加至0.1至5w/w的重量增加，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w的重量增加。

55.根据前述任一项的药物制剂，其包含或由以下组成：

a.具有50至90％w/w糖或MCC的球形基底，例如50至55％w/w、例如55至60％w/w、例如60至65％w/w、例如65至70w/w、例如70至75％w/w、例如75至80％w/w、例如80至85％w/w、例如85至90％w/w的糖或MCC；

b.具有1至10％w/w的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐的药物层，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w；并且具有1至10％w/w的HPMC(例如Methocel E6)，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的HPMC；

c.具有0.1至5％w/w的PVA基薄膜涂层的密封涂层，例如0.1至0.5、例如0.5至1、例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5％w/w；

d.具有5至30％w/w的EC或聚丙烯酸酯的控释涂层，例如5至10、例如10至15、例如15至20、例如20至25、例如25至30％w/w的EC或聚丙烯酸酯；和

e.任选的，具有1至10％w/w的PVA基薄膜涂层的薄膜涂层，例如1至2、例如2至3、例如3至4、例如4至5、例如5至6、例如6至7、例如7至8、例如8至9、例如9至10％w/w的PVA基薄膜涂层。

56.根据前述任一项的药物制剂，其包含或由以下组成：

a.具有67％w/w的糖或MCC的球形基底；

b.具有4％w/w的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐的药物层；并且具有5％w/w的HPMC(例如MethocelE6)；

c.具有1％w/w的PVA基薄膜涂层的密封涂层；

d.具有5至20％w/w的EC或聚丙烯酸酯的控释涂层；和

e.任选的，具有3％w/w的PVA基薄膜涂层的薄膜涂层。

57.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂是单一单位的口服剂型。

58.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂是多单位口服剂型。

59.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含在胶囊内，例如硬壳胶囊，例如包含明胶的胶囊，例如还包含外部涂层的硬壳胶囊。

60.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是多单位口服剂量，所述剂型包括胶囊，所述胶囊包括任何前述项目的两种或更多种制剂单位。

61.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂单位选自包衣小型片剂、包衣微片剂和包衣小球。

62.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的外消旋体。

63.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的光学活性的立体异构体。

64.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的对映异构体。

65.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分选自：

(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，和(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟。

66.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的酸加成盐。

67.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分选自：

N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐和N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐。

68.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分选自：

(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐、(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐、(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐和(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐。

69.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含0.1mg至100mg，例如0.1至0.5mg、例如0.5至1mg、例如1至2mg、例如2至3mg、例如3至4mg、例如4至5mg、例如5至7.5mg、例如7.5至10mg、例如10至15mg、例如15至20mg、例如20至30mg、例如30至40mg、例如40至50mg、例如每剂量50至60mg、例如60至70mg、例如70至80mg、例如80至90mg、例如90至100mg的量的所述活性药物成分。

70.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂包含一种或多种另外的活性药物成分。

71.根据前述任一项的药物制剂，其中所述活性药物成分以0.1至100mg/kg体重，例如0.1至0.5mg/kg、例如0.5至1.0mg/kg、例如1至2mg/kg、例如2至5mg/kg、例如5至10mg/kg、例如10至15mg/kg、例如15至20mg/kg、例如20至30mg/kg、例如30至40mg/kg、例如40至50mg/kg、例如50至75mg/kg、例如75至100mg/kg体重的剂量施用。

72.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂的溶出速率为在3至5小时内释放85％的活性药物成分(中等)。

73.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的溶出速率为在≥6小时后释放85％的活性药物成分。

74.根据前述任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的溶出速率为在3至5小时内释放10至90％的API，例如在3-5小时内，例如3小时内、4小时内或5小时内释放例如10至20、20至30、30至40、40至50、50至60、60至70、70至75、75至80、80至85或85至90％的活性药物成分。

75.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂的溶出速率为在6小时内释放10至90％的API，例如在≥6小时，例如≥7小时、≥8小时、≥9小时、≥10小时、≥11小时、≥12小时、≥13小时、≥14小时、≥15小时、≥16小时、≥17小时、≥18小时内释放例如10至20、例如20至30、例如30至40、例如40至50、例如50至60、例如60至70、例如70至75、例如75至80、例如80至85、例如85至90％的活性药物成分。

76.根据前述任一项的药物制剂，其中与活性药物成分的即释制剂相比，所述制剂提供了更低的活性药物成分的Cmax。

77.根据前述任一项的药物制剂，其中与活性药物成分的即释制剂相比，所述制剂提供了降低的活性药物成分对OCT2转运蛋白的抑制。

78.根据前述任一项的药物制剂，其中与活性药物成分的即释制剂相比，所述制剂提供了减少的活性药物成分对血清肌酐的影响。

79.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂提供了小于20μM，例如小于15μM、例如小于10μM、例如小于9μM、例如小于8μM、例如小于7μM、例如小于6μM、例如小于5μM、例如小于4μM、例如小于3μM、例如小于2μM、例如小于2μM、例如小于1μM的Cmax。

80.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂提供了1至2μM，例如2至3μM、例如3至4μM、例如4至5μM、例如5至6μM、例如6至7μM、例如7至8μM、例如8至9μM、例如9至10μM、例如10至11μM、例如11至12μM、例如12至13μM、例如13至14μM、例如14至15μM、例如15至16μM、例如16至17μM、例如17至18μM、例如18至19μM、例如19至20μM的Cmax。

81.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂每天施用一次。

82.根据前述任一项的药物制剂，其中所述制剂与一种或多种另外的活性药物成分以分开、顺序或同时地组合施用。

83.根据前述任一项的药物制剂，其施用于选自以下的个体：儿科患者；呈现血清肌酐升高的患者；以及用与本发明的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者。

84.根据前述任一项的药物制剂，其施用于患有选自以下疾病的患者：肾(kidneydisease)(肾病变(nephropathy))，包括非炎性肾病变(肾病(nephrosis))和炎性肾病变(肾炎)；I型糖尿病和II型糖尿病以及高血压。

85.根据前述任一项的药物制剂，其用作药物。

86.根据前述任一项的药物制剂，其用于治疗以下患者的方法中：儿科患者；呈现血清肌酐升高的患者；以及用与所述药物制剂的活性药物成分不同的活性药物成分治疗的患者。

87.根据前述任一项的药物制剂，其用于治疗选自以下的疾病的方法中：儿科疾病；溶酶体贮积病(LSD)；选自脂质贮积病(或脂沉积症)的LSD，包括神经鞘脂贮积症、神经节苷脂贮积病和脑白质营养不良；粘多糖症；糖蛋白贮积症(或糖蛋白症)和粘脂贮积症；和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

实施例

实施例1：阿瑞洛莫与人OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1和OAT3摄取转运蛋白的体外 相互作用研究

这项研究的目的是提供有关阿瑞洛莫与人SLC(摄取)转运蛋白：OATP1B1(OATP2、OATP-C)、OATP1B3(OATP8)、OAT1、OAT3和OCT2的相互作用的数据(表1)。

表1.测试物(TA)和转运蛋白测定

结果总结

在用于测定的测定缓冲液中，阿瑞洛莫的溶解可达300μM。

摄取转运蛋白抑制测定

阿瑞洛莫在施用浓度下(以剂量依赖方式)抑制OCT2介导的探针底物累积，最大抑制为98.36(图5)。计算的IC50为9.72μM。阿瑞洛莫在应用浓度下不影响OATP1B1-、OATP1B3-、OAT1-和OAT3介导的探针底物累积(图1、图2、图3和图4)。

摄取转运蛋白底物测定

在OAT1(图6)、OAT3(图7)和OCT2(图8)的底物可行性实验中，在所施用的浓度(1和10μM)和时间点(2和20分钟)没有观察到细胞中阿瑞洛莫相关的倍数累积(倍数累积<2)。阿瑞洛莫最高的倍数累积是：OAT1(1μM和2分钟)，0.77；OAT3(1μM，2和20分钟后)，0.86；OCT2(1μM和20分钟；表6)，0.77。阳性对照实验证实了转运蛋白在所应用的细胞中的功能。

表2.获得结果的总结

NA：不适用

NIO：没有观察到相互作用

NT：未测试

根据该数据，阿瑞洛莫是OCT2转运蛋白的抑制剂。

根据该数据，阿瑞洛莫不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3转运蛋白的抑制剂。

根据该数据，阿瑞洛莫不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2转运蛋白的底物。

材料和方法

测试物品、储备溶液、化学品和仪器

在RT下储存313.7799g/mol的测试物阿瑞洛莫。溶解度在25℃为14g/100mL(水)，在25℃为0.4g/100mL(甲醇)。在水中制备储备溶液(1、10和30mM)。在DMSO中制备系列稀释液(7步骤，专用)，并用作不同分析中的测试溶液(在摄取测定中是100倍稀释)。底物实验中的稀释因子为1000倍。在其余测定中，测定缓冲液中的溶剂浓度不超过1.1％(v/v)。

用于检测的仪器包括Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000系列UHPLC(Thermo Scientific，San Jose，CA)，其具有Thermo Scientific TSQ Quantum AccessMax三重四极杆质谱仪；MicroBeta2液体闪烁计数器(Perkin Elmer，Waltham MA)和BMGLabtech FluoStar Omega多功能酶标仪(B MG Labtech，Offenburg，Germany)。

测定缓冲液中的溶解度动力学评价

通过分光光度测量结合光学显微镜评价(5和10倍放大)测定TA的水溶性。无色化合物在可见光范围(400-700nm)内不吸收光，因此当使用分光光度计测定TA溶液时，背景校正的吸光度值高于该波长范围内的空白吸光度值，表明存在光散射，这可能是沉淀颗粒引起的。溶解度评价的时间范围涵盖相应体外实验的孵育时间。

溶解度测试的实验方法

在水中制备TA的储备溶液和稀释系列(5步骤，2倍稀释系列)。将储备溶液与适当的测定缓冲液在96孔板中混合，并在37℃下孵育10分钟，然后在500nm下评价溶液。所测量的缓冲溶液的吸光度值通常为0.010至0.030。因此，考虑到要在给定浓度下可溶，TA溶液的背景校正吸光度必须小于0.030吸光度单位(ΔA＝A溶液-A空白<0.030)。测定每种溶液的背景校正吸光度值。

摄取转运蛋白抑制和底物测定

使用稳定表达各摄取转运蛋白的CHO、MDCKII或HEK293细胞进行摄取实验。摄取转运蛋白测定的参数示于表3中。对照细胞系、细胞培养以及铺板信息总结在表4中。

表3.摄取转运蛋白分析的参数

表4.对照细胞系、细胞培养和用于摄取转运蛋白测定的铺板的参数

*细胞密度是指96孔板格式。在24孔板的情况下，对于所有转运蛋白而言，铺板的细胞数目为2×10⁵。

摄取转运蛋白抑制实验的实验方法

细胞在37℃±1℃下于95:5的空气:CO₂气氛中培养，并以表4所示的细胞数铺板在标准96孔组织培养板上。

在实验之前，除去培养基，并用100μl的pH 7.4的HK缓冲液(由Sigma-Aldrich、StLouis、MO的Sigma化学品制备)洗涤细胞两次。在37±1℃下，在含有探针底物和TA或溶媒对照(水)的50μl的HK缓冲液(pH 7.4)中进行摄取实验。

实验后，将细胞用冷的冰、100μl的HK缓冲液洗涤两次，并用50μl的0.1M的NaOH(在OATP1B3的情况下是在5％SDS中的1mM的CaCl₂)溶解。通过使用485nm和520nm分别作为激发和发射波长测量荧光来测定Fluo-3转运(OATP1B3)。通过测量每个孔中的等份试样(35μl)的液体闪烁计数，从而测定放射性标记的探针底物转运。

探针底物在对照细胞中的摄取为所有数据点提供背景活性值。没有TA或参考抑制剂的孵育(仅溶剂)提供100％的活性值。参考抑制剂用作抑制的阳性对照。

用于摄取转运蛋白底物实验的实验方法

细胞在37℃±1℃下于95:5的空气:CO₂气氛中如表4所示进行培养，并以2×10⁵细胞/孔铺板到标准的24孔组织培养板上。在两个孵育时间点(2和20分钟)和TA的两个浓度(1和10μM)下使用过量表达各自摄取转运蛋白的细胞和对照细胞来测定TA的摄取，以确定TA是否被主动地摄取到细胞中。为了确认相互作用，在各个转运蛋白的已知抑制剂的存在下测定TA的转运蛋白特异性摄取。

在实验前，取出培养基，用300μl的HK缓冲液(pH7.4)(由Sigma化学品制造)洗涤细胞两次。通过加入300μl含有TA的HK缓冲液并在37±1℃下孵育来测量TA进入细胞中的细胞摄取。通过除去含有TA的HK缓冲液猝灭反应，并用300μl的HK缓冲液洗涤细胞两次。通过加入300μl的MeOH:H₂O(2:1)将细胞溶解，并在4±1℃下孵育20分钟。通过LC-MS/MS测定细胞溶解物中TA的量。使用用于蛋白质测定的BCA试剂盒(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)对每个孔中的蛋白质的量进行定量。探针底物在对照细胞中的摄取为所有数据点提供背景活性值。无参考抑制剂(仅溶剂)的孵育提供100％的活性值。参考抑制剂用作抑制的阳性对照。

相对活性的计算

以cpm或RFU测定每个孔的易位探针底物的量。由以下公式计算相对活性：

A：在转染细胞中TA的存在下易位底物的量

B：在对照细胞中TA的存在下易位底物的量

C：在转染细胞中溶剂存在下易位底物的量

D：在对照细胞中溶剂存在下易位底物的量

倍数累积值的计算

倍数累积值定义为TA或探针底物摄取至转染和对照细胞中的比率：

UPT_TRP：通过蛋白质含量[pmol/mg蛋白质]归一化的转染细胞中TA或探针底物的累积量

UPT_CTL：通过蛋白质含量[pmol/mg蛋白质]归一化的对照细胞中TA或探针底物的累积量

如果倍数累积>2并且可以被已知的转运蛋白抑制剂抑制，可认为TA是相应转运蛋白的底物。

数据处理和统计

使用Microsoft Excel 2010(Microsoft Corporation，Redmond，WA)进行基本数据处理，使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)进行曲线拟合和反应参数的测定。

在摄取转运蛋白抑制测定中，如果适用，则计算IC₅₀(μM)。IC₅₀定义为抑制最大活性50％所需的TA浓度。

IC₅₀值来自四参数对数方程(log(抑制剂)相对于响应-可变斜率)；使用非线性回归将曲线拟合到相对活性对TA浓度的图。除非另有说明，否则顶部(最大响应)和底部(最大抑制响应)值分别不限于100和0的常数值。

结果

摄取转运蛋白测定结果

1)摄取转运蛋白抑制测定的结果-见图1(OATP1B1)、图2(OATP1B3)、图3(OAT1)、图4(OAT3)和图5(OCT2)。

2)摄取转运蛋白底物测定的结果-见图6(OAT1)、图7(OAT3)和图8(OCT2)。

表5.所计算的来自摄取转运蛋白抑制测定的反应参数

NA：不适用

NIO：没有观察到相互作用

表6.所计算的来自阿瑞洛莫的摄取转运蛋白底物可行性测定的反应参数

实施例2：含有阿瑞洛莫的控释制剂的开发、制备、释放测试和稳定性研究

本研究的目的是开发一种易于吞咽的阿瑞洛莫口服剂型，其具有可接受的感官特征并可缓释。

评价了以提供多颗粒形式的药物物质的控释的可替代方法，该多颗粒形式包括包含具有和不具有涂层作为溶解阻滞剂的小型片剂，以及用控释层涂覆的载药珠粒或小球。

药物(阿瑞洛莫)外观为白色，轻盈蓬松。它表现出流动性质差，并且是“粘性的”。测得堆密度为0.214g/cm³，Carr指数为44.4％，表明流动非常差。在250次振实之后，测得振实密度为0.386g/cm³。

小型片剂

总共研究了9个制剂混合物，总结如下：

HPMC小型片剂：混合物1、2和3在基质中含有各种比率的HPMC和淀粉；

HPMC/EC小型片剂：混合物4和5在基质中含有各种比率的HPMC、淀粉和EC；

蜡基质：制备了共4个含有蜡质基质(浓度为30％w/w或40％w/w的二山嵛酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)的混合物。当使用蜡质基质时，不能成功地制备小型片剂。

表7-使用这些参数进行了整个溶出测试：

溶出装置	USP 2
		浆叶速度	100rpm
溶解体积	1000mL
		溶出介质	USP pH 6.8的磷酸盐缓冲液或0.1M的HCl
溶出温度	37℃
		样品体积	5mL

HPMC和HPMC/EC小型片剂

将HPMC包括在小型片剂基质中，以研究其使药物从小型片剂延迟释放的能力，因此其本身作为控释基质。所有混合物容易地流入片剂料斗，并成功压制成2mm的小型片剂，表明流动性合适。没有观察到可见的顶裂或分层迹象。

表8-小型片剂重量和硬度测定：

表9-HPMC小型片剂基质的阿瑞洛莫含量

数据是等同于n＝10的小型片剂的重量。

表10-溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比*

*溶解的百分比是基于混合物未涂层的分析值，而不是混合物的理论含量。

对于HPMC小型片剂混合物，没有观察到溶出曲线的明显不同，并且HPMC基质本身不具有控释基质的作用，因为没有观察到延迟释放的迹象。

操控基质内淀粉的浓度，制备在小型片剂基质中含有5％w/w或10％w/w的乙基纤维素的两种混合物。两种混合物容易地流入片剂料斗，并成功压制成2mm的小型片剂，没有观察到可见的顶裂或分层迹象。

表11-HPMC/EC混合物的小型片剂重量和硬度测定：

混合物	乙酸纤维素(EC)/淀粉比	重量(mg)	硬度(kp)
				4	5％w/w EC/15％w/w淀粉	7.91(RSD 6.95％)	2.34(51.87％)
5	10％w/w EC/20％w/w淀粉	8.01(RSD 3.53％)	2.02(37.44％)

表12-HPMC/EC小型片剂基质的阿瑞洛莫含量：

混合物	乙酸纤维素(EC)/淀粉比	平均含量(％w/w)	理论值％
				4	5％w/w EC/15％w/w淀粉	18.2	97.1
5	10％w/w EC/20％w/w淀粉	18.1	96.5

数据是等同于n＝10的小型片剂的重量。

表13-溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比：

*溶解的百分比是基于混合物未涂覆的测定值，而不是混合物的理论含量。

在HPMC/EC小型片剂混合物中没有观察到溶出曲线的明显不同；在包括EC之后，释放曲线没有明显变化，与浓度无关。

涂覆的HPMC和HPMC/EC小型片剂

混合物1至混合物4的溶出曲线显示为相当的；因此，首先完成混合物1的涂覆实验。采用以下涂覆方法：

使用水基EC分散体(SureleaseTM)至5％、10％和20％的重量增加；

使用溶剂基EC涂层至5％、10％和20％的重量增加；

使用水基聚甲基丙烯酸酯基分散体(Eudragit NE30D TM)至5％、10％和20％的重量增加。

将适当的控释涂层手动涂覆至小型片剂至所期望的重量增加。采用两阶段方法，因此，根据获得的溶出数据，将HPMC/EC混合物(混合物1-4)汇集，并使用水基EC分散体(Surelease TM)涂覆，之后进行密封涂覆至5％、10％和20％的重量增加。涂覆后，对小型片剂进行溶出分析。

表14-溶解的具有水基乙基纤维素涂层(n＝1)的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂层的测定)

溶出曲线如图9所示。

表15-溶解的具有溶剂基乙基纤维素涂层(n＝1)的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂层的分析)：

溶出曲线如图10所示。

用EC涂覆HPMC小型片剂导致药物从基质的受控释放，并且随着重量增加的增加观察到更大的延迟。这与涂层溶液/分散体的组成(即水基或溶剂基)无关。对于水基涂层，EC涂层至5％w/w的重量增加导致在30分钟后释放13.9％的药物，而溶剂基涂层释放9％的药物。涂层具有5％w/w的重量增加后，在3小时释放大约85％的药物，对于水基EC涂层，观察到84.9％的药物释放，而对于溶剂基EC涂层，观察到82.2％的药物释放。

在涂覆至10％w/w的重量增加后，观察到更大的释放延迟。在3小时，对于10％w/w重量增加的EC水基和溶剂基EC涂层，分别观察到60.2％和69.5％的药物释放。涂覆至20％w/w的重量增加导致水基和溶剂基涂层之间的不同数据。对于水基EC涂层，在6小时后释放出73.6％的药物，观察到的溶剂基涂层的值为96.9％。溶出曲线的变化可归因于涂层完整性的变化，层内的任何裂纹或裂缝将使药物能够从小型片剂基质中释放。

用聚甲基丙烯酸酯基分散体(Eudragit NE30D)涂覆小型片剂不成功，所产生的小型片剂在涂覆之后是软的，并且随后分解。

通过自动Glatt工艺涂覆小型片剂。基于手动涂覆数据和未涂覆的HPMC/EC小型片剂的溶出数据，汇聚混合物4和混合物5以提供足够的小型片剂，以使用装有微型试剂盒的Mini-Glatt进行涂覆。在用水基EC分散体(SureleaseTM)涂覆之前，施加密封涂层。这是为了防止小型片剂基质在涂覆过程中的溶胀。将密封涂层(20％w/w HPMC)涂覆至5％的重量增加。在密封涂层之后，将控释涂层(SureleaseTM)施加至5％、10％和20％的重量增加。根据表7中的参数对所得的小型片剂进行溶出测试，示出了在密封和控释涂层之后小型片剂的溶出曲线。

包衣小型片剂的溶出结果。用EC涂覆HPMC/EC小型片剂导致药物从基质的受控释放，随着重量增加的增大观察到更大的延迟。在60分钟时，在涂层至5％w/w的重量增加之后，释放了46.0％的药物；与之相比，在涂层至10％和20％的重量增加之后，释放了27.1％和1.1％的药物。数据是n＝2分析的平均值。

表16-溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂覆的测定)：

涂覆至5％w/w重量增加后，在3小时释放了95％的药物，与手动涂覆后获得的数据相当。在涂覆至10％重量增加后获得相当的数据，其中在200分钟释放出93.6％的药物。涂覆至20％的重量增加未导致药物在23小时内全部释放，其中释放出56.3％的药物。尽管涂覆至20％的重量增加显示出延缓了药物释放的延迟，但溶解浴中各个小型片剂表现出不同的行为。分析了总共10个小型片剂，对于5个小型片剂，涂层被溶解介质渗透，导致HPMC基质溶胀，EC涂层裂开并释放药物。相比之下，剩余的小型片剂的涂层没有被渗透，并且没有发生片剂核的溶胀和涂层的开裂，并且没有观察到药物释放。基于该数据，在250mL溶出介质中完成了一个修改的溶出试验，每个溶出容器分析n＝1个小型片剂，n＝6个样品，所有其他溶出参数如表7所定义。

结果总结-包衣小型片剂。根据获得的数据，可以推断出关于包衣小型片剂的以下结论：使用水基EC分散体(Surelease TM)涂覆小型片剂导致药物释放的延迟，该延迟随着涂层重量增加增大至10％重量增加而增大。使用水基聚甲基丙烯酸酯基分散体(EudragitNE30D TM)涂覆小型片剂在手动涂覆之后不成功。在水基EC分散体(SureleaseTM)之前使用密封涂层涂覆小型片剂导致药物释放的延迟，该延迟随着涂层重量增加的增大而增大。在用水基EC分散体(SureleaseTM)涂覆之前用密封涂层涂覆小型片剂之后，没有观察到小型片剂基质溶胀的明显迹象。平均溶出数据显示均匀的药物溶出，并且溶出曲线依赖于涂层的完整性。

包衣小球

目的是使用两种不同的内核(糖和微晶纤维素)和不同涂层材料(水性乙基纤维素、溶剂基乙基纤维素和水性聚丙烯酸分散体)来生产具有一系列溶出曲线的涂层小球。两种类型的小球被认为是药物层基底，可溶性糖球(Suglets TM)和不溶性微晶纤维素球(Vivapur TM)。

采用1000/1180μm尺寸的糖球完成大部分小球制剂的开发工作，并完成了以下研究：

使用非水基和水基乙基纤维素控释涂层涂覆糖球(实验六)；

使用水基聚丙烯酸酯基分散体(Eudragit E30D TM)涂层涂覆糖球(实验八)。

评估了糖球数据，并基于该数据，使用提供控释的方法涂覆微晶纤维素球(尺寸为710-1000μm)。采用这种理论，因为小球是允许药物涂层的基底，因此对药物的控释特性没有影响。因此，仅使用水基乙基纤维素控释涂层涂覆微晶纤维素球。

所采用的小球涂覆工艺对于小球变体和所有的控释涂覆溶液/分散体是相同的。其是多级工艺(参见图13)。在下表中描述了所有制剂采用以达到4％w/w(10mg/剂量)的药物负载的小球组成。首先以5％w/w涂覆来施加控释涂层，随后移出样品，完成涂覆至20％w/w的重量增加，获得100％w/w的最终产品组成。以mg/单位计的最终浓度因为未施加薄膜涂层而略低。

在涂覆工艺之前制备以下涂覆溶液/分散体：

药物涂层溶液：制备100g含有4％w/w药物和5％w/w HPMC的溶液。

密封涂层：根据制造商的说明书制备100g含有3％w/w至5％w/w涂层固体的分散体。

控释溶液：通过用水将60g的SureleaseTM添加至100g，制备100g含有15％w/w涂层固体(Surelease E-7-19040TM)的溶液。

薄膜涂层：根据密封涂层制备。

表17

使用装有微型试剂盒和Wurster柱的Mini-Glate并使用0.5μm喷雾嘴对小球进行底部喷涂。将小球加温10分钟，然后加入药物涂层溶液，以达到14％w/w的重量增加，入口空气温度为50℃至60℃、入口空气压力为0.55巴，雾化空气压力为0.72巴，并且一旦施加足够的涂层，涂覆液的递送速率从最初0.42g/min升至0.94g/min。随后采用前述参数并以相当的速率施加密封涂层，以达到1％w/w的重量增加。采用相同的涂覆参数，将控释涂层施加至5％w/w的重量增加，移出小球样品，并施加额外的涂覆溶液以获得10％w/w和20％w/w的重量增加。仅采用所述的相同参数，将最终的薄膜涂层施用于具有20％w/w的重量增加的控释涂层的小球。

包衣珠的评价：基于乙基纤维素的方法。将市售的EC(Surelease^TM E-7-19040)水性分散体用于试验，而不是基于溶剂的方法。采用所述方法，施加EC以实现5％w/w、10％w/w和20％w/w的重量增加。这种涂覆方法被用于糖球和MCC球，然而由于有限的可用性，使用MCC球时，涂覆至20％w/w的重量增加未能实现。

糖球的溶出测试显示在施加EC控释涂层之后释放延迟，随着涂层浓度增高，观察到更大的延迟(图14)。这与所使用的溶出介质无关。在涂覆至5％w/w的重量增加后，当采用pH 6.8的缓冲液时，在4小时后释放53.7％的药物，与之相比，当使用0.1M HCl时，释放46.9％的药物(图14和15)。

表18-在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂覆的测定)

在涂覆至10％w/w的重量增加后获得相当的数据。当使用0.1M HCl时，没有剂量倾泻的证据，并且根据获得的数据，pH 6.8的溶出介质将用于所有后续测试。见图15。

表19-在0.1M HCl中溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂覆的测定)：

也观察到药物从MCC小球的延迟释放(图16)，其中当施加控释涂层在5％w/w和10％w/w之间时，涂层厚度越大，延迟越大。在涂覆至5％w/w重量增加后，在4.5小时释放56.4％的药物，并且在23小时后释放100.4％的药物。相比之下，在4.5小时后释放33.5％的药物，并且在23.5小时后观察到释放82.5％的药物(图15)。

表20-MCC小球在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中溶解的阿瑞洛莫剂量的百分比(基于未涂覆的测定)：

见图16。

基于获得的数据，当比较糖球与MCC小球时，观察到释放速率似乎不同，MCC小球表现出较慢的释放。与1000-1100μm的糖球相比，MCC小球的尺寸(710-1000μm)较小，因此它们具有较大的表面积，因此可以预期更快的释放。

基于数据，对于EC控释涂层可以推断出以下结论：糖球和微晶纤维素球成功地负载药物。用5％乙基纤维素层涂覆小球获得以下结果：对于糖球，在4小时后释放53.8％的药物；对于MCC小球，在4.5小时后释放56.4％的药物。用10％乙基纤维素层涂覆小球获得以下结果：对于糖球，在4小时后释放31.3％的药物；对于MCC小球，在4.5小时后释放33.5％的药物。

包衣珠的评价：基于EC/HPMC方法和基于聚(甲基)丙烯酸酯方法。可以按照上述基于EC的方法进行评价。

实施例3：阿瑞洛莫的HME-颗粒缓释

评价了阿瑞洛莫的缓释制剂的热熔挤出(HME)的各种溶出释放速率。

目的：为了开发阿瑞洛莫在888中的缓释制剂，并评价将高含量阿瑞洛莫掺入到888基质中并制备可用作胶囊或小药囊填充物的不同粒径的粉末的实用性。研究方法将评价药物负载和粒径对药物溶出曲线的影响。

通过热熔挤出成功制备了33、50和66wt％阿瑞洛莫的阿瑞洛莫/888制剂，并使其经受尺寸减小以通过筛分产生离散的粒径分布。观察不到以这种方式生产的颗粒的降解。

使粒径为710-500、110-710和≥1000μm的颗粒在pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液中进行溶出测试，其显示阿瑞洛莫的各种缓释曲线。发现释放速率取决于粒径和阿瑞洛莫浓度。

随后通过SEM对颗粒经受溶出进行分析，表明形成了多孔结构，这与形成曲折路径的释放机制(通过阿瑞洛莫的溶解并剩下不溶于水的888基质形成)一致。

通过热熔挤出生产制剂

使用Thermo Scientific Pharma 11同向旋转双螺杆挤出机通过热熔挤出定向生产888(C888)中的33、50和66wt％的活性物质的阿瑞洛莫制剂，以由阿瑞洛莫/C888粉末混合物制备固体产物。

HME制剂的组成详述于表21(待挤出的50g批料的制剂组成)：

选择1.4-1.6g/min的原料到挤出机的标称进料速率。基于以前的发现和文献，选择100rpm的挤出螺杆速度。将挤出机的加热特征设定为表22中详细示出的设置：

表22.用于生产全部挤出混合物的热熔挤出机的加热设置

在用于所有三种混合物的挤出过程中观察到以下处理输出参数：

-熔融压力为0-8巴；

-熔融温度为67-69℃；

-仪器扭矩为11-12％。

所有的挤出剂量强度都是柔软/有韧性的，直接从热熔融挤出模具中流出；冷却至室温时，其为白色、蜡质和脆性固体。从挤出机收集各种束长度的束，其长度从5至20cm之间变化。

通过热熔挤出生产的束放入小型手动搅拌器中，并经受5×1秒的研磨脉冲，散置5秒冷却时间。然后将研磨材料倒入由以下网筛组成的筛堆上：1000μm、710μm和500μm。它们以垂直方向定向，堆顶部是最大的网筛直至堆底部的最小网筛。将金属收集板放置在底部网筛上以收集低于500μm的颗粒。通过以这种方式定向网筛，获得以下筛分分级：<500μm、710-500μm、1000-710μm和≥1000μm。这些筛分分级的产率如下表23所示：

随着阿瑞洛莫含量的增加，细材料(低于500μm)的分级也增加，并伴随着较大材料(大于1000μm)的量的减少。

对于中等粒径(1000-710μm)进行相关物质的测定以研究在颗粒加工过程中发生的阿瑞洛莫的任何降解，其结果如下表24所示：

在任何所分析的样品中都没有观察到大于0.05％样品面积的相关物质。

颗粒的IR显微镜。使用红外(IR)显微镜来表征颗粒表面。对于33wt％颗粒(710-500μm)、50wt％颗粒(710-500μm)和66wt％颗粒(710-500μm)，记录了5个颗粒的平均光谱。红外光谱表明，在所有情况下，颗粒的表面主要是C888，表明通过热熔挤出工艺已实现了阿瑞洛莫的良好覆盖。

当制剂中阿瑞洛莫的量增加时，在制剂表面观察到的阿瑞洛莫的量也增加，如相关峰(约1590cm-1)的强度增加所证实的。这与当阿瑞洛莫含量增加时，C888对于阿瑞洛莫的覆盖度减小是一致的，其结果可能是观察到从水不溶性基质中的溶出速率增大。

研磨样品在溶出前和溶出后的SEM分析。除了<500μm分级粒径之外，对于所有三种制剂强度和对于所有粒径范围为710-500μm、1000-710μm和≥1000μm的粉末材料进行扫描电子显微镜(SEM)分析。

在所有情况下，这些数据表明，研磨的挤出物主要呈现为连续起伏的表面并具有嵌入的和在表面上的分散的有角颗粒，这些颗粒与结晶阿瑞洛莫的存在一致。

在进行溶出实验后，对颗粒进行扫描电子显微镜(SEM)分析。在所有情况下，有角颗粒(结晶阿瑞洛莫)已经从颗粒表面溶出，留下多孔的水不溶性基质。随着阿瑞洛莫含量的增加，颗粒似乎变得更加多孔。这表明阿瑞洛莫能够通过溶解离开C888基质，从而形成曲折路径，导致阿瑞洛莫的缓释。

溶出结果。对所有颗粒进行溶出实验。观察到阿瑞洛莫的初始溶出速率随着阿瑞洛莫负载wt％的增加而增大，其中66wt％显示最快的初始溶出速率，且33wt％显示最慢的初始溶出速率。还可以看出，溶出速率取决于粒径分级，其中500-770μm的粒径分级显示最快的溶出速率，且≥1000μm的粒径分级显示最慢的溶出速率。见图17。

表25：710-500μm的粒径范围的各个数据：

表26.1000-710μm的粒径范围的各个数据：

表27.≥1000μm的粒径范围的各个数据：

实施例4：阿瑞洛莫的控释制剂的体内试验

根据本发明的改性释放制剂用1种测试物(阿瑞洛莫)以5路径交叉研究方式在雄性小型猪PO PK中进行了研究：1为目前的制剂和4个为改性制剂。

在UK的Charles River实验室进行了活体研究，以非GLP标准进行。剂量水平待确认。

N＝2只小型猪/情况(共10只小型猪)，雄性小型猪。使动物在研究之前禁食。时间点PO：0(施用前)、25分钟、45分钟、1、2、4、6、8、12和24小时(10次抽血)。

在收集后通过离心尽可能快地产生血浆，并将所得血浆储存在约-80℃，直到在干冰上运输到XenoGesis Ltd.，以便在独立的方法下进行定量生物分析。

通过LC-MS/MS对来自该研究的所有血浆样品进行定量生物分析(100个研究样品，加上所需的剂量分析和空白)。通过蛋白质沉淀制备血浆样品。单独精确称量(至0.01mg)STD和QC的研究化合物。

可以使用常规方法测定平均Cmax值和AUC，参见例如Cudkowicz et al.,Muscle&Nerve,July 2008,p.837-844。

可以如EP 2 481 400 B1所述测定AUC、Tmax和Cmax。

Claims (48)

1.一种药物制剂，其包含

a.选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，和

b.控释赋形剂，

其中所述制剂提供所述活性药物成分的缓释，并且

与通过即释口服剂型施用和/或通过静脉推注施用的等量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐相比，所述制剂i)降低Cmax，ii)增加Tmax，iii)降低OCT2的抑制和/或iv)降低对血清肌酐水平的影响。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂提供小于或等于10μM，例如小于9μM，例如小于8μM，例如小于7μM，例如小于6μM，例如小于5μM，例如小于4μM，例如小于3μM，例如小于2μM，例如小于1μM的Cmax。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中Cmax降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中降低Cmax，同时保持活性药物成分暴露和/或AUC。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中Cmax相对于提供的由曲线下面积(AUC)所表示的总暴露量被降低。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中Cmax低于活性药物成分对OCT2的半数最大抑制(IC₅₀)。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中Tmax增加10-20％，例如20-30％，例如30-40％，例如40-50％，例如50-60％，例如60-70％，例如70-80％，例如80-90％，例如90-100％，例如100-125％，例如125-150％，例如150-200％，如200-250％。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中OCT2的抑制降低至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％，例如至少80％，例如至少90％，例如至少100％。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂每天施用一次或每天施用两次。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，所述制剂具有在3至5小时内释放85％的活性药物成分的溶出速率。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，所述制剂具有在至少6小时后释放85％的活性药物成分的溶出速率。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是例如可口服剂型的剂型。

13.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述控释赋形剂控制所述活性药物成分从所述制剂的释放速率。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含内部基质和至少一个外部涂层，所述内部基质包含活性药物成分。

15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述制剂选自包衣片剂、包衣小型片剂和包衣微片剂。

16.根据权利要求14至15中任一项所述的药物制剂，其中所述控释赋形剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、瓜尔胶、聚乙烯醇、藻酸盐、黄原胶、巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、玉米蛋白、角叉菜胶、卡波姆和琼脂。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物制剂，其中所述内部基质还包含一种或多种另外的赋形剂，其选自填料、粘合剂、润滑剂、离子聚合物、非离子聚合物和水不溶性聚合物。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的药物制剂，其中所述内部基质还包含微晶纤维素(MCC)，例如Avicel PH 101或Avicel PH 102。

19.根据权利要求14至18所述的药物制剂，其中所述内部基质包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、乙基纤维素(EC)、微晶纤维素(MCC)、二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸。

20.根据权利要求14至19中任一项所述的药物制剂，其中压制所述内部基质以形成片剂，例如具有10至50kp(千克力)，例如10至15kp，例如15至20kp，例如20至25kp，例如25至30kp，例如30至35kp，例如35至40kp，例如40至50kp的硬度的片剂。

21.根据权利要求14至20中任一项所述的药物制剂，其中所述外部涂层包含一种或多种赋形剂，例如水基乙基纤维素(EC)，溶剂基EC或水基聚甲基丙烯酸酯。

22.根据权利要求14至21中任一项所述的药物制剂，其中所述外部涂层还包括外部密封涂层。

23.根据权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是包含内部球形基底和外部涂层的包衣小球，所述外部涂层包含一个或多个单独的层，其中所述外部涂层包含活性药物成分。

24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述外部涂层包含两个或更多个单独的层，例如三层或更多层，例如四层或更多层，例如五层或更多单独的层。

25.根据权利要求23至24中任一项所述的药物制剂，其中所述外部涂层的第一或最内层包含活性药物成分。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的药物制剂，其包含1)球形基底，2)包含所述活性药物成分的药物层，3)任选的密封涂层，4)控释涂层，以及5)任选的膜涂层。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的药物制剂，其中所述球形基底包含糖或由糖组成，例如可溶性糖球。

28.根据权利要求23至27中任一项所述的药物制剂，其中所述球形基底是不溶性微晶纤维素球或可溶性糖球。

29.根据权利要求23至28中任一项所述的药物制剂，其中所述药物层包含活性药物成分和赋形剂，例如HPMC。

30.根据权利要求23至29中任一项所述的药物制剂，其中所述控释涂层包含水基乙基纤维素(EC)，非水基乙基纤维素(EC)或水基聚丙烯酸酯基分散体。

31.根据权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为包含N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐，以及控释赋形剂的缓释颗粒的形式。

32.根据权利要求31所述的药物制剂，其中所述控释赋形剂选自热熔挤出(HME)赋形剂(HME聚合物)、具有高增溶能力的HME赋形剂、热熔脂质赋形剂、脂质赋形剂、用于缓释的脂质基质、用于延长释放药物制剂的热熔涂覆剂、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯以及山萮酸与甘油的不同酯的混合物。

33.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述HME赋形剂的熔点为约70℃，例如50-55℃，例如55-60℃，例如60-65℃，例如65-70℃，例如70-75℃。

34.根据权利要求31至33中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释颗粒通过热熔挤出制备或可通过热熔挤出获得，所述热熔挤出包括以下步骤：

a.混合选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的API和HME赋形剂；

b.加热和挤出所述API和HME赋形剂以提供包含所述API和HME赋形剂的挤出物；

c.对所述挤出物进行例如通过研磨的尺寸减小，并任选例如通过筛分进行大小分级。

35.根据权利要求31至34中任一项所述的药物制剂，其中挤出温度为约60-65℃，例如65-70℃、例如70-75℃、例如60-61℃、例如61-62℃、例如62-63℃、例如63-64℃、例如64-65℃、例如65-66℃、如66-67℃、例如67-68℃、例如68-69℃、例如69-70℃、例如70-71℃。

36.根据权利要求31至35中任一项所述的药物制剂，其中挤出压力为0-8巴，例如0-1巴、例如1-2巴、例如2-3巴、例如3-4巴、例如4-5巴、例如5-6巴、例如6-7巴、例如7-8巴。

37.根据权利要求31至36中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释颗粒的粒径为500-710μM，710-1000μM或大于1000μM。

38.根据权利要求31至37中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释颗粒包含25至75wt％的API，例如30至65wt％的API，例如30至50wt％的API。

39.根据权利要求31至38中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释颗粒包含20-60wt％的API，例如25-50wt％的API，并且具有大于710μM，例如大于1000μM的粒径。

40.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是多单位口服剂型。

41.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含在胶囊内，例如硬壳胶囊，例如包含明胶的胶囊。

42.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含在小袋或小囊内。

43.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述活性药物成分选自：

a.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的外消旋体，

b.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的光学活性的立体异构体，

c.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的对映异构体，

d.(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，

e.(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟，

f.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟的酸加成盐，

g.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐，

h.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐，

i.(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐，

j.(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟柠檬酸盐，

k.(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐，和

l.(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-氯化甲肟马来酸盐。

44.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含0.1mg至100mg，例如0.1至0.5mg、例如0.5至1mg、例如1至2mg、例如2至3mg、例如3至4mg、例如4至5mg、例如5至7.5mg、例如7.5至10mg、例如10至15mg、例如15至20mg、例如20至30mg、例如30至40mg、例如40至50mg、例如每剂量50至60mg、例如60至70mg、例如70至80mg、例如80至90mg、例如90至100mg的量的所述活性药物成分。

45.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂以75至1000mg/天，例如75-100、100-150、150-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/天施用。

46.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂单独地或一起包含一种或多种另外的活性药物成分。

47.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其用于施用于选自以下的个体：儿科患者；血清肌酐升高的患者；以及患有选自以下疾病的患者：肾病(肾病变)，包括非炎性肾病变(非炎性肾病)和炎性肾病变(肾炎)；I型糖尿病和II型糖尿病以及高血压。

48.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂在用于治疗以下疾病的方法中的用途：儿科疾病；溶酶体贮积病(LSD)，选自包括脂质贮积病(或脂沉积症)的溶酶体贮积病，包括神经鞘脂贮积症、神经节苷脂贮积病和脑白质营养不良；粘多糖症；糖蛋白贮积症(或糖蛋白症)和粘脂贮积症；或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。